COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 26 SESIÓN ORDINARIA 22 y 25 DE NOVIEMBRE DE 2019

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón José Gilberto Orozco Díaz Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Leia Esther Hidalgo Urrea

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 PRODUCTO NUEVO

3.1.3.1. IBUPROFENO 200 MG + METOCARBAMOL 500 MG TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 20169559 Radicado: 20191178635 Fecha: 12/09/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 200 mg de Ibuprofeno + 500 mg de Metocarbamol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Alivio del dolor y de los espasmos musculo esqueléticos

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al ibuprofeno, al metocarbamol, a los salicilatos, otros antiinflamatorios no esteroides o cualquier otro ingrediente en el producto. Niños menores de 12 años.

Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a los AINEs, úlcera péptica o duodenal, sangrado gastrointestinal o cualquier otro sangrado y antecedente de enfermedad ácido péptica. Disfunción hepática severa. No administrar durante el tercer trimestre del embarazo. Insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min). Falla cardíaca severa. Cirugía de derivación arterial coronaria (bypass coronario).

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales para el uso:

Consulte a su médico antes de administrar este medicamento si usted tiene: asma, enfermedad del corazón, hipertensión, una enfermedad renal, si está tomando otro medicamento antiinflamatorio no esteroideo (AINEs).

El ibuprofeno puede causar reacciones alérgicas en pacientes con alergia al ácido acetilsalicílico y otros analgésicos o AINEs.

El uso concomitante con ácido acetilsalicílico (ASA) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones.

Suspenda la administración consulte a su médico si nota una reacción alérgica que incluya: enrojecimiento de la piel, rash o ampollas, si presenta vómito con sangre, sangre en las heces o heces negras.

Administre con precaución a pacientes con trastornos de coagulación, falla renal, o que estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos.

Los pacientes con hipertensión no controlada, falla cardíaca congestiva e isquémica, enfermedad arterial periférica y/o enfermedad cerebrovascular, deberán ser tratados con ibuprofeno luego de una cuidadosa evaluación.

Se recomienda comenzar el tratamiento con la dosis efectiva más baja. La administración continua a largo plazo puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. Los efectos secundarios pueden ser minimizados con el uso de dosis bajas por períodos cortos de tiempo.

Administre con precaución en mayores de 60 años, ya que sufren una mayor incidencia de reacciones adversas a los AINEs, concretamente hemorragias y perforaciones gastrointestinales que pueden ser mortales, pacientes con insuficiencia hepática moderada, cirrosis hepática, insuficiencia renal leve o moderada.

A menos que sea prescrito por un profesional del cuidado de la salud, detenga la administración y consulte a su médico si el dolor empeora o persiste durante más de 5 días, o si la fiebre empeora o persiste durante más de 3 días. Mantener fuera del alcance de los niños.

Evítese tomar este producto simultáneamente con un consumo excesivo de alcohol (consumo habitual moderado: 3 o más bebidas al día). Se debe evitar la administración concomitante de ibuprofeno y otros AINEs, incluyendo los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa 2 (COX- 2) debido al mayor riesgo de ulceración y sangrado gastrointestinal.

En pacientes con antecedentes isquémicos que estén en tratamiento antiagregante plaquetario con ácido acetilsalicílico de liberación rápida, se debe espaciar la toma de los dos medicamentos, con el fin de evitar la atenuación del efecto antiagregante del ácido acetilsalicílico.

Frente al tratamiento con AINEs, se han notificado hemorragias gastrointestinales, úlceras y perforaciones (que pueden ser mortales), en cualquier momento del mismo, con o sin síntomas previos de alerta y con o sin antecedentes de acontecimiento gastrointestinales graves previos. El riesgo de hemorragia gastrointestinal, úlcera o perforación es mayor cuando se utilizan dosis crecientes de AINEs, en pacientes con antecedentes de úlceras, especialmente si eran úlceras complicadas con hemorragias o perforaciones, y en pacientes de edad avanzada. Estos pacientes deben comenzar el tratamiento con la dosis más baja posible. Se recomienda prescribir a estos pacientes, un tratamiento concomitante con agentes protectores (p.e. Misoprostol o inhibidores de la bomba de protones); Dicho tratamiento combinado también debería considerarse en el caso de pacientes que requieren una dosis baja de ácido acetilsalicílico u otros medicamentos que podrían aumentar el riesgo gastrointestinal.

Se deben tener una precaución especial con aquellos pacientes que reciben tratamientos concomitantes que podrían elevar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinal, como anticoagulantes orales del tipo dicumarínicos (p.e. warfarina), los medicamentos antiagregantes plaquetarios del tipo de ácido acetilsalicílico, los corticoides orales y antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS).

Los AINE deben administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn, ya que pueden exacerbar esta patología.

En algunos casos, se ha observado retención de líquidos tras la administración de ibuprofeno, por lo que deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión.

Como con otros AINEs, el uso a largo plazo de ibuprofeno tiene una incidencia en la necrosis papilar renal y otros cambios patológicos renales. También se ha observado toxicidad renal en pacientes en los cuales las prostaglandinas renales tienen un papel compensatorio en el mantenimiento de la perfusión renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con función renal afectada, falla cardíaca, disfunción hepática, pacientes que toman diuréticos e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y ancianos. Ante la suspensión del tratamiento con AINEs, usualmente se presenta la recuperación del estado pre-tratamiento.

Ensayos clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de ibuprofeno, particularmente en dosis altas (2400 mg / día) y en tratamientos por períodos prolongados de tiempo, puede estar asociado a un pequeño incremento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto, o falla del miocardio). No obstante, estudios epidemiológicos no sugieren que dosis las bajas de ibuprofeno (es decir, <1200 mg/día) estén asociadas con un mayor riesgo de infarto de miocardio. Se debe evaluar el riesgo/ beneficio en caso de hipertensión, insuficiencia cardíaca, enfermedad coronaria, arteriopatía periférica y/o enfermedad cerebrovascular no controlada, así como en pacientes con factores de riesgo cardiovascular conocidos.

Se han descrito reacciones cutáneas graves, algunas mortales, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y, muy raramente, necrólisis epidérmica tóxica asociada con el uso de AINE, más frecuentes al inicio del tratamiento. Si sospecha alguna de estas reacciones, se debe suspender el tratamiento de inmediato y consultar.

En caso de deshidratación, debe asegurarse una ingesta suficientes líquidos. Debe tenerse especial precaución en niños con una deshidratación grave, por ejemplo debida a diarrea.

Existe un riesgo de insuficiencia renal, especialmente en niños y adolescentes deshidratados.

Usar con precaución cuando se administra a pacientes que padecen o tienen antecedentes de asma, rinitis crónica o enfermedades alérgicas.

Los AINEs pueden enmascarar los síntomas de las infecciones. Usar con precaución, ya que se ha observado meningitis aséptica con el tratamiento con ibuprofeno, más probable en pacientes con lupus eritematoso sistémico y enfermedad de colágeno, y pacientes sin patología crónica.

En los pacientes sometidos a tratamientos de larga duración con ibuprofeno se deben controlar como medida de precaución la función renal, la función hepática, la función hematológica y los recuentos hemáticos.

En pacientes sometidos a cirugía mayor se requiere estricto control médico. Durante el tratamiento a largo plazo con dosis elevadas de analgésicos, pueden producirse dolores de cabeza que no deben tratarse con dosis más elevadas del medicamento.

Se desconoce el papel del ibuprofeno en el empeoramiento de la varicela por lo que no se recomienda su uso. En pacientes con porfiria intermitente aguda debe evaluarse el estricto riesgo beneficio. Se han observado en raras ocasiones alteraciones oftalmológicas. Se recomienda en caso de presentarse, interrumpir el tratamiento y asistir al médico.

Embarazo: primer y segundo trimestre de la gestación: existe riesgo aumentado de aborto y malformaciones cardiacas, gastrosquisis, riesgo que aumenta con la dosis y duración del tratamiento. Se debe evaluar estricto riesgo beneficio, y la dosis debe reducirse lo máximo posible. Tercer trimestre de la gestación: todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden exponer al feto a toxicidad cardio-pulmonar (con cierre prematuro del ductus arterioso e hipertensión pulmonar), disfunción renal, que puede progresar a fallo renal con oligo-hidramniosis, posible prolongación del tiempo de hemorragia, incluso a dosis muy bajas, inhibición de las contracciones uterinas, que puede producir retraso o prolongación del parto. El ibuprofeno está contraindicado en el tercer trimestre de embarazo.

Fertilidad: puede disminuir la fertilidad por efecto de la inhibición de la ciclooxigenasa y alteraciones en la ovulación. Efecto es reversible con la suspensión del tratamiento.

Lactancia: no se recomienda el uso de ibuprofeno durante la lactancia debido al riesgo potencial de inhibir la síntesis de prostaglandinas en el neonato.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: los pacientes que experimenten mareo, vértigo, alteraciones visuales u otros trastornos del sistema nervioso central mientras estén tomando ibuprofeno, deberán abstenerse de conducir o manejar maquinaria.

No se recomienda el uso de metocarbamol en una población anciana con delirio o con alto riesgo de delirio, ya que puede inducir o empeorar el delirio. No exceda la dosis recomendada.

(Concepto obligatorio únicamente para profesionales de la salud) Los ensayos clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de ibuprofeno, particularmente a dosis altas (2400 mg o más al día) y en el tratamiento a largo plazo, puede estar asociado con un pequeño aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular). En general, los estudios epidemiológicos no sugieren que dosis bajas de ibuprofeno (p. Ej., ≤1200 mg diarios) se asocie con un mayor riesgo de infarto de miocardio.

Reacciones adversas:

Efectos indeseables:

Los siguientes efectos pueden estar asociados con la administración del producto, y se encuentran listados de acuerdo con el componente y el órgano o sistema correspondiente.

Ibuprofeno

Tabla 1: Reacciones adversas del ibuprofeno

Sistema de Clasificación de órganos Reacción adversa Infecciones e infestaciones Meningitis, meningitis aséptica.

Trastornos de la sangre y del Sistema linfático Anemia, tiempo de sangrado prolongado. Los casos de trastornos hematológicos observados corresponden a trombocitopenia, leucopenia, granulocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis, anemia aplásica o hemolítica.

Trastornos del Sistema inmune Hipersensibilidad, reacción anafiláctica. Poco frecuentes: angioedema, rinitis, broncoespasmo, asma, taquicardia, hipotensión y shock; Muy raro: lupus eritematoso sistémico.

Trastornos psiquiatricos Poco frecuentes: insomnio, ansiedad, inquietud; Raras: reacción psicótica, nerviosismo, irritabilidad, depresión, confusión o desorientación.

Trastornos del Sistema nervioso Accidente cerebrovascular. Frecuentes: fatiga, somnolencia, dolor de cabeza, mareos; raro: parestesia; Muy raras: meningitis aséptica. En la mayoría de los casos que informaron meningitis aséptica con ibuprofeno, los pacientes sufrían algún

Sistema de Clasificación de órganos Reacción adversa tipo de enfermedad autoinmune (como lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades de colágeno) que eran un factor de riesgo. Los síntomas de meningitis aséptica observados fueron rigidez en el cuello, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, fiebre o desorientación.

Trastornos oculares Discapacidad visual. Poco frecuentes: trastornos visuales, raros: ambliopía tóxica reversible.

Trastornos del oído o laberinto Frecuente: vértigo; poco frecuentes: tinnitus; Raras: discapacidad auditiva.

Trastornos cardiovasculares Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, angina de pecho, hipertensión. Los pacientes con hipertensión o trastornos renales son propensos a la retención de líquidos. Se han notificado casos de edema, hipertensión arterial e insuficiencia cardíaca en asociación con AINE. Los estudios sugieren que el ibuprofeno, en particular las dosis altas (2.400 mg diarios), puede estar asociado a un aumento leve en el riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, ataque cardíaco o accidente cerebrovascular isquémico).

Podría aparecer hipertensión o insuficiencia cardíaca (particularmente en los ancianos).

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino.

Asma, broncoespasmo, disnea, sibilancias.

Trastornos gastrointestinales Enfermedad de Crohn, colitis, hemorragia gastrointestinal, hematemesis, úlcera gastrointestinal, distensión abdominal, estreñimiento, diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, melena, ulceración bucal, náuseas, dolor abdominal, dolor abdominal superior, vómitos.

Poco frecuentes: estomatitis ulcerosa; raro: esofagitis, estenosis esofágica, exacerbación de enfermedad diverticular, colitis hemorrágica inespecífica, perforación; Muy raros: pancreatitis.

Trastornos hepatobiliares Trastorno hepático Se han notificado casos de lesión hepática, anomalías de la función hepática, hepatitis e ictericia con ibuprofeno racémico.

Trastornos de la piel y tejido subcutaneo Dermatitis ampollosa. Reacción farmacológica con eosinofilia y síntomas sistémicos, pustulosis exantematosa aguda generalizada, angioedema, erupción maculopapular.

Frecuente: erupción; poco frecuentes: urticaria, prurito, púrpura (incluida la púrpura alérgica); muy raros: reacciones ampollosas, incluido el síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, alopecia, reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica. En casos excepcionales, pueden ocurrir infecciones graves de la piel y complicaciones de los tejidos blandos durante la varicela.

Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal, nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal, hematuria, proteinuria. Se han informado casos de nefritis intersticial, síndrome nefrótico y insuficiencia renal.

Trastornos generales y del sitio de administración Edema, edema facial, hinchazón, edema periférico. Las inflamaciones asociadas con la infección pueden empeorar en casos muy raros.

Investigaciones El hematocrito disminuyó, disminución de hemoglobina.

Metocarbamol

Sistema de Clasificacion de órganos Reacción Adversa Infecciones e infestaciones Conjuntivitis Trastornos de la sangre y del Sistema linfático Leucopenia

Trastornos del Sistema inmune	Hipersensibilidad, reacción anafiláctica.
Trastornos psiquiátricos	Ansiedad
Trastornos del Sistema nervioso	Mareo, dolor de cabeza, somnolencia
Trastornos oculares	Visión borrosa
Trastornos del oído o laberinto	Vértigo
Trastornos gastrointestinales	Nausea, vomito.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Angioedema, prurito, urticaria, erupción
Trastornos generales y del sitio de administración	Pirexia

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

Si está tomando aspirina, otros AINE, anticoagulantes o cualquier otro medicamento, consulte a un profesional de la salud antes de usar.

Consulte a un médico antes de usar si está tomando aspirina para un ataque cardíaco o un derrame cerebral, porque el ibuprofeno puede disminuir este beneficio de la aspirina.

El metocarbamol puede tener un efecto depresivo general sobre el sistema nervioso central (SNC). Se debe informar a los pacientes que toman metocarbamol sobre los efectos potenciadores de combinar este medicamento con alcohol y otros depresores del SNC.

El metocarbamol puede causar una interferencia de color y dar lugar a valores falsos positivos en ciertas pruebas de detección de ácido S-hidroxiindolacético (5-HIAA) y ácido vanililmandélico (VMA).

En general, los aines deben emplearse con precaución cuando se utilizan con otros fármacos que pueden aumentar el riesgo de ulceración gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal o disfunción renal.

Se han notificado interacciones con los siguientes medicamentos:

Anticoagulantes: los aines pueden aumentar los efectos de los anticoagulantes tipo dicumarínico

Antiagregantes plaquetarios: aumentan el riesgo de hemorragia gastrointestinal. Los aines no deben combinarse con ticlopidina debido al riesgo de un efecto aditivo en la inhibición de la función plaquetaria.

Corticoides: pueden también aumentar el riesgo de úlcera o sangrado gastrointestinales Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): pueden también aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal.

Otros aines: debe evitarse el uso simultáneo con otros aines, pues la administración de diferentes aines puede aumentar el riesgo de úlcera gastrointestinal y hemorragias.

Ácido acetilsalicílico: los datos experimentales sugieren que el ibuprofeno puede inhibir el efecto de las dosis bajas del ácido acetilsalicílico sobre la agregación plaquetaria cuando se administran de forma concomitante.

Metrotexate: puede producirse aumento del nivel plasmático y toxicidad del metrotexate, debe evitarse el uso de ibuprofeno con el uso de metrotexate en dosis elevadas. En dosis bajas debe ser estrechamente vigilados los valores hemáticos, y se debe evaluar frecuentemente la función renal en vigilancia del deterior, de predominio en adulto mayor.

Hidantoínas y sulfamidas: los efectos tóxicos de estas sustancias podrían verse aumentados.

Litio: deberá evitarse su administración conjunta, a menos que se monitoricen los niveles de litio. Debe considerarse la posibilidad de reducir la dosis de litio.

Mifepristona: teóricamente se puede producir una disminución de la eficacia de este medicamento debido a las propiedades antiprostaglandínicas de los aines. Las evidencias limitadas sugieren que la coadministración de un aine el mismo día de la administración de la prostaglandina no tiene influencia negativa sobre los efectos de la mifepristona o la prostaglandina en la maduración cervical o la contractilidad uterina y no reduce la eficacia clínica en la interrupción del embarazo.

Digoxina: los aines pueden elevar los niveles plasmáticos de digoxina, aumentando así el riesgo de toxicidad por digoxina.

Glucósidos cardíacos: los aines pueden exacerbar la insuficiencia cardíaca, reducir la tasa de filtración glomerular y aumentar los niveles de los glucósidos cardíacos.

Pentoxifilina: en pacientes que reciben tratamiento con ibuprofeno en combinación con pentoxifilina puede aumentar el riesgo de hemorragia, por lo que se recomienda monitorizar el tiempo de sangrado.

Probenecid y sulfinpirazona: podrían provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de ibuprofeno; podría exigir ajustar la dosis de ibuprofeno.

Antibióticos quinolonas: los pacientes que toman aines y quinolonas pueden tener un mayor riesgo de desarrollar convulsiones.

Sulfonilureas: los aines podrían potenciar el efecto de las sulfonilureas. Se han notificado casos raros de hipoglucemia en pacientes tratados con sulfonilureas que recibían ibuprofeno.

Ciclosporina, tacrolimus: su administración simultánea con aines puede aumentar el riesgo de nefrotoxicidad debido a la reducción de la síntesis renal de prostaglandinas. En caso de administrarse concomitantemente, deberá vigilarse estrechamente la función renal.

Antihipertensivos (incluidos los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos): los fármacos antiinflamatorios del tipo aine pueden reducir la eficacia de los antihipertensivos, como los inhibidores de la ECA, los betabloqueantes y los diuréticos. El tratamiento simultáneo con aines e inhibidores de la ECA puede asociarse al riesgo de insuficiencia renal aguda.

Los diuréticos también pueden incrementar el riesgo de nefrotoxicidad de los aines, como consecuencia de una reducción del flujo sanguíneo renal. Como ocurre con otros aines, el tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio podría ir asociado a un aumento de los niveles de potasio, por lo que es necesario vigilar los niveles plasmáticos de este ion.

Trombolíticos: podrían aumentar el riesgo de hemorragia.

Zidovudina: puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica cuando los aines se administran con zidovudina. Existe un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en hemofílicos VIH (+) que reciben tratamiento concomitante con zidovudina e ibuprofeno.

Aminoglucósidos: los aines pueden disminuir la excreción de los aminoglucósidos.

Extractos de hierbas: ginkgo biloba puede potenciar el riesgo de hemorragia con los aines.

Alimentos: la administración de ibuprofeno junto con alimentos retrasa la velocidad de absorción

Colestiramina: la administración concomitante de ibuprofeno y colestiramina puede reducir la absorción de ibuprofeno en el tracto gastrointestinal, aunque la relevancia clínica es desconocida.

Inhibidores del CYP2C9: la administración de ibuprofeno con inhibidores del CYP2C9 puede incrementar la exposición a ibuprofeno (sustrato del CYP2C9). Se debe considerar una reducción de la dosis de ibuprofeno cuando se administre un potente inhibidor del cyp2c9 de forma concomitante, especialmente cuando se administren dosis altas de ibuprofeno tanto con voriconazol como con fluconazol.

Interacciones con pruebas de diagnóstico:

 Tiempo de hemorragia (puede prolongarse durante 1 día después de suspender el tratamiento).  Concentración de glucosa en sangre (puede disminuir).  Aclaramiento de creatinina (puede disminuir)  Hematocrito o hemoglobina (puede disminuir)  Concentraciones sanguíneas de nitrógeno ureico y concentraciones séricas de creatinina y potasio (puede aumentar).  con pruebas de función hepática: incremento de valores de transaminasas

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración:

Adultos y niños mayores de 12 años (superiores a 40 kg):

Dosis inicial (Primeras 48-72 horas); 2 tabletas por dosis cada 4 horas.
Dosis de mantenimiento: 1 tableta por dosis cada 4 horas.

No usar en niños menores de 12 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para Prescribir: DOCUMENTO LOCAL DE PRODUCTO (LLD), Ibuprofeno 200 mg + Metocarbamol 500 mg, Versión 1.0 Agosto 20 de 2019.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aclara que si bien el producto se encuentra en normas y por tanto la información farmacológica ya se encuentra aprobada, se debe ajustar la siguiente información:

Dado que el propósito del ibuprofeno en la indicación solicitada es analgésico y que asociado con el metocarbamol se espera un efecto aditivo, no se justifica que su dosis supere los 1200 mg/diario, por tanto el esquema posológico propuesto no es aceptable.
Por los efectos sobre sistema nervioso central y cardiovascular, el metocarbamol es considerado un medicamento que no debe ser recomendado en mayores de 65 años.
Dado que los estudios que soportan la indicación han sido realizados en tratamiento agudo, la indicación debe limitarse a estos pacientes cuando el manejo no farmacológico más el analgésico no logran una adecuada respuesta.

La Sala considera que el interesado debe ajustar la información para prescribir, IPP, de acuerdo a lo solicitado en este concepto.

Adicionalmente, la Sala aclara que todos los productos con esta formulación deben ajustarse al presente concepto.

3.1.4. Evaluación farmacológica de nueva asociación

3.1.4.1. 17 BETA ESTRADIOL 1MG + DIENOGEST 2MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20155509 Radicado: 20181253812 / 20191107565 Fecha: 07/06/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 1mg de 17 Beta Estradiol + 2mg de Dienogest

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Anticonceptivo oral hormonal combinado, con propiedades antiandrogénicas, útil en el tratamiento de los síntomas de androgenización como acné, hirsutismo y seborrea.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes • Embarazo • Lactancia • Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales o venosos o de un accidente cerebrovascular • Enfermedades cardiacas • Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales • Diabetes mellitus con compromiso vascular • Presencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia importante • Enfermedad hepática severa • Insuficiencia renal severa o aguda • Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos) • Hemorragia vaginal sin diagnosticar • Neoplasias conocidas o sospechadas dependientes de esteroides sexuales

Precauciones y advertencias:

• Antes de iniciar el tratamiento debe realizar un reconocimiento médico general y una minuciosa exploración ginecológica.

• Llevar a cabo una anamnesis familiar y se descartar los trastornos del sistema de coagulación cuando se presentan en los familiares, durante la juventud o enfermedades tromboembólicas. • Las mujeres que padecen de hipertensión, diabetes, infecciones, otosclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania o corea menor, así como las mujeres con antecedentes de flebitis o tendencia a diabetes deben estar bajo vigilancia médica. • Se debe descartar una enfermedad hepática importante antes de iniciar tratamiento anticonceptivo. • Existen estudios que han sugerido un ligero aumento en enfermedades de vesícula biliar. • Mujeres con antecedente de colestasis o ictericia en el embarazo, tienen un riesgo mayor de colestasis asociada al consumo de una combinación hormonal. • Las pacientes con diabetes y prediabetes deben ser monitoreadas de cerca, pues los ACO podrían alterar la tolerancia a la glucosa. • Se recomienda que la paciente en tratamiento con anticonceptivos hormonales orales combinados no curse con una dislipidemia no controlada. • Si una mujer desarrolla cefalea recurrente, persistente o severa, evaluar la causa y descontinuar los anticonceptivos. • Ocasionalmente, se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deberán evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando el medicamento. • Pueden producirse folículos ováricos persistentes (muchas veces llamados quistes ováricos funcionales). La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque algunos pueden acompañarse de dolor pélvico. • Por lo general, el dienogest no parece afectar la presión arterial de las mujeres normotensas. Sin embargo, si durante el uso del medicamento, se produce una hipertensión clínicamente significativa y sostenida, es aconsejable retirar este medicamento y tratar la hipertensión. • La evidencia científica disponible no ha demostrado que el consumo de combinaciones de valerato de estradiol y dienogest alteren la resistencia periférica a la insulina. Sin embargo, se recomienda que las pacientes diabéticas que se hallen en tratamiento con la combinación, tengan un seguimiento estricto por parte de su médico tratante.

Reacciones adversas:

• Frecuentes: Cefalea, dolor abdominal, náuseas, acné, amenorrea, molestia en las mamas, dismenorrea, sangrado intermenstrual (metrorragia). • Otras: variaciones en el peso, modificaciones de la libido, estados depresivo. • En mujeres predispuestas, tratamientos prolongados a veces pueden causar cloasma, que se hace más marcado al tomar baños de sol; por ello se recomienda evitar la exposición prolongada a los rayos solares.

Interacciones:

El consumo concomitante de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina y la hierba de San Juan induce las enzimas hepáticas, por lo cual puede aumentar la depuración de las hormonas que componen este contraceptivo.

El uso concomitante de rifampicina, ketoconazol y/o eritromicina afecta el comportamiento farmacocinético de los principios activos aquí propuestos.

Los inhibidores de la proteasa del VIH con potencial inductor de las enzimas hepáticas como ritonavir, nelfinavir o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos como nevirapina o efavirenz, pueden alterar el metabolismo hepático y por ende el comportamiento farmacológico de la combinación 17 beta estradiol + Dienogest.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Administración y Posología:

La pauta de administración de 17 Beta Estradiol 1 mg + Dienogest 2 mg vía oral es una tableta al día, preferiblemente a la misma hora, en el orden que se indique en el envase. Se tomará 1 tableta el primer día del ciclo y así durante 28 días consecutivos; cada envase posterior se debe iniciar inmediatamente se acabe el ciclo previo.

Se debe ingerir la tableta entera, no se debe masticar.

La eficacia del anticonceptivo puede disminuir en caso de olvido de tabletas, o de vómitos y/o diarrea (si se producen en las 3-4 horas siguientes a la toma de la tableta). En caso de olvido de una dosis, se deberá tomar dentro de las próximas 24 horas respecto a la hora en la que se debió haber consumido, lo más pronto posible.

La combinación de 17 Beta Estradiol 1 mg + Dienogest 2 mg, tratamiento oral, debe conservarse en un contenedor perfectamente cerrado, en un lugar seco y a temperatura ambiente hasta 25-30° C.

Mantener fuera del alcance de los niños; si es ingerido, contacte inmediatamente con su médico.

Grupo etario: Mujeres en edad fértil

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2019004306, emitido mediante Acta No. 06 de 2019 SEM numeral 3.1.4.2, allegando estudios con la asociación y concentraciones propuestas para la indicación solicitada, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181253812

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.4.2. CONTRAVE®

Expediente: 20168852 Radicado: 20191168599 Fecha: 30/08/2019 Interesado: Merck S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 8 mg de Naltrexona Clorhidrato + 90 mg de Bupropion Clorhidrato

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto de liberación prolongada

Indicaciones:

Contrave® está indicado, como complemento de una dieta reducida en calorías y el aumento de la actividad física, para el control del peso en pacientes adultos (≥ 18 años) con un Índice de Masa Corporal inicial (IMC) de

 ≥ 30 kg/m2 (obeso), o  ≥ 27 kg/m2 a < 30 kg/m2 (sobrepeso) en presencia de uno o más comorbilidades relacionadas con el peso (por ejemplo, diabetes tipo 2, dislipidemia o hipertensión controlada).

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a la(s) sustancia(s) activa(s) o a cualquiera de los excipientes  Pacientes con hipertensión no controlada  Pacientes con trastorno convulsivo actual o antecedente de convulsiones  Pacientes con tumor conocido del sistema nervioso central  Pacientes que sufren de síndrome agudo de abstinencia del alcohol o benzodiazepinas  Pacientes que reciben cualquier tratamiento concomitante que contenga Bupropión o Naltrexona  Pacientes con un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa  Pacientes actualmente dependientes de opiáceos crónicos o agonistas opiáceos (por ejemplo, metadona) o pacientes con síndrome agudo de abstinencia de opiáceos  Pacientes que reciben la administración concomitante de inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO). Deben transcurrir al menos 14 días entre la discontinuación de IMAO y el inicio del tratamiento con CONTRAVE®

Precauciones y advertencias:

La seguridad y tolerabilidad de CONTRAVE® deben evaluarse en intervalos regulares.

El tratamiento debe discontinuarse si hay preocupaciones de seguridad y tolerabilidad del tratamiento en curso, incluyendo preocupaciones sobre la elevación de la presión arterial.

El consumo de alcohol durante el tratamiento con CONTRAVE® debe minimizarse o evitarse.

Suicidio o comportamiento suicida

CONTRAVE® contiene Bupropión, un inhibidor de la recaptación de dopamina y norepinefrina, similar a algunas sustancias activas usadas para el tratamiento de la depresión.

Un metaanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo de antidepresivos en sujetos adultos con trastornos psiquiátricos mostró un mayor riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en sujetos menores de 25 años, en comparación con placebo.

En ensayos clínicos controlados con placebo con CONTRAVE® para el tratamiento de la obesidad en sujetos adultos, no se reportaron suicidios ni intentos de suicidio en estudios de hasta 56 semanas de duración con CONTRAVE®. La ideación suicida no se reportó con mayor frecuencia en sujetos tratados con CONTRAVE®, en comparación con placebo. Se han reportado eventos suicidas (incluyendo ideación suicida) en sujetos de todas las edades tratados con Naltrexona / Bupropión en el período postcomercialización.

La supervisión estrecha de pacientes y, en particular, de pacientes adultos y aquellos con alto riesgo, debe acompañar la terapia con CONTRAVE®, especialmente al inicio del tratamiento y luego de cambios en la dosis. Los pacientes (y los cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de monitorear cualquier empeoramiento clínico, comportamiento o pensamiento suicida y cambios inusuales en el comportamiento y buscar inmediatamente asesoría médica si se presentan estos síntomas.

Crisis epilépticas:

Bupropión está asociado con un riesgo de crisis epilépticas relacionado con la dosis; la liberación prolongada (LP) de 300 mg de Bupropión genera una incidencia estimada de crisis de 0.1%. Las concentraciones plasmáticas de Bupropión y metabolitos de Bupropión luego de la administración de una dosis única de 180 mg de Bupropión en comprimidos de CONTRAVE® son comparables con las concentraciones observadas luego de la administración de una dosis única de 150 mg de Bupropión LP; sin embargo, no se han realizados estudios para determinar las concentraciones de Bupropión y metabolitos de Bupropión luego de la administración repetida de comprimidos de CONTRAVE®, en comparación con comprimidos LP de Bupropión. Se desconoce si el riesgo de crisis epilépticas con Bupropión está relacionado con Bupropión o con un metabolito de Bupropión, y no hay datos que demuestren la comparabilidad de las concentraciones plasmáticas con la administración repetida, existe la duda si la administración de dosis repetidas de CONTRAVE® puede estar asociada con una tasa similar de crisis epilépticas a la de Bupropión LP 300 mg.

La incidencia de crisis epilépticas en sujetos que recibían CONTRAVE® en ensayos clínicos fue de aproximadamente 0.06% (2/3239 sujetos), en comparación con 0.0% (0/1515 sujetos) con placebo.

La incidencia de crisis epilépticas, junto con la incidencia de convulsiones en sujetos que recibían CONTRAVE® en un estudio extensivo de efectos cardiovasculares, no fue mayor a la tasa de crisis epilépticas registrada con Bupropión como agente único en las dosis aprobadas.

El riesgo de sufrir una crisis epiléptica también está relacionado con los factores, situaciones clínicas y medicamentos concomitantes del paciente, los cuales deben considerarse al seleccionar los pacientes tratados con CONTRAVE®. CONTRAVE® debe discontinuarse y no reiniciarse en pacientes que experimentan una crisis epiléptica mientras reciben tratamiento con este medicamento. Se debe tener precaución al prescribir CONTRAVE® a pacientes con factores predisponentes que pueden aumentar el riesgo de sufrir crisis epilépticas, incluyendo:

 antecedentes de traumatismo en la cabeza  uso excesivo de alcohol o adicción a cocaína o estimulantes  considerando que el tratamiento con CONTRAVE® puede producir una reducción de la glucosa en pacientes con diabetes, la dosis de insulina y/o medicamentos diabéticos debe evaluarse para minimizar el riesgo de hipoglicemia, que podría predisponer a los pacientes a sufrir crisis epiléptica  la administración concomitante de medicamentos que pueden disminuir el umbral epiléptico, incluyendo antisicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes.

CONTRAVE® está contraindicado en pacientes con tumor en el sistema nervioso central, diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa o síndrome de abstinencia de sedantes.

Pacientes que reciben analgésicos opiáceos:

CONTRAVE® no debe administrarse a pacientes que reciben terapia crónica con opiáceos.

Si se requiere la terapia con opiáceos, el tratamiento con CONTRAVE® debe suspenderse.

En pacientes que requieren terapia intermitente con opiáceos, la terapia con CONTRAVE® debe discontinuarse temporalmente y la dosis de opiáceo no debe aumentarse por sobre la dosis estándar.

Intento de superar el bloqueo:

El intento de superar cualquier bloqueo de opiáceos de Naltrexona administrando grandes cantidades de opiáceos exógenos es muy peligroso y puede producir una sobredosis fatal o una intoxicación potencialmente mortal por opiáceos (por ejemplo, paro respiratorio, colapso circulatorio). Los pacientes deben estar conscientes que pueden estar más sensibles a dosis menores de opiáceos luego de discontinuar el tratamiento con CONTRAVE®.

Reacciones alérgicas:

En ensayos clínicos con Bupropión se han reportado reacciones anafilactoides/anafilácticas caracterizadas por síntomas como prurito, urticaria, angioedema y disnea, que requirieron tratamiento médico. Además, ha habido reportes espontáneos raros poscomercialización de eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson y choque anafiláctico asociado con Bupropión. Si un paciente experimenta reacciones anafilactoides/anafilácticas (por ejemplo, exantema cutáneo, prurito, urticaria, dolor torácico, edema y falta de aliento) durante el tratamiento, debe suspender CONTRAVE® y consultar un médico.

Se ha reportado artralgia, mialgia y fiebre con exantema y otros síntomas sugerentes de hipersensibilidad retardada en asociación con Bupropión. Estos síntomas pueden ser semejantes a una enfermedad del suero. Se debe aconsejar a los pacientes de notificar a su médico tratante si experimentan estos síntomas. Si se sospecha de enfermedad del suero, CONTRAVE® debe discontinuarse.

Elevación de la presión arterial:

En ensayos clínicos con CONTRAVE® se observaron aumentos medios, tempranos y pasajeros, en comparación con los valores basales, en la presión sistólica y diastólica de hasta 1 mm Hg. En la práctica clínica con otros productos que contienen Bupropión, se ha reportado hipertensión, en algunos casos grave y que requirieron tratamiento agudo.

Antes del inicio de la terapia con CONTRAVE® debe medirse la presión arterial y el pulso y luego evaluarse en intervalos regulares consistentes con la práctica clínica usual, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca o cerebrovascular. Si los pacientes experimentan aumentos clínicamente relevantes y sostenidos en la presión arterial o el pulso como resultado del tratamiento con CONTRAVE®, este debe discontinuarse.

CONTRAVE® debe administrarse con precaución en pacientes con hipertensión controlada y no debe administrarse a pacientes con hipertensión no controlada.

Hepatotoxicidad:

En estudios clínicos completados con CONTRAVE®, las dosis diarias de Naltrexona clorhidrato variaron de 16 mg a 48 mg. Se han observado casos de enzimas hepáticas elevadas en reportes poscomercialización del uso de CONTRAVE®. Un paciente con sospecha de daño hepático inducido por el fármaco (DILI) debe suspender CONTRAVE®.

Pacientes geriátricos:

Los estudios clínicos de CONTRAVE® no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 años o más para determinar si responden en forma diferente a los sujetos más jóvenes. Los pacientes mayores pueden ser más sensibles a los efectos adversos en el sistema nervioso central de CONTRAVE®. Se sabe que Naltrexona y Bupropión se excretan principalmente a través del riñón y que el riesgo de reacciones adversas a CONTRAVE® puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal, condición que es más común en individuos mayores.

Considerando estas razones, CONTRAVE® debe usarse con precaución en pacientes mayores de 65 años y no se recomienda en pacientes mayores de 75 años.

Pacientes con insuficiencia renal:

No se ha evaluado CONTRAVE® extensivamente en sujetos con insuficiencia renal y no se recomienda en pacientes con falla renal terminal. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. La dosis de mantención diaria máxima recomendada de CONTRAVE® es de dos comprimidos (un comprimido en la mañana y uno en la noche) en pacientes con insuficiencia renal moderada o grave.

Pacientes con insuficiencia hepática:

No se recomienda CONTRAVE® en pacientes con insuficiencia hepática grave. No se ha evaluado CONTRAVE® en sujetos con insuficiencia hepática. Basándose en la información disponible de los constituyentes individuales, la exposición sistémica es significativamente mayor para Bupropión y sus metabolitos (dos a tres veces mayor), y para Naltrexona y sus metabolitos (hasta 10 veces mayor) en sujetos con insuficiencia hepática moderada a grave.

Síntomas neuropsiquiátricos y activación de la manía:

Se ha reportado activación de la manía y la hipomanía en pacientes con trastornos del estado de ánimo que fueron tratados con otros medicamentos similares para el trastorno depresivo mayor. No se reportó activación de la manía o la hipomanía en ensayos clínicos que evaluaron los efectos de CONTRAVE® en sujetos obesos, que excluyeron a sujetos que recibían antidepresivos. Se debe usar CONTRAVE® con precaución en pacientes con antecedentes de manía.

Abuso o Dependencia de Fármacos:

No se ha estudiado sistemáticamente el potencial de abuso, tolerancia o dependencia física de CONTRAVE® (Naltrexona HCl y Bupropión HCl) en humanos. Sin embargo, en estudios clínicos en pacientes ambulatorios de hasta 56 semanas de duración, no hubo evidencia de intoxicación, dependencia física, diversión o abuso de fármacos eufóricos. No hubo evidencia de síndrome de abstinencia luego de la discontinuación abrupta luego de 56 semanas de tratamiento doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado.

Naltrexona es un antagonista opiáceo puro. No produce dependencia física o psicológica. Se desconoce si ocurre tolerancia a efecto antagonista al opiáceo.

Datos en animales sugieren un potencial adictivo de Bupropión. Sin embargo, estudios sobre propensión al abuso en humanos y la experiencia clínica extensiva muestran que Bupropión tiene un bajo potencial de abuso. Estudios clínicos controlados de Bupropión (formulación de liberación inmediata) realizados en voluntarios normales, en sujetos con antecedentes de abuso de múltiples fármacos y en sujetos depresivos mostraron cierto aumento en la actividad motora y agitación/excitación. Sin embargo, se desconoce si los hallazgos en ensayos clínicos predicen en forma confiable el potencial abuso de medicamentos. No obstante, la evidencia de estudios de dosis única sugiere que la dosis diaria recomendada de Bupropión, administrada en dosis divididas, probablemente no refuerce significativamente a pacientes que abusan de anfetaminas o estimulantes del CNS.

Lactosa:

Pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Los efectos no deseados se presentan en la siguiente tabla, por clasificación de sistema y órgano y por frecuencia, usando las siguientes categorías: muy frecuente (≥1/10); frecuente (<1/10 a ≥1/100); poco frecuente (<1/100 a ≥1/1000); raro (1<1000 a ≥1/10,000); muy raro (<1/10,000); desconocido (no puede estimarse con los datos disponibles).

Resumen tabulado de reacciones adversas reportadas con CONTRAVE®:

Clasificación por Órgano y	—	—
	Frecuencia	Término Preferido MedDRA
Sistema

Trastornos del sistema inmunológico	Poco frecuente	Hipersensibilidad
	Raro	Angioedema
Trastornos siquiátricos	Frecuente	Ansiedad, Insomnio
	Poco frecuente	Sueños anormales, Agitación, Disociación (sensación de anormalidad), Cambios de humor, Nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso	Muy Frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Trastornos de la atención, Mareos, Disgeusia, Letargo, Temblores
	Poco frecuente	Amnesia, Trastornos del equilibrio, Temblor intencional
	Raro	Convulsión
Trastornos del oído y laberinto	Frecuente	Tinnitus, Vértigo
	Poco frecuente	Mareo por movimiento
Trastornos cardíacos	Frecuente	Palpitaciones
	Poco frecuente	Taquicardia
Trastornos vasculares	Frecuente	Bochornos, Hipertensión
Trastornos gastrointestinales	Muy Común	Estreñimiento, Náuseas, Vómitos
	Frecuente	Dolor abdominal, Dolor abdominal superior, Boca seca
	Poco frecuente	Eructos
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo	Frecuente	Alopecia, Hiperhidrosis, Prurito, Exantema
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Frecuente	Fatiga, Sensación de nerviosismo, Irritabilidad
	Poco frecuente	Astenia, Sensación Anormal, Sensación de calor, Sed
Investigaciones	Frecuente	Aumento de presión arterial, Aumento de frecuencia cardíaca
	Poco frecuente	Elevación de ALT, Elevación de AST, Aumento de creatinina sanguínea, Aumento de enzimas hepáticas

CONTRAVE® es una combinación fija de dos ingredientes activos, adicionalmente a las listadas en la tabla anterior para CONTRAVE®, pueden ocurrir reacciones adversas observadas con una de las sustancias activas. Los efectos no deseados adicionales que se sabe ocurren con cualquiera de los componentes individuales (bupropión o naltrexona) incluyen:

Clasificación por Órgano y	—
	Término Preferido MedDRA
Sistema


Frecuencia >= 1/10

Trastornos del sistema nervioso	Inquietud
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Artralgia, Mialgia

Frecuencia <1/10 a >=1/100

Trastornos siquiátricos	Trastornos afectivos, Depresión
Trastornos del sistema nervioso	Trastornos de la concentración
Trastornos oculares	Aumento de lagrimeo
Trastornos cardíacos	Cambio en el electrocardiograma
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, Trastornos del sabor
Trastornos del sistema reproductivo y mamarios	Retardo de la eyaculación
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Dolor de pecho, Escalofríos, Aumento de la energía, Fiebre

Frecuencia <1/100

Infecciones e infestaciones	Herpes oral, Pie de atleta
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Purpura trombocitopénica idiopática, linfadenopatía
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones de hipersensibilidad tales como urticaria, y también incluyendo reacciones de hipersensibilidad más graves, tales como disnea/broncoespasmo y choque anafiláctico. También se ha reportado artralgia, mialgia y fiebre en asociación con exantema y otros síntomas sugerentes de hipersensibilidad retardada y puede asemejarse a enfermedad del suero.
Trastornos del metabolismo y nutrición	Anorexia, alteraciones de la glucosa en sangre, Deshidratación
Trastornos siquiátricos	Agresión, Intento de suicidio, Confusión, Estado de Confusión, Ilusiones, Despersonalización, Desorientación, Alucinación, Hostilidad, Trastorno de la libido, Pesadillas, Paranoia, Ideación paranoide, Psicosis, Comportamiento suicida, Ideación suicida.
Trastornos del sistema nervioso	Ataxia, Distonía, Falta de coordinación, Discapacidad mental, Discapacidad de memoria, Parestesia, Parkinsonismo, Presíncope, Somnolencia, Síncope
Trastornos oculares	Dolor ocular o astenopia, Irritación ocular, Inflamación ocular, Fotofobia, Visión borrosa, Trastornos visuales
Trastornos del oído y laberinto	Dolor de oído, Molestias de oído

Clasificación por Órgano y	—
	Término Preferido MedDRA
Sistema

Trastornos vasculares	Fluctuación de la presión arterial, Bochornos, Hipotensión postural, Vasodilatación
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Tos, Disfonía, Disnea, Congestión nasal, Molestia nasal, Dolor orofaríngeo, Rinorrea, Trastorno Sinusal, Estornudos, Aumento de esputo, Bostezos
Trastornos gastrointestinales	Molestia abdominal, Dolor abdominal inferior, Diarrea, Dispepsia, Flatulencia, Hematoquecia, Hemorroides, Inflamación de labios, Trastornos del gusto, Úlcera
Trastornos hepatobiliares	Aumento de bilirrubina en sangre, Colecistitis, Hepatitis, Ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Acné, Eritema multiforme y síndrome de Stevens Johnson, Exacerbación de la psoriasis, Seborrea
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Dolor inguinal, Dolor maxilar, Rabdomiólisis, Espasmos
Trastornos renales y urinarios	Disuria, Polaquiuria
Trastornos del sistema reproductivo y mamarios	Disfunción eréctil, Menstruación irregular, Hemorragia vaginal, Sequedad vulvovaginal
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Malestar, Dolor, Entumecimiento periférico, Pirexia
Investigaciones	Reducción de hematocritos

Interacciones:

Inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO):

Dado que los inhibidores de monoamina oxidasa A y B también estimulan las vías catecolaminérgicas mediante un mecanismo diferente al de Bupropión, CONTRAVE® no debe usarse con IMAO. Deben transcurrir al menos 14 días entre la discontinuación de un IMAO y el inicio del tratamiento con CONTRAVE®. A la inversa, deben trascurrir al menos 14 días desde la suspensión de CONTRAVE® antes de iniciar un IMAO.

Analgésicos opiáceos:

CONTRAVE® está contraindicado en pacientes actualmente dependientes de una terapia crónica con opiáceos o con agonistas opiáceos (por ejemplo, metadona), o en pacientes con síndrome agudo de abstinencia de opiáceos. Debido al efecto antagonista de Naltrexona al receptor opiáceo, los pacientes que reciben CONTRAVE® podrían no beneficiarse completamente del tratamiento con medicamentos que contienen opiáceos, tales como medicamentos para la tos y el resfrío, preparaciones antidiarreicas y analgésicos opiáceos.

En pacientes que requieren tratamiento intermitente con opiáceos, la terapia con CONTRAVE® debe discontinuarse temporalmente y la dosis del opiáceo no debe aumentarse por sobre la dosis estándar. Si se requiere terapia crónica con opiáceo, el tratamiento con CONTRAVE® debe suspenderse. CONTRAVE® puede usarse con precaución luego de suspender el uso crónico de opiáceos por 7 a 10 días, con el fin de prevenir que se produzca un síndrome de abstinencia.

Fármacos metabolizados por enzimas del citocromo P450 (CYP):

Bupropión es metabolizado a su principal metabolito activo, hidroxibupropión, principalmente por la CYP2B6 del citocromo P450; de esta forma, existe la posibilidad de interacción al administrar medicamentos que inducen o inhiben la CYP2B6. Aunque Bupropión no es metabolizado por la isoenzima CYP2D6, Bupropión y su principal metabolito, hidroxibupropión, inhiben la vía de la CYP2D6 y existe la posibilidad de que afecten a los medicamentos metabolizados por la CYP2D6.

Sustratos de la CYP2D6:

En un estudio clínico, se coadministró CONTRAVE® (32 mg de Naltrexona clorhidrato / 360 mg de bupropión clorhidrato diarios) con una dosis de 50 mg de metoprolol (un sustrato de la CYP2D6). CONTRAVE® aumentó el AUC de metoprolol aproximadamente 4 veces y Cmax 2 veces, en comparación al metoprolol en monoterapia. También se han observado interacciones farmacológicas clínicas similares que dieron como resultado una mayor exposición farmacocinética de los sustratos de la CYP2D6 con Bupropión como medicamento único con desipramina y venlafaxina.

La coadministración de bupropión con medicamentos que son metabolizados por la isoenzima CYP2D6, incluyendo ciertos antidepresivos (SSRIs y muchos antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, desipramina, imipramina, paroxetina), antisicóticos (por ejemplo, haloperidol, risperidona y tioridazina), betabloqueantes (por ejemplo, metoprolol) y antiarrítmicos Tipo 1C (por ejemplo, propafenona y flecainida), debe realizarse con precaución y debe iniciarse con el nivel más bajo del rango de dosificación del medicamento concomitante. Aunque citalopram no es metabolizado principalmente por la CYP2D6, en un estudio bupropión aumentó la Cmax y AUC de citalopram en un 30% y 40%, respectivamente. Los fármacos que requieren de activación metabólica de la CYP2D6 para ser eficaces (por ejemplo, tamoxifeno), pueden tener una menor eficacia al administrarse concomitantemente con inhibidores de la CYP2D6, como bupropión. Si se agrega CONTRAVE® al régimen de tratamiento de un paciente que ya recibe un fármaco metabolizado por la CYP2D6, se debe considerar la necesidad de disminuir la dosis del medicamento original, particularmente en el caso de medicamentos concomitantes con índice terapéutico estrecho. Cuando sea factible, se debe considerar la opción de monitoreo terapéutico del fármaco en el caso de medicamentos con un índice terapéutico estrecho, tales como antidepresivos tricíclicos.

Inductores, inhibidores y sustratos de la CYP2B6:

Bupropión es metabolizado a su principal metabolito activo, hidroxiBupropión, principalmente por la isoenzima CYP2B6. Existe la posibilidad de interacción farmacológica entre CONTRAVE® y fármacos que inducen o son sustratos de la isoenzima CYP2B6.

Considerando que bupropión se metaboliza extensivamente, se recomienda precaución al coadministrar CONTRAVE® con medicamentos conocidos por inducir a la CYP2B6 (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, ritonavir, efavirenz), ya que estos pueden afectar la eficacia clínica de CONTRAVE®. En una serie de estudios en voluntarios sanos, ritonavir (100 mg dos veces al día o 600 mg dos veces al día) o ritonavir 100 mg más lopinavir 400 mg dos veces al día, redujeron la exposición de bupropión y sus principales metabolitos en forma dependiente de la dosis en 20% a 80%. De igual forma, efavirenz 600 mg una vez al día por dos semanas redujo la exposición de bupropión en aproximadamente 55% en voluntarios sanos.

La coadministración de medicamentos que pueden inhibir el metabolismo de bupropión a través de la isoenzima CYP2B6 (por ejemplo, sustratos de la CYP2B6: ciclofosfamida, ifosfamida e inhibidores de la CYP2B6: orfenadrina, ticlopidina, clopidogrel), puede aumentar los niveles plasmáticos de bupropión y reducir los niveles del metabolito activo hidroxibupropión. Actualmente se desconocen las consecuencias clínicas de la inhibición del metabolismo de bupropión a través de la enzima CYP2B6 y los cambios posteriores en la proporción de bupropión-hidroxibupropión, pero podrían reducir la eficacia de CONTRAVE®.

Sustratos del OCT2:

Bupropión y sus metabolitos inhiben competitivamente el OCT2 en la membrana basolateral del túbulo renal responsable de la secreción de creatinina, de forma similar al sustrato del OCT2 cimetidina. Por lo tanto, los aumentos leves en la creatinina observados luego del tratamiento de largo plazo con CONTRAVE® podrían deberse a la inhibición del OCT2, y no son indicativos de cambios en el aclaramiento de creatinina. El uso de CONTRAVE® con otros sustratos del OCT2 (por ejemplo, metformina) en ensayos clínicos no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis u otras precauciones.

Otras interacciones

Aunque los datos clínicos no identifican una interacción farmacocinética entre bupropión y alcohol, rara vez se han reportado eventos neuropsiquiátricos adversos o reducción en la tolerancia al alcohol en pacientes que bebieron alcohol durante el tratamiento con bupropión.

No se producen interacciones conocidas entre Naltrexona y alcohol. El consumo de alcohol durante el tratamiento con CONTRAVE® debe minimizarse o evitarse.

Se debe tener precaución al prescribir CONTRAVE® a pacientes con factores predisponentes que puede aumentar el riesgo de crisis epilépticas, incluyendo:

 dado que el tratamiento con CONTRAVE® puede reducir la glucosa en pacientes con diabetes, la dosis de insulina y/o medicamentos diabéticos orales debe ser evaluada para minimizar el riesgo de hipoglicemia, que podría predisponer a los pacientes a sufrir crisis epilépticas  administración concomitante de medicamentos que pueden reducir el umbral epiléptico, incluyendo antipsicóticos, antidepresivos, antimaláricos, tramadol, teofilina, esteroides sistémicos, quinolonas y antihistamínicos sedantes

CONTRAVE® está contraindicado en pacientes que reciben tratamiento concomitante con inhibidores de la monoamina oxidasa, bupropión o naltrexona, pacientes que están sufriendo de síndrome agudo de abstinencia al alcohol o benzodiazepinas, pacientes actualmente dependientes de opiáceos crónicos o agonistas de opiáceos.

La administración de CONTRAVE® a pacientes que reciben levodopa o amantadina concomitantemente debe realizarse con precaución. Datos clínicos limitados sugieren una mayor incidencia de reacciones adversas (por ejemplo, náuseas, vómitos y reacciones adversas neuropsiquiátricas) en pacientes que reciben bupropión concomitantemente con levodopa o amantadina.

La administración de CONTRAVE® con inhibidores o inductores de UGT 1A2 y 2B7 debe realizarse con precaución, ya que estos pueden alterar la exposición de naltrexona.

CONTRAVE® no se ha estudiado en conjunto con bloqueadores alfa-adrenérgicos o clonidina.

Considerando que bupropión se metaboliza extensivamente, se recomienda precaución al coadministrar CONTRAVE® con medicamentos conocidos por inhibir el metabolismo (por ejemplo, valproato), ya que estos pueden afectar su eficacia y seguridad clínica.

CONTRAVE® debe tomarse de preferencia con alimentos, ya que se sabe que las concentraciones plasmáticas tanto de Naltrexona como de bupropión aumentan con los alimentos y los datos de seguridad y eficacia de ensayos clínicos se basan en la dosificación con alimentos. Sin embargo, al administrar CONTRAVE® con una comida alta en grasas, la AUC y Cmax de Naltrexona aumentó 2.1 veces y 3.7 veces, respectivamente, y la AUC y Cmax de bupropión aumentó 1.4 veces y 1.8 veces, respectivamente. En estado estacionario, el efecto de la comida aumentó AUC y Cmax de Naltrexona en 1.7 veces y 1.9 veces, respectivamente, y la AUC y Cmax de bupropión 1.1 veces y 1.3 veces, respectivamente. Por lo tanto, CONTRAVE® no debe tomarse con comidas altas en grasas, debido a los aumentos significativos en la exposición sistémica a bupropión y naltrexona.

Interacciones de Ensayo entre Fármaco y Laboratorio

Se han reportado ensayos de detección con inmunoensayo en orina falsos positivos para anfetaminas en pacientes que toman bupropión. Esto se debe a la falta de especificidad de algunos ensayos de detección. Los resultados falsos positivos pueden producir incluso la discontinuación de la terapia de Bupropión.

Los ensayos confirmatorios, tales como cromatografía/espectrometría de gases, permitirán distinguir entre Bupropión y anfetaminas.

Vía de administración:

Uso oral. Los comprimidos deben tragarse enteros con un poco de agua. Los comprimidos deben tomarse preferentemente con las comidas. Los comprimidos no deben partirse, masticarse ni molerse.

Dosificación y Grupo etario:

Adultos (≥18 años)

Luego de iniciar el tratamiento, la dosis debe aumentarse durante un período de 4 semanas de la siguiente forma:

 Semana 1: Un comprimido en la mañana  Semana 2: Un comprimido en la mañana y un comprimido en la noche  Semana 3: Dos comprimidos en la mañana y un comprimido en la noche  Semana 4 en adelante: Dos comprimidos en la mañana y dos comprimidos en la noche

La dosis diaria máxima recomendada de CONTRAVE® es de dos comprimidos, dos veces al día, con una dosis total de 32 mg de Naltrexona clorhidrato y 360 mg de Bupropión clorhidrato. La necesidad de continuar el tratamiento debe evaluarse luego de 16 semanas (es decir, dosis de titulación de 4 semanas y 12 semanas de dosis de mantención) y reevaluarse anualmente. El tratamiento con CONTRAVE® debe discontinuarse luego de 16 semanas, si el paciente no ha perdido al menos 5% de su peso corporal inicial, ya que es improbable que alcance y mantenga una pérdida de peso clínicamente significativa si continúa con el tratamiento.

Si el paciente olvida una dosis, no debe tomar una adicional, sino que tomar la siguiente dosis prescrita en la hora usual.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial:

CONTRAVE está aprobado en 38 países incluyendo EE.UU., Canadá, Australia y la UE (a través de un procedimiento centralizado).

Es comercializado actualmente en 29 países y hay 7 en solicitud de registro.

País	Agencia	Fecha de autorización	Comercializado Si/no
EE.UU.	Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA)	09-Sep-14	Si
Países de la UE	Agencia Europea de Medicinas (EMA)	26-Mar-15	Si
Australia	Administración de Bienes Terapéuticos de Australia (TGA)	21-Ago-18	Si
Canadá	Health Canada	25-Feb-2019	Si

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto Versión 1.0 Basado en CCSI 1.0 v16Feb18
Información para Prescribir Versión 1.0 Basado en CCSI 1.0 v16Feb18

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que los estudios allegados por el interesado permiten evidenciar que los pacientes logran una reducción de peso entre 3.3% y 4.8%; sin embargo, para mejorar la calidad de vida, la reducción de peso de relevancia clínica se considera entre el 10 y 30%, por tanto, el interesado debe explicar la importancia de la reducción obtenida con el producto de la referencia.

Adicionalmente, el interesado presenta análisis por intención de tratar modificado, lo que sobreestima el verdadero tamaño del efecto, por tanto, debe presentar los análisis por intención de tratar sin modificar, lo que adquiere mayor relevancia dado que en los estudios allegados hubo una importante tasa de abandonos que fue notoriamente mayor en el grupo que recibió la asociación solicitada.

El interesado presenta un estudio en el que el seguimiento se realizó durante 26 semanas, en los restantes tres fue de 56 semanas, tiempo que no permite hacer una adecuada valoración de los efectos a largo plazo en una condición de salud que requiere tratamiento y seguimiento prolongados. Es conocido que la reducción de peso está asociada con una reducción en el riesgo cardiovascular, sin embargo, dado que la asociación solicitada contiene bupropión, principio activo que por su mecanismo de acción y la evidencia clínica disponible incrementa los riesgos cardiovasculares, es necesario disponer de resultados a más largo plazo que permitan establecer si la reduccción de peso va a impactar el riesgo cardiovascular de manera favorable.

Adicionalmente, en relación con los efectos sobre el riesgo cardiovascular, la Sala le solicita al interesado presentar las razones por las cuales decidieron finalizar prematuramente el estudio LIGHT, el cual estaba orientado a este fin. Así mismo, la Sala tiene conocimiento de que en el análisis interino del 50% de los resultados del estudrio LIGHT no se encontró diferencia significativa en la reducción del riesgo cardiovascular en la variable compuesto MACE con respecto al placebo, por lo que la Sala solicita al interesado que presente información adicional sobre este estudio.

En los estudios presentados, los pacientes con IMC > 27 Kg/m2 < 30 Kg/m2 representan una reducida proporción lo que limita extrapolar los resultados de los estudios a ellos.

Se analizará respuesta en la Sala Especializada de Moleculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos.

3.1.4.3. VALSARTAN + AMLODIPINO + CLORTALIDONA

Expediente: 20169033 Radicado: 20191171655 Fecha: 04/09/2019 Interesado: Farma de Colombia S.A.S

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 160 mg de Valsartan + 5 mg de Amlodipino + 12.5 mg de Clortalidona
Cada tableta recubierta contiene 160 mg de Valsartan + 5 mg de Amlodipino + 25 mg de Clortalidona
Cada tableta recubierta contiene 160 mg de Valsartan + 10 mg de Amlodipino + 12.5 mg de Clortalidona
Cada tableta recubierta contiene 160 mg de Valsartan + 10 mg de Amlodipino + 25 mg de Clortalidona
Cada tableta recubierta contiene 320 mg de Valsartan + 10 mg de Amlodipino + 25 mg de Clortalidona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Manejo de la hipertensión arterial que no ha logrado controlarse con la administración independiente de cada uno de los fármacos de la combinación.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al valsartán, amlodipino y clortalidona, a derivados dihidropiridínicos ó a cualquiera de los excipientes de este medicamento. La combinación valsartàn + amlodipino + clortalidona, está contraindicado en el embarazo.

Debido a la clortalidona y valsartan, está contraindicado en pacientes afectados de insuficiencia hepática grave, cirrosis biliar o colestasis, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina inferior a 30ml/min.), anuria, hipopotasemia refractaria, hiponatremia, hipercalcemia e hiperuricemia sintomática. Uso simultáneo de antagonistas de los receptores de la angiotensina (ARA), como el valsartán, o de inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (IECA) con aliskireno en pacientes con diabetes de tipo II. Hipotensión grave. - Shock (incluyendo shock cardiogénico). - Obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (p.ej. cardiomiopatía hipertrófica obstructiva y estenosis aórtica de alto grado). - Insuficiencia cardiaca hemodinámicamente inestable tras infarto agudo de miocardio.

Precauciones y advertencias:

Embarazo No se debe iniciar ningún tratamiento con Antagonistas de los Receptores de la Angiotensina II (ARAII) durante el embarazo. Salvo que se considere esencial continuar el tratamiento con los ARAII, las pacientes que estén planeando quedarse embarazadas deberán cambiar a un tratamiento antihipertensivo alternativo que tenga un perfil de seguridad conocido para su uso durante el embarazo. Cuando se diagnostique un embarazo, deberá interrumpirse inmediatamente el tratamiento con los ARAII, y si procede, iniciar un tratamiento alternativo.

Pacientes con depleción de sodio y/o de volumen. En estudios controlados con placebo se observó una hipotensión excesiva en el 0,4% de los pacientes con hipertensión sin complicaciones tratados con Amlodipino/Valsartán.

Hiperpotasemia: El uso concomitante de suplementos de potasio, diuréticos ahorradores de potasio, sustitutos de la sal que contengan potasio u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de potasio (heparina, etc.), debe llevarse a cabo con precaución y con controles frecuentes de los niveles de potasio.

Estenosis de la arteria renal Amlodipino/Valsartán debe utilizarse con precaución para tratar la hipertensión en pacientes con estenosis unilateral o bilateral de la arteria renal o estenosis en pacientes con un único riñón ya que las concentraciones de urea en sangre y creatinina en suero pueden aumentar en estos pacientes.

Insuficiencia hepática Valsartán se elimina principalmente inalterado a través de la bilis. a moderada o trastornos biliares obstructivos.

En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada de valsartán es 80 mg.

Insuficiencia renal: No es necesario ajustar la posología de Amlodipino/Valsartán en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada (GFR >30 ml/min./1,73 m2). Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Angioedema en pacientes tratados con valsartán se ha notificado angioedema, incluyendo hinchazón de la laringe y glotis, que causa una obstrucción de las vías respiratorias y/o hinchazón de la cara, labios, faringe y/o lengua. Algunos de estos pacientes experimentaron previamente angioedema con otros medicamentos, incluyendo inhibidores de la ECA. La administración de Amlodipino/Valsartán debe interrumpirse inmediatamente en pacientes que desarrollen angioedema y no debe volver a administrarse en estos pacientes.

Insuficiencia cardiaca/post-infarto de miocardio: En pacientes susceptibles, pueden anticiparse cambios en la función renal como consecuencia de la inhibición del sistema renina-angiotensina-aldosterona. En pacientes con insuficiencia cardiaca grave cuya función renal pueda depender de la actividad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, se asocia el tratamiento con inhibidores de la ECA y antagonistas del receptor de la angiotensina con oliguria y/o azotemia progresiva y (en raras ocasiones) con insuficiencia renal aguda y/o muerte.

Los antagonistas de los canales del calcio, incluyendo amlodipino, se deben utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva, ya que pueden aumentar el riesgo de futuros eventos cardiovasculares y de mortalidad.

No se ha estudiado Amlodipino/Valsartan/ clortalidona en ninguna población de pacientes diferente de la Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Reacciones adversas:

La seguridad de Amlodipino/Valsartán se ha evaluado en cinco ensayos clínicos controlados con 5.175 pacientes, de los cuales 2.613 recibieron valsartán en combinación con amlodipino.

Las siguientes reacciones adversas fueron las que se presentaron con más frecuencia o las más importantes o graves: Nasofaringitis, gripe, hipersensibilidad, cefalea, síncope, hipotensión ortostática, edema, edema con fóvea, edema facial, edema periférico, fatiga, rubor, astenia y sofoco.

Interacciones:

Interacciones frecuentes con la combinación No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas entre Amlodipino/Valsartán/ Clortalidona y otros medicamentos.

A tener en cuenta en el uso concomitante otros agentes antihipertensivos Los agentes antihipertensivos utilizados frecuentemente (p. ej. alfabloqueantes, diuréticos) y otros medicamentos que pueden causar efectos adversos hipotensores (p. ej. antidepresivos tricíclicos, alfabloqueantes para el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata) pueden aumentar el efecto antihipertensivo

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de Amlodipino/Valsartán/Clortalidona es una tableta al día.

Amlodipino/Valsartán/Clortalidona 5 mg /160mg/ 12,5mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg o Clortalidona 12,5 mg solos.

Amlodipino/Valsartán /Clortalidona 10 mg/160 mg/25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg o Clortalidona 25 mg solos, o con Amlodipino/Valsartán/Clortalidona 5 mg/160 mg/12,5 mg .

Amlodipino 5 mg - Valsartan 160 mg - Clortalidona 25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 5 mg o valsartán 160 mg o Clortalidona 25 mg solos, o con Amlodipino/Valsartán/Clortalidona 5 mg/160 mg/12,5 mg.

Amlodipino 10 mg - Valsartan 160 mg - Clortalidona 12,5 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 160 mg o Clortalidona 12.5 mg solos, o con Amlodipino/Valsartán/Clortalidona 5 mg/160 mg/12,5 mg.

Amlodipino10 mg - Valsartan 320 mg - Clortalidona 25 mg puede administrarse en pacientes cuya presión arterial no se controla adecuadamente con amlodipino 10 mg o valsartán 320 mg o Clortalidona 25 mg solos, o con Amlodipino/Valsartán/Clortalidona 5 mg/160 mg/12,5 mg .

Amlodipino/Valsartán/Clortalidona puede administrarse con o sin alimentos.

Se recomienda la titulación de la dosis individual con los componentes (es decir, amlodipino, valsartán, Clortalidona) antes de cambiar a la combinación a dosis fija. Cuando sea clínicamente adecuado, se puede considerar el cambio directo desde la monoterapia a la combinación a dosis fija.

Insuficiencia renal

No hay datos clínicos disponibles en pacientes con insuficiencia renal grave. No se requiere un ajuste posológico en los pacientes con insuficiencia renal de leve a moderada. Se recomienda controlar los niveles de potasio y la creatinina en insuficiencia renal moderada.

Insuficiencia hepática Amlodipino/Valsartán /Clortalidona está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Debe tenerse precaución cuando se administre Amlodipino/Valsartán /Clortalidona a pacientes con insuficiencia hepática o trastornos biliares obstructivos. En pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada sin colestasis, la dosis máxima recomendada es 80 mg de valsartán. Pacientes de edad avanzada (65 años o mayores)

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Amlodipino/Valsartán /Clortalidona en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con la triple asociación en los cuales se evidencie la utilidad de administrar el producto con la asociación propuesta.

Adicionalmente, la indicación debe precisarse a pacientes que previamente han logrado control con el consumo de los tres principios activos por separado de manera simultánea en dosis que coincidan con alguna de las propuestas por el interesado o pacientes que no lograron control con biterapia con dos de los principios activos incluidos en la asociación propuesta.

3.1.4.4. GAVISCON INFANTIL

Expediente: 20169593 Radicado: 20191179212 Fecha: 13/09/2019 Interesado: RB (Health) Colombia S.A.S.

Composición: Cada sachet con 0.65 g de polvo contiene 225 mg de Alginato de Sodio + 87.5 mg de Alginato de Magnesio

Forma farmacéutica: Polvo

Indicaciones:

Gaviscon® Infantil está indicado como auxiliar para el tratamiento de regurgitación gástrica y reflujo gastroesofágico en bebés de 1 a 24 meses.

Gaviscon® Infantil ayuda a prevenir la regurgitación gástrica en bebés donde no se ha establecido completamente la capacidad del esfínter inferior del esófago.

Contraindicaciones:

No usar Gaviscon® Infantil en caso de:

Hipersensibilidad al alginato de sodio, alginato de magnesio o cualquiera de los componentes de la fórmula.

En bebés con casos conocidos de obstrucción intestinal y/o diarrea.

No debe usarse en situaciones en las que es probable una pérdida excesiva de agua, fiebre, diarrea, vómito o temperatura elevada.

No usar Gaviscon® Infantil en bebés con gastroenteritis, insuficiencia renal conocida o sospechada, ya que el contenido de sodio (aprox. 23.9 mg o 1.04 mmol por dosis) puede aumentar el riesgo de hipernatremia

Precauciones y advertencias:

Este medicamento contiene manitol. Puede producir efecto laxante leve.

Se debe realizar una revisión médica del bebé 7 días después de iniciar el tratamiento o antes si los síntomas empeoran, así como si se presentan cambios en la consistencia y frecuencia de las evacuaciones (diarrea / estreñimiento).

No se administre Gaviscon® Infantil más de seis veces en un período de 24 horas.

No ha sido establecido el empleo seguro y eficaz de Gaviscon® Infantil en menores de 1 mes.

No se utilice en prematuros.

No se administre Gaviscon® Infantil en niños mayores de 24 meses de edad, adultos o ancianos.

No debe ser empleado cuando se trate a bebés con una insuficiencia conocida o sospechada de la función renal.

No es necesario ajustar la dosis en bebés con insuficiencia hepática.

Ingesta accidental y sobredosis.

La sobredosis con Gaviscon® Infantil puede llevar a la formación de una masa intragástrica (por acumulación del alginato).

Manejo de sobredosis: En caso de sobredosis, consulte a su médico para el tratamiento más adecuado

Reacciones adversas:

El uso de Gaviscon® Infantil puede causar: hipersensibilidad (reacciones anafilácticas, prurito, erupción cutánea y urticaria), estreñimiento, diarrea, obstrucción intestinal, flatulencia, distensión abdominal y acumulación de alimento y/o medicamento no digerido (bezoar).

Interacciones:

Medicamentos: Especial cuidado para los bebés que se encuentren bajo un tratamiento médico o que estén próximos a recibir alguno.

Alimentos: No debe usarse con agentes espesantes o preparaciones de fórmula para bebés que contengan un agente espesante (se recomienda ver etiqueta de la fórmula infantil) ya que esto podría provocar un espesamiento excesivo del contenido del estómago.

En caso de no estar seguro para ambos casos, consultar con su médico antes de administrar Gaviscon® Infantil.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Abra el (los) sobre(s) y mezcle el contenido en agua o fórmula (preparada) inmediatamente antes de usarlo como se indica a continuación:

Este producto está indicado para bebés de 1 a 24 meses. Se requiere supervisión médica para bebés de 1 a 12 meses.

• Bebés con menos de 4.5 kg: use 1 sobre. • Bebés de 4.5 kg o más: use 2 sobres.

Hecha la mezcla, el producto debe ser administrado inmediatamente.

Bebés alimentados con fórmula para lactantes:

Mezcle cada sobre con 115 ml (4 oz fl) de fórmula (preparada) en el biberón.
Agite bien.
Alimente de forma normal.

Bebés alimentados con leche materna de 1 a 24 meses.

Mezcle cada sobre con 5 ml (1 cucharadita) de agua hervida y enfriar hasta que se forme una pasta suave.
Agregue otros 10 ml (2 cucharaditas) de agua hervida, enfriar y mezcle.

Para los bebés menores de 12 meses, se recomienda administrar Gaviscon® Infantil durante la alimentación al seno o al administrarle otros alimentos con una cuchara o un biberón.

Para los bebés mayores de 12 meses, se recomienda administrar Gaviscon® Infantil al final de cada comida con una cuchara o un biberón.

Agítese bien antes de usar.

No se administre Gaviscon® Infantil más de seis veces en un período de 24 horas. No exceder la dosis recomendada.

Condición de venta: Venta libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que la regurgitación gástrica es una condición de salud frecuente y habitualmente autolimitada, que en la mayoría de casos no requiere medicación y el manejo no farmacológico suele ser suficiente. El interesado presenta estudios incluyendo un número reducido de pacientes, con un corto seguimiento sin comparador activo, con criterios de inclusión que no reflejan el verdadero diagnóstico de enfermedad por reflujo gastroesofágico.

Adicionalmente, los estudios presentados en particular el RMEX01006/001 no evidencia diferencia significativa en la severidad de la emésis comparada con el placebo, con algunos eventos adversos que llevaron a hospitalización, los demás estudios no tienen análisis estadísticos del descenlace primario.

Por lo tanto, la Sala recomienda que el interesado allegue estudios con adecuada metodología que incluyen niños con una condición que amerite el tratamiento farmacológico y que los desenlaces evaluados sean de relevancia clínica.

Sobre la indicación a estudiar, la Sala considera que debe estar relacionada con enfermedad por reflujo gastroesofágico y no al síntoma de la regurgitación, puesto que por si misma no es una condición patológica, parece más bien una condición fisiológica de la mayoría de niños recién nacidos.

3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica

3.1.5.1. AMILMETACRESOL 0.6MG + ALCOHOL 2,4 DICLOROBENCÍLICO 1.2MG, TABLETAS DE DISOLUCIÓN BUCAL

Expediente: 20165895 Radicado: 20191126513 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 0.6 mg de Amilmetacresol + 1.2 mg de Alcohol 2,4 Diclorobencílico

Forma farmacéutica: Tabletas de disolución bucal

Indicaciones: Antiséptico, proporciona alivio para irritaciones y dolores de garganta.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a alguno de los ingredientes. No se recomienda para niños menores de 12 años, mujeres embarazadas o lactando.

Precauciones y advertencias:

Los niños pequeños pueden ahogarse con las tabletas, mantenga fuera del alcance de los niños. Consulte a su médico antes de usar si usted es diabético (ya que las tabletas contienen sacarosa) o tiene alergia a alguno de los ingredientes. Si usted presenta fiebre alta, dolor de garganta intenso o dolor de cabeza persistente, debe consultar a su médico antes de su uso.

Reacciones adversas: No aplica

Interacciones: No aplica

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Disuelva una tableta lentamente en la boca cada 2-3 horas según sea necesario. No tome más de 12 tabletas en 24 horas. Consulte a su médico si los síntomas persisten.

Condición de venta: Venta libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191126513

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.2. FLUOMIZIN 10mg Tabletas vaginales

Expediente: 20168732 Radicado: 20191167072 Fecha: 28/08/2019 Interesado: Gedeon Richter Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 10 mg de Cloruro de Decualinio

Forma farmacéutica: Tableta vaginal

Indicaciones: Fluomizin está indicado para el tratamiento de la vaginosis bacteriana

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo. Ulceración del epitelio vaginal y de la porción vaginal del útero Las mujeres jóvenes que no han tenido la menstruación y que, por tanto, no han alcanzado la madurez sexual no deben usar Fluomizin

Precauciones y advertencias:

No se recomienda el uso intravaginal de jabones, espermicidas o lavados vaginales durante el tratamiento con Fluomizin. Como en todos los casos de infección vaginal, no se recomienda mantener relaciones sexuales sin protección durante el tratamiento con Fluomizin.

Fluomizin no reduce la eficacia de los preservativos de látex. Este producto puede reducir la eficacia de los preservativos que no sean de látex o los diafragmas. Por lo tanto, se deben usar métodos anticonceptivos alternativos durante al menos las 12 horas siguientes al tratamiento.

No use Fluomizin durante las 12 horas previas al parto para minimizar la exposición del recién nacido al cloruro de decualinio. Dadas las circunstancias, informe a su médico.

Detenga el tratamiento durante la fase de hemorragia más profusa de la menstruación y reanúdelo a continuación.

Si los síntomas persisten al final del tratamiento o reaparecen posteriormente, consulte a su médico.

La administración de una dosis diaria más elevada o de un tratamiento inicial más prolongado de lo recomendado puede aumentar el riesgo de ulceración vaginal.

No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del tratamiento de la vaginosis bacteriana en mujeres menores de 18 años o mayores de 55 años.

Reacciones adversas:

Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de ellos son leves y transitorios. A veces los síntomas de las infecciones vaginales (tales como prurito, ardor y flujo) pueden empeorar al inicio del tratamiento, antes de que empiecen a mejorar. En estos casos, debe continuar con el tratamiento, pero si las molestias persisten, consulte a su médico tan pronto como sea posible.

Frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 10 personas):

Flujo vaginal
Prurito o ardor vaginal
Infección vaginal por levaduras

Poco frecuentes (puede afectar hasta 1 de cada 100 personas):

Sangrado vaginal
Dolor vaginal
Inflamación de la vagina (vaginitis) y de la vulva
Vaginosis bacteriana
Infecciones fúngicas de la piel
Dolor de cabeza
Náuseas

Frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles):

Ulceraciones de la mucosa vaginal, si el revestimiento vaginal ya presenta lesiones antes del tratamiento
Sangrado uterino
Enrojecimiento
Sequedad vaginal
Inflamación de la vagina
Reacción alérgica con síntomas como erupción, inflamación o picor
Fiebre.

Notificación de efectos adversos: Consulte a su médico si experimenta algún efecto adverso.

Esto incluye cualquier posible efecto adverso que no se mencione en el prospecto.

Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento

Interacciones:

Las sustancias aniónicas, como jabones, detergentes y surfactantes, pueden reducir la actividad del cloruro de decualinio. Por tanto, no se recomienda el uso intravaginal simultáneo de jabones, espermicidas o lavados vaginales. Fluomizin no debilita la funcionalidad de los preservativos de látex. No se dispone de datos sobre su interacción con preservativos que no sean de látex ni con otros métodos anticonceptivos intravaginales, por 3 de 7 lo que no se recomienda su uso concomitante con Fluomizin durante al menos 12 horas después del tratamiento.

Vía de administración: Vaginal

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación: Una tableta vaginal diaria durante seis días.

Las tabletas vaginales se insertan profundamente en la vagina por la noche antes de irse a dormir. Esto se puede realizar mejor en posición reclinada con las piernas ligeramente flexionadas.

El tratamiento debe interrumpirse durante la menstruación y continuarse posteriormente.

Aunque el flujo y la inflamación suelen aliviarse al cabo de 24 a 72 horas, se continuará el tratamiento incluso en caso de no sentir molestias subjetivas (prurito, flujo, olor).

Si el tratamiento dura menos de 6 días puede ocurrir una recaída.

Fluomizin contiene excipientes que no se disuelven totalmente, de forma que ocasionalmente se pueden encontrar restos del comprimido en la ropa interior. Esto no reviste importancia en relación con la eficacia del tratamiento con Fluomizin. La tableta no mancha la ropa interior, pero para su propia comodidad, puede utilizar una toalla higiénica o un protector para ropa interior.

En casos raros de vagina muy seca, es posible que la tableta vaginal no se disuelva y se expulse en forma intacta. Como consecuencia, el tratamiento no resulta óptimo. Con el fin de prevenir este efecto, se puede humedecer la tableta vaginal con una gota de agua antes de su inserción.

Mujeres mayores de 55 años:

No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en mujeres mayores de 55 años.

Población pediátrica: No se dispone de datos sobre la eficacia y la seguridad del cloruro de decualinio en menores de 18 años.

Grupo etario: Mujeres entre 18 – 55 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20191167072
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191167072

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.3. WINADINE® SUSPENSIÓN

Expediente: 20168803 Radicado: 20191168037 Fecha: 29/08/2019 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada 5 mL de suspensión contiene 325 mg de Acetaminofén + 30 mg de Fosfato de Codeína

Forma farmacéutica: Suspensión

Indicaciones:

Analgésico indicado en mayores de 12 años, en el manejo del dolor moderado a severo, de trastornos dolorosos tales como cefalea, dismenorrea, procesos de dolor músculoesquelético, mialgias y coadyuvante en el manejo del dolor por cáncer, entre otros.

Contraindicaciones:

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a los componentes, depresión respiratoria, estados asmáticos, pacientes metabolizadores ultra-rápidos de CYP2D6, pacientes con trauma cráneo encefálico con aumento de la presión intracraneal; tercer trimestre del embarazo, parto, y lactancia. No administrar en menores de doce años.

Contraindicaciones relativas al acetaminofén:

No se debe utilizar en pacientes con:

• Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa. • Hipersensibilidad conocida al acetaminofén o a cualquiera de los excipientes de la formulación. • Deterioro de la función hepática (por ejemplo, debido a la hepatitis). • Con síndrome de Gilbert. • Deterioro de la función renal.

Contraindicaciones relativas a la codeína:

El uso de codeína se contraindica en niños en los que pueda existir un compromiso de la respiración como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

La codeína se contraindica en pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía / adenoidectomía para el manejo de síndrome de apnea obstructiva del sueño, ya que estos pacientes son más susceptibles a las reacciones adversas respiratorias.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones de uso

Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal, ascitis, toxemia del embarazo, shock hipovolémico o séptico, depresión severa del sistema nervioso, extrema precaución en pacientes con hipercapnia, anoxia, convulsión, alcoholismo agudo, hipotiroidismo no controlado, EPOC.

Metabolizadores ultra-rápidos:

En metabolizadores ultra-rápidos de codeína / opioides, hay un incremento en el riesgo de desarrollar toxicidad por opioides aún a dosis bajas. La prevalencia de metabolizadores ultrarápidos CYP2D6 difiere de acuerdo al grupo étnico y racial y ha sido estimada en 1.2%-2% en asiáticos, 1%-6.5% en caucásicos, 3,4%-6,5% en afroamericanos y 29% en africanos y etíopes.

Los síntomas de la intoxicación por opioides incluyen náuseas, vómito, constipación, pérdida del apetito y somnolencia. En los casos severos puede incluir síntomas de depresión circulatoria y depresión.

La codeína no está recomendada para el uso en mayores de 12 años en quienes la función respiratoria puede estar comprometida.

Advertencias y precauciones relativas al acetaminofén:

El acetaminofén no debe tomarse durante periodos prolongados de tiempo o en dosis mayores, sin consultar a un médico u odontólogo. Si hay alguna sospecha, aunque modesta, de una sobredosis de acetaminofén, un médico debe ser contactado inmediatamente.

El acetaminofén deberá darse con cuidado a pacientes que tienen deterioro de la función hepática o renal; el British National Formulary (BNF) 61 recomienda evitar las dosis grandes en pacientes que tienen deterioro de la función hepática. También deberá darse con cuidado a los pacientes que tienen dependencia de alcohol, malnutrición crónica, o deshidratación.

Puede ocurrir hepatotoxicidad con el acetaminofén aún en dosis terapéuticas, después de períodos cortos de tratamiento y en pacientes con enfermedad hepática pre-existente. Debe tenerse precaución en los pacientes que tengan una hipersensibilidad subyacente a la aspirina y/o medicamentos antiinflamatorios no esteroideos AINEs.

Reacciones cutáneas severas: Se han reportado reacciones cutáneas que pueden amenazar la vida como el síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y la necrólisis epidérmica tóxica (NET) con el uso de acetaminofén. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y monitorear de cerca las reacciones cutáneas. Si se presentan signos y síntomas de SSJ y NET (por ejemplo rash o erupción cutánea frecuentemente con ampollas o lesiones en mucosas) los pacientes deben suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y consultar al médico.

Precauciones y advertencias relativas a la codeína:

Solo deben ser utilizados para el tratamiento del dolor moderado a severo en pacientes mayores de 12 años de edad, cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como el paracetamol o los AINEs.

La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. Se deberá informar a los pacientes o a sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor, o si presentan señales de alarma.

Reacciones adversas:

Efectos adversos asociados a acetaminofen:

Los efectos adversos del acetaminofén son poco frecuentes y por lo general leves, aunque se ha informado de reacciones hematológicas ocasionales que incluyen trombocitopenia, leucopenia, pancitopenia, neutropenia y agranulocitosis. Se han descrito casos de agranulocitosis, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, pustulosis exantematosa aguda generalizada, hepatitis citolítica, las cuales algunas veces pueden llevar a falla hepática aguda. En ocasiones pueden sobrevenir erupciones cutáneas y otras reacciones de hipersensibilidad. Se han informado algunos casos de hipotensión y taquicardia.

La sobredosis de acetaminofén puede dar lugar a daño hepático grave y en ocasiones necrosis aguda de los túbulos renales. El tratamiento pronto con acetilcisteína o metionina es esencial y se examina en el aparte dedicado a sobredosis.

En casos aislados, después de la ingesta de acetaminofén, pueden ocurrir reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, náuseas, sudoración, edema angioneurótico, dificultad respiratoria, y caída de la presión arterial.

Carcinogenicidad:

En un estudio prospectivo de cohorte en el cual participaron más de 64.000 hombres y mujeres entre 50 y 76 años de edad se encontró que el uso del acetaminofén durante más de 4 días a la semana durante más de 4 años se asoció con un aumento del doble en el riesgo de enfermedades malignas de la sangre. Los autores consideraron que se necesitaban otros estudios prospectivos antes de poder hacer alguna recomendación acerca del uso del acetaminofén.

Efectos en sistema sanguíneo y linfático:

Muy raros: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.

Desconocido: Agranulocitosis, anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa 6 fosfato deshidrogenasa.

Efectos sobre el sistema cardiovascular:

En grandes estudios de cohorte se ha demostrado una asociación entre el uso de analgésicos no opioides, incluido el acetaminofén, y un aumento significativo del riesgo de hipertensión en mujeres; otros estudios similares en hombres han arrojado resultados equívocos pero sugieren un incremento más moderado del riesgo. También se ha sugerido que la hipertensión puede haber sido causada por el dolor mismo o que es más probable detectarla en los pacientes que toman más acetaminofén debido a una mayor frecuencia de visitas al médico.

Desconocido: Síndrome de Kounis

Efectos sobre el oído:

En un estudio en el cual se aplicó un cuestionario a casi 27.000 profesionales de la salud de sexo masculino de 40 años de edad en adelante se examinó la asociación entre la pérdida de la audición y el uso regular de aspirina, AINES y acetaminofen. Durante 369.079 personasaños de seguimiento, se informó de 3488 casos de pérdida de la audición; se encontró que el uso regular de analgésicos (definido como 2 o más veces a la semana) se asoció de forma independiente con un aumento del riesgo de pérdida de la audición con los tres tipos de analgésicos. La proporción de riesgo de pérdida de la audición en usuarios regulares de acetaminofén fue de 1,22 en comparación con los que usaban analgésicos con menos frecuencia; el riesgo también aumentó al aumentar la duración del uso. El uso concomitante de más de un tipo de analgésico también tuvo un efecto aditivo sobre el riesgo.

Efectos sobre los riñones:

El abuso o el uso excesivo prolongado de analgésicos, incluido el acetaminofén, pueden producir nefropatía. Ver también el aparte Sobredosis.

Efectos sobre el metabolismo:

El uso de acetaminofén, solo o con otros fármacos (ej. Flucloxacilina), se ha asociado con acumulación de ácido piroglutámico, lo cual da lugar a la excreción de ácido piroglutámico en la orina (5-oxoprolinuria) y acidosis metabólica con amplia brecha aniónica.

Efectos sobre el tracto respiratorio:

Desconocido: Broncoespasmo

Los resultados de un estudio de casos y controles han sugerido que el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén se puede asociar con asma. Sin embargo, el Comité de Seguridad de Medicamentos (CSM) del Reino Unido ha comentado que los resultados de este estudio no alteran ningún consejo con respecto al uso de acetaminofén y que este sigue siendo un analgésico seguro y efectivo para muchos pacientes incluidos los asmáticos.

Más adelante, otros han encontrado un aumento de la prevalencia de asma y EPOC con el uso frecuente (diario o semanal) de acetaminofén. También se ha sugerido un vínculo entre el uso del acetaminofén en el embarazo y el asma en los niños. Sin embargo, en una revisión se afirmó que se han producido muy pocos informes reales de asma causada por acetaminofén; además, broncoespasmo no es una característica reconocida de la sobredosis de acetaminofén. Esta revisión concluyó la improbabilidad de un vínculo firme entre el uso del acetaminofén y el asma.

En otro estudio de cuestionario realizado por el mismo grupo con la participación de 322.959 adolescentes de 13 a 14 años de edad de 50 países, también se encontró que el uso reciente de acetaminofén aumenta el riesgo de asma, rinoconjuntivitis y eczema. No obstante, después de considerar el primer estudio, el CHM del Reino Unido expresó preocupaciones por la interpretación de los datos y concluyó que estos no arrojaron evidencia firme de que el uso del acetaminofén en la infancia pueda causar asma; el CHM reiteró que el acetaminofén sigue siendo un analgésico seguro y adecuado para los niños.

Hipersensibilidad:

Se han presentado reacciones caracterizadas por urticaria, disnea e hipotensión después del uso de acetaminofén en adultos y niños. También se ha informado de angioedema. Se han descrito erupciones fijas por fármacos, confirmadas por la repetición del estímulo, y ha habido casos de necrolisis epidérmica tóxica.

Trastornos de la piel y subcutáneos:

Muy raros: eritema, urticaria, erupción.

Desconocidos: Necrolisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantematosa generalizada aguda, erupción medicamentosa fija que puede ser fatal.

Trastornos hepatobiliares:

Desconocido: Hepatitis citolítica que puede llevar a falla hepática aguda

Efectos adversos asociados a codeina:

La codeína tiene mínimos efectos adversos en las dosis orales usuales, sin embargo, la codeína comparte la potencialidad tóxica de los agonistas opiáceos. Grandes dosis de codeína (superiores a 240 mg en 24 horas) pueden originar los efectos indeseables de la morfina incluyendo depresión respiratoria, náuseas, desvanecimiento, somnolencia y estreñimiento. La depresión respiratoria es el riesgo más importante en sobredosis con el uso de opiáceos. En individuos con desórdenes respiratorios preexistentes este efecto puede llegar a amenazar la vida. La naloxona, antagonista de los narcóticos, ha sido empleada exitosamente en la reversión de este efecto adverso. Otros efectos adversos sobre el SNC incluyen desvanecimiento, disturbios visuales, depresión, sedación, nerviosismo y muy raramente delirio e insomnio. Los efectos adversos (no relacionados con el SNC) pueden incluir náusea, vómito, constipación, retención urinaria y oliguria en individuos con hipertrofia prostática. Muy rara ocurrencia de pancreatitis. El uso prolongado del fosfato de codeína en altas dosis ha producido dependencia en una pequeña proporción de usuarios. Además, los síntomas de deprivación pueden desarrollarse pero en forma más leve que los presentados con morfina. Los efectos teratogénicos de los opiáceos sobre el feto humano no son completamente conocidos y por ello deben ser evitados en las mujeres embarazadas.

Interacciones:

Interacciones asociadas a acetaminofen:

El riesgo de toxicidad del acetaminofén puede estar aumentado en los pacientes que reciben otros fármacos potencialmente hepatotóxicos o fármacos que inducen las enzimas microsomales del hígado como ciertos antiepilépticos (como fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, topiramato), rifampicina y alcohol. La inducción del metabolismo resulta en una producción elevada del metabolito oxidativo hepatotóxico del acetaminofén. La hepatotoxicidad de este metabolito puede ocurrir si excede la capacidad normal de unión de la glutatión. La absorción de acetaminofén puede resultar acelerada por fármacos como la metoclopramida. La excreción se puede afectar y las concentraciones plasmáticas se pueden alterar cuando se da con probenecid. La colestiramina reduce la absorción del acetaminofén si se da dentro de la hora siguiente al acetaminofén.

Cuando se administra, durante o en las primeras semanas después de una terapia con medicamentos que conducen a la inducción de enzimas en el hígado, por ejemplo, algunos hipnóticos, antiepilépticos (incluyendo fenobarbital, fenitoína y carbamazepina) y rifampicina, el acetaminofén en dosis que en circunstancias normales sería inofensivo puede causar daño hepático. Lo mismo se aplica al abuso de alcohol.

La ingesta simultánea de sustancias que retrasan el vaciamiento gástrico, tales como propantelina, pueden disminuir la absorción de acetaminofén, lo que retrasa su inicio de acción. A la inversa, los fármacos que aceleran el vaciamiento gástrico, tales como metoclopramida, pueden acelerar la absorción de acetaminofén y su inicio de acción.

Antibacterianos:

Las concentraciones plasmáticas de acetaminofén consideradas como indicación para el tratamiento con antídoto (ver Sobredosis) deberán reducirse a la mitad en pacientes que reciben medicamentos inductores de las enzimas como la rifampicina. Se ha informado de hepatotoxicidad grave a dosis terapéuticas o sobredosis moderadas de acetaminofén en pacientes que reciben isoniacida, sola o con otros fármacos para la tuberculosis

La administración concomitante de flucloxacillina con acetaminofén puede llevar a acidosis metabólica, particularmente pacientes con factores de riesgo de depleción de glutatión, como sepsis, malnutrición y alcoholismo crónico.

El acetaminofén puede disminuir considerablemente la excreción de cloranfenicol, lo que implica el riesgo de aumento de la toxicidad.

Anticoagulantes:

El acetaminofén puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que toman warfarina y otros antagonistas de la vitamina K. Los pacientes que toman acetaminofén y antagonistas de la vitamina K deben ser monitorizados para la coagulación apropiada y complicaciones hemorrágicas.

Antiepilépticos

Antivirales:

La administración de acetaminofén concurrentemente con zidovudina (AZT) aumenta la tendencia a desarrollar neutropenia. Excepto bajo recomendación médica, la administración concomitante de acetaminofén y zidovudina debe ser evitada.

La información sobre los efectos adversos hepáticos que se asocian con el uso del acetaminofén con fármacos antivirales, se describen a continuación:

Tres pacientes tuvieron incrementos en los valores de enzimas hepáticas cuando se administró acetaminofen 1 g dos o tres veces al día en los mismos tres días a la semana con el interferón alfa, a la vez recibieron vinblastina cada tres semanas. También se ha encontrado que el acetaminofén aumenta el efecto antiviral del interferón alfa en pacientes sanos.

Se ha presentado hepatotoxicidad grave después del uso de acetaminofen en pacientes que tomaban zidovudina y co-trimoxazole3 Sin embargo, ni los estudios a corto, ni a largo plazo (este último también en un paciente individual) han demostrado alteraciones de la eliminación de zidovudina en pacientes que toman zidovudina y acetaminofén.

Probenecid:

El tratamiento previo con probenecid puede reducir la depuración del acetaminofén y aumentar su vida media plasmática. Aunque la excreción urinaria de los conjugados sulfato y glucurónido del acetaminofén está reducida, la del acetaminofén no sufre cambios.

Interacciones asociadas a codeina:

El uso concomitante de opioides, incluyendo codeína, con benzodiacepinas, puede resultar en sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, se reserva la prescripción concomitante de codeína y benzodiacepinas para uso en pacientes en quienes las opciones de tratamiento alternativo son inadecuadas.

Si se toma la decisión de prescribir concomitantemente codeína con benzodiacepinas, prescribir las dosis mínimas efectivas y una duración mínima del uso concomitante, con estrecho seguimiento a los pacientes para signos y síntomas de sedación y depresión respiratoria. Ver Interacciones.

El uso concomitante de opioides, incluyendo codeína, con alcohol puede resultar en sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. El uso concomitante con alcohol no es recomendado.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosis: Adultos y mayores de 12 años: 5 cc de Winadeine® Suspensión 3-4 veces al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica (suspensión)
Información para Prescribir Versión Acetaminofén GLU V4-LRC-22-Nov-2013 + Codeína GLUV3 –LRC-16-Diciembre -2016. Revisión Agosto de 2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.4. VIVIFLOR TABLETAS VAGINALES

Expediente: 20169379 Radicado: 20191176590 Fecha: 10/09/2019 Interesado: Gedeon Richter Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta vaginal contiene 100 millones de Lactobacillus acidophilus (L. acidophilus) viables + 0,03 mg de Estriol

Forma farmacéutica: Tableta vaginal

Indicaciones:

Vaginitis atrófica (atrofia vaginal sintomática) debida a la deficiencia de estrógenos durante la menopausia y la posmenopausia, o como medicación concomitante para la terapia sistémica de reemplazo hormonal.
Restablecimiento de la flora de Lactobacillus después del tratamiento local y/o sistémico con agentes antiinfecciosos.
Tratamiento del flujo vaginal de origen desconocido o casos leves a intermedios de vaginosis bacteriana y candidiasis, donde el uso de la terapia antiinfecciosa no es necesaria.

Otra posible aplicación adicional es el tratamiento preventivo de las infecciones vaginales recurrentes.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activo
Presencia de cáncer, sospecha de cáncer o antecedentes de cáncer de mama.
Conocimiento o sospecha de tumores malignos dependientes de estrógenos (especialmente carcinoma endometrial).
Conocimiento o sospecha de endometriosis
Hiperplasia endometrial sin tratamiento
Sangrado inexplicable en el área genital
Vaginitis con inflamación grave e infiltrados purulentos.
Tromboembolia venosa idiopática previa o presente (especialmente trombosis venosa profunda, embolia pulmonar)
Trombofilia conocida (por ejemplo, deficiencia de la proteína C, proteína S o de antitrombina)
Embolia arterial activa o reciente (especialmente angina de pecho, infarto de miocardio)
Hepatopatía aguda o antecedentes de hepatopatía, siempre y cuando los valores de las enzimas hepáticas relevantes no hayan regresado a la normalidad
Porfiria
No se debe usar Viviflor en niñas antes de la pubertad.

Precauciones y advertencias:

Viviflor contiene solo una pequeña cantidad de estriol y solamente se absorbe una pequeña cantidad del mismo.

Solamente existen riesgos mínimos durante el uso a corto plazo del producto (durante un periodo de 6 a 12 días) en presencia de insuficiencia grave de la función hepática, renal y cardíaca, epilepsia o migraña (o antecedentes de estas enfermedades), hipertensión, diabetes mellitus, porfiria e hiperlipidemia. Esto también aplica en el caso de las pacientes con prurito intenso, herpes gestacional o exacerbación de otoesclerosis durante el embarazo temprano, y en aquellas mujeres con antecedentes de tromboflebitis o de eventos de tromboembolia.

Sin embargo, en caso de que alguna de estas enfermedades empeore, se debe descontinuar el tratamiento con Viviflor. Esto también aplica en caso de que ocurra sangrado vaginal anormal durante el uso.

Las siguientes advertencias adicionales aplican durante el tratamiento a largo plazo con Viviflor.

Solo se debe iniciar el tratamiento con estrógenos con el objetivo de tratar los síntomas de la posmenopausia que generan un impacto negativo en la calidad de vida. Al igual que con otros medicamentos con base en estrógenos, es necesario hacer una evaluación estricta de los riesgos y los beneficios, por lo menos una vez al año. El tratamiento solamente se debe continuar si los beneficios son mayores a los riesgos.

Exámenes médicos/de seguimiento

Antes de iniciar/reanudar el tratamiento, es necesario registrar la historia clínica y personal completa de la paciente. Además, la paciente debe someterse regularmente a exámenes físicos y ginecológicos exhaustivos durante el tratamiento con Viviflor. La frecuencia y la naturaleza de los exámenes deben basarse en la situación de riesgo específica de cada paciente. Se debe advertir a las pacientes sobre qué tipo de cambios (p. ej., sangrado vaginal inesperado o cambios en las mamas) deben informar al médico.

Los exámenes, incluidos los procedimientos de diagnóstico por imágenes, como la mamografía, deben llevarse a cabo de acuerdo con las prácticas de detección vigente estándar y con las necesidades clínicas de cada paciente.

Situaciones en las cuales se requiere supervisión médica especial

Las pacientes posmenopáusicas con atrofia vaginal que están en tratamiento de mantenimiento con Viviflor deben estar bajo supervisión estricta si se presenta o se ha presentado anteriormente alguna de las siguientes situaciones/afecciones, o si ha empeorado durante el embarazo o durante el tratamiento previo con hormonas.

Esto también aplica si alguna de las afecciones o situaciones que se mencionan a continuación se presenta o empeora durante el ciclo actual de tratamiento con Viviflor.

Factores de riesgo de tumores dependientes de estrógenos, p. ej., presencia de cáncer de mama en un familiar de primer grado.
Antecedentes de hiperplasia endometrial
Leiomioma (fibromas uterinos) o endometriosis
Factores de riesgo de trastornos tromboembólicos
Migraña o cefalea graves
Lupus eritematoso sistémico
Hepatopatía (p.ej., adenoma hepático)
Diabetes mellitus con o sin compromiso vascular
Colelitiasis
Hipertensión
Epilepsia
Asma
Otoesclerosis

Razones para suspender inmediatamente el tratamiento de mantenimiento

El tratamiento se debe suspender en presencia de contraindicaciones y en las siguientes situaciones:

Ictericia o deterioro de la función hepática
Aumento significativo de la presión arterial
Presencia por primera vez de cefaleas similares a la migraña o el aumento en la frecuencia de cefaleas intensas.

Hiperplasia endometrial

El riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma aumenta con la administración de estrógenos por vía oral en monoterapia, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógenos. No se ha establecido el incremento en el riesgo de hiperplasia endometrial o cáncer uterino en el caso de la administración por vía vaginal de estriol en monoterapia. Si se requiere el tratamiento a largo plazo, se recomienda hacer exámenes regularmente, no obstante, prestando especial atención a los síntomas que sugieran la presencia de hiperplasia o neoplasia endometriales.

Si se presenta sangrado intercurrente durante el tratamiento o este persiste después de finalizar el tratamiento, es necesario investigar las causas. Es necesario realizar una biopsia con el fin de descartar la degeneración neoplásica.

La estimulación sin control con estrógenos puede causar una transformación premaligna de las lesiones endometriales residuales. Por lo tanto, el medicamento se debe utilizar con precaución en mujeres que se han sometido a histerectomía a causa de una endometriosis, y en aquellas que presentan endometriosis residual.

Cáncer de mama, uterino y ovárico

El tratamiento sistémico con estrógenos puede incrementar el riesgo de ciertos tipos de cáncer, especialmente cáncer uterino, ovárico y mamario. Las tabletas vaginales Viviflor se administran por vía tópica, contienen dosis bajas de estriol y la absorción sistémica de estriol después de la administración de Viviflor es mínima y transitoria. En consecuencia, no se espera que aumente el riesgo de cáncer como consecuencia del tratamiento con Viviflor.

Tromboembolia venosa, accidente cerebrovascular y cardiopatía coronaria

El tratamiento de reemplazo hormonal con efectos sistémicos se asocia con el aumento en el riesgo de tromboembolia venosa (TEV), accidente cerebrovascular y cardiopatía coronaria.

Las tabletas vaginales Viviflor, que contienen dosis bajas de estriol y se administran por vía tópica, no deberían aumentar el riesgo de TEV, accidente cerebrovascular o cardiopatía coronaria.

Los factores de riesgo generalmente reconocidos de la TEV incluyen antecedentes familiares de TEV, sobrepeso importante (IMC >30 mg/m2) y lupus eritematoso sistémico (LES). No existe un consenso sobre el posible papel de las venas varicosas en el caso de la TEV. Se recomienda el monitoreo estricto de estas pacientes.

Otras enfermedades

Los estrógenos con efectos sistémicos pueden causar retención de líquidos o causar un aumento en el nivel de triglicéridos plasmáticos. Por lo tanto, las pacientes con cardiopatía, insuficiencia renal o hipertrigliceridemia preexistente deben ser monitoreadas estrictamente durante las primeras semanas de tratamiento. Las tabletas vaginales Viviflor contienen dosis bajas de estriol para el tratamiento por vía tópica, por eso, no se espera que causen efectos sistémicos.

Es necesario monitorear estrictamente a las pacientes con insuficiencia renal grave, ya que esta enfermedad puede causar el aumento del nivel de estriol en la sangre.

Reacciones adversas:

Los efectos adversos observados en los ensayos clínicos con Viviflor y durante el periodo de vigilancia posterior a la comercialización se presentan a continuación, según la clasificación por órganos y sistemas y la frecuencia, la cual se define como sigue: Poco frecuentes (≥1/1000, <1/100), raros (≥l /10 000, <1/1000).

Sistema inmunitario Raros: Reacciones alérgicas con enrojecimiento y prurito

Sistema reproductor y mamas: Infrecuente: Prurito vulvovaginal, flujo vulvovaginal, sensación de ardor vulvovaginal (especialmente al inicio del tratamiento)

Infecciones e infestaciones Infrecuente: Vaginitis

No se espera que se presenten efectos bucales negativos en caso de administración accidental por vía oral.

Interacciones:

Lactobacillus acidophilus es sensible a varios medicamentos antiinfecciosos (locales o sistémicos). El tratamiento simultáneo con estos medicamentos puede causar la reducción de la eficacia de Viviflor.

Debido a que el contenido de estriol en Viviflor es muy bajo y a que el modo de administración es tópico, es improbable que se presenten interacciones clínicamente importantes.

No se dispone de estudios sobre las posibles interacciones entre las tabletas vaginales Viviflor y los productos con látex (p. ej., condones, diafragmas, etc.). Como precaución, se deben usar otros métodos anticonceptivos de ser necesario, durante el uso de Viviflor y en los primeros días después de suspender el tratamiento.

Vía de administración: Vagina

Dosificación y Grupo etario:

Terapia de restablecimiento, flujo vaginal de origen desconocido, infección vaginal: Una tableta vaginal diariamente durante 6 a 12 días.

Durante la menstruación se debe interrumpir el tratamiento para reanudarlo después de que esta finalice.

Vaginitis atrófica, atrofia vaginal sintomática:

Una tableta vaginal diariamente durante 12 días como mínimo.

Posteriormente, se recomienda administrar una dosis de mantenimiento de 1 tableta vaginal de 2 a 3 días por semana.

Para iniciar y continuar el tratamiento de los síntomas de la posmenopausia, se debe usar la menor dosis eficaz durante el periodo de tiempo más corto que se requiera

Modo de administración

Las tabletas vaginales se deben insertar de manera profunda en la vagina por la noche antes de irse a dormir. Es mejor insertarlo estando en posición reclinada con las piernas ligeramente dobladas.

Recomendaciones especiales para la posología:

Pacientes adultas mayores No es necesario hacer ajustes de dosis de acuerdo con la edad.

Niños y adolescentes El uso de Viviflor está contraindicado en niñas antes de la menarquia. En el caso de las adolescentes que ya han tenido su primer periodo, si se indica el medicamento, se recomienda la misma dosis de las mujeres adultas.

Insuficiencia renal: No se ha estudiado Viviflor en pacientes con insuficiencia renal, sin embargo, es probable que no sea necesario ajustar la dosis.

Insuficiencia hepática:

No se ha estudiado Viviflor en pacientes con insuficiencia hepática. Al igual que con todas las hormonas sexuales, Viviflor también está contraindicado en presencia de insuficiencia hepática grave

Grupo etario: Mujeres mayores de 16 años que han alcanzado la madurez sexual (menarquia)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20191176590
Información para Prescribir allegado mediante radicado No. 20191176590

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios con la concentración y forma farmacéutica para cada una de las indicaciones solicitadas de una manera organizada y completa, dado que lo allegado corresponde en su mayoría a la mención de algunos estudios, a alusión a conclusiones de los autores y resúmenes no estructurados de otros estudios.

Las limitaciones de la información allegada no permiten hacer una evaluación adecuada del producto en las indicaciones solicitadas.

3.1.5.5. NIFE-PAR 5 MG / ML SOLUCIÓN ORAL

Expediente: 20169677 Radicado: 20191179904 Fecha: 13/09/2019 Interesado: Phama-Etics S.A.S.

Composición: Cada mL de solución oral contiene 5 mg de Nifedipino

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones:

Retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de 4 o más contracciones cada 30 minutos.
dilatación de cuello uterino de 1 a 3 cm. (0 a 3 cm para mujeres nulíparas) y borrado del cuello uterino en más del 50%.
edad de al menos 18 años
edad gestacional de 24 a 33 semanas completas
frecuencia cardiaca fetal normal.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al nifedipino o a alguno de los excipientes

No se utilizará en caso de shock cardiovascular, eclampsia, ó en pacientes afectadas de cardiopatías crónicas.

Nife-par está contraindicado en casos de hipotensión marcada (hipotensión severa con una presión sistólica <90 mm Hg), hipertensión, insuficiencia cardíaca manifiesta y estenosis aórtica severa.

El tratamiento con Nife-par está contraindicado en presencia de situaciones de alto gasto, tales como hipertiroidismo.

No utilizar en las siguientes situaciones:

Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas
Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación
Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal
Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato
Muerte intrauterina del feto
Sospecha de infección intrauterina
Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta )
Cualquier otra condición de la madre ó del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa.

El tratamiento con Nife-par está contraindicado en presencia de angina inestable y en caso de haber sufrido un infarto de miocardio recientemente.

No se administrará concomitantemente con ritodrina. No se administrará concomitantemente con rifampicina ya que la inducción enzimática de la misma reduce los niveles plasmáticos de nifedipino

Precauciones y advertencias:

La administración concomitante con otros fármacos vasoactivos como sulfato magnésico y atosiban se realizará únicamente cuando esté justificado por la edad gestacional, y se realizará siempre bajo estricta supervisión y precauciones especiales de empleo.

Durante la administración se debe monitorizar la frecuencia cardíaca y la tensión arterial materna, así como llevar a cabo un registro carditocográfico externo una hora después de la primera dosis de nifedipino y mantener o repetir según evolución de la dinámica uterina y en todo caso a las 24 horas.

El tratamiento con Nife-par puede producir un descenso exagerado de la presión sanguínea, acompañado de taquicardia refleja, lo que puede dar lugar a complicaciones.

El nifedipino se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4. Por ello, los fármacos que influyen en este sistema enzimático pueden alterar el metabolismo o el aclaramiento de nifedipino.

Se controlará especialmente la presión arterial y la función uterina cuando se coadministre Nife-par con estos fármacos, considerando, en caso necesario, un ajuste de la dosis.

Las pacientes con función hepática alterada deberán ser vigiladas estrechamente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis.

Los medicamentos con actividad tocolítica como los bloqueantes del canal del calcio se asocian con un incremento del riesgo de edema pulmonar y por lo tanto, nifedipino debe usarse con precaución en casos de embarazos múltiples y diabetes.

La experiencia clínica con el uso de Nife-par en embarazos múltiples y en edades gestacionales entre 24 y 27 semanas es limitada. Por tanto, el beneficio en estos grupos es incierto y deben extremarse las precauciones.

Cuando nifedipino se emplea en pacientes en las cuales no se puede excluir la rotura prematura de las membranas, se deben valorar los beneficios del retraso del parto frente al riesgo potencial de corioamnionitis.

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene 44% de etanol que se corresponde con 0.88 g por dosis de 2.0 ml.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

El contenido en alcohol debe tenerse en cuenta en el caso de mujeres embarazadas o en periodo de lactancia, niños y poblaciones de alto riesgo, como pacientes con enfermedades hepáticas o epilepsia.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Puede producir reacciones alérgicas porque contiene parahidroxibenzoato de etilo (E-214)

Reacciones adversas:

En la tabla siguiente se enumeran las reacciones adversas distribuidas según las categorías de frecuencia, que han sido recogidas a partir de los datos de ensayos clínicos de nifedipino cápsulas o comprimidos controlados con placebo (Base de datos de ensayos clínicos: nifedipino n= 2.661; placebo n= 1.486; status: 22 Feb 2006, y del estudio ACTION (nifedipino = 3.825; placebo n= 3.840).

Clasificación por órganos y sistemas Frecuentes

1/100, <1/10 Poco frecuentes 1/1000,<1/10 0 Raras 1/10000,<1/100 0 Muy raras <1/10000 Desconocido Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica Edema alérgico / angioedema (incl. edema de larínge) Prurito Exantema Eritema

Trastornos psiquiátricos

Reacciones de ansiedad Alteraciones del sueño Agitación Nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso Cefalea Mareo

Vértigo Migraña Temblor

Parestesia Disestesia

Clasificación por órganos y sistemas Frecuentes

1/100, <1/10 Poco frecuentes 1/1000,<1/10 0 Raras 1/10000,<1/100 0 Muy raras <1/10000 Desconocido Trastornos oculares

Alteraciones de la visión

Trastornos cardíacos

Taquicardia Palpitaciones Angina de pecho

Trastornos vasculares Edema, incl. edema periférico Vasodilatació n Hipotensión, incl. hipotensión ortostática Síncope

Hipotensión que puede llevar a prolongación del intervalo QT y a fibrilación ventricular

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Agranulocito sis Púrpura

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis Congestión nasal Dolor torácico Disnea

Edema agudo de pulmón* Trastornos gastrointestinales Estreñimient o Náusea Dolor abdominal y gastrointestina l Dispepsia Flatulencia Sequedad de boca Diarrea Hiperplasia gingival Distensión abdominal Anorexia Vómitos

Trastornos hepatobiliares

Aumento transitorio de los enzimas hepáticos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglucemi a

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema Sudoración

Dermatitis exfoliativa y por fotosensibilid ad Urticaria

Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo

Calambres musculares Hinchazón de las articulaciones Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Poliuria Disuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Sensación de malestar

Dolor inespecífico Escalofríos Astenia

Se han descrito casos cuando se han utilizado antagonistas del calcio como tocolítico durante el embarazo

El metaanálisis realizado con los ensayos clínicos de calidad disponibles mostró que el 16% de las pacientes tratadas con nifedipino mostraron reacción materna adversa al fármaco, siendo los más frecuentes dolores de cabeza, sofocos, palpitaciones y náuseas.

En cuanto a efectos neonatales, un estudio clínico abierto multicéntrico, controlado y aleatorizado donde 95 mujeres recibieron tocolisis con nifedipino oral, mostró un 49% de tasa de admisión a la unidad de cuidados intensivos neonatales, con una incidencia de síndrome de distress respiratorio neonatal del 21%, de hemorragia intracraneal del 18%, y de ictericia neonatal del 52%.

Un metaanálisis de los ensayos clínicos realizados con nifedipino como tocolítico mostró que la incidencia de reacciones adversas fue significativamente mayor con dosis totales diarias que superaron los 60mg.

Se han observado casos de edema agudo de pulmón cuando se ha utilizado nicardipino como tocolítico durante el embarazo, especialmente en casos de embarazo múltiple (gemelar o más), por vía endovenosa y/o uso concomitante de beta-2 agonistas. Nifedipino pertenece a la misma familia de compuestos (antagonistas del calcio) por lo que no puede descartarse un riesgo similar.

Interacciones:

El efecto hipotensor del nifedipino puede ser potenciado por la acción de otros medicamentos antihipertensivos.

Nifedipino se metaboliza a través del sistema del citocromo P450 3A4, localizado tanto en la mucosa intestinal como en el hígado. Por ello, los fármacos que influyen en este sistema enzimático pueden alterar el metabolismo o el aclaramiento de nifedipino.

Nifedipino no debe asociarse con otros fármacos vasoactivos, especialmente ritodrina.

Los fármacos inhibidores débiles o moderados del sistema del citocromo P450 3A4 y que por tanto pueden incrementar la concentración plasmática de nifedipino son:

antibióticos
inhibidores de la proteasa anti-VIH
antimicóticos tipo azol
antidepresivos
cimetidina
antiepilépticos
inmunosupresores
antiarrítmicos y cardiotónicos

La rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 3A4, por lo que la biodisponibilidad del nifedipino se reduce considerablemente. Por este motivo, el uso de nifedipino en combinación con rifampicina está contraindicado.

En estudios realizados se ha demostrado que la administración concomitante de fármacos inductores o inhibidores del citocromo P450 3A4, modifican –reduciendo o aumentando-la biodisponibilidad del nifedipino. Por lo tanto, se deberá controlar la respuesta clínica y en consecuencia ajustar la dosis del mismo.

Interacciones potenciales

Sustancias que inhiben el sistema del citocromo P450 3A4

No se han realizado estudios específicos de interacción entre nifedipino y estos fármacos, pero debido a su efecto inhibidor sobre el sistema del citocromo P450 3A4, cimetidina, eritromicina, fluoxetina, indinavir, ritonavir, saquinavir, amprenavir, nelfinavir, delarvidine, diltiazem, quinupristina, dalfopristina, tacrolimus, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, nefadozona y ácido valproico pueden incrementar los niveles plasmáticos de nifedipino.

Sustancias que inducen el sistema del citocromo P450 3A4

Los barbitúricos como fenobarbital, carbamazepina y fenitoína inducen al citocromo P450 3A4, por lo que en caso de administrarse simultáneamente cabe esperar una reducción del nivel plasmático de nifedipino.

Interacciones con los alimentos

El zumo de pomelo es inhibidor del sistema del citocromo P450 3A4. Como con otras dihidropiridinas, el zumo de pomelo puede ocasionar una inhibición duradera del metabolismo del nifedipino, ocasionando un aumento de las concentraciones plasmáticas y una potenciación de los efectos farmacológicos. Los pacientes tratados con Nife-par no deben tomar zumo de pomelo.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El régimen posológico general es el siguiente:

Dosis inicial (primera hora):

2,0 ml (10,0 mg de nifedipino).
Si las contracciones no ceden, administrar una nueva dosis de 1,5 ml (7,5 mg de nifedipino) a los 15 minutos. Esta nueva dosis de 1,5ml (7,5 mg de nifedipino) puede repetirse cada 15 minutos hasta que las contracciones cedan. La dosis máxima durante la primera hora es de 8 ml (40 mg).

Una vez que han cedido las contracciones y pasadas 6 horas desde la última dosis administrada, se continuará con la siguiente pauta:

Dosis mantenimiento (siguientes 6 – 48 horas):

3 ml (15 mg de nifedipino), cada 6 – 8 horas, según respuesta.

La dosis máxima diaria es de 32 ml/día (160 mg de nifedipino).

La duración del tratamiento será de 48 horas, pudiendo extenderse dependiendo de la evolución del riesgo de la amenaza de parto prematuro, pero en principio no deberá exceder de 72 h.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada mL de solución oral contiene 5 mg de Nifedipino

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones:

Retrasar el parto prematuro inminente en mujeres embarazadas que presenten:

contracciones uterinas regulares de al menos 30 segundos de duración y con una frecuencia de 4 o más contracciones cada 30 minutos.
dilatación de cuello uterino de 1 a 3 cm. (0 a 3 cm para mujeres nulíparas) y borrado del cuello uterino en más del 50%.
edad de al menos 18 años
edad gestacional de 24 a 33 semanas completas
frecuencia cardiaca fetal normal.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al nifedipino o a alguno de los excipientes

No se utilizará en caso de shock cardiovascular, eclampsia, ó en pacientes afectadas de cardiopatías crónicas.

El tratamiento con Nife-par está contraindicado en presencia de situaciones de alto gasto, tales como hipertiroidismo.

No utilizar en las siguientes situaciones:

Edad gestacional menor de 24 o mayor de 33 semanas completas
Rotura prematura de las membranas después de las 30 semanas de gestación
Retraso del crecimiento intrauterino y frecuencia cardíaca fetal anormal
Hemorragia uterina preparto que exija parto inmediato
Muerte intrauterina del feto
Sospecha de infección intrauterina
Abruptio placenta (desprendimiento prematuro de la placenta )
Cualquier otra condición de la madre ó del feto por las que la continuación del embarazo sea peligrosa.

El tratamiento con Nife-par está contraindicado en presencia de angina inestable y en caso de haber sufrido un infarto de miocardio recientemente.

No se administrará concomitantemente con ritodrina.

No se administrará concomitantemente con rifampicina ya que la inducción enzimática de la misma reduce los niveles plasmáticos de nifedipino

Precauciones y advertencias:

El tratamiento con Nife-par puede producir un descenso exagerado de la presión sanguínea, acompañado de taquicardia refleja, lo que puede dar lugar a complicaciones.

Se controlará especialmente la presión arterial y la función uterina cuando se coadministre Nife-par con estos fármacos, considerando, en caso necesario, un ajuste de la dosis.

Las pacientes con función hepática alterada deberán ser vigiladas estrechamente, pudiendo ser necesaria una reducción de la dosis.

Advertencia sobre excipientes:

Este medicamento contiene 44% de etanol que se corresponde con 0.88 g por dosis de 2.0 ml.

Este medicamento es perjudicial para personas que padecen alcoholismo.

Este medicamento puede producir reacciones alérgicas porque contiene amarillo anaranjado S (E-110). Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico.

Puede producir reacciones alérgicas porque contiene parahidroxibenzoato de etilo (E- 214)

Reacciones adversas:

Clasificación por órganos y sistemas Frecuentes

1/100, <1/10 Poco frecuentes 1/1000,<1/10 0 Raras 1/10000,<1/10 00 Muy raras <1/10000 Desconoci do Trastornos del sistema inmunológico

Reacción alérgica Edema alérgico / angioedema (incl. edema de larínge) Prurito Exantema Eritema

Trastornos psiquiátricos

Reacciones de ansiedad Alteraciones del sueño Agitación Nerviosismo

Trastornos del sistema nervioso Cefalea Mareo

Vértigo Migraña Temblor

Parestesia Disestesia

Trastornos oculares

Alteraciones de la visión

Trastornos cardíacos

Taquicardia Palpitaciones Angina de pecho

Trastornos vasculares Edema, incl. edema periférico Vasodilataci ón Hipotensión, incl. hipotensión ortostática Síncope

Hipotensión que puede llevar a prolongación del intervalo QT y a fibrilación ventricular

Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Agranulocito sis Púrpura

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Epistaxis Congestión nasal Dolor torácico Disnea

Edema agudo de pulmón* Trastornos gastrointestinales Estreñimient o Náusea Dolor abdominal y gastrointesti nal Dispepsia Flatulencia Sequedad de boca Diarrea Hiperplasia gingival Distensión abdominal Anorexia Vómitos

Trastornos

Aumento

Clasificación por órganos y sistemas Frecuentes

1/100, <1/10 Poco frecuentes 1/1000,<1/10 0 Raras 1/10000,<1/10 00 Muy raras <1/10000 Desconoci do hepatobiliares transitorio de los enzimas hepáticos Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Hiperglucemi a

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Eritema Sudoración

Dermatitis exfoliativa y por fotosensibilid ad Urticaria

Trastornos musculoesqueléti cos y del tejido conjuntivo

Calambres musculares Hinchazón de las articulacione s Mialgia

Trastornos renales y urinarios

Poliuria Disuria

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Sensación de malestar

Dolor inespecífico Escalofríos Astenia

Se han descrito casos cuando se han utilizado antagonistas del calcio como tocolítico durante el embarazo

Interacciones:

El efecto hipotensor del nifedipino puede ser potenciado por la acción de otros medicamentos antihipertensivos.

Nifedipino no debe asociarse con otros fármacos vasoactivos, especialmente ritodrina.

Los fármacos inhibidores débiles o moderados del sistema del citocromo P450 3A4 y que por tanto pueden incrementar la concentración plasmática de nifedipino son:

antibióticos
inhibidores de la proteasa anti-VIH
antimicóticos tipo azol
antidepresivos
cimetidina
antiepilépticos
inmunosupresores
antiarrítmicos y cardiotónicos

Interacciones potenciales

Sustancias que inhiben el sistema del citocromo P450 3A4

Sustancias que inducen el sistema del citocromo P450 3A4

Interacciones con los alimentos

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

El régimen posológico general es el siguiente:

Dosis inicial (primera hora):

2,0 ml (10,0 mg de nifedipino).
Si las contracciones no ceden, administrar una nueva dosis de 1,5 ml (7,5 mg de nifedipino) a los 15 minutos. Esta nueva dosis de 1,5ml (7,5 mg de nifedipino) puede repetirse cada 15 minutos hasta que las contracciones cedan. La dosis máxima durante la primera hora es de 8 ml (40 mg).

Una vez que han cedido las contracciones y pasadas 6 horas desde la última dosis administrada, se continuará con la siguiente pauta:

Dosis mantenimiento (siguientes 6 – 48 horas):

3 ml (15 mg de nifedipino), cada 6 – 8 horas, según respuesta.

La dosis máxima diaria es de 32 ml/día (160 mg de nifedipino).

La duración del tratamiento será de 48 horas, pudiendo extenderse dependiendo de la evolución del riesgo de la amenaza de parto prematuro, pero en principio no deberá exceder de 72 h.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 12.2.0.0.N10

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.5.6. NITYR COMPRIMIDOS 2 MG

NITYR COMPRIMIDOS 5 MG NITYR COMPRIMIDOS 10 MG

Expediente: 20138059 Radicado: 2017180907 / 20181187708 / 20191095175 Fecha: 21/05/2019 Interesado: Axon Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Rivopharm S.A.

Composición:

Cada comprimido contiene 2 mg de Nitisinona
Cada comprimido contiene 5 mg de Nitisinona
Cada comprimido contiene 10 mg de Nitisinona

Forma farmacéutica: Comprimido

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2019014723 del 23 de Abril de 2019 en el sentido de revocar el artículo tercero y cuarto de la Resolución No. 2019014723 de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA y en consecuencia:

Conceder la aprobación de los perfiles comparativos para optar a Bioexención por proporcionalidad de dosis para los productos NITYR COMPRIMIDOS 2 MG, NITYR COMPRIMIDOS 5 MG y NITYR COMPRIMIDOS 10 MG.
Inclusión en Normas Farmacológicas a Nitisinona 2 mg y Nitisinona 5 mg.
Aprobar la información farmacológica contenida en el inserto e información para prescribir para los productos NITYR COMPRIMIDOS 2 MG, NITYR COMPRIMIDOS 5 MG y NITYR COMPRIMIDOS 10 MG.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del Acta No. 04 de 2019, numeral 3.1.5.4, por cuanto lo argumentado por el interesado en el recurso de reposicion no controvierte lo mencionado en el Acta, debido a que el interesado no allegó la validación analítica completa de los perfiles de disolución a los 3 pH (1.2, 4.5 y 6.8) y además porque no cumple el factor f2 para las dos concentraciones a pH 1.2.

Se aclara que tal y como se menciona en la precitada Acta, la evaluación farmacológica del producto Nytir comprimidos 10 mg ya se encuentra aprobada.

Dado que el inserto e información para prescribir no se ajustan en cuanto a las interacciones, Precauciones y advertencias aprobadas en el Acta No. 04 de 2019, numeral 3.1.5.4, se confirmar la negación de estos documentos.

3.1.6. Evaluación farmacológica de nueva concentración

3.1.6.1. SLINDA

Expediente: 20142146 Radicado: 20181048753 / 20181150090 / 20191047940 / 20191099005 Fecha: 27/05/2019 Interesado: Exeltis SAS

Composición: Cada tableta contiene 4 mg de Drospirenona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Anticoncepción oral.

Contraindicaciones:

No se deben utilizar anticonceptivos con progestágeno solo, como Slinda, en las siguientes condiciones. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vez durante el uso de Slinda, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

Trastorno tromboembólico venoso activo
Enfermedad arterial y cardiovascular actual o en el pasado (p. ej. infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica)
Diabetes mellitus con síntomas vasculares
Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado
Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo
Insuficiencia suprarrenal
Existencia o sospecha de neoplasias malignas sensibles a los esteroides sexuales
Hemorragia vaginal no diagnosticada antes del tratamiento
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos

Precauciones y advertencias: Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se deben sopesar en cada caso concreto los beneficios del empleo de Slinda frente a los posibles riesgos para cada mujer, y comentar estos aspectos con la mujer antes de que decida comenzar a tomar Slinda. Si alguna de estas afecciones se agrava o agudiza o aparece por primera vez, la mujer debe comunicárselo a su médico. El médico deberá decidir entonces si se debe suspender la administración de Slinda.

Hiperpotasemia La drospirenona es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio.

En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles de potasio. No obstante, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia y durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio.

De los estudios epidemiológicos se desprenden pocas evidencias de una asociación entre los anticonceptivos con progestágeno solo y un mayor riesgo de infarto de miocardio o tromboembolismo cerebral. Por el contrario, el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y cerebrales está relacionado con el aumento de la edad, la hipertensión y el tabaquismo. En mujeres con hipertensión, el riesgo de accidente cerebrovascular puede verse ligeramente aumentado con anticonceptivos de progestágeno solo.

Aunque no es estadísticamente significativo, algunos estudios indican que puede haber un riesgo ligeramente mayor de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) asociado con el uso de anticonceptivos con progestágeno solo. Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el tromboembolismo venoso (TEV) incluyen antecedentes personales o familiares (TEV en un hermano o padre/madre a una edad relativamente temprana), la edad, obesidad, inmovilización prolongada, cirugía mayor o trauma mayor.

El mayor riesgo de tromboembolismo en el puerperio debe ser considerado y las mujeres con antecedentes de tromboembolismo deben ser conscientes de la posibilidad de recurrencia.

El tratamiento debe suspenderse de inmediato si hay síntomas de un acontecimiento trombótico arterial o venoso o si se sospecha de ello, y debe considerarse la interrupción de Slinda en caso de inmovilización prolongada debida a cirugía o enfermedad.

Metabolismo óseo El tratamiento con Slinda conduce a la disminución de los niveles séricos de estradiol, a un nivel correspondiente a la fase folicular temprana. Actualmente se desconoce si la disminución en los niveles séricos de estradiol puede tener un efecto clínicamente relevante sobre la densidad mineral ósea. La pérdida de densidad mineral ósea es especialmente preocupante durante la adolescencia y la adultez temprana, un período crítico de acumulación ósea. Se desconoce si la disminución de la densidad mineral ósea en esta población reducirá la masa ósea máxima y aumentará el riesgo de fractura en la vida posterior. Por lo tanto, el médico tratante debe ponderar los beneficios de Slinda contra los posibles riesgos para cada paciente, teniendo en cuenta también la presencia de factores de riesgo significativos para la osteoporosis

Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AO, a los efectos biológicos de los AO o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AO en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

Tumores En raros casos, se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de sustancias hormonales. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Embarazo ectópico La protección frente al embarazo ectópico con los anticonceptivos con progestágeno solo tradicionales no es tan alta como con los anticonceptivos orales combinados, lo que ha sido asociado a la presencia de ovulaciones más frecuentes durante la utilización de anticonceptivos con progestágeno solo. A pesar del hecho que Slinda inhibe la ovulación de forma continua, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un embarazo ectópico al realizar el diagnóstico diferencial si la mujer presenta amenorrea o dolor abdominal.

Si esto ocurre, la paciente debe remitirse a un especialista para que sea examinada y aconsejada.

Diabetes Aunque los progestágenos pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan anticonceptivos con progestágeno solo, como Slinda. En cualquier caso, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, en especial durante los primeros meses de uso.

Otras afecciones Si se desarrolla una hipertensión mantenida durante la administración de Slinda, o si un aumento significativo en la presión arterial no responde adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Slinda.

Como no puede excluirse un efecto biológico de los progestágenos sobre el cáncer hepático, debería realizarse una evaluación beneficio/riesgo individual en las mujeres con cáncer hepático si Slinda se considera para la anticoncepción oral en estas mujeres.

Como con cualquier otro anticonceptivo hormonal, ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo.

Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando Slinda.

Se ha informado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de esteroides sexuales, pero la evidencia de su asociación con el uso de progestágenos no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con la otosclerosis y angioedema hereditario.

Los comprimidos activos de color blanco contienen 17,50 mg de lactosa anhidra por comprimido y los comprimidos de placebo verdes, 55,50 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Exploración/consulta médica Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Slinda, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones y las y por las advertencias

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Cambios en el patrón de la hemorragia menstrual Durante el uso de Slinda, pueden producirse trastornos de sangrado. Si la hemorragia es muy frecuente e irregular, se debe considerar otro método anticonceptivo. Si los síntomas persisten, debe descartarse una causa orgánica.

El manejo de la amenorrea durante el tratamiento depende de si los comprimidos se tomaron de acuerdo con las instrucciones y puede incluir una prueba de embarazo.

El tratamiento debe suspenderse si se produce un embarazo.

Disminución de la eficacia La eficacia de los anticonceptivos con progestágeno solo puede disminuir, p. ej., en el caso de olvido en la toma de los comprimidos, trastornos gastrointestinales o uso de medicación concomitante.

Reacciones adversas:

En la siguiente tabla se listan las reacciones adversas que se han comunicado en ensayos clínicos con Slinda.

Todas las reacciones adversas están ordenadas según el sistema de clasificación por órganos y frecuencia; frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

—	—	—	—	—
Sistema de
				Frecuencia no
clasificación de	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
				conocida
órganos (MedDRA)


Infecciones e infestaciones		Infección micótica vulvovaginal	Herpes labial
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia ferropénica
Trastornos endocrinos		Trastorno de la función tiroidea Aumento de la hormona estimulante del tiroides en la sangre
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso	Cambios en el apetito	Reducción del nivel de triglicéridos en sangre
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos Vértigo Hyperestesia Migraña	Parosmia
Trastornos psiquiátricos	Alteraciones emocionales y del estado de ánimo Trastornos del deseo sexual	Síntomas de ansiedad Depresión	Anorgasmia Perturbación en la atención Hiperactividad psicomotora
Trastornos oculares			Intolerancia a las lentes de contacto
Trastornos cardíacos			Taquicardia
Trastornos vasculares		Sofocos	Fluctuación de la tensión arterial Epistaxis
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal Náuseas Vómitos	Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares		Elevación de las transaminasas Aumento de la bilirrubina	Adenoma hepático Dolor hepático Lesión hepatocelular
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Acné	Alopecia Hiperhidrosis Erupción Seborrea Trastorno cutáneo	Dermatitis alérgica Eccema Hirsutismo Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		Dolor en las extremidades

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA) Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida Trastornos renales y urinarios

Poliuria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama Dolor mamario Alteraciones de la hemorragia uterina Hemorragia vaginal Amenorrea Neoplasia benigna de mama Dismenorrea Menstruación irregular Quiste mamario Sequedad vulvovaginal

Leiomiomas uterinos Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Condiciones asténicas Edema periférico Sensación anómala

Exploraciones complementarias

Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre Aumento de la gammaglutamiltransferasa Increased Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre

Interacciones:

Las interacciones entre los anticonceptivos hormonales y otros medicamentos pueden producir un sangrado por disrupción y/o fallo del anticonceptivo. Las siguientes interacciones se han citado en la literatura (principalmente con anticonceptivos combinados, pero ocasionalmente también con anticonceptivos sólo con progestágeno).

Efectos de otros medicamentos sobre Slinda

Al igual que con otros anticonceptivos hormonales, pueden producirse interacciones entre Slinda y otros medicamentos inductores de las enzimas microsomales, lo que puede provocar un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales. Los medicamentos inductores de las enzimas microsomales son las hidantoinas (p. ej., fenitoína), barbitúricos (p. ej., fenobarbital), primidona, carbamazepina, rifampicina, bosentán y medicación para el VIH (por ejemplo, ritonavir, nevirapina, nelfinavir) y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, rifabutina, felbamato, griseofulvina y productos que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si se produce dicha interacción, la inducción enzimática máxima generalmente no se detecta durante 2-3 semanas, pero puede continuar durante al menos 4 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos medicamentos deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además de Slinda. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión. En mujeres sometidas a tratamiento de larga duración con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal.

Los principales metabolitos de la drospirenona, el principio activo de Slinda, en plasma humano se generan con una escasa participación del sistema del citocromo P450. Por lo tanto, es poco probable que los inductores e inhibidores de esta enzima influyan en el metabolismo de la drospirenona.

Efectos de Slinda sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos hormonales, como Slinda, pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, los niveles plasmáticos o tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).

Basándose en estudios in vitro y en estudios de interacción in vivo, realizados en voluntarias que empleaban omeprazol, simvastatina y midazolam como sustrato marcador, se establece que es poco probable que se produzca una interacción de drospirenona con el metabolismo de otros principios activos.

Otras formas de interacción

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o AINEs no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio en datos publicados. No ha sido estudiado el uso concomitante de Slinda con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, debe monitorizarse el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento.

Al igual que con otros anticonceptivos hormonales, durante el tratamiento con carbón activado, la absorción de Slinda puede reducirse y en consecuencia también la eficacia anticonceptiva. En estas circunstancias, pueden aplicarse las recomendaciones para los casos de olvido de la toma de algún comprimido.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Cómo tomar Slinda Se debe tomar un comprimido diariamente durante 28 días consecutivos: un comprimido blanco activo diariamente durante los primeros 24 días y un comprimido verde inactivo diariamente durante los 4 días siguientes. Los comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora de forma que el intervalo entre dos comprimidos sea siempre de 24 horas. Los comprimidos deben tomarse en el orden que se indica en el blíster.

Se proporcionan pegatinas marcadas con los 7 días de la semana. La mujer debe elegir la pegatina que comienza con el día en que empieza a tomar los comprimidos y pegarla en el blíster.

El primer comprimido del tratamiento se tomará el primer día de la menstruación. La toma de comprimidos es continua. Debe iniciarse el siguiente envase inmediatamente después de terminar el envase anterior, sin una interrupción en la toma diaria de comprimidos.

Cómo se debe empezar a tomar Slinda

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). Si lo hace de esta manera, no se requieren medidas anticonceptivas adicionales.

Tras un aborto en el primer trimestre

Después de un aborto en el primer trimestre se recomienda empezar a tomar Slinda inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

El tratamiento anticonceptivo con Slinda después del parto puede iniciarse antes de que vuelvan las menstruaciones Si han transcurrido más de 21 días, debe descartarse el embarazo y se debe usar un método anticonceptivo adicional durante la primera semana.

Para sustituir a un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico) La mujer debe empezar a tomar Slinda preferiblemente el día después de tomar el último comprimido activo (el último comprimido que contiene principios activos) de su AOC previo o el día de la extracción de su anillo vaginal o parche transdérmico. En estos casos, no es necesario usar un método anticonceptivo adicional.

La mujer también podría empezar a tomar Slinda a más tardar al día siguiente del periodo habitual sin comprimidos, sin parche, sin anillo o de comprimidos de placebo del anticonceptivo hormonal combinado anterior, pero durante los primeros 7 días de toma de los comprimidos se recomienda utilizar un método de barrera adicional.

Para sustituir a un método basado exclusivamente en progestágenos (píldora de progestágenos solos, inyección, implante) o a un sistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU) La mujer puede sustituir la píldora de progestágenos solos por Slinda cualquier día y debe comenzar a tomar Slinda el día siguiente. Si se trata de un implante o un SIU, la mujer puede empezar a tomar Slinda el mismo día de su retirada. Si se trata de un inyectable, el día que corresponda la siguiente inyección.

Procedimiento a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Si la mujer se retrasa menos de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos normas básicas:

Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.
Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

Semana 1

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos al olvido del comprimido, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del intervalo usual de toma de comprimidos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se le debe aconsejar que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad anticonceptiva es inminente debido a la cercanía del intervalo de 4 días sin toma de comprimidos. No obstante, ajustando el calendario de toma de comprimidos aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones, y que además tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. El siguiente envase debe iniciarse tan pronto como se termine el envase actual, es decir, no debe dejarse ningún día sin tomar los comprimidos entre los envases. Probablemente no haya una hemorragia por privación hasta el final del segundo envase, pero puede presentarse manchado o hemorragia intermenstrual en los días de toma de comprimidos.
También se puede parar la toma de los comprimidos del envase actual. Entonces la mujer debe estar durante un intervalo de 4 días como máximo sin tomar comprimidos, incluidos los días en que olvidó el/los comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la mujer olvida tomar varios comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por privación en el primer intervalo normal sin toma de comprimidos, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales En caso de alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se debe tomar un nuevo comprimido (sustitutivo) lo antes posible. El nuevo comprimido se debe tomar, si es posible, no más de 12 horas después de la hora habitual en que se toman los comprimidos. Si han transcurrido más de 12 horas, se deberán seguir los consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, “Procedimiento a seguir si se olvida la toma de algún comprimido”. Si la usuaria no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesarios de otro envase.

La seguridad y eficacia de Slinda en mujeres adolescentes (desde la menarquia hasta los 18 años) no ha sido aún establecida.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición a la Resolución No. 2018049916 emitida mediante Acta No. 29 de 2018, numeral 3.1.6.5 y alcance al radicado 20181048753, con radicado 20191099005 allegando copia de la aprobación por parte de la FDA del producto Slinda, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

La seguridad y eficacia de	—	Slinda
años)	no ha sido aún establecida.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 20181150090
Información para prescribir allegada mediante radicado 20181150090

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Composición: Cada tableta contiene 4 mg de Drospirenona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Anticonceptivo Hormonal Oral alternativo en mujeres con androgenismo.

Contraindicaciones:

Trastorno tromboembólico venoso activo
Enfermedad arterial y cardiovascular actual o en el pasado (p. ej. infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica)
Diabetes mellitus con síntomas vasculares
Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado
Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo
Insuficiencia suprarrenal
Existencia o sospecha de neoplasias malignas sensibles a los esteroides sexuales
Hemorragia vaginal no diagnosticada antes del tratamiento
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos

Precauciones y advertencias:

Incremento del 1.5 a 3 veces el riesgo de trombosis en comparación con otros progestágenos

Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se deben sopesar en cada caso concreto los beneficios del empleo de Slinda frente a los posibles riesgos para cada mujer, y comentar estos aspectos con la mujer antes de que decida comenzar a tomar Slinda. Si alguna de estas afecciones se agrava o agudiza o aparece por primera vez, la mujer debe comunicárselo a su médico. El médico deberá decidir entonces si se debe suspender la administración de Slinda.

Hiperpotasemia La drospirenona es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio. En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles de potasio. No obstante, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia y durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio.

El mayor riesgo de tromboembolismo en el puerperio debe ser considerado y las mujeres con antecedentes de tromboembolismo deben ser conscientes de la posibilidad de recurrencia.

Cáncer de mama En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando anticonceptivos orales (AO), usando principalmente anticonceptivos de estrógeno y progestágeno. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los anticonceptivos orales combinados (AOC). Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias, que toman AOC en el momento actual o que los han tomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. El riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de anticonceptivos con progestágeno solo es posiblemente de similar magnitud al asociado a anticonceptivos orales combinados. Sin embargo, para los anticonceptivos con progestágeno solo la evidencia está basada en poblaciones mucho menores de usuarias y, por lo tanto, menos concluyente que la basada en usuarias de AOC. Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AO, a los efectos biológicos de los AO o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AO en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

Función hepática Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de Slinda hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales. Si esto ocurre, la paciente debe remitirse a un especialista para que sea examinada y aconsejada.

Como con cualquier otro anticonceptivo hormonal, ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando Slinda.

Los comprimidos activos de color blanco contienen 17,50 mg de lactosa anhidra por comprimido y los comprimidos de placebo verdes, 55,50 mg de lactosa monohidrato.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

El manejo de la amenorrea durante el tratamiento depende de si los comprimidos se tomaron de acuerdo con las instrucciones y puede incluir una prueba de embarazo.

El tratamiento debe suspenderse si se produce un embarazo.

Reacciones adversas:

En la siguiente tabla se listan las reacciones adversas que se han comunicado en ensayos clínicos con Slinda.

—	—	—	—	—
Sistema de
				Frecuencia no
clasificación de	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
				conocida
órganos (MedDRA)


Infecciones e infestaciones		Infección micótica vulvovaginal	Herpes labial
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia ferropénica
Trastornos endocrinos		Trastorno de la función tiroidea Aumento de la hormona estimulante del tiroides en la sangre
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso	Cambios en el apetito	Reducción del nivel de triglicéridos en sangre
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos Vértigo Hyperestesia Migraña	Parosmia
Trastornos psiquiátricos	Alteraciones emocionales y del estado de ánimo Trastornos del deseo sexual	Síntomas de ansiedad Depresión	Anorgasmia Perturbación en la atención Hiperactividad psicomotora
Trastornos oculares			Intolerancia a las lentes de contacto
Trastornos cardíacos			Taquicardia
Trastornos vasculares		Sofocos	Fluctuación de la tensión arterial Epistaxis
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal Náuseas Vómitos	Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares		Elevación de las transaminasas Aumento de la bilirrubina	Adenoma hepático Dolor hepático Lesión hepatocelular

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA) Frecuentes Poco frecuentes Raras Frecuencia no conocida Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Acné Alopecia Hiperhidrosis Erupción Seborrea Trastorno cutáneo Dermatitis alérgica Eccema Hirsutismo Prurito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo

Dolor en las extremidades

Trastornos renales y urinarios

Poliuria

Leiomiomas uterinos Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración

Condiciones asténicas Edema periférico Sensación anómala

Exploraciones complementarias

Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre Aumento de la gammaglutamiltransferasa Increased Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre

Interacciones:

Efectos de otros medicamentos sobre Slinda

2-3 semanas, pero puede continuar durante al menos 4 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos medicamentos deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además de Slinda.

El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión.

En mujeres sometidas a tratamiento de larga duración con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal.

Efectos de Slinda sobre otros medicamentos

Otras formas de interacción

Pruebas de laboratorio

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Cómo se debe empezar a tomar Slinda

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Tras un aborto en el primer trimestre

Después de un aborto en el primer trimestre se recomienda empezar a tomar Slinda inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

Procedimiento a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.
Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamohipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

Semana 1

Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se le debe aconsejar que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

Semana 3

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. El siguiente envase debe iniciarse tan pronto como se termine el envase actual, es decir, no debe dejarse ningún día sin tomar los comprimidos entre los envases. Probablemente no haya una hemorragia por privación hasta el final del segundo envase, pero puede presentarse manchado o hemorragia intermenstrual en los días de toma de comprimidos.
También se puede parar la toma de los comprimidos del envase actual. Entonces la mujer debe estar durante un intervalo de 4 días como máximo sin tomar comprimidos, incluidos los días en que olvidó el/los comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

La seguridad y eficacia de Slinda en mujeres adolescentes (desde la menarquia hasta los 18 años) no ha sido aún establecida.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 9.1.11.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la IPP en cuanto a indicaciones y precauciones y advertencias y presentarlos en la solicitud del registro sanitario.

3.1.6.2. DAPTOMIX PLUS ®

Expediente: 20159795 Radicado: 20191044757 / 20191160603 Fecha: 21/08/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tubo por 20 g contiene 7.5 % de Dapsona

Forma farmacéutica: Gel tópico

Indicaciones: Tratamiento tópico del acné vulgar en pacientes mayores de 12 años

Contraindicaciones:

La presentación en gel de Dapsona al 7,5% no debe usarse en personas con hipersensibilidad conocida o sospechada al principio activo o cualquiera de los excipientes.

Embarazo y lactancia. Niños menores de doce años.

Precauciones y advertencias:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos del uso tópico de Dapsona tópica en gel al 7.5% durante el embarazo; aunque no se ha demostrado un efecto teratogénico establecido cuando se aplica por vía tópica en humanos, no se recomienda el uso de gel de Dapsona al 7.5% durante este periodo de tiempo. En caso de que la mujer quede en embarazo durante el tiempo de tratamiento con la presentación tópica de Dapsona en gel al 7.5% debe suspender inmediatamente el tratamiento.
Lactancia: Aunque la absorción sistémica de dapsona posterior a su aplicación tópica en gel al 7.5% es mínima con respecto a su presentación oral, se sabe que la dapsona es excretada en la leche materna.
Anticoncepción: Por el contenido de Dapsona (7.5%) se recomienda el uso de anticoncepción efectiva y regular en todas las mujeres que reciben el tratamiento tópico, para el manejo de su cuadro clínico.
Uso en niños: La seguridad de la Dapsona en gel al 7.5% no se ha evaluado en niños menores de 12 años. En este grupo de edad no se recomienda el uso de la presentación tópica de Dapsona en gel al 7.5%
Deficiencia de la G6PD: Evitar el uso de Dapsona gel al 7.5% en pacientes con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que son más susceptibles a presentar metahemoglobinemia inducida por medicamentos y hemólisis. La aplicación tópica de Dapsona 5% se evaluó en un estudio aleatorizado, cruzado y doble ciego, sobre 64 pacientes con deficiencia de G6PD y acné vulgar. La aplicación tópica de Dapsona 5% en gel se asoció con una caída de 0,32 g / dL en la hemoglobina después de dos semanas de tratamiento, sin que se hallaran otras alteraciones relacionadas (aumento de los reticulocitos, bilirrubinas o haptoglobina).

Todos los niveles de hemoglobina regresaron a los parámetros de los valores basales a la semana 12 de tratamiento.

Descontinuar Dapsona gel al 7.5% si se presentan síntomas y signos sugestivos de anemia hemolítica, como cianosis.
Evitar el uso de Dapsona gel al 7.5% en pacientes que se encuentran tomando Dapsona oral o medicamentos antimaláricos por riesgo potencial de reacciones hemolíticas.
Algunos pacientes han reportado coloración amarilla en la zona tratada en forma concomitante con Dapsona 5% y Peróxido de Benzoilo 2.5%. Dicho efecto es transitorio y resuelve en lapsos variables del tiempo con la suspensión del tratamiento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas descritas como más frecuentes están relacionadas con el sitio de aplicación del medicamento como eritema, exfoliación, xerosis y prurito. La incidencia de estos eventos descritos fue baja (<2%). Estas reacciones poco frecuentes no son dependientes de la dosis. No se ha observado toxicidad substancial en estudios toxicológicos en donde Dapsona gel tópico haya sido aplicado. No se observaron efectos en conejos tratados tópicamente por nueve meses.

Interacciones:

Interacciones medicamentosas:

El uso concomitante de Dapsona gel con trimetropin-sulfametoxazol (TMP-SMX) puede aumentar la concentración máxima en plasma y exposición sistémica de Dapsona (entre un 39 y 45%) y sus metabolitos N-acetil dapsona y dapsona hidroxilamina, aumentando el riesgo de hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
La aplicación tópica de dapsona gel posterior al uso de Peróxido de Benzoilo en pacientes con acné vulgar puede resultar en una coloración amarilla o naranja de la piel y vello facial.
El uso concomitante de dapsona gel con medicamentos que inducen a metahemoglobinemia como sulfonamidas, acetaminofén, tintes de anilina, benzocaína, cloroquina, dapsona, naftalina, nitratos y nitritos, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato, fenobarbital, fenitoína, primaquina y quininas puede aumentar el riesgo de metahemoglobinemia.
Dapsona en gel al 7.5% carece de interacciones mayores que contraindiquen su uso en forma concomitante.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario:

Administración y Posología:

Para uso dermatológico (tópico) únicamente.
Para el tratamiento tópico del acné vulgar en pacientes ≥ de 12 años, después de lavar y secar la piel, se debe administrar una cantidad del tamaño de una alverja de Dapsona gel al 7.5% en toda la cara y esparcir una fina capa una vez al día; el gel debe ser aplicado sobre la piel de forma suave y completa.
No usar de forma oral, oftálmica o intravaginal. Evitar su uso en la piel lesionada.
En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante agua.
Lavar las manos posterior a la aplicación de Dapsona gel al 7.5%

Grupo etario: Hombres y mujeres mayores de 12 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019008468 emitido mediante Acta No. 14 de 2019 numeral 3.1.6.2, presentando estudios que establezcan las ventajas terapéuticas de la concentración de 7.5 % con respecto a la concentración de 5 % y aclarado la solicitud en cuanto a la Información para Prescribir, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191044757

CONCEPTO:

Composición: Cada tubo por 20 g contiene 7.5 % de Dapsona

Forma farmacéutica: Gel tópico

Indicaciones: Tratamiento tópico del acné vulgar en pacientes mayores de 12 años

Contraindicaciones: La presentación en gel de Dapsona al 7,5% no debe usarse en personas con hipersensibilidad conocida o sospechada al principio activo o cualquiera de los excipientes. Embarazo y lactancia. Niños menores de doce años.

Precauciones y advertencias:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados en humanos del uso tópico de Dapsona tópica en gel al 7.5% durante el embarazo; aunque no se ha demostrado un efecto teratogénico establecido cuando se aplica por vía tópica en humanos, no se recomienda el uso de gel de Dapsona al 7.5% durante este periodo de tiempo. En caso de que la mujer quede en embarazo durante el tiempo de tratamiento con la presentación tópica de Dapsona en gel al 7.5% debe suspender inmediatamente el tratamiento.
Lactancia: Aunque la absorción sistémica de dapsona posterior a su aplicación tópica en gel al 7.5% es mínima con respecto a su presentación oral, se sabe que la dapsona es excretada en la leche materna.
Anticoncepción: Por el contenido de Dapsona (7.5%) se recomienda el uso de anticoncepción efectiva y regular en todas las mujeres que reciben el tratamiento tópico, para el manejo de su cuadro clínico.
Uso en niños: La seguridad de la Dapsona en gel al 7.5% no se ha evaluado en niños menores de 12 años. En este grupo de edad no se recomienda el uso de la presentación tópica de Dapsona en gel al 7.5%
Deficiencia de la G6PD: Evitar el uso de Dapsona gel al 7.5% en pacientes con deficiencia de la enzima glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (G6PD), ya que son más susceptibles a presentar metahemoglobinemia inducida por medicamentos y hemólisis. La aplicación tópica de Dapsona 5% se evaluó en un estudio aleatorizado, cruzado y doble ciego, sobre 64 pacientes con deficiencia de G6PD y acné vulgar. La aplicación tópica de Dapsona 5% en gel se asoció con una caída de 0,32 g / dL en la hemoglobina después de dos semanas de tratamiento, sin que se hallaran otras alteraciones relacionadas (aumento de los reticulocitos, bilirrubinas o haptoglobina). Todos los niveles de hemoglobina regresaron a los parámetros de los valores basales a la semana 12 de tratamiento.
Descontinuar Dapsona gel al 7.5% si se presentan síntomas y signos sugestivos de anemia hemolítica, como cianosis.
Evitar el uso de Dapsona gel al 7.5% en pacientes que se encuentran tomando Dapsona oral o medicamentos antimaláricos por riesgo potencial de reacciones hemolíticas.
Algunos pacientes han reportado coloración amarilla en la zona tratada en forma concomitante con Dapsona 5% y Peróxido de Benzoilo 2.5%. Dicho efecto es transitorio y resuelve en lapsos variables del tiempo con la suspensión del tratamiento.

Reacciones adversas:

Interacciones:

Interacciones medicamentosas:

El uso concomitante de Dapsona gel con trimetropin-sulfametoxazol (TMP-SMX) puede aumentar la concentración máxima en plasma y exposición sistémica de Dapsona (entre un 39 y 45%) y sus metabolitos N-acetil dapsona y dapsona hidroxilamina, aumentando el riesgo de hemólisis en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.
La aplicación tópica de dapsona gel posterior al uso de Peróxido de Benzoilo en pacientes con acné vulgar puede resultar en una coloración amarilla o naranja de la piel y vello facial.
El uso concomitante de dapsona gel con medicamentos que inducen a metahemoglobinemia como sulfonamidas, acetaminofén, tintes de anilina, benzocaína, cloroquina, dapsona, naftalina, nitratos y nitritos, nitrofurantoína, nitroglicerina, nitroprusiato, fenobarbital, fenitoína, primaquina y quininas puede aumentar el riesgo de metahemoglobinemia.
Dapsona en gel al 7.5% carece de interacciones mayores que contraindiquen su uso en forma concomitante.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario:

Administración y Posología:

Para uso dermatológico (tópico) únicamente.
Para el tratamiento tópico del acné vulgar en pacientes ≥ de 12 años, después de lavar y secar la piel, se debe administrar una cantidad del tamaño de una alverja de Dapsona gel al 7.5% en toda la cara y esparcir una fina capa una vez al día; el gel debe ser aplicado sobre la piel de forma suave y completa.
No usar de forma oral, oftálmica o intravaginal. Evitar su uso en la piel lesionada.
En caso de contacto con los ojos, lavar con abundante agua.
Lavar las manos posterior a la aplicación de Dapsona gel al 7.5%

Grupo etario: Hombres y mujeres mayores de 12 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 13.1.2.0.N10

Así mismo, la Sala recomienda aprobar Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191044757.

3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

3.1.7.1. TIROXIN 88

Expediente: 20001113 Radicado: 20191080809 Fecha: 02/05/2019 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S Fabricante: Laboratorios Siegfried S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 0.088 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.2. TIROXIN® 112

Expediente: 20001059 Radicado: 20191072839 Fecha: 17/04/2019 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S Fabricante: Laboratorios Siegfried S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 0.112 mg de Levotiroxina Sódica

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.7.3. VAROXRED TAB 10 MG

Expediente: 20121065 Radicado: 2016184061 / 20181140243 Fecha: 13/07/2018 Interesado: Dr. Reddy’s Laboratories S.A.S

Fabricante: Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de Ribaroxaban

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018005892 con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto el interesado allego alcance mediante radicado No. 20191223092 del 13/11/2019.

3.1.7.4. VAROXRED TAB 15 MG

Expediente: 20129727 Radicado: 2017092442 / 20181241408 Fecha: 23/11/2018 Interesado: Dr. Reddy’s Laboratories S.A.S Fabricante: Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 15 mg de Ribaroxaban

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018011122 emitido mediante Acta No. 04 de 2017 SEM segunda parte numeral 3.1.7.29, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.7.5. VAROXRED TAB 20 MG

Expediente: 20129724 Radicado: 2017092418 / 20191137096 Fecha: 19/07/2019 Interesado: Dr. Reddy’s Laboratories S.A.S Fabricante: Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 20 mg de Ribaroxaban

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005252 emitido mediante Acta No. 07 de 2017 SEM numeral 3.1.7.13, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.7.6. GABAPENTINA SANDOZ ® 300 MG CAPSULAS

Expediente: 19996192 Radicado: 20191040151 Fecha: 06/03/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Sandoz Private Limited

Composición: Cada cápsula contiene 300 mg de Gabapentina

Forma farmacéutica: Cápsula

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Adjuntar resultados de la evaluación del parámetros de repetibilidad y límite de cuantificacion en la validación in vivo, allegar 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de estas evaluaciones, los criterios de aceptación de los parámetros y la relación de este último con el menor valor de cuantificación del rango propuesto: 20%
Adjuntar copia del cronograma del estudio de in vivo y las hojas de vida del investigador principal (Dra. Sandhya Ravi), del responsable del servicio analítico (Radha Shekar) y del responsable de la bioestadistica ( K. Mani) del estudio No. 591/05
Aclarar como fue establecido el valor de 0.0496ug/mL como la concentración de menor cuantificación dentro de la validación del estudio in vivo.
Adjuntar los resultados del estudio de la estabilidad de las soluciones de trabajo analito y estándar interno en una concentración determinada
Adjuntar Certificado de Buenas Prácticas de BE y BD para la etapa clínica y Certificado de Buenas Prácticas de BE y BD para la etapa analítica del instituto Lotus Labs Puv Ltd.
Adjuntar certificado de análisis de los lotes 0126065 (gabapentina cápsula por 300mg, medicamento test) y KT-05-121 (gabapentina cápsula 300mg, medicamento referencia), indicar el pH de la lectura realizada con el medio de concentración 0,06N HCl, adjuntar 20% de los cromatogramas de la cuantificación del medicamento test y el medicamento referencia.
Allegar el 20% de los cromatogramas completos (área, tiempo de retención, fecha de inyección, etc) de la valoración en el estudio de bioexencion para gabapentina cápsula de 400mg realizado a los pH´s de 4,5 (buffer de acetato) y 6,8 (buffer fosfato).
Adjuntar las tres tablas y los tres perfiles comparativos del estudio in vitro (pH: 1,2; 4,5 y 6,8), donde se indiquen los respectivos porcentajes de cada una de las 12 muestas utilizadas en el ensayo de cada pH, tanto para medicamento test como para medicamento de referencia.

3.1.7.7. LEVETIRACETAM 500 MG

Expediente: 20115343 Radicado: 20181247233 / 20191084199 Fecha: 07/05/2019 Interesado: Tecnoquimicas S.A.

Fabricante: Tecnoquimicas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019003946 emitido mediante Acta No. 05 de 2019 numeral 3.1.7.11, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 05 de 2019, numeral 3.1.7.11., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioexención del producto Levetiracetam 500 mg tabletas fabricado por Tecnoquímicas S.A. de frente al producto de la referencia Keppra 500mg tabletas de UCB Pharma.

3.1.7.8. LAVUDIN®

Expediente: 20064178 Radicado: 20191053801 Fecha: 22/03/2019 Interesado: Seven Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Labs Limited Unit III

Composición: Cada tableta contiene 150 mg de Lamivudina

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe dar respuesta a los siguientes requerimientos:

Estudios in-vivo:

Fabricante lote E6018: Certificar que el lugar de fabricación de este lote corresponde al mismo fabricante del producto para el cual solicitando el trámite de renovación (Lavudin 150 mg). De la misma manera, considerando la fecha de presentación de los estudios, certificar que tanto para la concentración de 150 mg como de 300 mg no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco.
Debe aclarar si el tamaño (140.000 unidades) de lote E6018, corresponde a un lote piloto o industrial. Tener en cuenta lo establecido en numeral 7.3.1 de la Rsln. 1124 de 2016
Identificación de centros-etapa clínica: Revisada la documentación no se evidencia claramente el centro en el cual se desarrolló la etapa clínica, confirmar nombre del centro y ubicación del mismo.
Dado que la fase analítica y estadística es realizada en el mismo centro, confirmar como manejaron el conflicto de intereses.
Allegar el soporte que demuestre que los centros en los cuales se desarrolló la etapa clínica y analítica del estudio in vivo se encontraban certificados o reconocidos por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. Lo anterior se solicita teniendo en cuenta que la certificación allegada en folios 806-807 corresponden a centros diferentes, estudios diferentes y son posteriores a la fecha de ejecución del estudio in vivo objeto de este trámite.
Debe sustentar técnica y científicamente las razones por las cuales se seleccionaron solo hombres en el estudio, teniendo en cuenta que la guía de la FDA recomienda hombres y mujeres y que el producto está destinado al uso en ambos sexos.
Dando cumplimiento a lo establecido en el numeral 7.2.2 de la Resolución 1124 de 2016, proporcionar los datos de concentración del plasma del sujeto 26.
Debe allegar los resultados del estudio in house referido en folio 777 y 778 y cuyo resultado de CV intrasujeto son la base para el cálculo del tamano muestral del estudio in vivo allegado.
Se solicita allegar validación del parámetro de estabilidad de muestras con anticoagulante K2EDTA siguiendo los lineamientos de la guía EMA de validación de métodos bioanalíticos.
Se solicita confirmar la fórmula del biolote (lamivudina 300 mg) usado en el estudio in vivo pues la información de la fórmula reportada en las validación en folio 1111 no coincide con la reportada en el formulario para la concentración de 300 mg ni en folio 1052.

Estudios in vitro:

Revisada la fórmula cualicuantitativa presentada en folio 1082 vs. la del producto en renovación, se solicita aclarar las razones por las cuales estas no corresponden.
Revisada la documentación allegada y luego de realizar la calificación para una bioexención basada en el sistema de clasificación biofarmaceutica BCS, se evidencia que el medicamento test es clase 3 y no cumple con lo establecido en el numeral 10.2 del anexo 1 de la resolución 1124 de 2016 en cuanto a la evaluación de excipientes, por tanto debe presentar los estudios in vitro por proporcionalidad de dosis comparándose con el lote con el cual se hizo el estudio in vivo (biolote) y no con el producto de referencia (innovador Epivir), dichos estudios así como la información relacionada (certficados de análisis, buenas prácticas de los centros, etc) deben cumplir con los criterios y requisitos de la Resolución 1124 de 2016.

Recuerde adicionalmente que deberá allegar prueba de solubilidad del IFA acorde con numeral 10.1.1.1 de la Resolución 1124 de 2016, certificado de análisis del producto test y referencia, la validación completa a los 3 pHs (1.2, 4.5 y 6.8), la descripción de la metodología de análisis validada, presentar el 20% de los cromatogramas correspondientes a la validación y el 20% de la respuesta instrumental correspondiente a las corridas de los perfiles de disolución in vitro, el cálculo de F2 y como se mencionó anteriormente dar cumplimiento a lo establecido en Artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

Presentar declaración firmada que confirme el producto con el cual se realizan los estudios in vitro es idéntico al producto farmacéutico para que el se presenta el Registro Sanitario y que no se produjeron cambios en la formulación o proceso de manufactura que puedan alterar la absorción del fármaco en el biolote.
Aclarar el nombre del establecimiento y domicilio donde se realizan los estudios de disolución in vitro que presenta con la respuesta al auto. De acuerdo con lo señalado en Artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016, allegar la certificación de buenas prácticas de biodisponibilidad/bioequivalencia del sitio donde se llevaron a cabo estos estudios.

3.1.7.9. ACIDO VALPROICO 500

Expediente: 20116618 Radicado: 20191089884 Interesado: Tecnoquimicas S.A.

Fabricante: Tecnoquimicas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de Acido Valproico

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar el número de radicado mediante el cual solicitó la inclusión en normas farmacológicas del principio activo Divalproato de sodio (equivalente a Ácido valproico) para la forma farmacéutica Tableta de liberación retardada y concentración de 500 mg. Toda vez que no se evidenció esta inclusión en las normas farmacológicas al momento de la evaluación del trámite.
Justificar técnicamente el tamaño de muestra empleado en el estudio dado que se considera que este debió ser mayor, teniendo en cuenta que en el protocolo se estableció un CV intrasujeto de 27% como referencia para el cálculo del tamaño muestral en el estudio BIO-088. Tenga en cuenta el producto es de estrecho margen terapéutico y su diseño es cruzado de 2 periodos para cada condición (ayuno y comidas). Así mismo, allegue los resultados del estudio (concentración vs tiempo) para cada voluntario en archivo Excel.
Allegar certificado de calidad del producto test, Lote: EX6M24, dado que en los folios 1624 – 1631 solo se evidencia información de datos primarios del ensayo de valoración (Cromatogramas).
Allegar certificado de calidad del producto de Referencia, Lotes: 63998QA / 82853QA, dado que en los folios 1632 – 1640 solo se evidencia información de datos primarios del ensayo de valoración (Cromatogramas).
Allegar resultados de los exámenes practicados a los voluntarios antes y después de la realización del estudio.
Allegar la póliza del estudio, dado que solo se evidencia una certificación de la póliza en el folio 1641.
Aclarar los tiempos del desarrollo de la validación, dado que en el folio 645 se evidencia que el informe final de la validación es del 9 de Agosto de 2018 y posteriormente se realizaron los parámetros de validación según se evidencia en los datos primarios de Cromatogramas; por ejemplo, el 11 de Agosto/2018 para la linealidad del método y 5 de Septiembre /2018 para límite de detección.
Presentar el informe de validación de coherente y con la descripción detallada de los datos presentados. Tenga en cuenta que un informe de validación debe ser lo más claro posible, en el sentido de explicar las tablas y gráficas presentadas, debe incluir criterios de aceptación en las tablas, describir el procedimiento de preparación de muestras, contener las firmas de aprobación, entre otras.
Aclarar los resultados obtenidos para el parámetro de selectividad en la validación, dado que en el folio 651 presenta la información en tablas con datos sin la explicación robusta de los resultados obtenidos. Adicionalmente aclare las interferencias que pudieran estar presentes y cómo calcula el porcentaje de cada una, si estuviera presente. Tenga en cuenta que una validación debe contener información detallada de cada uno de los parámetros evaluados.
Aclarar la preparación de las muestras para el parámetro de calibración del sistema y del método respecto a las seis concentraciones, según lo descrito en el folio 652.
Allegar datos completos de los resultados obtenidos en el parámetro de exactitud intraensayo, dado que solo se emplearon 3 muestras para 3 niveles de concentración (Bajo, Medio y Alto). Tenga en cuenta que de acuerdo con lo establecido en la Guía de métodos analíticos de la EMA, se debe emplear 5 muestras para 4 niveles de concentración, los cuales deben cubrir el rango de la curva de calibración: el LLOQ, tres veces el LLOQ (QC bajo), alrededor del 30-50% del rango de la curva de calibración (QC medio) y al menos al 75% del rango superior de la curva de calibración (QC alto)
Allegar datos completos de los resultados obtenidos en el parámetro de precisión intraensayo. Tenga en cuenta que debe haber un mínimo de cinco muestras para niveles de concentración de muestras QC en LLOQ, bajo, medio y alto en una sola corrida.
Allegar datos completos de los resultados obtenidos en el parámetro de exactitud interensayo y precisión interensayo acorde a los lineamientos de las guías internacionales de validación de métodos bioanalíticos.
Allegar la evaluación completa del efecto matriz, dado que en el folio 665 no se evidencia la información completa acorde a los lineamientos de la guía de métodos bioanalíticos de la EMA. Tenga en cuenta que se debe evaluar el efecto matriz para cada analito y estándar interno en cada lote de matriz (mínimo 6 lotes), midiendo el área del pico en presencia de la matriz vs el pico en ausencia de matriz (solución pura del analito). Así mismo no se describe el CV del efecto matriz obtenido del estándar interno normalizado, esta determinación debe ser realizada en el nivel de concentración bajo y alto. Adicionalmente allegar la investigación del efecto matriz en otras muestras ej. Muestras de plasma hemolizadas e hiperlipémicas. Se aclara que la información contenida en el reporte de validación debe ser presentada de forma clara, es decir no debe estar limitada a tablas sino que debe contener descripción del procedimiento empleado en la realización de cada uno de los parámetros.
Allegar datos de estabilidad de la solución stock y de trabajo para el estándar interno (Acido benzoico). Tenga en cuenta que la Guía de validación de métodos bioanalíticos de la EMA establece que se debe evaluar la estabilidad de la solución stock y de trabajo del analito y estándar interno.
Aclarar el tiempo real de almacenamiento de las muestras del estudio, dado que en el folio 141 se menciona que una vez extraída las muestras de sangre de los voluntarios, estas serían almacenadas en nevera de – 80ºC ubicada en la clínica Universidad de la Sabana, hasta el día que sean enviadas para su cuantificación garantizando el mantenimiento de la cadena de frio, para su análisis. Sin embargo, se evidencia que la recolección de las muestras inició el 7 de Julio de 2018 (periodo 1) y las muestras se inyectaron en Diciembre (por ejemplo el 2018/12/14 para el

sujeto 12) de acuerdo con los Cromatogramas presentados en el los folios 1255 a 1590. 17. Allegar los datos obtenidos del parámetro de la estabilidad a corto plazo y los datos obtenidos del parámetro estabilidad a largo plazo del analito en la matriz en condiciones de congelamiento. Tenga en cuenta que las muestras QC deben ser almacenadas en el congelador bajo las mismas condiciones y por lo menos por el mismo tiempo de duración que las muestras del estudio. 18. Aclarar la información presentada en los folios 655 y 656, respecto a los datos presentados en el parámetro de estabilidad del automuestreador.

3.1.7.10. ZIDO H® 300MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20064177 Radicado: 20191076055 Fecha: 24/04/2019 Interesado: Seven Pharma Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Labs Limited Unit III

Composición: Cada tableta contiene 300 mg de Zidovudina

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar la composición del producto test, dado que se evidencia que el producto con el cual se desarrolló el estudio de bioequivalencia es diferente al aprobado por Invima. Lo anterior teniendo en cuenta que la formula cualicuantitativa actual es diferente a la que se usó en el desarrollo del estudio de bioequivalencia. Tenga en cuenta que la resolución 1124 de 2016 numeral 7.8 Informe de resultados, indica que el solicitante debe presentar una declaración firmada que confirme que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que se presenta para su registro.
Allegar soporte que demuestre que el centro donde se desarrolló la etapa clínica y analítica se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la resolución 1124 de 2016, previo a la realización del estudio.
Allegar información bibliográfica empleada para estimar el tamaño de la muestra del estudio de bioequivalencia realizado. Así mismo aclare el CV intrasujeto reportado en estudios previos y que empleó como referencia para el calculo muestral.
Allegar la evaluación del efecto matriz de la metodología Bioanalítica con muestras hiperlipémicas.
Allegar resultados obtenidos de la validación del método bioanalítico, respecto a la evaluación del efecto concomitante de la medicación, el cual fue realizado con los siguientes medicamentos: Lamivudine, Tenofovir, Efavirenz, Nevirapine, y Emtricitabine.
De acuerdo con lo indicado en el formato de presentación de información respecto a la comercialización del producto, allegar CVL o CPP proveniente de autoridades regulatorias de los países en los cuales se comercializa el producto ZIDO H® 300 MG TABLETAS Recubiertas.
Allegar el certificado de análisis del producto de referencia empleado en el estudio de bioequivalencia.
Allegar póliza del estudio.

3.1.7.11. LEVETIRACETAM 500 MG TABLETAS

Expediente: 20121331 Radicado: 20181181137 / 20191074451 Fecha: 23/04/2019 Interesado: Laboratorios Laproff S.A.

Fabricante: Laboratorio Profesional Farmaceutico Laproff S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500 mg de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Tableta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002925 emitido mediante Acta No. 38 de 2018 numeral 3.1.7.3, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, aunque el interesado presenta información respecto a los equipo utilizados en los ensayos estos no dan cumplimiento a lo establecido en la circular 1000-113-18 de bioequivalencia, donde una vez revisada el acta de visita de BPM se evidencia que no cuentan con la revisión de los aspectos relacionados con los perfiles de disolución. Por lo anterior se recomienda negar los perfiles de disolución para el producto de la referencia.

3.1.7.12. JANUMET XR 100/1000MG TABLETAS RECUBIERTAS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20068050 Radicado: 20191103957 Fecha: 31/05/2019 Interesado: MSD Colombia S.A.S Fabricante: AIAC International Pharma LLC

Composición: Cada tableta contiene 1000 mg de Clorhidrato de Metformina + 100 mg de Sitagliptina Base

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar como fue calculado el parámetro de Límite de Cuantificación dentro de la validación, los resultados obtenidos y la especificación del criterio de aceptación del mismo.
Adjuntar el certificado de análisis del medicamento de referencia (Janumet® XR 100/1000, lote WL00051238) donde se incluya la potencia de los dos activos, resultado del ensayo de disolución de los dos activos e identificación de los mismos entre otros.
A fin de reproducir los resultados obtenidos y presentados en los perfiles de disolución del Anexo 3, para el cálculo de f2 de cada activo a cada pH (1,2; 4,5 y 6,8); favor adjuntar las tablas de los porcentajes individuales de cada una de las 12 tabletas disueltos de cada analito: sitagliptina fosfato y metformina HCl, tanto para los lotes de medicamento test (,43936AA, 43936AB y 43936AC) como el medicamento de referencia (Janumet® XR 100/1000, lote WL00051238) a cada uno de los tiempos de muestreo reportado (10, 15, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos).
Adjuntar el 20% de los cromatogramas completos (área de cada analito, tiempo de retención de cada analito, fecha de inyección, etc) tanto de las muestras test como de las muestras de referencia de la cuantificación de los dos activos en los ensayos de disolución a los tres pH´s.

3.1.7.13. JANUMET XR 50/1000MG TABLETAS RECUBIERTAS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20068049 Radicado: 20191121226 Fecha: 26/06/2019 Interesado: MSD Colombia S.A.S Fabricante: AIAC International Pharma LLC

Composición: Cada Cada tableta contiene 1000 mg de Clorhidrato de Metformina + 50 mg de Sitagliptina Base

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar como fue calculado el parámetro de Limite de Cuantificación dentro de la validación, los resultados obtenidos y la especificación del criterio de aceptación del mismo.
Adjuntar el certificado de análisis del medicamento de referencia (Janumet® XR 50/1000, lote WL00051240) donde se incluya la potencia de los dos activos, resultado del ensayo de disolución de los dos activos e identificación de los mismos entre otros.
A fin de reproducir los resultados obtenidos y presentados en los perfiles de disolución del Anexo 3, para el cálculo de f2 de cada activo a cada pH (1,2; 4,5 y 6,8); favor adjuntar las tablas de los porcentajes individuales de cada una de las 12 tabletas disueltos de cada analito: sitagliptina fosfato y metformina HCl, tanto para los lotes de medicamento test (43962AD, 43962AC y 43962AB) como el medicamento de referencia (Janumet® XR 50/1000, lote WL00051240) a cada uno de los tiempos de muestreo reportado (10, 15, 20, 30, 45, 60 y 120 minutos).
Adjuntar el 20% de los cromatogramas completos (área de cada analito, tiempo de retención de cada analito, fecha de inyección, etc) tanto de las muestras test como de la muestra de referencia de la cuantificación de los dos activos en los ensayos de disolución a los tres pH´s.

3.1.7.14. LEVETIRACETAM 500mg

Expediente: 20133337 Radicado: 2017130557 / 20191011416 Fecha: 23/01/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Lek Pharmaceuticals D.D.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500 mg de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018014900 emitido mediante Acta No. 04 de 2017 SEM segunda parte numeral 3.1.7.6, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 04 de 2017 segunda parte, numeral 3.1.7.6., la Sala recomienda no aceptar los perfiles de disolución por cuanto la validación no se realizó a los 3 pHs y lo allegado se realizó (2017) posterior a los perfiles (2010).

3.1.7.15. DESVENLAFAXINA 50 MG

Expediente: 20141471 Radicado: 20181038123 / 20191046720 Fecha: 14/03/2019 Interesado: Momenta Farmaceútica S.A.S Fabricante: Eurofarma Laboratorios S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 50 mg de Desvenlafaxina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora rspuesta al Auto No. 2019000199 emitido mediante Acta No. 30 de 2018 SEM numeral 3.1.7.13, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 30 de 2018 SEM, numeral 3.1.7.13., la Sala recomienda negar el estudio de bioequivalencia. Lo anterior, por cuanto en la validación allegada en la respuesta auto, no se evidencia que se hayan realizado las pruebas de carry-over, recuperación, ni estabilidad del analito en matriz biológica.

3.1.7.16. DESVENLAFAXINA 100 MG

Expediente: 20141473

Radicado: 20181038140 / 20191039946 / 20191094323 Fecha: 20/05/2019 Interesado: Momenta Farmaceútica S.A.S Fabricante: Eurofarma Laboratorios S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Desvenlafaxina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019000200 emitido mediante Acta No. 30 de 2018 SEM numeral 3.1.7.14, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 30 de 2018 SEM, numeral 3.1.7.14., la Sala recomienda negar el estudio de bioequivalencia. Lo anterior, por cuanto en la validación allegada en la respuesta auto, no se evidencia que se hayan realizado las pruebas de carry-over, recuperación ni estabilidad del analito en matriz biológica. Adicionalmente, no allegan los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%) de análisis de las muestras de los voluntarios, que permitan verificar la trazabilidad, los cromatogramas allegados son de la validación bioanalítica.

3.1.7.17. PARKEN® 25/250 MG TABLETAS

Expediente: 47458 Radicado: 20191147997 Fecha: 02/08/2019 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S Fabricante: Laboratorios Siegfried S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 25 mg de Carbidopa

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Aclarar como fue determinado el parámetro de límite de detección (LOD) y el nivel de recuperación de la metodología bioanalitica, adjuntar los resultados obtenidos y el criterio de aceptación para cada uno de los analitos evaluados.
Indicar la fecha de vigencia al momento de la validación de los siguientes estándares: Carbidopa USP lote J0F258, Levodopa USP lote R03ST0, L- Carbidopa-d5 lote 8-DPM-94-2 y L-DOPA-2,5,6-d3 lote 1AMZ-63-1.
Solicitar al patrocinador en Colombia los datos primarios y 20% de los cromatogramas de la valoración del producto de referencia Sinemet® 25/250 lote W180236 y del producto test Parken® 25/250, lote 0418-LP09. Aclarar demás, a que porcentaje del lote industrial corresponde el lote piloto utilizado para el estudio (16.000 tabletas).
Ampliar la información en lo relacionado con lo reportado en el informe del estudio sobre el retiro de 5 voluntarios por eventos adversos (náuseas y vomito), ¿fue realizada alguna actividad adicional a la Evaluación Final de Seguridad una vez concluido el estudio para esos voluntarios?

3.1.7.18. INVEGA SUSTENNA ® SUSPENSION DE LIBERACION PROLONGADA DE 150 MG

Expediente: 20020735 Radicado: 2017038492 / 20181177173 / 20191123510 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Jassen Cilag S.A Fabricante: Janssen Pharmaceutica N.V

Composición: Cada jeringa prellenada por 1.5 mL contiene 234 mg de Palmitato de Paliperidona equivalente a 150 mg de Paliperidona

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018006601 emitido mediante Acta No. 09 de 2018 SEM numeral 3.1.7.13, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vitro para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 09 de 2018, numeral 3.1.7.13, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera adecuados los perfiles comparativos para el producto de la referencia como soporte de la adición de fabricante. Se recomienda al Grupo de Registros Sanitarios continuar con la evaluación de la modificación solicitada en los aspectos correspondientes.

3.1.7.19. LATOREN® 2,5 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20136242 Radicado: 2017161301 / 20181215836 / 20191002977 Fecha: 09/01/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Synthon Hispania

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2.5 mg de Letrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013153 emitido mediante Acta No. 24 de 2018 SEM numeral 3.1.7.1, y alcance al radicado No. 2017161301, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 24 de 2018, numeral 3.1.7.1., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto Letrozol 2.5 mg tabletas recubiertas fabricado por Synthon BV de Países bajos frente al producto de la referencia Femara® de Novartis.

3.1.7.20. ANASTROZOL 1mg

Expediente: 20135463 Radicado: 2017152471 / 20181219972 Fecha: 25/10/2018 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Synthon Hispania, S.L.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 1 mg de Anastrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018010573 emitido mediente Acta No. 21 de 2018 SEM numeral 3.1.7.11, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 21 de 2018, numeral 3.1.7.11., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto Anastrozol 1 mg tabletas recubiertas fabricado por Synthon Hispania S.L de España frente al producto de la referencia Arimidex® de AstraZeneca.

3.1.7.21. TIRLEB® 150 MG

Expediente: 20116587 Radicado: 20181159210 / 20191023597 / 20191117474 Fecha: 20/06/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante: Laboratorio LKM S.A

Composición: Cada tableta recubierta contiene 163.92 mg de Erlotinib Clorhidrato equivalente a 150 mg de Erlotinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2019017776 del 14 de Mayo de 2019, con el fin de:

Revocar el artículo segundo de la Resolución No. 2019017776 del 14 de Mayo de 2019.
Se proceda a aprobar los perfiles de disolución comparativos frente al biolote Tirleb ® 150 mg comprimidos recubiertos para el producto Tirleb ® 100 mg.

CONCEPTO:

Revisados los argumentos enviados en el recurso de reposición, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora ratifica el concepto del acta 07 de 2019 SEM, numeral 3.1.7.32., en el sentido de negar los perfiles de disolución para el producto Tirleb® (Erlotinib 100mg comprimidos recubiertos), por cuanto el interesado no desvirtuó los argumentos de la negación.

Lo anterior, por cuanto si bien el interesado manifiesta que la decisión se basa en “una errónea interpretación de la metodología analítica implementada” se precisa que el interesado no demostró la estabilidad de la muestra desde la disolución y hasta la preparación del mix y en el mix, la estabilidad del fármaco podría estar comprometida en ese pH desconocido del mix.

Se aclara que el ensayo de disolución no solo contempla someter el producto a agitación en un equipo con condiciones de pH establecidas, sino cuantificar el principio activo disuelto bajo un método analítico correctamente validado. Esto se puede evidenciar en las monografías de la USP que exigen pruebas de disolución.

Finalmente se precisa que en cuanto a los países de referencia, éstos son un punto de apoyo en los procesos de evaluación que lleva la Sala en su función como grupo asesor, sin embargo, no implica que productos desarrollados en dichos países sean evaluados favorablemente sin el cumplimiento de los criterios que a juicio de la Sala permitan concluir positivamente sobre su seguridad y eficacia.

3.1.7.22. CARBOLITIUM® 450 MG (CARBONATO DE LITIO)

Expediente: 20142864

Radicado: 20181060097

Fecha: 28/03/2018 Interesado: Grupo de Registros Sanitarios de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 450 mg de Litio

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Profilaxis en la enfermedad maniaco depresiva recurrente y depresión endógena. Tratamiento de episodios agudos de manía e hipomanía (posiblemente en combinación con neurolépticos).

Contraindicaciones y advertencias

Por lo general, no se debe administrar litio a pacientes con:

enfermedades renales significativas
enfermedades cardiovasculares
hipotiroidismo sin tratamiento
desequilibrio sódico que conduce a deshidratación
enfermedad de addison
consumo alimenticio bajo en sales

Debido a un aumento en el riesgo de toxicidad ocasionada por la administración de litio.

Sin embargo, si la indicación psiquiátrica es potencialmente mortal, y si alguno de los pacientes no exhibe respuesta alguna a otras medidas, entonces es posible emprender el tratamiento con litio con extrema cautela. En estos casos, se debe hospitalizar al paciente y, asimismo, deben determinarse diariamente las concentraciones séricas de litio

Síndrome de brugada

El litio es un conocido inhibidor de los canales de sodio cardiacos y además puede desenmascarar el síndrome de brugada. Por esta razón el litio deberia evitarse en pacientes con síndrome de brugada. Si no hay alternativas terapéuticas y se toma la decisión de usar litio, se debe hacer en un ambiente médico controlado, realizando un ecg al inicio del tratamiento y posteriormente de forma periódica.

Efecto en los riñones

La terapia crónica con litio podría asociarse con una disminución en la capacidad de concentración renal, la cual en algunas ocasiones se presenta como diabetes insípida nefrógena, con poliuria y polidipsia. Aquellos pacientes que presentan los síntomas mencionados anteriormente deben ser tratados cuidadosamente, con el fin de evitar una deshidratación que conlleve a retención de litio y toxicidad ocasionada por este fármaco.

Este trastorno suele ser reversible al suspender la terapia con litio.

Después de administrar un tratamiento con litio a largo plazo, se han reportado cambios histológicos (incluyendo nefropatía tubulointersticial). Estos cambios podrían conducir a un deterioro de la función renal. No es claro si estos cambios siempre son reversibles al momento de interrumpir el tratamiento con litio. Es aconsejable vigilar periódicamente la función renal.

Se han reportado casos de microquistes, oncocitomas y carcinoma del túbulo renal en pacientes con insuficiencia renal grave a los que se les ha administrado litio durante más de 10 años.

Terapia electroconvulsiva

Se han presentado reportes de un incremento en el riesgo de desarrollar efectos adversos neurológicos (p.ej., delirio, convulsiones prolongadas y confusión) cuando los pacientes bajo tratamiento con litio reciben terapia electroconvulsiva (ect). Si se indica clínicamente la combinación de un tratamiento con litio y una ect, se deberá aplicar con precaución esta última y vigilar estrechamente al paciente.

Terapia de combinación

Se deberá vigilar estrechamente a los pacientes que reciban neurolépticos de manera concomitante con litio en busca de indicios tempranos de toxicidad neurológica, y suspender inmediatamente el tratamiento si aparecen síntomas.

En ocasiones extremadamente raras, la administración concurente de litio con neurolépticos podría ocasionar síndrome encefalopático (caracterizado por delirio, convulsiones o un incremento en la incidencia de síntomas extrapiramidales), los cuales podrían ser similares o iguales a los del síndrome neuroléptico maligno. En algunos casos, el síndrome fue seguido por un daño cerebral irreversible.

Durante el tratamiento con litio, sólo se deben emplear diuréticos si se administran con precaución. Se deben vigilar las concentraciones de litio a intervalos menores de tiempo, realizando ajustes adecuados en la dosificación

Toxicidad La capacidad de tolerancia al litio es mayor durante la fase de manía aguda y disminuye cuando desaparecen los síntomas maníacos.

La toxicidad del litio se encuentra estrechamente relacionada con las concentraciones séricas de este fármaco, y podría esperarse a concentraciones séricas de litio iguales o superiores a 1.5 mmol/l, aunque en individuos particularmente sensibles, podría producirse a concentraciones terapéuticas convencionales.

El tratamiento debe suspenderse de inmediato a los primeros signos de toxicidad. Estos incluyen:

eventos cardiovasculares por ejemplo, prolongación qt/qtc
efectos gastrointestinales p.ej., diarrea, vómito y deshidratación
efectos neurológicos p.ej., ataxia, temblores, hipertonía, contracciones musculares involuntarias, neuropatía periférica, hipoactividad o ausencia de reflejos osteotendinosos, hiperreflexia, trastornos del habla, confusión, somnolencia y nistagmo.

En raras ocasiones, se ha comunicado insuficiencia renal aguda con toxicidad ocasionada por la administración de litio.

En casos severos, se podrían producir convulsiones, coma y muerte.

Reabsorción de sodio y de potasio Inicialmente, el litio reduce el grado de reabsorción de sodio y de potasio, a través de los túbulos renales, pudiendo conducir a una pérdida de sodio, a pesar de que el grado de excreción de sodio y de potasio regresa a las concentraciones previas al tratamiento al transcurrir una semana de terapia continua.

Se debe advertir a los pacientes ambulatorios y a sus familiares

que los pacientes deben contactar a su médico en forma inmediata, si experimentan los signos clínicos característicos de la toxicidad ocasionada por litio.
acerca de la necesidad de llevar a cabo un consumo adecuado y constante de agua y sales.
que la medicación debe tomarse a la hora estipulada. Si se omite una dosis, el paciente debe esperarse hasta la siguiente hora de dosificación programada. No se debe tomar alguna dosis doble como reemplazo de la dosis omitida.

Los siguientes factores podrían reducir la depuración renal de litio, precipitando una intoxicación:

vómito - diarrea - infección intercurrente
deshidratación
medicaciones.

Pacientes de edad avanzada El litio debe administrarse con especial cuidado en los pacientes de edad avanzada, ya que este grupo de edad podría ser especialmente sensible a su toxicidad, debido a la disminución de la función renal y, como consecuencia, de la eliminación por esta vía.

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio asociados con depresión o trastorno bipolar.

Los pacientes que padecen depresión o trastorno bipolar podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o el surgimiento de ideación y conductas suicidas (suicidalidad), independientemente si se encuentran o no tomando medicaciones antidepresivas. Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes en busca de signos de agravamiento clínico y suicidalidad, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento o al momento de realizar cambios en la dosificación.

los pacientes de alto riesgo, como aquellos que tienen antecedentes de conducta o pensamientos suicidas, los adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben un grado significativo de ideación suicida antes de iniciar el tratamiento, se encuentran en mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo cual deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento.

Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) sobre la necesidad de vigilar cualquier agravamiento de su trastorno y/o el surgimiento de ideación/conductas suicidas o pensamientos de autoagresión. Asimismo, se les debe indicar que busquen asesoría médica de manera inmediata en caso de presentar estos síntomas.

Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten un agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/conducta suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de aparición abrupta o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente.

Solicitud: El grupo de registros sanitarios de la dirección de medicamentos y productos biológicos solicita a la sala especializada de medicamentos y productos biológicos de la comisión revisora conceptuar sobre la respuesta a requerimiento emitido por la sala en acta 22 de 2018 numeral 3.1.7.13 en relación a los estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.8 PROTOCOLOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

3.1.8.1. DIVALPROATO SÓDICO 250 MG

Expediente: 20168318 Radicado: 20191160759 Fecha: 21/08/2019 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada tableta recubierta de liberación prolongada contiene 250 mg de Ácido Valpróico

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del protocolo de estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.8.2. DIVALPROATO SÓDICO 500 MG

Expediente: 20168316 Radicado: 20191160755 Fecha: 21/08/2019 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada tableta recubierta de liberación prolongada contiene 500 mg de Ácido Valpróico

Forma farmacéutica: Tableta recubierta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9. Modificación de dosificación y posología

3.1.9.1. JADENU 90 MG JADENU 180 MG JADENU 360 MG

Expediente: 20084962 / 20096376 / 20096377 Radicado: 20181193774 /20191084453 20181193778 / 20191084367 20181193783/20191084378 Fecha: 07/05/2019 Interesado: Novartis Pharma AG

Composición:

Cada tableta contiene 90 mg de Deferasirox
Cada tableta contiene 180 mg de Deferasirox
Cada tableta contiene 360 mg de Deferasirox

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Solicitud: El Grupo de Apoyo de la Comisión Revisora solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora conceptuar la Posología para el producto Jadenu Tabletas recubiertas en las concentraciones de 90, 180 y 360 mg

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Posología y administración

Sobrecarga transfusional de hierro

Posología

Se recomienda iniciar el tratamiento con Jadenu después de la transfusión de unas 20 unidades de concentrado de eritrocitos (unos 100 ml/kg) o cuando la monitorización clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro (p. ej., ferritina sérica

1000 µg/l). Las dosis (en miligramos por kilogramo de peso corporal) deben calcularse y redondearse al tamaño más próximo de comprimido entero.

Los objetivos de la terapia quelante de hierro son la eliminación de la cantidad de hierro administrado en las transfusiones y, si procede, la reducción de la carga de hierro existente. La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y los riesgos clínicos previsibles del tratamiento quelante.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 14 mg/kg de peso corporal.

Si el paciente recibe más de 14 ml/kg de concentrado de eritrocitos al mes (> 4 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es reducir la sobrecarga de hierro, considérese la posibilidad de administrar una dosis inicial diaria de 21 mg/kg.

Si el paciente recibe menos de 7 ml/kg de concentrado de eritrocitos al mes (< 2 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es mantener la cantidad de hierro en el organismo, considérese la posibilidad de administrar una dosis diaria inicial de 7 mg/kg. Si el paciente ya está tratado adecuadamente con deferoxamina, se puede administrar una dosis inicial de Jadenu igual a un tercio de la dosis de deferoxamina como se muestra en las Tablas 1 y 3 (p. ej., un paciente que recibe 40 mg/kg al día de deferoxamina durante 5 días a la semana, o una dosis equivalente, podría pasar a recibir una dosis diaria inicial de 14 mg/kg al día de Jadenu).

Ajuste de la dosis

Se recomienda controlar a intervalos mensuales la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar cada 3 a 6 meses la dosis de Jadenu, según la tendencia de las cifras de ferritina sérica. Los reajustes de la dosis se pueden realizar gradualmente a razón de 3,5 mg/kg a 7 mg/kg por vez y deberán adaptarse a los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). Si no se logra un control suficiente con dosis de 21 mg/kg (p. ej., si las concentraciones séricas de ferritina siguen por encima de los 2500 µg/l y no dan muestras de disminuir con el tiempo), puede plantearse la administración de hasta 28 mg/kg. Se desaconsejan las dosis superiores a los 28 mg/kg, pues apenas se tiene experiencia con dosis superiores a ese valor.

Si las concentraciones séricas de ferritina han alcanzado el valor deseado (que habitualmente oscila entre los 500 μg/l y los 1000 µg/l), se planteará la reducción gradual de la dosis a razón de 3,5 mg/kg o 7 mg/kg por vez a fin de mantener las concentraciones séricas de ferritina dentro del intervalo de valores deseados. Si la concentración de ferritina sérica se mantiene persistentemente por debajo de los 500 µg/l, se planteará la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Jadenu si se administran dosis demasiado altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o concentraciones séricas de ferritina levemente altas.

En la Tabla 1 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 1 Sobrecarga transfusional de hierro: dosis recomendadas

Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones

Ferritina sérica Dosis inicial 14 mg/kg al día

Tras 20 unidades (sobre 100 ml/kg) de CE* o > 1000 µg/l Dosis iniciales alternativas 21 mg/kg al día

14 ml/kg/mes de CE* (aprox. 4 unidades/mes para un adulto)

7 mg/kg al día < 7 ml/kg/mes de CE* (aprox. <2 unidades/mes para un adulto)

Para pacientes tratados adecuadamente con deferoxamina** Un tercio de la dosis de deferoxamina

Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar

2500 µg/l 3,5 a 7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día

Reducir

3,5 a 7 mg/kg al día

Cuando se alcanza el objetivo

500 a 1000 µg/l Dosis máxima 28 mg/kg al día

Considerar la suspensión del tratamiento

< 500 µg/l

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (TNDT) Posología

Solamente debe instituirse el tratamiento quelante cuando existan indicios de sobrecarga de hierro (concentración hepática de hierro [CHH] ≥ 5 mg de hierro por gramo [Fe/g] de peso seco [p.s.] o ferritina sérica que no baja de 800 µg/l). Si no se determina la CHH, se recomienda precaución durante el tratamiento quelante a fin de reducir al mínimo el riesgo de quelación excesiva.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 7 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de la dosis

Se recomienda vigilar la ferritina sérica una vez por mes. Cada 3 a 6 meses durante el tratamiento hay que considerar la posibilidad de aumentar la dosis a razón de 3,5 mg/kg a 7 mg/kg cada vez si la CHH es ≥ 7 mg Fe/g p.s., o la ferritina sérica no baja de 2000 µg/l y no tiende a disminuir, siempre que el paciente tolere bien el medicamento. Se desaconsejan las dosis superiores a los 14 mg/kg, pues no se tiene experiencia con dichas dosis en los pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

Si no se ha determinado la CHH del paciente y la ferritina sérica es ≤ 2000 µg/l, la dosis no debe sobrepasar los 7 mg/kg.

Si se ha aumentado la dosis a > 7 mg/kg, se recomienda reducirla a 7 mg/kg o menos cuando la CHH se reduzca a < 7 mg Fe/g p.s. o la ferritina sérica baje a ≤ 2000 µg/l.

El tratamiento debe interrumpirse una vez que se haya logrado una concentración satisfactoria de hierro en el organismo (CHH < 3 mg Fe/g p.s. o ferritina sérica < 300 µg/l), y reanudarse cuando la vigilancia clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro.

En la Tabla 2 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 2 Síndromes TNDT: dosis recomendadas

Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Dosis inicial 7 mg/kg al día ≥ 5 mg Fe/g p.s. o

800 µg/l Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) ≥ 7 mg Fe/g p.s. o 2000 µg/l 3,5 a 7 mg/kg al día

< 7 mg Fe/g p.s. o ≤ 2000 µg/l 3,5 a 7 mg/kg al día

Dosis máxima 14 mg/kg al día

Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica

7 mg/kg al día Sin determinar y ≤ 2000 µg/l Suspensión del tratamiento

< 3 mg Fe/g p.s. o < 300 µg/l Reanudación si existen signos clínicos de una sobrecarga crónica de hierro *La CHH es el método preferido para la determinación de la sobrecarga de hierro Sobrecarga transfusional de hierro y síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones En la Tabla 3 a continuación se muestra información sobre la conversión de dosis entre comprimidos recubiertos y deferoxamina.

Tabla 3 Conversión de dosis Dosis de deferoxamina** Dosis diaria de Jadenu, comprimidos recubiertos 10 mg/kg 3,5 mg/kg 20 mg/kg 7 mg/kg 30 mg/kg 10,5 mg/kg 40 mg/kg 14 mg/kg 50 mg/kg 17,5 mg/kg 60 mg/kg 21 mg/kg No procede* 24,5 mg/kg No procede* 28 mg/kg *No recomendada en la información para la prescripción de la deferoxamina **Para pacientes ya tratados adecuadamente con deferoxamina

Poblaciones especiales

Pacientes con disfunción renal

El tratamiento con Jadenu se administrará con cautela a los pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo normal de valores para su edad. Deben extremarse las precauciones cuando la depuración de creatinina esté entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si existen otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con disfunción renal son las mismas que las descritas anteriormente. Se controlará todos los meses la concentración de creatinina sérica de todos los pacientes y, en caso necesario, se puede reducir la dosis diaria en 7 mg/kg.

Pacientes con disfunción hepática

Se ha estudiado el deferasirox en un ensayo clínico con pacientes con disfunción hepática. En los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la dosis inicial debe reducirse en un 50% aproximadamente. Jadenu no debe administrarse a pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh). Se debe vigilar la función hepática de todos los pacientes antes de instaurar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual.

Pacientes pediátricos

Las recomendaciones posológicas para los adultos también son válidas para los pacientes pediátricos. A la hora de calcular la dosis es necesario tener en cuenta la evolución del peso de los pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos

Las recomendaciones posológicas para los pacientes geriátricos son idénticas a las descritas anteriormente. En los ensayos clínicos, los ancianos presentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas que los pacientes más jóvenes, por lo que es necesaria la observación atenta ante posibles reacciones adversas que requieran un ajuste de la dosis.

Modo de administración

Los comprimidos recubiertos deben ingerirse enteros con un poco de agua. También se pueden triturar y administrar espolvoreando la dosis completa sobre un alimento blando, por ejemplo un yogur o compota de manzana (puré de manzana) si el paciente no es capaz de ingerirlos enteros. La dosis debe ingerirse de inmediato y por completo; no debe conservarse para tomarla más tarde.

Jadenu debe tomarse una vez al día, de preferencia a la misma hora todos los días, y puede tomarse con el estómago vacío o con una comida ligera.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto para el usuario Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016 y la declaración sucinta (BSS) No. Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.

3.1.9.2. TRAVASOL PLUS 15% LIBRE DE BISULFITO

Expediente: 19908160 Radicado: 20181093709 / 20191026647 Fecha: 15/02/2019 Interesado: Laboratorios Baxter S.A

Composición: Cada 100 ml de solución contiene: Lisina (como Acetato de Lisina) 1.18 g, Leucina 1.04 g, Fenilalanina 1.04 g, Valina 960 mg, Isoleucina 749 mg, Metionina 749 mg, Treonina 749 mg, Triptófano 250 mg, Alanina 2.17 g, Arginina 1.47 g, Glicina 1.04 g, Histidina 894 mg, Prolina 894 mg, Ácido Glutámico 749 mg, Serina 592 mg, Ácido Aspártico 434 mg, Tirosina 39 mg.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicación: Nutrición parenteral en pacientes que no pueden utilizar la via oral.

Contraindicaciones: hipersensibilidad a alguno de los aminoácidos, anuria, coma hepático, desordenes metabólicos, enfermedad severa del hígado, lesión en la función renal o azotemia de alguna causa.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de advertencias y precauciones.
Modificación de dosificación.
Inserto para el usuario, Versión: Junio 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.3. TRIMEDAT 75 mg Tableta recubierta

Radicado: 20181266290 No. Intención : 2018001525 Fecha: 30/07/2019 Interesado: Laboratorios Mintlab S.A.S

Composición: Cada tableta recubierta contiene 75 mg de Clopidogrel

Solicitud: El Grupo de Apoyo a Salas Especializadas de la Comisión Revisora solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora emitir concepto sobre la dosificación e interacciones para el producto de referencia, debido a que una vez revisada las actas no se encontró información aprobada al respecto.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Nueva dosificación:

Adultos y pacientes de edad avanzada

Clopidogrel se debe administrar como dosis única diaria de 75 mg.

En pacientes con síndrome coronario agudo:

Síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST (angina inestable o infarto de miocardio sin onda Q): el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar con una dosis única de carga de 300 mg y posteriormente se debe continuar con una dosis de 75 mg una vez al día (en combinación con entre 75 y 325 mg diarios de ácido acetilsalicílico (AAS)). Debido a que dosis superiores de AAS se asocian con un mayor riesgo de hemorragia, se recomienda que la dosis de AAS no sea superior a 100 mg. La duración óptima del tratamiento no se ha establecido formalmente. Los datos clínicos apoyan su utilización hasta 12 meses y se ha observado un beneficio máximo a los 3 meses.
Infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST: clopidogrel se debe administrar como dosis única de 75 mg, una vez al día, comenzando con una dosis de carga de 300 mg y en combinación con AAS, con o sin trombolíticos. En pacientes mayores de 75 años el tratamiento con clopidogrel se debe iniciar sin administrar dosis de carga. El tratamiento combinado se debe iniciar lo antes posible tras la aparición de los primeros síntomas y debe continuarse durante al menos cuatro semanas. En este contexto, no se ha estudiado el beneficio de la administración de clopidogrel en combinación con AAS durante más de cuatro semanas.

En pacientes con fibrilación auricular, clopidogrel se debe administrar como una dosis única diaria de 75 mg. En combinación con el clopidogrel hay que iniciar y mantener tratamiento con AAS (75-100 mg diarios).

Si se olvida una dosis:

Dentro de las 12 horas siguientes al momento programado habitualmente para la toma: los pacientes deberían tomar la dosis inmediatamente y tomar la dosis siguiente en el momento que esté normalmente programado.
Después de 12 horas: los pacientes deberían tomar la siguiente dosis en el momento programado y no deberían doblar la dosis.
Población pediátrica

Clopidogrel no debe utilizarse en niños por motivos de eficacia.

Insuficiencia renal

La experiencia terapéutica en pacientes con insuficiencia renal es limitada.

Insuficiencia hepática

La experiencia terapéutica en pacientes con enfermedad hepática moderada que pueden presentar diátesis hemorrágica es limitada.

Nuevas interacciones:

Medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia: Existe un riesgo incrementado de hemorragia debido al potencial efecto aditivo. La administración concomitante de medicamentos asociados con el riesgo de hemorragia se debe realizar con precaución.

Anticoagulantes orales: no se recomienda la administración concomitante de clopidogrel y anticoagulantes orales debido a que puede aumentar la intensidad de las hemorragias. Aunque la administración de clopidogrel 75 mg/día no modificó la farmacocinética de la S-warfarina o la Relación Normalizada Internacional (INR) en pacientes que estaban recibiendo un tratamiento a largo plazo con warfarina, la coadministración de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia.

Inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa: clopidogrel se debe administrar con precaución en pacientes a los que se les administra clopidogrel junto con inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

Ácido acetilsalicílico (AAS): AAS no modificó la inhibición, mediada por clopidogrel, de la agregación plaquetaria inducida por ADP, pero clopidogrel potenció el efecto del AAS en la agregación plaquetaria inducida por colágeno. Sin embargo, la administración concomitante de 500 mg de AAS dos veces al día durante un día no prolongó significativamente el tiempo de sangría producido por la administración de clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia.

Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución. No obstante, clopidogrel y AAS se han administrado de forma concomitante durante un período de hasta 1 año.

Heparina: en un ensayo clínico realizado en individuos sanos, la administración de clopidogrel no requirió la modificación de la dosis de heparina ni alteró el efecto de ésta sobre la coagulación. La administración conjunta de heparina no tuvo ningún efecto sobre la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por clopidogrel. Es posible que se produzca una interacción farmacodinámica entre clopidogrel y heparina, que conlleve un aumento del riesgo de hemorragia. Por tanto, la administración concomitante de ambos medicamentos debe realizarse con precaución.

Trombolíticos: la seguridad de la administración concomitante de clopidogrel y agentes trombolíticos fibrino o no fibrino específicos y heparinas se estudió en pacientes que habían sufrido un infarto agudo de miocardio. La incidencia de hemorragias clínicamente relevantes fue similar a la observada cuando se administraron concomitantemente agentes trombolíticos y heparina junto con AAS.

Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs): en un ensayo clínico realizado en voluntarios sanos, la administración concomitante de clopidogrel y naproxeno produjo un aumento de presencia de sangre oculta en heces. Sin embargo, debido a la falta de estudios sobre interacciones con otros AINEs, en la actualidad no está claro, si se produce un aumento del riesgo de hemorragia gastrointestinal con todos los AINEs. Por consiguiente, la administración de clopidogrel y AINEs, incluidos los inhibidores de la COX- 2, debe realizarse con precaución.

ISRS: como los ISRS afectan a la activación plaquetaria e incrementan el riesgo de hemorragia, la administración concomitante de ISRS con clopidogrel debe realizarse con precaución.

Otros tratamientos concomitantes: Debido a que clopidogrel es parcialmente metabolizado a su metabolito activo por el CYP2C19, sería esperable que el uso de medicamentos que inhiben la actividad de esta enzima de lugar a una reducción de los niveles del metabolito activo de clopidogrel. La relevancia clínica de esta interacción es incierta.

Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de inhibidores, fuertes o moderados, del CYP2C19.

Entre los medicamentos que son inhibidores potentes o moderados del CYP2C19 se incluyen, por ejemplo, omeprazol y esomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la Bomba de Protones (IBP): La administración de omeprazol 80 mg una vez al día, bien al mismo tiempo que clopidogrel, o bien con un intervalo de 12 horas entre las administraciones de los dos medicamentos, disminuyó la exposición del metabolito activo un 45% (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). El descenso se asoció con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria de un 39% (dosis de carga) y un 21% (dosis de mantenimiento). Es de esperar que esomeprazol tenga una interacción similar con clopidogrel.

En estudios clínicos y observacionales, se han notificado datos inconsistentes sobre las implicaciones clínicas de esta interacción farmacocinética (PK)/farmacodinámica (PD) en términos de acontecimientos cardiovasculares mayores. Como precaución debe desaconsejarse el uso concomitante de omeprazol o esomeprazol.

Se han observado reducciones menos pronunciadas de la exposición al metabolito con pantoprazol o lansoprazol.

Las concentraciones plasmáticas del metabolito activo se redujeron un 20% (dosis de carga) y un 14 % (dosis de mantenimiento) durante el tratamiento concomitante con pantoprazol 80 mg una vez al día. Esto, fue asociado con una reducción de la inhibición de la media de la agregación plaquetaria de un 15% y 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel puede administrarse con pantoprazol.

No existe evidencia de que otros medicamentos que disminuyen los ácidos del estómago como los bloqueantes H2 o los antiácidos, interfieran con la actividad antiagregante de clopidogrel.

Otros medicamentos: Se han realizado diversos estudios clínicos en los que se administró clopidogrel junto con otros medicamentos para investigar el potencial de interacción farmacocinético y farmacodinámico. No se observaron interacciones farmacodinámicas clínicamente significativas al administrar de.forma conjunta clopidogrel y atenolol, nifedipino o ambos.

Además, la actividad farmacodinámica de clopidogrel no se vio significativamente influenciada por la administración concomitante de fenobarbital o estrógenos.

Tras la administración conjunta con clopidogrel no se observaron cambios en la farmacocinética de digoxina o teofilina. Los antiácidos no modificaron la absorción de clopidogrel.

Los datos obtenidos del ensayo CAPRIE indican que fenitoína y tolbutamida, que son metabolizadas por el CYP2C9, pueden administrarse junto con clopidogrel de forma segura.

Medicamentos sustratos del CYP2C8: Clopidogrel ha mostrado un incremento a la exposición de repaglinida en voluntarios sanos. Estudios in vitro han mostrado un incremento en la exposición de repaglinida debido a la inhibición del CYP2C8 por el metabolito glucuronido de clopidogrel. Debido al riesgo de incremento en las concentraciones plasmáticas, la administración concomitante de clopidogrel y medicamentos metabolizados principalmente por el metabolismo del CYP2C8 (p. ej. repaglinida, paclitaxel) se debe realizar con precaución.

Aparte de la información sobre las interacciones medicamentosas específicas anteriormente descritas, no se han realizado estudios de interacción entre clopidogrel y otros medicamentos frecuentemente administrados a pacientes con enfermedades aterotrombóticas. Sin embargo, los pacientes incluidos en ensayos clínicos con clopidogrel recibieron diversos medicamentos de forma concomitante, incluidos diuréticos, betabloqueantes, IECAs, antagonistas del calcio, medicamentos que reducen el colesterol, vasodilatadores coronarios, antidiabéticos (incluyendo insulina), antiepilépticos y antagonistas del GPIIb/IIIa, sin que exista evidencia de interacciones adversas clínicamente relevantes.

3.1.9.4. PRELUN® 500 MG

Expediente: 20130441 Radicado: 20191139851 / 20191172795 Fecha: 05/09/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada vial contiene 500 mg de Pemetrexed Hemipentahidrato Disodico equivalente a 500 mg de Pemetrexed

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones:

En combinación con un agente platino, está indicado para el tratamiento de pacientes con mesotelioma pleural maligno cuya enfermedad no es resecable o que de cualquier modo no son candidatos a cirugía curativa. Monoterapia para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar a células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después de quimioterapia previa.

Contraindicaciones:

Pemetrexed está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad severas a pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientes que componen la fórmula. Lactancia. No administrar concomitantemente con vacuna de fiebre amarilla.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora solicitud inicial y alcance al radicado No. 20191139851, allegando documentación ajustando el ítem de indicaciones, de acuerdo a lo conceptuado en el Acta No. 03 de 2019 SEMNNIMB numeral 3.4.1.9 y en el Acta No. 05 de 2019 SEMNNIMB numeral 3.7.4, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de grupo etario
Modificación de contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 1 / 2019
Información para Prescribir Versión 1 / 2019

Nueva dosificación

Dosificación: adulto

Nota: Comience a tomar suplementos vitamínicos 1 semana antes de la dosis inicial de pemetrexed: ácido fólico 400 a 1,000 mcg por vía oral una vez al día (comience 7 días antes del inicio del tratamiento; continúe diariamente durante el tratamiento y 21 días después de la última dosis de pemetrexed) y vitamina B 12 1,000 mcg IM 7 días antes del inicio del tratamiento y luego cada 3 ciclos. Administre dexametasona 4 mg por vía oral dos veces al día durante 3 días, comenzando el día antes del tratamiento para minimizar las reacciones cutáneas. Los nuevos ciclos de tratamiento no deben comenzar a menos que el Recuento de neutrófilos ≥1,500 / mm 3, las plaquetas ≥100,000 / mm 3, el CrCl ≥45 mL / minuto y la recuperación de la toxicidad no hematológica a ≤ grado 2.

Mesotelioma pleural maligno: IV: 500 mg / m 2 en el día 1 de cada ciclo de 21 días (en combinación con cisplatino); continuar hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable o (fuera de etiqueta) en combinación con carboplatino (Castagneto 2008; Ceresoli 2006) o (sin etiqueta) como terapia de agente único (Taylor 2008)

Cáncer de pulmón de células no pequeñas, no escamoso: IV:

El tratamiento inicial de NSCLC localmente avanzado o metastásico: 500 mg / m 2 en el día 1 de cada ciclo de 21 días (en combinación con cisplatino) para un máximo de 6 ciclos o hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable

El tratamiento inicial de NSCLC metastásico: 500 mg / m 2 en el día 1 de cada ciclo de 21 días (en combinación con pembrolizumab y, o bien carboplatino o cisplatino) durante 4 ciclos; después de la terapia con base de platino, puede continuar el tratamiento con pemetrexed (solo o con pembrolizumab) como terapia de mantenimiento hasta la progresión de la enfermedad o una toxicidad inaceptable (Gandhi 2018)

El tratamiento de mantenimiento de NSCLC localmente avanzado o metastásico (después de 4 ciclos de terapia inicial basada en platino): 500 mg / m 2 en el día 1 de cada ciclo de 21 días (como agente único); Continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Tratamiento de segunda línea de la enfermedad recurrente / metastásica (después de la quimioterapia previa): 500 mg / m 2 en el día 1 de cada ciclo de 21 días (como agente único); Continuar hasta progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosificación: Insuficiencia renal: adulto

La función renal puede estimarse utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault.

CrCl ≥45 mL / minuto: No es necesario ajustar la dosis.

CrCl <45 mL / minuto: el fabricante no recomienda su uso (se ha estudiado un número insuficiente de pacientes para las recomendaciones de dosis).

Toxicidad renal durante el tratamiento: retener pemetrexed hasta que CrCl sea de 45 mL / minuto o más.

Según un estudio de fase I en pacientes con cáncer avanzado con insuficiencia renal, las dosis de pemetrexed hasta 500 mg / m 2 (con suplementos vitamínicos) fueron bien toleradas en pacientes con tasa de filtración glomerular (GFR) de 40 a 79 mL / minuto; sin embargo, la acumulación se detuvo en pacientes con GFR <29 mL / minuto (debido a la toxicidad) y la acumulación no se produjo en pacientes con GFR de 30 a 39 mL / minuto. Pacientes con GFR ≥80 mL / minuto dosis toleradas de 600 mg / m 2 (Mita 2006).

Uso concomitante de ibuprofeno con disfunción renal:

CrCl ≥80 mL / minuto: No es necesario ajustar la dosis.

CrCl 45 a 79 mL / minuto: evite el ibuprofeno durante 2 días antes, el día y durante 2 días después de una dosis de pemetrexed. Controle con más frecuencia las toxicidades de mielosupresión, renal y GI si no se puede evitar la administración concomitante de ibuprofeno.

Dosificación: Insuficiencia hepática: adulto

No hay ajustes de dosis provistos en el etiquetado del fabricante; sin embargo, el aumento de AST, AST o bilirrubina total no parece afectar la farmacocinética de pemetrexed.

Dosificación: Obesidad: Adulto

Directrices de la ASCO para la dosificación adecuada de quimioterapia en adultos obesos con cáncer: utilizar el peso corporal real del paciente (peso total) para el cálculo del área de superficie corporal o la dosificación basada en el peso, especialmente cuando la intención de la terapia es curativa; manejar las toxicidades relacionadas con el régimen de la misma manera que para los pacientes no obesos; si se utiliza una reducción de la dosis debido a la toxicidad, considere la posibilidad de reanudar la dosificación basada en el peso total con ciclos subsiguientes, especialmente si se resuelve la causa de la toxicidad (p. ej., insuficiencia hepática o renal) (Griggs 2012).

Dosificación: Ajuste por Toxicidad: Adulto

Nota: Cuando se usa en combinación con otros agentes (por ejemplo, cisplatino, carboplatino, pembrolizumab), esos agentes también pueden requerir una modificación de la dosis.

Toxicidad hematológica: tras la recuperación, reiniciar el tratamiento de la siguiente manera:

Recuento de Neutrófilo <500 / mm 3 y plaquetas ≥50,000 / mm 3 : reducir la dosis de pemetrexed al 75% de la dosis previa
Plaquetas <50,000 / mm 3 sin sangrado : reducir la dosis de pemetrexed al 75% de la dosis previa
Plaquetas <50,000 / mm 3 con sangrado : reducir la dosis de pemetrexed al 50% de la dosis previa
Recurrente grado 3 o 4 mielosupresión después de 2 reducciones de dosis: descontinuar
Toxicidad no hematológica: retener el tratamiento hasta la recuperación a ≤ grado 2; tras la recuperación, reinicie o interrumpa la terapia de la siguiente manera:
Toxicidad de grado 3 o 4 (excluyendo mucositis y neurotoxicidad): reducir la dosis de pemetrexed al 75% de la dosis previa
Grado 3 o 4 diarrea o cualquier diarrea que requiera hospitalización: reduzca la dosis de pemetrexed al 75% de la dosis anterior
Mucositis de grado 3 o 4: reducir la dosis de pemetrexed al 50% de la dosis previa
Neurotoxicidad de grado 3 o 4: discontinuar permanentemente
Neumonitis intersticial: discontinuar permanentemente
Signos / síntomas de recuerdo de radiación: discontinuar permanentemente
Toxicidad dermatológica grave o potencialmente mortal: descontinuar de forma permanente

Toxicidad no hematológica recurrente de grado 3 o 4 después de 2 reducciones de dosis: descontinuar de forma permanente

Nuevo grupo etario

Poblaciones especiales: Embarazo Según los hallazgos en estudios de reproducción animal y en el mecanismo de acción, el pemetrexed puede causar daño fetal si se administra a una hembra embarazada. Las hembras con potencial reproductivo deben usar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos 6 meses después de la última dosis de pemetrexed. Los machos con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la última dosis de pemetrexed. Pemetrexed puede perjudicar la fertilidad en los hombres.

Lactancia No se sabe si pemetrexed está presente en la leche materna. Debido al potencial de reacciones adversas graves en el lactante amamantado, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis de pemetrexed.

Insuficiencia renal Pemetrexed se elimina principalmente por los riñones; la disminución de la función renal resulta en una mayor toxicidad. El fabricante no recomienda su uso si CrCl <45 mL / minuto.

Tenga cuidado en los pacientes que reciben nefrotoxinas concurrentes; puede dar lugar a un retraso de la depuración de pemetrexed

Nuevas contraindicaciones

Contraindicaciones: Hipersensibilidad severa al pemetrexed o a cualquiera de los demás excipientes que componen la fórmula.

Precauciones y Advertencias: Preocupaciones relacionadas con los efectos adversos:

Supresión de la médula ósea: el pemetrexed puede causar mielosupresión grave, como anemia, neutropenia, trombocitopenia y / o pancitopenia; es necesario un seguimiento frecuente de laboratorio (la mielosupresión suele ser limitante de la dosis). La mielosupresión grave puede requerir transfusión de sangre. Los suplementos de ácido fólico profiláctico y vitamina B 12 son necesarios para reducir la toxicidad hematológica, la neutropenia febril y la infección; iniciar la suplementación 1 semana antes de la primera dosis de pemetrexed y continuar durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed (el riesgo de mielosupresión es mayor en los pacientes que no recibieron suplementos vitamínicos). Monitoree los recuentos sanguíneos al comienzo de cada ciclo y según lo indicado clínicamente. La reducción de la dosis en ciclos subsiguientes puede ser necesaria debido a la mielosupresión.
Reacciones cutáneas: puede producirse toxicidad dermatológica grave y ocasionalmente mortal; El tratamiento previo con dexametasona es necesario para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones cutáneas. En raras ocasiones, se han notificado el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Suspender de forma permanente el pemetrexed por toxicidad dermatológica ampollosa, con ampollas o exfoliante grave y potencialmente mortal.
Toxicidad gastrointestinal: puede producirse toxicidad gastrointestinal; Los suplementos de ácido fólico profiláctico y vitamina B 12 son necesarios para reducir la toxicidad gastrointestinal. Inicie la suplementación 1 semana antes de la primera dosis de pemetrexed y continúe durante 21 días después de la última dosis de pemetrexed.
Hipersensibilidad: se ha notificado hipersensibilidad (incluida una reacción alérgica) con pemetrexed.
Nefrotoxicidad: el pemetrexed puede causar toxicidad renal grave (y potencialmente mortal) (puede producirse toxicidad renal con pemetrexed de agente único o cuando se usa en combinación con otros agentes de quimioterapia). Mida el aclaramiento de creatinina antes de cada dosis y vigile la función renal durante todo el tratamiento. Puede requerir la interrupción de la terapia. Retenga el tratamiento con pemetrexed para el aclaramiento de creatinina <45 mL / minuto.
Toxicidad pulmonar: se ha observado neumonitis intersticial con el uso; Puede ser grave y / o fatal. Interrumpa la terapia y evalúe de inmediato si hay síntomas pulmonares nuevos o progresivos de inicio agudo (p. Ej., Disnea, tos o fiebre). Si se confirma la neumonitis intersticial, suspenda permanentemente el pemetrexed.
Memoria de radiación: la memoria de radiación puede ocurrir en pacientes a los que se les administró pemetrexed que recibieron radiación previamente (semanas a años). Monitoree la inflamación o formación de ampollas en áreas de radioterapia previa; suspenda permanentemente el pemetrexed si se confirma la recuperación de la radiación.

Vacuna concomitante contra la fiebre amarilla

Nuevas reacciones adversas:

Sistema nervioso central: Fatiga (18% a 34%)
Dermatológico: descamación (≤14%), erupción cutánea (≤14%)
Gastrointestinal: náuseas (12% a 31%), anorexia (19% a 22%), vómitos (6% a 16%), estomatitis (≤15%), diarrea (5% a 13%)
Hematológica y oncológica: anemia (15% a 19%; grados 3/4: 3% a 5%), neutropenia (6% a 11%; grados 3/4: 3% a 5%)
Respiratorio: faringitis (≤15%)
Cardiovascular: Edema (5%)
Sistema nervioso central: neuropatía (sensorial: 9%; motor: ≤5%)
Dermatológico: prurito (7%), alopecia (6%), eritema multiforme (≤5%)
Gastrointestinal: Mucositis (≤7%), estreñimiento (6%), dolor abdominal (1% a <5%)
Hematológica y oncológica: trombocitopenia (8%; grados 3/4: 2%), neutropenia febril (<5%)
Hepático: aumento de la alanina aminotransferasa sérica (8% a 10%), aumento de la aspartato aminotransferasa sérica (7% a 8%)
Hipersensibilidad: reacción de hipersensibilidad (<5%)
Infección: infección (1% a <5%), sepsis (1%)
Oftálmica: conjuntivitis (≤5%), aumento de lagrimeo (1% a <5%)
Varios: Fiebre (8%)
<1%, posterior a la comercialización y / o informes de casos: erupción ampollosa, arritmia cardíaca, colitis, depresión, esofagitis, obstrucción gastrointestinal, anemia hemolítica, neumonitis intersticial, dolor, pancreatitis, embolia pulmonar, fenómeno de retiro de radiación, síndrome de insuficiencia renal, estériles Síndrome de Johnson, arritmia cardíaca supraventricular, síncope, necrólisis epidérmica tóxica, taquicardia ventricular

Nuevas interacciones:

Baricitinib: los inmunosupresores pueden aumentar el efecto inmunosupresor de baricitinib.

Manejo: No se recomienda el uso de baricitinib en combinación con inmunosupresores potentes como la azatioprina o la ciclosporina. Se permite el uso simultáneo con dosis antirreumáticas de metotrexato o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológica (DMARD, por sus siglas en inglés). Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

BCG (intravesical): los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de BCG (intravesical). Riesgo X: evitar la combinación

BCG (intravesical): los agentes mielosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de BCG (intravesical). Riesgo X: evitar la combinación

Cloranfenicol (oftálmico): puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los agentes mielosupresores. Riesgo C: monitorizar la terapia

Clozapine: los agentes mielosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxico de Clozapine. Específicamente, el riesgo de neutropenia puede aumentar. Riesgo C: monitorizar la terapia

Prueba cutánea de Coccidioides immitis: los inmunosupresores pueden disminuir el efecto diagnóstico de la prueba cutánea de Coccidioides immitis. Riesgo C: monitorizar la terapia

Deferiprona: los agentes mielosupresores pueden aumentar el efecto neutropénico de la deferiprona. Riesgo X: evitar la combinación

Denosumab: puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los inmunosupresores.

Específicamente, el riesgo de infecciones graves puede aumentar. Riesgo C: monitorizar la terapia

Dipirona: Puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los agentes mielosupresores.

Específicamente, el riesgo de agranulocitosis y pancitopenia puede aumentar Riesgo X: evitar la combinación

Echinacea: Puede disminuir el efecto terapéutico de los inmunosupresores. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Fingolimod: los inmunosupresores pueden aumentar el efecto inmunosupresor de Fingolimod.

Manejo: Evite el uso concomitante de fingolimod y otros inmunosupresores cuando sea posible. Si se combina, vigile de cerca a los pacientes para detectar efectos inmunosupresores aditivos (p. Ej., Infecciones). Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Ibuprofeno: Puede aumentar la concentración sérica de Pemetrexed. Manejo: En pacientes con un aclaramiento de creatinina estimado de 45 a 79 mL / min, evite el ibuprofeno durante 2 días antes, el día y 2 días después de la administración de pemetrexed. Controle el aumento de toxicidades de pemetrexed si se combina. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Leflunomida: los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxico de la leflunomida. Específicamente, puede aumentar el riesgo de toxicidad hematológica como pancitopenia, agranulocitosis y / o trombocitopenia. Manejo: considere no utilizar una dosis de carga de leflunomida en pacientes que reciben otros inmunosupresores. Los pacientes que reciben tanto leflunomida como otro inmunosupresor deben ser monitorizados para la supresión de la médula ósea al menos una vez al mes. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Lenograstim: los agentes antineoplásicos pueden disminuir el efecto terapéutico de Lenograstim. Manejo: Evite el uso de lenograstim 24 horas antes y hasta 24 horas después de completar la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Lipegfilgrastim: los agentes antineoplásicos pueden disminuir el efecto terapéutico de Lipegfilgrastim. Manejo: Evite el uso concomitante de lipegfilgrastim y quimioterapia citotóxica mielosupresora. Lipegfilgrastim debe administrarse al menos 24 horas después de completar la quimioterapia citotóxica mielosupresora. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Natalizumab: los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxico de natalizumab. Específicamente, el riesgo de infección concurrente puede aumentar. Riesgo X: evitar la combinación

Nivolumab: los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Nivolumab.

Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Ocrelizumab: puede aumentar el efecto inmunosupresor de los inmunosupresores. Riesgo C: monitorizar la terapia

Palifermin: Puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los agentes antineoplásicos.

Específicamente, la duración y la severidad de la mucositis oral pueden aumentar. Manejo: No administrar palifermina dentro de las 24 horas antes, durante la perfusión o dentro de las 24 horas posteriores a la administración de quimioterapia mielotóxica. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Pidotimod: los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Pidotimod. Riesgo C: monitorizar la terapia

Pimecrolimus: puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los inmunosupresores. Riesgo X: evitar la combinación

Promazina: puede aumentar el efecto mielosupresor de los agentes mielosupresores. Riesgo C: monitorizar la terapia

Pirimetamina: puede aumentar el efecto adverso / tóxico de PEMEtrexed. Riesgo C: monitorizar la terapia

Roflumilast: puede aumentar el efecto inmunosupresor de los inmunosupresores. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Sipuleucel-T: los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Sipuleucel-T.

Riesgo C: monitorizar la terapia

Tacrolimus (tópico): puede aumentar el efecto adverso / tóxico de los inmunosupresores.

Riesgo X: evitar la combinación

Teriflunomida: puede aumentar la concentración sérica de los sustratos OAT3. Riesgo C: monitorizar la terapia

Tertomotide: los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de Tertomotide.

Riesgo C: monitorizar la terapia

Tofacitinib: Los inmunosupresores pueden aumentar el efecto inmunosupresor de Tofacitinib.

Manejo: se permite el uso concomitante con dosis antirreumáticas de metotrexato o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad no biológicos (DMARD), y esta advertencia parece centrarse especialmente en inmunosupresores más potentes. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Tolvaptán: puede aumentar la concentración sérica de los sustratos OAT3. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Trastuzumab: puede aumentar el efecto neutropénico de los inmunosupresores. Riesgo C: monitorizar la terapia

Vacunas (inactivadas): los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de las vacunas (inactivadas). Manejo: La eficacia de la vacuna puede ser reducida. Complete todas las vacunas apropiadas para su edad al menos 2 semanas antes de comenzar un inmunosupresor. Si se vacunó durante la terapia inmunosupresora, revacunar al menos 3 meses después de la interrupción del tratamiento inmunosupresor. Riesgo D: considerar la modificación de la terapia

Vacunas (Live): los inmunosupresores pueden aumentar el efecto adverso / tóxico de las vacunas (Live). Los inmunosupresores pueden disminuir el efecto terapéutico de las vacunas (Live). Manejo: Evite el uso de vacunas de organismos vivos con inmunosupresores; Las vacunas vivas atenuadas no deben administrarse durante al menos 3 meses después de los inmunosupresores. Riesgo X: evitar la combinación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.5. FLUTIFORM® 50 mcg / 5 mcg

Expediente: 20091147 Radicado: 20191097194 Fecha: 23/05/2019 Interesado: Mundipharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada activación (dosis) contiene 50 mcg de Propionato de Fluticasona (micronizado) + 5 mcg de Fumarato de Formoterol Dihidratado (micronizado)

Forma farmacéutica: Suspensión para Inhalación.

Indicaciones:

Esta combinación de dosis fija de propionato de fluticasona y fumarato de formoterol es indicada para el tratamiento regular del asma cuando es apropiado el uso de un producto combinado (un corticosteroide inhalado y un agonista ß2 de acción prolongada):

en pacientes no controlados adecuadamente con corticosteroides inhalados y agonistas ß2 inhalados de acción corta "según necesidad".
en pacientes que ya fueron controlados adecuadamente con un corticosteroide inhalado y un agonista ß2 de acción prolongada. flutiform® 50 microgramos / 5 microgramos y 125 microgramos / 5 microgramos es indicado para adultos y adolescentes de 12 años o más. flutiform® 250 microgramos / 10 microgramos es indicado solo para adultos.

Contraindicaciones:

Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquiera de los principios activos o a cualquiera de los excipientes.precauciones y advertencias: el tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, las respuestas de los pacientes deben ser controladas clínicamente y mediante pruebas de función pulmonar. Este medicamento para inhalación no debe utilizarse para tratar los síntomas agudos del asma para los que se necesita un broncodilatador de acción rápida y corta. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre su medicamento disponible para ser utilizado para el alivio en caso de ataque de asma agudo. El uso profiláctico de este medicamento para inhalación en asma inducida por ejercicio no ha sido estudiado. Para tal uso, un broncodilatador separado de acción rápida debe ser considerado.

Se les debe recordar a los pacientes que hagan uso de su dosis indicada de mantenimiento de este medicamento para inhalación, aun cuando estén asintomáticos. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con este medicamento para inhalación durante una exacerbación, o si presentan empeoramiento significativo o deterioro agudo del asma.

Durante el tratamiento con este medicamento para inhalación pueden producirse eventos adversos serios relacionados con el asma y exacerbaciones. Se les debe pedir a los pacientes que continúen con el tratamiento pero que acudan a un médico si los síntomas del asma permanecen sin control o si empeoran después del inicio del tratamiento con este medicamento para inhalación.

Este medicamento para inhalación no debe ser utilizado como el primer tratamiento para el asma. Si se necesita el uso creciente de broncodilatadores de acción corta para aliviar el asma, si los broncodilatadores de acción corta se vuelven menos eficaces o ineficaces o si persisten los síntomas del asma, el paciente debe ser examinado por su médico lo antes posible ya que cualquiera de ellos puede indicar un deterioro del control del asma y tal vez sea necesario cambiar su tratamiento.

El deterioro repentino y progresivo del control del asma es potencialmente un riesgo para la vida y el paciente debe someterse a una evaluación médica urgente. Debería considerarse la posibilidad de aumentar la terapia con corticosteroides. El paciente también debe ser examinado por un médico cuando la dosis actual de este medicamento para inhalación no ha proporcionado un control adecuado del asma. Se deben considerar otras terapias con corticosteroides. Una vez que los síntomas del asma estén controlados, puede considerarse la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de este medicamento para inhalación. Es importante la revisión periódica de los pacientes en la fase de disminución de la dosis. Debe ser usada la dosis mínima efectiva de este medicamento para inhalación. El tratamiento con este medicamento para inhalación no debe interrumpirse de manera brusca en pacientes con asma debido al riesgo de exacerbación.

El tratamiento debe ir disminuyéndose bajo la supervisión de un médico. La exacerbación de los síntomas clínicos del asma puede deberse a una infección bacteriana aguda del tracto respiratorio y es posible que el tratamiento necesite antibióticos apropiados, el aumento de los corticosteroides inhalados y un curso corto de corticosteroides orales. Un broncodilatador inhalado de acción rápida debe ser utilizado como medicación de rescate. Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, este medicamento para inhalación se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar, tuberculosis latente o pacientes con infecciones fúngicas, virales o de otro tipo de las vías aéreas. Cualquier tipo de infección siempre debe ser tratada adecuadamente si se hace uso de este medicamento para inhalación.

Este medicamento para inhalación debe utilizarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no corregida o en pacientes predispuestos a bajos niveles de potasio sérico, la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión severa, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares severos, tales como enfermedad isquémica cardíaca, arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca severa.

La hipopotasemia potencialmente grave puede ser consecuencia de las altas dosis de agonistas ß2. El tratamiento concomitante de agonistas ß2 con fármacos que pueden inducir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasémico como por ejemplo, derivados de la xantina, esteroides y diuréticos, pueden agregar un posible efecto hipopotasémico de los agonistas ß2. Se recomienda especial precaución en el asma inestable con un uso variable de broncodilatadores de rescate, en el asma severo agudo ya que el riesgo asociado puede aumentar por hipoxia y en otras condiciones, cuando aumenta la probabilidad de efectos adversos de hipopotasemia.

Se recomienda controlar los niveles de potasio sérico durante estas circunstancias. Se deberá tener precaución al tratar a pacientes con intervalo qtc prolongado. El formoterol en sí puede inducir la prolongación del intervalo qtc. Como para todos los ß2 agonistas, se deben considerar los controles adicionales de glucosa en pacientes diabéticos. Se debe tener cuidado cuando los pacientes pasan a hacer uso de la terapia con este medicamento para inhalación, sobre todo si hay alguna razón para suponer que la función suprarrenal está alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides sistémicos. Al igual que con otras terapias de inhalación, pueden producirse broncoespasmos paradójicos con un aumento inmediato de las sibilancias y falta de aliento después de la dosificación. El broncoespasmo paradójico responde a un broncodilatador inhalado de acción rápida, y debe tratarse de inmediato.

Este medicamento para inhalación debe interrumpirse inmediatamente, se debe evaluar al paciente y debe comenzar una terapia alternativa en caso de ser necesario. Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, particularmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos.

Es menos probable que estos efectos ocurran con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y más raramente, una serie de efectos psicológicos o de comportamiento, tales como hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños).

Es importante, por lo tanto, que el paciente sea examinado periódicamente y que la dosis de corticosteroides inhalados sea reducida a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz del asma. El tratamiento prolongado en pacientes con dosis altas de corticosteroides inhalados puede causar supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda. Los niños y adolescentes <16 años que reciben dosis altas de propionato de fluticasona (habitualmente = 1000 microgramos / día) pueden estar en riesgo particular. También se han descrito casos muy raros de supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona entre 500 y menos de 1000 microgramos. Las situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones.

Se debe considerar el tratamiento adicional con corticosteroides sistémicos durante períodos de estrés o cirugía electiva. Los beneficios de la terapia inhalada con propionato de fluticasona deben reducir al mínimo la necesidad de esteroides orales, pero los pacientes que son transferidos de esteroides orales pueden permanecer en riesgo de alteración de la reserva suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que necesitaron terapia de altas dosis de corticosteroides de emergencia en el pasado también pueden estar en riesgo.

Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrés, y debe considerarse el tratamiento con corticosteroides apropiados.

El grado de insuficiencia suprarrenal puede ser que necesite el asesoramiento de especialistas antes de los procedimientos electivos. En situaciones de posible deterioro de la función suprarrenal, la función del eje hipotalámico pituitario adrenocortical (hpa) debe ser monitoreada regularmente. Existe un mayor riesgo de efectos colaterales sistémicos cuando se combina el propionato de fluticasona con inhibidores potentes del cyp3a4. El paciente debe ser consciente de que esta inhalación combinada de dosis fija es una terapia profiláctica y como tal tiene que ser utilizada con regularidad incluso en períodos asintomáticos para obtener el máximo beneficio. El uso de una cámara inhaladora puede conducir a un posible aumento de la deposición pulmonar y un aumento potencial de absorción sistémica y efectos adversos sistémicos.

Como las fracciones de fluticasona y formoterol que llegan a la circulación sistémica se eliminan principalmente por medio del metabolismo hepático, se puede esperar un aumento de la exposición en pacientes con insuficiencia hepática severa. Se debe informar a los pacientes que este medicamento para inhalación contiene una pequeña cantidad de etanol (aproximadamente 1,00 mg por pulsación), sin embargo esta cantidad de etanol es insignificante y no representa riesgo para los pacientes. El uso de agentes beta 2 inhalados de acción prolongada esta asociado al incremento de mortalidad en pacientes asmáticos.

Advertencias y precauciones: aumento del riesgo de exacerbaciones severas y de muerte, relacionado con su consumo, como monoterapia en el tratamiento del asma. El uso de un laba solo, sin el uso de un medicamento para el control del asma a largo plazo, tal como un corticosteroide inhalado, está contraindicado en el tratamiento del asma.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de interacciones
Modificación de reacciones adversas
Inserto Versión SmPC - CCDS fluticasona/formoterol 08-Abr-2019, V4
Información para Prescribir Versión SmPC - CCDS fluticasona/formoterol 08-Abr-2019, V4

Nueva dosificación

Posologia y modo de uso

Posología

Para uso por inhalación.

Los pacientes deben recibir capacitación para el uso del inhalador y su asma debe ser controlada regularmente por un médico, para que la dosis de Flutiform® por inhalación que están recibiendo siga siendo la dosis óptima y solamente sea modificada por consejo médico.

La dosis debe ajustarse a la dosis mínima con la cual se mantenga un control efectivo de los síntomas.

Una vez que se logra controlar el asma con la dosis más baja de Flutiform® por inhalación administrado dos veces al día, es necesario revisar el tratamiento y considerar si los pacientes deben ser tratados con un solo corticosteroide inhalado. Como principio general, la dosis debe ajustarse a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Es extremadamente importante la revisión periódica de los pacientes en la fase de disminución de la dosis.

No existen datos disponibles para el uso de Flutiform® por inhalación en pacientes con EPOC. Flutiform® por inhalación no debe ser utilizado en pacientes con EPOC.

Los pacientes deben recibir la dosis de Flutiform® por inhalación que contenga la dosis de propionato de fluticasona adecuada a la gravedad de su enfermedad. Nota: La dosis de Flutiform® 50 microgramos / 5 microgramos no es adecuada para adultos y adolescentes con asma severa. Los médicos deben ser conscientes de que, en los pacientes con asma, el propionato de fluticasona es tan eficaz como algunos otros esteroides inhalados cuando se administra aproximadamente la mitad de la dosis total diaria (en microgramos). En caso de que un paciente en particular necesite dosis fuera de los regímenes de dosis recomendados, se le deben prescribir las dosis adecuadas de β2 agonistas y del corticosteroide inhalado en inhaladores separados, o las dosis apropiadas de corticosteroide inhalado solo.

Flutiform® para inhalación se administra mediante un inhalador presionando el dosificador presurizado y respirando la dosis medida (pMDI), que también contiene un indicador de dosis integrado. Cada inhalador proporcionará al menos 120 activaciones (60 dosis).

Sólo para Flutiform® para inhalación 50 mcg/5 mcg Dosis recomendada para adultos, adolescentes y niños de 5 años en adelante:

Flutiform® para inhalación 50 microgramos / 5 microgramos - dos inhalaciones dos veces por día normalmente administradas por la mañana y por la tarde.

Si el asma del paciente permanece poco controlada, la dosis diaria total de los corticosteroides inhalados se puede aumentar mediante la administración de una dosis mayor de esta combinación de productos - es decir Flutiform® para inhalación 125 microgramos / 5 microgramos - dos inhalaciones (activaciones) dos veces al día.

Sólo para adultos:

La dosis diaria total se puede aumentar más si el asma sigue estando mal controlado mediante la administración de la dosis más alta de este producto combinado - es decir

Flutiform® para inhalación 250 microgramos/10 microgramos - dos inhalaciones dos veces por día. La concentración más alta está destinada sólo para el uso en adultos.

Niños menores de 5 años: No hay experiencia clínica en niños menores de 4 años. Se dispone de datos limitados en niños de 4 a 5 años de edad. No se recomienda el uso por inhalación presurizada de Flutiform® en ninguna concentración en niños menores de 5 años de edad.

Sólo para Flutiform® para inhalación 125 mcg/5 mcg

Dosis recomendada para adultos y adolescentes de 12 años o más:

Flutiform® 125 mcg/5 mcg para inhalación - dos inhalaciones dos veces por día normalmente administradas por la mañana y por la tarde.

Los pacientes pueden ser transferidos a la concentración más baja de esta combinación de productos - es decir Flutiform® 50 mcg/5 mcg para inhalación - si su asma se controla adecuadamente. La dosis de un paciente debe ajustarse a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas.

Sólo para adultos:

La dosis diaria total se puede aumentar más si el asma sigue estando mal controlado mediante la administración de la dosis más alta de este producto combinado - es decir Flutiform® para inhalación 250 microgramos/10 microgramos - dos inhalaciones dos veces por día. La concentración más alta está destinada sólo para el uso en adultos, no debe utilizarse en adolescentes a partir de los 12 años.

Niños menores de 12 años:

No existen datos disponibles para esta concentración de Flutiform® para inhalación en niños.

La experiencia en niños menores de 12 años de edad es limitada.

Sólo para Flutiform® para inhalación 250mcg/10 mcg

Dosis recomendada para adultos:

Flutiform® 250 mcg/10 mcg para inhalación - dos inhalaciones dos veces por día normalmente administradas por la mañana y por la tarde.

Los pacientes pueden ser transferidos a la concentración más baja de esta combinación de productos - es decir Flutiform® 125 mcg/5 mcg para inhalación o en última instancia Flutiform® 50 mcg/5 mcg para inhalación - si su asma se controla adecuadamente. La dosis de un paciente debe ajustarse a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas.

Adolescentes menores de 18 años y niños:

No existen datos disponibles para esta concentración de Flutiform® para inhalación en niños o adolescentes. La experiencia en niños es limitada.

Flutiform® 250 mcg/10 mcg para inhalación no se debe utilizar en los adolescentes. Sin embargo, existen menores concentraciones disponibles - es decir, 50 mcg/5 mcg o 125 mcg/ 5 mcg - que se pueden usar en los adolescentes.

Flutiform ® inhalador - todas las concentraciones

Grupos especiales de pacientes:

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

No existen datos disponibles para el uso de Flutiform® para inhalación en pacientes con insuficiencia hepática o renal (ver sección FARMACOCINÉTICA). Estos pacientes deben ser periódicamente monitoreados por un médico para asegurarse de ajustar a la dosis mínima con la que se mantenga un control eficaz de los síntomas. Como las fracciones de fluticasona y formoterol que llegan a la circulación sistémica se eliminan principalmente por el metabolismo hepático, en los pacientes con insuficiencia hepática grave se puede esperar un aumento de la exposición.

Información general:

Los corticosteroides inhalados solos son la primera línea de tratamiento para la mayoría de los pacientes. Flutiform® para inhalación no está destinado para el tratamiento inicial del asma leve. Para los pacientes con asma severa debe establecerse el tratamiento con corticosteroides inhalados antes de recetar un producto combinado de dosis fija.

Los pacientes deben ser conscientes de que Flutiform® para inhalación debe ser usado diariamente para obtener el máximo beneficio, incluso en períodos asintomáticos.

Los pacientes que utilizan Flutiform® para inhalación no deben usar β2 agonistas de acción prolongada adicionales por ningún motivo. Si en el período comprendido entre las dosis surgen síntomas de asma, deben tomarse agonistas β2 inhalados de acción corta para lograr un alivio inmediato.

Para los pacientes que actualmente están recibiendo terapias con dosis medianas a altas de corticosteroides inhalados, y cuya severidad de la enfermedad justifica claramente el tratamiento con dos terapias de mantenimiento, la dosis inicial recomendada es de dos inhalaciones dos veces por día de Flutiform® para inhalación 125 microgramos / 5 microgramos.

El uso de una cámara inhaladora con Flutiform® es recomendada para inhalación en pacientes que tienen dificultades para sincronizar la activación del aerosol con la inspiración.

Se debe instruir a los pacientes para el uso y cuidado adecuados de su inhalador y la cámara inhaladora y su técnica debe ser controlada para asegurar la administración óptima del fármaco inhalado en los pulmones.

El reajuste a la dosis efectiva más baja debe realizarse siempre después de la incorporación de la cámara inhaladora.

Nuevas precauciones o advertencias

El tratamiento del asma debe seguir normalmente un programa escalonado, las respuestas de los pacientes deben ser controladas clínicamente y mediante pruebas de función pulmonar.

Flutiform® para inhalación no debe utilizarse para tratar los síntomas agudos del asma para los que se necesita un broncodilatador de acción rápida y corta. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan siempre su medicamento disponible para ser utilizado para el alivio en caso de ataque de asma agudo.

El uso profiláctico de Flutiform® para inhalación en asma inducida por ejercicio no ha sido estudiado. Para tal uso, un broncodilatador separado de acción rápida debe ser considerado.

Se les debe recordar a los pacientes que hagan uso de su dosis indicada de mantenimiento de Flutiform® para inhalación, aun cuando estén asintomáticos. Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Flutiform® para inhalación durante una exacerbación, o si presentan empeoramiento significativo o deterioro agudo del asma.

Durante el tratamiento con Flutiform® para inhalación pueden producirse eventos adversos serios relacionados con el asma y exacerbaciones. Se les debe pedir a los pacientes que continúen con el tratamiento pero que acudan a un médico si los síntomas del asma permanecen sin control o si empeoran después del inicio del tratamiento con Flutiform® para inhalación.

Flutiform® para inhalación no debe ser utilizado como el primer tratamiento para el asma.

Si se necesita el uso creciente de broncodilatadores de acción corta para aliviar el asma, si los broncodilatadores de acción corta se vuelven menos eficaces o ineficaces o si persisten los síntomas del asma, el paciente debe ser examinado por su médico lo antes posible ya que cualquiera de ellos puede indicar un deterioro del control del asma y tal vez sea necesario cambiar su tratamiento.

Una vez que los síntomas del asma estén controlados, puede considerarse la posibilidad de reducir gradualmente la dosis de Flutiform® para inhalación. Es importante la revisión periódica de los pacientes en la fase de disminución de la dosis. Debe ser usada la dosis mínima efectiva de Flutiform® para inhalación (ver sección POSOLOGÍA y MODO DE USO).

El tratamiento con Flutiform® para inhalación no debe interrumpirse de manera brusca en pacientes con asma debido al riesgo de exacerbación.

El tratamiento debe ir disminuyéndose bajo la supervisión de un médico.

La exacerbación de los síntomas clínicos del asma puede deberse a una infección bacteriana aguda del tracto respiratorio y es posible que el tratamiento necesite antibióticos apropiados, el aumento de los corticosteroides inhalados y un curso corto de corticosteroides orales. Un broncodilatador inhalado de acción rápida debe ser utilizado como medicación de rescate. Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, Flutiform® para inhalación se debe administrar con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar, tuberculosis latente o pacientes con infecciones fúngicas, virales o de otro tipo de las vías aéreas.

Cualquier tipo de infección siempre debe ser tratada adecuadamente si se hace uso de Flutiform® para inhalación. Flutiform® para inhalación debe utilizarse con precaución en pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no corregida o en pacientes predispuestos a bajos niveles de potasio sérico, la miocardiopatía hipertrófica obstructiva, estenosis aórtica subvalvular idiopática, hipertensión severa, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares severos, tales como enfermedad isquémica cardíaca, arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca severa.

La hipopotasemia potencialmente grave puede ser consecuencia de las altas dosis de agonistas β2. El tratamiento concomitante de agonistas β2 con fármacos que pueden inducir hipopotasemia o potenciar un efecto hipopotasémico como, por ejemplo, derivados de la xantina, esteroides y diuréticos, pueden agregar un posible efecto hipopotasémico de los agonistas β2. Se recomienda especial precaución en el asma inestable con un uso variable de broncodilatadores de rescate, en el asma severo agudo ya que el riesgo asociado puede aumentar por hipoxia y en otras condiciones, cuando aumenta la probabilidad de efectos adversos de hipopotasemia. Se recomienda controlar los niveles de potasio sérico durante estas circunstancias.

Se deberá tener precaución al tratar a pacientes con intervalo QTc prolongado. El formoterol en sí puede inducir la prolongación del intervalo QTc.

Como para todos los β2 agonistas, se deben considerar los controles adicionales de glucosa en pacientes diabéticos.

Se debe tener cuidado cuando los pacientes pasan a hacer uso de la terapia con Flutiform® para inhalación, sobre todo si hay alguna razón para suponer que la función suprarrenal está alterada a causa de un tratamiento previo con esteroides sistémicos.

Al igual que con otras terapias de inhalación, pueden producirse broncoespasmos paradójicos con un aumento inmediato de las sibilancias y falta de aliento después de la dosificación. El broncoespasmo paradójico responde a un broncodilatador inhalado de acción rápida, y debe tratarse de inmediato. Flutiform® para inhalación debe interrumpirse inmediatamente, se debe evaluar al paciente y debe comenzar una terapia alternativa en caso de ser necesario.

Pueden aparecer efectos sistémicos con cualquier corticosteroide inhalado, particularmente a dosis elevadas prescritas durante largos periodos. Es menos probable que estos efectos ocurran con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas, glaucoma y más raramente, una serie de efectos psicológicos o de comportamiento, tales como hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión o agresividad (especialmente en niños). Es importante, por lo tanto, que el paciente sea examinado periódicamente y que la dosis de corticosteroides inhalados sea reducida a la dosis más baja con la que se mantenga un control eficaz del asma. El tratamiento prolongado en pacientes con dosis altas de corticosteroides inhalados puede causar supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda. Los niños y adolescentes <16 años que reciben dosis altas de propionato de fluticasona (habitualmente ≥ 1000 microgramos / día) pueden estar en riesgo particular. También se han descriptos casos muy raros de supresión suprarrenal y crisis suprarrenal aguda con dosis de propionato de fluticasona entre 500 y menos de 1000 microgramos. Las situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda incluyen trauma, cirugía, infección o cualquier reducción rápida de la dosis. Los síntomas que aparecen son habitualmente vagos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, disminución del nivel de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Se debe considerar el tratamiento adicional con corticosteroides sistémicos durante períodos de estrés o cirugía electiva.

Los beneficios de la terapia inhalada con propionato de fluticasona deben reducir al mínimo la necesidad de esteroides orales, pero los pacientes que son transferidos de esteroides orales pueden permanecer en riesgo de alteración de la reserva suprarrenal durante un tiempo considerable. Los pacientes que necesitaron terapia de altas dosis de corticosteroides de emergencia en el pasado también pueden estar en riesgo. Esta posibilidad de alteración residual deberá siempre tenerse en cuenta en situaciones de emergencia y electivas que probablemente produzcan estrés, y debe considerarse el tratamiento con corticosteroides apropiados. El grado de insuficiencia suprarrenal puede ser que necesite el asesoramiento de especialistas antes de los procedimientos electivos. En situaciones de posible deterioro de la función suprarrenal, la función del eje hipotalámico pituitario adrenocortical (HPA) debe ser monitoreada regularmente.

Existe un mayor riesgo de efectos colaterales sistémicos cuando se combina el propionato de fluticasona con inhibidores potentes del CYP3A4

El paciente debe ser consciente de que esta inhalación combinada de dosis fija es una terapia profiláctica y como tal tiene que ser utilizada con regularidad incluso en períodos asintomáticos para obtener el máximo beneficio.

El uso de una cámara inhaladora puede conducir a un posible aumento de la deposición pulmonar y un aumento potencial de absorción sistémica y efectos adversos sistémicos.

Se debe informar a los pacientes que Flutiform® para inhalación contiene una pequeña cantidad de etanol (aproximadamente 1,00 mg por pulsación), sin embargo, esta cantidad de etanol es insignificante y no representa riesgo para los pacientes.

El uso de agentes β 2 inhalados de acción prolongada está asociado al incremento de mortalidad en paciente s asmáticos.

Los agonistas β2-adrenérgicos de acción prolongada (ABAP), como el formoterol, uno de los ingredientes activos en FLUTIFORM, aumenta el riesgo de muerte relacionada con el asma.

Los datos de un gran estudio controlado con placebo de los EE.UU comparó la seguridad de otro agonista β2-adrenérgicos de acción prolongada (salmeterol) o placebo añadido al tratamiento habitual del asma mostraron un aumento en las muertes relacionadas con el asma en los pacientes que recibieron salmeterol.. Esta constatación con salmeterol se considera un efecto de la clase de los ABAP, incluyendo formoterol. Los datos actualmente disponibles no son suficientes para determinar si el uso concurrente de corticosteroides inhalados u otros medicamentos de control del asma a largo plazo mitiga el aumento de riesgo de muerte relacionada con el asma de ABAP. Los datos disponibles de ensayos clínicos controlados sugieren que los ABAP incrementan el riesgo de hospitalización relacionada con el asma en pacientes pediátricos y adolescentes.

Aumento del riesgo de exacerbaciones severas y de muerte, relacionado con su consumo, como monoterapia en el tratamiento del asma.

El uso de un LABA solo, sin el uso de un medicamento para el control del asma a largo plazo, tal como un corticosteroide inhalado, está contraindicado en el tratamiento del asma.

El uso sistémico y tópico de corticosteroides puede producir alteraciones visuales. Si un Paciente presenta síntomas como visión borrosa u otras alteraciones visuales, debe consultar con un oftalmólogo, para evaluar la presencia de cataratas, glaucoma o enfermedades raras como Coriorretinopatia Serosa Central (CRSC).

Población pediátrica

Se recomienda controlar regularmente la altura de los niños que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados. Si se ralentiza el crecimiento, se debe revisar la terapia con el objetivo de reducir la dosis de corticosteroides inhalados, si es posible, a la dosis más baja a la que se mantiene un control efectivo del asma. Además, se debe considerar la posibilidad de remitir al paciente a un especialista en respiración pediátrica.

Para uso por inhalación.

Se dispone de datos limitados en niños menores de 5 años. No se recomienda el uso de Flutiform® en niños menores de 5 años de edad.

Nuevas interacciones

No se han realizado estudios formales de interacción de Flutiform® para inhalación con otros fármacos. Flutiform® para inhalación contiene cromoglicato de sodio en niveles no farmacológicos. Los pacientes no deben interrumpir ningún fármaco que contenga cromoglicato.

El propionato de fluticasona, un componente individual de Flutiform® para inhalación, es un sustrato de CYP3A4. Los efectos de la administración concomitante a corto plazo de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, telitromicina, cobicistatina), junto con Flutiform® para inhalación es de menor relevancia clínica, pero deben adoptarse precauciones en el tratamiento a largo plazo y en lo posible debe evitarse la administración conjunta con esos fármacos.

Es esperado que aumente el riesgo de efectos secundarios sistémicos. La combinación debe evitarse a menos que el beneficio supere el aumento del riesgo de efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides, en cuyo caso los pacientes deben ser monitoreados para detectar efectos secundarios sistémicos de los corticosteroides.

Particularmente, la medicación concomitante de ritonavir debe evitarse a menos que el beneficio supere el aumento del riesgo de efectos colaterales de glucocorticoides sistémicos.

Falta información acerca de esta interacción de propionato de fluticasona. Se han notificado casos de síndrome de Cushing y supresión suprarrenal.

Los cambios en el ECG y / o la hipopotasemia que pueden resultar de la administración de diuréticos ahorradores de potasio (como los diuréticos de asa o tiazidas) pueden ser sumamente agravados por los agonistas β, especialmente cuando se supera la dosis recomendada del agonista β. Aunque el significado clínico de estos efectos no se conoce, se recomienda precaución en la administración conjunta de un agonista β con diuréticos ahorradores de potasio.

Los derivados de xantina y glucocorticosteroides pueden añadirse a un posible efecto hipopotasémico de los agonistas β.

Además, la L-dopa, L-tiroxina, la oxitocina y el alcohol pueden reducir la tolerancia cardíaca a los simpaticomiméticos β2.

El tratamiento concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa, incluidos los agentes con propiedades similares como la furazolidona y procarbazina, pueden provocar reacciones hipertensivas.

Existe un riesgo elevado de arritmias en pacientes que reciben anestesia concomitante con hidrocarburos halogenados.

El uso concomitante de otros fármacos β adrenérgicos puede tener un efecto potencialmente aditivo.

La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmias en pacientes que son tratados con glucósidos digitálicos. El fumarato de formoterol, al igual que con otros agonistas β2, se debe administrar con extrema precaución a pacientes que están siendo tratados con antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la monoaminooxidasa, y durante las dos semanas siguientes después de la interrupción, o de otros fármacos que prolonguen el intervalo QTc, tales como antipsicóticos (incluyendo fenotiazinas), quinidina, disopiramida, procainamida y antihistamínicos. Los fármacos que se sabe que prolongan el intervalo QTc pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Si los fármacos adicionales adrenérgicos se van a administrar por cualquier vía, deben usarse con precaución, porque pueden potenciarse los efectos simpáticos farmacológicamente predecibles de formoterol.

Los antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (bloqueadores β) y fumarato de formoterol pueden inhibir el efecto de los mismos cuando se administran conjuntamente. Los betabloqueantes también pueden producir broncoespasmo severo en pacientes asmáticos.

Por lo tanto, los pacientes con asma no deberían ser tratados con bloqueadores β y esto incluye bloqueadores β utilizados como gotas para los ojos para el tratamiento de glaucoma.

Sin embargo, en ciertas circunstancias, por ejemplo, como profilaxis después de infarto de miocardio, es posible que no haya alternativas aceptables para el uso de bloqueadores β en pacientes con asma. En este contexto, podrían considerarse los bloqueadores cardioselectivos β, aunque se deben administrar con precaución.

Nuevas reacciones adversas

Las reacciones adversas que se han asociado con Flutiform® para inhalación durante el desarrollo clínico se muestran en la tabla que figura a continuación, enumeradas por el sistema de clasificación de órganos. Las siguientes categorías de frecuencia constituyen la base para la clasificación de las reacciones adversas como: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 y <1/10), poco frecuentes (≥ 1/1, 000 y <1/100), raras (≥ 1/10,000 <1/1,000), muy raras (<1/10, 000) y frecuencia no conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden de gravedad decreciente.

Sistema de clasificación de órganos Eventos Adversos Frecuencia Infecciones e infestaciones Candidiasis oral Sinusitis aguda Raro Trastornos del metabolismo y de la nutrición Hiperglucemia Poco frecuente Trastornos psiquiátricos Sueños anormales Agitación Insomnio Raro Hiperactividad psicomotora, ansiedad, depresión, agresividad, cambios de comportamiento (principalmente en niños) No se conoce Trastornos del Sistema Nervioso Dolor de cabeza Temblor Mareo Disgeusia Poco frecuente Trastornos auditivos y laberínticos Vértigo Raro Trastornos cardíacos Palpitaciones Extrasístoles ventriculares Poco frecuente Angina de pecho Taquicardia Raro Trastornos vasculares Hipertensión Raro Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Exacerbación del asma Afonía Irritación de la garganta Poco frecuente Disnea Raro

Sistema de clasificación de órganos Eventos Adversos Frecuencia Tos Trastornos gastrointestinales Sequedad en la boca Poco frecuente Diarrea Dispepsia Raro Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Erupción Raro Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Espasmos musculares Raro Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración Edema periférico Poco frecuente Astenia Raro

Al igual que con otros tratamientos por inhalación, puede presentarse broncoespasmo paradójico con un aumento inmediato de las sibilancias y falta de aliento después de la administración. El broncoespasmo paradójico responde a un broncodilatador inhalado de acción rápida, y debe tratarse de inmediato. Flutiform® para inhalación debe interrumpirse inmediatamente, se debe evaluar al paciente y comenzar una terapia alternativa en caso de ser necesario.

Ya que Flutiform® para inhalación contiene propionato de fluticasona y fumarato de formoterol, puede presentarse el mismo patrón de efectos indeseables como el que se ha informado para estas sustancias. Los siguientes efectos adversos se asocian con propionato de fluticasona y fumarato de formoterol, pero no se han visto durante el desarrollo clínico de Flutiform® para inhalación.

Población Pediátrica

Los posibles efectos sistémicos informados para los componentes individuales de Flutiform® incluyen el síndrome de Cushing, las características de Cushingoid, la supresión suprarrenal y el retraso del crecimiento en niños y adolescentes. Los niños también pueden experimentar ansiedad, trastornos del sueño y cambios de comportamiento, como hiperactividad e irritabilidad. Los estudios realizados con Flutiform® demostraron un perfil de seguridad y tolerabilidad similar al de la monoterapia con fluticasona en niños de 5 a 11 años y fluticasona / salmeterol en niños de 4 a 12 años. El tratamiento a largo plazo con Flutiform® durante 6 meses en niños no mostró ningún indicio de retraso del crecimiento o supresión suprarrenal.

Otro estudio farmacodinámico realizado en niños de 5 a 11 años de edad mostró un efecto similar en la tasa de crecimiento de la pierna más baja según lo medido por la knemometría después del tratamiento con Flutiform® en comparación con la monoterapia con fluticasona durante 2 semanas.

Propionato de fluticasona: reacciones de hipersensibilidad como urticaria, prurito, angioedema, (principalmente facial y orofaríngeo), reacciones anafilácticas. Pueden presentarse efectos sistémicos de los corticosteroides inhalados, especialmente en dosis elevadas prescritas durante periodos prolongados. Estos pueden incluir el síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión suprarrenal, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma, trastornos del sueño, contusión, atrofia de la piel y susceptibilidad a las infecciones. La capacidad de adaptarse al estrés podría verse afectada. Sin embargo, es menos probable que ocurran los efectos sistémicos descritos con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. El tratamiento prolongado con dosis altas de corticosteroides inhalados puede causar supresión suprarrenal clínicamente significativa y crisis suprarrenal aguda. La administración adicional de corticosteroides sistémicos puede ser necesaria durante períodos de estrés (trauma, cirugía, infección).

Fumarato de formoterol: Reacciones de hipersensibilidad (incluyendo hipotensión, urticaria, edema, angioneurótico, prurito, exantema), prolongación del intervalo QTc, hipopotasemia, náuseas, mialgia, aumento de los niveles de lactato en sangre. El tratamiento con β2 agonistas tal como formoterol puede dar como resultado un aumento en los niveles de insulina en sangre, ácidos grasos libres, glicerol y cuerposcetónicos.

Se han informado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que utilizan el cromoglicato de sodio inhalado como un ingrediente activo. Aunque Flutiform® para inhalación contiene sólo una baja concentración de cromoglicato de sodio como excipiente, se desconoce si las reacciones de hipersensibilidad son dosis dependientes.

En el caso improbable de una reacción de hipersensibilidad a Flutiform® para inhalación, el tratamiento debe iniciarse de acuerdo con el tratamiento estándar para cualquier otra reacción de hipersensibilidad, que puede incluir el uso de antihistamínicos y otros tratamientos según se requiera. Es posible que Flutiform® para inhalación deba interrumpirse en forma inmediata y que deba comenzarse un tratamiento alternativo del asma en caso de ser necesario.

La disfonía y la candidiasis pueden aliviarse haciéndose gárgaras o enjuagándose la boca con agua o cepillándose los dientes después de usar el producto. La candidiasis sintomática puede ser tratada con terapia antifúngica tópica mientras se continúa el tratamiento con Flutiform® para inhalación.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.6. VENOFER INYECTABLE

Expediente: 13358 Radicado: 20181256903/ 20191151904 Fecha: 08/08/2019

Composición: Cada ampolla de 5 mL contiene 100 mg de Hierro como (Hierro sacarato (HIERRO IIIcomplejo de hidroxido sucrosa)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicación: Donde hay una necesidad clínica de una suplementación rápida de hierro. En paciente que no pueden tolerar el tratamiento con hierro por vía oral o que son incumplidores.

Cuando los preparados de hierro por vía oral sean ineficaces (por ejemplo, en la enfermedad inflamatoria intestinal activa).

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación.
Información para el prescriptor, allegado mediante radicado 20191151904

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.7. SECNIDAZOL 500 MG / 15 ML POLVO PARA SUSPENSION

Expediente: 19930278 Radicado: 20181269595 / 20191155711 Fecha: 13/08/2019 Interesado: Genfar S.A.

Composición: Cada frasco de 5.6 g de polvo para reconstituir contiene 500 mg de Secnidazol Micronizado

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a suspensión oral

Indicaciones: Tricomoniasis, amebiasis.

Contraindicaciones: Antecedentes de discrasias sanguíneas, enfermedades del sistema nervioso central, niños menores de dos años de edad, primer trimestre de embarazo. Durante el tratamiento no deben ingerirse bebidas alcohólicas. En la promoción al cuerpo médico debe advertirse que el secnidazol produce cáncer en animales de experimentación por lo tanto se considera potencialmente peligroso en humanos.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019005041 emitido mediante Acta No. 08 de 2019 numeral 3.1.9.10 y amplian información mediante alcance.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio

3.1.9.8. NIMENRIX®

Expediente: 20051113 Radicado: 20191176610 Fecha: 10/09/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición:

Cada dosis de 0,5 mL (después de reconstituido el polvo liofilizado) contiene 5 mcg de Polisacárido de Neisseria meningitidis del serogrupo A* + 5 mcg de Polisacárido de Neisseria meningitidis del serogrupo C* + 5 mcg de Polisacárido de Neisseria meningitidis del serogrupo W-135* + 5 mcg de Polisacárido de Neisseria meningitidis del serogrupo Y* + 44 mcg de Conjugado con toxoide tetánico como proteína portadora

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Inmunización activa para individuos desde las 6 semanas de edad contra las enfermedades meningocócicas invasivas causadas por los serogrupos a, c, w-135 e y de neisseria meningitidis.

Contraindicaciones:

Nimenrix® no debe administrarse a sujetos con hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes incluidos en la vacuna.

Nuevas precauciones y advertencias

Enfermedad intercurrente.

Síncope.

Trombocitopenia y trastornos de la coagulación.

Inmunodeficiencia.

Es posible que no se produzca una respuesta inmune adecuada en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor o en pacientes con inmunodeficiencia.

Personas con ciertas deficiencias del complemento y personas que estén recibiendo tratamiento que inhiba la activación de la vía terminal del complemento (por ejemplo, eculizumab) se encuentran en un riesgo más alto de enfermedad invasiva causada por el polisacárido meningocócico serogrupos a, c, w-135 e y, incluso si ellos desarrollan anticuerpos después de la vacunación con nimenrix.

Poblaciones especiales.

Se dispone de información de seguridad e inmunogenicidad de un número limitado de pacientes con mayor susceptibilidad de padecer una infección meningocócica debido a afecciones tales como asplenia funcional o anatómica (como enfermedad de células falciformes).

Protección contra la enfermedad meningocócica.

Respuesta inmune en niños pequeños de 12 a 14 meses.

Un mes posterior a la vacunación, los niños pequeños de 12 a 14 meses tuvieron respuestas de rsba a los grupos a, c, w-135 e y similares después de una dosis de nimenrix o después de dos dosis de nimenrix administradas con intervalos de dos meses. Un año después de la vacunación, las respuestas rsba para los grupos a, c, w-135 e y fueron similares tanto en el grupo de una como en el de dos dosis.

Medido con un ensayo bactericida en suero utilizando complemento humano (hsba), 1 mes después de la vacunación, las respuestas a los grupos w-135 e y fueron menores después de una dosis única que después de 2 dosis administradas con dos meses de diferencia, mientras que las respuestas a los grupos a y c fueron similares en los dos grupos. La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. Si se espera que un niño pequeño tenga un riesgo inmediato de enfermedad meningocócica invasiva debido a la exposición a los grupos w-135 e y, se puede considerar la administración de una segunda dosis después de un intervalo de 2 meses. En el año posterior a la vacunación, las respuestas de hsba para los grupos a, c, w- 135 e y fueron similares en los grupos de una y dos dosis.

Persistencia de valores de anticuerpos bactericidas en suero.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Inserto Versión CDS versión 15.0 13 Mayo del 2019
Información para Prescribir Versión CDS versión 15.0 13 Mayo del 2019

Nueva dosificación

Grupo Etario Inmunización primaria Refuerzo Infantes a partir de 6 semanas a menos de 6 meses de edad* Dos dosis, cada una de 0.5 mL, con la primera dosis proporcionada a partir de las 6 semanas de edad, con un intervalo de 2 meses entre dosis A los 12 meses de edad Infantes no vacunados desde 6 meses a menos de 12 meses de edad** Una dosis de 0.5 mL proporcionada a partir de los 6 meses de edad A los 12 meses de edad con un intervalo mínimo de por lo menos 2 meses después de la dosis primaria Niños de 12 meses de edad, adolescentes y adultos** Una dosis de 0.5 mL No administrada rutinariamente

Consulte “Efectos Farmacodinámicos” para informacion adicional. ** En algunas situaciones, se debe tener consideración en la administración de la dosis primaria inicial o una dosis de refuerzo.

Nimenrix puede administrarse como dosis de refuerzo a individuos que han recibido vacunación primaria con Nimenrix u otras vacunas antimeningocócicas de polisacáridos conjugadas o simples

Nimenrix debe ser usado de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Poblaciones especiales Individuos que posean condiciones subyacentes que los predispongan a infección meningocócica debido a asplenia anatómica o funcional (como enfermedad de células falciformes) pueden recibir al menos una dosis de Nimenrix

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Nueva dosificación

Consulte “Efectos Farmacodinámicos” para informacion adicional. ** En algunas situaciones, se debe tener consideración en la administración de la dosis primaria inicial o una dosis de refuerzo.

Nimenrix puede administrarse como dosis de refuerzo a individuos que han recibido vacunación primaria con Nimenrix u otras vacunas antimeningocócicas de polisacáridos conjugadas o simples

Nimenrix debe ser usado de acuerdo con las recomendaciones oficiales disponibles.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión CDS versión 15.0 13 Mayo del 2019 y la información para Prescribir Versión CDS versión 15.0 13 Mayo del 2019.

3.1.9.9. EFEXOR® XR 37.5 MG CAPSULAS

EFEXOR® XR 75 MG CÁPSULAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

EFEXOR® XR 150 MG. CAPSULAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 19931663 / 227311 / 227312 Radicado: 20191173445 / 20191173449 / 20191173450 Fecha: 05/09/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición:

Cada cápsula de liberación prolongada contiene 37.5 mg de Venlafaxina Base
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 75 mg de Venlafaxina Base
Cada cápsula de liberación prolongada contiene 150 mg de Venlafaxina Base

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación prolongada

Indicaciones:

Tratamiento de depresión, incluyendo depresión asociada con ansiedad.
Para la prevención de la recaída y de la recurrencia de la depresión
Tratamiento de la ansiedad y del trastorno de ansiedad generalizada, incluyendo el tratamiento a largo plazo.
Tratamiento del trastorno de ansiedad social, incluyendo el tratamiento a largo plazo.
Tratamiento del trastorno de pánico, incluyendo el tratamiento a largo plazo.

Contraindicaciones:

Nuevas contraindicaciones, precauciones o advertencias

Contraindicaciones

Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, lactancia y menores de 18 años. Tratamiento concomitante con inhibidores de la mao. No administrar antes de 14 días después de haber suspendido los inhibidores de la mao, ni administrar inhibidores mao antes de 7 días de haber suspendido la venlafaxina. Hipertensión persistente o no controlada. Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, los cuales requieren ajustes en la dosificación. Después de administrar el medicamento durante varios días, su supresión requiere un descenso gradual de la medicación. Debe establecerse un monitoreo periódico de la presión arterial.

Precauciones o advertencias

Puede desarrollar síndrome serotoninérgico, con la utilización concomitante de otros medicamentos serotonérgicos (incluyendo isrs, irsn, anfetaminas y triptanos, fentanil, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona y pentazocina)

Se pueden presentar aumentos en la frecuencia cardíaca, con dosis elevadas.

Pueden ocurrir convulsiones; puede producir anormalidades en la agregación plaquetaria, pudiendo generar sangrado; si se presentan consulte a su médico.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de contraindicaciones
Modificación de precauciones o advertencias
Información para Prescribir basada en CDS versión 34.0 10 Julio del 2019

Nueva dosificación

Dosis y método de administración.

Se recomienda que las cápsulas de liberación prolongada sean tomadas con la comida y aproximadamente a la misma hora cada día. Las cápsulas deben ser tragadas enteras con líquido y no deben ser partidas, trituradas, masticadas o disueltas, o también puede ser administrado abriendo cuidadosamente la cápsula y colocando el contenido completo en una cucharada de compota de manzana.

Esta mezcla debe ser ingerida inmediatamente, sin masticar, y debe estar seguida de un vaso de agua que asegure la ingestión completa de los microgránulos.

Con la excepción de los pacientes con trastorno de ansiedad social (TAS), los pacientes que no responden a la dosis de 75 mg/día, pueden beneficiarse de un incremento en la dosis desde 75 mg/día hasta un máximo de 225 mg/día. Los incrementos de la dosis de venlafaxina de liberación prolongada pueden hacerse a intervalos de aproximadamente 2 semanas o más, pero no menores a 4 días.

Pacientes tratados con tabletas de liberación inmediata de venlafaxina pueden ser cambiados a las cápsulas de liberación prolongada de venlafaxina a una dosis equivalente cercana a la dosis diaria. Por ejemplo, las tabletas de liberación inmediata de venlafaxina de 37,5 mg administradas dos veces al día pueden ser cambiadas por cápsulas de liberación prolongada de venlafaxina 75 mg cada día.

Ajustes individuales en la dosis pueden ser necesarios.

Trastorno Depresivo Mayor.

La dosis de inicio recomendada de venlafaxina cápsulas de liberación prolongada es de 75 mg administrada una vez al día. Los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg/día pueden beneficiarse de un aumento en la dosis hasta un máximo de 225 mg/día.

Mientras que para pacientes moderadamente deprimidos, la dosis recomendada de tabletas de venlafaxina de liberación inmediata es hasta 225 mg/día, en un estudio los pacientes más severamente deprimidos respondieron a la dosis media de 350 mg/día (rango de 150 a 375 mg/día).

Trastorno de Ansiedad Generalizada (TAG).

La dosis de inicio recomendada de venlafaxina cápsulas de liberación prolongada es de 75 mg administrada una vez al día. Los pacientes que no responden a la dosis de inicio de 75 mg/día, se les puede beneficiar con un incremento en la dosis a un máximo de 225 mg/día.

Trastorno de Ansiedad Social (TAS).

La dosis recomendada de venlafaxina cápsulas de liberación prolongada es de 75 mg administrada una vez al día. No hay evidencia de que a dosis mayores se conceda algún beneficio adicional.

Trastorno de Pánico.

La dosis recomendada de venlafaxina cápsulas de liberación prolongada es de 37,5 mg, administrada una vez al día durante 7 días. La dosis luego deberá ser incrementada a 75 mg/día. Los pacientes que no responden a la dosis de 75 mg/día pueden beneficiarse con un incremento en la dosis a un máximo de 225 mg/día.

Descontinuación de Venlafaxina.

Se recomienda la disminución escalonada gradual de la dosis, cuando se descontinúa la terapia con venlafaxina. En los estudios clínicos con venlafaxina cápsulas de liberación prolongada, la disminución gradual se logró al reducir la dosis diaria a 75 mg/día, con intervalos de una semana. Sin embargo el período de tiempo requerido para la disminución escalonada y la cantidad de dosis a reducir depende de la dosis, de la duración de la terapia y del paciente en forma individual. En algunos pacientes, se puede requerir que la descontinuación de la dosis ocurra de una manera muy gradual por periodos de meses o incluso periodos más largos.

Uso en Pacientes con Deterioro Renal.

La dosis diaria total de venlafaxina debería reducirse entre un 25% a un 50% en pacientes con deterioro renal con una tasa de filtración glomerular (TFG) de 10 a 70 mL/min.

La dosis diaria total de venlafaxina debería reducirse en un 50% en pacientes que se encuentran en hemodiálisis.

Debido a la variabilidad individual en la depuración, es deseable la individualización de dosis en estos pacientes.

Uso en Pacientes con Deterioro Hepático.

El total de la dosis de venlafaxina debería reducirse en un 50% en pacientes con deterioro hepático leve a moderado. Puede ser apropiado para algunos pacientes una reducción de más del 50%.

Debido a la variabilidad individual en la depuración, es deseable la individualización de dosis en estos pacientes.

Uso en Niños y Adolescentes.

Venlafaxina no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años, puesto que no se ha demostrado la seguridad y eficacia.

Uso en Pacientes Ancianos.

No son necesarios los ajustes específicos de las dosis de venlafaxina basados en la edad del paciente.

Las cápsulas de Efexor XR de 37,5 mg, 75 mg y 150 mg están disponibles en Colombia. Las formas disponibles permiten a los profesionales de la salud calcular las dosis de acuerdo con las necesidades individuales del paciente de acuerdo con la información de dosificación aprobada. Los siguientes son ejemplos de cómo la dosis máxima; en número de cápsulas, se pueden prescribir / dispensar a un paciente:

Debido al riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis, sólo deben realizarse aumentos de la dosis tras una evaluación clínica. Debe mantenerse la menor dosis efectiva.

Nuevas contraindicaciones

Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, lactancia y menores de 18 años. Tratamiento concomitante con inhibidores de la MAO. No administrar antes de 14 días después de haber suspendido los inhibidores de la MAO, ni administrar inhibidores MAO antes de 7 días de haber suspendido la Venlafaxina. Hipertensión persistente o no controlada. Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, los cuales requieren ajustes en la dosificación. Después de administrar el medicamento durante varios días, su supresión requiere un descenso gradual de la medicación. Debe establecerse un monitoreo periódico de la presión arterial.

Nuevas precauciones o advertencias

Advertencias especiales.

Suicidio / pensamientos suicidas o empeoramiento clínico.

Todos los pacientes tratados con venlafaxina deben ser monitoreados apropiadamente y observados estrechamente por un empeoramiento o suicidalidad. A los pacientes, familiares y sus cuidadores, se les debe advertir acerca de la aparición de ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotora), hipomanía, manía, otros cambios inusuales en el comportamiento, empeoramiento de la depresión y generación de ideas suicidas, especialmente al inicio de la terapia o durante cualquier cambio de la dosis o del régimen de dosificación. Se debe considerar el riesgo de intento de suicidio especialmente en pacientes con depresión y se debe proporcionar la menor cantidad de medicamento, que sea consistente con el buen manejo del paciente, para reducir el riesgo de sobredosis.

El suicidio es un riesgo conocido de la depresión y de ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos, por sí mismos, son fuertes predictores de suicidio.

Análisis conjuntos de ensayos de corto plazo controlados con placebo, de medicamentos antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] y otros) mostraron que estos medicamentos incrementaban el riesgo de suicidio en niños, adolescentes y adultos jóvenes (entre 18 – 24 años) con depresión mayor y otros trastornos psiquiátricos. Estudios de corto plazo no mostraron un incremento en el riesgo de suicidio con antidepresivos comparados con placebo en adultos mayores de 24 años de edad. Hubo una reducción en el riesgo de suicidio con antidepresivos comparado con el placebo en adultos de 65 años o más.

Agresión

Se puede presentar comportamientos agresivos en algunos pacientes que hayan recibido antidepresivos, incluyendo el tratamiento, la reducción de la dosis o la descontinuación del tratamiento con venlafaxina. Como con otros antidepresivos, venlafaxina debe ser usada cuidadosamente en pacientes con historial de agresión.

Descontinuación del tratamiento

Es bien conocido que se producen efectos por la descontinuación del tratamiento con antidepresivos, y algunas veces estos efectos pueden ser prolongados y severos. Se han observado suicidio/pensamientos suicidas y comportamientos agresivos en en pacientes durante los cambios en el régimen de dosificación de venlafaxina, incluida la descontinuación del tratamiento. Por lo tanto, se recomienda que la dosificación de venlafaxina sea reducida gradualmente y de manera individual, también que los pacientes sean monitoreados estrechamente durante la descontinuación. En algunos pacientes, la descontinuación puede durar meses o periodos más largos.

Disfunción Sexual

Los inhibidores de la recaptación de la serotonina-norepinefrina (IRSN) pueden causar síntomas de disfunción sexual. Se han presentado reportes de disfunción sexual prolongada en donde los síntomas han persistido después de la descontinuación del tratamiento con IRSN.

Fracturas Óseas

Los estudios epidemiológicos muestran aumento en el riesgo de fracturas óseas en pacientes que están recibiendo inhibidores de la recaptación de serotonina (IRS) incluida venlafaxina.

Aún no se comprende completamente el mecanismo que conlleva a ese riesgo.

Uso en niños y Adolescentes.

Venlafaxina no debe usarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.

Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio), y la hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) fueron constatados con más frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos frente a aquellos tratados con placebo.

Además, no hay evidencia sobre la seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en lo referente al crecimiento, madurez y el desarrollo cognitivo y conductual.

Los estudios que se han realizado sugieren que venlafaxina podría afectar adversamente el peso y la estatura. La seguridad de venlafaxina para el tratamiento de pacientes pediátricos no se ha evaluado de forma sistemática para el tratamiento crónico mayor a seis meses de duración. En los estudios realizados en pacientes pediátricos (edades de 6 a 17), la ocurrencia de aumento en la presión arterial y en el colesterol considerado clínicamente relevante en pacientes pediátricos fue similar a la observada en pacientes adultos. En consecuencia, las precauciones para adultos se aplican para pacientes pediátricos. La seguridad de venlafaxina en niños menores de 6 años no ha sido evaluada.

Reacciones similares al SNM.

Como con otros agentes serotoninérgicos, puede ocurrir síndrome de la serotonina, una afección potencialmente mortal o reacciones similares al SNM que potencialmente amenazan la vida, en el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros medicamentos serotoninérgicos incluidos IRSS, IRNS, anfetaminas y triptanos, fentanil, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona y pentazocina, con medicamentos que deterioran el metabolismo de la serotonina incluidos los IMAO, por ejemplo, azul de metileno, o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina. Los síntomas del síndrome de serotonina pueden incluir cambios en el estado mental (por ejemplo, agitación, alucinaciones y coma), inestabilidad autonómica (por ejemplo taquicardia, tensión arterial inestable e hipertermia), afecciones neuromusculares (por ejemplo hiperreflexia, falta de coordinación), y/o síntomas gastrointestinales (por ejemplo náuseas, vómito y diarrea). El síndrome de serotonina, en su forma más grave, puede asemejarse al SNM, que incluye hipertermia, rigidez muscular, inestabilidad autonómica con posible fluctuación rápida de los signos vitales y cambios en el estado mental.

Si el tratamiento concomitante con venlafaxina y otros medicamentos que pueden afectar el sistema neurotransmisor serotoninérgico y/o dopaminérgico se justifica clínicamente, se aconseja observación cuidadosa del paciente, específicamente durante el inicio del tratamiento y cuando se incrementa la dosis.

No se recomienda la utilización concomitante de venlafaxina con precursores de la serotonina, por ejemplo suplementos de triptófano.

Glaucoma de Ángulo Estrecho.

Puede ocurrir midriasis asociada al uso de venlafaxina. Se recomienda que los pacientes que presenten presión intraocular elevada o pacientes en riesgo de un glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) sean vigilados estrechamente.

Sistema cardiovascular.

La venlafaxina no ha sido evaluada en pacientes con una historia reciente de infarto de miocardio o con enfermedad cardíaca inestable. Por lo tanto, debe usarse con precaución en estos pacientes. Se han reportado aumentos en la tensión arterial relacionados con la dosis en algunos pacientes tratados con venlafaxina. En la experiencia poscomercialización se han reportado casos de tensión arterial elevada que requirieron tratamiento inmediato. Se recomienda monitorear la tensión arterial para pacientes que reciben venlafaxina. La hipertensión pre-existente debe ser controlada antes de iniciar el tratamiento con venlafaxina.

Se debe tener precaución con los pacientes cuyas otras condiciones de base pueden verse comprometidas con un incremento en la presión sanguínea.

Se pueden presentar aumentos en la frecuencia cardíaca, particularmente con dosis elevadas. Debe ejercerse precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan comprometerse con aumentos en la frecuencia cardiaca.

Se han informado casos de prolongación de la QTc, Torsade de Pointes (TdP), taquicardia ventricular y muerte súbita durante el uso posterior a la comercialización de venlafaxina. La mayoría de los informes ocurrió en asociación con sobredosis o en pacientes con otros factores de riesgo para prolongación de la QTc/TdP. Por lo tanto, la venlafaxina debe emplearse con precaución en pacientes con factores de riesgo para prolongación de la QTc.

Convulsiones.

Las convulsiones pueden ocurrir con la terapia de venlafaxina. Como con todos los antidepresivos, la venlafaxina debe ser iniciada con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Manía/ Hipomanía.

Puede ocurrir manía/hipomanía en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del humor y que hayan recibido antidepresivos, incluyendo la venlafaxina. Como con otros antidepresivos, la venlafaxina debe usarse con precaución en pacientes con historia o con antecedentes familiares de trastorno bipolar.

Hiponatremia.

Pueden ocurrir casos de hiponatremia y/o el síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética (SIADH) con venlafaxina, usualmente en pacientes con un volumen disminuido o pacientes deshidratados. Pacientes ancianos, pacientes que toman diuréticos y pacientes quienes están de una u otra manera con un volumen disminuido, pueden tener un mayor riesgo en este evento.

Hemorragia.

Los inhibidores de la recaptación de serotonina pueden producir anormalidades en la agregación plaquetaria. Se han reportado anomalías de sangrado con la venlafaxina, desde sangrado a nivel de la piel, las membranas mucosas, que incluye la hemorragia gastrointestinal, hasta hemorragia potencialmente mortal. De igual forma que se hace con otros IRS, se debe utilizar la venlafaxina con precaución en pacientes con predisposición a hemorragias que incluyen a los pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes e inhibidores plaquetarios.

Pérdida de peso.

La seguridad y eficacia de la terapia con venlafaxina en combinación con los agentes para perder peso, incluyendo la fentermina, no han sido establecidas. La administración de venlafaxina clorhidrato concomitantemente con agentes para perder peso no está recomendada. La venlafaxina clorhidrato no está indicada para la pérdida de peso por sí sola o en combinación con otros productos.

Colesterol sérico.

En estudios controlados con placebo de al menos 3 meses de duración, se han registrado incrementos del colesterol sérico clínicamente relevantes en 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y en 0,0% de los pacientes tratados con placebo. Deben considerarse las mediciones del colesterol sérico en pacientes con tratamientos prolongados.

Abuso y Dependencia.

Los estudios clínicos no mostraron evidencia de búsqueda compulsiva del medicamento desarrollo de tolerancia o aumento escalado de dosis en el tiempo.

Los estudios in vitro revelaron que la venlafaxina virtualmente no tiene ninguna afinidad con los receptores opiáceos, de benzodiazepinas, de fenciclidina (PCP), o sobre los receptores del ácido N-metil-D-aspártico (NMDA). Tampoco se encontró que la venlafaxina tenga una actividad estimulante significativa sobre el sistema nervioso central (SNC) de roedores. En estudios de discriminación de la droga realizados en primates, la venlafaxina no mostró efectos estimulantes o depresivos significativos por riesgo de abuso. En un estudio de autoadministración en monos rhesus se ha observado la auto-administración de venlafaxina intravenosamente.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.10. ODEFSEY® 200 MG - 25 MG - 25 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20119027 Radicado: 20191158547 Fecha: 16/08/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 27.5 mg de Rilpivirina HCl equivalente a 25 mg de Rilpivirina

200 mg de Emtricitabina + 28.04 mg de Tenofovir Alafenamida Fumarato equivalente a 25 mg de Tenofovir Alafenamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Odefsey está indicado para el tratamiento de adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH 1) sin mutaciones conocidas asociadas con resistencia a los inhibidores de la transcriptasa reversa no análogos de nucleósidos (ITRNN), tenofovir o emtricitabina y con una carga viral de arn del VIH 1 ≤ 100 000 copias/ml

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Odefsey no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que puedan causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido a la inducción enzimática del citocromo p450 [CYP] 3A o al aumento del pH gástrico), lo que puede dar como resultado la pérdida del efecto terapéutico de odefsey, entre ellos:

carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína
rifabutina, rifampicina, rifapentina
omeprazol, esomeprazol, dexlansoprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol
dexametasona (dosis por vía oral o parenteral), excepto como tratamiento de dosis única
hierba de san juan (hypericum perforatum).

Precauciones y advertencias:

fracaso virológico y aparición de resistencias
enfermedades cardiovasculares
pacientes coinfectados por el vih y el virus de la hepatitis b o c
enfermedad hepática
peso y parámetros metabólicos
disfunción mitocondrial tras la exposición in utero
síndrome de reconstitución inmunitaria
infecciones oportunistas
osteonecrosis
nefrotoxicidad
administración concomitante de otros medicamentos
excipientes
la disminución en reacciones adversas a nivel renal no está demostrada en el tratamiento a largo plazo es teórica y no ha sido demostrada
pacientes con falla renal deben seguir lo recomendado para el tratamiento con emtricitabina

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CO-JUL19-EU-JUN19
Información para Prescribir Versión CO-JUL19-EU-JUN19

Nueva dosificación

El tratamiento se debe iniciar por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Una tableta que se debe tomar por vía oral una vez al día con alimentos.

Si el paciente omite una dosis de Odefsey en el plazo de 12 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Odefsey lo antes posible con alimentos y continuar la pauta habitual de administración. Si el paciente omite una dosis de Odefsey durante más de 12 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 4 horas después de tomar Odefsey, debe tomar otra tableta con alimentos. Si el paciente vomita más de 4 horas después de tomar Odefsey, no necesita tomar otra dosis de Odefsey hasta la próxima dosis habitual programada.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis de Odefsey en pacientes de edad avanzada

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis de Odefsey en adultos con un aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) ≥ 30 ml/min. Odefsey se debe suspender en los pacientes cuyo ClCr estimado descienda por debajo de 30 ml/min durante el tratamiento.

No se requiere un ajuste de la dosis de Odefsey en adultos con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica; aunque en general Odefsey se debe evitar, se puede utilizar con precaución en estos pacientes si se considera que los posibles beneficios superan a los posibles riesgos. En los días de hemodiálisis, Odefsey se debe administrar cuando esta haya finalizado.

Odefsey se debe evitar en pacientes con ClCr estimado ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min, o < 15 ml/min que no reciben hemodiálisis crónica, ya que no se ha establecido la seguridad de Odefsey en estas poblaciones.

No se dispone de datos que permitan hacer recomendaciones sobre la dosis en menores de 18 años con nefropatía terminal.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis de Odefsey en pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh) o moderada (clase B de Child-Pugh). Odefsey se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada. No se ha estudiado Odefsey en pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C de Child-Pugh), por tanto, no se recomienda el uso de Odefsey en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Odefsey en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Embarazo Durante el embarazo se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina (uno de los componentes de Odefsey), por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. De forma alternativa, se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento antirretroviral.

Forma de administración

Odefsey se debe tomar por vía oral, una vez al día con alimentos. La tableta recubierta no se debe masticar, machacar ni partir.

Nuevas precauciones o advertencias

Fracaso virológico y aparición de resistencias
Enfermedades cardiovasculares
Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C
Enfermedad hepática
Peso y parámetros metabólicos
Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero
Síndrome de reconstitución inmune
Infecciones oportunistas
Osteonecrosis
Nefrotoxicidad
Pacientes con nefropatía terminal que reciben hemodiálisis crónica
Embarazo
Administración concomitante de otros medicamentos
Excipientes

A pesar de que se ha comprobado que una supresión viral eficaz con tratamiento antirretroviral reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Fracaso virológico y aparición de resistencias

No hay datos suficientes para justificar el uso en pacientes con fracaso previo con ITINN. La realización de pruebas de resistencia y/o los antecedentes de resistencias deben guiar el uso de Odefsey.

En el análisis combinado de eficacia de los dos estudios clínicos de fase III en adultos (C209 [ECHO] y C215 [THRIVE]) durante 96 semanas, los pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina con una carga viral basal de ARN del VIH-1 > 100.000 copias/ml tuvieron un mayor riesgo de fracaso virológico (17,6 % con rilpivirina frente a 7,6 % con efavirenz) en comparación con los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH ≤ 100.000 copias/ml (5,9 % con rilpivirina frente a 2,4 % con efavirenz).

La tasa de fracaso virológico en los pacientes tratados con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + rilpivirina en la semana 48 y la semana 96 fue del 9,5 % y el 11,5 %, respectivamente, y del 4,2 % y el 5,1 % en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + efavirenz. La diferencia en la tasa de nuevos fracasos virológicos desde la semana 48 a la semana 96 entre los grupos de rilpivirina y efavirenz no fue estadísticamente significativa. Los pacientes con una carga viral basal de ARN del VIH-1 > 100.000 copias/ml que presentaron fracaso virológico mostraron una mayor tasa de resistencia emergente al tratamiento para los ITINN. Más pacientes que habían fracasado virológicamente con rilpivirina que los que habían fracasado virológicamente con efavirenz desarrollaron resistencia asociada a lamivudina/emtricitabina.

Los hallazgos en los adolescentes (de 12 a menos de 18 años de edad) en el estudio C213 estuvieron generalmente en consonancia con estos datos.

Enfermedades cardiovasculares

A dosis supraterapéuticas (75 mg una vez al día y 300 mg una vez al día), se ha asociado a rilpivirina con la prolongación del intervalo QTc del electrocardiograma (ECG). Rilpivirina a la dosis recomendada de 25 mg una vez al día no está asociada a un efecto clínicamente relevante sobre el QTc. Odefsey se debe utilizar con precaución cuando se administre de forma concomitante con medicamentos con un riesgo conocido de Torsade de Pointes.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Odefsey en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC).

Tenofovir alafenamida es activo frente al virus de la hepatitis B (VHB). La interrupción del tratamiento con Odefsey en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede estar asociada con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Odefsey hay que realizar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Odefsey en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluida hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia mayor de alteraciones de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y se deben monitorizar de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se debe considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios pueden estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial tras la exposición in utero

Los análogos de nucleósidos o nucleótidos pueden afectar a la función mitocondrial en grados variables, lo cual es más pronunciado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o posparto a análogos de nucleósidos; predominantemente esto ha afectado al tratamiento con pautas de tratamiento que contienen zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas son trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactacidemia, hiperlipasemia). Estas reacciones son a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal).

Actualmente no se sabe si dichos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes.

Estos hallazgos se deben tener en cuenta para cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleósidos o nucleótidos que presente hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, particularmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen: retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune) en caso de reconstitución inmune; no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos acontecimientos se pueden producir varios meses después del inicio del tratamiento.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban Odefsey pueden continuar adquiriendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con infección avanzada por VIH y/o exposición prolongada a la TARC, aunque se considera que la etiología es multifactorial (incluyendo uso de corticosteroides, consumo de alcohol, inmunodepresión grave, índice de masa corporal elevado). Se debe aconsejar a los pacientes que consulten al médico si experimentan molestias o dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Nefrotoxicidad

No se puede excluir un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debida a la administración de tenofovir alafenamida.

Pacientes con nefropatía terminal que reciben hemodiálisis crónica

En general, Odefsey se debe evitar pero se puede utilizar con precaución en adultos con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) que reciben hemodiálisis crónica si los posibles beneficios superan a los posibles riesgos. En un estudio de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat en una tableta de combinación a dosis fija (E/C/F/TAF) en adultos infectados por el VIH-1 con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica, la eficacia se mantuvo durante 48 semanas, pero la exposición a emtricitabina fue significativamente superior a la obtenida en pacientes con función renal normal. Aunque no se identificaron problemas de seguridad nuevos, las consecuencias del aumento de la exposición a emtricitabina continúan siendo inciertas.

Embarazo

Se observaron exposiciones inferiores de rilpivirina cuando se administró 25 mg una vez al día de rilpivirina durante el embarazo. En los estudios de fase III (C209 y C215), una exposición inferior de rilpivirina, similar a la observada durante el embarazo, se ha asociado con un aumento del riesgo de fracaso virológico; por lo que se debe realizar un seguimiento estrecho de la carga viral. De forma alternativa, se puede considerar cambiar a otra pauta de tratamiento antirretroviral.

Administración concomitante de otros medicamentos

Algunos medicamentos no se deben administrar de forma concomitante con Odefsey.

Odefsey no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos antirretrovirales

Odefsey no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, lamivudina, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) o adefovir dipivoxil

Excipientes

Odefsey contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en los estudios clínicos de pacientes sin tratamiento previo y que tomaron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat fueron náuseas (11 %), diarrea (7 %) y cefalea (6 %). Y en pacientes sin tratamiento previo, que recibieron rilpivirina hidrocloruro en combinación con emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron náuseas (9%), mareos (8%), sueños anormales (8%), cefalea (6%), diarrea (5%) e insomnio (5%).

No se identificaron nuevas reacciones adversas hasta la semana 96 en 2 estudios clínicos de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato (FTC/RPV/TDF) a Odefsey (estudio GS-US-366-1216) o desde efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (EFV/FTC/TDF) a Odefsey (estudio GS-US-366-1160).

Tabla resumen de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los estudios de fase II y III en los que 2.396 pacientes recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida administrado con elvitegravir + cobicistat como una tableta de combinación de dosis fija, datos obtenidos de 686 pacientes que recibieron rilpivirina 25 mg una vez al día en combinación con otros medicamentos antirretrovirales en los estudios controlados TMC278-C209 y TMC278-C215, 754 pacientes que recibieron Odefsey en los estudios GS-US-366-1216 y GS-US-366-1160, y la experiencia posterior a la comercialización.

Las reacciones adversas de la Tabla 2 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y la mayor frecuencia observada. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) o poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 2: Tabla de reacciones adversas

Frecuencia Reacción adversa Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Disminución del recuento de leucocitos1, disminución de la hemoglobina1, disminución del recuento de plaquetas1 Poco frecuentes: anemia2 Trastornos del sistema inmune Poco frecuentes: síndrome de reconstitución inmune1 Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes: aumento del colesterol total (en ayunas)1, aumento del colesterol LDL (en ayunas)1 Frecuentes: disminución del apetito1, aumento de triglicéridos (en ayunas)1 Trastornos psiquiátricos Muy frecuentes: insomnio1 Frecuentes: depresión1, sueños anormales1,3, trastornos del sueño1, humor deprimido1 Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: cefalea1,3, mareo1,3 Frecuentes: somnolencia1

Frecuencia Reacción adversa Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: náuseas1,3, aumento de la amilasa pancreática1 Frecuentes: dolor abdominal1,3, vómitos1,3, aumento de la lipasa1, malestar abdominal1, sequedad de boca1, flatulencia3, diarrea3 Poco frecuentes: dispepsia3 Trastornos hepatobiliares Muy frecuentes: aumento de transaminasas (AST y/o ALT)1 Frecuentes: aumento de la bilirrubina1 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción cutánea1,3 Poco frecuentes: reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos4, angioedema5,6, prurito3, urticaria6 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: artralgia3 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga1,3 1 Reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos con rilpivirina. 2 Esta reacción adversa no se observó en los estudios clínicos de fase III de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat o en estudios de fase III con Odefsey, pero fue identificada a partir de estudios clínicos o de la experiencia poscomercialización para emtricitabina cuando se utilizó con otros antirretrovirales. 3 Reacciones adversas identificadas a partir de estudios clínicos de productos que contienen emtricitabina + tenofovir alafenamida. 4 Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato. 5 Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos con emtricitabina. 6 Reacción adversa identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos con tenofovir alafenamida.

Resultados anómalos de laboratorio

Cambios en la creatinina sérica en pautas que contienen rilpivirina

Los datos combinados de los estudios de fase III TMC278-C209 y TMC278-C215 con pacientes sin tratamiento previo también demuestran que la creatinina sérica aumentó y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) disminuyó durante 96 semanas de tratamiento con rilpivirina. La mayor parte de este aumento de la creatinina y la disminución de la TFGe se produjo durante las primeras cuatro semanas de tratamiento. A lo largo de 96 semanas de tratamiento con rilpivirina se observaron unos cambios medios de 0,1 mg/dl (intervalo: -0,3 mg/dl a 0,6 mg/dl) para la creatinina y -13,3 ml/min/1,73 m2 (intervalo: -63,7 ml/min/1,73 m2 a 40,1 ml/min/1,73 m2) para la TFGe. En los pacientes que entraron en los estudios con insuficiencia renal leve o moderada, el aumento de la creatinina sérica observado fue similar a lo observado en pacientes con función renal normal. Estos aumentos no reflejan un cambio en la tasa real de filtración glomerular (TFG).

Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos

En estudios en pacientes sin tratamiento previo, que recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida (FTC + TAF) o emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato (FTC + TDF), ambos administrados con elvitegravir + cobicistat como tabletas de combinación de dosis fija, se observaron aumentos con respecto al valor basal en ambos grupos de tratamiento para los parámetros lipídicos en condiciones de ayuno de colesterol total, colesterol directo ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 144. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en los pacientes que recibieron FTC + TAF en comparación con los pacientes que recibieron FTC + TDF (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el colesterol LDL directo y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en la semana 144 en el cociente colesterol total/colesterol HDL fue de 0,2 (-0,3; 0,7) en pacientes que recibieron FTC + TAF y de 0,1 (-0,4; 0,6) en pacientes que recibieron FTC + TDF (p = 0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento).

El cambio de una pauta basada en TDF a Odefsey puede provocar ligeros aumentos en los parámetros lipídicos. En un estudio de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde FTC/RPV/TDF a Odefsey (estudio GS-US-366-1216), se observaron aumentos desde el inicio en los valores en ayunas del colesterol total, colesterol LDL directo, colesterol HDL y triglicéridos en el brazo de Odefsey, y no se observaron cambios clínicamente significativos desde el inicio en la mediana de los valores en ayunas para el cociente colesterol total/colesterol HDL en ambos grupos de tratamiento, en la semana 96. En un estudio con pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron desde EFV/FTC/TDF a Odefsey (estudio GS-US-366-1160), se observaron reducciones desde el inicio en los valores en ayunas del colesterol total y colesterol HDL en el grupo de Odefsey; no se observaron cambios clínicamente significativos desde el inicio en la mediana de los valores en ayunas para el cociente colesterol total/colesterol HDL, colesterol LDL directo o triglicéridos en ambos grupos de tratamiento en la semana 96.

Cortisol

En los estudios de fase III TMC278-C209 y TMC278-C215 combinados de pacientes sin tratamiento previo, en la semana 96, hubo una media del cambio global con respecto al valor basal de cortisol de -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l en el grupo de rilpivirina y de -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l en el grupo de efavirenz. En la semana 96, el cambio medio con respecto al valor basal en la concentración de cortisol estimulado por ACTH fue menor en el grupo de rilpivirina (+18,4 ± 8,36 nmol/l) que en el grupo de efavirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). Los valores medios para el grupo de rilpivirina tanto para el cortisol basal como el estimulado por ACTH en la semana 96, se mantuvieron dentro del intervalo normal. Estos cambios en los parámetros de seguridad suprarrenal no fueron clínicamente relevantes. No hubo signos ni síntomas clínicos que sugirieran insuficiencia suprarrenal o disfunción gonadal en adultos.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune). No obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos eventos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo generalmente reconocidos, enfermedad avanzada por VIH o exposición prolongada a la TARC. Se desconoce la frecuencia de esta reacción adversa.

Reacciones cutáneas graves

Se han notificado reacciones cutáneas graves con síntomas sistémicos durante la experiencia poscomercialización de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato, incluidas erupciones acompañadas por fiebre, ampollas, conjuntivitis, angioedema, elevaciones en las pruebas de la función hepática y/o eosinofilia.

Población pediátrica

La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida se evaluó a lo largo de 48 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0106) en el que 50 pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 12 a < 18 años de edad que nunca habían recibido tratamiento recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. En este estudio, el perfil de seguridad en pacientes adolescentes fue similar al de los adultos.

La evaluación de la seguridad de rilpivirina se basó en los datos a 48 semanas, de un estudio abierto de un solo grupo (TMC278-C213) en 36 pacientes pediátricos de 12 a < 18 años y con un peso mínimo de 32 kg. Ningún paciente interrumpió la toma de rilpivirina debido a reacciones adversas. No se identificaron nuevas reacciones adversas en comparación a las observadas en adultos. La mayoría de las reacciones adversas fueron de grado 1 o 2. Las reacciones adversas (todos los grados) muy frecuentes fueron cefalea, depresión, somnolencia y náuseas. No se informó de ningún resultado anómalo de laboratorio de grado 3-4 para AST/ALT o reacciones adversas de grado 3-4 de aumento de transaminasas.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida se evaluó a lo largo de 144 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0112) en el que 248 pacientes infectados por el VIH-1 que o bien nunca habían recibido tratamiento previo (n = 6), o bien eran pacientes virológicamente suprimidos (n = 242), con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft-Gault [TFGeCG]: 30-69 ml/min) recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal.

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida se evaluó durante 48 semanas en un estudio clínico abierto, de un solo brazo (GS-US-292-1825) en el que 55 pacientes infectados por VIH-1, virológicamente suprimidos y con nefropatía terminal (TFGeCG < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica recibieron emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. No se identificaron problemas de seguridad nuevos en pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica tratados con emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat como tableta de combinación a dosis fija.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

La seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida [E/C/F/TAF]) se evaluó en 72 pacientes coinfectados por VIH/VHB que recibieron tratamiento para el VIH en un estudio clínico abierto (GS-US-292-1249), hasta la semana 48, en el que los pacientes cambiaron de una pauta antirretroviral (que incluía TDF en 69 de 72 pacientes) a E/C/F/TAF. Según estos datos limitados, el perfil de seguridad de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija en pacientes coinfectados por VIH/VHB fue similar al de los pacientes monoinfectados por el VIH-1.

En pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis B o C que recibieron rilpivirina, la incidencia de elevación de enzimas hepáticas fue mayor que en los pacientes que recibieron rilpivirina y que no estaban coinfectados. La exposición farmacocinética de rilpivirina en pacientes coinfectados fue comparable a la de pacientes sin coinfección.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. El reporte de las reacciones adversas asociadas al uso del medicamento debe ser notificado al programa Nacional de Farmacovigilancia

Nuevas interacciones

Odefsey está indicado para su uso como pauta completa para el tratamiento de la infección por VIH-1 y no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, no se facilita información sobre interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales. Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Emtricitabina

Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado de forma concomitante. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina.

Rilpivirina

Rilpivirina se metaboliza principalmente a través de CYP3A. Los medicamentos que inducen o inhiben CYP3A pueden, por tanto, afectar al aclaramiento de rilpivirina. Rilpivirina inhibe la glicoproteína P (P-gp) in vitro (la concentración inhibitoria del 50 % [CI50] es 9,2 µM). En un estudio clínico, rilpivirina no afectó significativamente a la farmacocinética de la digoxina.

Además, en un estudio clínico de interacciones medicamentosas con tenofovir alafenamida, que es más sensible a la inhibición intestinal de la P-gp, rilpivirina no afectó a las exposiciones de tenofovir alafenamida cuando se administraron simultáneamente, indicando que rilpivirina no es un inhibidor de la P-gp in vivo.

Rilpivirina es un inhibidor in vitro del transportador MATE-2K, con una CI50 de < 2,7 nM. Las implicaciones clínicas de este hallazgo se desconocen en la actualidad.

Tenofovir alafenamida

Tenofovir alafenamida se transporta por la P-gp y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Los medicamentos que afectan a la actividad de la P-gp y BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida (ver Tabla 1). Se prevé que los medicamentos que inducen la actividad de la P-gp (p. ej., rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) reduzcan la absorción de tenofovir alafenamida, dando lugar a una concentración plasmática reducida de tenofovir alafenamida, lo que puede redundar en una pérdida del efecto terapéutico de Odefsey y la aparición de resistencias. Se prevé que la administración concomitante de Odefsey con otros medicamentos que inhiben la actividad de la P-gp y de la BCRP (p. ej., ketoconazol, fluconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. A partir de los datos procedentes de un estudio in vitro, no se espera que la administración concomitante de tenofovir alafenamida con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. febuxostat) aumente la exposición sistémica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo.

Tenofovir alafenamida es un sustrato del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y de OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo se puede ver afectada por la actividad de OATP1B1 y de OATP1B3.

Uso concomitante contraindicado

Se ha observado que la administración concomitante de Odefsey y medicamentos que inducen CYP3A disminuye las concentraciones plasmáticas de rilpivirina, lo que potencialmente podría conducir a la pérdida de respuesta virológica a Odefsey (ver sección 4.3) y a la posible resistencia a rilpivirina y los ITINN.

Se ha observado que la administración concomitante de Odefsey e inhibidores de la bomba de protones disminuye las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (debido al aumento del pH gástrico), lo que potencialmente podría conducir a la pérdida de respuesta virológica a Odefsey (ver sección 4.3) y a la posible resistencia a rilpivirina y los ITINN.

Uso concomitante para el cual se recomienda precaución

Inhibidores de las enzimas CYP

Se ha observado que la administración concomitante de Odefsey y medicamentos que inhiben la actividad de la enzima CYP3A aumenta las concentraciones plasmáticas de rilpivirina.

Medicamentos que producen prolongación de QT

Odefsey se debe utilizar con precaución cuando se administra junto con un medicamento asociado a un riesgo conocido de Torsade de Pointes

Otras interacciones

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. No se sabe si emtricitabina o tenofovir alafenamida son inhibidores de otras enzimas UGT. Emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato UGT no específico in vitro.

Las interacciones entre Odefsey o sus componentes individuales y los medicamentos administrados de forma concomitante se enumeran a continuación en la Tabla 1 (el aumento está indicado como “↑”, la disminución, como “↓”, la ausencia de cambios, como “↔”).

Tabla 1: Interacciones entre Odefsey o sus componentes individuales y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey ANTIINFECCIOSOS Antifúngicos Ketoconazol (400 mg una vez al día)/Rilpivirina1 Ketoconazol: AUC: ↓ 24 % Cmin: ↓ 66 % Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↑ 49 % Cmin: ↑ 76 % Cmax: ↑ 30 % Inhibición de CYP3A

Previsto: Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ Cmax: ↑ Inhibición de la P-gp

Interacción no estudiada con tenofovir alafenamida. Se prevé que la administración concomitante de ketoconazol aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida (inhibición de la P-gp).

No se recomienda la administración concomitante.

Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey.

Se prevé que la administración concomitante de estos antifúngicos aumente las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inhibición de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inhibición de la P-gp).

No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey Antimicobacterianos Rifampicina/Rilpivirina Rifampicina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

25-desacetil-rifampicina: AUC: ↓ 9 % Cmin: N/A Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↓ 80 % Cmin: ↓ 89 % Cmax: ↓ 69 % Inducción de CYP3A

Previsto: Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ Cmax: ↓ Inducción de la P-gp

Interacción no estudiada con tenofovir alafenamida. Es probable que la administración concomitante cause disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida (inducción de la P-gp).

La administración concomitante está contraindicada.

Rifapentina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. Es probable que la administración concomitante cause disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inducción de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inducción de la P-gp).

La administración concomitante está contraindicada.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey Rifabutina (300 mg una vez al día)/Rilpivirina1

Rifabutina (300 mg una vez al día)/Rilpivirina

Rifabutina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

25-O-desacetil-rifabutina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↓ 42 % Cmin: ↓ 48 % Cmax: ↓ 31 % Inducción de CYP3A

Previsto: Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ Cmax: ↓ Inducción de la P-gp

Interacción no estudiada con tenofovir alafenamida. La administración concomitante es probable que cause disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida (inducción de la P-gp).

La administración concomitante está contraindicada.

Antibióticos macrólidos Claritromicina Eritromicina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. La combinación de Odefsey con estos antibióticos macrólidos puede causar un aumento de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inhibición de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inhibición de la P-gp).

No se recomienda la administración concomitante.

Fármacos antivirales Boceprevir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey.

No se recomienda la administración concomitante.

Boceprevir o telaprevir tienen el potencial de afectar negativamente a la activación intracelular y a la eficacia clínica antiviral de tenofovir alafenamida, basándose en los datos in vitro.

Telaprevir (750 mg cada 8 horas)/Rilpivirina Telaprevir: AUC: ↓ 5 % Cmín: ↓ 11 % Cmáx: ↓ 3 %

Rilpivirina: AUC: ↑ 78 % Cmín: ↑ 93 % Cmáx: ↑ 49 %

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una vez al día)/Rilpivirina Ledipasvir: AUC: ↑ 2 % Cmin: ↑ 2 % Cmax: ↑ 1 %

Sofosbuvir: AUC: ↑ 5 % Cmax: ↓ 4 %

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 8 % Cmin: ↑ 10 % Cmax: ↑ 8 %

Rilpivirina: AUC: ↓ 5 % Cmin: ↓ 7 % Cmax: ↓ 3 % No es necesario ajustar la dosis.

Ledipasvir/Sofosbuvir (90 mg/400 mg una vez al día)/Tenofovir alafenamida Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 32 % Cmax: ↑ 3 % Sofosbuvir/Velpatasvir (400 mg/100 mg una vez al día)/Rilpivirina2 Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg una vez al día)3/ Emtricitabina/Rilpivirina/Tenofovir alafenamida (200 mg/25 mg/25 mg una vez al día) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 52% Cmin: N/A Cmax: ↑ 32% No es necesario ajustar la dosis.

Sofosbuvir (400 mg una vez al día)/Rilpivirina (25 mg una vez al día) Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 21 %

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

Simeprevir (150 mg una vez al día)/Rilpivirina Simeprevir: AUC: ↑ 6 % Cmin: ↓ 4 % Cmax: ↑ 10 %

Rilpivirina: AUC: ↑ 12 % Cmin: ↑ 25 % Cmax: ↑ 4 % No es necesario ajustar la dosis.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey ANTIEPILÉPTICOS Carbamazepina: Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. La administración concomitante puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inducción de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inducción de la P-gp).

La administración concomitante está contraindicada.

GLUCOCORTICOIDES Dexametasona (sistémica, excepto para uso en dosis única) Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. Se esperan disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina dependientes de la dosis (Inducción de CYP3A).

La administración concomitante está contraindicada.

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol (20 mg una vez al día)/Rilpivirina1 Omeprazol: AUC: ↓ 14 % Cmin: N/A Cmax: ↓ 14 %

Rilpivirina: AUC: ↓ 40 % Cmin: ↓ 33 % Cmax: ↓ 40 % Menor absorción, aumento del pH gástrico La administración concomitante está contraindicada.

Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol Dexlansoprazol Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. Se esperan disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (disminución de la absorción, aumento del pH gástrico).

La administración concomitante está contraindicada.

MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. La administración concomitante puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inducción de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inducción de la P-gp).

La administración concomitante está contraindicada.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES H2 Famotidina (40 mg dosis única tomada 12 horas antes de rilpivirina)/Rilpivirina1

Famotidina (40 mg dosis única tomada 2 horas antes de rilpivirina) /Rilpivirina1

Famotidina (40 mg dosis única tomada 4 horas después de rilpivirina)/Rilpivirina1 Rilpivirina: AUC: ↓ 9 % Cmin: N/A Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↓ 76 % Cmin: N/A Cmax: ↓ 85 % Menor absorción, aumento del pH gástrico

Rilpivirina: AUC: ↑ 13 % Cmin: N/A Cmax: ↑ 21 % Sólo se deben utilizar los antagonistas de los receptores H2 que puedan administrarse una vez al día. Se debe utilizar una estricta pauta de dosificación, con ingesta de los antagonistas de los receptores H2 al menos 12 horas antes o al menos 4 horas después de Odefsey.

Cimetidina Nizatidina Ranitidina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. La administración concomitante puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (disminución de la absorción, aumento del pH gástrico).

ANTIÁCIDOS Antiácidos (por ejemplo, hidróxido de aluminio o magnesio, carbonato de calcio) Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. La administración concomitante puede causar disminuciones significativas de las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (disminución de la absorción, aumento del pH gástrico).

Los antiácidos sólo se deben administrar o bien al menos 2 horas antes o al menos 4 horas después de Odefsey.

ANTICONCEPTIVOS ORALES Etinilestradiol (0,035 mg una vez al día)/Rilpivirina

Noretindrona (1 mg una vez al día)/Rilpivirina Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17 %

Noretindrona: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *basado en controles históricos No es necesario ajustar la dosis.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una vez al día)/Etinilestradiol (0,025 mg una vez al día)/Emtricitabina/Tenofovir alafenamida (200/25 mg una vez al día) Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

ANALGÉSICOS NARCÓTICOS Metadona (60-100 mg una vez al día, dosis individualizada)/Rilpivirina R(-) metadona: AUC: ↓ 16 % Cmin: ↓ 22 % Cmax: ↓ 14 %

S(+) metadona: AUC: ↓ 16 % Cmin: ↓ 21 % Cmax: ↓ 13 %

Rilpivirina: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* *basado en controles históricos No se requieren ajustes de dosis.

Se recomienda realizar una monitorización clínica ya que puede ser necesario ajustar la terapia de mantenimiento con metadona en algunos pacientes.

ANALGÉSICOS Paracetamol (500 mg dosis única)/Rilpivirina1 Paracetamol: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26 % Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

ANTIARRÍTMICOS Digoxina/Rilpivirina Digoxina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

ANTICOAGULANTES Dabigatrán etexilato Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey.

No se puede excluir un riesgo de aumentos de las concentraciones plasmáticas de dabigatrán (inhibición intestinal de la P-gp).

La administración concomitante debe utilizarse con precaución.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, y Cmin Recomendación relativa a la administración concomitante con Odefsey INMUNOSUPRESORES Ciclosporina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. Se prevé que la administración concomitante de ciclosporina aumente las concentraciones plasmáticas de rilpivirina (inhibición de CYP3A) y tenofovir alafenamida (inhibición de la P-gp).

No se recomienda la administración concomitante.

ANTIDIABÉTICOS Metformina (850 mg dosis única)/Rilpivirina Metformina: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

INHIBIDORES DE LA HMG CO-A REDUCTASA Atorvastatina (40 mg una vez al día)/Rilpivirina1 Atorvastatina: AUC: ↔ Cmin: ↓ 15 % Cmax: ↑ 35 %

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓ 9 % No es necesario ajustar la dosis.

INHIBIDORES DE LA FOSFODIESTERASA TIPO 5 (FDE-5) Sildenafilo (50 mg dosis única)/Rilpivirina1 Sildenafilo: AUC: ↔ Cmin: N/A Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis.

Vardenafilo Tadalafilo Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Odefsey. Son medicamentos pertenecientes a la misma clase por lo que se podrían predecir interacciones similares.

No es necesario ajustar la dosis.

HIPNÓTICOS/SEDANTES Midazolam (2,5 mg por vía oral, dosis única)/Tenofovir alafenamida

Midazolam (1 mg por vía intravenosa, dosis única)/Tenofovir alafenamida Midazolam: AUC: ↑ 12 % Cmin: N/A Cmax: ↑ 2 %

Midazolam: AUC: ↑ 8 % Cmin: N/A Cmax: ↓ 1 % No es necesario ajustar la dosis.

N/A = no aplicable 1 Este estudio de interacciones ha sido realizado con una dosis superior a la dosis recomendada de rilpivirina hidrocloruro para evaluar el efecto máximo sobre el medicamento administrado de forma concomitante. La recomendación de administración es aplicable a la dosis recomendada de rilpivirina de 25 mg una vez al día.

2 Estudio realizado con la tableta de combinación de dosis fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir disoproxil fumarato. 3 Estudio realizado con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por el VHC.

Estudios realizados con otros medicamentos

Basándonos en los estudios de interacciones medicamentosas realizados con los componentes de Odefsey, no se esperan interacciones clínicamente significativas cuando Odefsey se combina con los siguientes medicamentos: buprenorfina, naloxona y norbuprenorfina.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.9.11. DESCOVY® 200MG/10MG TABLETAS RECUBIERTAS

DESCOVY® 200MG/25MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20114785 / 20131470 Radicado: 20191158541 / 20191158545 Fecha: 16/08/2019 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina + 11.2 mg de Tenofovir Alafenamida Fumarato equivalente a 10 mg de Tenofovir Alafenamida
Cada tableta recubierta contiene 200 mg de emtricitabina + 28 mg de Tenofovir Alafenamida Fumarato equivalente a 25 mg de Tenofovir Alafenamida

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Está indicado en combinación con otros fármacos antirretrovirales para el tratamiento de adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes de la formulación.

Precauciones y advertencias:

pacientes coinfectados por el vih y el virus de la hepatitis b o c
enfermedad hepática
peso y parámetros metabólicos
disfunción mitocondrial
síndrome de reconstitución inmune
pacientes que albergan mutaciones del vih-1
terapia triple con nucleósidos
infecciones oportunistas
osteonecrosis
nefrotoxicidad
administración concomitante de otros medicamentos
la disminución en reacciones adversas a nivel renal no está demostrada en el tratamiento a largo plazo es teórica y no ha sido demostrada
pacientes con falla renal deben seguir lo recomendado para el tratamiento con emtricitabina

A pesar de que se ha probado que la supresión viral debida al tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las guías nacionales, para prevenir la transmisión.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones o advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión CO-JUL19-EU-JUN19
Información para Prescribir Versión CO-JUL19-EU-JUN19

Nueva dosificación

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Descovy se debe administrar por vía oral tal como se indica en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis de Descovy en función del tercer fármaco de la pauta de tratamiento contra el VIH

Dosis de Descovy	Tercer fármaco de la pauta de tratamiento contra el VIH (ver sección 4.5)
Descovy 200/10 mg una vez al día	Atazanavir con ritonavir o cobicistat Darunavir con ritonavir o cobicistat1 Lopinavir con ritonavir
Descovy 200/25 mg una vez al día	Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

Si el paciente omite una dosis de Descovy en el plazo de 18 horas desde la hora normal de administración, debe tomar Descovy lo antes posible y continuar la pauta habitual de administración. Si un paciente omite una dosis de Descovy por más de 18 horas, no debe tomar la dosis omitida y simplemente debe continuar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Descovy, debe tomar otra tableta.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en adultos con un aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) ≥ 30 ml/min. Descovy se debe suspender en los pacientes cuyo ClCr estimado descienda por debajo de 30 ml/min durante el tratamiento.

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en adultos con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica; aunque en general Descovy se debe evitar, se puede utilizar en estos pacientes si se considera que los posibles beneficios superan a los posibles riesgos. En los días de hemodiálisis, Descovy se debe administrar cuando esta haya finalizado.

Descovy se debe evitar en pacientes con ClCr estimado ≥ 15 ml/min y < 30 ml/min, o < 15 ml/min que no reciben hemodiálisis crónica, ya que no se ha establecido la seguridad de Descovy en estas poblaciones.

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Descovy se debe tomar por vía oral, una vez al día con o sin alimentos. La tableta recubierta no se debe masticar, machacar ni partir.

Nuevas precauciones o advertencias

 Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C  Enfermedad hepática  Peso y parámetros metabólicos  Disfunción mitocondrial después de la exposición in utero  Síndrome de reconstitución inmune  Pacientes que albergan mutaciones del VIH-1  Terapia triple con nucleósidos  Infecciones oportunistas  Osteonecrosis  Nefrotoxicidad  Pacientes con nefropatía terminal que reciben hemodiálisis crónica  Administración concomitante de otros medicamentos

A pesar de que se ha probado que la supresión viral con tratamiento antirretroviral eficaz reduce sustancialmente el riesgo de transmisión sexual, no se puede excluir un riesgo residual. Se deben tomar precauciones, conforme a las directrices nacionales, para prevenir la transmisión.

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC).

Tenofovir alafenamida es activo frente al virus de la hepatitis B (VHB). La interrupción del tratamiento con Descovy en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con exacerbaciones agudas graves de la hepatitis. En pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el tratamiento con Descovy hay que efectuar un seguimiento estrecho, clínico y de laboratorio, durante al menos varios meses después de suspender el tratamiento.

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes.

Los pacientes con insuficiencia hepática preexistente, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen una frecuencia aumentada de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada (TARC) y deben ser monitorizados de acuerdo con las prácticas habituales. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en dichos pacientes, se tendrá que considerar la interrupción o suspensión del tratamiento.

Peso y parámetros metabólicos

Durante el tratamiento antirretroviral se puede producir un aumento en el peso y en los niveles de glucosa y lípidos en la sangre. Tales cambios podrían estar relacionados en parte con el control de la enfermedad y en parte con el estilo de vida. Para los lípidos, hay en algunos casos evidencia de un efecto del tratamiento, mientras que para la ganancia de peso no hay una evidencia sólida que relacione esto con un tratamiento en particular. Para monitorizar los niveles de lípidos y de glucosa en la sangre, se hace referencia a pautas establecidas en las guías de tratamiento del VIH. Los trastornos lipídicos se deben tratar como se considere clínicamente apropiado.

Disfunción mitocondrial después de la exposición in utero

Los análogos de nucleós(t)idos pueden afectar a la función mitocondrial en un grado variable, siendo más marcado con estavudina, didanosina y zidovudina. Existen informes de disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativo expuestos in utero y/o post-parto a análogos de nucleósidos; estos concernieron predominantemente al tratamiento con pautas de tratamiento que contenían zidovudina. Las principales reacciones adversas notificadas fueron trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones fueron a menudo transitorias. Se han notificado de forma rara trastornos neurológicos de aparición tardía (hipertonía, convulsión, comportamiento anormal). Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos, que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por

Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Pacientes que albergan mutaciones del VIH-1

Descovy se debe evitar en pacientes con VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales que albergan la mutación K65R.

Terapia triple con nucleósidos

Ha habido informes de una elevada tasa de fracaso virológico y de aparición de resistencias en una fase temprana cuando tenofovir disoproxil fumarato se combinaba con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en una pauta posológica de una vez al día.

Por lo tanto, los mismos problemas pueden aparecer si Descovy se administra con un tercer análogo de nucleósidos.

Infecciones oportunistas

Los pacientes que reciban Descovy o cualquier otra terapia antirretroviral pueden continuar adquiriendo infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por el VIH y deben permanecer, por lo tanto, bajo la observación clínica estrecha de médicos expertos en el tratamiento de pacientes con enfermedades asociadas al VIH.

Osteonecrosis

Nefrotoxicidad

No se puede excluir un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debida a la administración de tenofovir alafenamida.

Pacientes con nefropatía terminal que reciben hemodiálisis crónica

En general, Descovy se debe evitar pero se puede utilizar en adultos con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) que reciben hemodiálisis crónica si los posibles beneficios superan a los posibles riesgos. En un estudio de emtricitabina + tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir + cobicistat en una tableta de combinación a dosis fija (E/C/F/TAF) en adultos infectados por el VIH-1 con nefropatía terminal (ClCr estimado < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica, la eficacia se mantuvo durante 48 semanas, pero la exposición a emtricitabina fue significativamente superior a la obtenida en pacientes con función renal normal. Aunque no se identificaron problemas de seguridad nuevos, las consecuencias del aumento de la exposición a emtricitabina continúan siendo inciertas.

Administración concomitante de otros medicamentos

No se recomienda la administración concomitante de Descovy con ciertos antiepilépticos (p. ej., carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), antimicobacterianos (p. ej., rifampicina, rifabutina, rifapentina), boceprevir, telaprevir, hierba de San Juan e inhibidores de la proteasa (IPs) del VIH distintos de atazanavir, lopinavir y darunavir.

Descovy no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Nuevas reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los datos de seguridad de todos los estudios de fase 2 y 3 en los que 3.112 pacientes infectados por el virus del VIH-1 recibieron medicamentos que contenían emtricitabina y tenofovir alafenamida, y en la experiencia posterior a la comercialización. En los estudios clínicos con 866 pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento y que fueron tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida junto con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija de elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamida (en forma de fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF) a lo largo de 144 semanas, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron diarrea (7%), náuseas (11 %), y cefalea (6%).

Tabla de reacciones adversas

Las reacciones adversas de la Tabla 3 se muestran según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Las frecuencias se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100).

Tabla 3: Tabla de reacciones adversas1

Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes:	anemia2
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	sueños anormales
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	cefalea, mareo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas
Frecuentes:	diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia
Poco frecuentes:	Dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	Erupción
Poco frecuentes:	angioedema3,4, prurito, urticaria4
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Poco frecuentes:	Artralgia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes:	fatiga

1 Exceptuando el angioedema, la anemia y la urticaria (ver las notas al pie 2, 3 y 4), todas las reacciones adversas fueron identificadas a partir de estudios clínicos de productos que contenían F/TAF. Las frecuencias se obtuvieron a partir de estudios clínicos de fase 3 con E/C/F/TAF en 866 pacientes adultos que nunca habían recibido tratamiento a lo largo de 144 semanas de tratamiento (GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111). 2 Esta reacción adversa no se observó en los estudios clínicos de productos que contenían F/TAF, pero fue identificada a partir de estudios clínicos o de la experiencia poscomercialización para emtricitabina cuando se utilizó con otros antirretrovirales. 3 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos que contienen emtricitabina. 4 Esta reacción adversa fue identificada mediante la vigilancia poscomercialización para productos que contienen tenofovir alafenamida.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas.

Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos

En los estudios realizados con pacientes sin tratamiento previo, se observaron aumentos con respecto al valor basal tanto en el grupo de tratamiento que contenía tenofovir alafenamida fumarato como en el que contenía tenofovir disoproxil fumarato para los parámetros lipídicos en condiciones de ayuno de colesterol total, colesterol directo ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) y a lipoproteínas de alta densidad (HDL) y triglicéridos en la semana 144. La mediana del aumento con respecto al valor basal de dichos parámetros fue mayor en el grupo tratado con E/C/F/TAF que en el tratado con elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir disoproxil (en forma de fumarato) 245 mg (E/C/F/TDF) en la semana 144 (p < 0,001 para la diferencia entre los grupos de tratamiento para el colesterol total en condiciones de ayuno, el colesterol directo ligado a LDL y HDL y los triglicéridos). La mediana (Q1, Q3) del cambio con respecto al valor basal en el cociente colesterol total/colesterol HDL en la semana 144 fue de 0,2 (-0,3; 0,7) en el grupo tratado con E/C/F/TAF y de 0,1 (-0,4; 0,6) en el grupo tratado con E/C/F/TDF (p = 0,006 para la diferencia entre los grupos de tratamiento).

En un estudio de pacientes virológicamente suprimidos que cambiaron de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy manteniendo el tercer fármaco antirretroviral (Estudio GS-US-311-1089), se observaron aumentos respecto al valor basal en los parámetros lipídicos en ayunas de colesterol total, colesterol LDL directo y triglicéridos en el grupo Descovy comparado con la escasa variación en el grupo de emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p ≤ 0,009 para la diferencia entre los grupos en los cambios respecto al valor basal). En la semana 96 en ambos grupos de tratamiento se observó escasa variación respecto a los valores basales en la mediana de colesterol HDL y glucosa en ayunas, así como en el cociente de colesterol total en ayunas y colesterol HDL. Ninguno de estos cambios se consideró de interés clínico.

En un estudio de pacientes adultos virológicamente suprimidos que cambiaron de abacavir/lamivudina a Descovy manteniendo el tercer fármaco antirretroviral (estudio GS-US- 311-1717), se observaron variaciones mínimas en los valores de los lípidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Población pediátrica

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 48 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0106) en el que pacientes pediátricos infectados por el VIH-1 de 12 a < 18 años de edad que nunca habían recibido tratamiento recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida administrado con elvitegravir y cobicistat en 50 pacientes adolescentes fue similar al de los adultos.

Otras poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

30-69 ml/min) recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal.

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida se evaluó durante 48 semanas en un estudio clínico abierto, de un solo brazo (GS-US-292-1825) en el que 55 pacientes infectados por VIH-1, virológicamente suprimidos y con nefropatía terminal (eTFGCG < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. No se identificaron problemas de seguridad nuevos en pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija (elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida [E/C/F/TAF]) fue evaluada en 72 pacientes coinfectados por VIH/VHB que recibieron tratamiento para el VIH en un estudio clínico abierto (GS-US-292-1249), hasta la semana 48, en el que los pacientes cambiaron de una pauta antirretroviral (que incluía tenofovir disoproxil fumarato [TDF] en 69 de 72 pacientes) a E/C/F/TAF. Según estos datos limitados, el perfil de seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija en pacientes coinfectados por VIH/VHB fue similar al de los pacientes monoinfectados por el VIH-1.

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia de Biotoscana Farma S.A., enviando un correo electrónico a Farmacovigilancia.colombia@grupobiotoscana.com

Nuevas interacciones

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Descovy no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

Tenofovir alafenamida

Tenofovir alafenamida es transportado por la glicoproteína P (P-gp) y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Los medicamentos que afectan notablemente a la actividad de la P-gp y de la BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Se prevé que los medicamentos que inducen la actividad de la P-gp (p. ej. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) reduzcan la absorción de tenofovir alafenamida, dando lugar a una concentración plasmática reducida de tenofovir alafenamida, lo que puede redundar en una pérdida del efecto terapéutico de Descovy y la aparición de resistencias. Se prevé que la administración concomitante de Descovy con otros medicamentos que inhiben la actividad de la P-gp y de la BCRP (p. ej. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) aumente la absorción y la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. A partir de los datos procedentes de un estudio in vitro, no se espera que la administración concomitante de tenofovir alafenamida con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. febuxostat) aumente la exposición sistémica a tenofovir in vivo.

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y de OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y de OATP1B3.

Otras interacciones

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. No se sabe si tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT. Emtricitabina no inhibió la reacción de glucuronidación de un sustrato UGT no específico in vitro.

Las interacciones entre los componentes de Descovy y los medicamentos potencialmente administrados de forma concomitante se enumeran en la Tabla 2 (el aumento está indicado como “↑”; la disminución, como “↓”; la ausencia de cambios, como “↔”). Las interacciones descritas se basan en estudios realizados con Descovy o con los componentes de Descovy en forma de fármacos individuales y/o en combinación, o son interacciones medicamentosas potenciales que pueden ocurrir con Descovy.

Tabla 2: Interacciones entre los componentes individuales de Descovy y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy ANTIINFECCIOSOS Antifúngicos Ketoconazol Itraconazol Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

Se prevé que la administración concomitante de ketoconazol o itraconazol, que son inhibidores potentes de la P-gp, aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Fluconazol Isavuconazol Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante de fluconazol o isavuconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Antimicobacterianos Rifabutina Rifampicina Rifapentina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante de rifampicina, rifabutina y rifapentina, todos los cuales son inductores de la P-gp, puede reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

No se recomienda la administración concomitante de Descovy y rifabutina, rifampicina o rifapentina.

Medicamentos contra el virus de la hepatitis C Boceprevir Telaprevir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante con boceprevir o telaprevir tiene el potencial de afectar de forma adversa a la activación intracelular y la eficacia clínica antiviral de tenofovir alafenamida, por lo que no se recomienda la administración concomitante de Descovy y boceprevir o telaprevir.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Ledipasvir (90 mg una vez al día)/ sofosbuvir (400 mg una vez al día), emtricitabina (200 mg una vez al día)/ tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Ledipasvir: AUC: ↑ 79% Cmax: ↑ 65% Cmin: ↑ 93%

Sofosbuvir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29%

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis de ledipasvir o sofosbuvir. La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Ledipasvir (90 mg una vez al día)/ sofosbuvir (400 mg una vez al día), emtricitabina (200 mg una vez al día)/ tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día)4 Ledipasvir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis de ledipasvir o sofosbuvir. La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Sofosbuvir (400 mg una vez al día)/velpatasvir (100 mg una vez al día), emtricitabina (200 mg una vez al día)/tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Sofosbuvir: AUC: ↑ 37% Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58%

Velpatasvir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20% No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg una vez al día)7/ emtricitabina (200 mg una vez al día)/ tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 27%

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 43% Cmax: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21%

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg+100 mg una vez al día)7/ emtricitabina (200 mg una vez al día)/ tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día)4 Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32% No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa del VIH Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80%

Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77%

Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Darunavir/cobicistat (800/150 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día)5 Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221%

Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Darunavir/ritonavir (800/100 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día) Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142%

Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119%

Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Tipranavir/ritonavir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

Tipranavir/ritonavir provoca inducción de la P-gp. Se prevé que la exposición a tenofovir alafenamida disminuya cuando tipranavir/ritonavir se administra en combinación con Descovy.

No se recomienda la administración concomitante con Descovy.

Otros inhibidores de la proteasa Se desconocen sus efectos.

No hay datos disponibles para realizar recomendaciones de dosificación para la administración concomitante con otros inhibidores de la proteasa.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Otros antirretrovirales contra el VIH Dolutegravir (50 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Dolutegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/25 mg una vez al día.

Rilpivirina (25 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día) Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Rilpivirina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/25 mg una vez al día.

Efavirenz (600 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (40 mg una vez al día)4 Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ 14% Cmax: ↓ 22% La dosis recomendada de Descovy es de 200/25 mg una vez al día.

Maraviroc Nevirapina Raltegravir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

No se prevé que la exposición a tenofovir alafenamida se vea afectada por maraviroc, nevirapina o raltegravir, ni que afecte a las rutas metabólicas y de excreción de maraviroc, nevirapina o raltegravir.

La dosis recomendada de Descovy es de 200/25 mg una vez al día.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy ANTIEPILÉPTICOS Oxcarbazepina Fenobarbital Fenitoína Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante de oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoína, todos los cuales son inductores de la P-gp, puede reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

No se recomienda la administración concomitante de Descovy y oxcarbazepina, fenobarbital o fenitoína.

Carbamazepina (ajustada desde 100 mg hasta 300 mg dos veces al día), emtricitabina/tenofovir alafenamida (200 mg/25 mg una vez al día)5,6 Tenofovir alafenamida: AUC: ↓ 55% Cmax: ↓ 57%

La administración concomitante de carbamazepina, un inductor de la P-gp, reduce las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

No se recomienda la administración concomitante de Descovy y carbamazepina.

ANTIDEPRESIVOS Sertralina (50 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Sertralina: AUC: ↑ 9% Cmax: ↑ 14% No es necesario ajustar la dosis de sertralina. La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante de hierba de San Juan, un inductor de la P-gp, puede reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

No se recomienda la administración concomitante de Descovy con hierba de San Juan.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy INMUNOSUPRESORES Ciclosporina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

Se prevé que la administración concomitante de ciclosporina, un potente inhibidor de la P-gp, aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

ANTICONCEPTIVOS ORALES Norgestimato (0,180/0,215/0,250 mg una vez al día), etinilestradiol (0,025 mg una vez al día), emtricitabina/tenofovir alafenamida (200/25 mg una vez al día)5 Norelgestromina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Etinilestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis de norgestimato/etinilestradiol.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

SEDANTES/HIPNÓTICOS Midazolam administrado por vía oral (2,5 mg dosis única), tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día) Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ No es necesario ajustar la dosis de midazolam. La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Midazolam administrado por vía intravenosa (1 mg dosis única), tenofovir alafenamida (25 mg una vez al día) Midazolam: AUC: ↔ Cmax: ↔ 1 Cuando se proporcionan dosis, se trata de las dosis utilizadas en estudios clínicos de interacciones medicamentosas. 2 Cuando se dispone de datos procedentes de estudios de interacciones medicamentosas. 3 Estudio realizado con una tableta de combinación a dosis fija de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida. 4 Estudio realizado con una tableta de combinación a dosis fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida. 5 Estudio realizado con Descovy. 6 En este estudio emtricitabina/tenofovir alafenamida se administró con alimentos. 7 Estudio realizado con 100 mg adicionales de voxilaprevir para obtener las exposiciones a voxilaprevir esperadas en pacientes infectados por el VHC

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Nueva dosificación:

El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por el VIH.

Posología

Descovy se debe administrar por vía oral tal como se indica en la Tabla 1.

Tabla 1: Dosis de Descovy en función del tercer fármaco de la pauta de tratamiento contra el VIH

Dosis de Descovy	Tercer fármaco de la pauta de tratamiento contra el VIH
Descovy 200/10 mg una vez al día	Atazanavir con ritonavir o cobicistat Darunavir con ritonavir o cobicistat1 Lopinavir con ritonavir
Descovy 200/25 mg una vez al día	Dolutegravir, efavirenz, maraviroc, nevirapina, rilpivirina, raltegravir

Descovy 200/10 mg en combinación con darunavir 800 mg y cobicistat 150 mg, administrado como tableta de combinación a dosis fija, se estudió en sujetos que nunca habían recibido tratamiento.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Descovy, debe tomar otra tableta.

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en pacientes de edad avanzada.

Insuficiencia renal

Insuficiencia hepática

No se requiere un ajuste de la dosis de Descovy en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración

Descovy se debe tomar por vía oral, una vez al día con o sin alimentos. La tableta recubierta no se debe masticar, machacar ni partir.

Nuevas precauciones o advertencias:

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C

Los pacientes con hepatitis B o C crónica, tratados con terapia antirretroviral tienen un riesgo mayor de padecer reacciones adversas hepáticas graves y potencialmente mortales.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes coinfectados por el VIH-1 y el virus de la hepatitis C (VHC).

Enfermedad hepática

No se ha establecido la seguridad y eficacia de Descovy en pacientes con trastornos hepáticos significativos subyacentes.

Peso y parámetros metabólicos

Disfunción mitocondrial después de la exposición in utero

Actualmente no se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Estos hallazgos se deben considerar en cualquier niño expuesto in utero a análogos de nucleós(t)idos, que presenten hallazgos clínicos graves de etiología desconocida, especialmente hallazgos neurológicos. Estos hallazgos no afectan a las recomendaciones nacionales actuales para utilizar tratamiento antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Síndrome de reconstitución inmune

Cuando se instaura una TARC en pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave puede aparecer una respuesta inflamatoria frente a patógenos oportunistas latentes o asintomáticos y provocar situaciones clínicas graves, o un empeoramiento de los síntomas. Normalmente estas reacciones se han observado en las primeras semanas o meses después del inicio de la TARC. Algunos ejemplos relevantes de estas reacciones incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o localizadas y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Se debe evaluar cualquier síntoma inflamatorio y establecer un tratamiento cuando sea necesario.

Pacientes que albergan mutaciones del VIH-1

Descovy se debe evitar en pacientes con VIH-1 previamente tratados con antirretrovirales que albergan la mutación K65R.

Terapia triple con nucleósidos

Infecciones oportunistas

Osteonecrosis

Nefrotoxicidad

No se puede excluir un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debida a la administración de tenofovir alafenamida.

Pacientes con nefropatía terminal que reciben hemodiálisis crónica

Administración concomitante de otros medicamentos

Descovy no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Nuevas reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Tabla de reacciones adversas

Tabla 3: Tabla de reacciones adversas1

Frecuencia Reacción adversa Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: anemia2 Trastornos psiquiátricos Frecuentes: sueños anormales Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea, mareo Trastornos gastrointestinales Muy frecuentes: Náuseas Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia Poco frecuentes: Dispepsia Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción Poco frecuentes: angioedema3,4, prurito, urticaria4 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Poco frecuentes: Artralgia Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas

Síndrome de reconstitución inmune

Al inicio de la TARC, en los pacientes infectados por VIH con deficiencia inmune grave, puede aparecer una reacción inflamatoria frente a infecciones oportunistas latentes o asintomáticas. Se han notificado también trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); no obstante, el tiempo hasta el inicio notificado es más variable y estos efectos pueden producirse muchos meses después del inicio del tratamiento.

Osteonecrosis

Cambios en las pruebas de laboratorio de lípidos

En un estudio de pacientes adultos virológicamente suprimidos que cambiaron de abacavir/lamivudina a Descovy manteniendo el tercer fármaco antirretroviral (estudio GS-US-311-1717), se observaron variaciones mínimas en los valores de los lípidos.

Parámetros metabólicos

El peso y los niveles de glucosa y lípidos en la sangre pueden aumentar durante el tratamiento antirretroviral.

Población pediátrica

Otras poblaciones especiales

Pacientes con insuficiencia renal

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida fue evaluada a lo largo de 144 semanas en un estudio clínico abierto (GS-US-292-0112) en el que 248 pacientes infectados por el VIH-1 que o bien nunca habían recibido tratamiento (n = 6), o bien eran pacientes virológicamente suprimidos (n = 242), con insuficiencia renal leve o moderada (tasa de filtración glomerular estimada mediante el método de Cockcroft- Gault [eTFGCG]: 30-69 ml/min) recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. El perfil de seguridad en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada fue similar al de los pacientes con función renal normal.

La seguridad de emtricitabina y tenofovir alafenamida se evaluó durante 48 semanas en un estudio clínico abierto, de un solo brazo (GS-US-292-1825) en el que 55 pacientes infectados por VIH-1, virológicamente suprimidos y con nefropatía terminal (eTFGCG < 15 ml/min) en hemodiálisis crónica recibieron emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija. No se identificaron problemas de seguridad nuevos en pacientes con nefropatía terminal en hemodiálisis crónica tratados con emtricitabina y tenofovir alafenamida en combinación con elvitegravir y cobicistat como tableta de combinación a dosis fija.

Pacientes coinfectados por el VIH y el VHB

Notificación de sospechas de reacciones adversas

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Departamento de Farmacovigilancia de Biotoscana Farma S.A., enviando un correo electrónico a Farmacovigilancia.colombia@grupobiotoscana.com

Nuevas interacciones:

Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

Descovy no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), emtricitabina, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Emtricitabina

Tenofovir alafenamida

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor ni un inductor de CYP3A in vivo.

Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y de OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y de OATP1B3.

Otras interacciones

Tabla 2: Interacciones entre los componentes individuales de Descovy y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Se prevé que la administración concomitante de ketoconazol o itraconazol, que son inhibidores potentes de la P-gp, aumente las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Fluconazol Isavuconazol Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

La administración concomitante de fluconazol o isavuconazol puede aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Antimicobacterianos Rifabutina Rifampicina Rifapentina Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

No se recomienda la administración concomitante de Descovy y rifabutina, rifampicina o rifapentina.

Medicamentos contra el virus de la hepatitis C Boceprevir Telaprevir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Sofosbuvir: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 29%

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 66%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Metabolito de sofosbuvir GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Metabolito de sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↑ 48% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 58%

Velpatasvir: AUC: ↑ 50% Cmax: ↑ 30% Cmin: ↑ 60%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↓ 20% No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

Metabolito de sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↑ 43% Cmax: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 46% Cmax: ↔

Voxilaprevir: AUC: ↑ 171% Cmin: ↑ 350% Cmax: ↑ 92%

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↓ 21%

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Metabolito de sofosbuvir GS- 331007: AUC: ↔ Cmin: ↔

Velpatasvir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Voxilaprevir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Emtricitabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 52% Cmax: ↑ 32% No es necesario ajustar la dosis de sofosbuvir, velpatasvir o voxilaprevir.

La dosis de Descovy depende del antirretroviral que se administra de forma concomitante (ver sección 4.2).

ANTIRRETROVIRALES Inhibidores de la proteasa del VIH Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 75% Cmax: ↑ 80%

Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Atazanavir/ritonavir (300/100 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 91% Cmax: ↑ 77%

Atazanavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Tenofovir: AUC: ↑ 224% Cmax: ↑ 216% Cmin: ↑ 221%

Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Darunavir/ritonavir (800/100 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día) Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔

Tenofovir: AUC: ↑ 105% Cmax: ↑ 142%

Darunavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Lopinavir/ritonavir (800/200 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día) Tenofovir alafenamida: AUC: ↑ 47% Cmax: ↑ 119%

Lopinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ La dosis recomendada de Descovy es de 200/10 mg una vez al día.

Tipranavir/ritonavir Interacción no estudiada con ninguno de los componentes de Descovy.

Tipranavir/ritonavir provoca inducción de la P-gp. Se prevé que la exposición a tenofovir alafenamida disminuya cuando tipranavir/ritonavir se administra en combinación con Descovy.

No se recomienda la administración concomitante con Descovy.

Medicamento por áreas terapéuticas1 Efectos sobre las concentraciones de medicamento.

Cambio porcentual medio en AUC, Cmax, Cmin2 Recomendación relativa a la administración concomitante con Descovy Otros inhibidores de la proteasa Se desconocen sus efectos.

No hay datos disponibles para realizar recomendaciones de dosificación para la administración concomitante con otros inhibidores de la proteasa.

Otros antirretrovirales contra el VIH Dolutegravir (50 mg una vez al día), tenofovir alafenamida (10 mg una vez al día)3 Tenofovir alafenamida: AUC: ↔ Cmax: ↔