COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 12 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 22, 23, 24 y 25 DE JULIO DE 2019 SESIÓN EXTRAORDINARIA 30 DE JULIO DE 2019

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria y extraordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Lina Maria Cabanzo Castro Ana Maria Pedroza Pastrana Mayra Alejandra Gómez Leal Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1. MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1. MYZENT 0.25 mg

MAYZENT 2 mg

Expediente: 20154415 Radicado: 20181008438 / 20191016000 Fecha: 09/05/2019 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición: Cada tableta recubierta contiene 0.25mg de Siponimod Cada tableta recubierta contiene 2mg de Siponimod

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Mayzent está indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis multiple secundaria progresiva (EMSP).

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Infecciones Un efecto farmacodinámico fundamental de Mayzent es la reducción, dependiente de la dosis, de la cifra de linfocitos de sangre periférica al 20%-30% de los valores iniciales. Ello se debe al secuestro reversible de linfocitos en los tejidos linfáticos.

Los efectos de Mayzent sobre el sistema inmunitario pueden acrecentar el riesgo de infecciones.

Antes de instaurar el tratamiento con Mayzent se debe disponer de un hemograma completo reciente (es decir, realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión de la terapia previa).

En los pacientes con infección activa severa se ha de posponer el inicio del tratamiento con Mayzent hasta que la infección haya desaparecido. Debido a que los efectos farmacodinámicos residuales, como la disminución de la cifra de linfocitos de sangre periférica, pueden persistir hasta 3 o 4 semanas tras la suspensión de Mayzent, es necesario seguir vigilando la infección durante este período.

Hay que pedir a los pacientes en tratamiento con Mayzent que comuniquen los síntomas de infección al médico. Se deben emplear estrategias diagnósticas y terapéuticas eficaces en pacientes con síntomas de infección durante la terapia. Hay que considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con Mayzent si el paciente contrae una infección grave.

Aunque no se han registrado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) ni de meningitis criptocócica (MC) con Mayzent durante el programa de desarrollo, tales casos se han descrito con otro modulador del receptor de la esfingosina-1- fosfato (S1P). Si se sospecha que el paciente padece LMP o MC, debe suspenderse el tratamiento con Mayzent hasta haber descartado dicha posibilidad.

Se han notificado casos de infección herpética (incluido un caso de reactivación de la infección por el virus de la varicela-zóster [VZV] que produjo meningitis) durante el programa de desarrollo de Mayzent. Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario realizar una prueba de anticuerpos contra el VZV en los pacientes sin antecedentes de varicela confirmados por un profesional sanitario o sin la documentación de un ciclo completo de vacunación contra dicho virus.

Los medicamentos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores (como los corticoesteroides) deben coadministrarse con cuidado debido al riesgo de efectos aditivos en el sistema inmunitario durante dicha terapia.

Vacunas Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent se recomienda un ciclo completo de vacunación contra la varicela en los pacientes que carezcan de anticuerpos, tras lo cual se debe postergar el inicio del tratamiento con Mayzent 1 mes para permitir que la vacuna ejerza todo su efecto.

Se ha de evitar el uso de vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos durante el tratamiento con Mayzent y hasta 4 semanas después de haberlo terminado.

Las vacunas pueden ser menos eficaces si se administran durante el tratamiento con Mayzent. Se recomienda suspender el tratamiento con Mayzent desde 1 semana antes hasta 4 semanas después de la vacunación planificada.

Edema macular

En el estudio clínico de fase III se comunicaron casos de edema macular, con o sin síntomas visuales, con mayor frecuencia con siponimod (1,8%) que con el placebo (0,2%). La mayoría de los casos ocurrieron en los primeros 3 o 4 meses de tratamiento. Por consiguiente, se aconseja una exploración oftalmológica 3 o 4 meses después de haber iniciado el tratamiento. Como los casos de edema macular también se han registrado en tratamientos de mayor duración, es necesario que el paciente comunique los trastornos visuales en cualquier momento durante la terapia con Mayzent y se recomienda una exploración del fondo del ojo, con inclusión de la mácula.

Los pacientes con antecedentes de diabetes mellitus, uveítis y retinopatías subyacentes o coexistentes corren más riesgo de padecer edema macular. En pacientes con diabetes mellitus, uveítis o antecedentes de retinopatías se recomienda efectuar una exploración oftalmológica antes de instaurar la terapia con Mayzent, así como exploraciones periódicas durante la misma.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento con Mayzent en pacientes con edema macular. Antes de tomar la decisión de suspender, o no, la terapia con Mayzent es necesario considerar los beneficios y los riesgos posibles para el paciente.

Bradiarritmia Frecuencia cardíaca Dado que el inicio del tratamiento con Mayzent produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca se aplica una pauta de ajuste ascendente de la dosis desde el comienzo para alcanzar la dosis de mantenimiento de Mayzent el día 6.

Tras la primera dosis de ajuste, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza en el plazo de una hora y alcanza su valor máximo a las 3 o 4 horas del día 1.

Con el ajuste ascendente continuo de la dosis se observan nuevas disminuciones de la frecuencia cardíaca en los días siguientes con una disminución máxima con respecto al valor inicial (día 1) el día 5 o 6.

El mayor descenso diario posterior a la dosis en la frecuencia cardíaca media horaria absoluta se observa el día 1, en que el pulso disminuye, en promedio, de 5 a 6 latidos por minuto (l.p.m.). Los descensos posteriores a la dosis en los días que siguen son menos pronunciados. Con la administración continua, la frecuencia cardíaca empieza a aumentar después del día 6 y alcanza los valores del placebo en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento y alcanza los valores del placebo en un plazo de 10 días tras el inicio del tratamiento.

Rara vez se han observado frecuencias cardíacas inferiores a 40 l.p.m. Los pacientes que presentaban bradicardia se mantuvieron generalmente asintomáticos. Unos pocos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, como mareo o fatiga, que se resolvieron en 24 horas sin necesidad de intervención.

Conducción auriculoventricular El inicio del tratamiento con Mayzent se ha asociado a retrasos transitorios de la conducción auriculoventricular que siguen una pauta temporal similar al descenso observado en la frecuencia cardíaca durante el ajuste de la dosis. Los retrasos de la conducción auriculoventricular se manifiestan la mayoría de las veces como bloqueos auriculoventriculares (AV) de primer grado (intervalo PR prolongado en el electrocardiograma [ECG]). Al inicio del tratamiento con Mayzent se han observado bloqueos AV de segundo grado, por lo general de tipo Mobitz I (Wenckebach), en menos del 1,7% de los pacientes de los ensayos clínicos. Las alteraciones de la conducción eran normalmente transitorias, asintomáticas, se resolvían en 24 horas y no necesitaron la interrupción del tratamiento con Mayzent.

Recomendaciones para el inicio del tratamiento El inicio del tratamiento con Mayzent con ajuste de la dosis suele ser bien tolerado.

Como medida de precaución, los pacientes con bradicardia sinusal (frecuencia cardíaca 55 l.p.m.), con bloqueo AV de primer o de segundo grado [de tipo Mobitz I] o con antecedentes de infarto de miocardio o de insuficiencia cardíaca deben permanecer en observación por un período de 6 horas después de recibir la primera dosis de Mayzent por si aparecen signos o síntomas de bradicardia. Se recomienda efectuar un ECG antes de la primera dosis y al final del período de observación. Si aparecen síntomas relacionados con la conducción o la bradiarritmia después de la dosis o si el ECG realizado 6 horas después de la dosis muestra un bloqueo AV nuevo de segundo grado o superior o un QTc 500 ms deben tomarse las medidas adecuadas y se debe proseguir con la observación hasta que los síntomas o anomalías desaparezcan.

Debido al riesgo de arritmias graves, Mayzent no debe utilizarse en pacientes con bloqueo AV de segundo grado de tipo Mobitz II o superior, con síndrome de disfunción sinusal o con bloqueo sinoauricular. Mayzent no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de paro cardíaco, enfermedad cerebrovascular, hipertensión arterial no controlada o apnea del sueño no tratada severa, pues la bradicardia extrema puede ser mal tolerada en esos pacientes. Si se piensa en la posibilidad de administrar el tratamiento, se debe consultar a un cardiólogo antes de instaurarlo a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada.

El uso de Mayzent en pacientes con antecedentes de síncope recurrente o de bradicardia sintomática debe basarse en una evaluación general de los beneficios y los riesgos. Si se piensa en la posibilidad de administrar el tratamiento, se debe consultar a un cardiólogo antes de instaurarlo a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada.

Un estudio minucioso del intervalo QT no ha revelado efectos significativos directos de prolongación del QT por parte de Mayzent ni este medicamento se ha asociado a poder arritmógeno alguno relacionado con la prolongación del intervalo QT. El inicio del tratamiento con Mayzent puede provocar un descenso de la frecuencia cardíaca y la prolongación indirecta del intervalo QT durante la fase de ajuste. Mayzent no se ha estudiado en pacientes con prolongación significativa del QT (QTc 500 ms) o que recibían medicamentos que prolongaban el QT. Si se piensa en la posibilidad de administrar Mayzent en pacientes con prolongación significativa preexistente del intervalo QT o que reciben medicamentos que tienen propiedades arritmógenas conocidas y son capaces de prolongar dicho intervalo, se debe consultar a un cardiólogo antes de iniciar la terapia a fin de elegir la estrategia de monitorización más adecuada durante la fase inicial de tratamiento.

Mayzent no se ha estudiado en pacientes con arritmias que requieren tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (p. ej.: quinidina o procainamida) o de clase III (p. ej.: amiodarona o sotalol). Los antiarrítmicos de las clases Ia y III se han asociado a taquicardia ventricular en entorchado (torsades de pointes) en pacientes con bradicardia. Como el inicio del tratamiento con Mayzent produce una disminución de la frecuencia cardíaca, Mayzent no debe usarse simultáneamente con dichos fármacos durante la fase inicial de tratamiento.

Se tiene escasa experiencia con el uso de Mayzent en pacientes tratados simultáneamente con antagonistas del calcio capaces de reducir la frecuencia cardíaca (como el verapamilo o el diltiazem) o con otras sustancias que pueden reducir dicha frecuencia (p. ej.: ivabradina o digoxina). El uso simultáneo de dichas sustancias durante la fase inicial de tratamiento con Mayzent puede asociarse a bradicardia severa y bloqueo auriculoventricular. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, por regla general, el tratamiento con Mayzent no debe instaurarse en pacientes tratados con estas sustancias.

Si se piensa en la posibilidad de administrar Mayzent con las sustancias susodichas durante la fase inicial de tratamiento con Mayzent, se debe consultar a un cardiólogo con respecto a utilizar alternativamente medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca o a instituir una monitorización adecuada durante la fase inicial de tratamiento.

Los efectos bradiarrítmicos son más pronunciados cuando Mayzent se añade a un tratamiento betabloqueante. En los pacientes que reciben una dosis estable de betabloqueante, se debe tener en cuenta la frecuencia cardíaca en reposo antes de instaurar el tratamiento con Mayzent. En cambio, si la frecuencia cardíaca en reposo es 50 l.p.m., el tratamiento betabloqueante debe interrumpirse hasta que la frecuencia cardíaca basal sea 50 l.p.m. Recién entonces se puede iniciar el tratamiento con Mayzent; el tratamiento betabloqueante puede reanudarse después de haber ajustado la dosis de Mayzent de forma ascendente hasta llegar a la dosis de mantenimiento.

Dosis omitida durante la fase inicial de tratamiento y reinstauración de la terapia tras haber interrumpido el tratamiento Si se omite una dosis de ajuste durante los 6 primeros días de tratamiento o se omiten cuatro o más dosis diarias consecutivas durante la terapia de mantenimiento, deben seguirse las mismas recomendaciones que para el ajuste inicial de la dosis y la monitorización del tratamiento

Función hepática Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent se debe disponer de valores de transaminasas y bilirrubina recientes (obtenidos en los últimos 6 meses). En el estudio clínico de fase III se observaron valores de alanina-transaminasa (ALT) o de aspartato-transaminasa (AST) que triplicaban el límite superior de la normalidad (LSN) en el 5,6% de los pacientes tratados con 2 mg diarios de Mayzent y en el 1,5% de los pacientes que recibieron el placebo. En los ensayos clínicos se interrumpió la administración de Mayzent cuando el aumento era superior al triple y el paciente mostraba síntomas de disfunción hepática.

Se deben vigilar las enzimas hepáticas en los pacientes que presenten síntomas indicativos de disfunción hepática, como náuseas, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia, exantema con eosinofilia o ictericia o coluria sin causa aparente durante el tratamiento, y si se confirma la existencia de una lesión hepática significativa, se debe suspender definitivamente el tratamiento con Mayzent.

Aunque no hay datos que permitan afirmar que los pacientes con hepatopatías preexistentes sean más propensos a presentar cifras elevadas en las pruebas de la función hepática (PFH) durante el tratamiento con Mayzent, se debe tener cuidado a la hora de utilizar Mayzent en pacientes con antecedentes de hepatopatía grave.

Síntomas y signos neurológicos o psiquiátricos inesperados Se han comunicado casos inusuales de síndrome de encefalopatía posterior reversible con otro modulador del receptor de la S1P. Tales eventos no se han notificado durante el programa de desarrollo de Mayzent. No obstante, si un paciente en tratamiento con Mayzent presenta manifestaciones neurológicas o psiquiátricas inesperadas (como déficit cognitivo, cambios de comportamiento, deterioro visual cortical o cualquier otra manifestación neurológica cortical o una manifestación indicativa de hipertensión intracraneal) o un deterioro neurológico acelerado, el médico debe programar de inmediato una exploración física y neurológica completa y pensar en la posibilidad de solicitar una resonancia magnética (RM).

Tratamiento previo con fármacos inmunosupresores o inmunomoduladores Cuando se cambie de tratamiento modificador de la enfermedad por siponimod se debe tener en cuenta la vida media y el modo de acción de ese tratamiento para evitar un efecto aditivo sobre el sistema inmunitario y reducir al mínimo el riesgo de reactivación de la enfermedad.

Dadas las características y la duración de los efectos inmunosupresores del alemtuzumab descritos en su ficha técnica no se recomienda iniciar el tratamiento con Mayzent después del alemtuzumab a menos que los beneficios de Mayzent justifiquen claramente los riesgos para el paciente.

Farmacogenómica Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario determinar el genotipo de CYP2C9 del paciente a fin de establecer el estado metabolizador del gen CYP2C9.

Los pacientes homocigóticos para el alelo CYP2C93 (el genotipo CYP2C93*3 está presente en el 0,3% o 0,4% de las personas de raza blanca y es menos frecuente en otras razas) no deben recibir Mayzent. El uso de Mayzent en tales pacientes se asocia a concentraciones plasmáticas de siponimod considerablemente mayores.

La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent en los pacientes con genotipo CYP2C923 o CYP2C913 es de 1 mg al día para evitar la exposición elevada al siponimod.

Retirada del tratamiento Después de retirar el tratamiento con Mayzent, el siponimod permanece hasta 10 días en la sangre. La instauración de otras terapias durante este período causará una exposición simultánea a la del siponimod.

Las cifras de linfocitos por lo general se normalizan en la mayoría (90%) de los pacientes con EMSP en los 10 días posteriores a la retirada del tratamiento. No obstante, algunos efectos farmacodinámicos residuales, como la disminución del número de linfocitos periféricos, pueden persistir hasta 3 o 4 semanas después de la última dosis.

El uso de inmunosupresores durante este período puede producir un efecto aditivo en el sistema inmunitario y por eso es necesario tener precaución 3 o 4 semanas después de la última dosis.

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico Un total de 1737 pacientes con esclerosis múltiple han recibido tratamiento con siponimod en dosis de por lo menos 2 mg al día. Dichos pacientes participaron en los estudios A2304 —un ensayo clínico de fase III, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo en pacientes con EMSP— y A2201 — un ensayo clínico de fase II, multicéntrico, aleatorizado, con doble enmascaramiento, de búsqueda de la dosis con diseño adaptativo y comparativo con placebo en pacientes con esclerosis múltiple remitente recurrente (EMRR). En el estudio A2304 se aleatorizó a 1651 pacientes con EMSP en proporción 2:1 para recibir Mayzent (en dosis de 2 mg una vez al día) o el placebo. La duración mediana del tratamiento fue de 18 meses (rango: 0-37 meses). En el estudio A2201 se aleatorizó a 297 pacientes con EMRR para recibir Mayzent (en dosis diarias únicas de entre 0,25 y 10 mg) o el placebo por espacio de hasta 6 meses.

En el estudio A2304, el porcentaje de pacientes que finalizaron la parte con doble enmascaramiento del estudio fue mayor en el grupo con siponimod (66,7%) que en el grupo con placebo (59,0%). Los motivos más frecuentes de abandono del tratamiento en los grupos del siponimod o del placebo fueron por decisión propia de los sujetos o tutores (10,3% con siponimod frente al 13,0% con el placebo), la evolución de la enfermedad (9,1% con siponimod frente al 14,8% con el placebo) o los eventos adversos (8,5% con siponimod frente al 5,1% con el placebo). Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥10%) en el grupo de 2 mg de siponimod del estudio A2304 fueron la cefalea y la hipertensión (arterial).

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en ensayos clínicos Las reacciones adversas de los ensayos clínicos se han definido principalmente en función de las descritas en el estudio A2304 (Tabla 1) y se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones se clasifican por orden decreciente de frecuencia. También se indica la categoría de frecuencia de cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 1 Porcentaje de pacientes con reacciones adversas en el estudio A2304^ Reacciones adversas Siponimod (2 mg) N = 1099 % Placebo N = 546 % Categoría de frecuencia

Infecciones e infestaciones Herpes zóster* 2,5 0,7 Frecuente Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos) Nevus melanocítico* 4,9 2,9 Frecuente Trastornos de la sangre y del sistema linfático Linfopenia* 1,3 0,0 Frecuente Trastornos del sistema nervioso Cefalea* 15,2 13,9 Muy frecuente Mareo 6,8 4,8 Frecuente Crisis convulsiva* 1,7 0,4 Frecuente Temblor* 1,6 0,5 Frecuente Trastornos oculares Edema macular* 1,8 0,2 Frecuente Trastornos cardíacos Bradicardia* 6,2 3,1 Frecuente Bloqueo AV* (de primer grado o de segundo grado) 1,6 0,7 Frecuente Trastornos vasculares Hipertensión* 12,6 9,0 Muy frecuente

Reacciones adversas Siponimod (2 mg) N = 1099 % Placebo N = 546 % Categoría de frecuencia

Trastornos gastrointestinales Náuseas 6,7 3,5 Frecuente Diarrea 6,4 4,2 Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Dolor en una extremidad* 6,3 4,0 Frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Edema periférico* 8,1 4,4 Frecuente Astenia 2,5 1,3 Frecuente Exploraciones complementarias Prueba de función hepática aumentada* 11,3 3,1 Muy frecuente Prueba de función pulmonar disminuida* 1,5 0,5 Frecuente ^Población de la fase principal comparativa con placebo. *Para determinar la frecuencia de reacciones adversas se tuvo en cuenta la agrupación de términos preferentes.

Descripción de reacciones adversas específicas Infecciones En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP, la tasa global de infecciones en los pacientes tratados con siponimod fue similar a la de los que recibieron el placebo (49,0% frente a 49,1%, respectivamente). No obstante, se registró un mayor porcentaje de infecciones por el virus del herpes zóster con siponimod (2,5%) que con el placebo (0,7%).

Edema macular El edema macular se comunicó con más frecuencia en los pacientes que recibieron el siponimod (1,8%) que en los tratados con placebo (0,2%). Aunque la mayoría de los casos ocurrieron en el transcurso de los 3 o 4 meses siguientes al inicio del tratamiento con siponimod, también se registraron casos en pacientes tratados con siponimod durante más de 6-12 meses. Algunos pacientes presentaban visión borrosa o disminución de la agudeza visual, pero otros eran asintomáticos y se les hizo el diagnóstico durante una exploración oftalmológica ordinaria. El edema macular usualmente mejoró o desapareció de forma espontánea después de retirar el siponimod. No se ha evaluado el riesgo de recidiva tras una segunda exposición al fármaco.

Bradiarritmia El inicio del tratamiento con siponimod produce una disminución transitoria de la frecuencia cardíaca y también puede asociarse a un retraso de la conducción auriculoventricular.

Pruebas de la función hepática (PFH) En pacientes con esclerosis múltiple tratados con siponimod se ha registrado elevación de las enzimas hepáticas (sobre todo ALT). En el ensayo de fase III en pacientes con EMSP, las elevaciones en las PFH se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (11,3%) que en los que recibieron el placebo (3,1%) y por lo general se trataba de elevaciones de las transaminasas hepáticas (ALT, AST) o de elevaciones de la γ-GT. La mayoría de las elevaciones se produjeron en los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. Los valores de ALT se normalizaron en aproximadamente 1 mes tras retirar el siponimod.

Tensión arterial En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP se comunicaron casos de hipertensión (arterial) con mayor frecuencia en los pacientes tratados con siponimod (12,6%) que en los que recibieron el placebo (9,0%). El tratamiento con siponimod produjo un aumento de la tensión arterial sistólica y diastólica que se manifestó desde el inicio del tratamiento, alcanzó su efecto máximo al cabo de aproximadamente 6 meses de tratamiento (sistólica: 3 mmHg; diastólica: 1,2 mmHg) y luego permaneció estable. El efecto persistió con el tratamiento continuo.

Convulsiones En el ensayo clínico de fase III en pacientes con EMSP se registraron convulsiones en el 1,7% de los pacientes tratados con siponimod y en el 0,4% de los pacientes que recibieron el placebo. Se desconoce si estos eventos guardaban relación con los efectos de la esclerosis múltiple, con el siponimod o con ambos a la vez.

Efectos respiratorios Durante el tratamiento con siponimod se apreciaron disminuciones leves del volumen espiratorio máximo en el primer segundo (VEMS) y en la capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono. En el ensayo clínico de fase III en pacientes con

EMSP, a los meses 3 y 6 de tratamiento, el cambio medio con respecto al valor inicial en el grupo de siponimod fue de –0,1 l en cada tiempo analizado y no había cambios en el grupo del placebo. Con el tratamiento crónico, esta reducción no se tradujo en eventos adversos clínicamente significativos ni se asoció a un aumento de notificaciones de tos o de disnea.

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas Fármacos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores Mayzent no se ha estudiado en combinación con fármacos antineoplásicos, inmunomoduladores o inmunosupresores. Se debe tener cuidado durante la administración conjunta debido al riesgo de efectos aditivos sobre el sistema inmunitario durante tal terapia y en las semanas siguientes a la finalización de la administración de cualquiera de esos medicamentos.

Cuando se cambie de tratamiento modificador de la enfermedad por siponimod se debe tener en cuenta la vida media y el modo de acción de ese tratamiento para evitar un efecto aditivo en el sistema inmunitario y reducir al mínimo el riesgo de reactivación de la enfermedad.

Por lo general, Mayzent puede comenzar a administrarse inmediatamente después de suspender el tratamiento con interferón β o acetato de glatirámero.

Fármacos antiarrítmicos, fármacos que prolongan el intervalo QT y fármacos que pueden disminuir la frecuencia cardíaca Durante la fase inicial de tratamiento, debido a los posibles efectos aditivos sobre la frecuencia cardíaca, Mayzent no debe administrarse con antiarrítmicos de las clases Ia (p. ej.: quinidina o procainamida) o III (p. ej.: amiodarona o sotalol) ni con medicamentos que tengan propiedades arritmógenas conocidas y sean capaces de prolongar el QT, antagonistas del calcio que disminuyan la frecuencia cardíaca (p. ej.: verapamilo o diltiazem) ni con otras sustancias que puedan disminuir la frecuencia cardíaca (p. ej.: ivabradina o digoxina). Si se tiene pensado administrar Mayzent se debe consultar a un cardiólogo.

Betabloqueantes Debido a los efectos aditivos en la disminución de la frecuencia cardíaca, se debe tener cuidado cuando se inicie un tratamiento con Mayzent en pacientes que estén recibiendo betabloqueantes. Los betabloqueantes pueden comenzar a administrarse en pacientes que reciben dosis estables de Mayzent.

El efecto cronótropo negativo de la coadministración de siponimod y propranolol se analizóen un estudio específico de seguridad y farmacodinámica. La adición de propranolol en el estado de equilibrio farmacocinético-farmacodinámico del siponimod produjo menos efectos cronótropos negativos pronunciados (que no llegaron a ser aditivos) que la adición de siponimod en el estado de equilibrio farmacocinéticofarmacodinámico del propranolol (efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca).

Vacunas El uso de vacunas atenuadas elaboradas con microbios vivos entraña un riesgo de infección y por eso debe evitarse durante el tratamiento con Mayzent y hasta 4 semanas después de haberlo terminado.

Durante el tratamiento con Mayzent y hasta un mes después de haberlo suspendido, las vacunas pueden ser menos eficaces. No se cree que la eficacia de la vacuna pueda verse menoscabada si el tratamiento con siponimod se suspende desde 1 semana antes hasta 4 semanas después de la vacunación.

Interacciones farmacocinéticas Capacidad de otros medicamentos para afectar la farmacocinética del siponimod (siponimod como sustrato) El siponimod es metabolizado principalmente por la forma CYP2C9 del citocromo P450 (79,3%) y en menor grado por la CYP3A4 (18,5%). La CYP2C9 es una enzima polimórfica, y es de prever que los efectos por interacción farmacológica en presencia de inductores de la CYP3A o de la CYP2C9 dependerán del genotipo de CYP2C9.

Inhibidores de la CYP2C9 y la CYP3A4 Mayzent puede combinarse con todos los tipos de inhibidores de la CYP3A4 y la CYP2C9 sin mayores repercusiones sobre la seguridad o la eficacia en casi todos los pacientes.

Se debe actuar con cautela en pacientes con genotipo CYP2C922 cuando el siponimod se combine con inhibidores moderados de la CYP2C9 y la CYP3A4 (p. ej.:

fluconazol). En dichos pacientes se puede pensar en la posibilidad de ajustar la dosis	—
a 1 mg al día ya que se espera que la exposición al siponimod sea 2,7 veces mayor.
Inductores de la CYP2C9 y la CYP3A4
Mayzent puede combinarse con la mayoría de los tipos de inductores de la CYP3A4 y
la CYP2C9.
No obstante, como se prevé una reducción en la exposición al siponimod, hay que
tomar precauciones cuando este se combine con:
	· Inductores potentes de la CYP3A4 y moderados de la CYP2C9 (p. ej.:
	carbamazepina) en todos los pacientes, con independencia del genotipo.
	· Inductores moderados de la CYP3A4 (p. ej.: modafinilo) en pacientes con
	genotipo CYP2C913 o CYP2C923 .
Se espera que los inductores potentes de la CYP3A4 y moderados de la CYP2C9 (como la carbamazepina) y los inductores moderados de la CYP3A4 (p. ej.: modafinilo) reduzcan significativamente la exposición al siponimod, en hasta el 76% y el 51%, respectivamente, a juzgar por los estudios clínicos de interacción farmacológica y la evaluación informática de la capacidad de interacción farmacológica.

Capacidad del siponimod para afectar la farmacocinética o la farmacodinámica de otros medicamentos Anticonceptivos orales La administración conjunta de siponimod con el anticonceptivo oral combinado etinilestradiol + levonorgestrel no reveló efectos de interés clínico en la farmacocinética o la farmacodinámica de dicho anticonceptivo. En otras palabras, la eficacia del anticonceptivo oral investigado se mantuvo durante el tratamiento con siponimod. Si bien no se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contienen otros gestágenos, no se espera que el siponimod afecte la eficacia de los anticonceptivos orales.

Pruebas de laboratorio El siponimod disminuye la cifra de linfocitos sanguíneos a través de su redistribución entre órganos linfáticos secundarios, de modo que no es posible utilizar la cifra de linfocitos de sangre periférica para evaluar el estado de los subgrupos linfocíticos de un paciente tratado con Mayzent.

Las pruebas de laboratorio que requieren el uso de células mononucleadas circulantes necesitan volúmenes importantes de sangre debido al número reducido de linfocitos circulantes.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología Selección de pacientes Antes de comenzar el tratamiento con Mayzent es necesario determinar el genotipo de CYP2C9del paciente.

Mayzent no debe usarse en pacientes con genotipo CYP2C933.

En cuanto a las recomendaciones relacionadas con el cambio de otros tratamientos modificadores de la enfermedad por Mayzent.

Inicio del tratamiento El tratamiento debe comenzar con un envase de inicio que alcanza para 5 días. El ajuste de la dosis comienza con una dosis diaria única de 0,25 mg los días 1 y 2 y luego se administra una dosis diaria de 0,5 mg el día 3 (dos comprimidos de 0,25 mg), de 0,75 mg el día 4 (tres comprimidos de 0,25 mg) y de 1,25 mg el día 5 (cinco comprimidos de 0,25 mg) hasta alcanzar la dosis de mantenimiento de 2 mg diarios de Mayzent a partir del día 6.

Durante los 6 primeros días de tratamiento la dosis diaria recomendada debe tomarse una vez al día por la mañana, con o sin alimentos.

Si se omite una dosis de ajuste durante los 6 primeros días de tratamiento, este debe reanudarse con un nuevo envase de inicio.

Población destinataria general La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent es de 2 mg una vez al día con o sin alimentos. En los pacientes con genotipo CYP2C913 o CYP2C923.

Reanudación de la terapia de mantenimiento tras interrumpir el tratamiento Si se omiten cuatro o más dosis diarias consecutivas durante la terapia de mantenimiento con Mayzent, hay que volver a empezar el tratamiento con un nuevo envase de inicio (véase el apartado previo Inicio del tratamiento). Las interrupciones del tratamiento que conlleven la omisión de hasta tres dosis diarias consecutivas no requieren reajuste, y el tratamiento debe proseguir con la dosis de mantenimiento.

Poblaciones especiales Farmacogenómica Mayzent no debe usarse en pacientes con genotipo CYP2C933.

La dosis de mantenimiento recomendada de Mayzent en los pacientes con genotipo CYP2C923 o CYP2C913 es de 1 mg una vez al día. Para instaurar el tratamiento en estos pacientes debe usarse el envase de inicio mencionado anteriormente (véase Inicio del tratamiento).

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en los pacientes con disfunción renal.

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en los pacientes con disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se han realizado estudios en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la dosis de Mayzent en pacientes mayores de 65 años.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Acta No. 19 de 2018, numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión 1 de 22 de agosto de 2018
Declaración sucinta Versión 1 de 22 de agosto de 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.1.2.1 SKYRIZI

Expediente: 20154172 Radicado: 20181234143 / 20191085923 Fecha: 09/05/2019 Interesado: Abbvie S.A.S

Composición: Cada mL contiene 90mg de Risankizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Skyrizi está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a severa en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Con el fin de mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, debe registrarse claramente el nombre y número de lote del producto administrado.

Infecciones Skyrizi puede aumentar el riesgo de infecciones.

En pacientes con una infección crónica o historial de infección recurrente, los riesgos y beneficios deben considerarse antes de prescribir Skyrizi. Se debe indicar a los pacientes que consulten a su médico si aparecen signos o síntomas de una infección de importancia clínica. Si un paciente desarrolla ese tipo de infección o no está respondiendo a la terapia estándar para la infección, se debe supervisar cuidadosamente al paciente y Skyrizi no se debe administrar hasta que se resuelva la infección.

Tuberculosis En todos los estudios clínicos de psoriasis en fase III, de los 72 individuos con tuberculosis (TB) latente que se trataron simultáneamente con Skyrizi y profilaxis adecuada de TB durante los estudios, ninguno desarrolló TB activa durante un seguimiento promedio de 61 semanas en risankizumab. En pacientes con TB latente, considere la terapia anti-TB antes de iniciar Skyrizi. Skyrizi no se debe administrar a pacientes con TB activa.

De los 31 sujetos del estudio IMMHANCE con tuberculosis latente (TB) que no recibieron profilaxis durante el estudio, ninguno desarrolló TB activa durante un promedio de seguimiento de 55 semanas en risankizumab.

Inmunizaciones Antes de iniciar la terapia con Skyrizi, se debe considerar completar todas las inmunizaciones adecuadas según las guías de inmunización actuales. Skyrizi no se debe utilizar en pacientes que reciben simultáneamente vacunas virales o bacterianas vivas (atenuadas). No hay datos disponibles sobre la respuesta a vacunas vivas ni inactivas.

En 270 pacientes que cambiaron de adalimumab a Skyrizi sin un periodo de reposo farmacológico, el perfil de seguridad fue similar al de los pacientes que iniciaron tratamiento con Skyrizi después del reposo farmacológico de cualquier terapia sistémica anterior.

Reacciones adversas: Experiencia en ensayos clínicos Un total de 2234 sujetos recibieron Skyrizi en estudios de desarrollo clínico para psoriasis en placas, que representaban 2167 años-sujeto de exposición. De estos, 1208 sujetos con psoriasis recibieron tratamiento con Skyrizi durante por lo menos un año.

Los datos de los estudios controlados con placebo y con comparador activo se agruparon para evaluar la seguridad de Skyrizi por hasta 16 semanas. En total, se evaluaron 1306 sujetos en el grupo con Skyrizi de 150 mg. Ocurrieron eventos adversos serios en el 2.4 % de los sujetos en el grupo con Skyrizi (9.9 eventos por cada 100 años-sujeto) en comparación con el 4.0 % en el grupo placebo (17.4 eventos por cada 100 años-sujeto), el 5.0 % en el grupo con ustekinumab (18.4 eventos por cada 100 años-sujeto) y 3.0 % en el grupo con adalimumab (14.7 eventos por cada 100 años-sujeto).

Las reacciones adversas de Skyrizi a partir de estudios clínicos (tabla 1) se enuncian según la clasificación de órganos y sistemas MedDRA y se basan en la siguiente convención: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); poco frecuente (≥1/10 000 a < 1/1000) y muy poco frecuente (<1/10 000).

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Infecciones de las vías respiratorias superioresa
	Frecuente	Tiñasb
	Infrecuente	Foliculitis
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabezac
Trastornos generales y afecciones del sitio de inyección	Frecuente	Fatigad Reacciones en el sitio de inyeccióne
a Incluye: infección de las vías respiratorias (viral, bacteriana o inespecífica), sinusitis (incluye aguda), rinitis, nasofaringitis, faringitis (incluye viral), amigdalitis b Incluye: tiña del pie, tiña inguinal, tiña corporal, tiña versicolor, tiña de la mano c Incluye: dolor de cabeza, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza sinusal d Incluye: fatiga, astenia e Incluye: moretones en el sitio de inyección, eritema, hematoma, hemorragia, irritación, dolor, prurito, reacción, hinchazón

La reacción adversa que ocurrió en < 1 % pero > 0.1 % de los sujetos en el grupo con Skyrizi y a una tasa mayor que en el grupo con placebo hasta la semana 16 fue foliculitis.

Reacciones adversas específicas Infecciones En las primeras 16 semanas, ocurrieron infecciones en un 22.1 % del grupo con Skyrizi (90.8 eventos por cada 100 pacientes-año) en comparación con 14.7 % del grupo placebo (56.5 eventos por cada 100 pacientes-año), 20.9 % del grupo con ustekinumab (87.0 eventos por cada 100 pacientes-año) y 24.3 % del grupo con adalimumab (104.2 eventos por cada 100 pacientes-año). La mayoría de los casos fue de severidad no seria o leve a moderada y no condujeron a la interrupción de Skyrizi.

Durante todo el programa de psoriasis, incluida la exposición a largo plazo a Skyrizi, la tasa de infecciones (75.5 eventos por cada 100 pacientes-año) fue similar a la observada durante las primeras 16 semanas de tratamiento.

Seguridad a largo plazo Hasta la semana 52, la frecuencia de las reacciones adversas fue similar al perfil de seguridad observado durante las primeras 16 semanas de tratamiento. Hasta la semana 52, las tasas ajustadas de exposición de eventos adversos serios por cada 100 pacientes-año fue de 9.4 para sujetos tratados con Skyrizi y 10.9 para aquellos tratados con ustekinumab. Para aquellos sujetos expuestos a un máximo de 77 semanas de Skyrizi, no se identificaron reacciones adversas nuevas en comparación con las primeras 16 semanas de tratamiento.

Interacciones: No se espera que Skyrizi experimente metabolismo por parte de enzimas hepáticas o eliminación renal. No se esperan interacciones medicamentosas entre Skyrizi e inhibidores/inductores de enzimas metabolizadoras de medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de interacción medicamentosa en sujetos con psoriasis en placas y análisis farmacocinéticos poblacionales, risankizumab no causaría ni sufriría el impacto de interacciones medicamentosas.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administran simultáneamente risankizumab y sustratos del citocromo P450.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Posología recomendada La dosis recomendada es 150 mg (dos inyecciones de 75 mg) administrada mediante inyección subcutánea en la semana 0, semana 4 y cada 12 semanas a partir de entonces.

Dosis olvidada Si olvida una dosis, adminístrela tan pronto como sea posible. A partir de entonces, reanude la dosificación en el momento programado habitual.

Dosificación en poblaciones especiales Pediátricos Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Skyrizi en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Geriátricos No se requiere ajuste de la dosis.

Disfunción renal o hepática No se realizaron estudios específicos para evaluar el efecto de la disfunción hepática o renal sobre la farmacocinética de Skyrizi. Por lo general, se espera que estas condiciones no tengan un impacto significativo en la farmacocinética de anticuerpos monoclonales y no se considera necesario ningún ajuste de la dosis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003948 emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.1.2.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto versión CCDS 05180918, Versión 2; Septiembre 2018
Información para prescribir versión CCDS 05180918, Versión 2; Septiembre 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 90mg de Risankizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Skyrizi está indicado para el tratamiento de psoriasis en placas de moderada a severa en adultos que no hayan tenido respuesta adecuada a tratamiento con medicamentos no biológicos modificadores de la enfermedad.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Si bien con risankizumab no se han descrito casos de enfermedades neoplásicas o de leucoencefalopatía posterior reversible, si se han descrito con el uso de otros medicamentos con un mecanismo de acción similar.

Con el fin de mejorar la trazabilidad de productos medicinales biológicos, debe registrarse claramente el nombre y número de lote del producto administrado.

Infecciones Skyrizi puede aumentar el riesgo de infecciones.

Skyrizi no se debe administrar a pacientes con TB activa.

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy frecuente	Infecciones de las vías respiratorias superioresa
	Frecuente	Tiñasb
	Infrecuente	Foliculitis
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Dolor de cabezac
Trastornos generales y afecciones del sitio de inyección	Frecuente	Fatigad Reacciones en el sitio de inyeccióne
a Incluye: infección de las vías respiratorias (viral, bacteriana o inespecífica), sinusitis (incluye aguda), rinitis, nasofaringitis, faringitis (incluye viral), amigdalitis b Incluye: tiña del pie, tiña inguinal, tiña corporal, tiña versicolor, tiña de la mano c Incluye: dolor de cabeza, dolor de cabeza tensional, dolor de cabeza sinusal d Incluye: fatiga, astenia e Incluye: moretones en el sitio de inyección, eritema, hematoma, hemorragia, irritación, dolor, prurito, reacción, hinchazón

La reacción adversa que ocurrió en < 1 % pero > 0.1 % de los sujetos en el grupo con Skyrizi y a una tasa mayor que en el grupo con placebo hasta la semana 16 fue foliculitis.

No es necesario ajustar la dosis cuando se administran simultáneamente risankizumab y sustratos del citocromo P450.

Vía de administración: Subcutánea

Dosis olvidada Si olvida una dosis, adminístrela tan pronto como sea posible. A partir de entonces, reanude la dosificación en el momento programado habitual.

Dosificación en poblaciones especiales Pediátricos Aún no se ha establecido la seguridad y eficacia de Skyrizi en pacientes pediátricos menores de 18 años.

Geriátricos No se requiere ajuste de la dosis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 5.2.0.0.N10

Risankizumab solución inyectable 90mg/1mL

Inserto y la información para prescribir se deben ajustar a las indicaciones y precauciones y advertencias y presentarlos junto con la solicitud de registros sanitarios

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 1,5 del PGR se considera que, los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Risankizumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.2.2. OZEMPIC® (1.34 MG/ML)

Expediente: 20125116 Radicado: 20181211101 / 20191064449 Fecha: 05/04/2019 Interesado: Novo Nordisk Colombia S.A.S

Composición: Cada mL contiene 1.34mg de Semaglutida

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Está indicado como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 que no han respondido satisfactoriamente a metformina.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o al alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Ozempic® no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Ozempic® no es un sustituto de la insulina.

Efectos gastrointestinales El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar a reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe considerar al tratar pacientes con función renal alterada ya que las náuseas, vómito y diarrea pueden producir deshidratación y esto podría causar deterioro de la función renal.

Pancreatitis aguda Se han observado casos de pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe suspender la administración de Ozempic®; en caso de que se confirme la pancreatitis, no se debe reiniciar el tratamiento con Ozempic®. Se debe tener precaución con pacientes que tengan antecedentes de pancreatitis.

En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son un factor predictivo de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia Los pacientes que reciben Ozempic® en combinación con una sulfonilurea o una insulina pueden presentar un aumento en el riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede disminuir reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina al iniciar el tratamiento con Ozempic®.

Retinopatía diabética La mejoría rápida en el control glucémico se ha asociado a un empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética. El control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de retinopatía diabética. Los pacientes con antecedentes de retinopatía diabética deben seguir un estricto control de la progresión y deben ser tratados de conformidad con las guías clínicas.

Insuficiencia cardíaca No existe experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron los trastornos gastrointestinales, incluidas náuseas, diarrea y vómito. En general, estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad y de corta duración.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hipoglucemia No se observó ningún episodio de hipoglucemia severa cuando se administró Ozempic® en monoterapia. Se observó hipoglucemia severa principalmente al administrarse Ozempic® con una sulfonilurea (1.2 % de sujetos, 0.03 eventos / paciente-años) o una insulina (1.5 % de sujetos, 0.02 eventos / paciente-años). Se observaron pocos episodios (0.1% de sujetos, 0.001 eventos / paciente-años) con Ozempic® en combinación con antidiabéticos orales diferentes a las sulfonilureas.

Reacciones adversas gastrointestinales Las náuseas se produjeron en un 17.0 % y un 19.9 % de los pacientes que recibieron Ozempic® 0.5 mg y 1 mg, respectivamente, la diarrea en un 12.2 % y un 13.3 %, y el vómito en un 6.4 % y un 8.4 %. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad y de corta duración. Las reacciones provocaron la suspensión del tratamiento en un 3.9 % y un 5.9 % de los sujetos. Las reacciones se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses de tratamiento.

Complicaciones de retinopatía diabética En un estudio clínico de 2 años, en el que se incluyeron 3,297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con alto riesgo cardiovascular, las complicaciones por retinopatía diabética fueron un criterio de valoración compuesto validado. En este estudio, los eventos de complicaciones por retinopatía diabética se presentaron en más pacientes tratados con Ozempic® (3.0 %), en comparación con placebo (1.8 %). Más del 80 % de los pacientes con un evento de complicaciones por retinopatía diabética tenía antecedentes de retinopatía diabética al inicio del estudio. En los pacientes sin antecedentes de retinopatía diabética, el número de eventos fue similar para Ozempic® y placebo.

En estudios clínicos de hasta 1 año, en el que participaron 4,807 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, las reacciones adversas por retinopatía diabética se notificaron en proporciones similares de sujetos tratados con Ozempic® (1.7 %) y con comparadores (2.0 %).

Suspensión debido a una reacción adversa La incidencia de descontinuación del tratamiento por reacciones adversas fue del 8.7 % para pacientes tratados con Ozempic® 1 mg. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la descontinuación fueron gastrointestinales.

Interacciones: Se ha demostrado en los estudios in vitro que semaglutida tiene un muy bajo potencial de inhibir o inducir las enzimas CYP, y de inhibir los transportadores de fármacos.

El retraso de vaciamiento gástrico con semaglutida puede influenciar en la absorción de medicamentos orales administrados de manera concomitante. El efecto potencial de semaglutida sobre la absorción de los medicamentos coadministrados por vía oral se evaluó en estudios, en exposición en estado estable de semaglutida 1 mg.

No se observó ninguna interacción farmacológica clínicamente relevante con semaglutida con base en medicamentos evaluados. Por consiguiente, no se requiere ningún ajuste de la dosis al co-administrarse con semaglutida.

Anticonceptivos orales No se prevé que semaglutida disminuya la eficacia de los anticonceptivos orales, pues cuando se co-administró con una combinación de anticonceptivos orales (etinilestradiol 0.03 mg / levonorgestrel 0.15 mg), semaglutida no modificó la exposición general de etinilestradiol y levonorgestrel a un grado clínicamente relevante. La exposición de etinilestradiol no se vio afectada; se observó un aumento del 20 % para levonorgestrel en estado estable. La Cmáx no se vio afectada para ninguno de los componentes.

Atorvastatina

Semaglutida no modificó la exposición general de atorvastatina tras una sola dosis de atorvastatina 40 mg. La Cmáx de atorvastatina disminuyó en un 38 %. Esto no se consideró clínicamente relevante Digoxina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de digoxina luego de una sola dosis de digoxina 0.5 mg.

Metformina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de metformina tras la dosis de 500 mg dos veces al día por 3.5 días.

Warfarina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de R-warfarina y S-warfarina luego de una sola dosis de warfarina (25 mg), y los efectos farmacodinámicos de warfarina según las mediciones del índice internacional normalizado no se vieron afectados de manera clínicamente relevante.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Posología La dosis inicial de Ozempic® es de 0.25 mg una vez por semana. Luego de 4 semanas, se debe incrementar la dosis a 0.5 mg una vez por semana. Después de al menos 4 semanas con una dosis de 0.5 mg una vez por semana, la dosis puede ser incrementada a 1 mg una vez por semana para un mejor control glucémico.

La dosis de 0.25 mg de Ozempic® no es una dosis terapéutica.

Ozempic® se puede administrar como monoterapia o como tratamiento combinado con uno o más medicamentos antidiabéticos Cuando Ozempic® se adiciona a un tratamiento con metformina o tiazolidinediona, no es necesario modificar la dosis de metformina o tiazolidinediona.

Cuando se adiciona Ozempic® a un tratamiento con una sulfonilurea o insulina, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia

El uso de Ozempic® no requiere un auto-monitoreo de los niveles de glucosa en sangre. Se puede realizar un auto-monitoreo cuando se administra Ozempic® en combinación con una sulfonilurea o insulina para permitir el ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Poblaciones especiales Adultos mayores (≥ 65 años) No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad Género No se requiere un ajuste de la dosis en función del género.

Raza y etnia No se requiere un ajuste de la dosis en función de la raza y etnia.

Pacientes con insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La experiencia con el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia hepática severa es limitada. Se debe tener precaución al tratar estos pacientes con semaglutida.

Pacientes con insuficiencia renal No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal. La experiencia con el uso de semaglutida en pacientes con insuficiencia renal en etapa terminal es limitada. Se debe tener precaución al tratar estos pacientes con semaglutida.

Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ozempic® en niños y adolescentes menores de 18 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002202 emitido mediante Acta No. 18 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Ozempic® 1 mg/dosis -Inserto profesional basado en CCDS Versión 2.0.
Ozempic® 0.25, 0.5 mg/dosis -Inserto profesional basado en CCDS Versión 2.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 18 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 1.34mg de Semaglutida

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o al alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Ozempic® no debe ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Ozempic® no es un sustituto de la insulina.

Pancreatitis aguda

Se han observado casos de pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe suspender la administración de Ozempic®; en caso de que se confirme la pancreatitis, no se debe reiniciar el tratamiento con Ozempic®. Se debe tener precaución con pacientes que tengan antecedentes de pancreatitis.

En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son un factor predictivo de pancreatitis aguda.

Insuficiencia cardíaca No existe experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva de clase IV según la clasificación de la New York Heart Association (NYHA)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hipoglucemia

No se observó ningún episodio de hipoglucemia severa cuando se administró Ozempic® en monoterapia. Se observó hipoglucemia severa principalmente al administrarse Ozempic® con una sulfonilurea (1.2 % de sujetos, 0.03 eventos / paciente-años) o una insulina (1.5 % de sujetos, 0.02 eventos / paciente-años).

Se observaron pocos episodios (0.1% de sujetos, 0.001 eventos / paciente-años) con Ozempic® en combinación con antidiabéticos orales diferentes a las sulfonilureas.

Las reacciones se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses de tratamiento.

Interacciones: Se ha demostrado en los estudios in vitro que semaglutida tiene un muy bajo potencial de inhibir o inducir las enzimas CYP, y de inhibir los transportadores de fármacos.

Atorvastatina Semaglutida no modificó la exposición general de atorvastatina tras una sola dosis de atorvastatina 40 mg. La Cmáx de atorvastatina disminuyó en un 38 %.

Esto no se consideró clínicamente relevante Digoxina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de digoxina luego de una sola dosis de digoxina 0.5 mg.

Metformina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de metformina tras la dosis de 500 mg dos veces al día por 3.5 días.

Warfarina

Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de R-warfarina y Swarfarina luego de una sola dosis de warfarina (25 mg), y los efectos farmacodinámicos de warfarina según las mediciones del índice internacional normalizado no se vieron afectados de manera clínicamente relevante.

Vía de administración: Subcutánea

La dosis de 0.25 mg de Ozempic® no es una dosis terapéutica.

Cuando se adiciona Ozempic® a un tratamiento con una sulfonilurea o insulina, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia El uso de Ozempic® no requiere un auto-monitoreo de los niveles de glucosa en sangre. Se puede realizar un auto-monitoreo cuando se administra Ozempic® en combinación con una sulfonilurea o insulina para permitir el ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Poblaciones especiales Adultos mayores (≥ 65 años) No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad Género No se requiere un ajuste de la dosis en función del género.

Raza y etnia No se requiere un ajuste de la dosis en función de la raza y etnia.

Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ozempic® en niños y adolescentes menores de 18 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.2.3.0.N10 Semaglutida solución inyectable 1.34mg/1mL

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto profesional basado en CCDS Versión 2.0.Ozempic® 1 mg/dosis y el inserto profesional basado en CCDS Versión 2.0 Ozempic® 0.25, 0.5 mg/dosis.

Una vez analizada la versión 1,0 del documento de PGR para el producto OZEMPIC, se considera que cumple con los requerimientos de Invima.

3.1.2.3. TREMFYA

Expediente: 20154065 Radicado: 20181232591 / 20191072962 Fecha: 17/04/2019 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada jeringa prellenada de 1 mL contiene 100mg de Guselkumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento alternativo en el tratamiento de psoriasis en placas moderada a severa en pacientes adultos candidatos a terapia sistémica o fototerapia que no son respondedores o tolerantes a agentes sistémicos no biológicos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes.

Infecciones activas clínicamente importantes (por ejemplo, tuberculosis activa).

Precauciones y advertencias: Infecciones Tremfya™ puede aumentar el riesgo de infección. En ensayos clínicos ocurrieron infecciones en 23% de los sujetos del grupo Tremfya™ versus 21% de los sujetos en el grupo placebo durante 16 semanas de tratamiento. La tasa de infecciones serias para el grupo Tremfya™ y el grupo placebo fue ≤ 0.2%. El tratamiento con Tremfya™ no se debe iniciar en pacientes con una infección activa clínicamente importante hasta que la infección remita o sea tratada adecuadamente.

Instruir a los pacientes tratados con Tremfya™ para que acudan al médico si aparecen signos o síntomas de infección crónica o aguda clínicamente importante. Si un paciente desarrolla una infección clínicamente importante o seria o no está respondiendo a la terapia estándar, monitoree cercanamente al paciente y suspenda Tremfya™ hasta que la infección remita.

Evaluación previa al tratamiento de la tuberculosis

En estudios clínicos, los sujetos con tuberculosis (TB) latente que fueron tratados simultáneamente con Tremfya™ y profilaxis apropiada de la TB no desarrollaron TB.

Evalúe los pacientes para infección de TB antes de iniciar el tratamiento con Tremfya™. Inicie el tratamiento de la TB latente antes de administrar Tremfya™. Los pacientes que reciben Tremfya™ deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de TB activa durante y después del tratamiento. No administre Tremfya™ a pacientes con infección de TB activa. Considere la terapia antituberculosa antes de iniciar Tremfya™ en pacientes con antecedentes de TB latente o activa en los que no se pueda confirmar un curso adecuado de tratamiento.

Inmunizaciones Antes de iniciar la terapia con Tremfya™, considere la posibilidad de completar todas las inmunizaciones apropiadas para la edad de acuerdo con los lineamientos de inmunización actuales. Evite el uso de vacunas vivas en pacientes tratados con Tremfya™. No se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas vivas o inactivadas.

Reacciones adversas: En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que razonablemente se consideraron asociados causalmente con el uso de Tremfya™ con base en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre eventos adversos. Una relación causal con Tremfya™ no se puede establecer de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se realizan a condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Experiencia en Estudios Clínicos en Pacientes Adultos con Psoriasis El perfil de seguridad de Tremfya™ en sujetos con psoriasis en placa moderada a severa se basa en los datos de los estudios Fase 2 (PSO2001) y Fase 3 (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE). De los 1748 pacientes tratados con Tremfya™, 1393 sujetos fueron expuestos durante al menos 6 meses (24 semanas) y 728 sujetos fueron expuestos durante al menos 1 año (es decir, tratados hasta la Semana 48). La mayoría de los sujetos (n = 1583) recibieron un régimen de dosificación de 100 mg de Tremfya™ como inyección subcutánea cada 8 semanas.

Reacciones Adversas Las reacciones adversas al Tremfya™ se presentan en la Tabla 1. La frecuencia de reacciones adversas refleja el tratamiento con Tremfya™ 100 mg administrado por vía subcutánea en 823 sujetos con psoriasis en placa moderada a severa en el período de 16 semanas controlado con placebo de VOYAGE 1 y VOYAGE 2. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan dentro de las clases de sistemas y órganos designadas en orden de frecuencia decreciente, usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10) Comunes (frecuentes) (≥1/100; <1/10) Poco frecuentes (infrecuentes) (≥1/1.000; <1/100) Raros

(≥1/10.000; <1/1.000)

Tabla 1: Resumen de Reacciones Adversas en Estudios Clínicos Infecciones e infestaciones Frecuente: gastroenteritis Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración Frecuente: eritema en el sitio de la inyección Poco frecuente: dolor en el sitio de la inyección

Gastroenteritis En VOYAGE 1 y VOYAGE 2, durante el período controlado con placebo, se reportó gastroenteritis con más frecuencia en el grupo tratado con Tremfya™ (1.1%) que en el grupo placebo (0.7%). Los eventos adversos de gastroenteritis fueron no serios y no condujeron a la descontinuación de Tremfya™ hasta la semana 48.

Reacciones en el sitio de la inyección

En VOYAGE 1 y VOYAGE 2 hasta la semana 48, 0.7% de las inyecciones de Tremfya™ y 0.3% de las inyecciones de placebo se asociaron con reacciones en el sitio de la inyección. Los eventos adversos de eritema en el sitio de la inyección y dolor en el sitio de la inyección fueron todos de intensidad leve a moderada, ninguno fue serio y ninguno produjo la descontinuación de Tremfya™.

Interacciones: Interacciones con sustratos de CYP450 Un estudio in vitro utilizando hepatocitos humanos demostró que la IL-23 no alteró la actividad de las enzimas del CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4). Estos resultados sugieren que no hay necesidad de ajustes de las dosis para los sustratos de CYP450.

Vacunas vivas/agentes infecciosos terapéuticos No se debe administrar vacunas vivas mientras un paciente está sometido a la terapia con Tremfya™.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Dosis - Adultos (18 años o más) Tremfya™ se administra por inyección subcutánea.

Psoriasis en placa La dosis recomendada de Tremfya™ es de 100 mg administrados en inyección subcutánea a la semana 0, semana 4 y cada 8 semanas de aquí en adelante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003945 emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.1.2.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181232591
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181232591

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada jeringa prellenada de 1 mL contiene 100mg de Guselkumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes.

Infecciones activas clínicamente importantes (por ejemplo, tuberculosis activa).

Evaluación previa al tratamiento de la tuberculosis En estudios clínicos, los sujetos con tuberculosis (TB) latente que fueron tratados simultáneamente con Tremfya™ y profilaxis apropiada de la TB no desarrollaron TB. Evalúe los pacientes para infección de TB antes de iniciar el tratamiento con Tremfya™. Inicie el tratamiento de la TB latente antes de administrar Tremfya™. Los pacientes que reciben Tremfya™ deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de TB activa durante y después del tratamiento. No administre Tremfya™ a pacientes con infección de TB activa. Considere la terapia antituberculosa antes de iniciar Tremfya™ en pacientes con antecedentes de TB latente o activa en los que no se pueda confirmar un curso adecuado de tratamiento.

Además, debido a que los ensayos clínicos se realizan a condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Experiencia en Estudios Clínicos en Pacientes Adultos con Psoriasis

El perfil de seguridad de Tremfya™ en sujetos con psoriasis en placa moderada a severa se basa en los datos de los estudios Fase 2 (PSO2001) y Fase 3 (VOYAGE 1, VOYAGE 2, NAVIGATE). De los 1748 pacientes tratados con Tremfya™, 1393 sujetos fueron expuestos durante al menos 6 meses (24 semanas) y 728 sujetos fueron expuestos durante al menos 1 año (es decir, tratados hasta la Semana 48). La mayoría de los sujetos (n = 1583) recibieron un régimen de dosificación de 100 mg de Tremfya™ como inyección subcutánea cada 8 semanas.

(≥1/10.000; <1/1.000)

Reacciones en el sitio de la inyección En VOYAGE 1 y VOYAGE 2 hasta la semana 48, 0.7% de las inyecciones de Tremfya™ y 0.3% de las inyecciones de placebo se asociaron con reacciones en el sitio de la inyección. Los eventos adversos de eritema en el sitio de la inyección y dolor en el sitio de la inyección fueron todos de intensidad leve a moderada, ninguno fue serio y ninguno produjo la descontinuación de Tremfya™.

Vacunas vivas/agentes infecciosos terapéuticos No se debe administrar vacunas vivas mientras un paciente está sometido a la terapia con Tremfya™.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Dosis - Adultos (18 años o más) Tremfya™ se administra por inyección subcutánea.

Psoriasis en placa La dosis recomendada de Tremfya™ es de 100 mg administrados en inyección subcutánea a la semana 0, semana 4 y cada 8 semanas de aquí en adelante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 5.2.0.0.N10 Guselkumab solución inyectable 100mg/1mL

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto allegado mediante radicado No. 20181232591 y la Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181232591.

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 3 del PGR de TREMFYA se considera que, los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Guselkumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

3.1.2.4. ULTOMIRIS™ 300 mg CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSION

Expediente: 20153253 Radicado: 20181220259 / 20191071130 Fecha: 15/04/2019 Interesado: Alexion Pharma Colombia S.A.S

Composición: Cada mL contiene 10mg de Ravulizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: Ultomiris™ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a ravulizumab o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Infecciones meningocócicas serias Debido a su mecanismo de acción, el uso de Ultomiris™ aumenta la susceptibilidad del paciente a la infección/sepsis meningocócica (Neisseria meningitidis). Puede presentarse enfermedad meningocócica debido a cualquier serotipo. Para reducir el riesgo de infección, todos los pacientes deben ser vacunados contra las infecciones meningocócicas antes, o al momento de iniciar Ultomiris™. Los pacientes que inicien tratamiento con Ultomiris™ antes de 2 semanas después de haber recibido la vacuna meningocócica, deben recibir tratamiento profiláctico con antibióticos adecuados hasta 2 semanas después de la vacunación. Se recomienda la utilización de vacunas contra slos serotipos A, C, Y, W135 y B cuando estén disponibles, para prevenir los serotipos meningocócicos patógenos más comunes. Los pacientes deben vacunarse o revacunarse de acuerdo con las directrices nacionales vigentes sobre el uso de la vacuna.

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir la infección meningocócica. Se debe considerar la guía oficial para el uso adecuado de los agentes antibacterianos.

Se han reportado casos de infecciones/sepsis meningocócicas graves o fatales en pacientes tratados con otros inhibidores del complemento terminal. Todos los pacientes deben ser monitorizados por signos tempranos de infección y sepsis meningocócica, evaluarlos inmediatamente si se sospecha de infección y tratarlos con antibióticos adecuados. Los pacientes deben ser informados sobre estos signos y síntomas y de los pasos que deben tomar para buscar atención médica de inmediato.

Los médicos deben suministrar a los pacientes un folleto informativo del paciente y una tarjeta de seguridad del paciente.

Vacunación La vacunación puede activar aún más el complemento. Como resultado, los pacientes con enfermedades mediadas por el complemento, incluyendo HPN, pueden experimentar aumento en los signos y síntomas de su enfermedad subyacente, tales como hemólisis. Por lo tanto se debe monitorizar de cerca a todos los pacientes por síntomas de la enfermedad después de la vacuna recomendada.

Otras infecciones sistémicas La terapia con Ultomiris™ debe administrarse con precaución en los pacientes con infecciones sistémicas activas. Ultomiris™ bloquea la activación del complemento terminal; por lo tanto los pacientes pueden tener una mayor susceptibilidad a las infecciones, especialmente a las infecciones causadas por la especie Neisseria.

Debe entregarse a los pacientes la información del Folleto de Información del Paciente para que conozcan mejor las posibles infecciones graves y los signos y síntomas pertinentes.

Reacciones a la Infusión La administración de Ultomiris™ puede resultar en reacciones a la infusión. En los estudios clínicos, algunos pacientes con HPN experimentaron reacciones a la infusión de gravedades leves y transitorias (p.ej., lumbago y dolor relacionado con la infusión).

Estas reacciones no requirieron la interrupción de Ultomiris™.

Inmunogenicidad El tratamiento con cualquier proteína terapéutica puede inducir una respuesta inmune.

En los estudios en pacientes con HPN (N = 261), solo se reportó 1 (0.38%) con anticuerpo anti- medicamento surgido del tratamiento con Ultomiris™. Este anticuerpo anti- medicamento fue de naturaleza transitoria, de títulos bajos y no estuvo correlacionado con la respuesta clínica o los eventos adversos.

Descontinuación del Tratamiento Si los pacientes con HPN descontinúan el tratamiento con Ultomiris™, deberán ser monitorizados de cerca por signos y síntomas de hemólisis, identificada por una LDH elevada, junto con una súbita disminución en el tamaño del clon de HPN o la hemoglobina, o por la reaparición de síntomas tales como fatiga, hemoglobinuria, dolor abdominal, falta de aliento (disnea), evento adverso vascular mayor (incluyendo trombosis), disfagia, o disfunción eréctil. Todos los pacientes que suspendan Ultomiris™ deben ser monitorizados durante al menos 16 semanas para detectar hemólisis y otras reacciones. Si se presentan signos y síntomas de hemólisis después de la interrupción, incluyendo LDH elevada, considere reiniciar el tratamiento con Ultomiris™.

Excipientes Este medicamento contiene 5 mmol de sodio por vial. Esto debe ser tenido en cuenta por los pacientes que reciben dietas con control de sodio.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Los datos abajo mencionados reflejan la exposición de 261 pacientes con HPN quienes recibieron Ultomiris™ y que representan 177 años paciente.

La reacción adversa al medicamento más frecuente fue cefalea. Las reacciones adversas más graves en los pacientes en los estudios clínicos fueron la infección meningocócica y la sepsis meningocócica.

Lista tabulada de reacciones adversas La Tabla 2 suministra las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos.

Las reacciones adversas reportadas muy frecuentemente (≥1/10) frecuentemente (≥1/100 a <1/10) o con poca frecuencia (≥1/1,000 a <1/100) con Ultomiris™ se listan por sistema órgano clase y término preferido. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones Adversas Reportadas en 261 Pacientes con HPN en los Estudios Clínicos

Sistema MedDRA Órgano Clase	Muy frecuente (≥1/10);	Frecuente (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior, Nasofaringitis		Infección meningocócica, Sepsis meningocócica
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo
Trastornos gastrointestinales		Vómito, Náusea, Diarrea, Dolor abdominal, Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Sarpullido, Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo		Dolor de espalda, Artralgia, Mialgia, Espasmos musculares
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración		Pirexia, Enfermedad Griposa, Fatiga, Escalofríos, Astenia

Reporte de sospecha de reacciones adversas Es importante reportar la sospecha de reacciones adversas después de la autorización del producto medicinal. Esto permite la monitorización continua del balance riesgo/ beneficio del producto medicinal. A los profesionales de la salud se les pide reportar cualquier sospecha de reacciones adversas.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción.

Vía de administración: Intravenosa – IV

Dosificación y Grupo etario: Posología

Pacientes adultos con HPN El régimen de dosis recomendado para pacientes adultos (≥ 18 años de edad) con HPN consiste de una dosis de carga seguida de dosis de mantenimiento, administradas mediante infusión intravenosa. Las dosis a administrar se basan en el peso corporal del paciente, como lo muestra la Tabla 1. Las dosis de mantenimiento deben administrarse a un intervalo de una vez cada 8 semanas, comenzando 2 semanas después de la administración de la dosis de carga. Se permite una variación ocasional en el programa de la dosis de ± 7 días desde el día programado para la infusión (exceptuando la primera dosis de mantenimiento de Ultomiris™), pero la siguiente dosis debe administrarse de acuerdo con el programa original.

En el caso de los pacientes que cambian de Soliris® a Ultomiris™ , la dosis de carga de Ultomiris™ debe administrarse 2 semanas después de la última infusión de Soliris, y luego se administran las dosis de mantenimiento una vez cada 8 semanas, comenzando 2 semanas después la administración de la dosis de carga, como lo muestra la Tabla 1.

Tabla 1: Régimen de dosis Ultomiris™ basado en el peso

Rango de peso corporal (kg)	Dosis de carga (mg)	Dosis de mantenimiento (mg)
≥ 40 a < 60	2400	3000
≥ 60 a < 100	2700	3300
≥ 100	3000	3600
≥ 100 3000 3600

La HPN es una enfermedad crónica; se recomienda que el tratamiento con Ultomiris™ continúe durante toda la vida del paciente.

Población Pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ultomiris™ en niños con HPN de 0 a <18 años de edad. No existen datos disponibles.

Pacientes Geriátricos (> 65 años de edad) Ultomiris™ puede administrarse a pacientes con HPN de 65 años de edad o más. No existe evidencia que indique la necesidad de precauciones especiales para el tratamiento de la población geriátrica.

Pacientes con Anemia Aplásica Ultomiris™ puede administrarse a pacientes con HPN tratados con medicamentos concomitantes para anemia aplásica (incluyendo terapias inmunosupresoras). No existe evidencia que indique la necesidad de precauciones especiales para el tratamiento de pacientes con anemia aplásica.

Insuficiencia Renal y Hepática No se han llevado a cabo estudios que examinen los efectos de la insuficiencia renal o hepática. No existe evidencia de necesidad de ajustes en la dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Método de administración Ultomiris™ debe diluirse a una concentración final de 5 mg/mL. Solo para infusión intravenosa. Debe administrarse a través de un filtro de 0.22 µm.

No administrar mediante inyección intravenosa, ni mediante inyección en bolo.

Para las instrucciones de dilución y tasas de infusión del medicamento antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003944 emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.1.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181220259
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181220259

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 10mg de Ravulizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: Ultomiris™ está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a ravulizumab o a alguno de los excipientes

La vacunación puede no ser suficiente para prevenir la infección meningocócica. Se debe considerar la guía oficial para el uso adecuado de los agentes antibacterianos. Se han reportado casos de infecciones/sepsis meningocócicas graves o fatales en pacientes tratados con otros inhibidores del complemento terminal. Todos los pacientes deben ser monitorizados por signos tempranos de infección y sepsis meningocócica, evaluarlos inmediatamente si se sospecha de infección y tratarlos con antibióticos adecuados. Los pacientes deben ser informados sobre estos signos y síntomas y de los pasos que deben tomar para buscar atención médica de inmediato. Los médicos deben suministrar a los pacientes un folleto informativo del paciente y una tarjeta de seguridad del paciente.

Otras infecciones sistémicas

La terapia con Ultomiris™ debe administrarse con precaución en los pacientes con infecciones sistémicas activas. Ultomiris™ bloquea la activación del complemento terminal; por lo tanto los pacientes pueden tener una mayor susceptibilidad a las infecciones, especialmente a las infecciones causadas por la especie Neisseria.

Debe entregarse a los pacientes la información del Folleto de Información del Paciente para que conozcan mejor las posibles infecciones graves y los signos y síntomas pertinentes.

Inmunogenicidad El tratamiento con cualquier proteína terapéutica puede inducir una respuesta inmune. En los estudios en pacientes con HPN (N = 261), solo se reportó 1 (0.38%) con anticuerpo anti- medicamento surgido del tratamiento con Ultomiris™. Este anticuerpo anti- medicamento fue de naturaleza transitoria, de títulos bajos y no estuvo correlacionado con la respuesta clínica o los eventos adversos.

Excipientes

Este medicamento contiene 5 mmol de sodio por vial. Esto debe ser tenido en cuenta por los pacientes que reciben dietas con control de sodio.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Los datos abajo mencionados reflejan la exposición de 261 pacientes con HPN quienes recibieron Ultomiris™ y que representan 177 años paciente.

Lista tabulada de reacciones adversas La Tabla 2 suministra las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos. Las reacciones adversas reportadas muy frecuentemente (≥1/10) frecuentemente (≥1/100 a <1/10) o con poca frecuencia (≥1/1,000 a <1/100) con Ultomiris™ se listan por sistema órgano clase y término preferido. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden descendente de gravedad.

Tabla 2: Reacciones Adversas Reportadas en 261 Pacientes con HPN en los Estudios Clínicos

Sistema MedDRA Órgano Clase	Muy frecuente (≥1/10);	Frecuente (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100)
Infecciones e infestaciones	Infección del tracto respiratorio superior, Nasofaringitis		Infección meningocócica, Sepsis meningocócica
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareo
Trastornos gastrointestinales		Vómito, Náusea, Diarrea, Dolor abdominal, Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Sarpullido, Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo		Dolor de espalda, Artralgia, Mialgia, Espasmos musculares
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración		Pirexia, Enfermedad Griposa, Fatiga, Escalofríos, Astenia

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción.

Vía de administración: Intravenosa – IV

Dosificación y Grupo etario: Posología

Tabla 2: Régimen de dosis Ultomiris™ basado en el peso

Rango de peso corporal (kg)	Dosis de carga (mg)	Dosis de mantenimiento (mg)
≥ 40 a < 60	2400	3000
≥ 60 a < 100	2700	3300
≥ 100	3000	3600
≥ 100 3000 3600

La HPN es una enfermedad crónica; se recomienda que el tratamiento con Ultomiris™ continúe durante toda la vida del paciente.

Población Pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Ultomiris™ en niños con HPN de 0 a <18 años de edad. No existen datos disponibles.

Método de administración Ultomiris™ debe diluirse a una concentración final de 5 mg/mL. Solo para infusión intravenosa. Debe administrarse a través de un filtro de 0.22 µm.

No administrar mediante inyección intravenosa, ni mediante inyección en bolo.

Para las instrucciones de dilución y tasas de infusión del medicamento antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 17.9.0.0.N20 Ravulizumab solución para infusión.10mg/1mL

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Inserto allegado mediante radicado No. 20181220259 y la Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181220259

3.1.2.5. CEREBROLYSIN®

Expediente: 20120808 Radicado: 2016181995 / 20181001497 / 20191075999 Fecha: 24/04/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición:  Cada 1.0 mL de Solución Inyectable contiene 215.2 mg de concentrado de Cerebrolisina  Cada 5.0 mL de Solución Inyectable contiene 1076 mg de concentrado de Cerebrolisina  Cada 10.0 mL de Solución Inyectable contiene 2152 mg de concentrado de Cerebrolisina

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

• Tratamiento a corto plazo de complicaciones posteriores a un accidente cerebrovascular • Tratamiento a medio plazo en la demencia senil del tipo de Alzheimer leve a moderado y la demencia vascular

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, epilepsia, trastornos renales severos.

Precauciones y advertencias:

Se recomienda especial cuidado en casos de: Diátesis alérgica, Condiciones epilépticas y crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas (gran mal).

El tratamiento con Cerebrolisina puede producir un incremento en la frecuencia de los ataques epilépticos. Aunque no existen indicios de que Cerebrolisina produzca estrés renal, el producto no debe administrarse si se padece de insuficiencia renal severa.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: los ensayos clínicos realizados no evidencian efectos sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria.

Si se presumen reacciones alérgicas o anafilácticas tras la administración de Cerebrolisina, se deberá interrumpir la aplicación inmediatamente y se implementarán las acciones médicas necesarias y previstas para tal situación.

Reacciones adversas:

Enfermedades del Sistema inmune: Muy raras (1/10000) Hipersensibilidad o reacciones alérgicas tales como reacciones de picazón cutáneas, reacciones inflamatorias locales, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor en las extremidades, fiebre, dolor lumbar, disnea, escalofríos y estado de shock.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) pérdida de apetito Desórdenes psiquiátricos

Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Los efectos de activación deseados también se han asociado con agitación (agresión, confusión, insomnio).

Trastornos del sistema nervioso Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Si se inyectan con demasiada rapidez, pueden producirse mareos.

Muy raros (<1 / 10.000) Se han notificado casos únicos de ataques grand mal y convulsiones tras la administración de Cerebrolysin®.

Trastornos cardiacos Muy raros (<1 / 10.000) Si se inyecta con demasiada rapidez, pueden producirse palpitaciones o arritmias.

Desórdenes gastrointestinales Muy raros (<1 / 10.000) Dispepsia, diarrea, estreñimiento, vómitos y náuseas.

Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Si se inyecta demasiado rápido, pueden producirse sensaciones de calor o sudoración. Prurito.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy raros (<1 / 10.000) Se han descrito reacciones en el sitio de inyección, tales como eritema y ardor.

En un estudio casos raros (> 1 / 10.000, <1 / 1.000) de hiperventilación, hipertensión, hipotensión, cansancio, temblor, depresión, apatía, somnolencia y síntomas de la influenza (por ejemplo, resfriado, tos, infecciones de las vías respiratorias).

Como Cerebrolysin® se utiliza en los ancianos, y los efectos indeseables mencionados anteriormente son típicos de esta población de pacientes, también pueden observarse sin el consumo de drogas

Interacciones:

Sobre la base del perfil farmacológico de Cerebrolysin®, se debe prestar especial atención a los posibles efectos aditivos cuando se usa junto con antidepresivos o inhibidores de MAO. En tales casos, se recomienda reducir la dosis del antidepresivo.

Cerebrolysin® no debe mezclarse con soluciones equilibradas de aminoácidos en una infusión

Vía de administración: Intramuscular (IM) o intravenosa (IV)

Dosificación y Grupo etario:

Se pueden administrar dosis únicas de hasta 50 ml, pero se recomienda realizar un tratamiento continuado.

La duración óptima y recomendada del tratamiento comprende la administración diaria durante un total de 10-20 días.

Recomendaciones diarias / dosis diaria: Trastornos cerebrales orgánicos, trastornos metabólicos y enfermedades neurodegenerativas (demencia) 5 a 30 ml/día Trastornos post-apopléjicos 10 a 50 ml/ día Trauma craneocerebral 10 a 50 ml/ día Niños 1 a 2 ml/ día La efectividad de la terapia se puede incrementar mediante la repetición de ciclos hasta obtener el mayor beneficio terapéutico. Después del ciclo de tratamiento inicial, la frecuencia de las dosis se puede reducir a 2 o 3 veces por semana. Por cada ciclo de tratamiento que se realice se debe discontinuar el tratamiento durante un ciclo de igual duración que los ciclos de tratamiento.

Se pueden administrar dosis de hasta 5 ml IM y hasta 10 ml IV sin diluir. Las dosis entre 10 ml hasta un máximo de 50 ml se recomiendan sólo como una vía Infusión intravenosa lenta después de la dilución con las soluciones de infusión estándar sugeridas. El volumen total recomendado de Cerebrolysin diluido en solución de infusión estándar debe ser de 100 ml. La duración de la infusión debe ser entre 15 y 60 minutos.

La compatibilidad durante 24 horas a temperatura ambiente en presencia de luz ha sido probada con las siguientes soluciones de infusión estándar:

Solución de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg de NaCl / ml)
Solución de Ringer (Na + 153,98 mmol / l, Ca 2+ 2,74 mmol / l, K + 4,02 mmol / l, Cl - 163,48 mmol / l)
Glucosa al 5%

Las vitaminas y los fármacos cardiovasculares pueden administrarse concomitantemente con Cerebrolysin®, pero los fármacos no deben mezclarse con Cerebrolysin® en la jeringa

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2018038513 del 05 de Septiembre del 2018 con el fin de:

Que sea revocada la Resolución No 2018038513 y se de paso a la aprobación de la Evaluación Farmacológica, aprobación del Inserto y la Información para prescribir del producto de la referencia que presentamos con este radicado y las indicaciones del producto: Tratamiento a corto plazo para complicaciones después de un Accidente Cerebrovascular ACV y tratamiento a mediano plazo para demencia senil.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta No. 03 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.2., puesto que la argumentación del interesado no desvirtua lo planteado por la Sala:

No es suficiente la descripción de aminoácidos presentes dado que se propone que los activos son péptidos con actividad neurotrópica. Con el estado del arte actual es posible una caracterización más detallada de las sustancias que se consideran activos tanto en materia prima como producto terminado.

La Sala le recuerda al interesado que la sola comercialización en otros países no es garantía de eficacia, como tampoco lo es la inclusión del producto en una guía de tratamiento.

La Sala reconoce que existen publicaciones con interpretaciones diversas de la información disponible, a favor y en contra respecto a la posible utilidad del producto de la referencia, lo que demuestra la falta de contundencia en la evidencia sobre los potenciales beneficios del medicamento en las indicaciones solicitadas.

Adicionalmente, la Sala considera que el concentrado de cerebro debe incluirse dentro del listado de ventajosamente sustituidos de la Norma Farmacológica.

3.1.5. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. LEVOCETIRIZINA DICLORHIDRATO 5 mg + MONTELUKAST 10 mg.

Expediente: 20160675 Radicado: 20191057587 Fecha: 28/03/2019 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada cápsula blanda de gelatina contiene 5 mg de Levocetirizina Diclorhidrato y una tableta recubierta con 10.4 mg de Montelukast Sódico equivalente a MONTELUKAST 10 mg en el interior de la cápsula.

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones:

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica persistente que no han respondido a a terapia con corticosteroides nasales o antihistamínicos solos o asociados, o al montelukast en monoterapia o asociado.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal severa.

Enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa típica de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa.

Precauciones y advertencias:

• Alergia al Montelukast, la Levocetirizina o a otros medicamentos.

• Pacientes que están tomando fenobarbital, rifampina, antidepresivos, medicamentos para la ansiedad, las enfermedades mentales o las convulsiones, ritonavir, sedantes, píldoras para dormir, teofilina y tranquilizantes. • Enfermedad renal. • Enfermedad hepática. • Embarazo o lactancia. • Trastornos o enfermedades mentales: puede producir agitación, comportamiento agresivo, ansiedad, irritabilidad, sueños extraños, alucinaciones, depresión, dificultad para dormir o permanecer dormido, inquietud, sonambulismo, pensamientos o acciones suicidas, temblor Levocetirizina puede causar somnolencia. • Se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas. • Se debe evitar tomar bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas:

• Dolor de cabeza. • Mareo. • Acidez estomacal. • Dolor de estómago. • Cansancio. • Dificultad para respirar o tragar. • Hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas. • Ronquera. • Picazón. • Sarpullido. • Erupción de la piel. • Fiebre. • Síntomas similares a gripa. • Hormigueo o entumecimiento en los brazos o las piernas. • Dolor e inflamación de los senos paranasales. • Somnolencia. • Debilidad. • Dolor de garganta Boca seca. • Fiebre. • Tos.

• Hemorragia nasal. • Urticaria. • Comezón.

Interacciones:

Se debe tener cuidado al tomar: fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

En pacientes sensibles, la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Pacientes adultos: La dosis recomendada es una cápsula por vía oral en la noche.

Las cápsulas deben tomarse enteras con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos y adolescentes (<18 años de edad): Este medicamento no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (<79 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina <79 ml/min hasta >10 ml/min), el medicamento debe ser usado con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula blanda de gelatina contiene 5 mg de Levocetirizina Diclorhidrato y una tableta recubierta con 10.4 mg de Montelukast Sódico equivalente a montelukast 10 mg en el interior de la cápsula.

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones:

Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica persistente que no han respondido a la terapia con corticosteroides nasales o antihistamínicos solos o asociados, o al montelukast en monoterapia o asociado.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia renal severa.

Enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa típica de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa.

Precauciones y advertencias:

• Alergia al Montelukast, la Levocetirizina o a otros medicamentos. • Pacientes que están tomando fenobarbital, rifampina, antidepresivos, medicamentos para la ansiedad, las enfermedades mentales o las convulsiones, ritonavir, sedantes, píldoras para dormir, teofilina y tranquilizantes. • Enfermedad renal. • Enfermedad hepática. • Embarazo o lactancia.

• Trastornos o enfermedades mentales: puede producir agitación, comportamiento agresivo, ansiedad, irritabilidad, sueños extraños, alucinaciones, depresión, dificultad para dormir o permanecer dormido, inquietud, sonambulismo, pensamientos o acciones suicidas, temblor Levocetirizina puede causar somnolencia. • Se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas. • Se debe evitar tomar bebidas alcohólicas.

Reacciones adversas:

Interacciones:

Se debe tener cuidado al tomar: fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

En pacientes sensibles, la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Pacientes adultos: La dosis recomendada es una cápsula por vía oral en la noche. Las cápsulas deben tomarse enteras con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos y adolescentes (<18 años de edad): Este medicamento no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina (<79 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina <79 ml/min hasta >10 ml/min), el medicamento debe ser usado con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 11.1.4.0.N10 Principio activo Levocetirizina Diclorhidrato + Montelukast Sódico Forma farmaceutica Cápsula blanda de Levocetirizina Diclorhidrato con una tableta recubierta de Montelukast Sódico en el interior Concentración 5 mg/10.4 mg equivalente a 10 mg de Montelukast

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. ADALIM® ADALIMUMAB SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN, 40 MG/0.8 ML

Expediente: 20152334 Radicado: 20181205858 / 20191091153 Fecha: 16/05/2019 Interesado: Laboratorios La Santé

Composición: Cada jeringa prellenada de 0.8mL contiene 40mg de Adalimumab

Forma farmacéutica: Solución para Inyección

Indicaciones:

Adultos:

Artritis reumatoide: indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (arme). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes arme.

Artritis psoriásica: inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante. Espondiloartritis axial no radiográfica: (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de ea). Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir aines.

Psoriasis: adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de crohn: en pacientes con enfermedad de crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica.

Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, adalimumab reduce el riesgo de rehospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

Colitis ulcerativa: adalimumab está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-mp) o azatioprina (aza), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Hidradenitis supurativa: adalimumab está indicado para el tratamiento de hidradenitis Supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la hs.

Uveitis: adalimumab está indicado para el tratamiento de uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveitis en pacientes adultos, en pacientes adultos que no han respondido previamente a la terapia con corticoides.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil - artritis idiopática juvenil poliarticular: adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pjia, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. Adalimumab puede usarse solo O en combinación con metotrexato.

Crohn pediátrico: adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis relacionada con entesitis: adalimumab está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Adalimumab o a cualquiera de sus componentes.

Tuberculosis activa u otras infecciones graves; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Precauciones y advertencias: Precauciones: Antes de iniciar la terapia con Adalimumab los pacientes deben ser evaluados para infección tuberculosa mediante radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina. Si se diagnostica TBC no se debe iniciar el tratamiento con Adalimumab hasta tanto no se haya realizado el tratamiento antituberculoso adecuado. Episodios neurológicos: los antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo Síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de Adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición; la descontinuación de Adalimumab debe ser considerada si alguno de estos trastornos se desarrolla. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con posible reactivación del virus de la Hepatitis-B en portadores crónicos del virus, especialmente en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos inmunosupresores. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con la aparición de neoplasias incluyendo linfomas, con una mayor frecuencia en pacientes que están recibiendo medicamentos inmunosupresores.

Advertencias: Se han reportado reacciones alérgicas incluso anafilaxia en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab; de igual forma, existen reportes de reacciones hematológicas incluyendo anemia aplásica en pacientes tratados con este tipo de medicamentos. Infecciones bacterianas serias, así como infecciones virales y micóticas han sido reportadas con el uso de bloqueadores del TNF-Alfa; adalimumab no debe iniciarse en pacientes con alguna infección activa hasta tanto esta no haya sido adecuadamente controlada. Adalimumab debe suspenderse si se desarrolla una infección seria o sepsis durante el tratamiento e iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica adecuada hasta que la infección sea controlada. La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con Adalimumab ha sido más alta que para los individuos menores de 65 años. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en las personas de edad avanzada se debe tenerse precaución especial al tratar este grupo poblacional.

Reacciones adversas: Reacciones adversas (en ensayos clínicos): en un estudio clínico realizado con el biosimilar de Zydus-Cadila (Exemptia®) comparativamente con el producto de referencia (Humira®) {A prospective, randomized, double-blind, multicentre, parallelgroup, active controlled study to compare efficacy and safety of biosimilar adalimumab (Exemptia; ZRC-3197) and adalimumab (Humira) in patients with rheumatoid arthritis.

International Journal of Rheumatic Diseases 2015;1-12 } en 120 pacientes con artritis reumatoide se reportaron 28 efectos secundarios en 17 sujetos: 13 eventos en 7 sujetos del grupo del biosimilar y 15 efectos en 10 sujetos del grupo de referencia.

Pirexia, cefalea y tos fueron los principales efectos adversos reportados comúnmente en ambos grupos; la mayoría fueron de intensidad leve, no relacionados directamente con el medicamento. Tres sujetos en cada grupo experimentaron al menos un efecto posiblemente relacionado y el total de ellos se resolvieron completamente.

Efectos adversos adicionales reportados en el estudio clínico fueron: disnea, infecciones micóticas, gastritis, cefalea, reacciones en el sitio de la inyección, edemas articulares, alteraciones del ciclo menstrual, polaquiuria, tuberculosis, fiebre, rash, infecciones del tracto urinario, vómito, malestar y dolor abdominal, hipertensión, dolores articulares, astenia, tos, dolor torácico, diarrea y dispepsia.

En ensayos clínicos publicados en la literatura, así como en la información de prescripción de diferentes agencias regulatorias, han sido reportados otros efectos adversos, reportados de acuerdo con la frecuencia de reporte de la siguiente manera:

10%, 1% a 10%, <1%.

Frecuencia > 10%: cefalea, rash cutáneo, desarrollo de anticuerpos, reacciones en el sitio de inyección (eritema, prurito, hemorragias, dolor, edema), infecciones respiratorias.

Frecuencia 1% a 10%: hipertensión, fibrilación auricular, arritmias, dolor torácico, enfermedad coronaria, trombosis venosa profunda, infarto del miocardio, palpitaciones, pericarditis, taquicardia, confusión, parestesias, celulitis, erisipelas, hiperlipidemia, náusea, vómito, trastornos menstruales, malestar abdominal, infecciones gastrointestinales, incremento de fosfatasa alcalina, reacciones de hipersensibilidad, dolor muscular.

Frecuencia <1%: abscesos, angioedema, anemia aplásica, diferentes infecciones bacterianas, carcinoma de células basales, insuficiencia cardiaca, accidente cerebro vascular, eritema multiforme, hepatitis B reactivación, leucemia, leucopenia, síndrome similar a lupus.

Interacciones: No se han detectado cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del metrotrexate cuando se administra concomitantemente con Adalimumab. En ensayos clínicos publicados no se han observado interacciones entre el Adalimumab y otros FARMEs de uso frecuente como sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida, así como con glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos. Evítese el uso concomitante con abatacept, anakinra, BCG intravesical, belimumab, canakinumab, certolizumab, infliximab, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, tocilizumab, rilonacept, tofacitinib, vedolizumab y vacunas.

Vía de administración: Subcutanea únicamente (S.C.)

Dosificación y Grupo etario: Dosificación: Adultos: Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica y Espondilitis anquilosante: La dosis recomendada es de 40 mg administrados en semanas alternas en dosis única por vía subcutánea. El metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos y otros FARMEs pueden continuarse durante el tratamiento con Adalimumab. En artritis reumatoide, en ausencia de tratamiento concomitante con MTX, se puede aumentar la frecuencia de la dosificación a 40 mg una vez a la semana. Enfermedad de Crohn: El régimen de dosificación se inicia con 160 mg en el día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como 2 inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (día 15). Posteriormente, otras dos semanas más tarde (día 29) se inicia una dosis de mantenimiento de 40 mg en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores durante el tratamiento con Adalimumab. En algunos casos, si se detecta disminución de la respuesta clínica, se puede incrementar la frecuencia de dosificación a 40 mg una vez a la semana. Colitis Ulcerativa: La dosificación inicial en colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg administrados en la semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2. Después del tratamiento inicial la dosis recomendada es de 40 mg subcutáneos en semanas alternas. En algunos casos, si se detecta disminución de la respuesta clínica, se puede incrementar la frecuencia de dosificación a 40 mg una vez a la semana. La respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2-8 de tratamiento; Adalimumab debe continuarse solamente en aquellos pacientes que han presentado adecuada respuesta durante las primeras 8 semanas de tratamiento.

Psoriasis en Placas: se recomienda iniciar con una dosis de 80 mg seguidos por 40 mg en semanas alternas, iniciando una semana después de la dosis inicial. Pediatría: Artritis Idiopática Juvenil Poliarticular: La dosis recomendada por la FDA para pacientes de 4 a 17 años de edad se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con Adalimumab: Pacientes pediátricos (4 a 17 años) con peso de 15 a <30 Kg administrar 20 mg en semanas alternas; pacientes con 30 o más Kg de peso, administrar 40 mg en semanas alternas. En la Unión Europea la dosis recomendada en artritis idiopática juvenil poliarticulares la siguiente: niños de 4 a 12 años administrar 24 mg/m2 de área de superficie corporal hasta una dosis única máxima de 40 mg administrados en semanas alternas, por inyección subcutánea. Adalimumab no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular. Para adolescentes de 13 a 17 años, se administra una dosis de 40 mg en semanas alternas independientemente del área de superficie corporal. Es de esperarse una respuesta clínica adecuada tras 12 semanas de tratamiento; debe reconsiderarse cuidadosamente el tratamiento en un paciente que no responda adecuadamente en este tiempo. Enfermedad de Crohn en pediatría: Pacientes con peso corporal menor a 40 Kg: La dosis inicial (día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (día 15).

Dos semanas después (día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de acuerdo con el siguiente esquema: Enfermedad de Crohn severamente activa, 20 mg en semanas alternas; Enfermedad de Crohn moderadamente activa, 10 mg en semanas alternas. Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 Kg: La dosis inicial (día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (día 15). Dos semanas después (día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de acuerdo con el siguiente esquema: Enfermedad de Crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas. Enfermedad de Crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas. Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada. Adalimumab no ha sido estudiado en niños menores de 6 años con Enfermedad de Crohn.

Grupo Etario: Adultos y niños mayores de 4 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002211 emitido mediante Acta No. 19 de 2018, numeral 3.2.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20191091153
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191091153

CONCEPTO:

3.2.2 HERZUMA® 150 mg POLVO LIOFILIZADO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente: 20152600 Radicado: 20181209585 / 20191092325 Fecha: 17/05/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S

Composición: Cada vial contiene 150 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida de Herzuma contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir

Indicaciones: Cáncer de mama Cáncer de mama metastásico Herzuma está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo.

en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.
en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.
en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab Cáncer de mama temprana Herzuma está indicado para el tratamiento de cáncer de mama temprana (CMT) en pacientes adultos con HER2 positivo: después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si procede)
después de quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herzuma para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores > 2 cm de diámetro.

Herzuma debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de mama temprana, cuyos tumores sobreexpresen HER2 o tengan amplificación del gen HER2 determinados mediante un método exacto y validado.

Cáncer gástrico metastásico Herzuma en combinación con capecitabina o 5-fluoracilo y cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con adenocarcinoma gástrico o unión gastroesofágica metastásico, HER2-positivo, que no hayan recibido un tratamiento previo para metástasis.

Herzuma debe emplearse únicamente en pacientes con cáncer gástrico metastásico (CGM), cuyos tumores sobreexpresen HER2, definida por IHQ2+ y confirmada por un resultado SISH o FISH o por un resultado IHQ3+. Se deben emplear métodos de valoración exactos y validados.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

Precauciones y advertencias: Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar (o indicar) claramente el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la historia clínica del paciente.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de prueba.

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herzuma como adyuvante.

Disfunción cardíaca Consideraciones generales

Los pacientes tratados con Herzuma tienen un riesgo mayor de desarrollar ICC (New York Heart Association [NYHA] Clase II-IV) o disfunción cardiaca asintomática. Estos acontecimientos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en particular tras quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y se han asociado a muerte. Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardiaco, ej. hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, FEVI <55%, edad avanzada.

Todos los candidatos para el tratamiento con Herzuma, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida (AC), deben ser sometidos a examen cardíaco basal incluyendo historial y exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. La monitorización puede ayudar a identificar a pacientes que desarrollen disfunción cardiaca. Las evaluaciones cardiacas, realizadas antes de iniciar el tratamiento, se deben repetir cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la interrupción del tratamiento hasta los 24 meses desde la última administración de Herzuma. Se debe efectuar una cuidadosa evaluación del beneficio-riesgo antes de decidir el tratamiento con Herzuma.

Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses tras la finalización del tratamiento con Herzuma, en base al análisis farmacocinético poblacional de todos los datos disponibles. Tras la supresión de Herzuma, los pacientes que reciban antraciclinas pueden posiblemente tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. Si fuera posible, el especialista debe evitar el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses tras finalizar el tratamiento con Herzuma. En caso de que se empleen antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes que tras el cribado inicial presenten acontecimientos cardiovasculares, deberían ser sometidos a una evaluación cardiológica más formal. La función cardíaca debe ser monitorizada en todos los pacientes durante el tratamiento (p.ej. cada 12 semanas). La monitorización puede ayudar a identificar a los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca. Los pacientes que desarrollen disfunción cardíaca asintomática se pueden beneficiar al realizarles una monitorización más frecuente (p.ej. cada 6 - 8 semanas). Si los pacientes tienen una disminución continuada de la función ventricular izquierda, pero permanece asintomática, el especialista debe valorar la interrupción del tratamiento en caso que no se observe beneficio clínico con la terapia con Herzuma.

No se ha estudiado de forma prospectiva la seguridad tras continuar o reanudar el tratamiento con Herzuma en pacientes que presenten disfunción cardiaca. Si el porcentaje de FEVI desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial Y la FEVI por debajo del 50 %, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o se ha desarrollado una ICC sintomática, se debe considerar seriamente suspender el tratamiento con Herzuma, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Todos estos pacientes deben ser remitidos para su evaluación por un cardiólogo y deben ser seguidos.

Si se desarrolla insuficiencia cardíaca sintomática durante la terapia con Herzuma, debe tratarse con los medicamentos habituales para la ICC. En la mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC o disfunción cardiaca asintomática en los ensayos pivotales mejoraron con el estándar de tratamiento para la ICC, que incluía un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con trastuzumab, continuaron el tratamiento sin presentar acontecimientos clínicos cardíacos adicionales.

Cáncer de mama metastático No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento de CMM.

Los pacientes con CMM a los que previamente se les haya administrado antraciclinas, tienen también riesgo de presentar disfunción cardíaca al ser tratados con Herzuma, aunque este riesgo es menor si se administra Herzuma y antraciclinas simultáneamente.

Cáncer de mama temprana En los pacientes con CMT, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento, hasta 24 meses desde la última administración de Herzuma. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclina se recomienda más seguimiento, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Los pacientes con antecedentes de infarto de miocardio (IM), angina de pecho que requiera tratamiento con medicamentos, antecedentes de ICC o existencia de ICC (NYHA Clase II-IV), FEVI < 55% otras miocardiopatías, arritmia cardiaca que requiera tratamiento con medicamentos, valvulopatía cardiaca clínicamente significativa, hipertensión mal controlada (hipertensión controlada con el medicamento estándar de elección) y con derrame pericárdico con compromiso hemodinámico fueron excluidos de los ensayos pivotales de trastuzumab en adyuvancia y neoadyuvancia del cáncer de mama temprana y, por lo tanto, el tratamiento no se puede recomendar en estos pacientes.

Tratamiento adyuvante No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante.

En los pacientes con CMT se observó un aumento en la incidencia de acontecimientos cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando se administró trastuzumab tras la quimioterapia con antraciclina en comparación con la administración de un régimen sin antraciclinas de docetaxel y carboplatino.

Este aumento en la incidencia de acontecimientos cardiacos fue más marcado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los acontecimientos cardíacos sintomáticos se produjeron en los primeros 18 meses. En uno de los tres estudios pivotales realizados, con una mediana de seguimiento disponible de 5,5 años (BCIRG006), se observó un aumento continuo de la tasa acumulada de acontecimientos cardíacos sintomáticos o FEVI, en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano, después del tratamiento con antraciclinas; el aumento fue de hasta 2,37% en comparación con, aproximadamente, el 1% en los dos grupos de comparación (antraciclina y ciclofosfamida seguido de taxano y taxanos, carboplatino y trastuzumab).

Los factores de riesgo para los acontecimientos cardiacos identificados en cuatro grandes ensayos adyuvantes fueron pacientes de edad avanzada (> 50 años), baja FEVI basal (< 55%) antes o tras el comienzo del tratamiento con paclitaxel, descenso en la FEVI de 10-15 puntos, y tratamiento previo o concomitante con medicamentos antihipertensivos. En los pacientes que reciben trastuzumab tras la finalización de quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunciones cardiacas se asoció con una mayor dosis acumulada de antraciclinas administrada antes del comienzo con trastuzumab y un índice de masa corporal (IMC) >25 kg/m2.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante En pacientes con CMT elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, Herzuma debe ser administrado simultáneamente con antraciclinas solo en pacientes no tratados previamente con quimioterapia y solo con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es decir, dosis máximas acumulativas de doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2.

Si los pacientes han sido tratados simultáneamente con un ciclo completo de dosis bajas de antraciclinas y Herzuma en el tratamiento de neoadyuvancia, después de la cirugía no se les debe administrar quimioterapia citotóxica. En otras situaciones, la decisión de si es necesaria quimioterapia adicional citotóxica se determina en base a factores individuales.

La experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a un ensayo (MO16432).

En el ensayo pivotal MO16432, trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulativa de 180 mg/m2).

La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1,7 % en el grupo de trastuzumab.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada.

Reacciones asociadas a la infusión e hipersensibilidad

Se han notificado reacciones graves asociadas a la infusión con Herzuma las cuales incluyeron disnea, hipotensión, sibilancias, hipertensión, broncoespasmo, taquiarritmia supraventricular, disminución de la saturación de oxígeno, anafilaxia, dificultad respiratoria, urticaria y angioedema. Se puede utilizar medicación previa para reducir el riesgo de aparición de estos acontecimientos. La mayoría de estas reacciones ocurren durante o dentro de las 2,5 horas siguientes al comienzo de la primera infusión. Si aparece una reacción a la infusión, se debe interrumpir o administrarse de forma más lenta y el paciente debe ser monitorizado hasta la resolución de todos los síntomas observados.

Estos síntomas pueden ser tratados con un analgésico/antipirético como meperidina o paracetamol, o un antihistamínico como difenhidramina. La mayoría de los pacientes presentaron resolución de los síntomas y posteriormente recibieron infusiones adicionales de trastuzumab. Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxígeno, betaagonistas y corticoides. En raras ocasiones, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con la muerte del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de una reacción fatal a la infusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herzuma.

También se ha notificado una mejora inicial seguida de un deterioro clínico y reacciones tardías con un rápido deterioro clínico. Se han producido fallecimientos en horas y hasta una semana después de la infusión. En muy raras ocasiones, los pacientes han experimentado la aparición de síntomas relacionados con la infusión y síntomas pulmonares más de seis horas después del inicio de la infusión de trastuzumab. Los pacientes deben ser advertidos de la posibilidad de un inicio tardío y deben ser instruidos para contactar con su médico si aparecen estos síntomas.

Reacciones pulmonares Durante el periodo de post-comercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de trastuzumab. Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones.

Adicionalmente, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias antineoplásicas asociadas conocidas, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacción relacionada con la infusión o aparecer tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herzuma. Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

Tabla de reacciones adversas En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000) y “frecuencia no conocida” (cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 1 siguiente se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de trastuzumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de post-comercialización.

Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto observado en ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con trastuzumab intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N = 8.386) y en la postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes Zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección Cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del Tracto respiratorio	Frecuentes

—	superior	—
	Infección Del tracto Uriniario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (Incluyendo quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Transtornos de la sangre y del sistema linfático	Netropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/ leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia Inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+ Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso / Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes

—	Hiperpotasemia	Frecuencia no conocida
Trastornos Psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Pensamiento anormal	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	(1)Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema Cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del Lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto	Sordera	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	(1) Disminución de la presión	Muy frecuentes

—	sanguínea	—
	(1) Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	(1) Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	(1) Palpitaciones	Muy frecuentes
	(1) Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de eyección*	Muy frecuentes
	+Fallo Cardiaco (congestivo)	Frecuentes
	+(1) Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de Galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+(1) Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+(1) Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes

Rinorrea Muy frecuentes +Neumonia Frecuentes Asma Frecuentes Alteración pulmonar Frecuentes +Derrame Pleural Frecuentes Neumonitis Raras +Fibrosis pulmonar Frecuencia no conocida +Dificultad respiratoria Frecuencia no conocida +Infiltración pulmonar Frecuencia no conocida +Edema pulmonar agudo Frecuencia no conocida +Síndrome respiratorio agudo Frecuencia no conocida +Broncoespasmo Frecuencia no conocida +Hipoxia Frecuencia no conocida +Descenso en la saturación de oxígeno Frecuencia no conocida Edema laríngeo Frecuencia no conocida Ortopnea Frecuencia no conocida Edema pulmonar Frecuencia no conocida Enfermedad pulmonar intersticial Frecuencia no conocida

Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes
	Pancreatitis	Frecuentes
	Hemorroides	Frecuentes
	Sequedad de boca	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hapatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor con la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Erupción	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón de cara	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Sequedad de piel	Frecuentes

—	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción macupapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angiodema	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes
	(1) Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de Cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulofropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida

—	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama / mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Fiebre	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Confusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas que han sido comunicados asociados a un desenlace de muerte. (1) Indica reacciones adversas que han sido comunicados mayoritariamente asociados con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Disfunción cardíaca

Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase II-IV), es una reacción adversa frecuente asociada al uso de Herzuma y se ha asociado a fallecimientos. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección del ventrículo en los pacientes tratados con trastuzumab.

En 3 ensayos clínicos pivotales de trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de alteración cardíaca grado 3/4 (concretamente Insuficiencia Cardiaca Congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (es decir, no recibieron trastuzumab) y en pacientes a los que se les administró trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0,3-0,4 %). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0 %). En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es limitada.

Cuando se administró trastuzumab tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA Clase III-IV en un 0,6 % de las pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el brazo de trastuzumab fue de 0,8 %, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50 % después de un acontecimiento) fue evidente para el 71,4 % de los pacientes tratados con trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5 % de las pacientes. Aproximadamente un 17 % de los acontecimientos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con trastuzumab.

En los ensayos pivotales en metástasis de trastuzumab intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9 % y 12 % cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1 % - 4 % para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6 % - 9 %. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27 %), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7 % - 10 %). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2 % en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab y docetaxel, comparado con 0 % en los pacientes que recibían solo docetaxel.

La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI- CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional, pueden ocurrir durante la primera o segunda infusión de trastuzumab y han sido asociadas con un desenlace de muerte.

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

Reacciones pulmonares Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal. Entre estas se incluyen pero no se limitan: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Inmunogenicidad

En el marco del tratamiento neoadyuvante-adyuvante del CMT, el 8,1% (24/296) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos antes de iniciar el tratamiento). Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 24 pacientes tratados con trastuzumab intravenoso.

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. Sin embargo, la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [RpC]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de trastuzumab intravenoso, no parecieron verse afectadas negativamente por estos anticuerpos.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre Herzuma y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

Efecto de trastuzumab en la farmacocinética de otros fármacos antineoplásicos Los datos de farmacocinética de los ensayos BO15935 y M77004 en mujeres con CMM HER2- positivo sugirieron que la exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, OH-P, y doxorubicinol, DOL) no se alteraban por la presencia de trastuzumab (dosis de inicio de 8 mg/kg o 4 mg/kg i.v. seguidos de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg i.v. cada semana, respectivamente).

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro.

Los resultados de este subestudio sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de Capecitabina (por ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más trastuzumab. Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con trastuzumab.

Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 en pacientes con cáncer HER2-positivo metastásico o localmente avanzado inoperable sugirieron que trastuzumab no tuvo impacto en la farmacocinética de carboplatino.

Efecto de los fármacos antineoplásicos en la farmacocinética de trastuzumab En la comparación de las concentraciones séricas simuladas de trastuzumab después de Herzuma en monoterapia (inicio con 4 mg/kg i.v. y 2 mg/kg i.v. cada semana) y las concentraciones séricas observadas en mujeres japonesas con CMM HER2-positivo (ensayo JP16003), no se encontró evidencia de un efecto farmacocinético de la administración concomitante de docetaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab.

La comparación de los resultados farmacocinéticos en mujeres con CMM HER2- positivo de dos ensayos Fase II (BO15935 y M77004) y un ensayo Fase III (H0648g) en los cuales las pacientes fueron tratadas concomitantemente con Herzuma y paclitaxel y de dos ensayos Fase II en los cuales trastuzumab se administró en monoterapia (W016229 y MO16982), indica que las concentraciones séricas mínimas de trastuzumab individuales y la media variaron dentro y entre los ensayos, pero no hubo ningún efecto claro de la administración concomitante de paclitaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab. La comparación de los datos farmacocinéticos de trastuzumab del ensayo M77004 en el que mujeres con CMM HER2-positivo fueron tratadas de forma concomitante con trastuzumab, paclitaxel y doxorubicina con los datos farmacocinéticos de trastuzumab de los estudios donde trastuzumab se administró en monoterapia (H0649g) o en combinación con antraciclina más ciclofosmamida o paclitaxel (ensayo H0648g), sugirieron que doxorubicina y paclitaxel no tienen efecto en la farmacocinética de trastuzumab.

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 sugirieron que carboplatino no tuvo impacto en la farmacocinética de trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no pareció que influyera en la farmacocinética de trastuzumab.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión) La dosis de inicio de Herzuma se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos.

No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Herzuma debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un dispositivo de emergencia disponible. Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el comienzo de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión. La interrupción o la disminución del ritmo de la infusión pueden ayudar a controlar estos síntomas. Puede reanudarse la infusión cuando los síntomas disminuyan.

Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

El tratamiento con Herzuma únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica, y únicamente debe ser administrado por un profesional sanitario.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Herzuma (trastuzumab) y no Kadcyla (trastuzumab emtansina).

Posología

Cáncer de mama metastásico

Pauta cada 3 semanas

La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Pauta semanal La dosis de inicio recomendada de Herzuma es de 4 mg/kg de peso. La dosis semanal de mantenimiento recomendada de Herzuma es de 2 mg /kg de peso, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales (H0648 g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el día siguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la ficha técnica de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa En el estudio pivotal (BO16216) se administró trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca del tiempo de administración de trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver la ficha técnica de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).

Cáncer de mama temprana

Pauta semanal y cada 3 semanas En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de Herzuma es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada de Herzuma es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana, de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y Ciclofosfamida.

Cáncer gástrico metastásico

Pauta cada 3 semanas La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Cáncer de mama y cancer gástrico

Duración del tratamiento Los pacientes con CMM o CGM deben ser tratados con Herzuma hasta progresión de la enfermedad.

Los pacientes con CMT deben ser tratados con Herzuma durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMT más de un año.

Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herzuma.

Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos periodos. Consulte la ficha técnica de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial y hasta por debajo del 50 %, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Herzuma, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

Dosis omitidas Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Herzuma y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo. Las dosis de mantenimiento posteriores se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Herzuma (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Poblaciones especiales No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de trastuzumab.

Población pediátrica No hay un uso relevante de Herzuma en la población pediátrica Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002210 emitido mediante Acta No. 18 de 2018, numeral 3.2.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión LM128905-LE001 allegado mediante radicado No. 20191092325
Información para prescribir versión LM128905-LE001 allegado mediante radicado No. 20191092325

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en Acta No. 18 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada vial contiene 150 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida de Herzuma contiene 21 mg/mL de trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir

Indicaciones:

Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico (CMM):

Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

· En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico

· En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico

· En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP):

Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2- positivo:

· Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).

· Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. · En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino.

· En combinación con quimioterapia neoadyuvanteseguidade tratamiento adyuvante con trastuzumab, en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio, o en caso de tumores>2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico avanzado:

Trastuzumab en combinación con capecitabina o con 5-fluorouracilo y un compuesto de platino por vía intravenosa (I.V.) está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2- positivo que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de prueba.

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herzuma como adyuvante.

Disfunción cardíaca Consideraciones generales Los pacientes tratados con Herzuma tienen un riesgo mayor de desarrollar ICC (New York Heart Association [NYHA] Clase II-IV) o disfunción cardiaca asintomática. Estos acontecimientos se han observado en pacientes tratados con trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en particular tras quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y se han asociado a muerte. Además, se debe tener precaución cuando se traten pacientes con un mayor riesgo cardiaco, ej. hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias documentada, ICC, FEVI <55%, edad avanzada.

Cáncer de mama metastático No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento de CMM.

Tratamiento adyuvante No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante.

Este aumento en la incidencia de acontecimientos cardiacos fue más marcado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

La experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a un ensayo (MO16432).

En el ensayo pivotal MO16432, trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulativa de 180 mg/m2).

La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1,7 % en el grupo de trastuzumab.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada.

Reacciones asociadas a la infusión e hipersensibilidad

Las reacciones graves se trataron satisfactoriamente con terapia de apoyo tal como oxígeno, beta-agonistas y corticoides. En raras ocasiones, estas reacciones se asocian a una trayectoria clínica que culmina con la muerte del paciente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de una reacción fatal a la infusión. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herzuma.

Reacciones pulmonares Durante el periodo de post-comercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de trastuzumab. Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones.

Adicionalmente, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias anti-neoplásicas asociadas conocidas, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacción relacionada con la infusión o aparecer tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herzuma. Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y reacciones adversas pulmonares.

Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto observado en ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con trastuzumab intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N = 8.386) y en la postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes Zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección Cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del Tracto respiratorio superior	Frecuentes
	Infección Del tracto Uriniario	Frecuentes

—	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (Incluyendo quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Transtornos de la sangre y del sistema linfático	Netropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/ leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia Inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+ Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso / Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hiperpotasemia	Frecuencia no conocida
Trastornos Psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes

—	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Pensamiento anormal	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	(1)Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema Cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del Lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto	Sordera	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	(1) Disminución de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	(1) Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes

—	(1) Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	(1) Palpitaciones	Muy frecuentes
	(1) Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de eyección*	Muy frecuentes
	+Fallo Cardiaco (congestivo)	Frecuentes
	+(1) Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de Galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+(1) Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+(1) Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonia	Frecuentes
	Asma	Frecuentes

—	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame Pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no conocida
	+Síndrome respiratorio agudo	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida
	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes

—	(1) Hinchazón labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes
	Pancreatitis	Frecuentes
	Hemorroides	Frecuentes
	Sequedad de boca	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hapatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor con la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Erupción	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón de cara	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Sequedad de piel	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes

—	Erupción macupapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angiodema	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes
	(1) Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de Cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulofropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no

—	—	conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama / mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Fiebre	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Confusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas que han sido comunicados asociados a un desenlace de muerte. (1) Indica reacciones adversas que han sido comunicados mayoritariamente asociados con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Disfunción cardíaca Insuficiencia cardíaca congestiva (NYHA Clase II-IV), es una reacción adversa frecuente asociada al uso de Herzuma y se ha asociado a fallecimientos. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección del ventrículo en los pacientes tratados con trastuzumab.

La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Inmunogenicidad En el marco del tratamiento neoadyuvante-adyuvante del CMT, el 8,1% (24/296) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos antes de iniciar el tratamiento). Se detectaron anticuerpos antitrastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 24 pacientes tratados con trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 sugirieron que carboplatino no tuvo impacto en la farmacocinética de trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no pareció que influyera en la farmacocinética de trastuzumab.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión) La dosis de inicio de Herzuma se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos.

Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

Posología

Cáncer de mama metastásico

Cáncer de mama temprana

Pauta semanal y cada 3 semanas

En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de Herzuma es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada de Herzuma es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana, de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y Ciclofosfamida.

Cáncer gástrico metastásico

Cáncer de mama y cancer gástrico

Duración del tratamiento Los pacientes con CMM o CGM deben ser tratados con Herzuma hasta progresión de la enfermedad.

Los pacientes con CMT deben ser tratados con Herzuma durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMT más de un año.

Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herzuma. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterápicos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a la neutropenia durante estos periodos. Consulte la ficha técnica de paclitaxel, docetaxel o inhibidor de la aromatasa para información sobre cómo reducir o retrasar las administraciones de estos medicamentos.

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Herzuma y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (régimen semanal: 4 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Herzuma (régimen semanal: 2 mg/kg; régimen cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Población pediátrica No hay un uso relevante de Herzuma en la población pediátrica

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 Cada vial contiene 150 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida contiene 21 mg/mL de trastuzumab

En cuanto al inserto y la información para prescribir deben presentarse junto con la solicitud del registro sanitario ajustados a las indicaciones del presente concepto.

Una vez analizada la versión 2.0 del documento de PGR para el producto Herzuma®, se considera que cumple con los requerimientos de Invima.

3.2.3. HERZUMA® 440 mg POLVO LIOFILIZADO PARA CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente: 20152601 Radicado: 20181209602 / 20191092875 Fecha: 17/05/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S

Composición: Cada vial contiene 440 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida de Herzuma contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir

Indicaciones:

Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico Herzuma está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico (CMM) HER2 positivo.

en monoterapia para el tratamiento de aquellos pacientes que hayan recibido al menos dos regímenes quimioterápicos para su enfermedad metastásica. La quimioterapia previa debe haber incluido al menos una antraciclina y un taxano a menos que estos tratamientos no estén indicados en los pacientes. Los pacientes con receptores hormonales positivos también deben haber fracasado al tratamiento hormonal a menos que este no esté indicado.
en combinación con paclitaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica y en los cuales no esté indicado un tratamiento con antraciclinas.
en combinación con docetaxel para el tratamiento de aquellos pacientes que no hayan recibido quimioterapia para su enfermedad metastásica.
en combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes posmenopáusicas con CMM receptor hormonal positivo, que no hayan sido previamente tratadas con trastuzumab

Cáncer de mama temprana Herzuma está indicado para el tratamiento de cáncer de mama temprana (CMT) en pacientes adultos con HER2 positivo: después de cirugía, quimioterapia (adyuvante o neoadyuvante) y radioterapia (si procede)

después de quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel.
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguido de tratamiento en adyuvancia con Herzuma para enfermedad localmente avanzada (incluyendo enfermedad inflamatoria) o tumores > 2 cm de diámetro.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de prueba.

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herzuma como adyuvante.

Disfunción cardíaca

Consideraciones generales

Cáncer de mama metastático

No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento de CMM.

Cáncer de mama temprana

En los pacientes con CMT, se debe repetir una evaluación cardiológica, como la realizada al inicio, cada 3 meses durante el tratamiento, y cada 6 meses después de la interrupción del tratamiento, hasta 24 meses desde la última administración de Herzuma. En los pacientes que reciben quimioterapia con antraciclina se recomienda más seguimiento, y debe hacerse cada año hasta 5 años, desde la última administración, o más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Tratamiento adyuvante

No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante.

Este aumento en la incidencia de acontecimientos cardiacos fue más marcado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante

En pacientes con CMT elegibles para tratamiento neoadyuvante-adyuvante, Herzuma debe ser administrado simultáneamente con antraciclinas solo en pacientes no tratados previamente con quimioterapia y solo con regímenes de antraciclinas a dosis bajas es decir, dosis máximas acumulativas de doxorubicina 180 mg/m2 o epirubicina 360 mg/m2.

La experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a un ensayo (MO16432).

En el ensayo pivotal MO16432, trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulativa de 180 mg/m2).

La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1,7 % en el grupo de trastuzumab.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada.

Reacciones asociadas a la infusión e hipersensibilidad

Reacciones pulmonares

Durante el periodo de post-comercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de trastuzumab. Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

Tabla de reacciones adversas

En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a <1/100), raras (≥ 1/10.000 a <1/1.000) y muy raras (<1/10.000) y “frecuencia no conocida” (cuando la frecuencia no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto observado en ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con trastuzumab intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N = 8.386) y en la postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa Frecuencia

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes Zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección Cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del Tracto respiratorio superior	Frecuentes
	Infección Del tracto Uriniario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (Incluyendo quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida

Transtornos de la sangre y del sistema linfático	Netropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/ leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia Inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+ Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso / Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hiperpotasemia	Frecuencia no conocida
Trastornos Psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Pensamiento anormal	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	(1)Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema Cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del Lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto	Sordera	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	(1) Disminución de la presión	Muy frecuentes

—	sanguínea	—
	(1) Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	(1) Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	(1) Palpitaciones	Muy frecuentes
	(1) Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de eyección*	Muy frecuentes
	+Fallo Cardiaco (congestivo)	Frecuentes
	+(1) Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de Galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+(1) Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+(1) Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonia	Frecuentes
	Asma	Frecuentes
	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame Pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no conocida
	+Síndrome respiratorio agudo	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida

—	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes
	Pancreatitis	Frecuentes
	Hemorroides	Frecuentes
	Sequedad de boca	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hapatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor con la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Erupción	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón de cara	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Sequedad de piel	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción macupapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes

—	Angiodema	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes
	(1) Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de Cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulofropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama / mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Fiebre	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Confusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas que han sido comunicados asociados a un desenlace de muerte. (1) Indica reacciones adversas que han sido comunicados mayoritariamente asociados con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disfunción cardíaca

La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad

Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI- CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad

Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

Inmunogenicidad En el marco del tratamiento neoadyuvante-adyuvante del CMT, el 8,1% (24/296) de los pacientes tratados con trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a trastuzumab (independientemente de la presencia de anticuerpos antes de iniciar el tratamiento). Se detectaron anticuerpos anti-trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 24 pacientes tratados con trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Efecto de trastuzumab en la farmacocinética de otros fármacos antineoplásicos

Los datos de farmacocinética de los ensayos BO15935 y M77004 en mujeres con CMM HER2- positivo sugirieron que la exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxil-paclitaxel, OH-P, y doxorubicinol, DOL) no se alteraban por la presencia de trastuzumab (dosis de inicio de 8 mg/kg o 4 mg/kg i.v. seguidos de 6 mg/kg cada 3 semanas o 2 mg/kg i.v. cada semana, respectivamente).

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7- deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro.

Los datos del ensayo JP16003, ensayo con un grupo único de trastuzumab (dosis de inicio de 4 mg/kg i.v. y 2 mg/kg i.v. cada semana) y docetaxel (60 mg/m² i.v.) en mujeres japonesas con CMM HER2- positivo, sugirieron que la administración concomitante de trastuzumab no afectaba a la farmacocinética de la dosis única de docetaxel. El estudio JP19959 era un subestudio del BO18255 (ToGA) realizado en mujeres y hombres japoneses con cáncer gástrico avanzado para estudiar la farmacocinética de capecitabina y cisplatino cuando se administran con o sin trastuzumab. Los resultados de este subestudio sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de capecitabina (por ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más trastuzumab. Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con trastuzumab.

Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Efecto de los fármacos antineoplásicos en la farmacocinética de trastuzumab

En la comparación de las concentraciones séricas simuladas de trastuzumab después de Herzuma en monoterapia (inicio con 4 mg/kg i.v. y 2 mg/kg i.v. cada semana) y las concentraciones séricas observadas en mujeres japonesas con CMM HER2-positivo (ensayo JP16003), no se encontró evidencia de un efecto farmacocinético de la administración concomitante de docetaxel sobre la farmacocinética de trastuzumab.

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 sugirieron que carboplatino no tuvo impacto en la farmacocinética de trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no pareció que influyera en la farmacocinética de trastuzumab.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión)

La dosis de inicio de Herzuma se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos.

Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

Posología

Cáncer de mama metastásico

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales (H0648 g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el díasiguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la ficha técnica de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Cáncer de mama temprana

En la pauta semanal se debe administrar una dosis inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana, de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida para tratamiento de combinación con quimioterapia.

Cáncer gástrico metastásico

Cáncer de mama y cancer gástrico

Duración del tratamiento Los pacientes con CMM o CGM deben ser tratados con Herzuma hasta progresión de la enfermedad.

Los pacientes con CMT deben ser tratados con Herzuma durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMT más de un año.

Reducción de dosis Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Herzuma.

6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Población pediátrica No hay un uso relevante de Herzuma en la población pediátrica

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002208 emitido mediante Acta No. 18 de 2018, numeral 3.2.2.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión LM128905-LE001 allegado mediante radicado No. 20191092875
Información para prescribir versión LM128905-LE001 allegado mediante radicado No. 20191092875

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en Acta No. 18 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Cada vial contiene 440 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida de Herzuma contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir

Indicaciones:

Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico (CMM):

Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

· En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico

· En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico

· En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP):

Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2- positivo:

· Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede).

· Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. · En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino.

Cáncer gástrico avanzado:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al trastuzumab, a las proteínas murinas o a alguno de los excipientes.

Disnea grave en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada o que requieran terapia suplementaria con oxígeno.

La determinación de HER2 debe llevarse a cabo en un laboratorio especializado que pueda asegurar una adecuada validación de los procedimientos de prueba.

Actualmente no hay datos disponibles de ensayos clínicos sobre el retratamiento en pacientes que hayan sido previamente tratados con Herzuma como adyuvante.

Disfunción cardíaca

Consideraciones generales

(IECA) o un bloqueante del receptor de angiotensina y un betabloqueante. La mayoría de los pacientes que presentaron síntomas cardíacos y una evidencia de beneficio clínico con el tratamiento con trastuzumab, continuaron el tratamiento sin presentar acontecimientos clínicos cardíacos adicionales.

Cáncer de mama metastático

No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento de CMM.

Cáncer de mama temprana

Tratamiento adyuvante

No se debe administrar Herzuma y antraciclinas simultáneamente en combinación para el tratamiento adyuvante.

Este aumento en la incidencia de acontecimientos cardiacos fue más marcado cuando trastuzumab se administró simultáneamente con taxanos, que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Tratamiento neoadyuvante-adyuvante

La experiencia de la administración simultánea de trastuzumab con regímenes de antraciclinas a dosis bajas se limita a un ensayo (MO16432).

En el ensayo pivotal MO16432, trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia neoadyuvante que contenía tres ciclos de doxorubicina (dosis acumulativa de 180 mg/m2).

La incidencia de disfunción cardiaca sintomática fue 1,7 % en el grupo de trastuzumab.

La experiencia clínica en pacientes mayores de 65 años de edad es limitada.

Reacciones asociadas a la infusión e hipersensibilidad

Reacciones pulmonares

Durante el periodo de post-comercialización, se han comunicado reacciones pulmonares graves con el uso de trastuzumab. Estas reacciones han sido mortales en algunas ocasiones.

Adicionalmente, se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial incluyendo infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Los factores de riesgo asociados con la enfermedad pulmonar intersticial incluyen la terapia previa o concomitante con otras terapias anti-neoplásicas asociadas conocidas, tales como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Estas reacciones pueden darse como parte de una reacción relacionada con la infusión o aparecer tardíamente. Los pacientes que presenten disnea en reposo debida a complicaciones de su enfermedad maligna avanzada y comorbilidades pueden presentar mayor riesgo de reacciones pulmonares. Por lo tanto, estos pacientes no deben ser tratados con Herzuma. Debe prestarse especial atención a las neumonitis, especialmente en pacientes tratados concomitantemente con taxanos.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

Tabla de reacciones adversas

Todos los términos incluidos se basan en el porcentaje más alto observado en ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones adversas notificadas con trastuzumab intravenoso en monoterapia o en combinación con quimioterapia en los ensayos clínicos pivotales (N = 8.386) y en la postcomercialización.

Sistema de clasificación de órganos Reacción adversa Frecuencia

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes Zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección Cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del Tracto respiratorio superior	Frecuentes
	Infección Del tracto Uriniario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (Incluyendo quistes y	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida

pólipos)	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Transtornos de la sangre y del sistema linfático	Netropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/ leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia Inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+ Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso / Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hiperpotasemia	Frecuencia no conocida
Trastornos Psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Pensamiento anormal	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	(1)Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema Cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del Lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida

Trastornos del oído y del laberinto	Sordera	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	(1) Disminución de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	(1) Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	(1) Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	(1) Palpitaciones	Muy frecuentes
	(1) Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de eyección*	Muy frecuentes
	+Fallo Cardiaco (congestivo)	Frecuentes
	+(1) Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de Galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+(1) Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+(1) Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonia	Frecuentes
	Asma	Frecuentes
	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame Pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no

—	—	conocida
	+Síndrome respiratorio agudo	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida
	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes
	Pancreatitis	Frecuentes
	Hemorroides	Frecuentes
	Sequedad de boca	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hapatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor con la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Erupción	Muy frecuentes
	(1) Hinchazón de cara	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Sequedad de piel	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes

—	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción macupapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angiodema	Frecuencia no conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Artralgia	Muy frecuentes
	(1) Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de Cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulofropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama / mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Fiebre	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes

—	Edema	Frecuentes
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos	Confusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas que han sido comunicados asociados a un desenlace de muerte. (1) Indica reacciones adversas que han sido comunicados mayoritariamente asociados con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disfunción cardíaca

En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2 % en los pacientes que estaban recibiendo trastuzumab y docetaxel, comparado con 0 % en los pacientes que recibían solo docetaxel.

La mayoría de los pacientes (79 %) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad

Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI-CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, es decir en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, erupción, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recogida de datos, y si trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para trastuzumab en cáncer gástrico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Efecto de trastuzumab en la farmacocinética de otros fármacos antineoplásicos

Sin embargo, trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7- deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro.

Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más trastuzumab.

Efecto de los fármacos antineoplásicos en la farmacocinética de trastuzumab

Los datos farmacocinéticos del ensayo H4613g/GO01305 sugirieron que carboplatino no tuvo impacto en la farmacocinética de trastuzumab.

La administración concomitante de anastrozol no pareció que influyera en la farmacocinética de trastuzumab.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión)

La dosis de inicio de Herzuma se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos.

Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia.

Posología

Cáncer de mama metastásico

Pauta cada 3 semanas

La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel En los estudios pivotales (H0648 g, M77001), el paclitaxel o el docetaxel fueron administrados el díasiguiente tras la dosis de inicio de trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la ficha técnica de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de trastuzumab si la dosis precedente de trastuzumab fue bien tolerada.

Cáncer de mama temprana

Cáncer gástrico metastásico

Pauta cada 3 semanas

La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Cáncer de mama y cancer gástrico

Duración del tratamiento Los pacientes con CMM o CGM deben ser tratados con Herzuma hasta progresión de la enfermedad.

Los pacientes con CMT deben ser tratados con Herzuma durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMT más de un año.

6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Población pediátrica No hay un uso relevante de Herzuma en la población pediátrica

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10 Cada vial contiene 440 mg de Trastuzumab.

La solución reconstituida de Herzuma contiene 21 mg/ml de trastuzumab.

En cuanto al inserto y la información para prescribir deben presentarse junto con la solicitud del registro sanitario ajustados a las indicaciones del presente concepto.

Una vez analizada la versión 2.0 del documento de PGR para el producto Herzuma®, se considera que cumple con los requerimientos de Invima.

3.2.4. FIBRYGA

Expediente: 20150730 Radicado: 20181181465 / 20191057444 / 20191075355 Fecha: 24/04/2019 Interesado: Biospifar S.A

Composición: Cada vial de 50mL contiene 1 g de fibrinógeno humano

Forma farmacéutica: Polvo para reconstiuir a solución inyectable

Indicaciones:  Afibrinogenemia, hipofibrinogenemia o disfibrinogenemia congénitas en pacientes con sangrados espontáneos o hemorragias ocasionadas por una lesión.  Como terapia complementaria para el manejo de hemorragias graves descontroladas en situaciones de hipofibrinogenemia adquirida  Tratamiento de la hemorragia y profilaxis peroperatoria en pacientes con hipo o afibrinogenemia. Congénita con tendencia a la hemorragia

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes.

Los pacientes a los que se les administra fibrinógeno humano deben ser observados de cerca en busca de signos o síntomas de trombosis.

En pacientes con antecedentes de cardiopatía coronaria o infarto de miocardio, en pacientes con enfermedad hepática, en pacientes postoperatorios o perioperatorios, en recién nacidos o en pacientes con riesgo de eventos tromboembólicos o coagulación intravascular diseminada, el beneficio potencial del tratamiento con el fibrinógeno plasmático humano debe ponderarse frente al riesgo de complicaciones tromboembólicas. También se debe llevar a cabo una vigilancia estrecha y cuidadosa.

Reacciones de tipo alérgico o anafiláctico Si se producen reacciones alérgicas o de tipo anafiláctico, la inyección/infusión debe detenerse inmediatamente. En caso de shock anafiláctico, el tratamiento médico estándar para shock debe ser implementado.

Nivel de Sodio Fibryga contiene hasta 132 mg (5,8 mmol) de sodio por botella. Esto se correlaciona con 9,2 mg (0,4 mmol) de sodio por kg de peso corporal del paciente si se aplica una dosis inicial de 70 mg /kg de peso corporal. Para ser tomado en consideración por los pacientes en una dieta controlada del sodio.

Seguridad contra Virus Las medidas estándar para prevenir las infecciones resultantes del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, el cribado de donaciones individuales y grupos de plasma para marcadores específicos de infección y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación / eliminación de virus. A pesar de ello, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos, no se puede excluir totalmente la posibilidad de transmitir agentes infecciosos. Esto también se aplica a virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Las medidas tomadas se consideran eficaces para virus envueltos tales como HIV, HBV y HCV, y para el virus no envuelto HAV. Las medidas tomadas pueden tener un valor limitado frente a virus no envueltos como el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave para mujeres embarazadas (infección fetal) y para individuos con inmunodeficiencia o eritropoyesis.

Incrementada (por ejemplo, anemia hemolítica).

Se debe considerar la vacunación apropiada (hepatitis A y B) en pacientes que reciben regularmente o repetidamente productos derivados del plasma humano.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que se administre Fibryga a un paciente, se registren el nombre y el número de lote del producto con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del producto.

Inmunogenicidad En el caso de la terapia de reemplazo con factores de coagulación en otras deficiencias congénitas, se han observado reacciones de anticuerpos, pero actualmente no hay datos con concentrado de fibrinógeno.

Reacciones adversas: No hay datos sólidos sobre la frecuencia de las reacciones adversas de los ensayos clínicos con este producto.

En estudios clínicos, se han descrito las siguientes reacciones adversas: pirexia leve, notificada de un paciente, y erupción de fármacos, en forma de reacción cutánea leve de picazón y enrojecimiento después de la administración del producto, también se informó de un paciente.

Interacciones: No se conocen interacciones de los productos de fibrinógeno humano con otros medicamentos.

Vía de administración: Método de administración Infusión intravenosa o inyección.

Fibryga debe administrarse lentamente por vía intravenosa a una velocidad máxima recomendada de 5 ml por minuto.

Dosificación y Grupo etario: La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad del trastorno, la localización y extensión de la hemorragia y el estado clínico del paciente.

El nivel de fibrinógeno (funcional) debe determinarse para calcular la dosificación individual y la cantidad y frecuencia de administración deben determinarse en base al paciente individual mediante la medición regular del nivel de fibrinógeno en el plasma y la monitorización continua del estado clínico del paciente y de otras terapias de reemplazo utilizadas.

El nivel normal de fibrinógeno plasmático está en el intervalo de 1,5-4,5 g/l. El nivel crítico de fibrinógeno plasmático por debajo del cual pueden ocurrir hemorragias es de aproximadamente 0.5– 1.0 g/l.

En caso de intervención quirúrgica mayor, es esencial un control preciso de la terapia de reemplazo mediante ensayos de coagulación.

Profilaxis en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita y tendencia conocida de hemorragia.

Para prevenir el sangrado excesivo durante los procedimientos quirúrgicos, se recomienda el tratamiento profiláctico para elevar los niveles de fibrinógeno a 1 g/l y mantener el fibrinógeno a este nivel hasta que se asegure la hemostasia y por encima de 0,5 g/l hasta que se complete la cicatrización de la herida.

En el caso de un procedimiento quirúrgico o tratamiento de un episodio de hemorragia, la dosis debe calcularse como sigue: Dosis (mg/kg de peso corporal) = [Nivel objetivo (g/L) – nivel medido (g/L)] / 0.018 (g/L por mg/kg de peso corporal)

La posología posterior (dosis y frecuencia de las inyecciones) debe adaptarse en función del estadoclínico del paciente y de los resultados de laboratorio.

La semivida biológica del fibrinógeno es de 3 a 4 días. Por lo tanto, en ausencia de consumo, no se requiere habitualmente tratamiento repetido con fibrinógeno humano.

Dada la acumulación que se produce en caso de administración repetida para un uso profiláctico, la dosis y la frecuencia deben determinarse de acuerdo con las metas terapéuticas del médico para un paciente dado.

Posología en poblaciones específicas Pacientes Pediátricos Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 4.8. y 5.1. pero no se puede recomendar una posología en niños.

Pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos de Fibryga no incluyeron pacientes de 65 años o más para proporcionar evidencia concluyente de si responden de manera diferente que los pacientes más jóvenes.

Tratamiento del sangrado Sangrado en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita El sangrado debe tratarse para lograr un nivel plasmático de fibrinógeno objetivo recomendado de 1 g/l. Este nivel debe mantenerse hasta que se asegure la hemostasia.

Condición de venta: Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002445 emitido mediante Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181181465
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181181465

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Indicaciones: Indicado para el tratamiento de episodios de sangrado agudo y profilaxis perioperatoria en pacientes adolescentes y adultos con afibrinogenemia o hipofibrinogenemia congénitas.

Composición: Cada vial de 50mL contiene 1 g de fibrinógeno humano

Forma farmacéutica: Polvo para reconstiuir a solución inyectable

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Tromboembolismo Existe el riesgo de trombosis cuando los pacientes con deficiencia congénita son tratados con fibrinógeno humano, especialmente con dosis altas o dosis repetidas. Los pacientes a los que se les administra fibrinógeno humano deben ser observados de cerca en busca de signos o síntomas de trombosis.

Incrementada (por ejemplo, anemia hemolítica).

Se debe considerar la vacunación apropiada (hepatitis A y B) en pacientes que reciben regularmente o repetidamente productos derivados del plasma humano.

Reacciones adversas: No hay datos sólidos sobre la frecuencia de las reacciones adversas de los ensayos clínicos con este producto.

Interacciones: No se conocen interacciones de los productos de fibrinógeno humano con otros medicamentos.

Vía de administración: Método de administración Infusión intravenosa o inyección.

Fibryga debe administrarse lentamente por vía intravenosa a una velocidad máxima recomendada de 5 ml por minuto.

En caso de intervención quirúrgica mayor, es esencial un control preciso de la terapia de reemplazo mediante ensayos de coagulación.

Profilaxis en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita y tendencia conocida de hemorragia.

La posología posterior (dosis y frecuencia de las inyecciones) debe adaptarse en función del estadoclínico del paciente y de los resultados de laboratorio.

La semivida biológica del fibrinógeno es de 3 a 4 días. Por lo tanto, en ausencia de consumo, no se requiere habitualmente tratamiento repetido con fibrinógeno humano. Dada la acumulación que se produce en caso de administración repetida para un uso profiláctico, la dosis y la frecuencia deben determinarse de acuerdo con las metas terapéuticas del médico para un paciente dado.

Posología en poblaciones específicas Pacientes Pediátricos Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 4.8. y 5.1. pero no se puede recomendar una posología en niños.

Tratamiento del sangrado Sangrado en pacientes con hipo o afibrinogenemia congénita El sangrado debe tratarse para lograr un nivel plasmático de fibrinógeno objetivo recomendado de 1 g/l. Este nivel debe mantenerse hasta que se asegure la hemostasia.

Condición de venta: Uso Institucional

Norma Farmacológica: 17.5.0.0.N10 Fibrinógeno humano Polvo para reconstiuir a solución inyectable 20 mg/1mL

Adicionalmente, el inserto y la información para prescribir deben ajustarse a las indicaciones del presente concepto y presentarlos junto con la solicitud de registro sanitario.

De acuerdo con información allegada con relación a la versión 3 del PGR de Firbyga se considera que, los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo.

3.2.5. SOMAVERT 10mg SOMAVERT 15mg

Expediente: 20150502 Radicado: 20181177103 / 20191072684 Fecha: 17/04/2019 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Después de la reconstitución, 1 mL de solución contiene 10 mg de Pegvisomant.

Después de la reconstitución, 1 mL de solución contiene 15 mg de Pegvisomant.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con acromegalia que no hayan respondido de forma adecuada a tratamiento con cirugía y/o radiación y en los que un adecuado tratamiento médico con análogos de la somatostatina no hayan normalizado las concentraciones del factor de crecimiento insulínico tipo I (IGF-I) o no haya sido tolerado.

Contraindicaciones: El pegvisomant está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

Pacientes con insuficiencia Hepática y/o Renal.

Precauciones y advertencias: No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche de su existencia, ni durante la lactancia. De ser imprescindible su uso por no existir otra alternativa terapéutica, suspéndase definitivamente la lactancia materna.

Antes del inicio de pegvisomant, los pacientes deben tener una evaluación de los niveles basales de pruebas hepáticas [(alanina aminotransferasa sérica (ALT, por sus siglas en ingles), aspartato aminotransferasa (AST, por sus siglas en ingles), bilirrubina total sérica (TBIL, por sus siglas en ingles) y fosfatasa alcalina (ALP, por sus siglas en inglés)]. con respecto al inicio de pegvisomant basado en pruebas hepáticas basales y recomendaciones para el control de pruebas hepáticas mientras se está en tratamiento con pegvisomant, consulte la Tabla 1.

Tabla 1: Recomendaciones para el inicio del tratamiento con Pegvisomant en base a las pruebas hepáticas basales y para el control periódico de las pruebas hepáticas durante el tratamiento con Pegvisomant.

Niveles basales PH	Recomendaciones
Normal	 Se puede tratar con pegvisomant.  Las concentraciones séricas de ALT y AST deben ser monitoreadas en intervalos de 4 a 6 semanas por los primeros 6 meses de tratamiento con pegvisomant, o en cualquier momento en pacientes que muestren síntomas que sugieran hepatitis.
Elevado, pero menor o igual a 3 veces ULN	Se puede tratar con pegvisomant; sin embargo, se debe monitorear PH mensualmente por lo menos 1 año después del inicio de la terapia y posteriormente dos veces al año por el siguiente año.
Mayor que 3 veces ULN	 No realizar tratamiento con pegvisomant hasta realizar un estudio exhaustivo que establezca la causa de la disfunción hepática del paciente.  Determinar si hay colelitiasis o coledocolitiasis, especialmente en pacientes con antecedentes de terapia previa con análogos de la somatostatina.  Con base en el estudio, considere iniciar la terapia con pegvisomant.  Si la decisión es tratar al paciente, PH y los síntomas clínicos deben ser monitoreados de manera muy cercana.

Abreviaturas: ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato transaminasa; PH=Pruebas de función hepática; ULN=Límite superior normal.

El pegvisomant no reduce el tamaño de tumores hipofisarios que segregan hormona del crecimiento. Todos los pacientes que tienen estos tumores deben someterse a vigilancia periódica para detectar el posible crecimiento del tumor.

No se debe iniciar o continuar el pegvisomant si hay presencia de signos de enfermedad hepática, antes de comenzar una amplia evaluación de la función hepática.

El pegvisomant hace reacción cruzada con pruebas comercialmente disponibles para la determinación de la hormona del crecimiento en suero, lo cual da lugar a que se sobreestimen los niveles de la hormona del crecimiento. Además, el tratamiento con pegvisomant se traduce en una elevación de los niveles de la hormona del crecimiento. Por tanto, no se pueden usar los niveles séricos de la hormona del crecimiento para evaluar el tratamiento con pegvisomant. Antes bien, los niveles séricos de IGF-I deberán ser vigilados y mantenidos dentro del intervalo normal ajustado para la edad mediante el ajuste de la dosis de pegvisomant.

El pegvisomant es un potente antagonista de la hormona del crecimiento. Hay que establecer una estrecha vigilancia de los signos y síntomas clínicos de un estado de deficiencia de la hormona del crecimiento durante el tratamiento con pegvisomant, incluso en pacientes que tienen niveles séricos elevados de la hormona del crecimiento.

Durante el tratamiento con pegvisomant, los pacientes que reciben terapia antidiabética pueden necesitar que se les reduzcan sus dosis de insulina o agentes hipoglicemiantes orales porque el pegvisomant aumenta la sensibilidad a la insulina y la tolerancia a la glucosa.

En pacientes diabéticos, el médico puede necesitar ajustar la cantidad de insulina o de otros medicamentos que esté consumiendo. Se debe avisar al médico si se ha utilizado previamente otros medicamentos para el tratamiento de la acromegalia o medicamentos para el tratamiento de la diabetes. Efectos secundarios poco comunes: disminución de la glucosa en la sangre.

Reacciones adversas: La relación que se incluye a continuación contiene las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con SOMAVERT.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes tratados con pegvisomant (n=550), la mayoría de las reacciones adversas con pegvisomant fueron de intensidad leve a moderada, de duración limitada y no fue necesario suspender el tratamiento.

Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia, ocurridas en ≥ 10% de los pacientes con acromegalia tratados con pegvisomant durante los ensayos clínicos realizados, fueron cefalea 25%, artralgia 16& y diarrea 13%.

Tabla de reacciones adversas

El listado que se indica a continuación contiene las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o que fueron notificadas de manera espontánea, clasificadas según el sistema de clasificación de órgano y sistemas.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con las siguientes categorías: Muy frecuentes:

≥1/10 Frecuentes:

≥1/100 a ≤1/10 Poco frecuentes:

≥1/1.000 a ≤1/100 No conocidas (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles)

Clasificación de órganos y sistemas	Muy frecuentes (≥1/10)	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100)	No conocidas (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, diátesis hemorrágica
Trastornos del sistema Inmunológico			reacciones de hipersensibilidadb	reacción anafilácticab, reacción anafilactoideb
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		hipercolesterole mia, hiperglucemia, hipoglucemia, aumento de peso	Hipertrigliceridemia
Trastornos Psiquiátricos		sueños anormales	ataque de pánico, pérdida de memoria a corto plazo, apatía, confusión, trastorno del sueño, aumento de la libido	Irritabilidad
Trastornos del sistema	cefalea	somnolencia, temblores,	narcolepsia, migraña, disgeusia

nervioso	—	mareo, hipoestesia	—	—
Trastornos oculares		dolor ocular	Astenopía
Trastornos del oído y del laberinto			enfermedad de Meniere
Trastornos cardiacos		edema periférico
Trastornos vasculares		Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea		Laringoespasmo
Trastornos gastrointestinales	diarrea	vómitos, estreñimiento, náuseas, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia	hemorroides, aumento de la salivación, sequedad de boca, trastornos dentales
Trastornos hepatobiliares		pruebas de función hepática anormales (ej. aumento de transaminasas)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		hiperhidrosis, contusión, pruritob, exantemab	edema facial, sequedad de piel, tendencia a hematomas, sudoración nocturna, eritemab, urticariab	Angioedemab
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Arthralgia	mialgia, artritis
Trastornos renales y urinarios		hematuria	proteinuria, poliuria, insuficiencia renal

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración reacción en el lugar de la inyección (incluyendo hipersensibilidad en el lugar de la inyección), hematomas o hemorragia en el lugar de la inyección, hipertrofia en el lugar de la inyección (por ejemplo lipohipertrofia)a, síndrome gripal, fatiga, astenia, pirexia sensación anómala, alteración de la cicatrización, hambre a Ver más abajo la descripción de las reacciones adversas señaladas b Reacción adversa relacionada con la reacción de hipersensibilidad Descripción de las reacciones adversas señaladas La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se caracterizaron por eritemas y dolor localizados, que se resolvieron de forma espontánea con tratamiento sintomático local, sin necesidad de interrumpir el tratamiento con pegvisomant. Se han observado casos de hipertrofia en el lugar de administración incluyendo lipohipertrofia.

Se observó el desarrollo de anticuerpos aislados de baja titulación para la hormona de crecimiento en el 16,9% de los pacientes tratados con pegvisomant. Se desconoce la relevancia clínica de estos anticuerpos.

Durante la experiencia poscomercialización se han notificado reacciones sistémicas de hipersensibilidad incluyendo reacciones anafilácticas/anafilectoides, laringoespasmo, angioedema, reacciones cutáneas generalizadas (exantema, eritema, prurito, urticaria). Algunos pacientes requirieron hospitalización. Los síntomas no volvieron a aparecer en todos los pacientes tras reiniciar el tratamiento.

Interacciones:

No se han llevado a cabo estudios de interacción. Se debe considerar si se continúa el tratamiento con análogos de la somatostatina. El uso de pegvisomant en combinación con otros productos medicinales para el tratamiento de la acromegalia no se ha investigado de forma extensa.

Los pacientes que reciben insulina o agentes hipoglicemiantes orales pueden necesitar que se les reduzca la dosis de estas sustancias activas a causa del efecto del pegvisomant sobre la sensibilidad a la insulina. Interacciones con opiáceos.

Dado que las concentraciones séricas de dosis terapéuticamente efectivas de pegvisomant en general son de 100 a 1000 veces más altas que las concentraciones séricas reales de la hormona del crecimiento que se ven en los acromegálicos, las mediciones de las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento serán informadas de forma espuria en las pruebas comercialmente disponibles para determinar la hormona del crecimiento. Por esta razón, se deberá vigilar o ajustar el tratamiento con pegvisomant con base en las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento informadas por estas determinaciones.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Previo al inicio de la terapia con pegvisomant, los pacientes deben tener una evaluación de los niveles basales de pruebas hepáticas [alanina aminotransferasa sérica (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), bilirrubina sérica total (TBIL) y fosfatasa alcalina (ALP)]. Para recomendaciones sobre el inicio de la terapia con pegvisomant basado en pruebas hepáticas basales y recomendaciones para el control de pruebas hepáticas mientras está en pegvisomant, consulte la Tabla 1 en Advertencias y precauciones especiales de uso.

Realice pruebas de niveles séricos de IGF-I antes de iniciar la terapia. Administre una dosis de carga de 40 u 80 mg de pegvisomant bajo supervisión médica. A partir de ese momento, el paciente debe comenzar inyecciones subcutáneas diarias de 10 mg de pegvisomant. El sitio de inyección debe rotarse diariamente para ayudar a prevenir la lipohipertrofia.

Realice pruebas de niveles séricos de IGF-I cada 4 a 6 semanas y realice ajustes de dosis apropiados en incrementos de 5 mg / día para mantener el nivel sérico de IGF-I dentro del rango normal ajustado por edad y aliviar los signos y síntomas de la acromegalia. La dosis máxima no debe exceder 30 mg / día.

NO AGITE EL VIAL, porque esto puede ocasionar la desnaturalización del pegvisomant. Después de la reconstitución, cada vial contiene 10 o 15 mg de pegvisomant en 1 mL de solución. La solución debe estar transparente después de la reconstitución. Si la solución está turbia o contiene partículas, no la inyecte. Sólo se debe administrar una dosis de cada vial, y la solución se debe dar lo más pronto como posible después de la reconstitución (no deben pasar más de 6 horas).

Ancianos No se necesita hacer ajustes de la dosis.

Niños No se han establecido la seguridad y la efectividad del pegvisomant en niños.

Pacientes con deterioro de las funciones hepática o renal No se han establecido la seguridad y la efectividad del pegvisomant en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002442 emitido mediante Acta No. 17 de 2018, numeral 3.2.7.1 SEMNNIMB, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión CDSv 8.0_18Jul2018_v1.0
Información para prescribir versión CDSv 8.0_18Jul2018_v1.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.7.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Después de la reconstitución, 1 mL de solución contiene 10 mg de Pegvisomant.

Después de la reconstitución, 1 mL de solución contiene 15 mg de Pegvisomant.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Contraindicaciones: El pegvisomant está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a cualquiera de sus componentes.

Pacientes con insuficiencia Hepática y/o Renal.

Niveles basales PH	Recomendaciones
Normal	 Se puede tratar con pegvisomant.  Las concentraciones séricas de ALT y AST deben ser monitoreadas en intervalos de 4 a 6 semanas por los primeros 6 meses de tratamiento con pegvisomant, o en cualquier momento en pacientes que muestren síntomas que sugieran hepatitis.
Elevado, pero menor o igual a 3 veces ULN	Se puede tratar con pegvisomant; sin embargo, se debe monitorear PH mensualmente por lo menos 1 año después del inicio de la terapia y posteriormente dos veces al año por el siguiente año.
Mayor que 3 veces ULN	 No realizar tratamiento con pegvisomant hasta realizar un estudio exhaustivo que establezca la causa de la disfunción hepática del paciente.  Determinar si hay colelitiasis o coledocolitiasis, especialmente en pacientes con antecedentes de terapia previa con análogos de la somatostatina.  Con base en el estudio, considere iniciar la terapia con pegvisomant.  Si la decisión es tratar al paciente, PH y los síntomas clínicos deben ser monitoreados de manera muy cercana.

Abreviaturas: ALT=alanina aminotransferasa; AST=aspartato transaminasa; PH=Pruebas de función hepática; ULN=Límite superior normal.

No se debe iniciar o continuar el pegvisomant si hay presencia de signos de enfermedad hepática, antes de comenzar una amplia evaluación de la función hepática.

Reacciones adversas: La relación que se incluye a continuación contiene las reacciones adversas observadas en ensayos clínicos con SOMAVERT.

Tabla de reacciones adversas El listado que se indica a continuación contiene las reacciones adversas notificadas en los ensayos clínicos o que fueron notificadas de manera espontánea, clasificadas según el sistema de clasificación de órgano y sistemas.

Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo con las siguientes categorías: Muy frecuentes:

≥1/10 Frecuentes:

≥1/100 a ≤1/10 Poco frecuentes:

≥1/1.000 a ≤1/100 No conocidas (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles)

Clasificación de órganos y sistemas	Frecuentes (≥1/100 a <1/10)	Poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100)	No conocidas (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles)
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, diátesis hemorrágica
Trastornos del sistema Inmunológico		reacciones de hipersensibilidadb	reacción anafilácticab, reacción anafilactoideb
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	hipercolesterole mia, hiperglucemia, hipoglucemia, aumento de peso	Hipertrigliceridemia
Trastornos Psiquiátricos	sueños anormales	ataque de pánico, pérdida de	Irritabilidad

—	—	—	memoria a corto plazo, apatía, confusión, trastorno del sueño, aumento de la libido	—
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	somnolencia, temblores, mareo, hipoestesia	narcolepsia, migraña, disgeusia
Trastornos oculares		dolor ocular	Astenopía
Trastornos del oído y del laberinto			enfermedad de Meniere
Trastornos cardiacos		edema periférico
Trastornos vasculares		Hipertensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		disnea		Laringoespasmo
Trastornos gastrointestinales	diarrea	vómitos, estreñimiento, náuseas, distensión abdominal, dispepsia, flatulencia	hemorroides, aumento de la salivación, sequedad de boca, trastornos dentales
Trastornos hepatobiliares		pruebas de función hepática anormales (ej. aumento de transaminasas)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		hiperhidrosis, contusión, pruritob, exantemab	edema facial, sequedad de piel, tendencia a hematomas, sudoración nocturna, eritemab,	Angioedemab

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Arthralgia mialgia, artritis

Trastornos renales y urinarios hematuria proteinuria, poliuria, insuficiencia renal

Se observó el desarrollo de anticuerpos aislados de baja titulación para la hormona de crecimiento en el 16,9% de los pacientes tratados con pegvisomant.

Se desconoce la relevancia clínica de estos anticuerpos.

Interacciones: No se han llevado a cabo estudios de interacción. Se debe considerar si se continúa el tratamiento con análogos de la somatostatina. El uso de pegvisomant en combinación con otros productos medicinales para el tratamiento de la acromegalia no se ha investigado de forma extensa.

El pegvisomant guarda una significativa similitud estructural con la hormona del crecimiento lo cual hace que presente reacción cruzada con las pruebas comercialmente disponibles para la determinación de la hormona del crecimiento. Dado que las concentraciones séricas de dosis terapéuticamente efectivas de pegvisomant en general son de 100 a 1000 veces más altas que las concentraciones séricas reales de la hormona del crecimiento que se ven en los acromegálicos, las mediciones de las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento serán informadas de forma espuria en las pruebas comercialmente disponibles para determinar la hormona del crecimiento. Por esta razón, se deberá vigilar o ajustar el tratamiento con pegvisomant con base en las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento informadas por estas determinaciones.

Vía de administración: Subcutánea

Realice pruebas de niveles séricos de IGF-I antes de iniciar la terapia.

Administre una dosis de carga de 40 u 80 mg de pegvisomant bajo supervisión médica. A partir de ese momento, el paciente debe comenzar inyecciones subcutáneas diarias de 10 mg de pegvisomant. El sitio de inyección debe rotarse diariamente para ayudar a prevenir la lipohipertrofia.

Para reconstituir el pegvisomant, inyecte 1 mL del diluyente proporcionado en el empaque (agua estéril para inyección) dentro del vial de pegvisomant en polvo, dirigiendo el chorro de líquido contra la pared del vial. Sostenga el vial entre las palmas de las dos manos y hágalo girar suavemente hasta que se disuelva el polvo. NO AGITE EL VIAL, porque esto puede ocasionar la desnaturalización del pegvisomant. Después de la reconstitución, cada vial contiene 10 o 15 mg de pegvisomant en 1 mL de solución. La solución debe estar transparente después de la reconstitución. Si la solución está turbia o contiene partículas, no la inyecte. Sólo se debe administrar una dosis de cada vial, y la solución se debe dar lo más pronto como posible después de la reconstitución (no deben pasar más de 6 horas).

Ancianos No se necesita hacer ajustes de la dosis.

Niños No se han establecido la seguridad y la efectividad del pegvisomant en niños.

Pacientes con deterioro de las funciones hepática o renal

No se han establecido la seguridad y la efectividad del pegvisomant en pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 9.2.3.0.N10

Pegvisomant. Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable 10 mg/1mL Pegvisomant. Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable 15 mg/1mL

En el item de interacciones del inserto y la información para prescribir la siguiente frase debe quedar asÍ: Por esta razón, NO se deberá vigilar o ajustar el tratamiento con pegvisomant con base en las concentraciones séricas de la hormona del crecimiento informadas por estas determinaciones

De acuerdo con información allegada con relación a la versión 1.3 del PGR de Somavert se considera que, os datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido por el grupo de farmacovigilancia del Invima.

3.2.6. MAGNION 100U

Expediente: 20151149 Radicado: 20181187735 / 20191084100 Fecha: 07/05/2019 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S

Composición: Toxina de Clostridium botulinum tipo A

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado

Indicaciones:

Tratamiento de la hiperactividad muscular en las siguientes patologías: Oftalmología: blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía, estrabismo y distonía focal.

Neurología: coadyuvante o alternativo en parálisis cerebral, tremor esencial que no ha respondido a otros tratamientos orales, espasticidad, distonías, mioclonías que cursen con fenómenos distónicos, espasmo hemifacial, cefalea tensional, tortícolis espasmódica.

Urología: hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga. • Otorrinolaringología: temblor palatal esencial, disfonia espasmódica.

Dermatología: hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales.

Traumatología/ortopedia: coadyuvante en padecimientos espásticos, de cuello y espina dorsal asociados a contracturas patológicas que no han respondido a ninguna otra medida terapéutica. bruxismo temporo - maxilar.

Proctología: fisura anal.

Gastroenterología: acalasia en casos de que no pueda hacerse dilatación neumática o cirugía.

Otros: tratamiento de líneas faciales hiperfuncionales. Alternativo en la profilaxis del dolor de cabeza en migraña crónica

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los ingredientes de la formulación de Magnion®.

• Pacientes con trastornos neuromusculares o de la unión neuromuscular (por ejemplo, Miastenia Gravis, Lambert-Eaton, Síndrome de Down, Esclerosis lateral amiotrófica). Estas enfermedades pueden ser exacerbadas por la actividad relajante muscular del fármaco. • Pacientes con desordenes respiratorios severos. Embarazo y lactancia. • Pacientes con infecciones en el sitio de la inyección.

Precauciones y advertencias:

Magnion® debe ser administrado por un profesional médico con la debida calificación y experiencia para su uso, siguiendo las dosis y frecuencia de administración recomendadas.

Embarazo: No se dispone de datos suficientes sobre el uso de la toxina botulínica en mujeres embarazadas. Los estudios de reproducción en animales con toxina botulínica han mostrado que existe toxicidad. Se desconoce el riesgo potencial en humanos, por lo tanto, no se recomienda el uso de Magnion® durante el embarazo.

Lactancia: Se desconoce si la toxina botulínica tipo A se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda el uso de Magnion® durante la lactancia.

Pediatría: Magnion® ha sido utilizado con éxito durante el tratamiento de la espasticidad asociada a parálisis cerebral en niños desde los 2 a los 10 años de edad.

La dosis total administrada y la periodicidad del tratamiento, dependen de la evolución del cuadro clínico y del criterio médico. No se ha demostrado la eficacia y seguridad de la toxina botulínica tipo A en el tratamiento de blefaroespasmo y líneas glabelares en menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de Magnion® en la población adolescente y pediátrica, con este tipo de objetivo terapéutico.

Geriatría: Los estudios de Magnion® han sido en poblaciones adultas hasta los 75 años, en donde todos los pacientes independientemente de la edad han recibido la misma dosificación, sin embargo, se recomienda en este grupo de personas la menor dosis efectiva.

Oftalmología: En los tejidos blandos del párpado se puede producir equimosis fácilmente. Este efecto se reduce aplicando presión inmediata en el sitio de inyección.

Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica tipo A, se deberá tener especial precaución cuando se decida tratar con Magnión® a pacientes con riesgo de Glaucoma de ángulo cerrado. El parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica tipo A en el músculo orbicular, puede conducir a lesión corneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la córnea en aquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la región del párpado inferior y evitar el ectropión. Se debe verificar y tratar cualquier defecto epitelial en la zona. En presencia de alguno de estos casos, puede ser necesario el uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto blandos o el cierre del ojo mediante parches u otros medios.

La toxina botulínica tipo A puede producir posibles efectos de debilidad muscular remota al sitio de inyección. Los síntomas pueden incluir debilidad muscular, disfagia, neumonía por aspiración, trastornos del habla y depresión respiratoria. Estas reacciones pueden ser potencialmente fatales. Los pacientes que presenten alguno de estos síntomas después de la administración de Magnion® deben acudir de inmediato a un centro asistencial y consultar con un médico.

Pacientes con historia de trastornos neurológicos subyacentes, disfagia o aspiración, si requieren ser tratados con Magnion® debe ser bajo extrema precaución por un médico especialista y solo si los beneficios superan los riesgos.

Se han notificado raramente reacciones de hipersensibilidad graves y/o inmediatas que incluyen anafilaxia, enfermedad del suero, urticaria, edema de tejidos blandos y disnea con el uso de toxina botulínica tipo A. Algunas de estas reacciones se han descrito con el uso de toxina botulínica tipo A sola o junto con otros productos asociados a otras reacciones similares. Si se producen tales reacciones tras la aplicación de Magnion® se debe interrumpir el tratamiento e instituir una terapia médica apropiada.

Algunos pacientes tratados con dosis terapéuticas de toxina botulínica tipo A pueden experimentar debilidad muscular exagerada. Los pacientes con trastornos neurológicos subyacentes, presentan un riesgo mayor de sufrir este tipo de reacciones adversas.

Se debe tener extrema precaución en la administración de Magnion® en pacientes con neuropatías motoras periféricas (esclerosis lateral amiotrófica) o en pacientes con trastornos de la transmisión neuromuscular (Miastenia Gravis, Eaton-Labert), ya que este tipo de personas pueden tener una sensibilidad aumentada a la toxina botulínica tipo A, lo que puede dar lugar a debilidad muscular excesiva y por consiguiente presentan un riesgo aumentado de efectos sistémicos clínicamente significativos como disfagia o insuficiencia respiratoria grave, aun cuando se usen dosis terapéuticas usuales, por lo cual no se recomienda el uso de Magnion® en este tipo de pacientes.

Se debe tener precaución al administrar Magnion® cuando exista inflamación en el sitio de la inyección propuesto o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana.

Las fluctuaciones del efecto clínico durante el uso repetido de la toxina botulínica tipo A pueden ser debidas a los distintos procedimientos de reconstitución del contenido del vial, intervalos de inyección, músculos inyectados y las variaciones propias de los valores de potencia derivados del método biológico empleado.

La formación de anticuerpos neutralizantes a la toxina botulínica tipo A, puede reducir la eficacia del tratamiento, ya que inactiva la actividad biológica de este principio activo. Los resultados de algunos estudios sugieren que las inyecciones de toxina botulínica tipo A a intervalos más frecuentes o en dosificaciones más altas, pueden tener un incremento en la incidencia de formación de anticuerpos.

Magnion® contiene albumina sérica humana. Cuando se administran medicamentos preparados a partir de suero o plasma, no se puede descartar completamente la posibilidad de enfermedades infecciosas causadas por la transmisión de agentes infecciosos. Para reducir el riesgo de transmisión de este tipo de entidades, se aplican controles estrictos en la selección de los donantes de sangre y de sus donaciones, tomando las precauciones necesarias y adecuadas, incluyendo procesos de inactivación de virus en los procesos de producción.

Como con cualquier otro tipo de inyección, se pueden producir lesiones asociadas al procedimiento de inoculación, como infección, dolor, inflamación, parestesia, hipoestesia, hinchazón, edema, eritema y/o hemorragia o hematoma localizados. El dolor asociado al pinchazo con la aguja y la ansiedad, puede dar lugar a respuestas vaso-vagales (síncope o hipotensión).

Se debe tener cuidado al realizar inyecciones de Magnion® cerca de estructuras anatómicas vulnerables.

No se puede predecir a priori el efecto de la toxina botulínica tipo A, sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sus efectos solo se pueden evaluar después del tratamiento

Reacciones adversas: • Generales: Se han reportado en muy raras ocasiones muertes atribuibles al uso de toxina botulínica, la gran mayoría de ellas asociadas a disfagia y/o broncoaspiración. En otras ocasiones se han presentado arritmias o infartos agudos del miocardio, sin que se haya podido establecer una verdadera relación de causalidad.

Los eventos adversos que principalmente se presentan son rash cutáneo, prurito o reacciones alérgicas, los cuales se hacen manifiestos durante la primera semana después de la aplicación de la toxina botulínica, y su duración es variable. La debilidad muscular local, puede estar asociada a la difusión del efecto farmacológico del producto. • Estrabismo: Algunos músculos extraoculares adyacentes al sitio de la inyección, pueden verse afectados, causando ptosis o desviación vertical. La incidencia de este tipo de eventos que se ha reportado es de 15.7% y 16.9% respectivamente. Eventualmente la parálisis inducida por el tratamiento, puede asociarse a la presencia de visión borrosa o desorientación espacial, la cual requiere de la oclusión temporal del ojo afectado. • • Blefaroespasmo: Hasta en un 38% de los pacientes tratados con toxina botulínica por esta condición presentan un evento adverso. Los más frecuentes son ptosis, lagooftalmos u ojo seco, siendo leves en la mayoría de los casos. • Líneas glabelares: En los estudios de Magnion® para el tratamiento de las líneas glabelares, se hallaron 28.4% de pacientes con eventos adversos asociados al tratamiento. Todos ellos fueron leves o moderados y no se halló ningún evento adverso serio. Los más frecuentes fueron infecciones en el sitio de la aplicación (7.5%) y desórdenes generales (4.5%).

Interacciones: No aplica

Vía de administración: Intramuscular

Dosificación y Grupo etario: Las unidades de toxina botulínica no son intercambiables de un producto a otro. • Pacientes de edad avanzada: No se requiere un ajuste específico de dosis para los pacientes de edad avanzada. La dosificación inicial debería comenzar por la menor dosis recomendada para cada indicación. Para inyecciones repetidas, se recomienda la menor dosis efectiva con el mayor intervalo entre inyecciones indicado clínicamente. Se debe tratar con precaución a pacientes de edad avanzada con antecedentes médicos significativos y medicación concomitante. • Población pediátrica: No se ha demostrado la seguridad y eficacia de MAGNION en el tratamiento de cada indicación individual en niños y adolescentes menores de la edad que aparece a continuación:(No hay datos disponibles).

• Blefarospasmo/espasmo hemifacial 12 años • Distonía cervical 12 años • Espasticidad focal asociada con parálisis cerebral pediátrica 2 años • Espasticidad de miembro superior e inferior secundaria a un ictus 18 años • Migraña crónica 18 años • Vejiga hiperactiva e Hiperactividad Neurogénica del Detrusor 18 años • Hiperhidrosis primaria de la axila 12 años (experiencia limitada en adolescentes entre 12 y 17 años de edad)

En general no se han establecido los niveles de dosis óptimos válidos ni el número de puntos de inyección por músculo en todas las indicaciones. En estos casos, el médico preparará los regímenes individuales de tratamiento. Los niveles óptimos de dosis deben determinarse mediante titulación.

Espasticidad focal asociada con parálisis cerebral infantil

Aguja recomendada: Aguja estéril de 23-26 gauge / 0,60-0,45 mm

Guía de administración: Se administra la dosis dividida en dos inyecciones, una en la cabeza medial y otra en la lateral del músculo gastrocnemio (gemelos de la pantorrilla) afectado.

Dosis recomendada: Hemiplejía: la dosis inicial recomendada es de 4 Unidades/kg de peso corporal en el miembro afectado.

Diplejía: la dosis inicial recomendada es de 6 Unidades/kg de peso corporal dividida entre los miembros afectados.

Dosis total máxima: 200 Unidades

Espasticidad de miembro superior secundaria a un ictus

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 25, 27 ó 30. La longitud de la aguja se determinará en función de la profundidad y localización del músculo.

Guía de administración: Puede ser útil localizar la musculatura afectada mediante electromiografía o técnicas de neuroestimulación. La inyección del producto en múltiples puntos permitirá un contacto más uniforme entre MAGNION y las áreas musculares inervadas, lo cual es especialmente útil en los músculos de mayor tamaño.

Dosis recomendada: La dosis exacta y el número de puntos de inyección se ajustarán en cada caso de forma individual, según el tamaño, número y localización de los músculos afectados, de la gravedad de la espasticidad, de la presencia de debilidad muscular local y de la respuesta del paciente al tratamiento previo.

Dosis total máxima: En ensayos clínicos controlados y en abiertos no controlados, se administraron en cada sesión de tratamiento, dosis de entre 200 y 240 Unidades distribuidas entre los músculos seleccionados. No se debe reinyectar antes de que hayan transcurrido 12 semanas desde la última inyección.

Espasticidad de miembro inferior secundaria a un ictus

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 25, 27 ó 30. La longitud de la aguja se determinará en función de la profundidad y localización del músculo.

Dosis recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad de miembro inferior en adultos que afecta al tobillo es de 300 Unidades divididas entre 3 músculos.

Blefarospasmo/ Espasmo hemifacial

Aguja recomendada: Aguja estéril, de calibre 27-30/ 0,40-0,30 mm

Guía de administración: No se requiere guía electromiográfica.

Dosis recomendada: La dosis inicial recomendada es de 1,25-2,5 Unidades inyectada en – los músculos orbiculares del ojo medial y lateral del párpado superior y en el músculo orbicular del ojo lateral del párpado inferior. Si los espasmos interfieren con la visión también se pueden administrar inyecciones adicionales en la región de las cejas, en el músculo orbicular lateral y en la región facial superior.

Dosis total máxima: La dosis inicial no debe exceder las 25 Unidades por ojo. En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 Unidades cada 12 semanas Distonía cervical

Aguja recomendada: Aguja del tamaño apropiado (generalmente de calibre 25-30 / 0,50 – 0,30 mm).

Guía de administración: En ensayos clínicos, el tratamiento de la distonía cervical, generalmente implica la inyección de MAGNION en el músculo(s) esternocleidomastoideo, en el elevador de la escápula, escaleno, esplenio de la cabeza, semiespinal, largo del cuello y/o trapecio. Esta lista no es exhaustiva ya que cualquiera de los músculos responsables de controlar la posición de la cabeza puede estar implicado y por tanto requerir tratamiento. Para seleccionar la dosis adecuada, se debe tener en cuenta la masa 9 muscular y el grado de hipertrofia o atrofia muscular. Los patrones de activación muscular pueden cambiar de forma espontánea en la distonía cervical sin que exista un cambio en la manifestación clínica de la distonía. En caso de existir alguna dificultad para aislar músculos individuales, las inyecciones se deben realizar con ayuda electromiográfica.

Dosis recomendada: No se deben inyectar más de 200 Unidades totales en la primera sesión de terapia, ajustando la dosis en las sesiones siguientes en función de la respuesta inicial. Al igual que con cualquier tratamiento farmacológico, se debe iniciar el mismo con la dosis eficaz más baja en pacientes que no lo hayan recibido previamente. No se deben inyectar más de 50 Unidades en un solo punto. Tampoco se deben administrar más de 100 Unidades en el músculo esternocleidomastoideo.

Para reducir al mínimo la incidencia de disfagia, no se debería inyectar el esternocleidomastoideo bilateralmente.

Dosis total máxima: No se debe exceder una dosis total de 300 Unidades en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo.

No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas.

Cefalea Tensional

Aguja recomendada: Aguja de calibre 30 gauge y 1,25 cm de largo

Guía de administración: La cefalea tensional debe diagnosticarse y MAGNION debe administrarse exclusivamente bajo la supervisión de los médicos expertos en el tratamiento de la cefalea tensional. Las inyecciones deben dividirse en siete zonas musculares específicas de la cabeza y el cuello, tal como se especifica en la siguiente tabla. Puede ser necesaria una aguja de 2,5 cm en la región del cuello para los pacientes con músculos del cuello sumamente gruesos. Con la excepción del músculo prócer, que debe inyectarse en un punto (línea media), se debe inyectar todos los músculos en ambos lados, administrándose la mitad del número de inyecciones en el lado izquierdo de la cabeza y el cuello, y la otra mitad, en el derecho. Si existe una o varias localizaciones predominantes del dolor, pueden administrarse más inyecciones en uno o ambos lados, hasta en tres grupos específicos de músculos (occipital, temporal y trapecio).

Dosis recomendada: De 155 a 195 Unidades, administradas por vía intramuscular (IM), en inyecciones de 0,1 ml (5 Unidades), en 31 y hasta 39 puntos.

Vejiga hiperactiva

Aguja recomendada: Se puede utilizar un cistoscopio rígido o flexible. La aguja de la inyección debe rellenarse con aproximadamente 1 ml de MAGNION reconstituido antes del inicio de las inyecciones (dependiendo de la longitud de la aguja) para eliminar el aire.

Guía de administración: Antes de la inyección, puede utilizarse una instilación intravesical de anestésico local diluido (con o sin sedación) según la práctica del centro. Si se realiza una instilación con anestésico local, la vejiga debe vaciarse y enjuagarse con solución salina estéril antes de continuar con los siguientes pasos del procedimiento.

Se inyecta MAGNION reconstituido (100 Unidades/10 ml) en el músculo detrusor con ayuda de un cistoscopio rígido o flexible, evitando el trígono y la base. La vejiga debe instilarse con suficiente solución salina con el fin de alcanzar una visualización adecuada para las inyecciones, pero debe evitarse la sobredistensión.

Debe introducirse la aguja aproximadamente 2 mm en el detrusor y las 20 inyecciones, de 0,5 ml cada una (volumen total de 10 ml), deben administrarse con una distancia de en torno a 1 cm (ver el diagrama). En la inyección final, debe inyectarse aproximadamente 1 ml de solución salina estéril, de modo que se administre la dosis completa. Tras administrar las inyecciones, la solución salina empleada para la visualización de la pared de la vejiga no debe vaciarse para que los pacientes puedan probar su capacidad de vaciado antes de abandonar la clínica.

Debe mantenerse al paciente en 12 observación durante al menos 30 minutos después de las inyecciones y hasta que se haya producido un vaciado espontáneo.

Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 100 Unidades de MAGNION en inyecciones de 0,5 ml (5 Unidades) administradas en 20 puntos del detrusor.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Guía de administración: Antes de la inyección, puede utilizarse una instilación intravesical de anestésico diluido (con o sin sedación) o bien anestesia general. Si se realiza una instilación con anestésico local, la vejiga debe vaciarse y enjuagarse con solución salina estéril antes de continuar con los siguientes pasos del procedimiento de inyección.

Se inyecta MAGNION reconstituido (200 Unidades/30 ml) en el músculo detrusor con ayuda de un cistoscopio rígido o flexible, evitando el trígono y la base. La vejiga debe instilarse con suficiente solución salina para alcanzar una visualización adecuada para las inyecciones, pero debe evitarse la sobre distensión.

Debe introducirse la aguja aproximadamente 2 mm en el detrusor y las 30 inyecciones, de 1 ml cada una (volumen total de 30 ml), deben administrarse con una distancia de en torno a 1 cm (ver la figura más arriba). En la inyección final, debe inyectarse aproximadamente 1 ml 13 de solución salina estéril, de modo que se administre la dosis completa. Tras administrar las inyecciones, debe vaciarse la solución salina empleada para la visualización de la pared de la vejiga. Debe mantenerse al paciente en observación durante al menos 30 minutos después de las inyecciones.

Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 200 Unidades de MAGNION en inyecciones de 1 ml (aproximadamente 6,7 Unidades) administradas en 30 puntos del detrusor.

Hiperhidrosis focal de la axila y palmar

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 30 gauge.

Guía de administración: El área hiperhidrótica se puede definir empleando técnicas estándar de tinción como por ejemplo el test de almidón-yodo de Minor.

Dosis recomendada: Se inyectan 50 Unidades de Magnion por vía intradérmica, repartidos equitativamente en distintos puntos del área hiperhidrótica de cada axila separados 1-2 cm entre sí.

Dosis total máxima: No se pueden recomendar dosis distintas a las 50 Unidades por axila. No se debe repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 16 semanas.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica
Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002620 emitido mediante Acta No. 17 de 2018, numeral 3.2.2.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada vial contiene 100 unidades de Toxina de Clostridium botulinum tipo A

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado

Indicaciones:

Tratamiento de la hiperactividad muscular en las siguientes patologías: Oftalmología: blefaroespasmo esencial benigno o asociado a distonía, estrabismo y distonía focal.

Urología: hiperactividad del músculo detrusor de la vejiga.

• Otorrinolaringología: temblor palatal esencial, disfonia espasmódica.

Dermatología: hiperhidrosis refractaria a tratamientos convencionales.

Proctología: fisura anal.

Gastroenterología: acalasia en casos de que no pueda hacerse dilatación neumática o cirugía.

Otros: tratamiento de líneas faciales hiperfuncionales.

La Sala recomienda aprobar las indicaciones solo como se mencionaron anteriormente, de acuerdo con el concepto del Acta No. 05 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.8.1.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad conocida a alguno de los ingredientes de la formulación de Magnion®.

• Pacientes con trastornos neuromusculares o de la unión neuromuscular (por ejemplo, Miastenia Gravis, Lambert-Eaton, Síndrome de Down, Esclerosis lateral amiotrófica).

Estas enfermedades pueden ser exacerbadas por la actividad relajante muscular del fármaco. • Pacientes con desordenes respiratorios severos.Embarazo y lactancia. • Pacientes con infecciones en el sitio de la inyección.

Precauciones y advertencias: Magnion® debe ser administrado por un profesional médico con la debida calificación y experiencia para su uso, siguiendo las dosis y frecuencia de administración recomendadas.

Lactancia: Se desconoce si la toxina botulínica tipo A se excreta en la leche materna, por lo que no se recomienda el uso de Magnion® durante la lactancia.

Pediatría: Magnion® ha sido utilizado con éxito durante el tratamiento de la espasticidad asociada a parálisis cerebral en niños desde los 2 a los 10 años de edad. La dosis total administrada y la periodicidad del tratamiento, dependen de la evolución del cuadro clínico y del criterio médico. No se ha demostrado la eficacia y seguridad de la toxina botulínica tipo A en el tratamiento de blefaroespasmo y líneas glabelares en menores de 18 años, por lo que no se recomienda el uso de Magnion® en la población adolescente y pediátrica, con este tipo de objetivo terapéutico.

Oftalmología: En los tejidos blandos del párpado se puede producir equimosis fácilmente. Este efecto se reduce aplicando presión inmediata en el sitio de inyección. Debido a la actividad anticolinérgica de la toxina botulínica tipo A, se deberá tener especial precaución cuando se decida tratar con Magnión® a pacientes con riesgo de Glaucoma de ángulo cerrado. El parpadeo reducido debido a la inyección de toxina botulínica tipo A en el músculo orbicular, puede conducir a lesión corneal. Se debe comprobar cuidadosamente la sensibilidad de la córnea en aquellos ojos que hayan sido operados previamente, para no inyectar en la región del párpado inferior y evitar el ectropión. Se debe verificar y tratar cualquier defecto epitelial en la zona. En presencia de alguno de estos casos, puede ser necesario el uso de gotas protectoras, pomadas, lentes de contacto blandos o el cierre del ojo mediante parches u otros medios.

Se debe tener precaución al administrar Magnion® cuando exista inflamación en el sitio de la inyección propuesto o cuando exista excesiva debilidad o atrofia en el músculo diana.

Magnion® contiene albumina sérica humana.

Cuando se administran medicamentos preparados a partir de suero o plasma, no se puede descartar completamente la posibilidad de enfermedades infecciosas causadas por la transmisión de agentes infecciosos. Para reducir el riesgo de transmisión de este tipo de entidades, se aplican controles estrictos en la selección de los donantes de sangre y de sus donaciones, tomando las precauciones necesarias y adecuadas, incluyendo procesos de inactivación de virus en los procesos de producción.

Se debe tener cuidado al realizar inyecciones de Magnion® cerca de estructuras anatómicas vulnerables.

No se puede predecir a priori el efecto de la toxina botulínica tipo A, sobre la capacidad de conducir o utilizar maquinaria. Sus efectos solo se pueden evaluar después del tratamiento

Interacciones:

No aplica

Vía de administración: Intramuscular

• Blefarospasmo/espasmo hemifacial 12 años • Distonía cervical 12 años • Espasticidad focal asociada con parálisis cerebral pediátrica 2 años • Espasticidad de miembro superior e inferior secundaria a un ictus 18 años • Vejiga hiperactiva e Hiperactividad Neurogénica del Detrusor 18 años • Hiperhidrosis primaria de la axila 12 años (experiencia limitada en adolescentes entre 12 y 17 años de edad)

Espasticidad focal asociada con parálisis cerebral infantil

Aguja recomendada: Aguja estéril de 23-26 gauge / 0,60-0,45 mm

Guía de administración: Se administra la dosis dividida en dos inyecciones, una en la cabeza medial y otra en la lateral del músculo gastrocnemio (gemelos de la pantorrilla) afectado.

Dosis recomendada: Hemiplejía: la dosis inicial recomendada es de 4 Unidades/kg de peso corporal en el miembro afectado.

Diplejía: la dosis inicial recomendada es de 6 Unidades/kg de peso corporal dividida entre los miembros afectados.

Dosis total máxima: 200 Unidades

Espasticidad de miembro superior secundaria a un ictus

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 25, 27 ó 30. La longitud de la aguja se determinará en función de la profundidad y localización del músculo.

Espasticidad de miembro inferior secundaria a un ictus

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 25, 27 ó 30. La longitud de la aguja se determinará en función de la profundidad y localización del músculo.

Dosis recomendada: La dosis recomendada para el tratamiento de la espasticidad de miembro inferior en adultos que afecta al tobillo es de 300 Unidades divididas entre 3 músculos.

Blefarospasmo/ Espasmo hemifacial

Aguja recomendada: Aguja estéril, de calibre 27-30/ 0,40-0,30 mm

Guía de administración: No se requiere guía electromiográfica.

Dosis total máxima: La dosis inicial no debe exceder las 25 Unidades por ojo.

En el tratamiento del blefarospasmo la dosis total nunca debe exceder las 100 Unidades cada 12 semanas Distonía cervical

Aguja recomendada: Aguja del tamaño apropiado (generalmente de calibre 25- 30 / 0,50 – 0,30 mm).

Dosis total máxima: No se debe exceder una dosis total de 300 Unidades en ninguna sesión. El número óptimo de puntos de inyección depende del tamaño del músculo. No se recomienda repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 10 semanas.

Cefalea Tensional

Aguja recomendada: Aguja de calibre 30 gauge y 1,25 cm de largo

Dosis recomendada: De 155 a 195 Unidades, administradas por vía intramuscular (IM), en inyecciones de 0,1 ml (5 Unidades), en 31 y hasta 39 puntos.

Vejiga hiperactiva

Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 100 Unidades de MAGNION en inyecciones de 0,5 ml (5 Unidades) administradas en 20 puntos del detrusor.

Incontinencia urinaria debida a hiperactividad neurogénica del detrusor

Guía de administración: Antes de la inyección, puede utilizarse una instilación intravesical de anestésico diluido (con o sin sedación) o bien anestesia general.

Si se realiza una instilación con anestésico local, la vejiga debe vaciarse y enjuagarse con solución salina estéril antes de continuar con los siguientes pasos del procedimiento de inyección.

Dosis recomendada: La dosis recomendada es de 200 Unidades de MAGNION en inyecciones de 1 ml (aproximadamente 6,7 Unidades) administradas en 30 puntos del detrusor.

Hiperhidrosis focal de la axila y palmar

Aguja recomendada: Aguja estéril de calibre 30 gauge.

Guía de administración: El área hiperhidrótica se puede definir empleando técnicas estándar de tinción como por ejemplo el test de almidón-yodo de Minor.

Dosis recomendada: Se inyectan 50 Unidades de Magnion por vía intradérmica, repartidos equitativamente en distintos puntos del área hiperhidrótica de cada axila separados 1-2 cm entre sí.

Dosis total máxima: No se pueden recomendar dosis distintas a las 50 Unidades por axila. No se debe repetir el tratamiento en intervalos inferiores a 16 semanas.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica
Uso Institucional Norma farnacológica: 19.18.0.0.N150

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 2.0 del PGR se considera que, los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo.

3.2.7. INFLUVAC® TETRA

Expediente: 20146427 Radicado: 20181117710 / 20181256409 Fecha: 13/12/2018 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada dosis de 0,5 mL de suspensión inyectable de vacuna contiene 15 µg por mL de antígeno hemaglutinina de cada cepa de virus recomendada.

Cada cepa contiene: • De: Hemaglutinina: A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like strain(A/Singapore/GP1908/2015, IVR-180) A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016(H3N2)-like strain (A/Singapore/INFIMH- 16-0019/2016, NIB-104) B/Phuket/3073/2013-like strain (B/Phuket/3073/2013, wild type) B/Brisbane/60/2008-like strain (B/Brisbane/60/2008, wild type)

• De Neuraminidasa: A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09-like strain (A/Singapore/GP1908/2015, IVR- 180) A/Singapore/INFIMH-16-0019/2016 (H3N2)-like strain (A/Singapore/INFIMH- 16-0019/2016, NIB-104) B/Phuket/3073/2013-like strain (B/Phuket/3073/2013, wild type) B/Brisbane/60/2008-like strain (B/Brisbane/60/2008, wild type)

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: Profilaxis de la gripe, especialmente en aquellas personas que corren un mayor riesgo de complicaciones asociadas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o los excipientes.

Precauciones y advertencias: Conservar en la nevera (+2ºC a +8°C).

No congelar.

Conservar en el embalaje exterior para protegerlo de la luz.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones Antes de la inyección, debe dejarse que la vacuna alcance la temperatura ambiente.

Agitar antes de usar. Inspeccionar visualmente antes de administrar.

Si se desea administrar una dosis de 0,25 ml a partir de una jeringa de 0,5 ml, debe empujarse la parte frontal del émbolo hasta el límite de la marca, de tal modo que la mitad del volumen sea eliminado; un volumen de 0,25 ml de la vacuna permanece en la jeringa, apropiado para la inyección. Ver también la sección.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

El efecto seroprotector de la vacuna se produce generalmente al cabo de 2-3 semanas. La duración de la inmunidad a cepas homólogas o a cepas muy estrechamente relacionadas con las cepas de la vacuna varía, pero suele oscilar entre 6 - 12 meses.

Período de validez de 1 año.

Reacciones adversas: Efectos adversos observados en los ensayos clínicos: La seguridad de las vacunas de la gripe se ha evaluado en ensayos abiertos no controlados, realizados según los requisitos anuales actualizados. La seguridad se evalúa durante los tres días siguientes a la vacunación. Los efectos adversos que a continuación se describen se han observado en los ensayos clínicos según la frecuencia siguiente: Muy frecuentes (>1/10); Frecuentes (>1/100, <1/10); Poco frecuentes (>1/1.000, <1/100): Trastornos del sistema nervioso: dolor de cabeza*.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: sudoración*.

Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conectivo: mialgia, artralgia*.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fiebre, malestar, escalofríos, cansancio.

Reacciones locales: enrojecimiento, inflamación, dolor, equimosis e induración*.

Estas reacciones están catalogadas según la escala anterior como frecuentes ((>1/100, <1/10) y suelen desaparecer entre el primero y segundo días sin tratamiento.

Reacciones adversas observadas en los estudios post-comercialización: Las reacciones adversas observadas en los estudios post-comercialización son, además de las reacciones observadas durante los ensayos clínicos, las siguientes:

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia transitoria, linfadenopatía transitoria.

• Trastornos del sistema inmunológico: Reacciones alérgicas que conducen a shock en muy raras ocasiones, angioedema. • Trastornos del sistema nervioso: Neuralgia, parestesia, convulsiones febriles, trastornos neurológicos, tales como encefalomielitis, neuritis y síndrome de Guillain Barré. • Trastornos vasculares: Vasculitis relacionada en casos muy raros con afectación renal transitoria. • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Reacciones cutáneas generalizadas, que incluyen prurito, urticaria o rash inespecífico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Nacional de Farmacovigilancia del INVIMA o a través de nuestra página www.prosefar.com

Interacciones: En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros.

Vía de administración: La vacunación con jeringas prellenada de dosis única, se debe realizar mediante inyección intramuscular o subcutánea profunda.

Dosificación y Grupo etario: Posología: Adultos: 0,5 ml.

Población pediátrica Niños a partir de 36 meses: 0,5 ml.

Niños de 6 meses a 35 meses: Pueden administrarse dosis de 0,25 ml ó 0,50 ml.

Para niños que no hayan sido previamente vacunados, se recomienda administrar una segunda dosis, dejando como mínimo un período de tiempo de 4 semanas.

Niños menores de 6 meses: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Influvac en niños menores de 6 meses. No se dispone de datos.

Grupo etario: Influvac tetra está indicado en adultos y niños a partir de los 6 meses.

Condición de venta: Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018012470 emitido mediante Acta No. 12 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.2.8. TRUXIMA ®

Expediente: 20128733 Radicado: 20181235762 / 20191091489 Fecha: 16/05/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S

Composición: Cada mL contiene 10 mg de Rituximab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Truxima está indicado en adultos para las siguientes indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de pacientes con LNH de Células b indoloro, en recaída o resistencia a la quimioterapia. Truxima en combinación con CHOP para tratamiento de pacientes con linfomas con Células b grandes.

Tratamiento de primera línea en pacientes con Linfoma No Hodgkin indolente de células b, en combinación con quimioterapia a base de CVP.

Truxima en asociación con MTX (metrotexate) en el tratamiento de la artritis reumatoidea activa. Terapia de mantenimiento con lnh folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción. Tratamiento en primera línea de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en asociación con quimioterapia. Truxima en asociación con quimioterapia para tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria.

Tratamiento de la vasculitis activa grave asociada a anca (anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos) en combinación con glucocorticoides.

Contraindicaciones: Contraindicaciones para su uso en el linfoma no-Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica: Hipersensibilidad al principio activo o a las proteínas murinas o a cualquiera de los otros excipientes.

Infecciones graves y activas: Pacientes en un estado gravemente inmunodeprimido.

Contraindicaciones para su uso en artritis reumatoide, Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica: Hipersensibilidad al principio activo o a las proteínas murinas o a cualquiera de los otros excipientes.

Infecciones graves y activas: Pacientes en un estado gravemente inmunodeprimido.

Insuficiencia cardíaca severa (New York Heart Association Clase IV) o enfermedad cardíaca grave, no controlada.

Precauciones y advertencias: Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el nombre comercial y número de lote del producto administrado debe ser claramente registrado (o declarado) en el archivo del paciente.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva Todos los pacientes tratados con Truxima para la artritis reumatoide, Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica deben tener la tarjeta de alerta con cada infusión. La tarjeta de alerta contiene información de seguridad importante para los pacientes con respecto al potencial aumento del riesgo de infecciones, como la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Muy raros casos de LMP fatales se han reportado después del uso de rituximab. Los pacientes deben ser monitoreados a intervalos regulares para cualquier síntoma o signos neurológicos nuevos o peores que pueden ser indicativos de LMP. Si se sospecha de LMP, deberá interrumpirse además la administración hasta que se haya descartado una LMP. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP. La consulta con un neurólogo se debe considerar como clínicamente indicada.

Si existe alguna duda, se debe considerar la evaluación adicional, incluyendo resonancia magnética preferiblemente con contraste, análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para el ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente no puede notar (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Los pacientes deben ser advertidos de reportar a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que pueden notar síntomas que el paciente no.

Si un paciente desarrolla LMP la dosificación de Truxima deberá suspenderse permanentemente.

Después de la reconstitución del sistema inmune en pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado la estabilización o la mejora de los resultados. Aún se desconoce si la detección precoz de la LMP y la suspensión de la terapia con Truxima pueden conducir a una estabilización similar o un mejor resultado.

Linfoma no-Hodgkin y leucemia linfocítica crónica Reacciones relacionadas con la infusión Truxima se asocia con reacciones relacionadas con la infusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y / u otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas puede ser clínicamente indistinguible de las reacciones de hipersensibilidad aguda.

Este conjunto de reacciones que incluye el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad se describen a continuación.

Infusión severa - Las reacciones relacionadas con desenlace fatal se han reportado durante la post comercialización para uso de la formulación intravenosa de rituximab, con un inicio que van dentro de 30 minutos a 2 horas después de comenzar la primera infusión intravenosa de rituximab. Se caracterizaron por acontecimientos pulmonares y en algunos casos incluían lisis tumoral rápida y las características del síndrome de lisis tumoral, además de fiebre, escalofríos, rigidez, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, a menudo acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas de las características del síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, lactato deshidrogenasa elevada (LDH) y puede estar asociada con insuficiencia respiratoria aguda y la muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede ir acompañada de eventos tales como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en una radiografía - rayo. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de una o dos horas de iniciada la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden estar en mayor riesgo y deben ser tratados con una mayor precaución. Los pacientes que desarrollan un síndrome de liberación de citoquinas grave deben interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir el tratamiento sintomático agresivo. Dado que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede ser seguido por deterioro, estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o descartado. El tratamiento posterior de los pacientes después de la resolución completa de los signos y síntomas, raramente resulta en síndrome de liberación de citoquinas grave repetido.

Los pacientes con una alta carga tumoral o con un número alto (≥25 x 109 / L) de células malignas circulantes, tales como pacientes con LLC, que pueden estar en mayor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, sólo deben ser tratados con extrema precaución. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca a lo largo de la primera infusión. Se debe considerar que el uso de una velocidad de infusión reducido para la primera infusión en estos pacientes o una fracción de la dosificación de más de dos días durante el primer ciclo y cualquier ciclo subsiguiente si el recuento de linfocitos es todavía > 25 x 109 / L.

Las reacciones adversas relacionadas con la infusión de todo tipo se han observado en el 77 % de los pacientes tratados con rituximab (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10 % de los pacientes). Estos síntomas son generalmente reversibles con la interrupción de la infusión de rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico, y, ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y glucocorticoides, si es necesario.

Las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad, se han reportado después de la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen producirse en cuestión de minutos después de iniciar la infusión. Medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Truxima. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han reportado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Las reacciones reportadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de Truxima, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de Truxima.

Trastornos cardíacos.

Se ha producido angina de pecho, arritmias cardíacas, tales como el aleteo auricular y la fibrilación, insuficiencia cardiaca y / o infarto de miocardio en los pacientes tratados con rituximab. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y / o quimioterapia cardiotóxica deben ser estrechamente monitoreados.

Toxicidades hematológicas A pesar de que Truxima no es mielosupresor en monoterapia, se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con recuento de neutrófilos < 1.5 x 109 / L y / o recuento de plaquetas < 75 x 109 / L, según la experiencia clínica en esta población es limitada. El rituximab se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Deben llevarse a cabo conteos sanguíneos regulares completos, incluyendo neutrófilos y plaquetas, durante la terapia con Truxima.

Infecciones

Pueden ocurrir infecciones graves, incluso fatales, durante el tratamiento con Truxima.

Truxima no debe ser administrado a pacientes con una infección activa, grave (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Truxima en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves.

Como mínimo esta debe incluir estado de HBsAg y estado de HBcAb. Estos pueden complementarse con otros marcadores apropiados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad activa de la hepatitis B no deben ser tratados con Truxima.

Los pacientes con serología positiva de la hepatitis B (HBsAg o bien HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades del hígado antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y administrados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Se han reportado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso post - comercialización de rituximab en LNH y LLC. La mayoría de los pacientes habían recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Inmunizaciones La seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos, después de la terapia con Truxima no se ha estudiado para los pacientes con LNH y LLC y la vacunación con vacunas de virus vivos no es recomendable. Los pacientes tratados con Truxima no pueden recibir vacunas vivas. Sin embargo, con vacunas no vivas las tasas de respuesta pueden ser reducidas. En un estudio no aleatorizado, los pacientes con LNH de bajo grado en recaída que recibieron la monoterapia de rituximab cuando se compara con los controles no tratados sanos tenían una tasa de respuesta menor a la vacunación con antígeno de recuerdo del tétanos (16 % vs. 81 %) y neoantígeno de hemocianina de Lapa de ojo de cerradura (KLH) (4 % frente a 76 % cuando se evaluó por > 2 veces el título del anticuerpo). Para los pacientes con LLC son asumibles resultados similares teniendo en cuenta las similitudes entre ambas enfermedades pero no se han investigado en ensayos clínicos.

La media de los títulos de los anticuerpos pre - terapéuticas contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, gripe A, las paperas, la rubéola, varicela) se mantuvieron durante al menos 6 meses después del tratamiento con rituximab.

Reacciones cutáneas Se han reportado reacciones graves en la piel, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal.

En caso de un evento de este tipo, con una sospechosa relación con Truxima, el tratamiento debe interrumpirse de forma permanente.

Artritis reumatoide, Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica Metotrexato (MTX) poblaciones sin tratamiento farmacológico previo con artritis reumatoide El uso de Truxima no se recomienda en pacientes no tratados previamente con MTX ya que no ha sido establecida una relación riesgo - beneficio favorable.

Siempre se debe administrar la premedicación con un fármaco antipirético / analgésico y un medicamento antihistamínico, antes de cada infusión de Truxima.

También se debe administrar premedicación con glucocorticoides en la artritis reumatoide antes de cada infusión de Truxima con el fin de reducir la frecuencia y severidad de las RRI.

Se han reportado RRI graves con resultado de muerte en pacientes con artritis reumatoide en el ajuste postcomercialización. En la artritis reumatoide, la mayoría de los eventos relacionados con la infusión, observados en los ensayos clínicos fueron de intensidad leve a moderada. Los síntomas más comunes fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de la garganta, enrojecimiento, erupción cutánea, urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentaron cualquier reacción a la infusión fue mayor después de la primera infusión seguida de la segunda infusión de cualquier curso de tratamiento. La incidencia de RRI se redujo con cursos posteriores. Las reacciones reportadas fueron generalmente reversibles con una reducción de la tasa, o la interrupción, de la infusión de rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y, de vez en cuando, si se requería, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y glucocorticoides. Monitorear de cerca a los pacientes con enfermedades cardíacas preexistentes y los que experimentan reacciones adversas cardiopulmonares previas. Dependiendo de la severidad de la RRI y las intervenciones necesarias, suspender Truxima de manera temporal o permanente. En la mayoría de los casos, la infusión se puede reanudar a una reducción del 50 % en la tasa (por ejemplo, de 100 mg / h hasta 50 mg / h) cuando los síntomas hayan desaparecido por completo.

Los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, se deben tener disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Truxima.

No existen datos sobre la seguridad de Truxima en pacientes con insuficiencia cardiaca moderada (NYHA clase III) o enfermedad cardiovascular grave, no controlada. En los pacientes tratados con rituximab, se ha observado que la ocurrencia de condiciones cardíacas isquémicas preexistentes se convierte en sintomáticas, tales como angina de pecho, así como la fibrilación auricular y flúter. Por lo tanto, en pacientes con antecedentes de cardiopatía, y aquellos que experimentaron reacciones adversas cardiopulmonares previas, el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones a la infusión se debe considerar antes del tratamiento con Truxima y los pacientes deben ser estrechamente monitoreados durante la administración. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión de rituximab, debe considerarse la posibilidad de retirar la medicación antihipertensiva 12 horas antes de la infusión de Truxima.

Las RRI para los pacientes con Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica fueron similares a los observados en los pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos.

Trastornos cardíacos La angina de pecho, arritmias cardíacas, tales como el aleteo auricular y la fibrilación, insuficiencia cardiaca y / o infarto de miocardio se han producido en los pacientes tratados con rituximab. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca deben ser estrechamente monitoreados.

Infecciones

Basándose en el mecanismo de acción de Truxima y el conocimiento de que las células B desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la respuesta inmune normal, los pacientes tienen un mayor riesgo de infección después de la terapia con Truxima). Pueden ocurrir infecciones graves, incluso fatales, durante el tratamiento con Truxima. Truxima no debe ser administrado en pacientes con una infección activa, grave (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) o pacientes severamente inmunocomprometidos (por ejemplo, donde los niveles de CD4 o CD8 son muy bajos). Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Truxima en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves, por ejemplo, hipogammaglobulinemia. Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con Truxima.

Los pacientes que reportan signos y síntomas de infección después del tratamiento con Truxima deben ser evaluados con prontitud y tratarse adecuadamente. Antes de administrar los ciclos siguientes del tratamiento con Truxima, los pacientes deben ser reevaluados para cualquier riesgo potencial de infecciones.

Se han reportado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) fatal después del uso de rituximab para el tratamiento de la artritis reumatoide y enfermedades autoinmunes incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

Infecciones por hepatitis B Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B, incluyendo los que tienen un desenlace fatal, en la artritis reumatoide, Granulomatosis con poliangeitis y los pacientes poliangeitis microscópicas que reciben rituximab.

Se debe realizar el cribado del virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Truxima. Como mínimo este debe incluir estado de HBsAg y estado de HBcAb. Estos pueden complementarse con otros marcadores apropiados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad activa de la hepatitis B no deben ser tratados con Truxima. Los pacientes con serología positiva de la hepatitis B (HBsAg o bien HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades del hígado antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y administrados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de hepatitis B.

Neutropenia tardía

Medir los neutrófilos en la sangre antes de cada curso de Truxima, y regularmente hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento, y en los signos o síntomas de infección.

Reacciones cutáneas Se han reportado reacciones graves en la piel, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal.

En caso de un evento de este tipo con presunta relación con Truxima, el tratamiento debe interrumpirse de forma permanente.

Inmunización Los médicos deben revisar el estado de vacunación del paciente y seguir las pautas de vacunación vigente antes de proceder a la terapia con Truxima. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Truxima.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de la terapia con Truxima. Por lo tanto, no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos mientras se trata con Truxima o mientras hay depleción de células B periféricas.

Los pacientes tratados con Truxima no pueden recibir vacunas vivas. Sin embargo, las tasas de respuesta a vacunas no vivas pueden ser reducidas. En un ensayo aleatorio, los pacientes con artritis reumatoide tratados con rituximab y metotrexato tenían tasas de respuesta comparables a antígeno de recuerdo del tétanos (39% vs. 42%), la reducción de las tasas a la vacuna de polisacárido neumocócico (43% vs. 82% a por lo menos 2 serotipos de neumococo de anticuerpos), y neoantígeno KLH (47 % vs. 93 %), cuando se administra después de 6 meses rituximab en comparación con los pacientes sólo recibieron metotrexato. En caso de que se requieran vacunas no vivas mientras estaban recibiendo terapia con Truxima, estas deben ser completadas al menos 4 semanas antes de comenzar el próximo curso de Truxima.

En general, la experiencia de rituximab al repetir el tratamiento más de un año en la artritis reumatoide, la proporción de pacientes con detección de anticuerpos contra S. pneumoniae, gripe, paperas, rubéola, varicela y toxoide tetánico fueron generalmente similares a las proporciones al inicio del estudio.

Uso concomitante / secuencial de otros FARME en la artritis reumatoide

No se recomienda el uso concomitante de Truxima y terapias antirreumáticas distintas a las incluidas en la indicación y posología de artritis reumatoide.

Existen datos limitados de ensayos clínicos para evaluar plenamente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores de FNT y otros productos biológicos) después de Truxima. Los datos disponibles indican que la tasa de infección clínicamente relevante es sin cambios cuando se utilizan este tipo de terapias en pacientes previamente tratados con rituximab Sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para detectar signos de infección si se utilizan agentes biológicos y / o un FARME después de la terapia con Truxima.

Malignidad Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidad. Con base en la experiencia limitada con rituximab en pacientes con artritis reumatoide los datos actuales no parecen sugerir cualquier aumento en el riesgo de malignidad. Sin embargo, el posible riesgo para el desarrollo de los tumores sólidos no se puede excluir en este momento.

Reacciones adversas: Experiencia de linfoma no-Hodgkin y leucemia linfocítica crónica Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global de rituximab en el linfoma no-Hodgkin y de LLC se basa en los datos de los pacientes de los ensayos clínicos y de correos vigilancia de la comercialización. Estos pacientes fueron tratados con monoterapia de rituximab (como tratamiento de inducción o el tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia los medicamentos (RAM) en los pacientes tratados con rituximab eran RRI que se produjeron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y es menor del 1 % después de ocho dosis de rituximab.

• RRI (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) • Infecciones • Eventos cardiovasculares Otras reacciones adversas graves reportadas incluyen reactivación de hepatitis B y LMP.

Lista tabulada de reacciones adversas Las frecuencias de las reacciones adversas reportadas con rituximab solo o en combinación con quimioterapia se resumen en la Tabla 1. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1 / 10), frecuentes (≥ 1 / 100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a < 1/100), raras (≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1000), muy raras (< 1 / 10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las RAM identificadas solamente durante la vigilancia post comercialización, y para los cuales no se pudo estimar una frecuencia, se enumeran bajo "no conocido".

Tabla 1 RAM reportadas en los ensayos clínicos o durante la vigilancia post comercialización en los pacientes con linfoma no-Hodgkin y la enfermedad LLC tratada con rituximab en monoterapia / como mantenimiento o en combinación con quimioterapia Clase de órgano sistema Muy común Común Poco común Raro Muy raro No conocido

Infecciones e infestacione s	infecciones bacterianas, infecciones virales, + bronquitis	septicemia, + neumonía, + infección febril, + infección de herpes, + tracto respiratorio infección, infecciones por hongos, infecciones de etiología desconocida, + bronquitis aguda, + sinusitis, hepatitis B 1	—	Infección viral grave 2 Pneumocystis jirovecii	LMP	—
Trastornos del sistema sanguíneo y linfática	neutropenia, leucopenia, + neutropenia febril, + trombocitopenia	anemia, + pancitopenia, + granulocitopenia	trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía		aumento transitorio de niveles IgM en suero 3	Neutropenia tardía 3
Trastornos del sistema inmune	reacciones relacionadas con la infusión 4, angioedema	hipersensibilidad		anafilaxia	síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas 4, enfermedad del suero	trombocitopeni a reversible aguda relacionada con la infusión 4
Trastornos del metabolismo y de la nutrición		hiperglucemia, disminución de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia

Desórdenes psiquiátricos depresión, nerviosismo,

Trastornos del sistema nervioso parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, mareos, ansiedad disgeusia neuropatía periférica, parálisis del nervio facial 5 neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos 5 Trastornos oculares trastorno de lagrimeo, conjuntivitis pérdida severa de la visión 5

Trastornos del oído y del laberinto tinnitus, dolor de oído pérdida auditiva 5 trastornos cardíacos

infarto al miocardio 4 y 6, arritmia,
fibrilación auricular, taquicardia,
trastorno cardíaco
insuficiencia ventricular izquierda,
taquicardia supra ventricular,
taquicardia ventricular,
angina,
infarto isquemia, bradicardia trastornos cardiacos graves 4 y 6 Falla cardiaca 4 y 6 trastornos vasculares hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión vasculitis (predomina ntemente cutánea), vasculitis leucocitoclá stica

Trastornos respiratorios , torácicos y mediastínico s broncoespasmo 4, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis asma, bronquiolitis obliterante, trastorno pulmonar, hipoxia enfermedad pulmonar intersticial 7 falla respiratoria 4 infiltración pulmonar

Desórdenes gastrointesti nales náusea vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta agrandamiento del abdomen perforación gastrointesti nal 7

Piel y tejido subcutáneo prurito, rash,

alopecia urticaria, sudoración, sudoración nocturna, +trastornos de la piel reacciones cutáneas ampulosas severas, síndrome de Stevens

Johnson necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) 7

Trastornos musculoesq ueléticos, del tejido conjuntivo y óseos hipertonía, mialgia, artralgia, espalda. dolor, dolor de cuello, dolor

Trastornos renales y urinarios falla renal 4

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administraci ón fiebre, escalofríos, astenia, dolor de cabeza dolor tumoral, enrojecimiento, malestar, síndrome de resfriado,

fatiga,
escalofríos,
falla multiorgánica 4 dolor en el lugar de infusión investigacio nes disminución de los niveles de IgG

Para cada término, el cálculo de la frecuencia se basa en las reacciones de todos los grados (de leve a grave), a excepción de los términos marcados con "+" en el que el cálculo de la frecuencia se basa únicamente en las reacciones graves (≥ grado 3 de NCI criterios comunes de toxicidad). Sólo la frecuencia más alta observada en los ensayos se reportó 1 incluye reactivación y las infecciones primarias; Frecuencia función del regimen R - FC en la LLC en recaída / refractaria 2 ver también la sección infección más abajo 3 ver también la sección reacciones adversas hematológicas por debajo 4 ver también la sección reacciones relacionadas con la infusión abajo. casos fatales reportados raramente 5 signos y síntomas de la neuropatía craneal. Ocurrido en varias ocasiones hasta varios meses después de la finalización de la terapia con rituximab 6 observado principalmente en pacientes con enfermedad cardiaca preexistente y / o quimioterapia cardiotóxicos y se asociaron con la mayoría reacción relacionada con la infusión 7 incluye casos fatales

Los siguientes términos han sido reportados como eventos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron reportadas con una incidencia similar o inferior en los brazos de rituximab en comparación con los brazos control: toxicidad hematológica, infección neutropénica, infección del tracto urinario, trastornos sensoriales, pirexia.

Los signos y síntomas sugestivos de una reacción relacionada con la infusión se reportaron en más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos, y fueron observados predominantemente durante la primera infusión, normalmente en la primera de una a dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyen enrojecimiento, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria / sarpullido, fatiga, dolor de cabeza, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (Tales como broncoespasmo, hipotensión) producido en hasta el 12 % de los casos. Las reacciones reportadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible. La exacerbación de enfermedades cardíacas preexistentes tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, la insuficiencia renal y la insuficiencia respiratoria fueron reportados en las frecuencias más bajas o desconocidas. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuyó sustancialmente con las infusiones posteriores y es < 1 % de los pacientes en el octavo ciclo de rituximab - Con el tratamiento.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Infecciones Rituximab induce la depleción de células B en el 70 - 80 % de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes.

Las infecciones por cándida localizadas así como herpes zoster fueron reportadas con una incidencia mayor en el brazo de rituximab de estudios aleatorios. Se reportaron infecciones graves en aproximadamente el 4 % de los pacientes tratados con monoterapia de rituximab. No se observaron frecuencias más altas de infecciones en general, incluyendo grado 3 o 4 infecciones, durante el tratamiento con rituximab de hasta 2 años en comparación con la observación. No hubo toxicidad acumulada en términos de infecciones reportadas sobre un período de tratamiento de 2 años.

Además, han sido reportadas otras infecciones virales graves, ya sean nuevos, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron fatales, con rituximab tratamiento. La mayoría de los pacientes había recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Los casos de LMP fatales que ocurrieron después de progresión de la enfermedad y el nuevo tratamiento también se han reportado en los ensayos clínicos. Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de las cuales fueron en pacientes que reciben rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En los pacientes con LLC en recaída / refractaria, la incidencia de grado 3 / 4 infección de la hepatitis B (reactivación y la infección primaria) fue del 2 % en R - FC vs 0 % FC. La progresión de sarcoma de Kaposi se ha observado en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas hematológicas En los ensayos clínicos con rituximab monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de los pacientes y fueron generalmente leves y reversibles.

Se reportó neutropenia (grados 3 / 4) en el 4.2 %, la anemia en un 1.1 % y trombocitopenia en el 1.7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento de rituximab por un máximo de 2 años, leucopenia (5 % vs. 2 %, grado 3 / 4) y neutropenia (10 % frente al 4 %, grado 3 / 4) fueron reportadas con una incidencia más alta en comparación con la observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (< 1 %, grado 3 / 4) y no fue diferente entre los grupos de tratamiento. Durante el curso del tratamiento en los estudios con rituximab en combinación con la quimioterapia, leucopenia grado 3 / 4 (R - CHOP 88 % vs. CHOP 79 %, R - FC 23 % vs. FC 12 %), neutropenia (R - CVP 24 % vs. CVP 14 %; R - CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R - FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada previamente), pancitopenia (R - FC 3 % vs FC 1 % en la LLC no tratada previamente) se divulga generalmente con frecuencias más altas en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con rituximab y la quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los estudios realizados en la LLC no tratada previamente y en recaída / refractaria han establecido que en hasta el 25 % de los pacientes tratados con R - FC neutropenia fue prolongada (definida como recuento de neutrófilos que queda por debajo de 1x109 / L entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o se ha producido con una aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1x109 / L, a más tardar 42 días después de la última dosis en pacientes sin anterior neutropenia prolongada o que se recuperó antes del día 42) después del tratamiento con rituximab además de FC. No hubo diferencias reportadas por la incidencia de anemia. Fueron reportados algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de cuatro semanas después de la última infusión de rituximab. En el estudio LLC de primera línea, los pacientes en etapa C Binet experimentaron más eventos adversos en el R - FC brazo en comparación con el brazo FC (R - FC 83 % vs FC 71 %). En un estudio de LLC refractaria / en recaída, la trombocitopenia de grado ¾ se reportó en el 11 % de los pacientes en el R - grupo FC en comparación con el 9 % de los pacientes en el grupo de FC.

En los estudios de rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom, se han observado aumentos transitorios en los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento, que puede estar asociado con hiperviscosidad y síntomas relacionados.

El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta al menos el nivel basal dentro de 4 meses.

Reacciones adversas cardiovasculares

Las reacciones cardiovasculares durante los ensayos clínicos de monoterapia con rituximab se reportaron en el 18.8 % de los pacientes con los eventos más frecuentes siendo hipotensión e hipertensión. Se reportaron casos de arritmias grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardíacos grado 3 / 4 fue comparable entre los pacientes tratados con rituximab y la observación. Los eventos cardíacos fueron reportados como graves acontecimientos adversos (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con rituximab en comparación con < 1 % en la observación. En los estudios de evaluación de rituximab en combinación con la quimioterapia, la incidencia de grado 3 y 4 arritmias cardiacas, arritmias supraventriculares predominantemente como taquicardia y fibrilación / aleteo auricular, fue mayor en el grupo R - CHOP (14 pacientes, 6.9 %) en comparación con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1.5 %). Todas estas arritmias se dieron en el contexto de una infusión de rituximab o se asociaron con factores predisponentes tales como fiebre, infección, infarto de miocardio agudo o respiratoria preexistente y las enfermedades cardiovasculares. No se observó diferencia entre los grupos R - CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos grado 3 y 4, como insuficiencia cardíaca, enfermedad miocárdica y manifestaciones de la enfermedad de la arteria coronaria. En la LLC, la incidencia global de grado 3 o 4 trastornos cardíacos fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % R - FC, 3 % FC) y en el estudio en recaída / refractario (4 % R - FC, 4 % FC).

Sistema respiratorio Se han reportado los casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.

Trastornos neurológicos Durante el período de tratamiento (fase de tratamiento de inducción que consta de R - CHOP por un máximo de ocho ciclos), cuatro pacientes (2 %) tratados con R - CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias entre los grupos de tratamiento en la incidencia de otros eventos tromboembólicos. En contraste, tres pacientes (1.5 %) tuvieron acontecimientos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento. En la LLC, la incidencia global de 4 trastornos del sistema nervioso de grado 3 o fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % R - FC, 4 % FC) y en el estudio en recaída / refractario (3 % R - FC, 3 % FC).

Se han reportado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen trastornos de la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR / SLPR exige la confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados habían reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.

Desórdenes gastrointestinales La perforación gastrointestinal en algunos casos con resultado de muerte se ha observado en los pacientes que recibieron rituximab para el tratamiento del linfoma no-Hodgkgin. En la mayoría de estos casos, rituximab se administró con quimioterapia.

Niveles de IgG En el ensayo clínico para evaluar rituximab tratamiento de mantenimiento en el linfoma folicular refractaria / en recaída, la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior normal (LIN) (< 7 g / L) después del tratamiento de inducción, tanto en la observación y la rituximab grupos. En el grupo de observación, el nivel de IgG mediana aumentó posteriormente por encima del LIN, pero se mantuvo constante en el grupo de rituximab. La proporción de pacientes con niveles de IgG por debajo del LIN fue aproximadamente del 60 % en el grupo de rituximab a lo largo del período de tratamiento de 2 años, mientras que disminuyó en el grupo de observación (36 % después de 2 años).

Se han observado un pequeño número de casos espontáneos y de literatura de hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con rituximab, En algunos casos graves y que requieren terapia de sustitución de inmunoglobulina a largo plazo.

Las consecuencias de depleción de células B a largo plazo en pacientes pediátricos son desconocidas.

Piel y tejido subcutáneo Se ha reportado muy raramente la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal.

Subpoblaciones de pacientes - rituximab monoterapia Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años):

La incidencia de RAM de todos los grados y RAM de grado 3 / 4 fue similar en pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes (< 65 años).

Enfermedad voluminosa Hubo una mayor incidencia de reacciones adversas de grado 3 / 4 en pacientes con enfermedad masiva que en pacientes sin enfermedad voluminosa (25.6 % vs. 15.4 %). La incidencia de reacciones adversas de cualquier grado fue similar en ambos grupos.

Retratamiento El porcentaje de pacientes que reportaron sobre las RAM de volver a administrar más ciclos de rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que reportaron RAM inicial (de cualquier grado y RAM de grado 3 / 4).

Subpoblaciones de pacientes - terapia de combinación con rituximab Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de eventos adversos linfáticos y sanguíneos de grado 3 / 4 los fue mayor en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes (< 65 años), no tratados previamente con LLC o reincidente / refractaria.

Experiencia de la artritis reumatoide

Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global rituximab en la artritis reumatoide se basa en datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post - comercialización.

El perfil de seguridad de rituximab en pacientes con artritis reumatoide moderada a grave (AR) está resumido en las siguientes secciones. En los ensayos clínicos más de 3100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento, seguidos por períodos que van desde 6 meses hasta los 5 años; aproximadamente 2400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento con más de 1000 haber recibido 5 o más cursos.

La información de seguridad recogida durante la comercialización se refleja el perfil de reacciones adversas esperada como se ve en los ensayos clínicos de rituximab.

Los pacientes recibieron 2 x 1000 mg de rituximab separados por un intervalo de dos semanas; además de metotrexato (10 - 25 mg / semana). Las infusiones de rituximab se administraron después de una infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron tratamiento con prednisona oral durante 15 días.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas se enumeran en la Tabla 2. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1 / 10), frecuentes (≥ 1 / 100 a < 1 / 10), poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a < 1 / 100) y muy raras (< 1 / 10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas más frecuentes consideradas debido a la recepción de rituximab fueron RRI. La incidencia global de RRI en los ensayos clínicos fue del 23 % en la primera infusión y la disminución en las infusiones posteriores. RRI graves fueron poco frecuentes (0.5 % de los pacientes) observándose predominantemente durante el curso inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de AR de rituximab, se ha reportado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y reacción tipo enfermedad del suero durante la experiencia post - comercialización.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas a medicamentos reportadas en los ensayos clínicos o durante la vigilancia posterior a la comercialización se producen en pacientes con artritis reumatoide que recibieron rituximab

Cursos múltiples Los cursos múltiples de tratamiento están asociados con un perfil de RAM similar a las observadas después de la primera exposición. La tasa de todas las reacciones adversas tras la primera exposición a rituximab fue mayor durante los primeros 6 meses y disminuyó a partir de entonces. Esto se debe principalmente a por RRI (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento), exacerbación de la AR y las infecciones todos los cuales fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

Las reacciones relacionadas con la infusión Las reacciones adversas más frecuentes después de la recepción de rituximab en los estudios clínicos fueron RRI (ver tabla 2). Entre los 3189 pacientes tratados con rituximab, 1135 (36 %) experimentaron al menos un RRI con 733 / 3189 (23 %) de los pacientes que experimentan una RRI tras la primera infusión de la primera exposición al rituximab. La incidencia de RRI se redujo con infusiones posteriores.

En los ensayos clínicos menos de un 1 % (17 / 3189) de los pacientes experimentaron una RRI grave. No hubo CCT RRI de grado 4 y ninguna muerte debido a RRI en los ensayos clínicos. La proporción de eventos de CCT grado 3, y de IRR que conducen a la retirada disminuyó en curso y eran raras del curso de 3 en adelante. La premedicación con glucocorticoides por vía intravenosa redujo significativamente la incidencia y la gravedad de RRI. Han sido reportados RRI graves con resultado de muerte en la configuración post comercialización.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una infusión más rápida rituximab en pacientes con artritis reumatoide, pacientes con artritis reumatoide activa moderada a severa que no experimentan una RRI grave durante o dentro de las 24 horas de su primera infusión estudiada fueron autorizados a recibir una infusión intravenosa de 2 horas de rituximab. Los pacientes con antecedentes de una reacción grave a la infusión a una terapia biológica para la AR fueron excluidos de entrada. La incidencia, tipo y gravedad de la RRI fueron consistentes con lo observado históricamente. No se observaron RRI graves.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Infecciones La tasa global de infección fue de aproximadamente 94 por cada 100 pacientes - año en los pacientes tratados con rituximab. Las infecciones fueron predominantemente leves a moderadas y consistieron sobre todo en infecciones del tracto respiratorio superior e infecciones del tracto urinario. La incidencia de infecciones graves o que eran requiere antibióticos por vía intravenosa, fue de aproximadamente 4 por 100 pacientes - año. La tasa de infecciones graves no mostró ningún aumento significativo después de múltiples ciclos de rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (como la neumonía) han sido reportadas durante los ensayos clínicos, con una incidencia similar en los brazos de rituximab en comparación con los brazos control.

Los casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva con resultado de muerte se han reportado siguiendo el uso rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Esto incluye la artritis reumatoide enfermedades autoinmunes no especificadas, incluyendo lupus eritematoso sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con linfoma no-Hodgkin que recibieron rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han reportado casos de reactivación de hepatitis B (ver linfoma no-Hodgkin). La reactivación de la infección por hepatitis B también se ha reportado muy raramente en pacientes con artritis reumatoide que reciben rituximab.

Reacciones adversas cardiovasculares Las reacciones cardíacas graves se registraron a una tasa de 1.3 por cada 100 pacientes - año en el los pacientes tratados con rituximab en comparación con 1.3 por 100 pacientes - año en los pacientes tratados con placebo. Las proporciones de pacientes que experimentan reacciones cardiacas (todas o graves) no aumentaron durante varios cursos.

Trastornos neurológicos Se han reportado casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen trastornos de la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR / SLPR exige la confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados han reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o la quimioterapia.

Neutropenia No se observaron eventos de neutropenia con rituximab el tratamiento, la mayoría de los cuales fueron transitorios y leves o moderados en gravedad. La neutropenia puede ocurrir varios meses después de la administración de rituximab.

En períodos controlados con placebo de los ensayos clínicos, 0.94 % (13 / 1382) de rituximab pacientes tratados y 0.27 % (2 / 731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave.

Los acontecimientos neutropénicos, incluyendo la aparición tardía grave y la neutropenia persistente, rara vez se han reportado en el post ajuste de comercialización, algunos de los cuales estaban asociados con infecciones fatales.

Piel y del tejido subcutáneo Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal, se han reportado muy raramente.

Anormalidades de laboratorio Hipogammaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) se ha observado en pacientes con AR tratados con rituximab. No hubo aumento en la tasa de infecciones generales o infecciones graves después del desarrollo de baja IgG o IgM.

Un pequeño número de casos espontáneos y la literatura de hipogammaglobulinemia se han observado en pacientes pediátricos tratados con rituximab, En algunos casos graves y que requieren terapia de sustitución de inmunoglobulina a largo plazo. Las consecuencias de depleción de células B a largo plazo en pacientes pediátricos son desconocidas.

Experiencia de Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica

Resumen del perfil de seguridad En el ensayo clínico en Granulomatosis con poliangeitis y poliangitis microscópica, 99 pacientes fueron tratados con rituximab (375 mg / m2, una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides.

Lista tabulada de reacciones adversas Dichas reacciones en la Tabla 3 fueron todos los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5 % en el grupo de rituximab.

Tabla 3 Reacciones adversas medicamentosas que ocurrieron a los 6 meses en ≥ 5 % de los pacientes que recibieron rituximab, y a una frecuencia más alta que el grupo de comparación, en el estudio clínico pivotal.

Noventa y nueve pacientes fueron tratados con rituximab y el 12 % experimentó al menos un RRI. Todos los IRR fueron CCT Grado 1 ó 2. Los RRI más comunes incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, enrojecimiento, irritación de la garganta, y el temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa lo que puede reducir la incidencia y gravedad de estos eventos.

Infecciones En los 99 pacientes de rituximab, la tasa global de infección fue de aproximadamente 237 por 100 pacientes (IC del 95 %: 197 - 285) en el criterio de valoración primario de 6 meses. Las infecciones fueron predominantemente leves a moderadas y consistieron sobre todo en infecciones del tracto respiratorio superior, herpes zoster e infecciones del tracto urinario.

La tasa de infecciones graves fue de aproximadamente 25 por cada 100 pacientes - año. La infección grave reportada más frecuentemente en el grupo de rituximab fue neumonía a una frecuencia del 4 %.

Tumores malignos La incidencia de tumores malignos en los pacientes tratados con rituximab en el estudio clínico de Granulomatosis con poliangeitis y Poliangeitis microscópica fue de 2.00 por 100 pacientes - año en la fecha de cierre de estudio común (cuando el último paciente había completado el período de seguimiento).

Con base en razones de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores malignos parece ser similar a la descrita previamente en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

Reacciones adversas cardiovasculares Los eventos cardiacos ocurrieron a una velocidad de aproximadamente 273 por 100 pacientes (IC del 95 % 149 - 470) en el criterio de valoración primario de 6 meses. La tasa de eventos cardiacos graves fue IC 2.1 por 100 pacientes (95 % 3 - 15). Los eventos más frecuentes fueron taquicardia (4 %) y la fibrilación auricular (3 %).

Trastornos neurológicos Han sido reportados casos de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) / síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) en condiciones autoinmunes. Los signos y síntomas incluyen trastornos de la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de SEPR / SLPR exige la confirmación por imágenes del cerebro.

Los casos reportados han reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.

Reactivación de hepatitis B Un pequeño número de casos de reactivación de la hepatitis B, algunos con desenlace fatal, han sido reportados en pacientes con granulomatosis poliangeitis y poliangeitis microscópica que reciben rituximab en el ajuste post comercialización.

Hipogammaglobulinemia Se ha observado hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior normal) en los pacientes con granulomatosis con poliangeitis y con poliangeitis microscópica tratados con rituximab. A los 6 meses, en el ensayo de no inferioridad, controlado con activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, en el grupo de rituximab, 27 %, 58 % y 51 % de los pacientes con niveles basales normales de inmunoglobulina, tenían bajos niveles de IgA, IgG e IgM, respectivamente en comparación con 25 %, 50 % y 46 % en el grupo de ciclofosfamida. No hubo aumento en la tasa de infecciones generales o infecciones graves en pacientes con IgA, IgG o IgM baja.

Neutropenia En el ensayo controlado con activo, aleatorizado, doble ciego, multicéntrico, La no inferioridad de prueba de rituximab en Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica, el 24 % de los pacientes del grupo rituximab (curso individual) y el 23 % de los pacientes en el grupo de Ciclofosfamida desarrollaron neutropenia CCT grado 3 o mayor. La neutropenia no se asoció con un aumento observado en la infección grave en los pacientes tratados con rituximab. El efecto de múltiples cursos de rituximab sobre el desarrollo de la neutropenia en granulomatosis con poliangeitis y los pacientes poliangeitis microscópica no se ha estudiado en ensayos clínicos.

Piel y del tejido subcutáneo: Se ha reportado muy raramente necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens

Johnson, algunas con desenlace fatal.

Reporte de sospechas de reacciones adversas Reportar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante.

Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se les pide a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacción adversa.

Interacciones: Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Truxima.

En pacientes con LLC, la coadministración con rituximab no parece tener un efecto sobre la farmacocinética de fludarabina o ciclofosfamida. Además, no hubo ningún efecto aparente de fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de rituximab.

La administración concomitante con metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de rituximab en pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con anticuerpos anti - ratón humano o anticuerpo anti - quimérico humano (HAMA / HACA) los ajustes pueden tener reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

En pacientes con artritis reumatoide, 283 pacientes recibieron terapia posterior con un biológico FARME después de rituximab. En estos pacientes, la tasa de infección clínicamente relevante, mientras que en rituximab fue 6.01 por 100 pacientes años en comparación con el 4.97 por 100 pacientes años después del tratamiento con el FARME biológico.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión)

Dosificación y Grupo etario: Truxima se le administrará por un médico o enfermera que tenga experiencia en el uso de este tratamiento. Ellos le vigilarán de cerca mientras esté recibiendo este medicamento. Esto es en caso de experimentar efectos secundarios.

Siempre se le administrará Truxima como un goteo (infusión intravenosa).

Medicamentos administrados antes de cada administración de Truxima Antes de recibir Truxima, se le administrarán otros medicamentos (premedicación) para prevenir o reducir los efectos secundarios.

Cuánto y con qué frecuencia va a recibir su tratamiento Si usted está recibiendo tratamiento para el linfoma no-Hodgkin: • Si usted está tomando Truxima solo

Truxima se le administrará una vez a la semana durante 4 semanas. Son posibles los cursos de tratamiento repetidos con Truxima. • Si usted está tomando Truxima con quimioterapia Truxima se le administrará en el mismo día de la quimioterapia. Esto por lo general se administra cada 3 semanas hasta 8 veces. • Si responde bien al tratamiento, se le puede administrar Truxima como tratamiento de mantenimiento cada 2 o 3 meses durante dos años. Su médico puede cambiar esto, dependiendo de su respuesta al medicamento.

Si está recibiendo tratamiento para la leucemia linfocítica crónica: Cuando se esté tratando con Truxima en combinación con quimioterapia, recibirá infusiones de Truxima en el día 0 del ciclo 1, entonces el día 1 de cada ciclo durante 6 ciclos en total. Cada ciclo tiene una duración de 28 días. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de Truxima. Su médico decidirá si debe recibir una terapia de apoyo.

Si está recibiendo tratamiento para la artritis reumatoide: Cada ciclo de tratamiento se compone de dos infusiones separadas que se administran 2 semanas aparte. Los cursos repetidos de tratamiento con Truxima son posibles. Dependiendo de los signos y síntomas de su enfermedad, su médico decidirá cuándo debe recibir más Truxima. Esto puede ser de meses a partir de ahora.

Si está recibiendo tratamiento de la vasculitis activa grave asociada a anca (anticuerpos anticitoplasma de los neutrófilos) en combinación con glucocorticoides El tratamiento con Truxima utiliza cuatro infusiones separadas dadas a intervalos semanales. Los corticosteroides por lo general se administran mediante inyección antes del inicio del tratamiento con Truxima. Los corticosteroides administrados por vía oral se pueden iniciar en cualquier momento por su médico para tratar su condición.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003952 emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.2.6, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20191091489
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191091489
Procedimiento Farmacovigilancia Activa para Biosimilares allegado mediante radicado No. 20191091489

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2019, numeral 3.2.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 10 mg de Rituximab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Está indicado en adultos para las siguientes indicaciones:

Coadyuvante en el tratamiento de pacientes con LNH de células b indoloro, en recaída o resistencia a la quimioterapia.

Rituximab en combinación con chop para tratamiento de pacientes con linfomas con células B grandes.

Tratamiento de primera línea en pacientes con linfoma no hodgkin indolente de células B, en combinación co quimioterapia a base de CVP.

Rituximab en asociación con metrotexate en el tratamiento de la artritis reumatoidea activa. Terapia de mantenimiento con LNH folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción. Tratamiento en primera línea de la leucemia linfocítica crínica (LLC) en asociación con quimioterapia.

Rituximab en asociación con quimioterapia para tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria. Tratamiento de la vasculitis activa grave asociada a anca (anticuerpos anticopasma de los neutrófilos) en combinación con glucocorticoides.

Infecciones graves y activas: Pacientes en un estado gravemente inmunodeprimido.

Insuficiencia cardíaca severa (New York Heart Association Clase IV) o enfermedad cardíaca grave, no controlada.

Muy raros casos de LMP fatales se han reportado después del uso de rituximab.

Los pacientes deben ser monitoreados a intervalos regulares para cualquier síntoma o signos neurológicos nuevos o peores que pueden ser indicativos de LMP. Si se sospecha de LMP, deberá interrumpirse además la administración hasta que se haya descartado una LMP. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP. La consulta con un neurólogo se debe considerar como clínicamente indicada.

Si un paciente desarrolla LMP la dosificación de Truxima deberá suspenderse permanentemente.

Este conjunto de reacciones que incluye el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad se describen a continuación.

Medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Truxima.

Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han reportado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Las reacciones reportadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que se puede producir hipotensión durante la administración de Truxima, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de Truxima.

Trastornos cardíacos.

Toxicidades hematológicas

A pesar de que Truxima no es mielosupresor en monoterapia, se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con recuento de neutrófilos < 1.5 x 109 / L y / o recuento de plaquetas < 75 x 109 / L, según la experiencia clínica en esta población es limitada. El rituximab se ha utilizado en 21 pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Deben llevarse a cabo conteos sanguíneos regulares completos, incluyendo neutrófilos y plaquetas, durante la terapia con Truxima.

Infecciones Pueden ocurrir infecciones graves, incluso fatales, durante el tratamiento con Truxima. Truxima no debe ser administrado a pacientes con una infección activa, grave (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

Han sido reportados casos de reactivación de hepatitis B en los sujetos que recibieron rituximab incluyendo hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a la quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída / refractaria sugiere que el tratamiento con rituximab también puede empeorar el resultado de las infecciones por hepatitis B primarias. Se debe realizar el cribado de virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Truxima. Como mínimo esta debe incluir estado de HBsAg y estado de HBcAb. Estos pueden complementarse con otros marcadores apropiados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad activa de la hepatitis B no deben ser tratados con Truxima. Los pacientes con serología positiva de la hepatitis B (HBsAg o bien HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades del hígado antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y administrados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Reacciones cutáneas Se han reportado reacciones graves en la piel, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal. En caso de un evento de este tipo, con una sospechosa relación con Truxima, el tratamiento debe interrumpirse de forma permanente.

Reacciones relacionadas con la infusión Truxima se asocia con reacciones relacionadas con la infusión (RRI), que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y / u otros mediadores químicos. Siempre se debe administrar la premedicación con un fármaco antipirético / analgésico y un medicamento antihistamínico, antes de cada infusión de Truxima. También se debe administrar premedicación con glucocorticoides en la artritis reumatoide antes de cada infusión de Truxima con el fin de reducir la frecuencia y severidad de las RRI.

Las RRI para los pacientes con Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica fueron similares a los observados en los pacientes con artritis reumatoide en ensayos clínicos.

Infecciones Basándose en el mecanismo de acción de Truxima y el conocimiento de que las células B desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la respuesta inmune normal, los pacientes tienen un mayor riesgo de infección después de la terapia con Truxima). Pueden ocurrir infecciones graves, incluso fatales, durante el tratamiento con Truxima. Truxima no debe ser administrado en pacientes con una infección activa, grave (por ejemplo, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) o pacientes severamente inmunocomprometidos (por ejemplo, donde los niveles de CD4 o CD8 son muy bajos). Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Truxima en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con enfermedades subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves, por ejemplo, hipogammaglobulinemia.

Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulinas antes de iniciar el tratamiento con Truxima.

Neutropenia tardía Medir los neutrófilos en la sangre antes de cada curso de Truxima, y regularmente hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento, y en los signos o síntomas de infección.

Reacciones cutáneas Se han reportado reacciones graves en la piel, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal. En caso de un evento de este tipo con presunta relación con Truxima, el tratamiento debe interrumpirse de forma permanente.

Uso concomitante / secuencial de otros FARME en la artritis reumatoide No se recomienda el uso concomitante de Truxima y terapias antirreumáticas distintas a las incluidas en la indicación y posología de artritis reumatoide.

Malignidad Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidad.

Con base en la experiencia limitada con rituximab en pacientes con artritis reumatoide los datos actuales no parecen sugerir cualquier aumento en el riesgo de malignidad. Sin embargo, el posible riesgo para el desarrollo de los tumores sólidos no se puede excluir en este momento.

Los eventos infecciosos (predominantemente bacterianos y virales) ocurrieron en aproximadamente el 30 - 55 % de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con linfoma no-Hodgkin y en el 30 - 50 % de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con LLC Las graves reacciones adversas reportadas u observadas más frecuentes fueron: • RRI (incluyendo síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral) • Infecciones • Eventos cardiovasculares Otras reacciones adversas graves reportadas incluyen reactivación de hepatitis B y LMP.

(≥ 1 / 100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a < 1/100), raras (≥ 1 / 10.000 a < 1 / 1000), muy raras (< 1 / 10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las RAM identificadas solamente durante la vigilancia post comercialización, y para los cuales no se pudo estimar una frecuencia, se enumeran bajo "no conocido".

Clase de órgano sistema	Muy común	Común	Poco común	Raro	Muy raro	No conocido
Infecciones e infestacion es	infecciones bacterianas, infecciones virales, + bronquitis	septicemia, + neumonía, + infección febril, + infección de herpes, + tracto respiratorio infección, infecciones por hongos, infecciones de etiología desconocida, + bronquitis aguda, + sinusitis, hepatitis B 1		Infección viral grave 2 Pneumocystis jirovecii	LMP

Trastornos del sistema sanguíneo y linfática	neutropenia, leucopenia, + neutropenia febril, + trombocitopenia	anemia, + pancitopenia, + granulocitopenia	trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía	—	aumento transitorio de niveles IgM en suero 3	Neutropenia tardía 3
Trastornos del sistema inmune	reacciones relacionadas con la infusión 4, angioedema	hipersensibilida d		anafilaxia	síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas 4, enfermeda d del suero	trombocitope nia reversible aguda relacionada con la infusión 4
Trastornos del metabolism o y de la nutrición		hiperglucemia, disminución de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia
Desórdenes psiquiátrico s		depresión, nerviosismo,
Trastornos del sistema nervioso		parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, mareos, ansiedad	disgeusia		neuropatía periférica, parálisis del nervio facial 5	neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos 5

Trastornos oculares trastorno de lagrimeo, conjuntivitis pérdida severa de la visión 5

Trastornos del oído y del laberinto tinnitus, dolor de oído pérdida auditiva 5 trastornos cardíacos

infarto al miocardio 4 y 6, arritmia,
fibrilación auricular, taquicardia,
trastorno cardíaco
insuficiencia ventricular izquierda,
taquicardia supra ventricular,
taquicardia ventricular,
angina,
infarto isquemia, bradicardia trastornos cardiacos graves 4 y 6 Falla cardiaca 4 y 6 trastornos vasculares hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión vasculitis (predomina ntemente cutánea), vasculitis leucocitocl ástica

Trastornos respiratorio s, torácicos y mediastínic os broncoespasmo 4, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de la tos, rinitis asma, bronquiolitis obliterante, trastorno pulmonar, hipoxia enfermedad pulmonar intersticial 7 falla respiratori a 4 infiltración pulmonar

Desórdenes gastrointest inales náusea vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta agrandamient o del abdomen perforació n gastrointes tinal 7

Piel y tejido subcutáneo prurito, rash,

alopecia urticaria, sudoración, sudoración nocturna, +trastornos de la piel reacciones cutáneas ampulosas severas, síndrome de Stevens

Johnson necrólisis epidérmica tóxica (Síndrome de Lyell) 7

Trastornos musculoes queléticos, del tejido conjuntivo y óseos hipertonía, mialgia, artralgia, espalda. dolor, dolor de cuello, dolor

Trastornos renales y urinarios falla renal 4

Trastornos generales y alteracione s en el lugar de administrac ión fiebre, escalofríos, astenia, dolor de cabeza dolor tumoral, enrojecimiento, malestar, síndrome de resfriado,

fatiga,
escalofríos,
falla multiorgánica 4 dolor en el lugar de infusión investigaci ones disminución de los niveles de IgG

La mayoría de los pacientes había recibido rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Ejemplos de estas infecciones virales graves son las infecciones causadas por los virus del herpes (citomegalovirus, virus Varicela Zoster y Herpes Simplex Virus), el virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)) y el virus de la hepatitis C. Los casos de LMP fatales que ocurrieron después de progresión de la enfermedad y el nuevo tratamiento también se han reportado en los ensayos clínicos. Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de las cuales fueron en pacientes que reciben rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica. En los pacientes con LLC en recaída / refractaria, la incidencia de grado 3 / 4 infección de la hepatitis B (reactivación y la infección primaria) fue del 2 % en R - FC vs 0 % FC. La progresión de sarcoma de Kaposi se ha observado en pacientes expuestos a rituximab con sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

CHOP 79 %, R - FC 23 % vs. FC 12 %), neutropenia (R - CVP 24 % vs. CVP 14 %; R - CHOP 97 % vs. CHOP 88 %, R - FC 30 % vs FC 19 % en LLC no tratada previamente), pancitopenia (R - FC 3 % vs FC 1 % en la LLC no tratada previamente) se divulga generalmente con frecuencias más altas en comparación con la quimioterapia sola. Sin embargo, la mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con rituximab y la quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infestaciones en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia sola. Los estudios realizados en la LLC no tratada previamente y en recaída / refractaria han establecido que en hasta el 25 % de los pacientes tratados con R - FC neutropenia fue prolongada (definida como recuento de neutrófilos que queda por debajo de 1x109 / L entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o se ha producido con una aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1x109 / L, a más tardar 42 días después de la última dosis en pacientes sin anterior neutropenia prolongada o que se recuperó antes del día 42) después del tratamiento con rituximab además de FC. No hubo diferencias reportadas por la incidencia de anemia. Fueron reportados algunos casos de neutropenia tardía ocurridas tras más de cuatro semanas después de la última infusión de rituximab. En el estudio LLC de primera línea, los pacientes en etapa C Binet experimentaron más eventos adversos en el R - FC brazo en comparación con el brazo FC (R - FC 83 % vs FC 71 %). En un estudio de LLC refractaria / en recaída, la trombocitopenia de grado ¾ se reportó en el 11 % de los pacientes en el R - grupo FC en comparación con el 9 % de los pacientes en el grupo de FC.

Reacciones adversas cardiovasculares Las reacciones cardiovasculares durante los ensayos clínicos de monoterapia con rituximab se reportaron en el 18.8 % de los pacientes con los eventos más frecuentes siendo hipotensión e hipertensión. Se reportaron casos de arritmias grado 3 o 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardíacos grado 3 / 4 fue comparable entre los pacientes tratados con rituximab y la observación. Los eventos cardíacos fueron reportados como graves acontecimientos adversos (incluyendo fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia miocárdica) en el 3 % de los pacientes tratados con rituximab en comparación con < 1 % en la observación. En los estudios de evaluación de rituximab en combinación con la quimioterapia, la incidencia de grado 3 y 4 arritmias cardiacas, arritmias supraventriculares predominantemente como taquicardia y fibrilación / aleteo auricular, fue mayor en el grupo R - CHOP (14 pacientes, 6.9 %) en comparación con el grupo de CHOP (3 pacientes, 1.5 %).

Todas estas arritmias se dieron en el contexto de una infusión de rituximab o se asociaron con factores predisponentes tales como fiebre, infección, infarto de miocardio agudo o respiratoria preexistente y las enfermedades cardiovasculares. No se observó diferencia entre los grupos R - CHOP y CHOP en la incidencia de otros eventos cardíacos grado 3 y 4, como insuficiencia cardíaca, enfermedad miocárdica y manifestaciones de la enfermedad de la arteria coronaria. En la LLC, la incidencia global de grado 3 o 4 trastornos cardíacos fue baja tanto en el estudio de primera línea (4 % R - FC, 3 % FC) y en el estudio en recaída / refractario (4 % R - FC, 4 % FC).

Sistema respiratorio Se han reportado los casos de enfermedad pulmonar intersticial, algunos con desenlace fatal.

Un diagnóstico de SEPR / SLPR exige la confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados habían reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.

Piel y tejido subcutáneo Se ha reportado muy raramente la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal.

Subpoblaciones de pacientes - rituximab monoterapia Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): La incidencia de RAM de todos los grados y RAM de grado 3 / 4 fue similar en pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes más jóvenes (< 65 años).

Experiencia de la artritis reumatoide

Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global rituximab en la artritis reumatoide se basa en datos de pacientes de ensayos clínicos y de los estudios post - comercialización.

La información de seguridad recogida durante la comercialización se refleja el perfil de reacciones adversas esperada como se ve en los ensayos clínicos de rituximab.

RRI graves fueron poco frecuentes (0.5 % de los pacientes) observándose predominantemente durante el curso inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de AR de rituximab, se ha reportado leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y reacción tipo enfermedad del suero durante la experiencia post - comercialización.

Un diagnóstico de SEPR / SLPR exige la confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados han reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o la quimioterapia.

Piel y del tejido subcutáneo Necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens - Johnson, algunas con desenlace fatal, se han reportado muy raramente.

Experiencia de Granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica

Resumen del perfil de seguridad

En el ensayo clínico en Granulomatosis con poliangeitis y poliangitis microscópica, 99 pacientes fueron tratados con rituximab (375 mg / m2, una vez por semana durante 4 semanas) y glucocorticoides.

Lista tabulada de reacciones adversas Dichas reacciones en la Tabla 3 fueron todos los eventos adversos que ocurrieron con una incidencia ≥ 5 % en el grupo de rituximab.

Descripción de reacciones adversas a medicamentos elegidos Reacciones relacionadas con la infusión Las RRI en el ensayo clínico de GP y PAM se definieron como cualquier evento adverso que ocurre dentro de las 24 horas de la infusión y que se consideran relacionadas con la infusión por los investigadores en la población de seguridad. Noventa y nueve pacientes fueron tratados con rituximab y el 12 % experimentó al menos un RRI. Todos los IRR fueron CCT Grado 1 ó 2. Los RRI más comunes incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, enrojecimiento, irritación de la garganta, y el temblor. Rituximab se administró en combinación con glucocorticoides por vía intravenosa lo que puede reducir la incidencia y gravedad de estos eventos.

Con base en razones de incidencia estandarizadas, la incidencia de tumores malignos parece ser similar a la descrita previamente en pacientes con vasculitis asociada a ANCA.

15). Los eventos más frecuentes fueron taquicardia (4 %) y la fibrilación auricular (3 %).

Los casos reportados han reconocido los factores de riesgo para SEPR / SLPR, incluyendo la enfermedad subyacente de los pacientes, la hipertensión, la terapia inmunosupresora y / o quimioterapia.

Piel y del tejido subcutáneo: Se ha reportado muy raramente necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens

Johnson, algunas con desenlace fatal.

Reporte de sospechas de reacciones adversas

Reportar sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante.

Permite el monitoreo continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento.

Se les pide a los profesionales de la salud reportar cualquier sospecha de reacción adversa.

Interacciones: Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Truxima.

La administración concomitante con metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de rituximab en pacientes con artritis reumatoide.

Vía de administración: Intravenosa (Infusión)

Siempre se le administrará Truxima como un goteo (infusión intravenosa).

Medicamentos administrados antes de cada administración de Truxima Antes de recibir Truxima, se le administrarán otros medicamentos (premedicación) para prevenir o reducir los efectos secundarios.

Cuánto y con qué frecuencia va a recibir su tratamiento Si usted está recibiendo tratamiento para el linfoma no-Hodgkin: • Si usted está tomando Truxima solo Truxima se le administrará una vez a la semana durante 4 semanas. Son posibles los cursos de tratamiento repetidos con Truxima. • Si usted está tomando Truxima con quimioterapia Truxima se le administrará en el mismo día de la quimioterapia. Esto por lo general se administra cada 3 semanas hasta 8 veces. • Si responde bien al tratamiento, se le puede administrar Truxima como tratamiento de mantenimiento cada 2 o 3 meses durante dos años. Su médico puede cambiar esto, dependiendo de su respuesta al medicamento.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico, farmacéutico o enfermero.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, el inserto y la información para prescribir deben presentarse en la solicitud del registro sanitario ajustados a las indicaciones del presente correo.

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 2.0 del PGR se considera que, los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido.

La Sala informa que en las páginas 259-260, 277-290 se encuentra información que corresponde a otro principio activo, sin relación con el trámite de la referencia. El interesado debe retirar la información relacionada con otros productos y debe prestar mayor atención a la información presentada.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.4.1.1. SMOFKABIVEN® PERIFERICO EMULSION PARA INFUSION

Expediente: 20061748 Radicado: 20191090622 Fecha: 15/05/2019 Interesado: Fresenius Kabi Colombia S.A.

Composición: Cada 1000 mL contienen:

Cámara 1 (Aminoven – solución de aminoácidos 10% + electrolito): L-Alanina 14.00 g L-Arginina 12.00 g Glicina (ácido amino acético) 11.0 g L-Histidina 3.0 g L-Isoleucina 5.0 g L-Leucina 7.4 g L-Acetato de Lisina (equivalente a L-Lisina 6.6 g) 9.3 g L-Metionina 4.3 g L-Fenilalanina 5.1 g L-Prolina 11.2 g L-Serina 6.5 g Taurina 1.0 g L-Treonina 4.4 g L-Triptofano 2.0 g L-Tirosina 0.4 g L-Valina 6.2 g Cloruro de calcio dihidratado (correspondiente a cloruro de calcio 0.56 g) 0.74 g Glicerofosfato de sodio (como hidrato) 4.18 g Sulfato de magnesio heptahidratado (correspondiente a Sulfato de magnesio 1.2 g) 2.47 g Cloruro de potasio 4.48 g Acetato de sodio trihidratado (correspondiente a acetato de sodio 3.4 g) 5.62 g Sulfato de zinc heptahidratado (correspondiente a Sulfato de zinc 0.0129 g) 0.023 g

Cámara 2: (Solución glucosa 13 %): glucosa monohidrato (equivalente a Glucosa 130 g) 134.0 g

Cámara 3: (lípidos 20 %): Aceite de soya refinado 60.0 g Triglicéridos de cadena media 60.0 g Aceite de oliva refinado 50.0 g Aceite de pescado rico en ácidos omega-3 30.0g

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Nutrición parenteral para pacientes de 3 años en adelante o cuando la nutrición oral o enteral es imposible, insuficiente o está contraindicada.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la proteína de pescado, de huevo, de soja o de cacahuete, o a cualquiera de las sustancias activas o excipientes. Hiperlipidemia grave. Insuficiencia hepática grave. Alteraciones graves de la coagulación sanguínea. Defectos congénitos en el metabolismo de los aminoácidos. Insuficiencia renal grave sin posibilidad de hemofiltración o diálisis. Shock agudo. Hiperglicemia no controlada.

Niveles séricos patológicamente elevados de alguno de los electrolitos incluidos.

Contraindicaciones generales de una terapia de perfusión: edema pulmonar agudo, hiperhidratación e insuficiencia cardíaca descompensada.

Síndrome hemofagocitótico. Condiciones inestables (por ejemplo condiciones post-traumáticas graves, diabetes mellitus descompensada, infarto agudo de miocardio, derrame cerebral, embolismo, acidosis metabólica, sepsis grave, deshidratación hipotónica y coma hiperosmolar). Precauciones y advertencias: la capacidad para la eliminación de lípidos, debería ser monitorizada, de acuerdo con las rutinas clínicas. En general, se lleva a cabo controlando los niveles de triglicéridos. La concentración de triglicéridos en suero no debería exceder 4 mmol/l durante la perfusión. Una sobredosis puede dar lugar a un síndrome de sobrecarga lipídica. Smofkabiven debería administrarse con precaución en condiciones de metabolismo de lípidos alterado, tales como en una insuficiencia renal, diabetes mellitus, pancreatitis, función hepática alterada, hipotiroidismo y sepsis. Este producto contiene aceite de soja, aceite de pescado y fosfolípidos de huevo, que muy raramente pueden causar reacciones alérgicas. Se han observado reacciones alérgicas cruzadas entre la soja y el cacahuete. Para evitar los riesgos asociados con velocidades de infusión demasiado rápidas, se recomienda el uso de una perfusión continua y bien controlada, si es posible mediante el uso de una bomba de perfusión.las alteraciones del balance de electrolitos y fluidos (por ejemplo, niveles séricos de electrolitos anormalmente elevados o bajos) deberían corregirse antes de iniciar la perfusión. Smofkabiven debe ser administrado con precaución a pacientes con tendencia a una retención de electrolitos. Antes de iniciar una perfusión intravenosa debe realizarse una monitorización clínica especial. Si se produce cualquier signo anormal, deberá detenerse la perfusión. Deben monitorizarse la glucosa sérica, los electrolitos y la osmolaridad, así como el balance hídrico, el equilibrio ácido-base y los tests de enzimas hepáticos. Cuando se administran lípidos durante un largo período, deben monitorizarse el recuento sanguíneo celular y la coagulación. En pacientes con insuficiencia renal, el aporte de fosfato y de potasio debería ser rigurosamente controlado para prevenir una hiperfosfatemia e hiperkalemia. Las cantidades de cada electrolito que deben añadirse, están determinadas por la situación clínica del paciente y por la monitorización frecuente de los niveles séricos. La nutrición parenteral debería administrarse con precaución en acidosis láctica, aporte de oxígeno celular insuficiente y osmolaridad sérica incrementada. Ante cualquier signo o síntoma de reacción anafiláctica (como fiebre, temblores, erupción cutánea o disnea) debe interrumpirse inmediatamente la perfusión. El contenido de lípidos de smofkabiven puede interferir con ciertas determinaciones de laboratorio (como bilirrubina, lactato deshidrogenasa, saturación de oxígeno, hemoglobina), si se toma la muestra de sangre antes de que los lípidos hayan sido eliminados del flujo sanguíneo. En la mayoría de los pacientes, éstos son eliminados después de un período de 5-6 horas sin administrar lípidos. La perfusión intravenosa de aminoácidos va acompañada por un aumento en la excreción urinaria de elementos traza, en particular cobre y zinc. Esto debe tenerse en cuenta en la dosificación de elementos traza, especialmente durante la nutrición intravenosa de larga duración. Deben considerarse las cantidades de zinc administradas en smofkabiven. En pacientes con malnutrición, el inicio de la nutrición parenteral puede ocasionar desplazamientos de fluidos dando lugar a edema pulmonar e insuficiencia cardíaca congestiva, así como una disminución en la concentración sérica de potasio, fósforo, magnesio y vitaminas hidrosolubles. Estos cambios pueden ocurrir en 24 a 48 horas, por tanto se recomienda iniciar la nutrición parenteral lentamente y con prudencia en este grupo de pacientes, junto con una rigurosa monitorización y con los ajustes apropiados de fluidos, electrolitos, minerales y vitaminas. Smofkabiven no debería ser administrado simultáneamente con sangre en el mismo equipo de perfusión, debido al riesgo de pseudoaglutinación. En pacientes con hiperglicemia, podría ser necesaria la administración de insulina exógena. Debido a su composición, la solución de aminoácidos de smofkabiven no es adecuada para su uso en recién nacidos o en niños de menos de 2 años de edad. Hasta el momento no existe experiencia clínica sobre el uso de smofkabiven central en niños (entre 2 y 11 de edad).

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación en contraindicaciones, precauciones y advertencias
Información para prescribir Versión 02 Basado en SmPC EMA y en Acta 07 de 2018 Numeral 3.1.9.3

Nuevas indicaciones

La nutrición parental para adultos y niños de 2 años en adelante cuando la nutrición oral o enteral es imposible, insuficiente o contraindicada.

Nueva dosificación Población Adulta: El rango de dosis de 20 - 40 ml SmofKabiven Periférico/kg pc/día proveerá 0.6-1.3 g amino ácidos/kg pc/día (correspondiente a 0.10 - 0,20 g nitrógeno/kg pc/día) y 14-28 kcal/kg pc/día de energía total (11-22 kcal/kg pc/día de energía no proteica). Esto cubre la necesidad de la mayoría de los pacientes. En pacientes obesos la dosis debe estar basada en el peso ideal estimado.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima varia con la condición clínica del paciente y puede incluso cambiar día a día. La dosis diaria máxima recomendada es 40 ml/kg pc/día.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima recomendada de 40 ml/kg pc/día proveerá 1.3 g amino ácidos/kg pc/día (correspondiente a 0.20 g nitrógeno/kg pc/día), 2,8 g glucosa/kg pc/día, 1.1 g lípidos/kg pc/día y un contenido total de energía de 28 kcal/kg pc/día (correspondiente a 22 kcal/kg pc/día de energía no proteica).

Población Pediátrica: Niños (2 – 11 años) La dosis hasta 40 ml/kg pc/día debe ser regularmente ajustada a los requerimientos del paciente pediátrico que varía más que en un paciente adulto.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima varía con la condición clínica del paciente y puede hasta cambiar día a día. La dosis diaria máxima recomendada es 40 ml/kg pc/día. Esta dosis diaria máxima recomendada de 40 ml/kg pc/día proveerá 1.3 g amino ácidos/kg pc/día (correspondiente a 0.20 g nitrógeno/kg pc/día), 2.8 g glucosa/kg pc/día, 1.1 g lípidos/kg pc/día y un contenido total de energía de 28 kcal/kg pc/día (correspondiente a 22 kcal/kg pc/día de energía no proteica).

Adolescentes (12-16/18 años): En adolescentes, SmofKabiven Periférico puede ser usado como en los adultos.

Nuevas contraindicaciones Hipersensibilidad a proteína de pescado, huevo, soya, o maní o a cualquiera de las sustancias activas o excipientes, Hiperlipidemia severa, Insuficiencia hepática severa, Desordenes de coagulación sanguínea severa, Defectos congénitos del metabolismo de amino ácidos, Insuficiencia renal severa sin posibilidad de hemofiltración o diálisis, shock agudo, Hiperglicemia no controlada, Niveles séricos patológicamente elevados de cualquiera de los electrolitos incluidos. Contraindicaciones generales a la terapia de perfusión: edema pulmonar agudo, hiperhidratacion e insuficiencia cardiaca descompensada, Síndrome hemofagocitico, Condiciones inestables (ej.

Condiciones post-traumáticas severas, diabetes mellitus descompensada, infarto al miocardio agudo, apoplejía, embolismo, acidosis metabólica, sepsis severa, deshidratación hipotónica y coma hiperosmolar, Infantes y niños menores de 2 años de edad.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación en contraindicaciones, precauciones y advertencias
Información para prescribir Versión 02 Basado en SmPC EMA y en Acta 07 de 2018 Numeral 3.1.9.3

Nuevas indicaciones La nutrición parental para adultos y niños de 2 años en adelante cuando la nutrición oral o enteral es imposible, insuficiente o contraindicada.

Dosis diaria máxima: La dosis diaria máxima varia con la condición clínica del paciente y puede incluso cambiar día a día. La dosis diaria máxima recomendada es 40 ml/kg pc/día.

Población Pediátrica: Niños (2 – 11 años) La dosis hasta 40 ml/kg pc/día debe ser regularmente ajustada a los requerimientos del paciente pediátrico que varía más que en un paciente adulto.

Adolescentes (12-16/18 años): En adolescentes, SmofKabiven Periférico puede ser usado como en los adultos.

3.4.1.2 LASIX AMPOLLAS

LASIX® 40 MG TABLETAS

Expediente: 27406 / 27407 Radicado: 20191079975 / 20191079984

Fecha: 30/04/2019 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada ml contiene 20mg de Furosemida Cada tableta contiene 40mg de Furosemida

Forma farmacéutica: Solución inyectable Tableta

Indicaciones: Diuretico, Antihipertensivo

Contraindicaciones:

Para el expediente 27406 Insuficiencia renal o hepatica, embarazo y lactancia, hipocalemia e hiponantremia, hipertrofia protatica.

Nuevas advertencias y precauciones Precauciones y advertencias Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

Se debe asegurar el flujo urinario. En pacientes con obstrucción parcial del flujo urinario (por ejemplo, pacientes con trastornos de vaciamiento de la vejiga, hiperplasia prostática o estrechamiento de la uretra), el incremento de la producción de orina puede ocasionar o empeorar las molestias. Por lo tanto, estos pacientes requieren monitoreo cuidadoso, especialmente durante las etapas iniciales del tratamiento.

El tratamiento con lasix® requiere supervisión médica regular. Se necesita monitoreo particularmente cuidadoso:

en pacientes con hipotensión.
en pacientes que podrían llegar a estar en riesgo particular de una caída pronunciada de la presión sanguínea como, por ejemplo, los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que alimentan el cerebro.
en pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta, o variación de la glicemia.
en pacientes con gota e hiperuricemia.
en pacientes con enfermedad hepática, síndrome hepatorrenal, es decir, con falla renal funcional asociada con enfermedad hepática severa.
en pacientes con hipoproteinemia asociada, por ejemplo, con síndrome nefrótico (el efecto de la furosemida puede debilitarse y su ototoxicidad potenciarse).

Se requiere una titulación cautelosa de la dosis

en infantes prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis; la función renal debe monitorearse y debe realizarse una ultrasonografía renal) coadministración con sales de litio. Ver precauciones para el uso.
porfiria aguda.
por lo general, durante la terapia con furosemida se recomienda un monitoreo regular de la creatinina, el sodio y el potasio séricos; un monitoreo particularmente estrecho se requiere en los pacientes con alto riesgo de desarrollar desequilibrios de los electrolitos o en caso de pérdida adicional significativa de líquidos (debido, por ejemplo, a vómito, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la hipovolemia o la deshidratación, así como cualquier desorden significativo de los electrolitos o de la relación ácido-base. Puede llegar a requerirse una suspensión temporal de la furosemida.
se requiere precaución en pacientes con reducción de volumen sanguíneo con colapso circulatorio y posibilidades de trombosis y embolismo, particularmente en la población geriátrica, asociado al exceso de furosemida.
ototoxicidad (puede aumentar el riesgo se administra concomitante con otros ototóxicos.en pacientes con enfermedad renal progresiva y severa. Administración con sorbitol (puede aumentar la deshidratación).
medicamentos que prolonguen el qt.
los pacientes con intolerancia a la lactosa o mala absorción no deben consumir el producto lasix® tabletas, ya que contiene lactosa.
deportistas: puede resultar positivo en las pruebas de dopaje.

Pacientes con lupus eritematoso sistémico.

Existe la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Uso concomitante con risperidona: En los estudios de risperidona controlados con placebo, en pacientes ancianos, con demencia, se observó una mayor incidencia de mortalidad en el grupo de pacientes tratados con risperidona más furosemida (7.3%; edad media 89 años, rango 75-97 años) cuando se comparó con pacientes tratados con risperidona solamente (3.1%; media de edad 84 años, rango 70-96 años) o furosemida sola (4,1%; media de edad 80 años, rango 67-90 años)- el uso concomitante de risperidona con otros diuréticos

(principalmente con diuréticos tiazídicos usados a dosis bajas) no se asoció con hallazgos similares.

No se ha identificado un mecanismo fisiopatológico para explicar este hallazgo y no se observó un patrón consistente en la causa de la muerte. Sin embargo, se debe tener precaución, los riesgos y beneficios de esta combinación o co-tratamiento con otros diuréticos potentes deben ser considerados antes de la decisión de usarlos. No se incrementó la incidencia de mortalidad entre los pacientes tomando otros diuréticos como medicación concomitante a risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue el factor de riesgo común para la mortalidad, por lo tanto debe ser evitada en pacientes ancianos con demencia.

Para el expediente 27407 Insuficiencia renal o hepatica, embarazo y lactancia, hipocalcemia e hiponatremia, hipertrofia prostatica. Administrese con precaucion en pacientes con diabetes mellitus.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir LASIX-FUROSEMIDA CCDS V12 LRC 23 Junio 2017. Revisión Septiembre 2017

Nuevas indicaciones:

● Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática (si es necesario proporcionar tratamiento complementario al de los antagonistas de la aldosterona). ● Hipertensión. ● Crisis hipertensiva (como medida de apoyo). ● Apoyo a la diuresis forzada.

Nueva dosificación: ● General La dosis usada debe ser la mínima suficiente para lograr el efecto deseado (Dosis menor efectiva).

VIA ORAL -TABLETAS Adultos: Iniciar con 20 mg, 40 mg, u 80 mg al día. Dosis de mantenimiento de 20 mg ó 40 mg al día. La dosis máxima es en función de la respuesta diurética.

Población Pediátrica: 2 mg /Kg de peso corporal, hasta un máximo de 40 mg por día.

Administración: Se recomienda que Lasix® sea tomado con el estómago vacío. Las tabletas deben tragarse sin masticar y con cantidades suficientes de líquido.

VIA PARENTERAL_- SOLUCIÓN INYECTABLE La furosemida se administra por vía parenteral sólo cuando la administración oral no sea factible o efectiva (por ejemplo en absorción intestinal deteriorada) o si se requiere un efecto rápido. Si se usa terapia intravenosa, se recomienda que la transferencia a la terapia oral se lleve a cabo lo más pronto posible.

Para lograr una eficacia óptima y suprimir la contrarregulación, es preferible una infusión continua de furosemida a repetidas inyecciones de bolo.

Cuando la infusión continua de furosemida no sea factible para efectuar tratamiento de seguimiento después de una o varias dosis agudas de bolo, es preferible un régimen de seguimiento con dosis bajas administradas a intervalos cortos (aproximadamente cada 4 horas) a un régimen con dosis mayores de bolo en intervalos mayores.

Dosis inicial: 20 a 40 mg (1 o 2 ampollas) administrados vía intravenosa (o intramuscular en casos excepcionales) la dosis máxima varía en función de la respuesta individual. Si se requiere más dosis, se debe administrar incrementando 20 mg y no con aumento de frecuencia.

En los adultos, la máxima dosis diaria recomendada de furosemida tanto para la administración oral como para la intravenosa es de 1500 mg.

La duración del tratamiento depende de la indicación y el médico la determina individualmente.

La pérdida de peso inducida por la diuresis no debe exceder a 1 Kg/día.

Población Pediátrica: Solo se recomienda la administración intravenosa de furosemida a niños menores de 15 años en casos excepcionales. La dosis se adapta al peso corporal y los intervalos de dosificación recomendados van de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal al día hasta un máximo de 20 mg como dosis máxima diaria.

Población Geriátrica: La dosis inicial recomendada es de 20 mg/día, incrementando gradualmente la dosis hasta conseguir la respuesta necesaria.

Administración: Inyección o infusión intravenosa: La furosemida intravenosa debe inyectarse o infundirse con lentitud; no debe excederse una tasa de 4 mg por minuto y nunca debe darse en asociación con otros medicamentos en la misma jeringa. En los pacientes con deterioro severo de la función renal (creatinina sérica >5 mg/dl), se recomienda que no se exceda una tasa de infusión de 2,5 mg por minuto.

Inyección intramuscular: La administración intramuscular debe restringirse a casos excepcionales en los cuales ni la administración oral ni la intravenosa sean factibles. Debe tenerse en cuenta que la inyección intramuscular no es adecuada para el tratamiento de condiciones agudas como el edema pulmonar.

Recomendaciones Especiales Sobre Las Dosis La dosificación para los adultos se basa, en general, en las siguientes pautas:

● Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática La furosemida se usa para proporcionar tratamiento suplementario al de los antagonistas de la aldosterona en casos en los que estos solos no sean suficientes.

Con el fin de evitar complicaciones como intolerancia ortostática o desequilibrios de los electrolitos o de la relación ácido-base, o encefalopatía hepática, la dosis debe ser titulada cuidadosamente de tal manera que la pérdida de líquido sea gradual.

Para los adultos, esto significa una dosis que conduzca a una pérdida aproximada de 0,5 kg de peso corporal por día.

La dosis oral inicial recomendada es de 20 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis diaria puede administrarse como dosis única o en dosis divididas. Si el tratamiento intravenoso es absolutamente necesario, la dosis inicial única es de 20 mg a 40 mg. ● Insuficiencia renal: en pacientes con insuficiencia grave de la función renal (creatinina en suero> 5mg/dl), se recomienda que el intervalo de perfusión no sea superior a 2.5 mg por minuto. ● Falla renal: Retención de líquidos asociada con falla renal crónica La respuesta natriurética a la furosemida depende de varios factores, incluyendo la severidad de la falla renal y el balance sódico y, por tanto, el efecto de una dosis no puede ser predicho con precisión. En los pacientes con falla renal crónica, la dosis debe ser titulada cuidadosamente, de tal manera que la pérdida inicial de líquido sea gradual. Para los adultos, esto significa una dosis que conduce a una pérdida aproximada de 2 kg de peso corporal (aproximadamente 280 mmol Na+) por día.

La dosis oral inicial recomendada es de 40 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis diaria total puede administrarse como una dosis única o en dos dosis.

En pacientes sometidos a diálisis, la dosis oral usual de mantenimiento está entre 250 mg y 1500 mg diarios.

En el tratamiento intravenoso, la dosis de furosemida puede determinarse mediante el inicio con una infusión intravenosa continua de 0,1 mg por minuto y el posterior incremento gradual de la tasa cada media hora, de acuerdo con la respuesta. ● Falla renal: Mantenimiento de la excreción de líquidos en falla renal aguda La hipovolemia, la hipotensión y los desequilibrios significativos de los electrolitos y ácido-base deberán corregirse antes de iniciar la administración de la furosemida.

Se recomienda que la transferencia de administración de la ruta intravenosa a la oral se efectúe tan pronto como sea posible.

La dosis inicial recomendada es de 20 a 40 mg diarios, administrados como inyección intravenosa. Esta dosis puede ser adaptada a la respuesta del paciente si es necesario. La dosis diaria total puede administrarse como dosis única o en varias dosis durante el día. Si no lleva al aumento deseado en la excreción de líquidos, la furosemida puede administrarse como una infusión intravenosa continua, iniciando con una tasa de 50 mg a 100 mg por hora. ● Alteración renal: Retención de líquidos asociada con síndrome nefrótico En pacientes con síndrome nefrótico la dosis debe ser determinada con precaución, debido al riesgo a una alta incidencia de los efectos adversos.

La dosis oral inicial recomendada es de 40 mg a 80 mg diarios. Puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. La dosis total diaria puede administrarse como dosis única o en varias dosis. Ver Precauciones. ● Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva crónica La dosis oral inicial recomendada es de 20 mg a 80 mg diarios. Esto puede ajustarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta. Se recomienda que la dosis diaria se administre como dos o tres dosis. ● Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva aguda La dosis inicial recomendada es de 20 a 40 mg administrados como una inyección intravenosa de bolo. La dosis puede ajustarse según sea necesario de acuerdo con la respuesta. ● Hipertensión La furosemida puede usarse sola o en combinación con otros agentes antihipertensivos.

 Edema pulmonar (en fallo cardiaco agudo): Debe administrarse una dosis inicial de 40 mg de furosemida vía intravenosa. Si por la situación del paciente es necesario, se administrará otra inyección de 20 a 40 mg de furosemida 30-60 minutos después. La furosemida se debe utilizar además de otras medidas terapéuticas.

La administración intramuscular debe restringirse a casos excepcionales en que no sea posible la administración oral ni la administración intravenosa. Debe señalarse que la inyección intramuscular no es adecuada para el tratamiento de situaciones agudas como el edema pulmonar ● Apoyo de diuresis forzada en casos de envenenamiento La furosemida se administra por vía intravenosa adicionalmente a las infusiones de soluciones de electrolitos. La dosis depende de la respuesta a la furosemida.

Las pérdidas de líquidos y electrolitos deben corregirse antes y durante el tratamiento. En caso de envenenamiento con sustancias ácidas o alcalinas, la eliminación puede aumentarse adicionalmente mediante la alcalinización o acidificación, respectivamente, de la orina.

La dosis inicial recomendada es de 20 mg a 40 mg administrados por vía intravenosa.

Niños En los niños, la dosificación debe reducirse con relación al peso corporal. En los niños, la dosis recomendada de furosemida para la administración oral es de 2 mg/kg de peso corporal hasta una dosis máxima diaria de 40 mg. La dosis recomendada de administración parenteral de furosemida es de 1 mg/kg de peso corporal hasta una dosis máxima diaria de 20 mg.

Nuevas precauciones y advertencias: Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

El tratamiento con Lasix® requiere supervisión médica regular. Se necesita monitoreo particularmente cuidadoso: ● En pacientes con hipotensión.

● En pacientes que podrían llegar a estar en riesgo particular de una caída pronunciada de la presión sanguínea como, por ejemplo, los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que alimentan el cerebro. ● En pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta, o variación de la glicemia. ● En pacientes con gota e hiperuricemia. ● En pacientes con enfermedad hepática, síndrome hepatorrenal, es decir, con falla renal funcional asociada con enfermedad hepática severa. ● En pacientes con hipoproteinemia asociada, por ejemplo, con síndrome nefrótico (el efecto de la furosemida puede debilitarse y su ototoxicidad potenciarse). Se requiere una titulación cautelosa de la dosis. ● En infantes prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis; la función renal debe monitorearse y debe realizarse una ultrasonografía renal). ● Coadministración con sales de litio. Ver Precauciones para el Uso. ● Porfiria aguda. ● Por lo general, durante la terapia con furosemida se recomienda un monitoreo regular de la creatinina, el sodio y el potasio séricos; un monitoreo particularmente estrecho se requiere en los pacientes con alto riesgo de desarrollar desequilibrios de los electrolitos o en caso de pérdida adicional significativa de líquidos (debido, por ejemplo, a vómito, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la hipovolemia o la deshidratación, así como cualquier desorden significativo de los electrolitos o de la relación ácido-base. Puede llegar a requerirse una suspensión temporal de la furosemida. ● Se requiere precaución en pacientes con reducción de volumen sanguíneo con colapso circulatorio y posibilidades de trombosis y embolismo, particularmente en la población geriátrica, asociado al exceso de furosemida. ● Ototoxicidad (puede aumentar el riesgo se administra concomitante con otros ototóxicos. ● En pacientes con enfermedad renal progresiva y severa. Administración con sorbitol (puede aumentar la deshidratación). ● Medicamentos que prolonguen el QT. ● Los pacientes con intolerancia a la lactosa o mala absorción no deben consumir el producto Lasix® tabletas, ya que contiene lactosa. ● Deportistas: puede resultar positivo en las pruebas de dopaje.

Pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico. ● Existe la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

Uso concomitante con Risperidona: En los estudios de Risperidona controlados con placebo, en pacientes ancianos, con demencia, se observó una mayor incidencia de mortalidad en el grupo de pacientes tratados con Risperidona más furosemida (7.3%; edad media 89 años, rango 75-97 años) cuando se comparó con pacientes tratados con risperidona solamente (3.1%; media de edad 84 años, rango 70-96 años) o furosemida sola (4,1%; media de edad 80 años, rango 67-90 años)- El uso concomitante de risperidona con otros diuréticos (principalmente con diuréticos tiazídicos usados a dosis bajas) no se asoció con hallazgos similares.

No se ha identificado un mecanismo fisiopatológico para explicar este hallazgo y no se observó un patrón consistente en la causa de la muerte. Sin embargo, se debe tener precaución, los riesgos y beneficios de esta combinación o co-tratamiento con otros diuréticos potentes deben ser considerados antes de la decisión de usarlos. No se incrementó la incidencia de mortalidad entre los pacientes tomando otros diuréticos como medicación concomitante a Risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue el factor de riesgo común para la mortalidad, por lo tanto debe ser evitada en pacientes ancianos con demencia.

Nuevas reacciones adversas: Las frecuencias se derivan de los datos reportados en la literatura que hacen referencia a estudios donde la furosemida fue utilizada en 1387 pacientes a cualquier dosis y en cualquier indicación. Cuando las categorías de la frecuencia de reacciones adversas para el mismo evento adverso fueron diferentes, la categoría de mayor frecuencia fue seleccionada.

Cuando sea aplicable, las siguientes convenciones de frecuencia del CIOMS son empleadas: Muy común≥10%; Común ≥1 y <10%; Poco común ≥0.1 y <1%; Raro ≥0.01 y <0.1%; Muy raro <0.01%; Desconocido (la frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles). • Trastornos del metabolismo y la nutrición Acta 23 de 2015 # 3.16.9:

La tolerancia a la glucosa puede verse disminuida. En aquellos pacientes con diabetes mellitus esto puede conducir a un deterioro del control metabólico, pudiendo manifestarse una diabetes mellitus latente.

CCDS V12: Muy común: alteraciones de los electrolitos (incluyendo las sintomáticas), deshidratación e hipovolemia especialmente en pacientes ancianos, aumento de la creatinina sérica, aumento de los niveles séricos de triglicéridos.

Comunes: hiponatremia, hipocloremia, hipocalemia, aumento del nivel sérico de colesterol, aumento de los niveles de ácido úrico, ataques de gota.

Poco comunes: intolerancia a la glucosa. Diabetes mellitus latente puede volverse manifiesta.

Desconocidas: hipocalcemia, hipomagnesemia, aumento de los niveles séricos de úrea, alcalosis metabólica.

Síndrome de Pseudo Bartter en el contexto de un inadecuado uso y/o uso prolongado de furosemida. • Trastornos vasculares Acta 23 de 2015 # 3.16.9: Furosemida puede causar una reducción de la presión arterial, si esta es pronunciada, puede originar signos y síntomas tales como empeoramiento de la capacidad de concentración y reacción, obnubilación leve, sensación de presión en la cabeza, cefalea, mareos, somnolencia, debilidad, trastornos de la visión, sequedad de boca, intolerancia ortostática. En raras ocasiones pueden aparecer casos de vasculitis.

CCDS V12: Muy común (para infusión I.V.): Hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática, ver precauciones.

Raros: vasculitis.

No conocidos: trombosis. • Trastornos renales y urinarios Acta 23 de 2015 # 3.16.9: Furosemida conduce a un aumento de la excreción de iones sodio y cloro y en consecuencia de agua. Adicionalmente, también se incrementa la excreción de otros electrolitos (en especial potasio, calcio y magnesio). Pueden aparecer alteraciones electrolíticas sintomáticas y alcalosis metabólica en forma de un déficit gradual de electrolitos. Los signos de alteraciones electrolíticas incluyen sed intensa, cefalea, confusión, calambres musculares, tetania, debilidad muscular, alteraciones del ritmo cardiaco y síntomas gastrointestinales. El desarrollo de alteraciones electrolíticas está influenciado por factores tales como enfermedades subyacentes (p.ej. cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca), medicación concomitante, y nutrición. En especial y como consecuencia de vómitos y diarrea puede aparecer un déficit de potasio. La acción diurética de furosemida puede dar lugar o bien contribuir a la aparición de hipovolemia y deshidratación, en particular en pacientes ancianos. La depleción grave de fluidos puede conducir a la hemoconcentración con desarrollo de una tendencia a las trombosis.

El aumento en la producción de orina puede provocar o agravar las molestias en pacientes con obstrucción del flujo de orina. Así pues, se puede producir una retención aguda de orina con posibles complicaciones secundarias, por ejemplo en pacientes con trastornos del vaciado de la vejiga, hiperplasia prostática o estrechamiento uretral. En raras ocasiones se han reportado casos de nefritis intersticial. En los niños prematuros, furosemida puede precipitar una nefrocalcinosis/nefrolitiasis. Si furosemida se administra a niños prematuros durante las primeras semanas de vida, puede ocasionar un aumento del riesgo de persistencia de un ductus arterioso patente.

CCDS V12: Común: aumento del volumen urinario. Raro: nefritis túbulointersticial.

Desconocidas: aumento de sodio urinario, aumento del cloro urinario, retención urinaria (en pacientes con obstrucción parcial del flujo urinario, ver Precauciones), nefrocalcinosis/nefrolitiasis en infantes prematuros (ver Precauciones), falla renal (ver Interacciones). • Trastornos gastrointestinales Acta 23 de 2015 # 3.16.9 Raramente pueden aparecer náuseas, vómitos o diarrea.

CCDS V12: Poco común: náusea. Rara: vómito, diarrea. Muy rara: pancreatitis aguda. • Trastornos hepato-biliares Acta 23 de 2.015 # 3.16.9:

En casos aislados se puede desarrollar colestásis intrahepática, incremento de las transaminasas hepáticas o pancreatitis aguda.

CCDS V12: Muy raro: colestásis, incremento de las transaminasas. • Trastornos del oído y el laberinto Acta 23 de 2015 # 3.16.9: Raramente se pueden producir trastornos auditivos y tinnitus, aunque de carácter transitorio, en especial en pacientes con insuficiencia renal, hipoproteinemia (p.ej. síndrome nefrótico) y/o tras una administración intravenosa demasiado rápida de furosemida.

CCDS V12: Poco común: Trastornos de la audición, aunque generalmente transitorios, particularmente en pacientes con falla renal, hipoproteinemia, (p. ej. Síndrome nefrótico) y/o cuando la furosemida se administra por vía intravenosa demasiado rápido. Casos de sordera, a veces irreversible se han reportado después de la administración oral o IV de furosemida.

Muy raro: tinitus.

• Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Acta 23 de 2.015 # 3.16.9: Ocasionalmente se pueden producir reacciones cutáneas y de las mucosas como prurito, urticaria, otras erupciones o ampollas, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, púrpura, y Fotosensibilidad. En raras ocasiones tienen lugar reacciones anafilácticas o anafilactoides graves (p.ej. con shock).

CCDS V12: Poco común: prurito, urticaria, rash, dermatitis bullosa, eritema multiforme, pénfigo, dermatitis exfoliativa, púrpura, reacción de fotosensibilidad.

Raro: Reacciones anafilácticas y anafilactoides severas (p. ej. con shock). Desconocido: exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. • Trastornos del sistema nervioso Acta 23 de 2015 # 3.16.9 y CCDS V12: Raro: parestesias Común: Encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepatocelular (ver Contraindicaciones).

CCDS V12: Desconocido. Mareos, desmayos ó pérdida de la conciencia, dolor de cabeza.  Trastornos del tejido conectivo y músculoesquelético: Desconocido: casos de rabdomiolisis han sido reportados, a menudo, en el contexto de hipocalemia severa. Ver sección Contraindicaciones. • Trastornos de la sangre y el sistema linfático Acta 23 de 2.015 # 3.16.9: El tratamiento con furosemida puede dar lugar a un aumento temporal de los niveles hemáticos de urea y creatinina, y elevación de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. También pueden aumentar los niveles séricos de ácido úrico, pudiéndose producir ataques de gota. Ocasionalmente puede aparecer trombocitopenia, en raras ocasiones eosinofília, fiebre o leucopenia, y en casos aislados agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.

CCDS V12: Común: hemoconcentración. Poco común: trombocitopenia. Raro: leucopenia, eosinofilia. Muy raro: agranulocitosis, anemia aplástica o anemia hemolítica. • Trastornos congénitos y familiares/genéticos Desconocidos: aumento del riesgo de persistencia del ducto arterioso permeable cuando se administra furosemida a infantes prematuros durante las primeras semanas de vida. • Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Desconocidos: Reacciones locales, tales como dolor, después de la administración intramuscular.

Raro: fiebre.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir LASIX-FUROSEMIDA CCDS V12 LRC 23 Junio 2017. Revisión Septiembre 2017

Nuevas indicaciones:

Diurético, Antihipertensivo usado en: ● Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva crónica (si se requiere tratamiento diurético). ● Retención de líquidos asociada con falla cardiaca congestiva aguda. ● Retención de líquidos asociada con falla renal crónica. ● Mantenimiento de la excreción de líquidos en falla renal aguda, incluyendo la causada por embarazo o quemaduras. ● Retención de líquido asociada con síndrome nefrótico (si se requiere tratamiento diurético). ● Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática (si es necesario proporcionar tratamiento complementario al de los antagonistas de la aldosterona). ● Hipertensión. ● Crisis hipertensiva (como medida de apoyo). ● Apoyo a la diuresis forzada.

Nueva dosificación: ● General La dosis usada debe ser la mínima suficiente para lograr el efecto deseado (Dosis menor efectiva).

VIA ORAL -TABLETAS Adultos: Iniciar con 20 mg, 40 mg, u 80 mg al día. Dosis de mantenimiento de 20 mg ó 40 mg al día. La dosis máxima es en función de la respuesta diurética.

Población Pediátrica: 2 mg /Kg de peso corporal, hasta un máximo de 40 mg por día.

Administración: Se recomienda que Lasix® sea tomado con el estómago vacío. Las tabletas deben tragarse sin masticar y con cantidades suficientes de líquido.

VIA PARENTERAL_- SOLUCIÓN INYECTABLE La furosemida se administra por vía parenteral sólo cuando la administración oral no sea factible o efectiva (por ejemplo en absorción intestinal deteriorada) o si se requiere un efecto rápido. Si se usa terapia intravenosa, se recomienda que la transferencia a la terapia oral se lleve a cabo lo más pronto posible.

Para lograr una eficacia óptima y suprimir la contrarregulación, es preferible una infusión continua de furosemida a repetidas inyecciones de bolo.

En los adultos, la máxima dosis diaria recomendada de furosemida tanto para la administración oral como para la intravenosa es de 1500 mg.

La duración del tratamiento depende de la indicación y el médico la determina individualmente.

La pérdida de peso inducida por la diuresis no debe exceder a 1 Kg/día.

Población Pediátrica:

Solo se recomienda la administración intravenosa de furosemida a niños menores de 15 años en casos excepcionales. La dosis se adapta al peso corporal y los intervalos de dosificación recomendados van de 0.5 a 1 mg/kg de peso corporal al día hasta un máximo de 20 mg como dosis máxima diaria.

Población Geriátrica: La dosis inicial recomendada es de 20 mg/día, incrementando gradualmente la dosis hasta conseguir la respuesta necesaria.

Recomendaciones especiales sobre las dosis La dosificación para los adultos se basa, en general, en las siguientes pautas: ● Retención de líquidos asociada con enfermedad hepática La furosemida se usa para proporcionar tratamiento suplementario al de los antagonistas de la aldosterona en casos en los que estos solos no sean suficientes. Con el fin de evitar complicaciones como intolerancia ortostática o desequilibrios de los electrolitos o de la relación ácido-base, o encefalopatía hepática, la dosis debe ser titulada cuidadosamente de tal manera que la pérdida de líquido sea gradual. Para los adultos, esto significa una dosis que conduzca a una pérdida aproximada de 0,5 kg de peso corporal por día.

En pacientes sometidos a diálisis, la dosis oral usual de mantenimiento está entre 250 mg y 1500 mg diarios.

La dosis oral usual de mantenimiento es de 20 mg a 40 mg diarios. En hipertensión asociada con falla renal crónica, pueden requerirse dosis mayores. ● Crisis hipertensiva (además de otras medidas terapéuticas) La dosis inicial recomendada en crisis hipertensivas es de 20 mg a 40 mg administrados en bolos por inyección intravenosa. Esta dosis puede adaptarse según sea necesario, de acuerdo con la respuesta.  Edema pulmonar (en fallo cardiaco agudo): Debe administrarse una dosis inicial de 40 mg de furosemida vía intravenosa. Si por la situación del paciente es necesario, se administrará otra inyección de 20 a 40 mg de furosemida 30-60 minutos después. La furosemida se debe utilizar además de otras medidas terapéuticas.

La administración intramuscular debe restringirse a casos excepcionales en que no sea posible la administración oral ni la administración intravenosa.

Debe señalarse que la inyección intramuscular no es adecuada para el tratamiento de situaciones agudas como el edema pulmonar ● Apoyo de diuresis forzada en casos de envenenamiento La furosemida se administra por vía intravenosa adicionalmente a las infusiones de soluciones de electrolitos. La dosis depende de la respuesta a la furosemida. Las pérdidas de líquidos y electrolitos deben corregirse antes y durante el tratamiento. En caso de envenenamiento con sustancias ácidas o alcalinas, la eliminación puede aumentarse adicionalmente mediante la alcalinización o acidificación, respectivamente, de la orina.

La dosis inicial recomendada es de 20 mg a 40 mg administrados por vía intravenosa.

Nuevas precauciones y advertencias: Adminístrese con precaución en pacientes con diabetes mellitus.

El tratamiento con Lasix® requiere supervisión médica regular. Se necesita monitoreo particularmente cuidadoso: ● En pacientes con hipotensión. ● En pacientes que podrían llegar a estar en riesgo particular de una caída pronunciada de la presión sanguínea como, por ejemplo, los pacientes con estenosis significativa de las arterias coronarias o de los vasos sanguíneos que alimentan el cerebro. ● En pacientes con diabetes mellitus latente o manifiesta, o variación de la glicemia. ● En pacientes con gota e hiperuricemia. ● En pacientes con enfermedad hepática, síndrome hepatorrenal, es decir, con falla renal funcional asociada con enfermedad hepática severa. ● En pacientes con hipoproteinemia asociada, por ejemplo, con síndrome nefrótico (el efecto de la furosemida puede debilitarse y su ototoxicidad potenciarse). Se requiere una titulación cautelosa de la dosis. ● En infantes prematuros (posible desarrollo de nefrocalcinosis y/o nefrolitiasis; la función renal debe monitorearse y debe realizarse una ultrasonografía renal). ● Coadministración con sales de litio. Ver Precauciones para el Uso. ● Porfiria aguda. ● Por lo general, durante la terapia con furosemida se recomienda un monitoreo regular de la creatinina, el sodio y el potasio séricos; un monitoreo particularmente estrecho se requiere en los pacientes con alto riesgo de desarrollar desequilibrios de los electrolitos o en caso de pérdida adicional significativa de líquidos (debido, por ejemplo, a vómito, diarrea o sudoración intensa). Deben corregirse la hipovolemia o la deshidratación, así como cualquier desorden significativo de los electrolitos o de la relación ácido-base. Puede llegar a requerirse una suspensión temporal de la furosemida. ● Se requiere precaución en pacientes con reducción de volumen sanguíneo con colapso circulatorio y posibilidades de trombosis y embolismo, particularmente en la población geriátrica, asociado al exceso de furosemida. ● Ototoxicidad (puede aumentar el riesgo se administra concomitante con otros ototóxicos. ● En pacientes con enfermedad renal progresiva y severa. Administración con sorbitol (puede aumentar la deshidratación). ● Medicamentos que prolonguen el QT. ● Los pacientes con intolerancia a la lactosa o mala absorción no deben consumir el producto Lasix® tabletas, ya que contiene lactosa.

● Deportistas: puede resultar positivo en las pruebas de dopaje.

Pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico. ● Existe la posibilidad de exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico.

No se ha identificado un mecanismo fisiopatológico para explicar este hallazgo y no se observó un patrón consistente en la causa de la muerte. Sin embargo, se debe tener precaución, los riesgos y beneficios de esta combinación o cotratamiento con otros diuréticos potentes deben ser considerados antes de la decisión de usarlos. No se incrementó la incidencia de mortalidad entre los pacientes tomando otros diuréticos como medicación concomitante a Risperidona. Independientemente del tratamiento, la deshidratación fue el factor de riesgo común para la mortalidad, por lo tanto debe ser evitada en pacientes ancianos con demencia.

Cuando sea aplicable, las siguientes convenciones de frecuencia del CIOMS son empleadas:

Muy común≥10%; Común ≥1 y <10%; Poco común ≥0.1 y <1%; Raro ≥0.01 y <0.1%; Muy raro <0.01%; Desconocido (la frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles). • Trastornos del metabolismo y la nutrición

Muy común: alteraciones de los electrolitos (incluyendo las sintomáticas), deshidratación e hipovolemia especialmente en pacientes ancianos, aumento de la creatinina sérica, aumento de los niveles séricos de triglicéridos.

Comunes: hiponatremia, hipocloremia, hipocalemia, aumento del nivel sérico de colesterol, aumento de los niveles de ácido úrico, ataques de gota.

Poco comunes: intolerancia a la glucosa. Diabetes mellitus latente puede volverse manifiesta.

Desconocidas: hipocalcemia, hipomagnesemia, aumento de los niveles séricos de úrea, alcalosis metabólica.

Síndrome de Pseudo Bartter en el contexto de un inadecuado uso y/o uso prolongado de furosemida. • Trastornos vasculares Furosemida puede causar una reducción de la presión arterial, si esta es pronunciada, puede originar signos y síntomas tales como empeoramiento de la capacidad de concentración y reacción, obnubilación leve, sensación de presión en la cabeza, cefalea, mareos, somnolencia, debilidad, trastornos de la visión, sequedad de boca, intolerancia ortostática. En raras ocasiones pueden aparecer casos de vasculitis.

Muy común (para infusión I.V.): Hipotensión, incluyendo hipotensión ortostática, ver precauciones.

Raros: vasculitis.

No conocidos: trombosis. • Trastornos renales y urinarios

Furosemida conduce a un aumento de la excreción de iones sodio y cloro y en consecuencia de agua. Adicionalmente, también se incrementa la excreción de otros electrolitos (en especial potasio, calcio y magnesio).

Pueden aparecer alteraciones electrolíticas sintomáticas y alcalosis metabólica en forma de un déficit gradual de electrolitos. Los signos de alteraciones electrolíticas incluyen sed intensa, cefalea, confusión, calambres musculares, tetania, debilidad muscular, alteraciones del ritmo cardiaco y síntomas gastrointestinales. El desarrollo de alteraciones electrolíticas está influenciado por factores tales como enfermedades subyacentes (p.ej. cirrosis hepática, insuficiencia cardiaca), medicación concomitante, y nutrición. En especial y como consecuencia de vómitos y diarrea puede aparecer un déficit de potasio. La acción diurética de furosemida puede dar lugar o bien contribuir a la aparición de hipovolemia y deshidratación, en particular en pacientes ancianos. La depleción grave de fluidos puede conducir a la hemoconcentración con desarrollo de una tendencia a las trombosis.

Común: aumento del volumen urinario. Raro: nefritis túbulointersticial.

Raramente pueden aparecer náuseas, vómitos o diarrea.

Poco común: náusea. Rara: vómito, diarrea. Muy rara: pancreatitis aguda. • Trastornos hepato-biliares En casos aislados se puede desarrollar colestásis intrahepática, incremento de las transaminasas hepáticas o pancreatitis aguda.

Muy raro: colestásis, incremento de las transaminasas. • Trastornos del oído y el laberinto Raramente se pueden producir trastornos auditivos y tinnitus, aunque de carácter transitorio, en especial en pacientes con insuficiencia renal, hipoproteinemia (p.ej. síndrome nefrótico) y/o tras una administración intravenosa demasiado rápida de furosemida.

Poco común: Trastornos de la audición, aunque generalmente transitorios, particularmente en pacientes con falla renal, hipoproteinemia, (p. ej.

Síndrome nefrótico) y/o cuando la furosemida se administra por vía intravenosa demasiado rápido. Casos de sordera, a veces irreversible se han reportado después de la administración oral o IV de furosemida.

Muy raro: tinitus. • Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo Ocasionalmente se pueden producir reacciones cutáneas y de las mucosas como prurito, urticaria, otras erupciones o ampollas, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, púrpura, y Fotosensibilidad. En raras ocasiones tienen lugar reacciones anafilácticas o anafilactoides graves (p.ej. con shock).

Poco común: prurito, urticaria, rash, dermatitis bullosa, eritema multiforme, pénfigo, dermatitis exfoliativa, púrpura, reacción de fotosensibilidad.

Desconocida: síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa generalizada aguda, rash relacionado con medicamentos con eosinofilia, síntomas sistémicos, reacciones liquenoides. • Trastornos del sistema inmune Raro: Reacciones anafilácticas y anafilactoides severas (p. ej. con shock). Desconocido: exacerbación o activación de lupus eritematoso sistémico. • Trastornos del sistema nervioso Raro: parestesias Común: Encefalopatía hepática en pacientes con insuficiencia hepatocelular.

Desconocido. Mareos, desmayos ó pérdida de la conciencia, dolor de cabeza.

 Trastornos del tejido conectivo y músculoesquelético: Desconocido: casos de rabdomiolisis han sido reportados, a menudo, en el contexto de hipocalemia severa. Ver sección Contraindicaciones. • Trastornos de la sangre y el sistema linfático El tratamiento con furosemida puede dar lugar a un aumento temporal de los niveles hemáticos de urea y creatinina, y elevación de los niveles séricos de colesterol y triglicéridos. También pueden aumentar los niveles séricos de ácido úrico, pudiéndose producir ataques de gota. Ocasionalmente puede aparecer trombocitopenia, en raras ocasiones eosinofília, fiebre o leucopenia, y en casos aislados agranulocitosis, anemia aplásica o anemia hemolítica.

Común: hemoconcentración.

Poco común: trombocitopenia.

Raro: leucopenia, eosinofilia. Muy raro: agranulocitosis, anemia aplástica o anemia hemolítica. • Trastornos congénitos y familiares/genéticos Desconocidos: aumento del riesgo de persistencia del ducto arterioso permeable cuando se administra furosemida a infantes prematuros durante las primeras semanas de vida. • Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración Desconocidos: Reacciones locales, tales como dolor, después de la administración intramuscular.

Raro: fiebre.

3.4.1.3 ADVANTAN® EMULSION

Expediente: 19926305 Radicado: 20191080951 Fecha: 02/05/2019 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada 100g de emulsión contiene 0,1g de Metilprednisolona Aceponato

Forma farmacéutica: Emulsión tópica

Indicaciones: Terapia Corticosteroide Para Dermatitis

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento. Tuberculosis o procesos sifilíticos en el area a tratar, afecciones virales (varicela, herpes zoster), rosácea, dermatitis perioral y reacciones cutáneas postvacunales en el área a tratar. Niños menores de cuatro (4) meses de edad.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Inserto Versión 10
Información para prescribir Versión 10

Nuevas indicaciones:

Tratamiento de eczema exógeno agudo (dermatitis por contacto alérgica, eczema degenerativo tóxico, eczema numular, eczema dishidrótico), dermatitis atópica (neurodermatitis), eczema seborreíco, eczema gravitacional, dermatitis solar (quemadura solar severa) y eczema no clasificado. Advantan emulsión se indica para niños desde la edad de 4 meses.

Nuevas contraindicaciones Procesos sifilíticos o tuberculosos en el área a tratar; enfermedades virales (por ejemplo, varicela, herpes zóster), rosácea, dermatitis perioral, úlceras, acné vulgar, enfermedades atróficas de la piel y reacciones cutáneas posteriores a la vacunación en el área a tratar. Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones:

Terapia Corticosteroide Para Dermatitis, para uso en pacientes con:

Eczema exógeno agudo (dermatitis por contacto alérgica, eczema degenerativo tóxico, eczema numular, eczema dishidrótico), dermatitis atópica (neurodermatitis), eczema seborreíco y eczema gravitacional. Advantan emulsión se indica para niños desde la edad de 4 meses.

Advertencias y precauciones especiales de uso Se necesita terapia específica adicional en enfermedades cutáneas infectadas por bacterias y/o en infecciones micóticas. Las infecciones cutáneas locales pueden potenciarse por el uso de glucocorticoides tópicos.

Se debe tener cuidado al utilizar Advantan emulsión para evitar el contacto con los ojos, las heridas abiertas profundas y la mucosa.

No se ha observado un deterioro de la función adrenocortical en niños bajo un tratamiento no oclusivo sobre una gran área (40-90% de la superficie cutánea) con Advantan, ungüento graso al 0.1%. Tras la aplicación de Advantan, ungüento al 0.1% sobre 60% de la superficie cutánea bajo condiciones oclusivas durante 22 horas, se observó en voluntarios sanos adultos la supresión de niveles de cortisol en plasma y su influencia sobre el ritmo circadiano. No debe utilizarse Advantan emulsión bajo condiciones oclusivas Tomar en cuenta que los pañales pueden ser oclusivos. Lo anterior es especialmente relevante ya que Advantan emulsión no se recomienda para uso en bebés menores a los 4 meses.

Como se conoce a partir de los corticoides sistémicos, el glaucoma también puede desarrollarse a partir del uso de corticoides locales (por ejemplo, después de una aplicación de grandes dosis o extensa durante un período prolongado, técnicas de apósitos oclusivos o aplicación en la piel alrededor de los ojos).

Algunos de los excipientes en Advantan emulsión pueden reducir la eficacia de los productos de látex tales como condones o diafragmas.

Posología y método de administración:

Método de administración

Advantan emulsión debe utilizarse de manera tópica y aplicarse ligeramente una vez al día sobre las áreas afectadas mientras se frota suavemente.

Régimen posológico

En general, la duración de uso no debería superar las 2 semanas.

Si la piel se seca de manera excesiva durante el uso de Advantan emulsión, dependiendo del tipo individual de piel involucrado, se recomienda una terapia de ayuda (con/sin emulsión o un ungüento graso de fase única) como emoliente cutáneo

La Sala considera que el inserto y la información para prescribir deben ajustarse al presente concepto.

3.4.1.4. COARTEM ® TABLETAS DISPERSABLES 20/120 MG

Expediente: 20005913 Radicado: 20191073898 Fecha: 22/04/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada Tableta dispersable contiene 20 mg de Artemetero y 120 mg de Lumefantrina

Forma farmacéutica: Tableta dispersable

Indicaciones: Tratamiento y tratamiento de reserva para casos de urgencia de niños y lactantes con paludismo agudo y no complicado debido a una infección o una co-infección por p.

Falciparum. Coartem® también está recomendado para el tratamiento de las infecciones palúdicas contraídas en zonas con multiresistencia estable o en aumento.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquier excipiente de coartem dispersable; paludismo grave; primer trimestre del embarazo en situaciones en que se disponga de otros antipalúdicos eficaces; arritmia cardiaca, bradicardia, cardiopatías graves, prolongación del intervalo qtc, antecedentes familiares de muerte súbita; trastornos del equilibrio electrolítico, por ejemplo: hipopotasemia o hipomagnesemia; uso simultáneo de fármacos que son metabolizados por la enzima citocrómica cyp2d6 o de fármacos que pueden prolongar el intervalo qtc.

Advertencias: no está indicado para el uso preventivo. No se recomienda en caso de paludismo grave. Precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática grave, en pacientes que rechazan la ingestión de alimentos y durante el segundo y tercer trimestres del embarazo. Contraindicado en el primer trimestre del embarazo si la gestante dispone de otros antipalúdicos adecuados y eficaces. Se recomienda un método anticonceptivo adecuado.

No se recomienda la lactancia. Debido al riesgo de mareo, fatiga o astenia, no se aconseja la conducción de vehículos ni la utilización de máquinas. No se debe administrar junto con otros antipalúdicos, salvo si no se dispone de otra opción terapéutica. Se debe tener un especial cuidado con los pacientes tratados previamente con halofantrina.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión IPL N/A del 2 de julio de 2018

Nuevas indicaciones:

Coartem dispersable es una combinación en dosis fijas de artemetero y lumefantrina que actúa como esquizonticida hemático. Está indicado para el:

Tratamiento (incluido el tratamiento de reserva en situaciones de urgencia) de adolescentes y niños (incluidos lactantes que pesen más de 5 kg) con infecciones agudas y no complicadas atribuidas a Plasmodium falciparum o con infecciones mixtas por Plasmodium falciparum. Dado que Coartem es eficaz contra cepas farmacosensibles y farmacorresistentes de Plasmodium falciparum, también se recomienda para combatir las infecciones palúdicas contraídas en zonas donde los parásitos pueden ser resistentes a otros antipalúdicos.

Tratamiento de reserva en situaciones de urgencia: La mayoría de los turistas y de las personas en viaje que, en principio, no estén inmunizados, podrán obtener atención médica inmediata en cuanto se sospeche que han contraído la infección palúdica. No obstante, es posible que una minoría de pacientes que corran riesgo de infección no puedan obtener atención médica en un plazo de 24 horas tras el inicio de los síntomas, sobre todo si se encuentran en zonas aisladas y lejos de los servicios médicos. En tales casos, se aconseja la prescripción de Coartem dispersable, para que los padres o los cuidadores lo lleven consigo y se lo puedan administrar a los niños (como tratamiento de reserva en caso de urgencia).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antipalúdicos.

Nueva dosificación:

Posología y Administración Los comprimidos dispersables están indicados únicamente para los lactantes y los niños. Los adolescentes y los adultos disponen de una formulación aparte de comprimidos.

Posología para lactantes y niños que pesen entre 5 y menos de 35 kg y no hayan cumplido aún los 12 años Se recomienda un régimen de 6 tomas, de entre 1 y 3 comprimidos dispersables por toma, según el peso corporal.

Peso de 5 kg a <15 kg: 1 comprimido dispersable en el momento del diagnóstico inicial, 1 comprimido dispersable después de 8 horas y luego 1 comprimido dispersable dos veces al día (por la mañana y la noche) durante los 2 días siguientes (el ciclo completo representa 6 comprimidos dispersables).

Peso de 15 kg a <25 kg: 2 comprimidos dispersables en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, 2 comprimidos dispersables después de 8 horas y luego 2 comprimidos dispersables dos veces al día (por la mañana y la noche) durante los dos días siguientes (el ciclo completo representa 12 comprimidos dispersables).

Peso de 25 kg a 35 kg: 3 comprimidos dispersables en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, 3 comprimidos dispersables después de 8 horas y luego 3 comprimidos dispersables dos veces al día (por la mañana y la noche) durante los dos días siguientes (el ciclo completo representa 18 comprimidos dispersables).

Tratamiento ordinario y tratamiento de reserva en situaciones de urgencia El tratamiento debe administrarse en el momento del diagnóstico inicial o cuando comiencen los síntomas.

Infecciones nuevas o que recrudecen Los datos provenientes de un número limitado de pacientes tratados con Coartem indican que las infecciones nuevas o que recrudecen pueden tratarse con una segunda tanda de tratamiento.

Poblaciones especiales

Lactantes de menos de 5 kg No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de Coartem en lactantes de menos de 5 kg ni se pueden realizar recomendaciones posológicas.

Pacientes con disfunción renal No se han realizado estudios especiales en este grupo de pacientes. En los estudios realizados en voluntarios sanos no se ha observado ninguna eliminación renal significativa de lumefantrina, artemetero o dihidroartemisinina y se tiene escasa experiencia clínica. No se considera necesario ajustar la dosis para el uso de Coartem en pacientes con disfunción renal.

Se ha de tener cautela a la hora de administrar este medicamento a pacientes con disfunción hepática severa. La mayoría de los pacientes con paludismo agudo presentan un cierto grado de disfunción hepática conexa. El perfil toxicológico es el mismo en los pacientes con o sin disfunción hepática. Además, las anomalías iniciales en las pruebas de la función hepática mejoran en casi todos los pacientes después del tratamiento con Coartem.

Modo de administración Comprimidos dispersables para administración oral El o los comprimidos correspondientes a una dosis deben disgregarse por completo en un volumen pequeño de agua (unos 10 ml por comprimido). Se debe revolver la dispersión ligeramente y administrársela al paciente de inmediato. Se debe enjuagar el vaso con otro volumen pequeño de agua (unos 10 ml) y administrar la solución al paciente enseguida.

Luego de tomar la dosis, se deben ingerir alimentos o bebidas ricas en grasas (por ejemplo, leche). Se ha demostrado que un régimen alimentario africano habitual con un contenido graso de 30-60 g/d o la leche materna son adecuados en África. Con frecuencia, los pacientes que padecen paludismo agudo son reacios a ingerir alimentos. Es necesario animar a los pacientes a que reanuden su alimentación habitual tan pronto como puedan tolerar la comida, pues ello mejora la absorción del artemetero y la lumefantrina.

Si el paciente padece vómitos en el plazo de 1 hora tras la administración, se deberá repetir la dosis.

El comprimido dispersable está indicado únicamente para los lactantes y los niños.

Los adolescentes y los adultos disponen de una formulación aparte de comprimidos.

Nuevas contraindicaciones: Coartem dispersable está contraindicado en las siguientes situaciones:

 Hipersensibilidad conocida al artemetero, la lumefantrina o cualquiera de los excipientes de Coartem dispersable.  Pacientes con paludismo severo según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS)*.  Pacientes con antecedentes familiares de prolongación congénita del intervalo QTc, de muerte súbita o de cualquier otro proceso clínico que pueda prolongar el intervalo QTc, como son los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia clínicamente importante o cardiopatía severa.  Pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QTc, tales como:

antiarrítmicos de las clases Ia y III;
neurolépticos y antidepresivos;
ciertos antibióticos, entre ellos algunos fármacos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles;
ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol);
cisaprida.  Pacientes con desequilibrios electrolíticos comprobados, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.  Pacientes que toman fármacos metabolizados por el citocromo CYP2D6 (por ejemplo, la flecainida, el metoprolol, la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina).  Pacientes tratados con fármacos que son inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Presencia de una o más de las siguientes características clínicas o analíticas: Manifestaciones clínicas: Postración; vigilia insuficiente o coma profundo; incapacidad de alimentarse; respiración profunda, disnea (respiración acidótica); convulsiones múltiples; colapso o choque circulatorio; edema pulmonar (radiológico); hemorragia anormal; ictericia clínica; hemoglobinuria.

Pruebas analíticas: Anemia normocítica severa; hemoglobinuria; hipoglucemia; acidosis metabólica; disfunción renal; hiperlactacidemia; hiperparasitemia.

Nuevas precauciones y advertencias:

Coartem no ha sido evaluado como tratamiento profiláctico, por lo que no está indicado para ese uso.

Tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones severas del paludismo severo, como son el edema pulmonar o la insuficiencia renal.

Coartem no está indicado ni tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo por Plasmodium vivax, Plasmodium malariae o Plasmodium ovale, aunque algunos pacientes de los estudios clínicos presentaban coinfecciones por Plasmodium falciparum y Plasmodium vivax al inicio del ensayo. Coartem tiene actividad contra los estadios hemáticos de Plasmodium vivax, pero no es activo contra los hipnozoítos.

Coartem no se debe usar durante el primer trimestre de embarazo, si se dispone de otros antipalúdicos adecuados y eficaces.

Al igual que otros antipalúdicos (como la halofantrina, la quinina o la quinidina), Coartem puede prolongar el intervalo QTc.

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que sigan manifestando aversión por los alimentos durante el tratamiento, ya que el riesgo de recrudecimiento puede ser mayor.

Si el estado del paciente se agrava mientras toma Coartem, se deberá instaurar sin tardanza un tratamiento antipalúdico alternativo. En tales casos, se aconseja supervisar el electrocardiograma y tomar las medidas necesarias para corregir cualquier trastorno electrolítico. A la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con Coartem, se deberá tener presente la larga vida media de eliminación de la lumefantrina.

Interacciones

Precaución al administrar Coartem simultáneamente con otros medicamentos

Con otros antipalúdicos: Se dispone de escasos datos de seguridad y eficacia, por lo que Coartem no debe administrarse con otros antipalúdicos, a menos que no exista otra opción terapéutica. A la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con Coartem, se deberá tener presente la larga vida media de eliminación de la lumefantrina.

Pacientes tratados previamente con otros antipalúdicos: Si se prescribe Coartem tras la administración de mefloquina o quinina, es aconsejable vigilar atentamente la ingestión de alimentos (en el caso de la mefloquina) o el electrocardiograma (en el caso de la quinina). En los pacientes que hayan recibido un tratamiento previo con halofantrina, Coartem no debe administrarse antes de que haya transcurrido un mes desde la última dosis de halofantrina.

Con otros fármacos: Se recomienda precaución a la hora de administrar Coartem con sustratos, inhibidores o inductores débiles o moderados del CYP3A4, ya que podría alterar los efectos terapéuticos de algunos de estos fármacos. Los fármacos que ejercen un efecto mixto (inhibidor e inductor) sobre el CYP3A4 —especialmente los antirretrovíricos, como los inhibidores de la proteasa del VIH y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa— deben usarse con precaución en los pacientes que tomen Coartem.

Con anticonceptivos hormonales: Coartem puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Así pues, se debe aconsejar a las pacientes que utilicen anticonceptivos orales, parches transdérmicos u otros anticonceptivos hormonales sistémicos que usen adicionalmente un método anticonceptivo no hormonal.

Poblaciones especiales No se han estudiado la eficacia ni la seguridad de Coartem en pacientes con disfunción hepática o renal severa, por lo que no puede hacerse recomendación alguna respecto a estos grupos de pacientes. En caso de disfunción hepática severa, no puede descartarse un aumento clínicamente relevante de la exposición al artemetero y la lumefantrina o a sus metabolitos. Así pues, debe administrarse con cautela a los pacientes con disfunción hepática severa.

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico La mayor parte de los eventos comunicados fueron de intensidad y duración leves o moderadas y probablemente se debieron al paludismo subyacente o a una respuesta insuficiente al tratamiento, no a Coartem, si bien en algunos informes no resulta posible excluir una relación causal con el uso de Coartem. Otros informes permitieron identificar factores alternativos como la causa más probable del evento (por ejemplo, la comedicación o las infecciones concomitantes) o la información proporcionada era insuficiente para sacar alguna conclusión.

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos (tabla 1) se clasifican por orden decreciente de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); infrecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000), incluidos los casos aislados. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

Tabla 1 Reacciones adversas compiladas de un análisis conjunto de la seguridad de los 4 estudios realizados en lactantes y niños de ≤12 años que recibieron el régimen de 6 dosis de Coartem o de Coartem/Riamet dispersable

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos

Infrecuentes: Trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea, mareo

Infrecuentes: Clono, somnolencia Trastornos cardíacos

Infrecuentes: Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes: Tos Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Erupción

Infrecuentes: Urticaria, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Astenia, fatiga Exploraciones complementarias

Frecuentes: Pruebas de la función hepática aumentadas

Raras: Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Los eventos adversos observados en los tratamientos no recomendados y que no se incluyen en este análisis conjunto de la seguridad son: parestesia (3,3% de los adolescentes y adultos; ningún caso en los niños).

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los adultos (fueron infrecuentes), pero no en los lactantes ni en los niños (o adolescentes): hipoestesia, ataxia y trastornos de la marcha.

Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) procedentes de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados

Desde la comercialización de Coartem, se han registrado las siguientes reacciones adversas a través de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados en la literatura específica. Dado que esas reacciones provienen de notificaciones espontáneas de una población de tamaño incierto, no siempre es posible calcular de forma fiable su frecuencia, por lo que se las clasifica como reacciones adversas de frecuencia desconocida. Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad: Reacciones de hipersensibilidad (incluidos la urticaria y el angioedema).

Nuevas interacciones: Interacciones que justifican la contraindicación Interacción con fármacos que prolongan el intervalo QTc Está contraindicado el uso simultáneo de Coartem con fármacos que pueden prolongar el intervalo QTc y provocar taquicardia helicoidal (torsade de pointes), tales como: antiarrítmicos de las clases Ia y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, entre ellos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles, ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol), cisaprida.

Interacción con fármacos metabolizados por el CYP2D6 Se ha observado que la lumefantrina inhibe el CYP2D6 in vitro. Esto puede revestir particular interés clínico si el compuesto posee un bajo índice terapéutico. Está contraindicada la administración conjunta de Coartem con fármacos metabolizados por esta isoenzima (como pueden ser los neurolépticos, la flecainida, el metoprolol y antidepresivos tricíclicos como la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina).

Interacción con inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina La administración oral de rifampicina (600 mg/d), un inductor potente del CYP3A4, simultáneamente con comprimidos de Coartem (régimen de 6 dosis durante 3 días) en 6 adultos coinfectados por el VIH-1 y el bacilo tuberculoso que no padecían paludismo redujo significativamente la exposición al artemetero (89%), a la dihidroartemisinina (85%) y a la lumefantrina (68%) en comparación con la exposición obtenida después de administrar solo Coartem. Está contraindicado el uso simultáneo de Coartem con inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan.

Interacciones por las que no se recomienda el uso simultáneo Interacción con otros antipalúdicos Se dispone de escasos datos de seguridad y eficacia, por lo que Coartem no debe administrarse con otros antipalúdicos, a menos que no se disponga de otra opción terapéutica.

Si se prescribe Coartem tras la administración de mefloquina o quinina, es aconsejable vigilar atentamente la ingestión de alimentos (en el caso de la mefloquina) o el electrocardiograma (en el caso de la quinina). A la hora de administrar quinina a pacientes previamente tratados con Coartem, se deberá tener presente la larga vida media de eliminación de la lumefantrina. En los pacientes que hayan recibido tratamiento previo con halofantrina, Coartem no debe administrarse antes de que haya transcurrido un mes desde la última dosis de halofantrina.

Como es posible que los pacientes que van a ser tratados con Coartem hayan recibido poco tiempo antes otros antipalúdicos, se procedió a estudiar las interacciones con la mefloquina y la quinina en voluntarios sanos. La administración oral secuencial de mefloquina antes de Riamet no produjo efecto alguno en las concentraciones plasmáticas del artemetero ni en el cociente de concentraciones de artemetero/dihidroartemisinina, pero se observó una reducción significativa (del 30% al 40%) de las concentraciones plasmáticas (Cmáx y AUC) de la lumefantrina, posiblemente debida a una menor absorción a causa de la disminución inducida por mefloquina de la producción de bilis. Se debe recomendar a los pacientes que tomen el medicamento con alimentos a fin de compensar la menor biodisponibilidad.

La administración intravenosa de quinina (10 mg/kg de peso corporal) simultáneamente con Coartem no modificó las concentraciones plasmáticas de lumefantrina o de quinina. Las concentraciones plasmáticas de artemetero y dihidroartemisinina tendían a ser más bajas. En este estudio, la administración de Coartem a 14 sujetos no modificó el intervalo QTc. La infusión intravenosa de quinina sola a otros 14 sujetos causó una prolongación pasajera del intervalo QTc, lo cual está acorde con la conocida cardiotoxicidad de la quinina. Este efecto fue levemente superior, pero significativo, cuando la quinina se administró mediante infusión intravenosa a otros 14 individuos después de la toma de Coartem. Parece, pues, que la administración previa de Coartem potencia el riesgo de prolongación del QTc asociado a la administración intravenosa de quinina.

En un ensayo clínico realizado en Tailandia, algunos pacientes adultos recibieron Coartem tras el fracaso del tratamiento con mefloquina o quinina. Ciento veintiún pacientes recibieron Coartem sin tratamiento antipalúdico previo, mientras que 34 y 9 de ellos mostraban cantidades detectables de quinina y mefloquina, respectivamente, cuando se incorporaron en el estudio. En tales pacientes, los perfiles farmacocinético y toxicológico de Coartem fueron similares a los de los pacientes sin concentraciones detectables de otros antipalúdicos.

Interacciones que se deben tomar en consideración Interacciones que afectan el uso de Coartem Interacción con inhibidores del CYP3A4 Tanto el artemetero como la lumefantrina son metabolizados principalmente por la forma CYP3A4 del citocromo P450 y, en concentraciones terapéuticas, no inhiben dicha forma. La administración oral simultánea de ketoconazol y Coartem provocó un modesto aumento (como máximo del doble) en la exposición al artemetero, a la dihidroartemisinina y a la lumefantrina en sujetos adultos sanos. Dicho aumento de exposición a la combinación antipalúdica no se acompañó de un mayor número de efectos secundarios o de cambios en los parámetros electrocardiográficos. De acuerdo con este estudio, no se considera necesario adaptar la dosis de Coartem en los pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum cuando Coartem se administre con ketoconazol u otro inhibidor potente del CYP3A4. No obstante, Coartem debe usarse con cautela con fármacos que inhiban el CYP3A4, pues cabe la posibilidad de que aumente la concentración de lumefantrina, lo cual podría prolongar el intervalo QT. La administración de artemetero con jugo de pomelo (toronja) doblemente concentrado en sujetos adultos sanos hizo que la exposición sistémica al fármaco original aumentara aproximadamente el doble. Debe evitarse el jugo de pomelo (toronja) durante el tratamiento con Coartem.

Interacción con antirretrovíricos Tanto el artemetero como la lumefantrina son metabolizados por el CYP3A4. Es sabido que los fármacos antirretrovíricos, como los inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa inversa, tienen diferentes patrones de inhibición, inducción o competición por el CYP3A4. En un estudio clínico en voluntarios sanos, la administración de lopinavir/ritonavir redujo la exposición sistémica al artemetero y la dihidroartemisinina aproximadamente en un 40%, pero aumentó la exposición a la lumefantrina cerca de 2,3 veces; el efavirenz disminuyó la exposición al artemetero, la dihidroartemisinina y la lumefantrina aproximadamente un 50%, 45% y 20%, respectivamente. La exposición a lopinavir/ritonavir y al efavirenz no se vio afectada significativamente al administrar simultáneamente Coartem.

Los estudios publicados de interacción clínica con tratamientos antirretrovíricos con nevirapina sugieren que el tratamiento concomitante podría reducir hasta en un 70% y 37% la exposición al artemetero y a la dihidroartemisinina, respectivamente, con o sin impacto en la exposición a la lumefantrina.

Coartem debe usarse con cautela en pacientes bajo tratamiento antirretrovírico, ya que la disminución de las concentraciones de artemetero, dihidroartemisinina o lumefantrina puede reducir la eficacia antipalúdica de Coartem y que las concentraciones elevadas de lumefantrina pueden prolongar el intervalo QT.

Interacción con inductores débiles o moderados del CYP3A4 Cuando Coartem se administra simultáneamente con inductores débiles o moderados del CYP3A4, puede producirse una disminución de la concentración de artemetero o de lumefantrina, así como una pérdida de la eficacia antipalúdica.

Interacciones que afectan el uso de otros fármacos por parte de Coartem Interacción con fármacos metabolizados por formas del CYP450 Cuando Coartem se administra simultáneamente con sustratos del CYP3A4, puede reducir la concentración del sustrato y hacer que disminuya la eficacia de este. Los ensayos in vitro realizados con el artemetero en concentraciones terapéuticas no evidenciaron una inhibición significativa de las formas del citocromo P450, pero se ha señalado que el artemetero y la dihidroartemisinina ejercían un leve efecto inductor sobre la actividad de los citocromos (CYP2C19, CYP2B6 y CYP3A4). Aunque los cambios fueron generalmente de poca magnitud y no deberían representar un problema para la población general de pacientes, es posible que la inducción del CYP3A4 altere los efectos terapéuticos de los medicamentos metabolizados principalmente por esta isoenzima.

Interacción con anticonceptivos hormonales El artemetero, la dihidroartemisinina y la lumefantrina no inducen el metabolismo del etinilestradiol ni del levonorgestrel in vitro. No obstante, se ha señalado que el artemetero induce débilmente la actividad de los citocromos CYP2C19, CYP2B6 y CYP3A en el ser humano. Así pues, Coartem podría teóricamente reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Se debe aconsejar a las pacientes tratadas con anticonceptivos orales, parches transdérmicos u otros anticonceptivos hormonales sistémicos que usen adicionalmente un método anticonceptivo no hormonal.

Interacciones con alimentos sólidos y líquidos Coartem debe tomarse con alimentos sólidos y líquidos de gran contenido graso, como la leche, ya que así aumenta la absorción del artemetero y la lumefantrina.

Se evitará el jugo de pomelo (toronja) durante el tratamiento con Coartem.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión IPL N/A del 2 de julio de 2018

Nuevas indicaciones:

Coartem dispersable es una combinación en dosis fijas de artemetero y lumefantrina que actúa como esquizonticida hemático. Está indicado para el:

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antipalúdicos.

Nueva dosificación:

Tratamiento ordinario y tratamiento de reserva en situaciones de urgencia El tratamiento debe administrarse en el momento del diagnóstico inicial o cuando comiencen los síntomas.

Poblaciones especiales

Lactantes de menos de 5 kg No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de Coartem en lactantes de menos de 5 kg ni se pueden realizar recomendaciones posológicas.

Pacientes con disfunción hepática No se han realizado estudios especiales en este grupo de pacientes. No se considera necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve a moderada. Se ha de tener cautela a la hora de administrar este medicamento a pacientes con disfunción hepática severa. La mayoría de los pacientes con paludismo agudo presentan un cierto grado de disfunción hepática conexa. El perfil toxicológico es el mismo en los pacientes con o sin disfunción hepática. Además, las anomalías iniciales en las pruebas de la función hepática mejoran en casi todos los pacientes después del tratamiento con Coartem.

Si el paciente padece vómitos en el plazo de 1 hora tras la administración, se deberá repetir la dosis.

El comprimido dispersable está indicado únicamente para los lactantes y los niños. Los adolescentes y los adultos disponen de una formulación aparte de comprimidos.

Nuevas contraindicaciones: Coartem dispersable está contraindicado en las siguientes situaciones:

antiarrítmicos de las clases Ia y III;
neurolépticos y antidepresivos;
ciertos antibióticos, entre ellos algunos fármacos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles;
ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol);
cisaprida.

 Pacientes con desequilibrios electrolíticos comprobados, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.  Pacientes que toman fármacos metabolizados por el citocromo CYP2D6 (por ejemplo, la flecainida, el metoprolol, la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina).  Pacientes tratados con fármacos que son inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Presencia de una o más de las siguientes características clínicas o analíticas: Manifestaciones clínicas: Postración; vigilia insuficiente o coma profundo; incapacidad de alimentarse; respiración profunda, disnea (respiración acidótica); convulsiones múltiples; colapso o choque circulatorio; edema pulmonar (radiológico); hemorragia anormal; ictericia clínica; hemoglobinuria.

Pruebas analíticas: Anemia normocítica severa; hemoglobinuria; hipoglucemia; acidosis metabólica; disfunción renal; hiperlactacidemia; hiperparasitemia.

Nuevas precauciones y advertencias:

Coartem no ha sido evaluado como tratamiento profiláctico, por lo que no está indicado para ese uso.

Tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones severas del paludismo severo, como son el edema pulmonar o la insuficiencia renal.

Coartem no se debe usar durante el primer trimestre de embarazo, si se dispone de otros antipalúdicos adecuados y eficaces.

Al igual que otros antipalúdicos (como la halofantrina, la quinina o la quinidina), Coartem puede prolongar el intervalo QTc.

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que sigan manifestando aversión por los alimentos durante el tratamiento, ya que el riesgo de recrudecimiento puede ser mayor.

Interacciones

Precaución al administrar Coartem simultáneamente con otros medicamentos

Nuevas reacciones adversas:

Otros informes permitieron identificar factores alternativos como la causa más probable del evento (por ejemplo, la comedicación o las infecciones concomitantes) o la información proporcionada era insuficiente para sacar alguna conclusión.

En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos

Infrecuentes: Trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea, mareo

Infrecuentes: Clono, somnolencia Trastornos cardíacos

Infrecuentes: Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes: Tos Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Erupción

Infrecuentes: Urticaria, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Astenia, fatiga Exploraciones complementarias

Frecuentes: Pruebas de la función hepática aumentadas

Raras: Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los adultos (fueron infrecuentes), pero no en los lactantes ni en los niños (o adolescentes): hipoestesia, ataxia y trastornos de la marcha.

Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) procedentes de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados

Está contraindicado el uso simultáneo de Coartem con inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan.

Este efecto fue levemente superior, pero significativo, cuando la quinina se administró mediante infusión intravenosa a otros 14 individuos después de la toma de Coartem. Parece, pues, que la administración previa de Coartem potencia el riesgo de prolongación del QTc asociado a la administración intravenosa de quinina.

En un ensayo clínico realizado en Tailandia, algunos pacientes adultos recibieron Coartem tras el fracaso del tratamiento con mefloquina o quinina.

En tales pacientes, los perfiles farmacocinético y toxicológico de Coartem fueron similares a los de los pacientes sin concentraciones detectables de otros antipalúdicos.

Se evitará el jugo de pomelo (toronja) durante el tratamiento con Coartem.

3.4.1.5. LYNPARZA® 150 mg

LYNPARZA® 100 mg

Expediente: 20124752 / 20142204 Radicado: 20181230665 / 20191072787 20181230670 / 20191086481 Fecha: 09/05/2019 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 150 mg de Olaparib Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Indicado como monoterapia de mantenimiento para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación brca (incluyendo trompa de falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino. "indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal brca 1/2 her2-negativo con ecog 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano."

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia durante el tratamiento y 1 mes después de la última dosis.

Precauciones y advertencias: Toxicidad hematológica Se ha reportado toxicidad hematológica en pacientes tratadas con lynparza, incluyendo diagnósticos clínicos y/o hallazgos de laboratorio de anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia generalmente leve o moderada (grado 1 o 2 ctcae). Las pacientes no deben iniciar tratamiento con lynparza hasta que se hayan recuperado de la toxicidad hematológica causada por tratamiento anticanceroso previo (los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilo deben ser ? Grado 1 ctcae). Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento y periódicamente después de este tiempo, monitorear para detectar cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento.

Si una paciente desarrolla toxicidad hematológica severa o dependencia de transfusión sanguínea, se debe interrumpir el tratamiento con lynparza e iniciar pruebas hematológicas apropiadas. Si los parámetros sanguíneos permanecen clínicamente anormales después de 4 semanas de interrupción de la dosis de lynparza, se recomienda análisis de la médula ósea y/o análisis citogenético sanguíneo.

Síndrome mielodisplásico /leucemia mieloide aguda.

La incidencia de smd/lma en pacientes tratadas en estudios clínicos con monoterapia con lynparza, incluyendo seguimiento a largo plazo, fue <1.5% y la mayoría de eventos tuvieron un desenlace mortal. Todas las pacientes tenían factores contribuyentes potenciales para el desarrollo de smd/lma, habiendo recibido quimioterapia previa con agentes a base de platino. Muchas también habían recibido otros tratamientos lesivos del dna. La mayoría de reportes fueron de portadoras de mutación de la línea germinal brca (gbrcam) y algunas de las pacientes tenían una historia de más de una enfermedad maligna primaria o de displasia de médula ósea.

Si se confirma smd y/o lma durante el tratamiento con lynparza, se recomienda descontinuar lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente.

Neumonitis Se ha reportado neumonitis en <1.0% de pacientes tratadas con monoterapia con lynparza en estudios clínicos. Los informes de neumonitis no tenían un patrón clínico consistente y eran desorientadores debido a varios factores predisponentes (cáncer y/o metástasis en los pulmones, enfermedad pulmonar subyacente, historia de tabaquismo, y/o quimioterapia y radioterapia previa). Cuando se ha usado lynparza en estudios clínicos, en combinación con otros tratamientos, se han producido eventos con un desenlace mortal. Si las pacientes presentan síntomas nuevos o empeoramiento de síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, o se observa un hallazgo radiológico anormal, se debe interrumpir el tratamiento con lynparza e iniciar pronto una investigación. Si se confirma neumonitis, se debe descontinuar el tratamiento con lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente.

Toxicidad embriofetal Con base en su mecanismo de acción (inhibición de parp), lynparza podría causar daño fetal al administrarlo a una mujer embarazada. Estudios no clínicos en ratas han mostrado que olaparib causa efectos adversos sobre la supervivencia embriofetal e induce malformaciones fetales importantes a exposiciones inferiores a las esperadas a la dosis humana recomendada de 300 mg dos veces al día.

Lynparza no debe ser tomado durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada mientras esté tomando este fármaco, debe recibir información sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con lynparza y por un mes después de recibir la última dosis de lynparza. Se debe recomendar a los pacientes de sexo masculino y sus compañeras mujeres en edad reproductiva que deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con lynparza y por 3 meses después de recibir la última dosis de lynparza.

Lactancia materna No se ha estudiado la excreción de olaparib en la leche de animales o madres lactantes. Se debe recomendar a las madres lactantes no alimentar al seno a sus bebés durante el tratamiento con lynparza y por un mes después de recibir la última dosis de lynparza.

Interacciones con otros productos medicinales.

No se recomienda la coadministración de lynparza con inhibidores potentes o moderados de cyp3a. Si se debe coadministrar un inhibidor potente o moderado de cyp3a, se debe reducir la dosis de lynparza.

No se recomienda la coadministración de lynparza con inductores potentes o moderados de cyp3a. En caso de que una paciente que ya esté recibiendo lynparza requiera tratamiento con un inductor potente o moderado de cyp3a, el médico formulador debe estar consciente de que la eficacia de lynparza se puede reducir sustancialmente.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003969 y al Auto No. 2019004166 respectivamente, emitido mediante Acta No. 01 de 2019, numeral 3.1.4.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión para pacientes Fuente Doc ID-003944969 V1.0
Información para prescribir Clave 1-2019

Nuevas indicaciones: Lynparza está indicado como monoterapia para: • el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, de trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, recientemente diagnosticado, que están en respuesta (respuesta completa o respuesta parcial) a quimioterapia de primera línea basada en platino. • el tratamiento de mantenimiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino. • el tratamiento de pacientes adultas con cáncer metastásico de seno con mutación de la línea germinal BRCA 1/2 HER2-negativo con ECOG 0-1 que hayan sido tratadas previamente con antraciclina y taxano.” Nueva dosificación / grupo etario: El tratamiento con Lynparza debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticancerosos.

Tratamiento de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado: Las pacientes deben tener confirmación de una mutación de gen de susceptibilidad a cáncer de seno (BRCA) (identificado a través de prueba de línea germinal o tumoral) antes iniciar tratamiento con Lynparza. El estado de mutación de BRCA debe ser determinado por un laboratorio experimentado, usando un método de prueba acreditado.

Cáncer metastásico de seno HER2-negativo: Las pacientes deben tener confirmación de mutación de un gen de susceptibilidad al cáncer de seno (BRCA) (identificada por una prueba de línea germinal) antes de iniciar tratamiento con Lynparza. El estado de mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm) debe ser determinado por un laboratorio experimentado usando un método de prueba confirmado.

Dosis en adultos Lynparza está disponible como tabletas de 100 mg y 150 mg.

La dosis recomendada de Lynparza es de 300 mg (dos tabletas de 150 mg) dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 600 mg. La tableta de 100 mg está disponible para reducción de la dosis.

Duración del tratamiento Terapia de mantenimiento de cáncer de ovario avanzado recientemente diagnosticado: las pacientes con cáncer avanzado de ovario epitelial de alto grado, trompa de Falopio, o peritoneal primario, con mutación BRCA, pueden continuar el tratamiento por 2 años o hasta que ocurra progresión de la enfermedad. Las pacientes con una respuesta completa (sin evidencia radiológica de enfermedad) a los 2 años deben suspender el tratamiento. Las pacientes con evidencia de enfermedad a los 2 años, quienes en opinión del médico tratante puedan obtener beneficio adicional del tratamiento continuo, puede ser tratadas por más de 2 años.

Cáncer de ovario en recaida sensible a platino y cáncer de seno metastásico HER2- negativo: Para pacientes con cáncer de ovario epitelial de alto grado en recaída sensible a platino, cáncer de trompas de Falopio o cáncer peritoneal primario, o cáncer de seno metastásico con mutación de línea germinal BRCA HER2-negativo, se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente.

Omisión de una dosis Si un paciente omite una dosis de Lynparza, debe tomar su siguiente dosis normal a la hora programada.

Ajustes de la dosis Por eventos adversos El tratamiento puede ser interrumpido para manejar eventos adversos y se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

La reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 250 mg (una tableta de 150 mg y una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 500 mg).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, entonces se recomienda una reducción a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).

Coadministración con inhibidores de CYP3A No se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A y se debe considerar la posibilidad de administrar agentes alternativos. Si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 100 mg (una tableta de 100 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg). Si se debe coadministrar un inhibidor moderado de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a

150 mg (una tableta de 150 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 300 mg).

Poblaciones especiales de pacientes Niñas y adolescentes: Lynparza no está indicado para uso en pacientes pediátricas puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niñas y adolescentes.

Ancianas (>65 años): No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianas. Los datos clínicos en pacientes de 75 años de edad y mayores son limitados.

Daño renal: Para pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 31 – 50 ml/min), la dosis de Lynparza es 200 mg (dos 100 mg tabletas) dos veces al día equivalente a una dosis total diaria de 400 mg). Lynparza no se recomienda para pacientes con daño renal severo o enfermedad renal terminal (depuración de creatinina ≤30 ml/min) considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estas pacientes. Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 51 – 80 ml/min) sin ajuste de la dosis sin ajuste de la dosis.

Daño hepático: Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño hepático leve (clasificación A de Child-Pugh) sin ajuste de la dosis. Lynparza no se recomienda para uso en pacientes con daño hepático moderado o severo considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estas pacientes.

Método de administración Para uso oral. Las tabletas de Lynparza se deben deglutir enteras y no se deben masticar, triturar, disolver ni dividir. Las tabletas de Lynparza se pueden tomar con o sin alimento.

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Lactancia durante el tratamiento y 1 mes después de la última dosis.

Nuevas reacciones adversas: Resumen general de las reacciones adversas

La monoterapia con Lynparza se ha asociado a hallazgos de laboratorio y/o diagnósticos clínicos, generalmente de severidad leve o moderada (CTCAE grado 1 o 2) y que usualmente no requieren suspensión del tratamiento.

Lista tabulada de reacciones adversas en estudios clínicos El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 1826 pacientes con tumores sólidos tratadas con monoterapia con Lynparza en estudios clínicos a la dosis recomendada.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos completados con pacientes que estaban recibiendo monoterapia con Lynparza, en los cuales se conoce la exposición de la paciente. En la Tabla 1 se encuentran las Reacciones Medicamentosas Adversas organizadas según la MedDRA System Organ Class (SOC) y luego según el término preferido de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos están organizados según frecuencia descendente y luego según la gravedad decreciente. Las frecuencias de ocurrencia de reacciones adversas se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 to <1/1000); y muy raras (<1/10,000) incluyendo los informes aislados.

Tabla 1 Reacciones adversas reportadas en estudios clínicos MedDRA SOC Término de MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados de CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y más alto Trastornos de la sangre y sistema linfático Anemiaa Muy frecuentes Muy frecuentes

Neutropeniaa Muy frecuentes Frecuentes

Trombocitopeniaa Muy frecuentes Frecuentes

Leucopeniaa Muy frecuentes Frecuentes

Linfopenia Frecuentes Infrecuentes

MedDRA SOC Término de MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados de CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y más alto Trastornos del sistema inmune Rasha Frecuentes

Hipersensibilidada Infrecuentes
Dermatitisa Infrecuentes
Trastornos del metabolismo y nutrición Disminución del apetito Muy frecuentes Infrecuentes Trastornos del sistema nervioso Mareo Muy frecuentes Infrecuentes

Dolor de cabeza Muy frecuentes Infrecuentes

Disgeusia Muy frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Tosa Muy frecuentes Infrecuentes

Disneaa Muy frecuente frecuente Trastornos gastrointestinales Vómito Muy frecuentes Frecuentes

Diarrea Muy frecuentes Frecuentes

Náuseas Muy frecuentes Frecuentes

Dispepsia Muy frecuentes

Estomatitisa Frecuentes Infrecuentes

Dolor abdominal alto Muy frecuentes Infrecuentes

MedDRA SOC Término de MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados de CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y más alto Trastornos generales Fatiga (incluyendo astenia) Muy frecuentes Frecuentes Investigaciones Aumento de la creatinina en sangre Frecuentes Infrecuentes

Elevación del volumen corpuscular medio Infrecuentes

aAnemia incluye términos preferidos (PTs) de anemia, anemia macrocítica, eritropenia, hematocrito disminuido hemoglobina reducida, anemia normocrómica, anemia normocítica normocrómica, anemia normocítica y recuento eritrocitario sanguíneo disminuido; Neutropenia incluye PTs de agranulocitosis, neutropenia febril, recuento de granulocitos disminuido, granulocitopenia, neutropenia idiopática, neutropenia, infección neutropénica, sepsis neutropénica y recuento neutrofílico reducido; Trombocitopenia incluye PTs de recuento plaquetario disminuido, producción de plaquetas disminuida, plaquetocrito disminuido y trombocitopenia; Leucopenia incluye PTs de leucopenia y recuento leucocitario sanguíneo disminuido; Linfopenia incluye PTs de recuento de linfocitos B disminuido, recuento de linfocitos disminuido, linfopenia y recuento de linfocitos T disminuido; Tos incluye PTs de tos y tos productiva; Rash incluye PTs de rash exfoliativo, eritema generalizado, rash eritematoso, rash generalizado, rash macular, rash máculo-papular, rash papular, rash pruriginoso; Hipersensibilidad incluye PTs de hipersensibilidad e hipersensibilidad medicamentosa; Dermatitis incluye PTs de dermatitis, dermatitis alérgica y dermatitis exfoliativa. Disnea incluye PTs de disnea y disnea asociada al ejercicio; Estomatitis incluye PTs de úlcera aftosa, ulceración bucal y estomatitis.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Toxicidad hematológica

La anemia y otras toxicidades hematológicas son generalmente de grado bajo (grado 1 o 2 CTCAE), aunque existen informes de eventos grado 3 CTCAE y mayores. La anemia fue la reacción adversa grado ≥3 CTCAE más frecuente informada en estudios clínicos, reportándose la primera aparición usualmente en los primeros 3 meses de tratamiento. Se ha demostrado una relación exposición-respuesta entre olaparib y reducciones en la hemoglobina. En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (disminuciones) desde el nivel inicial en la hemoglobina fue de 20%, de 15% en el recuento absoluto de neutrófilos, de 5% en las plaquetas, de 30% en los linfocitos y de 20% en los leucocitos (todos los % aproximados).

La incidencia de elevaciones del volumen corpuscular medio desde bajo o normal inicialmente hasta niveles por encima del límite superior normal fue de aproximadamente 55%. Los niveles parecieron regresar a lo normal después de descontinuar el tratamiento y no parecieron tener ninguna consecuencia clínica.

Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento, y periódicamente después de este tiempo, para monitorear cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento que pueda requerir interrupción o reducción de la dosis y/o tratamiento adicional.

Otros hallazgos de laboratorio En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (elevaciones) desde el nivel inicial en la creatinina sanguínea fue de aproximadamente 10%. Datos de un estudio doble-ciego placebo-controlado mostraron un aumento promedio hasta de 23% desde el nivel inicial que permaneció constante con el trascurso del tiempo y regresó al nivel inicial después de descontinuar el tratamiento, sin secuelas clínicas evidentes. El 90% de las pacientes tenía valores de creatinina grado 0 CTCAE en el nivel inicial y el 10% mostraba grado 1 CTCAE inicialmente.

Náuseas y vómito Generalmente las náuseas fueron reportadas muy precozmente, con la primera aparición dentro del primer mes de tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se reportó vómito tempranamente, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se reportó que tanto las náuseas como el vómito fueron intermitentes en la mayoría de las pacientes.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB, numeral 3.1.4.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la ampliación de indicaciones puesto que el interesado no aporta información adicional que permita concluir un balance beneficio riesgo favorable en la indicación solicitada. La Sala reconoce que si bien la información allegada del estudio SOLO 1 permite observar una importante diferencia en PFS con un 51% de madurez de los datos, este dato no es consistente con diferencias en sobrevida global con un 21% de madurez de los datos. En relación con la calidad de vida no parece existir diferencias entre los grupos de tratamiento, sin embargo, si es notoria la diferencia en eventos adversos en favor del grupo placebo. La Sala recomienda espera resultados maduros del estudio que el interesado planea completar para el año 2020.

3.4.1.6. DOLEX FORTE NF

Expediente: 20071759 Radicado: 20191070052 / 20191091561 Fecha: 16/05/2019 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500 mg de Acetaminofén y 65 mg de Cafeína

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Analgésico antipirético.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al acetaminofén, la cafeína o a los componentes de la fórmula.

Precauciones y advertencias:

Contiene acetaminofén. No usar con otros productos que contengan acetaminofén. El uso concomitante con otros productos que contienen acetaminofén puede conducir a una sobredosis.

La sobredosis de acetaminofén puede causar falla hepática lo cual puede conducir a un trasplante de hígado o la muerte.

Una enfermedad hepática existente incrementa el riesgo de daño hepático relacionado con el acetaminofén. En pacientes con diagnóstico previo de enfermedad hepática o renal, debe existir una evaluación médica antes de tomar este medicamento.

Casos de disfunción/falla hepática han sido reportados en pacientes con deficiencia en los niveles de glutatión, como aquellos con desnutrición severa, anoréxicos, con bajo índice de masa corporal o que son grandes consumidores crónicos de alcohol.

En pacientes con estados de deficiencia de glutatión como sepsis, el uso de acetaminofén puede incrementar el riesgo de acidosis metabólica Los parabenos pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas) Si los síntomas persisten, consulte a su médico.

Debe evitarse el consumo excesivo de cafeína (ej. Café, té y algunas bebidas enlatadas) simultáneamente con este producto.

Manténgase el producto fuera del alcance y la vista de los niños.

Uso en embarazo y lactancia:

No se recomienda el uso durante el embarazo. Se evidencia un posible riesgo de incremento de aborto espontáneo asociado al uso de la cafeína.

La cafeína en la leche materna potencialmente puede tener un efecto estimulante sobre los lactantes, pero no han sido observados efectos tóxicos significativos.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para Prescribir, Versión 10 (Mayo 2019) GDS V7.0
Información para el Consumidor, Versión 10 (Mayo 2019) GDS V7.0

Nuevas indicaciones: Información para prescribir Analgésico – antipirético.

Usos: Tratamiento del dolor de leve a moderado y la fiebre incluyendo:  Dolor de cabeza  Dolor muscular  Dolor de garganta  Dolor músculoesquelético  Dolor de espalda  Dolor articular  Dolor asociado a la migraña  Fiebre y dolor después de la vacunación  Dolor después de procedimientos dentales / extracción dental  Dolor dental  Dolor de oído / Otalgia  Dolor y fiebre asociados con infecciones del tracto respiratorio incluyendo gripas y resfriados

Nueva dosificación / grupo etario Información para prescribir

 Se administra por vía oral únicamente.  Adultos (incluyendo personas de la tercera edad) y niños de 12 años en adelante:  1 tableta (Acetaminofén 500 mg y cafeína 65 mg) cada 4-6 horas según sea requerido hasta máximo de 6 tabletas (3000 mg de Acetaminofén/390 mg de Cafeína) al día.  No exceder la dosis recomendada.  Se debe utilizar la dosis más baja necesaria para lograr la eficacia en el periodo más corto de tratamiento.  Tiempo mínimo que debe haber entre cada dosis: 4 horas

 Si los síntomas persisten o no mejoran, puede recomendar hasta 1000 mg de Acetaminofén por dosis, sin exceder 3000 mg por día.  Niños menores de 12 años: no se recomienda

Información para el consumidor  Vía oral únicamente.  Adultos (incluyendo personas de la tercera edad) y niños de 12 años en adelante: 1 tableta cada 4-6 horas según sea requerido hasta máximo de 6 tabletas al día.  Si los síntomas persisten o no mejoran, bajo la recomendación de un profesional de la salud autorizado, consuma 2 tabletas por dosis, sin exceder 6 tabletas al día.  No use por más de 3 días sin consultar al médico.  No exceder la dosis recomendada.  Tiempo mínimo que debe haber entre cada dosis: 4 horas.  Usar la dosis efectiva más baja para aliviar los síntomas y durante el periodo de tiempo más corto.  Niños menores de 12 años: no se recomienda.

Sobredosis Información para Prescribir La sobredosis de Acetaminofén puede causar falla hepática que puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte. Se ha observado pancreatitis aguda usualmente con disfunción y toxicidad hepática. En el caso de una sobredosis se requiere manejo médico inmediato, así no se encuentren presenten síntomas de sobredosificación.

Si se confirma o sospecha una sobredosis, se debe acudir inmediatamente al hospital	—
o centro médico más cercano para tratamiento y manejo por expertos, aún si el
paciente se siente bien o no presenta ningún síntoma por sobredosis, debido al riesgo
de daño hepático retardado.	Antídoto: N-acetilcisteína o Metionina.

Información para el Consumidor

Si excede la dosis, consultar al médico inmediatamente, incluso si no presenta ningún síntoma, debido al riesgo de falla hepática. Antídoto del acetaminofén: N-acetilcisteína o Metionina.

Nuevas precauciones y advertencias Información para Prescribir  Contiene Acetaminofén. No usar con otros productos que contengan Acetaminofén. El uso concomitante con otros productos que contienen Acetaminofén puede conducir a una sobredosis.  La sobredosis de Acetaminofén puede causar falla hepática, la cual puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte.  Una enfermedad hepática existente incrementa el riesgo de daño hepático relacionado con el Acetaminofén. Pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia hepática o renal, deben consultar con el médico antes de tomar este medicamento.  Casos de disfunción/falla hepática han sido reportados en pacientes con deficiencia en los niveles de glutatión, como aquellos con desnutrición severa, anoréxicos, con bajo índice de masa corporal, grandes consumidores crónicos de alcohol o que tienen sepsis.  En pacientes con estados de deficiencia de glutatión, el uso de Acetaminofén puede incrementar el riesgo de acidosis metabólica.  Cada tableta contiene 0,1736 mg de sodio.  Metil, Etil y propil para hidroxibenzoato sódico (parabenos) pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas)  Debe evitarse el consumo excesivo de cafeína (ej. café, té y algunas bebidas enlatadas) simultáneamente con este producto.  Si los síntomas persisten, consulte a su médico.  Mantener el producto fuera del alcance y la vista de los niños. ”

Información para el Consumidor

 Contiene Acetaminofén.  No tomar más de la dosis recomendada ya que puede causar daño grave al hígado.  No usar el medicamento si toma otro, prescrito o no, que contenga acetaminofén para tratar el dolor, fiebre, síntomas de resfriado, tampoco debe consumir este medicamento si está tomando medicamentos para ayudar a dormir. Siempre leer y seguir lo descrito en el empaque.  Consultar al médico antes de usar si: tiene problemas en hígado o riñón; está bajo de peso o desnutrido; toma alcohol regularmente (es posible que deba evitar el consumo del producto por completo o limitar la cantidad de acetaminofén que pueda tomar); tiene una infección severa, está gravemente desnutrido o bajo de peso o es consumidor crónico de alcohol (esto puede incrementar el riesgo de acidosis metabólica; sus signos incluyen: respiración profunda, rápida, con dificultad; sensación de malestar/nauseas o de estar enfermo/vómito, pérdida del apetito, en cuyo caso debe contactar al médico de inmediato si presenta una combinación de estos síntomas).  Este medicamento contiene cafeína, evite el consumo en exceso de otras bebidas que la contienen (ejemplo, té, café y bebidas enlatadas), si está tomando este producto. Exceder el consumo de cafeína se asocia a dificultad para dormir, temblores y molestias en el pecho causado por palpitaciones cardiacas.  Consultar al médico si los síntomas no mejoran.  Mantener el producto fuera del alcance y la vista de los niños.  Cada tableta contiene 0,1736 mg de sodio.  El Metil, Etil y propil parahidroxibenzoato sódico pueden causar reacciones alérgicas.

Nuevas reacciones adversas Información para Prescribir Acetaminofén: Muy raras. <1/10.000: Trombocitopenia, anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad cutánea incluyendo erupción en piel, angioedema, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Broncoespasmo en pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico y otros AINEs. Disfunción hepática.

Cafeína: La frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles: Nerviosismo, mareo.

Cuando el régimen de dosificación recomendado del producto se combina con la ingesta de cafeína en la dieta, la alta dosis que resulta de cafeína puede incrementar el potencial de efectos adversos relacionados con la cafeína como mareo, insomnio, inquietud, ansiedad, irritabilidad, nerviosismo, dolores de cabeza, trastornos gastrointestinales y palpitaciones.

Nuevas interacciones Información para Prescribir Acetaminofén: El uso regular diario y prolongado de acetaminofén puede potencializar el efecto anticoagulante de la warfarina y otras cumarinas, incrementando el riesgo de sangrado; dosis ocasionales no tienen efectos significativos.

Cafeína: Puede incrementar la eliminación de litio en el cuerpo, por lo que su uso concomitante no es recomendado.

Información para el Consumidor

Consultar al médico antes de tomar el producto, si está consumiendo warfarina u otros anticoagulantes. No recomendado si está tomando litio.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones: Analgésico – antipirético.

 Dolor y fiebre asociados con infecciones del tracto respiratorio incluyendo gripas y resfriados

Nueva dosificación / grupo etario

 Se administra por vía oral únicamente.  Adultos (incluyendo personas de la tercera edad) y niños de 12 años en adelante:  1 tableta (Acetaminofén/paracetamol 500 mg y cafeína 65 mg) cada 4-6 horas según sea requerido hasta máximo de 6 tabletas (3000 mg de Acetaminofén/390 mg de Cafeína) al día.  No exceder la dosis recomendada.  Se debe utilizar la dosis más baja necesaria para lograr la eficacia en el periodo más corto de tratamiento.  Tiempo mínimo que debe haber entre cada dosis: 4 horas  Si los síntomas persisten o no mejoran, el profesional de la salud autorizado, podrá recomendar 2 tabletas por toma, sin exceder 6 tabletas al día.  Niños menores de 12 años: no se recomienda

Sobredosis La sobredosis de Acetaminofén puede causar falla hepática que puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte. Se ha observado pancreatitis aguda usualmente con disfunción y toxicidad hepática. En el caso de una sobredosis se requiere manejo médico inmediato, así no se encuentren presenten síntomas de sobredosificación.

Si se confirma o sospecha una sobredosis, se debe acudir inmediatamente al	—
hospital o centro médico más cercano para tratamiento y manejo por expertos,
aún si el paciente se siente bien o no presenta ningún síntoma por sobredosis,
debido al riesgo de daño hepático retardado.	Antídoto: N-acetilcisteína o

Nuevas precauciones y advertencias  Contiene Acetaminofén/paracetamol. No usar con otros productos que contengan Acetaminofén/paracetamol. El uso concomitante con otros productos que contienen Acetaminofén puede conducir a una sobredosis.  La sobredosis de Acetaminofén puede causar falla hepática, la cual puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte.  Una enfermedad hepática existente incrementa el riesgo de daño hepático relacionado con el Acetaminofén/paracetamol. Pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia hepática o renal, deben consultar con el médico antes de tomar este medicamento.  Casos de disfunción/falla hepática han sido reportados en pacientes con deficiencia en los niveles de glutatión, como aquellos con desnutrición severa, anoréxicos, con bajo índice de masa corporal, grandes consumidores crónicos de alcohol o que tienen sepsis.  En pacientes con estados de deficiencia de glutatión, el uso de Acetaminofén/paracetamol puede incrementar el riesgo de acidosis metabólica.  Cada tableta contiene 0,1736 mg de sodio.  Metil, Etil y propil para hidroxibenzoato sódico (parabenos) pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas)  Debe evitarse el consumo excesivo de cafeína (ej. café, té y algunas bebidas enlatadas) simultáneamente con este producto.  Si los síntomas persisten, consulte a su médico.  Mantener el producto fuera del alcance y la vista de los niños. ”

Nuevas reacciones adversas

Acetaminofén: Muy raras. <1/10.000: Trombocitopenia, anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad cutánea incluyendo erupción en piel, angioedema, síndrome de Stevens Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Broncoespasmo en pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico y otros AINEs. Disfunción hepática.

Cafeína: La frecuencia no puede ser estimada con los datos disponibles: Nerviosismo, mareo. Cuando el régimen de dosificación recomendado del producto se combina con la ingesta de cafeína en la dieta, la alta dosis que resulta de cafeína puede incrementar el potencial de efectos adversos relacionados con la cafeína como mareo, insomnio, inquietud, ansiedad, irritabilidad, nerviosismo, dolores de cabeza, trastornos gastrointestinales y palpitaciones.

Nuevas interacciones

Acetaminofén: El uso regular diario y prolongado de acetaminofén puede potencializar el efecto anticoagulante de la warfarina y otras cumarinas, incrementando el riesgo de sangrado; dosis ocasionales no tienen efectos significativos.

Cafeína: Puede incrementar la eliminación de litio en el cuerpo, por lo que su uso concomitante no es recomendado.

En cuanto a la información para prescribir y la información para el consumidor se deben ajustar al presente concepto.

En la Información para Prescribir se debe retirar la expresión “puede empezar a alcanzar el máximo nivel terapéutico dos veces más ráido que antes, en la mitad del tiempo, para el rápido alivio del dolor”, dado que que se presta a interpretaciones inapropiadas. El interesado no ha demostrado que produzca un alivio del dolor más rápido que otras presentaciones con los mismos principios activos.

3.4.1.7 COMBANTRIN 250 MG TABLETAS COMBANTRIN ® SUSPENSION

Expediente: 52703 / 200660 Radicado: 20191093284 / 20191093285 Fecha: 17/05/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada Tableta contiene 250 mg de Pamoato de Pirantel Cada mL contiene 50 mg de Pamoato de Pirantel

Forma farmacéutica: Tableta Suspensión oral

Indicaciones: Antihelmíntico para infecciones mixtas por áscaris, tricocéfalos y oxiuros.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a alguno de los componentes, embarazo. Adminístrese con precaución a pacientes con daño en la función hepática.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para prescribir basada en CDS versión 22 de Marzo de 2019_v2
Resumen de contraindicaciones y advertencias para caja basado en IPP basada en CDS versión 22 de Marzo de 2019_v2.

Nuevas indicaciones:

El pamoato de pirantel está específicamente indicado en el tratamiento de infecciones causadas por cualquiera de los siguientes parásitos gastrointestinales cuando estén presentes ya sea solos o a manera de una infección mixta.

Enterobius vermicularis (oxiuro).
Ascaris lumbricoides (ascáride).
Ancylostoma duodenale (anquilostoma).
Necator americanus (uncinaria).
Trichostrongylus colubriformis y T. orientalis.

El pamoato de pirantel deberá usarse en el tratamiento de la infección con uno o más de tales parásitos tanto en adultos como en niños. Es bien tolerado y no tiñe la mucosa bucal luego de la ingestión, ni mancha la ropa por contaminación fecal. La presencia de una infección causada por cualquiera de los cinco parásitos en un miembro de una familia o de un grupo de personas que vivan en estrecha proximidad, puede indicar la infección no identificada en los otros miembros. En tales circunstancias, la administración de pamoato de pirantel a todos los miembros de la familia o del grupo estará recomendada. (La rigurosa limpieza de las habitaciones de la vivienda y de la ropa a fin de destruir los huevos helmínticos, ayudará a prevenir la reinfección).

Nueva dosificación/ grupo etario La dosis recomendada de pamoato de pirantel en el tratamiento de infecciones por Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylus colubriformis y T. orientalis es de 10 mg de base por kilogramo de peso corporal del paciente (dosis máxima, 1 g), administrados por vía oral una sola dosis. A continuación se presenta un esquema de dosificación simplificado basado en el peso corporal de los pacientes:

Peso	Tabletas de 250 mg	Suspensión Oral (50 mg/mL) Cucharadita (5mL)
Menos de 12 kg*	-	1/2
12 a 22 kg	1/2-1	1/2-1
22 a 41 kg	1-2	1-2

41 a 75 kg	2-3	2-3
Adultos > 75 kg	4	4
*No se recomienda el uso en infantes con menos de 6 meses de edad En aquellos casos de infecciones más severas por Necator americanus, la dosificación recomendada es 20 mg (base) por kilogramo de peso corporal administrados a manera de una dosis única diaria durante dos días seguidos, o 10 mg (base) por kilogramo de peso corporal administrados en una dosis única diaria durante tres días consecutivos.

Las infecciones causadas por solo Ascaris lumbricoides pueden tratarse exitosamente con una dosis de 5 mg (base) por kilogramo de peso corporal administrados en una sola dosis. Se presenta a continuación un esquema de dosificación simplificado para el tratamiento de la ascariasis con base en el peso corporal de los pacientes:

Peso	Tabletas de 250 mg	Suspensión Oral (50 mg/mL) Cucharadita (5mL)
Menos de 12 kg*	-	1/4
12 a 22 kg	1/4-1/2	1/4-1/2
22 a 41 kg	1/2-1	1/2-1
41 a 75 kg	1-1 1/2	1-1 1/2
Adultos > 75 kg	2	2
*No se recomienda el uso en infantes con menos de 6 meses de edad En campañas de tratamiento masivo orientadas al control en las comunidades de la infestación por Ascaris lumbricoides solo, puede usarse una dosis única de 2.5 mg (base) por kilogramo de peso corporal. El siguiente es un esquema de dosificación simplificado basada en el peso corporal: Suspensión Oral Peso Tabletas de 250 mg (50 mg/mL) Cucharadita (5 mL)(

Menos de 12 kg*	-	1/8
12 a 22 kg	1/8-1/4	1/8-1/4
22 a 41 kg	1/4-1/2	1/4-1/2
41 a 75 kg	1/2-3/4	1/2-3/4
Adultos > 75 kg	1	1
*No se recomienda el uso en infantes menores de 6 meses de edad Uso en Niños Puesto que no se ha establecido aún la seguridad en infantes menores de 6 meses, no se recomienda el uso del medicamento en este grupo de pacientes.

Nuevas contraindicaciones El pamoato de pirantel está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes y durante el embarazo.

Nuevas precauciones y advertencias Advertencias y Precauciones Especiales para su Uso.

El pamoato de pirantel deberá usarse con precaución en pacientes con disfunción hepática preexistente, en la medida en que han ocurrido elevaciones transitorias menores en los niveles de SGOT en un pequeño porcentaje de pacientes.

Uso durante el Embarazo y la Lactancia.

Uso durante el embarazo.

Si bien los estudios de reproducción realizados en animales no han demostrado ningún efecto teratogénico, el pamoato de pirantel no se ha estudiado en pacientes embarazadas. En consecuencia, el pamoato de pirantel deberá suministrarse a mujeres en embarazo únicamente si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para la paciente o el feto.

Uso en Madres Lactantes.

Se desconoce si el pamoato de pirantel se excreta en la leche materna; y en caso de que el uso de este medicamento se considere esencial, deberá interrumpirse la lactancia.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Manejar Maquinaria.

No se ha estudiado el efecto del pamoato de pirantel sobre la capacidad para conducir vehículos y manejar maquinaria pesada. No existe evidencia alguna que sugiera que el pamoato de pirantel pueda afectar la ejecución de tales actividades.

Nuevas reacciones adversas La experiencia clínica ha demostrado que el pamoato de pirantel es extremadamente bien tolerado. Los efectos secundarios, en caso de que se presenten, usualmente se relacionan con el tracto gastrointestinal.

Desórdenes Gastrointestinales: calambres abdominales, diarrea, náuseas, vómito.

Desórdenes en el Metabolismo y Nutrición: anorexia.

Desórdenes en el Sistema Nervioso: mareos, somnolencia, cefalea.

Desórdenes Psiquiátricos: insomnio.

Desórdenes en Piel y Tejidos Subcutáneos: sudores fríos, bochornos, erupciones cutaneas, prurito, urticaria.

Nuevas interacciones: Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Piperazina.

Los efectos antihelmínticos del pirantel y de la piperazina pueden antagonizarse entre sí cuando se usen concomitantemente los dos medicamentos.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para prescribir basada en CDS versión 22 de Marzo de 2019_v2
Resumen de contraindicaciones y advertencias para caja basado en IPP basada en CDS versión 22 de Marzo de 2019_v2.

Nuevas indicaciones:

Enterobius vermicularis (oxiuro).
Ascaris lumbricoides (ascáride).
Ancylostoma duodenale (anquilostoma).
Necator americanus (uncinaria).
Trichostrongylus colubriformis y T. orientalis.

Peso	Tabletas de 250 mg	Suspensión Oral (50 mg/mL) Cucharadita (5mL)
Menos de 12 kg*	-	1/2
12 a 22 kg	1/2-1	1/2-1
22 a 41 kg	1-2	1-2
41 a 75 kg	2-3	2-3
Adultos > 75 kg	4	4
*No se recomienda el uso en infantes con menos de 6 meses de edad En aquellos casos de infecciones más severas por Necator americanus, la dosificación recomendada es 20 mg (base) por kilogramo de peso corporal administrados a manera de una dosis única diaria durante dos días seguidos, o 10 mg (base) por kilogramo de peso corporal administrados en una dosis única diaria durante tres días consecutivos.

Peso	Tabletas de 250 mg	Suspensión Oral (50 mg/mL) Cucharadita (5mL)
Menos de 12 kg*	-	1/4
12 a 22 kg	1/4-1/2	1/4-1/2
22 a 41 kg	1/2-1	1/2-1
41 a 75 kg	1-1 1/2	1-1 1/2
Adultos > 75 kg	2	2

*No se recomienda el uso en infantes con menos de 6 meses de edad En campañas de tratamiento masivo orientadas al control en las comunidades de la infestación por Ascaris lumbricoides solo, puede usarse una dosis única de 2.5 mg (base) por kilogramo de peso corporal. El siguiente es un esquema de dosificación simplificado basada en el peso corporal:

Peso	Tabletas de 250 mg	Suspensión Oral (50 mg/mL) Cucharadita (5 mL)(
Menos de 12 kg*	-	1/8
12 a 22 kg	1/8-1/4	1/8-1/4
22 a 41 kg	1/4-1/2	1/4-1/2
41 a 75 kg	1/2-3/4	1/2-3/4
Adultos > 75 kg	1	1
*No se recomienda el uso en infantes menores de 6 meses de edad Uso en Niños Puesto que no se ha establecido aún la seguridad en infantes menores de 6 meses, no se recomienda el uso del medicamento en este grupo de pacientes.

Nuevas contraindicaciones El pamoato de pirantel está contraindicado en pacientes con conocida hipersensibilidad al medicamento o a cualquiera de los componentes y durante el embarazo.

Nuevas precauciones y advertencias Advertencias y Precauciones Especiales para su Uso.

Uso durante el Embarazo y la Lactancia.

Uso durante el embarazo.

Uso en Madres Lactantes.

Se desconoce si el pamoato de pirantel se excreta en la leche materna; y en caso de que el uso de este medicamento se considere esencial, deberá interrumpirse la lactancia.

Efectos sobre la Capacidad para Conducir Vehículos y Manejar Maquinaria.

Desórdenes Gastrointestinales: calambres abdominales, diarrea, náuseas, vómito.

Desórdenes en el Metabolismo y Nutrición: anorexia.

Desórdenes en el Sistema Nervioso: mareos, somnolencia, cefalea.

Desórdenes Psiquiátricos: insomnio.

Desórdenes en Piel y Tejidos Subcutáneos: sudores fríos, bochornos, erupciones cutaneas, prurito, urticaria.

Nuevas interacciones: Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Piperazina.

Los efectos antihelmínticos del pirantel y de la piperazina pueden antagonizarse entre sí cuando se usen concomitantemente los dos medicamentos.

3.4.1.8 CARDIOASPIRINA 100 MG TABLETA CUBIERTA ENTERICA CARDIOASPIRINA 81 mg TABLETA CUBIERTA ENTERICA

Expediente: 1983281 / 19959398 Radicado: 20181210006 / 20191089594 / 20191090382 20181212322 / 20191089588 / 20191090378 Fecha: 15/05/2019 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada tableta con cubierta entérica contiene 100mg de Ácido Acetilsalicilico Cada tableta con cubierta entérica contiene 81mg de Ácido Acetilsalicilico

Forma farmacéutica: Tableta con cubierta entérica (gragea)

Indicaciones: Para el expediente 1983281 Antiagregante plaquetario.

Para el expediente 19959398 Inhibidor de la agregación plaquetaria.

Contraindicaciones: Para el expediente 1983281

El ácido acetilsalicílico no debe utilizarse en los casos siguientes: " hipersensibilidad al ácido acetil salicílico u otros salicilatos o aines o a cualquier otro componente del producto. " broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. " úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. " discrasias sanguíneas, como hemofilia o hipoprotrombinemia. " insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30ml/min). " insuficiencia hepática severa.

" pacientes con mastocitosis pre existente, en quienes el ácido acetil salicílico puede inducir reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia y vómito). " tratamiento concomitante con metotrexato a dosis de 15 mg/semana o superiores. " tercer trimestre del embarazo, a dosis superiores de 100 mg/día. " niños menores de 12 años no deben usar este producto bajo ninguna circunstancia.

Para el expediente 19959398

Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes. Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a ácido acetil salicílico o aines. Ulcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Disfunción hepática severa, discrasias sanguíneas, embarazo y lactancia, niños menores de 12 años no deben usar este producto bajo ninguna circunstancia.

Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min). Se recomienda que debe iniciar tratamiento con las dosis mas bajas. Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000888 y el Auto No. 2019000898 emitidos mediante Acta No. 18 de 2018, numeral 3.1.2.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de interacciones
Información para prescribir Versión 06 basada en CCDS 06 Octubre / 2018

Nuevas indicaciones: Antiagregante plaquetario

Como Antiagregante Plaquetario se recomienda su empleo específicamente en las siguientes patologías:

Reducción del riesgo de mortalidad en pacientes con sospecha de infarto miocárdico agudo
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con infarto de miocardio previo
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular
Reducción del riesgo de eventos isquémicos transitorios (AIT) y accidente cerebrovascular en pacientes con AIT
Reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad en pacientes con angina de pecho estable e inestable
Prevención de trombo embolismo después de cirugía o intervención vascular, p. ej., angioplastia coronaria transluminal percutánea injerto de derivación coronaria (By pass), endarterectomía carotidea, derivaciones arteriovenosas
Profilaxis de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar después de una inmovilización prolongada, por ejemplo, después de cirugía mayor.

Reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio en adultos seleccionados (40- 70 años) con factores de riesgo cardiovascular, p. ej., diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipertensión arterial, obesidad, tabaquismo, edad avanzada

Nueva dosificación Dosis y método de administración Método de administración Para uso oral.

La comprimidos gastroresistentes se deben tomar preferiblemente antes de las comidas con abundantes líquidos. Los comprimidos gastroresistentes no deben triturarse, romperse o masticarse para asegurar una liberación al medio alcalino del intestino.

Dosis Una tableta (100 mg) al día. Salvo otra recomendación médica.

Una tableta (81 mg) al día. Salvo otra recomendación médica.

Posología sugerida o recomendada de acuerdo con la casuística médica para las patologías mencionadas.

Infarto agudo de miocardio: se administra una dosis inicial de 162 a 325 mg tan pronto como se sospecha el infarto al miocardio. La dosis de mantenimiento de 162 mg a 325 mg diarios se continúa durante 30 días postinfarto. Después de 30 días considerar terapia adicional para la prevención de infarto de miocardio recurrente.

La dosis inicial de todas las formulaciones de comprimidos, incluyendo los gastrorresistentes, que se utiliza para esta indicación debe triturarse o masticarse y tragarse para poder lograr una rápida absorción.

Infarto de miocardio previo: 81 a 325 mg al día.
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular: 81 a 325 mg al día.
En pacientes con AIT: 81 a 325 mg al día.
En pacientes con angina de pecho estable e inestable: 81 a 325 mg al día.
Prevención de tromboembolismo después de intervención o cirugía vascular: 81 a 325 mg al día. Profilaxis de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar: 81 a 200 mg al día ó 300 a 325 mg en días alternos Reducción del riesgo de un primer infarto de miocardio: 81 a 100 mg al día ó 300 a 325 mg en días alterno

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes. Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a Ácido Acetilsalicílico o AINEs. Úlcera péptica. Sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Pacientes con insuficiencia hepática severa. Insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30mL/min). Pacientes con mastocitosis pre existente, en quienes el ácido acetil salicílico puede inducir reacciones de hipersensibilidad (incluyendo shock circulatorio con enrojecimiento, hipotensión, taquicardia y vómito).

Discrasias sanguíneas, como hemofilia o hipoprotrombinemia. Tercer trimestre del embarazo, a dosis superiores de 100 mg/día. Lactancia. Niños menores de 12 años NO DEBEN usar este producto bajo ninguna circunstancia

Nuevas precauciones y advertencias Se sugiere utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada. Éste producto debe ser administrado bajo cuidadoso seguimiento médico en pacientes con deficiencia de la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa debido al riesgo de hemólisis.

El tratamiento concomitante con levotiroxina y salicilatos debe evitarse.

El alcohol puede incrementar el riesgo de lesión gastrointestinal cuando se toma con ASA. Por lo tanto, el alcohol se debe utilizar con precaución en pacientes que están tomando ASA.. La utilización de ácido acetilsalicílico en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar hemorragia gástrica.

Debe evitarse la administración de ácido acetilsalicílico antes o después de una extracción dental o intervención quirúrgica, siendo conveniente suspender su administración una semana antes de dichas intervenciones. Siempre que sea posible deberá evitarse el tratamiento concomitante con medicamentos que puedan aumentar el riesgo de hemorragias, especialmente digestivas altas, tales como corticoides, antiinflamatorios no esteroideos, antidepresivos del tipo inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, antiagregantes plaquetarios, anticoagulantes. En el caso de que se juzgue necesario el tratamiento concomitante, éste deberá realizarse con precaución, advirtiendo al paciente de posibles signos y síntomas (melenas, hematemesis, hipotensión, sudoración fría, dolor abdominal, mareos) así como la necesidad de interrumpir el tratamiento y acudir inmediatamente al médico.

En los pacientes que recibieron concomitantemente Nicorandil y AINEs, incluidos los ASA, existe un mayor riesgo de complicaciones graves tal como ulceración gastrointestinal, perforación y hemorragia.

Se recomienda precaución en pacientes con hipertensión arterial y ancianos, sobre todo con insuficiencia renal, o que presenten niveles plasmáticos de albúmina reducidos, debido al riesgo de una toxicidad elevada.

Se recomienda iniciar tratamiento con las dosis más bajas. Debe evitarse su uso en niños con enfermedades virales agudas.

Evítese tomar este producto simultáneamente con el consumo excesivo de alcohol. Manténgase fuera del alcance de los niños.

Nuevas interacciones Medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia: existe un incremento del riesgo de hemorragia debido al efecto potencialmente aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia debe realizarse con precaución.

Nicorandil: en pacientes en tratamiento concomitante con nicorandil y AINEs incluyendo el ácido acetil salicílico, existe un incremento del riesgo de complicaciones graves como úlcera gastrointestinal, perforación y hemorragia.

Otros antiinflamatorios no esteroideos (AINES): la administración simultánea de varios AINEs puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico. No se debe administrar concomitantemente ácido acetilsalicílico con otros AINEs. Datos experimentales sugieren que ibuprofeno puede inhibir el efecto de dosis bajas de ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran de forma concomitante. Sin embargo, las limitaciones de estos datos y las incertidumbres relacionadas con la extrapolación de los datos ex vivo con la situación clínica implica que no puede llegarse a conclusiones firmes sobre el uso habitual de ibuprofeno y se considera que es probable que no haya un efecto clínicamente relevante con el uso ocasional de ibuprofeno.

Metamizol: puede reducir el efecto del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran concomitantemente. Por lo tanto, esta combinación se debe utilizar con precaución en pacientes que toman dosis bajas de ácido acetil salicílico para cardioprotección.

Acetazolamida: se recomienda precaución cuando se administran conjuntamente salicilatos con acetazolamida debido al aumento de riesgo de acidosis metabólica.

Levotiroxina: los salicilatos, especialmente a dosis mayores de 2,0 g/día pueden inhibir la unión de hormonas tiroideas a los trasportadores de proteínas y de este modo dar lugar a un incremento inicial transitorio de hormonas tiroideas libres seguido de un descenso general de los niveles de hormonas tiroideas. Los niveles de hormona tiroidea se deben monitorizar.

Vacuna de la varicela: se recomienda que los pacientes no tomen salicilatos durante un intervalo de 6 semanas posteriores a recibir la vacuna de la varicela. Han ocurrido casos de síndrome de Reye después del uso de salicilatos durante infecciones por varicela. Tenofovir: la administración conjunta de fumarato de disoproxilo de tenofovir y AINES puede incrementar el riesgo de insuficiencia renal.

Corticoides: la administración simultánea de ácido acetilsalicílico con corticoides puede incrementar el riesgo de úlceras y de hemorragias gastrointestinales, debido a un efecto sinérgico, por lo que no se recomienda su administración concomitante.

Diuréticos: los AINES pueden ocasionar un fallo renal agudo, especialmente en pacientes deshidratados. En caso de que se administren de forma simultánea ácido acetilsalicílico y un diurético, es preciso asegurar una hidratación correcta del paciente y monitorizar la función renal al iniciar el tratamiento.

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia en general y digestiva alta en particular, por lo que deben evitarse en lo posible su uso concomitante.

Anticoagulantes orales: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda. Además los salicilatos desplazan a los anticoagulantes orales de los receptores de las proteínas plasmáticas. Debe evitarse la administración del ácido acetilsalicílico en los pacientes que están recibiendo heparina, especialmente en presencia de trombocitopenia. Las interacciones conocidas del ácido acetilsalicílico con heparina y los derivados de la cumarina indican que deben administrarse estos agentes sólo en caso de no existir otra alternativa terapéutica. Si resulta imposible evitar una asociación de este tipo, se requiere una monitorización cuidadosa del INR.

Trombolíticos y antiagregantes plaquetarios: su administración simultánea aumenta el riesgo de hemorragia, por lo que no se recomienda.

Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y antagonistas de los receptores de la angiotensina II: los AINES y antagonistas de la angiotensina II ejercen un efecto sinérgico en la reducción de la filtración glomerular, que puede ser exacerbado en caso de alteración de la función renal. La administración de esta combinación a pacientes ancianos o deshidratados, puede llevar a un fallo renal agudo por acción directa sobre la filtración glomerular. Se recomienda una monitorización de la función renal al iniciar el tratamiento así como una hidratación regular del paciente. Además, esta combinación puede reducir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la ECA y de los antagonistas de los receptores de la angiotensina II, debido a la inhibición de prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Otros antihipertensivos (Beta-bloqueadores): el tratamiento con AINES puede disminuir el efecto antihipertensivo de los Beta-bloqueadores debido a una inhibición de las prostaglandinas con efecto vasodilatador.

Insulina y sulfonilureas: la administración concomitante del ácido acetilsalicílico con insulina y sulfonilureas aumenta el efecto hipoglucemiantes de estas últimas.

Ciclosporina: los AINES pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina debido a efectos mediados por las prostaglandinas renales. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la función renal, especialmente en pacientes ancianos.

Alcohol: El alcohol puede incrementar el riesgo de daño gastrointestinal cuando se toma junto con ácido acetilsalicílico. Por lo tanto en pacientes que toman ácido acetilsalicílico, el alcohol debe utilizarse con precaución. La administración conjunta de alcohol con ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de hemorragia digestiva.

Litio: se ha demostrado que los AINES disminuyen la excreción de litio, aumentando los niveles de litio en sangre, que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de litio y AINES. Las concentraciones de litio en sangre deben ser cuidadosamente monitorizadas durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico, en caso de que esta combinación sea necesaria.

Metotrexato: los AINES disminuyen la secreción tubular de metotrexato incrementando las concentraciones plasmáticas del mismo y por tanto su toxicidad.

Por esta razón no se recomienda el uso concomitante con AINES en pacientes tratados con altas dosis de metotrexato. También deberá tenerse en cuenta el riesgo de interacción entre el metotrexato y los AINES en pacientes sometidos a bajas dosis de metotrexato, especialmente aquellos con la función renal alterada. En casos en que sea necesario el tratamiento combinado debería monitorizarse el hemograma y la función renal, especialmente los primeros días de tratamiento.

Uricosúricos: la administración conjunta de ácido acetilsalicílico y uricosúricos (probenecid y sulfinpirazona), además de una disminución del efecto de estos últimos produce una disminución de la excreción del ácido acetilsalicílico alcanzándose niveles plasmáticos más altos.

Antiácidos: los antiácidos pueden aumentar la excreción renal de los salicilatos por alcalinización de la orina.

Digoxina: los AINES incrementan los niveles plasmáticos de digoxina que pueden alcanzar valores tóxicos. No se recomienda el uso concomitante de digoxina y AINEs.

En caso de que su administración simultánea sea necesaria, deben de monitorizarse los niveles plasmáticos de digoxina durante el inicio, ajuste y suspensión del tratamiento con ácido acetilsalicílico.

Barbitúricos: el ácido acetilsalicílico aumenta las concentraciones plasmáticas de los barbitúricos.

Zidovudina: El ácido acetilsalicílico puede aumentar las concentraciones plasmáticas de zidovudina al inhibir de forma competitiva la glucuronidación o directamente inhibiendo el metabolismo microsomal hepático. Se debe prestar especial atención a las posibles interacciones medicamentosas antes de utilizar ácido acetilsalicílico, particularmente en tratamiento crónico, combinado con zidovudina Ácido valpróico: la administración conjunta de salicilatos y ácido valproico puede dar lugar a un descenso de la unión a proteínas del ácido valproico e inhibir el metabolismo de ácido valproico ocasionando un incremento de los niveles séricos de ácido valproico libre y total.

Fenitoína: el ácido acetilsalicílico puede incrementar los niveles plasmáticos de fenitoína.

Interferón Alfa: El ácido acetilsalicílico disminuye la actividad del interferón-alfa.

Vancomicina: El ácido acetilsalicílico aumenta el riesgo de ototoxicidad de la vancomicina.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.4.1.9 COARTEM® 20/120 COMPRIMIDOS

Expediente: 20012776 Radicado: 20191073884 Fecha: 22/04/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 20mg de Artemetero y 120mg de Lumefantrina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta con pelicula

Indicaciones: Tratamiento alternativo de adultos y niños con infecciones debidas a plasmodium falciparum resistente.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes, no han sido probados los efectos en la malaria complicada. Se debe administrar con precaucion en pacientes con alargamiento del intervaloa q.t. Embarazo y lactancia.hipersensibilidad a los componentes, no han sido probados los efectos en la malaria complicada. Se debe administrar con precaucion en pacientes con alargamiento del intervaloa q.t. Embarazo y lactancia.

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión IPL N/A del 2 de Julio de 2018 allegado mediante radicado 20191073884
Información para prescribir versión IPL N/A del 2 de Julio de 2018 allegado mediante radicado 20191073884

Nuevas indicaciones:

Coartem es una combinación en dosis fijas de artemetero y lumefantrina que actúa como esquizonticida hemático. Está indicado para el:

Tratamiento (incluido el tratamiento de reserva en situaciones de urgencia) de adultos, adolescentes y niños (incluidos lactantes que pesen más de 5 kg) con infecciones agudas y no complicadas atribuidas a Plasmodium falciparum o con infecciones mixtas por Plasmodium falciparum. Dado que Coartem es eficaz contra cepas farmacosensibles y farmacorresistentes de Plasmodium falciparum, también se recomienda para combatir las infecciones palúdicas contraídas en zonas donde los parásitos pueden ser resistentes a otros antipalúdicos.

Tratamiento de reserva en situaciones de urgencia:

La mayoría de los turistas y de las personas en viaje que, en principio, no estén inmunizados, podrán obtener atención médica inmediata en cuanto se sospeche que han contraído la infección palúdica. No obstante, es posible que una minoría de pacientes que corran riesgo de infección no puedan obtener atención médica en un plazo de 24 horas tras el inicio de los síntomas, sobre todo si se encuentran en zonas aisladas y lejos de los servicios médicos. En tales situaciones, se aconseja la prescripción de Coartem para que el viajero lo lleve consigo y se lo pueda autoadministrar o, en el caso de los niños que viajen, para que se lo administren los padres o la persona que los cuida («Tratamiento de reserva en situaciones de urgencia»).

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antipalúdicos.

Nueva dosificación: Posología Y Administración

Posología para adultos, adolescentes y niños de por lo menos 35 kg o mayores de 12 años

Se recomienda un tratamiento estándar de 3 días con 6 dosis en total, como se indica a continuación.

Comprimidos de 20 mg/120 mg

Cuatro comprimidos de 20 mg/120 mg en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 4 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 4 comprimidos 2 veces al día (mañana y noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 24 comprimidos de 20 mg/120 mg).

Comprimidos de 80 mg/480 mg Un comprimido de 80 mg/480 mg en el momento del diagnóstico inicial, otro comprimido al cabo de 8 horas y luego 1 comprimido 2 veces al día (mañana y noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 6 comprimidos de 80 mg/480 mg).

Posología para lactantes y niños que pesen entre 5 y menos de 35 kg y no hayan cumplido aún los 12 años

Comprimidos de 20 mg/120 mg Se recomienda un régimen de 6 tomas, de entre 1 y 3 comprimidos de 20 mg/120 mg por toma, según el peso corporal.

Peso de 5 kg a <15 kg: un comprimido de 20 mg/120 mg en el momento del diagnóstico inicial, otro a las 8 horas. Luego un comprimido 2 veces al día (por la mañana y por la noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 6 comprimidos de 20 mg/120 mg).

Peso de 15 kg a <25 kg: 2 comprimidos de 20 mg/120 mg en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 2 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 2 comprimidos 2 veces al día (mañana y noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 12 comprimidos de 20 mg/120 mg).

Peso de 25 kg a <35 kg: 3 comprimidos de 20 mg/120 mg en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 3 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 3 comprimidos 2 veces al día (mañana y noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 18 comprimidos de 20 mg/120 mg).

Para la administración a lactantes y niños, los comprimidos de 20 mg/120 mg pueden triturarse. En algunos países con paludismo endémico se dispone de la formulación en comprimidos dispersables (Coartem Dispersable) para administrarla a pacientes pediátricos.

Tratamiento (ordinario) y tratamiento de reserva en situaciones de urgencia

El tratamiento debe administrarse en el momento del diagnóstico inicial o cuando comiencen los síntomas.

Poblaciones especiales

Lactantes de menos de 5 kg No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de Coartem en lactantes de menos de 5 kg ni se pueden realizar recomendaciones posológicas.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No hay información alguna que señale que la posología en los pacientes mayores de 65 años deba ser diferente a la de los adultos de menor edad.

Se ha de tener cautela a la hora de administrar este medicamento a pacientes con disfunción hepática severa.

La mayoría de los pacientes con paludismo agudo presentan un cierto grado de disfunción hepática conexa. El perfil toxicológico es el mismo en los pacientes con o sin disfunción hepática. Además, las anomalías iniciales en las pruebas de la función hepática mejoran en casi todos los pacientes después del tratamiento con Coartem.

Modo de administración

Comprimidos para administración oral La dosis debe tomarse con alimentos sólidos o líquidos de gran tenor graso, como la leche. Se ha demostrado que un régimen alimentario africano habitual con un contenido graso de 30- 60 g/d o la leche materna son adecuados en África. Con frecuencia, los pacientes que padecen paludismo agudo son reacios a ingerir alimentos. Es necesario animar a los pacientes a que reanuden su alimentación habitual tan pronto como puedan tolerar la comida, pues ello mejora la absorción del artemetero y la lumefantrina.

Si el paciente padece vómitos en el plazo de 1 hora tras la administración, se deberá repetir la dosis.

Nuevas contraindicaciones: Coartem está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad demostrada al artemetero, a la lumefantrina o a cualquiera de los excipientes de Coartem.

• Pacientes con paludismo severo según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS)*.

• Pacientes con antecedentes familiares de prolongación congénita del intervalo QTc, de muerte súbita o de cualquier otro proceso clínico que pueda prolongar el intervalo QTc, como son los pacientes con antecedentes de arritmias cardíacas sintomáticas, bradicardia clínicamente importante o cardiopatía severa.

• Pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QTc, tales como:

antiarrítmicos de las clases Ia y III;
neurolépticos y antidepresivos;
ciertos antibióticos, entre ellos algunos fármacos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles;
ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol);
cisaprida.

• Pacientes con desequilibrios electrolíticos comprobados, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

• Pacientes que toman fármacos metabolizados por el citocromo CYP2D6 (por ejemplo, la flecainida, el metoprolol, la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina).

• Pacientes tratados con fármacos que son inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Presencia de una o más de las siguientes características clínicas o analíticas: Manifestaciones clínicas: Postración; vigilia insuficiente o coma profundo; incapacidad de alimentarse; respiración profunda, disnea (respiración acidótica); convulsiones múltiples; colapso o choque circulatorio; edema pulmonar (radiológico); hemorragia anormal; ictericia clínica; hemoglobinuria.

Pruebas analíticas: Anemia normocítica severa; hemoglobinuria; hipoglucemia; acidosis metabólica; disfunción renal; hiperlactacidemia; hiperparasitemia.

Nuevas Precauciones y Advertencias:

Coartem no ha sido evaluado como tratamiento profiláctico, por lo que no está indicado para ese uso.

Tampoco ha sido evaluado como tratamiento del paludismo cerebral u otras manifestaciones severas del paludismo severo, como son el edema pulmonar o la insuficiencia renal.

Coartem no se debe usar durante el primer trimestre de embarazo, si se dispone de otros antipalúdicos adecuados y eficaces.

Al igual que otros antipalúdicos (como la halofantrina, la quinina o la quinidina), Coartem puede prolongar el intervalo QTc.

Se debe supervisar estrechamente a los pacientes que sigan manifestando aversión por los alimentos durante el tratamiento, ya que el riesgo de recrudecimiento puede ser mayor.

Interacciones

Precaución al administrar Coartem simultáneamente con otros medicamentos

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico La mayor parte de los eventos comunicados fueron de intensidad y duración leves o moderadas y probablemente se debieron al paludismo subyacente o a una respuesta insuficiente al tratamiento, no a Coartem, si bien en algunos informes no resulta posible excluir una relación causal con el uso de Coartem. Otros informes permitieron identificar factores alternativos como la causa más probable del evento (por ejemplo, la comedicación o las infecciones concomitantes) o la información proporcionada era insuficiente para sacar alguna conclusión.

Resumen tabulado de las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos

Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos (Tablas 1 y 2) se clasifican por orden decreciente de frecuencia de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); infrecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10 000, <1/1000); muy raras (<1/10 000), incluidos los casos aislados. En cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran por orden de gravedad decreciente.

Tabla 1

Reacciones adversas compiladas de un análisis conjunto de la seguridad de los ensayos clínicos realizados en adultos y adolescentes mayores de 12 años que recibieron el régimen recomendado de 6 dosis

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos

Muy frecuentes: Trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes: Cefalea, mareo

Frecuentes: Clono

Infrecuentes: Somnolencia, hipoestesia, ataxia Trastornos cardíacos

Muy frecuentes: Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Frecuentes: Tos Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos, dolor abdominal, náuseas

Frecuentes: Diarrea Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Erupción, prurito

Infrecuentes: Urticaria Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Muy frecuentes: Artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Muy frecuentes: Astenia, fatiga

Infrecuentes: Trastornos de la marcha Exploraciones complementarias

Infrecuentes: Prolongación del intervalo QT del electrocardiograma, pruebas de la función hepática aumentadas

Tabla 2

Reacciones adversas compiladas de un análisis conjunto de la seguridad de los 4 estudios realizados en lactantes y niños de ≤ 12 años que recibieron el régimen de 6 dosis de Coartem o de Coartem/Riamet Dispersable

Trastornos del sistema inmunitario

Raras: Hipersensibilidad Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Muy frecuentes: Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos

Infrecuentes: Trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso

Frecuentes: Cefalea, mareo

Infrecuentes: Clono, somnolencia Trastornos cardíacos

Infrecuentes: Palpitaciones Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Muy frecuentes: Tos Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes: Vómitos

Frecuentes: Dolor abdominal, diarrea, náuseas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Frecuentes: Erupción

Infrecuentes: Urticaria, prurito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Frecuentes: Artralgia, mialgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Frecuentes: Astenia, fatiga Exploraciones complementarias

Frecuentes: Pruebas de la función hepática aumentadas

Raras: Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma

Las siguientes reacciones adversas se notificaron en los adultos (fueron infrecuentes), pero no en los lactantes ni en los niños (o adolescentes): hipoestesia, ataxia y trastornos de la marcha.

Reacciones adversas (de frecuencia desconocida) procedentes de comunicaciones espontáneas de casos y de casos publicados

Reacciones de hipersensibilidad (incluidos la urticaria y el angioedema).

Nuevas interacciones: Interacciones que justifican la contraindicación Interacción con fármacos que prolongan el intervalo QTc

Está contraindicado el uso simultáneo de Coartem con fármacos que pueden prolongar el intervalo QTc y provocar taquicardia helicoidal (torsade de pointes), tales como: antiarrítmicos de las clases Ia y III, neurolépticos y antidepresivos, ciertos antibióticos, entre ellos algunos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles, ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol), cisaprida.

Interacciones por las que no se recomienda el uso simultáneo

Interacción con otros antipalúdicos Se dispone de escasos datos de seguridad y eficacia, por lo que Coartem no debe administrarse con otros antipalúdicos, a menos que no se disponga de otra opción terapéutica.

Como es posible que los pacientes que van a ser tratados con Coartem hayan recibido poco tiempo antes otros antipalúdicos, se procedió a estudiar las interacciones con la mefloquina y la quinina en voluntarios sanos. La administración oral secuencial de mefloquina antes de Coartem no produjo efecto alguno en las concentraciones plasmáticas del artemetero ni en el cociente de concentraciones de artemetero/dihidroartemisinina, pero se observó una reducción significativa (del 30% al 40%) de las concentraciones plasmáticas (Cmáx y AUC) de la lumefantrina, posiblemente debida a una menor absorción a causa de la disminución inducida por mefloquina de la producción de bilis. Se debe recomendar a los pacientes que tomen el medicamento con alimentos a fin de compensar la menor biodisponibilidad.

La administración intravenosa de quinina (10 mg/kg de peso corporal) simultáneamente con Coartem no modificó las concentraciones plasmáticas de lumefantrina o de quinina. Las concentraciones plasmáticas de artemetero y dihidroartemisinina tendían a ser más bajas. En este estudio, la administración de Coartem a 14 sujetos no modificó el intervalo QTc. La infusión intravenosa de quinina sola a otros 14 sujetos causó una prolongación pasajera del intervalo QTc, lo cual está acorde con la conocida cardiotoxicidad de la quinina. Este efecto fue levemente superior, pero significativo, cuando la quinina se administró mediante infusión intravenosa a otros 14 individuos después de la toma de Coartem. Parece, pues, que la administración previa de Coartem potencia el riesgo intrínseco de prolongación del QTc asociado a la administración intravenosa de quinina.

Interacciones que se deben tomar en consideración

Interacciones que afectan el uso de Coartem

Interacción con inhibidores del CYP3A4 Tanto el artemetero como la lumefantrina son metabolizados principalmente por la forma CYP3A4 del citocromo P450 y, en concentraciones terapéuticas, no inhiben dicha forma. La administración oral simultánea de ketoconazol y Coartem provocó un modesto aumento (como máximo del doble) en la exposición al artemetero, a la dihidroartemisinina y a la lumefantrina en sujetos adultos sanos. Dicho aumento de exposición a la combinación antipalúdica no se acompañó de un mayor número de efectos secundarios o de cambios en los parámetros electrocardiográficos. De acuerdo con este estudio, no se considera necesario adaptar la dosis de Coartem en los pacientes con paludismo por Plasmodium falciparum cuando Coartem se administre con ketoconazol u otro inhibidor potente del CYP3A4. No obstante, Coartem debe usarse con cautela con fármacos que inhiban el CYP3A4, pues cabe la posibilidad de que aumente la concentración de lumefantrina, lo cual podría prolongar el intervalo QT. La administración de artemetero con jugo de pomelo (toronja) doblemente concentrado en sujetos adultos sanos hizo que la exposición sistémica al fármaco original aumentara aproximadamente el doble. Debe evitarse el jugo de pomelo (toronja) durante el tratamiento con Coartem.

Interacciones que afectan el uso de otros fármacos por parte de Coartem

Interacción con fármacos metabolizados por formas del CYP450 Cuando Coartem se administra simultáneamente con sustratos del CYP3A4, puede reducir la concentración del sustrato y hacer que disminuya la eficacia de este. Los ensayos in vitro realizados con el artemetero en concentraciones terapéuticas no evidenciaron una inhibición significativa de las formas del citocromo P450, pero se ha señalado que el artemetero y la dihidroartemisinina ejercían un leve efecto inductor sobre la actividad de los citocromos (CYP2C19, CYP2B6 y CYP3A4). Aunque los cambios fueron generalmente de poca magnitud y no deberían representar un problema para la población general de pacientes, es posible que la inducción del CYP3A4 altere los efectos terapéuticos de los medicamentos metabolizados principalmente por esta isoenzima.

Se evitará el jugo de pomelo (toronja) durante el tratamiento con Coartem.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de indicaciones
Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión IPL N/A del 2 de Julio de 2018 allegado mediante radicado 20191073884
Información para prescribir versión IPL N/A del 2 de Julio de 2018 allegado mediante radicado 20191073884

Nuevas indicaciones:

Coartem es una combinación en dosis fijas de artemetero y lumefantrina que actúa como esquizonticida hemático. Está indicado para el:

Tratamiento de reserva en situaciones de urgencia:

Se deben tener en cuenta las directrices oficiales sobre el uso adecuado de antipalúdicos.

Nueva dosificación: Posología Y Administración

Posología para adultos, adolescentes y niños de por lo menos 35 kg o mayores de 12 años

Se recomienda un tratamiento estándar de 3 días con 6 dosis en total, como se indica a continuación.

Comprimidos de 20 mg/120 mg Cuatro comprimidos de 20 mg/120 mg en una sola toma en el momento del diagnóstico inicial, otros 4 comprimidos al cabo de 8 horas y luego 4 comprimidos 2 veces al día (mañana y noche) durante los 2 días siguientes (la serie completa comprende 24 comprimidos de 20 mg/120 mg).

Posología para lactantes y niños que pesen entre 5 y menos de 35 kg y no hayan cumplido aún los 12 años

Comprimidos de 20 mg/120 mg Se recomienda un régimen de 6 tomas, de entre 1 y 3 comprimidos de 20 mg/120 mg por toma, según el peso corporal.

Tratamiento (ordinario) y tratamiento de reserva en situaciones de urgencia

El tratamiento debe administrarse en el momento del diagnóstico inicial o cuando comiencen los síntomas.

Poblaciones especiales

Lactantes de menos de 5 kg No se han establecido ni la seguridad ni la eficacia de Coartem en lactantes de menos de 5 kg ni se pueden realizar recomendaciones posológicas.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No hay información alguna que señale que la posología en los pacientes mayores de 65 años deba ser diferente a la de los adultos de menor edad.

Modo de administración

Si el paciente padece vómitos en el plazo de 1 hora tras la administración, se deberá repetir la dosis.

Nuevas contraindicaciones:

Coartem está contraindicado en los siguientes casos:

• Hipersensibilidad demostrada al artemetero, a la lumefantrina o a cualquiera de los excipientes de Coartem.

• Pacientes con paludismo severo según la definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS)*.

• Pacientes tratados con fármacos que prolongan el intervalo QTc, tales como:

antiarrítmicos de las clases Ia y III;
neurolépticos y antidepresivos;
ciertos antibióticos, entre ellos algunos fármacos de las siguientes clases: macrólidos, fluoroquinolonas, imidazol y antimicóticos de la familia de los triazoles;
ciertos antihistamínicos sin efecto sedante (terfenadina, astemizol);
cisaprida.

• Pacientes con desequilibrios electrolíticos comprobados, por ejemplo, hipopotasemia o hipomagnesemia.

• Pacientes que toman fármacos metabolizados por el citocromo CYP2D6 (por ejemplo, la flecainida, el metoprolol, la imipramina, la amitriptilina y la clomipramina).

• Pacientes tratados con fármacos que son inductores potentes del CYP3A4, como la rifampicina, la carbamazepina, la fenitoína y el hipérico o hierba de san Juan (Hypericum perforatum).

Presencia de una o más de las siguientes características clínicas o analíticas: Manifestaciones clínicas: Postración; vigilia insuficiente o coma profundo; incapacidad de alimentarse; respiración profunda, disnea (respiración acidótica); convulsiones múltiples; colapso o choque circulatorio; edema pulmonar (radiológico); hemorragia anormal; ictericia clínica; hemoglobinuria.