COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 03 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 18, 19, 20 y 21 DE MARZO DE 2019

ORDEN DEL DÍA

TEMAS A TRATAR 3.1. MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.1. Medicamentos de síntesis 3.1.2. Medicamentos biológicos 3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo) 3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4.1. Medicamentos de síntesis 3.4.2. Medicamentos biológicos 3.6. RENOVACIONES DE MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.7. CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.8. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum: Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón

Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Claudia Yaneth Niño Cordero Angélica Ginneth Fula Arguello Johanna Andrea García Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Ana Maria Pedroza Pastrana Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1. REXULTI® (BREXPIPRAZOL)

Expediente: 20149125 Radicado: 20181158960 / 20191003507 Fecha: 10/01/2019 Interesado: Lundbeck Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene Brexpiprazol 0.25 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 0.5 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 1 mg

Cada tableta contiene Brexpiprazol 2 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 3 mg Cada tableta contiene Brexpiprazol 4 mg

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Brexpiprazol está indicado en pacientes adultos para: • Administrar como tratamiento adyuvante a los antidepresivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM) • Tratamiento de la esquizofrenia

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Aumento de la Mortalidad en Pacientes de Edad Avanzada con Psicosis Relacionada a la Demencia Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia tratados con medicamentos antipsicóticos tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo. Los análisis de 17 estudios controlados con placebo (duración modal de 10 semanas), principalmente en pacientes que toman medicamentos antipsicóticos atípicos, revelaron un riesgo de muerte en los pacientes tratados con el medicamento de entre 1.6 y 1.7 veces el riesgo de muerte en los pacientes tratados con placebo. En el transcurso de un estudio controlado típico de 10 semanas, la tasa de mortalidad en los pacientes tratados con el medicamento era aproximadamente 4.5%, en comparación con una tasa de alrededor del 2.6% en el grupo placebo. Brexpiprazol no está aprobado para el tratamiento de la psicosis relacionada con demencia.

Reacciones Adversas Cerebrovasculares En los estudios controlados con placebo con algunos medicamentos antipsicóticos en pacientes de edad avanzada con demencia, hubo una mayor incidencia de reacciones adversas cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), que incluyeron muertes, en comparación con los sujetos tratados con placebo.

Riesgo de Suicidio

La posibilidad de un intento de suicidio es inherente en las enfermedades psicóticas, y el trastorno depresivo mayor (TDM). La terapia con medicamentos debe ir acompañada de una estrecha supervisión y el tratamiento clínico adecuado de los pacientes de alto riesgo.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) Un complejo de síntomas potencialmente mortales a veces referido como síndrome neuroléptico maligno (SNM) ha sido reportado en asociación con la administración de los medicamentos antipsicóticos incluido el Brexpiprazol. Las manifestaciones clínicas del SNM son hiperpirexia, rigidez muscular, estado mental alterado y evidencia de inestabilidad autonómica (pulso o presión arterial irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardiaco). Otros signos pueden ser la elevación de los niveles de creatina fosfocinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis), e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM, o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, deben interrumpirse todos los medicamentos antipsicóticos incluido el Brexpiprazol. Si un paciente requiere tratamiento con medicamentos antipsicóticos después de la recuperación del SNM, la reintroducción potencial de la terapia de medicamentos debe ser considerada cuidadosamente.

Discinesia Tardía En pacientes tratados con medicamentos antipsicóticos puede desarrollarse un síndrome de movimientos involuntarios, potencialmente irreversibles y discinéticos.

Aunque la prevalencia del síndrome parece ser mayor entre los sujetos de edad avanzada, especialmente las mujeres, es imposible confiar en las estimaciones de prevalencia para predecir, al inicio del tratamiento antipsicótico, que los pacientes son propensos a desarrollar el síndrome. Si aparecen signos y síntomas de discinesia tardía en un paciente en tratamiento con Brexpiprazol, se debe considerar reducir la dosis o interrumpir el tratamiento. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso pueden manifestarse después de la interrupción del tratamiento.

Parámetros Metabólicos Hiperglucemia y Diabetes Mellitus La hiperglucemia, en algunos casos extrema y asociada con cetoacidosis o coma hiperosmolar o muerte, ha sido reportada en pacientes tratados con antipsicóticos atípicos. Los pacientes tratados con agentes antipsicóticos deben ser observados para detectar signos y síntomas de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad) y los pacientes con diabetes mellitus o con factores de riesgo para la diabetes mellitus (por ejemplo, obesidad, antecedentes familiares de diabetes) deben ser monitoreados regularmente para detectar el empeoramiento del control de la glucosa.

Aumento de Peso y Dislipidemia Los medicamentos antipsicóticos se han asociado con cambios en el metabolismo, incluido el aumento de peso y la dislipidemia. Se recomienda el control clínico de peso.

Aumento de peso TDM El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento potencialmente clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 4.8 % y 2.2 % en los grupos de Rexulti® 2 mg y 3 mg/día, respectivamente, en comparación con 2.0 % en el grupo placebo.

El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue de 1.6 kg en los grupos de Rexulti® 2 mg y 3 mg/día en comparación con 0.3 kg en el grupo placebo.

En los estudios de depresión de diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 2.7 kg.

Esquizofrenia El porcentaje de pacientes en los estudios de dosis fija a corto plazo que tuvieron un aumento potencial clínicamente relevante en el peso corporal (>7%) fue de 10.5% y 10.2% en los grupos de Rexulti® 2 mg y 4 mg/día, respectivamente, en comparación con 4.1% en el grupo placebo.

El incremento medio de peso corporal en los estudios a corto plazo en la última visita fue 1.2 kg para los grupos de Rexulti® 2 y 4 mg/día en comparación con 0.2 kg en el grupo de placebo.

En los estudios de esquizofrenia en diseño abiertos a largo plazo, el cambio medio en el peso corporal desde el valor basal hasta la última visita fue de 1.1 kg.

Lípidos TDM En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con TDM, los cambios en el colesterol total, colesterol LDL y colesterol HDL en ayunas fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo.

Esquizofrenia

En los estudios clínicos de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fijas en pacientes con esquizofrenia, los cambios en el colesterol total, LDL colesterol y HDL colesterol en ayunas, fueron similares en los pacientes tratados con Rexulti® y placebo.

Hipotensión Ortostática y Síncope Las reacciones adversas relacionadas con la hipotensión ortostática pueden incluir mareos, vértigo y taquicardia. Generalmente, estos riesgos son mayores en el inicio del tratamiento y durante el aumento de la dosis. Los pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o con riesgo elevado de desarrollar complicaciones a causa de hipotensión incluyen a aquellos con deshidratación, hipovolemia, tratamiento con medicación antihipertensiva, antecedentes de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, isquemia o alteraciones de la conducción), antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como los pacientes que no han sido tratados con antipsicóticos. En tales pacientes, considerar el uso de una dosis inicial más baja y la titulación más lenta y monitorear los signos vitales ortostáticos.

Convulsiones Al igual que con otros medicamentos antipsicóticos, Brexpiprazol debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones o con condiciones que potencialmente puedan reducir el umbral de convulsión. Las condiciones que disminuyen el umbral de convulsión pueden ser más frecuentes en pacientes de 65 años o más.

Regulación de la Temperatura Corporal La interrupción de la capacidad del cuerpo para reducir la temperatura corporal central ha sido atribuida a los antipsicóticos. Se recomienda precaución cuando se prescribe Brexpiprazol a pacientes que presentarán las condiciones que pueden contribuir a una elevación de la temperatura corporal central, por ejemplo, ejercicio intenso, exposición a calor extremo, que reciben medicación concomitante con actividad anticolinérgica, o pacientes sujetos a una deshidratación.

Disfagia La alteración de la motilidad esofágica y la aspiración se han asociado con la administración de medicamentos antipsicóticos. La neumonía por aspiración es una causa frecuente de morbilidad y mortalidad en pacientes de edad avanzada, en particular aquellos con demencia de Alzheimer avanzada. Brexpiprazol y otros medicamentos antipsicóticos deben utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Trastornos del Control de Impulsos/Comportamientos Compulsivos Muy raramente se han notificado reportes posteriores a la comercialización de los trastornos del control de los impulsos, incluido el juego de apuestas en pacientes tratados con Brexpiprazol y otros antipsicóticos con actividad agonista parcial en los receptores de dopamina. Los pacientes con antecedentes de trastornos de control de los impulsos pueden estar en mayor riesgo y deben controlarse cuidadosamente. Debido a que los pacientes pueden no reconocer estas conductas como anormales, es importante que los prescriptores pregunten a los pacientes o sus cuidadores específicamente sobre el desarrollo de nuevos o aumento de trastornos del control de los impulsos u otras conductas compulsivas mientras reciben tratamiento con Brexpiprazol. Cabe señalar que los síntomas del control de los impulsos pueden estar asociados con el trastorno subyacente. Los comportamientos compulsivos pueden provocar daños al paciente y a otros si no se los reconoce.

Efectos Sobre la Capacidad para Conducir y Utilizar Máquinas Al igual que con otros antipsicóticos que tienen el potencial de alterar el juicio, el pensamiento o las habilidades motoras, los pacientes deben tener cuidado al utilizar máquinas peligrosas, incluidos los vehículos de motor hasta estar seguros de que la terapia con Brexpiprazol no los afecta negativamente.

Poblaciones Especiales Insuficiencia Hepática Los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child- Pugh ≥7) generalmente tuvieron una mayor exposición a Brexpiprazol que los pacientes con función hepática normal; por lo tanto, se reduce la dosis máxima. En sujetos con diversos grados de insuficiencia hepática (Child-Pugh clases A, B y C), el AUC de Brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg), en comparación con los sujetos sanos, aumentó en 24% en pacientes con insuficiencia hepática leve, aumentó en 60% en la insuficiencia hepática moderada y no cambió en insuficiencia hepática severa.

Insuficiencia Renal Los pacientes con insuficiencia renal (CLcr <60 mL/minuto) tuvieron una mayor exposición a Brexpiprazol que los pacientes con función renal normal; por lo tanto, la dosis máxima es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y de 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia. En sujetos con insuficiencia renal severa

(CLcr <30 mL/min), el AUC de Brexpiprazol oral (dosis única de 2 mg) en comparación con sujetos sanos emparejados se incrementó en un 68%, mientras que su Cmax no se modificó.

Fertilidad, Embarazo y Lactancia No se ha establecido el uso seguro de Brexpiprazol durante el embarazo o la lactancia; por lo tanto, la administración de Brexpiprazol en el embarazo, en madres que amamantan, o en mujeres en edad fértil, requiere que se evalúen los beneficios del tratamiento frente a los posibles riesgos para la madre y el niño.

Los recién nacidos expuestos a los medicamentos antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo, están en riesgo de presentar síntomas extrapiramidales y/o de abstinencia después del parto. Se han reportado casos de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastornos de la alimentación en estos recién nacidos. Estas complicaciones han variado en severidad; mientras que en algunos casos los síntomas se han autolimitado, en otros casos los recién nacidos han requerido ingresar a la unidad de cuidados intensivos y una hospitalización prolongada.

Se desconoce el efecto de Brexpiprazol sobre el trabajo de parto y el parto mismo en los seres humanos. El parto en las ratas no se vio afectado por Brexpiprazol.

Brexpiprazol se excretó en la leche de ratas durante la lactancia. Se desconoce si Brexpiprazol o sus metabolitos se excretan en la leche humana. Debido al potencial de reacciones adversas graves en lactantes, se debe decidir la interrupción de la lactancia o suspender el medicamento, teniendo en cuenta el riesgo que conlleva la interrupción del medicamento para la madre.

Uso Pediátrico La seguridad y eficacia en pacientes menores de 18 años aún no ha sido evaluada sistemáticamente.

Uso Geriátrico Los estudios clínicos de Brexpiprazol no incluyeron un número suficiente de sujetos mayores de 65 años para determinar si responden de manera diferente a los sujetos más jóvenes. En general, la dosis para un paciente de edad avanzada debe administrarse con precaución, usualmente iniciando en el extremo inferior del rango de dosificación, reflejando la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de enfermedades concomitantes u otra terapia con medicamentos.

Con base en los resultados de un estudio de seguridad, tolerabilidad y farmacocinética (PK), el perfil de PK de la administración oral una vez al día de

Brexpiprazol (hasta 3 mg/día durante 14 días), como terapia complementaria en el tratamiento de sujetos de edad avanzada (70 a 85 años de edad, N = 11) con TDM, fue comparable al de los sujetos adultos con TDM.

Los pacientes de edad avanzada con psicosis relacionada con demencia, tratados con medicamentos antipsicóticos, tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con aquellos tratados con placebo.

Otras Poblaciones Especiales No se requiere ajuste de la dosis de Brexpiprazol en función del sexo, raza o estado de tabaquismo del paciente.

Reacciones adversas: Datos de ensayos clínicos La Tabla 2 muestra reacciones adversas con una incidencia ≥2% basada en el número total de sujetos que recibieron Brexpiprazol en estudios completos controlados con placebo de fase 2/3 (ya sea en monoterapia o como terapia complementaria coadministrada con un antidepresivo comercial o terapia estimulante) y se observó con más frecuencia que el placebo.

Ver Tabla 2 Reacciones adversas informadas en ≥2% de los pacientes tratados con Brexpiprazol y que se produjeron con mayor incidencia que los pacientes tratados con placebo en los ensayos clínicos controlados con placebo.

Trastornos gastrointestinales: Estreñimiento, resequedad de boca, dispepsia Trastornos generales y condiciones del sitio de administración: Fatiga Infecciones e Infestaciones: Nasofaringitis Investigaciones: Aumento de peso Trastornos del metabolismo y la nutrición: Aumento del apetito Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espalda Trastornos del sistema nervioso: Acatisia, mareos, somnolencia, temblor Trastornos psiquiátricos: Agitación, ansiedad, insomnio, inquietud Las reacciones adversas que se produjeron <2% pero consideradas médicamente relevantes, incluyen hipersensibilidad y trastorno extrapiramidal.

Reacciones Adversas Seleccionadas Síntomas extrapiramidales • TDM

En los estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija en TDM, en pacientes tratados con Brexpiprazol, la incidencia de los eventos relacionados con SEP, excluidos los eventos de acatisia, fue del 6% frente al 3% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con Brexpiprazol fue del 9% frente al 2% en los pacientes tratados con placebo.

• Esquizofrenia En los estudios de 6 semanas, controlados con placebo, de dosis fija en la esquizofrenia en pacientes tratados con Brexpiprazol, la incidencia de los eventos reportados relacionados con SEP, excluidos los eventos de acatisia, fue del 5% frente al 4% de los pacientes tratados con placebo. La incidencia de eventos de acatisia en los pacientes tratados con Brexpiprazol fue del 6% frente al 5% en los pacientes tratados con placebo.

Distonía Los síntomas de distonía pueden ocurrir en individuos susceptibles durante los primeros días de tratamiento. Los síntomas de distonía incluyen: espasmo de los músculos del cuello, a veces progresando a opresión en la garganta, dificultad para tragar, dificultad para respirar y/o protrusión de la lengua. Si bien estos síntomas pueden ocurrir a dosis bajas, estos ocurren con mayor frecuencia y con mayor severidad con medicamentos antipsicóticos de primera generación de alta potencia y a dosis más altas. Un elevado riesgo de distonía aguda se observa generalmente en los hombres y los grupos de edad más jóvenes.

Otras Reacciones Adversas Observadas Durante los Estudios Clínicos de Rexulti® Otras reacciones adversas (frecuencia ≥1% y mayor que el placebo) en los estudios a corto plazo, controlados con placebo en pacientes con TDM y esquizofrenia se muestran a continuación. La siguiente lista no incluye reacciones adversas: 1) Ya listadas en las tablas anteriores o en otro lugar en el etiquetado, 2) Para los que era remota una causa del medicamento, 3) Que eran tan generales como para ser poco informativas, 4) Que fueron no consideradas que tengan implicaciones clínicas significativas, o 5) Que ocurrieron a una velocidad igual o menor que el placebo.

• Trastornos Oculares: Visión borrosa • Trastornos Gastrointestinales: Náuseas, boca seca, hipersecreción salival, dolor abdominal, flatulencia

• Infecciones e Infestaciones: Infección de vías urinarias • Investigaciones: Aumento de prolactina en sangre • Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conjuntivo: Mialgia • Trastornos Psiquiátricos: Sueños anormales, insomnio • Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Hiperhidrosis.

Interacciones: Brexpiprazol es predominantemente metabolizado por la CYP3A4 y CYP2D6. Con base en los resultados de los estudios de interacción medicamentosa, la dosificación debe ajustarse a la mitad de la dosis recomendada en los pacientes tratados con inhibidores potentes del CYP2D6 o CYP3A4. En función de las estimaciones de los análisis de PK de la población, se espera que los metabolizadores rápidos (EM) del CYP2D6 que reciben inhibidores del CYP3A4 y CYP2D6 o los metabolizadores lentos (PM) del CYP2D6 que reciben inhibidores potentes del CYP3A4, tengan concentraciones de Brexpiprazol de 4 a 5 veces más altas aproximadamente; posteriormente, la dosis de Brexpiprazol debe ser acompañada con una reducción de su dosis a ¼ de la dosis recomendada en estas situaciones.

Si se utiliza Brexpiprazol concomitantemente con un potente inductor del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina), es necesario aumentar la dosis en dos veces y ajustar aún más que en función de la respuesta clínica.

Medicamentos Quinidina y Otros Inhibidores Potentes del CYP2D6 La co-administración de una dosis única de 2 mg por vía oral de Brexpiprazol con quinidina (324 mg/día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2D6, aumentó el AUC de Brexpiprazol en un 94%.

Ketoconazol y Otros Inhibidores Potentes del CYP3A4 La coadministración de ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP3A4, con una dosis oral única de 2 mg de Brexpiprazol aumentó el AUC de Brexpiprazol en un 97%.

Ticlopidina y Otros Inhibidores del CYP2B6 La coadministración de una dosis oral única de 2 mg Brexpiprazol con ticlopidina (250 mg dos veces al día durante 7 días), un potente inhibidor del CYP2B6, no tuvo efecto sobre Brexpiprazol.

Rifampicina y otros Inductores del CYP3A4 La coadministración de rifampicina (600 mg dos veces al día durante 12 días), un potente inductor del CYP3A4, con una dosis oral única de 4 mg de Brexpiprazol dio como resultado en un 31% y un 73% de disminución aproximada en la Cmax y AUC de Brexpiprazol.

Modificadores del pH del Ácido Gástrico La coadministración de omeprazol (40 mg una vez al día, 5 días), un inhibidor de la bomba de protones ampliamente utilizado (IBP), con una dosis oral única de Brexpiprazol (4 mg) no produjo ningún efecto sobre la absorción de Brexpiprazol. Tampoco se espera que otros modificadores del pH del ácido gástrico (IBP, antagonistas del receptor H2, etc.) afecten la absorción de Brexpiprazol.

Potencial de Brexpiprazol para Afectar a Otros Medicamentos Con base en los resultados de los estudios in vitro, es poco probable que Brexpiprazol cause interacciones farmacocinéticas clínicamente importantes con medicamentos metabolizados por las enzimas del citocromo P450. Los estudios clínicos muestran que Brexpiprazol oral (2 mg/día, 11 días) no tuvo ningún efecto sobre el metabolismo del dextrometorfano (un sustrato del CYP2D6), lovastatina (un sustrato del CYP3A4) o bupropion (un sustrato del CYP2B6). Brexpiprazol no afecta la absorción de los medicamentos que son sustratos del transportador de BCRP (rosuvastatina) y el transportador de PgP (fexofenadina).

Alimentos La ingesta de alimentos no tiene efecto sobre la farmacocinética de Brexpiprazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Trastorno Depresivo Mayor La dosis inicial recomendada de Brexpiprazol como tratamiento adyuvante es de 0.5 mg o 1 mg una vez al día. El ajuste de la dosis de 1 mg/día y hasta la dosis objetivo de 2 mg/día debe ocurrir a intervalos de hasta 1 semana, en base a la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente. La dosis máxima recomendada es de 3 mg/día.

Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar y la dosis apropiada del tratamiento.

Esquizofrenia

La dosis inicial recomendada de Brexpiprazol en el tratamiento de pacientes con esquizofrenia, es de 1 mg una vez al día los días 1 a 4. El rango de dosis recomendada es de 2 mg a 4 mg una vez al día. Titular a 2 mg una vez al día en el Día 5 hasta el Día 7, a continuación, a 4 mg en el Día 8 en función de la respuesta y la tolerabilidad clínica del paciente. La dosis diaria máxima recomendada es de 4 mg.

Tratamiento de mantenimiento: El rango de dosis de mantenimiento recomendado es de 2 mg/día a 4 mg/día. Periódicamente reevaluar para determinar la necesidad de continuar con el tratamiento de mantenimiento.

Precauciones de la dosificación Ajuste de la dosificación en la insuficiencia hepática

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada a severa (puntuación de Child- Pugh ≥7), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Ajuste de la dosificación en la insuficiencia renal

En los pacientes con insuficiencia renal moderada, severa o terminal (depuración de creatinina CLcr <60 mL/minuto), la dosis máxima recomendada es de 2 mg una vez al día para pacientes con TDM y 3 mg una vez al día para pacientes con esquizofrenia.

Ver Tabla 1 en Smpc, 3.2 Modificaciones en la Dosis en Pacientes Metabolizadores Lentos del CYP2D6 y para su Administración Concomitante con Inhibidores/Inductores del CYP

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013155 emitido mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.1.1.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20191003507
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20191003507

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 14 de 2018 de la SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia puesto que la información allegada por el interesado no despeja las dudas con respecto a la real eficacia y seguridad del producto de la referencia, por lo que se considera se requieren estudios clínicos adicionales, con comparador activo, dado que las indicaciones propuestas requieren un uso a más largo plazo.

3.1.1.2. LONSURF 15 mg/6,14mg

LONSURF 20 mg/8.19 mg

Expediente: 20126342 Radicado: 2017056380 / 2017159323 / 2017177249 / 20191008193 Fecha: 18/01/2019 Interesado: Les Laboratories Servier

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de Trifluridina y 6,14 mg de Tipiracilo.

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de Trifluridina y 8,19 mg de Tipiracilo.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto con película

Indicaciones: Lonsurf está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Supresión de la médula ósea Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5 x109/L, si el recuento de plaquetas es < 75 x109/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias previas.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf. Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y se deben adoptar las medidas apropiadas, según el criterio clínico, tales como la administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF). En el estudio RECOURSE, un 9,4% de pacientes en el grupo de Lonsurf recibieron G-CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con nauseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos, antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte necesario.

Insuficiencia renal No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 mL/min o que requieran diálisis, respectivamente), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min) tuvieron una incidencia más alta (definida como una diferencia de al menos 5%) de eventos adversos ≥ Grado 3, eventos adversos graves y, aplazamientos y reducciones de la dosis comparados con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min) o con insuficiencia renal leve (CrCl = 60 to 89 mL/min). Además, se observó una exposición más alta de Trifluridina y Tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben ser monitorizados más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D) ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes.

Proteinuria Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.

Intolerancia a la lactosa Lonsurf contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que reciben Lonsurf son neutropenia (54% [35% ≥ Grado 3]), náuseas (39% [1% ≥ Grado 3]), fatiga (35% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [13% ≥ Grado 3]) y leucopenia (31% [12% ≥ Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben Lonsurf y que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, deterioro general de la salud, anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

Interacciones: Estudios in vitro indican que Trifluridina, Tipiracilo hidrocloruro y 5-[trifluorometilo] uracilo (FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La evaluación in vitro mostró que ni Trifluridina ni FTY tuvieron efecto inductor en las isoformas humanas del CYP. No se puede excluir un efecto inductivo de Tipiracilo sobre las isoformas humanas del CYP.

Estudios in vitro indicaron que Trifluridina es un sustrato para los transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, Trifluridina, por la activación de la vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, tales como lamivudina, zalcitabina, didanosina y abacavir.

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales.

Por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método anticonceptivo barrera.

Vía de administración: Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Dosificación y Grupo etario: La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m2/dosis, administrada por vía oral dos veces al día en los Días 1 al 5 y Días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

La dosis se calcula en base al área de superficie corporal (ASC) (ver Tabla 1 del RCP). La dosis se debe redondear al incremento de 5 mg más cercano. La dosis no debe exceder de 80 mg/dosis. Si se omiten dosis o se posponen, el paciente no debe recuperar las dosis omitidas.

Ajustes de dosis recomendados Puede requerirse un ajuste de dosis basado en la seguridad y tolerabilidad individual.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis hasta una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

En el caso de toxicidad hematológica y/o no hematológica, los pacientes deben seguir los criterios de interrupción, reanudación y reducción de la dosis establecidos en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4 del RCP.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal Insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a 59 mL/min) No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes.

Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática leve No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Insuficiencia hepática moderada o grave No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ya que no se dispone de datos para estos pacientes

Pacientes de edad avanzada No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica El uso de Lonsurf en la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente.

Existen escasos datos de Lonsurf en pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer diferencias entre este subgrupo y la población general

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2018027983 emitido mediante Acta No. 06 de 2018, numeral 3.1.1.6 con el fin de que se revoque y en su lugar se apruebe la evaluación farmacológica de los productos Lonsurf 15 mg/6, 14 mg y Lonsurf 20 mg/8.19 mg.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora no encuentra elementos que permitan modificar lo conceptuado en el Acta No. 06 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.6., la Sala considera que son necesarios estudios adicionales que despejen la incertidumbre sobre la real eficacia y seguridad en la indicación propuesta cáncer de colon metastásico, por lo cual la se recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

3.1.1.3. STEGLATRO® TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20146587 Radicado: 20181119713 / 20191000599 Fecha: 03/01/2019 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 5mg de Ertugliflozina Cada tableta recubierta contiene 15mg de Ertugliflozina

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Adyuvante de la dieta y ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Contraindicaciones: Antecedentes de una reacción de hipersensibilidad grave al medicamento. Embarazo. Lactancia

Precauciones y advertencias: General No se recomienda en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Hipotensión Ocasiona una diuresis osmótica, que puede llevar a una contracción del volumen intravascular. Por lo tanto, puede ocurrir hipotensión sintomática después del inicio de Steglatro®, particularmente en pacientes con insuficiencia renal (eGFR menor a 60 mL/min/1.73 m2), pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) o pacientes con diuréticos.

Antes de iniciar Steglatro®, debe valorarse el estado del volumen y corregirse si está indicado. Monitoree para signos y síntomas después del inicio del tratamiento.

Cetoacidosis Se han identificado reportes de cetoacidosis, incluyendo casos que pusieron en peligro la vida, en estudios clínicos y vigilancia post-comercialización, en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2 que recibieron medicamentos que contenían inhibidores del co-transportador de sodio y glucosa tipo 2 (SGLT2) y se han reportado casos en estudios clínicos con Steglatro®. Steglatro® no está indicada en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 1.

Los pacientes tratados con Steglatro® que presenten signos y síntomas consistentes con acidosis metabólica grave deberán ser rápidamente valorados para cetoacidosis, independientemente de los niveles sanguíneos de glucosa que tengan, ya que la cetoacidosis asociada con inhibidores de SGLT2 puede estar presente incluso si los niveles sanguíneos de glucosa son menores a 250 mg/dL (14 mmol/L). Si se sospecha cetoacidosis, se deberá suspender Steglatro®, evaluar al paciente y establecer tratamiento inmediato.

La presentación puede incluir signos y síntomas consistentes con deshidratación y acidosis metabólica grave, por ejemplo, náusea, vómito, dolor abdominal, malestar generalizado y dificultad para respirar. En algunos casos, pero no en todos, se identificaron factores predisponentes para cetoacidosis como reducción de la dosis de insulina, enfermedad febril aguda, disminución de la ingesta calórica debida a enfermedad o cirugía, trastornos pancreáticos sugestivos de deficiencia de insulina (por ejemplo, diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis, o cirugía pancreática) y abuso de alcohol.

Antes de iniciar el tratamiento con Steglatro®, considere los factores en los antecedentes del paciente que puedan predisponer a cetoacidosis. En pacientes tratados con Steglatro® considere monitoreo para cetoacidosis y la suspensión temporal de Steglatro® en situaciones clínicas que se sabe predisponen a cetoacidosis (por ejemplo, ayuno prolongado debido a enfermedad aguda o cirugía).

Deterioro de la Función Renal Steglatro® incrementa los niveles de creatinina sérica y disminuye la eGFR; los pacientes con insuficiencia renal moderada a nivel basal tienen cambios promedio más grandes. Se deberá evaluar la función renal antes del inicio de Steglatro® y de forma periódica después. Se recomienda un monitoreo más frecuente de la función renal en pacientes con una eGFR inferior a 60 mL/min/1.73 m2.

Hipoglucemia con el Uso Concomitante con Insulina y Secretagogos de Insulina Se sabe que la insulina y los secretagogos de insulina causan hipoglucemia.

Steglatro® puede incrementar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con insulina y/o secretagogos de insulina. Por lo tanto, se puede requerir una dosis menor de insulina o secretagogos de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia cuando se utiliza en combinación con Steglatro®.

Infecciones Micóticas Genitales Steglatro® incrementa el riesgo de infecciones micóticas genitales. En estudios con inhibidores de SGLT2, los pacientes con antecedentes de infecciones micóticas genitales y pacientes del sexo masculino no circuncidados tuvieron mayor probabilidad de desarrollar infecciones micóticas genitales. Monitorear y tratar de forma adecuada

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos

Conjunto de Estudios Controlados con Placebo que evaluaron 5 y 15 mg de Steglatro®

La información en la Tabla 1 se deriva de un conjunto de tres estudios controlados con placebo de 26 semanas de duración. Steglatro® se usó como monoterapia en un estudio y como terapia de adición en dos estudios. Estos datos reflejan la exposición de 1,029 pacientes a Steglatro® con una duración promedio de exposición de aproximadamente 25 semanas. Los pacientes recibieron 5 mg de Steglatro® (N= 519), 15 mg de Steglatro® (N= 510) o placebo (N= 515) una vez al día.

Las reacciones adversas al fármaco (ADRs) incluidas en la Tabla 1 se presentan mediante la Clasificación de Órganos y Sistemas (SOC).

Tabla 1: Reacciones Adversas al Fármaco Reportadas en Pacientes que Recibieron Steglatro®

Reacción Adversa por Clasificación de Órganos y Sistemas Corporales	Steglatro® 15 mg %	Steglatro® 5 mg %	Placebo %
	N= 510	N= 519	N= 515
Infecciones e infestaciones
Infecciones micóticas genitales en mujeres* Infecciones micóticas genitales en varones†	12.2 4.2	9.1 3.7	3.0 0.4
Trastornos renales y urinarios
Incremento de la micción‡	2.4	2.7	1.0
Trastornos del sistema reproductivo y de la mama
Prurito vulvovaginal	1.2	1.0	0.2
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración
Sed§	1.0	1.3	0.2

Incluye: candidiasis genital, infección fúngica genital, infección vaginal, vulvitis, candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal y vulvovaginitis. Porcentajes calculados con el número de pacientes femeninas en cada grupo como denominador: placebo (N=235), 5 mg de Steglatro® (N=252), 15 mg de Steglatro® (N=245). † Incluye: balanitis por Cándida, balanopostitis, infección genital e infección fúngica genital.

Porcentajes calculados con el número de pacientes masculinos en cada grupo como denominador: placebo (N=280), 5 mg de Steglatro® (N=267), 15 mg de Steglatro® (N=265). ‡ Incluye: polaquiuria, urgencia para orinar, poliuria, incremento en el volumen urinario y nocturia. § Incluye: sed y polidipsia.

Depleción de Volumen Steglatro® ocasiona una diuresis osmótica, que puede llevar a una contracción del volumen intravascular y reacciones adversas relacionadas con la depleción de volumen, particularmente en pacientes con insuficiencia renal (eGFR menor a 60 mL/min/1.73 m2). En el conjunto de tres estudios clínicos controlados con placebo, las reacciones adversas relacionadas con depleción de volumen (por ejemplo, deshidratación, mareo postural, pre-síncope, síncope, hipotensión e hipotensión ortostática) no fueron más frecuentes en pacientes tratados con Steglatro® en comparación con aquellos tratados con placebo; se reportaron eventos en el 0.8%, 1.0% y 1.7% de los pacientes tratados con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente. Se observó una mayor incidencia en un estudio de pacientes con insuficiencia renal moderada; se reportaron eventos en el 4.4%, 1.9% y 0% de pacientes tratados con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente. Steglatro® también puede incrementar el riesgo de hipotensión en otros pacientes con riesgo de contracción del volumen.

Cetoacidosis A lo largo del programa clínico, se identificó cetoacidosis en 3 de 3,409 (0.1%) pacientes tratados con Steglatro® y en 0.0% de pacientes tratados con el comparador.

Deterioro de la Función Renal El uso de Steglatro® se asoció con incrementos en la creatinina sérica y disminuciones en la eGFR (ver Tabla 2). Los pacientes con insuficiencia renal moderada a nivel basal tuvieron cambios promedio más grandes; se observó que estos cambios revirtieron después de la suspensión del tratamiento, lo que sugiere que los cambios hemodinámicos agudos juegan un papel en las anormalidades de la función renal observadas con Steglatro®.

Tabla 2: Cambios desde el Nivel Basal en Creatinina Sérica y eGFR en el Conjunto de Tres Estudios Controlados con Placebo de 26 Semanas, un Estudio de 52 Semanas vs. Glimepirida y un Estudio de 52 Semanas en Insuficiencia Renal Moderada

Conjunto de Estudios Controlados con Placebo de 26 Semanas Steglatro® 5 mg Steglatro® 15 mg Placebo Promedio Basal Creatinina (mg/dL) N = 510 N = 502 N = 508 0.82 0.82 0.83 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 519 N = 510 N = 515

88.2 89.0 89.5 Cambio a la Semana 6 Creatinina (mg/dL) N = 490 N = 484 N = 489 0.03 0.03 0.00 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 499 N = 492 N = 496 -2.7 -3.1 -0.3 Cambio a la Semana 26 Creatinina (mg/dL) N = 465 N = 454 N = 442 0.00 0.01 -0.01 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 472 N = 461 N = 448 0.5 -0.6 0.7

Estudio de 52 Semanas vs. Glimepirida Steglatro® 5 mg Steglatro® 15 mg Glimepirida Promedio basal Creatinina (mg/dL) N = 430 N = 429 N = 427 0.81 0.82 0.84 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 448 N = 440 N = 437 88.3 86.7 86.6 Cambio a la Semana 6 Creatinina (mg/dL) N = 416 N = 412 N = 418 0.02 0.02 0.00 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 434 N = 423 N = 428 -1.9 -2.4 -0.5 Cambio a la Semana 52 Creatinina (mg/dL) N = 343 N = 353 N = 354 0.00 0.00 0.00 eGFR (mL/min/1.73 m2) N = 357 N = 362 N = 364 0.7 0.7 0.1

Estudio de 52 Semanas en Insuficiencia Renal Moderada

Steglatro® 5 mg Steglatro® 15 mg Placebo Basal

N = 158 N = 155 N = 154 Creatinina (mg/dL) 1.38 1.37 1.39 eGFR (mL/min/1.73 m2) 46.8 46.9 46.0 Cambio a la Semana 6

N = 153 N = 149 N = 145 Creatinina (mg/dL) 0.11 0.12 -0.02 eGFR (mL/min/1.73 m2) -3.2 -4.1 0.6 Cambio a la Semana 26

N = 136 N = 127 N = 125 Creatinina (mg/dL) 0.08 0.10 0.02 eGFR (mL/min/1.73 m2) -2.7 -2.6 0.0 Cambio a la Semana 52 *

N = 120 N = 106 N = 115 Creatinina (mg/dL) 0.08 0.04 0.02 eGFR (mL/min/1.73 m2) -2.6 -1.2 0.2 Cambio posttratamiento* (Semana

N = 120 N = 106 N = 115 Creatinina (mg/dL) -0.00 -0.04 -0.01 eGFR (mL/min/1.73 m2) 0.5 1.9 1.8

*Sub-conjunto de pacientes del estudio de insuficiencia renal moderada con datos a nivel basal, Semana 52 y post-tratamiento (Semana 54) que estaban tomando el medicamento de estudio en la Semana 52.

Pueden ocurrir reacciones adversas relacionadas con el riñón (por ejemplo, lesión renal aguda, insuficiencia renal, insuficiencia pre-renal aguda) en pacientes tratados con Steglatro®, particularmente en pacientes con insuficiencia renal moderada en donde la incidencia de reacciones adversas relacionadas con el riñón fue de 2.5%, 1.3% y 0.6% en pacientes tratados con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente.

Hipoglucemia En todos los estudios clínicos, la hipoglucemia se definió como cualquier evento, independientemente de los síntomas, en donde se documentó hipoglucemia bioquímica (cualquier valor de glucosa menor o igual a 70 mg/dL [3.9 mmol/L]). La hipoglucemia grave se definió como un evento consistente con hipoglucemia donde el paciente requirió la asistencia de otra persona para recuperarse, perdió el conocimiento o experimentó una convulsión (independientemente de si se obtuvo documentación bioquímica de un valor bajo de glucosa).

En la Tabla 3 se muestra la incidencia de hipoglucemia por estudio. La incidencia de hipoglucemia puede ser mayor cuando Steglatro® se administra con insulina y/o un secretagogo de insulina.

Tabla 3: Incidencia de Hipoglucemia General* y Grave† en Estudios Clínicos Controlados con Placebo o Comparador

Monoterapia (26 semanas) Steglatro® 5 mg (N = 156) Steglatro® 15 mg (N = 152) Placebo (N = 153)

General [N (%)] 4 (2.6) 4 (2.6) 1 (0.7)

Grave [N (%)] 0 (0.0) 2 (1.3) 0 (0.0)

Terapia de Adición Combinada con Metformina (26 semanas) Steglatro® 5 mg (N = 207) Steglatro® 15 mg (N = 205) Placebo (N = 209)

General [N (%)] 15 (7.2) 16 (7.8) 9 (4.3)

Grave [N (%)] 1 (0.5) 0 (0.0) 1 (0.5)

Estudio Controlado con Activo con Glimepirida como Terapia de Adición Combinada con Metformina (52 semanas)	Steglatro® 5 mg (N = 448)	Steglatro® 15 mg (N = 440)	Glimepirida (N = 437)	—	—

General [N (%)]	25 (5.6)	36 (8.2)	119 (27.2)
Grave [N (%)]	1 (0.2)	1 (0.2)	10 (2.3)
Estudio Factorial con Sitagliptina como Terapia de Adición Combinada con Metformina (26 semanas)	Steglatro® 5 mg (N = 250)	Steglatro® 15 mg (N = 248)	Sitagliptina (N = 247)	Steglatro® 5 mg + Sitagliptina (N = 243)	Steglatro® 15 mg + Sitagliptina (N = 244)
General [N (%)]	14 (5.6)	13 (5.2)	9 (3.6)	13 (5.3)	22 (9.0)
Grave [N (%)]	0 (0.0)	1 (0.4)	0 (0.0)	0 (0.0)	1 (0.4)
Terapia de Adición Combinada con Metformina y Sitagliptina (26 semanas)	Steglatro® 5 mg (N = 156)	Steglatro® 15 mg (N = 153)	Placebo (N = 153)

General [N (%)]	7 (4.5)	3 (2.0)	5 (3.3)
Grave [N (%)]	1 (0.6)	0 (0.0)	1 (0.7)
Terapia Inicial de Combinación con Sitagliptina (26 semanas)			Placebo (N = 97)	Steglatro® 5 mg + Sitagliptina (N = 98)	Steglatro® 15 mg + Sitagliptina (N = 96)

General [N (%)]			1 (1.0)	6 (6.1)	3 (3.1)
Grave [N (%)]			0 (0.0)	0 (0.0)	2 (2.1)
En Combinación con Insulina y/o un Secretagogo de Insulina en Pacientes con Insuficiencia Renal Moderada (26 semanas)	Steglatro® 5 mg (N = 148)	Steglatro® 15 mg (N = 143)	Placebo (N = 133)

General [N (%)]	53 (35.8)	39 (27.3)	48 (36.1)
Grave [N (%)]	5 (3.4)	3 (2.1)	3 (2.3)
General [N (%)] 53 (35.8) 39 (27.3) 48 (36.1)

Grave [N (%)] 5 (3.4) 3 (2.1) 3 (2.3)

Eventos de hipoglucemia en general: glucosa plasmática o capilar menor o igual a 70 mg/dL (3.9 mmol/L). † Eventos de hipoglucemia graves: asistencia requerida, pérdida de conocimiento o que experimentaron una convulsión independientemente de la glucosa sanguínea.

Infecciones Micóticas Genitales En el conjunto de tres estudios clínicos controlados con placebo, ocurrieron infecciones micóticas genitales en mujeres (p. ej., candidiasis genital, infección fúngica genital, infección vaginal, vulvitis, candidiasis vulvovaginal, infección micótica vulvovaginal, vulvovaginitis) en el 9.1%, 12.2% y 3.0% de mujeres tratadas con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente. En mujeres, la descontinuación debida a infecciones micóticas genitales ocurrió en el 0.6% y 0% de las pacientes tratadas con Steglatro® y placebo, respectivamente.

En el mismo conjunto, ocurrieron infecciones micóticas genitales en varones (p. ej., balanitis por Cándida, balanopostitis, infección genital, infección fúngica genital) en el 3.7%, 4.2% y 0.4% de los hombres tratados con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente. Las infecciones micóticas genitales en varones se presentaron de manera más común en hombres no circuncidados. En varones, la descontinuación debida a infecciones micóticas genitales ocurrió en el 0.2% y 0% de los pacientes tratados con Steglatro® y placebo, respectivamente. En casos raros, se reportó fimosis y en algunos de ellos se realizó la circuncisión.

Pruebas de Laboratorio Incrementos en Colesterol de Lipoproteínas de Baja Densidad (LDL-C) En el conjunto de tres estudios controlados con placebo, se observaron incrementos relacionados con la dosis en el LDL-C en pacientes tratados con Steglatro®. Los cambios porcentuales promedio desde el nivel basal en el LDL-C con respecto a placebo fueron de 2.6% y 5.4% con 5 mg de Steglatro® y 15 mg de Steglatro®, respectivamente. El rango del valor basal promedio de LDL-C fue de 96.6 a 97.7 mg/dL (2.50 a 2.53 mmol/L) entre los grupos de tratamiento.

Incrementos en Hemoglobina En el conjunto de tres estudios controlados con placebo, los cambios promedio (cambios porcentuales) desde el nivel basal en hemoglobina fueron de 0.46 g/dL (3.5%) con 5 mg de Steglatro®, 0.48 g/dL (3.5%) con 15 mg de Steglatro® y -0.21 g/dL (-1.4%) con placebo. El rango del valor basal promedio de hemoglobina fue de 13.90 a 14.00 g/dL entre los grupos de tratamiento. Al final del tratamiento, 0.2%, 0.4% y 0.0% de los pacientes tratados con 5 mg de Steglatro®, 15 mg de Steglatro® y placebo, respectivamente, tuvieron un incremento de hemoglobina mayor a 2 g/dL y por arriba del límite superior normal. Se desconoce la importancia clínica de este cambio en el parámetro de laboratorio.

Incrementos en Fosfato Sérico En el conjunto de tres estudios controlados con placebo, los cambios promedio (cambios porcentuales) desde el nivel basal en fosfato sérico fueron de 0.21 mg/dL (6.8%) [0.07 mmol/L] con 5 mg de Steglatro®, 0.26 mg/dL (8.5%) [0.08 mmol/L] con 15 mg de Steglatro® y 0.04 mg/dL (1.9%) [0.01 mmol/L] con placebo. El rango del promedio basal de fosfato sérico fue de 3.53 a 3.54 mg/dL (1.14 a 1.14 mmol/L) entre los grupos de tratamiento. En un estudio clínico de pacientes con insuficiencia renal moderada, los cambios promedio (cambios porcentuales) desde el valor basal a la Semana 26 en fosfato sérico fueron de 0.29 mg/dL (9.7%) [0.09 mmol/L] con 5 mg de Steglatro®, 0.24 mg/dL (7.8%) [0.08 mmol/L] con 15 mg de Steglatro® y -0.01 mg/dL (0.8%) [-0.00 mmol/L] con placebo. Se desconoce la importancia clínica de este cambio en el parámetro de laboratorio.

Interacciones: No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas cuando Steglatro® se co-administró con metformina, sitagliptina, simvastatina o glimepirida.

La rifampicina no tuvo efectos clínicamente significativos en la farmacocinética de Steglatro®.

Interferencia con Pruebas de Laboratorio Prueba Positiva de Glucosa en Orina No se recomienda el monitoreo del control glucémico con pruebas de glucosa en orina en pacientes que toman medicamentos que contienen un inhibidor de SGLT2, ya que los inhibidores de SGLT2 incrementan la excreción urinaria de glucosa y darán como consecuencia pruebas positivas de glucosa en orina. Utilice métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Interferencia con el Ensayo de 1, 5 anhidroglucitol (1,5-AG) No se recomienda el monitoreo del control glucémico con el ensayo de 1,5-AG, ya que las mediciones de 1, 5-AG no son confiables para valorar el control glucémico en pacientes que toman inhibidores de SGLT2. Utilice métodos alternativos para monitorear el control glucémico.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario: General La dosis inicial recomendada de Steglatro® es de 5 mg una vez al día, tomada en la mañana, con o sin alimentos. En pacientes que toleran 5 mg de Steglatro® una vez al día, la dosis se puede aumentar a 15 mg una vez al día si es necesario un control glucémico adicional.

En pacientes con depleción de volumen, se recomienda corregir esta condición antes del inicio de Steglatro®.

Insuficiencia Renal Se recomienda la valoración de la función renal antes de iniciar con Steglatro® y de forma periódica después.

No se recomienda el inicio de Steglatro® en pacientes con una tasa de filtración glomerular estimada (eGFRs) menor a 45 mL/min/ 1.73 m2.

En pacientes con una eGFR de 45 a menos de 60 mL/min/1.73 m2 y que toleran 5 mg de Steglatro®, titular Steglatro® a 15 mg una vez al día, ya que 15 mg proporcionaron reducciones clínicamente significativa en la HbA1c.

Descontinúe Steglatro® si la eGFR del paciente cae persistentemente por debajo de 45 mL/min/1.73 m2.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra el artículo segundo de la Resolución No. 2018046806 emitido mediante Acta No. 12 de 2018 numeral 3.1.1.6 y Acta No. 13 de 2018, numeral 3.4.4; con el fin de que se revoque el artículo segundo de la Resolución No. 2018046806 por medio de la cual se negó la declaración de nueva entidad química bajo el Decreto 2085 del 2002 para Ertuglifozina, y en su lugar declare como nueva entidad química al principio activo Ertuglifozina, y otorgue protección de datos de prueba bajo el Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica la negación de la protección de datos dado que el principio activo ertugliflozina es un análogo estructural de moléculas ya conocidas y comercializadas.

3.1.1.4. CALQUENCE® 100mg

Expediente: 20149126 Radicado: 20181158966 / 20181267358 Fecha: 26/12/2018 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada capsula contiene 100 mg de Acalabrutinib

Forma farmacéutica: Capsula dura

Indicaciones: Calquence® (Acalabrutinib) está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (LCM) que hayan recibido como mínimo un tratamiento previo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Acalabrutinib o a cualquiera de los componentes del producto.

Precauciones y advertencias: Se han reportado eventos hemorrágicos serios, incluyendo eventos mortales. Se han reportado eventos de sangrado Grado 3 o mayor, incluyendo gastrointestinal, intracraneal, y epistaxis. No se conoce por completo el mecanismo de los eventos de sangrado. Los pacientes que están recibiendo terapia antiplaquetaria o anticoagulante pueden estar en riesgo incrementado de hemorragia y se deben monitorear para detectar signos de sangrado. Considere el beneficio-riesgo de suspender Calquence® durante al menos 3 días antes y después de cirugía.

Se han reportado infecciones graves (bacterianas, virales o micóticas), incluyendo eventos fatales e infecciones oportunistas. Monitoree a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección y tratarla según sea medicamente apropiado.

Ocurrieron citopenias Grado 3 o 4 emergentes del tratamiento, incluyendo neutropenia, anemia y trombocitopenia. Se deben monitorear los cuadros hemáticos completos cuando sea médicamente apropiado.

Se han reportado segundas neoplasias malignas primarias, incluyendo carcinomas no de piel. La segunda neoplasia maligna primaria fue el cáncer de piel.

Se ha reportado fibrilación /flutter auricular Grado 1 o 2 en el 1.3% de los pacientes, y Grado 3 en el 1% de los pacientes.

Reacciones adversas: El perfil de seguridad general de Acalabrutinib se basa en datos de 610 pacientes con enfermedades hematológicas malignas que estaban recibiendo monoterapia con Acalabrutinib a una dosis que varió desde 100 mg dos veces al día hasta 200 mg dos veces al día. Se ha estudiado la LCM en 124 pacientes a una dosis de 100 mg dos veces al día.

Las reacciones medicamentosas adversas (ADRs) más frecuentes (≥ 20%) de cualquier grado reportadas en pacientes que están recibiendo Acalabrutinib fueron cefalea, equimosis, diarrea, náuseas, y erupción cutánea. La mayoría de reacciones adversas reportadas fueron de severidad Grado 1 o 2.

Las reacciones adversas Grado ≥ 3 reportadas con mayor frecuencia (≥ 5%) fueron neutropenia (9.3%), anemia (7%), y neumonía (5.7%).

Se reportaron reducciones e interrupciones de la dosis debido a eventos adversos en el 2.5% y 33.4% de los pacientes, respectivamente. Se reportó descontinuación debido a eventos adversos en 6.1% de los pacientes. La intensidad media de la dosis fue de 98.5%.

Lista tabulada de reacciones adversas Se han identificado las siguientes reacciones medicamentosas adversas (ADRs, por su sigla en inglés) en estudios clínicos con pacientes que estaban recibiendo monoterapia con Calquence® como tratamiento para enfermedades hematológicas malignas. La duración media del tratamiento con Acalabrutinib a través del conjunto de datos combinados fue de 14.2 meses.

Las reacciones adversas se catalogan de acuerdo a la clase de sistema orgánico (SOC) en el MedDRA. Dentro de cada clase de sistema orgánico, las reacciones medicamentosas adversas están clasificadas según la frecuencia, ocupando el primer lugar las más reacciones más frecuentes. Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones medicamentosas adversas se presentan en orden decreciente de gravedad. Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada ADR se basa en la convención de CIOMS III y se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1,000 a <1/100); rara

(≥1/10,000 a <1/1000); muy rara (<1/10,000); desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas observadas en el tratamiento con Acalabrutinib

MedDRA SOC Término MedDRA Descriptor CIOMSr/Frecuencia general (todos los grados CTCAE) Frecuencia de Grado CTCAE ≥ 3† Trastornos gastrointestinales Diarrea Muy frecuente (38.4%) 2.1% Náuseas Muy frecuente (23.1%) 1.5% Estreñimiento Muy frecuente (14.9%)

Vómito Muy frecuente (13.9%) 1.1% Dolor abdominal* Muy frecuente (12.0%) 1.5% Trastornos del sistema nervioso Cefalea Muy frecuente (42.3%) 1.3% Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Epistaxis Frecuente (8.0%) 0.5% Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Moretones* Muy frecuente (39.3%)
Erupción cutánea* Muy frecuente (21.1%) 0.5% Trastornos vasculares Hemorragia/ Hematoma* Muy frecuente (11%) 1.3% Según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]) versión 4.03. *ADRs basados en agrupación de PTs individuales.

Dolor abdominal: Cualquier PT que contenga ‘dolor abdominal’

Moretones: Cualquier PT que contenga ‘equimosis’, ‘contusión’, ‘petequias’, o ‘equimosis’

Erupción cutánea: Cualquier PT que contenga ‘erupción cutánea’

Hemorragia/Hematoma: Cualquier PT que contenga ‘hemorragia’ o ‘hematoma’ †Todos los eventos fueron Grado 3, excepto uno Grado 4, hemorragia intracraneal, y uno Grado 5, hematoma intracraneal.

Alteraciones hematológicas de laboratorio emergentes del tratamiento MedDRA SOC Término MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (todos los grados CTCAE) Frecuencia de Grado CTCAE 3-4 Investigaciones (hallazgos basados en los resultados de Recuento absoluto de neutrófilos disminuido Muy frecuente (46.1%) 22.1% Hemoglobina disminuida Muy frecuente (40.7%) 10.7% pruebas presentadas como cambios en el grado CTCAE) Plaquetas disminuidas Muy frecuente (31%) 7.5% Según los Criterios Comunes de Terminología para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]) versión 4.03

Poblaciones especiales Ancianos Ochenta (64.5%) de los 124 pacientes con LCM en estudios clínicos de CALQUENCE® tenían 65 años de edad o eran mayores, y 32 pacientes (25.8%) tenían 75 años de edad o eran mayores. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la seguridad o eficacia entre los pacientes con edad ≥ 65 años y menores.

Interacciones: Sustancias activas que pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de acalabrutinib

Inhibidores de CYP3A La coadministración de un inhibidor de CYP3A potente, itraconazol (200 mg una vez al día una vez al día por 5 días) a 17 sujetos sanos incrementó la Cmáx y el AUC de acalabrutinib 3.7 veces y 5.1 veces, respectivamente. Al tener en cuenta el acalabrutinib y su metabolito activo, simulaciones farmacocinéticas basadas fisiológicamente (PBPK) con inhibidores potentes, moderados y débiles de CYP3A, no se muestra un cambio significativo en el AUC total de los componentes activos.

Considere la posibilidad de tratamientos alternativos que no inhiban en forma potente la actividad del CYP3A. Los pacientes que están tomando inhibidores potentes de CYP3A (por ej., ketoconazol, conivaptan, claritromicina, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol) con CALQUENCE se deben monitorear más de cerca para detectar reacciones adversas.

Sustancias activas que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de acalabrutinib

Inductores de CYP3A La coadministración de un inductor potente de CYP3A, rifampicina (600 mg por 9 días) a 24 sujetos sanos, redujo la Cmáx y AUC de acalabrutinib un 68% y 77%, respectivamente. Al tener en cuenta el acalabrutinib y su metabolito activo, las simulaciones PBPK con inductores potentes de CYP3A (carbamazepina y rifampicina) mostraron una reducción de 21-51% en AUC total de los componentes activos. Las simulaciones con un inductor moderado de CYP3A (efavirenz) mostraron una disminución de 25% en el AUC total de los componentes activos.

Considere la posibilidad de tratamientos alternativos a los inductores potentes de la actividad del CYP3A (por ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina). Evite el St.

John’s wort que puede reducir impredeciblemente las concentraciones plasmáticas de acalabrutinib.

Medicamentos reductores del ácido gástrico Acalabrutinib tiene una solubilidad dependiente del pH, con solubilidad disminuida a mayor pH. En sujetos sanos, la coadministración de acalabrutinib con un antiácido (1 g de carbonato de calcio) redujo un 53% el AUC de acalabrutinib. La coadministración de un inhibidor de la bomba de protones (40 mg de omeprazol por 5 días), disminuyó un 43% el AUC de acalabrutinib.

Si ser requiere tratamiento con agente reductor de ácido, considere la posibilidad de usar un antagonista de receptor H2 (por ej., ranitidina o famotidina) o un antiácido (por ej., carbonato de calcio). Para uso con antiácidos, separe la dosificación 2 horas como mínimo. Para los antagonistas de receptor H2, tome Calquence® 2 horas antes de tomar el antagonista de receptor H2.

Debido al efecto duradero de los inhibidores de la bomba de protones, es posible que la separación de la dosis de estos agentes no elimine la interacción con Calquence®.

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas se pueden ser alteradas por Calquence®

Sustratos de CYP3A Con base en datos in vitro y modelación de PBPK, no se espera una interacción clínicamente significativa con sustratos de CYP a la dosis recomendada

Efectos de acalabrutinib sobre los sistemas de transporte de medicamentos

Acalabrutinib puede incrementar la exposición a sustratos de BCRP coadministrados (por ej., metotrexato) a través de inhibición de la BCRP intestinal.

Efecto del alimento en acalabrutinib En sujetos sanos, la administración de una sola dosis de 75 mg de acalabrutinib con una comida con alto contenido de grasa y calorías no afectó el AUC promedio en comparación con la dosificación bajo condiciones de ayuno. La Cmáx resultante disminuyó un 73% y el Tmáx se retrasó 1-2 horas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Calquence® debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de tratamientos anticáncer.

Posología La dosis recomendada de Calquence® es de 100 mg dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg).

Las dosis deben estar separadas aproximadamente 12 horas.

El tratamiento con Calquence® se debe continuar hasta que ocurra progreso de la enfermedad o una toxicidad inaceptable.

Dosis omitida Si un paciente omite una dosis de Calquence® por más de 3 horas, debe recibir instrucción de tomar la siguiente dosis a su hora programada con regularidad. No se deben tomar cápsulas adicionales de Calquence® para reponer una dosis omitida.

Ajustes de la dosis

Reacciones adversas: En la Tabla 1 se presentan las modificaciones recomendadas de la dosis de Calquence® para reacciones adversas Grado ≥ 3.

Interrumpa temporalmente el tratamiento con Calquence® para manejar una reacción adversa Grado ≥ 3 no hematológica relacionada con el tratamiento, trombocitopenia Grado 3 con sangrado significativo, trombocitopenia Grado 4, o neutropenia Grado 4 que dure más de 7 días. Al resolverse la reacción adversa a Grado 1 o nivel inicial (recuperación), reinicie Calquence® según lo recomendado en la Tabla 1.

Tabla 1. Ajustes de la dosis recomendados para reacciones adversas

Ocurrencia de reacción adversa	Modificación de la dosis (Dosis inicial = 100 mg dos veces al día)
1a y 2a	Reiniciar a 100 mg dos veces al día
3a	Reiniciar a 100 mg diariamente
4a	Descontinuar CALQUENCE
Descontinuar CALQUENCE
*Reacciones adversas clasificadas por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional de Cáncer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE]) versión 4.03.

Manejo de interacciones medicamentosas potenciales con Acalabrutinib

En la Tabla 2 se presentan las modificaciones recomendadas de la dosis de Calquence® para interacciones medicamentosas potenciales.

Tabla 2. Ajustes de la dosis recomendados para interacciones medicamentosas potenciales

Manejo de interacciones medicamentosas potenciales con Acalabrutinib	—
Inhibidores Fuertes de CYP3A	Evitar el uso concomitante. Si estos inhibidores van a ser usados por un corto periodo de tiempo (por ejemplo, antiinfecciosos hasta por siete días), interrumpa CALQUENCE.
Inhibidores Moderados de CYP3A	Disminuir la dosis de Calquence a 100 mg por día cuando se coadministra con un inhibidor moderado de CYP3A
Inductores fuertes de CYP3A	Evitar el uso concomitante Si no es posible evitarlo, aumente la dosis de acalabrutinib a 200 mg dos veces al día cuando se coadministra con un inductor fuerte de CYP3A
Inhibidores de la bomba de protones	Evitar el uso concomitante
Antagonistas del receptor H2	Tomar CALQUENCE 2 horas antes de tomar el antagonista del receptor H2
Antiacidos	Separar la dosificación por al menos 2 horas

Método de administración

Calquence® se debe deglutir entero con agua aproximadamente a la misma hora todos los días. Calquence® se puede tomar con o sin alimento. La cápsula no se debe masticar, disolver ni abrir.

Poblaciones especiales de pacientes

Ancianos (≥ 65 años) No se requiere ajuste de la dosis según la edad

Daño renal No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con daño renal leve a moderado (eGFR mayor o igual a 30 mL/min/1.73m2 según lo calculado por la MDRD (ecuación de modificación de la dieta en enfermedad renal)). No se ha estudiado la farmacocinética y seguridad de Calquence® en pacientes con daño renal severo (eGFR menor de 29 mL/min/1.73m2) o con enfermedad renal terminal.

Daño hepático No se recomienda ajustar la dosis en pacientes con daño hepático leve a moderado (Child-Pugh A, Child-Pugh B, o bilirrubina total entre 1.5-3 veces el límite superior normal [ULN] y cualquier valor de la AST). No se ha estudiado la farmacocinética y seguridad de Calquence® en pacientes con daño hepático severo (Child-Pugh C o bilirrubina total 3-10 veces el ULN y cualquier valor de AST).

Poblaciones pediátricas y adolescentes No se ha establecido la seguridad y eficacia de Calquence® en niños y adolescentes menores de 18 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013156 emitido mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.1.1.3, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto para paciente Fuente Doc ID-003850715 V1.0 Basado en US PIL Revised 11/2017 allegado mediante radicado No. 20181158966
Información Para Prescribir Clave 1-2019 fecha de preparación de la versión: Diciembre de 2018 allegado mediante radicado No. 20181267358
Inserto profesional Fuente Doc ID-003850705 V2.0 Basado en CDS 01 Nov 2017 allegado mediante radicado No. 20181267358

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.3 la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta, dado que no encuentra argumentos que la lleven a reconsiderar la necesidad de que el titular del producto de la referencia, lleve a cabo estudios con comparador activo, fase III, teniendo en cuenta que ya se cuenta con alternativas para la indicación propuesta y que lo allegado corresponde a un estudio fase II, de un solo brazo, sin comparador.

3.1.1.5. LENVIMA®

Expediente: 20149117 Radicado: 20181158898 / 20181266904 Fecha: 26/12/2018 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 4,9 mg equivalente a Lenvatinib 4,0 mg Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 12,25 mg equivalente a Lenvatinib 10,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas duras

Indicaciones: Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer diferenciado de tiroides (CDT) progresivo y resistente al tratamiento con yodo radiactivo.

Lenvatinib está indicado en combinación con everolimus para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales (CCR) avanzado después de un tratamiento antiangiogénico previo.

Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) irresecable.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Lactancia

Precauciones y advertencias: Hipertensión Se han informado casos de hipertensión en pacientes tratados con Lenvatinib. La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 16 días en el estudio de CDT, de 34 días en el estudio de CCR y de 26 días en el estudio de CH.

La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con Lenvatinib. La detección temprana y el control eficaz de la hipertensión son importantes para minimizar la necesidad de interrumpir o reducir la dosis de Lenvatinib. Se han informado complicaciones serias de casos de hipertensión mal controlada, incluida la disección aórtica. La tensión arterial debe controlarse después de 1 semana de tratamiento con Lenvatinib, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes durante el tratamiento. Si un paciente presenta TA sistólica ≥140 mmHg o TA diastólica ≥90 mmHg, se indica un tratamiento activo.

Proteinuria Se han informado casos de proteinuria en pacientes tratados con Lenvatinib. La proteinuria debe controlarse periódicamente. Si se detecta proteinuria ≥2+ en tira reactiva de orina, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis. Se debe suspender el tratamiento en caso de síndrome nefrótico.

Disfunción e insuficiencia renal / Toxicidad gastrointestinal Se han informado casos de insuficiencia renal (incluida la disfunción renal) en pacientes tratados con Lenvatinib. El factor de riesgo principal identificado fue la deshidratación y/o la hipovolemia debida a la toxicidad gastrointestinal. La toxicidad gastrointestinal debe tratarse activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción o insuficiencia renal. Puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Insuficiencia cardíaca

Se han informado casos de insuficiencia cardíaca y de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con Lenvatinib.

Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas o signos clínicos de descompensación cardíaca, puesto que en ese caso puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR) Se han informado eventos de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible, también conocido como síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) en pacientes tratados con Lenvatinib (<1 %). El SLPR es un trastorno neurológico que puede presentarse con cefaleas, convulsiones, letargo, confusión, actividad mental alterada, ceguera y otros trastornos neurológicos o visuales. Puede acompañarse de hipertensión de leve a grave. Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de SLPR. Deben tomarse las medidas adecuadas para controlar la tensión arterial. En los pacientes con signos o síntomas de SLPR, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Hepatotoxicidad En el CTD y en el CCR, las reacciones adversas hepáticas informadas con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib fueron: aumento de la alanina aminotransferasa (ALT), aumento de la aspartato aminotransferasa (AST) y aumento de la bilirrubina sérica. Se han informado casos de fallo hepático y de hepatitis aguda (<1 %) en pacientes con CTD y CCR tratados con Lenvatinib. Los eventos de fallo hepático fueron generalmente informados en pacientes con metástasis hepática progresiva.

Las reacciones adversas hepáticas, entre ellas la encefalopatía hepática y fallo hepático (incluidas las reacciones con un desenlace mortal), se informaron con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib que padecen CH que en los que padecen CTD y CCR. Los pacientes con insuficiencia hepática más grave y/o mayor carga tumoral en el hígado al inicio del tratamiento tenían mayor riesgo de presentar encefalopatía hepática y fallo hepático. Los casos de encefalopatía hepática se presentaron con más frecuencia en los pacientes de 75 años y mayores.

Aproximadamente la mitad de los eventos de fallo hepático se informaron en pacientes con progresión de la enfermedad.

Las pruebas funcionales hepáticas deben controlarse antes de iniciar el tratamiento, luego cada 2 semanas durante los primeros 2 meses y, posteriormente, una vez al mes durante el tratamiento. Se debe controlar a los pacientes con CH para detectar cualquier empeoramiento de la función hepática, incluida la encefalopatía hepática.

En caso de hepatotoxicidad, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Eventos hemorrágicos Se han informado eventos hemorrágicos serios en pacientes tratados con Lenvatinib.

El evento hemorrágico informado con más frecuencia fue la epistaxis leve. Sin embargo, se han informado sangrados serios asociados al tumor, incluidos eventos hemorrágicos mortales en pacientes tratados con Lenvatinib. Se debe tener en cuenta el grado de invasión/infiltración tumoral en los vasos sanguíneos principales (p. ej., la arteria carótida) debido al posible riesgo de hemorragia grave asociado a la reducción del tamaño del tumor o a la necrosis tumoral tras el tratamiento con Lenvatinib.

En caso de hemorragia, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Eventos tromboembólicos arteriales (ETA) Se han informado eventos tromboembólicos arteriales en pacientes tratados con Lenvatinib. Lenvatinib no se ha estudiado en pacientes que han sufrido un evento tromboembólico arterial en los 6 meses previos y, por consiguiente, debe utilizarse con precaución en dichos pacientes.

Formación de fístulas y perforación gastrointestinal Se han informado casos de formación de fístulas o de perforación gastrointestinal y sus secuelas en pacientes tratados con Lenvatinib. En los estudios clínicos y en la experiencia poscomercialización con Lenvatinib, se informaron casos de fístulas (p. ej., fístulas gastrointestinales, broncopleurales, traqueoesofágicas, esofágicas, cutáneas, faríngeas y en el aparato genital femenino). Además, se han informado casos de neumotórax con y sin evidencia clara de una fístula broncopleural. Algunos informes de perforación gastrointestinal, fístula y neumotórax estuvieron asociados a la regresión tumoral o necrosis. En la mayoría de los casos de formación de fístula o de perforación gastrointestinal, los pacientes tenían factores de riesgo como radioterapia o cirugía previas. En caso de formación de fístula o de perforación gastrointestinal, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Prolongación del intervalo QT En un estudio exhaustivo del intervalo QT realizado en voluntarios sanos, se evaluó el efecto de una dosis única de 32 mg de Lenvatinib en el intervalo QT/QTc. En este estudio, el Lenvatinib no prolongó el intervalo QT/QTc. Se ha informado prolongación del intervalo QT/QTc con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib. Se deben controlar los electrocardiogramas de los pacientes con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, así como en aquellos pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. Las anomalías electrolíticas deben controlarse y corregirse en todos los pacientes.

Hipocalcemia Se han informado casos de hipocalcemia en pacientes tratados con Lenvatinib. Se deben controlar los niveles de calcio sérico periódicamente y reponer el calcio según sea necesario durante el tratamiento con Lenvatinib. Se debe interrumpir o ajustar la dosis de Lenvatinib según sea necesario en función de la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y la persistencia de la hipocalcemia.

Disfunción tiroidea y alteración del tratamiento supresor de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) Se han informado casos de hipotiroidismo en pacientes tratados con Lenvatinib. Se debe controlar la función tiroidea, T3, T4 y THS, antes de iniciar el tratamiento con Lenvatinib y periódicamente durante el tratamiento. El hipotiroidismo debe tratarse según la práctica clínica habitual para mantener el estado eutiroideo.

Dificultades para la cicatrización de heridas No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Lenvatinib en la cicatrización de heridas. Se han informado casos de cicatrización lenta en pacientes que toman Lenvatinib. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con Lenvatinib en los pacientes que se sometan a una cirugía mayor. Existe experiencia clínica limitada en relación con el tiempo que debe transcurrir antes de reiniciar el tratamiento con Lenvatinib después de una cirugía mayor. Por lo tanto, la decisión de reanudar el tratamiento con Lenvatinib después de una cirugía mayor debe basarse en que la herida haya cicatrizado adecuadamente según el criterio clínico.

Embarazo Riesgo de toxicidad embrio-fetal (teratogenicidad). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar en embarazo un mes antes y hasta un mes después de finalizado el tratamiento con Lenvima.

Reacciones adversas: Efectos no deseados

En la Tabla 5, Tabla 6, y Tabla 7 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en los estudios de CTD, CCR y CH, respectivamente.

Los eventos se incluyen como reacciones adversas al medicamento (RAM) en función de las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) en el estudio de CTD controlado con placebo, junto con eventos surgidos de otras indicaciones que fueron evaluados en el contexto de las tasas de incidencia de EAST a través de los grupos de tratamiento del estudio, la farmacología conocida de Lenvatinib y la indicación subyacente.

Se considera que las siguientes son RAM de Lenvatinib:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Linfopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT

Trastornos endócrinos Hipotiroidismo

Trastornos gastrointestinales

Dolor abdominal, aumento de la amilasa*, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, perforación gastrointestinal y fístula, aumento de la lipasa*, náuseas, dolor bucal, pancreatitis*, estomatitis, vómitos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia, edema periférico, fatiga, malestar, cicatrización lenta*, fístula no gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares Colecistitis*, hepatotoxicidad, fallo hepático‡, encefalopatía hepática‡.

Infecciones e infestaciones Infección de las vías urinarias

Exploraciones complementarias Pérdida de peso

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Pérdida de peso, deshidratación, hipercolesterolemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia, lumbalgia, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades

Trastornos del sistema nervioso Mareos, disgeusia, cefalea, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Trastornos psiquiátricos Insomnio

Trastornos renales y urinarios Síndrome nefrótico*, proteinuria, Disfunción renal‡, insuficiencia renal

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disfonía, neumotórax*‡, embolia pulmonar‡

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, hiperqueratosis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, exantema

Trastornos vasculares Eventos tromboembólicos arteriales‡, hemorragia‡, hipertensión, hipotensión, disección aórtica‡*.

‡ Incluye casos con un desenlace mortal

Identificado a partir del uso poscomercialización de Lenvatinib

Cáncer de tiroides diferenciado CDT La seguridad de Lenvatinib se evaluó en 392 pacientes con cáncer de tiroides diferenciado resistente al tratamiento con yodo radiactivo (CDT resistente al RAI) aleatorizados a recibir Lenvatinib 24 mg una vez al día (n=261) o placebo (n=131).

En la Tabla 5 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en la fase doble ciego del estudio de CDT. En la tabla se incluyen todos los eventos adversos que se presentan con una diferencia en el tratamiento de al menos un 5 % sobre el placebo. Sobre la base de una evaluación de la farmacología conocida de Lenvatinib y los efectos de clase, también se incluyen los eventos clínicamente significativos observados con más frecuencia que con el placebo.

Tabla 5. Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con Lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
1 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
2 Trombocitopenia1	3 13,8	4 1,9	5 2,3	6 0
7 Linfopenia2	8 10,7	9 2,3	10 4,6	11 0,8
12 Infarto esplénico	13 0,8	14 0	15 0	16 0
17 Trastornos cardíacos
18 Disminución de la fracción de eyección	19 5,4	20 1,1	21 0,8	22 0
23 Infarto de miocardio3,‡	24 1,1	25 1,1	26 0,8	27 0,8
28 Insuficiencia cardíaca	29 0,8	30 0	31 0	32 0
33 Trastornos endócrinos
34 Hipotiroidismo	35 5,4	36 0	37 0	38 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
39 Trastornos gastrointestinales
40 Diarrea	41 67,4	42 9,2	43 16,8	44 0
45 Náuseas	46 46,7	47 2,3	48 25,2	49 0,8
50 Estomatitis4	51 41,0	52 4,6	53 8,4	54 0
55 Vómitos	56 35,6	57 1,9	58 14,5	59 0
60 Dolor abdominal5	61 31,4	62 2,3	63 10,7	64 0,8
65 Estreñimiento	66 28,7	67 0,4	68 15,3	69 0,8
70 Dolor bucal6	71 24,9	72 1,1	73 2,3	74 0
75 Sequedad de boca	76 16,9	77 0,4	78 8,4	79 0
80 Dispepsia	81 13,0	82 0,4	83 3,8	84 0
85 Flatulencia	86 6,1	87 0	88 0,8	89 0
90 Fístula anal	91 1,1	92 0,4	93 0	94 0
95 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
96 Fatiga	97 42,5	98 4,6	99 24,4	100 1,5
101 Astenia	102 25,3	103 6,1	104 13,0	105 2,3
106 Edema periférico	107 20,7	108 0,4	109 7,6	110 0
111 Malestar	112 5,4	113 0	114 0	115 0
116 Trastornos hepatobiliares
117 Lesión hepatocelular/hepatitis7	118 1,1	119 0,8	120 0	121 0
122 Infecciones e infestaciones
123 Infección de las vías urinarias	124 11,5	125 1,1	126 5,3	127 0
128 Absceso perineal	129 0,8	130 0,8	131 0	132 0
133 Exploraciones complementarias
134 Pérdida de peso	135 51,3	136 13,4	137 14,5	138 0,8
139 Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma	140 8,8	141 1,5	142 1,5	143 0
144 Aumento de la alanina aminotransferasa	145 7,7	146 1,5	147 0	148 0
149 Aumento de creatinina sérica	150 7,3	151 0	152 1,5	153 0
154 Aumento de la aspartato aminotransferasa	155 6,9	156 1,9	157 1,5	158 0
159 Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	160 6,5	161 0	162 0	163 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
164 Aumento de la fosfatasa alcalina sérica	165 6,1	166 0,8	167 2,3	168 0,8
169 Aumento de urea sérica	170 3,1	171 0	172 0	173 0
174 Función hepática anormal	175 2,3	176 0,4	177 0	178 0
179 Aumento de la bilirrubina sérica	180 1,9	181 0	182 0	183 0
184 Aumento de la γ- glutamil-transferasa	185 1,5	186 0,8	187 0,8	188 0
189 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
190 Disminución del apetito	191 54,4	192 6,9	193 18,3	194 0,8
195 Hipopotasemia	196 13,8	197 3,4	198 3,8	199 0
200 Hipocalcemia	201 12,6	202 5,0	203 0	204 0
205 Hipoalbuminemia	206 9,6	207 0,4	208 1,5	209 0
210 Deshidratación	211 8,8	212 2,3	213 2,3	214 0,8
215 Hipomagnesemia8	216 6,5	217 0,4	218 1,5	219 0
220 Hipercolesterolemia9	221 5,0	222 0,4	223 0	224 0
225 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
226 Artralgia	227 26,1	228 0,4	229 6,9	230 0,8
231 Mialgia	232 19,2	233 1,5	234 4,6	235 0
236 Lumbalgia	237 17,6	238 1,9	239 9,2	240 0
241 Dolor musculoesquelético	242 16,1	243 0,4	244 8,4	245 0,8
246 Dolor en las extremidades	247 15,3	248 1,1	249 6,9	250 1,5
251 Trastornos del sistema nervioso
252 Cefalea	253 38,3	254 3,1	255 11,5	256 0,8
257 Disgeusia	258 18,0	259 0	260 3,1	261 0
262 Mareos	263 15,3	264 0,4	265 9,2	266 0
267 Monoparesia	268 1,1	269 0,8	270 0	271 0
272 Accidente cerebrovascular	273 0,8	274 0,4	275 0	276 0
277 Accidente isquémico transitorio	278 0,8	279 0	280 0	281 0
282 Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible	283 0,4	284 0	285 0	286 0
287 Trastornos psiquiátricos

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
288 Insomnio	289 11,9	290 0	291 3,1	292 0
293 Trastornos renales y urinarios	294	295	296	297
298 Proteinuria	299 33,7	300 10,7	301 3,1	302 0
303 Disfunción renal‡,10	304 5,0	305 2,7	306 0,8	307 0,8
308 Insuficiencia renal	309 1,9	310 0,4	311 0	312 0
313 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
314 Disfonía	315 31,4	316 1,1	317 5,3	318 0
319 Tos	320 23,8	321 0	322 17,6	323 0
324 Embolia pulmonar‡	325 3,1	326 3,1	327 1,5	328 1,5
329 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
330 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	331 32,2	332 3,4	333 0,8	334 0
335 Exantema	336 18,8	337 0,4	338 1,5	339 0
340 Alopecia	341 12,3	342 0	343 5,3	344 0
345 Hiperqueratosis	346 6,9	347 0	348 1,5	349 0
350 Eritema palmar	351 1,1	352 0	353 0	354 0
355 Trastornos vasculares
356 Hemorragia‡, 11	357 34,9	358 1,5	359 18,3	360 3,1
361 Hipertensión12	362 72,8	363 44,4	364 16,0	365 3,8
366 Hipotensión	367 8,8	368 1,5	369 2,3	370 0

Incluye los siguientes términos: trombocitopenia, disminución del número de trombocitos
Incluye los siguientes términos: linfopenia, disminución del número de linfocitos
Incluye los siguientes términos: infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio
Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis
Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal
Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo
Incluye los siguientes términos: lesión hepática medicamentosa, lesión hepática colestásica, esteatosis hepática
Incluye los siguientes términos: hipomagnesemia, disminución de los niveles de magnesio en sangre
Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia y aumento de los niveles de colesterol en sangre
Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal.
Incluye los siguientes términos: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hematoquecia, hemorragia pulmonar, hemorragia vaginal, hemorragia rectal, hematoma, hemorragia hemorroidal, hemorragia laríngea, petequias, hemorragia intracraneal de origen tumoral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia pleural, hemorragia esplénica, sangre en la orina, hemorragia conjuntival, hemorragia ocular, gastroduodenitis hemorrágica, hematemesis, propensión a los moretones, proctitis hemorrágica, púrpura, hematoma renal, hemorragia en la piel, hemorragia lineal subungueal
Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial ‡ Incluye casos con un desenlace mortal y estos se contabilizan en la columna “Todos los grados” *EAST informados a los 4 meses posteriores a la fecha de corte del análisis final de supervivencia sin progresión

Carcinoma de células renales (CCR) Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado para determinar la seguridad y la eficacia de Lenvatinib administrado solo o en combinación con everolimus en pacientes con CCR metastásico o avanzado irresecable. El estudio constaba de una Fase 1b de determinación de la dosis y de una parte de Fase 2. La parte de Fase 2 reclutó un total de 153 pacientes con carcinoma renal metastásico o avanzado después de 1 tratamiento previo dirigido al VEGF, quienes fueron aleatorizados a recibir la combinación de 18 mg de Lenvatinib más 5 mg de everolimus ((n=51), Lenvatinib 24 mg (n=52) o everolimus 10 mg (n=50) una vez al día).

En la Tabla 6 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en el estudio de CCR. Todos los eventos adversos se presentan con una frecuencia de al menos 10 % en todos los grados o de 3 % en grado 3 o 4.

Tabla 6. Análisis de seguridad de los eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia >10 % en todos los grados o >3 % en grado 3 y 4, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

Clasificación por sistema y órgano

Término preferente Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51) Lenvatinib 24 mg

(N= 52) Everolimus 10 mg

(N= 50)

—	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
371 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
372 Anemia	373 17, 6	374 7,8	375 7,7	376 1,9	377 26,0	378 12,01 2
379 Trombocitopenia1	380 9,8	381 5,9	382 1,9	383 0	384 8,0	385 0
386 Trastornos endócrinos
387 Hipotiroidismo	388 23, 5	389 0	390 36, 5	391 1,9	392 2,0	393 0
394 Trastornos gastrointestinales
395 Dolor abdominal2	396 39, 2	397 3,9	398 32, 7	399 3,8	400 8,0	401 0
402 Estreñimiento	403 11, 8	404 0	405 36, 5	406 0	407 18,0	408 0
409 Diarrea	410 84, 3	411 19, 6	412 71, 2	413 11, 5	414 34,0	415 2,0
416 Dispepsia	417 11, 8	418 0	419 11, 5	420 1,9	421 12,0	422 0
423 Náuseas	424 43, 1	425 5,9	426 61, 5	427 7,7	428 16,0	429 0
430 Inflamación bucal3	431 39, 2	432 0	433 26, 9	434 1,9	435 50,0	436 4,0
437 Dolor bucal4	438 17, 6	439 0	440 13, 5	441 0	442 4,00	443 0
444 Vómitos	445 47, 1	446 7,8	447 38, 5	448 3,8	449 12,0	450 0
451 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
452 Astenia	453 25, 5	454 3,9	455 15, 4	456 1,9	457 6,0	458 2,0
459 Fatiga	460 51, 0	461 11, 8	462 40, 4	463 7,7	464 32,0	465 0
466 Deterioro del estado de salud física general	467 3,9	468 3,9	469 0	470 0	471 0	472 0
473 Edema periférico	474 29, 4	475 0	476 17, 3	477 0	478 18,0	479 0
480 Pirexia	481 21, 6	482 2,0	483 9,6	484 0	485 10,0	486 2,0
487 Infecciones e infestaciones
488 Nasofaringitis	489 11, 8	490 0	491 7,7	492 0	493 12,0	494 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
495 Exploraciones complementarias
496 Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	497 13, 7	498 0	499 3,8	500 0	501 2,0	502 0
503 Aumento de la lipasa	504 7,8	505 3,9	506 11, 5	507 7,7	508 6,0	509 4,0
510 Pérdida de peso	511 31, 4	512 2,0	513 50, 0	514 5,8	515 8,0	516 0
517 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
518 Disminución del apetito	519 52, 9	520 5,9	521 57, 7	522 3,8	523 18,0	524 0
525 Deshidratación	526 9,8	527 5,9	528 1,9	529 0	530 2,0	531 0
532 Hipercolesterolemia5	533 35, 3	534 2,0	535 11, 5	536 1,9	537 16,0	538 0
539 Hiperglucemia	540 15, 7	541 0	542 5,8	543 0	544 24,0	545 10,0
546 Hipertrigliceridemia	547 35, 3	548 9,8	549 13, 5	550 3,8	551 24,0	552 8,0
553 Hipocalcemia	554 7,8	555 3,9	556 5,8	557 0	558 4,0	559 0
560 Hipopotasemia	561 13, 7	562 3,9	563 1,9	564 1,9	565 2,0	566 0
567 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
568 Artralgia	569 29, 4	570 0	571 25, 0	572 0	573 14,0	574 0
575 Lumbalgia	576 21, 6	577 3,9	578 21, 2	579 0	580 14,0	581 0
582 Dolor torácico musculoesquelético	583 17, 6	584 2,0	585 15, 4	586 3,8	587 4,0	588 0
589 Dolor en las extremidades	590 11, 8	591 0	592 11, 5	593 1,9	594 6,0	595 0
596 Trastornos del sistema nervioso
597 Cefalea	598 17, 6	599 2,0	600 26, 9	601 5,8	602 10,0	603 2,0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
604 Trastornos psiquiátricos
605 Estado de confusión	606 3,9	607 3,9	608 3,8	609 1,9	610 0	611 0
612 Insomnio	613 17, 6	614 2,0	615 15, 4	616 0	617 2,0	618 0
619 Trastornos renales y urinarios
620 Proteinuria	621 23, 5	622 3,9	623 30, 8	624 19, 2	625 14, 0	626 2,0
627 Disfunción renal6	628 5,9	629 5,9	630 9,6	631 5,8	632 2,0	633 2,0
634 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
635 Tos	636 39, 2	637 0	638 17, 2	639 1,9	640 30, 0	641 0
642 Disfonía	643 19, 6	644 0	645 36, 5	646 0	647 4,0	648 0
649 Disnea	650 23, 5	651 2,0	652 23, 1	653 1,9	654 22, 0	655 8,0
656 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
657 Prurito	658 13, 7	659 0	660 5,8	661 0	662 14, 0	663 0
664 Exantema	665 17, 6	666 0	667 15, 4	668 0	669 22, 0	670 0
671 Trastornos vasculares
672 Eventos hemorrágicos7	673 33, 3	674 5,9	675 28, 8	676 1,9	677 28, 0	678 2,0
679 Hipertensión8	680 41, 2	681 13, 7	682 48, 1	683 17, 3	684 10, 0	685 2,0

Incluye los siguientes términos: trombocitopenia, disminución del número de trombocitos 2.

Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal 3.

Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis. 4. Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo

Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia, aumento de los niveles de colesterol en sangre 6.

Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal. 7. Incluye los siguientes términos: contusión ósea, hemorragia cerebral, contusión, diarrea hemorrágica, equimosis, epistaxis, contusión ocular, hematoma en el párpado, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hemartrosis, hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, trastorno hemorrágico, hemorragia en los labios, hematoma periorbitario, petequias, hematoma renal, hematoma escrotal 8.

Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, aumento de la tensión arterial sistólica

Carcinoma hepatocelular (CH).

Se llevó a cabo un estudio abierto, multicéntrico, aleatorizado para determinar la seguridad y la eficacia de Lenvatinib en comparación con sorafenib en pacientes con carcinoma hepatocelular irresecable. Los pacientes fueron aleatorizados 1:1 a Lenvatinib (12 mg [≥ 60 kg BW] o Lenvatinib 8 mg [<60 kg BW]) una vez al día por vía oral, o a sorafenib 400 mg dos veces al día por vía oral.

En la Tabla 7 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en el estudio de CH e incluye todos los eventos adversos que se presentan con una frecuencia de al menos 10 % y de al menos 3 % ≥ grado 3 según CTCAE (Criterios comunes de terminología para eventos adversos).

Tabla 7. Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia1	119 (25,0)	35 (7,4)	86 (18,1)	22 (4,6)
Leucopenia2	58 (12,2)	13 (2,7)	35 (7,4)	9 (1,9)

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Neutropenia3	56 (11,8)	21 (4,4)	18 (3,8)	8 (1,7)
Anemia4	36 (7,6)	16 (3,4)	45 (9,5)	17 (3,6)
Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo	78 (16,4)	0	8 (1,7)	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	184 (38,7)	20 (4,2)	220 (46,3)	20 (4,2)
Dolor abdominal5	143 (30,0)	14 (2,9)	131 (27,6)	18 (3,8)
Náuseas	93 (19,5)	4 (0,8)	68 (14,3)	4 (0,8)
Vómitos	77 (16,2)	6 (1,3)	36 (7,6)	5 (1,1)
Estreñimiento	76 (16,0)	3 (0,6)	52 (10,9)	0
Ascitis	68 (14,3)	18 (3,8)	44 (9,3)	14 (2,9)
Estomatitis6	53 (11,1)	2 (0,4)	65 (13,7)	3 (0,6)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	141 (29,6)	18 (3,8)	119 (25,1)	17 (3,6)
Pirexia	69 (14,5)	0	63 (13,3)	1 (0,2)
Edema periférico	66 (13,9)	4 (0,8)	33 (6,9)	1 (0,2)
Astenia	54 (11,3)	14 (2,9)	48 (10,1)	11 (2,3)
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia7	82 (17,2)	37 (7,8)	75 (15,8)	28 (5,9)
Hipoalbuminemia8	57 (12,0)	5 (1,1)	47 (9,9)	2 (0,4)
Encefalopatía hepática9	40 (8,4)	26 (5,5)	13 (2,7)	9 (1,9)
Fallo hepático10	17 (3,6)	17 (3,6)	12 (2,5)	12 (2,5)
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso	147 (30,9)	36 (7,6)	106 (22,3)	14 (2,9)
Aumento de la aspartato aminotransferasa	65 (13,7)	24 (5,0)	80 (16,8)	38 (8,0)
Aumento de la alanina aminotransferasa	53 (11,1)	16 (3,4)	52 (10,9)	16 (3,4)
Aumento de la γ-glutamiltransferasa	37 (7,8)	26 (5,5)	26 (5,5)	19 (4,0)

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	162 (34,0)	22 (4,6)	127 (26,7)	6 (1,3)
Hiponatremia11	27 (5,7)	23 (4,8)	10 (2,1)	10 (2,1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Lumbalgia	50 (10,5)	1 (0,2)	31 (6,5)	5 (1,1)
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria	117 (24,6)	27 (5,7)	54 (11,4)	8 (1,7)
Trastornos respiratorios y mediastínicos
Disfonía	113 (23,7)	1 (0,2)	57 (12,0)	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	128 (26,9)	14 (2,9)	249 (52,4)	54 (11,4)
Trastornos vasculares
Hipertensión12	212 (44,5)	112 (23,5)	147 (30,9)	69 (14,5)
Eventos hemorrágicos13	117 (24,6)	24 (5,0)	76 (16,0)	22 (4,6)
2 Incluye los términos: leucopenia, disminución del número de leucocitos.
3 Incluye los términos: neutropenia, disminución del número de neutrófilos.
4 Incluye los términos: anemia, disminución de la hemoglobina.
5 Incluye los términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal.
6 Incluye los términos: úlcera aftosa, erosión gingival, úlceras en las encías, glositis, úlcera bucal, formación de ampollas en la mucosa oral, estomatitis.
7 Incluye los términos: aumento de la bilirrubina conjugada, aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, ictericia.
8 Incluye los términos: disminución de la albúmina en sangre, hipoalbuminemia.
9 Incluye los términos: coma hepático, encefalopatía, encefalopatía hepática, encefalopatía metabólica.
10 Incluye los términos: fallo hepático agudo, insuficiencia hepática crónica, fallo hepático.
11 Incluye los términos: disminución del sodio en sangre, hiponatremia.
12 Incluye los términos: aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, hipertensión, hipertensión ortostática.

13 Incluye todos los términos incluidos en las Consultas Normalizadas MedDRA, versión 19.1, sobre términos asociados con hemorragia (excluidos los términos sobre laboratorio) (Alcance limitado).

Interacciones: Las interacciones medicamentosas y de otro tipo que se detallan a continuación son relevantes para el uso de Lenvatinib como monoterapia. Cuando Lenvatinib se usa en combinación con everolimus, también debe hacerse referencia a la información sobre prescripción de everolimus del fabricante.

Efecto sobre el citocromo P450 o las enzimas UGT Lenvatinib no es considerado un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT).

Sobre la base de simulaciones a partir de un modelo farmacocinético con sustento fisiológico desarrollado para Lenvatinib, no se prevé un riesgo de interacción medicamentosa significativo entre Lenvatinib y midazolam (sustrato de CYP3A4) o repaglinida (sustrato de CYP2C8) a una dosis de 24 mg de Lenvatinib. Esto también se ha confirmado en un estudio clínico que determina el efecto de Lenvatinib sobre midazolam, en pacientes con tumores sólidos avanzados.

Otros antineoplásicos La administración simultánea de Lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un efecto significativo en la farmacocinética (PK) de ninguno de estos tres fármacos.

Efecto de los inhibidores de CYP3A, P-gp y BCRP Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inhibidores de CYP3A, glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

Efecto de los inhibidores de P-gp Sobre la base de un estudio realizado en voluntarios sanos, Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inhibidores de P-gp.

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inductores de CYP3A y Pgp sobre la base de un estudio en el que se administró a voluntarios sanos dosis repetidas de rifampicina (600 mg durante 21 días) y una dosis única de Lenvatinib (24 mg, Día 15). El efecto de la inducción de CYP3A se estimó por separado comparando los parámetros PK de Lenvatinib después de la administración de dosis únicas y múltiples de rifampicina. Se previó una disminución de la AUC y de la Cmax de Lenvatinib en un 30 % y un 15 %, respectivamente, después de inducción potente al no haber inhibición aguda de P-gp. Esto se encuentra respaldado por un análisis PK poblacional del cual resultó que los inductores de CYP3A4 aumentaron la depuración total aparente (Cl/F) en un 30 %.

Reguladores del pH gástrico En un análisis PK poblacional de pacientes a los que se administraba hasta 24 mg de Lenvatinib una vez al día, los agentes que aumentan el pH gástrico (bloqueadores del receptor H2, inhibidores de la bomba de protones, antiácidos) no tuvieron un efecto significativo en la exposición a Lenvatinib.

Estudios in vitro Inhibición del transportador y de la enzima metabolizadora de fármacos In vitro, Lenvatinib exhibió un efecto inhibitorio sobre CYP2C8 (IC50 – Concentración inhibitoria máxima al 50 %: 10,1 µmol/L), efectos inhibitorios débiles sobre CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A, y prácticamente ningún efecto inhibitorio sobre CYP2A6 y CYP2E1 en los microsomas hepáticos humanos. Se observó que Lenvatinib inhibe de forma dependiente del tiempo la formación de 1- hidroximidazolam (CYP3A) a partir de midazolam.

En los microsomas hepáticos humanos, Lenvatinib inhibió directamente UGT 1A1 y UGT1A4 pero evidenció poca inhibición, o ninguna, sobre UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. En el tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de Lenvatinib, no se observó inducción de las actividades de las enzimas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7, o de sus expresiones del ARNm (ácido ribonucleico mensajero).

Lenvatinib mostró actividades inhibitorias mínimas o nulas hacia las actividades transportadoras mediadas por la BCRP y la P-gp.

Lenvatinib mostró efectos inhibitorios sobre el transportador de aniones orgánicos (OAT) 1, OAT3, el transportador de cationes orgánicos (OCT) 1, OCT2, la proteína transportadora de aniones orgánicos (OATP) 1B1, y la bomba exportadora de sales biliares (BSEP), pero un efecto inhibitorio mínimo o nulo sobre el OATP1B3 y el transportador de proteínas de extrusión de multidrogas y toxinas 2 (MATE2)-K.

Lenvatinib inhibe débilmente el MATE1.

En el citosol hepático humano, Lenvatinib no inhibió la actividad de la aldehído oxidasa (AO) (IC 50>100 μmol/L).

Inducción del transportador y de la enzima metabolizadora de fármacos El tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de Lenvatinib aumentó ligeramente la actividad de la enzima CYP3A (≤1,54 veces) y la expresión del ARNm de CYP3A4 (≤1,65 veces). No se observaron efectos sobre las actividades de las enzimas CYP1A1, CYP1A2, CYP2B6 y CYP2C9 o la expresión del ARNm.

In vitro, Lenvatinib no indujo las actividades de las enzimas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, o UGT2B7, o las expresiones del ARNm.

El tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de Lenvatinib no demostró potencia de inducción alguna sobre la expresión del ARNm de la P-gp.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Si el paciente omite una dosis y no puede tomarla en las 12 horas siguientes, debe omitir dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

El tratamiento se debe continuar mientras se observen beneficios clínicos.

Antes de interrumpir el tratamiento con Lenvatinib o de reducir la dosis, debe iniciarse un tratamiento médico óptimo para las náuseas, los vómitos y la diarrea; sin embargo, la toxicidad gastrointestinal debe tratarse activamente para reducir el riesgo de presentar disfunción o insuficiencia renal.

Posología – Cáncer de tiroides

Pauta posológica inicial La dosis diaria recomendada de Lenvatinib es de 24 mg (dos cápsulas de 10 mg y una cápsula de 4 mg) una vez al día. La dosis diaria debe modificarse según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis.

Control y ajuste de la dosis El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con Lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de Lenvatinib o de la combinación, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p.ej., grado

Nivel de dosis	Dosis diaria	Cantidad de cápsulas
686 Dosis diaria recomendada	687 24 mg una vez al día por vía oral	688 Dos cápsulas de 10 mg más una cápsula de 689 4 mg
690 Primera reducción de la dosis	691 20 mg una vez al día por vía oral	692 Dos cápsulas de 10 mg
693 Segunda reducción de la dosis	694 14 mg una vez al día por vía oral	695 Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 696 4 mg
697 Tercera reducción de la dosis	698 10 mg una vez al día por vía oralb	699 Una cápsula de 10 mg

Suspensión Se debe suspender el tratamiento en caso de reacciones potencialmente mortales (p. ej., grado 4) a excepción de las anomalías de laboratorio que no se consideren potencialmente mortales, en cuyo caso deben tratarse como reacciones graves (p. ej., grado 3).

Posología – Carcinoma renal

Pauta posológica inicial La dosis recomendada de Lenvatinib es de 18 mg (una cápsula de 10 mg y dos cápsulas de 4 mg) una vez al día en combinación con 5 mg de everolimus una vez al día. La dosis diaria de Lenvatinib debe modificarse según corresponda de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis. La dosis diaria de everolimus debe ajustarse según corresponda de acuerdo con la información sobre prescripción del fabricante.

Lenvatinib y everolimus deben tomarse a la misma hora todos los días, con o sin alimentos.

Control y ajuste de la dosis El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con Lenvatinib. Tras remediar/mejorar una reacción adversa, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida tal como se indica en la Tabla 2. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de Lenvatinib o de la combinación, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. Las reacciones adversas graves (p.ej., grado 3) o intolerables requieren la interrupción de Lenvatinib o de la combinación hasta que mejoren a grado 0 1 o valor inicial.

Con respecto a las toxicidades asociadas a Lenvatinib, tras remediar/mejorar una reacción adversa a grado 0-1 o valor inicial, se debe reanudar el tratamiento a una dosis reducida de Lenvatinib tal como se indica en la Tabla 2.

En el caso de las toxicidades que se consideran relacionadas con el everolimus, el tratamiento debe interrumpirse, reducirse para alternar la dosis diaria, o suspenderse; ver la información sobre prescripción de everolimus para conocer las pautas del ajuste de la dosis en caso de toxicidad, así como las contraindicaciones y otra información relevante sobre seguridad.

En el caso de las toxicidades que se consideran relacionadas tanto con Lenvatinib como con everolimus, debe reducirse el Lenvatinib (ver la Tabla 2) antes de reducir el everolimus.

Tabla 2. Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (CCR) a, b

Nivel de dosis	Dosis diaria	Cantidad de cápsulas
Dosis diaria recomendada	18 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más dos cápsulas de 4 mg
Primera reducción de la dosis	14 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg
Segunda reducción de la dosis	10 mg una vez al día por vía oral	Una cápsula de 10 mg
Tercera reducción de la dosis	8 mg una vez al día por vía oralb	Dos cápsulas de 4 mg

Posología – Carcinoma hepatocelular Pauta posológica inicial La dosis diaria recomendada de Lenvatinib es de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) una vez al día para pacientes con un peso corporal ≥ 60 kg. La dosis diaria debe modificarse, según corresponda, de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis Control, ajuste de la dosis y suspensión El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con Lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de Lenvatinib, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. En la Tabla 3 se presentan los detalles del control, el ajuste de la dosis y la suspensión.

Tabla 3. Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (CH)

Dosis inicial	—	≥60 kg BW 12 mg (tres cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)	<60 kg BW 8 mg (dos cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)
Toxicidades persistentes e intolerables grado 2 o grado 3 a
Reacción adversa	Modificación	Dosis ajustadab (≥60 kg BW)	Dosis ajustadab (<60 kg BW)
700 Primera apariciónc	701 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	702 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día por vía oral	703 4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral
704 Segunda aparición (la misma reacción o nueva reacción)	705 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	706 4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral	707 4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral
708 Tercera aparición (la misma reacción o nueva reacción)	709 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	710 4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral	711 Suspender
Toxicidades potencialmente mortales (Grado 4): Suspendere

Poblaciones especiales Cáncer de tiroides Los pacientes ≥75 años, de raza asiática, con comorbilidades (tales como hipertensión e insuficiencia hepática o renal) o un peso corporal inferior a 60 kg parecen presentar una menor tolerabilidad a Lenvatinib.

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática o renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 24 mg, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma de células renales

No hay datos disponibles con la combinación en la mayoría de las poblaciones especiales. La siguiente información surge de la experiencia clínica con el agente único Lenvatinib en pacientes con cáncer diferenciado de tiroides.

Todos los pacientes, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática o renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis recomendada de 18 mg de Lenvatinib con 5 mg de everolimus administrados una vez al día, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma hepatocelular

Los pacientes ≥75 años, de raza blanca o de sexo femenino, o aquellos con insuficiencia hepática inicial más grave (puntaje 6 de Child Pugh A en comparación con puntaje 5) parecen presentar una menor tolerabilidad a Lenvatinib.

Los pacientes con CH, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática moderada y grave o insuficiencia renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) para un peso corporal < 60 kg y de 12 a Iniciar un tratamiento médico para las náuseas, los vómitos o la diarrea antes de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. b Reducir la dosis sucesivamente en función del nivel de dosis previo (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg cada 2 días) c Toxicidad hematológica o proteinuria-no se requiere ajustar la dosis en la primera aparición d El tratamiento puede reiniciarse cuando la toxicidad hematológica o la proteinuria mejoren a grado 2 e Se excluyen las anormalidades de laboratorio que no se consideran potencialmente mortales, las cuales deben tratarse como grado 3.

mg (tres cápsulas de 4 mg) para un peso corporal ≥ 60 kg, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Cáncer de tiroides, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular

Pacientes con hipertensión La tensión arterial debe estar bien controlada antes de iniciar el tratamiento con Lenvatinib, y debe controlarse periódicamente durante el tratamiento. Cuando sea necesario, el control de la hipertensión debe realizarse según las recomendaciones de la Tabla 4.

Tabla 4. Control recomendado de la hipertensión

Nivel de tensión arterial (TA)	Acción recomendada
TA sistólica ≥140 mmHg hasta 160 mmHg o TA diastólica ≥90 mmHg hasta 100 mmHg	Continuar el tratamiento con Lenvatinib e iniciar un tratamiento antihipertensivo, en caso de que todavía no se administre O Continuar el tratamiento con Lenvatinib y aumentar la dosis del tratamiento antihipertensivo actual o iniciar un tratamiento antihipertensivo adicional
TA sistólica ≥160 mmHg o TA diastólica ≥100 mmHg pese a la administración de un tratamiento antihipertensivo óptimo	1. Suspender la administración de Lenvatinib 2. Cuando la TA sistólica sea ≤150 mmHg, la TA diastólica ≤95 mmHg y el paciente haya recibido una dosis estable de antihipertensivos durante al menos 48 horas, reanudar la administración de Lenvatinib a una dosis reducida
Consecuencias potencialmente mortales (hipertensión maligna, daño neurológico o crisis hipertensiva)	Se requiere actuar inmediatamente. Suspender el tratamiento con Lenvatinib e iniciar un tratamiento médico adecuado

Pacientes con insuficiencia hepática Cáncer de tiroides y Carcinoma de células renales No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child- Pugh). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada para el cáncer de tiroides es de 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg), y para el carcinoma de células renales, 10 mg de Lenvatinib en combinación con la dosis de everolimus recomendada en la información sobre prescripción de dicho medicamento, administradas una vez al día. Puede ser necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma hepatocelular (CH)

No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad hepática en los pacientes con CH e insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh), que fue la población incluida en el estudio aleatorizado de CH. Existen datos limitados en pacientes con CH e insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh). Sobre la base de dicha información, la dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) es de 8 mg, independientemente del peso corporal.

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada puede ser necesario un control adicional de las reacciones adversas que requieran ajustes de la dosis. Con los datos disponibles no es posible determinar la dosis recomendada para los pacientes con CH e insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal Cáncer de tiroides y Carcinoma de células renales (CCR)

No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad renal en los pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. En los pacientes con insuficiencia renal grave, la dosis inicial recomendada es de 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg) para el cáncer de tiroides, y de 10 mg de Lenvatinib más 5 mg de everolimus para el CCR, administradas una vez al día. Puede ser necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual del paciente. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia renal terminal; por lo tanto, no se recomienda el uso de Lenvatinib en estos pacientes.

Carcinoma hepatocelular (CH) No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad renal en los pacientes con CH e insuficiencia renal leve o moderada. Con los datos disponibles no es posible determinar la dosis recomendada para los pacientes con CH e insuficiencia renal grave.

Población de edad avanzada

No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de edad. Se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes ≥75 años.

Población pediátrica Lenvatinib no se debe utilizar en niños menores de 2 años debido a los problemas de seguridad identificados en estudios con animales. No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de Lenvatinib en niños de 2 a <18 años. No se dispone de datos.

Modo de administración Lenvatinib debe tomarse a la misma hora todos los días, con o sin alimentos. Las cápsulas de Lenvatinib deben tragarse enteras con agua.

Como alternativa, pueden colocarse las cápsulas de Lenvatinib en una cucharada de agua o en un vaso pequeño con jugo de manzana para hacer una suspensión. Dejar las cápsulas en el líquido durante al menos 10 minutos. Revolver durante al menos 3 minutos. Beber la mezcla. Después de beberla, agregar la misma cantidad de agua o jugo de manzana (una cucharada) al vaso. Hacer girar el contenido del vaso varias veces y tragar el líquido adicional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013128 emitido mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.1.1.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 1_Basado en CCDS-V09Apr-2018 allegado mediante radicado No. 20181266904

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al requerimiento de allegar información sobre la justificación del beneficio en la calidad de vida de los participantes en las indicaciones propuestas de acuerdo al concepto del Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia en cáncer de tiroides y carcinoma de células renales.

La Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 4,9 mg equivalente a Lenvatinib 4,0 mg Cada cápsula dura contiene Lenvatinib mesilato 12,25 mg equivalente a Lenvatinib 10,0 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas duras

Indicaciones:

Lenvatinib está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma hepatocelular (CH) irresecable clasificados en la etapa b o c en base al sistema de estadificación del cáncer de hígado de la clínica de Barcelona (BCLC) ECOG 0-1 Child-Pugh A.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Lactancia

Precauciones y advertencias: Hipertensión Se han informado casos de hipertensión en pacientes tratados con Lenvatinib.

La mediana de tiempo hasta la aparición de la reacción fue de 16 días en el estudio de CDT, de 34 días en el estudio de CCR y de 26 días en el estudio de CH.

Insuficiencia cardíaca

Se han informado casos de insuficiencia cardíaca y de disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo en pacientes tratados con Lenvatinib.

Se debe controlar a los pacientes para detectar síntomas o signos clínicos de descompensación cardíaca, puesto que en ese caso puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Es necesario realizar una resonancia magnética para confirmar el diagnóstico de SLPR. Deben tomarse las medidas adecuadas para controlar la tensión arterial. En los pacientes con signos o síntomas de SLPR, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Eventos hemorrágicos Se han informado eventos hemorrágicos serios en pacientes tratados con Lenvatinib. El evento hemorrágico informado con más frecuencia fue la epistaxis leve. Sin embargo, se han informado sangrados serios asociados al tumor, incluidos eventos hemorrágicos mortales en pacientes tratados con Lenvatinib. Se debe tener en cuenta el grado de invasión/infiltración tumoral en los vasos sanguíneos principales (p. ej., la arteria carótida) debido al posible riesgo de hemorragia grave asociado a la reducción del tamaño del tumor o a la necrosis tumoral tras el tratamiento con Lenvatinib.

En caso de hemorragia, puede ser necesario interrumpir, ajustar o suspender la dosis.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio exhaustivo del intervalo QT realizado en voluntarios sanos, se evaluó el efecto de una dosis única de 32 mg de Lenvatinib en el intervalo QT/QTc. En este estudio, el Lenvatinib no prolongó el intervalo QT/QTc. Se ha informado prolongación del intervalo QT/QTc con más frecuencia en los pacientes tratados con Lenvatinib. Se deben controlar los electrocardiogramas de los pacientes con síndrome del QT largo congénito, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias, así como en aquellos pacientes que estén tomando medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT, incluidos los antiarrítmicos de clase Ia y III. Las anomalías electrolíticas deben controlarse y corregirse en todos los pacientes.

Hipocalcemia Se han informado casos de hipocalcemia en pacientes tratados con Lenvatinib.

Se deben controlar los niveles de calcio sérico periódicamente y reponer el calcio según sea necesario durante el tratamiento con Lenvatinib. Se debe interrumpir o ajustar la dosis de Lenvatinib según sea necesario en función de la gravedad, la presencia de cambios en el ECG y la persistencia de la hipocalcemia.

Lenvatinib después de una cirugía mayor debe basarse en que la herida haya cicatrizado adecuadamente según el criterio clínico.

Embarazo Riesgo de toxicidad embrio-fetal (teratogenicidad). Las mujeres en edad fértil deben evitar quedar en embarazo un mes antes y hasta un mes después de finalizado el tratamiento con Lenvima.

Reacciones adversas: Efectos no deseados

En la Tabla 5, Tabla 6, y Tabla 7 se presentan las tasas de incidencia de los eventos adversos surgidos del tratamiento según lo observado en los estudios de CTD, CCR y CH, respectivamente.

Se considera que las siguientes son RAM de Lenvatinib:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Linfopenia, trombocitopenia, leucopenia, neutropenia

Trastornos cardíacos Insuficiencia cardíaca, prolongación del intervalo QT

Trastornos endócrinos Hipotiroidismo

Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal, aumento de la amilasa*, estreñimiento, diarrea, sequedad de boca, dispepsia, flatulencia, perforación gastrointestinal y fístula, aumento de la lipasa*, náuseas, dolor bucal, pancreatitis*, estomatitis, vómitos.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Astenia, edema periférico, fatiga, malestar, cicatrización lenta*, fístula no gastrointestinal

Trastornos hepatobiliares Colecistitis*, hepatotoxicidad, fallo hepático‡, encefalopatía hepática‡.

Infecciones e infestaciones Infección de las vías urinarias

Exploraciones complementarias Pérdida de peso

Trastornos del metabolismo y de la nutrición Pérdida de peso, deshidratación, hipercolesterolemia, hipocalcemia, hipopotasemia, hipomagnesemia

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia, lumbalgia, dolor musculoesquelético, mialgia, dolor en las extremidades

Trastornos del sistema nervioso Mareos, disgeusia, cefalea, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible

Trastornos psiquiátricos Insomnio

Trastornos renales y urinarios Síndrome nefrótico*, proteinuria, Disfunción renal‡, insuficiencia renal

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Tos, disfonía, neumotórax*‡, embolia pulmonar‡

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Alopecia, hiperqueratosis, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, exantema

Trastornos vasculares

Eventos tromboembólicos arteriales‡, hemorragia‡, hipertensión, hipotensión, disección aórtica‡*.

‡ Incluye casos con un desenlace mortal

Identificado a partir del uso poscomercialización de Lenvatinib

Tabla 5. Informes de eventos adversos surgidos del tratamiento (EAST) con Lenvatinib en la fase doble ciego del estudio de CDT*

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
712 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
713 Trombocitopenia1	714 13,8	715 1,9	716 2,3	717 0
718 Linfopenia2	719 10,7	720 2,3	721 4,6	722 0,8
723 Infarto esplénico	724 0,8	725 0	726 0	727 0
728 Trastornos cardíacos
729 Disminución de la fracción de eyección	730 5,4	731 1,1	732 0,8	733 0
734 Infarto de miocardio3,‡	735 1,1	736 1,1	737 0,8	738 0,8
739 Insuficiencia cardíaca	740 0,8	741 0	742 0	743 0
744 Trastornos endócrinos
745 Hipotiroidismo	746 5,4	747 0	748 0	749 0
750 Trastornos gastrointestinales

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
751 Diarrea	752 67,4	753 9,2	754 16,8	755 0
756 Náuseas	757 46,7	758 2,3	759 25,2	760 0,8
761 Estomatitis4	762 41,0	763 4,6	764 8,4	765 0
766 Vómitos	767 35,6	768 1,9	769 14,5	770 0
771 Dolor abdominal5	772 31,4	773 2,3	774 10,7	775 0,8
776 Estreñimiento	777 28,7	778 0,4	779 15,3	780 0,8
781 Dolor bucal6	782 24,9	783 1,1	784 2,3	785 0
786 Sequedad de boca	787 16,9	788 0,4	789 8,4	790 0
791 Dispepsia	792 13,0	793 0,4	794 3,8	795 0
796 Flatulencia	797 6,1	798 0	799 0,8	800 0
801 Fístula anal	802 1,1	803 0,4	804 0	805 0
806 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
807 Fatiga	808 42,5	809 4,6	810 24,4	811 1,5
812 Astenia	813 25,3	814 6,1	815 13,0	816 2,3
817 Edema periférico	818 20,7	819 0,4	820 7,6	821 0
822 Malestar	823 5,4	824 0	825 0	826 0
827 Trastornos hepatobiliares
828 Lesión hepatocelular/hepatitis7	829 1,1	830 0,8	831 0	832 0
833 Infecciones e infestaciones
834 Infección de las vías urinarias	835 11,5	836 1,1	837 5,3	838 0
839 Absceso perineal	840 0,8	841 0,8	842 0	843 0
844 Exploraciones complementarias
845 Pérdida de peso	846 51,3	847 13,4	848 14,5	849 0,8
850 Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma	851 8,8	852 1,5	853 1,5	854 0
855 Aumento de la alanina aminotransferasa	856 7,7	857 1,5	858 0	859 0
860 Aumento de creatinina sérica	861 7,3	862 0	863 1,5	864 0
865 Aumento de la aspartato aminotransferasa	866 6,9	867 1,9	868 1,5	869 0
870 Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	871 6,5	872 0	873 0	874 0
875 Aumento de la fosfatasa	876 6,1	877 0,8	878 2,3	879 0,8

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
alcalina sérica
880 Aumento de urea sérica	881 3,1	882 0	883 0	884 0
885 Función hepática anormal	886 2,3	887 0,4	888 0	889 0
890 Aumento de la bilirrubina sérica	891 1,9	892 0	893 0	894 0
895 Aumento de la γ- glutamil-transferasa	896 1,5	897 0,8	898 0,8	899 0
900 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
901 Disminución del apetito	902 54,4	903 6,9	904 18,3	905 0,8
906 Hipopotasemia	907 13,8	908 3,4	909 3,8	910 0
911 Hipocalcemia	912 12,6	913 5,0	914 0	915 0
916 Hipoalbuminemia	917 9,6	918 0,4	919 1,5	920 0
921 Deshidratación	922 8,8	923 2,3	924 2,3	925 0,8
926 Hipomagnesemia8	927 6,5	928 0,4	929 1,5	930 0
931 Hipercolesterolemia9	932 5,0	933 0,4	934 0	935 0
936 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
937 Artralgia	938 26,1	939 0,4	940 6,9	941 0,8
942 Mialgia	943 19,2	944 1,5	945 4,6	946 0
947 Lumbalgia	948 17,6	949 1,9	950 9,2	951 0
952 Dolor musculoesquelético	953 16,1	954 0,4	955 8,4	956 0,8
957 Dolor en las extremidades	958 15,3	959 1,1	960 6,9	961 1,5
962 Trastornos del sistema nervioso
963 Cefalea	964 38,3	965 3,1	966 11,5	967 0,8
968 Disgeusia	969 18,0	970 0	971 3,1	972 0
973 Mareos	974 15,3	975 0,4	976 9,2	977 0
978 Monoparesia	979 1,1	980 0,8	981 0	982 0
983 Accidente cerebrovascular	984 0,8	985 0,4	986 0	987 0
988 Accidente isquémico transitorio	989 0,8	990 0	991 0	992 0
993 Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible	994 0,4	995 0	996 0	997 0
998 Trastornos psiquiátricos
999 Insomnio	1000 11,9	1001 0	1002 3,1	1003 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 24 mg N=261	—	Placebo N=131	—
	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)	Todos los grados (%)	Grados 3-4 (%)
1004 Trastornos renales y urinarios	1005	1006	1007	1008
1009 Proteinuria	1010 33,7	1011 10,7	1012 3,1	1013 0
1014 Disfunción renal‡,10	1015 5,0	1016 2,7	1017 0,8	1018 0,8
1019 Insuficiencia renal	1020 1,9	1021 0,4	1022 0	1023 0
1024 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
1025 Disfonía	1026 31,4	1027 1,1	1028 5,3	1029 0
1030 Tos	1031 23,8	1032 0	1033 17,6	1034 0
1035 Embolia pulmonar‡	1036 3,1	1037 3,1	1038 1,5	1039 1,5
1040 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
1041 Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	1042 32,2	1043 3,4	1044 0,8	1045 0
1046 Exantema	1047 18,8	1048 0,4	1049 1,5	1050 0
1051 Alopecia	1052 12,3	1053 0	1054 5,3	1055 0
1056 Hiperqueratosis	1057 6,9	1058 0	1059 1,5	1060 0
1061 Eritema palmar	1062 1,1	1063 0	1064 0	1065 0
1066 Trastornos vasculares
1067 Hemorragia‡, 11	1068 34,9	1069 1,5	1070 18,3	1071 3,1
1072 Hipertensión12	1073 72,8	1074 44,4	1075 16,0	1076 3,8
1077 Hipotensión	1078 8,8	1079 1,5	1080 2,3	1081 0

Incluye los siguientes términos: trombocitopenia, disminución del número de trombocitos
Incluye los siguientes términos: linfopenia, disminución del número de linfocitos
Incluye los siguientes términos: infarto agudo de miocardio, infarto de miocardio
Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis
Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal
Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo
Incluye los siguientes términos: lesión hepática medicamentosa, lesión hepática colestásica, esteatosis hepática
Incluye los siguientes términos: hipomagnesemia, disminución de los niveles de magnesio en sangre
Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia y aumento de los niveles de colesterol en sangre
Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal.
Incluye los siguientes términos: epistaxis, hematuria, contusión, sangrado gingival, hematoquecia, hemorragia pulmonar, hemorragia vaginal, hemorragia rectal, hematoma, hemorragia hemorroidal, hemorragia laríngea, petequias, hemorragia intracraneal de origen tumoral, accidente cerebrovascular hemorrágico, hemorragia pleural, hemorragia esplénica, sangre en la orina, hemorragia conjuntival, hemorragia ocular, gastroduodenitis hemorrágica, hematemesis, propensión a los moretones, proctitis hemorrágica, púrpura, hematoma renal, hemorragia en la piel, hemorragia lineal subungueal
Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial ‡ Incluye casos con un desenlace mortal y estos se contabilizan en la columna “Todos los grados” *EAST informados a los 4 meses posteriores a la fecha de corte del análisis final de supervivencia sin progresión

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
1082 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
1083 Anemia	1084 17, 6	1085 7,8	1086 7,7	1087 1,9	1088 26, 0	1089 12,01 2
1090 Trombocitopenia1	1091 9,8	1092 5,9	1093 1,9	1094 0	1095 8,0	1096 0
1097 Trastornos endócrinos
1098 Hipotiroidismo	1099 23, 5	1100 0	1101 36, 5	1102 1,9	1103 2,0	1104 0
1105 Trastornos gastrointestinales
1106 Dolor abdominal2	1107 39, 2	1108 3,9	1109 32, 7	1110 3,8	1111 8,0	1112 0
1113 Estreñimiento	1114 11, 8	1115 0	1116 36, 5	1117 0	1118 18, 0	1119 0
1120 Diarrea	1121 84, 3	1122 19, 6	1123 71, 2	1124 11, 5	1125 34, 0	1126 2,0
1127 Dispepsia	1128 11, 8	1129 0	1130 11, 5	1131 1,9	1132 12, 0	1133 0
1134 Náuseas	1135 43, 1	1136 5,9	1137 61, 5	1138 7,7	1139 16, 0	1140 0
1141 Inflamación bucal3	1142 39, 2	1143 0	1144 26, 9	1145 1,9	1146 50, 0	1147 4,0
1148 Dolor bucal4	1149 17, 6	1150 0	1151 13, 5	1152 0	1153 4,00	1154 0
1155 Vómitos	1156 47, 1	1157 7,8	1158 38, 5	1159 3,8	1160 12, 0	1161 0
1162 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
1163 Astenia	1164 25, 5	1165 3,9	1166 15, 4	1167 1,9	1168 6,0	1169 2,0
1170 Fatiga	1171 51, 0	1172 11, 8	1173 40, 4	1174 7,7	1175 32, 0	1176 0
1177 Deterioro del estado de salud física general	1178 3,9	1179 3,9	1180 0	1181 0	1182 0	1183 0
1184 Edema	1185 29,	1186 0	1187 17,	1188 0	1189 18,	1190 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
periférico	4		3		0
1191 Pirexia	1192 21, 6	1193 2,0	1194 9,6	1195 0	1196 10, 0	1197 2,0
1198 Infecciones e infestaciones
1199 Nasofaringitis	1200 11, 8	1201 0	1202 7,7	1203 0	1204 12, 0	1205 0
1206 Exploraciones complementarias
1207 Aumento de la hormona estimulante de la tiroides en sangre	1208 13, 7	1209 0	1210 3,8	1211 0	1212 2,0	1213 0
1214 Aumento de la lipasa	1215 7,8	1216 3,9	1217 11, 5	1218 7,7	1219 6,0	1220 4,0
1221 Pérdida de peso	1222 31, 4	1223 2,0	1224 50, 0	1225 5,8	1226 8,0	1227 0
1228 Trastornos del metabolismo y de la nutrición
1229 Disminución del apetito	1230 52, 9	1231 5,9	1232 57, 7	1233 3,8	1234 18, 0	1235 0
1236 Deshidratació n	1237 9,8	1238 5,9	1239 1,9	1240 0	1241 2,0	1242 0
1243 Hipercolestero lemia5	1244 35, 3	1245 2,0	1246 11, 5	1247 1,9	1248 16, 0	1249 0
1250 Hiperglucemia	1251 15, 7	1252 0	1253 5,8	1254 0	1255 24, 0	1256 10,0
1257 Hipertriglicerid emia	1258 35, 3	1259 9,8	1260 13, 5	1261 3,8	1262 24, 0	1263 8,0
1264 Hipocalcemia	1265 7,8	1266 3,9	1267 5,8	1268 0	1269 4,0	1270 0
1271 Hipopotasemia	1272 13, 7	1273 3,9	1274 1,9	1275 1,9	1276 2,0	1277 0
1278 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
1279 Artralgia	1280 29, 4	1281 0	1282 25, 0	1283 0	1284 14, 0	1285 0
1286 Lumbalgia	1287 21, 6	1288 3,9	1289 21, 2	1290 0	1291 14, 0	1292 0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
1293 Dolor torácico musculoesquelético	1294 17, 6	1295 2,0	1296 15, 4	1297 3,8	1298 4,0	1299 0
1300 Dolor en las extremidades	1301 11, 8	1302 0	1303 11, 5	1304 1,9	1305 6,0	1306 0
1307 Trastornos del sistema nervioso
1308 Cefalea	1309 17, 6	1310 2,0	1311 26, 9	1312 5,8	1313 10, 0	1314 2,0
1315 Trastornos psiquiátricos
1316 Estado de confusión	1317 3,9	1318 3,9	1319 3,8	1320 1,9	1321 0	1322 0
1323 Insomnio	1324 17, 6	1325 2,0	1326 15, 4	1327 0	1328 2,0	1329 0
1330 Trastornos renales y urinarios
1331 Proteinuria	1332 23, 5	1333 3,9	1334 30, 8	1335 19, 2	1336 14,0	1337 2,0
1338 Disfunción renal6	1339 5,9	1340 5,9	1341 9,6	1342 5,8	1343 2,0	1344 2,0
1345 Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
1346 Tos	1347 39, 2	1348 0	1349 17, 2	1350 1,9	1351 30,0	1352 0
1353 Disfonía	1354 19, 6	1355 0	1356 36, 5	1357 0	1358 4,0	1359 0
1360 Disnea	1361 23, 5	1362 2,0	1363 23, 1	1364 1,9	1365 22,0	1366 8,0
1367 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
1368 Prurito	1369 13, 7	1370 0	1371 5,8	1372 0	1373 14,0	1374 0
1375 Exantema	1376 17, 6	1377 0	1378 15, 4	1379 0	1380 22,0	1381 0
1382 Trastornos vasculares
1383 Eventos hemorrágicos7	1384 33, 3	1385 5,9	1386 28, 8	1387 1,9	1388 28,0	1389 2,0
1390 Hipertensión8	1391 41,	1392 13,	1393 48,	1394 17,	1395 10,0	1396 2,0

Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Lenvatinib 18 mg + Everolimus 5 mg (N= 51)	—	Lenvatinib 24 mg (N= 52)	—	Everolimus 10 mg (N= 50)	—
	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)	Todos los grados (%)	Grados ≥3 (%)
	2	7	1	3

Incluye los siguientes términos: trombocitopenia, disminución del número de trombocitos 10. Incluye los siguientes términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal 11. Incluye los siguientes términos: estomatitis aftosa, estomatitis, glositis, úlcera bucal, mucositis. 12. Incluye los siguientes términos: dolor bucal, glosodinia, dolor bucofaríngeo 13. Incluye los siguientes términos: hipercolesterolemia, aumento de los niveles de colesterol en sangre 14. Incluye los siguientes términos: insuficiencia prerrenal aguda, disfunción renal, insuficiencia renal aguda, necrosis tubular renal. 15. Incluye los siguientes términos: contusión ósea, hemorragia cerebral, contusión, diarrea hemorrágica, equimosis, epistaxis, contusión ocular, hematoma en el párpado, hemorragia gástrica, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, hemartrosis, hematoma, hematuria, hemoptisis, hemorragia intracraneal, trastorno hemorrágico, hemorragia en los labios, hematoma periorbitario, petequias, hematoma renal, hematoma escrotal 16. Incluye los siguientes términos: hipertensión, crisis hipertensiva, aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, aumento de la tensión arterial sistólica

Carcinoma hepatocelular (CH).

Tabla 7. Eventos adversos surgidos del tratamiento con frecuencia ≥10 % en todos los grados o frecuencia ≥3 % en ≥grado 3, según clasificación por sistema y órgano y término preferente

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Trombocitopenia1	119 (25,0)	35 (7,4)	86 (18,1)	22 (4,6)
Leucopenia2	58 (12,2)	13 (2,7)	35 (7,4)	9 (1,9)
Neutropenia3	56 (11,8)	21 (4,4)	18 (3,8)	8 (1,7)
Anemia4	36 (7,6)	16 (3,4)	45 (9,5)	17 (3,6)
Trastornos endócrinos
Hipotiroidismo	78 (16,4)	0	8 (1,7)	0
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	184 (38,7)	20 (4,2)	220 (46,3)	20 (4,2)
Dolor abdominal5	143 (30,0)	14 (2,9)	131 (27,6)	18 (3,8)
Náuseas	93 (19,5)	4 (0,8)	68 (14,3)	4 (0,8)
Vómitos	77 (16,2)	6 (1,3)	36 (7,6)	5 (1,1)
Estreñimiento	76 (16,0)	3 (0,6)	52 (10,9)	0
Ascitis	68 (14,3)	18 (3,8)	44 (9,3)	14 (2,9)
Estomatitis6	53 (11,1)	2 (0,4)	65 (13,7)	3 (0,6)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	141 (29,6)	18 (3,8)	119 (25,1)	17 (3,6)
Pirexia	69 (14,5)	0	63 (13,3)	1 (0,2)
Edema periférico	66 (13,9)	4 (0,8)	33 (6,9)	1 (0,2)
Astenia	54 (11,3)	14 (2,9)	48 (10,1)	11 (2,3)
Trastornos hepatobiliares
Hiperbilirrubinemia7	82 (17,2)	37 (7,8)	75 (15,8)	28 (5,9)

—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Lenvatinib (N= 476) n (%)	—	Grupo de seguridad aleatorizado de CH Sorafenib (N= 475) n (%)	—
Clasificación por sistema y órgano Término preferente	Cualquier grado	Grado ≥3	Cualquier grado	Grado ≥3
Hipoalbuminemia8	57 (12,0)	5 (1,1)	47 (9,9)	2 (0,4)
Encefalopatía hepática9	40 (8,4)	26 (5,5)	13 (2,7)	9 (1,9)
Fallo hepático10	17 (3,6)	17 (3,6)	12 (2,5)	12 (2,5)
Exploraciones complementarias
Pérdida de peso	147 (30,9)	36 (7,6)	106 (22,3)	14 (2,9)
Aumento de la aspartato aminotransferasa	65 (13,7)	24 (5,0)	80 (16,8)	38 (8,0)
Aumento de la alanina aminotransferasa	53 (11,1)	16 (3,4)	52 (10,9)	16 (3,4)
Aumento de la γ-glutamiltransferasa	37 (7,8)	26 (5,5)	26 (5,5)	19 (4,0)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	162 (34,0)	22 (4,6)	127 (26,7)	6 (1,3)
Hiponatremia11	27 (5,7)	23 (4,8)	10 (2,1)	10 (2,1)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Lumbalgia	50 (10,5)	1 (0,2)	31 (6,5)	5 (1,1)
Trastornos renales y urinarios
Proteinuria	117 (24,6)	27 (5,7)	54 (11,4)	8 (1,7)
Trastornos respiratorios y mediastínicos
Disfonía	113 (23,7)	1 (0,2)	57 (12,0)	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	128 (26,9)	14 (2,9)	249 (52,4)	54 (11,4)
Trastornos vasculares
Hipertensión12	212 (44,5)	112 (23,5)	147 (30,9)	69 (14,5)
Eventos hemorrágicos13	117 (24,6)	24 (5,0)	76 (16,0)	22 (4,6)
2 Incluye los términos: leucopenia, disminución del número de leucocitos.
3 Incluye los términos: neutropenia, disminución del número de neutrófilos.
4 Incluye los términos: anemia, disminución de la hemoglobina.
5 Incluye los términos: molestias abdominales, dolor abdominal, dolor en la parte inferior del abdomen, dolor en la parte superior del abdomen, dolor con la palpación del abdomen, molestia epigástrica, dolor gastrointestinal.

6 Incluye los términos: úlcera aftosa, erosión gingival, úlceras en las encías, glositis, úlcera bucal, formación de ampollas en la mucosa oral, estomatitis. 7 Incluye los términos: aumento de la bilirrubina conjugada, aumento de la bilirrubina en sangre, hiperbilirrubinemia, ictericia. 8 Incluye los términos: disminución de la albúmina en sangre, hipoalbuminemia. 9 Incluye los términos: coma hepático, encefalopatía, encefalopatía hepática, encefalopatía metabólica. 10 Incluye los términos: fallo hepático agudo, insuficiencia hepática crónica, fallo hepático. 11 Incluye los términos: disminución del sodio en sangre, hiponatremia. 12 Incluye los términos: aumento de la tensión arterial diastólica, aumento de la tensión arterial, hipertensión, hipertensión ortostática. 13 Incluye todos los términos incluidos en las Consultas Normalizadas MedDRA, versión 19.1, sobre términos asociados con hemorragia (excluidos los términos sobre laboratorio) (Alcance limitado).

Efecto sobre el citocromo P450 o las enzimas UGT Lenvatinib no es considerado un inductor o inhibidor potente del citocromo P450 o de las enzimas uridina difosfato glucuroniltransferasa (UGT).

Otros antineoplásicos La administración simultánea de Lenvatinib, carboplatino y paclitaxel no tiene un efecto significativo en la farmacocinética (PK) de ninguno de estos tres fármacos.

Efecto de los inhibidores de P-gp Sobre la base de un estudio realizado en voluntarios sanos, Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inhibidores de P-gp.

Efecto de inductores de CYP3A y P-gp Lenvatinib puede coadministrarse, sin ajustar la dosis, con inductores de CYP3A y P-gp sobre la base de un estudio en el que se administró a voluntarios sanos dosis repetidas de rifampicina (600 mg durante 21 días) y una dosis única de Lenvatinib (24 mg, Día 15). El efecto de la inducción de CYP3A se estimó por separado comparando los parámetros PK de Lenvatinib después de la administración de dosis únicas y múltiples de rifampicina. Se previó una disminución de la AUC y de la Cmax de Lenvatinib en un 30 % y un 15 %, respectivamente, después de inducción potente al no haber inhibición aguda de P-gp. Esto se encuentra respaldado por un análisis PK poblacional del cual resultó que los inductores de CYP3A4 aumentaron la depuración total aparente (Cl/F) en un 30 %.

Lenvatinib mostró actividades inhibitorias mínimas o nulas hacia las actividades transportadoras mediadas por la BCRP y la P-gp.

En el citosol hepático humano, Lenvatinib no inhibió la actividad de la aldehído oxidasa (AO) (IC 50>100 μmol/L).

In vitro, Lenvatinib no indujo las actividades de las enzimas UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, o UGT2B7, o las expresiones del ARNm.

El tratamiento de los hepatocitos humanos cultivados con hasta 3 µmol/L de Lenvatinib no demostró potencia de inducción alguna sobre la expresión del ARNm de la P-gp.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Si el paciente omite una dosis y no puede tomarla en las 12 horas siguientes, debe omitir dicha dosis y tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

El tratamiento se debe continuar mientras se observen beneficios clínicos.

La dosis diaria debe modificarse, según corresponda, de acuerdo con el plan de control de la toxicidad/dosis Control, ajuste de la dosis y suspensión El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción, el ajuste o la suspensión del tratamiento con Lenvatinib. Las reacciones adversas de leves a moderadas (p. ej., grado 1 o 2) no justifican normalmente la interrupción de Lenvatinib, salvo que sean intolerables para el paciente pese a la administración de un tratamiento óptimo. En la Tabla 3 se presentan los detalles del control, el ajuste de la dosis y la suspensión.

Tabla 3. Modificaciones de la dosis a partir de la dosis diaria recomendada (CH)

Dosis inicial	—	≥60 kg BW 12 mg (tres cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)	<60 kg BW 8 mg (dos cápsulas de 4 mg una vez al día por vía oral)
Toxicidades persistentes e intolerables grado 2 o grado 3 a
Reacción adversa	Modificación	Dosis ajustadab (≥60 kg BW)	Dosis ajustadab (<60 kg BW)

1397 Primera apariciónc	1398 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	1399 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) una vez al día por vía oral	1400 4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral
1401 Segunda aparición (la misma reacción o nueva reacción)	1402 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	1403 4 mg (una cápsula de 4 mg) una vez al día por vía oral	1404 4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral
1405 Tercera aparición (la misma reacción o nueva reacción)	1406 Interrumpir hasta que mejore a grado 0-1 o valor iniciald	1407 4 mg (una cápsula de 4 mg) cada dos días por vía oral	1408 Suspender
Toxicidades potencialmente mortales (Grado 4): Suspendere
a Iniciar un tratamiento médico para las náuseas, los vómitos o la diarrea antes de interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. b Reducir la dosis sucesivamente en función del nivel de dosis previo (12 mg, 8 mg, 4 mg o 4 mg cada 2 días) c Toxicidad hematológica o proteinuria-no se requiere ajustar la dosis en la primera aparición d El tratamiento puede reiniciarse cuando la toxicidad hematológica o la proteinuria mejoren a grado 2 e Se excluyen las anormalidades de laboratorio que no se consideran potencialmente mortales, las cuales deben tratarse como grado 3.

Carcinoma de células renales

Carcinoma hepatocelular

Los pacientes con CH, salvo aquellos que presenten insuficiencia hepática moderada y grave o insuficiencia renal grave, deben iniciar el tratamiento con la dosis inicial recomendada de 8 mg (dos cápsulas de 4 mg) para un peso corporal < 60 kg y de 12 mg (tres cápsulas de 4 mg) para un peso corporal ≥ 60 kg, después de lo cual la dosis deberá ajustarse en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Cáncer de tiroides, carcinoma de células renales y carcinoma hepatocelular

Tabla 4. Control recomendado de la hipertensión

Nivel de tensión arterial (TA)	Acción recomendada
TA sistólica ≥140 mmHg hasta 160 mmHg o TA diastólica ≥90 mmHg hasta 100 mmHg	Continuar el tratamiento con Lenvatinib e iniciar un tratamiento antihipertensivo, en caso de que todavía no se administre O Continuar el tratamiento con Lenvatinib y aumentar la dosis del tratamiento antihipertensivo actual o iniciar un tratamiento antihipertensivo adicional
TA sistólica ≥160 mmHg o TA diastólica ≥100 mmHg pese a la administración de un tratamiento antihipertensivo óptimo	3. Suspender la administración de Lenvatinib 4. Cuando la TA sistólica sea ≤150 mmHg, la TA diastólica ≤95 mmHg y el paciente haya recibido una dosis estable de antihipertensivos durante al menos 48 horas, reanudar la administración de Lenvatinib a una dosis reducida
Consecuencias potencialmente mortales (hipertensión maligna, daño neurológico o crisis hipertensiva)	Se requiere actuar inmediatamente. Suspender el tratamiento con Lenvatinib e iniciar un tratamiento médico adecuado

Pacientes con insuficiencia hepática Cáncer de tiroides y Carcinoma de células renales No es necesario ajustar la dosis en función de la actividad hepática en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). En los pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), la dosis recomendada para el cáncer de tiroides es de 14 mg (una cápsula de 10 mg más una cápsula de 4 mg), y para el carcinoma de células renales, 10 mg de Lenvatinib en combinación con la dosis de everolimus recomendada en la información sobre prescripción de dicho medicamento, administradas una vez al día. Puede ser necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual del paciente.

Carcinoma hepatocelular (CH)

Sobre la base de dicha información, la dosis inicial recomendada en pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh) es de 8 mg, independientemente del peso corporal.

En los pacientes con insuficiencia hepática moderada puede ser necesario un control adicional de las reacciones adversas que requieran ajustes de la dosis.

Con los datos disponibles no es posible determinar la dosis recomendada para los pacientes con CH e insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Pacientes con insuficiencia renal Cáncer de tiroides y Carcinoma de células renales (CCR)

Puede ser necesario reducir aún más la dosis en función de la tolerabilidad individual del paciente. No se ha estudiado a los pacientes con insuficiencia renal terminal; por lo tanto, no se recomienda el uso de Lenvatinib en estos pacientes.

Población de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis inicial por motivos de edad. Se dispone de datos limitados sobre el uso de este medicamento en pacientes ≥75 años.

Modo de administración Lenvatinib debe tomarse a la misma hora todos los días, con o sin alimentos.

Las cápsulas de Lenvatinib deben tragarse enteras con agua.

Revolver durante al menos 3 minutos. Beber la mezcla. Después de beberla, agregar la misma cantidad de agua o jugo de manzana (una cucharada) al vaso.

Hacer girar el contenido del vaso varias veces y tragar el líquido adicional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda negar el inserto puesto que no se ajusta al presente concepto en las indicaciones y posología.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Lenvatinib es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

La Sala recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos (PGR) versión 1 del producto lenvima.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1 KANJINTI®

Expediente: 20156891 Radicado: 20181269714 Fecha: 28/12/2018 Interesado: Amgen Biotecnologica S.A.S.

Composición: Cada vial contiene 150 mg o 420 mg de Trastuzumab, anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado producido por células de mamífero (Ovario de hámster chino) cultivadas en suspensión y purificadas por cromatografía de afinidad e intercambio iónico incluyendo inactivación viral específica y procedimientos de eliminación.

La solución reconstituida de Kanjinti contiene 21 mg/mL de Trastuzumab.

Forma farmacéutica: Polvo para concentrado para solución para infusión.

Polvo liofilizado de color blanco a amarillo pálido.

Indicaciones: Cáncer de mama

Cáncer de mama metastásico (CMM)

Kanjinti está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobreexpresión de HER2:

en monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia contra su enfermedad metastásica;
en politerapia con un inhibidor de la aromatasa en los que presenten CMM con positividad de receptores hormonales.

Cáncer de mama precoz (CMP)

Kanjinti está indicado para el tratamiento del cáncer de mama precoz (incipiente) HER2- positivo:

tras cirugía, quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y radioterapia (si procede);
tras quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel;
en combinación con quimioterapia adyuvante consistente en docetaxel y carboplatino;
en combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de Kanjinti adyuvante en el cáncer de mama localmente avanzado (incluido el cáncer inflamatorio) o tumores > 2 cm de diámetro.

Cáncer gástrico avanzado (CGA)

Kanjinti en combinación con capecitabina o 5-fluorouracilo IV y un derivado del platino está indicado como tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no hayan recibido previamente tratamiento anticanceroso de su enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: Kanjinti está contraindicado en pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a Trastuzumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: El tratamiento con Kanjinti debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes oncológicos.

Reacciones relacionadas con la infusión o la administración

Tras la administración de Trastuzumab se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRIs) y reacciones relacionadas con la administración (RRAs). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRIs y las RRAs de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRIs y de RRAs. Entre las RRIs y las RRAs graves que se han notificado con la administración de Trastuzumab se encuentran las siguientes: disnea, hipotensión, sibilancias, broncospasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria.

Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRIs y RRAs. La interrupción de la infusión IV puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión se puede reanudar cuando remitan los síntomas. Estos síntomas pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como la meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como la difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios.

Reacciones pulmonares:

Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía IV después de la comercialización. Estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo, se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a la neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar Kanjinti a estos pacientes.

Disfunción cardíaca:

Consideraciones generales Los pacientes tratados con Trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de la New York Heart Association [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con el fallecimiento. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada).

Las simulaciones del modelo farmacocinético (FC) poblacional indican que Trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Kanjinti. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Kanjinti posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos evitarán la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración de Kanjinti. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente.

Los pacientes aptos para el tratamiento con Kanjinti, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de ICC. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Kanjinti.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor < 50%, se suspenderá la administración de Kanjinti y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una ICC importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión de Kanjinti, a no ser que se considere que los beneficios superan a los riesgos en el paciente afectado.

Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda pero siguen estando asintomáticos, el médico debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento si no se evidencia ningún beneficio clínico con Kanjinti.

No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con Kanjinti desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos fundamentales, la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueante de los receptores de la angiotensina y un bloqueante adrenérgico ß. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos.

Cáncer de mama metastásico (CMM)

No debe administrarse concomitantemente Kanjinti y antraciclinas en el tratamiento del CMM.

Cáncer de mama precoz (CMP)

En las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Kanjinti. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Kanjinti, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI.

Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar las pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos.

Tratamiento adyuvante Kanjinti y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante.

En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab IV se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos.

Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses.

Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (> 50 años), FEVI inicial baja y en descenso (< 55%), FEVI baja antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con Trastuzumab y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron Trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con Trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (IMC > 25 kg/m2).

Tratamiento neoadjuvante-adjuvante En pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Kanjinti junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina).

Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Kanjinti como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía.

La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvante-adyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años.

Alcohol bencílico El alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 420 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Kanjinti a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Kanjinti. Se desechará el contenido que no se haya utilizado.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

Entre las reacciones adversas más graves y/o frecuentes comunicadas hasta la fecha con el uso de Trastuzumab se encuentran disfunción cardíaca, reacciones relacionadas con la infusión, hematotoxicidad (en particular neutropenia), infecciones y eventos adversos pulmonares.

Tabla de reacciones adversas

En esta sección, se definen las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas notificadas en relación con el uso de Trastuzumab intravenoso, solo o en combinación con quimioterapia, en ensayos clínicos pivotales y en la fase de poscomercialización.

Todos los términos incluidos se basan en los porcentajes más altos observados en los ensayos clínicos pivotales.

Tabla 1: Reacciones Adversas Notificadas con Trastuzumab Intravenoso en Monoterapia o en Combinación con Quimioterapia en los Ensayos Clínicos Pivotales y en la Poscomercialización

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
Infecciones e infestaciones	Infección	Muy frecuentes
	Nasofaringitis	Muy frecuentes
	Sepsis neutropénica	Frecuentes
	Cistitis	Frecuentes
	Herpes zoster	Frecuentes
	Gripe	Frecuentes
	Sinusitis	Frecuentes
	Infección cutánea	Frecuentes
	Rinitis	Frecuentes
	Infección del tracto respiratorio superior	Frecuentes
	Infección del tracto urinario	Frecuentes
	Erisipela	Frecuentes
	Celulitis	Frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Faringitis	Frecuentes
	Sepsis	Poco frecuentes
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. Quistes y pólipos)	Progresión de la neoplasia maligna	Frecuencia no conocida
	Progresión de la neoplasia	Frecuencia no conocida
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Neutropenia febril	Muy frecuentes
	Anemia	Muy frecuentes
	Neutropenia	Muy frecuentes
	Disminución del recuento de células blancas/Leucopenia	Muy frecuentes
	Trombocitopenia	Muy frecuentes
	Hipoprotrombinemia	Frecuencia no conocida
	Trombocitopenia inmune	Frecuencia no conocida
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad	Frecuentes
	+Reacción anafiláctica	Frecuencia no conocida
	+Shock anafiláctico	Frecuencia no conocida
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución de peso/Pérdida de peso	Muy frecuentes
	Anorexia	Muy frecuentes
	Hipercalemia	Frecuencia no conocida
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuentes
	Ansiedad	Frecuentes
	Depresión	Frecuentes
	Alteración del pensamiento	Frecuentes
Trastornos del sistema nervioso	1Temblor	Muy frecuentes
	Vértigo	Muy frecuentes
	Cefalea	Muy frecuentes
	Parestesia	Muy frecuentes
	Disgeusia	Muy frecuentes
	Neuropatía periférica	Frecuentes
	Hipertonía	Frecuentes
	Somnolencia	Frecuentes
	Ataxia	Frecuentes
	Paresia	Raras
	Edema cerebral	Frecuencia no conocida
Trastornos oculares	Conjuntivitis	Muy frecuentes
	Aumento del lagrimeo	Muy frecuentes
	Sequedad ocular	Frecuentes
	Papiloedema	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	Hemorragia retinal	Frecuencia no conocida
Trastornos del oído y del laberinto	Sordera	Poco frecuentes
Trastornos cardiacos	1Disminución de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	1Aumento de la presión sanguínea	Muy frecuentes
	1Latido irregular del corazón	Muy frecuentes
	1Palpitaciones	Muy frecuentes
	1Aleteo cardiaco	Muy frecuentes
	Disminución de la fracción de eyección*	Muy frecuentes
	+Falla cardiaca (congestiva)	Frecuentes
	+1Taquiarritmia supraventricular	Frecuentes
	Cardiomiopatía	Frecuentes
	Derrame pericárdico	Poco frecuentes
	Shock cardiogénico	Frecuencia no conocida
	Pericarditis	Frecuencia no conocida
	Bradicardia	Frecuencia no conocida
	Ritmo de galope	Frecuencia no conocida
Trastornos vasculares	Sofocos	Muy frecuentes
	+1Hipotensión	Frecuentes
	Vasodilatación	Frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	+1Sibilancia	Muy frecuentes
	+Disnea	Muy frecuentes
	Tos	Muy frecuentes
	Epistaxis	Muy frecuentes
	Rinorrea	Muy frecuentes
	+Neumonía	Frecuentes
	Asma	Frecuentes
	Alteración pulmonar	Frecuentes
	+Derrame pleural	Frecuentes
	Neumonitis	Raras
	+Fibrosis pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Dificultad respiratoria	Frecuencia no conocida
	+Fallo respiratorio	Frecuencia no conocida
	+Infiltración pulmonar	Frecuencia no conocida
	+Edema pulmonar agudo	Frecuencia no conocida
	+Síndrome de dificultad respiratoria aguda	Frecuencia no conocida
	+Broncoespasmo	Frecuencia no conocida

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
	+Hipoxia	Frecuencia no conocida
	+Descenso en la saturación de oxígeno	Frecuencia no conocida
	Edema laríngeo	Frecuencia no conocida
	Ortopnea	Frecuencia no conocida
	Edema pulmonar	Frecuencia no conocida
	Enfermedad pulmonar intersticial	Frecuencia no conocida
Trastornos	Diarrea	Muy frecuentes
	Vómitos	Muy frecuentes
	Náuseas	Muy frecuentes
	1Inflamación labial	Muy frecuentes
	Dolor abdominal	Muy frecuentes
	Dispepsia	Muy frecuentes
	Estreñimiento	Muy frecuentes
	Estomatitis	Muy frecuentes
	Hemorroides	Frecuentes
	Xerostomía	Frecuentes
Trastornos hepatobiliares	Lesión traumática hepatocelular	Frecuentes
	Hepatitis	Frecuentes
	Dolor a la palpación del hígado	Frecuentes
	Ictericia	Raras
	Fallo hepático	Frecuencia no conocida
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema	Muy frecuentes
	Rash	Muy frecuentes
	1Inflamación facial	Muy frecuentes
	Alopecia	Muy frecuentes
	Alteración de las uñas	Muy frecuentes
	Síndrome de eritrodisestesia	Muy frecuentes
	Acné	Frecuentes
	Xerodermia	Frecuentes
	Equimosis	Frecuentes
	Hiperhidrosis	Frecuentes
	Erupción maculopapular	Frecuentes
	Prurito	Frecuentes
	Onicoclasia	Frecuentes
	Dermatitis	Frecuentes
	Urticaria	Poco frecuentes
	Angioedema	Frecuencia no conocida
Trastornos	Artralgia	Muy frecuentes

Sistema de clasificación de órganos	Reacción adversa	Frecuencia
musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	1Tensión muscular	Muy frecuentes
	Mialgia	Muy frecuentes
	Artritis	Frecuentes
	Dolor de espalda	Frecuentes
	Dolor óseo	Frecuentes
	Espasmos musculares	Frecuentes
	Dolor de cuello	Frecuentes
	Dolor en una extremidad	Frecuentes
Trastornos renales y urinarios	Trastorno renal	Frecuentes
	Glomerulonefritis membranosa	Frecuencia no conocida
	Glomerulonefropatía	Frecuencia no conocida
	Fallo renal	Frecuencia no conocida
Embarazo, puerperio y enfermedades perinatales	Oligohidramnios	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia renal	Frecuencia no conocida
	Hipoplasia pulmonar	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Inflamación de la mama /mastitis	Frecuentes
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Astenia	Muy frecuentes
	Dolor torácico	Muy frecuentes
	Escalofrío	Muy frecuentes
	Fatiga	Muy frecuentes
	Síntomas gripales	Muy frecuentes
	Reacción relacionada con la infusión	Muy frecuentes
	Dolor	Muy frecuentes
	Pirexia	Muy frecuentes
	Inflamación de la mucosa	Muy frecuentes
	Edema periférico	Muy frecuentes
	Malestar	Frecuentes
	Edema	Frecuentes
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos	Contusión	Frecuentes

Indica reacciones adversas reportadas que han sido asociadas a un desenlace de muerte. 1 Indica reacciones adversas reportadas que han sido en su mayoría asociadas con reacciones relacionadas con la infusión. Los porcentajes específicos para estas reacciones no están disponibles.

Observado con la quimioterapia combinada seguida de antraciclinas y combinado con taxanos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Disfunción cardíaca La insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA Clase II-IV) es una reacción adversa común a Trastuzumab y se ha asociado a un desenlace de muerte. Se han observado signos y síntomas de disfunción cardíaca tales como disnea, ortopnea, aumento de la tos, edema pulmonar, galope S3 o disminución de la fracción de eyección ventricular en los pacientes tratados con Trastuzumab.

En 3 ensayos clínicos pivotales de Trastuzumab adyuvante administrado en combinación con quimioterapia, la incidencia de disfunción cardíaca grado 3/4 (concretamente insuficiencia cardíaca congestiva sintomática) fue similar a la de los pacientes que recibieron quimioterapia sola (i.e. no recibieron Trastuzumab) y en pacientes a los que se les administró Trastuzumab secuencialmente después de un taxano (0,3%-0,4%). La tasa fue mayor en los pacientes a los que se les administró Trastuzumab simultáneamente con un taxano (2,0%).

En el tratamiento neoadyuvante, la experiencia de la administración simultánea de Trastuzumab con esquemas de antraciclinas a dosis bajas es limitada.

Cuando se administró Trastuzumab tras terminar la quimioterapia adyuvante, se observó fallo cardíaco NYHA clase III-IV en un 0,6% de los pacientes en el grupo de un año después de una mediana de seguimiento de 12 meses. En el estudio BO16348, después de una mediana de seguimiento de 8 años, la incidencia de ICC grave (NYHA Clase III y IV) tras 1 año de tratamiento en el brazo de Trastuzumab fue de 0,8%, y la tasa de disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve fue de 4,6%.

La reversibilidad de la ICC grave (definida como una secuencia de al menos dos valores consecutivos de FEVI ≥ 50% después de un evento) fue evidente para el 71,4% de los pacientes tratados con Trastuzumab. La reversibilidad de la disfunción ventricular izquierda asintomática y sintomática leve se demostró para el 79,5% de las pacientes. Aproximadamente un 17% de los eventos relacionados con disfunción cardíaca, ocurrieron después de terminar con Trastuzumab.

En los ensayos pivotales en metástasis de Trastuzumab intravenoso, la incidencia de alteración cardíaca varió entre 9% y 12% cuando se dio en combinación con paclitaxel comparado con 1% a 4% para paclitaxel solo. En monoterapia, la incidencia fue 6% a

9%. La tasa mayor de disfunción cardíaca se observó en los pacientes que estaban recibiendo Trastuzumab simultáneamente con antraciclinas/ciclofosfamida (27%), y fue significativamente mayor que con antraciclinas/ciclofosfamida sola (7% a 10%). En un ensayo posterior con monitorización prospectiva de la función cardíaca, la incidencia de ICC sintomática fue de 2,2% en los pacientes que estaban recibiendo Trastuzumab y docetaxel, comparado con 0% en los pacientes que recibían solo docetaxel.

La mayoría de los pacientes (79%) que desarrollaron disfunción cardíaca en estos ensayos experimentaron una mejoría después de recibir el estándar de tratamiento para la ICC.

Reacciones a la infusión, reacciones de tipo alérgico e hipersensibilidad Se estima que aproximadamente el 40% de los pacientes tratados con Trastuzumab presentarán alguna reacción relacionada con la infusión. Sin embargo, la mayoría de estas reacciones son de intensidad leve a moderada (sistema de graduación NCI- CTC) y tienden a ocurrir al inicio del tratamiento, i.e. en la primera, segunda o tercera infusión, reduciéndose su frecuencia en las infusiones posteriores. Estas reacciones incluyen escalofríos, fiebre, disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, disminución de la saturación de oxígeno, dificultad respiratoria, rash, náuseas, vómitos y cefalea. La tasa de reacciones relacionadas a la infusión de todos los niveles varía entre los ensayos dependiendo de la indicación, metodología de la recolección de datos y si Trastuzumab fue administrado simultáneamente con quimioterapia o como monoterapia.

Las reacciones anafilácticas graves que requieren intervención inmediata adicional, pueden ocurrir durante la primera o segunda infusión de Trastuzumab y han sido asociadas con un desenlace de muerte. Se han observado reacciones anafilactoides en casos aislados.

Hematotoxicidad Muy frecuentemente ocurre neutropenia febril, leucopenia, anemia, trombocitopenia y neutropenia. No se conoce la frecuencia de aparición de la hipoprotrombinemia. El riesgo de neutropenia puede verse ligeramente incrementado cuando Trastuzumab se administra con docetaxel seguido de un tratamiento con antraciclina.

Reacciones pulmonares

Se producen reacciones adversas pulmonares graves con el uso de Trastuzumab y se han asociado a un desenlace mortal. Estas incluyen entre otras: infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria.

Inmunogenicidad En el estudio (BO22227) neoadyuvante-adyuvante del CMP, a una mediana de seguimiento superior a 70 meses, el 10,1% (30/296) de los pacientes tratados con Trastuzumab intravenoso desarrollaron anticuerpos frente a Trastuzumab. Se detectaron anticuerpos anti-Trastuzumab neutralizantes en muestras posteriores a las iniciales en 2 de 30 pacientes del brazo de Trastuzumab intravenoso.

No se conoce la relevancia clínica de estos anticuerpos. La presencia de anticuerpos anti-Trastuzumab no tiene impacto en la farmacocinética, la eficacia (determinada por la respuesta patológica completa [pCR, por sus siglas en inglés] y la supervivencia libre de eventos [EFS, por sus siglas en inglés]) y la seguridad determinada por la aparición de reacciones relacionadas con la administración (RRAs) de Trastuzumab intravenoso.

No hay datos disponibles de inmunogenicidad para Trastuzumab en cáncer gástrico.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación.

Sobredosis

No hay experiencia de sobredosis en ensayos clínicos con humanos. En los ensayos clínicos no se han administrado dosis superiores a 10 mg/kg de Trastuzumab solo. En un ensayo clínico en pacientes con cáncer gástrico metastásico, se ha estudiado una dosis de mantenimiento de 10 mg/kg cada tres semanas (q3w por sus siglas en inglés) tras una dosis de inicio de 8 mg/kg. Hasta este límite, las dosis fueron bien toleradas.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios formales de interacciones de medicamentos. No se han observado interacciones clínicamente significativas entre Trastuzumab y los medicamentos concomitantes usados en los ensayos clínicos.

La administración de docetaxel, carboplatino o anastrozol con Trastuzumab no pareció afectar la farmacocinética de Trastuzumab.

La exposición a paclitaxel y doxorubicina (y sus principales metabolitos 6-α hidroxilpaclitaxel, AP, y doxorubicinol, DOL) no se alteró por la presencia de Trastuzumab.

Sin embargo, Trastuzumab podría aumentar la exposición total de un metabolito de la doxorubicina, (7-deoxi-13 dihidro-doxorubicinona, D7D). La bioactividad de D7D y el impacto clínico del aumento de este metabolito no estaba claro. No se observó ningún efecto de doxorubicina y paclitaxel sobre la farmacocinética de Trastuzumab.

Los resultados de un subestudio de la farmacocinética de capecitabina y cisplatino administrados con o sin Trastuzumab sugirieron que la exposición a los metabolitos bioactivos de capecitabina (p. ej., 5-FU) no estaba afectada por la administración concomitante de cisplatino, ni por la administración concomitante de cisplatino más Trastuzumab.

Sin embargo, la capecitabina por sí misma mostró concentraciones más altas y una semivida mayor cuando se combinaba con Trastuzumab. Los datos también sugirieron que la farmacocinética de cisplatino no estaba afectada por el uso concomitante de capecitabina ni por el uso concomitante de capecitabina más Trastuzumab.

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo Se debe evitar Kanjinti durante el embarazo a menos que el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial para el feto. En el periodo poscomercialización se han notificado casos de retraso del crecimiento renal y/o insuficiencia renal en el feto, asociado con oligohidramnios, algunos asociados con hipoplasia pulmonar fetal mortal, en mujeres embarazadas en tratamiento con Trastuzumab. Se debe advertir a las mujeres en edad fértil que utilicen métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Kanjinti y durante 7 meses después de finalizar el tratamiento. Si se produjera un embarazo, se debe advertir a la paciente, acerca de la posibilidad de daño fetal. Si se trata a una mujer embarazada con Kanjinti, o si una paciente queda embarazada durante el tratamiento con Kanjinti o durante los 7 meses posteriores a la última dosis de Kanjinti, es recomendable realizar un seguimiento estrecho por un equipo multidisciplinario. No se conoce si Trastuzumab puede afectar la capacidad reproductiva. No se ha evidenciado alguna alteración de la fertilidad o daño al feto en los estudios de reproducción en animales.

Lactancia Se desconoce si Trastuzumab se secreta en la leche humana. Dado que la IgG1 humana se secreta en la leche humana, y el potencial de daño para el niño es desconocido, se debe evitar la lactancia durante el tratamiento con Kanjinti y durante los 7 meses después de la última dosis.

Fertilidad No hay datos disponibles de la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Trastuzumab puede tener una influencia menor sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan los síntomas.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Es obligatorio realizar el test para estudiar el HER2 antes de iniciar la terapia. El tratamiento con Kanjinti únicamente debe iniciarse por un especialista con experiencia en la administración de quimioterapia citotóxica y únicamente debe ser administrado por un profesional sanitario.

La formulación de Kanjinti intravenoso no está prevista para la administración subcutánea y se debe administrar solamente mediante infusión intravenosa.

Para evitar errores de medicación, es importante comprobar las etiquetas de los viales para asegurar que el medicamento que se está preparando y administrando es Kanjinti (Trastuzumab) y no KADCYLA® (Trastuzumab emtansina).

La dosis de inicio de Kanjinti se debe administrar como infusión intravenosa durante 90 minutos. No administrar como pulso o bolo intravenoso. La infusión intravenosa de Kanjinti debe ser administrada por un profesional sanitario entrenado en el manejo de anafilaxis y con un kit de emergencia disponible. Si la dosis de inicio es bien tolerada, las dosis siguientes pueden administrarse en infusión de 30 minutos.

Se debe observar a los pacientes durante al menos seis horas desde el comienzo de la primera infusión y durante dos horas desde el comienzo de las siguientes infusiones, para detectar síntomas tales como fiebre y escalofríos u otros síntomas relacionados con la infusión. La interrupción de la infusión puede ayudar a controlar estos síntomas. Puede reanudarse la infusión cuando los síntomas disminuyan.

Cáncer de mama metastásico

Pauta semanal

Dosis de inicio: La dosis de inicio recomendada de Kanjinti es de 4 mg/kg de peso corporal administrada en una infusión IV durante 90 minutos.

Dosis de mantenimiento: La dosis IV semanal de mantenimiento recomendada de Kanjinti es de 2 mg/kg de peso corporal, comenzando una semana después de la dosis de inicio.

Pauta alternativa cada 3 semanas

La dosis IV de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal administrada en infusión IV durante 90 minutos, cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Administración en combinación con paclitaxel o docetaxel

En los estudios pivotales de Trastuzumab, el paclitaxel o el docetaxel fue administrado el día siguiente tras la dosis de inicio de Trastuzumab (para información acerca de las dosis, ver la información para prescribir de paclitaxel o docetaxel) e inmediatamente tras las dosis siguientes de Trastuzumab si la dosis precedente de Trastuzumab fue bien tolerada.

Administración en combinación con un inhibidor de la aromatasa

En un estudio pivotal de Trastuzumab, se administró Trastuzumab junto con anastrozol desde el día 1. No hubo restricciones acerca de cómo administrar en el tiempo Trastuzumab y anastrozol (para información acerca de la dosis, ver la información para prescribir de anastrozol o de otros inhibidores de la aromatasa).

Cáncer de mama precoz

Pauta semanal y cada 3 semanas

En la pauta cada tres semanas la dosis de inicio recomendada de Kanjinti es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada de Kanjinti es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

En la pauta semanal se debe administrar una dosis (inicial de 4 mg/kg seguida de 2 mg/kg cada semana) de forma concomitante con paclitaxel tras quimioterapia con doxorubicina y ciclofosfamida.

Cáncer gástrico avanzado

Pauta cada 3 semanas

La dosis de inicio recomendada es de 8 mg/kg de peso corporal. La dosis de mantenimiento recomendada es de 6 mg/kg de peso corporal cada tres semanas, comenzando tres semanas después de la dosis de inicio.

Duración del tratamiento

• Los pacientes con CMM deben ser tratados con Kanjinti hasta progresión de la enfermedad.

• Los pacientes con CMP deben ser tratados con Kanjinti durante 1 año o hasta recaída de la enfermedad, lo que ocurra primero; no se recomienda prolongar el tratamiento en CMP más de un año.

• Los pacientes con CGA deben ser tratados con Kanjinti hasta progresión de la enfermedad.

Dosis omitidas

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti y ha transcurrido una semana o menos, debe administrársele tan pronto como sea posible la dosis habitual de mantenimiento (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No hay que esperar al siguiente ciclo planeado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Si al paciente no se le ha administrado alguna de las dosis de Kanjinti y ha transcurrido más de una semana, debe volver a administrársele la dosis inicial durante aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg) tan pronto como sea posible. Las dosis de mantenimiento posteriores de Kanjinti (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg respectivamente) se deben administrar 7 días o 21 días después, de acuerdo con la pauta semanal o con la pauta cada tres semanas, respectivamente.

Reducción de dosis

Durante los ensayos clínicos no se efectuó ninguna reducción de dosis de Trastuzumab. Los pacientes pueden continuar la terapia durante los periodos reversibles de mielosupresión inducida por quimioterapéuticos, pero deben ser cuidadosamente monitorizados para detectar posibles complicaciones debidas a neutropenia durante estos periodos. Se deben considerar las instrucciones específicas sobre la reducción o retrasos de la dosis de la quimioterapia.

Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) desciende ≥ 10 puntos respecto al valor inicial Y hasta por debajo del 50%, el tratamiento debe ser suspendido y repetir la evaluación de la FEVI después de aproximadamente 3 semanas. Si la FEVI no ha mejorado o ha disminuido más, o si se ha desarrollado insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática se debe considerar seriamente interrumpir el tratamiento con Kanjinti, a menos que los beneficios para un paciente concreto sean considerados mayores que los riesgos. Tales pacientes deben ser derivados para su evaluación y seguimiento por un cardiólogo.

Poblaciones especiales

No se han realizado estudios farmacocinéticos específicos en pacientes de edad avanzada ni en pacientes con insuficiencia renal o hepática. En un análisis farmacocinético de la población, la edad y la insuficiencia renal no afectaban la biodisponibilidad de Trastuzumab.

Población pediátrica

No hay un uso relevante de Trastuzumab en la población pediátrica. No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de Trastuzumab en la población pediátrica.

Incompatibilidades

Este medicamento no debe mezclarse o diluirse con otros, excepto con los mencionados en la sección de Reconstitución.

No diluir con soluciones de glucosa ya que causa agregación de la proteína.

Precauciones especiales de conservación

Conservar en refrigeración (de 2°C a 8°C).

Para las condiciones de conservación tras la apertura del medicamento, ver sección de Reconstitución.

Solución reconstituida

• Viales de 150 mg y 420 mg de un solo uso

Tras la reconstitución con agua estéril para inyección, la solución reconstituida es física y químicamente estable durante 48 horas de 2°C a 8°C. Cualquier resto de solución reconstituida debe ser descartado.

Las soluciones de Kanjinti para infusión intravenosa son física y químicamente estables en bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno que contengan solución inyectable de 9 mg/mL (0,9%) de cloruro de sodio, durante 24 horas a temperatura no superior a 30°C.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución reconstituida y la solución para infusión de Kanjinti deben ser empleadas inmediatamente. El producto no está diseñado para ser conservado tras la reconstitución y dilución a menos que estas tengan lugar en condiciones asépticas controladas y validadas. Si no se emplea inmediatamente, el tiempo de conservación en uso y las condiciones de dicha conservación serán responsabilidad del usuario.

La solución reconstituida no se debe congelar.

• Viales de 420 mg de varios usos

Después de la reconstitución con agua bacteriostática para inyección la solución reconstituida de Kanjinti 420 mg, es estable por 28 días si se almacena de 2°C a 8°C en un refrigerador. Luego de 28 días, toda solución reconstituida restante se debe descartar.

Kanjinti debe reconstituirse con agua estéril para inyección cuando vaya a administrarse a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico. Si Kanjinti se reconstituye con agua estéril para inyección, sólo se debe usar una dosis por vial y la porción que no se haya utilizado deberá ser descartada.

La solución reconstituida no se debe congelar.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones

Se deben emplear métodos asépticos adecuados.

Reconstitución

Kanjinti se debe manejar cuidadosamente durante la reconstitución. La producción de espuma excesiva durante la reconstitución o la agitación de la solución reconstituida puede causar problemas con la cantidad de Kanjinti que se pueda extraer del vial.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 150 mg de un solo uso

Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 7,2 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 7,4 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de Trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1.

Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de un solo uso

Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 20 mL de agua estéril para inyección (no suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis única que contiene alrededor de 21 mg/mL de Trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1.

Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución.

• Instrucciones para reconstitución del vial de 420 mg de varios usos

Cada vial de Kanjinti se reconstituye con 20 mL de agua bacteriostática para inyección que contiene alcohol bencílico al 1,1% (suministrada). Esto produce una solución de 21 mL para uso en una dosis múltiple que contiene alrededor de 21 mg/mL de Trastuzumab, a un pH de aproximadamente 6,1. Se debe evitar el empleo de otros disolventes para reconstitución, excepto agua estéril para inyección en pacientes con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico.

Instrucciones para reconstitución

Con una jeringa estéril, inyecte lentamente el volumen apropiado (como se indica abajo) de agua estéril para inyección (vial de un solo uso) y agua bacteriostática para inyección (vial de varios usos) en el vial que contiene Kanjinti liofilizado, dirigiendo el flujo hacia el liofilizado.
Mueva el vial en círculos con suavidad para ayudar la reconstitución. ¡NO LO AGITE!

La formación de una ligera espuma tras la reconstitución es usual. Deje el vial en reposo durante aproximadamente 5 minutos. Kanjinti reconstituido es una solución transparente de incolora a amarillo pálido y debe estar esencialmente exenta de partículas visibles.

Dilución de la solución reconstituida

Se determinará el volumen de solución requerida:

• con base en la dosis inicial de 4 mg de Trastuzumab/kg de peso corporal o dosis semanales subsiguientes de 2 mg de Trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (4 mg/kg dosis inicial o 2 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)

• con base en la dosis inicial de 8 mg de Trastuzumab/kg de peso corporal o dosis cada 3 semanas de 6 mg de Trastuzumab/kg de peso corporal:

Volumen (mL) = Peso corporal (kg) x dosis (8 mg/kg dosis inicial o 6 mg/kg para dosis de mantenimiento) 21 (mg/mL, concentración de la solución reconstituida)

La cantidad apropiada de solución se deberá extraer del vial y añadirse a una bolsa de infusión que contenga 250 mL de cloruro de sodio al 0,9%. No se deben emplear soluciones de glucosa. La bolsa debe invertirse suavemente para mezclar la solución y evitar la formación de espuma. Antes de su administración, los medicamentos parenterales deben ser inspeccionados visualmente para detectar partículas y decoloración. Se debe administrar la infusión inmediatamente después de haber sido preparada. Si la dilución es aséptica, puede conservarse 24 horas (no conservar por encima de 30°C).

La eliminación del medicamento no utilizado o materiales de deshecho se realizará de acuerdo con la normativa local.

No se han observado incompatibilidades entre Kanjinti y bolsas de cloruro de polivinilo, polietileno o polipropileno.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: El producto está aprobado por la EMA

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, la Sala considera que revisada la versión 1.0 del PGR, solicita fortalecer el plan de gestión del riesgo con estrategias de farmacovigilancia activa que contemple la monitorización de los riesgos descritos, con el fin de proteger y promover la salud de la población.

3.2.2 RITOXEN 10 mg/ mL

Expediente: 20103488 Radicado: 20181129767 / 20181264844 Fecha: 21/12/2018 Interesado: Exeltis S.A.S.

Composición: Cada vial de 10mL contiene 100mg de Rituximab Cada vial de 50 mL contiene 500 mg de Rituximab

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH): • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular estadios lll-IV que no hayan sido tratados previamente, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia. • En pacientes con Linfoma Folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción, Rituximab está indicado para el tratamiento de mantenimiento.

• En pacientes con Linfoma No-Hodgkin folicular estadios lll-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia, Rituximab está indicado como monoterapia. • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Difuso de Celulas B Grandes CD20 positivas, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona).

Leucemia linfática crónica (LLC) • Pacientes que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o hayan sido refractarios a un tratamiento previo, Rituximab esta indicado en combinación con quimioterapia. Es limitada la evidencia sobre la eficacia y seguridad del tratamiento con Rituximab en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, Rituximab incluido (ya sea solo o acompañado de quimioterapia).

Artritis reumatoidea (AR) • En pacientes adultos con artritis reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral • Rituximab en combinación con Metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento. Rituximab ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-X y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con Metotrexato.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) • En pacientes adultos con estas patologías, Rituximab está indicado en combinación con glucocorticoides.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica

Infecciones graves y activas
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea.
Insuficiencia cardiaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardiacas graves no controladas.

Precauciones y advertencias:

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Todos los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información para estar alertados sobre el riesgo potencial de infecciones, incluyendo la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva, situación que debe considerarse y evaluarse y ante la confirmación se deberá suspender el tratamiento con Rituximab.

El uso de Rituximab puede asociarse con un mayor riesgo de LMP. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de Rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad. El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP, en este caso valora interconsulta con neurólogo. Considerar, además de la evaluación, la realización de imagen como resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar al paciente que informe a su cuidador, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rituximab permanentemente y se debe considerar discontinuar o reducir cualquier quimioterapia concurrente o terapia inmunosupresora. Se ha observado estabilización o mejora del desenlace clínico, en pacientes inmunocomprometidos con LMP, tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la cesación del tratamiento con Rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

-Reacciones a la infusión: Debe tratarse a los pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar Síndrome de Liberación de Citoquinas muy grave, extremando las precauciones durante el tratamiento. Las reacciones de infusión causadas por Rituximab podrían ser severas, incluso fatales. Las reacciones severas, en general ocurren durante la primera infusión entre los 30 y 120 minutos, las mismas incluyen urticaria, hipotensión, angiodedema, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, eventos anafiláctoides o muerte.

Los pacientes en riesgo serian aquellos pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (> 25.000/mm3) como los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) y los pacientes con condiciones cardiacas o pulmonares preexistentes.

Se debe premedicar con paracetamol y antihistamínicos, en AR con glucocorticoides.

Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento de la dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aun elevado. En caso necesario instituir tratamiento médico necesario (por ej. glucocorticoides, epinefrina, broncodilatadores u oxigeno).

-El Síndrome de liberación de citoquinas grave: Se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofrió, rigidez, urticaria y angioedema.

Este síndrome puede estar asociado con algunas características del Síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica.

El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen Síndrome de Liberación de Citoquinas Grave se debe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Se sugiere hidratar apropiadamente (IV), administrar agentes antipruriginosos y monitorear estrechamente función renal. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el Síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el Síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. En el 77% de los pacientes tratados con Rituximab se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión (incluyendo el Síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes). Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del Síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las del Síndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con Rituximab, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha infusión.

Reacciones mucocutáneas severas En pacientes tratados con Rituximab podrían presentarse reacciones mucocutáneas, en algunos casos con desenlace fatal. Estas reacciones incluyen pánfigo paraneoplásico, Síndrome de Stevens- Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobulosa, necrólisis epidérmica toxica. Estas reacciones han tenido un inicio variable que incluyo reportes con inicio el primer día de exposición al fármaco.

Discontinuar esta medicación en pacientes que experimenten reacciones cutáneo mucosas severas. La seguridad de la Re administración a pacientes que han experimentado este tipo de eventos, no ha sido determinada.

-Reactivación de virus de hepatitis B En pacientes tratados con drogas del grupo de los anticuerpos citolíticos dirigidos a CD20, como Rituximab, puede reactivarse el virus de Hepatitis B resultando en ciertos casos en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte.

Fueron reportados casos en pacientes con antígeno de superficie positivo (Ag HBs +) y también en pacientes con antígeno de superficie negativo (AgHBs -) pero con anticuerpos anti core positivo (anti HBc+). La reactivación también sucedió en pacientes que parecían no tener resuelta la infección por Hepatitis B (por ejemplo: antígeno de superficie negativo, anti core positivo y anticuerpos anti HBs positivo). Se define reactivación al incremento abrupto en la replicación del virus de hepatitis B manifestada por un rápido incremento del nivel de ADN VHB sérico o detección de AgHBs en una persona con AgHBs previo negativo y anticore positivo (anti-HBc+). La reactivación del virus es seguida a menudo por hepatitis, es decir incremento de los niveles de transaminasas. En ciertos casos severos podría ocurrir incremento de niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte. Antes de iniciar tratamiento con Rituximab evaluar en todos los pacientes infección por hepatitis B, solicitando AgHBs y antiHBc. En aquellos pacientes con evidencia de infección previa (AgHBs positivo, más alta del nivel de anticuerpos o AgHBs negativo, pero con antiHBc positivo) solicitar interconsulta con un infectólogo, hepatólogo o medico experto para el seguimiento del caso y valoración de terapia antiviral antes o durante el tratamiento con Rituximab. A los pacientes con evidencia de infección por hepatitis B actual o previa seguirlos clínicamente y con laboratorio en búsqueda de reactivación del virus durante el tratamiento con Rituximab y durante varios meses luego. Se han reportado casos de reactivación hasta 24 meses luego de finalizado el tratamiento con Rituximab. En aquellos pacientes que durante el tratamiento con Rituximab desarrollan reactivación del virus, discontinuar inmediatamente el tratamiento y cualquier quimioterapia concomitante e instituir el tratamiento adecuado. No existen datos suficientes sobre la seguridad de reanudar el tratamiento con Rituximab en pacientes que tuvieron reactivación de VHB, esta debe ser discutida entre médicos con experiencia en el manejo de la hepatitis B, una vez resulta la reactivación.

-Trastornos cardiacos Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardiacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y/o cardiotoxicidad asociada con la quimioterapia.

-Toxicidad hematológica Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab, antes de cada ciclo. En el tratamiento combinado con quimioterapia obtener hemograma complete semanal a mensualmente y más frecuentemente en pacientes que desarrollan citopenias.

Aunque Rituximab con monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrofilos < 1,5 x 109/L y/o plaquetas < 75 x 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a trasplante autólogo de medula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la medula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad. Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab.

-Infecciones Durante el tratamiento con Rituximab o luego de la finalización del mismo pueden producirse infecciones graves e incluso mortales bacterianas o fúngicas e incluso aparición o reactivación de infecciones virales, estas fueron reportadas en pacientes con hipogamaglobulinemia. Las infecciones reportadas incluyeron citomegalovirus, herpes simple, parvovirus B19, varicela zoster, virus del Nilo, hepatitis B. Descontinúe el producto en infecciones serias e instituya el tratamiento antimicrobiano apropiado.

Rituximab no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas). El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones.

El tratamiento con Rituximab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas severas. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con Rituximab que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso post comercialización de Rituximab. La mayoría de los pacientes habían recibido este anticuerpo monoclonal en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab, por tanto, no se recomienda la vacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta pueden ser menores.

-Inmunizaciones Debe examinarse el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento con Rituximab. En pacientes con AR la vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rituximab.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab. Por lo tanto, no esta recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con Rituximab o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes con AR tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor.

-Obstrucción intestinal y perforación Dolor abdominal, obstrucción intestinal y perforación en algunos casos desencadenando la muerte, pueden ocurrir en pacientes en tratamiento con Rituximab en combinación con quimioterapia. Evaluar exhaustivamente al paciente que consulta por dolor abdominal

-Toxicidad renal Toxicidad renal severa, incluso fatal puede suceder luego de la administración de Rituximab en pacientes con LNH, esta se vio en pacientes con Síndrome de lisis tumoral y en pacientes con LNH en tratamiento conjunto con cisplatino. Esta combinación es desaconsejada. Monitorizar cercanamente buscando signos de falla renal y discontinuar la terapia con Rituximab ante aumento de creatinina u oliguria.

-Artritis reumatoidea, Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM): No se recomienda Rituximab en poblaciones con Artritis Reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido una relación riesgo /beneficio favorable.

-Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs) No está recomendado el uso concomitante de Rituximab y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de Artritis Reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) tras la terapia con Rituximab. Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con Rituximab, sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para ver signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con Rituximab.

La administración concomitante de inmunosupresores que no sean corticosteroides, existiendo depleción periférica de células B después del tratamiento con Rituximab, no ha sido estudiada aun en pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) o Poliangeítis Microscópica (PAM).

-Neoplasias malignas Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la limitada experiencia con Rituximab en pacientes con Artritis Reumatoidea, los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento. En los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) o Poliangeítis Microscópica (PAM), se deben realizar hemogramas completos y recuentos de plaquetas durante intervalos de 2 a 4 meses durante el tratamiento con Rituximab. La duración de las citopenias causadas por el Rituximab se pueden extender durante meses más alía del periodo de tratamiento.

-Retratamiento de pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Rituximab en ciclos posteriores

-Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas Aunque no se han realizado estudios de los efectos de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables.

Reacciones adversas: Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuyo sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1 % después de 8 dosis de Rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30- 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC del 30- 50% de los pacientes.

Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo Síndrome de liberación de citoquinas, Síndrome de lisis tumoral).
Infecciones.
Eventos cardiovasculares.
Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuente (>1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000 a < 1/100), raras (> 1/10000 a <1/1000) y muy raras < 1/10000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas solo durante los estudios de post comercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocidas".

Infecciones Muy frecuentes: Infecciones bacterianas, virales, bronquitis.

Frecuentes: Sepsis, neumonía, infección febril, herpes zoster, infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis B Raras: Infecciones virales graves.

Trastornos hematopoyéticos: Muy frecuentes: Neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Frecuentes: Anemia, pancitopenia, granulocitopenia, Poco frecuentes: Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía.

Muy Raras: Aumento transitorio de niveles séricos de IgM.

Frecuencia no conocida: Neutropenia tardía.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con infusión, angioedema.

Frecuentes: Hipersensibilidad. Raras: Anafilaxia.

Muy Raras: Síndrome de lisis tumoral, Síndrome de liberación de citoquinas.

Frecuencia no conocida: Trombocitopenia grave relacionada con infusión.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Frecuentes: Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia.

Raras: Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos: Poco Frecuentes: Depresión, nerviosismo.

Trastornos neurológicos: Frecuentes: Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad.

Poco frecuentes: Disgeusia.

Muy Raras: Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial.

Frecuencia no conocida: Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos.

Trastornos de los sentidos: Frecuentes: Lagrimeo, conjuntivitis, tinnitus, dolor de oído.

Muy Raras: Perdida grave de visión.

Frecuencia no conocida: Pérdida de audición.

Trastornos cardiacos: Frecuentes: Infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia, trastornos cardiacos.

Poco frecuentes: Insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia supraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia.

Raras: Acontecimientos cardiacos graves.

Muy Raras: Insuficiencia cardiaca.

Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión.

Muy Raras: Vasculitis (cutáneas mayormente), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis.

Poco frecuentes: Asma, bronquitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia.

Raras: Afección pulmonar intersticial.

Muy Raras: Insuficiencia respiratoria.

Frecuencia no conocida: Infiltración pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Muy Frecuentes: Nauseas Frecuentes: Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: Aumento abdominal.

Muy Raras: Perforación gastrointestinal.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Muy Frecuentes: Prurito, erupción, alopecia.

Frecuentes: Urticaria, sudoración, sudores nocturnos, trastornos de piel.

Muy Raras: Reacciones graves de la piel bullosa, necrólisis epidérmica toxica.

Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Insuficiencia renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy Frecuentes: Fiebre, escalofríos.

Frecuentes: Dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome catarral, fatiga, temblores, insuficiencia multiorgánica.

Poco Frecuentes: Dolor en el sitio de infusión.

Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Niveles de IgG bajos.

Los siguientes eventos han sido notificados como eventos adversos durante los estudios clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de Rituximab comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección, neutropenia, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones Relacionadas con la Infusión Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas.

Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral. Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además, en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardiacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o acontecimientos cardiacos graves (insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria. La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con Rituximab.

Infecciones Rituximab indujo la depleción de células B en el 70- 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. En los estudios clínicos los pacientes tratados con Rituximab presentaron una mayor incidencia de infecciones localizadas de Candida, así como de herpes zoster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Rituximab como monoterapia. Comparando un tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años de duración con un grupo de control se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 o 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del periodo de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con Rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales. La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zoster y Virus Herpes Simple), virus JC (Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C.

Se han notificado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de los cuales aparecieron en pacientes que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.

En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), grado 3-4, fue 2% en R-FC frente a 0% en FC.

Se ha observado una progresión del Sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con Sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones adversas de tipo hematológico: En los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles. Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4, < 1 %) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En aproximadamente la mitad de los pacientes, con datos disponibles sobre la recuperación de células B, después del final del tratamiento de inducción con Rituximab, se necesitaron 12 meses o más para que se recuperaran los valores normales de células B.

Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con Rituximab en combinación con quimioterapia se notificaron con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola los siguientes eventos: leucopenia neutropenia y pancitopenia. Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones en comparación con pacientes tratados solo con quimioterapia. Los estudios en pacientes con LLC previamente no tratados que están en recaída o refractarios, han demostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R-FC (Fludarabina & Ciclofosfamida la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1x 109/l entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuento de neutrófilos por debajo de 1x 109/l tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de Rituximab más FC.

No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos tras más de 4 semanas después de la última infusión con Rituximab.

En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de Rituximab experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de quimioterapia. En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11% de pacientes en grupo Rituximab quimioterapia comparado con el 9%de los pacientes en el grupo quimioterapia. En estudios con Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta por lo menos el nivel basal en un periodo de 4 meses.

Reacciones cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas. Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión.

Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardiacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados Rituximab y el brazo de observación. Los eventos cardiacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con Rituximab en comparación con <1% de los pacientes del brazo de observación.

En los ensayos que evalúan Rituximab en comparación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3/4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de Rituximab quimioterapia comparado con el grupo de quimioterapia. Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de Rituximab o asociadas con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de Rituximab - quimioterapia y quimioterapia en la incidencia de otras reacciones cardiacas de grado 3/4, incluido insuficiencia cardiaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

Sistema respiratorio: Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) tratados con Rquimioterapia, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento. No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento. En contraste, tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el periodo de seguimiento.

En LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3/4 fueron muy infrecuentes, tanto en estudios de primera Línea de tratamiento como en estudios de recidiva o refractarios. Han sido notificados casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/ Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada.

El diagnostico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral. En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales: En pacientes con Linfoma No Hodgkin tratados con Rituximab, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con Rituximab en pacientes con Linfoma Folicular en recaída o refractario luego de la inducción la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad tanto en el grupo de observación como en el de Rituximab. En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumento posteriormente por encima del límite inferior de la normalidad, pero se mantuvo constante en el grupo de Rituximab.

La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo del límite inferior de la normalidad fue aproximadamente del 60% en el grupo de Rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años).

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como monoterapia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Pacientes de edad avanzada (>65 años): La incidencia de reacciones adversas al medicamento de todos los grados y las reacciones adversas al medicamento grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky: Existe una mayor incidencia en las reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad Bulky. La incidencia de reacciones adversas al medicamento de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento en el retratamiento con ciclos posteriores de Rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento de cualquier grado y reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

Sub poblaciones de pacientes- Rituximab como terapia de combinación en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Pacientes de edad avanzada (>65 años): En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado 3/4 fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (< 65 años).

Experiencia en Artritis Reumatoidea Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuentes (>1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (>1/1.000 a < 1/100), raras (> 1/10.000 a < 1/1.000) Y muy raras < 1/10.000).

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de Rituximab consistieron en reacciones a la infusión. El total de las incidencias de reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera infusión y disminuyo en las sucesivas infusiones. Las reacciones graves relacionadas con la infusión fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos, se han notificado, durante la comercialización de Rituximab,

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Infecciones Muy frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior, infección del tracto urinario.

Frecuentes: Bronquitis, sinusitis, tina pedis.

Muy poco frecuentes: LMP, reactivación de hepatitis B.

Trastornos hematopoyéticos Muy poco frecuentes: Reacciones tipo enfermedad del suero.

Trastornos cardiacos Raras: Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio.

Muy poco frecuentes: Aleteo auricular.

Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusión (hipertensión, náuseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritación de garganta, sensación de sofoco, hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor oro faríngeo, edema periférico, eritema.

Poco frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusión como edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide, hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes: Hipercolesterolemia

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Parestesia, migraña, mareos, ciática.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: Alopecia.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, ansiedad

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, ulceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis.

Múltiples Ciclos de Tratamiento Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas al medicamento similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas al medicamento tras la primera exposición a Rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionadas con la infusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento). La exacerbación de artritis reumatoidea y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros seis meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas con la infusión Las reacciones adversas más frecuentes presentadas en los estudios clínicos fueron las reacciones relacionadas con la infusión. El 36% de los pacientes tratados con Rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión, de estas la mayoría fue luego de la primera infusión. La incidencia de reacción relacionada con la infusión disminuye en las sucesivas infusiones. Experimentaron una reacción grave relacionada con la infusión menos del 1% de los pacientes. No hubo CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 4 de reacciones relacionadas con la infusión, ni muertes debido a reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC grado 3, y de reacciones relacionadas con la infusión que condujeron a retirar el medicamento, disminuyo con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión Durante la comercialización han sido notificadas reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte.

Infecciones La incidencia total de infecciones se aproximó a 94 por 100 paciente año en los pacientes tratados con Rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos IV, fueron del 4 por 100 paciente-año. La incidencia de infecciones graves no mostro un incremento significativo tras múltiples ciclos con Rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el brazo de Rituximab comparando con el brazo control.

Se han notificado casos de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva que produjeron la muerte tras el uso de Rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes.

Estas enfermedades incluyen Artritis Reumatoidea y otras afecciones autoinmunes para las que Rituximab no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis. En pacientes con Linfoma No-Hodgkin que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B. La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificada muy raramente en pacientes con Artritis Reumatoidea que recibían Rituximab.

Cardiovascular Se notificaron eventos cardiacos graves con una incidencia del 1,3 por 100 pacienteaños de los pacientes tratados con Rituximab comparado con el 1,3 por 100 pacienteaño de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron eventos cardiacos (todos o graves) no aumento en los ciclos múltiples.

Anomalías de laboratorio Se observo hipogamaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad) en pacientes con artritis reumatoidea tratados con Rituximab. No se observó un incremento en la tasa general de infecciones o infecciones serias después del desarrollo de hipogamaglobulinemia. Se observaron eventos de neutropenia asociados con el tratamiento con Rituximab en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea después del primer ciclo de tratamiento, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La neutropenia puede producirse varios meses después de la administración de Rituximab.

En los periodos controlados con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94% (13/1382) de los pacientes tratados con Rituximab y el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave (grado 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron de 1,06 y 0,53/100 paciente-años después del primer ciclo de tratamiento, respectivamente; y de 0,97 y 0,88/100 paciente-ano después de ciclos múltiples de tratamiento respectivamente. Por lo tanto, la neutropenia puede ser considerada solamente una reacción adversa para el primer ciclo. El tiempo hasta el inicio de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció con un incremento observado en las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo ciclos adicionales de Rituximab después de episodios de neutropenia.

En el periodo de post comercialización, rara vez se notificaron eventos de neutropenia, incluyendo neutropenia con inicio tardío grave y persistente, algunos de los cuales estaban asociados con infecciones fatales.

Experiencia en Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) En un ensayo clínicos llevados a cabo en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica, se observaron las siguientes reacciones adversas que ocurrieron en >10% hasta el 6° mes: infecciones, náuseas, diarrea, cefalea, espasmos musculares, artralgias, anemia, leucocitopenia, edema periférico, fatiga, insomnio, aumento de ALT, tos, epistaxis, disnea, hipertensión, reacciones relacionadas con la infusión, erupciones cutáneas.

De ellas destacamos las reacciones relacionadas con la infusión (cualquier evento adverso producido dentro de las 24 horas siguientes a la infusión y considerado por los investigadores como relacionado con la infusión) se observaron en 12% de los 99 pacientes tratados con Rituximab mientras que el 11% de los 98 pacientes del grupo de ciclofosfamida presentaron este evento. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron síndrome de liberación de citoquinas, rubefacción, irritación de garganta y temblor. En el grupo de Rituximab, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la infusión fue del 12%, 5%, 4% y 1% después de la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente. Los pacientes fueron premedicados con antihistamínicos y paracetamol antes de cada infusión de Rituximab y estaban medicados con corticosteroides que pueden haber mitigado o enmascarado una reacción relacionada con la infusión; sin embargo, no existe suficiente evidencia para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o la gravedad de la reacción relacionada con la infusión.

Las infecciones fueron otro de los eventos más reportados, durante 6 meses, el 62% (61/99) de los pacientes del grupo tratados con Rituximab experimentaron una infección de cualquier tipo, comparado con el 47% (46/98) de los pacientes del grupo tratados con ciclofosfamida. Las infecciones más comunes en el grupo tratado con Rituximab fueron infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zoster.

La incidencia de infecciones graves fue del 11 % en los pacientes tratados con Rituximab y el 10% en el grupo de pacientes tratados con ciclofosfamida, con tasas de alrededor de 25 y 28 de cada 100 paciente-años, respectivamente. La infección grave más común fue la neumonía.

Retratamiento en pacientes con granulomatosis de Wegener (GW) y poliangeítis microscópica (PAM).

En el ensayo con controlador activo, doble ciego, se permitió la administración de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes que manifestaron una recaída de la enfermedad. Los escasos datos descartan cualquier conclusión con respecto a la seguridad de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes con GW y PAM.

Inmunogenicidad El 23% de los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM), tratados con Rituximab y seguidos durante 18 meses, tuvieron resultados positivos para HACA (anticuerpos humanos antiquiméricos). No es clara su relevancia clínica en estos pacientes, parece similar a las descriptas previamente en poblaciones con vasculitis asociadas a ANCA.

Anomalías de laboratorio En estos pacientes con GW y PAM tratados con Rituximab en ensayos clínicos, se observaron hipogamaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad). En un estudio clínico doble ciego, controlado con activo, aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad de Rituximab en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de Rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 3 o neutropenia severa.

En pacientes tratados con Rituximab la neutropenia no estuvo asociada con un incremento observado en infecciones serias. El efecto de ciclos múltiples de Rituximab en el desarrollo de la neutropenia en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica no ha sido estudiado en ensayos clínicos.

Interacciones: Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab. En pacientes con LLC la administración concomitante de Rituximab y Fludarabina o Ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de estos. Además, no hay un efecto aparente de la Fludarabina y Ciclofosfamida sobre la farmacocinética del Rituximab. La coadministración con Metotrexato no modifica la farmacocinética de Rituximab en los pacientes con Artritis Reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En pacientes con Artritis Reumatoidea, 283 pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico después de Rituximab. Durante el tratamiento con Rituximab, la incidencia de infecciones clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6.01 por cien paciente/ año, comparado con 4.97 por cien paciente/ año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Ritoxen es una solución concentrada que debe ser diluida previamente a su administración por infusión endovenosa. No se debe administrar en pulso o bolo endovenoso (I.V).

Las infusiones de Ritoxen deben realizarse bajo estrecha supervisión de un médico experto y en un entorno que disponga en forma inmediata de un equipo completo de reanimación.

Antes de cada infusión premedicar con un antipirético y un antihistamínico. Por ejemplo paracetamol y difenhidramina.

En pacientes con artritis reumatoidea administrar metiIprednisolona o equivalente corticoideo 30 minutos previos a la infusión, para reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones relativas a la infusión.

Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si Rituximab no se va a administrar en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no Hodgkin y leucemia linfática crónica.

En pacientes con Granulomatosis (GW) y con poliangeítis microscópica (PAM), administrar glucocorticoides con Rituximab.

En pacientes con Leucemia Linfocítica crónica considerar profilaxis de neumonía por Pneumocystis jiroveci y anti herpéticos, y luego de 12 meses al tratamiento.

También considerar profilaxis para neumonía por Pneumocystis jiroveci en pacientes con GW y PAM durante el tratamiento con Rituximab y luego de 6 meses de la última infusión

Modo de Administración

Primera infusión: La velocidad inicial recomendada para la infusión es de 50 mg/hora, después de los primeros 30 minutos, en ausencia de toxicidad, se puede incrementar de a 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora.

Infusiones siguientes: Comenzar la infusión a una velocidad inicial de 100mg/hora, pudiendo incrementarse, en ausencia de toxicidad por la infusión, de a 100 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora.

La solución preparada de Rituximab debe administrarse como infusión intravenosa, empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en infusión rápida o en bolo I.V.

Los pacientes deben ser estrictamente monitorizados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas. Se debe interrumpir inmediatamente la infusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radióloga torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la infusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radióloga torácica. A partir de ese momento, la infusión puede reiniciarse inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la infusión previa.

Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar el tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión de grado leve o moderado se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede incrementarse cuando mejoren los síntomas

Instrucciones para la preparación de la dilución:

Ritoxen se suministra en viales monodosis, apirogenos, estériles, sin conservantes.

Cada mililitro de solución concentrada de Ritoxen contiene 10 miligramos de Rituximab.

Emplear técnicas asépticas y materiales estériles descartables en la preparación de la dilución. Calcular y extraer la cantidad necesaria de Ritoxen y diluirla dentro de una bolsa de infusión que contenga una solución uso inyectable acuosa de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9%) o de una solución de uso inyectable acuosa de D-glucosa al 5%, hasta una concentración calculada de Rituximab de 1 a 4 mg/ml. Para mezclar y homogeneizar la solución diluida de Ritoxen, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma, efectuar este mezclado varias veces hasta visualizar que la solución diluida de Rituximab es homogénea.

La solución diluida preparada para infusión intravenosa debe ser empleada inmediatamente.

Precauciones especiales de conservación, eliminación y otras manipulaciones: Se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas.

El medicamento no contiene ningún conservante antimicrobiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se deben mantener las técnicas asépticas. Antes de la administración, los medicamentos parenterales se deben siempre inspeccionar visualmente por si contienen partículas o presentan alteraciones de color.

Desde un punto de vista microbiológico, la solución diluida preparada para infusión endovenosa debe ser empleada inmediatamente.

Si no se usa de forma inmediata, el tiempo de almacenamiento y conservación hasta su uso y las condiciones antes de su empleo son responsabilidad del usuario y no debieran ser superiores a las 24 horas, conservándola entre 2 a 8°C en refrigeración y únicamente se deberá utilizar si la dilución se ha realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.

El remanente que queda de la solución concentrada, una vez extraída la cantidad a utilizar en la dilución, desde un punto de vista microbiológico también debe descartarse, será responsabilidad del usuario haber hecho la extracción observando estrictas condiciones asépticas para poder conservarlo en las condiciones indicadas para un próximo uso.

La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él, se realizara de acuerdo con la normativa local.

Este medicamento no debe ser utilizado después de la fecha de vencimiento indicada en el envase.

Este medicamento debe ser usado exclusivamente bajo prescripción y vigilancia médica y no puede repetirse sin nueva receta médica.

Dosificación y Grupo Etario: Ajuste de dosis durante el tratamiento Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia, y sea necesario reducir la dosis de esta última, se deben aplicar las reducciones de dosis estándares de la misma, pero no se recomiendan reducciones de dosis de Rituximab.

Linfoma No-Hodgkin Folicular

La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, según el siguiente esquema: a) Terapia Combinada: Inducción: en pacientes con Linfoma Folicular que no hayan sido previamente tratados, o en pacientes en recidiva o refractarios se sugiere inducción con 375mg/m2 de superficie corporal de Rituximab por ciclo, hasta 8 ciclos, en combinación con quimioterapia.

Rituximab debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, luego de la administración del glucocorticoide asociado a la quimioterapia, si correspondiera.

Terapia de mantenimiento para quienes respondieron a inducción: En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular que no hayan sido tratados previamente, y que hayan respondido a la fase de inducción, Rituximab se sugiere un esquema con 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada dos meses (luego de 2 meses de la última dosis de la terapia de inducción), hasta la progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de 2 años.

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular en recaída o refractarios, la posología recomendada de Rituximab, luego de 3 meses de la última dosis de la inducción, es

375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada 3 meses, hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

b) Monoterapia: En pacientes adultos con Linfoma Folicular, en estadio III -IV en recaída o refractario la posología recomendada de Rituximab usado como monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal administrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas. En aquellos pacientes que hayan respondido a un tratamiento previo con Rituximab, la dosis sugerida es la misma a la anterior, es decir (375 mg/m2 de superficie corporal) administrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal según el siguiente esquema: Rituximab debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375mg/m2 el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, tras la infusión IV del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de Rituximab con otras quimioterapias en Linfoma No- Hodgkin difuso de células B grandes.

Leucemia Linfática Crónica (LLC) La dosis sugerida es de 375mg/m2 previo al inicio de Quimioterapia y luego 500mg/m2 el día 1de ciclos 2 a 6. En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del Síndrome de Lisis Tumoral.

Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 x 109/L se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con Rituximab para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.

La dosis recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375mg/m2 de superficie corporal de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg/m2 de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de Rituximab.

Artritis Reumatoidea

Los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información acerca del riesgo de desarrollo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg de Metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de Rituximab para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de cada infusión de Rituximab se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (ejemplo: paracetamol) y un antihistamínico (ejemplo: difenilhidramina).

En esta indicación cada ciclo de Rituximab se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg, separadas por dos semanas. Es decir, se sugiere una infusión IV con 1000mg de Rituximab, y dos semanas más tarde la segunda aplicación de la misma dosis. Ante la necesidad de aplicación posterior, no debiera hacerse antes de las 16 semanas, preferentemente luego de las 24 semanas del ciclo anterior.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM)

La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana, durante 4 semanas. La dosis recomendada de Rituximab para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) es de 375 mg/m2 de superficie corporal, en infusion IV, una vez por semana, durante 4 semanas.

Para tratar los síntomas graves de la vasculitis se recomienda administrar metilprednisolona, en una dosis de 1.000 mg/día I.V. durante 1 a 3 días, seguido de prednisona oral 1 mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) dentro de los 14 días previos al inicio de Rituximab y pueden continuarse durante y luego de del ciclo de 4 semanas de tratamiento con Rituximab.

La seguridad y eficacia del tratamiento con ciclos posteriores de Rituximab aún no se han establecido. Se recomienda para pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y poliangeítis Microscópica (PAM) la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (PCP) durante el tratamiento y por lo menos durante los 6 meses siguientes a la última infusión con Rituximab.

Poblaciones Especiales

-Fertilidad /Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos. No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Por estos motivos, Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con Rituximab las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B.

-Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna, sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado Rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Rituximab ni durante los 12 meses siguientes.

-Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rituximab en niños.

Condición de venta: Venta con fórmula médica Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018012471 emitido mediante Acta No. 12 de 2018, numeral 3.2.2.1, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 01, Diciembre 2017 allegado mediante radicado No. 20181264844

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfatoria al concepto del Acta No. 12 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia teniendo en cuenta que no da respuesta satisfactoria a los requerimientos de calidad.

3.4. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.4.1. MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.4.1.1. UNIRS - GOSERELINA

Radicado: 20191013016 Fecha: 25/01/2019 Interesado: Asociación colombiana de Hematología y Oncología

El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación de las siguientes indicaciones para el principio activo acetato de Goserelina, jeringa prellenada, jeringa para implante; 3.6 mg, 10.8 mg; por vía subcutánea, implante subcutáneo:

Indicación: Prevención de menopausia temprana durante quimioterapia para cáncer de mama en estadio temprano.

Grupo etario: Adultos con cáncer de mama Dosificación: 3.6mg SC cada 28 días

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar, únicamete así:

Indicación: Prevención de menopausia temprana durante quimioterapia para cáncer de mama en estadio temprano.

Grupo etario: Adultos con cáncer de mama Dosificación: 3.6mg SC cada 28 días Precauciones y advertencias: La preservación de la función ovárica no está demostrada más allá de dos años.

3.4.1.2. UNIRS - VALGANCICLOVIR CLORHIDRATO

Radicado: 20191013016 Fecha: 25/01/2019 Interesado: Asociación colombiana de Hematología y Oncología

El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación de las siguientes indicaciones para el principio activo Valganciclovir clorhidrato, tabletas con o sin recubrimiento, que no modifiquen liberación del fármaco, 450 mg por vía oral:

Indicación: Prevención y tratamiento de la infección por citomegalovirus en pacientes adultos sometidos a transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Grupo etario: Adultos Dosificación: 900mg cada 12 horas por dos semanas, 450mg cada 12 horas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar, únicamente así:

Indicación: Prevención y tratamiento de la infección por citomegalovirus en pacientes adultos sometidos a transplante alogénico de progenitores hematopoyéticos.

Grupo etario: Adultos Dosificación: 900mg cada 12 horas por dos semanas, 450mg cada 12 horas.

Adicionalmente, en advertencias debe incluir que el tratamiento preventivo se da cuando en el seguimiento posterior al transplante se encuentran títulos de citomegalovirus, una vez, más de 10.000 copias; o dos veces, más de 5.000 copias.

3.4.1.3. UNIRS - CAPECITABINA

Radicado: 20191013016 Fecha: 25/01/2019

Interesado: Asociación colombiana de Hematología y Oncología

El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación de las siguientes indicaciones para el principio activo Capecitabina, tabletas con o sin recubrimiento, que no modifiquen liberación del fármaco, 500 mg por vía oral:

Indicación: Segunda línea en cáncer de colon - Adultos Grupo etario: Adultos Dosificación:
- Capecitabina monoagente 1250 mg/m2 días 1 a 14 cada 21 días . - En combinación con Oxaliplatino 1000 mg/m2 días 1 a 14 cada 21 días

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Indicación: Segunda línea en cáncer de colon - Adultos

Grupo etario: Adultos

Dosificación:

 Capecitabina monoagente 1250 mg/m2 días 1 a 14 cada 21 días  En combinación con Oxaliplatino 1000 mg/m2 días 1 a 14 cada 21 días

3.4.1.4. UNIRS - LEVOFLOXACINA

Radicado: 20191013016 Fecha: 25/01/2019 Interesado: Asociación colombiana de Hematología y Oncología El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación de las siguientes indicaciones para el principio activo Levofloxacina, tabletas con o sin recubrimiento, que no modifiquen liberación del fármaco, 500 mg por vía oral:

Indicación: Profilaxis neutropenia febril en terapias ablativas Grupo etario: Adultos Dosificación: Levofloxacina oral, 500mg día. Inicio días 1-3 antes de quimioterapia hasta resolución de neutropenia.

CONCEPTO:

Indicación: Profilaxis neutropenia febril en terapias ablativas

Grupo etario: Adultos

Dosificación: Levofloxacina oral, 500mg día. Inicio días 1-3 antes de quimioterapia hasta resolución de neutropenia.

3.4.1.5. MIRAPEX ® ER 1.5 mg TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

MIRAPEX® ER 0.75 mg

MIRAPEX ® ER 0.375 mg

MIRAPEX ® ER 3.0 mg

MIRAPEX® ER 4.5 mg

Expediente: 20015270 / 20015271 / 20015272 / 20015273 / 20015274 Radicado: 20181158805 / 20181258487 20181158809 / 20181268453 20181158811 / 20181268449 20181158814 / 20181268463 20181158818 / 20181268466 Fecha: 27/12/2018 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene Pramipexol de 1.5mg Cada tableta de liberación prolongada contiene Pramipexol de 0.75mg Cada tableta de liberación prolongada contiene Pramipexol de 0.375mg Cada tableta de liberación prolongada contiene Pramipexol de 3.0mg

Cada tableta de liberación prolongada contiene Pramipexol de 4.5mg

Forma farmacéutica: Tabletas de liberación prolongada

Indicaciones: Antiparkinsoniano. Útil en el manejo del síndrome de piernas inquietas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Pramipexol o a otros componentes del producto. No han establecido la seguridad y la eficacia de Mirapex® en niños y adolescentes hasta los 18 años de edad.

Precauciones y advertencias especiales: se sugiere una dosis reducida cuando se prescribe Mirapex® en un paciente con insuficiencia renal.

Alucinaciones y confusión: son efectos colaterales conocidos del tratamiento con agonistas de dopamina y con levodopa en pacientes con enfermedad de parkinson.

Las alucinaciones fueron más frecuentes cuando se administró Mirapex® en combinación con levodopa a pacientes con enfermedad de parkinson avanzada, que en los pacientes en etapa temprana de la enfermedad con monoterapia. Dentro del programa de desarrollo clínico del síndrome de piernas inquietas se ha reportado un caso de alucinaciones. Se debe informar a los pacientes que pueden ocurrir alucinaciones (mayormente visuales).

Los pacientes deben saber el hecho de que pueden producirse alucinaciones que podrían afectar negativamente su capacidad de conducir vehículos.

Trastornos de control de impulsos y comportamientos compulsivos: pacientes y cuidadores deben ser conscientes del hecho de que el comportamiento anormal (que refleja síntomas de trastornos del control de impulso y comportamientos compulsivos) tal como atracones alimentarios, compras compulsivas, hipersexualidad e inclinación patológica a los juegos de azar, ha sido reportado en pacientes con fármacos dopaminérgicos. Se deberá considerar la reducción de la dosis/ descontinuación progresiva.

Monitoreo oftalmológico: se observaron cambios patológicos (degeneración y pérdida de células fotorreceptoras) en la retina de ratas albinas, en el estudio de carcinogenicidad de 2 años de duración. Las evaluaciones de las retinas de ratones albinos, ratas pigmentadas, monos y cerdos "minipig", no revelaron cambios similares.

No se ha establecido el significado potencial de este efecto en humanos, pero no se lo puede ignorar ya que puede estar involucrado el trastorno de un mecanismo universalmente presente en los vertebrados (esto es, derrame de disco).

Enfermedad cardiovascular severa: se debe tener cuidado en caso de enfermedad cardiovascular severa. Se recomienda monitorear la presión arterial, especialmente al inicio del tratamiento, debido al riesgo general de hipotensión postural asociada con la terapia dopaminérgica.

Aparición súbita de sueño y somnolencia: se debe alertar a los pacientes sobre los posibles efectos sedativos asociados con Mirapex®, incluyendo somnolencia y la posibilidad de quedarse dormido mientras están comprometidos en actividades de la vida diaria. Debido a que la somnolencia es un evento adverso frecuente con consecuencias potencialmente serias, los pacientes no deben conducir vehículos ni operar maquinaria compleja, hasta que tengan suficiente experiencia con Mirapex® para evaluar si afecta negativamente o no su desempeño mental y/o motor. Se debe advertir a los pacientes que si experimentan aumento de la somnolencia o episodios de quedarse dormidos durante actividades de la vida diaria (por ejemplo, durante conversaciones, al comer, etc.), en cualquier momento durante el tratamiento, no deben conducir un vehículo ni participar en actividades potencialmente peligrosas, y deben contactar a su médico.

Disquinesia: en enfermedad de parkinson avanzada, en tratamiento combinado con levodopa, puede ocurrir disquinesia durante la titulación inicial de Mirapex. Si ocurre, se debe reducir la dosis de levodopa.

Enfermedad maligna: estudios epidemiológicos demostraron que los pacientes con enfermedad de parkinson tienen un mayor riesgo (aproximadamente 2 a 6 veces superior) de desarrollar melanoma que la población general. No está claro aún si el aumento de riesgo observado se debió a la enfermedad de parkinson sola o a otros factores, tales como los medicamentos utilizados para tratarla. Por las razones anteriormente expuestas, se recomienda monitorear periódicamente a los pacientes sobre la aparición de melanoma, cuando se utiliza Pramipexol u otros fármacos dopaminérgicos.

Enfermedad de parkinson: se han informado síntomas que sugieren un síndrome neuroléptico maligno con la suspensión brusca de la terapia dopaminérgica.

Aumento de síntomas en el síndrome de piernas inquietas: existen informes en la literatura que indican que el tratamiento del síndrome de piernas inquietas con medicaciones dopaminérgicas puede resultar en aumento de los síntomas.

Este acrecentamiento se refiere a la aparición temprana de síntomas por la noche (o incluso la tarde), al aumento de los síntomas, y/o expansión de los mismos a otra extremidades.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013253 emitido mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.1.2.2, con el fin de dar respuesta a los requerimientos y continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Inserto versión 20170912
Información para prescribir versión 0186-18 del 12 de septiembre 2018

CONCEPTO:

Se han reportado casos de fibrosis retroperitoneal, infiltrados pulmonares, derrame pleural, engrosamiento pleural, pericarditis y valvulopatías con el uso de agentes dopaminérgicos derivados del ergot. Aunque estos eventos adversos se relacionan con compuestos relacionados con la estructura ergolina, se desconoce si este efecto puede ser producido por derivados no ergotamínico. Casos de posibles complicaciones fibróticas, incluida fibrosis peritoneal, fibrosis pleural y fibrosis pulmonar ha sido reportados en experiencia postmercadeo con tabletas de MIRAPEX, aunque la evidencia no es suficiente para establecer una relación de causalidad entre las tabletas de MIRAPEX y las complicaciones fibróticas, la contribución de este medicamento no ha sido completamente excluido.

Adicionalmente, la Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir puesto que no se ajustan al presente concepto.

3.4.1.6. VISIPAQUE 270 MG I / ML

Expediente: 19906441 Radicado: 20181266326 Fecha: 24/12/2018 Interesado: Ge Healthcare Colombia S.A.S.

Composición: Cada mL de solución inyectable contiene Iodixanol 550 mg equivalente a Yodo 270 mg

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

Medio de contraste para administración:

intraarterial para: angiografía (ventriculografía izquierda y arteriografía coronaria selectiva), arteriografía periférica, arteriografía visceral, arteriografía cerebral. (Aprobación mediante acta no. 04 del 2000, numeral 2.1.1)
intravenosa para: visualización en tomografía computarizada de cabeza y cuerpo y urografía excretora. (Aprobación mediante acta no. 04 del 2000, numeral 2.1.1)
administración intratecal (aprobación mediante acta no. 07 del 2001, numeral 2.6.1)
uso en pediatría para cardioangiografia, urografía y tomografía computarizada de cabeza y cuerpo. (Aprobación mediante acta no. 3 del 2002, numeral 2.7.7)
en cavidades corporales y gastrointestinal. (Aprobación mediante acta no. 49 del 2010, numeral 3.3.13)

Contraindicaciones: Actas 4 de 2000 (2.1.1) acta 7 de 2001 (2.6.1) y acta 12 del 2002 (2.3.35) hipersensibilidad al medicamento. Embarazo.

-Precauciones y advertencias: se han presentado reportes pos-comercialización sobre casos de disfunción tiroidea tras la exposición al medio de contraste yodado (MCI), principalmente en neonatos.

-Se debe monitorear la función tiroidea en los neonatos expuestos a medios de contraste yodados (MCI).

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones Medio de contraste para administración:

Intraarterial para angiografía (ventriculografía izquierda y arteriografía coronaria selectiva), arteriografía periférica, arteriografía visceral, arteriografía cerebral.
Intravenosa para visualización en tomografía computarizada de cabeza y cuerpo y urografía excretora.
Administración intratecal
Uso en pediatría para cardioangiografia, urografia y tomografia computarizada de cabeza y cuerpo.
En cavidades corporales (Histerosalpingografia y artrografía) y gastrointestinal.
Intravenoso: venografía

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones

Medio de contraste para administración:

Intraarterial para angiografía (ventriculografía izquierda y arteriografía coronaria selectiva), arteriografía periférica, arteriografía visceral, arteriografía cerebral.
Intravenosa para visualización en tomografía computarizada de cabeza y cuerpo y urografía excretora.
Administración intratecal
Uso en pediatría para cardioangiografia, urografia y tomografia computarizada de cabeza y cuerpo.
En cavidades corporales (Histerosalpingografia y artrografía) y gastrointestinal.
Intravenoso: venografía

3.4.1.7. CERAZETTE® TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 19924192 Radicado: 20181267983 Fecha: 27/12/2018 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 0,075mg de Desogestrel

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Alternativo en anticoncepción oral, en particular si están contraindicados los estrogenos y en mujeres lactantes.

Contraindicaciones: Embarazo conocido o sospechado. Trastorno tromboembolico venoso activo.

Presencia o antecedentes de enfermedad hepatica grave mientras los valores de la función hepatica no se hayan normalizado. Tumores progestageno dependientes.

Hemorragia vaginal no diagnosticada. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de interacciones
Información para prescribir Versión 03-2016

Nuevas indicaciones: Anticonceptivo

Nuevas contraindicaciones, precauciones o advertencias: Contraindicaciones y Advertencias Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Conocimiento o sospecha de embarazo.

Trastorno Tromboembólico venoso activo.

Presencia o antecedentes de enfermedad hepática severa mientras los valores de la función hepática no se hayan normalizado.

Conocimiento o sospecha de condiciones malignas sensibles a los esteroides sexuales.

Sangrado vaginal no diagnosticado.

Advertencias y precauciones especiales de uso

Advertencias

En presencia de cualquiera de las condiciones/factores de riesgo mencionados a continuación, los beneficios del uso de progestágenos deberán ser evaluados frente a los posibles riesgos para cada mujer en particular y considerados con la paciente antes de que decida comenzar a utilizar Cerazette. En el caso de agravamiento, exacerbación o aparición por primera vez de cualquiera de estas condiciones la mujer deberá comunicarse con su médico. El médico luego deberá decidir si descontinuar o no el uso de Cerazette.

En general, el riesgo de cáncer de mama aumenta con el avance de la edad. Durante el uso de anticonceptivos orales combinados (AOCs), el riesgo de diagnóstico de cáncer de mama aumenta ligeramente. Este mayor riesgo desaparece gradualmente dentro de los 10 años posteriores a la descontinuación del AO y no está relacionado con el tiempo de uso, sino con la edad de la mujer durante el uso del AO. Se calculó la cantidad esperada de casos diagnosticados cada 10.000 mujeres que usan AOs combinados (hasta 10 años después de su interrupción) con respecto a quienes nunca los utilizaron, durante el mismo periodo, para los respectivos grupos etarios y se presenta en la siguiente tabla.

Tabla 1.

El riesgo en usuarias de anticonceptivos con progestágeno solo (POCs), como por ejemplo Cerazette, posiblemente es de una magnitud similar a la asociada con los AOCs. Sin embargo, para los POCs, la evidencia es menos concluyente. En comparación con el riesgo de tener cáncer de mama en algún momento, el mayor riesgo asociado con los AOCs es bajo. Los casos de cáncer de mama diagnosticados en usuarias de AOCs tienden a estar menos avanzados que en aquellas que no han utilizado AOCs. El mayor riesgo en usuarias de AOCs puede deberse a un diagnostico más temprano, a los efectos biológicos de la píldora o a una combinación de ambos.

Debido a que no puede excluirse un efecto biológico de los progestágenos sobre el cáncer de hígado, en las mujeres con cáncer de hígado se deberá hacer una evaluación individual de la relación beneficio/riesgo.

Cuando ocurren trastornos agudos o crónicos de la función hepática, la mujer deberá ser referida a un especialista para un examen y asesoramiento.

Si se desarrolla hipertensión sostenida durante el uso de Cerazette, o si un aumento significativo de la presión arterial no responde adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, se deberá considerar la descontinuación de Cerazette.

Los estudios epidemiológicos han asociado el uso de AOs combinados con una mayor incidencia de tromboembolismo venoso (TEV, trombosis venosa profunda y embolia pulmonar). Si bien se desconoce la relevancia clínica de este hallazgo para el Desogestrel utilizado como anticonceptivo en ausencia de un componente estrogénico, se deberá descontinuar el uso de Cerazette en el caso de una trombosis.

También se deberá considerar la descontinuación de Cerazette en el caso de inmovilización prolongada debida a cirugía o enfermedad. Se deberá informar a las mujeres con antecedentes de tromboembolismo que existe posibilidad de recurrencia.

Si bien los progestágenos pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no se ha demostrado la necesidad de alterar el régimen terapéutico en pacientes con diabetes que utilizan píldoras con progestágeno solo.

Sin embargo, las pacientes diabéticas deberán ser observadas cuidadosamente durante los primeros meses de uso.

El tratamiento con Cerazette produce una disminución de los niveles séricos de estradiol, hasta un nivel que corresponde al de la fase folicular temprana. Hasta el momento se desconoce si dicha disminución tiene algún efecto clínicamente relevante sobre la densidad mineral ósea.

La protección de las píldoras tradicionales con solo progestágeno contra los embarazos ectópicos no es tan buena como la de los anticonceptivos orales combinados, la cual ha estado asociada con ovulaciones frecuentes durante el uso de píldoras de solo progestágeno. A pesar del hecho de que Cerazette inhibe consistentemente la ovulación, se deberá tener en cuenta un embarazo ectópico en el diagnóstico diferencial si la mujer presenta amenorrea o dolor abdominal.

Ocasionalmente puede ocurrir cloasma, en especial en mujeres con antecedentes de cloasma gravídico. Las mujeres con tendencia al cloasma deberán evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta durante el uso de Cerazette.

Tanto durante el embarazo como con el uso de esteroides sexuales se han informado las siguientes condiciones, aunque no se ha establecido una asociación con el uso de progestágenos: ictericia y/o prurito relacionado con colestasis; formación de cálculos biliares; porfiria; lupus eritematoso sistémico; síndrome urémico hemolítico; corea de Sydenham; herpes gestacional; pérdida de la audición relacionada con otoesclerosis; angioedema (hereditario).

Cerazette contiene menos de 65 mg de lactosa y por lo tanto no deberá ser administrado a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa.

Examen médico/consultas: Antes de la prescripción se deberá realizar una historia clínica completa y se recomienda realizar un examen ginecológico completo para excluir un embarazo. También se deberán investigar los trastornos hemorrágicos, como la oligomenorrea y la amenorrea. El intervalo entre los controles depende de las circunstancias de cada caso individual. Si el producto prescrito pudiera incidir en una enfermedad latente o manifiesta, los exámenes de control deberán ser programados en consecuencia. A pesar del hecho de que Cerazette se toma de manera regular, pueden ocurrir alteraciones del sangrado. Si el sangrado es muy frecuente e irregular, se deberá considerar el uso de otro método anticonceptivo. Si los síntomas persisten, se deberá descartar una causa orgánica. El control de la amenorrea durante el tratamiento depende de si los comprimidos se han tomado o no de acuerdo con las instrucciones y puede incluir una prueba de embarazo. En el caso de embarazo, se deberá interrumpir el tratamiento. Se deberá advertir a las pacientes que Cerazette no brinda protección contra el HIV (SIDA) ni otras infecciones de transmisión sexual.

Disminución de la eficacia: La eficacia de Cerazette puede ser reducida en el caso de omisión de tabletas, trastornos gastrointestinales o el uso de medicamentos concomitantes que disminuyen la concentración plasmática de Etonogestrel, el metabolito activo de Desogestrel.

Cambios en el patrón de sangrado vaginal: Durante el uso de un anticonceptivo con progestágeno solo, el sangrado vaginal puede volverse más frecuente o más prolongado en algunas mujeres, mientras que en otras el sangrado puede volverse incidental o estar totalmente ausente. Frecuentemente estos cambios son una razón para que las mujeres rechacen el método o no lo cumplan. La aceptación del patrón de sangrado puede mejorar si la mujer que ha elegido usar Cerazette es asesorada cuidadosamente en este sentido. La evaluación del sangrado vaginal deberá efectuarse sobre una base ad hoc y puede incluir un examen para excluir malignidad o embarazo.

Desarrollo folicular: Con todos los anticonceptivos hormonales en dosis bajas se produce desarrollo folicular y ocasionalmente el folículo puede continuar creciendo más allá del tamaño que alcanzaría en un ciclo normal. Por lo general, estos folículos agrandados desaparecen espontáneamente. Con frecuencia, son asintomáticos; en algunos casos están asociados con dolor abdominal leve. Raramente requieren intervención quirúrgica.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: Sobre la base del perfil farmacodinámico, se espera que la influencia de Cerazette sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria sea mínima o inexistente.”

Nuevas interacciones Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interaccion

Interacciones

Nota: La información para prescribir de medicamentos concomitantes debe ser consultada para identificar interacciones potenciales.

Las interacciones entre los anticonceptivos orales y otros productos medicinales pueden resultar en sangrado inesperado y/o fracaso de la anticoncepción. En la literatura se informaron las siguientes interacciones (principalmente con anticonceptivos combinados pero en ocasiones también con anticonceptivos con progestágeno solo).

Metabolismo hepático: Pueden ocurrir interacciones con productos medicinales o herbales que inducen enzimas microsomales, específicamente Enzimas del Citocromo P450 (CYP), que pueden resultar en un aumento de la depuración reduciendo concentraciones plasmáticas de hormonas sexuales y puede disminuir la efectividad de anticonceptivos orales, incluyendo Cerazette. Estos productos incluyen fenitoína, fenobarbital, primidona, bosentan carbamazepina, rifampicina; y posiblemente también oxcarbazepina, rifabutina, topiramato, felbamato, griseofulvina, algunos inhibidores de la proteasa de VIH (Por ejemplo ritonavir, nelfinavir)e inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósidos (por ejemplo efavirenz) y el remedio herbal: hierba de San Juan.

La inducción enzimática puede ocurrir después de algunos días de tratamiento. La inducción enzimática máxima se observa generalmente dentro de unas pocas semanas. Después de la descontinuación de la terapia, la inducción enzimática puede durar cerca de 28 días.

Cuando son coadministrados con anticonceptivos hormonales, muchas combinaciones de los inhibidores de la proteasa de VIH (Por ejemplo Nelfinavir) e inhibidores de la transcriptasa reversa no nucleósido (por ejemplo Nevirapina) y/o combinaciones con productos medicinales para el virus de la Hepatitis C (VHC) (por ejemplo Boceprevir, Telaprevir), pueden incrementar o disminuir las concentraciones plasmáticas de progestinas, incluyendo Etonogestrel, el metabolito activo de Desogestrel. El efecto neto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Las mujeres que reciben tratamiento con cualquiera de estos productos medicinales o herbales que inducen enzimas hepáticas mencionados arriba deberán ser advertidas sobre la posible reducción de la eficacia de Cerazette. Un método anticonceptivo de barrera debe ser usado además de Cerazette durante la administración de productos medicinales que inducen enzimas hepáticas, y por 28 días después de la descontinuación de los mismos.

Para mujeres en tratamiento a largo plazo con productos medicinales inductores de enzimas se deberá considerar el uso de un método anticonceptivo alternativo que no se vea afectado por los productos medicinales inductores de enzimas.

La administración concomitante de inhibidores CYP3A4 fuertes (por ejemplo Ketoconazol, itraconazol, claritromicina) o moderados (por ejemplo Fluconazol, diltiazem, eritromicina) puede incrementar las concentraciones séricas de progestinas, incluyendo Etonogestrel, el metabolito activo de Desogestrel.

Durante el tratamiento con carbón medicinal puede disminuir la absorción del esteroide de la tableta, y por lo tanto también la eficacia anticonceptiva. En dicho caso, se aplica la recomendación para omisión de tabletas.

Los anticonceptivos hormonales pueden interferir con el metabolismo de otros medicamentos. En consecuencia, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (por ej., ciclosporina) o disminuir (por ejemplo lamotrigina).

Pruebas de laboratorio: Los datos obtenidos con los AOCs han revelado que los esteroides anticonceptivos pueden incidir en los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, incluidos los parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles séricos de proteínas (transportadoras), por ej., globulina de unión a corticosteroides y fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los carbohidratos y los parámetros de coagulación y fibrinólisis. Los cambios generalmente se mantienen dentro del rango normal. Se desconoce en qué grado esto también se aplica a los anticonceptivos con progestágeno solo.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe sustentar con estudios clínicos, la indicación: “Alternativo en anticoncepción oral, en particular si están contraindicados los estrogenos y en mujeres lactantes”, por cuanto lo allegado no lo controvierte.

3.4.1.8. ACECNOU 3 g

Expediente: 20084157 Radicado: 20181263974 Fecha: 21/12/2018 Interesado: Faes Farma S.A.S.

Composición: Cada sobre de 8g contiene Fosfomicina trometamol 5,63g equivalente a fosfomicina base 3g

Forma farmacéutica: Granulados

Indicaciones: Indicado en el tratamiento de infecciones agudas no complicadas de las vías urinarias bajas. Infecciones urinarias post-operatorias. Profilaxis y terapia de la cistitis postcoital. Profilaxis de las infecciones del tracto urinario en las intervenciones quirúrgicas y en las maniobras diagnósticas instrumentales.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Su administración en casos de embarazo y lactancia se hará evaluando el riesgo/beneficio y bajo directo control médico. En caso de pacientes con diabetes mellitus se debe tener en cuenta que el producto contiene azúcar.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 2018

Nuevas Indicaciones Cistitis Bacteriana Aguda, episodios agudos de cistitis bacteriana recurrente, síndrome de vejiga uretral bacteriana aguda, uretritis no específica bacteriana.

Bacteriuria asintomática significativa (el embarazo). Infecciones postoperatorias del tracto urinario. Prevención de las infecciones del tracto urinario después de una operación quirúrgica y de prácticas transuretrales diagnósticas.

Nuevas contraindicaciones, precauciones o advertencias Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al principio activo (fosfomicina trometamol) o a cualquiera de los excipientes. Pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina (Clcr) < 10 ml/min). Pacientes sometidos a hemodiálisis.

Los niños menores de 12 años (sobres de 3 g).

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Antes de la administración de fosfomicina se investigará en el paciente la posible existencia previa de manifestaciones de hipersensibilidad a la fosfomicina. Durante el tratamiento con fosfomicina pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad que potencialmente amenazan la vida, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico. Si se produce una reacción de este tipo fosfomicina nunca debe administrarse de nuevo y necesita tratamiento médico adecuado. Se informó de la diarrea asociada a antibióticos, con el uso de casi todos los agentes antibacterianos incluyendo fosfomicina y puede variar en severidad de la diarrea leve a colitis fatal. La diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o con la presencia de sangre, durante o después del tratamiento con Acecnou (incluso varias semanas después del tratamiento), puede ser sintomático de la enfermedad causada por Clostridium difficile (CDAD). Por lo tanto es importante considerar este diagnóstico en pacientes en los que ha habido diarrea grave durante o después del tratamiento con Acecnou. Si CDAD se sospecha o confirma, se debe iniciar el tratamiento apropiado inmediatamente. Los medicamentos anti-peristálticas están contraindicados en esta situación clínica.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de creatinina es mayor de 10 ml/min, las concentraciones urinarias de fosfomicina permanecen efectivas durante 48 horas después de una dosis normal.

Información importante sobre algunos de los ingredientes: Acecnou contiene sacarosa: utilizar con precaución en pacientes con intolerancia hereditaria para la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, sacarasa-isomaltas; utilizar con precaución en pacientes con diabetes o que siguen una dieta baja en calorías.

Acecnou contiene sacarina.

Nuevas reacciones adversas

Los efectos secundarios más comunes que se producen después de tomar una dosis única de fosfomicina trometamol implican el tracto gastrointestinal; causando principalmente diarrea. Estos efectos generalmente son autolimitados en duración y se resuelven espontáneamente.

Nuevas interacciones La administración concomitante de metoclopramida reduce la absorción oral de fosfomicina. Otros fármacos que aumentan la motilidad gastrointestinal pueden producir efectos similares.

La administración concomitante de antiácidos o sales de calcio induce una reducción de los niveles de las concentraciones en plasma y orina de fosfomicina. La comida puede retrasar la absorción del principio activo de Acecnou, resultante ligera disminución de los niveles plasmáticos máximos y concentraciones urinarias. Por lo tanto es preferible tomar el medicamento con el estómago vacío o 2-3 horas después de las comidas.

Los problemas específicos relacionados con la alteración del INR. Numerosos casos de aumento de la actividad de los antagonistas de la vitamina K han sido reportados en pacientes tratados con antibióticos. Los factores de riesgo incluyen infección severa o inflamación, la edad y la mala salud general. En estas circunstancias, es difícil determinar si la alteración de INR es debido a la enfermedad infecciosa o su tratamiento. Sin embargo, algunas clases de antibióticos son más a menudo implicados y, en particular: las fluoroquinolonas, macrólidos, ciclinas, cotrimoxazol y algunas cefalosporinas.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 2018

Nuevas Indicaciones Cistitis Bacteriana Aguda, episodios agudos de cistitis bacteriana recurrente, síndrome de vejiga uretral bacteriana aguda, uretritis no específica bacteriana.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: Antes de la administración de fosfomicina se investigará en el paciente la posible existencia previa de manifestaciones de hipersensibilidad a la fosfomicina. Durante el tratamiento con fosfomicina pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad que potencialmente amenazan la vida, incluyendo anafilaxia y shock anafiláctico. Si se produce una reacción de este tipo fosfomicina nunca debe administrarse de nuevo y necesita tratamiento médico adecuado. Se informó de la diarrea asociada a antibióticos, con el uso de casi todos los agentes antibacterianos incluyendo fosfomicina y puede variar en severidad de la diarrea leve a colitis fatal. La diarrea, particularmente si es severa, persistente y/o con la presencia de sangre, durante o después del tratamiento con Acecnou (incluso varias semanas después del tratamiento), puede ser sintomático de la enfermedad causada por Clostridium difficile (CDAD). Por lo tanto es importante considerar este diagnóstico en pacientes en los que ha habido diarrea grave durante o después del tratamiento con Acecnou. Si CDAD se sospecha o confirma, se debe iniciar el tratamiento apropiado inmediatamente. Los medicamentos antiperistálticas están contraindicados en esta situación clínica.

Insuficiencia renal: el aclaramiento de creatinina es mayor de 10 ml/min, las concentraciones urinarias de fosfomicina permanecen efectivas durante 48 horas después de una dosis normal.

Información importante sobre algunos de los ingredientes: Acecnou contiene sacarosa: utilizar con precaución en pacientes con intolerancia hereditaria para la fructosa, problemas de absorción de glucosa o galactosa, sacarasaisomaltas; utilizar con precaución en pacientes con diabetes o que siguen una dieta baja en calorías. Acecnou contiene sacarina.

Nuevas reacciones adversas

3.4.1.9. ALIMTA® 100mg

ALIMTA® 500mg

Expediente: 19998729 / 19951013 Radicado: 20181265317 / 20181265324 Fecha: 21/12/2018 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc

Composición: Cada vial contiene Pemetrexed disodico heptahidratado 139,8 mg equivalente a Pemetrexed ácido 100mg Cada vial contiene Pemetrexed disodico heptahidratado 713 mg equivalente a Pemetrexed ácido 100mg

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado para reconstituir a Solución Inyectable

Indicaciones:

Mesotelioma Alimta® en combinación con un agente platino está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa.

Cáncer pulmonar a células no pequeñas, no escamosas - combinación con cisplatino.

Alimta® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado o metastásico.

Cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas - después de quimioterapia previa.

Alimta® está indicado como monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado a metastásico, después de quimioterapia previa.

Cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas - mantenimiento.

Alimta® está indicado para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas no escamosas localmente avanzado o metastático, excepto aquellos que tengan histología predominantemente de células escamosas, cuya enfermedad no ha progresado luego de cuatro ciclos de quimioterapia de primera línea con un agente platino.

Alimta® no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas escamosas.

Contraindicaciones: El uso Alimta está contraindicada en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severa al pemetrex o a cualquiera de los excipientes que componen la formula. Durante el tratamiento con Alimta se debe interrumpir la lactancia materna. Administración concomitante de la vacuna de la fiebre amarilla.

Modificación de indicaciones
Inserto Versión CDS09SEP12 PTC v2.0 (11Mar15)
Información para prescribir Versión CDS09SEP12 PTC v2.0 (11Mar15)

Nuevas indicaciones Mesotelioma pleural maligno: Alimta® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno no resecable que no han recibido quimioterapia previamente.

Cáncer de pulmón no microcítico: Alimta® en combinación con cisplatino, está indicado para el tratamiento en primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan una histología predominantemente de célula escamosa.

Alimta® en monoterapia está indicado como tratamiento de mantenimiento de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquéllos que tengan histología predominantemente de célula escamosa, cuya enfermedad no ha progresado inmediatamente después de un régimen quimioterápico basado en un platino.

Alimta® en monoterapia está indicado para el tratamiento en segunda línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico localmente avanzado o metastásico, salvo aquellos que tengan histología predominantemente de célula escamosa.

Alimta® no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas escamosas.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Inserto Versión CDS09SEP12 PTC v2.0 (11Mar15)
Información para prescribir Versión CDS09SEP12 PTC v2.0 (11Mar15)

Alimta® no está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas escamosas.

3.4.1.10. DAKTARIN CREMA DERMATOLÓGICA

Expediente: 1980477 Radicado: 20181268788 Fecha: 28/12/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada crema tópica de 100 g contiene 2 g de Nitrato de Miconazol

Forma farmacéutica: Crema tópica

Indicaciones: Antimicótico de uso tópico

Contraindicaciones: No debe aplicarse sobre lesiones abiertas

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto versión Agosto 22 de 2015
Información para prescribir versión Agosto 22 de 2015

Nueva dosificación Posología y Administración

Posología Aplicar un poco de crema sobre la lesión 2 veces al día.

La duración de la terapia varía de 2 a 6 semanas dependiendo de la localización y severidad de la lesión.

El tratamiento se debe continuar al menos una semana después que hayan desaparecido todos los signos y síntomas.

Administración Para uso tópico.

Frotar la crema en la piel con su dedo hasta que haya penetrado completamente en la piel.

Nuevas indicaciones Infecciones de la piel debido a dermatofitos u levaduras, y otros hongos como: Tiña capitis, corporis, manum, barba, cruris, pedis (pie de atleta).

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto versión Agosto 22 de 2015
Información para prescribir versión Agosto 22 de 2015

Nueva dosificación Posología y Administración

Posología Aplicar un poco de crema sobre la lesión 2 veces al día.

La duración de la terapia varía de 2 a 6 semanas dependiendo de la localización y severidad de la lesión.

El tratamiento se debe continuar al menos una semana después que hayan desaparecido todos los signos y síntomas.

Administración Para uso tópico.

Frotar la crema en la piel con su dedo hasta que haya penetrado completamente en la piel.

Nuevas indicaciones Infecciones de la piel debido a dermatofitos u levaduras, y otros hongos como: Tiña capitis, corporis, manum, barba, cruris, pedis (pie de atleta).

3.4.1.11. XELJANZ ® 5 mg

Expediente: 20059967 Radicado: 20191000895 Fecha: 03/01/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene citrato de Tofacitinib 8,078mg equivalente a Tofacitinib 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Xeljanz® (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDS).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento. No debe ser usado en combinación con fármacos modificadores de la enfermedad reumatoidea de origen biológico o inmunosupresores potentes tales como azatioprina y ciclosporina. Precauciones y advertencias: infecciones serias: se han reportado infecciones serias y algunas veces fatales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicas invasivas, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo inmunomoduladores, incluidos DMARDS Y Xeljanz® tuberculosis: antes de la administración de Xeljanz® los pacientes deberán evaluarse y someterse a prueba para determinar si presentan infección latente o activa. Reactivación viral: se ha reportado reactivación viral con el tratamiento con DMARDS y en los estudios clínicos de Xeljanz® se observaron casos de reactivación del virus herpes (por ejemplo herpes zóster). Se desconoce el impacto de Xeljanz® sobre la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos para los ensayos clínicos. Neoplasias malignas y trastorno linfoproliferativo: existe posibilidad de que Xeljanz® afecte las defensas del huésped contra las neoplasias malignas. Se desconoce el impacto del tratamiento con Xeljanz® sobre el desarrollo y curso de las neoplasias malignas, sin embargo se observaron neoplasias malignas en los estudios clínicos.

Perforaciones gastrointestinales: los eventos de perforación gastrointestinal se han reportado en los ensayos clínicos con pacientes con artritis reumatoide, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos eventos. Parámetros de laboratorio: linfocitos: los recuentos de linfocitos menores de 500 células/mm3 estuvieron asociados con aumento de la incidencia de infecciones tratadas y serias. No se recomienda iniciar tratamiento con Xeljanz® en pacientes con bajo recuento de linfocitos. Neutrófilos: el tratamiento con Xeljanz® se asoció con aumento de la incidencia de neutropenia

(menos de 2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con Xeljanz® en pacientes con recuento bajo de neutrófilos.

Hemoglobina: no se recomienda iniciar el tratamiento con Xeljanz® en pacientes con valores bajos de hemoglobina. Lípidos: el tratamiento con Xeljanz® fue asociado con el aumento de los parámetros de lípidos como por ejemplo el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Vacunaciones: no se encuentra disponible ningún dato sobre la respuesta a la vacunación o a la transmisión secundaria de infección a través de vacunas vivas a pacientes que estaban recibiendo Xeljanz®. Se recomienda que las vacunas vivas no se administren concurrentemente con Xeljanz®. Pacientes con insuficiencia renal: no se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Pacientes con insuficiencia hepática: no se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Combinación con otras terapias AR: no se ha estudiado Xeljanz® y su utilización debe evitarse en pacientes con AR combinado con DMARDS biológicos.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión 17.0 del 29 de mayo de 2018
Información para prescribir versión 17.0 del 29 de mayo de 2018

Nueva dosificación Posología y métodos de administración.

Posología.

No se ha estudiado Xeljanz® combinado con DMARDs biológicos como por ejemplo antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT), antagonistas de los receptores de interleuquinas-1, antagonistas de los receptores de interleuquinas-6 (RIL-6), anticuerpos monoclonales anti-CD20 y moduladores selectivos de coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina, ciclosporina y tacrolimus y deberá evitarse su consumo debido a la posibilidad de aumentar la inmunosupresión y el riesgo de infecciones.

El tratamiento con Xeljanz® debe interrumpirse si un paciente desarrolla una infección seria hasta que esta se controle.

Método de Administración.

Xeljanz® / Xeljanz® XR se administran por vía oral, con o sin alimentos.

Trague las tabletas de XELJANZ XR enteras e intactas. No las rompa, divida ni mastique.

Posología para Artritis Reumatoide.

Xeljanz® / Xeljanz® XR se puede utilizar como monoterapia o combinado con metotrexato (MTX) u otros DMARDs no biológicos.

Xeljanz® La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg administrada dos veces al día.

Xeljanz® XR La dosis recomendada de Xeljanz® XR es de 11 mg una vez al día.

Xeljanz® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmax) con XELJANZ 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis reumatoide es aplicable a XELJANZ 5 mg dos veces al día y XELJANZ XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (Tofacitinib).

Cambio de Xeljanz® Tabletas a Xeljanz® XR Tabletas para la Posología para la Artritis Reumatoide.

El día siguiente a la última dosis de Xeljanz® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con Xeljanz® 5 mg dos veces al día a Xeljanz® XR 11 mg una vez al día.

Posología para Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) Xeljanz®.

La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg administrado dos veces al día en combinación con DMARD sintéticos convencionales (DMARDsc).

Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis psoriásica se aplica a Xeljanz® 5 mg dos veces al día.

Xeljanz® XR.

La dosis recomendada de Xeljanz® XR es 11 mg administrado una vez al día usado en combinación con DMARDsc.

Xeljanz® XR 11 mg una vez al día demostró una equivalencia farmacocinética (ABC y Cmax) con Xeljanz® 5 mg dos veces al día. Toda la información proporcionada en esta sección sobre la indicación para la artritis reumatoide es aplicable a XELJANZ 5 mg dos veces al día y Xeljanz® XR 11 mg una vez al día, ya que contienen el mismo principio activo (Tofacitinib).

Cambio de Xeljanz® Tabletas a Xeljanz® XR Tabletas para la Posología para la Artritis Psoriásica.

El día siguiente a la última dosis de Xeljanz® 5 mg, se puede cambiar a los pacientes tratados con Xeljanz® 5 mg dos veces al día a Xeljanz® XR 11 mg una vez al día.

Posología en Colitis Ulcerativa La dosis recomendada de XELJANZ para pacientes adultos con colitis ulcerativa de actividad moderada a grave es de 10 mg por vía oral dos veces al día para la inducción durante al menos 8 semanas y de 5 mg dos veces al día para el mantenimiento.

Descontinuar la terapia de inducción en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico en la semana 16.

Para los pacientes refractarios, como los que fallaron en la terapia previa con antagonistas del TNF, se debe considerar la continuación de la dosis de 10 mg dos veces al día.

Los pacientes que no logran mantener el beneficio terapéutico con XELJANZ 5 mg dos veces al día pueden beneficiarse de un aumento de XELJANZ 10 mg administrado dos veces al día.

Ajustes de la Dosis debido a Alteraciones de Laboratorio.

Para el manejo de alteraciones de laboratorio relacionadas con la dosis, como por ejemplo linfopenia, neutropenia y anemia, podrían requerirse ajustes de la dosis o la interrupción de la administración en la forma descrita en las Tablas 1, 2 y 3.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con recuento de linfocitos menor de 500 células/mm3.

Tabla 1: Ajustes de la Dosis para Linfopenia.

Recuento Bajo de Linfocitos	—
Valor de Laboratorio (células/mm3)	Recomendación
Recuento de linfocitos ≥500.	Mantener la dosis.
Recuento de linfocitos <500 (Confirmado mediante repetición de la prueba).	Interrumpir el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR
XR

Se recomienda no iniciar el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm3.

Tabla 2: Ajustes de la dosis para Neutropenia

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo Valor de Laboratorio (células/mm3)

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) bajo	—
Valor de Laboratorio (células/mm3)	Recomendación
RAN >1000	Mantener la dosis.
RAN 500-1000	Para pacientes que reciben Xeljanz® 5 mg dos veces al día interrumpir la administración de Xeljanz®. Cuando el RAN sea >1000 reanudar el tratamiento con Xeljanz® 5 mg dos veces al día. Para pacientes que reciben Xeljanz® XR 11 mg una vez al día, interrumpir la administración de Xeljanz® XR. Cuando el RAN sea >1000 reanude el tratamiento con Xeljanz® XR 11 mg una vez al día.
RAN <500 (Confirmado mediante repetición de la prueba).	Interrumpa la administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR.

Se recomienda no iniciar el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con hemoglobina <9 g/dL.

Valor Bajo de Hemoglobina	—
Valor de Laboratorio (g/dL)	Recomendación
Disminución de ≤2 g/dL y de ≥9,0 g/dL.	Mantener la dosis.
Disminución de ≥2 g/dL o menor que 8,0 g/dL (Confirmado mediante una segunda prueba).	Interrumpir la administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR hasta que los valores de la hemoglobina se normalicen.

Poblaciones Especiales.

Insuficiencia Renal.

Para indicaciones con una dosis máxima de Xeljanz® 5 mg dos veces al día o Xeljanz® XR una vez al día.

En pacientes con insuficiencia renal severa, la dosis recomendada de Xeljanz® es 5 mg una vez al día. Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación.

Artritis Reumatoide.

No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con Xeljanz® 5mg dos veces al día, reducir la dosis a 5mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ ® XR 11mg una vez al día, cambiar a 5mg una vez al día. La dosis de Xeljanz® no debe superar los 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (incluyendo, pero no limitado a pacientes sometidos a hemodiálisis). En pacientes bajo tratamiento con hemodiálisis, la dosis debe ser administrada después de la sesión. Si la dosis fue administrada antes de la sesión de hemodiálisis, no se recomienda la administración de una dosis complementaria.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal severa (incluyendo pero no limitándose a aquellos sometidos a hemodiálisis).

Colitis ulcerativa.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

En pacientes con insuficiencia renal grave (incluidos, entre otros, los sometidos a hemodiálisis), la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de función renal normal es de 5 mg dos veces al día.

Insuficiencia Hepática.

En pacientes con deterioro hepático leve, no se requiere ajuste de la dosis (Xeljanz® 5 mg dos veces al día o Xeljanz® XR 11 mg una vez al día).

No se debe administrar Xeljanz® / Xeljanz® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa.

En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada es Xeljanz® 5 mg una vez al día.

Artritis Reumatoide.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

No debe administrarse Xeljanz® / Xeljanz® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. La dosis de Xeljanz® no debe exceder los 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se debe administrar Xeljanz® / Xeljanz® XR a pacientes con insuficiencia hepática severa. La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Colitis Ulcerativa.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. XELJANZ no debe utilizarse en pacientes con insuficiencia hepática grave. En pacientes con insuficiencia hepática moderada, la dosis recomendada de XELJANZ es de 5 mg dos veces al día cuando la dosis indicada en presencia de función hepática normal es de 10 mg dos veces al día, y la dosis recomendada es de 5 mg una vez al día cuando la dosis indicada en presencia de La función hepática normal es de 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide, Artritis Psoriásica, y Colitis Ulcerativa que Reciben Inhibidores del Citocromo P450 (CYP3A4) y del Citocromo 2C19 (CYP2C19).

Para indicaciones con una dosis máxima recomendada de Xeljanz® 5 mg una vez al día o Xeljanz® XR una vez cada dos días, en pacientes que reciban inhibidores potentes del CYP3A4 (p.e. ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que resulten tanto en una inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (p.e. fluconazol) la dosis recomendada de Xeljanz® es 5 mg una vez al día o de Xeljanz® XR es 11 mg cada dos días. Recomendaciones específicas para cada indicación son proporcionadas a continuación

Artritis Reumatoide.

La dosis de Xeljanz® no debe superar los 5 mg una vez al día, en pacientes que están recibiendo inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo ketoconazol). En pacientes que están recibiendo uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo fluconazol) la dosis de Xeljanz® no debe superar los 5 mg una vez al día La coadministración de Xeljanz® con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo rifampicina) puede producir pérdida o reducción de la respuesta clínica. No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con Xeljanz®.

Artritis Psoriásica.

La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg una vez al día, en pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol). La dosis recomendada de Xeljanz® es de 5 mg una vez al día en pacientes que reciben uno o más medicamentos concomitantes que produzcan tanto inhibición moderada de CYP3A4 como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol).

Colitis Ulcerativa En pacientes que reciben inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o uno o más medicamentos concomitantes que producen inhibición moderada de CYP3A4 y potente inhibición de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol), la dosis de XELJANZ debe reducirse a 5 mg dos veces al día si el paciente toma 10 mg dos veces al día, y la dosis de XELJANZ debe reducirse a 5 mg una vez al día si el paciente toma 5 mg dos veces al día.

Pacientes con Artritis Reumatoide y Artritis Psoriásica que Reciben Inductores de Citocromo P450 (CYP3A4).

La coadministración de Xeljanz® / Xeljanz® XR con inductores potentes de CYP (por ejemplo, rifampicina) puede provocar la pérdida o disminución de la respuesta clínica.

No se recomienda la coadministración de inductores potentes de CYP3A4 con Xeljanz®/Xeljanz® XR.

Pacientes Ancianos (≥65 años).

En los pacientes de 65 o más años de edad no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Población Pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Xeljanz® / Xeljanz® XR en niños entre 0 y 18 años de edad.

Nuevas indicaciones Indicaciones Terapéuticas.

Artritis Reumatoide.

Xeljanz® / Xeljanz® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que han presentado respuesta inadecuada a uno o más medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARDs).

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018)

Xeljanz® / Xeljanz® XR (Tofacitinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis psoriásica activa.

Colitis Ulcerativa.

XELJANZ (Tofacitinib) está indicado para la inducción y el mantenimiento del tratamiento en pacientes adultos con colitis ulcerativa (CU) de actividad moderada a grave, con respuesta inadecuada, pérdida de respuesta o intolerancia a los corticosteroides, azatioprina (AZA), 6 mercaptopurina (6-MP) ) o antagonistas del factor de necrosis tumoral (FNT).

Nuevas contraindicaciones, precauciones o advertencias

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al medicamento. No debe ser usado en combinación con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad reumatoidea de origen biológico o inmunosupresores potentes tales como azatioprina y ciclosporina.

Advertencias y Precauciones Especiales de Administración.

Toda la información proporcionada en esta sección para la indicación de artritis reumatoide y artritis psoriásica es aplicable para Xeljanz® 5 mg dos veces al día y para Xeljanz® XR 11 mg una vez al día ya que estos contienen el mismo ingrediente activo (Tofacitinib).

Toda la información provista en esta sección para la indicación de colitis ulcerativa es aplicable a XELJANZ 5 mg dos veces al día y a XELJANZ 10 mg dos veces al día.

Infecciones Serias.

Se han reportado infecciones serias y algunas veces letales debidas a patógenos bacterianos, micobacterianos, fúngicos invasivos, virales y otras infecciones oportunistas en pacientes con artritis reumatoide que recibían inmunomoduladores, incluidos DMARDs y Xeljanz®. Las infecciones serias más frecuentemente reportadas con Xeljanz® incluyeron neumonía, celulitis, herpes zoster e infección de las vías urinarias, diverticulitis y apendicitis. De las infecciones oportunistas se reportaron con Xeljanz®, se cuentan la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas, cryptococcus, candidiasis esofágica, herpes zóster de múltiples dermatomas, infección por citomegalovirus, infecciones por el virus BK y listeriosis. Algunos pacientes han presentado la enfermedad más diseminada que localizada y a menudo tomaban inmunomoduladores como metotrexato o corticoesteroides que, además de la artritis reumatoide pueden predisponerlos a infecciones. También pueden presentarse otras infecciones serias que no fueron reportadas en los estudios clínicos (por ejemplo histoplasmosis, coccidioidomicosis).

No debe iniciarse el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con una infección activa, incluidas infecciones localizadas. Los riesgos y los beneficios del tratamiento deben considerarse antes de iniciar el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con infecciones crónicas o recurrentes o en los que se han expuesto a tuberculosis o con antecedentes de infección seria u oportunista, o que han recibido o han viajado a áreas de tuberculosis endémica o micosis endémica o presentan condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infecciones.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de infección durante y después del tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR o después de este. Si un paciente desarrolla una infección seria, una infección oportunista o septicemia deberá interrumpirse el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR. Los pacientes que desarrollan una infección durante el tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR deben someterse inmediatamente a una prueba diagnóstica completa apropiada para pacientes inmunocomprometidos, deberá iniciarse el tratamiento antimicrobiano apropiado y el paciente deberá someterse a un control estricto.

Debido a que existe mayor incidencia de infecciones en la población anciana y en diabéticos en general, deberá tener precaución cuando se trate a ancianos y pacientes con diabetes. Se recomienda precaución también en pacientes con antecedentes de enfermedad pulmonar crónica, ya que podrían ser más proclives a infecciones. Se informaron eventos de enfermedad pulmonar intersticial (algunos con desenlace mortal) en pacientes tratados con Xeljanz® / Xeljanz® XR en ensayos clínicos y en el entorno post-comercialización aunque el rol de la inhibición de la JAK en estos eventos es desconocido.

Tuberculosis.

Antes y según los lineamientos aplicables, durante la administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR los pacientes deberán evaluarse y someterse a una prueba para determinar si presentan infecciones latentes o activas.

Los pacientes con tuberculosis latente deben ser tratados con la terapia estándar antimicobacteriana antes de administrar Xeljanz® / Xeljanz® XR.

El tratamiento antituberculosis debe también considerarse antes de la administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR en pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa en los que el curso adecuado del tratamiento no se puede confirmar y en pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente pero con factores de riesgo para infección de tuberculosis. Se recomienda consultar a un profesional de la salud con experiencia y conocimiento en el tratamiento de la tuberculosis para que ayude en la decisión de si es apropiado iniciar o no el tratamiento antituberculosis en un paciente específico.

Los pacientes deben controlarse estrictamente en relación con el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis, incluidos los pacientes con prueba negativa de infección de tuberculosis latente antes del inicio del tratamiento.

Reactivación Viral.

Se ha reportado reactivación viral con el tratamiento con DMARDs y en los estudios clínicos de Xeljanz® se observaron casos de reactivación del virus herpes (por ejemplo herpes zóster). Se han reportado casos de reactivación de hepatitis B, en la etapa de post-comercialización, en pacientes tratados con Xeljanz®. Se desconoce el impacto de Xeljanz® / Xeljanz® XR en la reactivación de la hepatitis viral crónica. Los pacientes que fueron hallados positivos para hepatitis B o C fueron excluidos de los ensayos clínicos. Deben realizarse estudios de detección de hepatitis viral conforme a las pautas clínicas antes de comenzar el tratamiento con Tofacitinib.

El riesgo de herpes zóster parece ser mayor en pacientes japoneses y coreanos tratados con Xeljanz®.

Neoplasias Malignas y Trastorno Linfoproliferativo (excluido el cáncer de piel no melanoma [CPNM]).

Los riesgos y beneficios del tratamiento con Xeljanz® / Xeljanz® XR deben considerarse antes de comenzar la terapia en pacientes que actualmente tienen, o han tenido según sus antecedentes, neoplasias malignas excepto cáncer de piel no melanoma (CPNM) tratado de forma satisfactoria o al considerar continuar la administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR a pacientes que han desarrollado una neoplasia maligna. Existe la posibilidad de que Xeljanz® / Xeljanz® XR afecte las defensas del huésped contra neoplasias malignas.

Se han observado linfomas en los pacientes tratados con Xeljanz®. Aunque los pacientes con artritis reumatoide, en particular los que tienen la enfermedad altamente activa podrían tener mayor riesgo que la población general (hasta varias veces), de desarrollar linfomas, se desconoce el papel de Xeljanz® en el desarrollo de linfomas.

Las recomendaciones para cáncer de piel no melanoma se presentan a continuación.

Artritis Reumatoide.

En los estudios clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis reumatoide, se diagnosticaron 26 neoplasias malignas (excluido CPNM), entre las que se incluían 5 linfomas, en 26 pacientes que estaban recibiendo Xeljanz® / Xeljanz® XR más DMARDs, en comparación con 0 neoplasias malignas (excluido CPNM) en los pacientes del grupo de placebo/placebo más DMARDs y 2 en 2 pacientes en el grupo tratado con adalimumab y 1 en 1 paciente en el grupo tratado con metotrexato. Se trataron más de 3800 pacientes (3942 pacientes-año de observación) con Xeljanz® durante periodos de hasta 2 años y aproximadamente 681 pacientes (203 pacientesaño de observación) fueron tratados con placebo durante un máximo de 6 meses y 204 pacientes (179 pacientes-años de observación) se trataron con adalimumab por 12 meses. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas y linfoma fue 0,66 y 0,13 eventos por 100 pacientes-año respectivamente, en los grupos de Xeljanz®.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) En 2 ensayos clínicos controlados de Fase 3 en pacientes con artritis psoriásica activa, hubo 3 neoplasias malignas (excluido el CPNM) en 474 pacientes (298 pacientes-año de observación) que recibían Xeljanz® más DMARDsc (6 a 12 meses de exposición) en comparación con 0 neoplasias malignas en 236 pacientes (52,3 pacientes-año) en el grupo con placebo más DMARDsc (3 meses de exposición) y 0 neoplasias malignas en 106 pacientes (91 pacientes-año) en el grupo con adalimumab más DMARDsc (12 meses de exposición). No se informaron linfomas. La tasa de incidencia ajustada a la exposición para neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 1,95 pacientes con eventos y 0 pacientes con eventos por 100 pacientes-año en los grupos con Xeljanz® que recibieron 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la población de seguridad compuesta por los 2 ensayos clínicos de la Fase 3 y el ensayo de extensión a largo plazo (783 pacientes), la tasa de neoplasias malignas (excluido el CPNM) fue de 0,63 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis ulcerativa.

Ulcerativa, se notificaron neoplasias malignas (excluyendo NMSC) con una tasa de incidencia general de 0,5 eventos por cada 100 pacientes-años.

Cáncer de piel no melanocítico.

Se han informado cánceres de piel no melanociticos (CPNM) en pacientes tratados con Tofacitinib. Se recomienda realizar examen de piel rutinario en los pacientes con mayor riesgo de cáncer de piel.

Perforaciones Gastrointestinales.

Se han reportado eventos de perforación gastrointestinal en ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoide, aunque se desconoce el papel de la inhibición de la JAK en estos eventos. Los eventos reportados fueron principalmente perforación diverticular, peritonitis, absceso abdominal y apendicitis. En los ensayos clínicos en artritis reumatoidea, la tasa de incidencia de la perforación gastrointestinal en todos los estudios (Fase 1, Fase 2, Fase 3 y de extensión a largo plazo) para todos los grupos de tratamiento y todas las dosis fue 0,11 eventos por 100 pacientes-año con el tratamiento con Xeljanz®. Los eventos fueron principalmente reportados como perforación diverticular, peritonitis, acceso abdominal y apendicitis. Todos los pacientes que desarrollaron perforaciones gastrointestinales estaban tomando concomitantemente antiinflamatorios no esteroides (AINE) y/o corticoesteroides. Se desconoce la contribución relativa de estos medicamentos concomitantes con respecto a Xeljanz® para el desarrollo de perforaciones gastrointestinales. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de psoriasis fue de 0,09 eventos/100 pacientesaño. La tasa de incidencia en los ensayos clínicos de artritis psoriásica (Fase 3 y extensión a largo plazo) fue de 0,13 pacientes con eventos por cada 100 pacientesaño con la terapia con Xeljanz®.

En el estudio de mantenimiento de Fase 3 para La colitis Ulcerativa, la perforación gastrointestinal (todos los casos) no se informó en pacientes tratados con XELJANZ y se informó en 1 paciente tratado con placebo.

Xeljanz® / Xeljanz® XR debe utilizarse con precaución en pacientes que pueden estar en mayor riesgo de sufrir una perforación gastrointestinal (por ejemplo pacientes con antecedentes de diverticulitis). Los pacientes que presentan nuevos síntomas abdominales deben evaluarse inmediatamente para identificar de manera temprana si existe perforación gastrointestinal.

Hipersensibilidad.

Se han observado reacciones como angioedema y urticaria, que pueden reflejar una hipersensibilidad al medicamento, en pacientes que recibieron Xeljanz®. Algunos de estos eventos fueron serios. Muchos de estos eventos ocurrieron en pacientes que tenían historial de alergias múltiples. Si ocurre una reacción seria de hipersensibilidad, interrumpa inmediatamente la administración de Tofacitinib mientras se evalúa la causa o causas potenciales de la reacción.

Parámetros de Laboratorio.

Linfocitos: Los recuentos de linfocitos de <500 células/mm3 estuvieron asociados con un aumento de la incidencia de infecciones tratadas y serias. No se recomienda iniciar el tratamiento con Xeljanz® en pacientes con bajo recuento de linfocitos (es decir, <500 células/mm3). En pacientes que desarrollan un recuento absoluto confirmado de linfocitos <500 células/mm3, no se recomienda el tratamiento con Xeljanz®. Los linfocitos deben controlarse al inicio y cada 3 meses de ahí en adelante.

Neutrófilos: El tratamiento con Xeljanz® se asoció con un aumento de la incidencia de neutropenia (<2000 células/mm3) en comparación con placebo. No se recomienda iniciar el tratamiento con Xeljanz® en pacientes con un recuento bajo de neutrófilos (es decir, RAN <1000 células/mm3). Para los pacientes que desarrollan RAN persistente de 500-1000/células/mm3, deberá reducirse la dosis de Xeljanz® o interrumpirse la administración hasta que el RAN sea mayor que >1000 células/mm3.

En los pacientes que desarrollan recuento absoluto de neutrófilos confirmado <500 células/mm3 no se recomienda el tratamiento con Xeljanz®. Los neutrófilos deben controlarse al inicio y después de 4 a 8 semanas de tratamiento y de ahí en adelante cada 3 meses.

Lípidos: El tratamiento con Xeljanz® se asoció con aumentos de los parámetros de lípidos como por ejemplo el colesterol total, el colesterol de lipoproteínas de baja densidad

(LDL) y el colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL). Los efectos máximos se observaron generalmente dentro de un plazo de 6 semanas. La evaluación de los parámetros de lípidos debe realizarse aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con Xeljanz®. Los pacientes deben manejarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas (por ejemplo las recomendaciones del Programa Nacional de Educación sobre el Colesterol) para el tratamiento de la hiperlipidemia.

Los aumentos en el colesterol total y LDL asociados con Xeljanz® podrían disminuirse a los niveles previos al tratamiento con terapia con estatinas.

Vacunas.

En un ensayo clínico controlado, se evaluó la respuesta humoral a la inoculación simultánea de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes con artritis reumatoide que tomaban Tofacitinib 10 mg dos veces al día o placebo se evaluó. Un porcentaje similar de pacientes alcanzó una respuesta humoral satisfactoria a la vacunación contra la influenza (aumento de ≥ 4 veces en ≥ 2 de 3 antígenos) en los grupos de tratamiento con Tofacitinib (57%) y placebo (62%) de los grupos de tratamiento. Se observó una reducción modesta en el porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta humoral satisfactoria a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (aumento de ≥2 veces en ≥ 6 de 12 serotipos) en los pacientes tratados con una monoterapia de con Tofacitinib (62%) y una monoterapia con metotrexato (62%) como en una comparación con el placebo (77%), con una mayor reducción de la tasa de respuesta de los pacientes que recibieron tanto Tofacitinib como metotrexato (32%). Se desconoce la significancia clínica.

Otro estudio de las vacunas evaluó la respuesta humoral a la inoculación simultánea de la vacuna antineumocócica de polisacáridos y la vacuna contra la influenza en pacientes que recibían 10 mg Tofacitinib dos veces al día durante una media de aproximadamente 22 meses. Más del 60% de los pacientes tratados con Tofacitinib (con o sin metotrexato) tuvieron respuestas satisfactorias a la vacuna antineumocócica y la vacuna contra influenza. En concordancia con el ensayo controlado, los pacientes que recibieron tanto Tofacitinib como MTX tuvieron una menor de respuesta a la vacuna antineumocócica de polisacáridos en comparación con la monoterapia de Tofacitinib (el 66% frente al 89%).

Pacientes con Insuficiencia Renal.

No se requiere ningún ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. En insuficiencia renal moderada a severa, para pacientes en tratamiento con Xeljanz® 5mg dos veces al día, reducir la dosis a 5mg una vez al día, y para pacientes con XELJANZ ® XR 11mg una vez al día, cambiar a 5mg una vez al día. La dosis de Xeljanz® no debe superar los 5 mg una vez al día, en pacientes con insuficiencia renal severa o moderada.

En los ensayos clínicos, Xeljanz® / Xeljanz® XR no se evaluó en pacientes con valores de depuración de creatinina al inicio del estudio <40 mL/min (estimados mediante la ecuación de Cockroft-Gault).

Pacientes con Insuficiencia Hepática.

Combinación con Otras Terapias.

Artritis reumatoide.

No se ha estudiado Xeljanz® / Xeljanz® XR y su administración debe evitarse en pacientes con AR en combinación con DMARDs biológicos tales como antagonistas del TNF, antagonistas de RIL-1, antagonistas de RIL-6, anticuerpos monoclonales anti-CD20 y los moduladores selectivos coestimulación e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y el riesgo mayor de infección.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018)

Xeljanz® / Xeljanz® XR no se ha estudiado y se debe evitar su administración a pacientes con artritis psoriásica en combinación con DMARD biológicos como antagonistas de TNF, antagonistas de IL-17 y antagonistas de IL-12/IL-23 e inmunosupresores potentes como azatioprina y ciclosporina debido a la posibilidad de aumento de la inmunosupresión y aumento del riesgo de infecciones.

La administración de Xeljanz® / Xeljanz® XR en combinación con inhibidores de fosfodiesterasa 4 no se ha estudiado en ensayos clínicos de Xeljanz® / Xeljanz® XR.

Colitis ulcerativa.

XELJANZ no se ha estudiado y debe evitarse su uso en pacientes con colitis ulcerativa en combinación con agentes biológicos como los antagonistas del TNF y vedolizumab, y / o inmunosupresores potentes como la azatioprina, 6 mercaptopurina, tacrolimus y ciclosporina debido a la posibilidad de un aumento Inmunosupresión y aumento del riesgo de infección.

General.

Específico de Xeljanz® XR.

Como con cualquier otro material no deformable, debe tenerse precaución al administrar Xeljanz® XR a pacientes con estrechamiento gastrointestinal preexistente severo (patológico o iatrogénico). Rara vez se informaron síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocidas asociadas con la ingesta de otros medicamentos con una formulación no deformable de liberación modificada.

Nuevas reacciones adversas Artritis Reumatoide.

Los siguientes datos incluyen 6 estudios multicéntricos, controlados y doble ciego de diferentes duraciones de entre 6 y 24 meses. En estos estudios, los 3200 pacientes fueron asignados aleatoriamente y tratados a dosis de monoterapia de Xeljanz® 5 mg dos veces al día (616 pacientes) o 10 mg dos veces al día (642 pacientes) y a dosis de politerapia con DMARDs (incluido metotrexato) de Xeljanz® 5 mg dos veces al día (973 pacientes) o de 10 mg dos veces al día (969 pacientes).

Todos los pacientes en estos estudios tenían artritis reumatoidea de moderada a severa. La población del estudio tratada con Xeljanz® tenía una edad media de 52,1 años y el 83,2% era de sexo femenino.

La población de seguridad a largo plazo incluye todos los pacientes que participaron en un estudio controlado, doble ciego (incluidos estudios iniciales de la fase de desarrollo) y que posteriormente participaron en uno de los dos estudios de seguridad a largo plazo.

Un total de 6194 pacientes (de las Fases 1, 2, 3 y de los estudios de extensión a largo plazo) recibieron un tratamiento con cualquier dosis de Xeljanz® de una duración media de 3,13 años, con 19.405,8 pacientes-años de exposición total acumulada al medicamento basándose en más de 8 años de exposición continua a Xeljanz®.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018)

Se estudió Xeljanz® 5mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día en dos ensayos clínicos de Fase 3 doble ciego en pacientes con artritis psoriásica activa (PsA).

El Estudio de PsA-I tuvo una duración de 12 meses e incluyó a 422 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a un DMARDsc y que no se habían tratado previamente con un DMARD biológico inhibidor de TNF (TNFi). El Estudio de PsA-I incluyó un período controlado con placebo de 3 meses y también incluyó adalimumab 40 mg por vía subcutánea una vez cada 2 semanas durante 12 meses. El Estudio de PsA-II tuvo una duración de 6 meses e incluyó a 394 pacientes que tuvieron una respuesta inadecuada a al menos un TNFi aprobado. El Estudio de PsA-II incluyó un período controlado con placebo de 3 meses. A todos los pacientes en los ensayos clínicos debieron recibir tratamiento con una dosis estable de un DMARDsc [la mayoría recibió metotrexato (el 78,2%)]. En los ensayos clínicos de Fase 3, se aleatorizó a los pacientes y se trataron con Xeljanz® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) o Xeljanz® 10 mg dos veces al día (236 pacientes). La población del estudio aleatorizada y tratada con Xeljanz® (474 pacientes) incluyó a 45 (9,5%) pacientes de 65 años o más y 66 (13,9%) pacientes con diabetes en el período inicial.

Se realizó un ensayo clínico adicional, abierto, a largo plazo que incluyó a 680 pacientes con artritis psoriásica que originalmente participaron en uno de los 2 ensayos clínicos controlados doble ciego. Los pacientes que participaron en este ensayo clínico abierto se trataron inicialmente con Xeljanz® 5 mg dos veces al día, A inicio del mes 1, se permitió un aumento escalonado de la dosis a Xeljanz® 10 mg dos veces al día a discreción del investigador; también se permitió una posterior reducción de la dosis a 5 mg dos veces al día. Esto limita la interpretación de los datos de seguridad a largo plazo con respecto a la dosis.

437 recibieron tratamiento durante un año o más de los cuales 44 recibieron tratamiento durante 24 meses o más.

Colitis Ulcerativa.

Los siguientes datos de seguridad se basaron en 4 estudios aleatorios, doble ciego, controlados con placebo: 2 estudios de inducción de fase 3 de diseño idéntico (UC I y UC II), un estudio de mantenimiento de fase 3 (UC III) y Estudio de inducción fase 2 de una dosis (UC V). Los pacientes con colitis Ulcerativa de actividad moderada a severa se inscribieron en los estudios de inducción de Fase 2 y Fase 3. En los estudios de inducción, los pacientes aleatorizados recibieron tratamiento con XELJANZ 10 mg dos veces al día (938 pacientes combinados) o placebo (282 pacientes combinados) por arriba a 8 semanas.358 pacientes que completaron el Estudio UC I o el Estudio UC II y lograron una respuesta clínica ingresaron al Estudio UC III. En el Estudio UC III, los pacientes fueron aleatorizados, de modo que 198 pacientes recibieron XELJANZ 5 mg dos veces al día, 196 pacientes recibieron XELJANZ 10 mg dos veces al día, y 198 pacientes recibieron placebo hasta 52 semanas. Se prohibió el uso concomitante de inmunosupresores o productos biológicos durante estos estudios. Se permitieron dosis estables concomitantes de corticosteroides orales en los estudios de inducción, con disminución gradual de corticosteroides hasta la interrupción obligatoria dentro de las 15 semanas de ingresar al estudio de mantenimiento. Además de los estudios de inducción y mantenimiento, la seguridad a largo plazo fue evaluado en un estudio de extensión a largo plazo de etiqueta abierta (Estudio UC IV).

Experiencia de los Ensayos Clínicos.

Las reacciones adversas serias más frecuentes fueron las infecciones serias donde se tratan las reacciones observadas en artritis reumatoide y artritis psoriásica).

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias en pacientes con Colitis Ulcerativa fueron infecciones y desordenes intestinales.

Artritis Reumatoide.

Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas durante los primeros 3 meses en los ensayos clínicos controlados (que ocurrieron en ≥2% los pacientes tratados con monoterapia con Xeljanz® o con politerapia con DMARDs) fueron dolor de cabeza, infecciones de las vías respiratorias superiores, nasofaringitis, hipertensión, náuseas y diarrea.

La proporción de pacientes que interrumpieron el tratamiento debido a reacciones adversas durante los primeros tres meses de los estudios controlados con placebo o metotrexato, doble ciego fue del 3,8% de los pacientes que estaban tomando Xeljanz® y 3,2% de los pacientes que fueron tratados con placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que llevaron a la interrupción de Xeljanz® fueron las infecciones. Las infecciones más frecuentes que conllevaron a la interrupción del tratamiento del tratamiento fueron herpes zóster y neumonía.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018)

En la artritis psoriásica, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia durante las primeras 12 semanas en los ensayos clínicos controlados con placebo (que ocurrieron en ≥2% de los pacientes tratados con Xeljanz® y al menos 1% más que la tasa observada en pacientes con placebo) fueron bronquitis, diarrea, dispepsia, fatiga, dolor de cabeza, nasofaringitis y faringitis.

La proporción de pacientes que interrumpió el tratamiento debido a cualquier reacción adversa durante las primeras 12 semanas de los estudios doble ciego controlados con placebo fue de 3,2% para los pacientes tratados con Xeljanz® y 2,5% para los pacientes tratados con placebo. La infección más común como resultado de la interrupción de la terapia fue sinusitis.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con artritis psoriásica activa tratados con Xeljanz® fue coherente con el perfil de seguridad en pacientes con artritis reumatoide.

Colitis Ulcerativa.

Las reacciones adversas que ocurrieron en por lo menos el 2% de los pacientes que recibían Xeljanz® 10 mg dos veces al dia y por lo menos 1% más grande que las observadas en pacientes recibiendo placebo en los estudios de inducción (Estudio UC-I, estudio UC-II y estudio UC-V) fueron: incremento en fosfoquinasa sérica, nasofaringitis, pirexia y dolor de cabeza.

En los estudios de inducción y mantenimiento, en todos los grupos de tratamiento, las categorías más comunes de reacciones adversas serias fueron desordenes gastrointestinales e infecciones, y la reacción adversa seria fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa.

En los estudios clínicos controlados para la colitis ulcerativa, 1 caso de cáncer de mama fue reportado en un paciente tratado con placebo y no se observaron casos de canceres solidos o linfomas en los pacientes tratados con Xeljanz®. Tambien se observaron neoplasias en el estudio de extensión a largo plazo en pacientes con colitis ulcerativa tratados con Xeljanz®, incluyendo canceres sólidos y linfomas.

En los estudios de inducción y mantenimiento, la razón más frecuente para la discontinuación del estudio fue el empeoramiento de la colitis ulcerativa. Excluyendo las discontinuaciones debidas al empeoramiento de la colitis ulcerativa, la proporción de pacientes que descontinuaron el tratamiento debido a las reacciones adversas fue menor del 5% en cualquiera de los grupos de tratamiento de Xeljanz® o placebo en estos estudios.

En general, el perfil de seguridad observado en pacientes con colitis ulcerativa tratados con Xeljanz® fue consistente con el perfil de seguridad de Xeljanz® para las demás indicaciones.

Las Reacciones Adversas (RAM) listadas en la siguiente tabla se presentan por Clase de Sistema de Órganos (SOC) y las categorías de frecuencia, se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 y <1/100) o raros (≥1/10.000 y <1/1.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos adversos se presentan en orden descendente de seriedad.

Tabla 4: Reacciones Adversas para Xeljanz®.

Infecciones Generales.

Artritis Reumatoide.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) En los estudios de Fase 3 controlados de hasta 6 y 12 meses de duración, la frecuencia de infecciones en los grupos con Xeljanz® 5 mg dos veces al día (238 pacientes) y Xeljanz® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) fue de 37,8% y 44,5%, respectivamente. La frecuencia de infecciones en el período controlado con placebo de 3 meses fue de 23,5% para el grupo con Xeljanz® 5 mg dos veces al día (238 pacientes), 28,8% para el grupo con Xeljanz® 10 mg dos veces al día (236 pacientes) y 15,7% para el grupo con placebo (236 pacientes).

Las infecciones informadas con mayor frecuencia en el período controlado con placebo de 3 meses fueron nasofaringitis (5,9% y 5,5% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente) e infecciones de las vías respiratorias superiores (5,0% y 4,7% en los grupos de dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día, respectivamente).

A partir de mayo de 2016, la tasa general de infecciones con Xeljanz® en la población de seguridad a largo plazo para dosis combinadas fue de 63,5 pacientes con eventos por 100 pacientes-año.

Colitis Ulcerativa.

En los estudios de inducción aleatorizados Fase 2/3 de 8 semanas, las proporciones de pacientes con infecciones fueron 21.1% para Xeljanz® 10 mg dos veces al dia comparado con 15.2% para el placebo. En el estudio de mantenimiento aleatorizado Fase 3 de 52 semanas, la proporción de pacientes con infecciones fue 35.9% para Xeljanz® 5 mg dos veces al dia, 39.8% para Xeljanz® 10 mg dos veces al dia y 24.2% para placebo. En la experiencia de tratamiento completo con Xeljanz® en el programa de colitis ulcerativa, la incidencia general de infección fue 65.7 eventos por 100 pacientes-años (involucrando 47.0% de los pacientes). La infección más común fue nasofaringitis, ocurriendo en 16.8% de los pacientes.

Infecciones Graves.

Artritis Reumatoide.

De los 4271 pacientes que participaron en los Estudios I a VI, un total de 608 pacientes con artritis reumatoide tenían 65 años de edad o más, incluidos 85 pacientes de 75 o más años de. La frecuencia de la infección seria entre los pacientes tratados con Xeljanz® de 65 o más años de edad fue mayor que la de los menores de 65 años. Como existe una mayor incidencia de infecciones en la población de ancianos en general, deberá tenerse precaución cuando se trate a esta población.

Artritis Psoriásica. (Indicación en evaluación de su Despacho radicado bajo No. 20181108945 de 31 de Mayo de 2018) En los estudios en Fase 3 de 6 y 12 meses, la tasa de infecciones serias en el grupo con Xeljanz® 5 mg dos veces al día fue de 1,30 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año. En el grupo con Xeljanz® 10 mg dos veces al día, la tasa fue de 2,0 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año.

En la población de seguridad a largo plazo, la tasa general de infecciones serias fue de 1,4 pacientes con eventos por cada 100 pacientes-año para pacientes tratados con Xeljanz®. La infección sería más común informada con Xeljanz® fue la neumonía.

Colitis Ulcerativa.

En los estudios de inducción aleatorios de fase 2/3 de 8 semanas, la proporción de pacientes con infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día fue del 0,9% (8 pacientes) en comparación con el 0,0% en pacientes tratados con placebo. En el estudio de mantenimiento, aleatorizado de 52 semanas Fase 3, las tasas de incidencia de infecciones graves en pacientes tratados con XELJANZ 5 mg dos veces al día (1.35 eventos por 100 pacientes / año) y en pacientes tratados con XELJANZ 10 mg dos veces al día (0.64 eventos por 100 pacientes / año) no fueron más altas en comparación con el placebo (1,94 eventos por 100 pacientes / año) .376 La tasa de incidencia de infecciones graves en toda la experiencia de tratamiento con XELJANZ en pacientes con colitis Ulcerativa fue de 2,05 eventos por cada 100 pacientes / año. No hubo agrupación aparente en tipos específicos de infecciones graves.

Reactivación viral.

En los estudios clínicos de Xeljanz®, los pacientes japoneses y coreanos parecen tener una mayor tasa de herpes zoster que aquella observada en otras poblaciones.

Experiencia clínica en pacientes con artritis reumatoide, sin tratamiento previo con metotrexato.

El estudio VI fue un ensayo clínico controlado en pacientes con AR sin tratamiento previo con Metotrexato. La experiencia sobre la seguridad en estos pacientes fue coherente con los estudios I-V.

Pruebas de Laboratorio.

En los ensayos clínicos en artritis psoriásica y colitis ulcerativa, los cambios en los linfocitos, neutrófilos y lípidos observados con el tratamiento con Xeljanz® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide.

En los ensayos clínicos en artritis psoriásica y colitis ulcerativa, los cambios en las pruebas de enzimas hepáticas observados con el tratamiento con Xeljanz® fueron similares a los cambios observados en los ensayos clínicos en artritis reumatoide donde los pacientes recibieron DMARD de base.

Artritis Reumatoide.

Linfocitos.

En los estudios clínicos controlados, las disminuciones confirmadas en el recuento de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 0,23% de los pacientes que recibían las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

En la población de seguridad a largo plazo, las disminuciones confirmadas en los recuentos de linfocitos por debajo de 500 células/mm3 ocurrieron en el 1,3% de los pacientes para las dosis de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas.

Los recuentos de linfocitos confirmados de <500 células/mm3 estuvieron asociados a una mayor incidencia de infecciones tratadas y serias.

Neutrófilos.

En los estudios clínicos controlados se confirmó la ocurrencia de disminución del RAN por debajo de 1000 células/mm3 en 0,08% de los pacientes para las dosis de Xeljanz® de 5 mg dos veces al día y 10 mg dos veces al día combinadas. No existió ninguna disminución confirmada en el RAN por debajo de 500 células/mm3 en ninguno de los grupos de tratamiento. No existió ninguna relación clara entre neutropenia y la aparición de infecciones serias.

En la población de seguridad a largo plazo, el patrón y la incidencia de las disminuciones confirmadas del RAN siguió siendo coherente con la observada en los estudios clínicos controlados.

Pruebas de Enzimas Hepáticas Artritis Reumatoide.

Se observaron con poca frecuencia aumentos de las enzimas hepáticas de >3 veces el límite superior de normalidad (3 veces LSN). En los pacientes que experimentan elevación de las enzimas hepáticas, la modificación del régimen de tratamiento, como por ejemplo la reducción de la dosis de los DMARDs concomitantes, la interrupción de Xeljanz®, o la reducción de la dosis de Xeljanz®, produjo una disminución o normalización de las enzimas hepáticas.

En la parte controlada del estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces en el LSN se observaron en 1,65%, 0,41%, y 0% de los pacientes que recibían placebo, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, las elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en el 1,65%, 0,41% y 0% de los pacientes que estaban recibiendo placebo, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En el estudio de monoterapia de Fase 3 (0 a 24 meses), se observaron aumentos de la ALT >3x LMN en el 7,1%, 3,0% y 3,0% de los pacientes que recibían metotrexato, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En este estudio, se observaron aumentos de la ALT >3x LMN en el 3,3%, 1,6% y 1,5% de los pacientes que recibían metotrexato, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

En la parte controlada de los estudios de fase 3 con DMARDs concomitantes (0 a 3 meses), se observaron elevaciones de la ALT >3 veces el LSN en el 0.9%, 1.24% y 1.14% de los pacientes que recibían placebo, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente. En estos estudios, se observaron elevaciones de la AST >3 veces el LSN en el 0,72%, 0,5% y 0,31% pacientes que estaban recibiendo placebo, Xeljanz® 5 mg y 10 mg dos veces al día, respectivamente.

Lípidos.

Las elevaciones de los parámetros de los lípidos (colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL, triglicéridos) fueron evaluadas primero un mes después del inicio del tratamiento con Xeljanz® en los ensayos clínicos controlados doble ciego. Se observaron aumentos en este punto del tiempo y permanecieron estables de ahí en adelante.

Artritis Reumatoide.

Los cambios en los parámetros de los lípidos desde el inicio hasta el final del estudio (6 a 24 meses) en los estudios clínicos controlados se resumen a continuación: Tanto para artritis reumatoide como para psoriásica, los cocientes medios de Colesterol LDL/ Colesterol HDL y los cocientes entre apolipoproteína B (ApoB)/ApoA1 esencialmente no cambiaron en los pacientes tratados con Xeljanz®.

En la población de seguridad a largo plazo, las elevaciones en los parámetros de los lípidos permanecieron coherentes con las observadas en los estudios clínicos controlados.

Nuevas interacciones Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Interacciones que afectan la utilización de Xeljanz® / Xeljanz® XR.

Debido a que Tofacitinib se metaboliza con el CYP3A4, es probable la interacción con medicamentos que inhiben o inducen el CYP3A4. La exposición a Tofacitinib aumenta cuando se coadministra con inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (por ejemplo, ketoconazol) o cuando la administración de uno o más medicamentos concomitantes produce tanto inhibición moderada de CYP como inhibición potente de CYP2C19 (por ejemplo, fluconazol).

La exposición a Tofacitinib se disminuye cuando se coadministra con inductores potentes de CYP3A4 (por ejemplo rifampicina). Es improbable que los inhibidores de CYP2C19 por si solos o la glucoproteína-P alteren significativamente la farmacocinética de Tofacitinib.

La administración concomitante con metotrexato (15 mg a 25 mg de MTX una vez a la semana) no afectó la farmacocinética de Tofacitinib. La coadministración de ketoconazol, un inhibidor fuerte de CYP3A4, con una única dosis de Tofacitinib aumentó el ABC y Cmax en un 103% y un 16%, respectivamente. La coadministración de fluconazol, un inhibidor moderado de CYP3A4 y fuerte inhibidor de CYP2C19, aumentó el ABC y Cmax de Tofacitinib en un 79% y un 27%, respectivamente. La coadministración de tacrolimus (Tac), un inhibidor leve de CYP3A4, aumentó el ABC de Tofacitinib en un 21% y disminuyó la Cmax de Tofacitinib en un 9%. La coadministración de ciclosporina (CsA), un inhibidor moderado de CYP3A4, aumentó el ABC de Tofacitinib en un 73% y disminuyó la Cmax de Tofacitinib en 17%. La administración combinada de dosis múltiples de Tofacitinib con estos inmunosupresores potentes no se ha estudiado en pacientes con artritis reumatoide.

La coadministración de rifampicina, un inductor fuerte de CYP3A4, disminuyó el ABC y Cmax de Tofacitinib en un 84% y un 74%, respectivamente.

Potencial de Xeljanz® para influir en la farmacocinética de otros medicamentos.

Los estudios in vitro indican que Tofacitinib no inhibe o induce significativamente la actividad de los principales CYP humanos que metabolizan medicamentos (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, y CYP3A4) a concentraciones que superan 80 veces la Cmax total en el estado estable de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en artritis reumatoide y artritis psoriásica. Estos resultados in vitro fueron confirmados mediante un estudio humano de interacción de medicamentos que no mostró cambios en la farmacocinética de midazolam, un sustrato altamente sensible de CYP3A4, cuando se coadministraba con Tofacitinib.

Los estudios in vitro indican que Tofacitinib no inhibe significativamente la actividad de los principales 5'-difosfo-glucuronosiltransferasas uridina metabolizadoras de fármacos humanos (UGTs), [UGT1A1, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7] a concentraciones superiores a 250 veces del estado total estacionario y libre de Cmax de una dosis de 5 mg y 10 mg dos veces al día en pacientes con artritis reumatoidea, artritis psoriásica y colitis ulcerativa.

Los datos in vitro indican que también es baja la capacidad que posee el Tofacitinib para inhibir a transportadores como la glucoproteína P, polipéptido transportador de aniones orgánicos, y los transportadores orgánicos aniónicos y catiónicos en concentraciones terapéuticas.

La coadministración de Tofacitinib no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de los anticonceptivos orales, levonorgestrel y etinilestradiol, en mujeres voluntarias sanas.

La coadministración de Tofacitinib con metotrexato en dosis de 15 mg a 25 mg una vez a la semana disminuyó el ABC y la Cmax de metotrexato en un 10% y un 13% respectivamente. El grado de disminución en la exposición a metotrexato no justifica modificaciones individualizadas a las dosis de metotrexato.

La coadministración de Tofacitinib no tuvo efectos en la farmacocinética de metformina, lo que indica que Tofacitinib no interfiere con el transportador catiónico orgánico (OCT2) en voluntarios sanos.

En los pacientes reumáticos, y con colitis ulcerativa la depuración oral de Tofacitinib no varió con el tiempo, lo que indica que Tofacitinib no normaliza la actividad de las enzimas CYP en los pacientes con AR. Por lo tanto, no se espera que la coadministración con Tofacitinib produzca aumentos clínicamente relevantes en el metabolismo de los sustratos de CYP en los pacientes con AR, pacientes con psoriasis y pacientes con colitis ulcerativa.

Población pediátrica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así: