COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 02 DE 2019 SESIÓN ORDINARIA 18, 19, 20 y 21 DE FEBRERO DE 2019

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González

Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Claudia Yaneth Niño Cordero Angélica Ginneth Fula Arguello Johanna Andrea García Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 01 de 2019 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1.1 SPRAVATO

Expediente: 20154649 Radicado: 20181240982 Fecha: 23/11/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada atomizador contiene 32.2mg de esketamina pura

Forma farmacéutica: Solución nasal

Indicaciones: Spravatotm está indicado para la depresión resistente al tratamiento (Trastorno depresivo mayor en adultos que no han respondido adecuadamente a al menos dos antidepresivos diferentes para tratar el episodio depresivo actual).

Contraindicaciones: Spravatotm está contraindicado en pacientes para quienes un incremento de la presión arterial o la presión intracraneal representa un riesgo grave: • Pacientes con enfermedad vascular debido a un aneurisma conocido (incluyendo la aorta intracraneal, torácica o abdominal o vasos arteriales periféricos). • Pacientes con antecedente conocido de hemorragia intracerebral.

Spravatotm está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a esketamina, ketamina o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias: Efecto sobre la presión arterial

Spravatotm puede causar incrementos transitorios de la presión arterial sistólica y/o diastólica cuyo punto máximo se alcanza aproximadamente 40 minutos después de la administración del fármaco y duran aproximadamente de 1 - 2 horas. Los pacientes con condiciones cardiovasculares y cerebrovasculares deben ser evaluados cuidadosamente antes de prescribir Spravatotm y el tratamiento debe iniciarse solo si el beneficio supera el riesgo. Ejemplos de condiciones que deben considerarse cuidadosamente incluyen:

• Hipertensión inestable o mal controlada. • Antecedente (dentro de 6 semanas) de un evento cardiovascular, incluyendo infarto de miocardio (IM). Los pacientes con antecedente de un infarto de miocardio deben estar clínicamente estables y sin síntomas cardíacos antes de la administración de la dosis. • Antecedente (dentro de los 6 meses) de accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio. • Enfermedad valvular hemodinámicamente significativa como insuficiencia mitral, estenosis aórtica o insuficiencia aórtica. • Insuficiencia cardíaca Clase III-IV de cualquier etiología de la New York Heart Association (NYHA).

La administración de Spravatotm puede elevar temporalmente la presión arterial durante aproximadamente 1-2 horas. La presión arterial debe evaluarse antes de la dosificación con Spravatotm. En pacientes cuya presión arterial previa a la administración de la dosis se considera elevada (como guía general: >140/90 mmHg para pacientes < 65 años de edad y >150/90 mmHg para pacientes ≥ 65 años de edad), es apropiado considerar terapias de estilo de vida y/o farmacológicas para reducir la presión arterial antes de comenzar el tratamiento con Spravatotm. La decisión de retrasar o no la terapia con Spravatotm, debe tener en cuenta el equilibrio entre el beneficio y el riesgo en pacientes individuales.

La presión arterial debe monitorearse después de la administración de la dosis hasta que la presión arterial retorne a niveles aceptables. Si la presión arterial permanece demasiado alta, se debe buscar rápidamente la asistencia de profesionales con experiencia en el manejo de la presión arterial. Los pacientes que experimentan síntomas de una crisis hipertensiva deben ser referidos inmediatamente para recibir atención de emergencia.

Potencial de deterioro cognitivo y motor

Se ha reportado que Spravatotm causa somnolencia, sedación, síntomas disociativos, alteraciones de la percepción, mareos, vértigo y ansiedad durante los estudios clínicos. Estos efectos pueden afectar la atención, el juicio, el pensamiento, la velocidad de reacción y las habilidades motoras. La tolerancia a los efectos descritos anteriormente puede desarrollarse después de algunas sesiones de tratamiento. En cada sesión de tratamiento, los pacientes deben ser monitoreados por un profesional de salud para evaluar si el paciente es considerado clínicamente estable (ver sección Dosis y administración - Observación posterior a la administración).

Se ha reportado deterioro cognitivo a largo plazo y de la memoria con el uso a largo plazo de ketamina o abuso de drogas. Estos efectos no se incrementaron con el tiempo y fueron reversibles después de discontinuar la ketamina. En los estudios clínicos, el efecto del aerosol nasal de esketamina sobre el funcionamiento cognitivo se evaluó con el tiempo y el rendimiento se mantuvo estable.

Efecto sobre la conducción

Se realizaron dos estudios para evaluar los efectos de Spravatotm sobre la capacidad para conducir. Antes de la administración de Spravatotm, recomendar a los pacientes que no participen en actividades potencialmente peligrosas que requieren una alerta mental completa y coordinación motora, como conducir un vehículo motorizado u operar maquinaria, hasta el día siguiente después de un sueño sosegado.

Efectos sobre la vejiga

Se han reportado casos de cistitis intersticial en sujetos que usan ketamina para uso recreativo o para el tratamiento del dolor crónico a dosis altas con el uso a largo plazo. En estudios clínicos con aerosol nasal de esketamina, los sujetos fueron evaluados por síntomas de cistitis, dolor de vejiga y cistitis intersticial. No se observaron casos de cistitis intersticial relacionada con esketamina en ninguno de los estudios, que incluyeron el tratamiento hasta por un año (ver sección Estudios clínicos).

Abuso y dependencia de drogas

Abuso

Las personas con un antecedente de abuso o dependencia de drogas pueden estar en mayor riesgo de abuso y mal uso de Spravatotm. Se recomienda una consideración cuidadosa antes del tratamiento de personas con antecedente de trastorno por consumo de sustancias, incluyendo alcohol. Se recomienda monitorear los signos de abuso o dependencia.

El potencial de abuso, mal uso y recreación de Spravatotm se minimiza debido al diseño del producto y la administración que se realiza bajo la supervisión de un profesional de la salud. No se observó evidencia de abuso, mal uso y recreación en los estudios clínicos de Spravatotm.

La ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, ha sido reportada como una droga de abuso. En un estudio del potencial abuso realizado en usuarios de multidrogas recreativas (n = 41), dosis únicas de aerosol nasal de esketamina (84 mg y 112 mg) y el fármaco de control positivo, ketamina intravenosa (0.5 mg/kg infundido durante 40 minutos) produjeron puntuaciones significativamente mayores que el placebo en valoraciones subjetivas del "gusto por las drogas" y en otras medidas de efectos subjetivos de la droga.

Dependencia

No se observó evidencia de dependencia, tolerancia o abstinencia en los estudios clínicos de Spravatotm.

Se ha reportado dependencia y tolerancia con el uso prolongado de ketamina. Las personas que dependían de ketamina reportaron síntomas de abstinencia de ansias, ansiedad, temblores, sudoración y palpitaciones. Se recomienda monitorear los signos de dependencia.

Otras poblaciones en riesgo

Spravatotm debe usarse con precaución en pacientes con las siguientes condiciones.

Estos pacientes deben ser evaluados cuidadosamente antes de prescribir Spravatotm y el tratamiento debe iniciarse solo si el beneficio supera el riesgo:

• Presencia o antecedente de psicosis. • Hipertiroidismo que no ha sido suficientemente tratado. • Insuficiencia pulmonar significativa. • Los pacientes con bradi- o taquiarritmias conocidas no controladas que conllevan a la inestabilidad hemodinámica. • Antecedente de lesión cerebral, encefalopatía hipertensiva, terapia intratecal con derivaciones ventriculares o cualquier otra condición asociada con el incremento de la presión intracraneal.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico

La depresión está asociada con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que ocurre una remisión significativa, por lo tanto, los pacientes deben ser monitoreados de cerca. Es una experiencia clínica general que el riesgo de suicidio puede incrementarse en las primeras etapas de la recuperación.

Se sabe que los pacientes con antecedente de eventos relacionados con el suicidio o aquellos que muestran un grado significativo de ideación suicida antes del inicio del tratamiento tienen mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio y deben recibir monitoreo cuidadoso durante el tratamiento.

La supervisión cercana de los pacientes y, en particular, aquellos de alto riesgo debe acompañar el tratamiento, especialmente en el tratamiento temprano y después de los cambios de dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser advertidos de la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamientos suicidas y cambios inusuales en el comportamiento y buscar consejo médico de inmediato si presentan estos síntomas.

Reacciones adversas: A lo largo de esta sección, se describen las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se han considerado razonablemente asociados con el uso de esketamina basado en la evaluación exhaustiva de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con esketamina no puede establecerse de manera fiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de la reacción adversa observada en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Datos de estudios clínicos

Reacciones adversas de estudios clínicos en la depresión resistente al tratamiento (TRD, por sus siglas en inglés)

Spravatotm fue evaluado por seguridad en 1709 pacientes diagnosticados con TRD [pacientes con MDD y pacientes que no respondieron por lo menos a dos tratamientos antidepresivos (ADs, por sus siglas en inglés) orales, de dosis y duración adecuada, en el mayor episodio depresivo actual] a partir de cinco estudios de fase 3 (3 estudios a corto plazo y 2 estudios a largo plazo) y un estudio con rango de dosis de fase 2. De todos los pacientes tratados con esketamina en los estudios completados de fase 3, 479 (29.9%) recibieron al menos 6 meses de exposición al tratamiento y 178 (11.1%) recibieron al menos 12 meses de exposición.

Eventos adversos reportados como razones para la discontinuación del tratamiento

En estudios a corto plazo en pacientes adultos (TRD3001/TRD3002 agrupados) y ancianos (TRD3005), la proporción de pacientes que recibieron SPRAVATOTM más AD oral y discontinuaron el tratamiento debido a un evento adverso fue 4.6% para adultos y 5.6% para pacientes ancianos, respectivamente, en comparación con el

1.4% para adultos y 3.1% para pacientes ancianos que recibieron AD oral más placebo en aerosol nasal .En un estudio a largo plazo, las tasas de discontinuación debido a un evento adverso fueron similares para los pacientes que recibieron Spravatotm más AD oral y AD oral más placebo en aerosol nasal, 2.6% y 2.1%, respectivamente. En todos los estudios de fase 3, los eventos adversos que conllevaron a la discontinuación de SPRAVATOTM en más de 2 pacientes (> 0.1%) fueron (en orden de frecuencia): ansiedad, depresión, incremento de la presión arterial, mareos, ideación suicida, disociación, náuseas, vómito, dolor de cabeza, debilidad muscular, vértigo, hipertensión, ataque de pánico y sedación.

Reacciones adversas frecuentes

Las reacciones adversas más frecuentes observadas en pacientes con TRD tratados con Spravatotm más AD oral (incidencia ≥ 10% y mayor que AD oral más placebo en aerosol, nasal) fueron disociación, mareos, náuseas, sedación, dolor de cabeza, vértigo, disgeusia, hipoestesia, incremento de la presión arterial, ansiedad y vómitos.

La mayoría de estas reacciones adversas fueron de severidad leve o moderada, reportadas después de la dosis el día de la administración y resueltas el mismo día.

La tabla 2 muestra la incidencia de las reacciones adversas que ocurrieron en pacientes con TRD tratados con Spravatotm más AD oral a cualquier dosis y mayores que los pacientes tratados con AD oral más placebo en aerosol nasal.

Tabla 2: Reacciones adversas que ocurren en pacientes con TRD tratados con Spravatotm a cualquier dosis y mayores que los pacientes tratados con AD oral y placebo en aerosol nasal Disociación/cambios en la percepción

Los efectos psicológicos más frecuentes de esketamina han sido los cambios disociativos/perceptuales (incluyendo distorsión del tiempo y el espacio y los espejismos), la desrealización y la despersonalización. Estas reacciones adversas se reportaron como transitorias y autolimitadas y ocurrieron en el día de la administración. La disociación se reportó como de intensidad severa con una incidencia de menos de 4% en todos los estudios. Los síntomas de la disociación generalmente se resolvieron en 1.5 horas después de la dosis y la severidad tendió a reducirse con el tiempo con los tratamientos repetidos.

Sedación/Somnolencia

Las reacciones adversas de la sedación y la somnolencia fueron principalmente de severidad leve o moderada, ocurrieron el día de la administración y se resolvieron espontáneamente el mismo día. Los efectos sedantes generalmente se resolvieron en 1.5 horas después de la dosis. Las tasas de la somnolencia fueron relativamente estables a lo largo del tiempo durante el tratamiento a largo plazo. En los casos de sedación, no se observaron síntomas de dificultad respiratoria, y los parámetros hemodinámicos (incluyendo los signos vitales y la saturación de oxígeno) se mantuvieron dentro de los rangos normales.

Cognición deteriorada

En los estudios a corto plazo, el tratamiento con Spravatotm más AD oral no influyó en ningún aspecto en la cognición estudiada en pacientes adultos con TRD y no se asoció con ningún cambio sistemático en la cognición en los pacientes ancianos.

Consistentemente, en los estudios a largo plazo, el rendimiento en cada una de las pruebas cognitivas relativas al estado basal mostró una leve mejoría o se mantuvo estable en cada fase de tratamiento. En el subgrupo de ancianos (≥ 65 años de edad) se observó una prolongación del tiempo de reacción a partir de la semana 20 y hasta el final del estudio, sin embargo, el rendimiento en otras pruebas cognitivas se mantuvo estable.

Cambios en la presión arterial

En los estudios clínicos de fase 3, si los pacientes tenían presión arterial supina > 140/90 mmHg (> 150/90 mmHg para pacientes ≥ 65 años de edad), la posología se postergó hasta que los niveles de la presión arterial se normalizaran. Las elevaciones máximas promedio (en todos los días de dosificación) en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica en los estudios a corto plazo en pacientes < 65 años fueron 13 mmHg y 9 mmHg por encima de los valores previos a la dosis, respectivamente, en el grupo con Spravatotm más AD oral en comparación con los incrementos de 6 mmHg y 5 mmHg en el grupo con AD oral más placebo en aerosol nasal, respectivamente. Las elevaciones máximas promedio (en todos los días de dosificación) en los valores de la presión arterial sistólica y diastólica en los estudios a corto plazo en pacientes ≥ 65 años fueron 16 mmHg y 10 mmHg por encima de los valores previos a la dosis, respectivamente, en el grupo con Spravatotm más AD oral en comparación con los incrementos de 11 mmHg y 7 mmHg en el grupo con AD oral más placebo en aerosol nasal, respectivamente. Las elevaciones de la presión arterial pueden ser más altas o más largas en pacientes individuales. Los incrementos de la presión arterial (sistólica ≥ 180 mmHg o diastólica ≥ 110 mmHg) ocurrieron en 2% a 11% de los pacientes en los estudios de fase 3 dentro de 1.5 horas después de la administración de Spravatotm y fueron más frecuentes en los pacientes con antecedente de hipertensión en comparación con los pacientes sin antecedente de hipertensión. También pueden ocurrir disminuciones de la presión arterial después de la administración de esketamina.

Tolerabilidad nasal y sentido del olfato

En todos los estudios, la gran mayoría de los pacientes tratados con esketamina no tuvieron hallazgos en el examen nasal. Para los pacientes que tuvieron hallazgos nasales (incluyendo secreción nasal, costra nasal o eritema nasal), todos los eventos fueron de severidad leve, con la excepción de algunos hallazgos moderados. Los síntomas nasales posteriores a la dosis notificados con mayor frecuencia de intensidad moderada o severa (reportados por al menos 5% de los pacientes) en los estudios de fase 3 fueron rinorrea post-nasal, alteración del gusto y congestión nasal.

Otros síntomas nasales de intensidad moderada o severa incluyeron: secreción nasal, tos, sequedad en el interior nariz y estornudos. Además, el sentido del olfato se evaluó en el tiempo; no se observaron diferencias entre los pacientes tratados con Spravatotm más AD oral y aquellos tratados con AD oral más placebo en aerosol nasal durante la fase de mantenimiento doble ciego de TRD3003.

Peso corporal

Spravatotm no tuvo ningún efecto clínicamente significativo sobre el peso corporal durante la administración a corto o largo plazo. En la fase de mantenimiento doble ciego de TRD3003, la proporción de pacientes con un incremento del peso corporal de ≥ 7% fue comparable en los grupos con Spravatotm más AD oral frente a los grupos con AD oral más placebo en aerosol nasal (13.9% y 13.3%). En el estudio abierto a largo plazo TRD3004, un porcentaje similar de pacientes exhibió un incremento o disminución en el peso corporal de ≥7% (7.4% y 9.1%, respectivamente). En TRD3004, el peso corporal promedio permaneció estable durante el tratamiento con Spravatotm más AD oral en la fase de inducción y la fase de mantenimiento (cambio promedio desde el estado basal ± desviación estándar de - 0.29 ± 2.15 kg en el día 28 y 0.44 ± 5.83 kg en la semana 48).

Valores de laboratorio

Spravatotm no se ha asociado con ningún cambio clínicamente importante en los parámetros de laboratorio en la química del suero, la hematología o el análisis de orina

Interacciones: Esketamina es metabolizada ampliamente en el hígado. La vía metabólica principal de esketamina en los microsomas hepáticos humanos es la N- desmetilación para formar noresketamina. Las principales enzimas del citocromo P450 (CYP) responsables de la N-desmetilación de la esketamina son CYP2B6 y CYP3A4 (ver sección Propiedades farmacocinéticas).

Efecto de otros fármacos sobre esketamina

Inhibidores de enzimas hepáticas

El pretratamiento de sujetos sanos con ticlopidina oral, un inhibidor de la actividad hepática de CYP2B6, (250 mg dos veces al día durante 9 días antes y el día de la administración de esketamina) no tuvo efecto sobre la concentración plasmática máxima (Cmáx) de esketamina administrada como aerosol nasal. El área bajo la curva de concentración plasmática-tiempo (AUC∞) de esketamina se incrementó en aproximadamente 29%. La semivida terminal de esketamina no se afectó por el pretratamiento con ticlopidina.

El pretratamiento con claritromicina oral, un inhibidor de la actividad hepática de CYP3A4, (500 mg dos veces al día durante 3 días antes y el día de la administración de esketamina) incrementa la Cmáx y el AUC∞ promedio de la esketamina administrada por vía nasal en aproximadamente 11% y 4%, respectivamente. La semivida terminal de esketamina no se afectó por el pretratamiento con claritromicina.

Inductores de enzimas hepáticas

El pretratamiento con rifampicina oral, un potente inductor de la actividad de múltiples enzimas CYP hepáticas como CYP3A4 y CYP2B6, (600 mg al día durante 5 días antes de la administración de esketamina) disminuyó los valores promedio de Cmáx y AUC∞ de esketamina administrada como un aerosol nasal en aproximadamente 17% y 28%, respectivamente.

Otros productos administrados como aerosol nasal

El uso concomitante de Spravatotm con otros medicamentos administrados por vía nasal se ha evaluado en los siguientes estudios de interacción farmacocinética. El pretratamiento de sujetos con antecedente de rinitis alérgica y pre-expuesto al polen de pasto con oximetazolina administrada como un aerosol nasal (2 aerosoles de solución al 0.05% administrados 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos menores sobre la farmacocinética de esketamina.

El pretratamiento de sujetos sanos con administración nasal de furoato de mometasona (200 mcg por día durante 2 semanas con la última dosis de furoato de mometasona administrada 1 hora antes de la administración nasal de esketamina) tuvo efectos menores sobre la farmacocinética de esketamina.

Efecto de esketamina sobre otros fármacos

La administración nasal de 84 mg esketamina dos veces a la semana durante 2 semanas redujo el AUC∞ plasmático promedio de midazolam oral (dosis única de 6 mg), un sustrato de CYP3A4 hepático, en aproximadamente 16%.

La administración nasal de 84 mg esketamina dos veces a la semana durante 2 semanas no afectó de AUC∞ plasmático promedio de bupropión oral (dosis única de 150 mg), un sustrato de CYP2B6 hepático.

Embarazo y lactancia

Embarazo

No se recomienda Spravatotm durante el embarazo. No se han estudiado los riesgos de SPRAVATOTM durante el embarazo. Los datos humanos en mujeres embarazadas durante estudios clínicos con exposición a esketamina son muy limitados para ser concluyentes. Los estudios en animales con ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, muestran evidencia de neurotoxicidad del desarrollo (ver a continuación). No se puede excluir el potencial que la esketamina tenga efectos neurotóxicos en los fetos. Para evitar exponer al feto a esketamina, se debe recomendar a las mujeres con potencial reproductivo utilizar anticonceptivos altamente efectivos durante y hasta 6 semanas después del último tratamiento con SPRAVATOTM. Si una mujer queda embarazada mientras está siendo tratada con SPRAVATOTM, se debe discontinuar el tratamiento con esketamina y se debe aconsejar al paciente sobre el riesgo potencial para el feto y las opciones clínicas/ terapéuticas lo antes posible.

ketamina, la mezcla racémica de arketamina y esketamina, administrada por vía intravenosa a altos niveles de dosis anestésica a ratas hembras en el segundo trimestre del embarazo causó anormalidades de células neuronales en los cerebros de sus crías que mostraron cambios de comportamiento y memoria deteriorada hasta la edad adulta joven. Cuando los monos hembra fueron tratados por vía intravenosa con ketamina a altos niveles de dosis anestésica en el tercer trimestre del embarazo, se observó la muerte celular neuronal en los cerebros de sus fetos. La muerte celular neuronal inducida por ketamina también se observó con el tratamiento intraperitoneal o subcutáneo postnatal temprano en cachorros de ratas y ratones, un período de crecimiento rápido del cerebro. Este período de desarrollo cerebral se traduce en el tercer trimestre del embarazo humano. En los estudios de toxicidad del desarrollo embriofetal en ratas y conejos, ketamina administrada por vía nasal no indujo hallazgos adversos en la cría excepto una reducción en el peso corporal fetal en conejos. No se puede excluir que esketamina induce neurotoxicidad en el desarrollo de los fetos (ver sección Información no clínica).

Lactancia

No se recomienda Spravatotm en mujeres que están amamantando. Los riesgos de Spravatotm durante la Lactancia no se han estudiado en humanos. No existen datos disponibles para evaluar los efectos de esketamina en la producción de leche materna, su presencia en la leche materna o los efectos en el lactante. Se espera que esketamina se excrete en la leche materna basado en los datos publicados que muestran la presencia de ketamina en la leche de vaca de vacas expuestas a ketamina administrada por vía intravenosa. Recomendar a las pacientes que no se sometan a la terapia con Spravatotm durante la lactancia o discontinuar la lactancia si se inicia el tratamiento con Spravatotm, teniendo en cuenta la importancia del fármaco para la madre

Vía de administración: Nasal

Dosificación y Grupo etario: Dosificación y administración

Spravatotm debe administrarse junto con un antidepresivo oral (AD).

Una sesión de tratamiento consiste en la administración nasal de Spravatotm y la observación posterior a la administración bajo la supervisión de un profesional de la salud.

Spravatotm es solo para uso nasal. El dispositivo del aerosol nasal es un dispositivo de un solo uso que administra un total de 28 mg de esketamina en dos aplicaciones de aerosol (una aplicación por fosa nasal). Para evitar la pérdida de medicamento, el dispositivo no debe prepararse antes de su uso. Está destinado a ser administrado por el paciente bajo la supervisión de un profesional de la salud, utilizando 1 dispositivo (para una dosis de 28 mg), 2 dispositivos (para una dosis de 56 mg) o 3 dispositivos (para una dosis de 84 mg), con un descanso de 5 minutos entre el uso de cada dispositivo.

Dado que algunos pacientes pueden experimentar náuseas y vómito después de la administración de Spravatotm, se les debe recomendar a los pacientes que no coman durante al menos 2 horas antes de la administración y que no tomen líquidos al menos 30 minutos antes de la administración.

Se debe recomendar a los pacientes que requieren un corticoesteroide nasal o un descongestivo nasal en un día de la administración, no administrar estos medicamentos dentro de 1 hora antes de la administración de Spravatotm.

Para las instrucciones para preparar al paciente y para utilizar el dispositivo del aerosol nasal.

Dosis - Adultos

Las recomendaciones de dosificación para SPRAVATOTM se muestran en la tabla 1.

Los ajustes de dosis deben realizarse en función de la eficacia y la tolerabilidad de la dosis previa.

Después de la mejoría de los síntomas depresivos, se recomienda un tratamiento de al menos 6 meses

Grupo etareo: Adultos mayores de 18 años

Condición de venta: Control especial / Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181240982
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181240982

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos controlados a más largo plazo, que permitan despejar las dudas con respecto a la seguridad, en especial lo relacionado con los trastornos disociativos tales como cambios de percepción, distorsión en tiempo, espacio, espejismo, despersolalización, ansiedad, deterioro cognitivo y su alto riesgo de potencial de abuso.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo esketamina es isómero de la mezcla racemica de la ketamina.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se detallaran en el acto administrativo.

3.1.1.2 BALVERSA TABLETAS RECUBIERTAS 3 mg, 4 mg y 5 mg

Expediente: 20155131 Radicado: 20181247857 Fecha: 03/12/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada tableta contiene 3mg de Erdafitinib Cada tableta contiene 4mg de Erdafitinib Cada tableta contiene 5mg de Erdafitinib

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Balversa™ está indicado para el tratamiento del carcinoma urotelial (CU) localmente avanzado o metastásico en pacientes adultos cuyos tumores tienen ciertas alteraciones genéticas del receptor del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR, por sus siglas en inglés), que tienen progresión de la enfermedad durante o después de por lo menos una línea de quimioterapia previa incluso dentro de los 12 meses de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Trastornos oculares

Igual que con otros inhibidores de la tirosina quinasa, puede presentarse trastornos oculares con la administración de Balversa™. Los eventos de CSR reportados con mayor frecuencia fueron coriorretinopatía (8%), desprendimiento de retina (5%) y desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina (5%). CSR se observó en 23 pacientes (23%) tratados con Balversa™ en el estudio BLC2001 con dosis de 8 mg al día. Se identificó un resultado anormal en la prueba de la rejilla de Amsler en la mayoría (70%) de los pacientes que desarrollaron CSR, principalmente de grado 1 y 2. En el estudio BLC2001, la CSR se resolvió en 12 pacientes y 11 pacientes tuvieron eventos en curso, muchos de los cuales habían disminuido de gravedad y la mayoría eran de grado 1. La CSR conllevó a interrupciones y reducciones de la dosis en 8.1% y 13.1% de los pacientes, respectivamente, y tres pacientes (3%) descontinuaron Balversa™. Ocurrieron trastornos oculares distintos de la CSR en el 55% de los pacientes, incluyendo ojo seco (19%) y visión borrosa (17%).

Debe hacerse el tamizaje para trastornos oculares en los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Balversa™ utilizando una prueba de la rejilla de Amsler, fondoscopía, agudeza visual y si está disponible una OCT. Para la prevención y el tratamiento del ojo seco, utilizar sustitutos de lágrimas artificiales, geles o ungüentos hidratantes o lubricantes oculares con frecuencia, por lo menos cada 2 horas durante las horas de vigilia. Referir los casos graves de ojo seco relacionado con el fármaco a un oftalmólogo para su evaluación. Examinar mensualmente a los pacientes a partir de este momento, y si se observa alguna anomalía, o si en cualquier momento un paciente reporta eventos relacionados con el ojo o alteraciones visuales, seguir las guías de manejo de la tabla 3.

Toxicidad embriofetal

Basado en los hallazgos de los estudios de reproducción en animales, erdafitinib puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. En un estudio de toxicidad embrio-fetal en ratas, erdafitinib fue embriotóxico y teratogénico a exposiciones menores que las exposiciones en humanos en todas las dosis estudiadas. Advertir a las mujeres embarazadas sobre el riesgo potencial para el feto.

Aconsejar a las pacientes con potencial reproductivo que utilicen métodos anticonceptivos altamente eficaces antes y durante el tratamiento y durante 3 meses después de la última dosis

Reacciones adversas:

A lo largo de esta sección se presentan las reacciones adversas (RA). Las reacciones adversas son eventos adversos (EAs) que fueron considerados razonablemente asociados con el uso de erdafitinib basado en la valoración integral de la información disponible del evento adverso. No se puede establecer de forma confiable una relación causal con erdafitinib en casos individuales. Además, ya que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas observadas en los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Los datos de seguridad que se describen a continuación reflejan la exposición a Balversa™ en el estudio BLC2001, un estudio de fase 2 que incluyó 99 pacientes con carcinoma urotelial localmente avanzado o metastásico y cuyos tumores tenían ciertas alteraciones genéticas del FGFR detectadas por un estudio clínico realizado en un laboratorio central, y que tenían progresión de la enfermedad durante o después de por lo menos una línea de quimioterapia previa incluso dentro de los 12 meses de quimioterapia adyuvante o neoadyuvante. Los pacientes fueron tratados con 8 mg de Balversa™ por vía oral una vez al día; con titulación ascendente guiada farmacodinámicamente hasta 9 mg en pacientes con concentraciones de fosfato < 5.5 mg/dL. La mediana de la duración del tratamiento fue 5.3 meses (rango: 0 a 17 meses).

Las RA más frecuentes ≥ 15% fueron hiperfosfatemia (77%), estomatitis (58%), boca seca (45%), disminución del apetito (38%), piel seca (32%), alopecia (29%), síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar (23%), ojo seco (19%), onicólisis (18%), paroniquia (17%) y distrofia de las uñas (16%). Las RA más frecuentes de G3 > 1% fueron estomatitis (10%), distrofia de las uñas (6%), síndrome de eritrodisestesia palmoplantar (5%), paroniquia (3%), trastorno de las uñas (3%), queratitis (3%), onicólisis (2%) e hiperfosfatemia (2%). Las reacciones adversas que conllevaron a la reducción de la dosis ocurrieron en el 52% de los pacientes, incluyendo veinte (20%) para trastornos oculares. Solo nueve pacientes (9%) experimentaron RAs que conllevaron a la descontinuación del tratamiento, incluyendo tres (3%) con trastornos oculares.

En la tabla 5 se presentan las RAs reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con 8 mg de Balversa™ una vez al día en el estudio BLC2001.

Tabla 5: Reacciones adversas reportadas en ≥ 1% de los pacientes tratados con Balversa™

Las siguientes RAs se reportaron con la administración de Balversa™ en el estudio BLC2001 y otros estudios:

Retinopatía serosa central (CSR)

La CSR ha sido reportada con el uso de Balversa™ así como con otros inhibidores del FGFR. Las reacciones adversas de CSR se reportaron en el 23% de los pacientes; la CSR incluyó corioretinopatía, desprendimiento de retina, desprendimiento del epitelio pigmentario retiniano macular, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, edema de retina, retinopatía y desprendimiento de vítreo (ver Advertencias y precauciones).

Trastornos de las uñas

Se informaron trastornos de las uñas en el 57% de los pacientes e incluyeron onicólisis, paroniquia, distrofia de las uñas, decoloración de las uñas, onicalgia, uñas estriadas, onicoclasis, sangrado del lecho ungueal y molestias de las uñas. La incidencia de trastornos de las uñas se incrementa con el incremento de la exposición. La mediana del tiempo hasta la aparición de un trastorno de las uñas de cualquier grado fue 68 días.

Trastornos de la piel

Se reportaron trastornos de la piel en el 51% de los pacientes e incluyó piel seca y síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar, prurito, fisuras en la piel, eczema, hiperqueratosis, exfoliación de la piel, lesiones cutáneas, xerodermia, atrofia de la piel, eczema numular y toxicidad de la piel. La mediana del tiempo hasta la aparición del trastorno de la piel de cualquier grado fue 40 días.

Hiperfosfatemia

Los incrementos en las concentraciones de fosfato son una anormalidad de laboratorio esperada y transitoria (ver sección Efectos farmacodinámicos). La hiperfosfatemia fue reportada como un evento adverso en el 77% de los pacientes tratados con Balversa™. Ningún evento de hiperfosfatemia fue reportado como serio.

La mediana del tiempo hasta la aparición de un evento de hiperfosfatemia de cualquier grado fue 20 días. Las elevaciones de fosfato promedio alcanzaron su pico máximo aproximadamente 6 semanas después del inicio de Balversa™ y luego disminuyó hasta por debajo de 4.5 mg/dL aproximadamente en el mes 5.

Interacciones: Efecto de otros fármacos sobre Balversa™ Inhibidores potentes de CYP2C9 o CYP3A4

La coadministración con un inhibidor potente de CYP2C9 o CYP3A4 incrementó la exposición a erdafitinib y puede conllevar a un incremento de la toxicidad relacionada con el fármaco (ver sección Farmacocinética). Considerar agentes alternativos con potencial mínimo o inexistente de inhibición enzimática. Si Balversa™ es coadministrado con un inhibidor potente de CYP2C9 o CYP3A4, reducir la dosis de Balversa™ en función de la tolerabilidad. Si el inhibidor potente es descontinuado, la dosis de Balversa™ puede ajustarse según la tolerancia.

Inductores potentes de CYP2C9 o CYP3A4

La coadministración con inductores potentes de CYP2C9 o CYP3A4 puede conllevar a una disminución en la exposición a erdafitinib. Considerar agentes alternativos con potencial mínimo o inexistente de inducción enzimática. Si Balversa™ es coadministrado con un inductor de CYP2C9 o CYP3A4, la dosis puede aumentarse con cuidado de 1 a 2 mg y ajustarla gradualmente cada dos o tres semanas basado en el monitoreo clínico de las reacciones adversas. Si el inductor potente es descontinuado, la dosis de Balversa™ puede ajustarse según tolerancia.

Efecto de Balversa™ sobre otros fármacos Sustratos de la glucoproteína P (gp-P)

La administración concomitante de Balversa™ con sustratos de la gp-P puede incrementar su exposición sistémica si se administra concomitantemente. Los sustratos orales de la gp-P con estrecho índice terapéutico, como la digoxina, debe tomarse al menos 6 horas antes o después de erdafitinib para minimizar las interacciones potenciales.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología - Adultos (≥18 años) Dosis recomendada

La dosis inicial recomendada de Balversa™ es 8 mg por vía oral una vez al día; con titulación ascendente guiada farmacodinámicamente, basada en las concentraciones séricas de fosfato, hasta 9 mg al día si se cumplen los criterios.

Administración

Antes de tomar Balversa™, los pacientes tienen que tener confirmación de ciertas alteraciones del gen del FGFR demostradas por una prueba validada.

Las tabletas deben ingerirse enteras, con o sin alimentos. Si se produce vómito en cualquier momento después de tomar Balversa™, la siguiente dosis se debe tomar al día siguiente.

El tratamiento debe continuar hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis omitidas Si se omite una dosis de Balversa™, puede tomarse tan pronto como sea posible.

Reanudar el régimen posológico regular diario de Balversa™ al día siguiente. No deben tomarse tabletas adicionales para compensar la dosis omitida.

Modificaciones de la dosis Titulación ascendente guiada farmacodinámicamente basada en las concentraciones séricas de fosfato

Las concentraciones séricas de fosfato (PO4) deben evaluarse entre 14 y 21 días después de iniciar el tratamiento. La dosis se debe titular en forma ascendente hasta 9 mg al día tan pronto como sea posible si las concentraciones séricas de fosfato (PO4) son < 5.5 mg/dL, y no haya toxicidad relacionada con el fármaco.

Reducción de la dosis

En las tablas 1 a 4 se describen las posibles reducciones de dosis y el manejo de las reacciones adversas.

Tabla 1: Regimen de reducción de dosis de Balversatm

La hiperfosfatemia es una anormalidad de laboratorio esperada y transitoria de los inhibidores del FGFR (ver sección Farmacodinamia). Las concentraciones de fosfato deben monitorearse mensualmente. Para concentraciones elevadas de fosfato en pacientes tratados con Balversa™ seguir las guías de modificación de dosis de la tabla 2. Para concentraciones persistentemente elevadas de fosfato puede considerarse la adición de un aglutinante de fosfato que no contenga calcio (por ejemplo, carbonato de sevelamer).

Tabla 2: Modificaciones recomendadas de la dosis basadas en las concentraciones séricas de fosfato con el uso de BALVERSA™ después de la titulación ascendente

Manejo de trastorno ocular Antes de iniciar Balversa™, realizar un examen oftalmológico inicial que incluya una prueba de la rejilla de Amsler, fundoscopía, agudeza visual y, si está disponible, una tomografía de coherencia óptica (TCO).

Para prevenir y tratar los ojos secos, usar sustitutos de lágrimas artificiales, hidratantes o geles o ungüentos lubricantes oculares con frecuencia, por lo menos cada 2 horas durante las horas de vigilia. El ojo seco grave relacionado con el tratamiento debe ser evaluado por un oftalmólogo.

Posteriormente examinar a los pacientes mensualmente, incluyendo la prueba de la rejilla de Amsler, y si se observa alguna anomalía, seguir las guías de manejo de la tabla 3.

Tabla 3:Guía para el manejo de los trastornos oculares con el uso de Balversa™

Modificación de la dosis para otras reacciones adversas Se han observado cambios de la piel, mucosas y uñas con balversa™. Siga las siguientes guías de modificación de dosis de la tabla 4.

Tabla 4: Modificaciones recomendadas de la dosis para reacciones adversas con el uso de Balversa™

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181247857
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181247857

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudio clínico fase III con grupo control que permita evaluar la real eficacia y seguridad del medicamento, puesto que lo presentado corresponde a estudios fase I y fase II (en curso), sin grupo control lo cual no permite hacer un balance riesgo beneficio.

Adicionalmente, dadas las señales de eventos adversos en los estudios preclínicos y clínicos en los que se observa un alto abandono de terapia, la Sala considera que el interesado debe allegar análisis del efecto sobre la calidad de vida comparado con las terapias estándar.

La Sala considera prudente los resultados del estudio fase III en curso.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se detallaran en el acto administrativo.

3.1.1.3 PIFELTRO® 100mg TABLETAS

Expediente: 20155433 Radicado: 20181252420 Fecha: 10/12/2018 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Doravirina

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Pifeltro® está indicado, en combinación con otros medicamentos antirretrovirales, para el tratamiento de adultos infectados con VIH-1 sin evidencia pasada o presente de resistencia viral a doravirina

Contraindicaciones: Pifeltro® no debe coadministrarse con fármacos que sean inductores enzimáticos potentes del citocromo P450 (CYP) 3A ya que pueden producirse disminuciones significativas en las concentraciones plasmáticas de doravirina, lo que puede disminuir la eficacia de PIFELTRO®. Estos fármacos incluyen, pero no se limitan a, los siguientes: • Los anticonvulsivos carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital, fenitoína • Los antimicobacterianos rifampicina, rifapentina • La Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)

Precauciones y advertencias: Interacciones Farmacológicas Se debe tener precaución al recetar Pifeltro® con fármacos que puedan reducir la exposición de doravirina.

Síndrome de Reconstitución Inmune Se ha reportado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia de combinación antirretroviral. Durante la fase inicial de tratamiento de combinación antirretroviral, los pacientes cuyo sistema inmune responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP, por las siglas en inglés para Pneumocystis jiroveccii pneumonia) o tuberculosis), que pudieran requerir evaluación y tratamiento adicionales.

También se ha reportado la ocurrencia de trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) en el contexto de la reconstitución inmune; sin embargo, el momento de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Reacciones adversas: Experiencia de Estudios Clínicos  Reacciones Adversas al Medicamento Surgidas Durante el Tratamiento La evaluación de seguridad de Pifeltro® en pacientes infectados con VIH-1que no habían recibido tratamiento con antirretrovirales (vírgenes a tratamiento), se basa en el análisis de información durante 48 semanas, de dos estudios de Fase 3, aleatorizados, internacionales, multi-céntricos, doble ciego, controlados con activo (DRIVE-FORWARD (Protocolo 18) y DRIVE-AHEAD (Protocolo 21)), y son apoyados con la información de un estudio de Fase 2b, aleatorizado, internacional, multicéntrico, doble ciego, controlado con activo (Protocolo 7 (P007)).

En DRIVE-FORWARD, 766 sujetos adultos recibieron 100 mg de PIFELTRO® (n=383) o 800 mg de darunavir + 100 mg de ritonavir (DRV+r) (n=383) una vez al día, cada uno en combinación con emtricitabina/tenofovir DF (FTC/TDF) o abacavir/lamivudina (ABC/3TC). En la Semana 48, el 1.6% en el grupo de PIFELTRO® y el 3.1% en el grupo DRV+r presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En DRIVE-AHEAD, 728 sujetos adultos recibieron PIFELTRO® (doravirina/lamivudina/ tenofovir DF (DOR/3TC/TDF) (n=364) o efavirenz/emtricitabina/tenofovir DF (EFV/FTC/TDF) una vez al día (n=364). En la Semana 48, 3.0% en el grupo de PIFELTRO® DOR/3TC/TDF y 6.6% en el grupo EFV/FTC/TDF presentaron eventos adversos que llevaron a la suspensión del medicamento de estudio.

En la Tabla 2 se presentan las reacciones adversas al medicamento surgidas durante el tratamiento de intensidad moderada a grave reportadas en más o igual a 2% de los sujetos en cualquier grupo de tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD.

Tabla 2: Reacciones Adversas al Medicamento Surgidas durante el Tratamiento de Intensidad Moderada a Grave Reportadas en >2% de los Sujetos en Cualquier Grupo de Tratamiento en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

—	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	MARCA REGISTRADA +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	MARCA REGISTRADA DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TD Una vez al d
	N = 383	N = 383	N = 364	N = 364
Sistema Nervioso Mareos	< 1%	< 1%	1%	6%
Trastornos Psiquiátricos Sueño anormal	0%	0%	< 1%	2%
Trastornos de la Piel Erupción cutánea	< 1%	< 1%	< 1%	5%
NRTI = nucleósido inhibidor de la transcriptasa reversa. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Tabla 3: Anomalías de Laboratorio Seleccionadas Grado 2 a 4 Reportadas en DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD Término Preferido del Parámetro de aboratorio (Unidad)

Límite

PIFELTRO® +2 NRTIs Una vez al día

DRV+r +2 NRTIs Una vez al día

PIFELTRO® DOR/3TC/TDF Una vez al día

EFV/FTC/TDF Una vez al día

N = 383 N = 383 N = 364 N = 364 Química Sanguínea

Bilirrubina total

Grado 2 1.6 - <2.6 x ULN 2% < 1% 2% 0% Grado 3-4 ≥2.6 x ULN 0% 0% <1% <1% Creatinina (mg/dL)

Grado 2

1.3 - 1.8 x ULN o aumento de >0.3 mg/dL por arriba del valor basal

1% Grado 3-4

1.8 x ULN o aumento de ≥1.5 x por arriba del valor basal 2% 3% 2% 1% Aspartato aminotransferasa (IU/L)

Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	4% <1%	3% 2%	2% <1%	2% 2%
Alanina aminotransferasa (IU/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	3% 1%	2% 2%	3% <1%	4% 2%
Fosfatasa alcalina (UI/L)
Grado 2 Grado 3-4	2.5 - <5.0 x ULN ≥5.0 x ULN	<1% 0%	<1% 0%	0% 0%	<1% <1%
Lipasa
Grado 2 Grado 3-4	1.5 - <3.0 x ULN ≥3.0 x ULN	4% 3%	5% 2%	5% 1%	4% 2%
Creatina cinasa (IU
Grado 2 Grado 3-4	6.0 - <10.0 x ULN ≥10.0 x ULN	2% 3%	3% 4%	2% 2%	2% 3%
ULN = límite superior del rango normal. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Para DRIVE-FORWARD y DRIVE-AHEAD, en la Tabla 4 se muestran los cambios desde el valor basal a la Semana 48 en el colesterol LDL, colesterol no HDL, colesterol total, triglicéridos y colesterol HDL.

Para el colesterol LDL y no HDL, colesterol total y triglicéridos, las diferencias en el cambio promedio desde el nivel basal a la Semana 48 (PIFELTRO®

DRV+r y PIFELTRO®-DOR/3TC/TDF - EFV/FTC/TDF) favorecieron a los grupos de tratamiento de doravirina. Se preespecificaron las comparaciones entre LDL y no HDL y las diferencias fueron estadísticamente significativas, mostrando superioridad para doravirina para ambos parámetros. 

Tabla 4: Cambio Promedio desde el Nivel Basal en Lípidos en Ayunas en DRIVE- FORWARD y DRIVE-AHEAD (Semana 48)

Término Preferido del Parámetro de Laboratorio (Unidad)	DRIVE-FORWARD	—	DRIVE-AHEAD	—
	PIFELTRO® +2 NRTIs Una vez al día	DRV+r +2 NRTIs Una vez al día	PIFELTRO® DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día
	N = 320	N = 311	N = 320	N = 307
Colesterol LDL (mg/dL)*	-4.6	9.5	-2.1	8.3
Colesterol no HDL (mg/dL) *	-5.4	13.7	-4.1	12.7
Colesterol Total (mg/dL)	-1.4	18.0	-2.2	21.1
Triglicéridos (mg/dL)	-3.1	24.5	-12.0	21.6
Colesterol HDL (mg/dL)	4.0	4.3	1.8	8.4
Los sujetos con agentes reductores de lípidos desde el inicio se excluyeron de estos análisis (en DRIVE-FORWARD: PIFELTRO® n = 12 y DRV+r n=14; en DRIVE-AHEAD: PIFELTRO®-DOR/3TC/TDF n=15 y EFV/FTC/TDF n=10). Los sujetos que iniciaron un agente reductor de lípidos después del inicio que tuvieron su último valor en ayunas ya bajo tratamiento (antes de comenzar con el agente) se transfirieron a la siguiente fase (en DRIVE-FORWARD: PIFELTRO® n=6 y DRV+r n=4; en DRIVE-AHEAD: PIFELTRO®-DOR/3TC/TDF = 3 and EFV/ FTC/TDF n=8). * Los valores de P para la prueba de hipótesis previamente especificada para la diferencia de tratamiento fueron <0.0001 tanto en DRIVE-FORWARD como en DRIVE-AHEAD. Nota: NRTIs = FTC/TDF o ABC/3TC.

Eventos adversos Neuropsiquiátricos  Para DRIVE-AHEAD, el análisis de sujetos con eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 se presenta en la Tabla 5. Una menor proporción estadísticamente significativamente de los sujetos tratados con PIFELTRO®- DOR/3TC/TDF en comparación con sujetos tratados con EFV/FTC/TDF reportaron eventos adversos neuropsiquiátricos en la Semana 48 en las tres categorías predeterminadas de mareo, trastornos y alteraciones del sueño, y sentidos alterados. 

 Tabla 5: DRIVE-AHEAD - Análisis de Sujetos con Eventos Adversos Neuropsiquiátricos (Semana 48) 

—	PIFELTRO® DOR/3TC/TDF Una vez al día	EFV/FTC/TDF Una vez al día	Diferencia de tratamientos (PIFELTRO®- DOR/3TC/TDF - EFV/FTC/TDF) Estimación (CI del 95%)*	Valor de P de 2 Colas
	N = 364	N = 364
Sujetos con uno o más eventos adversos neuropsiquiátricos	24%	57%	-33.2 (-39.8, - 26.4)
Mareo	9%	37%	-28.3 (-34.0, - 22.5)	<0.001
Trastornos y alteraciones del sueño	12%	26%	-13.5 (-19.1, - 7.9)	<0.001
Alteración de los sentidos	4%	8%	-3.8 (-7.6, -0.3)	0.033
Depresión y suicidio/auto- lesión	4%	7%	-2.5 (-5.9, 0.8)	nps†
Psicosis y trastornos psicóticos	<1%	1%	-0.8 (-2.5, 0.5)	nps†
*Los CI (Intervalos de confianza) del 95% se calcularon con el método de Miettinen y Nurminen. †No especificado previamente para las pruebas estadísticas.

Suspensión debida a eventos adversos En un análisis conjunto que combinó información de dos estudios que no habían recibido tratamiento (P007 y DRIVE-AHEAD), se observó una proporción más baja estadísticamente significativamente de sujetos que suspendieron debido a un evento adverso en la Semana 48 para los grupos de tratamiento combinado de doravirina (100 mg) (2.8%) en comparación con los grupos de tratamiento combinado con EFV (6.1%) [diferencia de tratamiento -3.4%, valor de p 0.012].

Interacciones: Interacciones Farmacológicas Establecidas y Otras Potencialmente Significativas La doravirina se metaboliza principalmente por el CYP3A, y los fármacos que inducen o inhiben al CYP3A pueden afectar la depuración de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que inducen al CYP3A pueden resultar en la disminución de las concentraciones plasmáticas de doravirina y reducir el efecto terapéutico de doravirina. La coadministración de Pifeltro® y fármacos que son inhibidores de CYP3A pueden resultar en el aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina.

No es probable que doravirina en una dosis de 100 mg una vez al día tenga un efecto clínicamente relevante sobre las concentraciones plasmáticas de fármacos metabolizados por enzimas CYP.

La Tabla 1 muestra las interacciones farmacológicas establecidas y otras interacciones potencialmente significativas con Pifeltro®, pero no es exhaustiva.  Tabla 1: Interacciones Establecidas y Otras Interacciones Farmacológicas Potencialmente Significativas: Se pueden Recomendar Alteraciones en la Dosis o en el Régimen con Base en los Estudios de Interacción Farmacológica o Interacción Prevista 

Clase de fármaco concomitante: Nombre del fármaco Efecto en la concentración Comentario Clínico Agentes antivirales para VIH efavirenz* etravirina nevirapina ↓ doravirina

El uso concomitante de PIFELTRO® con efavirenz, etravirina y nevirapina puede disminuir las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de CYP3A). ritonavir†- PIs potenciados (atazanavir, darunavir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, saquinavir, tipranavir) elvitegravir potenciado por ritonavir ↑ doravirina

↔ PIs potenciados

↔ elvitegravir El uso concomitante de PIFELTRO® con PIs potenciados por ritonavir o elvitegravir potenciado por ritonavir puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando PIFELTRO® se coadministra con PIs potenciados por ritonavir o con elvitegravir potenciado por ritonavir.

PIs potenciados por cobicistat (darunavir, atazanavir) elvitegravir potenciado por cobicistat ↑ doravirina

↔ PIs potenciados

↔ elvitegravir El uso concomitante de PIFELTRO® con PIs potenciados por cobicistat o elvitegravir potenciado por cobicistat puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis cuando PIFELTRO® se coadministra con PIs potenciados por cobicistat o con elvitegravir potenciado con cobicistat.

PIs no potenciados (atazanavir, fosamprenavir, indinavir, nelfinavir) ↑ doravirina

↔ PIs no potenciados El uso concomitante de PIFELTRO® con PIs no potenciados puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de doravirina (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de dosis cuando PIFELTRO® se coadministra con PIs no potenciados.

Antimicrobacterianos rifabutina* ↓ doravirina

↔ rifabutina El uso concomitante de PIFELTRO® con rifabutina puede causar una disminución en las concentraciones plasmáticas de doravirina (inducción de enzimas CYP3A).

Si PIFELTRO® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de PIFELTRO® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia) [ver Dosis y Administración (2.7)].

Agentes Antifúngicos Azólicos fluconazol itraconazol ketoconazol* posaconazol voriconazol ↑ doravirina

↔ agentes antifún- gicos azólicos

El uso concomitante de PIFELTRO® con agentes antifúngicos azólicos puede causar un aumento en las concentraciones plasmáticas de PIFELTRO® (inhibición de las enzimas CYP3A).

No se requiere ningún ajuste de la dosis de doravirina cuando PIFELTRO® se coadministra con agentes antifúngicos azólicos.  ↑ = aumento, ↓ = disminución, ↔ = sin cambio  *La interacción entre PIFELTRO® y el fármaco se evaluó en un estudio clínico.  †La interacción se evaluó solo con ritonavir.  Todas las demás interacciones farmacológicas mostradas se anticipan en función de las vías metabólicas y de eliminación conocidas.  PIs = Inhibidores de proteasa

Fármacos sin Interacciones Observadas o Previstas con Pifeltro® Las interacciones farmacológicas con Pifeltro® y los siguientes fármacos se evaluaron en estudios clínicos y no se necesita un ajuste de la dosis para ninguno de los fármacos: hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio/antiácido que contiene dimeticona, pantoprazol, atorvastatina, un anticonceptivo oral que contiene etinilestradiol y levonorgestrel, metformina, metadona, midazolam, sofosbuvir/ledipasvir, elbasvir/grazoprevir, dolutegravir, lamivudina o tenofovir DF.

No se espera una interacción farmacológica clínicamente relevante cuando Pifeltro se coadministre con abacavir, emtricitabina, enfuvirtida, raltegravir, maraviroc, tenofovir alafenamida, buprenorfina, naloxona, daclatasvir, simeprevir, diltiazem, verapamilo, rosuvastatina, simvastatina, canagliflozina, liraglutida, sitagliptina, lisinopril u omeprazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: General

Pifeltro® es una tableta que contiene 100 mg de doravirina.

Pacientes Adultos El régimen de dosificación recomendado de Pifeltro® en adultos es una tableta de 100 mg tomada por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Dosis Omitida Si el paciente pierde una dosis de Pifeltro®, el paciente debe tomar Pifeltro® tan pronto como sea posible, a menos que sea casi la hora de la siguiente dosis. El paciente no debe tomar 2 dosis a la vez, en su lugar, deberá tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Pacientes Pediátricos No se han establecido la seguridad y eficacia de Pifeltro® en pacientes menores de 18 años de edad.

Pacientes de Edad Avanzada Existe información limitada disponible sobre el uso de doravirina en pacientes de 65 años y mayores. No hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente a la de los pacientes adultos más jóvenes. No es necesario ajustar la dosis de Pifeltro® en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia Renal No es necesario ajustar la dosis de la Pifeltro® en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave. No se ha estudiado adecuadamente a Pifeltro® en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y no se ha estudiado en pacientes con diálisis Insuficiencia Hepática

No se requiere ajustar la dosis de Pifeltro® en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A) o Moderada (Child-Pugh Clase B). No se ha estudiado a Pifeltro® en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh Clase C) Coadministración con Rifabutina

Si Pifeltro® se coadministra con rifabutina, se debe tomar una tableta de Pifeltro® dos veces al día (aproximadamente con 12 horas de diferencia)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181252420
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181252420

CONCEPTO:

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe justificar el carácter de nueva entidad química del principio activo del producto de la referencia con respecto a los inhidores de transcriptasa reversa no nucleósidos.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se detallaran en el acto administrativo.

3.1.1.4 KOZENIS 150 mg tabletas recubiertas

Expediente: 20155484 Radicado: 20181253048 Fecha: 10/12/2018 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición: Cada tableta contiene 188.2mg de Succinato de Tafenoquina

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas de liberación inmediata

Indicaciones: Kozenis está indicado para la cura radical (prevención de recaídas) de la malaria provocada por Plasmodium vivax.

Contraindicaciones: Kozenis está contraindicado en los siguientes casos: • Deficiencia de G6PD. • Embarazo. • Lactancia de un bebé con deficiencia de G6PD o si se desconoce el estatus de G6PD del lactante. • Pacientes con hipersensibilidad conocida a tafenoquina, otras 8- aminoquinolinas o cualquier componente de la formulación de Kozenis

Precauciones y advertencias: Anemia hemolítica y deficiencia de G6PD Debido al riesgo de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD, es necesario realizar la prueba de G6PD antes de prescribir Kozenis (véase Contraindicaciones). Se debe evitar la administración de Kozenis a pacientes con niveles de la enzima G6PD < 70% del normal. Monitorear a los pacientes para detectar signos o síntomas clínicos de anemia hemolítica. Aconsejar a los pacientes que busquen atención médica en caso de presentar signos de anemia hemolítica.

Metahemoglobinemia En estudios clínicos, se observaron elevaciones asintomáticas en la metahemoglobina (véase Reacciones Adversas). En caso de presentarse signos o síntomas de metahemoglobinemia, será necesario instituir la terapia apropiada. Se aconseja precaución en pacientes con deficiencia de la metahemoglobina reductasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótida (NADH).

Efectos psiquiátricos En estudios clínicos de KOZENIS se han reportado reacciones adversas psiquiátricas autolimitantes de leves a moderadas (por ejemplo, ansiedad, sueños anormales). Aun cuando no hay reportes de reacciones adversas psiquiátricas serias después de una dosis única de 300 mg, han ocurrido casos de depresión y psicosis después de la administración de dosis únicas más altas (350 a 600 mg) de Kozenis, sobre todo en sujetos con antecedentes de trastornos psiquiátricos. Trastornos serios psiquiátricos como psicosis y depresión han estado asociados con algunos agentes antimalaria de quinolina. Se aconseja precaución al administrar Kozenis a pacientes con historial pasado o presente o trastornos psiquiátricos serios.

Reacciones adversas: Datos de estudios clínicos El perfil de reacciones adversas al medicamento se evaluó en 3 estudios aleatorios, doble ciegos, que incluyen un total de 483 pacientes a los que se les administró tafenoquina de 300 mg en una dosis oral única coadministrada con base de cloroquina (500 mg, 500 mg, 250 mg los días 1 a 3, respectivamente). Dos de estos estudios fueron controlados con placebo y el tercero fue controlado con activo. El perfil de seguridad también fue informado por estudios clínicos de apoyo, algunos de los cuales incluyeron voluntarios sanos que recibieron la dosis indicada. En el programa de desarrollo clínicos general, un total de 810 sujetos recibieron una dosis única de tafenoquina de 300 mg (> 4000 sujetos recibieron Kozenis, incluso en otras dosis o esquemas).

A continuación, se presentan las reacciones adversas por clase de órgano – sistema corporal de MedDRA y por frecuencia.

Las categorías de frecuencia utilizadas son: Muy común  1 en 10 Común

 1 en 100 y < 1 en 10 Poco común  1 en 1,000 y < 1 en 100 Rara

< 1 en 1,000

Clase órgano - sistema	Común	Poco común	Rara
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Hemoglobi na baja Metahemog lobina elevada
Trastornos del sistema inmunológico			Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema)
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Ansiedad	Sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea Mareo	Somnolencia
Trastornos oculares		Fotofobia Queratopatía vortex
Trastornos gastrointestin ales	Náusea Vómito
Trastornos hepatobiliares		Alanina aminotransfera sa elevada
Trastornos renales y urinarios	Creatinina sanguínea elevada

Interacciones: Kozenis es un inhibidor de los transportadores humanos OCT2 y MATE in vitro y potencialmente puede dar como resultado un incremento en la exposición a sus sustratos (por ejemplo, dofetilida) (véase Farmacocinética). Existe un riesgo menor de acidosis láctica debida al incremento en la exposición a metformina secundaria al bloqueo de estos transportadores. Por tanto, se recomienda utilizar Kozenis con precaución si se toma al mismo tiempo que metformina. Los fármacos con índice terapéutico estrecho que son sustratos de los transportadores renales OCT2 y MATE no se deben coadministrar (por ejemplo, fenformina, buformina, dofetilida, procainamida y pilsicainida).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Todos los pacientes se deben someter a la prueba para determinar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de prescribirles Kozenis.

Kozenis deberá ser coadministrada con cloroquina el primero o segundo día de administración de la cloroquina.

Kozenis debe ser tomada con las comidas para incrementar la absorción sistémica y minimizar efectos secundarios gastrointestinales.

En caso de vómito durante los 60 minutos posteriores a la administración, es necesario repetir la dosis. La re-dosificación no debe intentarse más de una vez.

No hay información acerca del tratamiento repetido subsecuente de la infección por P. vivax recurrente con Kozenis después de la dosis inicial.

No se tienen datos sobre la coadministración de Kozenis con agentes antimalaria diferentes a cloroquina en pacientes con infección aguda por P. vivax. Es preciso considerar la guía oficial sobre el uso apropiado de medicamentos antimalaria en áreas donde no se recomienda la cloroquina.

Poblaciones Adultos y adolescentes (16 años o más) Se recomienda una dosis única de 300 mg (dos tabletas de tafenoquina de 150 mg).

Niños y adolescentes (hasta 16 años)

La seguridad y eficacia de Kozenis en niños y adolescentes menores de 16 años no ha sido establecida.

Personas de la tercera edad (65 años o más)

Hay datos limitados acerca del uso de KOZENIS en pacientes de 65 años o más. Sin embargo, no hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente que los pacientes adultos jóvenes.

Insuficiencia renal Kozenis no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Es improbable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, debido a que Kozenis se administra en una dosis única de una sola administración.

Insuficiencia hepática Kozenis no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática. Es improbable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, debido a que Kozenis se administra en una dosis única de una sola administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto versión GDS01-IPI02
Información para prescribir versión GDS01-IPI02

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada tableta contiene 188.2mg de Succinato de Tafenoquina

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas de liberación inmediata

Indicaciones:

Kozenis está indicado en mayores de 16 años para la cura radical (prevención de recaídas) de la malaria provocada por Plasmodium vivax.

Precauciones y advertencias:

Prolongación del intervalo QT, leucopenia. Se desconoce si esto constituye un efecto de clase.

Riesgo de desarrollar la retinopatía.

Anemia hemolítica y deficiencia de G6PD Debido al riesgo de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de G6PD, es necesario realizar la prueba de G6PD antes de prescribir Kozenis. Se debe evitar la administración de Kozenis a pacientes con niveles de la enzima G6PD < 70% del normal. Monitorear a los pacientes para detectar signos o síntomas clínicos de anemia hemolítica. Aconsejar a los pacientes que busquen atención médica en caso de presentar signos de anemia hemolítica.

Metahemoglobinemia En estudios clínicos, se observaron elevaciones asintomáticas en la metahemoglobina.

En caso de presentarse signos o síntomas de metahemoglobinemia, será necesario instituir la terapia apropiada. Se aconseja precaución en pacientes con deficiencia de la metahemoglobina reductasa dependiente de nicotinamida adenina dinucleótida (NADH).

Se aconseja precaución al administrar Kozenis a pacientes con historial pasado o presente o trastornos psiquiátricos serios.

Dos de estos estudios fueron controlados con placebo y el tercero fue controlado con activo. El perfil de seguridad también fue informado por estudios clínicos de apoyo, algunos de los cuales incluyeron voluntarios sanos que recibieron la dosis indicada. En el programa de desarrollo clínicos general, un total de 810 sujetos recibieron una dosis única de tafenoquina de 300 mg (> 4000 sujetos recibieron Kozenis, incluso en otras dosis o esquemas).

A continuación, se presentan las reacciones adversas por clase de órgano – sistema corporal de MedDRA y por frecuencia.

Las categorías de frecuencia utilizadas son: Muy común  1 en 10 Común

 1 en 100 y < 1 en 10 Poco común

 1 en 1,000 y < 1 en 100 Rara

< 1 en 1,000

Clase órgano - sistema	Común	Poco común	Rara
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Hemoglobi na baja Metahemo globina elevada
Trastornos del sistema inmunológic o			Reacciones de hipersensibilidad (por ejemplo, angioedema)
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Ansiedad	Sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea Mareo	Somnolencia
Trastornos oculares		Fotofobia Queratopatía vortex
Trastornos gastrointesti nales	Náusea Vómito
Trastornos hepatobiliare s		Alanina aminotransfer asa elevada
Trastornos renales y urinarios	Creatinina sanguínea elevada

Interacciones: Kozenis es un inhibidor de los transportadores humanos OCT2 y MATE in vitro y potencialmente puede dar como resultado un incremento en la exposición a sus sustratos (por ejemplo, dofetilida). Existe un riesgo menor de acidosis láctica debida al incremento en la exposición a metformina secundaria al bloqueo de estos transportadores. Por tanto, se recomienda utilizar Kozenis con precaución si se toma al mismo tiempo que metformina. Los fármacos con índice terapéutico estrecho que son sustratos de los transportadores renales OCT2 y MATE no se deben coadministrar (por ejemplo, fenformina, buformina, dofetilida, procainamida y pilsicainida).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Todos los pacientes se deben someter a la prueba para determinar la deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD) antes de prescribirles Kozenis.

Kozenis deberá ser coadministrada con cloroquina el primero o segundo día de administración de la cloroquina.

Kozenis debe ser tomada con las comidas para incrementar la absorción sistémica y minimizar efectos secundarios gastrointestinales.

En caso de vómito durante los 60 minutos posteriores a la administración, es necesario repetir la dosis. La re-dosificación no debe intentarse más de una vez.

No hay información acerca del tratamiento repetido subsecuente de la infección por P. vivax recurrente con Kozenis después de la dosis inicial.

Poblaciones Adultos y adolescentes (16 años o más) Se recomienda una dosis única de 300 mg (dos tabletas de tafenoquina de 150 mg).

Niños y adolescentes (hasta 16 años)

La seguridad y eficacia de Kozenis en niños y adolescentes menores de 16 años no ha sido establecida.

Personas de la tercera edad (65 años o más) Hay datos limitados acerca del uso de KOZENIS en pacientes de 65 años o más.

Sin embargo, no hay evidencia de que los pacientes de edad avanzada requieran una dosis diferente que los pacientes adultos jóvenes.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.2.3.0.N10

En el inserto y la información para prescribir incluir, en precauciones y advertencias incluir: Prolongación del intervalo QT, leucopenia puesto que no se puede descartar un efecto de clase y adicionalmente retinopatía como un posible riesgo. Así mismo, el inserto y la información para prescribir se deben ajustar al presente concepto.

La Sala considera que en cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.1.2.1 INCRELEX 10mg/mL SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20154631 Radicado: 20181240647 Fecha: 23/11/2018 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: Hospira, Inc

Composición: Cada mL contiene 10mg de Mecasermina

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de larga duración de trastornos del crecimiento en niños y adolescentes (de 2 a 18 años) con un déficit primario grave del factor de crecimiento insulínico tipo 1 (déficit primario de IGF).

El déficit primario de IGF grave viene definido por las siguientes características: • Puntuación de Desviación Estándar (SDS) para la talla ≤ -3,0 • Niveles basales de IGF 1 por debajo del percentil 2,5 para la edad y el sexo correspondientes • Niveles suficientes de hormona del crecimiento (GH) • Exclusión de formas secundarias de déficit de IGF 1 como la malnutrición, el hipotiroidismo o el tratamiento crónico a dosis farmacológicas de esteroides antiinflamatorios.

En el déficit primario de IGF-1 (IGFD, por sus siglas en inglés) grave se incluyen pacientes que presentan mutaciones en el receptor de la GH (GHR), en la vía de señalización activada por el GHR, y con anomalías en el gen del IGF 1. Como estos pacientes no presentan insuficiencia de GH, no es de esperar que respondan adecuadamente al tratamiento con GH exógena. En los casos que se considere necesario, como ayuda para el diagnóstico, el médico puede decidir realizar un test de generación de IGF-1.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Neoplasia activa o sospecha de la misma. El tratamiento debe suspenderse si aparece algún indicio de neoplasia.

Dado que Increlex contiene alcohol bencílico, no debe administrarse a neonatos o recién nacidos prematuros.

Precauciones y advertencias: Antes de iniciar el tratamiento con mecasermina es necesario corregir cualquier carencia nutricional o insuficiencia tiroidea.

Mecasermina no es un sustituto del tratamiento con GH.

Mecasermina no debe emplearse para estimular el crecimiento de pacientes con epífisis ya cerradas.

Mecasermina debe administrarse un poco antes o después de una comida o tentempié, ya que puede tener efectos hipoglucémicos similares a los de la insulina.

Debe prestarse especial atención a niños pequeños, niños con antecedentes de hipoglucemia y niños con problemas para comer. Los pacientes deben evitar cualquier actividad de alto riesgo en las 2-3 horas siguientes a la administración de la dosis, especialmente al principio del tratamiento con mecasermina y hasta que se haya conseguido establecer una dosis bien tolerada de INCRELEX. Si una persona con hipoglucemia grave está inconsciente o no puede ingerir alimentos normalmente, puede necesitar una inyección de glucagón. Las personas con antecedentes de hipoglucemia grave deben tener siempre glucagón a mano. Al prescribirse por primera vez, el médico debe explicar a los padres cuáles son los signos, síntomas y tratamiento de la hipoglucemia, incluidas las inyecciones de glucagón.

En el caso de pacientes diabéticos, al usar este medicamento puede ser necesario reducir las dosis de insulina u otros medicamentos hipoglucemiantes.

Antes de empezar el tratamiento con mecasermina se recomienda realizar un ecocardiograma a todos los pacientes. También es conveniente hacer un ecocardiograma cuando el paciente termine el tratamiento. Si se observan anomalías en el ecocardiograma o el paciente presenta síntomas cardiovasculares, conviene realizar un seguimiento ecocardiográfico.

Con el uso de este medicamento se han notificado casos de hipertrofia del tejido linfático (p. ej., amigdalar) asociada con complicaciones tales como ronquidos, apnea del sueño y derrames crónicos del oído medio. Deben llevarse a cabo exploraciones de manera periódica así como cuando aparezcan síntomas clínicos para descartar posibles complicaciones o para iniciar un tratamiento adecuado.

Al igual que ocurre con la administración terapéutica de GH, en pacientes tratados con mecasermina se han notificado casos de hipertensión intracraneal (HI) con papiledema, cambios visuales, cefalea, náuseas y/o vómitos. Los signos y síntomas asociados con la hipertensión intracraneal remitieron tras la interrupción del tratamiento. Conviene hacer una funduscopia al comenzar el tratamiento con mecasermina, así como periódicamente durante el transcurso del mismo y cuando aparezcan síntomas clínicos.

En pacientes que experimentan un crecimiento rápido puede producirse epifisiólisis de la cabeza femoral (con la posibilidad de derivar en necrosis avascular) y/o progresión de la escoliosis. Durante el tratamiento con mecasermina conviene tener en cuenta estas patologías, así como otros síntomas y signos que se sabe que están asociados al tratamiento con GH en general. Debe valorarse a cualquier paciente que comience a cojear o se queje de dolor en la cadera o en la rodilla.

Durante la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de hipersensibilidad, urticaria, prurito y eritema en pacientes tratados con Increlex. Estos casos han sido tanto sistémicos como locales en el lugar de inyección. Se ha notificado un pequeño número de casos indicativos de anafilaxis que requirieron hospitalización. Debe informarse a los padres y a los pacientes de la posibilidad de que dichas reacciones aparezcan, y de que si se produce una reacción alérgica sistémica deben suspender el tratamiento y acudir rápidamente al médico.

Debe reconsiderarse el tratamiento si después de un año los pacientes continúan sin responder al mismo.

Las personas con reacciones alérgicas al IGF-1 inyectado, que presenten niveles elevados de IGF-1 en sangre después de la inyección o no respondan al tratamiento sin una causa justificada, pueden estar produciendo anticuerpos contra el IGF-1 inyectado. Esto puede ocurrir a través de la producción de IgE anti IGF-1, anticuerpos de sostenimiento o anticuerpos neutralizantes, respectivamente. En tales casos se debe considerar la prueba de determinación de anticuerpos.

Excipientes

Increlex contiene 9 mg/ml de alcohol bencílico como conservante.

El alcohol bencílico puede provocar reacciones tóxicas y anafilactoides en lactantes y en niños de hasta 3 años de edad.

Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, lo que se considera esencialmente exento de sodio.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Los datos de reacciones adversas se han extraído de un total de 413 pacientes de ensayos clínicos con IGFD primario grave. Los datos también se recogieron a partir de la vigilancia post-comercialización.

Las reacciones adversas notificadas más frecuentemente de los ensayos clínicos fueron cefalea (44%), hipoglucemia (28%), vómitos (26%), hipertrofia en el lugar de la inyección (17%), y otitis media (17%).

La hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal se produjo en 4 (0,96%) de los pacientes de los ensayos clínicos y aparecía en sujetos de 7-9 años no tratados previamente.

Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones en un total de aproximadamente 300 pacientes, en un 8% de pacientes se recibieron notificaciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. También hubo notificaciones de hipersensibilidad sistémica del uso post-comercialización, de los que algunos casos fueron indicativos de anafilaxis. También se recibieron notificaciones post-comercialización de reacciones alérgicas locales.

Algunos pacientes pueden desarrollar anticuerpos frente a mecasermina. No se observó ninguna atenuación del crecimiento como consecuencia del desarrollo de anticuerpos.

Tabla de reacciones adversas En la tabla 1 figuran las reacciones adversas muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1000, <1/100) notificadas durante los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Durante la utilización postautorización de Increlex se han identificado otras reacciones adversas. Debido a que estas reacciones adversas se notifican voluntariamente a partir de una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia (no conocida).

Sistema de Clasificación	Reacciones observadas en los ensayos	Reacciones observadas en la
de órganos	clínicos	poscomercialización
Trastornos de la sangre y	Frecuentes: Hipertrofia del timo
del sistema linfático
Trastornos del sistema		No conocida: hipersensibilidad
inmune		sistémica (anafilaxis, urticaria
		generalizada, angioedema,
		disnea), reacciones alérgicas
		locales en el lugar de la inyección
		(prurito, urticaria)
Trastornos del	Muy frecuentes: Hipoglucemia
metabolismo y de la	Frecuentes: Crisis hipoglucémica
nutrición	hiperglucemia
Trastornos psiquiátricos	Poco frecuentes: Depresión,
	nerviosismo
Trastornos del sistema	Muy frecuentes: Cefalea
nervioso	Frecuentes: Convulsiones, mareo,
	temblor
	Poco frecuentes: hipertensión
	intracraneal benigna
Trastornos oculares	Frecuentes: Papiledema
Trastornos del oído y del	Muy frecuentes: otitis media
laberinto
	Frecuentes: Hipoacusia, otalgia,

	presencia de líquido en el oído medio
Trastornos cardiacos	Frecuentes: Murmullo cardiaco,
	taquicardia
	Poco frecuentes: cardiomegalia,
	hipertrofia ventricular, insuficiencia
	mitral, insuficiencia tricuspídea
Trastornos respiratorios,	Frecuentes: Síndrome de apnea del
torácicos y mediastínicos	sueño, hipertrofia adenoidea,
	hipertrofia amigdalar, ronquidos

Trastornos	Muy frecuentes: Vómitos, dolor
gastrointestinales	abdominal superior
	Frecuentes: dolor abdominal
Trastornos de la piel y del	Frecuentes: Hipertrofia cutánea, textura	No conocida: alopecia
tejido subcutáneo	capilar anormal

Trastornos	Muy frecuentes: artralgia, dolor en
musculoesqueléticos y	extremidades
del tejido conjuntivo	Frecuentes: escoliosis, mialgia

Sistema de Clasificación	Reacciones observadas en los ensayos	Reacciones observadas en la
de órganos	clínicos	poscomercialización
Neoplasias benignas,	Frecuentes: nevus melanocítico
malignas y no
especificadas (incl quistes
y pólipos)
Trastornos del aparato	Frecuentes: Ginecomastia
reproductor y de la mama
Trastornos generales y	Muy frecuentes: Hipertrofia del lugar
alteraciones en el lugar	de inyección, hematoma en el lugar
de administración	de la inyección

	Frecuentes: dolor en el lugar de la

	inyección, reacción en el lugar de la
	inyección, hematoma en el lugar de la
	inyección, eritema en lugar de la
	inyección, induración en el lugar de la
	inyección, hemorragia en el lugar de la
	inyección, irritación en el lugar de la
	inyección
	Poco frecuentes: erupción en el lugar de
	la inyección, hinchazón en el lugar de la
	inyección, lipohipertrofia
Exploraciones	Poco frecuentes: aumento de peso
complementarias
Procedimientos médicos	Frecuentes: Inserción de tubo de
y quirúrgicos	timpanostomía
Descripción de reacciones adversas seleccionadas
Hipersensibilidad local/sistémica

Ensayo clínico Durante los ensayos clínicos en otras indicaciones (en total aproximadamente 300 pacientes) el 8% de los pacientes notificaron reacciones de hipersensibilidad sistémica y/o local. Todos los casos fueron de gravedad leve o moderada y ninguno fue grave.

Notificaciones post-comercialización La hipersensibilidad sistémica incluyó síntomas como anafilaxis, urticaria generalizada, angioedema y disnea. Los síntomas indicativos de anafilaxis incluyeron urticaria, angioedema y disnea. Algunos pacientes requirieron hospitalización. Tras la re-administración, los síntomas no vuelven a reproducirse en todos los pacientes.

También hubo notificaciones de reacciones alérgicas locales en el lugar de la inyección. Típicamente fueron prurito y urticaria.

Hipoglucemia De los 115 (28%) sujetos con uno o más episodios de hipoglucemia, hubo 6 pacientes que sufrieron una crisis hipoglucémica en una o más ocasiones. Generalmente, los síntomas de hipoglucemia se evitaban tomando una comida o tentempié un poco antes o después de la administración de Increlex.

Hipertrofia en el lugar de la inyección Esta reacción se produjo en 71 (17%) de los sujetos de los ensayos clínicos y generalmente se asoció con la incorrecta rotación de las inyecciones. El problema se resolvía rotando adecuadamente el lugar de inyección.

Hipertrofia amigdalar Esto se detectó en 38 (9%) de los sujetos, especialmente en los primeros 1 a 2 años de terapia, con un menor crecimiento amigdalar en los años siguientes.

Ronquidos Aparecieron normalmente durante el primer año de tratamiento, y se notificaron en 30 sujetos (7%).

Hipertensión intracraneal/aumento de la presión intracraneal Se produjo en 4 sujetos (0,96%); en dos sujetos Increlex se suspendió y no se reanudó posteriormente; en dos sujetos el evento no recurrió tras reiniciar Increlex a una dosis reducida. Los 4 sujetos se recuperaron del evento sin secuelas.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de notificación respectivo.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones.

Puede ser necesario reducir la dosis de insulina y de otros medicamentos hipoglucemiantes.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con mecasermina debe ser supervisado por un médico que tenga experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con trastornos del crecimiento.

Posología La dosis debe determinarse de manera individual para cada paciente. La dosis inicial recomendada de mecasermina es de 0,04 mg/kg de peso corporal dos veces al día inyectada por vía subcutánea. Si no se produce ninguna reacción adversa importante durante al menos una semana, se puede aumentar la dosis en incrementos de 0,04 mg/kg hasta un máximo de 0,12 mg/kg dos veces al día. Aún no han sido evaluadas dosis superiores a 0,12 mg/kg dos veces al día en niños con un déficit primario de IGF-1 grave.

Se puede administrar una dosis inferior si la dosis recomendada no es bien tolerada por el paciente. El éxito del tratamiento debe ser valorado en base a la velocidad de crecimiento. La dosis mínima con la cual se consigue individualmente un incremento significativo de la altura es de 0,04 mg/kg dos veces al día.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de mecasermina en niños de menos de 2 años. No se dispone de datos.

Por tanto, este medicamento no está recomendado en niños menores de 2 años.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia hepática Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia hepática, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Pacientes con insuficiencia renal Existen datos limitados sobre la farmacocinética de mecasermina en niños con insuficiencia renal, en esta población específica de pacientes con IGFD primario grave. Se recomienda que la dosis se individualice para cada paciente según se describe en la posología.

Forma de administración Increlex debe administrarse por inyección subcutánea un poco antes o después de una comida o tentempié. Si aún con una ingesta de comida adecuada se produce hipoglucemia a las dosis recomendadas, es necesario reducir la dosis. Si por cualquier motivo el paciente no pudiera comer, conviene aplazar la administración de este medicamento. Nunca debe aumentarse la dosis de mecasermina para compensar una o más dosis omitidas.

Es conveniente ir rotando los lugares de inyección de una administración a otra.

Increlex no debe administrarse por vía intravenosa.

Precauciones que deben tomarse antes de manipular o administrar este medicamento La solución debe ser transparente inmediatamente después de sacarla de la nevera.

Si la solución está turbia, o contiene partículas, no debe inyectarse.

Increlex debe administrarse usando agujas y jeringas estériles desechables. Se recomienda utilizar jeringas de pequeño volumen que permitan extraer del vial la dosis prescrita con una exactitud razonable.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto versión Rev Biopas Nov2018
Información para prescribir versión Rev Biopas Nov2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora solicita se alleguen los estudios faltantes MS301, MS306, MS308 y MS316 para establecer la real eficacia, seguridad y precisión del grupo etario.

Adicionalmente, la Sala considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se detallaran en el acto administrativo.

3.1.2.2 MYALEPT 11.3MG

Expediente: 20154821 Radicado: 20181243508 Fecha: 27/11/2018 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: Hospira, Inc

Composición: Cada vial contiene 11.3mg de Metreleptina

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Está indicado como complemento dietético a modo de tratamiento sustitutivo para tratar las complicaciones derivadas de un déficit de leptina en pacientes: • Con lipodistrofia adquirida generalizada (síndrome de Lawrence) o lipodistrofia congénita generalizada (síndrome de Beradinelli-Seip) confirmadas, en adultos y niños de 2 años o mayores. • Con lipodistrofia parcial familiar o lipodistrofia adquirida parcial (síndrome de Barraquer-Simons) confirmadas, en adultos y niños de 12 años o mayores para los cuales los tratamientos habituales no hayan logrado un control metabólico adecuado.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Los datos de los ensayos clínicos no respaldan la seguridad y eficacia en pacientes con lipodistrofia asociada al VIH.

Reacciones de hipersensibilidad Se han elaborado informes de hipersensibilidad generalizada (p. ej., anafilaxia, urticaria o erupciones generalizadas) en pacientes que toman Myalept. Se podrían producir reacciones anafilácticas inmediatamente después de la administración del medicamento. Si se produce una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica grave, la administración se debe interrumpir de forma permanente e iniciar un tratamiento adecuado.

Pancreatitis aguda relacionada con la interrupción del tratamiento con Myalept El incumplimiento o interrupción brusca del tratamiento con Myalept puede empeorar la hipertrigliceridemia y la pancreatitis relacionada, especialmente en pacientes con factores de riesgo de sufrir pancreatitis (p. ej., antecedentes de pancreatitis, hipertrigliceridemia grave). Si un paciente desarrolla pancreatitis durante su tratamiento con metreleptina, se recomienda no interrumpir el tratamiento, ya que hacerlo de forma brusca puede agravar el estado. Si el tratamiento con metreleptina se debe interrumpir por algún motivo, se recomienda disminuir de forma progresiva la dosis durante un periodo de dos semanas, junto a una dieta baja en grasas. Durante esta disminución progresiva, controle los niveles de triglicéridos y considere iniciar o ajustar la dosis de medicamentos hipolipemiantes según sea necesario. Si aparecen signos y/o síntomas compatibles con pancreatitis, debe realizarse una evaluación clínica adecuada.

Hipoglucemia con uso concomitante de insulina y otros antidiabéticos Existe un riesgo de sufrir hipoglucemia en pacientes tratados con Myalept que estén tomando medicamentos antidiabéticos, en especial insulina o secretagogos de insulina (p. ej., sulfonilureas). Se pueden necesitar grandes reducciones de dosis de un 50 % o más de los niveles basales requeridos de insulina en las dos primeras semanas del tratamiento. Una vez que los niveles requeridos de insulina se hayan establecido, también puede resultar necesario realizar ajustes de dosis de otros antidiabéticos en algunos pacientes para minimizar el riesgo de sufrir hipoglucemias.

Supervise con atención la glucosa en sangre de los pacientes con tratamiento concomitante de insulina, en especial de aquellos que tomen dosis altas, o secretagogos de insulina y tratamientos combinados. Se debe indicar a los pacientes y cuidadores que comprendan cuáles son los signos y síntomas de hipoglucemia.

En estudios clínicos, la hipoglucemia se ha tratado con ingestas de alimentos/bebidas y modificando la dosis de medicamentos antidiabéticos. En caso de que se produzcan episodios de hipoglucemia de naturaleza no grave, debe considerarse el tratamiento de ingesta de alimentos como opción alternativa al ajuste de dosis de antidiabéticos, según la opinión del médico responsable.

Se recomienda cambiar el lugar de inyección a los pacientes a los que se les administra insulina (u otros medicamentos por vía subcutánea) y Myalept.

Linfoma de células T Se han notificado casos de linfomas de células T durante el uso de Myalept, en estudios clínicos. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con este medicamento y el desarrollo y/o la progresión de los linfomas.

Los riesgos y beneficios del tratamiento deben analizarse con detenimiento en pacientes con lipodistrofia adquirida generalizada y/o los pacientes con alteraciones hematológicas (que incluye leucocitopenia, neutrocitopenia, trastornos de la médula ósea, linfoma y/o linfadenopatía).

Inmunogenicidad En estudios clínicos, los pacientes produjeron anticuerpos antifármaco (ADA, por sus siglas en inglés) dirigidos contra la metreleptina de manera muy frecuente (88 %). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes, pero el impacto en la eficacia de la metreleptina, no se ha podido determinar de forma clara.

En los pacientes con infecciones graves y severas, debe ser el médico quien decida si se debe continuar con la administración de metreleptina. No se puede excluir una asociación entre el desarrollo de una actividad neutralizante frente a la metreleptina y la aparición de infecciones importantes y graves.

Aunque no se ha confirmado en ensayos clínicos, los anticuerpos neutralizantes, en teoría, pueden afectar a la actividad de la leptina endógena.

Embarazo Pueden producirse embarazos no planificados debido al restablecimiento de la liberación de hormonas luteinizantes (LH).

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por dosis; esto es, esencialmente “exento de sodio”.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Un total de 148 pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada recibieron el tratamiento con metreleptina durante los ensayos clínicos.

Se analizaron datos sobre la seguridad y la eficacia en un subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial con las siguientes características: pacientes de12 años o mayores que muestran un nivel de leptina < 12 ng/ml, TG≥ 5,65 mmol/l y/o una HbA1c ≥ 8 %.

Las reacciones adversas que se notificaron en pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial se incluyen en la Tabla 7.

Además, también se incluyen las reacciones adversas de fuentes poscomercialización. Las reacciones adversas más comunes observadas en los estudios clínicos fueron la hipoglucemia (14 %) y peso disminuido (17 %).

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas aparecen clasificadas en función al Sistema de clasificación de órganos de MedDRA y su frecuencia absoluta en la Tabla 7. Las frecuencias se clasifican como muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Debido al número de pacientes con lipodistrofia parcial y generalizada tratados en ensayos clínicos, no se puede identificar con certeza los efectos originados con una frecuencia <1 %.

Tabla de Reacciones adversas notificadas con Myalept en >1 paciente durante los estudios clínicos de pacientes con lipodistrofia generalizada y en el subgrupo de lipodistrofia parcial y la experiencia postcomercialización:

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
Infecciones e infestaciones			Gripe, neumonía
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipoglucemia	Apetito disminuido	Diabetes mellitus, hiperfagia, resistencia a la insulina

Sistema de clasificación de órganos	Muy frecuentes	Frecuentes	Frecuencia no conocida*
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea
Trastornos cardiacos			Taquicardia
Trastornos vasculares			Trombosis venosa profunda
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			Tos, derrame pleural, disnea
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal, náuseas	Dolor en la zona superior del abdomen, diarrea, pancreatitis, vómitos
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Alopecia	Prurito, erupción, urticaria
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo			Artralgia, mialgia
Trastornos del aparato reproductor y de la mama		Menorragia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración		Fatiga, hematomas en la zona de inyección, eritemas en la zona de inyección, reacción en la zona de inyección	Tejido adiposo aumentado, hemorragia en la zona de inyección, dolor en la zona de inyección, prurito en la zona de inyección, hinchazón en la zona de inyección, malestar general, hinchazón periférica
Exploraciones complementarias	Bajada de peso	Anticuerpos neutralizantes	Glucosa en sangre anormal, aumento de los triglicéridos en sangre, presencia de un anticuerpo fármaco específico, hemoglobina glucosilada elevada, peso aumentado

En los estudios clínicos, seis pacientes (cuatro con lipodistrofia generalizada y dos con lipodistrofia parcial) padecieron pancreatitis a consecuencia del tratamiento.

Todos los pacientes contaban con antecedentes de pancreatitis y de hipertrigliceridemia. Se sospechó que una interrupción brusca y/o el incumplimiento terapéutico de la pauta posológica de metreleptina contribuyeron a la aparición de pancreatitis en dos de los pacientes. Se sospechó que la causa de la pancreatitis sufrida por estos pacientes fue la hipertrigliceridemia. Por lo tanto, la interrupción de un tratamiento eficaz contra la hipertrigliceridemia provoca un riesgo mayor de sufrir pancreatitis.

Hipoglucemia La metreleptina puede reducir la resistencia a la insulina en pacientes diabéticos, lo que derivaría en una hipoglucemia en pacientes con lipodistrofia y una diabetes coexistente. La hipoglucemia, que se considera que está relacionada con el tratamiento con metreleptina, se produjo en un 14,2 % de los pacientes estudiados.

Todos los casos de hipoglucemia de los que se informó en pacientes con lipodistrofia generalizada y pertenecientes al subgrupo de lipodistrofia parcial fueron de naturaleza suave, sin muestras de secuelas médicas o iniciales. En general, la mayor parte de los episodios pudieron tratarse mediante la ingesta de alimentos y solo hubo relativamente pocas modificaciones de la dosis del medicamento antidiabético.

Linfoma de células T Se han notificado tres casos de linfomas de células T durante el uso de metreleptina en estudios clínicos. Los tres pacientes tenían lipodistrofia adquirida generalizada. A dos de estos pacientes se les diagnosticó un linfoma de células T periférico durante la administración del medicamento. Ambos sufrían una inmunodeficiencia y alteraciones hematológicas importantes antes de iniciar el tratamiento, incluidos trastornos de la médula ósea. Se notificó un caso aislado de linfoma anaplásico de células grandes en un paciente pediátrico sometido al tratamiento con el medicamento que no tenía alteraciones hematológicas antes de iniciar el tratamiento.

Inmunogenicidad En ensayos clínicos (estudios NIH 991265/20010769 y FHA101), la tasa de ADA para los pacientes estudiados con lipodistrofia generalizada y los pacientes con lipodistrofia parcial, en conjunto con los datos disponibles, fue del 88 % (65 de 74 pacientes). Se ha observado in vitro una actividad neutralizante de la reacción entre la metreleptina y un receptor recombinante de leptina en sangre en la mayoría de pacientes pertenecientes a un grupo amplio (98 de 102 pacientes, o el 96 %), pero no se ha podido determinar de forma clara su impacto en la eficacia de la metreleptina.

Cinco pacientes con lipodistrofia generalizada experimentaron infecciones graves y/o severas que se asociaron de manera temporal con >80 % a la actividad neutralizante contra la metreleptina. Entre estos acontecimientos se incluyeron: un episodio de apendicitis aguda y grave en un paciente; dos episodios de neumonía grave y severa en pacientes; un único episodio de sepsis grave y severa y de gingivitis intensa pero leve en un paciente; y seis episodios de sepsis o bacteriemia graves y severas y un episodio de otitis intensa pero leve en un paciente. Se asoció de forma temporal una infección severa de apendicitis con la actividad neutralizante contra la metreleptina en un paciente con lipodistrofia parcial que no figuraba en el subgrupo de lipodistrofia parcial. A pesar de que se asociara de forma temporal, no es posible confirmar ni rechazar de forma clara una relación directa entre el tratamiento con metreleptina tomando como base el conjunto de datos disponibles actualmente.

Los pacientes con lipodistrofia que presentaban una actividad neutralizante contra la metreleptina e infecciones concurrentes respondieron al tratamiento habitual.

Reacciones en la zona de inyección Se notificaron reacciones en la zona de inyección en un 3,4 % de los pacientes con lipodistrofia tratados con metreleptina. Todos los episodios que se notificaron en los ensayos clínicos en pacientes con lipodistrofia mostraron una gravedad leve o moderada, y ninguno conllevó la interrupción del tratamiento. La mayor parte de los episodios se produjeron durante los 1 o 2 primeros meses del inicio del tratamiento.

Población pediátrica En los dos ensayos clínicos realizados (NIH 991265/20010769 y FHA101), 52 pacientes pediátricos participaron y fueron expuestos a la metreleptina (4 en el subgrupo de pacientes con lipodistrofia parcial y 48 con lipodistrofia generalizada).

Hay datos limitados de niños menores de 2 años de pacientes con lipodistrofia generalizada, al igual que ocurre con los niños menores de 12 años en el caso de pacientes con lipodistrofia parcial.

En general, la seguridad y tolerabilidad de la metreleptina son similares en niños y adultos.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia generalizada, la incidencia global de reacciones adversas era similar, con independencia de la edad. Se notificaron reacciones adversas graves en dos pacientes, que sufrieron un agravamiento de la hipertensión y linfoma anaplásico de células grandes.

En el caso de los pacientes con lipodistrofia parcial, las evaluaciones entre grupos de edad son limitadas debido al pequeño tamaño de la muestra. No se notificaron reacciones adversas en los pacientes pediátricos del subgrupo de lipodistrofia parcial.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones en humanos.

La leptina es una citocina y puede alterar la síntesis de enzimas del citocromo P450 (CYP450). Como no puede descartarse que la metreleptina reduzca la exposición a los sustratos del CYP3A mediante la inducción enzimática, la eficacia de los anticonceptivos hormonales podría reducirse si se administran de forma simultánea a metreleptina. Por ello, se debe considerar el uso de un método anticonceptivo no hormonal adicional durante el tratamiento. El efecto de la metreleptina en las enzimas del CYP450 puede ser relevante clinicamente para sustratos del CYP450 con un índice terapéutico estrecho, en el que la dosis se ajuste de forma individual. Tras el inicio o la interrupción del tratamiento con metreleptina, se debe realizar una supervisión del efecto (p. ej., warfarina) o de la concentración de fármacos (p. ej., ciclosporina o teofilina) a los pacientes tratados con este tipo de agentes, y ajustar la dosis específica del fármaco según sea necesario. Al comenzar el tratamiento con Myalept, existe el riesgo de que los pacientes que estén tomando medicamentos antidiabéticos (en particular, insulina o secretagogos de insulina) sufran hipoglucemias.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: La dosis diaria recomendada de metreleptina se calcula en función del peso corporal, tal y como se establece en la Tabla 1.

Para garantizar que los pacientes y cuidadores comprendan cuál es la dosis correcta a ser inyectada, el médico debe prescribir la dosis adecuada en miligramos y el volumen en mililitros. Para evitar errores de medicación incluida sobredosis, para el cálculo de la dosis y ajuste de la dosis se deben seguir las siguientes directrices. Se recomienda revisar cada seis meses la técnica de autoadministración del paciente durante el tratamiento con Myalept.

Para calcular la dosis, se debe utilizar siempre el peso corporal real al inicio del tratamiento.

Tabla 1 Dosis recomendada de metreleptina

Peso de referencia	Dosis diaria inicial (volumen de inyección)	Ajustes de dosis (volumen de inyección)	Dosis diaria máxima (volumen de inyección)
Mujeres y hombres ≤40 kg	0,06 mg/kg (0,012 ml/kg)	0,02 mg/kg (0,004 ml/kg)	0,13 mg/kg (0,026 ml/kg)
Hombres >40 kg	2,5 mg (0,5 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)
Mujeres >40 kg	5 mg (1 ml)	De 1,25 mg (0,25 ml) a 2,5 mg (0,5 ml)	10 mg (2 ml)

Ajustes de dosis La dosis se podría disminuir o aumentar a la dosis máxima que figura en la Tabla 1 en función de la respuesta clínica (p. ej., regulación metabólica inadecuada) u otra consideración (p. ej., problemas de tolerabilidad, excesiva pérdida de peso, en especial en pacientes pediátricos). La dosis máxima tolerada puede ser inferior a la dosis diaria máxima indicada en la Tabla 1, debido a una pérdida excesiva de peso, incluso si la respuesta metabólica es incompleta.

Una respuesta clínica mínima se establece, al menos como: • una reducción del 0,5 % de la HbA1c y/o una reducción del 25 % en los niveles requeridos de insulina y/o • una reducción del 15 % de los triglicéridos (TGs) Si transcurridos seis meses de tratamiento no se observa una respuesta clínica, el médico se debe asegurar de que el paciente cumple con la técnica de administración, recibe la dosis adecuada y sigue la dieta. Considere aumentar la dosis antes de detener el tratamiento.

Se puede considerar un aumento de la dosis de metreleptina en adultos y niños en función de una respuesta clínica incompleta tras un mínimo de seis meses de tratamiento, lo que permite reducir el uso de medicamentos que disminuyan los niveles de insulina concomitante, medicamentos que disminuyan niveles lípidos y medicamentos antidiabéticos de administración oral.

Las reducciones de HbA1c y triglicéridos podrían no observarse en niños, ya que las anomalías metabólicas pueden no presentarse al comienzo del tratamiento. Prevemos que la mayoría de los niños requerirá un aumento de la dosis por kg, en particular cuando alcancen la pubertad. Se podría observar un aumento en las anomalías de HbA1c y triglicéridos, lo que requerirá un aumento de la dosis. Los ajustes de dosis en niños sin anomalías metabólicas se deben realizar principalmente de acuerdo con los cambios de peso.

Los aumentos de dosis no se deben realizar con una frecuencia superior a las 4 semanas. Las disminuciones de dosis en función de la pérdida de peso se pueden realizar semanalmente.

Existe riesgo de hipoglucemia en los pacientes tratados con Myalept sometidos a un tratamiento antidiabético. Podría ser necesario realizar grandes reducciones de dosis de un 50 % o más de los niveles basales requeridos de insulina en las fases iniciales del tratamiento. Una vez que los niveles requeridos de insulina se hayan establecido, también podría resultar necesario realizar ajustes de dosis de otros tratamientos antidiabéticos en algunos pacientes para minimizar el riesgo de sufrir hipoglucemias.

Interrupción en pacientes con riesgo de sufrir pancreatitis Cuando el tratamiento con Myalept se interrumpa en pacientes con factores de riesgo para pancreatitis (p. ej., antecedentes de pancreatitis, hipertrigliceridemia grave), se recomienda reducir la dosis de forma progresiva durante un periodo de dos semanas junto con una dieta baja en grasas. Durante esta reducción progresiva, controle los niveles de triglicéridos y considere iniciar o ajustar la dosis de medicamentos hipolipemiantes, según sea necesario. Si aparecen signos y/o síntomas compatibles con pancreatitis, se debe realizar una evaluación clínica adecuada.

Dosis olvidadas Si el paciente olvida tomar una dosis, esta dosis debe administrarse cuando se de cuenta del olvido y la pauta posológica normal se debe retomar al día siguiente.

Poblaciones especiales

Población de edad avanzada Los ensayos clínicos realizados con metreleptina no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años o más para determinar si responden de manera diferente a la de los pacientes jóvenes. En general, la selección y modificación de la dosis para un paciente de edad avanzada se debe hacer con cautela, aunque no se recomienda un ajuste específico de la dosis.

Insuficiencia hepática y renal No se ha estudiado la metreleptina en pacientes con la función hepática o renal alterada. No se pueden realizar recomendaciones de dosis.

Población pediátrica No se han establecido todavía la seguridad y la eficacia de la metreleptina en niños de 0 a 2 años con lipodistrofia generalizada y niños de 0 a 12 años con lipodistrofia parcial. Se dispone de muy pocos datos de niños, en especial de niños menores de 6 años, con lipodistrofia generalizada.

Forma de administración

Vía subcutánea.

Los profesionales sanitarios deben proporcionar formación a los pacientes y cuidadores sobre la reconstitución del producto y la técnica de inyección subcutánea adecuada con el objetivo de evitar la inyección intramuscular en pacientes con poco tejido adiposo subcutáneo.

Los pacientes y/o cuidadores deben preparar y administrar la primera dosis del medicamento bajo supervisión de un profesional sanitario cualificado.

La inyección debe administrarse a la misma hora todos los días. Se puede administrar en cualquier momento del día, sin importar el horario de las comidas.

La solución reconstituida debe inyectarse en el tejido del abdomen, el muslo o la parte superior del brazo. Se recomienda que los pacientes usen lugares de inyección diferentes cada día cuando se inyecten en la misma zona. Las dosis que superen 1 ml se podrán administrar en dos inyecciones (la dosis diaria total dividida por igual) para minimizar las posibles molestias ocasionadas en el lugar de inyección por el volumen de ésta. Al dividir la dosis por su volumen, se pueden administrar las dosis, una despues de la otra, en diferentes zonas de inyección.

Al prescribir pequeñas dosis/volúmenes (p. ej., en el caso de niños), los viales se mantendrán prácticamente llenos con el producto tras la extracción de la dosis requerida. El producto reconstituido restante se debe descartar tras su uso.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración, y la información destinada a los pacientes incluida en el prospecto.

Tabla 2 Cálculo de la dosis

Peso y sexo	Cálculo de la dosis inicial
Dosis única diaria para hombres y mujeres con un peso ≤40 kg	Peso (kg) x 0,06 mg/kg = Dosis inicial diaria e individual para el paciente en mg Peso (kg) x 0,012 ml/kg = Volumen inicial diario y específico para inyectar al paciente en ml Ejemplo: Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. Dosis específica para el paciente = 1,5 mg Un paciente de 25 kg inicia con una dosis de 0,012 ml/kg = 0,3 ml de solución inyectable de Myalept
Dosis única diaria para hombres con un peso >40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 2,5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 0,5 ml
Dosis única diaria para mujeres con un peso >40 kg	Dosis única diaria, individual para el paciente en mg = 5 mg Cantidad de dosis única diaria a inyectarse = 1 ml

Tabla 3 Jeringa necesaria para la reconstitución de Myalept con agua para preparaciones inyectables

Jeringa	Longitud y calibre de la aguja
3,0 ml	Calibre 21 Aguja de 40 mm
Jeringa
Longitud y calibre de la aguja
Intervalo de dosis de Myalept que debe administrarse

Jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml	Calibre 30 Aguja de 8 mm	Para dosis de un: Volumen diario ≤1,5 mg/≤0,3 ml
1,0 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm	Para dosis de un: Volumen diario >1,55 mg/0,3- 1,0 ml
2,5 ml	Calibre 30 Aguja de 13 mm	Para dosis de un: Volumen diario >510 mg/>1,0 ml

Para calcular la dosis en pacientes que pesen menos de 40 kg, se debe utilizar el peso corporal real al inicio del tratamiento; para los pacientes que pesen menos o igual a 25 kg, consultar la Tabla 5 para ver la dosis inicial.

Tabla 5 Tabla de conversión para la jeringa de insulina de 100 U de 0,3 ml

Peso del niño	Dosis de Myalept	Cantidad real de la solución*	Cantidad de solución redondeada	Volumen de medida de “unidad” en jeringa de 0,3 ml para inyectarse
9 kg	0,54 mg	0,108 ml	0,10 ml	10
10 kg	0,60 mg	0,120 ml	0,12 ml	12
11 kg	0,66 mg	0,132 ml	0,13 ml	13
12 kg	0,72 mg	0,144 ml	0,14 ml	14
13 kg	0,78 mg	0,156 ml	0,15 ml	15
14 kg	0,84 mg	0,168 ml	0,16 ml	16
15 kg	0,90 mg	0,180 ml	0,18 ml	18
16 kg	0,96 mg	0,192 ml	0,19 ml	19
17 kg	1,02 mg	0,204 ml	0,20 ml	20
18 kg	1,08 mg	0,216 ml	0,21 ml	21
19 kg	1,14 mg	0,228 ml	0,22 ml	22
20 kg	1,20 mg	0,240 ml	0,24 ml	24
21 kg	1,26 mg	0,252 ml	0,25 ml	25
22 kg	1,32 mg	0,264 ml	0,26 ml	26
23 kg	1,38 mg	0,276 ml	0,27 ml	27
24 kg	1,44 mg	0,288 ml	0,28 ml	28
25 kg	1,50 mg	0,300 ml	0,30 ml	30

*Nota: La dosis inicial y los incrementos de esta deben redondearse a la baja hasta el valor de 0,01 ml más cercano

La dosis diaria única de Myalept puede aumentarse por incrementos, tal y como se muestra en la Tabla 6, hasta alcanzar la dosis diaria máxima.

Tabla 6 Cálculo de ajustes de dosis

Ajustar la dosis de la siguiente manera (si es necesario)	Actuación
Hombre y mujeres ≤40 kg	Peso (kg) x 0,02 mg/kg = cantidad de ajuste de dosis en mg Ejemplo: un paciente de 15 kg empieza con una dosis de 0,06 mg/kg de Myalept. La dosis individual para el paciente = 0,9 mg. Un incremento de dosis de 0,02 mg/kg aumenta la dosis diaria a 0,08 mg/kg = 1,2 mg. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg/5, en este caso serían 1,2 mg/5 = 0,24 ml, que equivale a 24 unidades en la jeringa de insulina de 0,3 ml.
Hombre y mujeres >40 kg	En el caso de los pacientes que pesen más de 40 kg, un ajuste creciente de la dosis diaria sería un volumen de inyección de 1,25 mg o 0,25 ml. El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg/5. Ejemplo: un paciente varón comienza con una dosis diaria de 2,5 mg/kg de Myalept. Un incremento de la dosis de 1,25 mg aumenta la dosis diaria a 3,75 mg. El volumen diario total a inyectarse es 3,75 mg/5 = 0,75 ml. La dosis diaria máxima para hombre y mujeres es un volumen de inyección de 10 mg o 2 ml.

Ajustar la dosis
de la siguiente
manera
(si es necesario)

Actuación

Hombre y mujeres
≤40 kg

Peso (kg) x 0,02 mg/kg = cantidad de ajuste de dosis en mg
Ejemplo: un paciente de 15 kg empieza con una dosis de
0,06 mg/kg de Myalept. La dosis individual para el
paciente = 0,9 mg. Un incremento de dosis de 0,02 mg/kg
aumenta la dosis diaria a 0,08 mg/kg = 1,2 mg. El volumen
diario total a inyectarse es la dosis total en mg/5, en este caso
serían 1,2 mg/5 = 0,24 ml, que equivale a 24 unidades en la
jeringa de insulina de 0,3 ml.

Hombre y mujeres
>40 kg

En el caso de los pacientes que pesen más de 40 kg, un
ajuste creciente de la dosis diaria sería un volumen de
inyección de 1,25 mg o 0,25 ml.
El volumen diario total a inyectarse es la dosis total en mg/5.
Ejemplo: un paciente varón comienza con una dosis diaria de
2,5 mg/kg de Myalept. Un incremento de la dosis de 1,25 mg
aumenta la dosis diaria a 3,75 mg.
El volumen diario total a inyectarse es 3,75 mg/5 = 0,75 ml.
La dosis diaria máxima para hombre y mujeres es un volumen
de inyección de 10 mg o 2 ml.

Evaluación farmacológica
Inserto versión v.1.0_Nov2018
Información para prescribir versión v.1.0_Nov2018

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar información con mayor tiempo de seguimiento dado que los datos allegados corresponden a una valoración de 12 meses, teniendo en cuenta que hay información disponible.
Aclarar el efecto de los anticuerpos neutralizantes reportados sobre la seguridad y eficacia del producto.
Allegar un análisis del impacto del abandono de los participantes con lipodistrofia parcial sobre los resultados de seguridad y eficacia en el contexto de la indicación solicitada.
Explicar la relación del producto con la aparición de linfoma T.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se detallaran en el acto administrativo.

3.1.2.3 TAKHZYRO® 300 mg solución para inyección.

Expediente: 20154566 Radicado: 20181239416 Fecha: 21/11/2018 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S.

Fabricante: Catalent Indiana, LLC (anteriormente llamado Cook Pharmica LLC)

Composición: Cada vial contiene 300 mg de lanadelumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones Takhzyro está indicado en la profilaxis para la prevención habitual de ataques recurrentes de angioedema hereditario (AEH) en pacientes mayores de 12 años

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes del producto.

Precauciones y advertencias: Trazabilidad

Para mejorar la trazabilidad de los productos medicinales biológicos, deben registrarse cuidadosamente el nombre y el número de lote del producto administrado.

Reacciones de hipersensibilidad

Se han observado reacciones de hipersensibilidad. En caso de una reacción de hipersensibilidad grave, la administración de Takhzyro deberá interrumpirse de inmediato e iniciar el tratamiento adecuado.

General

Takhzyro no está destinado para el tratamiento de los ataques agudos de AEH. En caso de un ataque de AEH por disrupción deberá iniciarse tratamiento individualizado con una medicación de rescate aprobada.

No hay datos clínicos disponibles sobre el uso de lanadelumab en pacientes de AEH con actividad normal del C1-INH.

Interferencia con pruebas de coagulación

El lanadelumab puede aumentar el tiempo parcial de tromboplastina activada (aPTT) debido a una interacción del lanadelumab con el ensayo de aPTT. Los reactivos empleados en la prueba de laboratorio de aPTT inician la vía intrínseca de la coagulación a través de la activación de la calicreína plasmática en el sistema de contacto. La inhibición de la calicreína plasmática por el lanadelumab puede aumentar aPTT en este ensayo. Ninguno de los aumentos del aPTT en pacientes tratados con Takhzyro se asociaron con eventos adversos de sangrado anormal. No hubo diferencias en la proporción internacional normalizada (INR) entre grupos de tratamiento.

Contenido de sodio

Este producto medicinal contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por vial, es decir, está esencialmente 'libre de sodio'

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

La reacción adversa observada con mayor frecuencia (52.4%) asociada con TAKHZYRO fueron reacciones en el sitio de inyección (RSI) incluidos dolor en el sitio de inyección, eritema en el sitio de inyección y equimosis en el sitio de inyección. De estas RSI, 97% fueron de intensidad leve, 90% se resolvieron al cabo de un día después de la aparición con una mediana de la duración de 6 minutos.

Se observó reacción de hipersensibilidad (prurito, molestia y hormigueo leve y moderado de la lengua) (1,2%), ver la Sección 4.4.

Lista tabulada de reacciones adversas

La Tabla 1 resume las reacciones adversas observadas en el estudio HELP que incluyó 84 sujetos con AEH, quienes recibieron por lo menos una dosis de TAKHZYRO.

La frecuencia de las reacciones adversas enumeradas en la Tabla 1 se define con la siguiente convención: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuente (≥ 1/1,000 a < 1/100); rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000); muy rara (< 1/10,000).

Tabla 1: Reacciones adversas informadas con lanadelumab

Clase de sistema orgánico	Reacción medicamentosa adversa	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunológico	Hipersensibilidad*	Frecuente

Trastornos del sistema nervioso	Mareo	Frecuente
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo	Erupción maculopapular	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Mialgia	Frecuente
Trastornos generales y problemas del sitio de administración	Reacciones en el sitio de inyección**	Muy frecuente
Investigaciones	Aumento de la alanina aminotransferasa	Frecuente
	Aumento de la aspartato aminotransferasa	Frecuente
*La hipersensibilidad incluye: prurito, molestia y hormigueo de la lengua.
**Las reacciones en el sitio de inyección incluyen: dolor, eritema, equimosis, molestia, hematoma, hemorragia, prurito, hinchazón, induración, parestesia, reacción, calor, edema y erupción.

Población pediátrica

La seguridad de Takhzyro fue evaluada en un subgrupo de 23 sujetos de 12 a <18 años. Los resultados del análisis por subgrupos concordaron con los resultados generales del estudio para todos los sujetos.

Inmunogenicidad

El tratamiento con lanadelumab ha sido asociado con el desarrollo de anticuerpos contra el medicamento surgidos del tratamiento (ADA) en 11,9% (10/84) de los sujetos. Todos los títulos de anticuerpos fueron bajos. La respuesta de ADA fue transitoria en 20% (2/10) de los sujetos con ADA positivos. El 2,4% (2/84) de los sujetos tratados con lanadelumab dio positivo en la prueba de anticuerpos neutralizantes.

El desarrollo de ADA incluidos los anticuerpos neutralizantes contra Takhzyro no pareció afectar adversamente los perfiles de farmacocinética (FC) y farmacodinamia (FD) o la respuesta clínica.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del producto medicinal es importante. Permite el monitoreo continuado del balance riesgo/beneficio del producto medicinal. Se pide a los profesionales de la salud que notifiquen cualquier sospecha de reacciones adversas.

Interacciones: No se han realizado estudios específicos de interacción farmacológica. Según las características de lanadelumab, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos administrados conjuntamente.

Como es de esperar, el uso concomitante de la medicación de rescate inhibidor de la C1 esterasa da lugar a un efecto aditivo sobre la respuesta al lanadelumab-cHMWK sobre la base del mecanismo de acción (MDA) del lanadelumab y el inhibidor de la C1 esterasa

Vía de administración: Takhzyro está destinado exclusivamente a administración subcutánea.

Dosificación y Grupo etario: Este producto medicinal debe ser iniciado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el manejo de pacientes con angioedema hereditario (AEH).

Posología

La dosis inicial recomendada es de 300 mg de lanadelumab cada 2 semanas. En pacientes que permanecen estables libres de ataques mientras reciben tratamiento, se puede considerar una reducción de la dosis de 300 mg de lanadelumab cada 4 semanas, especialmente en pacientes con bajo peso.

Takhzyro no está destinado al tratamiento de los ataques agudos de AEH.

Dosis omitidas

Si se omite una dosis de Takhzyro, debe indicarse al paciente que se administre la dosis lo más pronto posible dejando por lo menos 10 días entre dosis.

Poblaciones especiales

Ancianos

No es de esperar que la edad afecte la exposición al lanadelumab. No se requiere ajuste de la dosis para pacientes por encima de los 65 años.

Deterioro de la función hepática

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con deterioro de la función hepática.

No es de esperar que el deterioro de la función hepática afecte la exposición al lanadelumab. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función hepática.

Deterioro de la función renal

No se han llevado a cabo estudios en pacientes con deterioro grave de la función renal. No es de esperar que el deterioro de la función renal afecte la exposición al lanadelumab o el perfil de seguridad. No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

Población pediátrica

No se han establecido la seguridad o la eficacia de Takhzyro en niños menores de 12 años. No hay datos disponibles.

Método de administración

Takhzyro está destinado exclusivamente a administración subcutánea (SC).

Cada vial de Takhzyro está destinado a un solo uso.

La inyección debe restringirse a los sitios de inyección recomendados: el abdomen, los muslos, y la cara externa del brazo. Se recomienda rotar el sitio de inyección.

Takhzyro puede ser administrado por el mismo paciente o por un cuidador solo después de recibir entrenamiento en la técnica de inyección SC por un profesional de la salud.

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1.0 de Noviembre de 2018
Información para prescribir versión 1.0 de Noviembre de 2018
Declaración sucinta versión 1.0 de Noviembre de 2018
Protección de Información No Divulgada Decreto 2085

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar las indicaciones de la siguiente manera, de acuerdo a los estudios clínicos:

Indicaciones: Takhzyro está indicado para la prevención habitual de ataques recurrentes frecuentes o graves de angioedema hereditario (AEH) tipo I o II en pacientes mayores de 12 años.

La Sala considera que en cuanto a la información de plan de gestión del riesgo, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

3.1.2.4 EMGALITY

Expediente: 20155001 Radicado: 20181246158 Fecha: 30/11/2018 Interesado: Eli Lilly lnteramérica lnc.

Fabricante: Eli Lilly and Company

Composición: Cada jeringa prellenada o inyector (dispositivo) prellenado contiene 120mg de Galcanezumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Emgality está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos con al menos 4 días de migraña al mes.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Trazabilidad Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, se debe registrar con claridad el nombre y el número de lote del medicamento administrado.

Riesgo cardiovascular Los pacientes con ciertas enfermedades cardiovasculares graves se excluyeron de los estudios clínicos. No hay datos de seguridad disponibles en estos pacientes.

Hipersensibilidad grave Si se produce una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir la administración de EMGALITY e iniciar tratamiento apropiado.

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por cada dosis de 120 mg por lo que se considera esencialmente "libre de sodio".

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Hay datos limitados relativos al uso de Emgality en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad para la reproducción. Se sabe que la inmunoglobulina humana (IgG) atraviesa la barrera placentaria. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Emgality durante el embarazo.

Lactancia Se desconoce si galcanezumab se excreta en la leche materna. Se sabe que la IgG humana se excreta en la leche materna durante los primeros días después del parto, y que se disminuye a concentraciones bajas poco después; por consiguiente, no se puede descartar un riesgo para los lactantes amamantados durante este corto período de tiempo. Posteriormente, se podría considerar el uso de Emgality durante la lactancia solo si fuera clínicamente necesario.

Fertilidad No ha evaluado el efecto de galcanezumab sobre la fertilidad humana. Los estudios de fertilidad en animales no muestran efectos perjudiciales sobre la fertilidad en machos y hembras.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Emgality sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. Se puede producir vértigo tras la administración de Emgality.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Más de 2.500 pacientes fueron expuestos a galcanezumab en estudios clínicos de profilaxis de migraña. En los estudios fase 3 controlados con placebo, más de 1.400 pacientes fueron expuestos a galcanezumab durante la fase doble ciego del tratamiento. 279 pacientes fueron expuestos durante 12 meses.

Las reacciones adversas notificadas para 120 mg y 240 mg fueron dolor en el sitio de la inyección (10,1% / 11,6%), reacciones en el sitio de la inyección (9,9% / 14,5%), vértigo (0,7% / 1,2%), estreñimiento (1,0% / 1,5%), prurito (0,7% / 1,2%) y urticaria (0,3% / 0,1%). La mayoría de las reacciones fueron de intensidad leve a moderada.

Menos del 2,5% de los pacientes en estos estudios los abandonaran debido a reacciones adveras.

Tabla de reacciones adversas

Tabla 3 Listado de Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos

Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100).

Clasificación de Órganos del Sistema	Muy Frecuentes	Frecuentes	Poco Frecuentes
Trastornos del Oído y del Laberinto		Vértigo
Trastornos Gastrointestinales		Estreñimiento
Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo		Prurito	Urticaria
Trastornos	Dolor en el
Generales	sitio de
Trastornos
Dolor en el
Generales sitio de a Los términos notificados de forma más frecuente (≥1%) fueron: Reacción en el sitio de inyección, Eritema en el sitio de inyección, Prurito en el sitio de inyección, Hematoma en el sitio de inyección, Hinchazón en el sitio de inyección.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones o Dolor en el Sitio de Inyección La mayoría de los acontecimientos relacionados con el sitio de inyección fueron de leves a moderados y menos del 0,5% de los pacientes expuestos a EMGALITY durante los estudios de fase 3 abandonaran el tratamiento debido a una reacción en el sitio de inyección. La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección se notificaron en el plazo de 1 día y se resolvieron en una media de 5 días. En el 86% de los pacientes que notificaron dolor en el sitio de la inyección, el acontecimiento se produjo en 1 hora tras la inyección y se resolvió en una media de 1 día. Un uno por ciento de los pacientes expuestos a EMGALITY durante los estudios de fase 3 experimentó dolor intenso en el sitio de inyección.

Urticaria Si bien la urticaria es poco frecuente, se han notificado casos de urticaria intensa en los estudios clínicos con galcanezumab.

Inmunogenicidad La incidencia de formacion de anticuerpos antifármacos durante la fase de tratamiento doble ciego en los estudios clínicos fue del 4,8% en los pacientes que recibieron galcanezumab una vez al mes (todos menos uno de ellos, tenían actividad neutralizante in vitro).

A los 12 meses de tratamiento, hasta el 12,5% de los pacientes tratados con galcanezumab desarrollaron anticuerpos antifármacos, la mayoría de los cuales presentaron títulos bajos y dieron positivo en actividad neutralizante in vitro. Sin embargo, la presencia de anticuerpos antifármacos no afectó a la farmacocinética, la eficacia o la seguridad de galcanezumab.

Interacciones: No se realizaron estudios de interacción con medicamentos. Basados en las características de galcanezumab, no se esperan interacciones farmacocinéticas con medicamentos.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento se debe iniciar por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la migraña.

Posología La dosis recomendada es de 120 mg de galcanezumab inyectado por vía subcutánea una vez al mes, con una dosis de carga de 240 mg como dosis inicial.

Se debe instruir a los pacientes para en casos de olvido de una dosis se inyecten la dosis olvidada lo antes posible y después reanuden la dosificación mensual.

El beneficio del tratamiento se debe evaluar en un plazo de 3 meses después de iniciar el tratamiento. Cualquier decisión posterior para continuar el tratamiento se debe tomar de manera individual para cada paciente. A partir de entonces se recomienda evaluar de manera regular la necesidad de continuar con el tratamiento.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) Emgality no se ha estudiado en pacientes de edad avanzada. No se requiere ajuste de dosis ya que la farmacocinética de galcanezumab no se ve afectada por la edad.

Insuficiencia renal / Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal o hepática de leve a moderada.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Emgality en niños de 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de Emgality en niños menores de 6 años para la prevención de la migraña no es relevante.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión CDS13SEP17 PTC v 5.0 (30Oct18)
Información para prescribir CDS13SEP17 PTC v 5.0 (30Oct18)
Manual de usuario para Autoinyector versión PTC v 3.0 (15Nov18)
Manual de usuario para Jeringa

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar estudios clínicos o justificación de la no presentación de estudios con comparador activo, a más largo plazo y con mayor casuística teniendo en cuenta que existen múltiples alternativas disponibles y dado el uso crónico que se proyecta para este medicamento.

La Sala llama la atención sobre realizar estudios clínicos con placebo en condiciones médicas no desatendidas.

Indicar la proporción de pacientes que tuvieron fracaso terapéutico antes del ingreso a los estudios, especificando los criterios para definirlo.
Presentar información estratificada de los participantes en los estudios de acuerdo al número de terapias profilácticas previas al inicio del estudio indicando el tipo de medicamentos y la duración en cada una de ellas y los resultados para cada uno de los subgrupos.
Allegar información estratificada con respecto al uso concomitante de otros medicamentos profilácticos para la migraña como propanolol y topiramato, cuando estos fueron permitidos (Estudio REGAIN).
Allegar los resultados estratificados con base en el número de días de migraña en la línea de base tanto para la episódica como la crónica.
Presentar el análisis de los riesgos identificados y potenciales derivados de la farmacodinamia del principio activo principalmente relacionado con la calcitonina.

La Sala considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

En cuanto a la información de plan de gestión del riesgo, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

3.1.2.5 TECENTRIQ®

Expediente: 20145962 Radicado: 20181109764 / 20181258459 Fecha: 14/12/2018 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GmbH

Composición: Cada mL contiene 60mg de Atezolizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EFGR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir Atezolizumab.
Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti-EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir Tecentriq

Contraindicaciones: Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Neumonitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. En caso de neumonitis de grado 2 se suspenderá la administración de Tecentriq y se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá permanentemente en caso de neumonitis de grado 3 o 4.

Hepatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartatoaminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

El tratamiento con Tecentriq se suspenderá si las alteraciones de grado 2 (concentración de ALT o AST más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubinemia más de 1,5 veces por encima del LSN) persisten más de 5-7 días; en tal caso, se debe iniciar el tratamiento con 1-2 mg/kg de prednisona al día o su equivalente. Si los valores de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de eventos de grado 3 o 4 (concentración de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN o bilirrubinemia más de 3 veces por encima del LSN).

Colitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día de metilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamiento de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamiento con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo).

Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo 1. Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas >250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada.

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando el paciente haya mejorado, se pasará al tratamiento por vía oral con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes.

Neuropatías inmunomediadas: Se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré, que pueden ser potencialmente mortales, en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva. El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse permanentemente en caso de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado. Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Pancreatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda.

Se suspenderá el tratamiento con Tecentriq en caso de aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa de grado ≥3 (>2 veces por encima del LSN) o de pancreatitis de grado 2 o 3; se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se proseguirá con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si las concentraciones séricas de amilasa y lipasa mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, o si los síntomas de pancreatitis han desaparecido, y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de pancreatitis de grado 4 o de pancreatitis recidivante de cualquier grado.

Poblaciones especiales Se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la vía del PD-L1 y el PD-1 puede asociarse a un riesgo elevado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal. Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante los 5 meses siguientes a la última dosis.

Reacciones adversas: Ensayos clínicos La caracterización de la seguridad de Tecentriq se basa en los datos combinados de 1547 pacientes con carcinoma urotelial y pacientes con CPNM, con datos de apoyo de la exposición acumulada de 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores. La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq, tanto durante el tratamiento como en un plazo de 30 días desde la administración de la última dosis.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos.

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia 37 (2,4 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo a 54 (3,5 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Hipertiroidismo b 12 (0,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Insuficiencia suprarrenal 2 (0,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Diabetes mellitus c 3 (0,2 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea 272 (17,6 %) 13 (0,8 %) 0 (0 %) Muy frecuente Disfagia 41 (2,7 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Colitis d 14 (0,9 %) 6 (0,4 %) 0 (0 %) Frecuente Náuseas 347 (22,4 %) 22 (1,4 %) 0 (0 %) Muy frecuente Vómitos 221 (14,3 %) 15 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor abdominal 124 (8,0 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pancreatitis e 2 (0,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Concentración de amilasa elevada 2 (0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de lipasa elevada 3 (0,2 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Escalofríos 94 (6,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Fatiga 555 (35,9 %) 48 (3,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Astenia 160 (10,3 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Enfermedad de tipo gripal 82 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pirexia 264 (17,1 %) 9 (0,6 %) 0 (0 %) Muy frecuente Reacción relacionada con la infusión 20 (1,3 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos hepatobiliares

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Hipersensibilidad 19 (1,2 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito 374 (24,2 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipopotasemia 71 (4,6 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Hiponatremia 71 (4,6 %) 42 (2,7 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 194 (12,5 %) 11 (0,7 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor musculoesquelético 97 (6,3 %) 5 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Encefalitis no infecciosa g 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Meningitis no infecciosa h

-
Rara Síndrome miasténico h
Rara Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 317 (20,5 %) 61 (3,9 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipoxia 38 17 0 (0 %) Frecuente

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia (2,5 %) (1,1 %) Congestión nasal 38 (2,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Frecuente Neumonitis i 47 (3,0 %) 15 (1,0 %) 1 (<0,1 %) Frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema j 254 (16,4 %) 7 (0,5 %) 0 (0 %) Muy frecuente Prurito 168 (10,9 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Trastornos vasculares Hipotensión 54 (3,5 %) 12 (0,8 %) 0 (0 %) Frecuente a Incluye notificaciones de hipotiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, mixedema, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. b Incluye notificaciones de hipertiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. c Incluye notificaciones de diabetes mellitus y diabetes mellitus de tipo 1. d Incluye notificaciones de colitis y colitis microscópica. e Incluye notificaciones de pancreatitis y pancreatitis aguda. f Incluye notificaciones de hepatitis autoinmunitaria y hepatitis. g Incluye notificaciones de encefalitis. h Basada en la exposición acumulada de aproximadamente 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos. i Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación. j Incluye notificaciones de exantema maculo papuloso, eritema, exantema prurítico, dermatitis acneiforme, eccema, exantema papuloso, exantema maculoso, dermatitis, exantema eritematoso, acné, exfoliación cutánea, úlcera cutánea, dermatitis seborreica, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema generalizado, toxicidad cutánea, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmo plantar, exantema papuloescamoso, erupción cutánea tóxica, eritema palpebral, exantema palpebral, foliculitis, forúnculo, exantema

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Neumonitis inmunomediada La neumonitis se registró en el 3,0 % (47/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. De los 47 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,9 meses (intervalo: de 3 días a 18,7 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: 0 días a 12,6+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 6 (0,4 %) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6 % (24/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada La hepatitis se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,1 meses (intervalo: de 9 días a 7,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,2 meses (intervalo: de 21 días a 1,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Colitis inmunomediada La colitis se registró en el 1,0% (15/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,7 meses (intervalo: de 15 días a 7,3 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: de 6 días a 8,3+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 3 (0,2%) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Endocrinopatías inmunomediadas.

El hipotiroidismo se registró en el 3,6% (56/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4,8 meses (intervalo: de 15 días a 11,3 meses). El hipertiroidismo se registró en el 0,8% (13/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3,5 meses (intervalo: de 21 días a 9,1 meses). La insuficiencia suprarrenal se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento en 2 pacientes fue de 3 días y de 5,2 meses. Fue preciso administrar corticosteroides a ambos pacientes.

La diabetes mellitus se registró en el 0,3% (5/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,6-6,5 meses. La diabetes mellitus implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1%) paciente.

Meningoencefalitis inmunomediada La encefalitis se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. Fue preciso administrar corticosteroides para tratar este evento. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 16 días y su duración fue de 13 días.

Neuropatías inmunomediadas El síndrome de Guillain-Barré se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 8,1 meses y su duración fue de 1,2 meses. En este paciente se suspendió el tratamiento con Tecentriq debido al síndrome de Guillain-Barré.

Pancreatitis inmunomediada La pancreatitis, incluida la presencia de concentraciones elevadas de amilasa y de lipasa, se registró en el 0,5 % (7/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,6 meses (intervalo: de 8 días a 10,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,8 meses (intervalo: de 3 días a 5,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística).

Interacciones:

No se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas

Vía de administración: Infusión intravenosa (I.V.)

Dosificación y Grupo etario: Información general Tecentriq® se administrará en infusión I.V. bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. No debe administrarse en inyección I.V. lenta o rápida.

La sustitución por cualquiera otra biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión i.v. cada 3 semanas. La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos. Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento Se ha de tratar a los pacientes con Tecentriq hasta la pérdida del beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad incontrolable.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Tecentriq, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se esperará hasta la siguiente dosis prevista. Se ajustará la pauta de administración para mantener un intervalo de 3 semanas entre las dosis.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Consúltese en el apartado de Advertencias y precauciones generales el tratamiento de las siguientes afecciones:

Neumonitis inmunomediada
Hepatitis inmunomediada
Colitis inmunomediada
Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus de tipo 1) inmunomediadas
Meningoencefalitis inmunomediada
Neuropatías (síndrome miasténico o miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré) inmunomediadas
Pancreatitis inmunomediada

Tabla 2. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
Reacciones relacionadas con la infusión	Grado 1	Reduzca la velocidad de infusión a la mitad. Cuando se haya resuelto el evento, espere 30 minutos mientras aplica la infusión a la velocidad reducida. Si el paciente la tolera, puede aumentarse la velocidad de infusión hasta alcanzar la velocidad original.
	Grado 2	Suspenda la administración de Tecentriq. Reanude la infusión, con una velocidad que sea la mitad de la original, únicamente después de que se hayan resuelto los síntomas.
	Grado 3 o 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.
Exantema (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos)	Grado 3	Suspenda la administración de Tecentriq. El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
		exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)
	Grado 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

Grado 4 Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

Pautas posológicas especiales Niños No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Ancianos Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad.

Insuficiencia renal Según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018014688 emitido mediante Acta No. 11 de 2018, numeral 3.2.1.3 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 11 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 60 mg de Atezolizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EFGR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir Atezolizumab.
Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti-EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir Tecentriq

Contraindicaciones: Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Hepatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartato-aminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

Colitis inmunomediada

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis.

Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse en caso de diarrea (aumento de≥4 deposiciones al día respecto al valor inicial) o colitis (sintomática) de grado 2 o 3. En caso de diarrea o colitis de grado 2, si los síntomas persisten más de 5 días o se repiten se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día de metilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Endocrinopatías inmunomediadas En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento. Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamiento de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamiento con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo).

Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo

Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas

250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada.

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos La caracterización de la seguridad de Tecentriq se basa en los datos combinados de 1547 pacientes con carcinoma urotelial y pacientes con CPNM, con datos de apoyo de la exposición acumulada de 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores. La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq, tanto durante el tratamiento como en un plazo de 30 días desde la administración de la última dosis.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos.

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia 37 (2,4 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos endocrinos

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Diarrea 272 (17,6 %) 13 (0,8 %) 0 (0 %) Muy frecuente Disfagia 41 (2,7 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Colitis d 14 (0,9 %) 6 (0,4 %) 0 (0 %) Frecuente Náuseas 347 (22,4 %) 22 (1,4 %) 0 (0 %) Muy frecuente Vómitos 221 (14,3 %) 15 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor abdominal 124 (8,0 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pancreatitis e 2 (0,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de amilasa elevada 2 (0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de lipasa elevada 3 (0,2 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Pirexia 264 (17,1 %) 9 (0,6 %) 0 (0 %) Muy frecuente Reacción relacionada con la infusión 20 (1,3 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos hepatobiliares

Concentración de ALT elevada 61 (3,9 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Concentración de AST elevada 66 (4,3 %) 18 (1,2 %) 0 (0 %) Frecuente Hepatitis f 4 (0,3 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad 19 (1,2 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito 374 (24,2 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipopotasemia 71 (4,6 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Hiponatremia 71 (4,6 %) 42 (2,7 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 194 (12,5 %) 11 (0,7 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor musculoesquelético 97 (6,3 %) 5 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Encefalitis no infecciosa g 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Meningitis no infecciosa h

-
Rara Síndrome miasténico h
Rara Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 317 (20,5 %) 61 (3,9 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipoxia 38 (2,5 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Congestión nasal 38 (2,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Frecuente Neumonitis i 47 (3,0 %) 15 (1,0 %) 1 (<0,1 %) Frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema j 254 (16,4 %) 7 (0,5 %) 0 (0 %) Muy frecuente Prurito 168 (10,9 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Trastornos vasculares Hipotensión 54 (3,5 %) 12 (0,8 %) 0 (0 %) Frecuente a Incluye notificaciones de hipotiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, mixedema, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. b Incluye notificaciones de hipertiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. c Incluye notificaciones de diabetes mellitus y diabetes mellitus de tipo 1. d Incluye notificaciones de colitis y colitis microscópica. e Incluye notificaciones de pancreatitis y pancreatitis aguda. f Incluye notificaciones de hepatitis autoinmunitaria y hepatitis. g Incluye notificaciones de encefalitis. h Basada en la exposición acumulada de aproximadamente 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos. i Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación. j Incluye notificaciones de exantema maculo papuloso, eritema, exantema prurítico, dermatitis acneiforme, eccema, exantema papuloso, exantema maculoso, dermatitis, exantema eritematoso, acné, exfoliación cutánea, úlcera cutánea, dermatitis seborreica, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema generalizado, toxicidad cutánea, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmo plantar, exantema papuloescamoso, erupción cutánea tóxica, eritema palpebral, exantema palpebral, foliculitis, forúnculo, exantema

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Neumonitis inmunomediada La neumonitis se registró en el 3,0 % (47/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos.

De los 47 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,9 meses (intervalo: de 3 días a 18,7 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: 0 días a 12,6+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 6 (0,4 %) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6 % (24/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada La hepatitis se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,1 meses (intervalo: de 9 días a 7,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,2 meses (intervalo: de 21 días a 1,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Colitis inmunomediada La colitis se registró en el 1,0% (15/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,7 meses (intervalo: de 15 días a 7,3 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: de 6 días a 8,3+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 3 (0,2%) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Endocrinopatías inmunomediadas.

Meningoencefalitis inmunomediada La encefalitis se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos.

Fue preciso administrar corticosteroides para tratar este evento. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 16 días y su duración fue de 13 días.

La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,6 meses (intervalo: de 8 días a 10,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,8 meses (intervalo: de 3 días a 5,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística).

Interacciones: No se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas

Vía de administración: Infusión intravenosa (I.V.)

La sustitución por cualquiera otra biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión i.v. cada 3 semanas. La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos.

Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento

Se ha de tratar a los pacientes con Tecentriq hasta la pérdida del beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad incontrolable.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Consúltese en el apartado de Advertencias y precauciones generales el tratamiento de las siguientes afecciones:

Neumonitis inmunomediada
Hepatitis inmunomediada
Colitis inmunomediada
Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus de tipo 1) inmunomediadas
Meningoencefalitis inmunomediada
Neuropatías (síndrome miasténico o miastenia grave, síndrome de Guillain- Barré) inmunomediadas
Pancreatitis inmunomediada

Tabla 2. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
Reacciones relacionadas con la infusión	Grado 1	Reduzca la velocidad de infusión a la mitad. Cuando se haya resuelto el evento, espere 30 minutos mientras aplica la infusión a la velocidad reducida. Si el paciente la tolera, puede

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
		aumentarse la velocidad de infusión hasta alcanzar la velocidad original.
	Grado 2	Suspenda la administración de Tecentriq. Reanude la infusión, con una velocidad que sea la mitad de la original, únicamente después de que se hayan resuelto los síntomas.
	Grado 3 o 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.
Exantema (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos)	Grado 3	Suspenda la administración de Tecentriq. El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)
	Grado 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Ancianos Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad.

Insuficiencia renal Según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

En cuanto al plan de gestión de riesgos, se considera que los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Atezolizumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

3.1.2.6 PASURTA

Expediente: 20155490 Radicado: 20181253197 Fecha: 10/12/2018 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Amgen Manufacturing Limited

Composición: Cada mL contiene 140mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Pasurta está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Ninguna

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico Se agruparon los datos de dos estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II sobre migraña a fin de evaluar la seguridad de Pasurta en comparación con el placebo hasta 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento.

En estos estudios hubo un total de 2656 pacientes (1613 tratados con Pasurta y 1043 con placebo). De estos, 893 sujetos recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta y 507 sujetos recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta.

La población total para el análisis de la seguridad que ingresó en las fases de prolongación con Pasurta sin enmascaramiento incluye 2537 pacientes (2310,3 añospaciente) que recibieron al menos una dosis de Pasurta: 2066 pacientes estuvieron expuestos durante 6 meses como mínimo y 1213 durante al menos 12 meses.

Resumen tabulado de reacciones adversas La Tabla 1 resume las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron Pasurta durante el período de 12 semanas comparativo con placebo de los estudios agrupados. La mayoría de las reacciones adversas fueron de naturaleza leve o moderada.

La frecuencia se basa en la categoría correspondiente del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), a saber: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), infrecuente (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%) y muy rara (< 0,01%).

Ver Tabla 1 Reacciones adversas con Pasurta Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones en la zona de inyección En el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios agrupados, las reacciones más frecuentes en la zona de inyección en los sujetos que recibieron Pasurta fueron el dolor, el eritema y el prurito. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y transitorias. El dolor en la zona de inyección remitió normalmente en la hora posterior a la administración. Un sujeto tratado con Pasurta 70 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a erupción en la zona de inyección y ningún sujeto tratado con Pasurta 140 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a reacciones en la zona de inyección en el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios.

Inmunogenia Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, no puede descartarse la posibilidad de inmunogenia. La inmunogenia de Pasurta se evaluó mediante un inmunoanálisis para detectar la unión de anticuerpos contra el erenumab (anticuerpos antierenumábicos). En los pacientes cuyo suero daba positivo en el inmunoanálisis se realizó un bioanálisis in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En los 4 estudios de eficacia en la profilaxis de la migraña [20120178, 20120295, 20120296 y 20120297], la incidencia de desarrollo de anticuerpos antierenumábicos durante la fase de tratamiento con doble enmascaramiento fue del 6,3% (56/884) entre los sujetos que recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta (3 de los cuales presentaban actividad neutralizante in vitro) y del 2,6% (13/504) entre los sujetos que recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta (ninguno de los cuales tenía actividad neutralizante in vitro). La formación de anticuerpos antierenumábicos no afectó la eficacia ni la seguridad del erenumab.

La incidencia de formación de anticuerpos contra un fármaco (ACF) depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo que se utilice. Por otro lado, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por factores tan diversos como el método analítico, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de las muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos dirigidos contra el erenumab con la incidencia de anticuerpos dirigidos contra otros productos puede resultar engañosa.

Interacciones: En un estudio de interacciones farmacocinéticas de Pasurta con un anticonceptivo oral combinado que se realizó sin enmascaramiento en mujeres sanas, el erenumab (en dosis únicas subcutáneas de 140 mg) no afectó la farmacocinética del anticonceptivo oral combinado a base de etinilestradiol y norgestimato.

En un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento y comparativo con placebo efectuado en voluntarios sanos, la administración simultánea de erenumab (en dosis únicas intravenosas de 140 mg) con sumatriptán no afectó la tensión arterial en reposo en comparación con el sumatriptán solo. Pasurta no afectó la farmacocinética del sumatriptán.

El erenumab no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y es improbable que cause alteraciones significativas en citocinas proinflamatorias capaces de afectar la expresión o la actividad de tales enzimas. Por eso mismo, no es probable que presente interacciones con medicamentos concurrentes que sean sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Interferencia con pruebas diagnósticas y analíticas.

No se ha estudiado la interferencia de Pasurta con pruebas diagnósticas o analíticas.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología La dosis recomendada de Pasurta es de 70 mg administrados una vez al mes.

Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg administrada una vez al mes.

En caso de omisión de la dosis de Pasurta, administrar lo antes posible. Después, Pasurta puede administrarse mensualmente contando a partir del día en que se administró por última vez.

Poblaciones especiales Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad ni la efectividad de Pasurta en pacientes pediátricos.

Población geriátrica Los ensayos clínicos realizados con Pasurta no incluyeron un número suficiente de pacientes de más de 65 años como para poder determinar si esta población de pacientes responde al tratamiento de forma distinta que los pacientes de menor edad.

No es necesario ajustar la dosis porque la farmacocinética de erenumab no se ve afectada por la edad.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. El análisis farmacocinético poblacional de los datos conjuntos de los ensayos clínicos efectuados con Pasurta no reveló diferencias en la farmacocinética del erenumab entre los pacientes con disfunción renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal severa (filtración glomerular estimada [FGe] < 30 ml/min/1,73 m2).

Disfunción hepática No se han realizado estudios clínicos en pacientes con disfunción hepática. El erenumab, como anticuerpo monoclonal humano, no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y la depuración hepática no es una vía de eliminación importante del erenumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No es de esperar que Pasurta afecte la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Modo de administración Pasurta se administra por vía subcutánea.

Pasurta está pensado para que el paciente se lo autoadministre.

La administración debe realizarla una persona que haya aprendido a utilizar el producto. Para administrar la dosis de 140 mg, hay que administrar una inyección subcutánea de Pasurta 140 mg/ml.

Siga las indicaciones que figuran en las «Instrucciones de uso» donde se brindan detalles sobre la conservación, la manipulación y la administración del producto.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181253197
Declaración sucinta allegada mediante radicado No. 20181253197

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con comparador activo, y que los argumentos para justificar el no uso de comparador activo, como la dificultad para mantener el ciego y la necesidad de controlar el efecto placebo, no son considerados suficientemente válidos por la Sala. Con estos argumentos no se justificaría hacer ningún estudio con comparador activo; adicionalmente el efecto placebo hace parte de la respuesta a cualquier tratamiento, y por tanto, al usar un comparador activo el efecto placebo también esta siendo considerado. La sugerencia de comparar con placebo, orienta a la realización de estudios con tres brazos que incluya un placebo y un tratamiento activo.

Por otra parte, es necesario considerar que la calcitotina tiene multiples funciones en el organismo y existe incertidumbre sobre los posibles efectos a largo plazo al modificar farmacologicamente su actividad, máxime teniendo en consideración que es el primer medicamento en esta clase, que no parece de eficacia superior clínicamente significativa respecto a las alternativas existentes, las cuales tienen una importante trayectoria de uso en la indicación propuesta, en la cual se requiere tratamiento a largo plazo.

La Sala considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

Finalmente, la Sala considera que en cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

3.1.2.7. PASURTA

Expediente: 20147822 Radicado: 20181139569 / 20181240215 Fecha: 22/11/2018 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Amgen Manufacturing Limited

Composición: Cada mL contiene 70mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Pasurta está indicado para la profilaxis de la migraña en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias: Ninguna

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico

Se agruparon los datos de dos estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II sobre migraña a fin de evaluar la seguridad de Pasurta en comparación con el placebo hasta 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento.

Participaron en dichos estudios 2656 pacientes en total (1613 en el grupo de Pasurta y 1043 en el del placebo), de los cuales 893 recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta y 507 recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta.

Ver Tabla 1 Reacciones adversas con Pasurta Descripción de reacciones adversas seleccionadas Reacciones en la zona de inyección En el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios agrupados, las reacciones más frecuentes en la zona de inyección en los sujetos que recibieron Pasurta fueron el dolor, el eritema y el prurito. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves y pasajeras. Por lo general, el dolor en la zona de inyección remitió en la hora posterior a la administración. Un sujeto tratado con Pasurta 70 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a exantema en la zona de inyección y ningún sujeto tratado con Pasurta 140 mg s.c. suspendió el tratamiento debido a reacciones en la zona de inyección en el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios.

Inmunogenia

Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, no puede descartarse la posibilidad de inmunogenia. La inmunogenia de Pasurta se evaluó mediante un inmunoanálisis para detectar la unión de anticuerpos contra el erenumab (anticuerpos antierenumábicos). En los pacientes cuyo suero daba positivo en el inmunoanálisis se realizó un bioanálisis in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En los 4 estudios de eficacia en la profilaxis de la migraña [20120178, 20120295, 20120296 y 20120297], la incidencia de formación de anticuerpos antierenumábicos durante la fase de tratamiento de doble enmascaramiento fue del 6,3% (56 de 884) entre los sujetos que recibieron la dosis de 70 mg de Pasurta (3 de los cuales tenían actividad neutralizante in vitro) y del 2,6% (13 de 504) entre los sujetos que recibieron la dosis de 140 mg de Pasurta (ninguno de los cuales tenía actividad neutralizante in vitro). La formación de anticuerpos antierenumábicos no afectó la eficacia ni la seguridad del erenumab.

Interferencia con pruebas diagnósticas y analíticas No se ha estudiado la interferencia de Pasurta con pruebas diagnósticas o analíticas.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: Posología

La dosis recomendada de Pasurta es de 70 mg administrados una vez al mes.

Algunos pacientes pueden beneficiarse de una dosis de 140 mg administrada una vez al mes.

Si se omite una dosis de Pasurta, hay que administrarla lo antes posible. Después puede administrarse mensualmente contando a partir del día en que se administró por última vez.

Poblaciones especiales Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad ni la efectividad de Pasurta en pacientes pediátricos.

Población geriátrica Los estudios clínicos de Pasurta no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años y más para determinar si respondían de forma diferente a los pacientes de menor edad. No es necesario ajustar la dosis ya que la farmacocinética del erenumab no se ve afectada por la edad.

Disfunción hepática No se han realizado estudios en pacientes con disfunción hepática. El erenumab, como anticuerpo monoclonal humano, no se metaboliza a través de las enzimas del citocromo P450 y la depuración hepática no es una vía de eliminación importante del erenumab.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No es de esperar que Pasurta afecte la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Modo de administración Pasurta se administra por vía subcutánea.

Pasurta está pensado para que el paciente se lo autoadministre.

La administración debe realizarla una persona que haya aprendido a utilizar el producto. Para administrar la dosis de 140 mg, administrar dos inyecciones subcutáneas consecutivas de 70 mg cada una de Pasurta.

Siga las indicaciones que figuran en las «Instrucciones de uso» donde se brindan detalles sobre la conservación, la manipulación y la administración del producto.

Instrucciones importantes de uso Inspeccione visualmente Pasurta para cerciorarse de que no presenta partículas ni un cambio de coloración. Pasurta es una solución límpida a opalescente, entre incolora y amarillenta. No use el producto si la solución está turbia, tiene otro color o contiene grumos o partículas.

Administre Pasurta por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo. Si desea usar la misma zona de inyección, elija un punto de inyección diferente del que usó en la inyección anterior. No inyecte el producto en zonas en las que la piel esté sensible, magullada, enrojecida o dura.

Tanto la jeringa precargada como el autoinyector/pluma precargada son para uso único y se han concebido para administrar todo el contenido sin que queden restos.

El protector de la aguja dentro del capuchón del autoinyector precargado y el capuchón de la aguja de la cubierta de jeringa precargada contienen goma natural seca (un derivado del látex), que puede causar reacciones alérgicas en las personas sensibles al látex.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018012473 emitido mediante Acta No. 12 de 2018, numeral 3.2.1.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181240215
Declaración Sucinta allegado mediante radicado No. 20181240215

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto Acta No. 12 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.1., recomienda negar la evaluación farmacológica. El interesado no allega los estudios clínicos solicitados con comparador activo, y los argumentos para justificar el no uso de comparador activo, como la dificultad para mantener el ciego y la necesidad de controlar el efecto placebo, no son considerados suficientemente válidos por la Sala. Con estos argumentos no se justificaría hacer ningún estudio con comparador activo; adicionalmente el efecto placebo hace parte de la respuesta a cualquier tratamiento, y por tanto, al usar un comparador activo el efecto placebo también esta siendo considerado.

La sugerencia de comparar con placebo, orienta a la realización de estudios con tres brazos que incluya un placebo y un tratamiento activo.

En cuanto al plan de gestión de riesgos no da respuesta satisfactoria puesto que, en los datos y documentación entregada faltó incluir antecedentes cardiovasculares en los riesgos potenciales, como se encuentra registrados para el producto Aimovig© (para el cual también aplica el PGR de Pasurta©) y pese a que se encuentra en la IPP pero en la parte de estudios clínicos, los antecedentes cardiovasculares deberían estar incluidos en advertencias y precauciones.

3.1.2.8. ANTIVENENO ANTICORAL POLIVALENTE

Expediente: 20153994 Radicado: 20181231577 Fecha: 13/11/2018 Interesado: Instituto Nacional de Salud

Composición: Cada 10 mL de antiveneno, neutralizan cómo mínimo: 2mg del veneno de las especies Micrurus dumerilii, Micrurus mipartitus, Micrurus isozonus y Micrurus surinamensis.

Forma farmacéutica: Solución parenteral de pequeño volumen (viales)

Indicaciones: El Antiveneno Anticoral Polivalente del INS está indicado en el manejo del accidente ofídico causado por la serpiente coral de las siguientes especies:

Para las zonas Andina, Atlántica y Pacífica, especies: Micrurus dumerilii: coral, coralilla, coral capuchina y Micrurus mipartitus: cabeza de chocho, candelilla, coral cabeza de chocho, coral rabo de ají, coral rabo de candela, gargantilla, matagatos, mataganado.

Para la zonas de la Orinoquia y Amazonía especies: Micrurus isozonus: coral de franjas iguales, culebra coral, acaví (tribu Guahibo), huayamacaicha (tribu Cuiva) y Micrurus surinamensis: coral de agua.

Por reacción cruzada, neutraliza veneno de las especies Micrurus lemniscatus, Micrurus spixii y Micrurus medemi.

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes alérgicos o de sensibilidad a los sueros heterólogos de origen equino, deben estar bajo estricta observación médica durante la administración del suero antimicrúrico polivalente.

Precauciones y advertencias: -El antiveneno anticoral del INS debe ser aplicado en infusión intravenosa. -Debe administrarse solamente cuando el accidente ofídico fue ocasionado por una serpiente del género Micrurus o coral verdadera. -NO está indicado en accidentes ofídicos por serpientes de la familia Viperidae: Bothrops sp. (víbora, cuatro narices, taya equis, mapaná, terciopelo, pelo de gato), Crotalus (cascabel) y Lachesis (verrugoso). -Verificar que el contenido del vial sea traslúcido y libre de material extraño. -Conservar el antiveneno refrigerado entre 2 y 8 °C. -Manténgase fuera del alcance de los niños.

Reacciones adversas: Dado que el antiveneno anticoral polivalente del INS, es de origen heterólogo (equino), puede ocasionar las siguientes reacciones adversas tipo A: a. Reacciones tempranas Las reacciones tempranas pueden ser desde leves (rubor cutáneo, urticaria, prurito, erupción cutánea, dolor abdominal, diarrea, náusea, vómito, fiebre, escalofrío), moderadas (edema angioneurótico), hasta muy graves, incluyendo tos, disnea, broncoespasmo, estridor e hipotensión o choque, razón por la cual se reitera su uso bajo supervisión médica estricta.

Las reacciones son de frecuencia e intensidad variable y pueden ocurrir durante la infusión del antiveneno o las primeras 24 horas después de su aplicación. Se presentan como reacción anafiláctica o anafilactoide; pueden ser graves y requerir tratamiento médico de urgencia (adrenalina, corticoesteroides, antihistamínicos, reanimación cardiopulmonar) y vigilancia médica estricta durante su administración; luego, cada hora por 6 horas; y finalmente, cada 6 horas hasta ajustar 24 h.

Como prevención, debe solicitarse información al paciente, o los familiares, sobre antecedentes alérgicos de naturaleza diversa y al uso previo de sueros heterólogos (antiofídico, antitetánico, antirrábico, antiescorpiónico). La vigilancia estricta es mandatoria, así como también disponer de los medicamentos mencionados y de equipo de reanimación cardiopulmonar. b. Reacciones tardías

En general son benignas y ocurren entre 3 y 25 días posteriores a la administración del antiveneno. Se caracterizan por fiebre, urticaria, artralgias, proteinuria, neuropatía, adenomegalia y raramente compromiso renal. Esta es la reacción conocida como “enfermedad del suero” y se sugiere que sea tratada con analgésicos, antihistamínicos y corticoides.

Interacciones: Ninguna medicación concomitante constituye contraindicación para el uso del suero antimicrúrico polivalente; sinembargo, los medicamentos en uso por parte del paciente deben ser informados al médico tratante.

Vía de administración: Parenteral

Dosificación y Grupo etario: El envenenamiento ofídico por coral es esencialmente neurotóxico y es considerado un evento serio, por el alto riesgo de insuficiencia respiratoria aguda. Si la evidencia clínica indica que es una mordedura por coral verdadera, la administración del antiveneno deberá hacerse lo más pronto posible y preferiblemente antes del inicio de la parálisis.

La dosis no difiere en adultos o niños; 5 frascos del antiveneno anticoral del INS si es un accidente por corales de las regiones Andina, Caribe y Pacífica; 10 frascos si es una mordedura por corales de la Orinoquia o Amazonia. La solución a inyectar debe prepararse diluyendo el contenido completo de todos los viales establecidos como tratamiento, en solución salina (para adultos 250 mL y para niños 100 mL) haciendo la aplicación por vía intravenosa. Se inicia la infusión a 10 gotas por minuto; si en 15 minutos no hay reacciones adversas, se completa la dosis establecida en un lapso de 30-60 minutos, siempre bajo supervisión médica estricta.

Condición de venta: Venta Libre

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20181231577

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la información presentada no permite concluir sobre la real utilidad del producto, por tanto que debe ser estructurada de mejor manera que permita hacer el análisis del balance riesgo beneficio.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe cumplir con lo establecido en el Artículo 7 del Decreto 386 de 2018.

La Sala considera que en cuanto al plan de gestión de riesgos, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

3.2. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS COMPETIDORES (Registro Sanitario Nuevo)

3.2.1. VAXIGRIP TETRA ®

Expediente: 20147296 Radicado: 20181130053 / 20181245631 Fecha: 29/11/2018 Interesado: Sanofi Pasteur S.A Fabricante: Sanofi Pasteur - Val de Reuil (VDR)

Composición: Cada unidad contiene:

15 µg de antígeno HA + excedente* de Cepa del virus de la gripe A/H1N1, virión fraccionado, inactivada 15 µg de antígeno HA + excedente* Cepa del virus de la gripe A/H3N2, virión fraccionado, inactivada 15 µg de antígeno HA

excedente*Cepa del virus de la gripe B (linaje Victoria), virión fraccionado, inactivada

15 µg de antígeno HA + excedente* Cepa del virus de la gripe B (linaje Yamagata), virión fraccionado, inactivada

Forma farmacéutica: Suspensión estéril

Indicaciones: La vacuna antigripal tetravalente está indicada para la inmunización activa de adultos y niños a partir de los 6 meses de edad, para prevenir la gripe causada por los dos subtipos A y los dos tipos B del virus de la gripe que contiene la vacuna.

VaxigripTetra debe ser usada siguiendo recomendaciones oficiales.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos, a alguno de los excipientes o a cualquier compuesto que pudiera estar presente como traza, tales como huevo (ovoalbúmina, proteínas de pollo), neomicina, formaldehído y octoxinol-9.

Se debe posponer la vacunación en caso de infección febril moderada o grave o de enfermedad aguda

Precauciones y advertencias: Al igual que con todas las vacunas inyectables, es necesario disponer siempre de un tratamiento médico apropiado y vigilar al sujeto en caso de una reacción anafiláctica después de la administración de la vacuna.

VaxigripTetra no debe administrarse en ningún caso por vía intravascular.

Al igual que con las demás vacunas administradas por vía intramuscular, esta vacuna debe administrarse con precaución en los sujetos que presentan trombocitopenia o un trastorno de coagulación ya que estos sujetos pueden sangrar después de una administración intramuscular.

Se puede producir síncope (desmayo) como reacción psicógena a la inyección con una aguja después, incluso antes, de cualquier vacunación. Se deben poner en práctica medidas para prevenir cualquier lesión debida a un desmayo y ocuparse de las reacciones de síncope.

VaxigripTetra tiene como objetivo brindar protección contra las cepas del virus de la gripe a partir de las cuales se preparó la vacuna.

Como con todas las vacunas, la vacunación con VaxigripTetra puede no proteger a todas las personas vacunadas.

La respuesta de anticuerpos en los pacientes que presentan una inmunodepresión endógena o/y atrógena puede ser insuficiente.

Reacciones adversas: a. Resumen del perfil de tolerancia La tolerancia de VaxigripTetra se evaluó a lo largo de seis ensayos clínicos durante los cuales 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad, 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad, y 429 niños de 9 a 17 años de edad recibieron una dosis de VaxigripTetra, 884 niños de 3 a 8 años de edad recibieron una o dos dosis de VaxigripTetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal y 1614 niños de 6 a 35 meses de edad recibieron dos dosis (0,5 ml) de VaxigripTetra.

La mayoría de las reacciones surgieron en general en los 3 días siguientes a la vacunación y se resolvieron de forma espontánea de 1 a 3 días después de su aparición. Estas reacciones fueron de intensidad leve.

Para todas las poblaciones, incluida la totalidad del grupo de niños de 6 a 35 meses de edad, las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia después de la vacunación fueron dolor en el lugar de la inyección (entre 52,8 % y 56,5 % en los niños de 3 a 17 años de edad y adultos, 26,8% en niños de 6 a 35 meses de edad y 25,8 % en las personas mayores). En la subpoblación de niños de menos de 24 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue la irritabilidad (32,3%).

En la subpoblación de niños de 24 a 35 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue el malestar (26,8%).

Las otras reacciones adversas informadas con mayor frecuencia después de la vacunación fueron las siguientes:  En los adultos: cefalea (27,8 %), mialgia (23 %) y malestar (19,2 %),  En las personas mayores: cefalea (15,6 %) y mialgia (13,9 %),  En los niños de 9 a 17 años de edad: mialgia (29,1 %), cefalea (24,7 %), malestar (20,3 %) e hinchazón en el lugar de la inyección (10,7 %),  En los niños de 3 a 8 años de edad: malestar (30,7 %), mialgia (28,5 %), cefalea (25,7 %), hinchazón en el lugar de la inyección (20,5 %), eritema en el lugar de la inyección (20,4 %), induración en el lugar de la inyección (16,4 %), escalofríos (11,2 %).  En todos los niños de 6 à 35 meses de edad: fiebre (20,4 %) y eritema en el lugar de la inyección (17,2 %),

 En los niños de menos de 24 meses de edad: pérdida del apetito (28,9 %), llanto anormal (27,1 %), vómito (16,1 %) y somnolencia (13,9 %),  En los niños de 24 à 35 meses de edad: cefalea (11,9 %) y mialgia (11,6 %).  Las reacciones adversas fueron, de manera general, menos frecuentes en las personas mayores que en los adultos y niños. b. Lista tabulada de reacciones adversas Los datos a continuación resumen las frecuencias de las reacciones adversas registradas después de la vacunación con VaxigripTetra durante ensayos clínicos.

Los eventos adversos están clasificados en términos de frecuencia según la siguiente convención: Muy frecuente (≥1/10); Frecuente (≥1/100 a <1/10); Poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); Rara (≥1/10.000 a <1/1.000); Muy rara (<1/10.000).

Adultos y personas mayores El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 3.040 adultos de 18 a 60 años de edad y de 1.392 personas mayores de más de 60 años de edad.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Linfadenopatía (1) Poco frecuente Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (1), reacciones alérgicas tales como eritema, urticaria (1) prurito (2), prurito generalizado (1), dermatitis alérgica (1), angioedema (1) Rara Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Muy frecuente Sensación de vértigo (3) Poco frecuente Somnolencia, parestesia Rara

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos vasculares

Sofocos (4) Poco frecuente Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (1) Rara Trastornos gastrointestinales

Diarrea, nausea (5) Poco frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hiperhidrosis Rara Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia Muy frecuente Artralgia (1) Rara Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Malestar (6) Muy frecuente Dolor en el lugar de la inyección Escalofríos, fiebre (2) Frecuente Eritema en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, induración en el lugar de la inyección Fatiga Poco frecuente Equimosis en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, calor en el lugar de la inyección Astenia, síndrome pseudogripal Rara Incomodidad en el lugar de la inyección (1) (1) En adultos

(2) Poco frecuente en personas mayores

(3) Rara en adultos (4) En personas mayores (5) Rara en personas mayores

(6) Frecuente en personas mayores

Población pediátrica El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 429 niños de 9 a 17 años de edad que recibieron una dosis de VaxigripTetra y de 884 niños de 3 a 8 años de edad que recibieron una o dos dosis de VaxigripTetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia (1) Poco frecuente Trastornos psiquiátricos

Gemidos (2), agitación (2) Poco frecuente Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Muy frecuente Sensación de vértigo (2) Poco frecuente Trastornos gastrointestinales

Diarrea, vómito (2), dolor en la zona abdominal superior (2) Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia Muy frecuente Artralgia (2) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Malestar, escalofríos (3) Muy frecuente Dolor en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección (3), induración en el lugar de la inyección (3) Fiebre Frecuente Equimosis en el lugar de la inyección Fatiga (2) Poco frecuente Calor en el lugar de la inyección (2), prurito en el lugar de la inyección (4) (1) Informada en un niño de 3 años de edad

(2) Informados en niños de 3 a 8 años de edad (3) Frecuente en niños de 9 a 17 años de edad

(4) Informados en niños de 9 a 17 años de edad El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en datos que provienen de 1614 niños de 6 à 35 meses de edad que recibieron dos dosis de VaxigripTetra.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad Poco frecuente Reacciones alérgicas como prurito generalizado, erupción papulosa Rara Trastornos del sistema nervioso

Cefalea (1) Muy frecuente Trastornos gastrointestinales

Vómito (2) Muy frecuente Diarrea Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (3) Muy frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Irritabilidad (4), pérdida del apetito (4), llanto anormal (5), malestar (3), fiebre, somnolencia (5), dolor/sensibilidad en el lugar de la inyección, eritema en el lugar de la inyección Muy frecuente Escalofríos (1) Frecuente Induración en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, equimosis en el lugar de la inyección Erupción en el lugar de la inyección, prurito en el lugar de la inyección, síndrome pseudogripal Rara (1) Informados en niños de 24 meses de edad y más (2) Poco frecuentes en niños de 24 meses de edad y más (3) Raros en niños de menos de 24 meses de edad

(4) Raros en niños de 24 meses de edad y más (5) Informados en niños de menos de 24 meses de edad En los niños de 6 meses a 8 años de edad, el perfil de tolerancia de VaxigripTetra fue el mismo después de la primera y la segunda inyección, con una tendencia a una incidencia menor de reacciones adversas después de la segunda inyección con respecto a la primera en niños de 6 a 35 meses de edad.

c. Posibles reacciones adversas No existen datos de la tolerancia provenientes de la experiencia posterior a la comercialización de VaxigripTetra.

No obstante, las reacciones adversas siguientes se han informado con Vaxigrip durante los ensayos clínicos o durante la vigilancia posterior a la comercialización, y es probable que se presenten en las personas que reciben VaxigripTetra.  Trastornos del sistema inmunológico Reacción alérgica grave: choque Reacciones alérgicas: erupción, eritema generalizado  Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré (SGB), neuritis, neuralgia, convulsiones, encefalomielitis  Trastornos vasculares Vasculitis, tales como púrpura de Henoch-Schönlein, con afección renal transitoria en algunos casos. d. Otras poblaciones especiales El perfil de tolerancia de VaxigripTetra observado en un número limitado de sujetos que presentan comorbilidad incluso en los estudios clínicos no difiere del observado en la población general. Además, los estudios realizados con Vaxigrip en pacientes que han tenido un trasplante de riñón y pacientes asmáticos no mostraron ninguna diferencia importante en términos del perfil de tolerancia de Vaxigrip en estas poblaciones.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Si usted o su hijo experimentan cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero/a, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones con VaxigripTetra.

Con base en la experiencia clínica adquirida con Vaxigrip, VaxigripTetra puede ser administrada al mismo tiempo que otras vacunas. Deben usarse lugares de inyección distintos y agujas diferentes en caso de administración concomitante.

La respuesta inmunitaria puede verse reducida si el paciente está recibiendo un tratamiento inmunosupresor.

Tras la vacunación antigripal, se han observado resultados falsamente positivos de las pruebas serológicas que utilizan el método ELISA para detectar los anticuerpos contra HIV1, hepatitis C, y sobre todo HTLV1. La técnica Western Blot descarta los resultados falsamente positivos de las pruebas ELISA. Los resultados falsamente positivos podrían deberse a la respuesta de IgM inducida por la vacuna

Vía de administración: Intramuscular o subcutánea profunda

Dosificación y Grupo etario: Posología Según la experiencia clínica adquirida con la vacuna trivalente, la revacunación anual con la vacuna antigripal se recomienda dada la duración de la inmunidad conferida por la vacuna y porque las cepas del virus gripal en circulación pueden cambiar de un año a otro.

Adultos: una dosis de 0,5 ml.

Población pediátrica • Niños de 6 meses a 17 años de edad: una dosis de 0,5 ml. • En los niños menores de 9 años de edad que no han sido vacunados anteriormente, deberá administrarse una segunda dosis de 0,5 ml después de un intervalo de al menos 4 semanas. • Niños de menos de 6 meses de edad: no se ha establecido la seguridad ni la eficacia de VaxigripTetra. No se dispone de ningún dato.

Forma de administración La vacuna debe inyectarse por vía intramuscular o subcutánea.

La inyección intramuscular se realiza de preferencia en la región anterolateral del muslo (o en el músculo deltoides si la masa muscular es suficiente) en niños de 6 a 35 meses de edad, o en el músculo deltoides en niños a partir de 36 meses y en adultos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018012657 emitido mediante Acta No. 12 de 2018, numeral 3.2.2.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181130053
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181130053
RCP allegada mediante radicado No. 20181130053

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 12 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada unidad contiene:

excedente*Cepa del virus de la gripe B (linaje Victoria), virión fraccionado, inactivada

15 µg de antígeno HA + excedente* Cepa del virus de la gripe B (linaje Yamagata), virión fraccionado, inactivada

Forma farmacéutica: Suspensión estéril

Indicaciones:

La vacuna antigripal tetravalente está indicada para la inmunización activa de adultos y niños a partir de los 6 meses de edad, para prevenir la gripe causada por los dos subtipos A y los dos tipos B del virus de la gripe que contiene la vacuna.

VaxigripTetra debe ser usada siguiendo recomendaciones oficiales.

Se debe posponer la vacunación en caso de infección febril moderada o grave o de enfermedad aguda

VaxigripTetra no debe administrarse en ningún caso por vía intravascular.

VaxigripTetra tiene como objetivo brindar protección contra las cepas del virus de la gripe a partir de las cuales se preparó la vacuna.

Como con todas las vacunas, la vacunación con VaxigripTetra puede no proteger a todas las personas vacunadas.

La respuesta de anticuerpos en los pacientes que presentan una inmunodepresión endógena o/y atrógena puede ser insuficiente.

En la subpoblación de niños de 24 a 35 meses de edad, la reacción adversa informada con mayor frecuencia fue el malestar (26,8%).

 Las reacciones adversas fueron, de manera general, menos frecuentes en las personas mayores que en los adultos y niños. b. Lista tabulada de reacciones adversas Los datos a continuación resumen las frecuencias de las reacciones adversas registradas después de la vacunación con VaxigripTetra durante ensayos clínicos.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Linfadenopatía (1) Poco frecuente Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad (1), reacciones alérgicas tales como eritema, urticaria (1) prurito (2), prurito generalizado (1), dermatitis alérgica (1), angioedema (1) Rara Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Muy frecuente Sensación de vértigo (3) Poco frecuente Somnolencia, parestesia Rara Trastornos vasculares

Sofocos (4) Poco frecuente

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Disnea (1) Rara Trastornos gastrointestinales

Diarrea, nausea (5) Poco frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Hiperhidrosis Rara Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia Muy frecuente Artralgia (1) Rara Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

(2) Poco frecuente en personas mayores

(3) Rara en adultos (4) En personas mayores (5) Rara en personas mayores

(6) Frecuente en personas mayores Población pediátrica El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en los datos provenientes de 429 niños de 9 a 17 años de edad que recibieron una dosis de VaxigripTetra y de 884 niños de 3 a 8 años de edad que recibieron una o dos dosis de VaxigripTetra en función de sus antecedentes de vacunación antigripal.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia (1) Poco frecuente Trastornos psiquiátricos

Gemidos (2), agitación (2) Poco frecuente Trastornos del sistema nervioso

Cefalea Muy frecuente Sensación de vértigo (2) Poco frecuente Trastornos gastrointestinales

Diarrea, vómito (2), dolor en la zona abdominal superior (2) Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia Muy frecuente Artralgia (2) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

(2) Informados en niños de 3 a 8 años de edad (3) Frecuente en niños de 9 a 17 años de edad

(4) Informados en niños de 9 a 17 años de edad

El perfil de tolerancia que se presenta a continuación se basa en datos que provienen de 1614 niños de 6 à 35 meses de edad que recibieron dos dosis de VaxigripTetra.

REACCIONES ADVERSAS FRECUENCIA Trastornos del sistema inmunológico

Hipersensibilidad Poco frecuente Reacciones alérgicas como prurito generalizado, erupción papulosa Rara Trastornos del sistema nervioso

Cefalea (1) Muy frecuente Trastornos gastrointestinales

Vómito (2) Muy frecuente Diarrea Poco frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Mialgia (3) Muy frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

(2) Poco frecuentes en niños de 24 meses de edad y más (3) Raros en niños de menos de 24 meses de edad (4) Raros en niños de 24 meses de edad y más (5) Informados en niños de menos de 24 meses de edad En los niños de 6 meses a 8 años de edad, el perfil de tolerancia de VaxigripTetra fue el mismo después de la primera y la segunda inyección, con una tendencia a una incidencia menor de reacciones adversas después de la segunda inyección con respecto a la primera en niños de 6 a 35 meses de edad.

c. Posibles reacciones adversas No existen datos de la tolerancia provenientes de la experiencia posterior a la comercialización de VaxigripTetra.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones con VaxigripTetra.

La respuesta inmunitaria puede verse reducida si el paciente está recibiendo un tratamiento inmunosupresor.

Vía de administración: Intramuscular o subcutánea profunda

Adultos: una dosis de 0,5 ml.

Forma de administración La vacuna debe inyectarse por vía intramuscular o subcutánea.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 18.1.1.0.N20

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar Inserto allegado mediante radicado No. 20181130053, Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181130053 y RCP allegada mediante radicado No. 20181130053.

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los siguientes requerimientos del laboratorio de Microbiología de Productos Farmacéuticos y otras Tecnologías, allegandolos en la solicitud del registro sanitario:

Metodología de la prueba de esterilidad descrita paso a paso, donde se evidencien si para el producto terminado lo realizan por inoculación directa o filtración por membrana, reactivos, insumos, equipos, etc.
Metodología de la prueba de Detección de endotoxinas bacterianas descrita paso a paso, donde se evidencie reactivos, insumos, equipos, tratamientos de la muestra tales como: ajuste de pH, dilución de trabajo, etc.
Verificación y/o validación de la prueba de esterilidad con el producto terminado, donde se evidencie los resultados de la prueba de aptitud del método con cada uno de los microorganismos establecidos en la Farmacopea.
Verificación y/o validación de la prueba de detección de endotoxinas bacterianas del producto terminado donde se evidencien los ensayos de spike, unspike, diluciones de trabajo y curva estándar.

En cuanto al plan de gestión de riesgos (PGR), se considera que los datos y documentación entregada dan respuesta a lo solicitado.

3.2.3 BRYXTA® polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Expediente: 20138178 Radicado: 2017182029 / 20181158565 / 20181249427 Fecha: 05/12/2018 Interesado: Laboratorios La Sante S.A.

Composición: Cada vial contiene Bevacizumab en polvo estéril para reconstituir a solución inyectable para uso intravenoso en concentración de 25 mg/mL.

Forma farmacéutica: polvo estéril para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Bevacizumab está indicado en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto. Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: Bevacizumab agregado a la quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable. Bevacizumab en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con CPNM no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del Gen EGFR. Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a. Tratamiento de glioblastoma con enfermedad progresiva posterior a terapia previa. Bevacizumab en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadio III con citoreducción sub-óptima o no cirugía de cito-reducción y estadio IV. Bevacizumab, en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán mas paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Contraindicaciones: Bevacizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente del producto o productos obtenidos en células ováricas de hámster chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas del sistema nervioso central (SNC). Bevacizumab no debe ser administrado durante el embarazo o la lactancia.

Precauciones y advertencias: Perforaciones gastrointestinales y fístulas: el tratamiento con Bevacizumab puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal y de la vesícula biliar. El tratamiento con Bevacizumab debe suspenderse definitivamente en caso de perforación gastrointestinal. Las pacientes que reciben Bevacizumab para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas entre la vagina y cualquier parte del tubo gastrointestinal (fístulas gastrointestinales-vaginales). Fístulas no gastrointestinales: los pacientes tratados con Bevacizumab pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas. Se suspenderá definitivamente la administración de Bevacizumab en pacientes con fístula traqueoesofágica o con cualquier tipo de fístula de grado 4. La información sobre el uso continuado de Bevacizumab en pacientes con otros tipos de fístulas es limitada. En caso de fístulas internas que no se localicen en el tubo digestivo, se debe considerar la suspensión del tratamiento con Bevacizumab.

Hemorragia: en los pacientes tratados con Bevacizumab el riesgo de hemorragia, en particular de hemorragia asociada al tumor, es elevado. Se suspenderá definitivamente la administración de Bevacizumab en pacientes que sufran hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento. Se excluyó sistemáticamente de los ensayos clínicos con Bevacizumab a los pacientes que, según las pruebas de diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas, presentaran metástasis del sistema nervioso central (SNC), por lo que el riesgo de hemorragia del SNC en tales pacientes no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se vigilará en los pacientes la presencia de signos y síntomas de hemorragia del SNC, y se suspenderá la administración de Bevacizumab en caso de hemorragia intracraneal.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de Bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en tratamiento anticoagulante con dosis plenas de una tromboembolia anterior al inicio del tratamiento con Bevacizumab, puesto que tales pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos.

Por consiguiente, se requiere precaución antes de iniciar el tratamiento con Bevacizumab en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufren una trombosis venosa durante el tratamiento con Bevacizumab sea mayor el riesgo de hemorragia de grado 3 o superior si reciben dosis plenas de warfarina y Bevacizumab simultáneamente. Infecciones oculares graves tras la preparación de la solución para uso intravítreo no aprobado: se han descrito casos individuales y series de graves acontecimientos oculares adversos (endoftalmitis infecciosa y otros trastornos oculares inflamatorios inclusive) tras el uso intravítreo no aprobado de Bevacizumab preparado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos acontecimientos han causado pérdida visual de diversos grados, incluida la ceguera permanente. Hemorragia pulmonar/hemoptisis: los pacientes con CPNM tratados con Bevacizumab pueden correr un riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o, en algunos casos, letal.

Los pacientes con historia reciente de hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharilla de sangre roja) no deben recibir Bevacizumab. Hipertensión arterial: entre los pacientes tratados con Bevacizumab se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de empezar el tratamiento con Bevacizumab. No hay datos sobre el efecto de Bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con Bevacizumab. En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento con Bevacizumab debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva. Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SLPR): en raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con Bevacizumab signos y síntomas compatibles con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SLPR requiere la confirmación por técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética (RM). En pacientes con SLPR se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de Bevacizumab. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de Bevacizumab en los pacientes que hayan experimentado antes el SLPR.

Tromboembolia arterial: en los estudios clínicos, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superior en los pacientes tratados con Bevacizumab + quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola.

Bevacizumab se suspenderá definitivamente en caso de eventos de tromboembolia arterial. Los pacientes tratados con Bevacizumab + quimioterapia que tengan más de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial corren un mayor riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia arterial mientras reciben Bevacizumab. El tratamiento de tales pacientes con Bevacizumab exige precaución. Tromboembolia venosa: los pacientes tratados con Bevacizumab pueden correr el riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar. Las pacientes que reciben Bevacizumab como tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos: se suspenderá la administración de Bevacizumab en los pacientes con episodios de tromboembolia venosa potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Si ésta es de grado= 3, se los vigilará estrechamente. Insuficiencia cardíaca congestiva: en los estudios clínicos se han descrito episodios compatibles con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC). Las observaciones clínicas iban desde descenso asintomático de la fracción de eyección ventricular izquierda a ICC sintomática, con necesidad de tratamiento u hospitalización. La administración de Bevacizumab a pacientes con una cardiovasculopatía clínicamente importante, por ejemplo una coronariopatía preexistente, o ICC preexistente exige especial precaución. La mayoría de los pacientes que sufrieron ICC presentaban carcinoma de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas o radioterapia de la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC. en los pacientes del estudio avf3694g tratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente no se elevó la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con los que habían recibido antraciclinas solamente. Tanto en el estudio avf3694g como en avf3693g, episodios de ICC de grado 3 o superior fueron algo más frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que entre los que recibieron quimioterapia sola. Esta observación concuerda con los resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin tratamiento antraciclínico concomitante.

Neutropenia: se ha observado un incremento de las tasas de neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertos regímenes quimioterápicos mielotóxicos + Bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola. Cicatrización de heridas: Bevacizumab puede afectar negativamente al proceso de cicatrización de las heridas.

El tratamiento con Bevacizumab no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con Bevacizumab, éste debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de Bevacizumab debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada. En raras ocasiones se han notificado casos de fascitis necrotizante, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con Bevacizumab; generalmente fueron secundarios a complicaciones de la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fístulas. En pacientes que desarrollen una fascitis necrotizante se interrumpirá la administración de Bevacizumab y se instaurará cuanto antes el tratamiento pertinente. Proteinuria: en los estudios clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con Bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) fue poco frecuente en los pacientes tratados con Bevacizumab.

En caso de proteinuria de grado 4, la administración de Bevacizumab debe suspenderse definitivamente. Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión: los pacientes pueden sufrir reacciones a la infusión/de hipersensibilidad. Se recomienda observar estrechamente a los pacientes durante la administración de bevacizumab y tras la misma, como corresponde a cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. En caso de que se produzca una reacción, se debe retirar la infusión e instaurar las medidas terapéuticas adecuadas. No se considera necesaria la premedicación sistemática. Insuficiencia ovárica/fecundidad: Bevacizumab puede alterar la fecundidad femenina. Por tanto, antes de comenzar el tratamiento con Bevacizumab de mujeres con capacidad de procrear deben analizarse con ellas estrategias para preservar la fecundidad.

Reacciones adversas: (En ensayos clínicos): En el ensayo clínico comparativo entre Bevacizumab biosimilar y Avastin® (módulo 5 del CTD) se demostró que ambos productos fueron igualmente bien tolerados. Se reportaron 394 eventos adversos emergentes de tratamiento y 38 eventos adversos serios en el grupo Bevacizumab (Zydus), mientras que se reportaron 181 eventos adversos emergentes de tratamiento y 20 eventos adversos serios informados en el grupo Bevacizumab (Roche). Además, 25 sujetos en el grupo Bevacizumab (Zydus) y 12 sujetos en el grupo Bevacizumab (Roche) experimentaron al menos un evento adverso serio durante el estudio; 11 sujetos murieron en Bevacizumab (Zydus) y 4 sujetos en Bevacizumab (Roche). Al final se reportó un total de 19 sujetos que descontinuaron el medicamento debido a eventos adversos; 14 sujetos en Bevacizumab (Zydus) y 5 sujetos en Bevacizumab (Roche). Los principales eventos adversos reportados con mayor frecuencia en el grupo de Bevacizumab Biosimilar fueron trastornos gastrointestinales, trastornos generales y síntomas cutáneos y subcutáneos en el sitio de administración. En el grupo intervenido con Bevacizumab innovador (Roche) los principales eventos reportados fueron trastornos gastrointestinales y alteraciones cutáneas y subcutáneas del sitio de administración.

Eventos comunes en ambos grupos fueron vómito, astenia, alopecia, pirexia, disminución del apetito, dolor en las extremidades parestesias, diarrea náusea y tos.

Interacciones: Evítese el uso concomitante de Bevacizumab con BCG (intravesical), belimumab, deferiprone, dipirona y sunitinib

• Bevacizumab puede incrementar los niveles/efectos de agentes antineoplásicos (antraciclina sistémica), belimumab, bisfosfonatos, clozapina, deferiprone, sorafenib y sunitinib. • Los niveles/efectos del bevacizumab pueden incrementarse por el uso concomitante con dipirona o sunitinib. • Bevacizumab puede disminuir los niveles/efectos de BCG intravesical

Vía de administración: Intravenosa (I.V.)

Dosificación y Grupo etario: El bevacizumab es un medicamento antineoplásico que debe ser administrado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el empleo de este tipo de medicamentos.

Indicaciones generales para la administración: Bevacizumab debe ser disuelto en solución salina normal (0.9%); no debe diluirse en soluciones glucosadas. La dosis inicial debe administrarse en perfusión intravenosa durante 90 minutos. Si se tolera bien la primera perfusión, la segunda puede administrarse durante 60 minutos. Si se tolera bien la perfusión de 60 minutos, todas las perfusiones siguientes se pueden administrar durante 30 minutos. Bevacizumab no debe administrarse como pulsos o bolos intravenosos. No se recomienda la reducción de la dosis en caso de aparición de reacciones adversas; de ser necesario, el tratamiento debe interrumpirse permanente o temporalmente.

Dosificación en carcinoma metastásico de colon o recto (CCRm): Tratamiento de primera línea: La dosis recomendada es de 5 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas, o 7.5 mg/kg de peso corporal administrados cada 3 semanas.

Tratamiento de segunda línea: La dosis recomendada es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas, o 7.5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Dosificación en carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: Bevacizumab debe ser administrado en combinación con quimioterapia basada en platino durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de Bevacizumab en monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada en combinación con cisplatino es de 7.5 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas. La dosis recomendada en combinación con carboplatino es de 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas.

Dosificación en cáncer de células renales avanzado y/o metastásico (CRm): La dosis recomendada de Bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Dosificación en gliomas malignos (G-IV WHO) glioblastomas: La dosis recomendada de Bevacizumab es de 10 mg/kg de peso corporal administrados cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal cada tres semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente.

Dosificación en cáncer epitelial de ovario estadio III o IV: Tratamiento de primera línea: La dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas. Bevacizumab se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel durante 6 ciclos de tratamiento, seguido de monoterapia continua durante 15 meses o hasta la progresión de la enfermedad; lo que ocurra primero.

Dosificación en cáncer de cervicouterino: Bevacizumab se administra en combinación con alguno de los siguientes regímenes de quimioterapia: (1) paclitaxel y cisplatino o (2) paclitaxel y topotecán. La dosis recomendada de Bevacizumab es de 15 mg/kg de peso corporal cada 3 semanas. Se recomienda continuar el tratamiento hasta progresión de la enfermedad subyacente.

Dosificación en poblaciones especiales: Uso en el embarazo: la angiogénesis cumple un papel muy importante en el desarrollo fetal por lo que la inhibición de este proceso mediante la administración de Bevacizumab puede conducir a efectos deletéreos del desarrollo del feto, por lo que este medicamento no debe ser administrado durante el embarazo y las mujeres en edad fértil deberán adoptar medidas anticonceptivas durante el tratamiento y hasta por 6 meses después de haber finalizado la administración del Bevacizumab. El tratamiento con Bevacizumab puede incrementar el riesgo de falla ovárica y afectar de manera adversa la fertilidad.

Uso durante la lactancia: se desconoce si el Bevacizumab pasa a la leche materna humana; sin embargo, y dado que la IgG pasa a la leche materna, el bevacizumab podría alterar el crecimiento y desarrollo del neonato por lo que se aconseja interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Bevacizumab hasta por 6 meses después de la última dosis.

Pacientes de edad avanzada: No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes de edad avanzada.

Pacientes con insuficiencia renal: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se han estudiado la seguridad y la eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia del bevacizumab en niños menores de 18 años.

Grupo etario: Adultos mayores de 18 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la resolución 2018049975 emitida mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.2.2.7 con el fin de que se revoque la decisión contenida en dicha resolución dentro del proceso de evaluación farmacológica de registro sanitario del producto Bevacizumab concentrado para solución para infusión.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica los conceptos del Acta No. 02 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1., y Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.7 dado que no se resolvieron las dudas de los aspectos del diseño del estudio farmacocinético comparativa en particular lo relacionado con el análisis en el ciclo 6.

Adicionalmente, la Sala encuentra que en la documentación allegada durante todo el proceso de sometimiento y evaluación no se resolvieron las inquietudes de los aspectos de comparabilidad lo que en conjunto no permite tomar una decisión sobre el balance riesgo beneficio.

3.2.4 AMGEVITA®

Expediente: 20149227 Radicado: 20181160644 / 20181251969 Fecha: 07/12/2018 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S

Composición: Cada mL contiene 50mg de Adalimumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Adultos

Artritis reumatoide: AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). AMGEVITA puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis temprana

Espondilitis anquilosante: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA). AMGEVITA está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloartritis axial activa (EA), no radiográfica, quienes tienen respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Psoriasis en placa: AMGEVITA está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa crónica moderada a severa.

Artritis psoriática: Amgevita está indicado para inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis psoriática (APs).

Enfermedad de crohn: Amgevita está indicado en pacientes con enfermedad de CROHN (EC) que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de CROHN moderada a severa ileocólica.

Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de CROHN moderada a severa, reduce el riesgo de rehospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de CROHN.

Colitis ulcerativa: Amgevita está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría

Artritis idiopática juvenil poliarticular: Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 4 años de edad y mayores. Amgevita puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Enfermedad de CROHN: Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de CROHN activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: Amgevita está indicado para el tratamiento de psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad, que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Contraindicaciones: No se debe administrar Amgevita a pacientes con hipersensibilidad conocida a Amgevita o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Infecciones

Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del TNF. También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeirosis, legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

El tratamiento con Amgevita no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con Amgevita antes de comenzar la terapia.

Como ocurre con otros antagonistas del TNF, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con Amgevita.

Los pacientes que desarrollen una infección nueva mientras reciben tratamiento con Amgevita deben ser vigilados estrechamente y recibir una evaluación diagnóstica completa. La administración de Amgevita debe suspenderse si un paciente presenta una nueva infección seria o sepsis y se debe iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica apropiada, hasta que las infecciones estén controladas.

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Amgevita en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Los bloqueadores del TNF pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su Médico si están siendo tratados por alguna infección o si presentan infecciones recurrentes.

Los pacientes deben contactar a su Médico si tienen dudas o inquietudes respecto a las consecuencias del uso de los bloqueadores del TNF.

Tuberculosis

Se ha reportado tuberculosis, incluyendo reactivación y nuevos casos de tuberculosis, en pacientes bajo tratamiento con adalimumab. Los reportes incluyen casos de tuberculosis pulmonar y extrapulmonar (es decir, diseminada).

Antes de iniciar la terapia con Amgevita, todos los pacientes deben ser evaluados por infección de tuberculosis tanto activa e inactiva (“latente”). Esta evaluación debe incluir una evaluación médica detallada de la historia del paciente en lo que respecta a tuberculosis o cualquier posible exposición previa a personas con tuberculosis activa y una terapia inmunosupresora previa y/o actual. Se deben realizar pruebas de tamizaje apropiadas de acuerdo con las recomendaciones locales (p. ej., radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina). Debe iniciarse el tratamiento de las infecciones latentes por tuberculosis antes de la terapia con Amgevita. Cuando se realiza la prueba cutánea de tuberculina para detección de la infección de tuberculosis latente se debe considerar positivo un tamaño de induración de 5 mm o mayor, aún si el paciente se ha vacunado previamente con el Bacilo de Calmette-Guerin (BCG) +.

La posibilidad de tuberculosis latente no detectada se debe considerar especialmente en pacientes que han inmigrado o viajado a países con alta prevalencia de tuberculosis o quienes hayan tenido contacto cercano con una persona con tuberculosis activa.

Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con Amgevita.

Si se diagnostica tuberculosis latente se debe iniciar el tratamiento adecuado con tratamiento profiláctico antituberculoso antes de iniciar el tratamiento con Amgevita, de acuerdo con las recomendaciones locales. El uso del tratamienro profiláctico antituberculoso también debe considerarse antes de iniciar el tratamiento con Amgevita en los pacientes con varios o significativos factores de riesgo de tuberculosis, a pesar de que presenten una prueba negativa para tuberculosis, y en pacientes con historia de tuberculosis latente o activa en los cuales no se puede confirmar que haya un curso adecuado del tratamiento. La decisión de iniciar una terapia antituberculosa en estos pacientes sólo se debe tomar luego de evaluar el riesgo de infección por tuberculosis latente y los riesgos de la terapia antituberculosa.

Si es necesario, se debe consultar con un médico con experiencia en el tratamiento de la tuberculosis.

El tratamiento antituberculoso de pacientes con infección de tuberculosis latente reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con Amgevita.

A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de reactivación de tuberculosis en pacientes bajo tratamiento con adalimumab.

Asimismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del TNF.

Los pacientes que reciben Amgevita deben ser vigilados por signos y síntomas de tuberculosis activa, particularmente porque las pruebas para infección por tuberculosis latente pueden ser falsos negativos. El riesgo de resultados falsos negativos en una prueba cutánea de tuberculina se debe considerar especialmente en pacientes severamente enfermos o inmunocomprometidos.

Se debe instruir a los pacientes que deben buscar la asesoría médica si se presentan signos/síntomas que sugieran una infección de tuberculosis (p. ej., tos persistente, pérdida de peso, febrícula, languidez) durante o después de la terapia con Amgevita.

Otras Infecciones Oportunistas

Se han observado infecciones oportunistas, incluyendo infecciones micóticas invasivas en pacientes que reciben adalimumab. Estas infecciones no se reconocen de manera consistente en los pacientes que reciben bloqueadores del TNF, lo cual ha resultado en retrasos del tratamiento apropiado, resultando algunas veces en desenlaces fatales.

Los pacientes que toman bloqueadores del TNF son más susceptibles a infecciones micóticas serias, como histoplasmosis, coccidioisimicosis, blastomicosis, aspergilosis, candidiasis y otras infecciones oportunistas. Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin shock concomitante, deben buscar de inmediato atención médica para una evaluación diagnóstica.

Para los pacientes que residen o que viajan a regiones donde las micosis son endémicas, se debe sospechar de infecciones micóticas invasivas si ellos desarrollan los signos y síntomas de posible infección micótica sistémica. Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y de otras infecciones micóticas invasivas y por lo tanto los médicos deben considerar un tratamiento antimicótico empírico hasta que el o los patógenos sean identificados. La prueba de antígeno y anticuerpo para histoplasmosis puede ser negativa en algunos pacientes con infección activa. Cuando sea factible, la decisión de administrar una terapia empírica antimicótica en estos pacientes, debe hacerse consultando un médico con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de infecciones micóticas invasivas y debe tomarse en cuenta el riesgo de infección micótica severa y los riesgos de la terapia antimicótica. Se recomienda detener el uso de los bloqueadores del TNF en los pacientes que desarrollan una infección micótica severa hasta que la infección sea controlada.

Reactivación de la Hepatitis B

El uso de agentes bloqueadores de TNF se ha asociado con reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes que son portadores crónicos de este virus. En algunos casos, la reactivación del VHB que ocurre junto con la terapia bloqueadora del TNF ha sido fatal. La mayoría de estos reportes han ocurrido en pacientes que reciben concomitantemente otras medicaciones supresoras del sistema inmune, lo cual también puede contribuir a la reactivación del VHB. Los pacientes en riesgo de infección por VHB deben evaluarse para establecer una evidencia previa de infección por VHB, antes de iniciar la terapia bloqueadora del TNF. Los médicos deben tener precaución al prescribir bloqueadores del TNF en pacientes identificados como portadores del VHB. Los pacientes que son portadores del VHB y que requieren tratamiento con bloqueadores del TNF deben ser vigilados estrechamente por signos y síntomas de infección activa para VHB durante la terapia y por varios meses posteriores a su finalización. No hay información disponible sobre la seguridad o eficacia de los pacientes tratados que son portadores del VHB, con terapia antiviral en conjunto con terapia bloqueadora del TNF para prevenir la reactivación del VHB. En pacientes que desarrollan reactivación del VHB, debe suspenderse la administración de Amgevita y se debe iniciar una terapia antiviral efectiva con tratamiento de soporte apropiado.

Episodios Neurológicos

Los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab, se han asociado con casos de reciente aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo el síndrome de Guillain-Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de AMGEVITA en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición.

Neoplasias

En las fases controladas de los ensayos clínicos de algunos antagonistas del TNF, se han observado entre los pacientes que reciben un antagonista del TNF, comparados con los pacientes control, más casos de neoplasias incluyendo linfomas.

El tamaño del grupo control y la duración limitada de las secciones controladas de los estudios no permite llegar a conclusiones firmes. Además, existe un antecedente incrementado de riesgo de linfoma en los pacientes con artritis reumatoide con enfermedad inflamatoria prolongada y altamente activa, lo que complica la evaluación del riesgo.

Durante los ensayos de etiqueta abierta a largo plazo con adalimumab, la tasa general de neoplasias fue similar a la esperada comparada para una población general comparada por edad, género y etnia. Con el conocimiento actual, no puede excluirse un posible riesgo de desarrollo de linfomas u otras neoplasias en pacientes tratados con un antagonista del TNF.

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños y adolescentes quienes han recibido tratamiento con agentes bloqueadores del TNF. Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representan una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantemente.

Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización.

Después de la comercialización se han identificado reportes muy raros de linfomas de células T hepatoesplénicas (HSTCL, por sus siglas en inglés), un linfoma raro y agresivo que a menudo es fatal, en pacientes tratados con adalimumab. La mayoría de estos pacientes recibieron terapias previas con infliximab al igual que el uso concomitante de azatioprina o 6-mercaptopurina, para la enfermedad inflamatoria intestinal. Se debería considerar el riesgo potencial con la combinación de azatioprina o 6 mercaptopurina y adalimumab. No es clara la asociación causal del HSTCL con adalimumab.

No se han realizado estudios que incluyan pacientes con una historia de neoplasia ni sobre el tratamiento continuo en pacientes que desarrollan neoplasia mientras reciben adalimumab. Por consiguiente, debe ejercerse precaución adicional al considerar el tratamiento de estos pacientes con AMGEVITA.

Todos los pacientes y en particular aquellos con una historia médica de terapia inmunosupresora extensa, o pacientes con psoriasis con una historia de tratamiento con Psoralen y rayos UVA (PUVA), deben ser examinados para descartar la presencia de cáncer de piel de tipo no melanoma antes y durante el tratamiento con AMGEVITA.

Se han reportado casos de leucemia aguda y crónica asociados con el uso postcomercialización de un bloqueador del TNF en artritis reumatoide y otras indicaciones. Los pacientes con artritis reumatoide pueden presentar un riesgo mayor (hasta del doble) que la población general para el desarrollo de leucemia, incluso en ausencia de terapia con bloqueador de TNF.

Con los datos disponibles actualmente, se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer de colon. Todos los pacientes con colitis ulcerativa que están en riesgo de displasia o carcinoma de colon (p. ej., pacientes que han padecido colitis ulcerativa desde hace mucho tiempo o colangitis esclerosante primaria) o que tenían una historia previa de displasia o carcinoma de colon, deben ser evaluados para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a lo largo del curso de la enfermedad. Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias, según recomendaciones locales.

Alergias

Las reacciones alérgicas serias asociadas con adalimumab en los estudios clínicos fueron raras. Se han recibido reportes de reacciones alérgicas serias incluyendo reacciones anafilácticas después de la administración de adalimumab.

Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de AMGEVITA e iniciarse la terapia apropiada.

La cubierta de la aguja de la jeringa contine cáucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas graves en pacientes sensibles al látex.

Reacciones Hematológicas

Se han hecho reportes aislados de pancitopenia incluyendo la anemia aplásica con los agentes bloqueadores del TNF. Eventos adversos del sistema hematológico, incluyendo citopenia médicamente significativa (p. ej., trombocitopenia, leucopenia) se han reportado con adalimumab. No es clara la relación causal de estos reportes con el uso de adalimumab. A todos los pacientes se les debe aconsejar solicitar atención médica inmediata si desarrollan signos o síntomas sugerentes de discrasias sanguíneas (p. ej., fiebre persistente, hematoma, hemorragias, palidez) mientras reciben Amgevita. Se debe aconsejar la descontinuación de la terapia con Amgevita en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración Concomitante de Farmes Biológicos o Antagonistas del TNF:

Durante estudios clínicos se observaron infecciones serias debidas al uso concomitante de anakinra, otros antagonistas del TNF y etanercept, con ningún beneficio clínico adicional comparado con etanercept solo. Debido a la naturaleza de los eventos adversos observados con la terapia que combina etanercept y anakinra, se pueden presentar toxicidades similares de la combinación de anakinra con otros antagonistas del TNF. Por lo tanto, la combinación de adalimumab y anakinra no es recomendada.

La administración concomitante de adalimumab con otros Farmes biológicos (p. ej., anakinra y abatacept) u otros antagonistas del TNF no es recomendada, debido al posible aumento en el riesgo de infecciones y otras interacciones farmacológicas potenciales.

Inmunosupresión

En un estudio que incorporó 64 pacientes con AR tratados con adalimumab, no hubo evidencia de depresión de la hipersensibilidad retardada, disminución de los niveles de inmunoglobulina, y cambio los recuentos de células B y T efectoras ni en las células asesinas naturales (NK, por sus siglas en inglés), monocitos, macrófagos ni neutrófilos.

Vacunas

En un estudio aleatorio, doble ciego, controlado con placebo realizado a 226 pacientes adultos con artritis reumatoide con adalimumab, se evaluaron las respuestas del anticuerpo a la administración concomitante de las vacunas del neumococo y de la influenza. Se lograron niveles de anticuerpos protectores a los antígenos del neumococo en 86% de los pacientes tratados en el grupo adalimumab en comparación con 82% en el grupo de placebo. Un total de 37% de los pacientes tratados con adalimumab y 40% de los tratados con placebo logró un incremento de al menos dos veces en al menos tres de cinco antígenos del neumococo. En el mismo estudio, 98% de los pacientes tratados con adalimumab y 95% de los tratados con placebo lograron niveles protectores de anticuerpos a los antígenos de la influenza.

Un total de 52% de los pacientes tratados con adalimumab y 63% de los tratados con placebos logró al menos un incremento de cuatro veces en al menos dos de tres de los antígenos de la influenza.

Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con Amgevita.

Los pacientes que se tratan con Amgevita pueden recibir simultáneamente vacunas exceptuando las vacunas vivas. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección por vacunas vivas en pacientes tratados con adalimumab.

No se recomienda la administración de vacunas vivas a infantes que estuvieron expuestos a adalimumab en el útero, por 5 meses después de la última inyección de adalimumab administrada a la madre durante el embarazo.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva

Adalimumab no ha sido estudiado formalmente en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC), sin embargo, se ha reportado en estudios clínicos con otro antagonista del TNF una tasa más alta de eventos adversos relacionados con la ICC, incluyendo empeoramiento de la ICC y nueva aparición de ICC. Se han reportado también casos de empeoramiento de la ICC en pacientes que reciben adalimumab.

Los médicos deben tener precaución al usar Amgevita en pacientes que tengan insuficiencia cardiaca y los debe vigilar cuidadosamente.

Procesos Autoinmunes

El tratamiento con Amgevita puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con Amgevita, la terapia debe descontinuarse.

Uso Geriátrico

La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con adalimumab fue más alta que para los individuos menores de 65 años de edad. Del número total de individuos en los estudios clínicos con adalimumab, el 10,3% era de 65 años o mayores, mientras que aproximadamente el 2,2% tenía 75 años y mayores. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en la población de personas de edad avanzada en general, debe tenerse precaución al tratar a estas personas.

Reacciones adversas: Ensayos clínicos en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis

Adalimumab fue estudiado en 8.152 pacientes en ensayos controlados, pivotales y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes con artritis reumatoide con la enfermedad de corto y largo plazo, pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, así como artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en estudios pivotales, controlados, con 5.312 pacientes que recibieron adalimumab y 3.133 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas durante la porción controlada, doble ciega de los estudios pivotales fue 6,1% para pacientes tratados con adalimumab y de 5,8% para pacientes tratados con el control.

Puede esperarse que aproximadamente el 14% de los pacientes experimenten reacciones en el sitio de la inyección, con base en los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos controlados con adalimumab.

En la Tabla 1 se muestran los eventos adversos relacionados con adalimumab al menos como posible causalidad, tanto clínicos como de laboratorio, por sistema/órgano y frecuencia (muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100 a ˂ 1/10; poco común: ≥ 1/1.000 a ˂ 1/100; raro: ≥ 1/10.000 a ˂ 1/1.000). Se incluyó la frecuencia más alta observada entre las diferentes indicaciones. Un asterisco (*) aparece en la columna de sistema/órgano si se ha encontrado información adicional en Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones*	Muy común	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpes viral).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y de tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones de los dientes), infecciones del tracto reproductivo (incluyendo Infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones micóticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infección por micobacterium avium complex), infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oculares e infecciones bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas y no específicas (Incluyendo quistes y pólipos)*	Común	Neoplasia benigna, cáncer de piel excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
	Poco común	Linfoma, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia de pulmón y neoplasia de tiroides), melanoma.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucocitosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	Raro	Pancitopenia.
Trastornos del sistema inmune*	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy común	Incremento de los lípidos.
	Común	Hipopotasemia, elevación del ácido úrico, sodio sanguíneo anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Común	Alteraciones del humor (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*	Muy común	Cefalea.
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Trastornos oculares	Común	Alteraciones visuales, conjuntivitis, blefaritis, edema ocular.
	Poco común	Diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto	Común	Vértigo.
	Poco común	Sordera, tinitus.
Trastornos cardiacos*	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva.
	Raro	Paro cardiaco.
Trastornos vasculares	Común	Hipertensión, rubor, hematoma.
	Poco común	Oclusión arteria vascular, tromboflebitis, aneurisma aórtico.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino*	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náuseas y vómitos.
	Común	Hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Trastornos hepatobiliares*	Muy común	Elevación de las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, bilirrubina elevada, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido	Muy común	Erupción (incluyendo erupción exfoliativa).

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
subcutáneo	Común	Prurito, urticaria, sufusión hemorrágica (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eczema), onicoclasis, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatrices.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy común	Dolor musculoesquelético.
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de creatina fosfoquinasa en sangre).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales urinarios	Común	Hematuria, insuficiencia renal.
	Poco común	Nocturia.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Poco común	Disfunción eréctil.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración*	Muy común	Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo eritema en el sitio de la inyección).
	Común	Dolor en el pecho, edema.
	Poco común	Inflamación.
Investigaciones	Común	Trastornos de la coagulación y hemorragias (incluyendo prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo el anticuerpo del ADN de doble cadena), elevación de lactato deshidrogenasa en sangre.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Común	Alteraciones de la cicatrización.

Para información adicional ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas. ** Incluye estudios de extensión de etiqueta abierta.

Población pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Reacciones en el sitio de la inyección: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, 13,6% tratados con adalimumab presentaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con 7,6% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de estas reacciones en el sitio de la inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron la descontinuación del fármaco.

Infecciones: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1,52 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 1,45 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0,04 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0,03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis. La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con adalimumab después que se resolviera la infección.

En los estudios abiertos y controlados con adalimumab en adultos y niños, se reportaron infecciones serias (incluyendo infecciones fatales que ocurrieron raramente) que incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo el área miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: No se observaron neoplasias en 203 pacientes entre 2 y 17 años de edad con una exposición de 605,3 pacientes-año durante ensayos con adalimumab realizado en pacientes con artritis idiopática juvenil.

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258,9 pacientes-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con enfermedad de crohn.

Durante las partes controladas de los ensayos pivotales con adalimumab en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada a severa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6,0 (3,7; 9,8) por 1.000 pacientes-año entre 4.622 pacientes tratados con adalimumab versus una tasa de 5,1 (2,4; 10,7) por 1.000 paciente-año entre 2.828 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 5,1 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 4,0 meses para los pacientes tratados con control).

(intervalo de confianza de 95%) de 2,6 (1,2; 5,5) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,7 (0,1; 5,2) por 1.000 paciente-año en los pacientes tratados con el control.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0,7 (0,2; 3,0) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 1.5 (0,4; 5,9) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control.

La tasa observada de neoplasias, aparte de linfoma y tipos de cáncer de piel tipo no melanoma, es de aproximadamente 8,8 por 1.000 paciente-año en la porción controlada de los ensayos clínicos y en los estudios de extensión de etiqueta abierta en curso y completados. La tasa observada de cáncer de piel del tipo no melanoma es aproximadamente 10,3 por 1.000 paciente-año y la tasa observada de linfomas es de aproximadamente 1,4 por 1.000 paciente-año. La mediana de la duración de estos estudios es aproximadamente 3,4 años e incluyó 5.727 pacientes quienes recibían adalimumab al menos por 1 año o quienes desarrollaron una neoplasia dentro del año de haber iniciado terapia, representando 24.568 paciente-año de terapia.

Autoanticuerpos: Se obtuvieron muestras séricas de los pacientes para evaluar los autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo en los estudios I-V de AR. En estos ensayos adecuados y bien controlados, el 11,9% de los pacientes tratados con adalimumab y el 8,1% de los pacientes tratados con el placebo y con el control activo que tenían títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos reportaron título positivo en la semana 24.

Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Psoriasis: Aparición y empeoramiento. Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar y casos de empeoramiento de psoriasis preexistente con el uso de bloqueadores del TNF incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (p. ej., MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del TNF. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del TNF diferente. La descontinuación de AMGEVITA debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Elevaciones de las enzimas hepáticas: En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg SC en semanas alternas) en pacientes con AR y APs con una duración de periodo de control que oscila de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN (Límite superior del rango normal) ocurrieron en 3,7% de los pacientes tratados con adalimumab y 1,6% de los pacientes tratados con control. Debido a que muchos de los pacientes en estos ensayos también estaban tomando medicamentos que ocasionaban elevaciones de enzimas hepáticas (p. ej., AINEs, MTX) la relación entre adalimumab y las elevaciones de enzimas no está clara.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (Dosis iniciales de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg de los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas), en pacientes con enfermedad de crohn con una duración del periodo de control que oscila de 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 0,9% de los pacientes tratados con adalimumab y 0,9% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis iniciales de 160 mg y 80 mg en los Días 1 y 15 respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas) en pacientes con colitis ulcerativa con una duración de periodo de control oscilando de 1 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1,5% de pacientes tratados con adalimumab y 1,0% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis inicial de 80 mg, luego de 40 mg en semanas alternas), en pacientes con psoriasis en placa recibiendo control, en un periodo de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1,8% de los pacientes tratados adalimumab y 1,8% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg en semanas alternas) en pacientes con espondilitis anquilosante con un periodo de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2,1% de pacientes tratados con adalimumab y 0,8% de pacientes tratados con control.

En el ensayo JIA, las pocas elevaciones de transaminasas observadas fueron pequeñas y similares en pacientes expuestos a placebo y a adalimumab y más que nada ocurrieron en combinación con metrotexato.

En el estudio de Fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de crohn, se evaluó la eficacia y seguridad de dos regímenes de dosis de mantenimiento ajustados al peso corporal, después de terapia de inducción ajustada al peso corporal por hasta 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2,6% de los pacientes, de los cuales todos estuvieron expuestos concomitantemente a inmunosupresores en los niveles basales.

A lo largo de todas las indicaciones en los ensayos clínicos los pacientes con el ALT elevado fueron asintomáticas y en la mayoría de casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con el tratamiento continuado. Sin embargo, ha habido muy raros informes postmercadeo de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluyendo adalimumab. La relación causal del tratamiento de adalimumab sigue siendo poco clara.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios en adultos con enfermedad de Crohn, se observó una incidencia más alta de eventos adversos relacionados con malignidad e infección seria con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina, comparados con adalimumab solo.

Reacciones adversas adicionales por vigilancia postcomercialización o ensayos clínicos de Fase IV: Se reportaron eventos adversos durante el uso de adalimumab después de la aprobación. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confiabilidad su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de adalimumab.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales de la vigilancia postcomercialización o de ensayos clínicos de Fase IV

Sistema/órgano	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Diverticulitis.

Sistema/órgano	Reacción adversa
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)*	Linfoma de células T hepatoesplénicas, leucemia, carcinoma de células de merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel).
Trastornos del sistema inmune*	Anafilaxia, sarcoidosis.
Trastornos del sistema nervioso*	Trastornos desmielinizantes (por ejemplo, neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré), accidente cerebrovascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Embolismo pulmonar, efusión pleural, fibrosis pulmonar.
Trastornos gastrointestinales*	Perforación intestinal.
Trastornos hepatobiliares*	Reactivación de la hepatitis B, insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Vasculitis cutánea, síndrome de Steven Johnson, angioedema, aparición o empeoramiento de la psoriasis (incluyendo la psoriasis pustular palmoplantar), eritema multiforme, alopecia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Síndrome similar al lupus.
Trastornos cardiacos	Infarto al miocardio.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Fiebre.

Para mayor información ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Interacciones: Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción

Cuando se administró adalimumab a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes de adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de adalimumab ni de MTX.

No se han evaluado las interacciones entre adalimumab y otros fármacos aparte de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los ensayos clínicos, no se observaron interacciones cuando se suministró adalimumab con FARMES de uso frecuente (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Interacción con exámenes de laboratorio/pruebas de detección de drogas: no existe interferencia conocida de adalimumab con exámenes de laboratorio

Vía de administración: Subcutánea (SC)

Dosificación y Grupo etario: Dosis y Administración

Dosis

Adultos

Artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante es de 40 mg administrados en semanas alternas, en dosis única y por vía subcutánea (SC). Pueden continuarse durante el tratamiento con Amgevita, el Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamtorios no esteroideos, analgésicos y otros (FARMEs). En artritis reumatoide algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana.

(Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosterides y/o agentes inmunomoduladores (p. ej., 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Amgevita. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana.

Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Colitis ulcerativa: El régimen de dosificación de inducción recomendado de Amgevita para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en las semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la semana 2. Después del tratamiento de inducción la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (p. ej., 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Amgevita. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de AMGEVITA a 40 mg cada semana. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2 a 8 de tratamiento. Adalimumab debe continuarse solamente en los pacientes que han presentado respuesta durante las primeras 8 semanas de terapia.

Psoriasis en placa: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguidos por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis incial.

Pediatría

Artritis idiopática juvenil poliarticular: La dosis de adalimumab recomendada por la FDA para pacientes de 4 a 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con Amgevita.

Pacientes pediátricos (4 a 17 años)	Dosis
15 kg (33 lbs) a menor a 30 kg (66 lbs)	20 mg en semanas alternas
Mayor o igual a 30 kg (66 lbs)	40 mg en semanas alternas

Adalimumab no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular.

Enfermedad de crohn en pediatría:

Pacientes con enfermedad de crohn severamente activa y peso corporal menor a 40 kg: La dosis inicial (Día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el Día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de 20 mg en semanas alternas.

Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 kg: La dosis inicial (Día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el Día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue:

• Para enfermedad de crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas. • Para enfermedad de crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas.

Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada.

Adalimumab no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con enfermedad de crohn.

Psoriasis en placa en pediatría: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes a partir de los 4 años de edad con un peso corporal de 47 kg o más es de 40 mg por vía subcutánea, administrados una vez a la semana las dos primeras dosis, y las cada dos semanas las dosis posteriores.

La continuación de la terapia después de 16 semanas se debe considerar cuidadosamente en pacientes que no presenten respuesta dentro de este periodo.

En caso de que se indique el retratamiento con Amgevita, deberán seguirse las indicaciones anteriores sobre dosis y duración del tratamiento.

La seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placa se ha evaluado durante una media de 13 meses.

No existen usos relevantes de adalimumab en niños menores de 4 años en esta indicación.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013177 emitido mediante Acta No. 14 de 2018, numeral 3.2.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la Evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica, para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 50mg de Adalimumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones:

Adultos:

Artritis reumatoide: indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME).

Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis psoriásica: Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriásica.

Espondilitis anquilosante.

Espondiloartritis axial no radiográfica: (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de ea). Está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir aines.

Psoriasis: está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Enfermedad de crohn: en pacientes con enfermedad de crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocolónica. Induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, humira reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

Colitis ulcerativa: está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes Adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6- mercaptopurina (6-mp) o azatioprina (aza), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil - artritis idiopática juvenil poliarticular: está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (pjia, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. Puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Crohn pediátrico: está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: humira está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con psoriasis crónica en placa, de moderada a severa, que no han respondido a terapia sistémica o fototerapia.

Contraindicaciones: No se debe administrar Amgevita a pacientes con hipersensibilidad conocida a Amgevita o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Infecciones

También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeirosis, legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones.

Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

Como ocurre con otros antagonistas del TNF, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con Amgevita.

Los bloqueadores del TNF pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su Médico si están siendo tratados por alguna infección o si presentan infecciones recurrentes.

Los pacientes deben contactar a su Médico si tienen dudas o inquietudes respecto a las consecuencias del uso de los bloqueadores del TNF.

Tuberculosis

Si se diagnostica tuberculosis activa no se debe iniciar la terapia con Amgevita.

El tratamiento antituberculoso de pacientes con infección de tuberculosis latente reduce el riesgo de reactivación en pacientes que reciben tratamiento con Amgevita. A pesar del tratamiento profiláctico para tuberculosis, han ocurrido casos de reactivación de tuberculosis en pacientes bajo tratamiento con adalimumab. Asimismo, se ha desarrollado tuberculosis activa en pacientes que reciben adalimumab cuya prueba de tamizaje para la infección por tuberculosis latente fue negativa y algunos pacientes que han sido tratados exitosamente contra tuberculosis activa han vuelto a desarrollar tuberculosis al ser tratados con agentes bloqueadores del TNF.

Otras Infecciones Oportunistas

Aquellos pacientes que desarrollen fiebre, malestar, pérdida de peso, sudoración, tos, disnea y/o infiltrados pulmonares u otras enfermedades sistémicas serias, con o sin shock concomitante, deben buscar de inmediato atención médica para una evaluación diagnóstica.

Reactivación de la Hepatitis B

Episodios Neurológicos

Neoplasias

Se han reportado neoplasias, algunas fatales, entre niños y adolescentes quienes han recibido tratamiento con agentes bloqueadores del TNF.

Aproximadamente la mitad de los casos fueron linfomas, incluyendo linfoma de Hodgkin y no-Hodgkin. Los otros casos representan una variedad de diferentes neoplasias e incluían neoplasias raras usualmente asociadas con inmunosupresión. Las neoplasias ocurrieron luego de una media de 30 meses de terapia. La mayoría de los pacientes estaban recibiendo inmunosupresores concomitantemente. Estos casos fueron reportados postcomercialización y son derivados de una variedad de fuentes incluyendo registros y reportes espontáneos postcomercialización.

No es clara la asociación causal del HSTCL con adalimumab.

Con los datos disponibles actualmente, se desconoce si el tratamiento con adalimumab influye en el riesgo de desarrollo de displasia o cáncer de colon.

Todos los pacientes con colitis ulcerativa que están en riesgo de displasia o carcinoma de colon (p. ej., pacientes que han padecido colitis ulcerativa desde hace mucho tiempo o colangitis esclerosante primaria) o que tenían una historia previa de displasia o carcinoma de colon, deben ser evaluados para displasia a intervalos regulares antes de la terapia y a lo largo del curso de la enfermedad.

Esta evaluación debe incluir colonoscopía y biopsias, según recomendaciones locales.

Alergias

Si se presentara una reacción anafiláctica u otra reacción alérgica seria, deberá suspenderse inmediatamente la administración de AMGEVITA e iniciarse la terapia apropiada.

La cubierta de la aguja de la jeringa contine cáucho natural (látex). Esto puede causar reacciones alérgicas graves en pacientes sensibles al látex.

Reacciones Hematológicas

Se debe aconsejar la descontinuación de la terapia con Amgevita en pacientes con anormalidades hematológicas significativas confirmadas.

Administración Concomitante de Farmes Biológicos o Antagonistas del TNF:

Inmunosupresión

Vacunas

Se ha recomendado que los pacientes pediátricos, si es posible, actualicen todas las inmunizaciones según las directrices actuales de inmunización, antes de comenzar la terapia con Amgevita.

Insuficiencia Cardiaca Congestiva

Procesos Autoinmunes

El tratamiento con Amgevita puede resultar en la formación de anticuerpos autoinmunes.

Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Si un paciente desarrolla síntomas sugerentes de un síndrome similar al lupus después del tratamiento con Amgevita, la terapia debe descontinuarse.

Uso Geriátrico

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones*	Muy común	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpes viral).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y de tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones de los dientes), infecciones del tracto reproductivo (incluyendo Infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones micóticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infección por micobacterium avium complex), infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oculares e infecciones bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas y no específicas (Incluyendo quistes y pólipos)*	Común	Neoplasia benigna, cáncer de piel excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).
	Poco común	Linfoma, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia de pulmón y neoplasia de tiroides), melanoma.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucocitosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	Raro	Pancitopenia.
Trastornos del sistema inmune*	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy común	Incremento de los lípidos.
	Común	Hipopotasemia, elevación del ácido úrico, sodio sanguíneo anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Común	Alteraciones del humor (incluyendo depresión),

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
		ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*	Muy común	Cefalea.
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Trastornos oculares	Común	Alteraciones visuales, conjuntivitis, blefaritis, edema ocular.
	Poco común	Diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto	Común	Vértigo.
	Poco común	Sordera, tinitus.
Trastornos cardiacos*	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva.
	Raro	Paro cardiaco.
Trastornos vasculares	Común	Hipertensión, rubor, hematoma.
	Poco común	Oclusión arteria vascular, tromboflebitis, aneurisma aórtico.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino*	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náuseas y vómitos.
	Común	Hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Trastornos hepatobiliares*	Muy común	Elevación de las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, bilirrubina elevada, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy común	Erupción (incluyendo erupción exfoliativa).
	Común	Prurito, urticaria, sufusión hemorrágica (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eczema), onicoclasis, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatrices.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy común	Dolor musculoesquelético.
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de creatina fosfoquinasa en sangre).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales urinarios	Común	Hematuria, insuficiencia renal.
	Poco común	Nocturia.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Poco común	Disfunción eréctil.

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración*	Muy común	Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo eritema en el sitio de la inyección).
	Común	Dolor en el pecho, edema.
	Poco común	Inflamación.
Investigaciones	Común	Trastornos de la coagulación y hemorragias (incluyendo prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo el anticuerpo del ADN de doble cadena), elevación de lactato deshidrogenasa en sangre.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Común	Alteraciones de la cicatrización.

Para información adicional ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas. ** Incluye estudios de extensión de etiqueta abierta.

Población pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258,9 pacientes-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con enfermedad de crohn.

Durante las partes controladas de los ensayos pivotales con adalimumab en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada a severa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6,0 (3,7; 9,8) por 1.000 pacientesaño entre 4.622 pacientes tratados con adalimumab versus una tasa de 5,1 (2,4; 10,7) por 1.000 paciente-año entre 2.828 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 5,1 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 4,0 meses para los pacientes tratados con control).

La tasa (intervalo de confianza del 95%) de cáncer de piel del tipo no melanoma fue de 9,7 (6,6; 14,3) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y 5,1 (2,4; 10,7) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. De estos tipos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas ocurrió a una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 2,6 (1,2; 5,5) por 1.000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0,7 (0,1; 5,2) por 1.000 paciente-año en los pacientes tratados con el control.

Dos de los 3.989 pacientes tratados con adalimumab en todos los estudios AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

TNF diferente. La descontinuación de AMGEVITA debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales de la vigilancia postcomercialización o de ensayos clínicos de Fase IV

Sistema/órgano	Reacción adversa
Infecciones e	Diverticulitis.

Sistema/órgano	Reacción adversa
infestaciones
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)*	Linfoma de células T hepatoesplénicas, leucemia, carcinoma de células de merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel).
Trastornos del sistema inmune*	Anafilaxia, sarcoidosis.
Trastornos del sistema nervioso*	Trastornos desmielinizantes (por ejemplo, neuritis óptica, síndrome de Guillain- Barré), accidente cerebrovascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Embolismo pulmonar, efusión pleural, fibrosis pulmonar.
Trastornos gastrointestinales*	Perforación intestinal.
Trastornos hepatobiliares*	Reactivación de la hepatitis B, insuficiencia hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Vasculitis cutánea, síndrome de Steven Johnson, angioedema, aparición o empeoramiento de la psoriasis (incluyendo la psoriasis pustular palmoplantar), eritema multiforme, alopecia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Síndrome similar al lupus.
Trastornos cardiacos	Infarto al miocardio.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Fiebre.

Para mayor información ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Interacciones: Interacciones con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción

Interacción con exámenes de laboratorio/pruebas de detección de drogas: no existe interferencia conocida de adalimumab con exámenes de laboratorio

Vía de administración: Subcutánea (SC)

Dosificación y Grupo etario: Dosis y Administración

Dosis

Adultos

Enfermedad de crohn: El régimen de dosificación recomendado de Amgevita para pacientes adultos con enfermedad de crohn inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como dos inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosterides y/o agentes inmunomoduladores (p. ej., 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Amgevita. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana. Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Pediatría

Pacientes pediátricos (4 a 17 años)	Dosis
15 kg (33 lbs) a menor a 30 kg (66 lbs)	20 mg en semanas alternas
Mayor o igual a 30 kg (66 lbs)	40 mg en semanas alternas

Adalimumab no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular.

Enfermedad de crohn en pediatría:

• Para enfermedad de crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas. • Para enfermedad de crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alternas.

Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada.

Adalimumab no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con enfermedad de crohn.

La continuación de la terapia después de 16 semanas se debe considerar cuidadosamente en pacientes que no presenten respuesta dentro de este periodo.

En caso de que se indique el retratamiento con Amgevita, deberán seguirse las indicaciones anteriores sobre dosis y duración del tratamiento.

La seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placa se ha evaluado durante una media de 13 meses.

No existen usos relevantes de adalimumab en niños menores de 4 años en esta indicación.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 5.2.0.0.N10- 8.1.13.0.N30

Adicionalmente, el inserto y la información para prescribir deben presentarse junto con la solicitud del registro sanitario ajustados a las indicaciones del presente concepto.

En cuanto al plan de gestión de riesgos PGR, se considera que los datos y documentación entregada dan respuesta a lo solicitado.

3.2.5 MVASI®

Expediente: 20149223 Radicado: 20181160608 / 20181254339 Fecha: 11/12/2018 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S

Composición: Cada mL contiene 25mg de bevacizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) MVASI, en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente: MVASI, agregado a quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) no escamoso, avanzado, metastásico o recurrente e irresecable.

MVASI, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) no escamoso, avanzado, metastásico o recidivante e irresecable, con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Cáncer renal avanzado y/o metastásico (CRm) MVASI, está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).

Cáncer epitelial de ovario

MVASI, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento adyuvante (“front-line”) de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadío III con citorreducción sub-óptima o no cirugía de citorreducción y estadío IV.

Carcinoma de cuello uterino MVASI, en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán más paclitaxel, está indicado como tratamiento de pacientes con carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Contraindicaciones: • Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central. • Bevacizumab está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a: - Cualquiera de los componentes del producto - Productos obtenidos en células de Ovario de Hámster Chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados. • Embarazo.

Precauciones y advertencias: Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas El tratamiento con bevacizumab puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal y de la vesícula biliar. El tratamiento con bevacizumab debe suspenderse definitivamente en caso de perforación gastrointestinal. Las pacientes que reciben bevacizumab para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de desarrollar fistulas entre la vagina y cualquier parte del tubo gastrointestinal (fistulas gastrointestinales-vaginales).

La información sobre el uso continuado de bevacizumab en pacientes con otros tipos de fístulas es limitada. En caso de fístulas internas que no se localicen en el tubo digestivo, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bevacizumab.

Cicatrización de heridas

Bevacizumab puede afectar negativamente el proceso de cicatrización de heridas. El tratamiento con bevacizumab no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con bevacizumab, este debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de bevacizumab debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada.

En raras ocasiones se han notificado casos de fascitis necrotizante, algunos de ellos mortales, en pacientes tratados con bevacizumab; generalmente fueron secundarios a complicaciones de la cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fistulas. En pacientes que desarrollen una fascitis necrotizante se interrumpirá la administración de bevacizumab y se instaurará cuanto antes el tratamiento pertinente.

Hipertensión arterial Entre los pacientes tratados con bevacizumab se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de empezar el tratamiento con bevacizumab. No hay datos sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con bevacizumab.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento con bevacizumab debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con bevacizumab signos y síntomas compatibles con el SERP, un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SERP requiere la confirmación por técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética (RM). En pacientes con SERP se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de bevacizumab. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de bevacizumab en los pacientes que hayan experimentado antes el SERP.

Proteinuria En los estudios clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) fue poco frecuente en los pacientes tratados con bevacizumab. En caso de proteinuria de grado 4, la administración de bevacizumab debe suspenderse definitivamente.

Tromboembolia arterial En los estudios clínicos, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentes cerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superior en los pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola. Bevacizumab se suspenderá definitivamente en caso de eventos de tromboembolia arterial.

Los pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia que tengan más de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial corren un mayor riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia arterial mientras reciben bevacizumab. El tratamiento de tales pacientes con bevacizumab exige precaución.

Tromboembolia venosa Los pacientes tratados con bevacizumab pueden correr el riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar.

Las pacientes que reciben bevacizumab como tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicos venosos: se suspenderá la administración de bevacizumab en los pacientes con episodios de tromboembolia venosa potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Si esta es de grado 3, se los vigilará estrechamente.

Hemorragia En los pacientes tratados con bevacizumab el riesgo de hemorragia, en particular de hemorragia asociada al tumor, es elevado. Se suspenderá definitivamente la administración de bevacizumab en pacientes que sufran hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento.

Se excluyó sistemáticamente de los ensayos clínicos con bevacizumab a los pacientes que, según las pruebas de diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas, presentaran metástasis del sistema nervioso central (SNC), por lo que el riesgo de hemorragia del SNC en tales pacientes no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se vigilará en los pacientes la presencia de signos y síntomas de hemorragia del SNC, y se suspenderá la administración de bevacizumab en caso de hemorragia intracraneal.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en tratamiento anticoagulante con dosis plenas de una tromboembolia anterior al inicio del tratamiento con bevacizumab, puesto que tales pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por consiguiente, se requiere precaución antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufren una trombosis venosa durante el tratamiento con bevacizumab sea mayor el riesgo de hemorragia de grado 3 o superior si reciben dosis plenas de warfarina y bevacizumab simultáneamente.

Hemorragia pulmonar/hemoptisis Los pacientes con CPNM tratados con bevacizumab pueden correr un riesgo de hemorragia pulmonar/hemoptisis grave o, en algunos casos, letal. Los pacientes con historia reciente de hemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharilla de sangre roja) no deben recibir bevacizumab.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los estudios clínicos se han descrito episodios compatibles con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC). Las observaciones clínicas iban desde descenso asintomático de la fracción de eyección ventricular izquierda a ICC sintomática, con necesidad de tratamiento u hospitalización. La administración de bevacizumab a pacientes con una cardiovasculopatía clínicamente importante, por ejemplo, una coronariopatía preexistente, o ICC preexistente exige especial precaución.

En los pacientes del estudio AVF3694g tratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente no se elevó la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con los que habían recibido antraciclinas solamente.

Tanto en el estudio AVF3694g como en AVF3693g, episodios de ICC de grado 3 o superior fueron algo más frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que entre los que recibieron quimioterapia sola. Esta observación concuerda con los resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin tratamiento antraciclínico concomitante.

Neutropenia Se ha observado un incremento de las tasas de neutropenia, neutropenia febril e infección con neutropenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertos regímenes quimioterápicos mielotóxicos + bevacizumab en comparación con la quimioterapia sola.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión Los pacientes pueden sufrir reacciones a la infusión/de hipersensibilidad. Se recomienda observar estrechamente a los pacientes durante la administración de bevacizumab y tras la misma, como corresponde a cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizado terapéutico. En caso de que se produzca una reacción, se debe retirar la infusión e instaurar las medidas terapéuticas adecuadas. No se considera necesaria la premedicación sistemática.

Infecciones oculares graves tras la preparación de la solución para uso intravítreo no aprobado Se han descrito casos individuales y series de graves acontecimientos oculares adversos (endoftalmitis infecciosa y otros trastornos oculares inflamatorios inclusive) tras el uso intravítreo no aprobado de bevacizumab preparado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos acontecimientos han causado pérdida visual de diversos grados, incluida la ceguera permanente.

Insuficiencia ovárica/fecundidad Bevacizumab puede alterar la fecundidad femenina. Por tanto, antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab de mujeres con capacidad de procrear deben analizarse con ellas estrategias para preservar la fecundidad.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil general de seguridad del bevacizumab se basa en los datos de más de 5.700 pacientes con diferentes neoplasias tratadas, predominantemente, con bevacizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron: • Perforaciones gastrointestinales. • Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es más frecuente en los pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico. • Tromboembolismo arterial.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en todos los ensayos clínicos en pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la aparición de hipertensión y proteinuria con el tratamiento de bevacizumab dependa, probablemente, de la dosis.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran en esta sección pertenecen a las siguientes categorías de frecuencias: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuente (≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso del bevacizumab en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia para múltiples indicaciones.

• estudios de seguridad posterior a la autorización de comercialización, • reporte espontáneo, • estudios epidemiológicos/estudios sin intervención u observacionales, • o a través de la evaluación de reportes de casos individuales.

La tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia en su incidencia de al menos 2% en comparación con el grupo de control en los ensayos clínicos para las reacciones de Grado 3-5 NCI-CTCAE. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas que se consideran clínicamente significativas o graves.

Las reacciones adversas reportadas después de la comercialización se incluyen en las tablas 1 y 2, cuando proceda. En la tabla 3 se brinda una Información detallada sobre estas reacciones.

En las siguientes tablas, las reacciones adversas se especifican en la categoría de frecuencia adecuada de acuerdo con la mayor incidencia observada en cualquier indicación.

Dentro de cada categoría de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.

Algunas de las reacciones adversas son reacciones comúnmente observadas con la quimioterapia; sin embargo, bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se usa con otros medicamentos quimioterapéuticos. El síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensitiva periférica con paclitaxel u oxaliplatino, trastornos de las uñas o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib son algunos ejemplos.

Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Se han reportado casos de perforaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos con una incidencia inferior al 1% en pacientes con carcinoma pulmonar no escamoso no microcítico, de hasta el 1,3% en pacientes con carcinoma de mama metastásico, de hasta el 2,0% en pacientes con cáncer de células renales metastásico, o en pacientes con carcinoma ovárico que recibieron tratamiento de primera línea, y de hasta el 2,7% (incluyendo fístula gastrointestinal y absceso) en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico. De un ensayo clínico en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron perforaciones GI (de todos los grados) en el 3,2% de los pacientes, quienes tenían un antecedente de radiación pélvica previa.

La aparición de esos eventos varió en tipo y gravedad, oscilando entre aire libre observado en radiografía abdominal simple, que se resolvió sin tratamiento, y perforación intestinal con absceso abdominal y desenlace fatal. En algunos casos se presentó inflamación intraabdominal subyacente, bien sea secundaria a úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada a la quimioterapia.

Se reportó un desenlace fatal en aproximadamente una tercera parte de los casos graves de perforación gastrointestinal, lo que representa entre el 0,2% - 1% de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los ensayos clínicos con bevacizumab, se reportaron fístulas gastrointestinales (de todos los Grados) con una incidencia de hasta el 2% en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico y carcinoma ovárico, pero también se reportaron, con menos frecuencia, en pacientes con otros tipos de cáncer.

Fístulas GI vaginales En un ensayo clínico en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico la incidencia de fístulas GI vaginales fue del 8,3% en los pacientes tratados con bevacizumab y del 0,9% en pacientes del grupo de control, quienes tenían un antecedente de radiación pélvica previa. La frecuencia de fístulas GI vaginales en el grupo de pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia fue mayor en aquellos con recurrencia dentro del campo de radiación previa (16,7%) en comparación con los pacientes con recurrencia fuera del campo de radiación previa (3,6%). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control tratado con quimioterapia únicamente fueron de 1,1% frente a 0,8%, respectivamente. Los pacientes que desarrollaron fístulas GI vaginales también pueden presentar obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica y ostomías de derivación.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas, incluyendo casos fatales.

En un ensayo clínico en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico se reportó la presencia de fístulas vaginales, vesicales o del tracto genital femenino no gastrointestinales en 1,8% de los pacientes tratados con bevacizumab y 1,4% de los pacientes del grupo de control.

Se observaron casos poco frecuentes (≥ 0,1% a < 1%) de fístulas que involucraron áreas del organismo diferentes al tracto gastrointestinales (p.ej., fístulas broncopleurales y biliares) fueron observadas en varias indicaciones. También se han reportado fístulas en la vigilancia posterior a la comercialización.

Estos eventos se han reportado en diferentes puntos de tiempo durante el tratamiento oscilando entre una semana y más de 1 año del inicio de la administración de bevacizumab, la mayoría ocurre en los primeros 6 meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas Dado que bevacizumab puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de fase III a los pacientes que se sometieron a cirugía mayor en los últimos 28 días.

En los ensayos clínicos ejecutados en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico no se presentó un aumento del riesgo de sangrado postoperatorio o de las complicaciones observadas relacionadas con la cicatrización de las heridas en los pacientes que se sometieron a cirugía mayor 28-60 días antes de iniciar bevacizumab. Se observó un aumento en la incidencia de sangrado postoperatorio o de las complicaciones relacionadas con la cicatrización de las heridas en los 60 días posteriores a una cirugía mayor en los pacientes tratados con bevacizumab al momento del procedimiento. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se reportaron complicaciones graves relacionadas con la cicatrización de heridas incluyendo las complicaciones de las anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma de mama con recurrencia local y metastásico se observaron complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas de Grado 3-5 en hasta el 1,1% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 0,9% de los pacientes del grupo de control (NCI-CTCAE v.3).

En ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma ovárico se observaron complicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas de Grado 3-5 en hasta el 1,8% de los pacientes en el grupo con bevacizumab en comparación con el 0,1% en el grupo de control (NCICTCAE v.3).

(crisis hipertensiva) en hasta el 1,0% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con el mismo esquema de quimioterapia únicamente.

En el estudio JO25567, se observó hipertensión de todos los Grados en el 77,3% de los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib como tratamiento de primera línea para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del EGFR, en comparación con el 14,3% de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. Se reportó hipertensión de Grado 3 en el 60,0% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con erlotinib en comparación con el 11,7% de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. No se presentaron eventos hipertensivos de Grado 4 o 5.

Por lo general, la hipertensión se controló de manera adecuada con antihipertensivos orales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos e inhibidores de los canales de calcio. En muy pocas situaciones ocasiona la descontinuación del tratamiento con bevacizumab u hospitalización.

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos fatales.

El riesgo de hipertensión asociado con el uso de bevacizumab no se correlacionó con las características clínicas iniciales del paciente, la enfermedad subyacente o el tratamiento concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han reportado casos poco frecuentes de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas congruentes con SEPR, un trastorno neurológico poco común. La presentación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración de la visión o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. La presentación clínica del SEPR usualmente es inespecífica, y por lo tanto, el diagnóstico requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente RM.

En los pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda un reconocimiento temprano de los síntomas y un tratamiento sintomático oportuno, que incluya el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión grave no controlada) además de la descontinuación del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas se resuelven o mejoran generalmente en los días siguientes a la descontinuación del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SEPR.

A lo largo de los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tuvieron una confirmación radiológica a través de RM.

Proteinuria En los ensayos clínicos se ha reportado proteinuria entre el 0,7% y el 54,7% de pacientes tratados con bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria varió entre la presencia transitoria de trazas de proteinuria clínicamente asintomática a síndrome nefrótico; la mayoría de los casos de proteinuria fueron de Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se reportó proteinuria de grado 3 en hasta el 10,9% de los pacientes tratados. Se observó proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1,4% de los pacientes tratados. Se recomienda realizar pruebas de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con MVASI. En la mayoría de los ensayos clínicos, niveles de proteína en la orina de ≥ 2g/24 h desencadenaron la suspensión del tratamiento con bevacizumab hasta la recuperación a < 2g/24 h.

Hemorragia En los ensayos clínicos realizados en los pacientes de todas las indicaciones la incidencia global de los eventos de sangrado de grado 3-5 NCI-CTCAE v.3 osciló entre el 0,4% y el 6,9% de los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con hasta el 4,5% de los pacientes en el grupo de control tratado con quimioterapia.

En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron eventos de sangrado de Grado 3-5 en hasta el 8,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 4,6% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán únicamente.

Los eventos hemorrágicos que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas al tumor (véase a continuación) y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej., epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor

Se han observado casos de hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva en los ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM). Los factores de riesgo potenciales incluyeron histología celular escamosa, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación tumoral antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que presentaron una correlación estadísticamente significativa con el sangrado fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología celular escamosa. Los pacientes con CPNM de histología celular escamosa conocida o histología celular escamosa predominante se excluyeron de los ensayos clínicos posteriores en fase III, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

En pacientes con CPNM sin histología predominantemente escamosa, se observaron reacciones de todos los Grados con una frecuencia de hasta el 9,3% cuando se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 5% de pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Las reacciones de Grado 3-5 se observaron en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia en comparación con < 1% en los pacientes tratados con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). Se puede presentar hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva de forma súbita y hasta dos terceras partes de los casos graves dan como resultado un desenlace mortal.

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, como sangrado rectal y melenas, en los pacientes con carcinoma colorrectal, valoradas como hemorragias asociadas al tumor.

Se han observado casos poco frecuentes de hemorragia asociada al tumor en otro tipo de tumores y lugares que incluyen casos de sangrado del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC.

La incidencia de sangrado en el SNC en pacientes con metástasis no tratada del SNC que reciben bevacizumab no se evaluó de forma prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 estudios aleatorizados completos, realizados en pacientes con diversos tipos de tumores, 3 de 91 pacientes (3,3%) con metástasis cerebrales sufrieron sangrado del SNC (grado 4 en todos los casos) cuando se trataron con bevacizumab, en comparación con 1 caso (de grado 5) de 96 pacientes (1%) no expuestos a bevacizumab. En dos estudios secundarios en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron cerca de 800 pacientes), se reportó un caso de hemorragia del SNC de grado 2 en 83 individuos tratados con bevacizumab (1,2%) en el momento del análisis preliminar de seguridad (NCI-CTCAE v.3).

En todos los ensayos clínicos se observó hemorragia mucocutánea en hasta el 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. Los eventos más frecuentes fueron epistaxis de grado 1 NCI-CTCAE v.3 de menos de 5 minutos de duración, que se resolvió sin intervención médica y no requirió ningún cambio en el esquema del tratamiento con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (p.ej., epistaxis) puede depender de la dosis.

También se presentaron eventos poco frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o sangrado vaginal.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales en pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En ensayos clínicos, la incidencia global de eventos tromboembólicos arteriales alcanzó el 3,8% en los grupos de tratamiento con bevacizumab en comparación con el 2,1% en los grupos de control tratados con quimioterapia. Se reportó un desenlace mortal en el 0,8% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 0,5% de pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,7% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,5% de pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportó infarto de miocardio en hasta el 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,7% de pacientes tratados con quimioterapia sola.

En un ensayo clínico que evaluó el tratamiento con bevacizumab en combinación con 5-fluorouracilo/ácido folínico fueron incluidos pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8% (6/104) del grupo de control tratado con quimioterapia.

Tromboembolismo venoso: La incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los ensayos clínicos fue similar en pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos tratados únicamente con quimioterapia de control. Los eventos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes de todas las indicaciones, la incidencia global de los eventos tromboembólicos venosos osciló entre el 2,8% y el 17,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con los grupos de control, en los que la incidencia varío entre 3,2% y el 15,6%.

Se reportaron eventos tromboembólicos venosos de Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta el 7,8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia únicamente en donde la incidencia alcanzó el 4,9% (en todas las indicaciones, excluyendo el carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico).

En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron eventos tromboembólicos venosos de Grado 3-5 en hasta el 15,6% de pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con el 7,0% de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que experimentaron un evento tromboembólico venoso pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si se tratan con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con quimioterapia sola.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observaron casos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas a la fecha, pero se presentó predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMm). En cuatro estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico se reportó ICC de Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superior en hasta el 3,5% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con hasta el 0,9% en los grupos de control. En un estudio realizado en pacientes tratados con antraciclinas y bevacizumab, las incidencias de ICC de Grado 3 o superior en los respectivos grupos de tratamiento y de control fueron similares a las reportadas en otros estudios en pacientes con cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de tratamiento con antraciclinas + bevacizumab y 0% en el grupo con antraciclinas + placebo. Además, en este estudio las incidencias de ICC de todos los Grados fueron similares entre los grupos de antraciclinas +bevacizumab (6,2%) y antraciclinas + placebo (6,0%).

La mayoría de pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos clínicos de CMm mostraron mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda después del tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICC preexistente II-IV NYHA (New York Heart Association) y, por lo tanto, no hay información disponible del riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o radiación previa de la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de ICC.

Se observó un aumento en la incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células grandes B cuando se trataron con bevacizumab y tenían una dosis acumulada de doxorubicina mayor a 300 mg/m2. Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R- CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia del ICC fue, en los dos grupos, superior a la que se observó anteriormente en el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue superior en el grupo de R-CHOP más bevacizumab. Estos resultados sugieren que se debe considerar una vigilancia clínica estricta con valoraciones cardíacas adecuadas en los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se tratan en combinación con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la infusión (véanse las sección 4.4 y Experiencia posterior a la comercialización abajo) En algunos ensayos clínicos se reportaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con más frecuencia en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes tratados con quimioterapia sola.

La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es común (hasta el 5% en pacientes tratados con bevacizumab).

Infecciones En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron infecciones de grado 3-5 en hasta el 24% de pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 13% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia ovárica/fertilidad En un estudio de fase III de bevacizumab como tratamiento adyuvante en pacientes con carcinoma de colon, la incidencia de casos nuevos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea de 3 meses o más, concentración de FSH ≥ 30 mUI/mL y una prueba de embarazo de β-HCG sérica negativa, se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas. Los nuevos casos de insuficiencia ovárica se reportaron en el 2,6% de los pacientes en el grupo mFOLFOX-6 en comparación con el 39% en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Después de la suspensión del tratamiento con bevacizumab, la insuficiencia ovárica se recuperó en un 86,2% de las mujeres evaluadas. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Anormalidades de las pruebas de laboratorio La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de leucocitos y la presencia de proteína en orina pueden estar asociadas con el tratamiento con bevacizumab.

En todos los ensayos clínicos, se presentaron las siguientes anormalidades de laboratorio de grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en los pacientes tratados con bevacizumab con una diferencia de al menos el 2% con respecto a los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipocalemia, hiponatremia, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la relación internacional normalizada (INR, por sus siglas en inglés).

Los ensayos clínicos mostraron que el aumento transitorio de la creatinina sérica (que oscila entre 1,5-1,9 veces el nivel inicial), con y sin proteinuria, se asocia con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se asoció con una incidencia mayor de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada En ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años se asoció con un aumento del riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo los accidentes cerebrovasculares (ACVs), los ataques isquémicos transitorios (AITs) y los infartos de miocardio (IMs). Otros eventos que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes mayores de 65 años son leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (NCI- CTCAE v.3); y todos los grados de neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años tratados con bevacizumab (véanse las secciones 4.4 y 4.8 en Tromboembolismo). En un ensayo clínico, la incidencia de la hipertensión de grado ≥ 3 fue dos veces mayor en pacientes > 65 años que en el grupo de menor edad (< 65 años). En un estudio de pacientes con cáncer ovárico recurrente y resistente al platino también se reportaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensitiva periférica, proteinuria e hipertensión y se presentaron a una tasa de por lo menos 5% mayor en el grupo CT + BV para los pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) tratados con bevacizumab en comparación con aquellos ≤ 65 años.

Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad.

En un estudio de bevacizumab con el estándar actual de cuidado en el rabdomiosarcoma metástasico y el sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable al observado en los adultos tratados con bevacizumab.

MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad. En la literatura médica publicada, se han reportado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab.

Reporte de presuntas reacciones adversas

Es importante reportar las presuntas reacciones adversas al medicamento después de su aprobación de comercialización. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones: Efecto de los medicamentos antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab No se observó una interacción clínicamente significativa de la administración simultánea de quimioterapia en la farmacocinética de bevacizumab con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en la depuración de bevacizumab entre los pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia en comparación con aquellos tratados con bevacizumab e interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapia (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros medicamentos antineoplásicos.

No se observó una interacción clínicamente significativa de bevacizumab en la farmacocinética de interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxiplatino (con base en la medición de platino libre y platino total) y cisplatino. No se pueden deducir conclusiones sobre el impacto de bevacizumab en la farmacocinética de gemcitabina.

Tratamiento con bevacizumab y maleato de sunitinib En dos ensayos clínicos en pacientes con carcinoma renal metastásico se reportó anemia hemolítica microangiopática (MAHA, por sus siglas en inglés) en 7 de 19 pacientes tratados con bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) en combinación con maleato de sunitinib (50 mg al día).

MAHA es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de eritrocitos, anemia, y trombocitopenia. Además, en algunos de estos pacientes se observó hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), aumento de la creatinina y síntomas neurológicos. Todos estos hallazgos se revirtieron con la descontinuación de bevacizumab y maleato de sunitinib.

Combinación con terapias basadas en platino o taxanos Se observó un aumento de la tasa de neutropenia grave, neutropenia febril, o infección con o sin neutropenia grave (incluyendo algunas muertes) principalmente en los pacientes tratados con platino o taxanos para CPNM.

Radioterapia No se ha determinado la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales contra EGFR y esquemas de quimioterapia con bevacizumab No se han realizado estudios de interacciones. Los anticuerpos monoclonales contra EGFR no se deben administrar junto con esquemas de quimioterapia con bevacizumab para el tratamiento del CCRm. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados de fase III en pacientes con CCRm sugieren que el uso de los anticuerpos monoclonales contra EGFR, panitumumab y cetuximab, en combinación con bevacizumab más quimioterapia se asocia con una disminución de la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o la supervivencia global (SG) y con un aumento de la toxicidad en comparación con bevacizumab en combinación con quimioterapia sola.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: MVASI se debe administrar bajo la supervisión de un médico capacitado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Posología

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) La dosis recomendada de MVASI, administrado como una infusión intravenosa, es de 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas.

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia con platino

MVASI se administra en combinación con la quimioterapia con platino hasta por 6 ciclos de tratamiento y luego MVASI como único agente hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de MVASI es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

El beneficio clínico en pacientes con CPNM se ha demostrado con las dosis de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg (véase la sección 5.1).

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del gen EGFR en combinación con erlotinib.

La prueba de la mutación del gen receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR (por sus siglas en inglés) se debe realizar antes de iniciar el tratamiento con MVASI y erlotinib en combinación. Es importante elegir una metodología adecuadamente validada y robusta para evitar falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de MVASI con erlotinib es de15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa. Se recomienda que el tratamiento con MVASI y erlotinib continúe hasta la progresión de la enfermedad.

Para consultar la posología y el modo de administración de erlotinib, remítase a la información de prescripción completa de erlotinib.

Cáncer renal avanzado y/o metastásico (CRm) La dosis recomendada de MVASI es de 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2 semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta la toxicidad inaceptable.

Cáncer epitelial de ovario MVASI se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel hasta por 6 ciclos de tratamiento, seguido por el uso continuo de MVASI administrado como medicamento único hasta la progresión de la enfermedad o por un máximo de 15 meses o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de MVASI es 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

Carcinoma de cuello uterino MVASI se administra en combinación con uno de los siguientes esquemas de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de MVASI es 15 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable (véase la sección 5.1).

Poblaciones especiales Pacientes de la tercera edad: No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal (véase la sección 5.2).

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección 5.2).

Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad. MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad. No existe una indicación de uso pertinente de bevacizumab en la población pediátrica y no se puede hacer ninguna recomendación sobre su posología.

Modo de administración MVASI es para uso intravenoso. La dosis inicial se debe administrar durante 90 minutos en infusión intravenosa. Si la primera infusión se tolera bien, la segunda infusión se puede administrar durante 60 minutos. Si la infusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones posteriores se pueden administrar durante 30 minutos.

No se debe administrar en inyección rápida intravenosa o bolo intravenoso.

No se recomienda reducir la dosis en caso de presentarse reacciones adversas. De ser necesario, el tratamiento debe suspenderse permanente o temporalmente como se describe en la sección 4.4.

Precauciones que se deben tomar antes de la manipulación o administración del medicamento La sección 6.4 contiene las instrucciones de dilución del medicamento antes de su administración. Las infusiones de MVASI no se deben administrar o mezclar con soluciones de glucosa. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto los mencionados en la sección 6.4.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013178 emitido mediante Acta No. 14 numeral 3.2.2.2 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto Versión 2 de junio del 2018
Información para prescribir Versión 2 de junio del 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica, para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 25mg de bevacizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones:

Asociación en la quimioterapia a base de fluoropirimidinas como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

· Agregado a quimioterapia basada en platino está indicado para el tratamiento de primera línea del cpnm no escamoso avanzado, metastásico o recurrente e irresecable.

· En combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cpnm no escamoso avanzado, metastásico o recidivante e irresecable con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón ALFA-2A (INF).

En combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento adyuvante ("front line") de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadio III con citoreducción sub-óptima o no cirugía de cito-reducción y estadio IV.

En asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán mas paclitaxel, está indicado como tratamiento del carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico

Fístulas no gastrointestinales Los pacientes tratados con bevacizumab pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas. Se suspenderá definitivamente la administración de bevacizumab en pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier tipo de fístula de grado 4. La información sobre el uso continuado de bevacizumab en pacientes con otros tipos de fístulas es limitada. En caso de fístulas internas que no se localicen en el tubo digestivo, se debe considerar la suspensión del tratamiento con bevacizumab.

Cicatrización de heridas Bevacizumab puede afectar negativamente el proceso de cicatrización de heridas. El tratamiento con bevacizumab no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde una intervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. En caso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con bevacizumab, este debe retirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración de bevacizumab debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgica programada.

Tromboembolia venosa Los pacientes tratados con bevacizumab pueden correr el riesgo de sufrir un episodio de tromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar.

La mayoría de los pacientes que sufrieron ICC presentaban carcinoma de mama metastásico y habían recibido previamente tratamiento con antraciclinas o radioterapia de la pared torácica izquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC. En los pacientes del estudio AVF3694g tratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente no se elevó la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con los que habían recibido antraciclinas solamente.

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en todos los ensayos clínicos en pacientes tratados con bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la aparición de hipertensión y proteinuria con el tratamiento de bevacizumab dependa, probablemente, de la dosis.

Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversas asociadas con el uso del bevacizumab en combinación con diferentes esquemas de quimioterapia para múltiples indicaciones.

La tabla 1 enumera todas las reacciones adversas, según su frecuencia, que se determinó tienen una relación causal con bevacizumab a través de: • incidencias comparativas observadas entre los grupos de tratamiento de ensayos clínicos (con al menos una diferencia del 10% con respecto al grupo de control para las reacciones de Grado 1-5 NCI-CTCAE o al menos una diferencia del 2% para las reacciones de Grado 3-5 NCI-CTCAE, • estudios de seguridad posterior a la autorización de comercialización, • reporte espontáneo, • estudios epidemiológicos/estudios sin intervención u observacionales, • o a través de la evaluación de reportes de casos individuales.

Las reacciones adversas reportadas después de la comercialización se incluyen en las tablas 1 y 2, cuando proceda. En la tabla 3 se brinda una Información detallada sobre estas reacciones.

En las siguientes tablas, las reacciones adversas se especifican en la categoría de frecuencia adecuada de acuerdo con la mayor incidencia observada en cualquier indicación.

Dentro de cada categoría de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas graves seleccionadas

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas, incluyendo casos fatales.

También se han reportado fístulas en la vigilancia posterior a la comercialización.

Se reportaron complicaciones graves relacionadas con la cicatrización de heridas incluyendo las complicaciones de las anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.

Hipertensión En ensayos clínicos, con excepción del estudio JO25567, la incidencia global de hipertensión (de todos los grados) osciló hasta el 42,1% en los grupos de tratamiento con bevacizumab en comparación con el 14% en los grupos de control. La incidencia global de hipertensión de Grado 3 y 4 NCI-CTC en los pacientes tratados con bevacizumab osciló entre el 0,4% y el 17,9%. Se reportó hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta el 1,0% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con el mismo esquema de quimioterapia únicamente.

No se presentaron eventos hipertensivos de Grado 4 o 5.

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos fatales.

El riesgo de hipertensión asociado con el uso de bevacizumab no se correlacionó con las características clínicas iniciales del paciente, la enfermedad subyacente o el tratamiento concomitante.

A lo largo de los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tuvieron una confirmación radiológica a través de RM.

Proteinuria En los ensayos clínicos se ha reportado proteinuria entre el 0,7% y el 54,7% de pacientes tratados con bevacizumab.

Los eventos hemorrágicos que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas al tumor y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej., epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor Se han observado casos de hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva en los ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM). Los factores de riesgo potenciales incluyeron histología celular escamosa, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación tumoral antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que presentaron una correlación estadísticamente significativa con el sangrado fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología celular escamosa. Los pacientes con CPNM de histología celular escamosa conocida o histología celular escamosa predominante se excluyeron de los ensayos clínicos posteriores en fase III, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

Las reacciones de Grado 3-5 se observaron en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia en comparación con < 1% en los pacientes tratados con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). Se puede presentar hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva de forma súbita y hasta dos terceras partes de los casos graves dan como resultado un desenlace mortal.

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, como sangrado rectal y melenas, en los pacientes con carcinoma colorrectal, valoradas como hemorragias asociadas al tumor.

También se presentaron eventos poco frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o sangrado vaginal.

Además, en este estudio las incidencias de ICC de todos los Grados fueron similares entre los grupos de antraciclinas +bevacizumab (6,2%) y antraciclinas

placebo (6,0%).

La exposición previa a antraciclinas y/o radiación previa de la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de ICC.

Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia del ICC fue, en los dos grupos, superior a la que se observó anteriormente en el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue superior en el grupo de R-CHOP más bevacizumab. Estos resultados sugieren que se debe considerar una vigilancia clínica estricta con valoraciones cardíacas adecuadas en los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se tratan en combinación con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada En ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años se asoció con un aumento del riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo los accidentes cerebrovasculares (ACVs), los ataques isquémicos transitorios (AITs) y los infartos de miocardio (IMs). Otros eventos que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes mayores de 65 años son leucopenia y trombocitopenia de grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3); y todos los grados de neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años tratados con bevacizumab (véanse las secciones 4.4 y 4.8 en Tromboembolismo). En un ensayo clínico, la incidencia de la hipertensión de grado ≥ 3 fue dos veces mayor en pacientes > 65 años que en el grupo de menor edad (< 65 años). En un estudio de pacientes con cáncer ovárico recurrente y resistente al platino también se reportaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensitiva periférica, proteinuria e hipertensión y se presentaron a una tasa de por lo menos 5% mayor en el grupo CT + BV para los pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad.

MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad.

En la literatura médica publicada, se han reportado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab.

Reporte de presuntas reacciones adversas Es importante reportar las presuntas reacciones adversas al medicamento después de su aprobación de comercialización. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones: Efecto de los medicamentos antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab

No se observó una interacción clínicamente significativa de la administración simultánea de quimioterapia en la farmacocinética de bevacizumab con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en la depuración de bevacizumab entre los pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia en comparación con aquellos tratados con bevacizumab e interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapia (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otros medicamentos antineoplásicos.

Radioterapia No se ha determinado la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: MVASI se debe administrar bajo la supervisión de un médico capacitado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Posología

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia con platino

MVASI se administra en combinación con la quimioterapia con platino hasta por 6 ciclos de tratamiento y luego MVASI como único agente hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de MVASI es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

El beneficio clínico en pacientes con CPNM se ha demostrado con las dosis de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.