COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 07 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 27, 28, 29 y 30 DE MAYO DE 2019

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz

Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Claudia Yaneth Niño Cordero Angélica Ginneth Fula Arguello Johanna Andrea García Cortes Lina Maria Cabanzo Castro Ana Maria Pedroza Pastrana Mayra Alejandra Gómez Leal Lucia Ayala Rodriguez

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 05 de 2019 SEMNNIMB Acta No. 06 de 2019 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1. GLASUDIL SOLUCIÓN OFTÁLMICA

Expediente: 20153671 Radicado: 20181226296 / 20191046974 Fecha: 14/03/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada mL de solución oftálmica contiene 4 mg de Ripasudil Base.

Cada mL contiene 26 Gotas

Forma farmacéutica: Gotas Oftálmicas

Indicaciones: Tratamiento coadyuvante del glaucoma y la hipertensión ocular, cuando otros fármacos no son eficaces o no pueden administrarse.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o sus excipientes.

Precauciones y advertencias: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia incluyen congestión conjuntival, inflamación conjuntival, blefaritis e irritación ocular.

Si se presenta cualquiera de estos síntomas, deje de aplicar éste medicamento y consulte a su médico inmediatamente.

Los síntomas anteriores no describen todas las reacciones adversas a este medicamento. Se recomienda consultar al médico si observa cualquier síntoma de preocupación que no esté entre los mencionados anteriormente.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia incluyen congestión conjuntival, inflamación conjuntival, blefaritis e irritación ocular. Si se presenta alguno de estos síntomas, consulte a su médico o farmacéutico.

Interacciones: • No descritas hasta el momento. • Se diseñó un estudio para evaluar las posibles interacciones entre el Ripasudil y la Pilocarpina. (Interaction Between Pilocarpine and Ripasudil on Intraocular Pressure, Pupil Diameter, and the Aqueous- Outflow Pathway: Invest Ophthalmol Vis Sci. 2018; 59: 1844–1854. https://doi.org/ 10.1167/iovs.18-23900) En el presente estudio, se exploraron las interacciones entre la pilocarpina y un inhibidor de la ROCA en términos de la vía de salida. Primero se evaluaron el efecto reductor de la PIO y el diámetro de la pupila de un inhibidor de la ROCA, el ripasudil y el efecto adicional de la pilocarpina en sujetos humanos sanos. • Luego se estudiaron los cambios morfológicos y funcionales en las células TM humanas, las células endoteliales SC humanas (SCE) y la CM porcina in vitro. En conclusión, se exploraron las interacciones de dos fármacos para el glaucoma, la pilocarpina y un inhibidor de la ROCA, que afectan la vía de salida convencional, utilizando mediciones de la PIO in vivo en ojos humanos y estudios de cultivo de células y tejidos, in vitro. La pilocarpina y el inhibidor de la ROCA no redujeron de manera adicional la PIO. La pilocarpina inhibió los efectos del inhibidor de la ROCA en células TM, células SCE y CM. Estos hallazgos sugieren que la modificación de las señales Rho/ROCK puede ser un medio viable para aumentar el flujo de salida convencional

• Si está usando otras gotas para los ojos se debe esperar un intervalo mínimo de 5 minutos para la aplicación del Ripasudil

Vía de administración: Tópica oftálmica

Dosificación y Grupo etario: Aplicar 1 gota cada 12 horas siguiendo las instrucciones de: ・ Respetar horario de dosificación. ・ Al instilar la gota no tocar el ojo directamente con la punta del gotero. ・ Si están usando otras gotas para los ojos se debe esperar un intervalo mínimo de 5 minutos para la aplicación del Ripasudil. ・ Se debe evite aplicar el medicamento cuando tenga puestos lentes de contacto blandos. ・ Si olvida una dosis, aplíquela lo antes posible. Sin embargo, si es casi la hora de la siguiente dosis, omita la dosis olvidada y continúe con su horario regular de dosificación. No aplicar dos dosis a la vez. ・ No dejar de aplicar el medicamento sin orden del médico tratante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Cuál es la relevancia clínica de la modesta reducción de la presión intraocular (1,5-2 mmHg), aunado a los eventos adversos que se presentan con mayor frecuencia como hiperemia conjuntival mayor en el brazo de ripasudil (ripasudil-timolol 65.4% versus placebo 5.8% y ripasudil-latanoprost 55.9% versus placebo 8.7%).
Allegar estudios clínicos con mayor tiempo de seguimiento que permitan evidenciar eficacia para reducir las complicaciones de glaucoma.
Justificar por qué no presenta estudios preclínicos completos.

Así mismo, la Sala recomienda al interesado demostrar la equivalencia entre su producto y la del producto del cual se allegan los soportes para la demostración de seguridad y eficacia.

3.1.1.2. CABOMETYX 20 mg

CABOMETYX 40 mg CABOMETYX 60 mg

Expediente: 20151264 Radicado: 20181189530 / 20191039967 Fecha: 05/03/2019 Interesado: Sanofi Aventis De Colombia S.A.

Composición: Cada tableta contiene 20mg de Cabozantinib (S)-malato Cada tableta contiene 40mg de Cabozantinib (S)-malato Cada tableta contiene 60mg de Cabozantinib (S)-malato

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos

Indicaciones: Cabometyx está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado:

en adultos sin tratamiento previo con riesgo intermedio o elevado.
en adultos después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés).

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias especiales y precauciones de uso Dado que la mayoría de las reacciones adversas pueden manifestarse en las fases iniciales del tratamiento, el médico debe evaluar al paciente cuidadosamente durante las primeras ocho semanas de tratamiento para determinar si está justificado modificar la dosis. Entre las reacciones que se manifiestan generalmente de forma precoz se incluyen: hipocalcemia, hipopotasemia, trombocitopenia, hipertensión, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (EPP), proteinuria, y reacciones adversas gastrointestinales (dolor abdominal, inflamación de mucosas, estreñimiento, diarrea, vómitos).

En el carcinoma de células renales después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis a consecuencia de un acontecimiento adverso (AA) se produjeron en un 59,8% y 70%, respectivamente, de los pacientes tratados con Cabozantinib en el ensayo clínico pivotal (METEOR). En el 19,3% de los pacientes se precisaron dos reducciones de dosis. La mediana de tiempo hasta la primera reducción de dosis fue de 55 días, y hasta la primera interrupción de dosis fue de 38 días.

En el carcinoma de células renales sin tratamiento previo, las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis se produjeron en un 46% y un 73%, respectivamente, de los pacientes tratados con Cabozantinib en el ensayo clínico (CABOSUN).

Perforaciones y fístulas Se han observado perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) graves, en ocasiones mortales, con Cabozantinib. Los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (p. ej., enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, peritonitis, diverticulitis, o apendicitis), infiltración tumoral en el tracto gastrointestinal, o complicaciones de intervenciones gastrointestinales anteriores (especialmente si están asociadas con el retraso de la cicatrización o una cicatrización incompleta) se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con Cabozantinib y monitorizar atentamente con posterioridad para detectar la aparición de síntomas de perforaciones y fístulas, incluidos abscesos y sepsis. La incidencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fístula anal. La administración de Cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fístula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada.

Eventos tromboembólicos Se han observado episodios de tromboembolismo venoso, incluido tromboembolismo pulmonar, y casos de tromboembolismo arterial con Cabozantinib. Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con riesgo o con antecedentes de este tipo de acontecimientos. Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen infarto de miocardio agudo o cualquier otra complicación tromboembólica arterial clínicamente significativa.

Hemorragia Se han observado casos de hemorragia grave con la utilización de Cabozantinib. Los pacientes que presenten antecedentes de sangrado considerable antes del inicio del tratamiento se deben evaluar cuidadosamente antes de iniciar el tratamiento con Cabozantinib. No se debe administrar Cabozantinib a pacientes que presenten hemorragias considerables o estén en riesgo de sufrirlas.

Complicaciones en la cicatrización Se han observado complicaciones en la cicatrización con la utilización de Cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con Cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental. La decisión de reiniciar el tratamiento con Cabozantinib después de la intervención, se debe basar en la evaluación clínica de que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La administración de Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de cicatrización de las heridas que requieran intervención médica.

Hipertensión Se han observado casos de hipertensión con la utilización de Cabozantinib. La presión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con Cabozantinib. Durante el tratamiento con Cabozantinib, todos los pacientes deben monitorizarse para detectar la aparición de hipertensión, que se tratará si es necesario con tratamiento antihipertensivo estándar. La dosis de Cabozantinib se debe reducir en caso de hipertensión persistente pese al uso de antihipertensivos. La administración de Cabozantinib se debe interrumpir en caso de hipertensión grave y persistente pese al uso de tratamiento antihipertensivo y reducción de la dosis de

Cabozantinib. La administración de Cabozantinib se debe interrumpir en caso de crisis hipertensiva.

Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP) Se han observado casos de síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con la utilización de Cabozantinib. Si el SEPP es grave, se debe considerar la interrupción del tratamiento con Cabozantinib. El tratamiento con Cabozantinib debe reanudarse a la dosis más baja una vez que el SEPP se ha resuelto hasta grado 1.

Proteinuria Se han observado casos de proteinuria con la utilización de Cabozantinib. Los niveles de proteína en la orina se deben monitorizar con regularidad durante el tratamiento con Cabozantinib. La administración de Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible Se han observado casos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR), con la utilización de Cabozantinib. Este síndrome se debe considerar en cualquier paciente que presente múltiples síntomas, incluidos convulsiones, cefalea, trastornos visuales, confusión o función mental alterada. El tratamiento con Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con SLPR.

Prolongación del intervalo QT Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT, pacientes que estén tomando medicamentos antiarrítmicos, o pacientes con enfermedad cardiaca preexistente relevante, bradicardia, o trastornos electrolíticos. Cuando se utiliza Cabozantinib, se debe considerar la monitorización periódica con ECG durante el tratamiento y de electrolitos (calcio, potasio y magnesio séricos).

Inductores e inhibidores de CYP3A4 Cabozantinib es un sustrato de CYP3A4. La administración conjunta de Cabozantinib con ketoconazol, un potente inhibidor de CYP3A4, dio como resultado un incremento en la exposición plasmática de Cabozantinib. Se debe proceder con precaución cuando Cabozantinib se administre de forma conjunta con agentes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. La administración conjunta de Cabozantinib con rifampicina, un potente inductor de CYP3A4, dio como resultado una reducción de la exposición plasmática de Cabozantinib. Por consiguiente, se debe evitar la administración crónica de agentes que sean inductores potentes de CYP3A4 con Cabozantinib.

Sustratos de la glucoproteína P Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp), en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, Cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe advertir a los pacientes, acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskiren, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban Cabozantinib.

Inhibidores de MRP2 La administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de Cabozantinib. Por lo tanto, se debe tener precaución en la administración concomitante de inhibidores de MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).

Advertencias sobre excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes graves asociadas con el medicamento son: hipertensión, diarrea, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (SEPP), embolia pulmonar, fatiga e hipomagnesemia.

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pacientes) incluyeron: diarrea, hipertensión, fatiga, AST elevada, ALT elevada, náuseas, apetito disminuido, SEPP, disgeusia, recuento de plaquetas disminuido, estomatitis, anemia, vómitos, peso disminuido, dispepsia, y estreñimiento. Se observó mayor frecuencia de hipertensión en la población con CCR sin tratamiento previo (67%) comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se listan en la Tabla según la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencias. Las frecuencias se basan en todos los grados y su definición es la siguiente: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100). Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Reacciones adversas al medicamento (RAM) comunicadas con el uso de Cabozantinib en el CCR avanzado

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		absceso
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia
Trastornos endócrinos	hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	deshidratación, disminución del apetito, hiperglicemia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia	deshidratación
Trastornos del sistema nervioso	neuropatía periférica sensitiva, disgeusia cefalea, mareos,		convulsiones
Trastornos del oído y el laberinto		tinnitus
Trastornos vasculares	hipertensión	embolia pulmonar

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	disfonía, disnea, tos	—	—
Trastornos gastrointestinales	diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor bucal, boca seca	pancreatitis, dolor en la zona superior del abdomen, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides	fístula anal
Trastornos hepatobiliares			hepatitis colestática
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, dermatitis acneiforme, erupción, erupción maculopapular, piel seca, alopecia, cambios de color del pelo	prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	dolor en una extremidad, espasmos musculares, artralgia		osteonecrosis de la mandíbula
Trastornos renales y urinarios	proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	fatiga, inflamación de las mucosas, astenia	edema periférico
Investigaciones	peso disminuido, ALT, AST y ALP séricas elevadas, bilirrubina en sangre elevada, creatinina elevada, aumento de triglicéridos, disminución de leucocitos, hiperglicemia, hipoglicemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, GGT aumentada, amilasa elevada, colesterol elevado en sangre, lipasa elevada

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos herida complicada

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Los datos de las siguientes reacciones se basan en los resultados de pacientes que recibieron Cabometyx 60 mg una vez al día por vía oral en los estudios pivotales en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF y en CCR sin tratamiento previo.

Perforación gastrointestinal (GI) En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se notificaron perforaciones GI en un 0,9 % (3/331) de los pacientes con CCR tratados con Cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 2 o 3. La mediana del tiempo de aparición fue de 10,0 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), se notificaron perforaciones GI en un 2,6% (2/78) de los pacientes tratados con Cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 4 y 5.

Ha habido casos de perforaciones letales en el programa clínico de Cabozantinib.

Fístulas En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), se notificaron fístulas en un 1,2% (4/331) de los pacientes tratados con Cabozantinib, e incluyeron fístulas anales en un 0,6% (2/331) de estos pacientes. Uno de los acontecimientos fue de grado 3, el resto fue de grado 2. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 30,3 semanas.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), no se notificaron casos de fístulas.

Hemorragia En el estudio en CCR después del tratamiento con una terapia previa dirigida al VEGF (METEOR), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 2,1% (7/331) en los pacientes con CCR tratados con Cabozantinib. La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 20,9 semanas En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 5,1% (4/78) en pacientes con CCR tratados con Cabozantinib.

Ha habido incidencias de hemorragias fatales en el programa clínico de Cabozantinib Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) No se notificaron casos de SLPR en los estudios METEOR O CABOSUN, pero se ha notificado la incidencia de SLPR en otros estudios clínicos con Cabozantinib.

Interacciones:

Efecto de otros medicamentos sobre Cabozantinib Inhibidores e inductores de CYP3A4 La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días), a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de Cabozantinib (un 29%) e incrementó la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de Cabozantinib un 38 %. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) y Cabozantinib debe hacerse con precaución.

La administración de rifampicina, inductor potente de CYP3A4 (600 mg diarios durante 31 días), a voluntarios sanos incrementó el aclaramiento de Cabozantinib (4,3 veces) y redujo la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de Cabozantinib un 77%. Por consiguiente, se debe evitar la administración conjunta crónica de inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, rifampicina, fenobarbital o remedios naturales con hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) con Cabozantinib.

Agentes modificadores del pH gástrico La administración conjunta del inhibidor de la bomba de protones (IBP) esomeprazol (40 mg diarios durante 6 días) con una dosis única de 100 mg de Cabozantinib a voluntarios sanos no provocó ningún efecto clínicamente significativo sobre la exposición plasmática (AUC) de Cabozantinib. No está indicado el ajuste de la dosis al administrar de forma conjunta agentes modificadores del pH gástrico (como IBP, antagonistas de los receptores H2, y antiácidos) con Cabozantinib.

Inhibidores de MRP2 Los datos de estudios in vitro demuestran que Cabozantinib es un sustrato de MRP2.

Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de Cabozantinib.

Quelantes de las sales biliares Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con Cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales.

Efecto de Cabozantinib sobre otros medicamentos No se ha investigado el efecto de Cabozantinib sobre la farmacocinética de esteroides anticonceptivos. Dado que no puede garantizarse que no se produzcan cambios sobre el efecto anticonceptivo, se recomienda utilizar un método anticonceptivo adicional, como un método de barrera.

A causa de la elevada unión a proteínas plasmáticas de Cabozantinib es posible que se produzca interacción con warfarina por desplazamiento de las proteínas plasmáticas. En caso de que se suministre dicha combinación, se deben monitorizar los valores de INR.

Sustratos de la glucoproteína P Cabozantinib fue inhibidor (IC50 = 7,0 μM), pero no sustrato, de las actividades de transporte de la glucoproteína P (Pgp) en un sistema de ensayo bidireccional con células MDCK-MDR1. Por consiguiente, Cabozantinib puede tener el potencial de incrementar las concentraciones plasmáticas de sustratos de Pgp administrados de forma conjunta. Se debe prevenir a los pacientes acerca del uso de sustratos de Pgp (p. ej., fexofenadina, aliskiren, ambrisentán, dabigatrán etexilato, digoxina, colchicina, maraviroc, posaconazol, ranolazina, saxagliptina, sitagliptina, talinolol, tolvaptán) mientras reciban Cabozantinib.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología El tratamiento con Cabometyx® se debe iniciar por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.

La dosis recomendada de Cabometyx® es de 60 mg una vez al día. El tratamiento se mantendrá hasta que el paciente deje de beneficiarse clínicamente del tratamiento o hasta que se produzcan niveles de toxicidad inaceptables.

El manejo de las sospechas de reacciones adversas puede requerir la interrupción temporal del tratamiento y/o la reducción de la dosis del tratamiento con Cabometyx® (ver la Tabla 1). Cuando sea necesario reducir la dosis, se recomienda hacerlo a 40 mg diarios, y después a 20 mg diarios. Se recomienda la interrupción de la administración para tratar toxicidades de grado 3 o superior, o toxicidades intolerables de grado 2, según la clasificación Common terminology criteria for adverse events (CTCAE, por sus siglas en inglés). Se recomienda reducir la dosis en caso de eventos que, de persistir, podrían volverse graves o intolerables.

Si un paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar esa dosis olvidada si faltan menos de 12 horas antes de la siguiente dosis.

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la dosis de Cabometyx® según las reacciones adversas

Reacción adversa e intensidad	Modificación del tratamiento
Reacciones adversas de grado 1 y de grado 2 que sean tolerables y se puedan manejar fácilmente.	Habitualmente no se precisa ningún ajuste de la dosis. Considerar complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado.
Reacciones adversas de grado 2 que sean intolerables y que no se puedan tratar con una reducción de la dosis o medidas terapéuticas de apoyo	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado. Considerar reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.
Reacciones adversas de grado 3 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica)	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado.

—	Reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.
Reacciones adversas de grado 4 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica)	Interrumpir el tratamiento. Instaurar medidas terapéuticas adecuadas. Si la reacción adversa se resuelve hasta considerarse de grado ≤1, reiniciar el tratamiento con una dosis reducida. Si la reacción adversa no se resuelve, interrumpir permanentemente la administración de Cabometyx®.

Nota: La clasificación de los grados de toxicidad está de conformidad con los criterios de terminología del National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Versión 4.0 (NCI-CTCAE v4) Medicamentos concomitantes Se deben usar con precaución los medicamentos concomitantes que sean inhibidores potentes de CYP3A4. Se debe evitar el uso crónico concomitante de inductores potentes de CYP3A4.

Se debe considerar la selección de un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inducción o inhibición de CYP3A4 sea bajo o nulo.

Poblaciones especiales Personas de edad avanzada No se recomienda un ajuste específico de la dosis de Cabozantinib en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Raza Existe poca experiencia de uso en pacientes no caucásicos.

Insuficiencia renal Cabozantinib se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia renal grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada, la dosis recomendada de Cabozantinib es de 40 mg una vez al día. Los pacientes se deben monitorizar para posibles reacciones adversas y se debe considerar el ajustar o interrumpir la dosis, en caso necesario. Cabozantinib no está recomendado en pacientes con insuficiencia hepática grave, ya que no se ha establecido su seguridad y eficacia en esta población.

Pacientes con insuficiencia cardiaca Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardiaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones de dosificación específicas.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles al respecto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000705 emitido mediante Acta No. 18 de 2018, numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20191039967
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191039967
Información para el paciente allegado mediante radicado No. 20191039967

CONCEPTO:

Revisada y analizada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada tableta contiene 20mg de Cabozantinib (S)-malato

Cada tableta contiene 40mg de Cabozantinib (S)-malato Cada tableta contiene 60mg de Cabozantinib (S)-malato

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos

Indicaciones: Cabometyx está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales (CCR) avanzado en adultos con ECOG 0-1 después del tratamiento con una terapia previa dirigida al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés).

En cuanto a la indicción en adultos sin tratamiento previo con riesgo intermedio o elevado, la sala recomienda negar por cuanto lo allegado es un estudio clínico fase II que no permite establecer su real utilidad.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

En el carcinoma de células renales sin tratamiento previo, indicación no aprobada en Colombia, las reducciones de dosis y las interrupciones de dosis se produjeron en un 46% y un 73%, respectivamente, de los pacientes tratados con Cabozantinib en el ensayo clínico (CABOSUN).

La incidencia de diarrea persistente o recurrente durante el tratamiento puede suponer un factor de riesgo para el desarrollo de fístula anal. La administración de Cabozantinib debe interrumpirse en pacientes que sufran una perforación o fístula gastrointestinal que no pueda ser tratada de forma adecuada.

Complicaciones en la cicatrización

Se han observado complicaciones en la cicatrización con la utilización de Cabozantinib. Si es posible, el tratamiento con Cabozantinib se debe interrumpir como mínimo 28 días antes de la fecha de intervenciones quirúrgicas programadas, incluida cirugía dental. La decisión de reiniciar el tratamiento con Cabozantinib después de la intervención, se debe basar en la evaluación clínica de que se produzca una cicatrización adecuada de la herida. La administración de Cabozantinib se debe interrumpir en pacientes con complicaciones de cicatrización de las heridas que requieran intervención médica.

MRP2 (como ciclosporina, efavirenz o emtricitabina).

Las reacciones adversas más frecuentes de cualquier grado (experimentadas al menos por el 25% de pacientes) incluyeron: diarrea, hipertensión, fatiga, AST elevada, ALT elevada, náuseas, apetito disminuido, SEPP, disgeusia, recuento de plaquetas disminuido, estomatitis, anemia, vómitos, peso disminuido, dispepsia, y estreñimiento. Se observó mayor frecuencia de hipertensión en la población con CCR sin tratamiento previo (67%), indicación no aprobada en Colombia, comparado con los pacientes con CCR después del tratamiento previo con una terapia dirigida al VEGF (37%).

Reacciones adversas al medicamento (RAM) comunicadas con el uso de Cabozantinib en el CCR avanzado

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		absceso

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia	—	—
Trastornos endócrinos	hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	deshidratación, disminución del apetito, hiperglicemia, hipoglicemia, hipofosfatemia, hipoalbuminemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipopotasemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperbilirrubinemia	deshidratación
Trastornos del sistema nervioso	neuropatía periférica sensitiva, disgeusia cefalea, mareos,		convulsiones
Trastornos del oído y el laberinto		tinnitus
Trastornos vasculares	hipertensión	embolia pulmonar
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	disfonía, disnea, tos
Trastornos gastrointestinales	diarrea, náuseas, vómitos, estomatitis, estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia, dolor bucal, boca seca	pancreatitis, dolor en la zona superior del abdomen, enfermedad por reflujo gastroesofágico, hemorroides	fístula anal
Trastornos hepatobiliares			hepatitis colestática
Trastornos de la piel y del tejido	síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, dermatitis	prurito
Trastornos renales y urinarios proteinuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración fatiga, inflamación de las mucosas, astenia edema periférico

Investigaciones peso disminuido, ALT, AST y ALP séricas elevadas, bilirrubina en sangre elevada, creatinina elevada, aumento de triglicéridos, disminución de leucocitos, hiperglicemia, hipoglicemia, linfopenia, neutropenia, trombocitopenia, GGT aumentada, amilasa elevada, colesterol elevado en sangre, lipasa elevada

Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos herida complicada

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), indicación no aprobada en Colombia, se notificaron perforaciones GI en un 2,6% (2/78) de los pacientes tratados con Cabozantinib. Los acontecimientos fueron de grado 4 y 5.

Ha habido casos de perforaciones letales en el programa clínico de Cabozantinib.

En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), indicación no aprobada en Colombia, no se notificaron casos de fístulas.

La mediana del tiempo hasta la aparición fue de 20,9 semanas En el estudio de CCR sin tratamiento previo (CABOSUN), indicación no aprobada en Colombia, la incidencia de acontecimientos hemorrágicos graves (grado ≥ 3) fue de un 5,1% (4/78) en pacientes con CCR tratados con Cabozantinib.

Ha habido incidencias de hemorragias fatales en el programa clínico de Cabozantinib Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)

No se notificaron casos de SLPR en los estudios METEOR O CABOSUN, pero se ha notificado la incidencia de SLPR en otros estudios clínicos con Cabozantinib.

Interacciones: Efecto de otros medicamentos sobre Cabozantinib Inhibidores e inductores de CYP3A4 La administración de ketoconazol, inhibidor potente de CYP3A4 (400 mg diarios durante 27 días), a voluntarios sanos redujo el aclaramiento de Cabozantinib (un 29%) e incrementó la exposición plasmática (AUC) de dosis únicas de Cabozantinib un 38 %. Por consiguiente, la administración conjunta de inhibidores potentes de CYP3A4 (p. ej., ritonavir, itraconazol, eritromicina, claritromicina, jugo de pomelo) y Cabozantinib debe hacerse con precaución.

Inhibidores de MRP2 Los datos de estudios in vitro demuestran que Cabozantinib es un sustrato de MRP2. Por lo tanto, la administración de inhibidores de MRP2 puede provocar elevaciones de las concentraciones plasmáticas de Cabozantinib.

Quelantes de las sales biliares

Los quelantes de las sales biliares, como la colestiramina y el colesevelam, pueden interactuar con Cabozantinib y afectar a la absorción (o reabsorción), ocasionando una reducción potencial de la exposición. Se desconoce la importancia clínica de estas interacciones potenciales.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología El tratamiento con Cabometyx® se debe iniciar por un médico con experiencia en la administración de medicamentos antineoplásicos.

Si un paciente olvida tomar una dosis, no debe tomar esa dosis olvidada si faltan menos de 12 horas antes de la siguiente dosis.

Tabla 1: Modificaciones recomendadas de la dosis de Cabometyx® según las reacciones adversas

Reacción adversa e intensidad	Modificación del tratamiento
Reacciones adversas de grado 1 y de grado 2 que sean tolerables y se puedan manejar fácilmente.	Habitualmente no se precisa ningún ajuste de la dosis. Considerar complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado.
Reacciones adversas de grado 2 que sean intolerables y que no se puedan tratar con una reducción de la dosis o medidas terapéuticas de apoyo	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado. Considerar reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.
Reacciones adversas de grado 3 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica)	Interrumpir el tratamiento hasta que la reacción adversa se resuelva hasta considerarse de grado ≤1. Complementar con medidas terapéuticas de apoyo según lo indicado. Reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.

Reacciones adversas de grado 4 (a excepción de anomalías de laboratorio sin relevancia clínica) Interrumpir el tratamiento.

Instaurar medidas terapéuticas adecuadas.

Si la reacción adversa se resuelve hasta considerarse de grado ≤1, reiniciar el tratamiento con una dosis reducida.

Si la reacción adversa no se resuelve, interrumpir permanentemente la administración de Cabometyx®.

Se debe considerar la selección de un medicamento concomitante alternativo cuyo potencial de inducción o inhibición de CYP3A4 sea bajo o nulo.

Poblaciones especiales Personas de edad avanzada No se recomienda un ajuste específico de la dosis de Cabozantinib en pacientes de edad avanzada (≥ 65 años).

Raza Existe poca experiencia de uso en pacientes no caucásicos.

Insuficiencia hepática

Pacientes con insuficiencia cardiaca Los datos disponibles en pacientes con insuficiencia cardiaca son limitados. No es posible hacer recomendaciones de dosificación específicas.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Cabozantinib en niños y adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles al respecto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

De acuerdo con información allegada relacionada con la versión 3,3 del PGR se considera que: • Los datos y documentación entregada dan respuesta a lo solicitado. De ser aprobada su comercialización, se solicita informar al grupo de farmacovigilancia los cambios de seguridad que se presenten durante la comercialización del producto.

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el Inserto, debe presentarse junto con la solicitud de registro sanitario ajustado al presente concepto.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Cabozantinib es una nueva entidad química y el interesado demostró un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.3. DELSTRIGO® TABLETAS

Expediente: 20160000 Radicado: 20191048166 Fecha: 15/03/2019 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Doravirina, 300 mg de Lamivudina, y 300 mg de Tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF).

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Delstrigo® está indicado para el tratamiento de adultos infectados con VIH-1 sin evidencia pasada o presente de resistencia viral a doravirina, lamivudina o tenofovir.

Contraindicaciones: Delstrigo® no debe co-administrarse con fármacos que sean inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 (CYP) 3A ya que pueden producirse disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que puede disminuir la eficacia de Delstrigo®. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

• Los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína • Los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina • La Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Delstrigo® está contraindicada en pacientes con una reacción de hipersensibilidad previa a lamivudina.

Precauciones y advertencias: Exacerbación Aguda grave de Hepatitis B en Pacientes Co-infectados con VIH-1 y VHB Todos los pacientes con VIH-1 deben analizarse para detectar la presencia de VHB antes de iniciar tratamiento antirretroviral. Delstrigo® no está aprobada para el tratamiento de la infección crónica por VHB, y no se han establecido la seguridad y eficacia de Delstrigo® en pacientes co-infectados con VIH-1 y VHB.

Se han reportado exacerbaciones agudas graves de hepatitis B (p. ej., descompensación hepática e insuficiencia hepática) en pacientes co-infectados con VIH-1 y VHB y que han suspendido la administración de lamivudina o tenofovir DF, dos de los componentes de Delstrigo®. Es necesario supervisar de cerca a los pacientes co-infectados con VIH-1 y VHB, tanto con seguimiento clínico como de laboratorio durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento con Delstrigo®. Si es apropiado, puede justificarse el inicio del tratamiento contra la hepatitis B, especialmente en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis después del tratamiento puede provocar descompensación hepática e insuficiencia hepática.

Nueva Aparición o Deterioro de la Insuficiencia Renal Se ha informado deterioro renal, incluidos casos de insuficiencia renal aguda y síndrome de Fanconi (lesión tubular renal con hipofosfatemia grave), con el uso de tenofovir DF, un componente de Delstrigo®.

Debe evitarse Delstrigo® con el uso concomitante o reciente de un agente nefrotóxico (p. ej., dosis altas de o múltiples medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos [NSAID, por las siglas en inglés para nonsteroidal anti-inflammatory drugs o AINES, en español]). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda después del inicio de dosis altas de o múltiples NSAID en pacientes infectados por VIH con factores de riesgo de disfunción renal que parecían estables con tenofovir DF. Algunos pacientes requirieron hospitalización y terapia de reemplazo renal. Se deben considerar alternativas a los NSAID, si es necesario, en pacientes con riesgo de disfunción renal.

El dolor óseo persistente o que empeora, dolor en las extremidades, fracturas y/o dolor o debilidad muscular pueden ser manifestaciones de tubulopatía renal proximal, y deben motivar una evaluación de la función renal en pacientes en riesgo.

Se recomienda que se evalúe la depuración de creatinina estimada en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento y según sea clínicamente apropiado durante el tratamiento con Delstrigo®. En pacientes en riesgo de disfunción renal, incluidos los pacientes que experimentaron previamente eventos renales mientras recibían adefovir dipivoxil, se recomienda evaluar la depuración de creatinina, fósforo sérico, glucosa en orina y proteína urinaria antes de iniciar el tratamiento con Delstrigo® y periódicamente durante el tratamiento con Delstrigo®.

Los componentes de lamivudina y tenofovir DF de Delstrigo® se excretan principalmente por el riñón. Delstrigo® debe suspenderse si la depuración estimada de creatinina disminuye por debajo de 50 mL por minuto, ya que el ajuste del intervalo de dosis requerido para lamivudina y tenofovir DF no se puede lograr con la tableta de combinación de dosis fija.

Interacciones Farmacológicas Se debe tener precaución al recetar Delstrigo® con fármacos que puedan reducir la exposición de doravirina.

Pérdida Ósea y Defectos de Mineralización Densidad Mineral Ósea En estudios clínicos en adultos infectados con VIH-1, tenofovir DF (un componente de Delstrigo®) se asoció con disminuciones ligeramente mayores en la densidad mineral ósea (BMD, por las siglas en inglés para bone mineral density) y aumentos en los marcadores bioquímicos del metabolismo óseo, lo que sugiere un aumento del recambio óseo con relación a los comparadores. Los niveles séricos de hormona paratiroidea y niveles de vitamina D 1,25 también fueron más altos en los sujetos que recibieron tenofovir DF. Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de tenofovir DF.

Se desconocen los efectos de los cambios asociados a tenofovir DF en la BMD y los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fractura.

La evaluación de la BMD debe considerarse para los pacientes adultos infectados con VIH-1 que tienen antecedentes de fractura ósea patológica u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida ósea. Aunque no se estudió el efecto de la suplementación con calcio y vitamina D, tal suplementación puede ser beneficiosa para todos los pacientes. Si hay sospecha de anormalidades óseas, es necesario realizar la consulta adecuada.

Defectos de Mineralización Se han informado casos de osteomalacia asociados con tubulopatía renal proximal, que se manifiestan como dolor en los huesos o dolor en las extremidades, y que pueden contribuir a fracturas, en asociación con el uso de tenofovir DF. También se han reportado artralgias y dolor o debilidad muscular en casos de tubulopatía renal proximal. La hipofosfatemia y la osteomalacia secundarias a tubulopatía renal proximal se deben considerar en pacientes con riesgo de disfunción renal que presenten síntomas óseos o musculares persistentes o que empeoran mientras reciben productos que contienen tenofovir DF.

Administración conjunta con Otros Productos Delstrigo® es una combinación de dosis fija de doravirina, lamivudina y tenofovir DF.

No administre conjuntamente Delstrigo® con otros medicamentos que contengan lamivudina, o con medicamentos que contengan tenofovir DF o tenofovir alafenamida, o con adefovir dipivoxil. Delstrigo® no debe administrarse con Pifeltro® a menos que sea necesario para ajustar la dosis (p. ej., con rifabutina).

Síndrome de Reconstitución Inmune Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada. Durante la fase inicial del tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP, por las siglas en inglés para Pneumocystis jirovecii pneumonia) o tuberculosis), que pueden requerir evaluación y tratamiento adicionales.

También se han reportado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el momento de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos Ensayos clínicos en adultos con tratamiento antirretroviral La evaluación de seguridad de Delstrigo® en pacientes que no han recibido tratamiento previo con antirretrovirales, infectados con VIH-1, se basa en el análisis de información durante 96 semanas a partir de dos estudios Fase 3, aleatorizados, internacionales, multi-céntricos, doble ciego, con control activo (DRIVE-FORWARD (Protocolo 018) y DRIVE-AHEAD (Protocolo 021)), y están respaldados con la información de un estudio Fase 2b, aleatorizado, internacional, multi-céntrico, doble ciego, controlado con activo (Protocolo 007 (P007)).

En DRIVE-FORWARD, 766 sujetos adultos recibieron ya sea Pifeltro® 100 mg (n=383) u 800 mg de darunavir + 100 mg de ritonavir (DRV+r) (n=383) una vez al día, cada uno en combinación con emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (AUC/3TC). En la Semana 96, el 1% en el grupo de Pifeltro® y el 2% en el grupo DRV+r presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En DRIVE-AHEAD, 728 sujetos adultos recibieron Delstrigo® (n=364) o efavirenz/emtricitabina/ tenofovir DF (EFV/FTC/TDF) una vez al día (n=364). Para la Semana 96, 2% en el grupo de Delstrigo® y 7% en el grupo EFV/FTC/TDF presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento de intensidad moderada a grave reportadas en más o igual a 2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD.

Tabla 2: Reacciones Adversas al Medicamento Debidas al Tratamiento, de Intensidad Moderada a Grave Reportadas en >2% de los Sujetos en Cualquier Grupo de Tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 96)

—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Desordenes gastrointestinales Diarrea	2%	2%	1%	<1%
Sistema nervioso Mareo	<1%	<1%	1%	6%
Trastornos psiquiátricos Sueños anormales	0%	0%	<1%	2%
Trastornos de la piel Erupción cutánea	<1%	<1%	<1%	5%
NRTI = nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Anormalidades de Laboratorio En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de sujetos con anormalidades de laboratorio de Grado 2 a 4 seleccionadas (que representan un grado de empeoramiento desde el valor basal), que fueron tratados con Pifeltro® o DRV+r en DRIVE-FORWARD, o bien, Delstrigo® o EFV/FTC/TDF en DRIVE-AHEAD.

Tabla 3: Anormalidades de Laboratorio Seleccionadas de Grado 2 a 4 Reportadas en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

—	—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad	Límite	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
		N = 383	N = 383	N = 364	N=364
Química Sanguínea
Bilirrubina total
Grado 2 Grado 3-4	1.6 - <2.6 x ULN ≥2.6 x ULN	2% 0%	<1% 0%	3% <1%	0% <1%
Creatinina (mg/dL)
Grado 2	>1.3 - 1.8 x ULN o aumento de >0.3 mg/dL por arriba del valor basal	4%	6%	3%	2%
Grado 3-4	>1.8 x ULN o aumento de ≥1.5 x por arriba	3%	4%	3%	1%

—	del valor basal	—	—	—	—
Aspartato aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	5% <2%	4% 2%	3% <1%	3% 3%
Alanina aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	4% 2%	2% 2%	4% 1%	4% 2%
Fosfatasa alcalina (UI/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥ 5.0 x ULN	1% 0%	<1% 0%	2% 0%	2% <1%
Lipasa
Grado 2 Grado 3-4	1.5 - <3.0 x ULN ≥3.0 x ULN	7% 3%	6% 4%	6% 1%	5% 2%
Creatina cinasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	6.0 - <10.0 x ULN ≥10.0 x ULN	3% 5%	3% 6%	3% 4%	3% 6%
ULN = límite superior del rango normal.

Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Cambio en los Lípidos a partir del Valor Basal Para DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD, en la Tabla 4 se muestran los cambios desde el valor basal a la Semana 48 en el colesterol LDL, colesterol no HDL, colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL.

Los cambios desde la línea de base en la semana 96 fueron similares a los vistos en la semana 48.

Para colesterol LDL y no HDL, colesterol total y triglicéridos, las diferencias en el cambio promedio desde el inicio a la Semana 48 (Pifeltro® - DRV+r y Delstrigo® - EFV/FTC/TDF) favoreció a los grupos de tratamiento con doravirina. Se preespecificaron las comparaciones entre LDL y no HDL y las diferencias fueron estadísticamente significativas, mostrando superioridad para doravirina en ambos parámetros.

Tabla 4: Cambio Promedio desde el Valor Basal en Lípidos en Ayunas en DRIVE- FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 320	N = 311	N = 320	N = 307
Colesterol LDL (mg/dL)*	-4.6	9.5	-2.1	8.3
Colesterol no HDL (mg/dL) *	-5.4	13.7	-4.1	12.7
Colesterol total (mg/dL)	-1.4	18.0	-2.2	21.1
Triglicéridos (mg/dL)	-3.1	24.5	-12.0	21.6

Colesterol HDL (mg/dL)	4.0	4.3	1.8	8.4
Los sujetos con agentes reductores de lípidos desde el inicio se excluyeron de estos análisis (en DRIVE-FORWARD: doravirina-Pifeltro® n=12 y DRV+r n=14; en DRIVE- AHEAD: Delstrigo® n=15 y EFV/FTC/TDF n=10). Los sujetos que iniciaron un agente reductor de lípidos después del inicio que tuvieron su último valor de tratamiento en ayunas (antes de comenzar con el agente) se transfirieron a la siguiente fase (en DRIVE-FORWARD: doravirina-Pifeltro® n=6 y DRV+r n=4; en DRIVE-AHEAD: Delstrigo® n=3 y EFV/FTC/TDF n=8). *Los valores de P para la prueba de hipótesis previamente especificada para la diferencia de tratamiento fueron <0.0001 tanto en DRIVE-FORWARD como en DRIVE- AHEAD. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Eventos Adversos Neuropsiquiátricos Para DRIVE-AHEAD, en la Tabla 5 se presenta el análisis de sujetos con eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48.

Una menor proporción estadísticamente significativa de los sujetos tratados con Delstrigo® en comparación con sujetos tratados con EFV/FTC/TDF informaron eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 en las tres categorías pre-especificadas de mareo, trastornos y alteraciones del sueño, y alteración de los sentidos. En la semana 96, la prevalencia de eventos adversos neuropsiquiátricos fue del 26% (96/364) en el grupo DELSTRIGO y del 59% (213/364) en el grupo EFV / FTC / TDF.

Tabla 5: DRIVE-AHEAD

Análisis de Sujetos con Eventos Adversos Neuropsiquiátricos (Semana 48)

Diferencia del

Tratamiento

(Delstrigo®

Delstrigo® EFV/FTC/TDF -EFV/FTC/TDF) Valor de P de Dos Una vez al día Una vez al día Estimado (CI del Colas 95%)*

N = 364 N = 364

Sujetos con uno o más eventos adversos neuropsiquiátricos	24%	57%	-33.2 (-39.8, - 26.4)	—
Mareo	9%	37%	-28.3 (-34.0, - 22.5)	<0.001
Trastornos y alteraciones del sueño	12%	26%	-13.5 (-19.1, -7.9)	<0.001
Alteración de los sentidos	4%	8%	-3.8 (-7.6, -0.3)	0.033
Depresión y suicidio/auto-lesión	4%	7%	-2.5 (-5.9, 0.8)	nps†
Psicosis y trastornos psicóticos	<1%	1%	-0.8 (-2.5, 0.5)	nps†
*Los CI (Intervalos de Confianza, por sus siglas en inglés) del 95% se calcularon con el método de Miettinen y Nurminen. †No especificado previamente para las pruebas estadísticas.

Suspensión debida a Eventos Adversos En un análisis conjunto que combinó información de dos estudios (de pacientes) vírgenes a tratamiento previo (P007 y DRIVE-AHEAD), se observó una proporción menor estadísticamente significativa de sujetos que suspendieron debido a un evento adverso en la Semana 48 para los grupos de tratamiento combinado de doravirina (100 mg) (2.8%) en comparación con los grupos de tratamiento combinado de EFV (6.1%) [Diferencia de tratamiento -3.4%, valor de p 0.012].

Ensayos clínicos en adultos virológicamente suprimidos La seguridad de DELSTRIGO, en adultos suprimidos virológicamente, se basó en los datos de la Semana 48 de 670 sujetos en el ensayo DRIVE-SHIFT (Protocolo 024), un ensayo aleatorio, internacional, multicéntrico, abierto en el que se cambiaron sujetos virológicamente suprimidos a partir de un régimen de referencia que consiste en dos INTI en combinación con un inhibidor de la proteasa (PI) potenciado con ritonavir o cobicistat, o elvitegravir potenciado con cobicistat, o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido (NNRTI) contra DELSTRIGO. En general, el perfil de seguridad en sujetos adultos con supresión virológica fue similar al de los sujetos sin antecedentes de tratamiento antirretroviral.

Cambio en los lípidos desde la línea de base En la Tabla 6 se muestran los cambios desde el inicio en la semana 24 en colesterol LDL, colesterol no HDL, colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL. Se demostró que un cambio inmediato a DESLTRIGO en el día 1 del estudio es superior a la continuación de un régimen de PI reforzado con ritonavir, según lo evaluado por los cambios medios desde el inicio en el LDL-C en ayunas y el no-HDL-C en ayunas en la Semana de Estudio 24 en cada grupo de tratamiento. El beneficio clínico de estos hallazgos no ha sido demostrado.

Tabla 6: Cambio medio desde la línea de base en lípidos en ayunas en sujetos adultos con supresión virológica en DRIVE-SHIFT (Semana 24)

Parámetro de laboratorio Término preferido	DELSTRIGO (Semana 0-24) Una vez al dia N=244	—	PI+ritonavir (Semana 0-24) Una vez al dia N=124	—	Diferencia estimada
	Línea base	Cambio	Línea base	Cambio	Diferencia (95% CI)
Colesterol-LDL (mg/dL)*	108.7	-16.3	110.5	-2.6	-14.5 (-18.9, - 10.1)
Colesterol No-HDL (mg/dL)*	138.6	-24.8	138.8	-2.1	-22.8 (-27.9, - 17.7)
Colesterol Total (mg/dL)†	188.5	-26.1	187.4	-0.2	-
Triglicéridos (mg/dL)†	153.1	-44.4	151.4	-0.4	-
Colesterol HDL (mg/dL)†	50.0	-1.3	48.5	1.9	-
Los sujetos con agentes hipolipemiantes al inicio del estudio se excluyeron de estos análisis (DELSTRIGO n = 26 y PI + ritonavir n = 13). Los sujetos que iniciaron un agente hipolipemiante después de la línea de base tuvieron su último

El valor de p para la prueba de hipótesis preespecificada para la diferencia de tratamiento fue <0,0001. † No especificado previamente para la prueba de hipótesis.

Experiencia Posterior a la Comercialización No hay información disponible posterior a la comercialización de Delstrigo®. Consulte la información para prescribir completa de lamivudina y tenofovir DF.

Interacciones: Delstrigo® es un régimen completo para el tratamiento de la infección por VIH-1; por lo tanto, Delstrigo® no debe administrarse con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1. No se proporciona información sobre posibles interacciones medicamentosas con otros medicamentos antirretrovirales.

Fármacos que Afectan la Función Renal Debido a que lamivudina y tenofovir se eliminan principalmente mediante los riñones a través de una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa, la administración concomitante de Delstrigo® con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones séricas de lamivudina, tenofovir y/u otros fármacos eliminados por vía renal. Algunos ejemplos de fármacos que se eliminan mediante secreción tubular activa incluyen, pero no se limitan a, aciclovir, cidofovir, ganciclovir, valaciclovir, valganciclovir, aminoglucósidos (p. ej., gentamicina) y NSAID en dosis altas o múltiples.

Interacciones Farmacológicas Establecidas y Otras Potencialmente Significativas

La doravirina se metaboliza principalmente por CYP3A, y los fármacos que inducen o inhiben al CYP3A pueden afectar la depuración de doravirina. La co-administración de Delstrigo® y fármacos que inducen al CYP3A pueden resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de doravirina y reducir el efecto terapéutico de doravirina. La co-administración de Delstrigo® y fármacos que son inhibidores del CYP3A puede dar como resultado el aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina.

No es probable que doravirina en una dosis de 100 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por las enzimas CYP.

La Tabla 1 muestra las interacciones farmacológicas establecidas y otras interacciones potencialmente significativas con Delstrigo®, pero no es exhaustiva.

Para posibles interacciones farmacológicas adicionales con lamivudina o tenofovir DF.

Clase de Fármaco Concomitante: Nombre del fármaco	Efecto en la concentración	Comentario clínico
Antimicobacterianos
rifabutina*	↓ doravirina ↔ rifabutina	El uso concomitante de Delstrigo® con rifabutina puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de enzimas CYP3A). Si Delstrigo® se co-administra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® aproximadamente 12 horas después de la dosis de Delstrigo®.
Agentes antifúngicos azólicos
fluconazol itraconazol ketoconazol* posaconazol voriconazol	↑ doravirina ↔ agentes antifún- gicos azólicos	El uso concomitante de Delstrigo® con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A). No se requiere ajuste de la dosis de cuando Delstrigo® se co-administra con agentes antifúngicos azólicos.
Agentes Antivirales para Hepatitis C

ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir	↑ tenofovir	Los pacientes que reciben Delstrigo® de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas asociadas con tenofovir DF.
Otros Agentes
Sorbitol	↓ lamivudina	La administración conjunta de dosis únicas de lamivudina y sorbitol dio lugar a una reducción dependiente de la dosis de sorbitol en la exposición a lamivudina. Cuando sea posible, evite el uso crónico de medicamentos que contienen sorbitol con medicamentos que contienen lamivudina.
↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio *La interacción entre doravirina y el fármaco se evaluó en un estudio clínico. Todas las demás interacciones medicamentosas mostradas se anticipan en función de las vías metabólicas y de eliminación conocidas.

Fármacos sin Interacciones Observadas o Previstas con Delstrigo® Se evaluaron las interacciones medicamentosas con doravirina y los siguientes fármacos en estudios clínicos y no se requiere ajuste de dosis para ninguno de estos> hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/antiácido que contiene dimeticona, pantoprazol, atorvastatina, un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel, metformina, metadona, midazolam o elbasvir/grazoprevir.

No se esperan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se coadministra Delstrigo® con buprenorfina, naloxona, daclatasvir, simeprevir, diltiazem, verapamilo, rosuvastatina, simvastatina, canagliflozina, liraglutida, sitagliptina, lisinopril u omeprazol.

Con base en los resultados de experimentos in vitro y las vías de eliminación conocidas de tenofovir, el potencial de interacciones mediadas por CYP que involucra a tenofovir DF con otros medicamentos es bajo.

No se han observado interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre tenofovir DF y los siguientes medicamentos: entecavir, metadona, anticonceptivos orales, sofosbuvir o tacrolimus en estudios realizados en sujetos sanos.

Lamivudina no se metaboliza significativamente por las enzimas CYP ni inhibe o induce este sistema enzimático; por lo tanto, es poco probable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicamente significativas a través de estas vías.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General Delstrigo® es un producto de combinación de dosis fija que contiene 100 mg de doravirina, 300 mg de lamivudina y 300 mg de fumarato de tenofovir disoproxilo (tenofovir DF).

Pacientes Adultos El régimen de dosificación recomendado de Delstrigo® en adultos es de una tableta tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Dosis Omitida Si el paciente pierde una dosis de Delstrigo®, debe tomar Delstrigo® tan pronto como sea posible, a menos que esté cerca de la hora de la siguiente dosis. El paciente no debe tomar 2 dosis a la vez; en su lugar, deberá tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad y eficacia de Delstrigo® en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de Edad Avanzada Existe información limitada disponible sobre el uso de doravirina, lamivudina y tenofovir DF en pacientes de 65 años de edad y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes. Se recomienda tener especial cuidado en este grupo de edad debido a los cambios asociados con la edad, como la disminución de la función renal.

Insuficiencia Renal

Debido a que Delstrigo® es una tableta de combinación de dosis fija y la dosificación de lamivudina y tenofovir DF no se puede alterar, los pacientes con una depuración de creatinina estimada menor a 50 mL/min no deben recibir Delstrigo®.

Insuficiencia Hepática No se requiere ningún ajuste de la dosis de Delstrigo® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado a Delstrigo® en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C).

Co-administración con Rifabutina Si Delstrigo® se co-administra con rifabutina, deberá tomarse una tableta de Pifeltro® aproximadamente 12 horas después de la dosis de Delstrigo®.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20191048166
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20191048166

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Cada tableta contiene 100 mg de Doravirina, 300 mg de Lamivudina, y 300 mg de Tenofovir disoproxil fumarato (tenofovir DF).

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Delstrigo® está indicado para el tratamiento de adultos infectados con VIH-1 sin evidencia pasada o presente de resistencia viral a doravirina, lamivudina, tenofovir u otro inhibidor de la transcriptasa reversa no nucleósido.

Contraindicaciones:

Delstrigo® no debe co-administrarse con fármacos que sean inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 (CYP) 3A ya que pueden producirse disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que puede disminuir la eficacia de Delstrigo®. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes:

• Los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína • Los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina • La Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los componentes

Debe evitarse Delstrigo® con el uso concomitante o reciente de un agente nefrotóxico (p. ej., dosis altas de o múltiples medicamentos anti-inflamatorios no esteroideos [NSAID, por las siglas en inglés para nonsteroidal antiinflammatory drugs o AINES, en español]). Se han reportado casos de insuficiencia renal aguda después del inicio de dosis altas de o múltiples NSAID en pacientes infectados por VIH con factores de riesgo de disfunción renal que parecían estables con tenofovir DF.

Algunos pacientes requirieron hospitalización y terapia de reemplazo renal. Se deben considerar alternativas a los NSAID, si es necesario, en pacientes con riesgo de disfunción renal.

Interacciones Farmacológicas

Se debe tener precaución al recetar Delstrigo® con fármacos que puedan reducir la exposición de doravirina.

Los niveles séricos de hormona paratiroidea y niveles de vitamina D 1,25 también fueron más altos en los sujetos que recibieron tenofovir DF. Para obtener información adicional, consulte la información para prescribir de tenofovir DF.

Se desconocen los efectos de los cambios asociados a tenofovir DF en la BMD y los marcadores bioquímicos en la salud ósea a largo plazo y el riesgo futuro de fractura. La evaluación de la BMD debe considerarse para los pacientes adultos infectados con VIH-1 que tienen antecedentes de fractura ósea patológica u otros factores de riesgo de osteoporosis o pérdida ósea. Aunque no se estudió el efecto de la suplementación con calcio y vitamina D, tal suplementación puede ser beneficiosa para todos los pacientes. Si hay sospecha de anormalidades óseas, es necesario realizar la consulta adecuada.

Administración conjunta con Otros Productos Delstrigo® es una combinación de dosis fija de doravirina, lamivudina y tenofovir DF. No administre conjuntamente Delstrigo® con otros medicamentos que contengan lamivudina, o con medicamentos que contengan tenofovir DF o tenofovir alafenamida, o con adefovir dipivoxil.

Delstrigo® no debe administrarse con Pifeltro® a menos que sea necesario para ajustar la dosis (p. ej., con rifabutina).

—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Desordenes gastrointestinales Diarrea	2%	2%	1%	<1%
Sistema nervioso Mareo	<1%	<1%	1%	6%
Trastornos psiquiátricos Sueños anormales	0%	0%	<1%	2%
Trastornos de la piel Erupción cutánea	<1%	<1%	<1%	5%
NRTI = nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Anormalidades de Laboratorio

En la Tabla 3 se presentan los porcentajes de sujetos con anormalidades de laboratorio de Grado 2 a 4 seleccionadas (que representan un grado de empeoramiento desde el valor basal), que fueron tratados con Pifeltro® o DRV+r en DRIVE-FORWARD, o bien, Delstrigo® o EFV/FTC/TDF en DRIVE- AHEAD.

Tabla 3: Anormalidades de Laboratorio Seleccionadas de Grado 2 a 4 Reportadas en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

—	—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad	Límite	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
		N = 383	N = 383	N = 364	N=364
Química Sanguínea
Bilirrubina total
Grado 2 Grado 3-4	1.6 - <2.6 x ULN ≥2.6 x ULN	2% 0%	<1% 0%	3% <1%	0% <1%
Creatinina (mg/dL)
Grado 2	>1.3 - 1.8 x ULN o aumento de >0.3 mg/dL por arriba del valor basal	4%	6%	3%	2%

Grado 3-4	>1.8 x ULN o aumento de ≥1.5 x por arriba del valor basal	3%	4%	3%	1%
Aspartato aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	5% <2%	4% 2%	3% <1%	3% 3%
Alanina aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	4% 2%	2% 2%	4% 1%	4% 2%
Fosfatasa alcalina (UI/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥ 5.0 x ULN	1% 0%	<1% 0%	2% 0%	2% <1%
Lipasa
Grado 2 Grado 3-4	1.5 - <3.0 x ULN ≥3.0 x ULN	7% 3%	6% 4%	6% 1%	5% 2%
Creatina cinasa (IU/L)
Grado 2	6.0 - <10.0 x ULN	3%	3%	3%	3%

Grado 3-4	≥10.0 x ULN	5%	6%	4%	6%
ULN = límite superior del rango normal. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Los cambios desde la línea de base en la semana 96 fueron similares a los vistos en la semana 48.

Para colesterol LDL y no HDL, colesterol total y triglicéridos, las diferencias en el cambio promedio desde el inicio a la Semana 48 (Pifeltro® - DRV+r y Delstrigo® - EFV/FTC/TDF) favoreció a los grupos de tratamiento con doravirina. Se pre-especificaron las comparaciones entre LDL y no HDL y las diferencias fueron estadísticamente significativas, mostrando superioridad para doravirina en ambos parámetros.

Tabla 4: Cambio Promedio desde el Valor Basal en Lípidos en Ayunas en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	Pifeltro® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	Delstrigo® Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 320	N = 311	N = 320	N = 307
Colesterol LDL (mg/dL)*	-4.6	9.5	-2.1	8.3
Colesterol no HDL (mg/dL) *	-5.4	13.7	-4.1	12.7
Colesterol total (mg/dL)	-1.4	18.0	-2.2	21.1

Triglicéridos (mg/dL)	-3.1	24.5	-12.0	21.6
Colesterol HDL (mg/dL)	4.0	4.3	1.8	8.4
Los sujetos con agentes reductores de lípidos desde el inicio se excluyeron de estos análisis (en DRIVE-FORWARD: doravirina-Pifeltro® n=12 y DRV+r n=14; en DRIVE-AHEAD: Delstrigo® n=15 y EFV/FTC/TDF n=10). Los sujetos que iniciaron un agente reductor de lípidos después del inicio que tuvieron su último valor de tratamiento en ayunas (antes de comenzar con el agente) se transfirieron a la siguiente fase (en DRIVE-FORWARD: doravirina-Pifeltro® n=6 y DRV+r n=4; en DRIVE-AHEAD: Delstrigo® n=3 y EFV/FTC/TDF n=8). *Los valores de P para la prueba de hipótesis previamente especificada para la diferencia de tratamiento fueron <0.0001 tanto en DRIVE-FORWARD como en DRIVE-AHEAD. Nota: NRTI = FTC/TDF o ABC/3TC.

Eventos Adversos Neuropsiquiátricos Para DRIVE-AHEAD, en la Tabla 5 se presenta el análisis de sujetos con eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48. Una menor proporción estadísticamente significativa de los sujetos tratados con Delstrigo® en comparación con sujetos tratados con EFV/FTC/TDF informaron eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 en las tres categorías preespecificadas de mareo, trastornos y alteraciones del sueño, y alteración de los sentidos.

En la semana 96, la prevalencia de eventos adversos neuropsiquiátricos fue del 26% (96/364) en el grupo DELSTRIGO y del 59% (213/364) en el grupo EFV / FTC / TDF.

Tabla 5: DRIVE-AHEAD - Análisis de Sujetos con Eventos Adversos Neuropsiquiátricos (Semana 48)

Diferencia del

Tratamiento

(Delstrigo®

Delstrigo® EFV/FTC/TDF -EFV/FTC/TDF) Valor de P de Dos Una vez al día Una vez al día Estimado (CI del

—	—	—	95%)*	Colas
	N = 364	N = 364
Sujetos con uno o más eventos adversos neuropsiquiátricos	24%	57%	-33.2 (-39.8, - 26.4)
Mareo	9%	37%	-28.3 (-34.0, - 22.5)	<0.001
Trastornos y alteraciones del sueño	12%	26%	-13.5 (-19.1, -7.9)	<0.001
Alteración de los sentidos	4%	8%	-3.8 (-7.6, -0.3)	0.033
Depresión y suicidio/auto- lesión	4%	7%	-2.5 (-5.9, 0.8)	nps†
Psicosis y trastornos psicóticos	<1%	1%	-0.8 (-2.5, 0.5)	nps†
*Los CI (Intervalos de Confianza, por sus siglas en inglés) del 95% se calcularon con el método de Miettinen y Nurminen. †No especificado previamente para las pruebas estadísticas.

Tabla 6: Cambio medio desde la línea de base en lípidos en ayunas en sujetos adultos con supresión virológica en DRIVE-SHIFT (Semana 24)

Parámetro de laboratorio Término preferido	DELSTRIGO (Semana 0-24) Una vez al dia N=244	—	PI+ritonavir (Semana 0-24) Una vez al dia N=124	—	Diferencia estimada
	Línea base	Cambio	Línea base	Cambio	Diferencia (95% CI)
Colesterol-LDL (mg/dL)*	108.7	-16.3	110.5	-2.6	-14.5 (-18.9, -

—	—	—	—	—	10.1)
Colesterol No-HDL (mg/dL)*	138.6	-24.8	138.8	-2.1	-22.8 (-27.9, - 17.7)
Colesterol Total (mg/dL)†	188.5	-26.1	187.4	-0.2	-
Triglicéridos (mg/dL)†	153.1	-44.4	151.4	-0.4	-
Colesterol HDL (mg/dL)†	50.0	-1.3	48.5	1.9	-
Los sujetos con agentes hipolipemiantes al inicio del estudio se excluyeron de estos análisis (DELSTRIGO n = 26 y PI + ritonavir n = 13). Los sujetos que iniciaron un agente hipolipemiante después de la línea de base tuvieron su último valor de tratamiento en ayunas (antes de iniciar el agente) arrastrado (DELSTRIGO n = 4 y PI + ritonavir n = 2). * El valor de p para la prueba de hipótesis preespecificada para la diferencia de tratamiento fue <0,0001. † No especificado previamente para la prueba de hipótesis.

Consulte la información para prescribir completa de lamivudina y tenofovir DF.

Interacciones Farmacológicas Establecidas y Otras Potencialmente Significativas

La doravirina se metaboliza principalmente por CYP3A, y los fármacos que inducen o inhiben al CYP3A pueden afectar la depuración de doravirina. La coadministración de Delstrigo® y fármacos que inducen al CYP3A pueden resultar en una disminución de las concentraciones plasmáticas de doravirina y reducir el efecto terapéutico de doravirina. La co-administración de Delstrigo® y fármacos que son inhibidores del CYP3A puede dar como resultado el aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina.

No es probable que doravirina en una dosis de 100 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por las enzimas CYP.

La Tabla 1 muestra las interacciones farmacológicas establecidas y otras interacciones potencialmente significativas con Delstrigo®, pero no es exhaustiva. Para posibles interacciones farmacológicas adicionales con lamivudina o tenofovir DF.

Clase de Fármaco Concomitante: Nombre del fármaco	Efecto en la concentración	Comentario clínico
Antimicobacterianos
rifabutina*	↓ doravirina ↔ rifabutina	El uso concomitante de Delstrigo® con rifabutina puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de enzimas CYP3A). Si Delstrigo® se co-administra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® aproximadamente 12

—	—	horas después de la dosis de Delstrigo®.
Agentes antifúngicos azólicos
fluconazol itraconazol ketoconazol* posaconazol voriconazol	↑ doravirina ↔ agentes antifún- gicos azólicos	El uso concomitante de Delstrigo® con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A). No se requiere ajuste de la dosis de cuando Delstrigo® se co-administra con agentes antifúngicos azólicos.
Agentes Antivirales para Hepatitis C
ledipasvir/sofosbuvir sofosbuvir/velpatasvir	↑ tenofovir	Los pacientes que reciben Delstrigo® de forma concomitante con ledipasvir/sofosbuvir o sofosbuvir/velpatasvir deben ser monitoreados para detectar reacciones adversas asociadas con tenofovir DF.
Otros Agentes
Sorbitol	↓ lamivudina	La administración conjunta de dosis únicas de lamivudina y sorbitol dio lugar a una reducción dependiente de la dosis de sorbitol en la exposición a lamivudina. Cuando sea posible, evite el uso crónico de medicamentos que contienen sorbitol con medicamentos que contienen lamivudina.
↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio *La interacción entre doravirina y el fármaco se evaluó en un estudio clínico. Todas las demás interacciones medicamentosas mostradas se anticipan en función de las

No se esperan interacciones medicamentosas clínicamente relevantes cuando se co-administra Delstrigo® con buprenorfina, naloxona, daclatasvir, simeprevir, diltiazem, verapamilo, rosuvastatina, simvastatina, canagliflozina, liraglutida, sitagliptina, lisinopril u omeprazol.

Vía de administración: Oral

Pacientes Adultos

El régimen de dosificación recomendado de Delstrigo® en adultos es de una tableta tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad y eficacia de Delstrigo® en pacientes menores de 18 años.

Insuficiencia Renal Debido a que Delstrigo® es una tableta de combinación de dosis fija y la dosificación de lamivudina y tenofovir DF no se puede alterar, los pacientes con una depuración de creatinina estimada menor a 50 mL/min no deben recibir Delstrigo®.

Co-administración con Rifabutina Si Delstrigo® se co-administra con rifabutina, deberá tomarse una tableta de Pifeltro® aproximadamente 12 horas después de la dosis de Delstrigo®.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.1.3.0.N30

Adicionalmente, la Sala considera que el Inserto, debe presentarse junto con la solicitud de registro sanitario ajustado al presente concepto.

Revisada la versión 3 del plan de gestión del riesgo-PGR de DELSTRIGO® TABLETAS, se solicita fortalecer el plan de gestión del riesgo con estrategias de farmacovigilancia y medidas de minimización de riesgo sobre los riesgos potenciales que contemple la monitorización de los riesgos descritos, con el fin de proteger y promover la salud de la población

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe justificar el carácter de nueva entidad química del principio activo Doravirina del producto de la referencia con respecto a los inhidores de transcriptasa reversa no nucleósidos.

3.1.1.4. ORKAMBI

Expediente: 20150805 Radicado: 20181182806 / 20191048432 Fecha: 15/03/2019 Interesado: Lloreda & Cia S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 200mg de Lumacaftor + 125mg de Ivacaftor Cada comprimido recubierto contiene 100mg de Lumacaftor + 125mg de Ivacaftor

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones:

Lumacaftor/ivacaftor está indicado para el tratamiento de la fibrosis quística (FQ) en pacientes de 6 años o más que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR.

Contraindicaciones: Reacción alérgica a Lumacaftor, Ivacaftor o a cualquiera de los demás componentes de este medicamento.

Precauciones y advertencias: Pacientes con enfermedad hepática avanzada Las anomalías en la función hepática, incluida la enfermedad hepática avanzada, pueden estar presentes en pacientes con FQ. La descompensación de la función hepática, incluida la insuficiencia hepática que conduce a la muerte, se ha reportado en pacientes con FQ con cirrosis preexistente con hipertensión portal que reciben lumacaftor/ivacaftor. Use lumacaftor/ivacaftor con precaución en pacientes con enfermedad hepática avanzada y solo si se espera que los beneficios superen los riesgos. Si lumacaftor/ivacaftor se usa en estos pacientes, se los debe monitorear de cerca después del inicio del tratamiento y la dosis debe reducirse.

Eventos hepatobiliares Se han notificado elevadas transaminasas en pacientes con FQ, incluidos algunos que recibieron lumacaftor/ivacaftor. En algunos casos, estas elevaciones se han asociado con elevaciones concomitantes en la bilirrubina sérica total.

Debido a que no se puede excluir una asociación con lesión hepática, se recomiendan evaluaciones de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de iniciar lumacaftor/ivacaftor, cada 3 meses durante el primer año de tratamiento, y anualmente a partir de entonces. Para los pacientes con un historial de elevaciones de ALT, AST o bilirrubina, se debe considerar una monitorización más frecuente.

En caso de elevación significativa de ALT o AST, con o sin bilirrubina elevada [ALT o AST> 5 veces el límite superior de la normalidad (LSN), o ALT o AST> 3 veces el LSN con bilirrubina> 2 veces el LSN], dosificación con lumacaftor/ivacaftor debe suspenderse y las pruebas de laboratorio deben seguirse de cerca hasta que se resuelvan las anomalías. Después de la resolución de elevaciones de transaminasas, considere los beneficios y riesgos de reanudar la administración de dosis.

Eventos respiratorios

Los eventos respiratorios (por ejemplo, molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) se observaron con mayor frecuencia en los pacientes durante el inicio del lumacaftor/ivacaftor en comparación con los que recibieron placebo.

Estos eventos han llevado a la interrupción de la droga y pueden ser graves, particularmente en pacientes con un porcentaje previsto de FEV1 (ppFEV1) <40. La experiencia clínica en pacientes con ppFEV1 <40 es limitada y se recomienda una monitorización adicional de estos pacientes durante el inicio del tratamiento.

Efecto sobre la presión arterial Se ha observado un aumento de la presión sanguínea en algunos pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor. La presión arterial debe controlarse periódicamente en todos los pacientes durante el tratamiento.

Cataratas Se han notificado casos de opacidades de lentes no congénitas sin impacto en la visión en pacientes pediátricos tratados con lumacaftor/ivacaftor e ivacaftor en monoterapia. Aunque otros factores de riesgo estuvieron presentes en algunos casos (como el uso de corticosteroides y la exposición a la radiación), no se puede excluir un posible riesgo atribuible a ivacaftor. Los exámenes oftalmológicos iniciales y de seguimiento se recomiendan en pacientes pediátricos que inician el tratamiento con lumacaftor/ivacaftor.

Pacientes después de un trasplante de órgano Lumacaftor/ivacaftor no se ha estudiado en pacientes con FQ sometidos a trasplante de órganos. Por lo tanto, no se recomienda su uso en pacientes trasplantados.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad de lumacaftor/ivacaftor se basa principalmente en los datos combinados de 1108 pacientes con FQ, mayores de 12 años, que son homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, y que recibieron al menos 1 dosis del fármaco del estudio en 2 estudios clínicos en Fase 3 de doble-ciego, controlados con placebo, cada uno con 24 semanas de tratamiento (Estudios 1 y 2). Un total de 738 pacientes recibió lumacaftor/ivacaftor (369 pacientes recibieron lumacaftor de 400 mg cada 12 horas en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 horas y 369 pacientes recibieron lumacaftor de 600 mg cada 24 horas en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 horas) y 370 pacientes recibieron placebo. De los 1108 pacientes, el 49% eran mujeres y el 99% eran caucásicos.

La proporción de pacientes que discontinuaron prematuramente el fármaco del estudio debido a eventos adversos fue del 4,2% para los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y del 1,6% para los pacientes tratados con placebo. Los únicos eventos adversos que dieron lugar a la interrupción en al menos el 0,5% de los pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor fueron aumento de la creatinfosfoquinasa en sangre (0,5%) y eventos hepatobiliares (0,5%).

Las únicas reacciones adversas graves que ocurrieron en al menos el 0,5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y mayores que el placebo fueron eventos hepatobiliares, incluidos 4 reportados como elevaciones de transaminasas, 2 como hepatitis colestásica y 1 como encefalopatía hepática.

Lista tabulada de reacciones adversas La Tabla 4 muestra las reacciones adversas que ocurren en ≥5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y con una frecuencia mayor que el placebo en ≥1%.

Tabla 4: Incidencia de reacciones adversas a medicamentos en ≥5% de pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en 2 estudios clínicos controlados con placebo, fase 3 Reacción adversa (Término preferido) Lumacaftor/ivacaftor N=738† (%) Placebo N=370 (%) Disnea 103 (14,0) 29 (7,8) Diarrea 81 (11,0) 31 (8,4) Náusea 75 (10,2) 28 (7,6) Respiración anormal 72 (9,8) 22 (5,9) Dolor orofaríngeo 68 (9,2) 30 (8,1) Infección del tracto respiratorio superior 61 (8,3) 20 (5,4) Rinitis 46 (6,2) 18 (4,9) Flatulencia 44 (6,0) 11 (3,0) Erupción 41 (5,6) 7 (1,9) Rinorrea 38 (5,1) 15 (4,1) Vómito 37 (5,0) 11 (3,0) †369 pacientes recibieron lumacaftor de 400 mg cada 12 h en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 h y 369 pacientes recibieron de 600 mg cada 24 h de lumacaftor en combinación con ivacaftor de 250 mg cada 12 h.

Los datos de seguridad de una extensión de estudio de 96 semanas (Estudio 4) en 1029 pacientes mayores de 12 años que eran homocigotos para la mutación F508del en el gen CFTR, fueron consistentes con los Estudios 1 y 2.

Estudios en pacientes de 6 a 11 años El perfil de seguridad de un estudio de Fase 3, abierto y multicéntrico de 24 semanas en 58 pacientes de 6 a 11 años con FQ que son homocigotos para la mutación F508del-CFTR (Estudio 5) fue similar al observado en los Estudios 1 y 2.

El perfil de seguridad de un estudio clínico de Fase 3 controlado con placebo de 24 semanas (Estudio 7) en 204 pacientes (103 recibieron lumacaftor de 200 mg/ivacaftor de 250 mg cada 12 horas y 101 recibieron placebo) de 6 a 11 años fue similar a lo que se observó en los estudios 1 y 2. Las reacciones adversas que no figuran en la Tabla 4 y que ocurrieron en ≥5% de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor con una incidencia ≥3% mayor que el placebo incluyeron: tos productiva (17,5% frente a 5,9%), congestión nasal (16,5% vs 7,9%), dolor de cabeza (12,6% vs 8,9%), dolor abdominal superior (12,6% vs 6,9%), y aumento de esputo (10,7% vs 2,0%).

A continuación se detalla información adicional sobre reacciones adversas seleccionadas de los estudios.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Eventos Hepatobiliares Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST) > 8,> 5 y> 3 x LSN fue del 0,8%, 2,0% y 5,2% en los pacientes con lumacaftor/ivacaftor, y 0,5%, 1,9% y 5,1% en los pacientes tratados con placebo. La incidencia de reacciones adversas relacionadas con las transaminasas fue del 5,1% y 4,6% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y aquellos que recibieron placebo, respectivamente.

Siete pacientes que recibieron lumacaftor/ivacaftor tuvieron eventos adversos graves relacionados con el hígado con elevadas transaminasas, incluyendo 3 con elevación concurrente en la bilirrubina total. Después de la interrupción del lumacaftor/ivacaftor, las pruebas de función hepática volvieron a la referencia o mejoraron sustancialmente en todos los pacientes. Si bien se encontraron etiologías alternativas, no se puede excluir el potencial de daño hepático asociado con lumacaftor/ivacaftor.

Entre los 7 pacientes con cirrosis preexistente y/o hipertensión portal que recibieron lumacaftor/ivacaftor en los estudios controlados con placebo de Fase 3, se observó un empeoramiento de la función hepática con aumento de ALT, AST, bilirrubina y encefalopatía hepática en un paciente. El evento ocurrió dentro de los 5 días posteriores al inicio de la dosificación y se resolvió después de la interrupción del lumacaftor/ivacaftor.

Durante el estudio clínico de Fase 3, abierto, de 24 semanas en 58 pacientes de 6 a 11 años (Estudio 5), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST)> 8,> 5 y> 3 x LSN fue del 5,3%, 8,8% y 19,3%. Ningún paciente tenía niveles de bilirrubina total > 2 x ULN. La administración de lumacaftor/ivacaftor se mantuvo o se reanudó exitosamente después de la interrupción en todos los pacientes con elevaciones de transaminasas, excepto en 1 paciente que suspendió el tratamiento de forma permanente.

Durante el estudio clínico de Fase 3 controlado con placebo, de 24 semanas en 204 pacientes de 6 a 11 años (Estudio 7), la incidencia de niveles máximos de transaminasas (ALT o AST)> 8,> 5 y> 3 x LSN fue del 1,0%, 4,9% y 12,6% en los pacientes con lumacaftor/ivacaftor y 2,0%, 3,0% y 7,9% en los pacientes tratados con placebo. Ningún paciente tenía niveles de bilirrubina total> 2 x ULN. Dos pacientes en el grupo de lumacaftor/ivacaftor y dos pacientes en el grupo de placebo interrumpieron el tratamiento permanentemente debido a elevaciones de transaminasas.

Experiencia post-comercialización Se han notificado casos posteriores a la comercialización de descompensación de la función hepática, incluida la insuficiencia hepática que conduce a la muerte, en pacientes de FQ con cirrosis preexistente, con hipertensión portal que fueron tratados con lumacaftor/ivacaftor.

Eventos respiratorios Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de reacciones respiratorias adversas (p. Ej., molestias en el pecho, disnea y respiración anormal) fue de 26,3% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor en comparación con 17,0% en pacientes que recibieron placebo La incidencia de estos eventos fue más común en pacientes con pretratamiento más bajo de FEV1. Aproximadamente tres cuartas partes de los eventos comenzaron durante la primera semana de tratamiento, y en la mayoría de los pacientes los eventos se resolvieron sin interrumpir la dosificación o suspender el tratamiento. La mayoría de los eventos fueron leves o moderados en gravedad, y no graves.

Durante un estudio clínico de Fase 3b, abierto, de 24 semanas (Estudio 6) en 46 pacientes mayores de 12 años con enfermedad pulmonar avanzada (ppFEV1 <40) [media ppFEV1 de 29,1 al inicio (rango: 18,3 a 42,0)], la incidencia de eventos respiratorios fue del 65,2%. En el subgrupo de 28 pacientes que se iniciaron con la dosis completa de lumacaftor/ivacaftor (2 comprimidos cada 12 horas), la incidencia fue del 71,4% y en los 18 pacientes que se iniciaron con una dosis reducida de lumacaftor/ivacaftor (1 comprimido cada 12 horas hasta por 2 semanas, y posterior incremento a la dosis completa), la incidencia fue del 55,6%. De los pacientes que iniciaron lumacaftor/ivacaftor a la dosis completa, un paciente tuvo un evento respiratorio grave, tres pacientes posteriormente redujeron su dosis y tres pacientes interrumpieron el tratamiento. No se observaron eventos respiratorios graves, reducciones de la dosis o interrupciones en los pacientes que se iniciaron a la mitad de la dosis.

Durante el estudio clínico de Fase 3, abierto, de 24 semanas (Estudio 5) en 58 pacientes de 6 a 11 años (el valor inicial medio de ppFEV1 fue de 91,4), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 6,9% (4/58).

Durante el estudio clínico de Fase 3, controlado con placebo, de 24 semanas (Estudio 7) en pacientes de 6 a 11 años (media inicial de ppFEV1 fue de 89,8), la incidencia de reacciones adversas respiratorias fue del 18,4% en pacientes con lumacaftor/ivacaftor y del 12,9% en pacientes con placebo. Se observó una disminución en ppFEV1 al inicio de la terapia durante las evaluaciones espirométricas en serie posteriores a la dosis. El cambio absoluto de la predosis a las 4-6 horas después de la dosis fue de - 7,7 en el Día 1 y -1,3 en el Día 15 en pacientes con lumacaftor/ivacaftor. La disminución posterior a la dosis se resolvió en la semana 16.

Anormalidades menstruales Durante estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), la incidencia de eventos combinados de anormalidades menstruales (amenorrea, dismenorrea, menorragia, menstruación irregular, metrorragias, oligomenorrea y polimenorrea) fue del 9,9% en pacientes femeninas tratadas con lumacaftor/ivacaftor y 1,7% en mujeres tratadas con placebo. Estos eventos menstruales ocurrieron con mayor frecuencia en el subconjunto de pacientes mujeres que tomaban anticonceptivos hormonales (25,0%) en comparación con las pacientes que no estaban tomando anticonceptivos hormonales (3,5%). La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad, y no graves.

Aumento de la presión sanguínea Durante los estudios de Fase 3, controlados con placebo, de 24 semanas (Estudios 1 y 2), se reportaron reacciones adversas relacionadas con el aumento de la presión arterial (p. Ej., hipertensión, aumento de la presión arterial) en el 0,9% (7/738) de los pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor y en ningún paciente que recibió placebo.

En pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, el aumento máximo desde el inicio (114 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) en la presión arterial sistólica y diastólica promedio fue de 3,1 mmHg y 1,8 mmHg, respectivamente. En pacientes que recibieron placebo, el aumento máximo desde el inicio (114 mmHg sistólica y 69 mmHg diastólica) en la presión arterial sistólica y diastólica promedio fue de 0,9 mmHg y 0,9 mmHg, respectivamente.

La proporción de pacientes que experimentaron un valor de presión arterial sistólica > 40 mmHg o una presión arterial diastólica >90 mmHg en al menos dos ocasiones fue del 3,4% y 1,5% en pacientes tratados con lumacaftor/ivacaftor, respectivamente, en comparación con 1,6% y 0,5% en pacientes que recibieron placebo.

Interacciones: Según la exposición y las dosis indicadas, se considera que el perfil de interacción del medicamento es el mismo para todas las concentraciones y formas de dosificación.

Lumacaftor es un fuerte inductor de CYP3A. La administración conjunta de lumacaftor con ivacaftor, un sustrato sensible de CYP3A, disminuyó la exposición al ivacaftor en aproximadamente 80%. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia.

Potencial de otros medicamentos para afectar el lumacaftor/ivacaftor Inhibidores de CYP3A La administración concomitante de lumacaftor/ivacaftor con itraconazol, un fuerte inhibidor del CYP3A, no afectó la exposición del lumacaftor, pero aumentó la exposición al ivacaftor en 4,3 veces. Debido al efecto de inducción de lumacaftor en CYP3A, en estado estable, no se espera que la exposición neta de ivacaftor cuando se administra concomitantemente con un inhibidor de CYP3A sea mayor que cuando se administra en ausencia de lumacaftor en una dosis de 150 mg cada 12 horas, la dosis aprobada de monoterapia con ivacaftor.

No es necesario ajustar la dosis cuando se inician los inhibidores de CYP3A en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor. Sin embargo, cuando se inicia lumacaftor/ivacaftor en pacientes que toman inhibidores potentes de CYP3A, la dosis debe reducirse.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se usa con inhibidores moderados o débiles de CYP3A.

Inductores de CYP3A La administración concomitante de lumacaftor/ivacaftor con rifampina, un potente inductor del CYP3A, tuvo un efecto mínimo sobre la exposición del lumacaftor, pero disminuyó la exposición al ivacaftor (ABC) en un 57%. Por lo tanto, no se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con inductores fuertes de CYP3A.

No se recomienda ajustar la dosis cuando se usa con inductores moderados o débiles de CYP3A.

Potencial de lumacaftor/ivacaftor para afectar otros medicamentos Sustratos de CYP3A Lumacaftor es un fuerte inductor de CYP3A. Ivacaftor es un inhibidor débil de CYP3A cuando se administra en monoterapia. Se espera que el efecto neto de la terapia con lumacaftor/ivacaftor sea una fuerte inducción de CYP3A. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de CYP3A puede disminuir la exposición de estos sustratos. No se recomienda la administración conjunta de lumacaftor/ivacaftor con sustratos sensibles de CYP3A o sustratos de CYP3A con un índice terapéutico estrecho.

Sustratos de P-gp Los estudios in vitro indicaron que el lumacaftor tiene el potencial de inhibir e inducir P-gp. Además, un estudio clínico con monoterapia con ivacaftor mostró que el ivacaftor es un inhibidor débil de la P-gp. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con sustratos de P-gp (p. Ej., Digoxina) puede alterar la exposición de estos sustratos.

Sustratos de CYP2B6 y CYP2C Los estudios in vitro sugieren que el lumacaftor tiene el potencial de inducir CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19; sin embargo, la inhibición de CYP2C8 y CYP2C9 también se ha observado in vitro. Además, los estudios in vitro sugieren que ivacaftor puede inhibir CYP2C9. Por lo tanto, el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de los sustratos de CYP2C8 y CYP2C9 y disminuir la exposición de los sustratos de CYP2B6 y CYP2C19.

Interacciones con otros medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas La Tabla 3 proporciona el efecto establecido o previsto de lumacaftor/ivacaftor en otros medicamentos o el efecto de otros medicamentos en lumacaftor/ivacaftor. Se realizaron estudios de interacción con medicamentos en adultos con lumacaftor/ivacaftor y otros medicamentos que pueden administrarse conjuntamente o medicamentos comúnmente utilizados como sondas para estudios de interacción farmacocinética.

Las recomendaciones proporcionadas en "Comentario clínico" en la Tabla 3 se basan en estudios de interacción de fármacos, relevancia clínica o interacciones previstas debido a vías de eliminación. Las interacciones con otros medicamentos que tienen la mayor relevancia clínica se enumeran primero.

Tabla 3: Interacciones con otros medicamentos establecidas y otras potencialmente significativas - recomendaciones de dosis para el uso de lumacaftor/ivacaftor con otros medicamentos Clase de drogas concomitantes: Nombre del medicamento Efecto Comentario clínico Productos medicinales concomitantes de mayor relevancia clínica Anti-alérgicos montelukast

↔ LUM, IVA

↓ montelukast Debido a la inducción de CYP3A/2C8/2C9 por LUM

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra conjuntamente con montelukast.

No se recomienda ajustar la dosis de montelukast. Se debe emplear una monitorización clínica apropiada, como es razonable, cuando se administre conjuntamente con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de montelukast, lo que puede reducir su eficacia.

↔ LUM ↑ IVA Debido a la inhibición de CYP3A por claritromicina, telitromicina

↓ claritromicina, telitromicina Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se inicia claritromicina o telitromicina en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor.

La dosis de lumacaftor/ivacaftor debe reducirse a un comprimido diario durante la primera semana de tratamiento cuando se inicia lumacaftor/ivacaftor en pacientes que actualmente toman claritromicina o telitromicina.

Se debe considerar una alternativa a estos antibióticos, como la azitromicina.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de claritromicina y telitromicina, lo que puede reducir su eficacia.

↔ LUM ↑ IVA Debido a la inhibición de CYP3A por eritromicina

↓ eritromicina Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra junto con eritromicina.

Se debe considerar una alternativa a la eritromicina, como la azitromicina.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de la eritromicina, lo que puede reducir su eficacia.

Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína

↔ LUM ↓ IVA Debido a la inducción de CYP3A por estos anticonvulsivos

↓ carbamazepina, fenobarbital, fenitoína Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos anticonvulsivos. Las exposiciones de ivacaftor y el anticonvulsivo pueden disminuir significativamente, lo que puede reducir la eficacia de ambas sustancias activas.

↔ LUM ↑ IVA Debido a la inhibición de CYP3A por estos antifúngicos

↓ itraconazol, ketoconazol, voriconazol Debido a la inducción de CYP3A por LUM

↓ posaconazol Debido a la inducción de UGT por LUM

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando estos antifúngicos se inicien en pacientes que actualmente toman lumacaftor/ivacaftor.

La dosis de lumacaftor/ivacaftor se debe reducir a comprimido diario durante la primera semana de tratamiento cuando se inicia el lumacaftor/ivacaftor en pacientes que actualmente toman estos antifúngicos.

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos antifúngicos. Los pacientes deben ser monitoreados de cerca para detectar infecciones fúngicas de avance si dichos medicamentos son necesarios.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos antifúngicos, lo que puede reducir su eficacia.

↔ LUM ↑ IVA Debido a la inhibición de CYP3A por fluconazol

↓ fluconazol Debido a la inducción por LUM; el fluconazol se elimina principalmente por excreción renal como fármaco inalterado; sin embargo, se ha observado una reducción modesta en la exposición a fluconazol con inductores potentes

No se recomienda ajustar la dosis de lumacaftor/ivacaftor cuando se administra junto con fluconazol.

Se puede requerir una dosis más alta de fluconazol para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de fluconazol, lo que puede reducir su eficacia.

Anti-inflamatorios: ibuprofeno

↔ LUM, IVA

↓ ibuprofeno Debido a la inducción de CYP3A/2C8/2C9 por LUM

Es posible que se requiera una dosis más alta de ibuprofeno para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de ibuprofeno, lo que puede reducir su eficacia.

↔ LUM ↓ IVA Debido a la inducción de CYP3A por antimicobacterianos

↓ rifabutina Debido a la inducción de CYP3A por LUM

↔ rifampina, rifapentina

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos anti-micobacterianos. La exposición de ivacaftor disminuirá, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

Se puede requerir una dosis más alta de rifabutina para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de rifabutina, que puede reducir su eficacia.

Benzodiazepinas: midazolam, triazolam

↔ LUM, IVA

↓ midazolam, triazolam Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estas benzodiazepinas.

Lumacaftor/ivacaftor disminuirá la exposición de midazolam y triazolam, lo que reducirá su eficacia.

↓ etinilestradiol, noretindrona, y otros progestógenos Debido a la inducción de CYP3A/UGT por LUM

Los anticonceptivos hormonales, incluso los inyectables orales, transdérmicos e implantables, no deben considerarse como un método anticonceptivo eficaz cuando se administran conjuntamente con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de los anticonceptivos hormonales, lo que puede reducir su eficacia.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus (utilizado después de un trasplante de órgano)

↔ LUM, IVA

↓ ciclosporina, everolimus, sirolimus, tacrolimus Debido a la inducción de CYP3A por LUM

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con estos inmunosupresores.

Lumacaftor/ivacaftor disminuirá la exposición de estos inmunosupresores, lo que puede reducir la eficacia de estos inmunosupresores. El uso de lumacaftor/ivacaftor en pacientes con trasplante de órgano no ha sido estudiado.

↔ LUM, IVA

↓ esomeprazol, lansoprazol, omeprazol Debido a la inducción de CYP3A/2C19 por LUM

Se puede requerir una dosis más alta de estos inhibidores de la bomba de protones para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos inhibidores de la bomba de protones, lo que puede reducir su eficacia.

Hierbas: Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

↔ LUM ↓ IVA Debido a la inducción de CYP3A por la hierba de San Juan

No se recomienda el uso concomitante de lumacaftor/ivacaftor con hierba de San Juan. La exposición de ivacaftor disminuirá, lo que puede reducir la eficacia de lumacaftor/ivacaftor.

Otros medicamentos concomitantes de importancia clínica Antiarrítmicos: digoxina

↔ LUM, IVA

↑ o ↓ digoxina Debido a la inducción o inhibición potencial de P-gp

La concentración sérica de digoxina debe controlarse y la dosis debe ajustarse para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de digoxina.

↔ LUM, IVA

↑ o ↓ warfarina Debido a la posible inducción o inhibición de CYP2C9 por LUM

La Relación Internacional Normalizada (INR, por sus siglas en inglés) debe controlarse cuando se requiera la administración de warfarina con lumacaftor/ivacaftor.

Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de warfarina.

Antidepresivos: citalopram, escitalopram, sertralina

↔ LUM, IVA

↓ citalopram, escitalopram, sertralina Debido a la inducción de CYP3A/2C19 por LUM

Se puede requerir una dosis más alta de estos antidepresivos para obtener el efecto clínico deseado.

Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de estos antidepresivos, lo que puede reducir su eficacia.

Corticosteroides, sistémicos: metilprednisolona, prednisona

↔ LUM, IVA

↓ metilprednisolona, prednisona Debido a la inducción de CYP3A por LUM

Se puede requerir una dosis más alta de estos corticosteroides sistémicos para obtener el efecto clínico deseado. Lumacaftor/ivacaftor puede disminuir la exposición de metilprednisolona y prednisona, lo que puede reducir su eficacia.

↔ LUM, IVA

↑ o ↓ ranitidina Debido a la inducción o inhibición potencial de P-gp

Puede ser necesario ajustar la dosis de ranitidina para obtener el efecto clínico deseado.

Lumacaftor/ivacaftor puede alterar la exposición de ranitidina.

Nota: ↑ = incremento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio; LUM = lumacaftor; IVA = ivacaftor.

Basado en estudios clínicos de interacción medicamento-medicamento. Todas las otras interacciones de medicamentos que se muestran son predichas.

Vía de administración: Uso oral

Dosificación y Grupo etario: Pacientes de 6-11 años: Dos comprimidos de lumacaftor de 100 mg/ivacaftor de 125 mg cada 12 horas

Pacientes mayores de 12 años: Dos comprimidos de lumacaftor de 200 mg/ivacaftor de 125 mg cada 12 horas

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000703 emitido mediante Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181182806
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181182806

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al Acta No. 17 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., por tanto recomienda negar la evaluación farmacológica. Para la Sala no es clara la relevancia clínica de las diferencias absolutas encontradas en algunas variables, el interesado argumenta haciendo referencia a diferencias relativas que distorsionan la percepción del tamaño del efecto.

El interesado argumenta que tomar el promedio VEF1 en la semana 16 y 24 contribuye a controlar la variabilidad de la respuesta, sin embargo, esto no niega que sobreestima el tamaño del efecto para la semana 24; esto, con los datos de VEF1 en la semanas 72 y 96, sugiere una tendencia a disminuir el efecto con el tiempo, lo que preocupa a la Sala dado que se trata un tratamiento a largo plazo.

El interesado no da una respuesta satisfactoria al hecho de que la dosis de 400 mg permite, de manera consistente un mayor efecto con respecto a dosis de 600 mg. Si fuera un efecto techo se esperaría una respuesta similar para las dos dosis, por tanto, surge la duda si dosis menores a 400 mg puedan ser más eficaces que la de 400 mg.

La Sala considera que hacen falta estudios clínicos que permitan aclarar las dudas con respecto a la eficacia en el largo plazo, a la dosis más adecuada, a la relevancia clínica de las diferencias encontradas y a la identificación de subgrupo de pacientes que puedan tener un mejor beneficio con este medicamento.

3.1.1.5. DELABAXI

DELABAXI INYECTABLE

Expediente : 20156997 Radicado: 20181266267 Fecha: 05/04/2019 Interesado: Eurofarma Colombia SAS

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 450mg de Delafloxacino Cada mL contiene 25 mg de Delafloxacino

Forma farmacéutica: Tableta recubierta Polvo liofilizado estéril para reconstituir

Indicaciones: Tratamiento de infecciones bacteriales graves en la piel e infecciones estructurales en la piel.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a Delafloxacino u otras fluoroquinolonas

Precauciones y advertencias: • Reacciones de Hipersensibilidad: Puede ocurrir después de la primer o subsecuentes dosis de Delafloxacino. Descontinúe Delafloxacino al primer signo de irritación en la piel o cualquier otro signo de hipersensibilidad. • Clostridium difficilediarrea asociada: Evalúe si la diarrea ocurre.

Reacciones adversas serias Tipo RAM: Tendinitis Frecuencia: Frecuente poco

Descripción: • Reacciones adversas incapacitantes serias y potencialmente irreversibles • Tendinitis y ruptura de tendón • Neuropatía periférica • Efectos del sistema nervioso central • Reacciones de hipersensibilidad • Clostridium difficile- Diarrea asociada

Reacciones adversas no serias Tipo RAM: Nauseas Frecuencia: Descripción: Las reacciones adversas más comunes en pacientes tratados con Baxdela fueron nausea (8%), diarrea (8%), dolor de cabeza (3%), aumentos de transaminasa (3%), y vómitos (2%).

Tipo RAM: Nauseas Frecuencia: Descripción: Las reacciones adversas más comunes en pacientes tratados con Baxdela fueron nausea (8%), diarrea (8%), dolor de cabeza (3%), aumentos de transaminasa (3%), y vómitos (2%).Desordenes cardiacos: taquicardia sinusal, palpitaciones y bradicardia. Desordenes del laberinto y oído: zumbido, vértigo.

Desordenes del ojo: visión borrosa. Desordenes generales y lugar de administración: extravasación, hematomas por extravasación, incomodidad, edema, eritema, irritación, dolor, flebitis, hinchazón, trombosis

Interacciones: Tipo: Medicamento Descripción: La administración oral de Delafloxacino con antiácidos contenien aluminio o magnesio, sucralfato, cationes metálicos (hierro), con multivitamínicos contenien hierro o zinc, con formulaciones contenien cationes divalentes o trivalentes como tabletas tamponadas de didanosina para suspensión oral o polvo pediátrico para solución oral, pueden substancialmente interferir con la absorción de Delafloxacino, resultando en concentraciones sistémicas más bajas que las deseadas.

Dosificación y Grupo etario: Grupo etario: personas igual o mayores de 18 años Cantidad: 450 Unidad de medida: mg Cada: 12 Unidad de tiempo: Hora(s) Vía de administración: Oral Indicaciones especiales: Sin indicación especial Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Información para prescribir versión 1

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la

Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.6. PIQRAY 50mg (Alpelisib) tabletas recubiertas

PIQRAY 150mg (Alpelisib) tabletas recubiertas

PIQRAY 200mg (Alpelisib) tabletas recubiertas

Expediente : 20159988 Radicado: 20191048057 Fecha: 15/03/2019 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de alpelisib Cada tableta recubierta contiene 150 mg de alpelisib Cada tableta recubierta contiene 200 mg de alpelisib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Alpelisib es un inhibidor específico de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) clase I-α que en combinación con Fulvestrant está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas, y hombres adultos, con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) y mutación PIK3CA después de progresión de la enfermedad a un régimen de tratamiento que incluyó terapia endocrina.

Contraindicaciones: Piqray está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Hipersensibilidad (incluye reacción anafiláctica) Se han notificado reacciones de hipersensibilidad graves (reacción anafiláctica y shock anafiláctico entre ellas), con síntomas como disnea, rubefacción, erupción, fiebre o taquicardia, entre otros, en pacientes que recibieron tratamiento con Piqray en los estudios clínicos (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). Piqray se debe suspender de forma definitiva y no debe volver a utilizarse en pacientes que presenten reacciones de hipersensibilidad graves. Se debe iniciar sin demora un tratamiento adecuado.

Reacciones cutáneas severas Se notificaron casos de reacciones cutáneas severas, como síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y eritema multiforme (EM), en pacientes que recibieron tratamiento con Piqray en los estudios clínicos (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS). En el estudio de fase III, se notificó SSJ y EM en 1 (0,4%) y 3 (1,1%) pacientes, respectivamente. No debe iniciarse un tratamiento con Piqray en pacientes con antecedentes de SSJ, de EM o de necrólisis epidérmica tóxica (NET). Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de las reacciones cutáneas severas (p. ej., pródromo de fiebre, síntomas de tipo gripal, lesiones mucosas o erupción cutánea progresiva). Si se presentan signos o síntomas de reacciones cutáneas severas, se debe interrumpir la administración de Piqray hasta que se haya determinado la causa de la reacción. Se recomienda la interconsulta con un dermatólogo. Si se confirma el diagnóstico de SSJ, de NET o de EM, la administración de Piqray debe suspenderse de forma definitiva. No se debe volver a usar Piqray en pacientes que hayan presentado reacciones cutáneas severas con anterioridad. Si no se confirma el diagnóstico de SSJ, de NET o de EM, podría ser necesario interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y manejo en caso de erupción (véase el apartado POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN).

Hiperglucemia Se notificó hiperglucemia en el 64,8% de las pacientes tratadas con Piqray en el estudio clínico de fase III. Se notificó hiperglucemia de grado 2 (GPA 160 – 250 mg/dl), 3 (GPA >250 – 500 mg/dl) o 4 (GPA >500 mg/dl) en el 15,8%, 33,1% y 3,9% de las pacientes, respectivamente, en el estudio clínico de fase III. Se debe informar a las pacientes sobre los signos y síntomas de la hiperglucemia (p. ej., sed excesiva, aumento de la frecuencia miccional o de la cantidad de orina, aumento del apetito acompañado de pérdida de peso). En el estudio clínico de fase III, tomando como base los valores iniciales de GPA y de HbA1c, se consideró que el 56% de las pacientes tenían prediabetes (GPA >100-126 mg/dl [5,6-6,9 mmol/l] o HbA1c 5,7- 6,4%) y el 4,2% tenían diabetes (GPA ≥126 mg/dl [≥7,0 mmol/l] o HbA1c ≥6,5%). No hubo ninguna paciente con diabetes mellitus de tipo 1 según los antecedentes médicos comunicados en el estudio clínico de fase III. De las pacientes que al inicio tenían prediabetes, el 74,2% de ellas presentó hiperglucemia (de cualquier grado) con el tratamiento con Piqray. Entre las pacientes que tenían hiperglucemia de grado ≥2 (GPA >160-250 mg/dl), la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de hiperglucemia de grado ≥2 (GPA >160-250 mg/dl) fue de 15 días (intervalo: 5-517 días) (según los resultados analíticos). La mediana de duración de la hiperglucemia de grado 2 (GPA >160-250 mg/dl) o superior (según los resultados analíticos) fue de 10 días (IC del 95%: 8-13 días). En el estudio clínico de fase III, 163/187 (87,2%) de las pacientes con hiperglucemia recibieron medicamentos antidiabéticos y 142/187 (75,9%) de las pacientes con hiperglucemia comunicaron el uso de metformina en monoterapia o asociada a otros antidiabéticos. La dosis máxima de metformina recomendada en el estudio clínico de fase III fue de 2000 mg/d. En pacientes con hiperglucemia de grado 2 (GPA >160-250 mg/dl) o superior, la mediana del tiempo transcurrido hasta la mejoría del primer evento en por lo menos un grado fue de 8 días (IC del 95%: 8-10 días). En todas las pacientes con GPA elevada que continuaron el tratamiento con fulvestrant después de suspender definitivamente la administración de Piqray, la GPA volvió sus valores iniciales (normales). En el estudio clínico de fase III, hubo que intensificar la medicación antidiabética durante el tratamiento con Piqray en las pacientes con antecedentes de diabetes mellitus; por consiguiente, estas pacientes requieren monitorización y es posible que sea necesario intensificar el tratamiento antidiabético. Las pacientes con control deficiente de la glucosa podrían ser más propensas a presentar hiperglucemia severa y complicaciones conexas. La severidad de la hiperglucemia determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, tal como se describe en la Tabla 2 Modificación de la dosis y manejo en caso de hiperglucemia.

Neumonitis Se han notificado casos de neumonitis, entre ellos casos graves de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial aguda, en pacientes tratadas con Piqray durante los estudios clínicos. Debe recomendarse a las pacientes que comuniquen enseguida cualquier síntoma respiratorio nuevo o que empeore. En las pacientes con síntomas respiratorios nuevos o que empeoran, o en las que se sospecha la presencia de neumonitis, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con Piqray y realizar una evaluación en busca de neumonitis. Se debe contemplar el diagnóstico de neumonitis no infecciosa en las pacientes que presenten signos y síntomas respiratorios no específicos tales como hipoxia, tos, disnea o infiltrados intersticiales en los estudios radiológicos, y en las que se hayan excluido causas infecciosas, neoplásicas y de otro tipo mediante métodos diagnósticos adecuados. La administración de Piqray se debe suspender de forma definitiva en todas las pacientes con neumonitis confirmada.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil toxicológico La evaluación general de la seguridad de Piqray se basa en los datos de 572 pacientes del estudio clínico de fase III (571 mujeres posmenopáusicas, más 1 varón) que fueron aleatorizadas en proporción 1:1 para recibir Piqray más fulvestrant o un placebo más fulvestrant; 284 pacientes recibieron Piqray en la dosis inicial recomendada de 300 mg en combinación con fulvestrant, según el esquema terapéutico propuesto. La mediana de duración de la exposición a Piqray más fulvestrant fue de 8,2 meses, y en el 59,2% de las pacientes la exposición duró >6 meses. La dosis de Piqray se redujo debido a eventos adversos (EA), con independencia de su causalidad, en el 57,7% de las pacientes que recibieron Piqray más fulvestrant y en el 4,5% de las tratadas con placebo más fulvestrant. Se notificó la suspensión permanente de Piqray o de fulvestrant debido a EA en el 25% de las pacientes, en comparación con el 4,5% de las pacientes que recibieron placebo o fulvestrant. Los EA más frecuentes que obligaron a suspender el tratamiento con Piqray o con fulvestrant fueron: hiperglucemia (6,3%), erupción (3,2%), diarrea (2,8%) y fatiga (2,1%). Durante el tratamiento se notificó la muerte, con independencia de su causalidad, de 7 pacientes (2,5%) tratadas con Piqray más fulvestrant, y de 12 pacientes (4,2%) que recibieron el placebo más fulvestrant. En las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant, la causa de muerte más frecuente fue la progresión del cáncer (5 pacientes [1,8%]); las otras causas fueron paro cardiorrespiratorio (1 paciente) y segundo cáncer primario (1 paciente), ninguna de las cuales guardaba relación con Piqray. Las reacciones adversas (RA) más frecuentes en las pacientes tratadas con Piqray más fulvestrant (notificadas con una frecuencia >20% en ese grupo y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, diarrea, erupción, náuseas, fatiga y astenia, apetito disminuido, estomatitis, vómitos y peso disminuido.

Las RA de grado 3 o 4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia >2% en el grupo de Piqray más fulvestrant y superior a la observada con el placebo más fulvestrant) fueron hiperglucemia, erupción y erupción maculopapular, fatiga, diarrea, lipasa elevada, hipertensión arterial, hipopotasemia, anemia, peso disminuido, γglutamiltransferasa elevada, linfopenia, náuseas, estomatitis, alaninaaminotransferasa elevada e inflamación de mucosa.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos Las RA observadas en el estudio clínico de fase III (Tabla 5) se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, las RA se clasifican por orden decreciente de frecuencia. En cada grupo de frecuencia, las RA se especifican por orden decreciente de gravedad. Además, para cada RA se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); infrecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Descripción de RA específicas y recomendaciones de tratamiento, cuando corresponda

Hiperglucemia En el estudio clínico de fase III, se notificó hiperglucemia (GPA >160 mg/dl) en 184 (64,8%) pacientes. Un evento de hiperglucemia se resolvió a grado ≤1 (GPA <160 mg/dl) en 166 (88,8%) de las 187 pacientes. En el grupo de Piqray más fulvestrant, se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debido a eventos de hiperglucemia en el 26,8% y 28,9% de las pacientes, respectivamente. En 19 (6,7%) pacientes se notificaron EA de hiperglucemia que provocaron la suspensión permanente de Piqray o de fulvestrant.

Erupción En el estudio clínico de fase III, se notificaron EA de erupción (que incluyeron erupción maculopapular, erupción macular, erupción generalizada, erupción papular, erupción pruriginosa, dermatitis y dermatitis acneiforme) en 153 (53,9%) pacientes. En algunos casos, la erupción puede estar acompañada de prurito y piel seca. En la mayoría de los casos la erupción fue leve o moderada (grado 1 o 2) y respondió al tratamiento. Se notificaron eventos de erupción de grado 2 y 3 en el 13,7% y el 20,1% de las pacientes, respectivamente. No se notificó ninguna erupción de grado 4. En las pacientes que presentaron erupción de grado 2 o 3, la mediana del tiempo transcurrido hasta la primera manifestación de erupción de grado 2 o 3 fue de 12 días (intervalo: 2-220 días). Se notificaron interrupciones y ajustes de la dosis debidos a erupción en el 21,8% y 9,2% de las pacientes, respectivamente, en el grupo de Piqray más fulvestrant.

Debe iniciarse un tratamiento tópico con corticoesteroides ante los primeros signos de erupción, y en los casos moderados o severos debe considerarse el uso de corticoesteroides orales. Además, se recomienda el uso de antihistamínicos para ratar los síntomas asociados a la erupción. En el estudio clínico de fase III, el 73,9% (113/153) de las pacientes que presentaron erupción comunicaron el uso de por lo menos un corticoesteroide tópico, y el 67,3% (103/153), el uso de por lo menos un antihistamínico oral. El 23% (66/284) de las pacientes recibieron corticoesteroides sistémicos por algún EA de erupción. De las pacientes que recibieron corticoesteroides sistémicos, el 55% (36/66) recibieron corticoides orales contra la erupción. En la mayoría de las pacientes (141/153 [92%]), se resolvió por lo menos un evento de erupción. En 12 pacientes (4,2%) se suspendió de forma permanente el tratamiento con Piqray o con fulvestrant debido a los EA de erupción.

Un subgrupo de 86 pacientes recibió tratamiento contra las erupciones, como antihistamínicos, antes de la aparición de erupción. En estas pacientes, los casos de erupción notificados fueron menos frecuentes que en la población general, por ejemplo: erupción de cualquier grado (26,7% frente a 53,9%), erupción de grado 3 (11,6% frente a 20,1%) y erupción que provocó la suspensión permanente de Piqray (3,5% frente a 4,2%). Por consiguiente, en el momento de iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos como medida profiláctica.

La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, según se describe en la Tabla 3 Modificación de la dosis y manejo en caso de erupción.

Toxicidad gastrointestinal (náuseas, diarrea, vómitos) En el estudio de fase III, se notificó diarrea, náuseas y vómitos (véase la Tabla 5 Reacciones adversas) en el 57,7%, 44,7% y 27,1% de las pacientes, respectivamente, y estos EA causaron la suspensión permanente de Piqray o de fulvestrant en 8 (2,8%), 5 (1,8%) y 3 (1,1%) de las pacientes, respectivamente.

Se notificaron eventos de diarrea de hasta grado 2 y 3 en el 18,3% y 6,7% de las pacientes respectivamente. No se notificó ningún caso de diarrea de grado 4 en el estudio clínico de fase III. En las pacientes que presentaron diarrea de grado ≥2, la mediana del tiempo transcurrido hasta la manifestación de la diarrea de grado ≥2 fue de 46 días (intervalo: 1- 442 días).

Durante el tratamiento con Piqray se notificaron casos de diarrea severa con consecuencias clínicas como deshidratación y lesión renal aguda, que se resolvieron con la intervención adecuada (véase la Tabla 5 Reacciones adversas). El tratamiento de las pacientes debe basarse en las normas asistenciales locales de atención médica, que incluirá la vigilancia del equilibrio hidroelectrolítico, la administración de medicamentos antieméticos y antidiarreicos o rehidratación y la administración de suplemento electrolíticos, según esté indicado desde el punto de vista clínico. En el estudio clínico de fase III, se utilizaron medicamentos antieméticos (p. ej., ondansetrón) y antidiarreicos (p. ej., loperamida) en 27/149 (18,1%) y 104/164 (63,4%) pacientes para el control de los síntomas.

Osteonecrosis de la mandíbula (ONM) En el estudio clínico de fase III, se notificó ONM en el 4,2% (12/284) de las pacientes del grupo de Piqray más fulvestrant, en comparación con el 1,4% (4/287) de las pacientes del grupo del placebo más fulvestrant.

Todas las pacientes que presentaron ONM recibieron también bisfosfonatos con anterioridad o simultáneamente (p. ej., ácido zoledrónico). Por lo tanto, en las pacientes que reciben Piqray y bisfosfonatos no se puede descartar un riesgo más elevado de sufrir ONM.

Interacciones: El alpelisib se elimina principalmente por hidrólisis extrahepática (45%), mediada por varias enzimas (esterasas, amidasas, colinesterasa), y por vía hepatobiliar y secreción intestinal (40%). La contribución general de la CYP3A4 al metabolismo y depuración global del alpelisib (≤15%) en el ser humano es baja y, por lo tanto, Piqray puede administrarse sin ningún ajuste de la dosis junto con medicamentos inhibidores o inductores de la CYP3A4.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de alpelisib Inhibidores de la BCRP El alpelisib es un sustrato sensible de la BCRP (proteína de resistencia farmacológica en el cáncer de mama) in vitro, un transportador que se expresa principalmente en el hígado, en el intestino y en la barrera hematoencefálica.

La absorción del alpelisib no se verá afectada por la inhibición de la BCRP debido a la saturación del transportador en el intestino. Sin embargo, debido a que la BCRP participa en la secreción hepatobiliar y la secreción intestinal del alpelisib, se recomienda actuar con precaución cuando se administre Piqray junto con un inhibidor de la BCRP (p. ej., eltrombopag, lapatinib, pantoprazol), ya que la inhibición de la BCRP en el hígado y el intestino, después de la absorción, puede provocar un aumento de la exposición sistémica a Piqray.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede ser alterada por el alpelisib Sustratos de la CYP3A4 No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP3A4 (p. ej., everólimus, midazolam).

Se recomienda precaución cuando se utilice Piqray en combinación con sustratos de la CYP3A4 que posean además un posible efecto cronodependiente inhibidor e inductor de la CYP3A4 que afecte su propio metabolismo (p. ej., rifampicina, ribociclib, encorafenib). Las simulaciones con modelos farmacocinéticos fisiológicos indican que la exposición sistémica a tales autoinhibidores y autoinductores de la CYP3A4 puede disminuir y aumentar, respectivamente, con la coadministración de Piqray.

Sustratos de la CYP2C9 que tienen margen terapéutico estrecho Las evaluaciones in vitro indicaron que la actividad farmacológica puede verse reducida por los efectos inductores del alpelisib sobre la CYP2C9. A partir de datos obtenidos en modelos farmacocinéticos fisiológicos con un sustrato sensible de la CYP2C9, la warfarina, tras la coadministración de alpelisib (300 mg una vez al día durante 20 días) se estimó que los cocientes de AUC y de Cmáx de la warfarina eran de 0,91 y 0,99, respectivamente, lo que indica que el efecto inductor del alpelisib sobre la CYP2C9 es débil o nulo. No es necesario ajustar la dosis cuando se administra Piqray junto con sustratos de la CYP2C9 cuyo margen terapéutico es estrecho (p. ej., warfarina). No obstante, se recomienda actuar con precaución puesto que no hay datos clínicos.

Sustratos sensibles de la CYP2B6 que tienen margen terapéutico estrecho A partir de la evaluación con modelos farmacocinéticos mecanísticos estáticos con sustratos sensibles de la CYP2B6, como el bupropión, puede esperarse una exposición hasta tres veces menor si se coadministra con alpelisib según la evaluación in vitro; no se han realizado estudios clínicos. Los sustratos sensibles de la CYP2B6 (p. ej., bupropión) o los sustratos de la CYP2B6 con estrecho margen terapéutico deben utilizarse con precaución en combinación con Piqray, ya que Piqray puede reducir la actividad clínica de esos medicamentos.

Interacciones del fármaco con alimentos En sujetos sanos, la administración conjunta de alpelisib con alimentos aumentó el AUC del alpelisib en un 77%. Por consiguiente, Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días.

Anticonceptivos hormonales No se sabe en la actualidad si el alpelisib puede menoscabar la eficacia de los anticonceptivos hormonales de acción sistémica.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Piqray debe instaurarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Posología Población destinataria general La selección de pacientes con cáncer de mama avanzado RH+ y HER2− para el tratamiento con Piqray debe realizarse en función de la presencia de mutación en la PIK3CA en muestras tumorales o plasmáticas, determinada con una prueba validada.

Si no se detecta mutación en la muestra de plasma, se analizará la muestra de tejido tumoral, si la hay.

En el estudio clínico de fase III no se constató un beneficio terapéutico en pacientes sin mutaciones en PIK3CA.

La dosis recomendada de Piqray es de 300 mg (dos comprimidos recubiertos de 150 mg) administrados por vía oral una vez al día sin interrupción. Piqray debe tomarse inmediatamente después de una comida, aproximadamente a la misma hora todos los días. La dosis diaria máxima recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se omite una dosis de Piqray, esta puede tomarse lo antes posible tras la ingestión de alimentos mientras no hayan transcurrido más de 9 horas desde el momento en que hubiera debido tomarse. Si hubieran transcurrido más de 9 horas, hay que omitir la dosis de ese día y tomar Piqray al día siguiente en el horario habitual. Si la paciente vomita después de tomar la dosis de Piqray, no deberá tomar una dosis adicional ese día, sino que reanudará el esquema posológico usual al día siguiente en el horario habitual.

La dosis recomendada de fulvestrant, cuando se administre con Piqray, es de 500 mg por vía intramuscular los días 1, 15 y 29, y luego una vez al mes. Consulte la información completa para la prescripción de fulvestrant.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable. Para mejorar la tolerabilidad podría ser necesario modificar la posología.

Modificaciones posológicas La dosis diaria recomendada de Piqray es de 300 mg. Si se producen reacciones adversas severas o intolerables, es posible que haya que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender definitivamente el tratamiento con Piqray. Si fuera necesario reducir la dosis, en la Tabla 1 se resumen las directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas ante la presencia de reacciones adversas (RA).

Se recomiendan dos reducciones de la dosis como máximo, tras lo cual el tratamiento con Piqray se deberá suspender de forma definitiva. La reducción de la dosis debe basarse en la peor toxicidad precedente.

Erupción Al iniciar el tratamiento con Piqray cabe la posibilidad de administrar antihistamínicos orales con fines profilácticos [la filial considerará la pertinencia de incluir esta recomendación]. La severidad de la erupción determinará si hay que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o suspender de forma definitiva el tratamiento con Piqray, tal como se describe en la Tabla 3 (véase el apartado REACCIONES ADVERSAS).

Consulte la información completa para la prescripción del fulvestrant, donde figuran directrices para modificar la dosis en caso de toxicidad y otros datos de interés sobre la seguridad del producto.

Poblaciones especiales Disfunción renal Según el análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se recomienda precaución en pacientes con disfunción renal severa, dada la falta de experiencia de uso de Piqray en esta población.

Disfunción hepática Según los resultados de un estudio de disfunción hepática en sujetos no oncológicos con disfunción hepática, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve, moderada o severa (clase A, B o C de Child-Pugh, respectivamente).

Consulte la información completa para la prescripción del fulvestrant para modificar la dosis en caso de disfunción hepática.

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Piqray en pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es preciso ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración Los comprimidos de Piqray deben ingerirse enteros (sin masticar, triturar ni partir antes de su ingestión). Los comprimidos rotos, agrietados o alterados de algún otro modo no deben ingerirse.

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto Ref No. N/A del 21 de noviembre de 2018
Declaración sucinta Ref No. N/A del 21 de noviembre de 2018

CONCEPTO:

3.1.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.1.2.1. MEPSEVIL® (VESTRONIDASA ALFA) 10MG / 5ML, INYECCIÓNPARA

INFUSIÓN

Expediente : 20147214 Radicado: 20181129139 / 20191031258 Fecha: 21/02/2019 Interesado: Ultragenyx Colombia S.A.S.

Composición: Cada mL de concentrado contiene 2 mg de Vestronidasa Alfa

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Mepsevii® está indicado para el tratamiento de la mucopolisacaridosis VII (MPS VII; síndrome de Sly) en pacientes de cualquier edad.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Reacciones de hipersensibilidad, incluida la anafilaxia:

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad graves, incluida la anafilaxia, con tratamientos de reposición enzimática como Mepsevii; por lo tanto, durante la administración de Mepsevii debe haber apoyo médico adecuado fácilmente asequible.

Debe evitarse realizar una infusión en pacientes que tengan una enfermedad respiratoria o febril aguda en ese momento.

Se recomienda administrar premedicación con antihistamínicos no sedantes (con o sin antipiréticos) entre 30 y 60 minutos antes del comienzo de la infusión.

Es importante administrar Mepsevii conforme al esquema de tasas de infusión recomendadas.

Si se presentan reacciones de hipersensibilidad intensas, suspenda de inmediato la infusión de Mepsevii e instaure un tratamiento adecuado. El manejo de las reacciones de hipersensibilidad deberá basarse en el grado de intensidad de la reacción e incluir la interrupción temporal o permanente de la infusión y/o la administración de otros antihistamínicos, antipiréticos y/o corticoesteroides en el caso de reacciones de leves a moderadas. Considere administrar una infusión rápida de solución salina en caso de hipotensión y oxígeno en caso de hipoxia. Debe observarse a los pacientes durante un mínimo de 60 minutos después de finalizada la infusión de Mepsevii.

Informe a los pacientes de los signos y síntomas de las reacciones de hipersensibilidad e indíqueles que busquen atención médica de inmediato si llegan a presentarlos. Sopese los riesgos y beneficios de readministrar Mepsevii tras una reacción de hipersensibilidad intensa.

Compresión de la médula espinal/cervical La compresión de la médula espinal o cervical es una complicación conocida y grave de la MPS VII. Durante el tratamiento de reposición enzimática pueden producirse lesiones de la médula espinal a causa de la mejor movilidad del cuello y la columna vertebral. Deberá monitorearse a los pacientes con MPS VII que reciban Mepsevii para detectar signos y síntomas de compresión de la médula espinal o inestabilidad del cuello, tales como dolor del cuello o la espalda, debilidad de las extremidades, cambios en los reflejos o incontinencia urinaria y fecal. Deberá buscarse inmediatamente un tratamiento clínico adecuado.

Dieta restrictiva en sodio Este medicamento contiene 39.4 mg de cloruro de sodio por vial y se administra en una solución de 9 mg/mL (0.9%) de cloruro de sodio para infusión. Esto deberá tomarse en consideración durante la dilución del producto para los pacientes que lleven una dieta con control del sodio o para aquellos que padezcan insuficiencia cardíaca congestiva y tengan restricciones en la ingestión total de agua y sodio.

Reacciones adversas: La evaluación de las reacciones adversas se basó en la exposición de 23 pacientes de 5 meses a 25 años de edad que participaron en 4 ensayos clínicos; los pacientes recibieron Mepsevii en dosis de hasta 4 mg/kg una vez cada 2 semanas durante un máximo de 132 semanas. Diecinueve de los pacientes eran menores de 18 años de edad.

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en 4 ensayos clínicos de pacientes tratados con Mepsevii fueron: reacción anafilactoide (13%); urticaria (13%); hinchazón del lugar de la infusión* (13%); extravasación del lugar de la infusión (8.7%); prurito (8.7%); diarrea (8.7%), y exantema (8.7%). No hubo muertes ni suspensiones del tratamiento a causa de reacciones adversas a lo largo de hasta 3 años y 2 meses de duración del tratamiento.

*Dentro de la frecuencia de la hinchazón del lugar de la infusión se incluye una reacción adversa de hinchazón periférica, ya que el evento se clasificó como un problema con el catéter intravenoso.

Interacciones: No se ha realizado ningún estudio de interacción. Vestronidase alfa es una proteína humana recombinante y su acción enzimática se lleva a cabo dentro del lisosoma; no se prevé que interactúe con ningún otro medicamento.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada de Mepsevii es de 4 mg/kg de peso corporal, administrados por infusión intravenosa cada 2 semanas.

Para reducir a un mínimo el riesgo de que surjan reacciones de hipersensibilidad, debe administrarse un antihistamínico no sedante (con o sin un antipirético) entre 30 y 60 minutos antes del comienzo de la infusión. Debe evitarse realizar una infusión en pacientes que tengan una enfermedad respiratoria o febril aguda en ese momento.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018016272 emitido mediante Acta No. 15 de 2018, numeral 3.2.1.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión 01 del 03/2018
Información para prescribir versión 01 del 03/2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que no se despejan las dudas sobre el balance de eficacia y seguridad, ya que no presenta de acuerdo con lo solicitado en el Acta No. 15 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.2 nuevos resultados o actualizaciones de los estudios UX003-CL202 y UX003-CL202 y que el interesado afirma estarán disponibles en el tercer trimestre del presente año, por tanto, la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario

Nuevo)

3.2.1. REUMAB

Expediente : 20134762 Radicado: 2017144401 / 20181009410 / 20181227039 / 20181258318 / 20191040186 Fecha: 06/03/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A. Fabricante: Reliance Life Sciences Pvt. LTD

Composición: Cada jeringa Prellenada contiene Adalimumab 40mg/0.8mL Cada jeringa Prellenada contiene Adalimumab 20mg/0.4mL

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Adultos: Indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME).

Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriática y artritis temprana.

Espondilitis anquilosante.

Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de ea). Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir aines.

Tratamiento de la psoriasis en placa crónica moderada a severa. Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriática.

En pacientes con enfermedad de crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica.

Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, Adalimumab reduce el riesgo de rehospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

Adalimumab está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6- mercaptopurina (6-mp) o azatioprina (aza), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría: Artritis idiopática juvenil Artritis idiopática juvenil poliarticular. Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores.

Adalimumab puede usarse solo o en combinación con metotrexato. Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Artritis relacionada con entesitis: Adalimumab está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría Adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

En adultos: Hidradenitis supurativa: Adalimumab está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional de la HS.

Adalimumab está indicado para el tratamiento de uveítis no infecciosa intermedia, posterior y panuveitis en pacientes adultos, en pacientes adultos que no han respondido previamente a la terapia con corticoides.

Contraindicaciones: (Del Documento) Adalimumab no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida al adalimumab o a cualquiera de sus componentes.

El Adalimumab está contraindicado en pacientes con tuberculosis activa u otra infección severa (tal como sepsis o infecciones oportunistas) y en case de fallas moderadas a severas del corazón (NYHA clase III / IV)

Precauciones y advertencias: Riesgo de infección por legionella y listeria• Los bloqueadores TNFα pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su médico si está siendo tratado por una infección o si tienen infecciones que reaparecen.

Los pacientes deben leer la guía del medicamento que acompaña a su receta para un bloqueador de TNFα.

Los pacientes deben comunicarse con su profesional de la salud si tienen preguntas o inquietudes acerca de los bloqueadores de TNFα.

Los pacientes tratados con bloqueadores de TNFα están en mayor riesgo de desarrollar infecciones graves que pueden afectar múltiples órganos produciendo así una hospitalización o incluso la muerte.

El riesgo de infección con los patógenos bacterianos legionella y listeria se debe añadir a las advertencias para toda la clase de los bloqueadores del TNF.

Los riesgos y los beneficios de los bloqueadores TNF se deben considerar antes de iniciar el tratamiento en pacientes con infección crónica o recurrente y en pacientes con condiciones subyacentes que puedan predisponer a la infección.

Pacientes mayores de 65 años de edad y los pacientes que toman inmunosupresores concomitantes pueden estar en mayor riesgo de infección.

Antes de iniciar los bloqueadores de TNFα y periódicamente durante el tratamiento, los pacientes deben ser evaluados para la tuberculosis activa y prueba de la infección latente.

Los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de las infecciones graves mientras está tomando bloqueadores TNFα.

La terapia empírica anti fúngica debe ser considerada en pacientes con riesgo de infecciones fúngicas invasivas que desarrollan una enfermedad sistémica grave.

Los profesionales sanitarios deben animar a los pacientes a leer la guía del medicamento que acompaña a su receta para un bloqueador de TNF.

Episodios Neurológicos: Los antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo la esclerosis múltiple, neuritis óptica y la enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de Adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición; la descontinuación de Adalimumab debe ser considerada si alguno de estos trastornos se desarrolla.

Hay una asociación conocida entre uveítis intermedia y trastornos centrales desmielinizantes. Una evaluación neurológica deber ser llevada a cabo en pacientes con uveítis intermedia no infecciosa antes de la iniciación de la terapia con Adalimumab para evaluar trastornos centrales desmielinizantes pre-existentes.

Reacciones adversas: Aunque los bloqueadores de TNF son generalmente bien tolerados, la existencia de cualquier inconveniente para el uso

De estos agentes debe considerarse antes del comienzo de la terapia. La terapia Antagonista de TNF se asocia comúnmente con la inducción de autoanticuerpos, incluyendo anti-dsDNA

Anticuerpos; Sin embargo, el lupus inducido por TNF no es muy común. La afectación cutánea, Renal y cerebral puede ocurrir más frecuentemente que el lupus clásico inducido por fármacos.

Los efectos secundarios más comunes de estas terapias son las reacciones en el lugar de la inyección subcutánea (El eritema local y la hinchazón suelen desaparecer dentro de las 24 h, y pueden ser disminuido por los antihistamínicos), o reacciones de infusión con infliximab;

No es necesario detener el tratamiento y estos efectos secundarios no interfieren con la eficacia de los fármacos. Desarrollo de Anticuerpos antiquiméricos fármaco - humanos (HACA, infliximab) o anticuerpos humanos anticuerpos antihumanos (HAHA, etanercept / adalimumab) es un problema para las terapias de TNF.

La incidencia de la producción de HACA a infliximab es aproximadamente del 10% y aparece asociada con menores concentraciones séricas de infliximab y una incidencia ligera a las reacciones de infusión.

La terapia concomitante con dosis bajas de MTX disminuyó la aparición de este anticuerpo. El menor desarrollo de anticuerpos HAHA se ha observado en respuesta al etanercept con una incidencia de aproximadamente el 5%. El tratamiento con anti- TNF-α puede utilizarse en pacientes con VIH sin enfermedad avanzada con enfermedad reumática asociada El uso de bloqueadores de TNF-α en pacientes con HBV o HCV se asoció con un una transaminitis transitoria, pero parecía ser seguro en general.

En general, los efectos secundarios más comunes de Adalimumab son reacciones en el lugar de la inyección.

Adalimumab aumenta el riesgo de infecciones graves poco frecuentes. Existe un doble riesgo de Infecciones por el uso de adalimumab. No debe utilizarse durante los períodos de infección activa.

Su complicación infecciosa más notable es la reactivación de la tuberculosis. El screening de Tuberculosis debe estar de acuerdo con las normas del país y pueden o no incluir la prueba de proteína derivada o radiografía de tórax. Los hongos profundos y otras infecciones graves y atípicas pueden también ser promovidas por el adalimumab.

Se ha asociado con poca frecuencia a erupciones cutáneas.

Los efectos secundarios raros incluyen: empeoramiento o inicio de insuficiencia cardíaca congestiva, síndrome de tipo lupus,

La promoción del linfoma, las citopenias médicamente significativas y el empeoramiento de Esclerosis múltiple / enfermedad neurológica. Se ha informado de pancitopenia y Transaminas con el uso de adalimumab, lo que sugiere que el monitoreo de pruebas de laboratorio en sangre, el recuento de la función hepática, al menos intermitentemente es útil. En pacientes con cualquiera de los anteriores problemas, su uso debe ser cuidadosamente considerado.

En el estudio clínico de (adalimumab), se notificaron 72 eventos adversos. La proporción de pacientes que recibieron adalimumab vs referencia fue de 4 a 1.

Este es el cuadro resumen de los eventos adversos que se presentaron en el estudio clínico.

Sistema Corporal	Término	Número de eventos
Sujetos con al menos un evento adverso		32 (38.10%) 72
Desordenes de la sangre y sistemas linfáticos		3 (3.57%) 3
	Anemia	1 (1.19%) 1
	Leucocitocis	1 (1.19%) 1

—	Pancitopenia	1 (1.19%) 1
Enfermedades cardiacas		2 (2.38%) 2
	Infarto del miocardio	1 (1.19%) 1
	Taquicardia	1 (1.19%) 1
Enfermedades del oído y laberinto		1 (1.19%) 1
	Vértigo	1 (1.19%) 1
Enfermedades del ojo		1 (1.19%) 1
	Ojo seco	1 (1.19%) 1
Enfermedad gastrointestinal		4 (4.76%) 4
	Gastritis	1 (1.19%) 1
	Úlcera en labio	1 (1.19%) 1
	Gastritis reflujo	1 (1.19%) 1
	Estomatitis	1 (1.19%) 1
Enfermedad general y condiciones en el sitio de administración		7 (8.33%) 11
	Reacción en el sitio de inyección	1 (1.19%) 1
	Hinchazón local	1 (1.19%) 1
	pirexia	5 (5.95%) 9
Infecciones e Infestaciones		15 (17.86%) 23
	Sinusitis aguda	1 (1.19%) 2
	Apendicitis	1 (1.19%) 1
	Celulitis	1 (1.19%) 1
	Fiebre por dengue	1 (1.19%) 2
	Eritema induratum	1 (1.19%) 1
	Gastroenteritis	1 (1.19%) 1
	Herpes zoster	1 (1.19%) 1
	Sepsis neutropenica	1 (1.19%) 1
	Tuberculosis pulmonar	1 (1.19%) 2
	Infección del tracto respiratorio	1 (1.19%) 2
	Tuberculosis	1 (1.19%) 1
	Infección del tracto respiratorio superior	1 (1.19%) 2
	Infección del tracto urinario	4 (4.76%) 6
Investigaciones		1 (1.19%) 2

—	Aumento de alanina aminotransferasa	1 (1.19%) 2
	Incremento transaminasas	2 (2.38%) 3
Enfermedades del metabolismo y nutrición		5 (5.95%) 9
	Diabetes mellitus	2 (2.38%) 4
	Dislipidemia	1 (1.19%) 2
	Hiperuricemia	1 (1.19%) 2
	Deficiencia de vitamina D	1 (1.19%) 1
Enfermedades de tejidos conectivos y musculoesqueléticos		1 (1.19%) 2
	Dolor de cuello	1 (1.19%) 2
Desordenes psiquiátricos		1 (1.19%) 2
	ansiedad	1 (1.19%) 1
	Depresión	1 (1.19%) 1
Desordenes urinarios y renales		2 (2.38%) 4
	Nefrolitiasis	1 (1.19%) 2
	Nefropatía urinaria	1 (1.19%) 2
Desordenes del mediastino y torácicos		2 (2.38%) 2
	Tos	1 (1.19%) 1
	Disnea	1 (1.19%) 1
Desordenes de la piel y tejidos		2 (2.38%) 3
	Masa de la piel	1 (1.19%) 1
	urticaria	1 (1.19%) 1

Masa de la piel 1 (1.19%) 1 urticaria 1 (1.19%) 1

Interacciones: Abatacept, tocilizumab: Puede producirse un aumento de la tasa de infección. La terapia concomitante no es recomendada Si ocurre la coadministración, vigilar de cerca los signos de infección.

Anakinra: No utilizar en combinación; Mayor riesgo de infecciones graves y neutropenia.

Vacunas vivas: No administrar simultáneamente.

Metotrexato: Reduce el aclaramiento aparente de (adalimumab); Sin embargo, el ajuste en la dosis de cualquiera de los fármacos no parecen necesarios.

Rituximab: Se ha observado una tasa más alta de infección grave en pacientes con AR tratados con Rituximab y recibir posteriormente un bloqueador de TNF (por ejemplo, adalimumab).

No hay suficiente información para proporcionar recomendaciones para el uso simultáneo de (adalimumab) y otros productos biológicos.

Vía de administración: Reumab (adalimumab) se administra por inyección subcutánea.

Dosificación y Grupo etario: Artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica Para adultos, 40 mg por vía subcutánea cada dos semanas. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos, analgésicos u otras modificaciones de la enfermedad.

Pueden administrarse concomitantemente. Se utiliza para la artritis reumatoide de moderada a grave, en monoterapia o en combinación con metotrexato en artritis psoriásica (PSA) y espondilitis anquilosante (AS).

En el tratamiento de la artritis reumatoide, algunos pacientes que no toman metotrexato concomitante pueden derivar beneficios adicionales de aumentar la frecuencia de dosificación a 40 mg cada semana.

Dosis pediátrica habitual para la artritis idiopática juvenil La dosis recomendada en pacientes de 2 años de edad y mayores con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA) se basa en el peso como se muestra a continuación. El metotrexato (MTX), glucocorticoides, AINEs y / o analgésicos pueden continuar durante el tratamiento con Reumab (adalimumab).

Tabla de Dosis para artritis juvenil idiopática

Pacientes (2 años de edad o mayores)	Dosis
10Kg a 15Kg	10mg cada semana siguiente

15 a 30Kg	20mg cada semana siguiente (20mg en jeringa prellenada)
≥30Kg	40mg a la semana siguiente

Adalimumab no se ha estudiado en pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular (JIA) de menos de 2 años de edad o en pacientes con un peso inferior a 10 kg.

Dosis habitual de adultos para la enfermedad de Crohn

Dosis inicial: 160 mg por vía subcutánea el día 1 (administrada en cuatro inyecciones de 40 mg en un día o dos inyecciones de 40 mg por día durante dos días consecutivos), seguida de 80 mg dos semanas después (día 15).
Dosis de mantenimiento: dos semanas después (día 29) - Comenzar una dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas.

Aminosalicilatos y / o corticosteroides pueden continuar durante el tratamiento.

Azatioprina, 6- Mercaptopurina (6-MP) o MTX durante el tratamiento si es necesario.

No se ha establecido tratamiento más allá de un año en la enfermedad de Crohn.

Dosis pediátrica habitual para la enfermedad de Crohn (6 años de edad y mayores) El régimen de dosis recomendada para pacientes pediátricos de 6 años de edad y mayores con enfermedad de Crohn (CD) se basa en el peso corporal como se muestra a continuación:

Tabla Dosis en pacientes pediátricos a partir de los 6 años para enfermedad de Crohn.

Paciente pediátrico	Dosis de Inducción	Dosis de mantenimiento a partir de la semana 4 (Día 29)
17Kg a 40Kg	80mg en el día 1 (administrado como dos inyecciones de 40mg en un día): y 40mg dos semanas después (en día 15)	20mg cada siguiente semana
≥40Kg	160mg en día 1 (administrado como 4 inyecciones al día por	40mg cada semana siguiente

Dosis habitual de adultos para la colitis ulcerosa

Dosis inicial: 160 mg por vía subcutánea el día 1 (administrada en cuatro inyecciones de 40 mg en un día o dos inyecciones de 40 mg por día durante dos días consecutivos), seguida de 80 mg dos semanas después (día 15)
Dosis de mantenimiento: Dos semanas después (Día 29): Comience una dosis de mantenimiento de 40 mg cada dos semanas.

Aminosalicilatos y / o corticosteroides pueden continuar durante el tratamiento. La azatioprina, la 6-mercaptopurina (6-MP) o el MTX pueden continuar durante el tratamiento si es necesario. El tratamiento en la colitis ulcerosa sólo debe continuar en pacientes con evidencia de remisión clínica de ocho semanas (Día 57) de la terapia.

Psoriasis de placa La dosis recomendada para pacientes adultos con psoriasis en placas es una dosis inicial de 80 mg, seguida de 40 mg administrados una vez cada semana, comenzando una semana después de la dosis inicial. El uso de Adalimumab en la psoriasis de placa crónica moderada a severa más allá de un año no se ha evaluado.

Consideraciones generales para la administración AdaliRel (adalimumab) está diseñado para su uso bajo la guía y supervisión de un médico. Un paciente puede autoinyectarse AdaliRel (adalimumab) si un médico determina que es apropiado, y con seguimiento médico, según sea necesario, después de un entrenamiento adecuado en pacientes subcutáneos.

Técnica de inyección.

La solución en la jeringa precargada debe ser cuidadosamente inspeccionada visualmente para detectar partículas y decoloración antes de la administración subcutánea. Si se encuentran partículas y decoloraciones el producto no debe utilizarse.

AdaliRel (adalimumab) no contiene conservantes; Por lo tanto, las porciones no utilizadas del medicamento restante de la jeringa deben ser desechadas. La cubierta de la aguja de la jeringa contiene caucho seco (látex), que no debe ser manipulado por personas sensibles a esta sustancia.

Los pacientes que usen la jeringa precargada deben recibir instrucciones para inyectar la cantidad completa en la jeringa (0,8 ml), que proporciona 40 mg de AdaliRel (adalimumab), de acuerdo con las instrucciones proporcionadas.

Se debe instruir a los pacientes (15 kg a <30 kg) que usan la jeringa pre-llenada pediátrica o sus cuidadores para que inyecten la cantidad completa en la jeringa (0,4 ml), que proporciona 20 mg de AdaliRel (adalimumab), según la Indicaciones proporcionadas. Los sitios de inyección deben ser rotados y las inyecciones nunca deben administrarse en áreas donde la piel esté blanda, magullada, roja o dura.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018010471 emitido mediante Acta No. 10 de 2018, numeral 3.2.2.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181227039
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181227039

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 10 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.5., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmaológica para el producto de la referencia puesto que:

El interesado no allego los resultados de las variables del estudio clínico hasta la semana 34. Anuncia alcance para entregar en diciembre no allegado.

Presenta los criterios para el tamaño de la muestra tasa ACR20 para el producto de referencia 70% y para el producto de investigación 51%, dice que la diferencia es del 15% pero se encuentra por encima del 25%.

No da respuesta satisfactoria a los requerimientos de calidad, lo cual se detallara en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos-PGR, se recomienda negar puesto que de acuerdo con la información allegada se considera que, los datos y documentación entregada por el titular no dan respuesta a lo solicitado en el concepto previo emitido.

Adicionalmente, la Sala considera que la información anexada no tiene un índice que permita localizar los anexos referidos en la carta de presentación de la respuesta al auto.

3.2.2. ZIRABEV ® 100 MG/ 4 ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA

INFUSIÓN ZIRABEV ® 400 MG/ 16 ML CONCENTRADO PARA SOLUCIÓN PARA INFUSIÓN

Expediente : 20159173 Radicado: 20191036213 Fecha: 28/02/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada vial de 4mL contiene 100mg de Bevacizumab Cada vial de 16mL contiene 400mg de Bevacizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Asociación en la quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.
Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

• Zirabev® agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable. • Zirabev®, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).
Zirabev® en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante ("front line") de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadio III con citoreducción sub-óptima o no cirugía de cito-reducción y estadio IV.
Zirabev® en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán más paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes.

Hipersensibilidad a los productos obtenidos en células de ovario de hámster chino (CHO, por sus siglas en inglés) u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Embarazo.

Zirabev® está contraindicado en los pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central (SNC).

Precauciones y advertencias: Trazabilidad Para mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, el Zirabev® y el número de lote del producto administrado deben estar claramente registrados (o declarados) en el archivo del paciente.

Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas Los pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar una perforación gastrointestinal y de la vesícula biliar al recibir un tratamiento con bevacizumab. El proceso inflamatorio intraabdominal puede ser un factor de riesgo de perforación gastrointestinal en pacientes con carcinoma metastásico del colon o el recto, por lo que se debe ser cuidadoso al tratar a dichos pacientes. Haber recibido radiación constituye un factor de riesgo de perforación GI en pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino metastásico, persistente o recurrente, y todas las pacientes con perforación GI tenían antecedentes de radiación.

Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan perforación gastrointestinal.

Fístula GI-vaginal en el estudio GOG-0240 Aquellas pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino metastásico, persistente o recurrente tienen mayor riesgo de que se produzca una fístula entre la vagina y cualquier parte del tubo digestivo (fístula gastrointestinal-vaginal). Haber recibido radiación es un factor de riesgo importante para el desarrollo de una fístula GI-vaginal, y todas las pacientes con fístula GIvaginal tenían antecedentes de radiación. La recurrencia del cáncer en la zona que se había sometido a radiación es un factor de riesgo importante adicional para el desarrollo de una fístula GI-vaginal.

Fístula no GI Los pacientes pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas al recibir un tratamiento de bevacizumab. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® de manera permanente en pacientes que poseen una fístula traqueoesofágica (TE) o cualquier fístula de grado 4 [Criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v.3) de los Estados Unidos]. La información disponible sobre la administración continua de bevacizumab a pacientes con otras fístulas es limitada. En los casos de fístulas internas que no se produzcan en el tubo digestivo, se debe considerar la interrupción de Zirabev®.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Bevacizumab podría afectar de manera adversa el proceso de cicatrización de una herida. Se informaron complicaciones serias de la cicatrización de heridas, incluidas las complicaciones anastomóticas, con resultado mortal. La terapia no debe iniciarse hasta al menos 28 días después de una cirugía mayor o una vez que la herida quirúrgica esté completamente curada. Para aquellos pacientes que presentaron complicaciones de cicatrización de heridas durante la terapia, esta debe suspenderse hasta que la herida esté completamente cicatrizada. La terapia debe suspenderse en caso de una intervención quirúrgica programada. Pocas veces se ha reportado fascitis necrotizante, incluidos casos mortales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta enfermedad suele ser secundaria a complicaciones en la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en los pacientes que presentan fascitis necrotizante, y se debe iniciar de inmediato un tratamiento adecuado.

Hipertensión Se observó una mayor incidencia de hipertensión en pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. Los datos sobre la seguridad clínica indican una probabilidad de que la incidencia de hipertensión es dosis dependiente. Se debe controlar de manera adecuada la hipertensión preexistente antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®. No se posee información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de iniciar el tratamiento.

Durante la terapia, generalmente se recomienda el monitoreo de la presión arterial. En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló correctamente con un tratamiento antihipertensivo estándar adecuado para la situación del paciente afectado. No se recomienda la administración de diuréticos para tratar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino. Zirabev® se debe interrumpir de manera permanente si no es posible controlar la hipertensión significativa desde el punto de vista médico con un tratamiento antihipertensivo, o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) Se ha informado en situaciones raras que algunos pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab desarrollaron signos y síntomas que concuerdan con SERP, un trastorno neurológico raro, que se puede presentar con los siguientes signos y síntomas, entre otros: convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno de la visión o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SERP requiere la confirmación mediante una imagen cerebral, preferiblemente una imagen por resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SERP, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la interrupción de la terapia con Zirabev®. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con bevacizumab en los pacientes que anteriormente presentaron SERP.

Proteinuria Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden tener mayor riesgo de desarrollar proteinuria al recibir un tratamiento con bevacizumab. Hay evidencias que indican que la proteinuria de cualquier grado [Criterios comunes de terminología para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE v.3) de los Estados Unidos] podría estar relacionada con la dosis. Se recomienda el monitoreo de la proteinuria mediante el análisis de orina con tira reactiva antes de la terapia y durante la misma. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta un 1,4% de los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan síndrome nefrótico (NCI-CTCAE v.3).

Tromboembolia arterial En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, como el accidente cerebrovascular (ACV), accidente isquémico transitorio (AIT) e infarto de miocardio (IM), fue mayor en pacientes que recibían bevacizumab en combinación con la quimioterapia, en comparación con aquellos que recibían quimioterapia sola.

Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o son mayores de 65 años corren más riesgos de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con Zirabev®. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente en pacientes que desarrollan una reacción tromboembólica arterial.

Tromboembolismo venoso Los pacientes podrían estar en riesgo de desarrollar una reacción tromboembólica venosa, como embolia pulmonar, durante el tratamiento con bevacizumab. Las pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab combinado con paclitaxel y cisplatino para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico podrían tener mayor riesgo de un evento tromboembólico venoso. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en pacientes con reacciones tromboembólicas potencialmente mortal (grado 4), incluyendo embolismo pulmonar (NCI-CTCAE v.3).

Se debe monitorear cuidadosamente a aquellos pacientes que sufrieron una reacción tromboembólica ≤ grado 3 (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia Los pacientes tratados con bevacizumab corren más riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia asociada a un tumor. Se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® de forma permanente en aquellos pacientes con sangrado de grado 3 o 4 durante el tratamiento con Zirabev® (NCI-CTCAE v.3). Los pacientes con metástasis del sistema nervioso central (SNC) que no recibieron tratamiento fueron excluidos de los ensayos clínicos con bevacizumab, en función de los procedimientos del diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas. Por lo tanto, no se ha evaluado de manera prospectiva el riesgo de hemorragia del SNC en dichos pacientes, en ensayos clínicos aleatorizados (consulte la sección 4.8 “Reacciones adversas”). Se debe monitorear a los pacientes en búsqueda de signos y síntomas de sangrado del SNC, y se debe interrumpir el tratamiento con Zirabev® en los casos de sangrado intracraneal. No existe información relacionada con el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en pacientes que reciben dosis completas de anticoagulantes para el tratamiento de tromboembolia antes de comenzar la terapia con bevacizumab, dado que dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener cuidado antes de iniciar el tratamiento en dichos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa durante la terapia no parecieron tener un aumento de tasa de sangrado grado 3 o superior, al recibir un tratamiento de dosis completa de warfarina y bevacizumab simultáneamente (NCI-CTCAE v.3).

Hemorragia pulmonar/hemoptisis Los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico que reciben tratamiento con bevacizumab podrían estar en riesgo de desarrollar hemorragia pulmonar/hemoptisis seria y, en algunos casos, mortal. Los pacientes con hemorragia pulmonar/hemoptisis (>2,5 mL de sangre roja) reciente no se deben tratar con Zirabev®.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) Se informaron reacciones relacionadas con la ICC en ensayos clínicos. Los hallazgos varían de disminuciones asintomáticas en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo hasta ICC sintomática, que requiere tratamiento u hospitalización. Se debe tener cuidado al tratar con Zirabev® a pacientes con una enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, como preexistencia de enfermedad arterial coronaria o insuficiencia cardiaca congestiva. La mayoría de los pacientes que presentaron ICC tenían cáncer de mama metastásico y habían recibido un tratamiento previo con antraciclinas, radioterapia previa en la pared torácica izquierda u otros factores de riesgo de la ICC. En los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas por primera vez, no se observó un aumento de la incidencia de ICC de cualquier grado en el grupo tratado con antraciclina más bevacizumab, comparado con el tratamiento con antraciclinas únicamente. La ICC de grado 3 o mayor fueron más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab combinado con quimioterapia, comparados con aquellos que recibieron quimioterapia sola. Estos datos concuerdan con los resultados observados en pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento concomitante con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3) Neutropenia e infecciones Se observó un aumento en los índices de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes) en pacientes tratados con alguno de los regímenes de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola. Este se observó principalmente en combinación con terapias basadas en el uso de platino o taxanos para el tratamiento de CPNM, y en combinación con paclitaxel y topotecán para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad y reacciones a la infusión Los pacientes podrían estar en riesgo de desarrollar reacciones de hipersensibilidad y a la infusión. Se recomienda observar detenidamente al paciente durante y después de la administración de bevacizumab, al igual que con cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado para tratamiento. Si se produce una reacción, se deberá interrumpir la infusión del medicamento e iniciar un tratamiento médico apropiado. No está justificada la medicación previa sistemática.

Osteonecrosis mandibular (ONM) Se informaron casos de ONM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales habían recibido un tratamiento con bifosfonatos intravenosos antes o simultáneamente, para los cuales la ONM es un riesgo identificado. Debe tenerse precaución cuando se administra Zirabev® y bifosfonatos intravenosos de manera simultánea o secuencial. Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Se debe considerar la realización de un examen dental y tomar medidas preventivas adecuadas antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®. De ser posible, se deben evitar los procedimientos dentales invasivos en pacientes que se hayan tratado o se estén tratando con bifosfonatos intravenosos.

Administración intravítrea Zirabev® no está indicado para la administración intravítrea.

Trastornos oculares Se han informado casos individuales y grupos de reacciones adversas oculares serias después de la administración intravítrea no aprobada de bevacizumab, formulada a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Entre estas reacciones se incluyeron endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de la retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, aumento de la presión intraocular, hemorragia intraocular, como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana, y hemorragia de la conjuntiva. Algunas de estas reacciones tuvieron como resultado varios grados de pérdida de la visión, incluida la ceguera permanente.

Efectos sistémicos posteriores a la administración intravítrea Se ha demostrado una reducción de la concentración del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF, por sus siglas en inglés) después de la terapia intravítrea contra el VEGF. Se han informado reacciones adversas sistémicas como hemorragia no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales después de la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica y fertilidad Bevacizumab podría impedir la fertilidad en mujeres (consulte las secciones Restricciones de administración durante el embarazo y la lactancia y Reacciones adversas). Por lo tanto, se deben analizar las estrategias de preservación de la fertilidad con aquellas mujeres en edad fértil antes de comenzar el tratamiento con Zirabev®.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En informes publicados, se han observado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años que han recibido Bevacizumab.

Bevacizumab no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años.

Pacientes de edad avanzada (> 65 años de edad) Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia y que tienen antecedentes de tromboembolismo arterial, diabetes o son mayores de 65 años corren más riesgos de sufrir reacciones tromboembólicas arteriales durante el tratamiento. Se debe tener precaución cuando se tratan pacientes con Zirabev®. En ensayos clínicos aleatorizados, la edad >65 años se asoció con un aumento del riesgo de padecer reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM), leucopenia de grado 3 a 4, trombocitopenia, neutropenia, proteinuria, diarrea y fatiga en comparación con los pacientes que se trataron con bevacizumab de <65 años.

Pacientes con insuficiencia renal No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento (y hasta seis meses después de finalizarlo).

Embarazo No existen datos de ensayos clínicos sobre la administración de bevacizumab en mujeres embarazadas. Los estudios en animales demostraron toxicidad reproductiva, incluidas malformaciones (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad). Se sabe que la inmunoglobulina G (IgGs) atraviesa la placenta, y se prevé que bevacizumab inhiba la angiogénesis en el feto, por lo que se sospecha que provoca malformaciones de nacimiento serias cuando se lo administra durante el embarazo. Los casos de anormalidades fetales en mujeres tratadas con bevacizumab solo o en combinación con quimioterapia embriotóxica conocida se observaron en el entorno de la poscomercialización. Bevacizumab está contraindicado en el embarazo.

Lactancia Se desconoce si bevacizumab se excreta en la leche materna humana. Como la IgG materna se excreta a través de la leche y bevacizumab puede dañar el crecimiento y el desarrollo del lactante (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad), las mujeres deben interrumpir la lactancia durante la terapia y no amamantar por al menos seis meses después de la última dosis de bevacizumab.

Fertilidad Los estudios de toxicidad con dosis repetidas realizados en animales han demostrado que bevacizumab podría ocasionar un efecto adverso en la fertilidad de las mujeres (consulte la sección Precauciones relacionadas con los efectos de carcinogenicidad, mutagenicidad, teratogenicidad y fertilidad). En un ensayo de fase III con tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, un subestudio realizado en mujeres premenopáusicas ha demostrado una incidencia superior de nuevos casos de insuficiencia ovárica en el grupo con bevacizumab comparado con el grupo de control.

Después de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, se recuperó la función ovárica en la mayoría de los pacientes. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad general de bevacizumab se basa en los datos de más de 5700 pacientes con diversas neoplasias malignas, predominantemente tratados con bevacizumab combinado con quimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más serias fueron las siguientes:

• Perforaciones gastrointestinales. • Hemorragia, incluida hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es mucho más frecuente en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico. • Tromboembolia arterial.

Las reacciones adversas que se observaron con más frecuencia en los distintos ensayos clínicos con pacientes que recibían bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica indican que es probable que la incidencia de hipertensión y proteinuria en el tratamiento con bevacizumab sea dosis dependiente.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas enumeradas en esta sección se clasifican por frecuencia en las siguientes categorías: Muy comunes (≥ 1/10); comunes (≥ 1/100 y < 1/10); poco comunes (≥ 1/1,000 y < 1/100); raras (≥ 1/10,000 y < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las Tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso de Bevacizumab en combinación con diferentes regímenes de quimioterapia en múltiples indicaciones.

La Tabla 1 muestra reacciones adversas clasificadas por frecuencia, se determinó que éstas tenían una relación causal con Bevacizumab a través de: • Incidencias comparativas observadas entre los grupos de tratamiento del ensayo clínico (al menos con una diferencia del 10% de reacciones NCI-CTCAE de Grado 1-5 o al menos con una diferencia del 2% de reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5). • Estudios de seguridad post-autorización. • La notificación espontánea. • Los estudios epidemiológicos/no intervencionales o los estudios observacionales.

• O a través de la evaluación de notificaciones de casos individuales.

La Tabla 2 muestra la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como acontecimientos adversos con al menos una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos para reacciones NCI-CTCAE de Grado 3-5. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que son consideradas por el titular como clínicamente significativas o graves.

En ambas Tablas 1 y 2 se incluyen las reacciones adversas poscomercialización, según corresponda. La información detallada sobre estas reacciones posteriores a la comercialización se muestra en la Tabla 3.

Las reacciones adversas se incluyen en la categoría de frecuencia apropiada en las tablas que están a continuación según la incidencia más alta observada en cualquier indicación.

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones observadas frecuentemente con la quimioterapia; no obstante, Bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se combina con agentes quimioterápicos. Los ejemplos incluyen el síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensorial periférica con paclitaxel u oxaliplatino, alteraciones de las uñas o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib.

Tabla 1: Reacciones adversas clasificadas por frecuencia

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Sepsis, abscesob,d, celulitis, infección, infección en el tracto urinario		Fascitis necrosantea

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Raras	Muy raras	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril, leucopenia, neutropeniab, trombocitopeni a.	Anemia, linfopenia.
Trastornos del sistema inmunológico		Hipersensibilid ad, reacciones a la infusión a,b,d
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Anorexia, Hipomagnese mia, hiponatremia	Deshidratación
Trastornos del sistema nervioso	Neuropatía sensorial periféricab, disartria, cefalea, disgeusia	Accidente cerebrovascul ar, síncope, somnolencia	Síndrome de encefalopatía posterior reversiblea,b,d	Encefalopatía hipertensiva a
Trastornos oculares	Trastorno ocular, lagrimeo aumentado
Trastornos cardíacos		Insuficiencia cardíaca congestiva b,d, taquicardia supraventricul ar
Trastornos vasculares	Hipertensión b,d, tromboembolis mo (venoso) b,d	Tromboemboli smo (arterial) b,d, hemorragia b,d. trombosis venosa profunda			Microangiopatí a renal trombóticaa,b
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea, Rinitis, Epistaxis, Tos.	Hemorragia pulmonar/ Hemoptisisb,d, embolia pulmonar, hipoxia, a			Hipertensión pulmonara , perforación del tabique nasala

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida
Trastornos gastrointestinale s	Hemorragia rectal, estomatitis, estreñimiento, diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal	Perforación Gastrointestina lb,d, perforación intestinal, obstrucción intestinal de Íleo, fístulas rectovaginalesd ,e, trastorno gastrointestinal	Úlcera gastrointestinal
Trastornos hepatobiliares		proctalgia	Perforación de la vesícula biliara,b
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Complicacione s en la cicatrización de heridasb,d, dermatitis exfoliativa, piel seca, decoloración de la piel.	Síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar
Trastornos musculoesquelé - ticos y del tejido conjuntivo	Artralgia Mialgia	Fístula b,d, debilidad, muscular, dolor de espalda	Osteonecrosis de la mandíbulaa,b Osteonecrosi s no mandibulara,f
Trastornos renales y urinarios	Proteinuriab,d
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Insuficiencia ováricab,c,d	Dolor pélvico
Trastornos congénitos, familiares y genéticos			Anomalías fetalesa,b
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia, Fatiga, Fiebre, Dolor, Inflamación de la mucosa	Letargia
Exploraciones complementaria s	Pérdida de peso

Cuando en los ensayos clínicos se observaron reacciones adversas en todos los grados y de grado 3-5, se ha notificado la frecuencia más alta observada en los pacientes. Los datos no están ajustados para los diferentes tiempos de tratamiento. a Para más información, consulte la Tabla 3 “Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización”. b Los términos representan un grupo de eventos adversos que describen un concepto médico en lugar de una sola afección o términos de referencia de MedDRA (Diccionario Médico para Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (ej., agrupación de reacciones tromboembólicas arteriales incluyendo accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales). c Basado en un subestudio del NSABP C-08 con 295 pacientes. d Para obtener información adicional, consulte más adelante en la sección “Información adicional sobre reacciones adversas graves seleccionadas”. e Las Fístulas recto-vaginales son las fístulas más frecuentes en la categoría de fístula GI-vaginal. f Observado sólo en población pediátrica.

Tabla 2: Reacciones adversas graves clasificadas por frecuencia

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Sepsis, Celulitis Absceso a,b, infección, infección en	Fascitis necrosante c
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutrope-nia febril, Leucopenia, Neutropenia	Anemia, linfopenia
Trastornos del sistema inmunológico	a		Hipersensibi- lidad, reacciones a la

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Deshidratación, Hiponatremia Trastornos del sistema nervioso Neuropatía sensorial periféricaa Accidente cerebrovascular, síncope, somnolencia Síndrome de encefalopatía posterior reversible a b c Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca congestiva a,b, Taquicardia Trastornos vasculares Hipertensió na,b Tromboemboli smo (arterial) a,b , Hemorragia a,b, Tromboemboli Microangiopatía trombótica renalb,c Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Hemorragia pulmonar/ Hemoptisis a,b, embolia pulmo-nar, epista xis Hipertensión pulmonarc, Perforación del tabique nasalc Trastornos gastrointestinale s Diarrea, náuseas, vómitos, dolor abdominal.

Perforación intestinal, íleo, obstrucción intestinal, fístulas rectovaginale s d T Perforación gastrointestinal a,b, Úlcera gastrointestinal c, Hemorragia rectal Trastornos hepatobiliares Perforación de la vesicular biliar b c

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Complicaciones en la cicatrización de heridas b,d, Dermatitis exfoliativa, Síndrome de eritrodisestesi a palmoplantar Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia, mialgia, fístula a,b, debilidad muscular Osteonecrosis de la mandíbula b,c Trastornos renales y urinarios Proteinuria a,b Trastornos del aparato reproductor y de Dolor pélvico Insuficiencia ovárica a,b Trastornos congénitos, familiares y Anomalías fetales a,c Trastornos generales y alteraciones en el lugar de Astenia, fatiga, Dolor, letargia, Inflamación de la mucosa

La Tabla 2 muestra la frecuencia de reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como acontecimientos adversos con una diferencia del 2% en comparación con el grupo de control en los estudios clínicos para reacciones NCI- CTCAE de Grado 3-5. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas que son consideradas por el titular como clínicamente significativas o graves. Estas reacciones adversas clínicamente significativas se notificaron en los ensayos clínicos, pero las reacciones de grado 3-5 no cumplieron el umbral de al menos un 2% de diferencia en comparación con el grupo de control. La Tabla 2 también incluye las reacciones adversas clínicamente significativas que se observaron sólo posteriormente a la comercialización, por lo tanto, se desconoce la frecuencia y el grado de NCI-CTCAE.

Estas reacciones clínicamente significativas, por tanto, han sido incluidos en la Tabla 2 en la columna titulada "Frecuencia no conocida”. a Los términos representan un grupo de acontecimientos adversos que describen un concepto médico en lugar de una sola afección o términos de referencia de MedDRA (Diccionario Médico para

Actividades Regulatorias). Este conjunto de términos médicos puede implicar la misma fisiopatología subyacente (ej., las reacciones tromboembólicas arteriales incluyen accidente cerebrovascular, infarto de miocardio, accidente isquémico transitorio y otras reacciones tromboembólicas arteriales). b Para obtener información adicional, consulte más adelante en la sección “Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas”. c Para obtener información adicional, consulte la Tabla 3 “Reacciones adversas notificadas durante la experiencia poscomercialización”. d Las fístulas recto-vaginales son las fístulas más frecuentes dentro de la categoría de fístula GIvaginal.

Descripción de las reacciones adversas serias seleccionadas Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas Bevacizumab se ha asociado con casos graves de perforación gastrointestinal. Se han informado perforaciones gastrointestinales en ensayos clínicos con una incidencia de menos del 1% en pacientes con cáncer de pulmón de células no escamosas no pequeñas, hasta 1,3% en pacientes con cáncer de mama metastásico, hasta 2,0% en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer ovárico, y hasta 2,7% (incluidas las fístulas gastrointestinales y abscesos) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG- 0240), se informaron perforaciones GI (todos los grados) en 3,2% de los pacientes, de los cuales todos tenían antecedentes de radiación en la pelvis. La presentación de esos eventos varió en tipo y severidad, desde aire libre observado en la radiografía abdominal simple, que se resolvió sin tratamiento, hasta perforación intestinal con absceso abdominal y resultado mortal. En algunos casos, se presentó inflamación intraabdominal subyacente, debido a una úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con la quimioterapia.

Se informó un resultado mortal en aproximadamente un tercio de los casos serios de perforaciones gastrointestinales, que representa 0,2% a 1% de todos los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab. En los ensayos clínicos de bevacizumab, se informaron fístulas gastrointestinales (de todos los grados) con una incidencia de hasta 2% en pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovario, aunque también se informaron con menos frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

Fístula GI-vaginal en el estudio GOG-0240 En un ensayo realizado con pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fístula GI-vaginal fue de 8,3% en pacientes tratados con bevacizumab y 0,9% en los pacientes del grupo de control, de los cuales todos tenían antecedentes de radiación anterior en la zona de la pelvis. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo que recibió tratamiento con bevacizumab y quimioterapia fue mayor que en las pacientes con recurrencia en la zona que se había sometido a radiación anteriormente (16,7%) comparados con aquellas pacientes que no habían recibido radiación o sin recurrencia en la zona que se había sometido a radiación (3,6%). Las frecuencias correspondientes del grupo de control que recibieron quimioterapia sola fueron 1,1% frente a 0,8%, respectivamente. Las pacientes que desarrollan fístulas GI-vaginales también pueden desarrollar obstrucciones intestinales y necesitar intervención quirúrgica y ostomía derivativa.

Fístula no GI La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de fístula, incluidas reacciones que provocan la muerte. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), se informó que 1,8% de las pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab y 1,4% de las pacientes del grupo de control tenían fístulas vaginales no gastrointestinales, vesicales o fístulas del tracto genital femenino. Se observaron informes infrecuentes (≥0,1% a <1%) de fístulas en áreas de cuerpo además del tubo gastrointestinal (p. ej., fístula broncopleural y biliar) con diferentes indicaciones. También se informaron fístulas en la experiencia poscomercialización. Las reacciones se informaron en diversos puntos temporales durante el tratamiento, desde una semana a más de 1 año a partir del inicio de la administración de bevacizumab, y la mayoría de estas se produjeron en el plazo de los primeros 6 meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas Debido a que bevacizumab podría afectar de manera adversa la cicatrización de heridas, los pacientes que se sometieron a una cirugía mayor en el plazo de los últimos 28 días se excluyeron de participar en ensayos clínicos de fase III. En ensayos clínicos de carcinoma metastásico del colon o el recto, no se observó un mayor riesgo de sangrado posoperatorio ni complicaciones en la cicatrización de heridas en los pacientes que se sometieron a una cirugía importante 28 a 60 días antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab. Se observó un aumento de la incidencia de sangrado posoperatorio o complicación en la cicatrización de heridas en el plazo de 60 días después de una cirugía mayor si el paciente recibía tratamiento con bevacizumab en el momento de la cirugía. La incidencia varió entre 10% (4/40) y 20% (3/15). Se informaron complicaciones serias de la cicatrización de las heridas, incluyendo complicaciones de una anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace mortal. En ensayos de cáncer de mama localmente recurrente y metastásico, se observaron complicaciones de la cicatrización de las heridas de grado 3 a 5 en hasta 1,1% de los pacientes que recibían bevacizumab en comparación con hasta 0,9% de los pacientes de los grupos de control (NCI-CTCAE v.3). En ensayos clínicos de cáncer ovárico, se observaron complicaciones de la cicatrización de las heridas de grado 3 a 5 en hasta 1,8% de los pacientes del grupo de bevacizumab en comparación con hasta 0,1% de los pacientes del grupo de control (NCI-CTCAE v.3).

Hipertensión En ensayos clínicos, a excepción del estudio JO25567, la incidencia general de hipertensión (todos los grados) alcanzó hasta el 42,1% en los grupos que recibían bevacizumab en comparación con hasta 14% en los grupos de control. La incidencia general de hipertensión de grado 3 y 4 según los CTC del NCI en pacientes que recibían bevacizumab varío de 0,4% a 17,9%. Se produjo hipertensión de grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta 1,0% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,2% de los pacientes que se trataron con la misma quimioterapia como monoterapia. En el estudio JO25567, se observó hipertensión de todos los grados en 77,3% de los pacientes que recibían bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras de EGFR, en comparación con 14,3% de los pacientes que se trataron con erlotinib como monoterapia. El porcentaje de hipertensión de grado 3 fue de 60,0% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con 11,7% en los pacientes que se trataron con erlotinib como monoterapia. No hubo eventos hipertensión de grado 4 o 5. Generalmente, se controló la hipertensión de forma adecuada con antihipertensivos administrados por vía oral como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, los diuréticos y los bloqueadores de los canales de calcio. Rara vez, derivó en la interrupción del tratamiento con bevacizumab o la hospitalización. Se informaron casos muy poco frecuentes de encefalopatía hipertensiva, algunos de los cuales fueron mortales. El riesgo de hipertensión relacionada con bevacizumab no se vinculó con las características iniciales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía reversible Se informaron casos poco frecuentes de pacientes que se trataron con bevacizumab y presentaron signos y síntomas que son coherentes con SERP, un trastorno neurológico poco común. La manifestación de este trastorno puede incluir convulsiones, cefaleas, alteración del estado mental, distorsión de la vista o ceguera cortical con o sin hipertensión asociada. La manifestación clínica de SERP a menudo es no específica; por lo tanto, el diagnóstico de SERP requiere la confirmación por medio de imágenes cerebrales, preferentemente con una IMR. En los pacientes que presentan SERP, se recomiendan la detección precoz de los síntomas y el tratamiento inmediato de los síntomas específicos que incluye el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión severa no controlada) además de la interrupción de la terapia con bevacizumab. Normalmente, los síntomas se resuelven o mejoran en el plazo de unos días después de la interrupción del tratamiento, aunque algunos pacientes experimentaron algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reanudar la terapia con bevacizumab en los pacientes que anteriormente presentaron SERP. En los ensayos clínicos, se informaron 8 casos de SERP. Dos de los ocho casos no recibieron confirmación radiológica por medio de IMR.

Proteinuria En los ensayos clínicos, se informó proteinuria en el rango de 0,7% a 54,7% de pacientes que recibían bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria varió de clínicamente asintomática y transitoria, y de proteinuria leve a síndrome nefrótico, y la gran mayoría fue proteinuria de grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se informó proteinuria de grado 3 en hasta 10,9% de los pacientes tratados. Se informó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta 1,4% de los pacientes tratados. Se recomienda evaluar si hay presencia de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con Zirabev®. En la mayoría de los ensayos clínicos los niveles de proteína en la orina de ≥2 g/24 h derivaron en la suspensión de la administración de bevacizumab hasta la recuperación a <2 g/24 h.

Hemorragia

En ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia general de las reacciones de sangrado de Grado 3 a 5 según NCI-CTCAE v.3, osciló entre 0,4% y 6,9% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en comparación con hasta 4,5% en los grupos de control que recibieron quimioterapia. En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron reacciones de sangrado de grado 3 a 5 en hasta 8,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 4,6% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y topotecán. Las reacciones hemorrágicas que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas con el tumor (consultar a continuación) y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada con el tumor Principalmente, se observó hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o general en ensayos clínicos de pacientes que padecían Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM). Los factores de riesgo posibles incluyen histología de las células escamosas, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, ubicación central del tumor y cavitación de los tumores antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que demostraron correlaciones de relevancia estadística con el sangrado fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM de histología de células escamosas conocidas o tipo de células mixtas con histología predominante de células escamosas se excluyeron de los ensayos siguientes de fase III, mientras que se incluyó a los pacientes con histología tumoral desconocida. En pacientes con CPNM, a excepción de aquellos con histología predominante de células escamosas, se observaron reacciones de todo grado con una frecuencia de hasta 9,3% cuando se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 5% en los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. Se observaron reacciones de grado 3 a 5 en hasta 2,3% de los pacientes que se trataron con bevacizumab con quimioterapia en comparación con <1% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia (NCI-CTCAE v.3). Es posible que se produzca hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o general de repente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares serias tuvieron un desenlace mortal. Se informaron hemorragias gastrointestinales, que incluyeron sangrado rectal y melena, en pacientes con cáncer colorrectal, y se evaluaron como hemorragias asociadas con el tumor. Además, rara vez se observó hemorragia asociada con el tumor en otros tipos y ubicaciones tumorales, incluidos los casos de sangrado del SNC en pacientes con metástasis del SNC. No se evaluó de manera prospectiva la incidencia de sangrado del SNC en pacientes con metástasis del SNC sin tratar que recibieran bevacizumab en ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 ensayos aleatorizados finalizados en pacientes con diversos tipos tumorales, 3 pacientes de 91 (3,3%) con metástasis cerebral experimentaron sangrado del SNC (todos de grado 4) cuando se trataron con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de 96 pacientes (1%) que no se expusieron a bevacizumab. En dos estudios consecutivos en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron alrededor de 800 pacientes), se informó un caso de hemorragia del SNC de grado 2 en 83 sujetos que se trataron con bevacizumab (1,2%) al momento del análisis de seguridad intermedio (NCI-CTCAE v.3). En todos los ensayos clínicos, se observó hemorragia mucocutánea en hasta 50% de los pacientes que se trataron con bevacizumab. Estas fueron más comúnmente epistaxis de grado 1 según la NCI-CTCAE v.3 que duró menos de cinco minutos, se resolvió sin intervención médica y no fue necesario cambiar el régimen de tratamiento de bevacizumab. Los datos de seguridad clínica indican que la incidencia de la hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis. Además, se presentaron reacciones menos comunes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o vaginal.

Tromboembolia Tromboembolia arterial: Se observó un aumento de la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes que se trataron con bevacizumab en todas las indicaciones, incluidos los accidentes cerebrovasculares, el infarto de miocardio, los ataques isquémicos transitorios y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En ensayos clínicos, la incidencia general de las reacciones de tromboembolia arterial alcanzó hasta el 3,8% en los grupos que recibían bevacizumab en comparación con hasta 2,1% en los grupos de control con quimioterapia. Se informaron desenlaces mortales en 0,8% de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con 0,5% de los pacientes que recibieron quimioterapia como monoterapia. Se informaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques isquémicos transitorios) en hasta 2,7% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,5% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. Se informó infarto de miocardio en hasta 1,4% de los pacientes que se trataron con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta 0,7% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia. En un ensayo clínico que evaluó la administración de bevacizumab en combinación con ácido 5- fluoruroacil/folínico, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para recibir el tratamiento con irinotecán. En este ensayo, se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en 11% (11/100) de los pacientes en comparación con 5,8% (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

Tromboembolia venosa: La incidencia de las reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron la quimioterapia de control como monoterapia. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolia pulmonar y tromboflebitis. En ensayos clínicos de todas las indicaciones, la incidencia general de las reacciones de tromboembolia venosa osciló entre 2,8% y 17,3% en los pacientes que se trataron con bevacizumab en comparación con entre 3,2% y 15,6% en los grupos de control. Se informaron reacciones tromboembólicas venosas de grado 3 a 5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta 7,8% de los pacientes que se trataron con quimioterapia y bevacizumab en comparación con hasta 4,9% de los pacientes que se trataron con quimioterapia como monoterapia (en todas las indicaciones, a excepción del cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico). En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron eventos de tromboembolia venosa de grado 3 a 5 en hasta 15,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con hasta 7,0% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y cisplatino. Es posible que los pacientes que experimentaron una reacción tromboembólica venosa tengan un mayor riesgo de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia frente a la quimioterapia como monoterapia.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta la fecha, pero se produjeron principalmente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro ensayos de fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) en pacientes con cáncer de mama metastásico, se informó ICC de grado 3 o mayor (versión 3.0 de los CTCAE del NCI) en hasta 3,5% de los pacientes que se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con hasta 0,9% de los pacientes en los grupos de control. Para los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas de manera concomitante con bevacizumab, las incidencias de ICC de grado 3 o mayor para los grupos respectivos de bevacizumab y de control fueron similares a aquellas de los otros estudios de cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de antraciclina y bevacizumab y 0% en el grupo de antraciclina y placebo.

Asimismo, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de todo grado fueron similares entre los grupos que recibieron antraciclina + bevacizumab (6,2%) y antraciclina + placebo (6,0%).

La mayoría de los pacientes que padecían ICC durante los ensayos con cáncer de mama metastásico (cMm) demostraron una mejora de los síntomas y/o la función del ventrículo izquierdo después de recibir terapia médica adecuada. En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron a los pacientes con ICC preexistente de grado II a IV según el NYHA (New York Heart Association). Por lo tanto, no se dispone de información sobre el riesgo de ICC en esta población. La exposición previa a antraciclinas y/o radiación de la pared torácica puede ser un factor de riesgo de padecer ICC. Se observó un aumento de la incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes cuando recibieron bevacizumab con una dosis de doxorubicina acumulativa mayor de 300 mg/m2. Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R- CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia de ICC estuvo por encima de la observada previamente para el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue mayor en el grupo que recibió R-CHOP y bevacizumab.

Estos resultados indican que se debe considerar la observación clínica de cerca con evaluaciones cardiacas adecuadas para los pacientes que se exponen a dosis acumulativas de doxorubicina mayores de 300 mg/m2 en combinación con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones de infusión En algunos ensayos clínicos, se informaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con más frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en aquellos que recibieron quimioterapia como monoterapia. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es común (hasta 5% en los pacientes que se trataron con bevacizumab).

Infecciones En un ensayo clínico de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se informaron infecciones de grado 3 a 5 en hasta 24% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 13% de los pacientes que se trataron con paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia/fertilidad ovárica En NSABP C-08, un ensayo de fase III de bevacizumab en tratamientos adyuvantes de pacientes con cáncer de colon, la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea que dura 3 meses o más, el nivel de hormona folículo estimulante (FSH) ≥30 mLU/mL y una prueba de embarazo de betagonadotropina coriónica humana (β-HCG) en suero con resultado negativo se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas. Se informaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en 2,6% pacientes en el grupo de mFOLFOX-6 en comparación con 39% de los pacientes de grupo de mFOLFOX-6 + bevacizumab. Luego de interrumpir el tratamiento con bevacizumab, se recuperó la función ovárica en 86,2% de estas mujeres en evaluación. Se desconocen los efectos en la fertilidad a largo plazo del tratamiento con bevacizumab.

Alteraciones en los resultados de laboratorio Es posible que la disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteína en la orina se asocien con el tratamiento con bevacizumab. En los ensayos clínicos, se produjeron las siguientes alteraciones en los resultados de laboratorio de grado 3 y 4 en pacientes tratados con bevacizumab con al menos una diferencia del 2% en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento del índice internacional normalizado (INR). Los ensayos clínicos demostraron que los aumentos transitorios de la creatinina sérica (entre 1,5 y 1,9 veces el nivel inicial), con o sin proteinuria, se relacionan con la administración de bevacizumab. El aumento observado de la creatinina sérica no se relacionó con una mayor incidencia de las manifestaciones clínicas de deterioro renal en pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales Pacientes de la tercera edad En ensayos clínicos aleatorizados, la edad >65 años se asoció con un aumento del riesgo de padecer reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM). Otras reacciones más frecuentes que se observaron en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia de grado 3 a 4 y trombocitopenia (NCI-CTCAE v.3), y neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga de todo grado en comparación con aquellos pacientes de ≤65 años cuando se trataron con bevacizumab. En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de grado ≥3 fue dos veces mayor en pacientes de >65 años que en el grupo de pacientes más jóvenes (<65 años). En un estudio de pacientes con cáncer de ovario recurrente resistente al platino, también se informaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión, y se produjeron en al menos 5% más en el grupo que recibió CT+BV para los pacientes que se trataron con bevacizumab de ≥65 años de edad en comparación con los pacientes que se trataron con bevacizumab de <65 años. No se observó un aumento de la incidencia de otras reacciones, incluidas perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de las heridas, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia en pacientes adultos mayores (>65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con aquellos de ≤65 años que se trataron con bevacizumab.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. En el estudio BO25041 de bevacizumab incorporado a la radioterapia (RT) posoperatoria con temozolomida concomitante y adyuvante en pacientes pediátricos con glioblastoma supratentorial, infratentorial, cerebeloso o peduncular de alto grado recientemente diagnosticado, el perfil de seguridad fue comparable con aquel que se observó en otros tipos tumorales en adultos tratados con bevacizumab. En el estudio BO20924 de bevacizumab con el tratamiento estándar actual contra rabdomiosarcoma y sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable con aquel que se observó en adultos tratados con bevacizumab. Bevacizumab no está aprobado para su administración en pacientes menores de 18 años. En informes de bibliografía publicada, se observaron casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años de edad tratados con bevacizumab.

Experiencia poscomercialización

Tabla 2. Reacciones adversas informadas en el entorno de poscomercialización

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Reacciones Adversas
Infecciones e Infestaciones	Fascitis necrotizante, normalmente secundaria a las complicaciones de cicatrización de las lesiones, perforación gastrointestinal o formación de fístulas (raro).
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad y reacciones de infusión con las manifestaciones simultáneas posibles siguientes: disnea/dificultad para respirar, sofoco/enrojecimiento/erupción, hipotensión o hipertensión, desaturación del oxígeno, dolor de pecho, escalofríos intensos y náuseas/vómitos.
Trastornos del sistema nervioso	Encefalopatía hipertensiva (muy rara) Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) (rara)
Trastornos vasculares	Microangiopatía trombótica renal, que puede manifestarse clínicamente como proteinuria (frecuencia no conocida) con o sin la administración concomitante de sunitinib.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Perforación del tabique nasal (no conocida) Hipertensión pulmonar (no conocida) Disfonía (frecuente)
Trastornos gastrointestinales	Úlcera gastrointestinal (no conocida)
Trastornos hepatobiliares	Perforación de la vesícula biliar (no conocida)

Clasificación por órganos y sistemas (SOC)	Reacciones Adversas
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Se informaron casos de osteonecrosis de la mandíbula (ONM) en pacientes tratados con bevacizumab, la mayoría de los cuales se presentaron en pacientes con factores de riesgo identificados, entre ellos, exposición a bifosfonatos intravenosos y/o antecedentes de enfermedades dentales que requirieron procedimientos dentales invasivos.
	Se observaron casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes pediátricos tratados con bevacizumab.
Trastornos congénitos, familiares y genéticos	Se observaron casos de anomalías fetales en mujeres tratadas con bevacizumab como monoterapia o en combinación con medicamentos quimioterapéuticos embriotóxicos conocidos.

Estudios Clínicos Comparativos con Zirabev® Los resultados del programa de ensayos clínicos de Zirabev® respaldan los perfiles de seguridad comparables para Zirabev® y Avastin®.

Interacciones: Efecto de los agentes antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab No se observaron interacciones de relevancia clínica de la quimioterapia administrada de forma concomitante con la farmacocinética de bevacizumab en función de los resultados de los análisis de la farmacocinética poblacional. No existieron diferencias de relevancia estadística ni relevancia clínica en la depuración de bevacizumab en pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia en comparación con pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros agentes antineoplásicos No se observaron interacciones de relevancia clínica de bevacizumab en la farmacocinética de interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o las quimioterapias con irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxaliplatino (según la medición de platino libre y total) y cisplatino administrados de forma simultánea. No es posible llegar a una conclusión sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib En dos ensayos clínicos de carcinoma metastásico de células renales, se informó anemia microangiopática hemolítica (AMAH) en 7 de 19 pacientes que se trataron con bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) y maleato de sunitinib (50 mg por día). La AMAH es un trastorno hemolítico que puede manifestarse con fragmentación de glóbulos rojos, anemia y trombocitopenia. Además, se observaron hipertensión (incluida la crisis hipertensiva), aumento de creatinina y síntomas neurológicos en algunos de estos pacientes. Todos estos hallazgos fueron reversibles después de la interrupción de la administración de bevacizumab y maleato de sunitinib.

Combinación con terapia a base de platino o taxano Se observaron aumentos de las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes) principalmente en pacientes tratados con terapias a base de platino o taxano en el tratamiento de CPNM.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales EGFR en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab No se llevaron a cabo estudios de interacciones. No se deben administrar anticuerpos monoclonales EGFR para el tratamiento de mCRC en combinación con la quimioterapia que contiene bevacizumab. Los resultados de los estudios aleatorizados de fase III, PACCE y CAIRO-2, en pacientes con mCRC indican que la administración de anticuerpos monoclonales anti-EGFR, panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab y quimioterapia, se asocia con una disminución en la supervivencia libre de progresión (PFS, por sus siglas en ingles) y/o la supervivencia global (OS, por sus siglas en ingles), y con un aumento de la toxicidad en comparación con bevacizumab y quimioterapia como monoterapia.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Carcinoma metastásico de colon o recto (mCRC, por sus siglas en ingles) La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 5 mg/kg o 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) Tratamiento de primera línea de CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino Zirabev® se administra junto con la quimioterapia a base de platino hasta 6 ciclos de tratamiento, seguido de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se demostró el beneficio clínico en pacientes con CPNM con las dosis de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Tratamiento de primera línea de CPNM de células no escamosas con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib Se deben llevar a cabo análisis sobre la mutación de EGFR antes de iniciar el tratamiento con Zirabev® en combinación con erlotinib. Es importante elegir una metodología bien validada y robusta para evitar determinaciones con resultados que sean falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de Zirabev® en combinación con erlotinib es de 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas por medio de infusión intravenosa.

Se recomienda continuar el tratamiento con Zirabev® junto con erlotinib hasta la progresión de la enfermedad.

Para obtener detalles sobre la posología y el método de administración de erlotinib, consultar la información de prescripción completa de erlotinib.

Cáncer de células renales metastásico y/o avanzado (mRCC, por sus siglas en inglés) La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Cáncer epitelial de ovarios Tratamiento de primera línea: Zirabev® se administra junto con carboplatino y paclitaxel hasta 6 ciclos de tratamiento, seguidos de la administración continua de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad, o durante un máximo de 15 meses, o hasta la toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Tratamiento de las enfermedades recurrentes sensibles a platino: Zirabev® se administra en combinación con carboplatino o gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos, o en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos y hasta 8 ciclos, seguidos de la administración continua de Zirabev® como único agente hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

(administrado los días 1 a 5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Zirabev® es de 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.

Cáncer de Cuello Uterino Zirabev® se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta una toxicidad inaceptable.

Poblaciones especiales Pacientes adultos mayores: No se requiere un ajuste de la dosis.

Pacientes con deterioro renal: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con deterioro renal.

Pacientes con deterioro hepático: No se ha evaluado la seguridad y la eficacia en pacientes con deterioro hepático.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles se describen en las secciones “Reacciones adversas”, “Propiedades farmacodinámicas” y “Propiedades Farmacocinética”. Sin embargo, no se pueden realizar recomendaciones posológicas.

No existe un uso relevante de bevacizumab en la población pediátrica para las indicaciones del tratamiento del cáncer de colon, de recto, de pulmón, de ovario, de cuello uterino y de riñón.

Método de administración La dosis inicial se debe administrar por infusión intravenosa durante 90 minutos. Si la primera infusión es bien tolerada, la segunda infusión se puede administrar durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos es bien tolerada, todas las infusiones subsiguientes se pueden administrar durante 30 minutos.

No se debe administrar por vía intravenosa directa o bolo.

La reducción de la dosis por reacciones adversas no es recomendada. Si se indica, la terapia debe interrumpirse de manera permanente o suspenderse temporalmente, según se describe en la sección “Precauciones generales”.

Precauciones que se deben tomar antes de la manipulación o administración del medicamento Para obtener instrucciones sobre la disolución del medicamento antes de su administración, consulte la sección 6.6. No se deben administrar ni mezclar las infusiones de Zirabev® con soluciones de glucosa o dextrosa. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos, excepto con aquellos mencionados en la sección 6.6 “Precauciones generales: Precauciones especiales para desechar el medicamento y otro tipo de manipulación”. Carcinoma metastásico de colon o recto (mCRC, por sus siglas en ingles) La dosis recomendada de Zirabev® como infusión intravenosa es 5 mg/kg o 10 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg del peso corporal administrada una vez cada 3 semanas.