COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No.24

SESIÓN ORDINARIA

27 y 30 DE SEPTIEMBRE DE 2019

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.4 Evaluación farmacológica de nueva asociación 3.1.5 Evaluación farmacológica de nueva forma farmacéutica 3.1.6 Evaluación farmacológica de nueva concentración 3.1.7 Estudios de biodisponibilidad y bioequivalencia 3.1.8 Protocolo de biodisponibilidad y bioequivalencia 3.1.9 Modificación de dosificación y posología 3.1.12 Inclusión / Exclusión de medicamentos vitales 3.1.13 Unificaciones 3.1.14 Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias

3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González

Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Judith Del Carmen Mestre Arellano

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 21 de 2019 SEM Acta No. 23 de 2019 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.4 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1 PANGETAN® PLUS

Expediente: 20165402 Radicado: 20191120806 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada Cápsula Blanda contiene Loperamida Hidrocloruro 2 mg + Simeticona 125 mg

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda

Indicaciones:

Tratamiento sintomático de la diarrea aguda en adultos y adolescentes mayores de 12 años cuando la diarrea aguda está asociada a gases con malestar abdominal (incluyendo distensión, calambres, flatulencia).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la Loperamida, Simeticona o a alguno de los excipientes. Embarazo, pacientes en quienes debe evitarse la inhibición del peristaltismo intestinal. No debe usarse en niños menores de 12 años ni en adultos mayores. Pacientes con disentería aguda, que se caracteriza por sangre en las heces y fiebre alta. Pacientes con colitis ulcerativa aguda.

Pacientes con colitis pseudomembranosa asociada al uso de antibióticos de amplio espectro.

Pacientes con enterocolitis bacteriana causada por organismos invasivos, como Salmonella, Shigella y Campylobacter. Si aparece estreñimiento, íleo o distensión abdominal el tratamiento se debe suspender de inmediato.

Precauciones y advertencias:

No administrar durante la lactancia. Dosis superiores a las recomendadas para cada edad pueden producir estreñimiento. Mantener adecuado control de líquidos y electrolitos ya que en pacientes con diarrea especialmente en niños puede ocurrir depleción de fluidos y electrólitos.

En los casos asociados a deshidratación la medida más importante a seguir será la administración de una terapia adecuada de reemplazo de líquidos y electrolitos. Este medicamento debe descontinuarse si el paciente presenta distensión abdominal con ausencia de ruidos intestinales o si no se observa mejoría clínica en caso de diarrea aguda dentro de las 24 horas posteriores a su administración. Los pacientes que presenten disfunción hepática deberán ser monitoreados cuidadosamente por signos de toxicidad del SNC debido a su rápido metabolismo de primer paso. Siempre que se pueda determinar una etiología subyacente, se debe aplicar el tratamiento específico. Se han notificado casos aislados de estreñimiento con un elevado riesgo de megacolon tóxico en pacientes con SIDA, con colitis infecciosa debida a patógenos virales o bacterianos. Los pacientes con SIDA deben suspender el tratamiento ante los primeros signos de distensión abdominal y consultar inmediatamente a un médico.

Reacciones adversas:

En los ensayos clínicos de la combinación Loperamida y Simeticona para el tratamiento de los síntomas de diarrea y molestias abdominales relacionadas con la formación de gases, las reacciones adversas con mayor frecuencia asociadas al uso de este medicamento fueron náuseas y dispepsia, notificadas en 1,7 % y 1,9% de pacientes, respectivamente, y se consideraron como frecuentes (≥1/100 a <1/10). También fueron reportadas reacciones catalogadas como poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), como somnolencia, estreñimiento y erupción.

Interacciones:

El uso simultáneo de Loperamida con medicamentos opioides puede provocar estreñimiento, debido a la similitud de sus efectos farmacológicos. No se debe ingerir alcohol durante el tratamiento con Pangetan® PLUS. La colestiramina puede inhibir los efectos antidiarreicos de la Loperamida al unirse a ella en el tracto digestivo. Como se desconoce el significado clínico de esta interacción se recomienda administrar la Loperamida 2 horas antes o después de la colestiramina. Teóricamente los fármacos que estimulan el peristaltismo pueden antagonizar los efectos clínicos de la Loperamida. Se recomienda evitar la administración concomitante de

Loperamida con betanecol, cisaprida, metoclopramida y eritromicina ya que estos fármacos aceleran el tránsito intestinal.

La administración concomitante de 16 mg de Loperamida con quinidina o ritonavir (inhibidores de la glicoproteína P), incrementó en 2 a 3 veces las concentraciones plasmáticas de Loperamida. Se desconoce la importancia clínica de esta interacción con los inhibidores de la glicoproteína P cuando se administran las dosis habituales recomendadas de Loperamida. La administración concomitante de Loperamida (dosis única de 4 mg) con Itraconazol, un inhibidor de la CYP3A4 y glicoproteína P, dio como resultado un incremento de 3 a 4 veces las concentraciones plasmáticas de Loperamida. El gemfibrozilo, un inhibidor CYP2C8, aumentó aproximadamente 2 veces el nivel de Loperamida. La combinación de itraconazol y gemfibrozilo incrementó en 4 veces los picos plasmáticos y aumentó 13 veces el nivel plasmático total de exposición. La administración concomitante de Loperamida (16 mg) y Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4 y glicoproteína-P), resultó en un incremento de cinco veces las concentraciones plasmáticas de Loperamida. Este incremento no estuvo asociado con incremento de los efectos farmacodinámicos. El tratamiento concomitante con desmopresina oral dio lugar a un incremento de 3 veces las concentraciones plasmáticas de desmopresina, probablemente debido a una motilidad gastrointestinal más lenta.

Como Simeticona no se absorbe en el tracto gastrointestinal, no se espera ninguna interacción entre Simeticona y otros medicamentos.

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo etario:

Adultos mayores de 18 años: Vía oral. Iniciar el tratamiento tomando 2 cápsulas, continuar con 1 cápsula después de cada deposición diarreica. No tomar más de 4 cápsulas al día. Si la diarrea persiste, se debe interrumpir el tratamiento y revalorar al paciente.

Adolescentes entre 12 y 18 años: Vía oral. Iniciar el tratamiento tomando 1 cápsula, continuar con 1 cápsula después de cada deposición diarreica. No tomar más de 4 cápsulas al día. Si la diarrea persiste, se debe interrumpir el tratamiento y revalorar al paciente.

Condición de venta: Venta Libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recuerda al interesado que de acuerdo con la norma farmacológica 8.1.2.0.N40 y 8.1.6.0.N30 no se permiten las asociaciones de antidiarreico con antiflatulentos, por tanto se niega la asociación propuesta.

3.1.4.2 ÁCIDO FENOFÍBRICO 135 mg + ÁCIDOS OMEGA 3 900 mg

Expediente: 20164992 Radicado: 20191115883 Fecha: 18/06/2019 Interesado: Procaps S.A.

Composición:

Cada cápsula blanda con forma de dosificación unigel contiene:

Ácidos Omega 3 etil éster al 96% (Equivalente a 864 mg de EPA) 900 mg y una tableta con cubierta entérica de Ácido fenofíbrico sal colina (equivalente a ácido fenofíbrico) 135 mg en el interior de la cápsula.

Forma farmacéutica: Cápsula blanda de gelatina con tecnología Unigel TM

Indicaciones:

Coadyuvante en el tratamiento de la Dislipidemia Aterogénica en pacientes con bajos niveles séricos de ácidos grasos omega 3, que no han respondido a la dieta y ejercicio.

Contraindicaciones:

Los ácidos grasos omega 3 están contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida (por ej. la reacción anafiláctica) o cualquiera de sus componentes o derivados marinos. En tratamientos prolongados y para mayor seguridad se recomienda monitorear el tiempo de sangrado.

Ácido fenofíbrico está contraindicado en: pacientes con insuficiencia renal severa, incluidos pacientes que reciben diálisis, pacientes con enfermedad hepática activa, incluidos aquellos con cirrosis biliar primaria y anormalidades funcionales hepáticas persistentes e inexplicables, pacientes con colecistopatía preexistente, mujeres en período de lactancia, pacientes con hipersensibilidad al Ácido fenofíbrico, al fenofibrato de colina o al fenofibrato.

Cuando ácido fenofíbrico se coadministre con una estatina, remitirse a la sección Contraindicaciones del prospecto de dicha estatina.

Precauciones y advertencias:

Omega 3

Monitoreo

Pruebas de laboratorio: En pacientes con insuficiencia hepática, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser controlados periódicamente durante el tratamiento con ácidos grasos omega 3. En algunos pacientes tratados con EPA + DHA, se observó aumento de los niveles de ALT, sin un aumento concomitante en los niveles de AST.

En algunos pacientes, ácidos grasos omega 3 puede aumentar los niveles de LDL-C, el cual debe ser controlado periódicamente durante el tratamiento.

Los estudios de laboratorio deben realizarse periódicamente para medir los niveles de TG del paciente durante el tratamiento.

Alergia al pescado: ácidos grasos omega 3 contiene ésteres de ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) obtenidos a partir de aceite de pescado. No se sabe si los pacientes con alergia al pescado y/o los crustáceos, tienen un mayor riesgo de una reacción alérgica a ácidos grasos omega 3.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Se han realizado estudios de carcinogenicidad en ratas con dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día, (hasta 5 veces la exposición sistémica humana después de una dosis oral de 4 g/día basado en una comparación de superficie corporal), sin aumento en la incidencia de tumores. Los etil-ésteres de AG Omega-3 no resultaron mutagénicos o clastogénicos en ensayos de aberraciones cromosómicas en las células pulmonares de hámster chino V79 o en linfocitos humanos. En un estudio de fertilidad en ratas con dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día, tratadas durante 2 semanas antes y durante el apareamiento, gestación y lactancia, no se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad.

Uso en poblaciones específicas

Embarazo categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si los ácidos grasos omega 3 pueden causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. Ácidos grasos omega 3 debe utilizarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos de estudios en animales: En ratas hembras que recibieron dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día de EPA+DHA, (5 veces la exposición sistémica humana con una dosis de 4 g/día basado en la comparación de la superficie corporal), comenzando dos semanas antes del apareamiento y continuando durante la gestación y la lactancia, no se observaron efectos adversos.

Tampoco se observó efectos adversos en ratas preñadas que recibieron dosis orales de 2 g/kg/día por sonda desde el primer día de gestación, ni en las que lo recibieron a partir del día 14 de gestación hasta el día 21 de lactancia.

Madres lactantes: No se sabe si los etil-ésteres de ácidos grasos omega-3 se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra ácidos grasos omega 3 a una mujer lactante.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico: Un número limitado de pacientes mayores de 65 años han sido reclutados en los estudios clínicos de EPA + DHA. La seguridad y eficacia en los sujetos mayores de 60 años no parecen diferir de los de los sujetos menores de 60 años de acuerdo a los resultados.

Ácido fenofíbrico

Embarazo: No se ha establecido la seguridad de ácido fenofíbrico en mujeres embarazadas.

No existen estudios adecuados y bien controlados llevados a cabo con ácido fenofíbrico en mujeres embarazadas. Ácido fenofíbrico podrá administrarse durante el embarazo únicamente si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto. Cuando ácido fenofíbrico se administre con una estatina a una mujer con capacidad fértil, remitirse a la categoría de embarazo y al prospecto de la estatina. Todas las estatinas se encuentran contraindicadas en mujeres embarazadas.

En ratas preñadas a las que se les administraron dosis orales de 14, 127 y 361 mg/kg/día en la dieta desde el día 6-15 de gestación durante el período de organogénesis, no se registraron anomalías congénitas con la dosis de 14 mg/kg/día (menos de 1 vez la dosis máxima recomendada para seres humanos [DMRH], en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). Hubo evidencia de toxicidad materna con múltiplos más altos de las dosis para seres humanos.

En conejas preñadas que recibieron dosis orales por gavage de 15, 150 y 300 mg/kg/día desde el día 6-18 de gestación durante el período de organogénesis y a las que se les permitió parir, se registraron camadas abortadas con la dosis de 150 mg/kg/día (10 veces la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2). No se observaron anomalías congénitas con la dosis de 15 mg/kg/día (menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2).

En ratas preñadas que recibieron dosis orales de 15, 75 y 300 mg/kg/día en la dieta desde el día 15 de gestación hasta el día 21 de lactancia (destete), se observó toxicidad materna con menos de 1 vez la DMRH, en base a la comparación de las áreas de superficie corporal; mg/m2.

Lactancia: Ácido fenofíbrico no debe emplearse en mujeres en período de lactancia. Se deberá tomar una decisión respecto de suspender la lactancia o la medicación.

Empleo en Pediatría: No se ha establecido la seguridad y eficacia de ácido fenofíbrico en monoterapia o coadministrado con una estatina en pacientes pediátricos.

Empleo en Geriatría: Ácido fenofíbrico es principalmente excretado por vía renal como ácido fenofíbrico y su conjugado glucurónido, y el riesgo de reacciones adversas a este medicamento puede ser mayor en pacientes con insuficiencia renal. Dado que los pacientes geriátricos presentan una mayor incidencia de deterioro renal, la dosis para estos pacientes deberá seleccionarse en base a la funcionalidad renal. Considerar el monitoreo de la función renal en los pacientes añosos que toman ácido fenofíbrico.

Insuficiencia Renal: Se deberá evitar el empleo de ácido fenofíbrico en pacientes con insuficiencia renal severa. La dosis deberá ser reducida en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Disfunción Hepática: El empleo de ácido fenofíbrico no ha sido evaluado en sujetos con disfunción hepática.

Reacciones adversas:

Omega 3

Experiencia de los ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas notificadas en al menos 3% y con una frecuencia mayor que el placebo para los pacientes tratados con EPA + DHA, basada en datos reunidos a través de 23 estudios clínicos, se enumeran en la Tabla 3.

Otras reacciones adversas de los ensayos clínicos se enumeran a continuación:

• Sistema digestivo: Estreñimiento, trastornos gastrointestinales y vómitos. • Trastornos metabólicos y nutricionales: Aumento de ALT y AST. • Piel: Prurito y sarpullido.

Ácido fenofíbrico

Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, la incidencia de eventos adversos observada en los estudios clínicos de un fármaco no pueden compararse en forma directa con la incidencia exhibida en los estudios clínicos con otro fármaco. El Ácido fenofíbrico es el metabolito activo del fenofibrato. Los eventos adversos informados por el 2% o más de los pacientes tratados con fenofibrato y con mayor frecuencia que con placebo durante los estudios doble-ciego, controlados contra placebo, se señalan en la siguiente Tabla.

Los eventos adversos llevaron a la suspensión de la terapéutica en el 5% de los pacientes tratados con fenofibrato y en el 3% de los pacientes que recibieron placebo. Los aumentos de los valores hepáticos fueron los eventos más frecuentes, provocando la suspensión del tratamiento con fenofibrato en el 1,6% de los pacientes en los estudios doble-ciegos.

Interacciones:

Omega 3

Estatinas: En los diversos estudios que evaluaron la coadministración diaria de una estatina (simvastatina 80 mg, atorvastatina 80 mg o rosuvastatina 40 mg) con EPA + DHA, 4 gramos/día no afectó el área bajo la curva (AUC) o la tasa (Cmáx) de la exposición a las estatinas o sus metabolitos activos en estado estacionario.

Estudios in vitro utilizando microsomas hepáticos humanos indican que no existe inhibición del citocromo P450 clínicamente significativa mediada por la combinación de EPA/DHA en humanos.

Los anticoagulantes u otras drogas que afectan la coagulación: Algunos estudios con EPA + DHA han demostrado la prolongación del tiempo de sangría, el cual sin embargo no ha excedido los límites normales y no producen episodios de hemorragias clínicamente significativas. No se han realizado estudios clínicos para examinar a fondo el efecto de la administración concomitante de anticoagulantes y EPA + DHA. En algunos estudios se encontró un aumento significativo del fibrinógeno, al igual que una disminución del tiempo de coagulación en la prueba combinada de protrombina cuando se administró EPA + DHA en pacientes tratados concomitantemente con anticoagulantes orales. Estos resultados apuntan a una interacción con anticoagulantes que puede ser de relevancia clínica. Los pacientes que reciban tratamiento con ácidos grasos omega 3 y un fármaco anticoagulante o de otro tipo que afecte la coagulación, (p. ej. aspirina, AINES, warfarina, cumarina), deben ser controlados periódicamente.

Ácido fenofíbrico

Anticoagulantes Orales: Se deberá tener precaución cuando se administren junto con anticoagulantes cumarínicos orales.

Secuestradores de Ácidos Biliares: Dado que los secuestradores de ácidos biliares pueden unirse a otros agentes que se administren en forma concomitante, los pacientes deben tomar ácido fenofíbrico por lo menos 1 hora antes ó 4-6 horas después de un secuestrador de ácidos biliares para evitar que interfiera con su absorción.

Inmunosupresores: Debido a que la ciclosporina y el tacrolimus pueden producir nefrotoxicidad, reduciendo el clearance de creatinina y elevando la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la principal vía de eliminación de los fibratos, incluido ácido fenofíbrico, existe un riesgo de interacción que puede llevar a una disminución de la función renal. Deberán considerarse cuidadosamente los beneficios y los riesgos de emplear ácido fenofíbrico con inmunosupresores y otros agentes potencialmente neurotóxicos y de emplearse, utilizar la dosis eficaz más baja posible.

Colchicina: Se han reportado casos de miopatía (incluyendo rabdomiólisis) cuando los fibratos son coadministrados con colchicina, por lo cual se recomienda extremar los cuidados ante el uso de ambos fármacos.

Estatinas: puede causar dolor muscular, sensibilidad o debilidad, que pueden ser síntomas de una condición muscular grave y rara conocida como rabdomiólisis. En algunos casos, la rabdomiólisis puede causar daño renal y muerte. El riesgo de rabdomiólisis puede ser mayor cuando se administra ácido fenofíbrico con estatinas. Si toma una estatina, informe a su médico de inmediato. Los Efectos de los fármacos coadministrados sobre la exposición sistémica al Ácido fenofíbrico con la administración de Ácido fenofíbrico o Fenofibrato se muestran en la siguiente tabla.

Arcinogénesis, Tumorogénesis, Mutagénesis y Trastornos de la Fertilidad: Con Ácido fenofíbrico no se llevaron a cabo estudios de carcinogenia y fertilidad con fenofibrato de colina o Ácido fenofíbrico. Sin embargo, debido a que el fenofibrato es rápidamente convertido a su metabolito activo, el Ácido fenofíbrico, ya sea durante o inmediatamente después de su absorción tanto en animales como en seres humanos, los estudios llevados a cabo con fenofibrato son útiles para evaluar el perfil de toxicidad del Ácido fenofíbrico. Se espera que el tratamiento con Ácido fenofíbrico o fenofibrato exhiba un espectro similar de toxicidad. Con Fenofibrato Se han publicado dos estudios de carcinogénesis con fenofibrato administrado a ratas en la dieta. En el primero de los estudios de 24 meses de duración, las ratas recibieron fenofibrato en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día, aproximadamente 0,3, 1 y 6 veces la dosis máxima recomendada para seres humanos (DMRH) en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal (mg/m2). Con la dosis de 200 mg/kg/día (6 veces la DMRH), la incidencia de carcinomas hepáticos se vio significativamente aumentada en ambos sexos. Se observó un aumento estadísticamente significativo de los carcinomas pancreáticos en los machos con dosis de 1 a 6 veces la DMRH; con dosis 6 veces superiores a la DMRH se registró un incremento en los adenomas pancreáticos y tumores testiculares benignos de células intersticiales en los machos. Se llevó a cabo un estudio de carcinogénesis de 117 semanas en ratas que comparó tres agentes farmacológicos: fenofibrato 10 y 60 mg/kg/día (0,3 y 2 veces la DMRH), clofibrato (400 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos) y gemfibrozilo (250 mg/kg/día; 2 veces la dosis para seres humanos, en base a mg/m2 de superficie corporal). El fenofibrato incrementó la incidencia de adenomas acinares pancreáticos en ambos sexos y de tumores testiculares de células intersticiales en machos en dosis 2 veces la DMRH. El clofibrato aumentó la incidencia de carcinomas hepatocelulares y de adenomas acinares pancreáticos en los machos y de nódulos neoplásicos hepáticos en las hembras. El gemfibrozilo aumentó los nódulos neoplásicos hepáticos en machos y hembras, mientras que los tres agentes aumentaron la incidencia de tumores testiculares de células intersticiales en los machos. En un estudio en ratones de 80 semanas de duración, el fenofibrato, administrado en dosis de 10, 45 y 200 mg/kg/día (aproximadamente 0,2, 1 y 3 veces la DMRH en base a mg/m2 de superficie corporal) aumentó significativamente la incidencia de carcinomas de hígado en ambos sexos con la dosis 3 veces superior a la DMRH. En un segundo estudio de 93 semanas de duración con dosis de 10, 60 y 200mg/kg/día, el fenofibrato incrementó significativamente los carcinomas hepáticos en machos y hembras con la dosis 3 veces superior a la DMRH. Los estudios que emplearon técnicas de microscopía electrónica demostraron la proliferación de peroxisomas después de la administración de fenofibrato a ratas. No se ha llevado a cabo un estudio adecuado para examinar la proliferación de peroxisomas en seres humanos, pero se han observado variaciones en la morfología y cantidad de peroxisomas en seres humanos tras el tratamiento con otros miembros de la clase de los fibratos cuando se compararon biopsias hepáticas anteriores y posteriores al tratamiento en el mismo individuo. El fenofibrato ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames y micronúcleo in vivo/rata. Además, el Ácido fenofíbrico ha demostrado estar exento de potencial mutagénico en los siguientes ensayos: Ames, linfoma de ratón, aberraciones cromosómicas e intercambio de cromátidas hermanas en linfocitos humanos y síntesis de ADN no programada en hepatocitos primarios de ratas. En un estudio de fertilidad, se administró a ratas dosis orales de fenofibrato en la dieta. Los machos recibieron las dosis durante 61 días antes del apareamiento y las hembras desde 15 días antes del apareamiento hasta el destete, sin efecto adverso sobre la fertilidad en dosis de hasta 300 mg/kg/día (aproximadamente 10 veces la DMRH), en base a las comparaciones de las áreas de superficie corporal en mg/m2).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: 1 cápsula al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios adicionales de la asociación puesto que la información presentada describe un estudio que comparó P-OM3+fenofibrato versus fenobifrato en monoterapia con resultados dudosos de eficacia en el desenlace de reducción de niveles de trigliceridos con una significancia estadística que supera el límite aceptable, además las dosis utilizadas en el estudio difieren de las dosis en la indicación propuesta.

3.1.4.3 GYNECONAZOL FAST

Expediente: 20166052 Radicado: 20191128273 Fecha: 08/07/2019 Interesado: Exeltis SAS

Composición: Cada ovulo contiene Tioconazol 200 mg, Tinidazol 300 mg, Lidocaina Clorhidrato 123.26 mg (equivalente a 100 mg de Lidocaína base)

Forma farmacéutica: Ovulo vaginal

Indicaciones:

Está indicado para el tratamiento de la candidiasis vaginal causada por Candida albicans, vaginosis bacteriana causada por Gardnerella vaginalis y bacterias anaeróbicas, Vaginitis tricomoniasica causada por Trichomonas vaginalis y para infecciones vaginales mixtas.

Contraindicaciones:

Gyneconazol Fast no debe utilizarse:

En pacientes con hipersensibilidad confirmada a los ingredientes activos o sus derivados.
Durante el primer trimestre de embarazo.
Durante el periodo de lactancia.
En pacientes con trastornos neurológicos orgánicos.
En pacientes con cuadro actual o antecedentes de discrasia sanguínea.
Durante el tratamiento no se deben ingerir bebidas alcohólicas.

Precauciones y advertencias:

Únicamente para uso intravaginal: no debe ingerirse o aplicarse por otras vías.

Como ocurre con otras sustancias de estructura similar, tinidazol no debe utilizarse en pacientes con cuadro actual o antecedentes de discrasia sanguínea. Puede desarrollarse leucopenia o neutropenia transitorias. En los estudios preclínicos y clínicos no se observaron anomalías hematológicas persistentes.

Se debe advertir a los pacientes de no consumir alcohol durante la terapia y durante al menos 3 días después de finalizado el tratamiento, debido a la posibilidad de reacciones disulfirámicas.

No debe utilizarse en mujeres vírgenes ni en jóvenes que no han madurado sexualmente.

Se debe utilizar cuidadosamente en pacientes con trastornos cardiovasculares.

Los óvulos no deben utilizarse con diafragmas anticonceptivos ni preservativos ya que la base del óvulo puede dañar el caucho.

La lidocaína puede producir trastornos del ritmo cardiaco, dificultad para respirar, coma e incluso la muerte cuando se aplica especialmente sobre superficies cutáneas extensas y bajo oclusión.

Otros productos vaginales (por ejemplo, tampones, duchas o espermicidas) no deben utilizarse concurrentemente durante el tratamiento.

Los compañeros sexuales con Trichomonas vaginalis deben tratarse al mismo tiempo.

Reacciones adversas:

La frecuencia de los eventos adversos listados a continuación se define utilizando la siguiente convención:

Muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100), rara (≥1/10.000 a <1/1.000); muy rara (<1/10.000), desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Gyneconazol Fast se tolera muy bien en el área de aplicación.

Los efectos adversos relacionados con la utilización sistémica de los ingredientes activos en Gyneconazol Fast se enumeran a continuación, aunque no se reportan en la administración vaginal. Debido a que las concentraciones en sangre de tinidazol, tioconazol y lidocaína son bajas en la administración intravaginal, se espera que estos efectos adversos se observen muy raramente.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Desconocida: leucopenia (transitoria)

Trastornos del sistema inmunológico: Desconocida: reacciones alérgicas (choque anafiláctico puede observarse en los casos severos).

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: debilidad, fatiga, malestar general, cefalea, mareo.

Desconocida: ataxia, coma (rara), confusión (rara), depresión (rara), pérdida de la sensación, somnolencia, insomnio, alteraciones del sueño, ansiedad, psicosis, crisis epilépticas, disartria, agitación, aprehensión, vértigo, neuropatía periférica, convulsión, calambre, superexcitación, desorientación, euforia, alucinaciones, hiperestesia, hipostesia, letargia.

Trastornos cardiacos o vasculares: Desconocida: arritmia, bradicardia, espasmo arterial, colapso cardiovascular, aumento del umbral del desfibrilador, edema, rubefacción, bloqueo cardiaco, hipotensión, supresión del nodo sinusal.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: sabor metálico/amargo en la boca, náuseas, anorexia, pérdida del apetito, flatulencias, dispepsia, calambre abdominal, trastorno epigástrico, vómito, estreñimiento.

Desconocida: dolor abdominal, diarrea, lengua con sarro (rara), estomatitis, decoloración de la lengua, xerostomía, colitis pseudomembranosa.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Desconocida: prurito, urticaria, edema angioneurótico, erupción cutánea.

Trastornos renales y urinarios: Frecuente: oscurecimiento de la orina.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Desconocida: ardor local, disuria, edema, irritación local, prurito, secreción vaginal, dispareunia, nocturia, dolor vaginal.

Interacciones:

Debido a la absorción del tinidazol, las siguientes interacciones pueden observarse si se utiliza concomitantemente con los siguientes medicamentos:

Acenocumarol, anisindiona, dicumarol, fenindiona, fenprocumona, warfarina: aumento del riesgo de hemorragia.

Colestiramina: disminución de la eficacia de tinidazol.

Cimetidina: aumento de la concentración plasmática de tinidazol.

Ciclosporina: aumento de la concentración de ciclosporina.

Disulfiram: síntomas de toxicidad relacionada con el sistema nervioso central (síntomas psicóticos, confusión)

Fluorouracilo: aumento en la concentración plasmática de fluorouracilo y posibles signos de intoxicación por fluorouracilo (granulocitopenia, anemia, trombocitopenia, estomatitis, vómito).

Fosfenitoína: aumento del riesgo de toxicidad de la fenitoína y/o disminución de la concentración plasmática de tinidazol.

Ketoconazol: aumento de la concentración plasmática de tinidazol.

Litio: aumento de la concentración plasmática de litio y signos de toxicidad por litio (debilidad, temblor, polidipsia, confusión).

Fenobarbital: disminución de la concentración plasmática de tinidazol.

Fenitoína: aumento del riesgo de toxicidad por fenitoína y/o disminución de la concentración plasmática de tinidazol.

Rifampina: disminución de la concentración plasmática de tinidazol.

Tacrolimus: aumento de la concentración de tacrolimus.

Inductores/inhibidores de CYP3A4: disminución de la eficacia de tinidazol o aumento del riesgo de reacciones adversas (los inhibidores de CYP3A4 como cimetidina o ketoconazol pueden producir prolongación de las semividas de eliminación de tinidazol, disminución de la depuración plasmática y aumento de la concentración plasmática).

Debido a la absorción del tioconazol, se pueden observar las interacciones indicadas a continuación si se utiliza concomitantemente con los siguientes medicamentos:

Oxycodona: la administración simultánea de tinidazol y oxicodona puede aumentar la concentración plasmática de oxicodona y disminuir la depuración de oxicodona debido a la absorción de tioconazol.

Debido a la absorción de lidocaína, las siguientes interacciones pueden observarse si se utilizan concomitantemente con los medicamentos indicados a continuación:

Propranolol: disminución de la depuración plasmática de lidocaína.

Cimetidina: disminución de la depuración plasmática de lidocaína.

Productos antiarrítmicos: aumento de la toxicidad de lidocaína.

Fenitoína o barbitúricos: disminución de la concentración plasmática de lidocaína.

Vía de administración: Vaginal

Dosificación y Grupo etario:

Posología / Frecuencia y duración de la administración: No utilizar sin consultar al médico. Si no lo recomienda el médico de otra forma, se debe insertar un óvulo en la parte superior de la vagina por la noche durante 3 días.

No se recomienda utilizar dos veces al día de ninguna forma.

No se recomienda la administración de Gyneconazol Fast durante el periodo menstrual debido al deterioro de la eficacia del producto o a las dificultades que se presentan para la administración.

Método de administración: Únicamente para uso intravaginal. Gyneconazol Fast debe aplicarse en posición de cubito supino, en la parte superior de la vagina.

No debe ingerirse o aplicarse por otras vías.

Información adicional sobre poblaciones especiales:

Insuficiencia renal/hepática:

En pacientes con insuficiencia renal severa no se observaron cambios significativos en los parámetros farmacocinéticos (CrCL < 22 mL/min.) de tinidazol. Por tanto, no son necesarios ajustes de la dosis en pacientes con dicha condición.

La depuración de tinidazol aumenta significativamente durante la hemodiálisis y la semivida se reduce de 12 a 4,9 horas. Durante un procedimiento de diálisis de 6 horas, se eliminó 43% del tinidazol disponible. Si tinidazol se va a aplicar antes de la hemodiálisis, se recomienda la administración de media dosis de tinidazol después de la hemodiálisis.

No existen datos disponibles sobre la farmacocinética de tinidazol en pacientes con insuficiencia hepática.

La dosis recomendada de tinidazol debe administrarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia hepática.

La semivida de la lidocaína puede prolongarse al doble o más en pacientes con insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática no afecta la farmacocinética de la lidocaína, sin embargo, puede aumentar la acumulación de los metabolitos. Los pacientes con insuficiencia hepática y/o renal deben tener en cuenta estas características.

Población pediátrica:

No utilizar en niños menores de 12 años de edad.

Población geriátrica:

En los pacientes adultos mayores de 65 años se administra la misma dosis de los adultos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica y del inserto y la información para prescribir con radicado 20191128273 para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no encuentra racional el uso de la asociación de lidocaína, tinidazol y tioconazol por cuanto no demuestra la utilidad del anestésico local en la preparación. El estudio allegado tiene poca casuística, fue abierto y cuyos resultados no evidenciaron beneficios sugeridos en cuanto a una mejor satisfacción y tolerabilidad en las pacientes. Por tanto, la Sala considera que no existe justificación para la asociación en la indicación propuesta.

3.1.4.4. Q-TIB

Expediente: 20166140 Radicado: 20191129517 Fecha: 09/07/2019 Interesado: Cipla Limited

Composición: Cada tableta contiene 300 mg de Isoniazida + 25 mg de Piridoxina Clorhidrato + 800 mg de Sulfametoxazol + 160 mg de Trimetoprim

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones:

Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas está indicado para adultos infectados con VIH, adolescentes y niños que pesen más de 14 kg para la prevención de infecciones oportunistas particularmente tuberculosis, Pneumocystis jiroveci (P. carinii) neumonía, malaria por Plasmodium falciparum, toxoplasmosis e infecciones bacterianas sensibles al sulfametoxazol / trimetoprim.

La decisión sobre el tratamiento preventivo con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas debe tener en cuenta la prevalencia local de tuberculosis, malaria e infecciones bacterianas relevantes y de las pautas oficiales sobre la prevención de infecciones oportunistas. Las pautas normalmente incluirán aquellas de la OMS:

Pautas consolidadas sobre prevención, diagnóstico, tratamiento y atención del VIH para personas poblaciones clave (2016).

Directrices sobre el tratamiento de la infección tuberculosa latente (2015).

Pautas para el tratamiento de la malaria, 3ª ed. (2015).

La piridoxina en el producto Isoniazida / Clorhidrato de Piridoxina / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas previene la neuropatía inducida por isoniazida.

Contraindicaciones:

Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg

Las tabletas están contraindicadas en pacientes con:

• hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes activos, a los medicamentos con sulfonamida o a alguno de los excipientes • enfermedad hepática aguda que incluye enfermedad hepática inducida por fármacos y daño parenquimatoso hepático marcado. • reacciones adversas severas previas a la isoniazida, como fiebre de medicamentos, escalofríos y artritis • Daño hepático previo inducido por isoniazida • reacciones adversas severas previas a la isoniazida, como fiebre medicamentosa, escalofríos y artritis • riesgo de porfiria aguda • Trombocitopenia inmunitaria previa inducida por trimetoprim o sulfonamida • Anemia megaloblástica por deficiencia de folato.

Las tabletas / 800 mg / 160 mg tampoco deben usarse concomitantemente con clozapina, ya que este uso puede aumentar el riesgo de mielosupresión y trastornos sanguíneos graves.

Precauciones y advertencias:

Infección activa Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg No se deben administrar a pacientes con una infección en curso, como tuberculosis activa, malaria u otra infección. La infección debe ser tratada con el régimen antimicrobiano apropiado.

Reacciones de hipersensibilidad En raras ocasiones, el sulfametoxazol / trimetoprim puede causar reacciones cutáneas graves y potencialmente mortales, como la necrólisis epidérmica tóxica o el síndrome de Stevens- Johnson, especialmente durante las primeras semanas de tratamiento. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar reacciones cutáneas y se les debe recomendar que informen de inmediato los signos y síntomas, como erupción cutánea con ampollas, decoloración de la piel, lesiones de la mucosa, dolor de garganta, fiebre, artralgia, palidez e ictericia. Si se sospecha una reacción cutánea grave, se debe interrumpir el tratamiento con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg y el paciente nunca debe recibir sulfametoxazol / trimetoprim.

El paciente también debe ser monitoreado para detectar signos y síntomas de otras reacciones inducidas por sulfametoxazol / trimetoprim, como necrosis hepática fulminante e hipersensibilidad del tracto respiratorio (con tos, falta de aliento e infiltrados pulmonares). Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se producen estas reacciones.

Puede producirse pancreatitis inducida por isoniazida. Se debe aconsejar a los pacientes que informen cualquier signo y síntoma de pancreatitis. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse y el paciente nunca debe recibir isoniazida si el paciente desarrolla pancreatitis.

Los pacientes hipersensibles a la etionamida, al ácido nicotínico (niacina), a la pirazinamida ya otros medicamentos relacionados químicamente también pueden ser hipersensibles a la isoniazida en las tabletas de clorhidrato de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg.

Daño hepático La función hepática debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento con Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg y regularmente durante el tratamiento porque los pacientes con VIH tienen un alto riesgo de hepatitis con isoniazida. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si el paciente presenta síntomas de daño hepático. Se debe recomendar a los pacientes que notifiquen las características del daño hepático, como orina oscura, ictericia, malestar, fatiga, sensibilidad abdominal (especialmente en el cuadrante superior derecho), anorexia y náuseas.

El riesgo de daño hepático aumenta si los pacientes:

• Son mayores de 35 años • Acetiladores lentos (el metabolismo de la isoniazida es más lento, lo que puede causar la acumulación de isoniazida) • Beber alcohol diariamente o en exceso • Tiene una enfermedad crónica del hígado • Están desnutridos • Tomar medicamentos hepatotóxicos concomitantemente • Abusar de las drogas inyectándolos.

Trastornos sanguíneos y deficiencia de folato.

Se debe vigilar al paciente para detectar signos y síntomas de trastornos sanguíneos graves (como trombocitopenia, agranulocitosis y anemia aplásica) inducidos por sulfametoxazol / trimetoprim. Las tableta de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se producen trastornos sanguíneos graves.

Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg no deben administrarse a pacientes con trastornos sanguíneos graves a menos que el paciente pueda ser supervisado de cerca.

Se recomienda el control regular de los recuentos sanguíneos en pacientes con deficiencia de folato (como los ancianos, malnutridos o con síndrome de malabsorción, abuso de alcohol o tratamiento antiepiléptico). El riesgo de trastornos sanguíneos debido al sulfametoxazol / trimetoprim es mayor en aquellos con deficiencia de folato.

Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa Los pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato (G6PD) deben monitorearse por riesgo de hemólisis debido a que las tabletas de sulfametoxazol / trimetoprim en isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg pueden inducir hemolisis.

Diabetes mellitus Los pacientes con diabetes deben controlarse cuidadosamente porque las tabletas de la isoniazida en Isoniazida / Clorhidrato de piridoxina / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg pueden afectar el control de la glucosa en la sangre.

Hipercalcemia y acidosis metabólica.

El potasio sérico debe controlarse en pacientes con riesgo de hiperpotasemia e hiponatremia que estén tomando sulfametoxazol / trimetoprim.

El sulfametoxazol / trimetoprim se asocia con la acidosis metabólica y los pacientes que toman tabletas de isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben vigilarse estrechamente si se sospecha una acidosis metabólica.

Neuropatía periférica Los pacientes con neuropatía periférica o afecciones que predisponen a la neuropatía deben ser controlados cuidadosamente. Si bien la piridoxina en Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas reduce el riesgo de neuropatía periférica inducida por isoniazida, se requiere atención en condiciones tales como malnutrición, insuficiencia renal, alcoholismo y diabetes.

Cristaluria El paciente debe beber suficientes líquidos para mantener la producción adecuada de orina y evitar así el pequeño riesgo de cristaluria debido a la precipitación de cristales de sulfonamida. El riesgo de cristaluria aumenta en pacientes desnutridos.

Colitis antibacteriana asociada Se debe considerar la posibilidad de colitis asociada con antibacterianos (pseudomembranosa) si el paciente desarrolla diarrea. En raras ocasiones, el uso a largo plazo de un antibacteriano puede llevar al crecimiento excesivo de Clostridium difficile, lo que causa una colitis asociada a antibacterianos potencialmente grave. Las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben suspenderse si se sospecha una colitis antibacteriana asociada y debe considerarse el tratamiento específico de la infección por C. difficile. No se deben administrar medicamentos antidiarreicos (es decir, medicamentos que inhiban la peristalsis).

Vejez Los pacientes ancianos son más susceptibles a los efectos secundarios de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas, particularmente debido a la posibilidad de deterioro de la función renal y hepática y al uso concomitante de otros medicamentos.

Reacciones adversas:

Efectos adversos Los efectos adversos más comunes de la isoniazida son la neuropatía periférica (pero es menos probable con los Tabletas de isoniazida / hidrocloruro de piridoxina / sulfametoxazol / trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg debido a la presencia de piridoxina) y aumento transitorio en la transaminasa sérica; el efecto adverso más común del sulfametoxazol / trimetoprim es un trastorno gastrointestinal (por ejemplo, náuseas, vómitos y anorexia), reacciones cutáneas (por ejemplo, erupción cutánea y urticaria) e hiperpotasemia.

Los eventos adversos informados con isoniazida y sulfametoxazol / trimetoprim se enumeran a continuación. Cuando pueden estimarse, las frecuencias se definen como muy comunes (≥ 1/10), comunes (1 / 100–1 / 10), poco comunes (1 / 1000–1 / 100), raras (1/10 000–1 / 1000) o muy raros (≤ 1/10 000) que incluyen informes aislados, o desconocidos (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos gastrointestinales comunes: náuseas, diarrea. Poco comunes: vómitos.

Muy raros: glositis, estomatitis, colitis asociada con antibacterianos (pseudomembranosa), disminución del apetito Desconocido: flatulencia, anorexia, boca seca, dolor abdominal, pancreatitis, estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares Muy comunes: aumentos transitorios de las transaminasas séricas.

Poco comunes: hepatitis.

Muy raras: aumento de bilirrubina en la sangre, ictericia colestásica, necrosis hepática.

Trastornos metabólicos y nutricionales.

Muy comunes: hiperpotasemia.

Muy raras: hipoglucemia, hiponatremia, acidosis metabólica, acidosis tubular renal Desconocido: hiperglucemia, pelagra.

Trastornos cardiacos Desconocido: Prolongación del intervalo QT que da lugar a taquicardia ventricular y arritmias Torsade de Pointes Sangre y sistema linfático.

Muy raras: leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, agranulocitosis, anemia megaloblástica, anemia aplásica, anemia hemolítica, metahemoglobinemia, eosinofilia, púrpura, hemólisis en deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa.

Desconocido: anemia sideroblástica, neutropenia con eosinofilia.

Trastornos del sistema nervioso Muy comunes: neuropatía periférica, pero la inclusión de piridoxina en Q-TIB reduce en gran medida este riesgo Común: dolor de cabeza Poco comunes: convulsiones, encefalopatía tóxica.

Muy raros: meningitis aséptica, neuritis periférica, ataxia, vértigo, tinnitus, mareo Desconocido: temblor, hiperreflexia.

Desórdenes psiquiátricos Poco comunes: deterioro de la memoria, psicosis tóxica.

Muy raras: depresión, alucinaciones.

Desconocido: confusión, desorientación, alucinaciones, apatía, nerviosismo, insomnio.

Trastornos del sistema inmunológico Muy raras: enfermedad del suero, reacción anafiláctica, miocarditis alérgica, angioedema, pirexia, vasculitis por hipersensibilidad parecida a la púrpura de Henoch-Schoenlein, periarteriitis nodosa, lupus sistémico eritematoso Desconocido: anafilaxis, púrpura trombocitopénica idiopática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos.

Muy raros: tos, disnea, infiltración pulmonar Desconocido: neumonitis (alérgica)

Infecciones e infestaciones.

Común: crecimiento excesivo de Candida

Trastornos renales y urinarios.

Muy raros: insuficiencia renal (a veces informada como insuficiencia renal), nefritis tubulointersticial Desconocido: retención urinaria, aumento de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, nefrosis tóxica con oliguria y anuria, cristaluria, nefrotoxicidad en asociación con ciclosporina

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo.

Muy raras: artralgia, mialgia.

Desconocido: artritis; Se ha notificado rabdomiolisis en pacientes con infección por VIH que reciben sulfametoxazol / trimetoprim para tratar o prevenir la neumonitis por P. jirvoci

Trastornos oculares Muy raras: uveítis.

Desconocido: atrofia óptica o neuritis.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo.

Común: erupción Muy raros: fotosensibilidad, dermatitis exfoliativa, erupción de fármaco fijo, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica Desconocido: reacción al fármaco con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), prurito, urticaria.

Trastornos generales Desconocido: eosinofilia, vasculitis, linfadenopatía, síndrome reumático, debilidad, fatiga.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Efectos hematologicos

La mayoría de los efectos hematológicos son leves y son reversibles al interrumpir el tratamiento. Sin embargo, rara vez, los efectos pueden ser graves, especialmente en los ancianos, en aquellos con disfunción hepática o renal o en aquellos con deficiencias de folato.

Han ocurrido muertes en pacientes en riesgo y estos pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente.

Meningitis aséptica La meningitis aséptica es rápidamente reversible con la retirada del fármaco, pero en algunos casos puede reaparecer con el tratamiento con sulfametoxazol / trimetoprim o trimetoprim solo.

Reacciones de hipersensibilidad pulmonar.

La tos, la disnea y la infiltración pulmonar pueden ser indicadores tempranos de hipersensibilidad respiratoria que, si bien es muy poco frecuente, puede ser mortal.

Notificación de sospechas de reacciones adversas.

La notificación de sospechas de reacciones adversas después de la autorización del medicamento es importante. Permite un seguimiento continuo del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen cualquier sospecha de reacciones adversas al titular de la autorización de comercialización o, si está disponible, a través del sistema nacional de informes.

Interacciones:

La isoniazida inhibe el CYP2C19 y el CYP3A4, el sulfametoxazol inhibe el CYP2C9 y el trimetoprim el CYP2C8 y el transportador OCT2. Las Tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg se deben usar con cuidado cuando se administran conjuntamente con medicamentos que utilizan principalmente estas vías, ya que pueden aumentar los niveles de estos en la sangre.

Diuréticos

Diuréticos tiazídicos: el riesgo de trombocitopenia puede aumentar especialmente en los ancianos.

Diuréticos ahorradores de potasio: el riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y diuréticos ahorradores de potasio (por ejemplo, amilorida, tramitaren y espironolactona)

Anticoagulantes La isoniazida puede aumentar los efectos anticoagulantes de los cumarínicos (por ejemplo, warfarina) y las indandiones (por ejemplo, fenindiona). Es posible que se requiera un control estricto de la actividad anticoagulante y que se ajuste la dosis de anticoagulante si es necesario.

El sulfametoxazol / trimetoprim también puede aumentar los efectos anticoagulantes de las cumarinas (por ejemplo, la warfarina). Puede requerirse una estrecha vigilancia del efecto anticoagulante y, si es necesario, ajustar la dosis de anticoagulante.

Antiepilépticos

La isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de fenitoína, carbamazepina, etosuximida y valproato. Es posible que la dosis del antiepiléptico deba ajustarse de acuerdo con las concentraciones plasmáticas del antiepiléptico y los efectos secundarios.

La isoniazida utilizada concomitantemente con carbamazepina, fenitoína y primidona puede aumentar el riesgo de daño hepático.

El sulfametoxazol / trimetoprim puede aumentar el riesgo de toxicidad por fenitoína. Puede requerirse una vigilancia más estrecha de la toxicidad y de los niveles de fenitoína en suero.

Sedantes, analgésicos y anestésicos.

Benzodiazepinas: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de benzodiazepinas (como diazepam, flurazepam, midazolam y triazolam). Es posible que deba reducirse la dosis de benzodiazepina en caso de sedación excesiva. Además, el uso concomitante de isoniazida y algunas benzodiazepinas puede aumentar el riesgo de daño hepático.

Alfentanilo: la isoniazida puede prolongar la duración de la acción del alfentanilo. La dosis de alfentanilo puede necesitar ser ajustada.

Paracetamol: el uso concomitante de isoniazida y paracetamol puede aumentar el riesgo de daño hepático y posiblemente daño renal.

Anestésicos generales: la isoniazida puede aumentar la formación del metabolito de fluoruro inorgánico potencialmente nefrotóxico del enflurano cuando se usa concomitantemente.

Además, el uso concomitante de isoniazida y anestésicos generales puede aumentar el riesgo de daño hepático.

Antipsicóticos

Clorpromazina: la carbamazepina puede reducir el metabolismo de la isoniazida. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar la toxicidad por isoniazida.

Clozapina: debe evitarse el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con clozapina debido al riesgo de trastornos sanguíneos graves.

Haloperidol: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de haloperidol. Los pacientes deben ser monitoreados para detectar efectos excesivos del haloperidol y, si es necesario, ajustar la dosis de haloperidol.

Medicamentos que actúan sobre el sistema inmunológico.

Metotrexato: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y metotrexato puede aumentar el riesgo de supresión de la médula ósea y provocar trastornos sanguíneos (efecto aditivo sobre el metabolismo del folato). El sulfametoxazol / trimetoprim se debe administrar de forma conjunta con metotrexato solo si los beneficios superan el riesgo y bajo un control cuidadoso de los parámetros hematológicos

Ciclosporina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y ciclosporina puede aumentar el riesgo de insuficiencia renal. Se recomienda una estrecha vigilancia de la función renal.

Corticosteroides: la prednisolona puede reducir el nivel plasmático de isoniazida y la dosis de isoniazida puede ser necesaria, especialmente en pacientes con acetiladores rápidos.

Fármacos que actúan sobre el sistema cardiovascular.

Digoxina: El uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y digoxina puede aumentar el riesgo de toxicidad por digoxina. Se recomienda controlar los niveles de digoxina en plasma.

Procainamida: el uso concomitante con isoniazida puede aumentar las concentraciones plasmáticas de isoniazida. Los pacientes deben ser controlados cuidadosamente para detectar la toxicidad por isoniazida.

Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) y antagonistas del receptor de angiotensina II: El riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim e inhibidores de la ECA (por ejemplo, enalapril y quinapril) y antagonistas de los receptores de angiotensina-II.

Propranolol: el uso concomitante de isoniazida con Propranolol puede aumentar el nivel plasmático de isoniazida.

Drogas antiinfecciosas

Amodiaquina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y amodiaquina puede aumentar el riesgo de trastornos sanguíneos; El uso concomitante está contraindicado.

Sulfadoxina / pirimetamina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y sulfadoxina

/ pirimetamina puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas graves; El uso concomitante está contraindicado.

Pirimetamina: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y pirimetamina puede aumentar el riesgo de trastornos sanguíneos, como pancitopenia y anemia megaloblástica. Se recomienda una estrecha vigilancia de los parámetros hematológicos si no se puede evitar la administración concomitante (efecto aditivo sobre el metabolismo del folato).

Itraconazol y ketoconazol: la isoniazida puede reducir notablemente los niveles plasmáticos de itraconazol y no se recomienda el uso concomitante. La isoniazida también puede reducir los niveles plasmáticos de ketoconazol.

Medicamentos que pueden elevar el nivel sérico de potasio.

El riesgo de hiperpotasemia aumenta con el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim y medicamentos como los diuréticos ahorradores de potasio, los inhibidores de la ECA y los antagonistas de los receptores de la angiotensina II.

Drogas mielosupresoras El uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con medicamentos mielosupresores como la amodiaquina, zidovudina y ganciclovir puede causar trastornos sanguíneos. Si no se puede evitar un tratamiento concomitante, los parámetros hematológicos del paciente deben ser monitoreados de cerca.

Drogas hepatotóxicas El uso concomitante de isoniazida con fármacos hepatotóxicos puede aumentar el riesgo de daño hepático. Tales fármacos incluyen antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, primidona y fenitoína), anestésicos generales, benzodiacepinas y disulfiram.

Drogas neurotóxicas El uso concomitante de isoniazida con otros fármacos neurotóxicos puede conducir a una neurotoxicidad aditiva.

Otras drogas Teofilina: la isoniazida puede aumentar los niveles plasmáticos de teofilina. Es posible que la dosis de teofilina deba ajustarse de acuerdo con los niveles plasmáticos de teofilina.

Medicamentos hipoglucemiantes: el uso concomitante de sulfametoxazol / trimetoprim con medicamentos para el tratamiento de la diabetes tipo 2 (incluidas las sulfonilureas) puede aumentar el efecto hipoglucémico.

Antiácidos: los antiácidos como el hidróxido de aluminio pueden reducir la absorción de isoniazida. Los pacientes deben evitar el uso simultáneo y tomar isoniazida al menos 1 hora antes de tomar el antiácido.

Interacción con alimentos y bebidas.

Alcohol: el consumo diario o excesivo de alcohol puede aumentar el riesgo de daño hepático inducido por isoniazida. Se debe recomendar encarecidamente a los pacientes que restrinjan el consumo de alcohol y aquellos que consumen alcohol en exceso deben ser controlados por hepatotoxicidad.

Queso y pescado: la ingestión simultánea de isoniazida con alimentos ricos en histamina o tiramina puede producir enrojecimiento o picazón en la piel, sensación de calor, latidos cardíacos rápidos o fuertes, sudor, escalofríos o sensación pegajosa, dolor de cabeza o mareo

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología Las tabletas Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg deben tomarse una vez al día y la duración del tratamiento debe tener en cuenta las pautas oficiales y dependerá de la recuperación de la inmunidad del paciente.

Adultos 1 tableta una vez al día.

Adolescentes y niños

Peso corporal	Dosis
Menos de 14 kg	Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg Tabletas no es adecuado; use productos alternativos que contengan cantidades más bajas de los ingredientes activos para administrar dosis adecuadas de isoniazida, piridoxina, sulfametoxazol y trimetoprim.
14–24.9 kg	½ tableta una vez al día
25 kg y más	1 tableta una vez al día

Insuficiencia renal El sulfametoxazol puede acumularse en pacientes con insuficiencia renal y puede no ser adecuado para pacientes con un aclaramiento de creatinina inferior a 30 ml / minuto.

Los pacientes con insuficiencia renal también deben ser controlados por toxicidad por isoniazida, especialmente neuropatía periférica.

Insuficiencia hepática La insuficiencia hepática puede causar la acumulación de isoniazida y posiblemente también de sulfametoxazol y trimetoprim. No se hacen recomendaciones sobre el ajuste de la dosis en la insuficiencia hepática, pero se debe vigilar al paciente para detectar signos de toxicidad.

Dosis olvidada Es importante tomar las tabletas de Isoniazida / Piridoxina Clorhidrato / Sulfametoxazol / Trimetoprim 300 mg / 25 mg / 800 mg / 160 mg regularmente todos los días para maximizar la protección y reducir el riesgo de que los organismos desarrollen resistencia a uno o más de los ingredientes activos.

Si han transcurrido menos de 6 horas desde la fecha de administración, el paciente debe tomar la dosis olvidada de una vez y tomar la siguiente a la hora habitual. Si han transcurrido más de 6 horas desde que venció la dosis, el paciente debe omitir la dosis olvidada y tomar la siguiente a la hora habitual. El paciente no debe tomar una dosis doble.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto allegado mediante radicado No. 20191129517
Información para Prescribir allegado mediante radicado No. 20191129517

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no encuentra racionalidad terapéutica a la asociación propuesta teniendo en cuenta su inconveniencia por la posible generación de resistencia a los diferentes microorganismos que pueden estar involucrados en el uso del medicamento. Adicionalmente, la información allegada no muestra las ventajas clínicas de la asociación en los usos propuestos, con resultados sólidos que permitan evaluar la real utilidad del medicamento propuesto.

3.1.4.5. MATERNA® DHA.

Expediente: 20165614 Radicado: 20191122936 Fecha: 28/06/2019 Interesado: Nestlé de Colombia S.A

Composición:

Cada cápsula de gelatina blanda contiene: Aceite de pescado 437,5 mg (equivalente a 200 mg de DHA) + Vitamina C 110 mg + Bisglicinato ferroso quelatado (71,25 mg) + Glicinato de Zinc quelatado (25 mg) + Nicotinamida (Vit PP 20%) (18,18 mg) + Vitamina E (α-Tocoferil acetato 30%) (9,68 mg) + Ácido Pantoténico (D-pPantotenato de Calcio 35%) (9 mg) + Vitamina B12 (Cianocobalamina 0,1%) (4,6 mg) + Vitamina B6 (20%) (2,77mg) + Vitamina B2 (20%) (2,28 mg) + Vitamina B1 (Tiamina Clorhidrato 20%) (1,927 mg) + Vitamina A [(Palmitato de retinol 99% DL-alfa tocoferol 1%) 20%] (0,71 mg) + Vitamina D (Colecalciferol 2,5%) (0,48 mg) + Triglicéridos 20% (0,48 mg) + Ácido Fólico 15% (0,46 mg) + Ioduro de Potasio (0,20 mg) + Vitamina H (Biotina 20%) (0,074 mg).

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina blandas con cubierta gastroresistente

Indicaciones:

MATERNA® DHA, es un multivitamínico especialmente diseñado para satisfacer las necesidades nutricionales específicas de la madre y del bebé desde la concepción, el embarazo y durante la lactancia.

MATERNA® DHA proporciona los micronutrientes esenciales para la madre y desde la madre para el feto en desarrollo, el recién nacido y el lactante, a fin de prevenir deficiencias y apoyar crecimiento y desarrollo saludables durante la etapa fetal y la del lactante. Además, apoya el desarrollo visual y cognitivo del feto y del lactante.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula. Conocida hipersensibilidad a los componentes o derivados de productos marinos.

Precauciones y advertencias:

Conocida hipersensibilidad a los componentes o derivados de producto marinos.

Contiene derivados de pescado No exceder la dosis diaria recomendada

Reacciones adversas: Siguiendo la recomendación de dosificación ninguna conocida

Interacciones: Ninguna

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

1 cápsula al día suministrada con agua después de una comida principal Grupo etario: mujeres embarazadas y lactantes

Condición de venta: Venta libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no encuentra justificación terapéutica a la asociación propuesta. La Sala le recuerda al interesado que de acuerdo con las Guías de práctica clínica para la prevención y detección temprana y tratamiento de las complicaciones del embarazo, parto y puerperio del Ministerio de Salud (IETS 2013, Guía 11-15): “No se recomienda la prescripción rutinaria de suplementos nutricionales hiperprotéicos o una dieta isocalórica con base sólo en proteína porque no se ha demostrado su efecto terapéutico en la materna y puede causar daño. En la guía se recomienda únicamente el suplemento de hierro y ácido fólico a todas las gestantes. Adicionalmente, el interesado no demuestra la utilidad del aceite de pescado, triglicéridos (20%) y otras vitaminas en las embarazadas adicionales a la dieta.

3.1.4.6. 17 BETA ESTRADIOL 1MG + DIENOGEST 2MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20155509 Radicado: 20181253812 / 20191107565 Fecha: 07/06/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 1mg de 17 Beta Estradiol + 2mg de Dienogest

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Anticonceptivo oral hormonal combinado, con propiedades antiandrogénicas, útil en el tratamiento de los síntomas de androgenización como acné, hirsutismo y seborrea.

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes • Embarazo • Lactancia • Antecedentes de episodios tromboembólicos arteriales o venosos o de un accidente cerebrovascular • Enfermedades cardiacas • Antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales • Diabetes mellitus con compromiso vascular • Presencia o antecedentes de pancreatitis si se asocia con hipertrigliceridemia importante • Enfermedad hepática severa • Insuficiencia renal severa o aguda • Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos) • Hemorragia vaginal sin diagnosticar • Neoplasias conocidas o sospechadas dependientes de esteroides sexuales

Precauciones y advertencias:

• Antes de iniciar el tratamiento debe realizar un reconocimiento médico general y una minuciosa exploración ginecológica. • Llevar a cabo una anamnesis familiar y se descartar los trastornos del sistema de coagulación cuando se presentan en los familiares, durante la juventud o enfermedades tromboembólicas. • Las mujeres que padecen de hipertensión, diabetes, infecciones, otosclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania o corea menor, así como las mujeres con antecedentes de flebitis o tendencia a diabetes deben estar bajo vigilancia médica. • Se debe descartar una enfermedad hepática importante antes de iniciar tratamiento anticonceptivo. • Existen estudios que han sugerido un ligero aumento en enfermedades de vesícula biliar. • Mujeres con antecedente de colestasis o ictericia en el embarazo, tienen un riesgo mayor de colestasis asociada al consumo de una combinación hormonal.

• Las pacientes con diabetes y prediabetes deben ser monitoreadas de cerca, pues los ACO podrían alterar la tolerancia a la glucosa. • Se recomienda que la paciente en tratamiento con anticonceptivos hormonales orales combinados no curse con una dislipidemia no controlada. • Si una mujer desarrolla cefalea recurrente, persistente o severa, evaluar la causa y descontinuar los anticonceptivos. • Ocasionalmente, se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo. Las mujeres con tendencia al cloasma deberán evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando el medicamento. • Pueden producirse folículos ováricos persistentes (muchas veces llamados quistes ováricos funcionales). La mayoría de estos folículos son asintomáticos, aunque algunos pueden acompañarse de dolor pélvico. • Por lo general, el dienogest no parece afectar la presión arterial de las mujeres normotensas. Sin embargo, si durante el uso del medicamento, se produce una hipertensión clínicamente significativa y sostenida, es aconsejable retirar este medicamento y tratar la hipertensión. • La evidencia científica disponible no ha demostrado que el consumo de combinaciones de valerato de estradiol y dienogest alteren la resistencia periférica a la insulina. Sin embargo, se recomienda que las pacientes diabéticas que se hallen en tratamiento con la combinación, tengan un seguimiento estricto por parte de su médico tratante.

Reacciones adversas:

• Frecuentes: Cefalea, dolor abdominal, náuseas, acné, amenorrea, molestia en las mamas, dismenorrea, sangrado intermenstrual (metrorragia). • Otras: variaciones en el peso, modificaciones de la libido, estados depresivo. • En mujeres predispuestas, tratamientos prolongados a veces pueden causar cloasma, que se hace más marcado al tomar baños de sol; por ello se recomienda evitar la exposición prolongada a los rayos solares.

Interacciones:

El consumo concomitante de fenitoína, fenobarbital, primidona, carbamazepina y la hierba de San Juan induce las enzimas hepáticas, por lo cual puede aumentar la depuración de las hormonas que componen este contraceptivo.

El uso concomitante de rifampicina, ketoconazol y/o eritromicina afecta el comportamiento farmacocinético de los principios activos aquí propuestos.

Los inhibidores de la proteasa del VIH con potencial inductor de las enzimas hepáticas como ritonavir, nelfinavir o inhibidores de la transcriptasa inversa no nucleósidos como nevirapina o efavirenz, pueden alterar el metabolismo hepático y por ende el comportamiento farmacológico de la combinación 17 beta estradiol + Dienogest.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Administración y Posología:

La pauta de administración de 17 Beta Estradiol 1 mg + Dienogest 2 mg vía oral es una tableta al día, preferiblemente a la misma hora, en el orden que se indique en el envase. Se tomará 1 tableta el primer día del ciclo y así durante 28 días consecutivos; cada envase posterior se debe iniciar inmediatamente se acabe el ciclo previo.

Se debe ingerir la tableta entera, no se debe masticar.

La eficacia del anticonceptivo puede disminuir en caso de olvido de tabletas, o de vómitos y/o diarrea (si se producen en las 3-4 horas siguientes a la toma de la tableta). En caso de olvido de una dosis, se deberá tomar dentro de las próximas 24 horas respecto a la hora en la que se debió haber consumido, lo más pronto posible.

La combinación de 17 Beta Estradiol 1 mg + Dienogest 2 mg, tratamiento oral, debe conservarse en un contenedor perfectamente cerrado, en un lugar seco y a temperatura ambiente hasta 25-30° C.

Mantener fuera del alcance de los niños; si es ingerido, contacte inmediatamente con su médico.

Grupo etario: Mujeres en edad fértil

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, respuesta al Auto No. 2019004306, emitido mediante Acta No. 06 de 2019 SEM numeral 3.1.4.2, allegando estudios con la asociación y concentraciones propuestas para la indicación solicitada, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

 Evaluación farmacológica de la nueva asociación  Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181253812

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y los argumentos del interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza por cuanto requiere mayor estudio.

3.1.4.7. EUTEBROL DUO

Expediente: 20158876 Radicado: 20191031682 Fecha: 22/02/2019 Interesado: Tecnofarma Colombia SAS

Composición: Cada cápsula contiene 14 mg de Memantina Clorhidrato y 28 mg de Donepezilo Clorhidrato

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación prolongada

Indicaciones: Tratamiento de la demencia tipo Alzheimer moderada a grave, en pacientes en tratamiento ya estabilizados.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a: clorhidrato de memantina, clorhidrato de donepezilo, derivados de piperidina o cualquiera de los excipientes utilizados en la formulación.

Precauciones y advertencias:

Precauciones:

Embarazo: No hay estudios adecuados y/o bien controlados con clorhidrato de memantina y clorhidrato de donepezilo solos o en combinación en mujeres embarazadas. EUTEBROL DUO debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial sobre la madre justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: No existen datos sobre la presencia de memantina, donepezilo o sus metabolitos en la leche materna. Tampoco hay datos sobre sus posibles efectos sobre el lactante amamantado, ni en la producción de leche.

La indicación de EUTEBROL DUO debe basarse en los beneficios para la salud materna y los posibles riesgos en el desarrollo y la salud del lactante.

Uso pediátrico:

No se ha establecido la seguridad y eficacia de EUTEBROL DUO en pacientes pediátricos.

Uso geriátrico: La mayoría de las personas con enfermedad de Alzheimer son mayores de 65 años. Los datos de seguridad relacionados al uso de EUTEBROL DUO descriptos en reacciones adversas, se obtuvieron de estos pacientes. No hubo diferencias clínicamente significativas en la mayoría de los eventos adversos reportados en pacientes ≥65 años y <65 años.

Insuficiencia renal: Se recomienda una reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

EUTEBROL DUO no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Advertencias:

Anestesia: El clorhidrato de donepezilo, como un inhibidor de la colinesterasa, es probable que exacerbe la relajación muscular de tipo succinilcolina durante la anestesia.

Afecciones cardiovasculares:

Debido a su acción farmacológica, los inhibidores de la colinesterasa pueden tener efectos vagotónicos sobre los nodos sinusal y auriculoventricular. Este efecto puede manifestarse como bradicardia o bloqueo cardíaco en pacientes con y sin alteraciones subyacentes conocidas de la conducción cardíaca. Se informaron episodios de síncope asociados al uso de clorhidrato de donepezilo.

Úlcera péptica y hemorragia digestiva:

A través de su acción principal, se puede esperar que los inhibidores de la colinesterasa incrementen la secreción de ácido gástrico debido al aumento de la actividad colinérgica. En estudios clínicos no se demostró un aumento en la incidencia ya sea de úlcera péptica o bien de hemorragia gastrointestinal. Los pacientes tratados con EUTEBROL DUO deben someterse a un seguimiento estrecho para detectar síntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente los que están en mayor riesgo de desarrollar úlceras, por ejemplo, los que tienen antecedentes de enfermedad ulcerosa o los que reciben medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) en forma concomitante.

Náuseas y vómitos: Se ha demostrado que, cuando se inicia, como una consecuencia previsible de sus propiedades farmacológicas, el clorhidrato de donepezilo produce diarrea, náuseas y vómitos.

Aunque en la mayoría de los casos, estos efectos fueron leves y transitorios, a veces de una a tres semanas, y se resolvieron durante el uso continuado de clorhidrato de donepezilo, los pacientes deben someterse a un seguimiento estrecho al inicio del tratamiento.

Afecciones genitourinarias: Los medicamentos colinomiméticos podrían causar obstrucción en la salida de la vejiga, aunque no se ha observado en los ensayos clínicos con donepezilo.

Las condiciones que elevan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina dando lugar a un aumento de los niveles plasmáticos de la misma.

Convulsiones: Se cree que los medicamentos colinomiméticos, que incluyen el clorhidrato de donepezilo, tienen cierto potencial para causar convulsiones generalizadas. Sin embargo, la actividad convulsiva también puede ser una manifestación de la enfermedad de Alzheimer.

Afecciones pulmonares: Debido a sus acciones colinomiméticas, los inhibidores de la colinesterasa deberán prescribirse con precaución a pacientes con antecedentes de asma o enfermedad pulmonar obstructiva.

Reacciones adversas:

Clorhidrato de Memantina:

Las reacciones adversas más frecuentes con clorhidrato de memantina de liberación prolongada observadas en estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer moderada a grave fueron: cefalea, diarrea, y mareos.

Otras reacciones adversas que ocurrieron con una frecuencia ≥2% fueron:

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, constipación, dolor abdominal, vómitos.

Infecciones e Infestaciones: Gripe.

Estudios complementarios: Aumento de peso.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo: Dolor de espalda.

Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, mareos, somnolencia.

Trastornos psiquiátricos: Ansiedad, depresión, agresividad.

Trastornos renales y urinarios: Incontinencia urinaria.

Trastornos Vasculares: Hipertensión, hipotensión.

Clorhidrato de Donepezilo:

Las reacciones adversas más frecuentes informadas con clorhidrato de donepezilo en estudios clinicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer grave fueron diarrea, anorexia, vómitos, náuseas y equimosis. Las reacciones adversas más frecuentes informadas con clorhidrato de donepezilo en los estudios clínicos en pacientes con enfermedad de Alzheimer leve a moderada fueron insomnio, calambres musculares y fatiga.

Otras reacciones adversas en pacientes con enfermedad de Alzheimer severa que ocurrieron con una frecuencia ≥2% y fueron más frecuentes que placebo:

Organismo en su totalidad: Accidente, infección, cefalea, dolor, dolor de espalda, fiebre, dolor torácico.

Sistema Cardiovascular: Hipertensión, hemorragia, sincope.

Sistema Digestivo: Diarrea, vómitos, anorexia, nausea.

Sistema hemático y linfático: Equimosis.

Sistemas metabólico y nutricional: Aumento de creatina fosfoquinasa, deshidratación, hiperlipidemia.

Sistema nervioso:

Insomnio, hostilidad, nerviosismo, alucinaciones, somnolencia, mareos, depresión, confusión, labilidad emocional, trastorno de la personalidad.

Piel y anexos: Eczema.

Sistema urogenital: Incontinencia urinaria.

Otras reacciones:

Se identificaron las reacciones adversas siguientes durante el uso de clorhidrato de memantina y clorhidrato de donepezilo. Debido a que estas reacciones se informaron voluntariamente para una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Clorhidrato de memantina:

Insuficiencia renal aguda, agranulocitosis, insuficiencia cardiaca congestiva, hepatitis, leucopenia (que incluye neutropenia), pancreatitis, pancitopenia, síndrome de Stevens Johnson, ideación suicida, trombocitopenia y púrpura trombocitopénica trombótica.

Clorhidrato de donepezilo:

Dolor abdominal, agitación, colecistitis, confusión, convulsiones, alucinaciones, bloqueo cardíaco (de todos los tipos), anemia hemolítica, hepatitis, hiponatremia, síndrome neuroléptico maligno, pancreatitis y erupción cutánea.

Interacciones:

Uso de memantina con medicamentos que alcalinizan la orina:

El aclaramiento de memantina se redujo en aproximadamente un 80% bajo condiciones de orina alcalina a pH 8. Por lo tanto, alteraciones de pH de la orina hacia la condición alcalina pueden conducir a una acumulación del fármaco con un posible aumento de las reacciones adversas. El pH de la orina se ve alterado por la dieta, los fármacos (por ejemplo, inhibidores de la anhidrasa carbónica, bicarbonato de sodio) y el estado clínico del paciente (por ejemplo, acidosis tubular renal o infecciones graves del tracto urinario). Por lo tanto, memantina se debe utilizar con precaución bajo estas condiciones.

Uso de memantina con otros antagonistas de N-metil-D-aspartato (NMDA):

El uso combinado de clorhidrato de memantina con otros antagonistas de NMDA (amantadina, ketamina y dextrometorfano) no se ha evaluado de forma sistemática y su uso debe enfocarse con cautela.

Uso de memantina con inhibidores de la colinesterasa:

La administración concomitante de memantina con el clorhidrato de donepezilo (inhibidor de la acetilcolinesterasa) no afectó la farmacocinética de memantina ni donepezilo. Además, la memantina no afectó la inhibición de la aceticolinesterasa por donepezilo.

Efecto de la memantina en el metabolismo de otros fármacos:

Los estudios in vitro realizados con sustratos marcadores de enzimas CYP450 (CYP1A2, - 2A6, -2C9, -2D6, -2E1, -3A4) mostraron una inhibición mínima de estas enzimas por la memantina. Además, los estudios in vitro indican que en concentraciones superiores a las asociadas con la eficacia, la memantina no induce las isoenzimas CYP1A2, -2C9, -2E1 y - 3A4/5 del citocromo P450. No se esperan interacciones farmacocinéticas con fármacos metabolizados por estas enzimas.

Memantina no afectó a la farmacocinética del bupropión como sustrato de CYP2B6 o de su metabolito hidroxibupropión. Por otra parte, la memantina no afectó a la farmacocinética o la farmacodinamia de la warfarina según la evaluación de la RIN de protrombina.

Efecto de otros fármacos sobre memantina:

Memantina se elimina principalmente por vía renal y no se espera que los fármacos que son sustratos y/o inhibidores del sistema CYP450 puedan alterar la farmacocinética de memantina. Una sola dosis de bupropión no afectó a la farmacocinética de memantina en estado estable.

Drogas eliminadas vía renal:

Debido a que la memantina se elimina en parte por la secreción tubular, la coadministración de fármacos que utilizan el mismo sistema catiónico renal, incluyendo hidroclorotiazida (HCTZ), triamtireno (TA), la metformina, cimetidina, ranitidina, quinidina, y la nicotina, potencialmente podría resultar en niveles plasmáticos alterados de ambos agentes.

Además, la coadministración de clorhidrato de memantina con el fármaco antidiabético glibenclamida + metformina clorhidrato, no afectó la farmacocinética de memantina, metformina y glibenclamida. Además, la memantina no modificó el efecto hipoglucemiente en suero de estos fármacos, lo que indica la ausencia de una interacción farmacodinámica.

Drogas altamente unidas a proteínas plasmáticas:

Debido a que la unión a proteínas plasmáticas de la memantina es baja (45%), una interacción con medicamentos que son altamente ligados a las proteínas plasmáticas, como la warfarina y digoxina, es poco probable.

Efecto de otros medicamentos sobre el metabolismo de donepezilo:

Los inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol) y CYP2D6 (por ejemplo, quinidina), inhiben el metabolismo de donepezilo in vitro. Se desconoce si hay un efecto clínico de la quinidina. Los inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) pueden aumentar la tasa de eliminación de donepezilo.

Uso de donepezilo con anticolinérgicos:

Debido a su mecanismo de acción, los inhibidores de la colinesterasa, que incluyen clorhidrato de donepezilo, tienen el potencial de interferir con la actividad de medicamentos anticolinérgicos.

Uso de donepezilo con colinomiméticos y otros inhibidores de la colinesterasa:

Se puede esperar un efecto sinérgico cuando se administran inhibidores de la colinesterasa, que incluyen clorhidrato de donepezilo, concomitantemente con succinilcolina, agentes bloqueadores neuromusculares similares o agonistas colinérgicos como el betanecol.

Efecto de otros fármacos sobre el metabolismo de clorhidrato de donepezilo: Un pequeño efecto en los inhibidores de CYP2D6 se identificó en un análisis farmacocinético poblacional de las concentraciones plasmáticas de donepezilo medidos en pacientes con la enfermedad de Alzheimer. El aclaramiento de donepezilo se redujo en aproximadamente 17%. Este resultado es consistente con la conclusión de que CYP2D6 es una vía metabólica menor de donepezilo. Estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo de clorhidrato de donepezilo no se ve afectado significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina. Un estudio in vitro demostró que el donepezilo no fue un sustrato de la glicoproteína-P.

Drogas altamente unidas a proteínas:

En estudios de desplazamiento de drogas, clorhidrato de donepezilo en concentraciones de 0.3-10 mcg/ml no afectó la unión de furosemida, digoxina, y warfarina con la albúmina. Del mismo modo, la unión de clorhidrato de donepezilo a la albúmina humana no fue afectada por la furosemida, digoxina, y warfarina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis recomendada de EUTEBROL DUO es de 28 mg/10 mg una vez al día.

Para los pacientes estabilizados con donepezilo que no reciben memantina actualmente: Iniciar el tratamiento con la menor dosis de la combinación disponible, administrada una vez al día por la noche. La dosis debe aumentarse, hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 28 mg/10 mg una vez al día.

El intervalo mínimo recomendado entre los aumentos de dosis es de una semana. La dosis debe ser aumentada solamente si la dosis anterior ha sido bien tolerada. La dosis máxima es de 28 mg/10 mg una vez al día.

Para pacientes estabilizados con donepezilo y memantina por separado: Los pacientes pueden cambiarse a EUTEBROL DUO 28 mg/10 mg, tomado una vez al día por la noche.

El paciente debe comenzar a tomar EUTEBROL DUO el día siguiente a las últimas dosis de memantina y donepezilo administradas en forma separada.

Si un paciente olvida una dosis única de EUTEBROL DUO, la próxima dosis debe tomarse según lo previsto, sin duplicar la dosis.

EUTEBROL DUO puede tomarse con o sin alimentos. Las cápsulas de EUTEBROL DUO deben tragarse enteras.

En aquellos pacientes que presentan dificultades para deglutir la cápsula entera, se puede abrir la misma y mezclar el contenido con alimentos semisólidos. El contenido debe tragarse entero, sin masticar ni triturar.

Dosificación en pacientes con insuficiencia renal grave:

Para los pacientes estabilizados con donepezilo que no reciben memantina actualmente: Los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 5-29 ml/min, basado en la ecuación de Cockcroft-Gault), deben iniciar el tratamiento con la menor dosis de la combinación disponible. La dosis debe aumentarse hasta la dosis de mantenimiento recomendada de 14 mg /10 mg/día, por la noche después de un mínimo de una semana.

Para pacientes estabilizados con donepezilo y memantina por separado: Los pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina 5-29 ml/min, basado en la ecuación de Cockcroft-Gault), estabilizados con clorhidrato de memantina (5 mg dos veces al día o 14 mg de liberación prolongada una vez al día) y clorhidrato de donepezilo 10 mg, pueden cambiarse a EUTEBROL DUO 14 mg/10 mg, una vez al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto allegado mediante radicado 20191031682

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. BACLOSAN

Expediente: 20165317 Radicado: 20191119923 Fecha: 25/06/2019 Interesado: Liminal Therapeutics SAS

Composición: Baclofeno 100 mg por cada 100 mL

Forma farmacéutica: Solución de administración oral

Indicaciones:

Alivia los signos y síntomas de la espasticidad producida por enfermedades de la medula espinal, especialmente la esclerosis múltiple, o por lesiones de la medula espinal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento

Precauciones y advertencias:

No está indicado en el tratamiento de espasmos músculo- esqueléticos producidos por enfermedades reumáticas.

El efecto depresor del baclofeno sobre el sistema nervioso central puede ser aumentado por la administración concomitante de alcohol y otros medicamentos con acción depresora central.

Puede producir sedación excesiva, se recomienda ir reduciendo gradualmente la dosificación durante un periodo de 2 semanas o más, debe administrarse con cuidado a pacientes con alteración de la función renal, embarazo, lactancia, no se recomienda el uso en niños menores de 12 años, uso exclusivo de especialista.

Se han producido alucinaciones y convulsiones, alteraciones del estado mental, espasticidad de rebote y rigidez muscular con la retirada brusca. En casos raros avanza a rabdomiólisis, falla multisistémica y la muerte. Por lo tanto, a excepción de las reacciones adversas serias, la dosis debe reducirse gradualmente hasta suspenderla.

Puede provocar somnolencia o mareos.

NO está indicado en el espasmo por enfermedad reumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson.

Se puede tomar con comida para evitar el malestar estomacal

Puede causar retención urinaria aguda que puede estar relacionado con una enfermedad subyacente, se debe tener precaución con pacientes con obstrucción urinaria.

Se debe utilizar con precaución en pacientes con disminución de la motilidad gastrointestinal, enfermedad de ulcera péptica y/o trastornos gastrointestinales obstructivos.

Población geriátrica: se debe tener precaución en pacientes con enfermedad respiratoria.

Insuficiencia renal: Baclofeno se excreta principalmente por vía renal, se debe administrar con precaución y con seguimiento de la función renal. En caso de requerirse, debe disminuirse dosis o suspenderse.

Infarto: No se ha evidenciado beneficios significativos en pacientes con infarto. Incluso han demostrado pobre tolerabilidad al baclofeno.

Embarazo: el uso de baclofeno aumenta la incidencia de onfalocele (hernias ventrales) en fetos de ratas con aproximadamente 13 veces la dosis máxima dosis en humanos, causando reducción significativa de absorción del alimento y disminución del peso. También se evidenció osificación incompleta del esternón en fetos de ratas con dosis 13 veces la dosis máxima recomendada en humanos, y una mayor incidencia de núcleos de las falanges sin osificación de miembros anteriores y posteriores en los fetos de conejos con 7 veces la dosis máxima recomendada en humanos. En los ratones, no se observaron efectos teratogénicos, aunque si se evidenciaron reducciones en el peso medio fetal, con los consiguientes retrasos en la osificación. No hay estudios en mujeres embarazadas. Baclofeno debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios justifican claramente el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: se conoce que baclofeno se excreta por leche materna, por lo que la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento.

Precauciones:

Se debe advertir su efecto sedante y la alteración en la conducción y manejo de maquinaria con el tratamiento de baclofeno. También se debe advertir sobre el efecto depresor del sistema nervioso central que se adiciona al consumo de alcohol u otros depresivos del SNC.

Se debe utilizar con precaución si la espasticidad se requiere para la postura erguida y el equilibrio en la locomoción o cuando se utiliza para aumentar la función.

Los pacientes con epilepsia, se debe monitorizar regularmente clínicamente y con Electroencefalograma. Ya que se ha evidenciado el deterioro de las convulsiones y alteraciones del EEG con el tratamiento con baclofeno.

Se ha relacionado un aumento de la incidencia de quistes ováricos y un aumento menos marcado en eventos hemorrágicos en glándulas suprarrenales con la dosis en las ratas hembras tratadas crónicamente con baclofeno. Se han encontrado a la palpación quistes ováricos en el 4 % de los pacientes con esclerosis múltiples tratados con baclofeno por un año. En la mayoría de los casos, estos quistes desaparecieron de forma espontánea mientras las pacientes continuaron recibiendo el medicamento. Los quistes ováricos se estima que ocurren espontáneamente en aproximadamente 1% a 5% de la población normal de la mujer.

Reacciones adversas:

Tabla 1. Reacciones Adversas a Baclofeno.

Sistema Nervioso	—
Muy Frecuente	Sedación, somnolencia
Frecuente	Depresión respiratoria, desvanecimiento, laxitud, estado confusional, aturdimiento, cefalea, insomnio, euforia, depresión, debilidad muscular, ataxia, tremor, alucinaciones, pesadillas, mialgia, nistagmus, boca seca.
Rara	Parestesia, disartria, disgeusia
No Conocida	Síndrome de apnea del sueño
Visual
Frecuente	Alteraciones de la acomodación, alteraciones visuales
Cardiaco
Frecuente	Disminución del gasto cardiaco
No Conocida	Bradicardia
Vascular
Frecuente	Hipotensión
Gastrointestinal
Muy Frecuente	Náusea
Frecuente	Alteraciones gastrointestinales, arcadas, vómito, estreñimiento, diarrea
Rara	Alteraciones de la función hepática
Piel y Tejido Celular Subcutáneo
Frecuente	Hiperhidrosis, rash
No Conocida	Urticaria
Renal y Urinario
Frecuente	Poliuria
Rara	Retención Urinaria
Sistema Reproductor y Glándula Mamaria
Rara	Disfunción eréctil
Alteraciones Generales y reacciones en el sitio de administración
Frecuente	Fatiga
Muy Rara	Hipotermia
No Conocida	Síndrome de Abstinencia
Endocrino
No Conocida	Aumento de la glicemia
*Muy frecuente (≥1/10), Frecuente (≥1/100 a <1/10), Poco Frecuente (≥1/1000 a <1/100), Rara (≥1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
(1) Han ocurrido casos de síndrome de apnea del sueño en pacientes dependientes del alcohol que reciben altas dosis (≥100mg).

Interacciones:

Oxibato de sodio: se potencian los efectos. Solo debe administrarse si los riesgos superan los beneficios o no hay alternativas disponibles. No se debe utilizar en combinación porque se adiciona el poder depresivo del SNC.

Interactúa con todos los medicamentos de acción depresora a nivel del sistema nervioso central potenciando el efecto de sedación.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación individualizada de Baclofeno

La dosis de Baclofeno no puede ser estandarizada y por el contrario debe ser adaptada y titulada según las necesidades específicas de cada paciente (1). Para el uso de Baclofeno, se formulan en la literatura algunas pautas generales que se muestran a continuación.

Dosificación inicial y titulación de la dosis

En el adulto con espasticidad crónica severa como resultado de esclerosis múltiple o sección parcial traumática de la medula espinal se utiliza Baclofeno por vía oral, iniciando con la dosis más baja posible (2,5 a 5mg al día dividida en 3 dosis), con el objeto de minimizar reacciones adversas del tipo somnolencia y sedación, aumentando gradualmente hasta una dosis promedio de mantenimiento de 60mg al día administrados cada 8 horas, con una dosis máxima de 100mg por día.

Si se inicia con dosis muy altas o si la dosis se incrementa de manera muy rápida pueden ocurrir efectos adversos. Esto es particularmente relevante si el paciente es ambulatorio pues así se minimiza la debilidad muscular en las extremidades no afectadas o en donde la espasticidad es necesaria para asegurar el soporte del cuerpo.

Dosificación durante el mantenimiento

Un control satisfactorio de los síntomas se logra en los adultos con dosis de hasta 60mg al día, pero un ajuste cuidadoso es necesario con frecuencia para satisfacer los requerimientos de cada paciente individual. Dosis pequeñas frecuentes pueden ser mejores en algunos casos que grandes dosis muy espaciadas. Algunos pacientes pueden beneficiarse del uso de Baclofeno únicamente en la noche, para reducir el penoso espasmo flexor. Igualmente, una sola dosis puede ser administrada para mejorar la movilidad aproximadamente 1 hora antes del desempeño de tareas específicas tales como lavar, vestirse, afeitarse, fisioterapia.

Dosificación en grupos especiales de pacientes

La titulación cuidadosa de la dosis optima es esencial, particularmente en el paciente de edad avanzada, hasta lograr la estabilización del paciente. Los pacientes de edad avanzada son más susceptibles a los efectos adversos, especialmente en las etapas iniciales del tratamiento con Baclofeno. Debe por lo tanto utilizarse pequeñas dosis al comienzo del tratamiento y titularse la dosis gradualmente bajo cuidadosa supervisión. No existe evidencia de que la dosis máxima promedio sea diferente a la de pacientes más jóvenes.

Reacciones adversas asociadas a Baclofeno están relacionadas con la dosis

Las reacciones adversas asociadas con Baclofeno son de naturaleza transitoria y relacionadas con la dosis; pueden minimizarse iniciando el tratamiento con dosis bajas e incrementando las dosis gradualmente o pueden ser controladas mediante una reducción en la dosis.

Un incremento rápido de la dosis diaria durante el periodo de titulación se acompaña de un mayor número de reacciones adversas que un incremento lento.

Evitar el Síndrome de Abstinencia con reducción gradual de la dosis

La supresión abrupta de baclofeno puede producir un síndrome de abstinencia (riesgo de estado hiperactivo, puede exacerbar la espasticidad y precipitar disfunción autonómica con hipertermia, alucinaciones con ansiedad, agitación, confusión y taquicardia, y convulsiones).

Se recomienda reducir gradualmente la dosis durante al menos 1-2 semanas (más prolongado si ocurren síntomas)

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Baclofeno 100 mg por cada 100 mL

Forma farmacéutica: Solución de administración oral

Indicaciones:

Alivia los signos y síntomas de la espasticidad producida por enfermedades de la medula espinal, especialmente la esclerosis múltiple, o por lesiones de la medula espinal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento

Precauciones y advertencias:

No está indicado en el tratamiento de espasmos músculo- esqueléticos producidos por enfermedades reumáticas.

El efecto depresor del baclofeno sobre el sistema nervioso central puede ser aumentado por la administración concomitante de alcohol y otros medicamentos con acción depresora central.

Puede provocar somnolencia o mareos.

NO está indicado en el espasmo por enfermedad reumática, accidente cerebrovascular, enfermedad de Parkinson.

Se puede tomar con comida para evitar el malestar estomacal

Puede causar retención urinaria aguda que puede estar relacionado con una enfermedad subyacente, se debe tener precaución con pacientes con obstrucción urinaria.

Se debe utilizar con precaución en pacientes con disminución de la motilidad gastrointestinal, enfermedad de ulcera péptica y/o trastornos gastrointestinales obstructivos.

Población geriátrica: se debe tener precaución en pacientes con enfermedad respiratoria.

Infarto: No se ha evidenciado beneficios significativos en pacientes con infarto. Incluso han demostrado pobre tolerabilidad al baclofeno.

También se evidenció osificación incompleta del esternón en fetos de ratas con dosis 13 veces la dosis máxima recomendada en humanos, y una mayor incidencia de núcleos de las falanges sin osificación de miembros anteriores y posteriores en los fetos de conejos con 7 veces la dosis máxima recomendada en humanos. En los ratones, no se observaron efectos teratogénicos, aunque si se evidenciaron reducciones en el peso medio fetal, con los consiguientes retrasos en la osificación. No hay estudios en mujeres embarazadas. Baclofeno debe utilizarse durante el embarazo sólo si los beneficios justifican claramente el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: se conoce que baclofeno se excreta por leche materna, por lo que la lactancia debe suspenderse durante el tratamiento.

Precauciones:

Se debe utilizar con precaución si la espasticidad se requiere para la postura erguida y el equilibrio en la locomoción o cuando se utiliza para aumentar la función.

Reacciones adversas:

Tabla 1. Reacciones Adversas a Baclofeno.

Sistema Nervioso	—
Muy Frecuente	Sedación, somnolencia
Frecuente	Depresión respiratoria, desvanecimiento, laxitud, estado confusional, aturdimiento, cefalea, insomnio, euforia, depresión, debilidad muscular, ataxia, tremor, alucinaciones, pesadillas, mialgia, nistagmus, boca seca.
Rara	Parestesia, disartria, disgeusia
No Conocida	Síndrome de apnea del sueño
Visual
Frecuente	Alteraciones de la acomodación, alteraciones visuales
Cardiaco
Frecuente	Disminución del gasto cardiaco
No Conocida	Bradicardia
Vascular
Frecuente	Hipotensión
Gastrointestinal
Muy Frecuente	Náusea
Frecuente	Alteraciones gastrointestinales, arcadas, vómito, estreñimiento, diarrea
Rara	Alteraciones de la función hepática
Piel y Tejido Celular Subcutáneo
Frecuente	Hiperhidrosis, rash
No Conocida	Urticaria
Renal y Urinario
Frecuente	Poliuria
Rara	Retención Urinaria
Sistema Reproductor y Glándula Mamaria
Rara	Disfunción eréctil
Alteraciones Generales y reacciones en el sitio de administración
Frecuente	Fatiga
Muy Rara	Hipotermia
No Conocida	Síndrome de Abstinencia
Endocrino
No Conocida	Aumento de la glicemia
*Muy frecuente (≥1/10), Frecuente (≥1/100 a <1/10), Poco Frecuente (≥1/1000 a <1/100), Rara (≥1/10.000 a <1/1000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).
(1) Han ocurrido casos de síndrome de apnea del sueño en pacientes dependientes del alcohol que reciben altas dosis (≥100mg).

Interacciones:

Interactúa con todos los medicamentos de acción depresora a nivel del sistema nervioso central potenciando el efecto de sedación.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Dosificación individualizada de Baclofeno

La dosis de Baclofeno no puede ser estandarizada y por el contrario debe ser adaptada y titulada según las necesidades específicas de cada paciente. Para el uso de Baclofeno, se formulan en la literatura algunas pautas generales que se muestran a continuación.

Dosificación inicial y titulación de la dosis

Dosificación durante el mantenimiento

Dosificación en grupos especiales de pacientes

No existe evidencia de que la dosis máxima promedio sea diferente a la de pacientes más jóvenes.

Reacciones adversas asociadas a Baclofeno están relacionadas con la dosis

Un incremento rápido de la dosis diaria durante el periodo de titulación se acompaña de un mayor número de reacciones adversas que un incremento lento.

Evitar el Síndrome de Abstinencia con reducción gradual de la dosis

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 15.2.0.0.N10

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.5.2. PROPINOX CLORHIDRATO

Expediente: 20166150

Radicado: 20191129686 Fecha: 09/07/2019 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada cápsula blanda contiene 10 mg de Propinox clorhidrato (Pargeverina)

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Antiespasmódico

Contraindicaciones:

Pacientes con glaucoma, retención urinaria por enfermedades prostáticas, estenosis pilórica orgánica, obstrucción intestinal íleo paralítico.

Hipersensibilidad al Propinox, Miastenia gravis, lactancia.

Precauciones y advertencias:

La administración de dosis elevadas puede producir trastornos de la acomodación; por lo tanto, se recomienda administrarlo con precaución y evitar la conducción de vehículos y la operación de maquinarias peligrosas hasta lograr la normalización de la visión.

En dosis superiores a las habituales también puede inhibir la sudoración con el consiguiente aumento de la temperatura corporal, hecho que debe tenerse en cuenta en pacientes con fiebre o en ambientes con temperaturas elevadas.

Debido a la posibilidad de efectos anticolinérgicos, especialmente en pacientes sensibles o cuando se usan dosis elevadas, debe emplearse con precaución en pacientes con predisposición a la obstrucción intestinal o urinaria.

Los medicamentos con acción anticolinérgica pueden aumentar la frecuencia y la conducción cardiaca, por tal motivo se recomienda administrarlos con precaución a pacientes con tirotoxicosas, insuficiencia cardíaca, hipertensión arterial cardiopatía isquémica y estenosis mitral. También pueden relajar el esfínter esofágico inferior, por lo cual deberían evitarse en pacientes con reflujo gastroesofágico o hernia hiatal.

Embarazo: Si bien los estudios preclínicos no han evidenciado efectos teratogénicos, solo debería utilizarse durante el embarazo si los beneficios potenciales resultan superiores a los eventuales riesgos. No se recomienda administrarlo durante el primer trimestre del embarazo.

Uso pediátrico: Los niños son más susceptibles a los efectos tóxicos de los anticolinérgicos (ejemplo: Hipertermia), por este motivo no debe ser administrado a niños menores de diez años.

Uso geriátrico: Los pacientes ancianos pueden presentar una mayor sensibilidad a los anticolinérgicos y una mayor incidencia de efectos adversos (retención urinaria, estreñimiento, sequedad bucal, etc). Se recomienda administrarlo con precaución por el riesgo de glaucoma no diagnosticado.

Reacciones adversas:

El principal efecto adverso es la sequedad bucal.

En pacientes particularmente sensibles o con la administración de dosis elevadas, constipación, visión borrosa, palpitaciones o taquicardias, modificables mediante un ajuste posológico. Más raramente y en pacientes con factores predisponentes: Retención urinaria, aumento de la presión intraocular, cansancio, disminución de la memoria.

Interacciones:

Puede presentarse una sumatoria de efectos en pacientes que estén consumiendo concomitantemente anticolinérgicos u otros medicamentos que puedan presentar efectos anticolinérgicos (antidepresivos tricíclicos, antihistamínicos, quinidina, fenotiazinas, etc).

Los antidiarreicos adsorbentes y los antiácidos pueden disminuir la absorción de los anticolinérgicos.

Los efectos inhibidores sobre la secreción ácida gástrica, con el consiguiente aumento del pH gástrico, pueden producir disminución de la absorción del ketoconazol y el itraconazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos, niños y tercera edad: se maneja la siguiente dosificación salvo alguna indicación médica especial

Adultos y niños mayores de 10 años: 1-2 perlas, hasta 5 veces al día.

Niños: 0.5-1 mg/Kg/día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191129686

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula blanda contiene 10 mg de Propinox clorhidrato (Pargeverina)

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Antiespasmódico para adultos y niños mayores de 10 años

Contraindicaciones:

Pacientes con glaucoma, retención urinaria por enfermedades prostáticas, estenosis pilórica orgánica, obstrucción intestinal íleo paralítico.

Hipersensibilidad al Propinox, Miastenia gravis, lactancia.

Precauciones y advertencias:

Uso pediátrico: Los niños son más susceptibles a los efectos tóxicos de los anticolinérgicos (ejemplo: Hipertermia), por este motivo no debe ser administrado a niños menores de diez años.

Reacciones adversas:

El principal efecto adverso es la sequedad bucal.

Interacciones:

Los antidiarreicos adsorbentes y los antiácidos pueden disminuir la absorción de los anticolinérgicos.

Los efectos inhibidores sobre la secreción ácida gástrica, con el consiguiente aumento del pH gástrico, pueden producir disminución de la absorción del ketoconazol y el itraconazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Adultos, niños y tercera edad: se maneja la siguiente dosificación salvo alguna indicación médica especial

Adultos y niños mayores de 10 años: 1-2 perlas, hasta 5 veces al día.

Niños: 0.5-1 mg/Kg/día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 8.1.5.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar la IPP allegada mediante radicado No. 20191129686 en cuanto a las indicaciones y presentarlo en la solicitud del registro sanitario.

3.1.5.3. AMILMETACRESOL 0.6MG + ALCOHOL 2,4 DICLOROBENCÍLICO 1.2MG,

TABLETAS DE DISOLUCIÓN BUCAL

Expediente: 20165895 Radicado: 20191126513 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 0.6 mg de Amilmetacresol + 1.2 mg de Alcohol 2,4 Diclorobencílico

Forma farmacéutica: Tabletas de disolución bucal

Indicaciones: Antiséptico, proporciona alivio para irritaciones y dolores de garganta.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a alguno de los ingredientes. No se recomienda para niños menores de 12 años, mujeres embarazadas o lactando.

Precauciones y advertencias:

Los niños pequeños pueden ahogarse con las tabletas, mantenga fuera del alcance de los niños. Consulte a su médico antes de usar si usted es diabético (ya que las tabletas contienen sacarosa) o tiene alergia a alguno de los ingredientes. Si usted presenta fiebre alta, dolor de garganta intenso o dolor de cabeza persistente, debe consultar a su médico antes de su uso.

Reacciones adversas: No aplica

Interacciones: No aplica

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Disuelva una tableta lentamente en la boca cada 2-3 horas según sea necesario. No tome más de 12 tabletas en 24 horas. Consulte a su médico si los síntomas persisten.

Condición de venta: Venta libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información para Prescribir allegada mediante radicado No. 20191126513

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto dado que requiere más estudio.

3.1.5.4 LOTESOFT ® UNGÜENTO OFTÁLMICO ESTÉRIL

Expediente: 20156532 Radicado: 20181265456 / 20191125506 Fecha: 03/07/2019 Interesado: Scandinavia Pharma LTDA.

Composición: Cada g de Ungüento contiene 5 mg de Loteprednol Etabonato

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones:

Lotesoft® ungüento oftálmico está indicado para el tratamiento de afecciones oculares inflamatorias de párpados y conjuntiva bulbar, córnea y segmento anterior del globo ocular incluyendo blefaroconjuntivitis alérgica.

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los componentes de la fórmula y a otros corticoides.

Lotesoft® ungüento oftálmico, así como todos los corticoides oftálmicos, está contraindicado en la mayoría de las enfermedades virales de la córnea y la conjuntiva, incluyendo la queratitis epitelial por Herpes simple (queratitis dendrítica), vaccinia y varicela, así como también en las infecciones micobacterianas del ojo y las micosis de las estructuras oculares.

Precauciones y advertencias:

Precauciones:

Usar el producto sólo si el envase se halla intacto.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada.

Si aparece dolor o si el enrojecimiento, la picazón o la inflamación empeoran, el paciente debe consultar al médico.

Riesgo de contaminación: El producto es envasado en condiciones estériles; cerrar el envase inmediatamente después de su uso y mantenerlo cuidadosamente cerrado. Los pacientes deben ser instruidos para manipular correctamente el pico del envase evitando el contacto con el ojo, párpados, pestañas y estructuras adyacentes o cualquier otra superficie, ya que el manipuleo inapropiado puede contaminar el producto provocando infecciones oculares. La utilización de productos contaminados puede causar serios daños oculares con la subsecuente disminución de la visión. Se han informado queratitis bacterianas asociadas con el uso de productos oftálmicos tópicos multidosis. Esos envases habían sido contaminados inadvertidamente por los pacientes, quienes en muchos casos habían tenido enfermedades corneales concomitantes o una lesión de la superficie epitelial ocular. Si aparece dolor, enrojecimiento, comezón o la inflamación se agrava, se deberá consultar al médico.

Uso de lentes de contacto: Los pacientes no deben usar lentes de contacto durante la administración de Lotesoft® ungüento oftálmico.

Operaciones con maquinaria y automóviles: Debido a que luego de la aplicación oftálmica del ungüento se puede nublar transitoriamente la vista, debe tenerse precaución en las operaciones con maquinarias y automóviles.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo: Estudios en conejos hembras tratados con Loteprednol etabonato en dosis orales de 3 mg/kg/día (150 veces la dosis clínica diaria máxima) durante el período de organogénesis demostraron que es embriotóxico y teratogénico. Similares resultados se observaron en estudios en ratas durante la organogénesis.

La administración oral a ratas con 50 mg/kg/día de Loteprednol etabonato desde el comienzo del período fetal hasta la finalización de la lactancia, provocó una disminución del crecimiento y la sobrevida de las crías, y retardó el desarrollo de las mismas durante la lactancia.

Lotesoft® ungüento debe ser empleado durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre justifica el riesgo potencial para el embrión o feto.

Lactancia: Se desconoce si la administración tópica oftálmica de corticoides puede resultar en una absorción sistémica suficiente como para producir cantidades detectables de la droga en la leche materna. Los esteroides administrados por vía sistémica aparecen en la leche materna y pueden suprimir el crecimiento, interferir con la producción endógena de corticoides o causar otros efectos indeseables en el lactante.

Deberán extremarse las precauciones cuando se indique Lotesoft® ungüento oftálmico a mujeres que amamantan.

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de Loteprednol etabonato 0,5% ungüento oftálmico en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Empleo en geriatría: No se han observado diferencias clínicas en la seguridad y eficacia del producto entre la población de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Toxicología: Carcinogénesis - Mutagénesis - Trastornos de la fertilidad: No se han efectuado estudios a largo plazo en animales para evaluar el potencial carcinogénico del Loteprednol etabonato. La sustancia resultó ser no genotóxica en pruebas in vitro (test de Ames, ensayo de linfoma murino tk, test de aberración cromosómica en linfocitos humanos) e in vivo (test del micronúcleo murino con una dosis única).

El tratamiento de ratas machos y hembras con dosis de hasta 50 mg/kg/día y 25 mg/kg/día de Loteprednol etabonato, respectivamente (equivalente a 2500 y 1250 veces la dosis clínica diaria máxima, respectivamente) antes y durante la copulación no modificó la fertilidad en ninguno de los sexos.

Advertencias:

Para uso tópico oftálmico solamente.

Lotesoft® ungüento oftálmico no está indicado para administración intraocular.

Aumento de la presión intraocular (PIO): El uso prolongado de corticoides puede producir glaucoma con daños en el nervio óptico, defectos en la agudeza y en el campo visual. Si este producto se utiliza por 10 días o más, se deberá monitorear la presión intraocular. Los esteroides deben ser utilizados con precaución en los casos de glaucoma.

Cataratas: El uso de corticoides puede dar lugar a la formación de catarata subcapsular posterior.

Retraso de la cicatrización: El uso de corticoides después de la cirugía de cataratas puede retrasar la cicatrización y aumentar la incidencia de formación de ampollas. En aquellas afecciones que provocan un adelgazamiento de la córnea o de la esclera, el uso de corticoides tópicos puede causar perforaciones. La prescripción inicial y la renovación de la prescripción médica más allá de los 14 días deben ser realizadas por el médico oftalmólogo sólo después de examinar al paciente a través de estudios realizados con lámpara de hendidura y tinción fluoresceínica.

Infecciones bacterianas: El uso prolongado de corticoides durante infecciones bacterianas puede suprimir la respuesta del huésped y aumentar el riesgo de infecciones oculares secundarias. En afecciones oculares purulentas agudas, los esteroides pueden enmascarar o exacerbar las infecciones existentes. Si los signos y síntomas no mejoran luego de 2 días de tratamiento, debería reexaminarse al paciente.

Infecciones virales: El uso de corticoides en el tratamiento de pacientes con una historia de Herpes simple requiere gran precaución. El uso de corticoides oculares puede prolongar el curso y exacerbar la severidad de numerosas infecciones oculares virales (incluyendo Herpes simple).

Infecciones micóticas: Las infecciones micóticas de la córnea son muy propensas a desarrollarse coincidentemente con la aplicación a largo plazo de corticoides locales. En cualquier ulceración corneal persistente donde se haya utilizado un corticoide se debe tener en cuenta una posible infección por hongos. Se debe realizar un cultivo de hongos cuando se crea apropiado.

Reacciones adversas: Las reacciones relacionadas con el uso tópico oftálmico de corticoides incluyen: aumento de la presión intraocular, posiblemente asociada al daño del nervio óptico, defectos en la agudeza y el campo visual, formación de catarata subcapsular posterior, retraso en la cicatrización, infección ocular secundaria de patógenos, incluyendo el Herpes simple, y perforación del globo ocular cuando exista un adelgazamiento de la córnea o la esclera.

Vía de administración:

Lotesoft ® ungüento oftálmico estéril (Loteprednol Etabonato 0,5%) se administra por vía tópica a nivel del saco conjuntival del ojo.

Dosificación y Grupo etario:

No deben duplicarse las dosis. La frecuencia de la administración se deberá disminuir gradualmente según se observe la mejoría en los signos clínicos. Se debe procurar no interrumpir el tratamiento prematuramente, antes de lo indicado por el profesional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019004314 emitido mediante Acta No. 08 de 2019, numeral 3.1.5.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Inserto Versión 4128906840 allegado mediante radicado No. 20181265456

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y los argumentos presetados por el interesado a los requerimientos emitidos en el Acta No. 08 de 2019, numeral 3.1.5.1, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada g de Ungüento contiene 5 mg de Loteprednol Etabonato

Forma farmacéutica: Ungüento

Indicaciones: Tratamiento posoperatorio del dolor en la inflamación despues de cirugia ocular en adultos

Contraindicaciones:

Pacientes con hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los componentes de la fórmula y a otros corticoides.

Precauciones y advertencias:

Precauciones:

Usar el producto sólo si el envase se halla intacto.

No utilizar el medicamento después de la fecha de vencimiento indicada.

Si aparece dolor o si el enrojecimiento, la picazón o la inflamación empeoran, el paciente debe consultar al médico.

Uso de lentes de contacto: Los pacientes no deben usar lentes de contacto durante la administración de Lotesoft® ungüento oftálmico.

Lotesoft® ungüento debe ser empleado durante el embarazo sólo si el beneficio para la madre justifica el riesgo potencial para el embrión o feto.

Deberán extremarse las precauciones cuando se indique Lotesoft® ungüento oftálmico a mujeres que amamantan.

Empleo en pediatría: La seguridad y eficacia de Loteprednol etabonato 0,5% ungüento oftálmico en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Empleo en geriatría: No se han observado diferencias clínicas en la seguridad y eficacia del producto entre la población de edad avanzada y otros pacientes adultos.

Advertencias:

Para uso tópico oftálmico solamente.

Lotesoft® ungüento oftálmico no está indicado para administración intraocular.

Cataratas: El uso de corticoides puede dar lugar a la formación de catarata subcapsular posterior.

Infecciones micóticas: Las infecciones micóticas de la córnea son muy propensas a desarrollarse coincidentemente con la aplicación a largo plazo de corticoides locales.

En cualquier ulceración corneal persistente donde se haya utilizado un corticoide se debe tener en cuenta una posible infección por hongos. Se debe realizar un cultivo de hongos cuando se crea apropiado.

Vía de administración:

Lotesoft ® ungüento oftálmico estéril (Loteprednol Etabonato 0,5%) se administra por vía tópica a nivel del saco conjuntival del ojo.

Dosificación y Grupo etario:

Aplicar una pequeña cantidad (aproximadamente 1 cm) de Lotesoft® ungüento oftálmico en el saco conjuntival del (de los) ojo(s) afectado(s) 2 a 4 veces al día. En caso de que el paciente hubiera olvidado aplicar una dosis, la misma debe ser aplicada en cuanto el paciente percibiera la omisión, pero no debe hacerlo si está próxima la hora de la siguiente aplicación. No deben duplicarse las dosis. La frecuencia de la administración se deberá disminuir gradualmente según se observe la mejoría en los signos clínicos. Se debe procurar no interrumpir el tratamiento prematuramente, antes de lo indicado por el profesional.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 11.3.7.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto Versión 4128906840 en cuanto a indicaciones y presentarlo en la solicitud del registro sanitario.

3.1.5.5. TRAMADOL CLORHIDRATO 25MG CÁPSULAS DE LIBERACIÓN INMEDIATA + DICLOFENACO SÓDICO 25MG CÁPSULAS CON RECUBRIMIENTO ENTÉRICO

Expediente: 20159151 Radicado: 20191035974 Fecha: 28/02/2019 Interesado: BCN Medical S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 25 mg de Tramadol Clorhidrato y 25 mg de Diclofenaco Sódico

Forma farmacéutica: Cápsulas de liberación inmediata + cápsulas con recubrimiento entérico

Indicaciones: Alivio del dolor inflamatorio de intensidad moderada a severa, de carácter agudo

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a clorhidrato de tramadol, otros analgésicos opioides o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Intoxicación aguda por alcohol, medicamentos hipnóticos, analgésicos de acción central, opioides u otros psicótropicos.

Tramadol no debe ser administrado a pacientes que están tomando inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) o que los han recibido en el transcurso de los últimos 14 días.

Insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal grave (Depuración de creatinina <30 ml/min).

Menores de 18 años.

Lactancia.

Epilepsia no controlada con tratamiento.

En pacientes con depresión respiratoria significativa en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación En pacientes con asma bronquial aguda o severa o hipercapnia en ambientes no monitorizados o en ausencia de equipos de reanimación

Precauciones y advertencias:

Precauciones: Para prevenir una sobredosis, no se debe coadministrar otros medicamentos que contengan diclofenaco o tramadol. En adultos y gente joven mayor de 16 años, la dosis total de diclofenaco no debe exceder 200 mg/día, lo que resulta para la combinación de dosis fija en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/ día.

Tramadol + Diclofenaco sólo podrá usarse con precauciones especiales en pacientes dependientes de opioides, pacientes con traumatismo craneoencefálico, shock, un nivel reducido de consciencia de origen desconocido, trastornos del centro o función respiratoria, aumento de la presión intracraneal.

En pacientes sensibles a los opioides, Tramadol + Diclofenaco sólo deberá usarse con precaución.

Los efectos secundarios pueden disminuir administrando la dosis efectiva más baja durante el periodo más corto necesario para el manejo de los síntomas.

En pacientes de edad avanzada, la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento con aines (como diclofenaco sódico presente en Tramadol + Diclofenaco es mayor, en particular hemorragia y perforación gastrointestinal, en algunos casos con resultados fatales.

En pacientes con un historial de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de crohn), los aines sólo deberán ser utilizados con precaución, ya que la condición del paciente puede deteriorarse. Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica y/o cerebrovascular sólo deberán ser tratados con diclofenaco después de una cuidadosa consideración.

Se deberán hacer consideraciones similares antes de iniciar un tratamiento de largo plazo en pacientes con factores de riesgo para eventos cardiovasculares (e.j. hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).

La vigilancia médica detallada es imperativa en pacientes que sufran de insuficiencia severa de la función hepática.

Si las pruebas de función hepática anormales persisten o empeoran, si se desarrollan signos o síntomas clínicos consistentes con el desarrollo de la enfermedad hepática o si ocurren otras manifestaciones (eosinofilia, sarpullido), Tramadol + Diclofenaco deberá ser descontinuado, puede ocurrir hepatitis sin síntomas prodrómicos. Tramadol + Diclofenaco sólo deberá usarse después de una cuidadosa consideración de la relación riesgo/ beneficio en pacientes con: trastornos congénitos del metabolismo de las porfirinas (e.g. porfiria aguda intermitente); Lupus eritematoso sistémico (les) y enfermedad mixta del tejido conectivo.

Particularmente la supervisión médica cuidadosa es necesaria en: · disfunción renal, trastornos de la función hepática inmediatamente después de una cirugía mayor. · Pacientes que sufren de fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, debido a que tienen un alto riesgo de reacciones alérgicas. Estas pueden ser en la forma de ataques de asma ("asma analgésica"), edema angioneurótico o urticaria.

También es necesario el cuidado especial en pacientes que son alérgicos a otras sustancias, porque también hay un riesgo elevado de reacciones alérgicas con la administración de Tramadol + Diclofenaco

Con la administración a largo plazo de Tramadol + Diclofenaco la función renal y el conteo sanguíneo deberán revisarse a intervalos regulares.

Advertencias: Se han reportado convulsiones en pacientes a quienes se administra tramadol en los niveles recomendados de dosis, el riesgo puede incrementarse cuando las dosis de clorhidrato de tramadol exceden el límite superior de la dosis diaria recomendada. Además, tramadol puede incrementar el riesgo de presentar convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo. Los pacientes epilépticos o aquellos que son susceptibles a las convulsiones deben ser tratados con Tramadol + Diclofenaco sólo si hay razones de peso. Tramadol tiene potencial de dependencia. En la tolerancia del uso a largo plazo, puede desarrollarse dependencia psíquica y física.

En pacientes con una tendencia al abuso o dependencia de fármacos, el tratamiento con Tramadol + Diclofenaco sólo deberá realizarse durante periodos cortos de tiempo bajo estricta supervisión médica.

Tramadol + Diclofenaco no se recomienda como un sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, tramadol no puede suprimir los síntomas de privación de la morfina.

Debe evitarse el uso de Tramadol + Diclofenaco con aines concomitantes incluyendo inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2

Se han reportado hemorragia, úlceras o perforación gastrointestinal, en algunos casos con desenlaces fatales, con el uso de todos los aines incluyendo diclofenaco. Ocurrieron en cualquier momento durante la terapia con o sin signos de advertencia o un historial de eventos gastrointestinales graves.

El riesgo de hemorragia, úlceras o perforación gastrointestinal es mayor con dosis más elevadas de Tramadol + Diclofenaco en pacientes con un historial de úlceras, en particular con complicaciones de hemorragia o perforación, y en pacientes de edad avanzada, estos pacientes deberán comenzar con la dosis más baja disponible. en estos pacientes y en aquellos que requieran tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico (asa) en dosis bajas u otros medicamentos que puedan incrementar el riesgo gastrointestinal, deberá considerarse la terapia de combinación con agentes protectores (e.j. misoprostol o inhibidores de la bomba de protones).

Los pacientes con un historial de toxicidad gastrointestinal, en particular en edades avanzadas, deberán reportar cualquier síntoma abdominal inusual (en particular, hemorragia gastrointestinal), especialmente al inicio del tratamiento.

Se deberán tomar precauciones en pacientes que estén tomando de manera concomitante medicamentos que puedan incrementar el riesgo de úlceras o hemorragia, e.j. corticosteroides orales, anticoagulantes como warfarina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la agregación trombocitaria como asa. · Si la hemorragia o úlceras gastrointestinales ocurren durante el tratamiento con Tramadol + Diclofenaco, deberá terminarse el tratamiento.

Se requiere el monitoreo y asesoramiento apropiados para pacientes con un historial de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva leve a moderada ya que se ha reportado retención de fluidos y edema en asociación con la terapia con aines incluyendo diclofenaco.

Estudios clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, en particular en dosis elevadas (150 mg diarios) y en tratamiento de largo plazo puede estar asociado con un riesgo ligeramente elevado de eventos trombóticos arteriales (e.j. infarto al miocardio o accidente cerebrovascular).

Durante el tratamiento con aines ha habido en raras ocasiones reportes de reacciones cutáneas graves, en algunos casos con un resultado fatal, incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de stevens-johnson y necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de lyell). El riesgo de dichas reacciones parece ser mayor al inicio del tratamiento, debido a que en la mayoría de los casos estas reacciones ocurrieron en el primer mes de tratamiento. a los primeros signos de sarpullido, lesiones en las mucosas u otros signos de una reacción de hipersensibilidad Tramadol + Diclofenaco deberá descontinuarse.

Como con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides sin exposición previa al fármaco, a los primeros signos de una reacción de hipersensibilidad después de la administración de Tramadol + Diclofenaco, debe suspenderse el tratamiento.

Sólo expertos deben iniciar los pasos médicos adecuados.

Diclofenaco puede inhibir transitoriamente la agregación trombocitaria. por lo tanto, los pacientes con trastornos de coagulación deberán ser monitoreados cuidadosamente. Como otros aines, diclofenaco puede ocultar los síntomas de una infección debido a sus propiedades farmacodinámicas. Si durante la administración de Tramadol + Diclofenaco recurren o empeoran los signos de una infección, se debe pedir al paciente que consulte inmediatamente a un médico quien deberá verificar si está indicado el tratamiento antiinfeccioso / antibiótico.

La administración a largo plazo de analgésicos puede provocar dolor de cabeza que no debe ser tratado incrementando la dosis del medicamento. En general, la toma habitual de analgésicos, en particular combinados con diferentes sustancias analgésicas, puede llevar a un daño renal permanente con el riesgo de insuficiencia renal (nefropatía analgésica). · el uso concomitante de Tramadol + Diclofenaco y alcohol puede intensificar los efectos secundarios relacionados con la sustancia, particularmente los que afecten al tracto gastrointestinal o al sistema nervioso central.

Solamente puede ser administrado con precaución especial en pacientes con dependencia a opioides, con traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de consciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

No se recomienda en insuficiencia respiratoria grave, se debe administrar con la mayor precaución en pacientes con riesgo de depresión respiratoria o si se está administrando concomitantemente con algún medicamento depresor del Sistema Nervioso Central (SNC); si se supera de forma significativa la dosis recomendada, no se puede descartar la posibilidad de que ocurra depresión respiratoria en estas situaciones.

La utilización concomitante de los agonistas-antagonistas opioides (nalbufina, buprenorfina, pentazocina) no está recomendada.

Se han presentado convulsiones en pacientes tratados con tramadol en los niveles de dosis recomendados. Este riesgo puede aumentar si se supera el límite superior de la dosis máxima diaria recomendada de hidrocloruro de tramadol (400 mg). El riesgo de convulsiones también puede aumentar en pacientes con epilepsia, si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo, pacientes con antecedentes de convulsiones o en pacientes con un riesgo reconocido de convulsiones (como traumatismo craneoencefálico, trastornos metabólicos, abstinencia de alcohol y drogas, infecciones del SNC). En sobredosis de tramadol, administración de naloxona puede aumentar el riesgo de convulsiones. Los pacientes epilépticos o susceptibles de presentar crisis epilépticas, sólo deberán ser tratados con tramadol si las circunstancias lo requieren.

Pueden producirse síntomas de síndrome de abstinencia, similares a aquellos producidos tras la retirada de los opioides, incluso a dosis terapéuticas y por tratamientos cortos. Los síntomas del síndrome de abstinencia pueden ser evitados por una disminución gradual de la dosificación en el momento de la descontinuación especialmente después de tratamientos largos. Raramente se han notificado casos de dependencia y abuso. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia, así como dependencia psíquica y física. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico.

Tramadol no es un sustituto apropiado en los pacientes con dependencia a opioides porque, aunque es un agonista opioide, tramadol no suprime los síntomas del síndrome de abstinencia a la morfina.

El tramadol es metabolizado por la enzima hepática CYP2D6. Si un paciente presenta una deficiencia o carencia total de esta enzima, es posible que no se obtenga un efecto analgésico adecuado. Sin embargo, si el paciente es un metabolizador ultrarrápido, existe el riesgo de desarrollar efectos adversos de toxicidad por opioides. Los síntomas generales de la toxicidad por opioides son confusión, somnolencia, respiración superficial, pupilas contraídas, náuseas, vómitos, estreñimiento y falta de apetito. En los casos graves, esto puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria, que puede ser potencialmente mortal y muy rara vez mortal.

Los opioides pueden interactuar con medicamentos serotoninergicos como antidepresivos y analgésicos indicados en el manejo de la migraña, causando una grave reacción del SNC conocida como síndrome serotoninérgico.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: Los analgésicos opioides pueden disminuir la capacidad mental y/o física necesaria para realizar tareas potencialmente peligrosas (p. ej. conducir un coche o utilizar maquinas), especialmente al inicio del tratamiento, tras un aumento de la dosis, tras un cambio de formulación y/o al administrarlo conjuntamente con otros medicamentos. Se debe advertir a los pacientes que no conduzcan ni utilicen máquinas sí sienten somnolencia, mareo o alteraciones visuales mientras toman el medicamento, o hasta que se compruebe que la capacidad para realizar estas actividades no queda afectada.

Esto es aún más probable con la administración conjunta de alcohol y otros psicótropos.

En embarazo se deben extremar las precauciones, especialmente en la parte final del embarazo por los riesgos de depresión respiratoria del recién nacido.

Reacciones adversas: Los efectos no deseados más comúnmente reportados para la combinación clorhidrato de tramadol/diclofenaco fueron nausea, mareos y somnolencia, observados en más de 10 % de los pacientes.

Las frecuencias se definen como se indica a continuación: Muy común:

1/10 Común:

1/100, <1/10 No común:

1/1000, <1/100 Raro:

1/10 000, <1/1000 Muy raro:

<1/10 000

Desconocido: no se puede estimar a partir de los datos disponibles Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de gravedad.

Trastornos sanguíneos y del sistema linfático: Muy raros: dishematopoyesis (anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis), anemia hemolítica. Los primeros signos pueden ser fiebre, dolor de garganta, heridas superficiales en la boca, síntomas gripales, agotamiento severo, hemorragias nasales y hemorragia de la piel.

Trastornos cardiacos No comunes: palpitaciones, taquicardia. Estas reacciones adversas pueden ocurrir especialmente en pacientes que se encuentran físicamente estresados.

Raros: bradicardia Muy raros: disfunción cardiaca congestiva, infarto del miocardio. Los estudios clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, en particular en dosis elevadas (150 mg diarios) y el tratamiento de largo plazo pueden estar asociados con un riesgo ligeramente elevado de eventos trombóticos arteriales (e.j. infarto al miocardio o accidente cerebrovascular).

Trastornos de la visión:

Raros: visión borrosa, miosis, midriasis Muy raros: trastornos visuales (visión doble) Trastornos del oído y del laberinto: Muy raros: tinnitus, trastornos auditivos transitorios Trastornos gastrointestinales: Muy comunes: molestias gastrointestinales como nausea, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal, que en casos excepcionales puede causar anemia Comunes: estreñimiento, boca seca, dolor abdominal, dispepsia, flatulencias, calambres abdominales, úlceras gastrointestinales (posiblemente con hemorragia y perforación) No comunes: arcadas, malestar gastrointestinal (una sensación de presión en el estómago, distención abdominal), hematemesis, melena o diarrea con sangrado.

Muy raros: estomatitis, glositis, lesiones esofágicas, molestias en el abdomen inferior (e.j. colitis hemorrágica o colitis ulcerativa exacerbada/ enfermedad de Crohn), pancreatitis, estenosis intestinal diafragmática Se le pide al paciente que suspenda el medicamento en caso de que se presente dolor abdominal superior grave, melena o hematemesis y consultar a un médico inmediatamente.

Se indicó a los pacientes que suspendieran el medicamento en caso de que se presentara dolor abdominal superior severo, melena o hematemesis y que acudieran con el médico inmediatamente.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Comunes: fatiga No comunes: edema particularmente en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal Trastornos hepato-biliares Comunes: transaminasas elevadas No comunes: daño hepático en particular con tratamiento a largo plazo, hepatitis aguda con o sin ictericia Muy raros: hepatitis fulminante

Infecciones e infestaciones: Muy raros: Ha habido reportes de un deterioro en la inflamación relacionada con la infección (e.j. desarrollo de fascitis necrotizante) en relación temporal con la administración sistémica de AINEs (como diclofenaco sódico). Esto posiblemente está relacionado con el mecanismo de acción de los AINEs. Reportes de meningitis aséptica (especialmente en pacientes con trastornos autoinmunes existentes, como lupus sistémico eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo) con síntomas como rigidez del cuello, dolor de cabeza, nausea, vómito, fiebre o desorientación.

Investigaciones Muy raros: bajos niveles de hemoglobina.

Trastornos del sistema inmunológico: Raros: reacciones hipersensibilidad. Puede presentarse en la forma de edema facial, inflamación de la lengua y laringe interna con constricción del tracto respiratorio (edema angioneurótico), disnea, broncoespasmo, jadeo, taquicardia, hipotensión que culmina en shock inminente, anafilaxia. En el caso de uno de estos síntomas, que puede presentarse incluso cuando la preparación se usa por primera vez, tramadol clorhidrato/diclofenco sódico se deberá descontinuar y será necesario tratamiento médico inmediato.

Metabolismo y trastornos nutricionales: Comunes: pérdida del apetito Raros: cambios en el apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Raros: debilidad motora

Trastornos del sistema nervioso:

Muy comunes: mareos Comunes: cefalea, somnolencia, agitación, irritabilidad Raros: trastornos del habla, parestesia, temblores, convulsiones, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope. Las convulsiones ocurrieron principalmente después de la administración de dosis elevadas de tramadol o después del tratamiento concomitante con medicamentos que pueden disminuir el umbral convulsivo.

Muy raros: desorientación, espasmos musculares, temblores Desconocidos: trastornos del habla Trastornos psiquiátricos: Raros: alucinaciones, confusión, trastornos del sueño, delirio, ansiedad y pesadillas. Las reacciones psíquicas adversas pueden ocurrir después de la administración de tramadol las cuales varían individualmente en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y duración del tratamiento). Estas incluyen cambios en el estado de ánimo (usualmente ánimo eufórico, ocasionalmente disforia), cambios en las actividades (usualmente supresión, ocasionalmente incremento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (e.j. comportamiento respecto a la toma de decisiones, trastornos de la percepción). Puede presentarse dependencia a los fármacos. Pueden ocurrir síntomas de síndrome de abstinencia, similares a los que se presentan en la abstinencia de opiáceos, como por ejemplo: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hiperquinesia, temblores y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que han sido muy raramente observados con la descontinuación de tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad severa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del SNC (i.e. confusión, delirios, despersonalización, desrealización, paranoia).

Muy raros: depresión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales: Raros: depresión respiratoria, disnea Si las dosis recomendadas son excedidas considerablemente y se administran de forma concomitante otras sustancias depresoras del sistema nerviosos central, puede ocurrir depresión respiratoria.

Se ha reportado empeoramiento del asma para tramadol.

Muy raros: neumonitis Trastornos del sistema renal y urinario No comunes: retención de fluidos Raros: trastornos de la micción (disuria y retención urinaria) Muy raros: daño del tejido renal (nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal) que puede estar acompañado por insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o hematuria; síndrome nefrótico Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Comunes: sudoración, prurito, sarpullido No comunes: alopecia, urticaria

Muy raros: eczema, eritema, fotosensibilidad, púrpura (también llamada purpura alérgica) y reacciones cutáneas bullosas como síndrome de StevensJohnson y necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell).

Trastornos vasculares: No comunes: regulación cardiovascular (hipotensión postural o colapso cardiovascular).

Muy raros: Hipertensión Interacciones:

TRAMADOL + DICLOFENACO no deberá combinarse con inhibidores de la MAO.

En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días previos al uso del opioide petidina, han sido observadas interacciones en el sistema nervioso central que ponen en riesgo la vida, en la función respiratoria y cardiovascular.
No se pueden descartar las mismas interacciones con los inhibidores de la MAO durante el tratamiento con TRAMADOL + DICLOFENACO
La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO con otros medicamentos depresores del SNC incluyendo al alcohol puede potenciar los efectos en el SNC.
Tramadol puede inducir convulsiones e incrementar el potencial para que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que disminuyen el umbral convulsivo causen convulsiones.
El uso terapéutico concomitante de tramadol y medicamentos serotoninérgicos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina-norepinefrina (IRSNs, los inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina pueden ocasionar toxicidad por serotonina
El síndrome serotoninérgico es probable cuando se observa cualquiera de los signos siguientes:
Clonus espontáneos
Clonus inducible u ocular con agitación o diaforesis
Temblor e hiperreflexia - Hipertonia y temperatura corporal >38ºC y clonus ocular o clonus inducible.

El retiro de los medicamentos serotoninérgicos generalmente provoca una rápida mejoría.

El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

Los resultados de los estudios farmacocinéticos han demostrado hasta ahora que con la administración previa o concomitante de cimetidina (inhibidor enzimático) no es probable que ocurran interacciones clínicamente relevantes con tramadol.

La administración previa o simultánea de carbamazepina (inductor enzimático) pueden reducir el efecto analgésico y acortar la duración de la acción.

Otras sustancias activas que se sabe que inhiben el CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación), probablemente también el metabolismo del metabolito O-desmetilado activo. La importancia clínica de dicha interacción no ha sido estudiada.
En un número limitado de estudios, la aplicación preo postoperatoria del antiemético 5- HT3 antagonista ondansetrón aumentó la necesidad de tramadol en pacientes con dolor postoperatorio.
Se debe tener cuidado durante el tratamiento concomitante con TRAMADOL + DICLOFENACO y derivados de coumarina (e.j. warfarina) debido a reportes de aumento de INR con sangrado importante y equimosis en algunos pacientes tratados con tramadol.

También los AINE, incluyendo diclofenaco, pueden intensificar los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina.

La administración concomitante de diferentes AINE puede incrementar el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinal debido al efecto sinérgico, Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y otros AINE.
La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y digoxina o litio puede incrementar la concentración de estos medicamentos en la sangre.
Se deberá verificar los niveles séricos de litio. Se recomiendan las revisiones de digoxina sérica.
Fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el diclofenaco pueden atenuar el efecto de diuréticos y medicamentos antihipertensivos.
En pacientes con disfunción renal (e.j. pacientes deshidratados o pacientes en edad avanzada con disfunción renal) la administración concomitante de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (IECA) o un antagonista de la angiotensina-II con un medicamento que inhibe la ciclooxigenasa puede deteriorar posteriormente la función renal con la posibilidad de provocar una insuficiencia renal aguda, que generalmente es reversible; por lo tanto, una combinación como ésta sólo debe utilizarse con precaución, particularmente en pacientes en edad avanzada.
Se debe solicitar a los pacientes tomar cantidades adecuadas de fluidos y se debe considerar hacer verificaciones regulares de los valores renales después del inicio de la terapia de combinación.

La administración concomitante de TRAMADOL + DICLOFENACO y de diuréticos ahorradores de potasio puede inducir hipercalemia, por lo tanto, con tratamiento concomitante se deben monitorear los niveles de potasio.

Glucocorticoides: Incremento en el riesgo de úlceras o hemorragia gastrointestinal.
Inhibidores de agregación trombocitaria como el ácido acetilsalicílico y (ISRS): Incremento en el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
La administración de TRAMADOL + DICLOFENACO dentro del lapso de 24 horas antes o después de metotrexato puede incrementarse.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posologia:

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual del paciente.

Generalmente, debe seleccionarse la dosis efectiva más baja para la analgesia. En adultos y jóvenes mayores de 16 años de edad, la dosis total de diclofenaco no debe exceder los 200 mg/día, resultando para la combinación de dosis fija en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/día. A menos que se prescriba de otra manera Tramadol+Diclofenaco debe ser administrado de la siguiente manera:

Adultos y adolescentes mayores de 16 años: Tramadol+Diclofenaco 25 mg/25 mg, cápsulas: Un comprimido (25 mg clorhidrato de tramadol, 25 mg diclofenaco sódico) cada ocho horas (corresponde a 75 mg clorhidrato de tramadol, 75 mg diclofenaco sódico diariamente). Esta dosis puede aumentarse a una capsula (25 mg clorhidrato de tramadol, 25 mg diclofenaco sódico) cada seis horas (100 mg clorhidrato de tramadol, 100 mg diclofenaco sódico diariamente). El intervalo entre dos dosis únicas debe ser por lo menos de 6 horas. La combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico no deberá ser administrada bajo ninguna circunstancia por más tiempo del absolutamente necesario. Si es necesario el tratamiento a largo plazo del dolor con tramadol/diclofenaco en vista de la naturaleza y severidad de la enfermedad, entonces se deberá llevar a cabo un monitoreo cuidadoso y regular (si es necesario, con interrupciones en el tratamiento) para establecer si es necesario ampliar, y en qué grado, un tratamiento adicional.

Niños: No se ha establecido el uso de la combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico en niños menores de 16 años. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento en esta población.

Pacientes geriátricos: Generalmente no es necesario un ajuste de dosis en pacientes de hasta 75 años de edad sin disfunción renal y/o hepática manifiesta clínicamente. La eliminación del tramadol se puede prolongar en pacientes mayores de 75 años de edad. Por lo tanto, si resulta necesario, el intervalo de dosificación se ampliará de acuerdo con las necesidades del paciente.

Tramadol+Diclofenaco deberá utilizarse con precaución en aquellos pacientes que generalmente son propensos a padecer reacciones adversas a los fármacos antiinflamatorios no esteroideos. En particular, se recomienda utilizar la dosis efectiva más baja en pacientes de edad avanzada, o aquellos con bajo peso corporal; el paciente deberá ser monitoreado para supervisar si se presenta sangrado GI durante la terapia. Insuficiencia renal/diálisis e insuficiencia hepática: En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática la eliminación del tramadol puede ser más lenta. En estos pacientes, la prolongación de los intervalos de dosificación debe ser considerada con precaución de acuerdo con los requerimientos del paciente. Para pacientes con disfunción renal y/o hepática severa, no se recomienda el uso de la combinación de dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico.

Método de Administración:

Las cápsulas no deberán partirse o masticarse. Deberán deglutirse enteras, con una cantidad suficiente de líquido y sin estar en ayunas. En caso de padecer de estómago sensible, se recomienda tomar la tableta junto con algún alimento.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica (solicitan Cápsulas de liberación inmediata + cápsulas con recubrimiento entérico)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5.6. RYTMONORM SR

Expediente: 20163164 Radicado: 20191090851 Fecha: 16/05/2019 Interesado: Laboratorios Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición:

Cada cápsula contiene 225 mg de Clorhidrato de Propafenona
Cada cápsula contiene 325 mg de Clorhidrato de Propafenona
Cada cápsula contiene 425 mg de Clorhidrato de Propafenona

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación sostenida

Indicaciones:

Rytmonorm SR (cápsulas de clorhidrato de propafenona de liberación prolongada o sostenida) es un antiarrítmico indicado para prolongar el tiempo de recurrencia de la fibrilación auricular sintomática (FA) en pacientes con FA episódica (probablemente paroxística o persistente) que no tienen una enfermedad cardíaca estructural.
Tratamiento y profilaxis de todas las formas de extrasístoles ventriculares y supraventriculares, taquicardias y taquiarrí-tmias ventriculares y supraventriculares.
Síndrome de Wolf-Parkinson-White

Contraindicaciones:

Las cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona están contraindicadas en las siguientes circunstancias:

Insuficiencia cardiaca
Shock cardiogénico
Trastornos sinoauriculares, atrioventriculares e intraventriculares de la generación o conducción de impulsos (p. Ej., Síndrome del nódulo sinusal enfermo, bloqueo AV) en ausencia de un marcapasos artificial.
Síndrome de Brugada conocido.
Bradicardia.
Hipotensión marcada.
Trastornos broncospásticos o Enfermedad pulmonar obstructiva grave.
Marcado desequilibrio electrolítico.

Precauciones y advertencias:

En el Ensayo de supresión de arritmias cardíacas, (CAST), del Instituto Nacional Americano del Corazón, los Pulmones y la Sangre, un ensayo a largo plazo, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego en pacientes con arritmias ventriculares asintomáticas no mortales que tuvieron un infarto de miocardio más de 6 días, pero menos de 2 años antes, se observó un aumento de la tasa de muerte o una reversión del paro cardíaco (7,7%; 56/730) en pacientes tratados con encainida o flecainida (antiarrítmicos de clase IC) en comparación con la observada en pacientes asignados a placebo ( 3,0%; 22/725). La duración promedio del tratamiento con encainida o flecainida en este ensayo fue de 10 meses. La aplicabilidad de los resultados de CAST a otras poblaciones (p. Ej., Personas sin infarto de miocardio reciente) u otros fármacos antiarrítmicos de ésta clase (IC) es incierta, pero en la actualidad, es prudente considerar que cualquier antiarrítmico IC tenga un riesgo proarrítmico significativo en pacientes con cardiopatía estructural. Debido a la falta de evidencia que estos fármacos mejoren la supervivencia, los agentes antiarrítmicos generalmente deben evitarse en pacientes con arritmias ventriculares que no ponen en peligro la vida, incluso si los pacientes experimentan síntomas o signos desagradables, pero no potencialmente mortales.

La combinación de la inhibición del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y la deficiencia del citocromo P450 2D6 (CYP2D6) o la inhibición del CYP2D6 con la administración simultánea de propafenona puede aumentar significativamente la concentración de propafenona y, por lo tanto, aumentar el riesgo de proarritmia y otros eventos adversos. Por lo tanto, evite el uso simultáneo de las cápsulas de clorhidrato de propafenona (SR) con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4.

La propafenona se metaboliza por las isoenzimas CYP2D6, CYP3A4 y CYP1A2.

Aproximadamente el 6% de los caucásicos en la población de los Estados Unidos son naturalmente deficientes en la actividad de CYP2D6 y otros grupos demográficos son deficientes en cierta medida. Se puede esperar que los fármacos que inhiben estas vías de CYP (como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina para CYP2D6; ketoconazol, eritromicina, saquinavir y jugo de pomelo para CYP3A4, y amiodarona y humo de tabaco para CYP1A2) provoquen un aumento en los niveles plasmáticos.

El aumento de la exposición a la propafenona puede provocar arritmias cardíacas y una actividad de bloqueo betaadrenérgico exagerada. Debido a su metabolismo, la combinación de la inhibición de CYP3A4 y la deficiencia de CYP2D6 o la inhibición de CYP2D6 en usuarios de propafenona es potencialmente peligrosa. Por lo tanto, evite el uso simultáneo de las cápsulas de clorhidrato de propafenona (SR) con un inhibidor de CYP2D6 y un inhibidor de CYP3A4.

El uso de cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona junto con otros medicamentos que prolongan el intervalo QT no se ha estudiado de forma exhaustiva. Dichos fármacos pueden incluir: muchos antiarrítmicos, algunas fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos y macrólidos orales. Retire los agentes antiarrítmicos de clase IA y III durante al menos 5 vidas medias antes de la dosificación con cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona. Evite el uso de propafenona con agentes antiarrítmicos de Clase IA y III (incluyendo quinidina y amiodarona). Solo hay experiencia limitada con el uso concomitante de antiarrítmicos de clase IB o IC.

La propafenona ejerce una actividad inotrópica negativa en el miocardio, así como efectos de bloqueo beta y puede provocar una insuficiencia cardíaca manifiesta. En el ensayo de EE.

UU. (RAFT) en pacientes con FA sintomática, se informó insuficiencia cardíaca en 4 (1,0%) pacientes que recibieron cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona (todas las dosis) en comparación con 1 (0,8%) pacientes que recibieron placebo.

Los efectos proarrítmicos ocurren con mayor probabilidad cuando se administra propafenona a pacientes con insuficiencia cardíaca (NYHA III y IV) o isquemia miocárdica grave.

En la experiencia de ensayos clínicos con liberación inmediata de clorhidrato de propafenona, se notificó insuficiencia cardíaca congestiva nueva o empeorada en el 3,7% de los pacientes con arritmia ventricular. Estos eventos fueron más probables en sujetos con insuficiencia cardíaca preexistente y enfermedad arterial coronaria. El inicio de la insuficiencia cardíaca de novo atribuible a la propafenona se desarrolló en menos del 0,2% de los pacientes con arritmia ventricular y en el 1,9% de los pacientes con FA paroxística o TPSV.

La propafenona retarda la conducción atrioventricular y también puede causar un bloqueo AV de primer grado relacionado con la dosis. La prolongación del intervalo PR promedio y los aumentos en la duración del QRS también están relacionados con la dosis. No le dé propafenona a pacientes con defectos de conducción atrioventricular e intraventricular en ausencia de un marcapasos.

En un ensayo de EE. UU. (RAFT) en 523 pacientes con antecedentes de FA sintomática tratados con cápsulas de liberación extendida o sostenida (SR) de propafenona clorhidrato, se informó bradicardia sinusal (frecuencia inferior a 50 latidos/min) con la misma frecuencia con clorhidrato de propafenona extendido cápsulas de liberación (SR) y placebo.

La propafenona puede alterar los umbrales de estimulación y detección de los marcapasos y desfibriladores implantados. Durante y después de la terapia, supervise y reprograme estos dispositivos de acuerdo con esto.

Se ha notificado agranulocitosis en pacientes que reciben propafenona. En general, la agranulocitosis se produjo dentro de los primeros 2 meses de tratamiento con propafenona, y al suspender el tratamiento, el recuento de blancos generalmente se normalizó a los 14 días.

La fiebre inexplicable o la disminución en el recuento de glóbulos blancos, particularmente durante los primeros 3 meses de tratamiento, justifican la consideración de una posible agranulocitosis o granulocitopenia. Indique a los pacientes que notifiquen de inmediato cualquier signo de infección, como fiebre, dolor de garganta o escalofríos.

La propafenona es altamente metabolizada por el hígado. La disfunción hepática grave aumenta la biodisponibilidad de la propafenona a aproximadamente el 70%, en comparación con el 3% al 40% en pacientes con función hepática normal cuando se les administran tabletas de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona. En 8 pacientes con enfermedad hepática de moderada a grave que recibieron comprimidos de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona, la vida media media fue de aproximadamente 9 horas. Ningún ensayo ha comparado la biodisponibilidad de propafenona a partir de las cápsulas de liberación prolongada (SR) del clorhidrato de propafenona en pacientes con función hepática normal y alterada. El aumento de la biodisponibilidad de la propafenona en estos pacientes puede resultar en una acumulación excesiva. Vigilar cuidadosamente a los pacientes con insuficiencia hepática para detectar efectos farmacológicos excesivos.

Aproximadamente el 50% de los metabolitos de propafenona se excretan en la orina después de la administración de tabletas de liberación inmediata de clorhidrato de propafenona. No se han realizado ensayos para evaluar el porcentaje de metabolitos eliminados en la orina después de la administración de cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona.

Se ha reportado exacerbación de la miastenia grave durante el tratamiento con propafenona.

Se han reportado títulos de ANA positivos en pacientes que reciben propafenona. Han sido reversibles al cesar el tratamiento y pueden desaparecer incluso en caso de continuar con la terapia con propafenona. Estos hallazgos de laboratorio generalmente no se asociaron con síntomas clínicos, pero hay un caso publicado de lupus eritematoso inducido por fármacos (recambio positivo); se resolvió por completo al interrumpir la terapia. Evalúe cuidadosamente a los pacientes que desarrollan una prueba de ANA anormal y si se detecta una elevación persistente o que empeora de los títulos de ANA, considere la posibilidad de interrumpir el tratamiento.

Reacciones adversas:

Experiencia en ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a las cápsulas de liberación prolongada (SR) de propafenona 225 mg dos veces al día en 126 pacientes, a las cápsulas de liberación prolongada (SR) de propafenona 325 mg dos veces al día en 135 pacientes, a la liberación prolongada de clorhidrato de propafenona (SR ) cápsulas 425 mg dos veces al día en 136 pacientes, y placebo en 126 pacientes por hasta 39 semanas (media: 20 semanas) en un ensayo controlado con placebo (RAFT) realizado en los EE. UU. Los eventos adversos informados con mayor frecuencia con propafenona (mayor más del 5% y mayor que el placebo) excluyendo aquellos que no están razonablemente asociados con el uso del medicamento o porque se asociaron con la afección que se estaba tratando, fueron mareos, palpitaciones, dolor en el pecho, disnea, alteración del gusto, náuseas, fatiga, ansiedad, estreñimiento, infección del tracto respiratorio superior, edema e influenza. La frecuencia de interrupción debido a eventos adversos fue del 17%, y la tasa fue más alta durante los primeros 14 días de tratamiento.

Eventos adversos relacionados con el corazón que ocurren en más del 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento RAFT propafenona SR y más comunes con propafenona que con placebo, excluyendo aquellos que son comunes en la población y aquellos que no están plausiblemente relacionados con el fármaco La terapia incluyó lo siguiente: angina de pecho, aleteo auricular, bloqueo AV de primer grado, bradicardia, insuficiencia cardíaca congestiva, soplo cardíaco, edema, disnea, estertores, sibilancias y un nivel de fármaco cardioactivo superior al terapéutico.

La propafenona prolonga los intervalos de PR y QRS en pacientes con arritmias auriculares y ventriculares. La prolongación del intervalo QRS dificulta la interpretación del efecto de la propafenona en el intervalo QT.

Eventos adversos no relacionados con el corazón que ocurren en más del 2% de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento RAFT propafenona SR y más comunes con propafenona que con placebo, excluyendo aquellos que son comunes en la población y aquellos que no están plausiblemente relacionados con La farmacoterapia incluyó lo siguiente: visión borrosa, estreñimiento, diarrea, boca seca, flatulencia, náuseas, vómitos, fatiga, debilidad, infección del tracto respiratorio superior, aumento de fosfatasa alcalina en la sangre, hematuria, debilidad muscular, mareos (excluyendo vértigo), dolor de cabeza, Alteración del gusto, temblor, somnolencia, ansiedad, depresión, equimosis.

No se observaron diferencias clínicamente importantes en la incidencia de reacciones adversas por edad o género. Se reclutaron muy pocos pacientes no caucásicos para evaluar los eventos adversos según la raza.

Los eventos adversos que ocurren en el 2% o más de los pacientes en cualquiera de los grupos de tratamiento con ERAFT propafenona SR y que no se mencionaron anteriormente incluyen lo siguiente: bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha, trastornos de la conducción, bradicardia sinusal e hipotensión.

Otros eventos adversos informados con ensayos clínicos de propafenona que no se han incluido en ninguna otra parte de la información de prescripción incluyen los siguientes eventos adversos por sistema corporal y término preferido.

Sistema sanguíneo y linfático: Anemia, linfadenopatía, trastorno del bazo, trombocitopenia.

Cardíaco: Angina inestable, hipertrofia auricular, paro cardíaco, enfermedad arterial coronaria, extrasístoles, infarto de miocardio, arritmia nodal, palpitaciones, pericarditis, bloqueo sinoauricular, paro sinusal, arritmia sinusal, extrasístoles supraventriculares, extrasístoles ventriculares, hipertrofia ventricular.

Oido y laberinto: Discapacidad auditiva, acúfenos, vértigo.

Ojo:

Hemorragia ocular, inflamación ocular, ptosis del párpado, miosis, trastorno de la retina, disminución de la agudeza visual.

Gastrointestinal: Distensión abdominal, dolor abdominal, duodenitis, dispepsia, disfagia, eructosis, gastritis, enfermedad por reflujo gastroesofágico, sangrado gingival, glositis, glosodinia, dolor en las encías, halitosis, obstrucción intestinal, melena, úlcera en la boca, pancreatitis, úlcera rectal, sangrado rectal, dolor de garganta .

Desordenes generales: Dolor en el pecho, sensación de calor, hemorragia, malestar, dolor, pirexia.

Hepatobiliar: Hepatomegalia: Hallasgoz ocacionales reportados si relación de causalidad: Sonidos cardíacos anormales, pulso anormal, soplo carotídeo, disminución del cloruro sanguíneo, disminución de la presión arterial, disminución del sodio en la sangre, disminución de la hemoglobina, disminución del recuento de neutrófilos, disminución del recuento de plaquetas, disminución del nivel de protrombina, disminución del recuento de glóbulos rojos, disminución del peso, presencia de glucosuria, aumento alanina aminotransferasa, aumento de aspartato aminotransferasa, aumento de la bilirrubina en la sangre, aumento del colesterol en la sangre, aumento de la creatinina en la sangre, aumento de la glucemia, aumento de la lactato deshidrogenasa en la sangre, aumento de la presión arterial, aumento de la prolactina en la sangre.

Interacciones:

Inhibidores de CYP2D6 y CYP3A4: Se espera que los fármacos que inhiben CYP2D6 (como desipramina, paroxetina, ritonavir, sertralina) y CYP3A4 (como ketoconazol, ritonavir, saquinavir, eritromicina, jugo de toronja) causen un aumento en los niveles plasmáticos de propafenona. La combinación de la inhibición de CYP3A4 y la deficiencia de CYP2D6 o la inhibición de CYP2D6 con la administración de propafenona puede aumentar el riesgo de reacciones adversas, incluida la proarritmia. Por lo tanto, debe evitarse el uso simultáneo de las cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona tanto con un inhibidor de CYP2D6 como con un inhibidor de CYP3A4.

Amiodarona: La administración concomitante de propafenona y amiodarona puede afectar la conducción y la repolarización y no se recomienda.

Cimetidina: La administración concomitante de comprimidos de liberación inmediata de propafenona y cimetidina en 12 sujetos sanos produjo un aumento del 20% en las concentraciones plasmáticas de propafenona en estado de equilibrio.

Fluoxetina: La administración concomitante de propafenona y fluoxetina en metabolizadores extensos aumentó la Cmax y el AUC de S-propafenona en un 39% y 50%, respectivamente, y la Cmax y el AUC de R-propafenona en un 71% y 50%, respectivamente.

Quinidina: Las bajas dosis de quinidina inhiben completamente la vía metabólica de la hidroxilación del CYP2D6, lo que hace que todos los pacientes, en efecto, metabolicen lentamente la propafenona. La administración concomitante de quinidina (50 mg 3 veces al día) con 150 mg de propafenona de liberación inmediata 3 veces al día redujo el aclaramiento de propafenona en un 60% en los metabolizadores rápidos, lo que los convierte en metabolizadores lentos. Las concentraciones plasmáticas en estado estacionario aumentaron más de 2 veces para la propafenona y disminuyeron 50% para la 5-OH-propafenona. Una dosis de 100 mg de quinidina aumentó 3 veces las concentraciones de propafenona en el estado de equilibrio. Evite el uso concomitante de propafenona y quinidina.

Rifampicina: La administración concomitante de rifampicina y propafenona en metabolizadores rápidos disminuyó las concentraciones plasmáticas de propafenona en un 67%, con una disminución correspondiente de 5-OH-propafenona en un 65%. Las concentraciones de norpropafenona aumentaron en un 30%. En los metabolizadores lentos, hubo una disminución del 50% en las concentraciones plasmáticas de propafenona y un aumento en el AUC y la Cmax de norpropafenona en un 74% y 20%, respectivamente. La excreción urinaria de propafenona y sus metabolitos disminuyó significativamente. Se observaron resultados similares en pacientes ancianos: tanto el AUC como la Cmax de propafenona disminuyeron en un 84%, con una disminución correspondiente en el AUC y la Cmax de 5-OH-propafenona en un 69% y 57%, respectivamente.

Digoxina: El uso concomitante de propafenona y digoxina aumentó la exposición sérica de digoxina (AUC) en estado estable en pacientes en un 60% a 270% y disminuyó el aclaramiento de digoxina en un 31% a 67%. Entonces se recomienda controlar los niveles de digoxina en plasma de los pacientes que reciben propafenona y ajustar la dosis de digoxina según sea necesario.

Warfarina: La administración concomitante de propafenona y warfarina aumentó las concentraciones plasmáticas de warfarina en estado estable en un 39% en voluntarios sanos y prolongó el tiempo de protrombina (PT) en pacientes que tomaban warfarina. Ajustar la dosis de warfarina según sea necesario mediante el monitoreo de INR.

Orlistat: Orlistat puede limitar la fracción de propafenona disponible para absorción. En los informes posteriores a la comercialización, el cese abrupto de orlistat en pacientes estabilizados con propafenona ha dado lugar a eventos adversos graves, como convulsiones, bloqueo auriculoventricular y fallo circulatorio agudo.

Beta-Antagonistas: El uso concomitante de propafenona y propranolol en sujetos sanos aumentó las concentraciones plasmáticas de propranolol en estado estable en un 113%. En 4 pacientes, la administración de metoprolol con propafenona aumentó las concentraciones plasmáticas de metoprolol en estado estable en un 100% a un 400%. La farmacocinética de propafenona no se vio afectada por la administración conjunta de propanolol o metoprolol. En los ensayos clínicos que utilizaron comprimidos de liberación inmediata de propafenona, los pacientes que recibieron betabloqueadores simultáneamente no experimentaron un aumento en la incidencia de efectos secundarios.

Lidocaína: No se han observado efectos significativos en la farmacocinética de propafenona o lidocaína después de su uso concomitante en pacientes. Sin embargo, se ha informado que el uso concomitante de propafenona y lidocaína aumenta los riesgos de los efectos secundarios de la lidocaína en el sistema nervioso central.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis de las cápsulas de liberación prolongada o sostenida (SR) de clorhidrato de propafenona debe valorarse individualmente en función de la respuesta y la tolerancia de paciente
Iniciar la terapia con 225 mg administrados cada 12 horas.
La dosis se puede aumentar a intervalos de 5 días como mínimo a 325 mg cada 12 horas y, si es necesario, a 425 mg cada 12 horas.
Considere reducir la dosis en pacientes con insuficiencia hepática, ensanchamiento significativo del complejo QRS o bloqueo AV de segundo o tercer grado.
Las cápsulas de liberación prolongada (SR) de clorhidrato de propafenona pueden tomarse con o sin alimentos. No triture ni divida el contenido de la cápsula.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica (Cápsula)
Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5.7. VASTAREL® LP 40 MG, CAPSULA DE LIBERACION PROLONGADA VASTAREL® LP 80 MG, CAPSULA DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 20124610 Radicado: 2017035264 / 2017190036 / 20181136486 / 20181181278 / 20191077389 / 20191088398 Fecha: 13/05/2019

Interesado: Les Laboratories Servier

Composición:

Cada cápsula contiene 40 mg de Trimetazidina Diclorhidrato
Cada cápsula contiene 80 mg de Trimetazidina Diclorhidrato

Forma farmacéutica: Cápsula de liberación prolongada

Indicaciones: Antianginoso

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Enfermedad de Parkinson, síntomas parkinsonianos, temblores, síndrome de piernas inquietas, y otros trastornos del movimiento relacionados,
Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min).

Precauciones y advertencias:

Este medicamento no es un tratamiento curativo para las crisis de angina de pecho, tampoco está indicado como tratamiento inicial de la angina inestable o del infarto de miocardio. No debe ser utilizado en la fase prehospitalaria ni durante los primeros días de hospitalización.

En caso de una crisis de angina de pecho, debe reevaluarse la coronariopatía y considerarse la adaptación del tratamiento (tratamiento farmacológico y posible revascularización).

Trimetazidina puede causar o empeorar los síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), que se deben investigar regularmente, especialmente en pacientes de edad avanzada. En casos dudosos, los pacientes deben ser remitidos a un neurólogo para que realice las investigaciones pertinentes.

La aparición de alteraciones del movimiento tales como síntomas parkinsonianos, síndrome de piernas inquietas, temblores, inestabilidad de la marcha, deben llevar a la retirada definitiva de trimetazidina.

Estos casos tienen una baja incidencia y son normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. La mayoría de los pacientes se recuperaron en un plazo de 4 meses tras la retirada de la trimetazidina. Si los síntomas parkinsonianos persisten durante más de 4 meses tras la interrupción del tratamiento, se debe solicitar la opinión de un neurólogo.

Pueden producirse caídas, relacionadas con la inestabilidad de la marcha o la hipotensión, en particular en pacientes que estén tomando antihipertensivos.

Se debe tener precaución al prescribir trimetazidina a pacientes en los que se espera una mayor exposición:

Insuficiencia renal moderada
Pacientes de edad avanzada mayores de 75 años

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, hipoabsorción de glucosa o galactosa o déficit de sacarosaisomaltasa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados al menos como posiblemente relacionados con el tratamiento de trimetazidina se enumeran a continuación utilizando la siguiente convención de frecuencia: muy frecuentes ( 1/10); frecuentes ( 1/100 a < 1/10); poco frecuentes ( 1/1.000 a < 1/100); raras ( 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Grupo Sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareos, cefaleas
	Frecuencia no conocida	Síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), inestabilidad de la marcha, síndrome de piernas inquietas, otros trastornos del movimiento relacionados, normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento
	Frecuencia no conocida	Trastornos del sueño (insomnio, somnolencia)
Trastornos cardiacos	Raras	Palpitaciones, extrasístoles, taquicardia
Trastornos vasculares	Raras	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática que puede estar asociada con malestar, mareos o caídas, en particular en pacientes que toman antihipertensivos, rubefacción

Grupo Sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas y vómitos
	Frecuencia no conocida	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción, prurito, urticaria
	Frecuencia no conocida	Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Astenia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuencia no conocida	Agranulocitosis Trombocitopenia Púrpura trombocitopénica
Trastornos hepatobiliares	Frecuencia no conocida	Hepatitis

Interacciones: No se ha identificado ninguna interacción medicamentosa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis es una cápsula de 80 mg de trimetazidina una vez al día con el desayuno.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor exposición a trimetazidina debido a una disminución de la función renal relacionada con la edad. En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno. El ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de trimetazidina en niños menores de 18 años.

No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la resolución No. 2018052037 y alcance al radicado inicial, con radicado No. 20191088398, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 2017035264
Información para Prescribir allegada mediante radicado 2017035264

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5.8. NITYR COMPRIMIDOS 2MG NITYR COMPRIMIDOS 5MG NITYR COMPRIMIDOS 10MG

Expediente: 20138059 Radicado: 2017180907 / 20181187708 / 20191095175 Fecha: 21/05/2019 Interesado: Axon Pharma Colombia S.A.S

Composición:

Cada comprimido contiene 2 mg de Nitisinona
Cada comprimido contiene 5 mg de Nitisinona
Cada comprimido contiene 10 mg de Nitisinona

Forma farmacéutica: Comprimido Indicaciones: Nitisinona está indicada para el tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado, clínico, genético y paraclínico de tirosinemia tipo 1 (HT1) incluyendo al menos niveles de tirosina y succinil acetona. Este medicamento debe usarse junto con una dieta baja en proteínas, tirosina y fenilalanina.

Este producto debe ser prescrito y supervisado por un especialista en el manejo de pacientes con enfermedades metabólicas, y se debe realizar un seguimiento regular con revisiones periódicas de la evolución del paciente que permita establecer la calidad, eficacia y seguridad de la respuesta.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Las madres que reciben Nitisinona no deben amamantar.

Precauciones y advertencias:

Niveles plasmáticos elevados de tirosina, Síntomas oculares, Retraso del Desarrollo y Placas Hiperqueratócicas Nitisinona es un inhibidor de la 4-hidroxifenil-piruvato dioxigenasa, una enzima en la vía metabólica de la tirosina. Por lo tanto, el tratamiento con Nityr puede causar un aumento en los niveles plasmáticos de tirosina en pacientes con HT-1. Mientras tome Nityr mantenga en forma concomitante la reducción en la dieta de tirosina y fenilalanina. No ajuste la dosis de Nityr para disminuir la concentración plasmática de tirosina. Mantenga los niveles plasmáticos de tirosina bajo 500 micromol/L. La restricción inadecuada de la ingesta de tirosina y fenilalanina puede generar aumentos en los niveles plasmáticos de tirosina y niveles más altos de 500 micromol / L pueden generar lo siguiente:

En pacientes tratados con Nitisinona se han reportado síntomas y signos oculares incluyendo úlceras corneales, opacidades corneales, queratitis, conjuntivitis, dolor de ojo y fotofobia.

Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Nityr se debiera hacer un examen oftalmológico incluyendo el examen slit-lamp. Los pacientes que desarrollan fotofobia, dolor de ojo o signos de inflamación tales como enrojecimiento, hinchazón o ardor de ojos durante el tratamiento con Nityr debieran volver a examinarse con el examen slit-lamp y medir Inmediatamente las concentraciones plasmáticas de tirosina.

Grados variables de discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. En aquellos pacientes tratados con Nityr que muestran un cambio abrupto en el estado neurológico, realice una evaluación de laboratorio clínico que incluya la medición de los niveles plasmáticos de tirosina.
Placas hiperqueratósicas dolorosas en las plantas y las palmas.

En aquellos pacientes con HT-1 tratados Nityr y que están con restricciones dietéticas y que desarrollan niveles de tirosina plasmática elevados, evaluar la ingesta dietaría de tirosina y fenilalanina

Leucopenia y Trombocitopenia severa En estudios clínicos, los pacientes tratados con otra formulación oral de Nitisinona y restricción dietaria desarrollaron leucopenia transitoria (3%), trombocitopenia (3%) o ambos (1,5%). Un paciente que desarrolló leucopenia y trombocitopenia mejoró después de que la dosis de Nitisinona se redujo de 1 mg/kg a 0,5 mg/kg dos veces al día. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia. Monitorear los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos durante el tratamiento con Nityr.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más graves notificadas durante el tratamiento con Nitisinona fueron trombocitopenia, leucopenia, porfiria y molestias oculares/visuales asociadas con niveles elevados de tirosina. 14 pacientes experimentaron eventos oculares/visuales. La duración de los síntomas varió de 5 días a 2 años. 6 pacientes presentaron trombocitopenia, 3 de los cuales tenían recuentos de plaquetas 30.000/microL o menores. En 4 pacientes con trombocitopenia, los recuentos de plaquetas regresaron gradualmente a la normalidad (duración hasta 47 días) sin cambio en la dosis de nitisinona. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia Las reacciones adversas más graves notificadas durante el tratamiento con nitisinona fueron trombocitopenia, leucopenia, porfiria y afecciones oculares / visuales asociadas con niveles elevados de tirosina. Catorce pacientes experimentaron eventos oculares/visuales. La duración de los síntomas varió de 5 días a 2 años. 6 pacientes presentaron trombocitopenia, de los cuales 3 tuvieron recuentos de plaquetas 30.000/microL o menores. En 4 pacientes con trombocitopenia, los recuentos de plaquetas regresaron gradualmente a la normalidad (duración hasta 47 días) sin cambio en la dosis de Nitisinona. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia.

Los pacientes con HT-1 tienen un mayor riesgo de desarrollar crisis porfíricas, neoplasias hepáticas e insuficiencia hepática que requieren un trasplante hepático. Estas complicaciones de HT-1 se observaron en pacientes tratados con Nitisinona durante una mediana de 22 meses durante el ensayo clínico (trasplante hepático 13%, insuficiencia hepática 7%, neoplasias hepáticas malignas 5%, neoplasias hepáticas benignas 3%, porfiria 1%).

Las reacciones adversas notificadas en menos del 1% de los pacientes incluyeron muerte, convulsiones, tumor cerebral, encefalopatía, hiperquinesia, cianosis, dolor abdominal, diarrea, enantema, hemorragia gastrointestinal, melena, enzimas hepáticas elevadas, agrandamiento del hígado, hipoglicemia, septicemia y bronquitis.

Interacciones: Si Nityr es co-administrado con fármacos que son metabolizados por CYP2C9, puede ser necesario supervisión adicional debido a un potencial aumento de exposición sistémica de estas drogas. El riesgo es dependiente del sustrato 2C9 particular y su perfil de reacción adversa Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario:

La dosis de inicio recomendada de Nityr es 0,5 mg/kg oral 2 veces al día. Redondear hasta la dosis más cercana que pueda administrarse utilizando las dosis de los comprimidos disponibles.

Titular la dosis para cada paciente individualmente según necesidad basándose en la respuesta bioquímica y/o clínica.

Para pacientes, incluyendo pacientes pediátricos, que tengan dificultad para tragar los comprimidos intactos, Nityr puede ser desintegrada en agua y administrada usando una jeringa. Si los pacientes pueden tragar alimentos semi-sólidos, Nityr puede ser molido y mezclado con puré de manzana. La administración de Nityr con otros líquidos o alimentos no ha sido estudiada y no se recomienda.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición en contra de la Resolución No. 2019014723 con el fin de revocar el artículo tercero y cuerto de la resolución mencionada anteriormente, y en consecuencia:

Conceder la aprobación de los perfiles de disolución comparativos para optar a Bioexención por proporcionalidad de dosis para los productos NITYR COMPRIMIDOS 2 mg y NITYR COMPRIMIDOS 5 mg.
Inclusión en normas farmacológicas a Nitisinona 2 mg y Nitisinona 5 mg
Aprobar la información farmacológica contenida en el inserto e información para prescribir de los productos NITYR COMPRIMIDOS 2 mg, NITYR COMPRIMIDOS 5 mg y NITYR COMPRIMIDOS 10 mg.

Esto con el fin de continuar con la aprobación de la evaluación farmacologica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.6. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. TAPENTADOL 4MG/ML SOLUCION ORAL

Expediente: 20158294 Radicado: 20191023226 / 20191131387 Fecha: 11/07/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada mL de solución oral contiene 4 mg de Tapentadol

Forma farmacéutica: Solución oral

Indicaciones: Indicado para el manejo del dolor agudo y crónico de cualquier etiología, de intensidad moderada a severa.

Contraindicaciones:

En pacientes con hipersensibilidad a tapentadol o a cualquiera de los excipientes

En situaciones en las que las sustancias activas con actividad agonista de los receptores de opioides mu esté contraindicada; es decir, pacientes con depresión respiratoria significativa (en ámbitos no monitorizados o en la ausencia de equipo de reanimación), y en pacientes con asma bronquial o hipercapnia aguda o grave.
En cualquier paciente que tenga o que se sospeche que tenga íleo paralítico.
En pacientes con intoxicación aguda con alcohol. Hipnóticos, analgésicos de acción central, o sustancias activas psicotrópicas

Precauciones y advertencias:

Potencial de abuso y adicción/síndrome de dependencia. Tapentadol 4mg / ml solución oral tiene potencial de abuso y adicción. Esto se deberá considerar al prescribir o dispensar.

Tapentadol 4 mg/ml solución oral en situaciones en las que haya preocupación acerca del aumento en el riesgo del uso inadecuado, abuso, adicción, o por recreación. Todos los pacientes tratados con sustancias activas que tengan actividad agonista de los receptores de opioides mu deberán ser vigilados cuidadosamente para signos de abuso y adicción.

Depresión respiratoria A dosis elevadas o en pacientes sensibles al agonista de los receptores de opioides mu, Tapentadol 4mg/mlsolución oral puede producir depresión respiratoria relacionada a la dosis. Por lo tanto, Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá administrar con precaución en pacientes con funciones respiratorias deterioradas. Se deberán considerar analgésicos no agonistas de los receptores de opioides mu alternativos y Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá emplear solo bajo supervisión médica cuidadosa a la dosis más baja eficaz en tales pacientes. Si se presenta depresión respiratoria, esta se deberá tratar como cualquier depresión respiratoria inducida por agonistas de los receptores opioides mu.

Lesión craneal y aumento de la presión intracraneal Tapentadol 4mg/ml solución oral no se deberá utilizar en pacientes que puedan ser particularmente susceptibles a los efectos intracraneales de la retención de dióxido de carbono tales como aquellos con evidencia de aumento de la presión intracraneal, deterioro de la consciencia, o coma. Los analgésicos con actividad agonista de los receptores de opioides mu pueden enmascarar el curso clínico de los pacientes con lesión cerebral. Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá utilizar con precaución en pacientes con lesión cerebral y tumores cerebrales.

Convulsiones Tapentadol 4mg/ml solución oral no se ha evaluado de forma sistemática en pacientes con algún trastorno convulsivo, y dichos pacientes fueron excluidos de los ensayos clínicos. No obstante, como con otros analgésicos con actividad agonista de opioides mu Tapentadol 4mg/ml solución oral no se recomienda en pacientes con antecedentes de trastornos convulsivos o con cualquier padecimiento que ponga al paciente en riesgo de convulsiones. Daño renal Tapentadol 4mg/ml solución oral no se ha estudiado en ensayos de eficacia controlados en pacientes con daño renal grave; por lo tanto, no se recomienda el u so en esta población.

Daño hepático Los pacientes con daño hepático leve y moderado muestran un incremento de 2 y 4.5 veces en la exposición sistémica, respectivamente, en comparación con pacientes con función hepática normal. Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá utilizar con precaución en pacientes con daño hepático moderado especialmente tras el inicio del tratamiento.

Tapentadol 4mg/ml solución oral no se ha estudiado en pacientes con daño hepático grave y, por lo tanto, no se recomienda su uso en esta población. Uso en enfermedad pancreática y de los ductos biliares Las sustancias activas con actividad agonista de los receptores de opioides mu pueden provocar espasmo del esfínter de Oddi. Tapentadol 4mg/mlsolución oral se deberá utilizar con precaución en pacientes con enfermedad de los ductos biliares, incluida la pancreatitis aguda. Agonistas y antagonistas combinados de opioides Se deberá tener cuidado al combinar Tapentadol 4mg/mlsolución oral con agonistas y antagonistas de opioides mu combinados (como pentazocina y nalbufina) o agonistas parciales de opioides mu (como buprenorfina). En pacientes mantenidos con buprenorfina para el tratamiento de dependencia de opioides, se deberán considerar opciones alternativas de tratamiento (como, por ejemplo, suspensión temporal de buprenorfina), si se vuelve necesaria la administración de los agonistas completos mu (como tapentadol) en los casos de dolor agudo. Con el uso combinado con buprenorfina, se han reportado requerimientos de dosis más altas de los agonistas completos de receptores mu y se requiere de la supervisión estrecha de eventos adversos tales como la depresión respiratoria en tales circunstancias.

No debe usarse durante la lactancia.

No se recomienda tomar tapentadol durante e inmediatamente antes del parto y del alumbramiento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas medicamentosas que presentaron los pacientes en los ensayos controlados de placebo con Tapentadol 4mg/ml solución oral fueron predominante de intensidad leve y moderada. Las reacciones adversas medicamentosas más frecuentes fueron en el sistema gastrointestinal y en el sistema nervioso central (náusea, vómito, somnolencia, mareo y cefalea).

La tabla siguiente enlista las reacciones adversas medicamentosas que se identificaron con los ensayos clínicos realizados con otra formulación de liberación intermedia de tapentadol comprimidos con recubrimiento de película) y del ámbito de comercialización posterior al registro. Se enlistan por clase y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy comunes (<1/10); comunes (<1/100 a < 1/10); poco comunes (<1/1,000 a < 1/100); raras (<1/10,000 a < 1/1,000); muy raras (< 1/10,000), se desconoce (no se puede estimar con los datos disponibles).

Clase de sistemas y órganos	Frecuencia	—	—	—
	Muy común	Común	Poco común	Raro
Trastornos del sistema inmune				Hipersensibilida d al medicamento *
Trastornos metabólicos y de la nutrición		Pérdida del apetito
Trastornos psiquiátricos		Ansiedad, estado de confusión, alucinaciones, trastornos del sueño, y sueños anormales	Estado de ánimo deprimido, desorientación , agitación, nerviosismo, inquietud, y estado de ánimo eufórico	Pensamiento anormal
Trastornos del sistema nervioso	Mareo, somnolencia , y cefalea	Temblores	Alteración de la atención, deterioro de la memoria, presíncope, sedación, ataxia, disartria, hipoestesia, parestesia, y contracciones musculares involuntarias	Convulsión, nivel deprimido de la consciencia, y coordinación anormal
Trastornos oculares			Trastornos visuales
Trastornos cardiacos			Hipertensión y palpitaciones	Hipotensión

Trastornos vasculares	—	Rubefacción	Hipotensión	—
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino			Depresión respiratoria, disminución en la saturación de oxígeno, y disnea
Trastornos gastrointestinales	Náusea y vómito	Estreñimiento , diarrea, dispepsia, y xerostomía	Molestia abdominal	Deterioro en el vaciamiento gástrico
Trastornos cutáneos y del tejido subcutáneo		Prurito, hiperhidrosis, y exantema	Urticaria
Trastornos musculoesquelético s y del tejido conjuntivo		Espasmos musculares	Sensacion de pesadez
Trastornos renales y urinarios			Disuria y polaquiuria
Trastornos generales y molestias en el sitio de administración		Astenia, fatiga, sensación de cambio de temperatura corporal	Síndrome de abstinencia del medicamento, edema, sensación anormal

Los ensayos clínicos realizados usando otra formulación de liberación intermedia de tapentadol (comprimidos con recubrimiento de película) con exposición del paciente hasta por 90 días han mostrado poca evidencia de síntomas de abstinencia tras las suspensiones abruptas y estos fueron generalmente clasificados como leves, cuando se presentaron. No obstante, los médicos deberán estar vigilantes de los síntomas de abstinencia y de tratar a los pacientes en consecuencia si se presentaran. Se sabe que el riesgo de ideas suicidas y de suicidio consumado es superior en pacientes que padecen dolor crónico. Además, las sustancias con influencia marcada en el sistema monoaminérgico se han asociado con un aumento en el riesgo de tendencia suicida en pacientes que padecen de depresión, especialmente al inicio del tratamiento. Los datos de tapentadol de los ensayos clínicos y de los informes posteriores al registro no brindan evidencia de un aumento en el riesgo. Reporte de sospecha de reacciones adversas Es importante el reporte de la sospecha de reacciones adversas después del registro del producto farmacéutico. Esto permite la supervisión continua del balance riesgo-beneficio del producto medicinal.

Interacciones:

Los productos farmacéuticos como benzodiacepinas, barbitúricos y opioides (analgésicos, antitusivos o tratamientos de substitución) puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria si se toma en combinación con tapentadol 20 mg/ml solución oral Los depresores del sistema nervioso central (CNS, por sus siglas en inglés) (p. ej., benzodiacepinas, antipsicóticos, antihistamínicos H1, opioides, o alcohol) pueden aumentar el efecto sedante de tapentadol y perjudicar la vigilancia. Por lo tanto, cuando se contemple una terapia combinada de Tapentadol 4mg/ml solución oral con algún depresor respiratorio o del CNS, se deberá considerar la reducción de la dosis de uno o ambos agentes. Agonistas y antagonistas de opioides combinados Se deberá tomar precaución al combinar Tapentadol 4mg/ml solución oral con agonistas y antagonistas combinados de opioides mu (como pentazocina y nalbufina) o agonistas parciales de opioides mu (como buprenorfina).

En casos aislados hubo reportes del síndrome de serotonina en una conexión temporal con el uso terapéutico de tapentadol en combinación con productos farmacéuticos serotoninérgicos tales como inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI, por sus siglas en inglés). Los signos del síndrome de serotonina pueden ser, por ejemplo, confusión, agitación, fiebre, sudoración, ataxia, hiperreflexia, mioclono y diarrea. La abstinencia de los productos farmacéuticos serotoninérgicos usualmente provoca una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas. La principal ruta de eliminación para tapentadol es la conjugación con ácido glucurónico mediado vía uridina difosfato transferasa (UGT), principalmente las isoformas UGT1A6, UGT1A9 y UGT2B7. Por lo tanto, la administración concomitante con inhibidores potentes de estas enzimas (p. ej., ketoconazol, fluconazol, y ácido meclofenámico) pueden llevar al aumento de la exposición sistémica de tapentadol. Para los pacientes con tratamiento con tapentadol, se deberá tener precaución si se inicia o suspende la administración concomitante de medicamentos inductores potentes de enzimas (p. ej., rifampicina, fenobarbital, hierba de San Juan [hypericum perforatum]), ya que esto puede ocasionar la disminución de la eficacia o el riesgo de efectos adversos, respectivamente.

El tratamiento con Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá evitar en pacientes que se encuentren recibiendo inhibidores de la monoaminoxidasa (MAO) o que los hayan tomado dentro de los últimos 14 días debido a los efectos potenciales aditivos en las concentraciones de noradrenalina sináptica, lo que puede resultar en eventos adversos cardiovasculares, tales como crisis hipertensiva.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y método de administración

El régimen de dosis se deberá personalizar según la intensidad del dolor al que se esté tratando, a la experiencia previa de tratamiento y la capacidad de supervisar al paciente. Los pacientes deberán iniciar el tratamiento con dosis únicas de 50 mg de tapentadol como solución oral administrada cada 4 a 6 horas. Pudieran ser necesarias dosis superiores dependiendo de la intensidad del dolor y del historial de requerimientos analgésicos del paciente. En el primer día de administración, se puede tomar una dosis adicional tan pronto como una hora después de la dosis inicial, si no se logra el control del dolor. Entonces la dosis se deberá titular de forma individual a un nivel que brinde analgesia adecuada y que minimice los efectos no deseables bajo estrecha supervisión del médico prescriptor. No se han estudiado las dosis diarias totales superiores a 700 mg de tapentadol en el primer día de tratamiento y las dosis diarias de mantenimiento superiores a 600 mg de tapentadol y, por lo tanto, no se recomiendan. Como con todos los tratamientos sintomáticos, el uso continuo de tapentadol se debe evaluar de forma continua.

Tabla para el cálculo de Tapentadol 4 mg/ml solución oral:

Tabla para el cálculo de Tapentadol 4 mg/ml solución oral: Dosis unitaria de tapentadol que se va a utilizar	Volumen (ml) que se administrará
25 mg	6,25 ml
50 mg	12,5 ml
75 mg	18,75 ml
100 mg	25 ml

Discontinuación del tratamiento

Se podrían presentar síntomas de abstinencia después de la discontinuación abrupta del tratamiento con tapentadol. Cuando un paciente ya no requiera terapia con tapentadol, pudiera ser aconsejable titular la dosis de forma gradual para evitar los síntomas de abstinencia.

Daño renal En pacientes con daño renal leve o moderado, no se requiere de ajuste de dosis. Tapentadol 4mg/ml solución oral, no se ha estudiado en ensayos controlados de eficacia con daño renal grave; por lo tanto, no se recomienda el uso en esta población.

Daño hepático En pacientes con daño hepático leve no se requiere de ajuste de la dosis.

Tapentadol 4mg/ml solución oral se deberá utilizar con precaución en pacientes con daño hepático moderado. El tratamiento en estos pacientes se deberá iniciar con 25 mg de tapentadol como solución oral y no se deberá administrar con mayor frecuencia a una vez cada 8 horas. No se recomienda el inicio de la terapia a una dosis diaria mayor a 150 mg de tapentadol. El tratamiento posterior deberá reflejar el mantenimiento de la analgesia con tolerabilidad aceptable que se logrará acortando o prolongando el intervalo de administración de la dosis.

Tapentadol 4mg/ml solución oral no se ha estudiado en pacientes con daño hepático grave y, por lo tanto, no se recomienda el uso en esta población.

Pacientes geriátricos (personas con 65 años de edad y más). En general, no se requiere de adaptación de la dosis en pacientes geriátricos. Sin embargo, como los pacientes geriátricos tienen mayor probabilidad de tener función renal y hepática disminuida, se deberá tomar precaución en la selección de dosis como se recomienda.

Pacientes pediátricos No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tapentadol 4mg/ml solución oral en niños y adolescentes menores de 18 años de edad. Por tal motivo, no se recomienda usar Tapentadol 4mg/ml solución oral en esta población.

Método de administración Tapentadol 4mg/ml solución oral se puede tomar con o sin alimentos.

Tapentadol 4mg/ml solución oral solución oral se puede tomar no diluido o diluido en agua o con cualquier bebida no alcohólica. Hay una jeringa oral con un adaptador adjunto en el paquete que se recomienda utilizar para tomar el volumen exacto necesario del frasco que corresponda a la dosis única prescrita de tapentadol. Tapentadol 4mg/ml solución oral se puede tomar por medio de tubos enterales; p. ej., tubos de gastronomía endoscópica nasogástrica o percutánea (PEG).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019006901 emitido mediante Acta No. 10 de 2019, numeral 3.1.6.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado no dio respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 10 de 2019, numeral 3.1.6.1, puesto que los estudios presentados son fase II con poca casuística, sin control activo, con desenlaces principales de farmacocinética y seguridad, la eficacia fue evaluada como parámetro exploratorio cuyos resultados dejan dudas puesto que en más del 50 % de los pacientes de los estudios requirieron tratamiento analgésico de rescate entre la quinta y la sexta hora del ensayo, por tanto la información allegada no sustenta la eficacia y seguridad de la nueva concentración teniendo en cuenta que la posología es una vez al día, por lo que recomienda negar la evaluación farmacológica de la nueva concentración.

3.1.6.2. SLINDA

Expediente: 20142146 Radicado: 20181048753 / 20181150090 / 20191047940 Fecha: 15/03/2019 Interesado: Exeltis SAS

Composición: Cada tableta contiene 4 mg de Drospirenona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Anticoncepción oral.

Contraindicaciones:

No se deben utilizar anticonceptivos con progestágeno solo, como Slinda, en las siguientes condiciones. Si cualquiera de estos cuadros aparece por primera vez durante el uso de Slinda, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.

Trastorno tromboembólico venoso activo
Enfermedad arterial y cardiovascular actual o en el pasado (p. ej. infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, cardiopatía isquémica)
Diabetes mellitus con síntomas vasculares
Presencia o antecedentes de enfermedad hepática grave, siempre que los valores de las pruebas de función hepática no se hayan normalizado
Insuficiencia renal grave o fallo renal agudo
Insuficiencia suprarrenal
Existencia o sospecha de neoplasias malignas sensibles a los esteroides sexuales
Hemorragia vaginal no diagnosticada antes del tratamiento
Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes incluidos

Precauciones y advertencias: Si alguna de las afecciones o factores de riesgo que se mencionan a continuación está presente, se deben sopesar en cada caso concreto los beneficios del empleo de Slinda frente a los posibles riesgos para cada mujer, y comentar estos aspectos con la mujer antes de que decida comenzar a tomar Slinda. Si alguna de estas afecciones se agrava o agudiza o aparece por primera vez, la mujer debe comunicárselo a su médico. El médico deberá decidir entonces si se debe suspender la administración de Slinda.

Hiperpotasemia La drospirenona es un antagonista de la aldosterona con propiedades ahorradoras de potasio.

En la mayoría de los casos no es de esperar un aumento de los niveles de potasio. No obstante, se recomienda monitorizar el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes que presenten insuficiencia renal y niveles séricos de potasio previos al tratamiento en la zona alta de los valores de referencia y durante el uso concomitante de medicamentos que aumenten el potasio.

De los estudios epidemiológicos se desprenden pocas evidencias de una asociación entre los anticonceptivos con progestágeno solo y un mayor riesgo de infarto de miocardio o tromboembolismo cerebral. Por el contrario, el riesgo de acontecimientos cardiovasculares y cerebrales está relacionado con el aumento de la edad, la hipertensión y el tabaquismo. En mujeres con hipertensión, el riesgo de accidente cerebrovascular puede verse ligeramente aumentado con anticonceptivos de progestágeno solo.

Aunque no es estadísticamente significativo, algunos estudios indican que puede haber un riesgo ligeramente mayor de tromboembolismo venoso (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar) asociado con el uso de anticonceptivos con progestágeno solo. Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el tromboembolismo venoso (TEV) incluyen antecedentes personales o familiares (TEV en un hermano o padre/madre a una edad relativamente temprana), la edad, obesidad, inmovilización prolongada, cirugía mayor o trauma mayor.

El mayor riesgo de tromboembolismo en el puerperio debe ser considerado y las mujeres con antecedentes de tromboembolismo deben ser conscientes de la posibilidad de recurrencia.

El tratamiento debe suspenderse de inmediato si hay síntomas de un acontecimiento trombótico arterial o venoso o si se sospecha de ello, y debe considerarse la interrupción de Slinda en caso de inmovilización prolongada debida a cirugía o enfermedad.

Metabolismo óseo El tratamiento con Slinda conduce a la disminución de los niveles séricos de estradiol, a un nivel correspondiente a la fase folicular temprana. Actualmente se desconoce si la disminución en los niveles séricos de estradiol puede tener un efecto clínicamente relevante sobre la densidad mineral ósea. La pérdida de densidad mineral ósea es especialmente preocupante durante la adolescencia y la adultez temprana, un período crítico de acumulación ósea. Se desconoce si la disminución de la densidad mineral ósea en esta población reducirá la masa ósea máxima y aumentará el riesgo de fractura en la vida posterior. Por lo tanto, el médico tratante debe ponderar los beneficios de Slinda contra los posibles riesgos para cada paciente, teniendo en cuenta también la presencia de factores de riesgo significativos para la osteoporosis

Cáncer de mama En un metaanálisis de 54 estudios epidemiológicos se observó que existe un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de que se diagnostique cáncer de mama en mujeres que están tomando anticonceptivos orales (AO), usando principalmente anticonceptivos de estrógeno y progestágeno. Este aumento del riesgo desaparece gradualmente en los 10 años siguientes a la suspensión de los anticonceptivos orales combinados (AOC). Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento de diagnósticos de cáncer de mama en usuarias, que toman AOC en el momento actual o que los han tomado recientemente, es pequeño en relación con el riesgo total de cáncer de mama. El riesgo de padecer cáncer de mama entre las usuarias de anticonceptivos con progestágeno solo es posiblemente de similar magnitud al asociado a anticonceptivos orales combinados. Sin embargo, para los anticonceptivos con progestágeno solo la evidencia está basada en poblaciones mucho menores de usuarias y, por lo tanto, menos concluyente que la basada en usuarias de AOC.

Estos estudios no aportan evidencias sobre las causas. El patrón observado de aumento del riesgo puede deberse a que el diagnóstico de cáncer de mama es más precoz en usuarias de AO, a los efectos biológicos de los AO o a una combinación de ambos factores. Los cánceres de mama diagnosticados en mujeres que han utilizado un AO en alguna ocasión suelen estar menos avanzados, desde el punto de vista clínico, que los diagnosticados en quienes nunca los han tomado.

Tumores En raros casos, se han notificado tumores hepáticos benignos, y aún más raramente malignos, en usuarias de sustancias hormonales. En casos aislados, estos tumores han dado lugar a hemorragias intraabdominales con riesgo vital. Debe considerarse la posibilidad de que exista un tumor hepático en el diagnóstico diferencial de mujeres que toman AOC y que presentan dolor intenso en abdomen superior, aumento de tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal.

Embarazo ectópico La protección frente al embarazo ectópico con los anticonceptivos con progestágeno solo tradicionales no es tan alta como con los anticonceptivos orales combinados, lo que ha sido asociado a la presencia de ovulaciones más frecuentes durante la utilización de anticonceptivos con progestágeno solo. A pesar del hecho que Slinda inhibe la ovulación de forma continua, debe tenerse en cuenta la posibilidad de un embarazo ectópico al realizar el diagnóstico diferencial si la mujer presenta amenorrea o dolor abdominal.

Función hepática Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la suspensión del uso de Slinda hasta que los marcadores de la función hepática retornen a valores normales.

Si esto ocurre, la paciente debe remitirse a un especialista para que sea examinada y aconsejada.

Diabetes Aunque los progestágenos pueden tener un efecto sobre la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no existe evidencia de que sea necesario alterar el régimen terapéutico en diabéticas que usan anticonceptivos con progestágeno solo, como Slinda. En cualquier caso, las mujeres diabéticas deben ser vigiladas cuidadosamente, en especial durante los primeros meses de uso.

Otras afecciones Si se desarrolla una hipertensión mantenida durante la administración de Slinda, o si un aumento significativo en la presión arterial no responde adecuadamente al tratamiento antihipertensivo, debe considerarse la interrupción del tratamiento con Slinda.

Como no puede excluirse un efecto biológico de los progestágenos sobre el cáncer hepático, debería realizarse una evaluación beneficio/riesgo individual en las mujeres con cáncer hepático si Slinda se considera para la anticoncepción oral en estas mujeres.

Como con cualquier otro anticonceptivo hormonal, ocasionalmente se puede producir cloasma, especialmente en las mujeres con antecedentes de cloasma durante el embarazo.

Las mujeres con tendencia al cloasma deben evitar la exposición al sol o a la radiación ultravioleta mientras estén tomando Slinda.

Se ha informado que las siguientes afecciones pueden aparecer o empeorar tanto durante el embarazo como durante el uso de esteroides sexuales, pero la evidencia de su asociación con el uso de progestágenos no es concluyente: ictericia y/o prurito relacionados con colestasis, cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico urémico, corea de Sydenham, herpes gravídico, pérdida de la audición relacionada con la otosclerosis y angioedema hereditario.

Los comprimidos activos de color blanco contienen 17,50 mg de lactosa anhidra por comprimido y los comprimidos de placebo verdes, 55,50 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Exploración/consulta médica Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Slinda, se debe realizar una anamnesis completa (incluidos los antecedentes familiares) y descartarse un posible embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar una exploración física, guiada por las contraindicaciones y las y por las advertencias

También se debe indicar a la mujer que lea cuidadosamente el prospecto y siga las instrucciones allí descritas. La frecuencia y la naturaleza de las exploraciones deben basarse en las directrices clínicas establecidas y se adaptarán a cada mujer en particular.

Debe advertirse a las mujeres que los anticonceptivos orales no protegen frente a la infección por VIH (SIDA) ni frente a otras enfermedades de transmisión sexual.

Cambios en el patrón de la hemorragia menstrual Durante el uso de Slinda, pueden producirse trastornos de sangrado. Si la hemorragia es muy frecuente e irregular, se debe considerar otro método anticonceptivo. Si los síntomas persisten, debe descartarse una causa orgánica.

El manejo de la amenorrea durante el tratamiento depende de si los comprimidos se tomaron de acuerdo con las instrucciones y puede incluir una prueba de embarazo.

El tratamiento debe suspenderse si se produce un embarazo.

Disminución de la eficacia La eficacia de los anticonceptivos con progestágeno solo puede disminuir, p. ej., en el caso de olvido en la toma de los comprimidos, trastornos gastrointestinales o uso de medicación concomitante.

Reacciones adversas:

En la siguiente tabla se listan las reacciones adversas que se han comunicado en ensayos clínicos con Slinda.

Todas las reacciones adversas están ordenadas según el sistema de clasificación por órganos y frecuencia; frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000) y frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA)	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
Infecciones e infestaciones		Infección micótica vulvovaginal	Herpes labial

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA)	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos de la sangre y del sistema linfático			Anemia ferropénica
Trastornos endocrinos		Trastorno de la función tiroidea Aumento de la hormona estimulante del tiroides en la sangre
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Aumento de peso	Cambios en el apetito	Reducción del nivel de triglicéridos en sangre
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Mareos Vértigo Hyperestesia Migraña	Parosmia
Trastornos psiquiátricos	Alteraciones emocionales y del estado de ánimo Trastornos del deseo sexual	Síntomas de ansiedad Depresión	Anorgasmia Perturbación en la atención Hiperactividad psicomotora
Trastornos oculares			Intolerancia a las lentes de contacto

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA)	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos cardíacos			Taquicardia
Trastornos vasculares		Sofocos	Fluctuación de la tensión arterial Epistaxis
Trastornos gastrointestinales		Dolor abdominal Náuseas Vómitos	Estreñimiento
Trastornos hepatobiliares		Elevación de las transaminasas Aumento de la bilirrubina	Adenoma hepático Dolor hepático
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Acné	Alopecia Hiperhidrosis Erupción Seborrea Trastorno	Dermatitis alérgica Eccema Hirsutismo Prurito
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo		c táneo Dolor en las extremidades
Trastornos renales y urinarios			Poliuria

Sistema de clasificación de órganos (MedDRA)	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Frecuencia no conocida
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Dolor mamario Alteraciones de la hemorragia uterina Hemorragia vaginal	Amenorrea Neoplasia benigna de mama Dismenorrea Menstruación irregular Quiste mamario Sequedad vulvovaginal		Leiomiomas uterinos
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Condiciones asténicas Edema periférico	Sensación anómala
Exploraciones complementarias		Aumento de la creatinina fosfoquinasa en sangre Aumento de la gamma-	Aumento de la lactato deshidrogenasa en sangre

Interacciones:

Las interacciones entre los anticonceptivos hormonales y otros medicamentos pueden producir un sangrado por disrupción y/o fallo del anticonceptivo. Las siguientes interacciones se han citado en la literatura (principalmente con anticonceptivos combinados, pero ocasionalmente también con anticonceptivos sólo con progestágeno).

Efectos de otros medicamentos sobre Slinda

Al igual que con otros anticonceptivos hormonales, pueden producirse interacciones entre Slinda y otros medicamentos inductores de las enzimas microsomales, lo que puede provocar un aumento en el aclaramiento de las hormonas sexuales. Los medicamentos inductores de las enzimas microsomales son las hidantoinas (p. ej., fenitoína), barbitúricos (p. ej., fenobarbital), primidona, carbamazepina, rifampicina, bosentán y medicación para el VIH (por ejemplo, ritonavir, nevirapina, nelfinavir) y posiblemente también oxcarbazepina, topiramato, rifabutina, felbamato, griseofulvina y productos que contengan Hierba de San Juan (Hypericum perforatum). Si se produce dicha interacción, la inducción enzimática máxima generalmente no se detecta durante 2-3 semanas, pero puede continuar durante al menos 4 semanas después de la suspensión del tratamiento.

Las mujeres tratadas con cualquiera de estos medicamentos deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo además de Slinda. El método de barrera debe utilizarse durante todo el tiempo de administración concomitante de los medicamentos y durante los 28 días siguientes a su suspensión. En mujeres sometidas a tratamiento de larga duración con principios activos inductores de las enzimas hepáticas, se recomienda usar otro método fiable de anticoncepción, no hormonal.

Los principales metabolitos de la drospirenona, el principio activo de Slinda, en plasma humano se generan con una escasa participación del sistema del citocromo P450. Por lo tanto, es poco probable que los inductores e inhibidores de esta enzima influyan en el metabolismo de la drospirenona.

Efectos de Slinda sobre otros medicamentos

Los anticonceptivos hormonales, como Slinda, pueden influir en el metabolismo de otros principios activos. En consecuencia, los niveles plasmáticos o tisulares pueden aumentar (p. ej. ciclosporina) o disminuir (p. ej. lamotrigina).

Basándose en estudios in vitro y en estudios de interacción in vivo, realizados en voluntarias que empleaban omeprazol, simvastatina y midazolam como sustrato marcador, se establece que es poco probable que se produzca una interacción de drospirenona con el metabolismo de otros principios activos.

Otras formas de interacción

En pacientes sin insuficiencia renal, el uso concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o AINEs no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio en datos publicados. No ha sido estudiado el uso concomitante de Slinda con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, debe monitorizarse el potasio sérico durante el primer ciclo de tratamiento.

Al igual que con otros anticonceptivos hormonales, durante el tratamiento con carbón activado, la absorción de Slinda puede reducirse y en consecuencia también la eficacia anticonceptiva. En estas circunstancias, pueden aplicarse las recomendaciones para los casos de olvido de la toma de algún comprimido.

Pruebas de laboratorio

El uso de esteroides anticonceptivos puede afectar a los resultados de ciertas pruebas de laboratorio, como los parámetros bioquímicos de función hepática, tiroidea, suprarrenal y renal, los niveles plasmáticos de proteínas (transportadoras), p. ej. la globulina transportadora de corticosteroides y las fracciones de lípidos/lipoproteínas, los parámetros del metabolismo de los hidratos de carbono y los parámetros de la coagulación y la fibrinólisis.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Cómo tomar Slinda Se debe tomar un comprimido diariamente durante 28 días consecutivos: un comprimido blanco activo diariamente durante los primeros 24 días y un comprimido verde inactivo diariamente durante los 4 días siguientes. Los comprimidos deben tomarse todos los días aproximadamente a la misma hora de forma que el intervalo entre dos comprimidos sea siempre de 24 horas. Los comprimidos deben tomarse en el orden que se indica en el blíster.

Se proporcionan pegatinas marcadas con los 7 días de la semana. La mujer debe elegir la pegatina que comienza con el día en que empieza a tomar los comprimidos y pegarla en el blíster.

El primer comprimido del tratamiento se tomará el primer día de la menstruación. La toma de comprimidos es continua. Debe iniciarse el siguiente envase inmediatamente después de terminar el envase anterior, sin una interrupción en la toma diaria de comprimidos.

Cómo se debe empezar a tomar Slinda

Si no se ha usado ningún anticonceptivo hormonal anteriormente (en el mes anterior)

Los comprimidos se empezarán a tomar el día 1 del ciclo natural de la mujer (es decir, el primer día de la hemorragia menstrual). Si lo hace de esta manera, no se requieren medidas anticonceptivas adicionales.

Tras un aborto en el primer trimestre

Después de un aborto en el primer trimestre se recomienda empezar a tomar Slinda inmediatamente. En tal caso, no es necesario que tome medidas anticonceptivas adicionales.

Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre

El tratamiento anticonceptivo con Slinda después del parto puede iniciarse antes de que vuelvan las menstruaciones Si han transcurrido más de 21 días, debe descartarse el embarazo y se debe usar un método anticonceptivo adicional durante la primera semana.

Para sustituir a un anticonceptivo hormonal combinado (anticonceptivo oral combinado (AOC), anillo vaginal o parche transdérmico) La mujer debe empezar a tomar Slinda preferiblemente el día después de tomar el último comprimido activo (el último comprimido que contiene principios activos) de su AOC previo o el día de la extracción de su anillo vaginal o parche transdérmico. En estos casos, no es necesario usar un método anticonceptivo adicional.

La mujer también podría empezar a tomar Slinda a más tardar al día siguiente del periodo habitual sin comprimidos, sin parche, sin anillo o de comprimidos de placebo del anticonceptivo hormonal combinado anterior, pero durante los primeros 7 días de toma de los comprimidos se recomienda utilizar un método de barrera adicional.

Para sustituir a un método basado exclusivamente en progestágenos (píldora de progestágenos solos, inyección, implante) o a un sistema intrauterino liberador de progestágenos (SIU) La mujer puede sustituir la píldora de progestágenos solos por Slinda cualquier día y debe comenzar a tomar Slinda el día siguiente. Si se trata de un implante o un SIU, la mujer puede empezar a tomar Slinda el mismo día de su retirada. Si se trata de un inyectable, el día que corresponda la siguiente inyección.

Procedimiento a seguir si se olvida la toma de algún comprimido

Si la mujer se retrasa menos de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva no se ve reducida. La mujer debe tomar el comprimido tan pronto como se acuerde y debe tomar los comprimidos siguientes a la hora habitual.

Si se retrasa más de 24 horas en la toma de algún comprimido, la protección anticonceptiva puede verse reducida. La pauta a seguir en caso de olvido de comprimidos se rige por estas dos normas básicas:

Nunca se debe suspender la toma de comprimidos durante más de 7 días.
Se requiere tomar los comprimidos de forma ininterrumpida durante 7 días para conseguir una supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario.

En consecuencia, en la práctica diaria se puede aconsejar lo siguiente:

Semana 1

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Además, durante los 7 días siguientes debe utilizar un método de barrera, como un preservativo. Si la mujer ha mantenido relaciones sexuales en los 7 días previos al olvido del comprimido, se debe considerar la posibilidad de un embarazo.

Cuantos más comprimidos hayan sido olvidados y cuanto más cerca estén del intervalo usual de toma de comprimidos de placebo, mayor es el riesgo de embarazo.

Semana 2

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. Siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado los comprimidos correctamente, no es necesario utilizar medidas anticonceptivas adicionales. Sin embargo, si ha olvidado tomar más de un comprimido, se le debe aconsejar que tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

Semana 3

El riesgo de reducción de la fiabilidad anticonceptiva es inminente debido a la cercanía del intervalo de 4 días sin toma de comprimidos. No obstante, ajustando el calendario de toma de comprimidos aún se puede prevenir la reducción de la protección anticonceptiva. Por consiguiente, si sigue una de las dos opciones siguientes, no necesitará adoptar precauciones anticonceptivas adicionales, siempre que en los 7 días anteriores al primer comprimido olvidado la mujer haya tomado todos los comprimidos correctamente. Si este no es el caso, se debe aconsejar a la mujer que siga la primera de estas dos opciones, y que además tome precauciones anticonceptivas adicionales durante los 7 días siguientes.

La mujer debe tomar el último comprimido olvidado tan pronto como se acuerde, incluso si esto significa tomar dos comprimidos a la vez. Posteriormente seguirá tomando los comprimidos siguientes a su hora habitual. El siguiente envase debe iniciarse tan pronto como se termine el envase actual, es decir, no debe dejarse ningún día sin tomar los comprimidos entre los envases. Probablemente no haya una hemorragia por privación hasta el final del segundo envase, pero puede presentarse manchado o hemorragia intermenstrual en los días de toma de comprimidos.
También se puede parar la toma de los comprimidos del envase actual. Entonces la mujer debe estar durante un intervalo de 4 días como máximo sin tomar comprimidos, incluidos los días en que olvidó el/los comprimidos, y posteriormente continuar con el siguiente envase.

Si la mujer olvida tomar varios comprimidos y posteriormente no presenta hemorragia por privación en el primer intervalo normal sin toma de comprimidos, se debe considerar la posibilidad de embarazo.

Consejos en caso de trastornos gastrointestinales En caso de alteraciones gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), la absorción puede no ser completa, y se deben tomar medidas anticonceptivas adicionales.

Si se producen vómitos en las 3-4 horas siguientes a la toma del comprimido, se debe tomar un nuevo comprimido (sustitutivo) lo antes posible. El nuevo comprimido se debe tomar, si es posible, no más de 12 horas después de la hora habitual en que se toman los comprimidos. Si han transcurrido más de 12 horas, se deberán seguir los consejos referentes al olvido de la toma de comprimidos, “Procedimiento a seguir si se olvida la toma de algún comprimido”. Si la usuaria no desea cambiar su esquema normal de toma de comprimidos, debe tomar el/los comprimido/s adicionales necesarios de otro envase.

La seguridad y eficacia de Slinda en mujeres adolescentes (desde la menarquia hasta los 18 años) no ha sido aún establecida.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición a la Resolución No. 2018049916 emitida mediante Acta No. 29 de 2018, numeral 3.1.6.5, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

La seguridad y eficacia de	—	Slinda
años)	no ha sido aún establecida.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado 20181150090
Información para prescribir allegada mediante radicado 20181150090

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por el interesado allego alcance mediante radicado número 20191099005 del 27/05/2019

3.1.6.3. XOLYXA®

Expediente: 20158383 Radicado: 20191024369 Fecha: 12/02/2019 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 400mg de Bosutinib Monohidrato

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones:

Indicado para el tratamiento de pacientes adultos con Leucemia Mieloide Crónica Cromosoma Philadelphia positivo (LMC Ph+), en fase crónica (FC), fase acelerada (FA) o fase blástica (FB), tratados previamente con uno o más inhibidores de la tirosina quinasa y para quienes Imatinib, Nilotinib y Dasatinib no se consideran opciones adecuadas de tratamiento

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o los excipientes.
Insuficiencia hepática

Precauciones y advertencias:

Alteraciones de la función hepática: Bosutinib se ha evidenciado que puede aumentar las transaminasas séricas (ALT, AST), principalmente al comienzo del tratamiento (3 primeros meses).

Por lo anterior es recomendable realizar pruebas de función hepática pre-tratamiento y sucesivamente cada mes, los tres primeros meses, y/o de acuerdo a criterio clínico.

Si se presenta aumento de transaminasas se deberá interrumpir temporalmente el Bosutinib y una vez se normalicen, reanudar, o a criterio clínico, suspenderlo definitiva.

Si el incremento en las transaminasas, se acompaña de aumentos simultáneos de bilirrubina, pueden indicar lesión hepática inducida por el fármaco.

El tratamiento con bosutinib se asocia con diarrea y vómito, entonces en los pacientes con estas condiciones clínicamente importantes, se debería tener precaución y solo administrarse según riesgo-beneficio.

Además, se debe administrar un fármaco antidiarreico y/o antiemético con reposición de líquidos. Estos efectos son reversibles si se interrumpe temporalmente el Bosutinib o se reduce la dosis. Debe evitarse la administración simultánea de la domperidona, por potenciar la probabilidad de prolongar el QT e inducir arritmias del tipo “torsade de pointes”.

Mielosupresión: Bosutinib puede originar este cuadro con anemia, neutropenia y trombocitopenia. Los recuentos sanguíneos semanales se requieren durante el primer mes, y luego mensualmente, o según criterio médico. Esta condición es igualmente reversible con la suspensión o reducción de la dosis.

Retención de líquidos: Puede asociarse esta condición con la administración del Bosutinib y se deberá monitorizar la aparición de derrame pleural o pericárdico, y edema pulmonar. Es igualmente reversible.

Lipasa sérica: Si se aumenta la lipasa y hay presencia de síntomas abdominales, el tratamiento debe interrumpirse y descartar pancreatitis.

Potencial proarrítmico: QT prolongado se ha observado en trazados EKG sin arritmia concomitante. Es necesario tener precaución en pacientes con antecedentes o riesgo de prolongación del QTc, y cardiopatía no controlada como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardiaca congestiva, angina inestable, bradicardia importante, o toma de medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT (azoles, antiarrítmicos etc). La hipocalemia o la hipomagnesemia potencian este efecto. Se recomienda monitorizar el EKG pretratamiento, y cuando a criterio médico se indique. Antes de administrar Bosutinib se corregirá, si es necesario, la hipopotasemia o la hipomagnesemia, monitorizando sus niveles periódicamente. Insuficiencia renal: La administración prolongada del Bosutinib puede provocar disminución clínicamente importante de la función renal en pacientes con LMC. Se deberá entonces evaluar la función renal pretratamiento y supervisarla rigurosamente durante el mismo, vigilando estrechamente los pacientes con factores de riesgo para disfunción renal: uso de medicamentos con potencial nefrotóxico, como diuréticos, IECA, BRAs y AINEs.

Es deseable reducir la dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa. La creatinina se puede incrementar al inicio del tratamiento, e igualmente el (AUC) del Bosutinib en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa.

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores o inductores del CYP3A. Igualmente el consumo de Jugo de toronja). Advertencias: Infecciones: El Bosutinib predispone a la aparición de infecciones bacterianas, micóticas, vírales o por protozoos

Reacciones adversas:

Diarrea, náusea, dolor abdominal, vómito, Trombocitopenia, neutropenia, anemia, fatiga, pirexia, cefalea, tos, rash. Puede ocurrir elevación de las transaminasas, bilirrubinas totales y fosfatasa alkalina como signos de hepatotoxicidad que es reversible una vez se descontinúa el bosutinib. Se ha reportado retención de fluidos que puede manifestarse como efusiones pleurales o ericárdicas, edema pulmonar o periférico

Interacciones:

Inhibidores del CYP3A. Evitar el uso concomitante: ritonavir, indinavir, nelfinavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, troleandomicina, claritromicina, telitromicina, boceprevir, telaprevir, mibefradilo, nefazodona, conivaptán, zumo de toronja.

Algunos inhibidores moderados del CYP3A son: fluconazol, darunavir, eritromicina, diltiazem, dronedarona, atazanavir, aprepitant amprenavir, fosamprenavir, imatinib, verapamilo, tofisopam, ciprofloxacino. Pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de bosutinib.

Inductores del CYP3A:

Evitar el uso concomitante: rifampicina, fenitoína, carbamacepina, hierba de San Juan, rifabutina, fenobarbital o inductores moderados del CYP3A: bosentán, nafcilina, efavirenz, modafinilo, etravirina. Pueden disminuir la Concentración plasmática de Bosutinib.

Inhibidores de bomba de protones (IBP): Considerar la alternativa de antiácidos, distanciando los momentos de administración (díanoche).

Antiarrítmicos y otras sustancias que pueden prolongar el intervalo QT: El Bosutinib debe usarse con precaución en los pacientes que tengan o que puedan presentar una prolongación del intervalo QT: antiarrítmicos como amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina y sotalol. Otros Medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT, como: cloroquina, halofantrina, claritromicina, domperidona, haloperidol, metadona y moxifloxacino Estudios in vitro sugieren que el bosutinib podría aumentar las concentraciones plasmáticas de fármacos que sean sustratos de la gp-P, tales como digoxina, colchicina, tacrolimus y quinidina; agentes quimioterápicos como etopósido, doxorubicina y vinblastina; medicamentos inmunosupresores; corticoides como dexametasona; antirretrovirales inhibidores de la proteasa y los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosificación recomendada:

500 mg orales una vez al día con los alimentos. El tratamiento se debe continuar hasta que aparezca progresión de la enfermedad o intolerancia del paciente. Si han trascurrido 12 horas de olvido omitir esa dosis y tomar normalmente la dosis del día siguiente.

Dosis Escalonada:

Pacientes con respuesta hematológica adecuada en la semana 8 o citogenética en la semana 12, se puede considerar un aumento en la dosis a 600 mg una vez al día con las comidas, siempre y cuando no presenten reacciones adversas mayores, y que estén tomando 500 mg al día.

Ajustes de dosis cuando se presentan reacciones adversas no hematológicas:

Transaminasas hepáticas elevadas:

Si la elevación de las transaminasas hepáticas es mayor de 5 veces al límite superior normal (LSN), se debe suspender el BOSUTINIB hasta que la recuperación sea menor o igual a 2,5 x LSN y entonces se reanudará a una dosis de 400 mg una vez al día. Se deberá descontinuar si la recuperación tarda más de 4 semanas.

Si la elevación de transaminasas es mayor o igual a 3 veces el LSN y ocurre simultáneamente con elevaciones de bilirrubina superior a 2 x LSN y fosfatasa alcalina inferior a 2 x LSN, se debe suspender el bosutinib.

Diarrea:

Para CTCAE (por sus términos en inglés: Common Terminology Criteria for Adverse Events) de diarrea grado 3-4 (Grado 3: Severa o medicamente significante pero que no amenaza la vida inmediatamente; indica o prolonga la hospitalización; induce discapacidad; limita el autocuidado. Grado 4: Amenaza la vida y requiere intervención urgente) (en el caso específico de diarrea: aumento mayor o igual a 7 deposiciones/día más de la línea de base/tratamiento previo), el bosutinib puede ser suspendido hasta que la recuperación este en un grado menor o igual a 1 (Grado: 1 Síntomas leves, que implican tan solo observación clínica o diagnóstica; no está indicada la intervención). Una vez suceda esto el bosutinib puede reanudarse a una dosis de 400 mg una vez al día.

Por toxicidad no hematológica clínicamente significativa moderada o grave, se deberá suspender el bosutinib hasta que la toxicidad se haya resuelto; entonces considerar la reanudación del bosutinib a una dosis de 400 mg una vez al día. Si es clínicamente apropiado, considerar aumentar la dosis a 500 mg una vez al día.

Ajustes de la dosis para mielosupresión:

Se describen las reducciones de dosis por neutropenia y trombocitopenia severa o persistente a continuación.

Ajustes de dosis por neutropenia y trombocitopenia:

Si el Recuento Absoluto de Neutrófilos (RAN) es menor a 1000 x 106/L o las plaquetas inferiores a 50.000 x106/L: Suspender el Bosutinib hasta que el RAN sea mayor o igual a 1000x106/L y las plaquetas sean mayores o iguales a 50.000 x106/L.
Si se produce recuperación dentro de las 2 semanas, reanudar el tratamiento con Bosutinib a la misma dosis.
Si el hemograma se mantiene bajo durante más de 2 semanas después de su recuperación, reducir la dosis en 100 mg y reanudar el tratamiento.
Si se repite la citopenia, reducir la dosis por un período adicional de 100 mg y reanudar el tratamiento. Las dosis de menores de 300 mg/día no han sido evaluadas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.6.4. LAFAXIN®

Expediente: 20112109 Radicado: 2016095801 / 2016169260 / 2017077291/ 20191010769 Fecha: 23/01/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Tabletas de liberación prolongada

Tabletas de liberación prolongada que contienen Venlafaxina clorhidrato equivalente a venlafaxina 225 mg.

Tabletas de liberación prolongada que contienen Venlafaxina clorhidrato equivalente a venlafaxina 150 mg.

Tabletas de liberación prolongada que contienen Venlafaxina clorhidrato equivalente a venlafaxina 75 mg.

Tabletas de liberación prolongada que contienen Venlafaxina clorhidrato equivalente a venlafaxina 37.5 mg.

Forma farmacéutica: Tabletas de liberación prolongada

Indicaciones:

Lafaxin® está indicado para el tratamiento de la depresión asociada con ansiedad. Para la prevención y recaida y para la recurrencia de la depresión. Tratamiento de la ansiedad generalizada, incluyendo el tratamiento a largo plazo. Tratamiento del trastorno de pánico, incluyendo el tratamiento a largo plazo.

Contraindicaciones:

Lafaxin® está contraindicado en: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, lactancia y menores de 18 años. Tratamiento concomitante con inhibidores de la MAO. Hipertensión persistente o no controlada. Debe administrarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, los cuales requieren ajustes en la dosificación. Después de administrar el medicamento durante varios días, su supresión requiere un descenso gradual de la medicación. No administrar antes de 14 días después de haber suspendido los inhibidores de la MAO, ni administrar inhibidores MAO antes de 7 días de haber suspendido la venlafaxina. Debe establecerse un monitoreo periódico de la presión arterial.

Precauciones y Advertencias:

Suicidio / pensamientos suicidas o empeoramiento clínico: La depresión se asocia con un mayor riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (acontecimientos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produzca una remisión significativa. Dado que la mejoría puede no producirse durante las primeras semanas o más de tratamiento, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados hasta que se produzca dicha mejoría. La experiencia clínica indica que el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras etapas de la recuperación.

Otras enfermedades psiquiátricas para las que se prescribe venlafaxina también pueden estar asociados con un mayor riesgo de acontecimientos relacionados con el suicidio. Además, estas condiciones pueden ser comórbidas con un trastorno depresivo mayor. Las mismas precauciones observadas en el tratamiento de pacientes con trastorno depresivo mayor debe ser observado, por tanto, al tratar a pacientes con otros trastornos psiquiátricos.

Los pacientes con antecedentes de acontecimientos relacionados con el suicidio, o aquellos que presentan un grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, son conocidos por tener un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, y deben recibir una monitorización cuidadosa durante el tratamiento. Un meta-análisis de ensayos clínicos controlados con placebo de fármacos antidepresivos en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos mostró un aumento del riesgo de comportamiento suicida con antidepresivos en comparación con placebo en pacientes menores de 25 años de edad.

Seguimiento a los pacientes y, en particular aquellos con alto riesgo, debe acompañar a la terapia con medicamentos, especialmente al inicio del tratamiento y tras cambio de dosis. Los pacientes (y cuidadores de los pacientes) deben ser alertados sobre la necesidad de vigilar cualquier empeoramiento, comportamiento o pensamientos suicidas clínica y cambios inusuales en el comportamiento y buscar consejo médico inmediatamente si se presentan estos síntomas.

Población pediátrica: La venlafaxina no debe utilizarse en el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años. Los comportamientos suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento de confrontación e irritación) se observaron con mayor frecuencia en ensayos clínicos con niños y adolescentes tratados con antidepresivos en comparación con los tratados con placebo. Si, sobre la base de la necesidad clínica, una decisión de tratar se adoptase no obstante, el paciente debe ser monitoreado cuidadosamente la aparición de síntomas de suicidio.

Además, los datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes en relación con el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual.

Síndrome de serotonina: Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de la serotonina, una condición potencialmente peligrosa para vida, puede ocurrir con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisión serotoninérgica (incluyendo triptanos, ISRS, IRSN, litio, sibutramina, St. hierba de San Juan [Hypericum perforatum], fentanil y sus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona y pentazocina), con agentes medicinales que afectan al metabolismo de la serotonina (tales como inhibidores de la MAO por ejemplo, azul de metileno), con precursores de serotonina (tales como suplementos de triptófano ) o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina.

Síntomas del síndrome de la serotonina pueden incluir cambios en el estado mental ( por ejemplo, agitación , alucinaciones, coma), inestabilidad autónoma (por ejemplo , taquicardia , presión arterial lábil , hipertermia) , aberraciones neuromusculares (por ejemplo , hiperreflexia , falta de coordinación ) y / o síntomas gastrointestinales (por ejemplo , náuseas , vómitos , diarrea ) .

El síndrome de serotonina en su forma más severa, puede parecerse a NMS , que incluye hipertermia, rigidez muscular , inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápida de los signos vitales y cambios del estado mental .

Si el tratamiento concomitante con venlafaxina y otros agentes que pueden afectar a los sistemas de neurotransmisores serotoninérgicos y / o dopaminérgicos se justifica clínicamente, se recomienda la observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y aumenta la dosis.

No se recomienda el uso concomitante de venlafaxina con precursores de serotonina (como los suplementos de triptófano).

Glaucoma de ángulo estrecho: Midriasis puede ocurrir en asociación con venlafaxina. Se recomienda que los pacientes con presión intraocular elevada o pacientes con riesgo de glaucoma agudo de ángulo estrecho (glaucoma de ángulo cerrado) ser estrechamente monitorizados.

Presión sanguínea: Incrementos relacionados con la dosis en la presión arterial se han notificado con frecuencia con venlafaxina. En algunos casos, gravemente presión arterial elevada que requiere tratamiento inmediato ha sido reportado en la experiencia post-comercialización. Todos los pacientes deben ser examinados cuidadosamente para la hipertensión arterial y la hipertensión preexistente deben ser controlados antes de iniciación del tratamiento. La presión arterial debe ser revisado periódicamente, tras el inicio del tratamiento y después de aumentar la dosis. Se debe tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan verse comprometidas por aumentos en la presión arterial, por ejemplo, aquellos con deterioro de la función cardíaca.

Ritmo cardiaco: El aumento de la frecuencia cardíaca puede ocurrir, en particular con dosis más altas. Se debe tener precaución en pacientes cuyas condiciones subyacentes puedan verse comprometidas por aumentos en la frecuencia cardíaca.

Enfermedad cardíaca y el riesgo de arritmia: La venlafaxina no ha sido evaluada en pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o cardiopatía inestable. Por lo tanto, debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

En la experiencia post-comercialización, se han notificado casos de prolongación del intervalo QTc, torsade de pointes (TdP), taquicardia ventricular y arritmias cardiacas fatales con el uso de venlafaxina, especialmente en caso de sobredosis o en pacientes con otros factores de riesgo de prolongación del intervalo QTc / TdP. El balance de riesgos y beneficios debe ser considerado antes de prescribir venlafaxina a pacientes con alto riesgo de arritmia cardiaca grave o prolongación de convulsiones QTc

Las convulsiones pueden ocurrir con el tratamiento con venlafaxina. Al igual que con todos los antidepresivos, venlafaxina debe introducirse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones, y los pacientes afectados debe vigilarse estrechamente. El tratamiento se debe interrumpir en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Hiponatremia: Los casos de hiponatremia y / o síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH) pueden ocurrir con venlafaxina. Esta mayor frecuencia se ha reportado en pacientes con depleción de volumen o deshidratados. Los pacientes ancianos, pacientes que toman diuréticos, y los pacientes que de otro modo son agotados-volumen pueden estar en mayor riesgo para este evento.

Sangrado anormal: Los medicamentos que inhiben la recaptación de serotonina pueden conducir a la reducción de la función plaquetaria. Eventos relacionados con ISRS y IRSN uso sangrado ha situado entre los equimosis, hematomas, epistaxis, petequias y hemorragias gastrointestinales y hasta mortales. El riesgo de hemorragia puede aumentar en los pacientes que toman venlafaxina. Al igual que con otros inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con predisposición a la hemorragia, incluidos los pacientes tratados con anticoagulantes y antiagregantes plaquetarios.

Colesterol sérico: Los aumentos clínicamente relevantes en el colesterol sérico se registraron en el 5,3% de los pacientes tratados con venlafaxina y el 0,0% de los pacientes tratados con placebo tratados durante al menos 3 meses en los ensayos clínicos controlados con placebo. La medición de los niveles de colesterol en suero se debe considerar durante el tratamiento a largo plazo.

Administración conjunta con agentes para la pérdida de peso

La seguridad y la eficacia de la terapia con venlafaxina en combinación con agentes de pérdida de peso, incluyendo fentermina, no se han establecido. No se recomienda la coadministración de venlafaxina y agentes de pérdida de peso. La venlafaxina no está indicado para la pérdida de peso solo o en combinación con otros productos.

Manía / hipomanía: Mania / hipomanía se puede producir en una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo que han recibido antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Al igual que con otros antidepresivos, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes personales o familiares de trastorno bipolar.

Agresión: La agresión puede ocurrir en un pequeño número de pacientes que han recibido antidepresivos, incluyendo venlafaxina. Esto ha sido reportado en virtud de iniciación, los cambios de dosis y la interrupción del tratamiento.

Al igual que con otros antidepresivos, venlafaxina debe utilizarse con precaución en pacientes con antecedentes de agresión.

Interrupción del tratamiento: Los síntomas de abstinencia cuando se interrumpe el tratamiento, son frecuentes, especialmente cuando se interrumpe de forma brusca. En los ensayos clínicos, los eventos adversos observados al interrumpir el tratamiento (se estrecha y post-Reducción) ocurrieron en aproximadamente el 31% de los pacientes tratados con venlafaxina y el 17% de los pacientes que tomaron placebo.

El riesgo de síntomas de retirada puede depender de varios factores, incluyendo la duración y la dosis del tratamiento y la tasa de reducción de la dosis. Mareos, alteraciones sensoriales (incluyendo parestesia), alteraciones del sueño (incluyendo insomnio y sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas y / o vómitos, temblores y dolor de cabeza son las reacciones notificadas con más frecuencia. Generalmente, estos síntomas son leves a moderados; sin embargo, en algunos pacientes pueden ser graves en intensidad. Por lo general ocurren dentro de los primeros días de interrupción del tratamiento, pero ha habido informes muy raros de estos síntomas en pacientes que han perdido inadvertidamente una dosis.

Generalmente, estos síntomas son autolimitados y normalmente se resuelven en 2 semanas, aunque en algunos individuos pueden prolongarse (2-3 meses o más). Por lo tanto, se aconseja que la venlafaxina se disminuya gradualmente cuando se interrumpe el tratamiento durante un período de varias semanas o meses, de acuerdo con las necesidades del paciente.

Acatisia / inquietud psicomotora: El uso de venlafaxina se ha asociado con el desarrollo de acatisia, caracterizada por una inquietud subjetivamente desagradable o preocupante, y la necesidad de movimiento, a menudo acompañada por la incapacidad para sentarse o permanecer de pie. Esto es más probable que ocurra dentro de las primeras semanas de tratamiento. En los pacientes que desarrollan estos síntomas, el aumento de la dosis puede ser perjudicial.

Boca seca: La boca seca se informó en el 10% de los pacientes tratados con venlafaxina. Esto puede aumentar el riesgo de caries, y los pacientes deben ser advertidos sobre la importancia de la higiene dental.

Diabetes: En los pacientes con diabetes, el tratamiento con un ISRS o venlafaxina puede alterar el control glucémico. pueden necesitar ser ajustada de insulina y / o la dosis antidiabética oral.

Interacciones de prueba de laboratorio-drogas:

Pruebas de detección de inmunoensayo orina positivos falsos de la fenciclidina (PCP) y las anfetaminas han sido reportados en pacientes que toman venlafaxina. Esto es debido a la falta de especificidad de las pruebas de detección. Pueden esperarse resultados falsos positivos durante varios días después de la discontinuación de la terapia con venlafaxina.

Pruebas de confirmación, como la cromatografía de gases / espectrometría de masas, distinguirán venlafaxina de PCP y las anfetaminas.

Potencial de obstrucción gastrointestinal

Debido a que el comprimido de liberación prolongada Venlafaxina AGP es indeformable y no cambia de forma perceptiblemente en el tracto gastrointestinal (GI), no debería normalmente ser administrado a pacientes con GI severa pre-existentes estrechamiento pacientes (patológicas o iatrogénicas) o en con disfagia o dificultad significativa para tragar los comprimidos. Se han notificado casos raros de síntomas obstructivos en pacientes con estenosis conocida, asociados con la ingestión de fármacos en formulaciones de liberación prolongada no deformables.

Debido al diseño de liberación prolongada del comprimido, Venlafaxina AGP comprimidos de liberación prolongada sólo deben usarse en pacientes que puedan tragar el comprimido entero

Venlafaxina AGP comprimidos de liberación prolongada contienen lactosa.

Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa LAPP no deben tomar este medicamento.

Reacciones Adversas:

Lafaxin® Las reacciones adversas que más comúnmente ( > 1/10 ) se reportaron en los ensayos clínicos fueron: náuseas, sequedad de boca, dolor de cabeza y sudoración (incluyendo sudores nocturnos).

Las reacciones adversas se enumeran a continuación según la clasificación de órganos y frecuencia.

Las frecuencias se definen como: muy frecuentes (≥1 / 10), frecuentes (≥1 / 100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1 / 1.000 a < 1/100 ), raras (≥1 / 10.000 a < 1 / 1,000), frecuencia no conocida ( no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema corporal

Sistema corporal	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Raro	Frecuencia no conocida
sangre y sistema linfático					Trombocitopenia , enfermedad de la sangre , incluyendo agranulocitosis , anemia aplásica, neutropenia, pancitopenia
Trastornos del					Reacción anafiláctica

Sistema corporal	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Raro	Frecuencia no conocida
sistema inmunológico
Desórdenes endocrinos					Síndrome de secreción inapropiada de hormona antidiurética ( SIADH )
Trastornos metabólicos y nutricionales		Disminución del apetito			Hiponatremia
Desórdenes siquiatricos		estado de confusión, despersonalizaci ón , anorgasmia , disminución de la libido , nerviosismo, insomnio, sueños anormales	Alucinación, desrealizació n, agitación , orgasmo anormal (hembra ) , apatía , hipomanía , bruxismo		idea suicida y comportamiento suicida * , delirio , Agresión**
Desórdenes del sistema nervioso	Mareos , dolor de cabeza ***	Somnolencia, temblores, parestesia , hipertonía	Acatisia / Inquietud psicomotora , Síncope , mioclono , Coordinación, trastorno anormal Equilibrio, disgeusia	Convulsión	Síndrome neuroléptico maligno (SNM ) , síndrome serotoninérgico , trastornos extrapiramidales , incluyendo distonía y discinesia , discinesia tardía
Enfermedad visual		Deficiencia			glaucoma de

Sistema corporal	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Frecuencia no conocida
		visual , incluyendo visión borrosa , midriasis , trastornos de la acomodación		ángulo cerrado
Trastornos del oído y del laberinto		Tinitus		Vértigo
Enfermedad cardiaca		Palpitaciones	Taquicardia	Fibrilación ventricular , taquicardia ventricular ( incluyendo torsade de pointes )
Enfermedad vascular		Hipertensión, vasodilatación (en su mayoría de color )	Hipotensión ortostática	Hipotensión , sangrado ( sangrado de las mucosas )
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Bostezo	Disnea	eosinofilia pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Nausea, boca seca	Vómito, Diarrea, costipación	Hemorragia gastrointestin al	Pacreatitis
Trastornos hepatobialires				Hepatitis, funión anormal en test de hígado
Trastoros de la piel y tejido subcutáneao	Hiperhidros is incluyendo sudor		Angioedema , reacción de fotosensibilid ad ,	síndrome de Stevens - Johnson , eritema

Sistema corporal	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Raro	Frecuencia no conocida
	nocturno		equimosis , erupción cutánea, alopecia		multiforme , necrólisis epidérmica tóxica , prurito, urticaria
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo		Disuria (principalmente dificultad para orinar), Polaquiuria	Retención urinaria	Incontinenc ia urinaria
Aparato reproductor y trastornos mamarios		trastornos menstruales asociados con el aumento de la hemorragia o sangrado irregular ( por ejemplo, la menorragia , metrorragia ) , trastornos de la eyaculación , disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		Astenia, fatiga , escalofríos
En investigación		Incremento de Colesterol en sangre	Aumento o disminución de peso		Electrocardiogra ma QT prolongado , Tiempo de sangrado prolongado , prolactina en

Sistema corporal	Muy frecuente	Frecuente	Poco Frecuente	Raro	Frecuencia no conocida
					sangre aumentó

Interacciones:

Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO)

Irreversible IMAO no selectivo

La venlafaxina no debe ser utilizado en combinación con inhibidores de la MAO irreversible no selectivo. Venlafaxina no debe iniciarse durante al menos 14 días tras la interrupción del tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo. Venlafaxina debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con un IMAO irreversible no selectivo.

Reversible, selectivo inhibidor de la MAO-A (moclobemida)

Debido al riesgo de síndrome serotoninérgico, la combinación de venlafaxina con un IMAO reversible y selectiva, como la moclobemida, no se recomienda. Después del tratamiento con un inhibidor de la MAO reversibles, un tiempo de espera inferior a 14 días se puede utilizar antes de iniciar el tratamiento con venlafaxina. Se recomienda que la venlafaxina debe interrumpirse durante al menos 7 días antes de iniciar el tratamiento con un IMAO reversible.

Reversible, no selectivo IMAO (linezolid)

El antibiótico linezolid es un IMAO reversible y no selectiva débil y no se debe administrar a los pacientes tratados con venlafaxina.

Reacciones adversas graves se han reportado en pacientes que habían interrumpido recientemente el tratamiento con un IMAO y empezó con venlafaxina, o han tenido recientemente el tratamiento con venlafaxina suspenderse antes de iniciar el tratamiento con un IMAO. Estas reacciones incluyeron temblor, mioclonía, sudoración, náuseas, vómitos, rubor , mareos , e hipertermia con cuadros semejantes al síndrome neuroléptico maligno, convulsiones y muerte.

El síndrome de serotonina Al igual que con otros agentes serotoninérgicos, el síndrome de la serotonina, una condición potencialmente peligrosa para la vida, puede ocurrir con el tratamiento con venlafaxina, particularmente con el uso concomitante de otros agentes que pueden afectar el sistema de neurotransmisión serotoninérgica (incluyendo triptanos, ISRS, IRSN, litio, sibutramina, St. hierba de San Juan [Hypericum perforatum]), fentanil y sus análogos, tramadol, dextrometorfano, tapentadol, petidina, metadona y pentazocina), con agentes medicinales que afectan al metabolismo de la serotonina (tales como inhibidores de la MAO por ejemplo, azul de metileno), con precursores de serotonina (tales como triptófano suplementos) o con antipsicóticos u otros antagonistas de la dopamina.

Si el tratamiento concomitante con venlafaxina y un ISRS, un SNRI o un agonista del receptor de la serotonina (triptanos) se justifica clínicamente, se recomienda la observación cuidadosa del paciente, especialmente al inicio del tratamiento y aumenta la dosis. No se recomienda el uso concomitante de venlafaxina con precursores de serotonina (como los suplementos de triptófano).

Sustancias activas sobre el SNC El riesgo de usar venlafaxina en combinación con otras sustancias activas sobre el SNC no se ha evaluado de forma sistemática. En consecuencia, se recomienda precaución cuando se toma venlafaxina en combinación con otras sustancias activas sobre el SNC.

Etanol La venlafaxina se ha demostrado no aumentar el deterioro de las habilidades motoras y mentales causados por etanol. Sin embargo, al igual que con todas las sustancias activas sobre el SNC, los pacientes deben ser advertidos de evitar el consumo de alcohol.

Los fármacos que prolongan el intervalo QT El riesgo de prolongación del intervalo QTc y / o arritmias ventriculares (por ejemplo, TdP) se incrementa con el uso concomitante de otros medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

La coadministración de estos medicamentos debe evitarse.

Clases relevantes incluyen:

Clase Ia y III antiarrítmicos (por ejemplo, quinidina, amiodarona, sotalol, dofetilida)
Algunos antipsicóticos (por ejemplo, tioridazina)
Algunos macrólidos (por ejemplo, eritromicina)
Algunos antihistamínicos
Algunos antibióticos quinolonas (por ejemplo, moxifloxacina)

La lista anterior no es exhaustiva y otros medicamentos individuales que se sabe aumentan significativamente el intervalo QT debe ser evitado.

Efecto de otros medicamentos sobre la venlafaxina

Ketoconazol (inhibidor de CYP3A4)

Un estudio farmacocinético con ketoconazol rápidos de CYP2D6 (EM) y los metabolizadores lentos (PM) dio como resultado el valor de AUC de venlafaxina (70% y 21% en sujetos CYP2D6 PM y EM, respectivamente) y O-desmetilvenlafaxina (33% y 23% en CYP2D6 PM y EM sujetos, respectivamente) tras la administración de ketoconazol. El uso concomitante de inhibidores del CYP3A4 (por ejemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, voriconazol, posaconazol, ketoconazol, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina) y venlafaxina pueden aumentar los niveles de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina. Por lo tanto, se recomienda precaución si la terapia de un paciente incluye un inhibidor de CYP3A4 y venlafaxina de forma concomitante.

Efecto de venlafaxina sobre otros medicamentos

Litio El síndrome serotoninérgico puede ocurrir con el uso concomitante de venlafaxina y litio.

Diazepam La venlafaxina no tiene efectos sobre la farmacocinética y farmacodinamia de diazepam y su metabolito activo, desmetildiazepam. El diazepam no parece afectar a la farmacocinética de venlafaxina u O-desmetilvenlafaxina. No se sabe si existe una farmacocinética y / o interacción farmacodinámica con otras benzodiazepinas.

Imipramina La venlafaxina no afectó a la farmacocinética de la imipramina y 2-OH-imipramina. Hubo un aumento dependiente de la dosis del AUC 2-OH-desipramina proporción de 2,5 a 4,5 veces cuando se administró venlafaxina 75 mg a 150 mg al día. La imipramina no afectó a la farmacocinética de venlafaxina y O-desmetilvenlafaxina. La importancia clínica de esta interacción es desconocida. Se debe tener precaución con la coadministración de venlafaxina y la imipramina.

Haloperidol Un estudio farmacocinético realizado con haloperidol mostró una reducción del 42% en el aclaramiento total oral, un aumento del 70% en el AUC, un incremento del 88% en la Cmáx, pero no hubo cambios en la vida media para el haloperidol. Esto debe tenerse en cuenta en los pacientes tratados con haloperidol y venlafaxina de forma concomitante. La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

Risperidona La venlafaxina aumentó el AUC de risperidona en un 50%, pero no alteró significativamente el perfil farmacocinético de la fracción total activa (risperidona más 9-hidroxi-risperidona). La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

Metoprolol

La administración concomitante de venlafaxina y metoprolol a voluntarios sanos en un estudio de interacción farmacocinética tanto para los productos medicinales resultó en un aumento de las concentraciones plasmáticas de metoprolol en aproximadamente 30 a 40% sin alterar las concentraciones plasmáticas de su metabolito activo, α-hydroxymetoprolol. La relevancia clínica de este hallazgo en pacientes hipertensos es desconocida. Metoprolol no alteró el perfil farmacocinético de venlafaxina o de su metabolito activo, O-desmetilvenlafaxina. Se debe tener precaución con la coadministración de venlafaxina y metoprolol.

Indinavir:

Un estudio farmacocinético con indinavir ha mostrado una disminución del 28 % en el AUC y una disminución del 36% en la Cmax de indinavir . Indinavir no afectó a la farmacocinética de venlafaxina y O - desmetilvenlafaxina . La importancia clínica de esta interacción es desconocida.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Lafaxin® de acuerdo con la indicación a tratar es:

Posología:

Episodios depresivos mayores:

La dosis inicial recomendada de venlafaxina de liberación prolongada es de 75 mg administrados una vez al día. Los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg / día pueden beneficiarse de aumentos de dosis hasta una dosis máxima de 375 mg / día.

Aumenta la dosificación pueden realizarse a intervalos de 2 semanas o más. Si está justificado clínicamente debido a la gravedad de los síntomas, aumenta la dosis pueden realizarse a intervalos más frecuentes, pero no menos de 4 días.

Debido al riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis, aumentos de la dosis deben hacerse sólo después de una evaluación clínica. La dosis efectiva más baja se debe mantener.

Los pacientes deben ser tratados durante un periodo suficiente de tiempo, generalmente de varios meses o más. El tratamiento debe ser reevaluado periódicamente sobre una base de caso por caso. El tratamiento a largo plazo también puede ser apropiado para la prevención de la recurrencia de episodios depresivos mayores (MDE). En la mayoría de los casos, la dosis recomendada en la prevención de la recurrencia de MDE es el mismo que el utilizado durante el episodio actual.

Medicamentos antidepresivos deben continuar durante al menos seis meses tras la remisión.

Trastorno de ansiedad generalizada: La dosis inicial recomendada de venlafaxina de liberación prolongada es de 75 mg administrados una vez al día. Los pacientes que no responden a la dosis inicial de 75 mg / día pueden beneficiarse de aumentos de dosis hasta una dosis máxima de 225 mg / día. aumenta la dosificación pueden realizarse a intervalos de 2 semanas o más.

Debido al riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis, aumentos de la dosis deben hacerse sólo después de una evaluación clínica. La dosis efectiva más baja se debe mantener.

Los pacientes deben ser tratados durante un periodo suficiente de tiempo, generalmente de varios meses o más. El tratamiento debe ser reevaluado regularmente, sobre una base de caso por caso.

Desorden de ansiedad social: La dosis recomendada para la venlafaxina de liberación prolongada es de 75 mg administrados una vez al día. No hay evidencia de que las dosis mayores confieren ningún beneficio adicional.

Sin embargo, en pacientes individuales que no responden a la inicial 75 mg / día, aumenta hasta una dosis máxima de 225 mg / día puede ser considerado. Aumento de la dosificación pueden realizarse a intervalos de 2 semanas o más.

Debido al riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis, aumentos de la dosis deben hacerse sólo después de una evaluación clínica. La dosis efectiva más baja se debe mantener.

Los pacientes deben ser tratados durante un periodo suficiente de tiempo, generalmente de varios meses o más. El tratamiento debe ser reevaluado regularmente, sobre una base de caso por caso.

Trastorno de pánico: Se recomienda que una dosis de 37,5 mg / día de venlafaxina de liberación prolongada puede utilizar durante 7 días. La dosificación debe ser aumentada a 75 mg / día. Los pacientes que no responden a la dosis / día 75 mg puedan beneficiarse de aumentos de dosis hasta una dosis máxima de 225 mg / día. El aumento de la dosificación puede realizarse a intervalos de 2 semanas o más.

Debido al riesgo de efectos adversos relacionados con la dosis, aumentos de la dosis deben hacerse sólo después de una evaluación clínica. La dosis efectiva más baja se debe mantener.

Los pacientes deben ser tratados durante un periodo suficiente de tiempo, generalmente de varios meses o más. El tratamiento debe ser reevaluado regularmente, sobre una base de caso por caso.

Personas de edad avanzada: Se considera necesario ningún ajuste específico de la dosis de venlafaxina en base a la edad del paciente. Sin embargo, se debe tener precaución en el tratamiento de las personas de edad (por ejemplo, debido a la posibilidad de insuficiencia renal, la posibilidad de cambios en la sensibilidad de neurotransmisores y la afinidad que ocurre con el envejecimiento). La dosis efectiva más baja se debe utilizar siempre, y los pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente cuando se requiere un aumento de la dosis.

Población pediátrica:

La venlafaxina no está recomendada para uso en niños y adolescentes.

Los estudios clínicos controlados en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor no demostraron la eficacia y no apoyan el uso de venlafaxina en estos pacientes.

No se ha establecido la eficacia y seguridad de la venlafaxina para otras indicaciones en niños y adolescentes menores de 18 años.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática:

En pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada , en general, se debe considerar una reducción de la dosis del 50 % . Sin embargo, debido a la variabilidad interindividual en el aclaramiento, individualización de la dosificación puede ser deseable.

Existen datos limitados en pacientes con insuficiencia hepática grave. Se recomienda precaución, y una reducción de la dosis en más del 50 % debe ser considerado. El beneficio potencial debe sopesarse frente a los riesgos en el tratamiento de pacientes con insuficiencia hepática grave.

Uso en pacientes con insuficiencia renal: Aunque es necesario que los pacientes con la tasa de filtración glomerular (TFG) entre 30-70 ml / minuto sin cambio en la dosis, se recomienda precaución . Para los pacientes que requieren hemodiálisis y en pacientes con insuficiencia renal grave (TFG < 30 ml / min), la dosis debe reducirse en un 50 % . Debido a la variabilidad interindividual en el aclaramiento en estos pacientes, individualización de la dosificación puede ser deseable.

Síntomas de abstinencia al interrumpir el tratamiento con venlafaxina:

La interrupción brusca debe ser evitada. Cuando se interrumpe el tratamiento con venlafaxina, la dosis debe ser reducida gradualmente durante un período de por lo menos una o dos semanas con el fin de reducir el riesgo de reacciones de retirada. Si los síntomas intolerables tras una disminución de la dosis o la interrupción del tratamiento, restablecer la dosis prescrita previamente puede ser considerado. Posteriormente, el médico puede continuar disminuyendo la dosis, pero a un ritmo más gradual.

Forma de administración:

Para uso oral.

Se recomienda que los comprimidos de venlafaxina de liberación prolongada tomarse con comida, aproximadamente a la misma hora cada día. Los comprimidos deben tragarse enteros con líquido y no se dividen, aplastados, se mastican o se disuelven.

Los pacientes tratados con comprimidos de venlafaxina de liberación inmediata pueden cambiar a venlafaxina comprimidos de liberación prolongada en una dosis diaria equivalente más cercano. Por ejemplo, comprimidos de venlafaxina de liberación inmediata de 37,5 mg dos veces al día pueden cambiar a venlafaxina comprimidos de liberación prolongada de 75 mg una vez al día. Los ajustes de dosis individuales pueden ser necesarios.

El comprimido de liberación prolongada no se deformará durante toda la digestión liberando el ingrediente activo y se elimina intacto en las heces.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la Resolución No. 2018020925 emitido mediante Acta No. 08 de 2018, numeral 3.1.6.1 con el fin de:

Aprobar el trámite solicitado teniendo en cuenta que la demora en la presentación de los documentos se trató únicamente de la dificultad de conseguirlos dado que aunque los productos están aprobados por otras autoridades regulatorias, los requisitos no son los mismos que se tienen en Colombia. Sin embargo, con la información que se presenta se completan y cumplen los requerimientos.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.7 ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

3.1.7.1. LEVETIRACETAM 1000 MG TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20058621 Radicado: 20181062620 / 20181260766 / 20181266219 / 20191084434 Fecha: 07/05/2019

Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A Fabricante: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta contiene 1000 mg de Levetiracetam

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada como respuesta al requerimiento del Acta No. 07 de 2019, numeral 3.1.7.17, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar:

El estudio de bioequivalencia in vivo del producto de Levetiracetam 1000mg tableta, fabricado por Laboratorio Sanofi Aventis con domicilio en Cali frente al producto Keppra (Levetiracetam ) tableta de 1000mg de laboratorio UCB pharma S.A.
Los perfiles de disolución del producto Levotiracetam tabletas 500mg, frente al biolote Levetiracetam 1000mg tableta, fabricado por Laboratorio Sanofi Aventis con domicilio en Cali

3.1.7.2. GLIMEPIRIDA 1 MG TABLETA

GLIMEPIRIDA 2 MG TABLETA

GLIMEPIRIDA 4 MG TABLETA

Expediente: 20158577 Radicado: 20191027468 No. Intención : 2019002354 Interesado: Novartis Fabricante: Lek S.A.

Composición:

Cada tableta contiene 1 mg de Glimepirida
Cada tableta contiene 2 mg de Glimepirida
Cada tableta contiene 4 mg de Glimepirida

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

De acuerdo con información actualizada de la base de datos de Invima, la concentración de 1 mg de Glimepirida no se encuentra incluida en normas farmacológicas, por tal motivo debe solicitar el trámite de evaluación farmacológica para esta concentración, pagando la tarifa correspondiente.
Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrollaron los estudios (in vivo e in vitro) se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. Adicionalmente, la fecha de expedición (2016-05-15) y vigencia (2018-05-15) descrita en la página 6 del trámite no concuerda con el certificado de auditoría adjunto (folio 267 del reporte del estudio).
Allegar fuente bibliográfica que soporte el coeficiente de variación empleado en el estudio in vivo para la determinación del tamaño de la muestra (26%)
Considerando que el estudio fue realizado en el año 2002, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco, y que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Allegar los resultados del parámetro de contaminación por arrastre (carry over) de la validación del método bioanalítico, realizado en el estudio in vivo.
Allegar perfil de disolución de pH 1.2 y medio de control de calidad de acuerdo con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 (numeral 10. Estudios de equivalencia in vitro). Así mismo tenga en cuenta que debe reportar el valor de similitud (f2) con el fin de conocer el porcentaje de similitud de los perfiles de disolución de todos los pH establecidos en la resolución en mención.
Allegar datos de porcentaje de principio activo disuelto para cada una de las 12 unidades de dosificación de cada producto (fuentes múltiples y de comparación) empleado en el desarrollo de los perfiles de disolución.
Allegar metodología de análisis de los perfiles de disolución desarrollados en el estudio, adicional a esto debe allegar la metodología de análisis del perfil de disolución de pH 1.2.
Allegar validación analítica de los perfiles de disolución desarrollados en el estudio in vitro. Tenga en cuenta que de acuerdo con lo establecido en la Resolución 1124 de 2016 debe presentar validación analítica de los perfiles de disolución de pH 1.2, 4.5, 6.8 así como presentar los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema.
El interesado debe tener en cuenta que el estudio de los perfiles de disolución del producto con concentración 2 mg, está vinculado al pronunciamiento del producto con concentración 4 mg (biolote).

3.1.7.3. HB ONCOCARE®

Expediente: 20060326 Radicado: 20191084014 Fecha: 07/05/2019 Interesado: HB Human Bioscience S.A.S Fabricante: Genepharm AE/ Genepharm S.A.

Composición: Cada tableta contiene 1 mg de Anastrozol

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el soporte que demuestre que el centro (sede Barcelona, Toronto y Quebec) en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016. En el formato de presentación se hace referencia al folio 513, sin embargo en dicho folio no se evidencia lo anterior.
Indique el tamaño del lote 64203 utilizado en el estudio y si corresponde a un lote industrial o a un lote piloto. Lo anterior de acuerdo con el numeral 7.3.1: “Las muestras idealmente deben ser tomadas de lotes de escala industrial. Cuando esto no es posible, se pueden utilizar lotes piloto o lotes de producción de pequeña escala, siempre que su tamaño no sea menor al 10% del tamaño de los lotes de producción esperado, o 100.000 unidades, lo que sea mayor, y que se fabriquen con la misma formulación, equipos similares y procesos previstos para los lotes de producción industrial. Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.”
Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia para el producto de referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre el producto test y el producto de referencia es de 5%.
Allegar completa la validación de la metodología bioanalítica inicial. Lo allegado solo corresponde a las adendas. Allegar la adenda I, teniendo en cuenta que los folios del 606 al 670 no contienen información alguna. Allegar la prueba de carry over de la validación de la metodología bioanalítica. Adicionalmente, allegar el CV del efecto matriz del estándar interno normalizado. Indique si se realizó el efecto matriz en muestras hemolizadas e hiperlipémicas o en la matriz normal.
Allegar la prueba de robustez en la validación que demuestre la transferencia entre las sedes que realizaron la validación inicial y al análisis de las muestras.
Allegar los respectivos soportes cromatográficos (mínimo 20%), tanto de la validación como de las muestras de los voluntarios.
Considerando que el estudio fue realizado en 2009, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco, y que el producto de prueba es idéntico al producto farmacéutico que presenta para su registro (numeral 7.8 del anexo 1 de la Resolución 1124 de 2016).
Aclarar la relación y roles de Genepharm, Grecia; Rottendorf Pharma GmbH, Alemania; y Lamda Applied, Grecia. En el formato de presentación de indica que el fabricante es Lamda Applied y en la documentación técnica indican que el fabricante es Genepharm.

3.1.7.4. LAMOTRIGINA SANDOZ ® 100 MG TABLETAS DISPERSABLES

Expediente: 19998037 Radicado: 20191039745 Fecha: 05/03/2019 Interesado: Novartis de Colombia S.A Fabricante: Novartis (Bangladesh) Limited

Composición: Cada tableta contiene 100 mg de Lamotrigina

Forma farmacéutica: Tableta dispersable

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia in vivo / in vitro del producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio como para el de la referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5%.
Considerando que el estudio fue realizado en 2006, el interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación o en el proceso de fabricación que puedan alterar la absorción del fármaco.

3.1.7.5. ENABLEX ® 15 MG TABLETAS DE LIBERACION PROLONGADA

Expediente: 19955272 Radicado: 20181122156 / 20181209194 / 20181263964 Fecha: 21/12/2018 Interesado: Aspen Colombia S.A.S Fabricante: Novartis Pharma Stein A.G.

Composición: Cada tableta contiene 17.858 mg de Bromhidrato de Darifenacina equivalente a 15.0 mg de Darifenacina.

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018013810 emitido mediante Acta No. 29 de 2018 numeral 3.1.7.5, y alcance al radicado No. 20181122156, con radicado No. 20181209194 del 11 de Octubre de 2018, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado dio respuesta satisfactoria al requerimiento del Acta No. 29 de 2018, numeral 3.1.7.5, por lo que recomienda aceptar el soporte de bioequivalencia del producto terminado Enablex® (Darifenacina) 15 mg tabletas de liberación prolongada para la adición del fabricante Aspen Bad Oldesloe con domicilio en Alemania. Se recomienda al grupo de Registros Sanitarios continuar con la evaluación de la modificación solicitada en los aspectos correspondientes.

3.1.7.6. MATIZ® 250 MG

Expediente: 20154993 Radicado: 20181246011 / 20181249198 Fecha: 05/12/2018 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S.

Fabricante: Eurofarma Laboratorios S.A.

Composición: Cada comprimido contiene 250 mg de Acetato de Abiraterona

Forma farmacéutica: Comprimido

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar la fórmula cuali-cuantitativa del producto con la función de cada ingrediente.
Indicar el criterio de aceptación de la evaluación del efecto Carry Over y adjuntar los cromatogramas y los resultados obtenidos para aceptar la prueba.
Indicar como fue evaluada la precisión intermedia dentro de la validación (precisión entre analistas, equipos o reactivos). Aclarar el criterio de aceptación y los resultados obtenidos.
Aclarar a que sustancia corresponde el pico con tiempo de retención 2.96 minutos presente en los cromatogramas del Informe de validación de método bioanalítico (Relatório de validação de método bioanalítico RPH137_010317), folios 3042 hasta 3079 entre otros.
Aclarar cómo fue determinado el nivel de recuperación del método o justificar porque no es realizado dentro de la validación.
Justificar porque no fueron realizados estudios de estabilidad del analito abiraterona (de una muestra o estándar) en solución con el estándar interno abiraterona-d4.

3.1.7.7. DARUCIL® ER 7.5MG

Expediente: 20141013 Radicado: 20181030449 / 20181236140 / 20181268267 / 20191025994 / 20191067700 / 20191125315 Fecha: 03/07/2019 Interesado: Laboratorios Legrand S.A. Fabricante: Inventia Healthcare Private Limited

Composición: Cada tableta contiene 8.92 mg de Bromhidrato de Darifenacina equivalente a 7.5 mg de Darifenacina

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018010991 emitido mediante Acta No. 21 de 2018 numeral 3.1.7.13 y alcances a la respuesta a auto, con el fin de continuar con la aprobación de los Estudios de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no dio respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 21 de 2018, numeral 3.1.7.13., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar los perfiles de disolución comparativos realizados con darifenacina 7.5 mg, teniendo en cuenta que no se presentó la respectiva validación a los 3 pH.

3.1.7.8. METOPROLOL TARTRATO MK® TABLETAS

Expediente: 20111905 Radicado: 20191065260 Fecha: 08/04/2019 Interesado: Tecnoquimicas S.A.

Fabricante: Tecnoquimicas S.A.

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de Metoprolol

Forma farmacéutica: Tableta

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.7.9. INDAPAMIDA 1.5 MG

Expediente: 20160722 Radicado: 20191058066 Fecha: 29/03/2019 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S Fabricante: Eurofarma Colombia S.A.S

Composición: Cada cápsula contiene 1.5 mg de Indapamida

Forma farmacéutica: Cápsula

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.7.10. URALNESS 1,5 MG TABLETAS DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 20161423

Radicado: 20191066861 Fecha: 10/04/2019 Interesado: Laboratorios Mintlab S.A.A Fabricante: Ind-Swift Limited

Composición: Cada tableta contiene 1.5 mg de Indapamida

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza por cuanto requiere mayor estudio.

3.1.8 PROTOCOLO DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

3.1.8.1. MYORITMO

Expediente: 20158848 Radicado: 20191031345 Fecha: 21/02/2019 Interesado: Clinica de la Costa Ltda

Composición: Cada mL de solución oral contiene 0.6 mg de Betametildigoxina

Forma farmacéutica: Solución oral

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del protocolo de Biodisponibilidad y Bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido en el Acta No. 11 de 2019 SEM, numeral 3.1.8.1., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el protocolo de la referencia, dado que utilizando el coeficiente de variación propuesto por el interesado (folio 18), el resultado de la determinación del tamaño muestral no coincide.

Adicionalmente, se evidencia que el interesado no contempla dentro del análisis del tamaño muestral el rango de aceptación de (90.00 – 111.11%), ya que en el radicado inicial utilizando un rango de aceptación de 80-125% establece como número de sujetos un total de 18, y en la respuesta al auto indica que aplicará el rango de aceptación de 90.00-111.11% por ser de estrecho margen terapéutico sin embargo ese cambio no se ve reflejado en el número de sujetos porque continua siendo 18.

Por otra parte, no adjuntó la referencia bibliográfica de la cual se extrajo el Coeficiente de Variación utilizado en la determinación del tamaño muestral como se solicitó en el requerimiento.

Esta Sala determinó que el principio activo batametildigoxina es de estrecho margen terapéutico (ver listado de medicamentos de estrecho margen terapéutico), lo anterior debido al riesgo que supone una variación mínima en alguna de sus características en cuanto a seguridad y eficacia, es por esto se deben tener en cuenta para la determinación del tamaño de la muestra el rango de aceptación dentro de límites (90.00 – 111.11%).

3.1.9 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN

3.1.9.1. TRAYENTA®

Expediente: 20023511 Radicado: 20191118915 Fecha: 21/06/2019 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 5 mg de Linagliptina

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

Linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 (dm2) para mejorar el control glicémico, junto con la dieta y el ejercicio, como monoterapia cuando metformina no es tolerada o está contraindicada.

linagliptina está indicada en pacientes adultos con diabetes mellitus de tipo 2 (dm2) para mejorar el control glicémico, junto con la dieta y el ejercicio, sumada a metformina, sulfonilureas, tiazolidinedionas, insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea), o metformina más sulfonilureas, o metformina más inhibidores del SGLT2.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Embarazo y lactancia.

Niños y adolescentes menores de 18 años.

Advertencias y precauciones:

Generales Trayenta no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis Desde la comercialización del producto se ha notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con este principio activo. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis el producto debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

Hipoglicemia La linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglicemia comparable a la del placebo.

En los estudios clínicos con linagliptina como parte de un tratamiento combinado con fármacos con los cuales no se han informado episodios de hipoglicemia (metformina, tiazolidinedionas), las tasas de hipoglicemia reportadas con linagliptina fueron similares a las observadas en los pacientes que recibían placebo.

Se sabe que las sulfonilureas causan hipoglicemia. Por lo tanto, se recomienda precaución cuando se usa linagliptina en combinación con una sulfonilurea. Puede ser necesario considerar una reducción de la dosis de la sulfonilurea.

Penfigoide ampolloso Ha habido informes post-comercialización de penfigoide ampolloso en pacientes que toman linagliptina. Si se sospecha de penfigoide ampolloso, el tratamiento con trayenta debe interrumpirse.

Uso en poblaciones específicas

Fertilidad, embarazo y lactancia

Embarazo Existen datos limitados sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que respecta a la toxicidad reproductiva. Linagliptina está contraindicada en el embarazo.

Lactancia Los datos disponibles sobre farmacodinamia/toxicología en animales mostraron excreción de linagliptina/sus metabolitos en la leche. Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Se deberá tener precaución cuando se administre linagliptina a madres lactantes.

Fertilidad No se han estudiado los efectos de linagliptina sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos sobre la fertilidad en animales, con dosis hasta de 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces superior a la exposición humana, sobre la base de las comparaciones del auc).

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y de operar maquinarias.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Información para prescribir Versión V_11 del 25 de abril de 2019
Inserto Versión 2019ABR25_V11

Nueva dosificación:

Dosis y administración

Dosis

Via de administration: Oral

Adultos

La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día. Trayenta® puede tomarse con o sin alimentos, en cualquier momento del día.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, ésta debe ser tomada tan pronto como el paciente lo recuerde. No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

Nuevas precauciones y advertencias:

Generales TRAYENTA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis

En la información para prescribir Desde la comercialización del producto se ha notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con este principio activo. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis el producto debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.
En el inserto Teniendo en cuenta el riesgo de pancreatitis asociado a este producto, comunique a su médico antes de empezar el tratamiento, si ha padecido enfermedades pancreáticas previas, cálculos biliares, alcoholismo o elevación de triglicéridos, ya que estos pueden ser factores desencadenantes de pancreatitis. Si presenta un dolor intenso en el abdomen que no desaparece, suspenda el tratamiento y consulte inmediatamente a un servicio médico. El dolor puede irradiarse del estómago o abdomen hacia la espalda y estar acompañado o no de vomito. Estos pueden ser síntomas de pancreatitis.

Hipoglicemia La linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglicemia comparable a la del placebo.

Penfigoide ampolloso

Se han observado casos de penfigoide ampolloso en pacientes que toman linagliptina. Si se sospecha de penfigoide ampolloso, el tratamiento con TRAYENTA® debe discontinuarse.

USO EN POBLACIONES ESPECÍFICAS Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Existen datos limitados sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que respecta a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRAYENTA® durante el embarazo.

Lactancia Los datos disponibles sobre farmacodinamia/toxicología en animales mostraron excreción de linagliptina/sus metabolitos en la leche.

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Se deberá tener precaución cuando se administre TRAYENTA® a madres lactantes.

Fertilidad No se han estudiado los efectos de TRAYENTA® sobre la fertilidad humana. No se observaron efectos adversos en la fertilidad en animales, con dosis máximas hasta 240 mg/kg/día (aproximadamente 943 veces superior a la exposición humana, sobre la base de las comparaciones del AUC).

Capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y de operar maquinarias.

Pacientes pediátricos Puesto que no existen datos suficientes sobre la seguridad y efectividad de TRAYENTA® en niños y adolescentes menores de 18 años, no se recomienda su uso en estas poblaciones.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal No es necesario hacer ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario hacer ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Nuevas Reacciones Adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de TRAYENTA® se evaluó en pacientes con DM2, los cuales en la mayoría de los casos recibieron una dosis diana de 5 mg.

En el análisis combinado de los estudios comparativos con placebo, la incidencia general de eventos adversos (EA) en pacientes tratados con placebo fue similar a la observada con 5 mg de linagliptina (63,4 % vs. 59,1 %).

La discontinuación del tratamiento debida a EA fue más elevada en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron 5 mg de linagliptina (4,3 % vs. 3,4 %).

Debido al impacto del tratamiento de base sobre los eventos adversos (por ejemplo, sobre la hipoglucemia), se analizaron los eventos adversos en relación a los respectivos esquemas de tratamiento (como monoterapia, adicional a metformina, adicional a tiazolidinediona [un fármaco agonista de los PPAR]), adicional a sulfonilurea, adicional a metformina más una sulfonilurea, adicional a insulina y adicional a la metformina e inhibidores del SGLT2.

Los estudios comparativos con placebo incluyen 28 estudios donde la linagliptina se administró como:

monoterapia a corto plazo, hasta 4 semanas
monoterapia con ≥ 12 semanas de duración
adicional a metformina
tratamiento combinado inicial con pioglitazona
adicional a una sulfonilurea
adicional a metformina + sulfonilurea
adicional a insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea)
adicional a metformina y empagliflozina

El efecto adverso informado con mayor frecuencia fue la hipoglucemia observada con la combinación triple de linagliptina más metformina más sulfonilurea, 22,9 % vs. 14,8 % placebo.

En los estudios comparativos con placebo (10,9 %; N = 471), las hipoglucemias fueron de intensidad leve (80 %; N = 384), moderada (16,6 %; N = 78) o grave (1,9 %; N = 9).

Las reacciones adversas se clasificaron según los términos preferentes SOC y MedDRA, notificados en pacientes que recibieron 5 mg de TRAYENTA® en los estudios a doble ciego como monoterapia, como tratamiento inicial combinado o como tratamiento adicional en los estudios clínicos y las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia postcomercialización se presentan en la tabla que sigue.

Resumen tabular de las reacciones adversas Reacciones adversas notificadas en pacientes tratados con 5 mg diarios de TRAYENTA®, como monoterapia o tratamiento adicional en estudios clínicos y reacciones adversas identificadas en la experiencia post-comercialización

Terminología según la clasificación por	Reacciones adversas a la linagliptina
sistema y órganos del MedDRA
Infecciones e infestaciones	Nasofaringitis [52]
	Hipersensibilidad
Trastornos del sistema inmunológico	Angioedema1 [54]
	Urticaria1 [54]
	Hipoglucemia (cuando se usa en combinación con metformina
	más sulfonilurea)
	Hipertrigliceridemia (cuando se usa en combinación con
Trastornos del metabolismo y la nutrición
	sulfonilurea)

	Hiperlipidemia (cuando se usa en combinación con
	pioglitazona)
Trastornos respiratorios, torácicos y del
	Tos
mediastino

	Pancreatitis
	Estreñimiento [39] (cuando se usa en combinación con
Trastornos gastrointestinales
	insulina)

	Úlceras bucales1[56]
	Exantema1 [55]
Enfermedades de piel y tejido subcutáneo	Penfigoide ampolloso1; 4 [14]
	Aumento de peso (cuando se usa en combinación con
	pioglitazona)
Otras exploraciones	Aumento de la lipasa2

	Aumento de la amilasa3

1 RAM identificada a partir de la experiencia post-comercialización 2 Basado en los aumentos de lipasa > 3 veces el ULN observado en estudios clínicos 3 En el estudio CAROLINA que comparó la linagliptina con el fármaco comparador del activo glimepirida, el análisis de laboratorio de amilasa presentó aumentos de hasta > 3 veces el ULN en el 0,99 % de los pacientes tratados con linagliptina y en el 0,54 % de los pacientes tratados con glimepirida 4 Ver también el estudio de seguridad cardiovascular y renal de linagliptina (CARMELINA) más adelante.

Estudio de seguridad cardiovascular y renal con linagliptina (CARMELINA)

En el estudio CARMELINA, se evaluó la seguridad cardiovascular y renal de linagliptina comparada con un placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y con un aumento del riesgo cardiovascular evidenciado por la presencia de antecedentes de enfermedad renal o macrovascular establecida. Se incluyeron en el estudio 3494 pacientes tratados con linagliptina (5 mg) y 3485 pacientes tratados con placebo. Ambos tratamientos se agregaron al tratamiento estándar empleado para alcanzar la meta de HbA1c, según los criterios regionales, y controlar los factores de riesgo cardiovascular. Al inicio del estudio, 57 % de los pacientes recibían insulina, 54 % metformina y 32 %, una sulfonilurea. La incidencia global de eventos adversos y eventos adversos serios en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Los datos de seguridad de este estudio estaban en línea con el perfil de seguridad conocido anterior de linagliptina.

Entre los pacientes que estaban recibiendo insulina al inicio del estudio, la incidencia de la hipoglucemia grave fue 4,4 % con linagliptina y 4,9 % con placebo.

En el período de observación total del estudio, se notificaron eventos adjudicados como pancreatitis aguda en 0,3 % de los pacientes tratados con linagliptina y en 0,1 % de los pacientes tratados con placebo.

En el estudio CARMELINA, se informó penfigoide ampolloso en 0,2 % de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo.

SOBREDOSIS

Síntomas Durante los estudios clínicos controlados que se realizaron en personas sanas, las dosis únicas hasta de 600 mg de linagliptina (equivalente a 120 veces la dosis recomendada) fueron bien toleradas. No existe experiencia con dosis superiores a 600 mg en humanos.

Tratamiento En caso de sobredosis, es razonable emplear las medidas habituales de soporte, por ejemplo, eliminar del tracto gastrointestinal todo el material que no haya sido absorbido, monitoreo clínico e institución de medidas clínicas según necesidad.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Información para prescribir Versión V_11 del 25 de abril de 2019
Inserto Versión 2019ABR25_V11

Nueva dosificación:

Dosis y administración

Dosis

Via de administration: Oral

Adultos

La dosis recomendada es de 5 mg una vez al día. Trayenta® puede tomarse con o sin alimentos, en cualquier momento del día.

Dosis olvidada

Si se olvida una dosis, ésta debe ser tomada tan pronto como el paciente lo recuerde.

No se debe tomar una dosis doble el mismo día.

Nuevas precauciones y advertencias:

Generales TRAYENTA® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 ni para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Pancreatitis

Desde la comercialización del producto se ha notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con este principio activo. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis el producto debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

Hipoglicemia La linagliptina como monoterapia mostró una incidencia de hipoglicemia comparable a la del placebo.

Penfigoide ampolloso

Se han observado casos de penfigoide ampolloso en pacientes que toman linagliptina.

Si se sospecha de penfigoide ampolloso, el tratamiento con TRAYENTA® debe discontinuarse.

Uso en poblaciones específicas Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo Existen datos limitados sobre el uso de linagliptina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que respecta a la toxicidad reproductiva.

Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de TRAYENTA® durante el embarazo.

Lactancia Los datos disponibles sobre farmacodinamia/toxicología en animales mostraron excreción de linagliptina/sus metabolitos en la leche.

Se desconoce si este fármaco se excreta en la leche humana. Se deberá tener precaución cuando se administre TRAYENTA® a madres lactantes.

Capacidad de conducir vehículos u operar maquinarias No se han estudiado los efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y de operar maquinarias.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis.

Pacientes con insuficiencia renal No es necesario hacer ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario hacer ningún ajuste de dosis para los pacientes con insuficiencia hepática.

Nuevas Reacciones Adversas:

Resumen del perfil de seguridad

La seguridad de TRAYENTA® se evaluó en pacientes con DM2, los cuales en la mayoría de los casos recibieron una dosis diana de 5 mg.

La discontinuación del tratamiento debida a EA fue más elevada en los pacientes que recibieron placebo que en los que recibieron 5 mg de linagliptina (4,3 % vs. 3,4 %).

Los estudios comparativos con placebo incluyen 28 estudios donde la linagliptina se administró como:

monoterapia a corto plazo, hasta 4 semanas
monoterapia con ≥ 12 semanas de duración
adicional a metformina
tratamiento combinado inicial con pioglitazona
adicional a una sulfonilurea
adicional a metformina + sulfonilurea
adicional a insulina (con o sin metformina y/o pioglitazona y/o sulfonilurea)
adicional a metformina y empagliflozina

El efecto adverso informado con mayor frecuencia fue la hipoglucemia observada con la combinación triple de linagliptina más metformina más sulfonilurea, 22,9 % vs. 14,8 % placebo.

En los estudios comparativos con placebo (10,9 %; N = 471), las hipoglucemias fueron de intensidad leve (80 %; N = 384), moderada (16,6 %; N = 78) o grave (1,9 %; N = 9).

Las reacciones adversas se clasificaron según los términos preferentes SOC y MedDRA, notificados en pacientes que recibieron 5 mg de TRAYENTA® en los estudios a doble ciego como monoterapia, como tratamiento inicial combinado o como tratamiento adicional en los estudios clínicos y las reacciones adversas identificadas a partir de la experiencia post-comercialización se presentan en la tabla que sigue.

Terminología según la clasificación por	Reacciones adversas a la linagliptina
sistema y órganos del MedDRA
Infecciones e infestaciones	Nasofaringitis [52]
	Hipersensibilidad
Trastornos del sistema inmunológico	Angioedema1 [54]
	Urticaria1 [54]
	Hipoglucemia (cuando se usa en combinación con metformina
	más sulfonilurea)
	Hipertrigliceridemia (cuando se usa en combinación con
Trastornos del metabolismo y la nutrición
	sulfonilurea)

	Hiperlipidemia (cuando se usa en combinación con
	pioglitazona)
Trastornos respiratorios, torácicos y del
	Tos
mediastino

	Pancreatitis
	Estreñimiento [39] (cuando se usa en combinación con
Trastornos gastrointestinales
	insulina)

	Úlceras bucales1[56]
	Exantema1 [55]
Enfermedades de piel y tejido subcutáneo	Penfigoide ampolloso1; 4 [14]
	Aumento de peso (cuando se usa en combinación con
	pioglitazona)
Otras exploraciones	Aumento de la lipasa2

	Aumento de la amilasa3

Estudio de seguridad cardiovascular y renal con linagliptina (CARMELINA) En el estudio CARMELINA, se evaluó la seguridad cardiovascular y renal de linagliptina comparada con un placebo en pacientes con diabetes tipo 2 y con un aumento del riesgo cardiovascular evidenciado por la presencia de antecedentes de enfermedad renal o macrovascular establecida. Se incluyeron en el estudio 3494 pacientes tratados con linagliptina (5 mg) y 3485 pacientes tratados con placebo. Ambos tratamientos se agregaron al tratamiento estándar empleado para alcanzar la meta de HbA1c, según los criterios regionales, y controlar los factores de riesgo cardiovascular. Al inicio del estudio, 57 % de los pacientes recibían insulina, 54 % metformina y 32 %, una sulfonilurea. La incidencia global de eventos adversos y eventos adversos serios en pacientes que recibieron linagliptina fue similar a la de los pacientes que recibieron placebo. Los datos de seguridad de este estudio estaban en línea con el perfil de seguridad conocido anterior de linagliptina.

En la población tratada, se informaron eventos hipoglucémicos graves (que requirieron asistencia) en 3,0 % de los pacientes tratados con linagliptina y en 3,1 % de los pacientes tratados con placebo. Entre los pacientes que estaban recibiendo una sulfonilurea al inicio del estudio, la incidencia de la hipoglucemia grave fue 2,0% con linagliptina y 1,7 % con placebo. Entre los pacientes que estaban recibiendo insulina al inicio del estudio, la incidencia de la hipoglucemia grave fue 4,4 % con linagliptina y 4,9 % con placebo.

En el estudio CARMELINA, se informó penfigoide ampolloso en 0,2 % de los pacientes tratados con linagliptina y en ningún paciente tratado con placebo.

SOBREDOSIS

3.1.9.2 ADVIL® CHILDREN TABLETAS MASTICABLES

Expediente: 20097878 Radicado: 20181168735 / 20191119939 Fecha: 22/08/2018 - 25/06/2019 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta masticable contiene 100mg de microcápsulas de ibuprofeno 120,48mg equivalente a ibuprofeno base

Forma farmacéutica: Tableta masticable

Indicaciones: Analgésico, antipirético

Contraindicaciones:

· hipersensibilidad al ibuprofeno o a cualquier otro componente del producto.· reacciones alérgicas al ibuprofeno, al ácido acetil salicílico o aines, manifestadas por broncoespasmo, rinitis aguda, polipos nasales y edema angioneurótico.· historia previa o actual de úlcera péptica o duodenal, sangrado gastrointestinal y enfermedad ácido-péptica.· insuficiencia hepática severa.· no usar durante el tercer trimestre del embarazo.· contiene aspartame, no administrar en pacientes con fenilcetonuria. Precauciones y advertencias: detenga su uso y consulte al médico si: el dolor empeora o dura más de 5 días; o si la fiebre empeora o dura más de 3 días, si se presentan reacciones alérgicas severas que incluyen enrojecimiento de la piel, rash o ampollas. Si presenta vómito con sangre, sangre en las heces o heces negras.· en caso de asma, enfermedad cardíaca, insuficiencia hepática moderada, cirrosis hepática, hipertensión, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml/min)· si está consumiendo otros aines.· consulte a su médico antes de utilizarlo si el niño no ha estado tomando líquidos, ha perdido una cantidad de líquidos debido a vómito continuo o diarrea, presenta dolor abdominal y/o malestar gástrico.el uso continuo a largo plazo puede incrementar el riesgo de eventos cardiovasculares y cerebrovasculares. Los efectos secundarios pueden ser minimizados con el uso de dosis bajas por periodos cortos de tiempo.

Se recomienda empezar el tratamiento con la dosis efectiva más baja.

El uso concomitante con el ácido acetil salicílico (asa) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones relacionadas. Úsese con precaución en mayores de 60 años. Manténgase fuera del alcance de los niños. Consultar al médico antes de usar si está embarazada o lactando. En caso de sobredosis accidental, descontinuar el uso y consultar para asistencia médica inmediata.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2019002854 generado por concepto del Acta No. 34 de 2018 SEM, numeral 3.1.9.4., en el sentido de:

Allegar el Documento Local de Labeling (LLD), Advil ® Children Tabletas Masticables, Versión 2.0, Julio 30 de 2018 corregido en los siguientes ítems.

-Indicaciones: Ajustar las indicaciones en el sentido de eliminar la frase hasta 8 horas de alivio y los usos.

-Posología:

Corregir la tabla donde dice:

"1 dosis cada 6 a 8 horas" debe decir 1 dosis cada 8 horas
No exceder 4 dosis al día. Debe decir "No exceder 3 dosis al día”

Adicionar la frase "No exceder de tres tomas al día a menos que sea prescrito por el médico."

Adicionar la frase "No exceder de tres tomas al día a menos que sea prescrito por el médico." Según concepto emitido mediante Acta 34 de 2018 numeral 3.1.9.4 SEM.

Teniendo en cuenta que la dosificación conceptuada por Sala incluye mitades indique si la tableta es ranurada y si tiene el estudio de uniformidad de dosis por variación de peso y/o uniformidad de contenido que garanticen una dosificación adecuada. En caso de que no consten en su expediente recuerde que debe tener aprobada en su registro sanitario todos los aspectos de calidad que se encuentren en el Inserto.

Posología ajustada a lo conceptuado por comisión revisora en Acta 09 de 2019, numeral 3.4.1:

Posología y forma de administración Encuentre la dosis exacta en el siguiente cuadro. Si es posible, use el peso para dosificar, en caso contrario, use la edad.

1 dosis cada 6 a 8 horas	—	—
Peso (kg)	Edad (años)	Dosis
16-21	4-5	1,5 tabletas
22-26	6-8	2 tabletas
27-32	9-10	2.5 tabletas
33-43	11-12	3 tabletas
No exceder de tres tomas al día a menos que sea prescrito por el médico.

Tomar con alimentos, si persiste el dolor por más de 5 días, fiebre por más de 3 días, o empeoran con otros síntomas se debe suspender y consultar. Insuficiencia renal, hepática o cardíaca: reducir la dosis. Administrar con precaución y con seguimiento médico.

No exceder de tres tomas al día a menos que sea prescrito por el médico.

Vía de administración: Oral

Ítem Embarazo Lactancia

Aclarar y/o corregir la frase "se recomienda utilizarlo solo si es estrictamente necesario durante los dos primeros trimestres del embarazo o en la lactancia" ya que se contradice con no se recomienda el uso del ibuprofeno en la lactancia debido al riesgo potencial de inhibir la síntesis de prostaglandinas en el neonato" En cuanto a la solicitud de aclaración de la sección embarazo y lactancia, de manera respetuosa nos permitimos aclarar que dicha actualización corresponde a lo recomendado por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora en el concepto emitido en Acta 11 de 2017, 3.12.1, por medio del cual se aclaró el concepto emitido en Acta 21 de 2016, numeral 3.6.1., para productos de venta libre con principio activo ibuprofeno.

Lo anterior para continuar con la aprobación de la Nueva versión del documento de labeling: Documento Local de Labeling (LLD), Advil ® Children Tabletas Masticables, versión 3.0, Junio de 2019

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado y dado que presentó respuesta satisfactoria a los requerimientos emitidos en el Acta No. 34 de 2018 SEM, numeral 3.1.9.4, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el Documento Local de Labeling (LLD), Advil ® Children Tabletas Masticables, Versión 3.0, Junio de 2019, ajustado en cuanto a indicaciones, posología y embarazo y lactancia.

3.1.9.3. NESINA 25mg

NESINA 12.5mg

Expediente: 20052802 / 20097598 Radicado: 20191125615 / 20191125618 Fecha: 04/07/2019 Interesado: Takeda S.A.S

Composición:

Cada tableta contiene benzoato de alogliptina equivalente a alogliptina 25 mg (molécula protegida)
Cada tableta contiene benzoato de alogliptina equivalente a alogliptina 12.5 mg (molécula protegida)

Forma farmacéutica: Tableta cubierta con película

Indicaciones:

La alogliptina está indicada para adultos con diabetes mellitus tipo 2 (t2dm) para mejorar el control glucemico:

como un complemento a la dieta y al ejercicio.
como un complemento al tratamiento con metformina cuando la dieta y el ejercicio además de la metformina no ofrecen un control glucemico adecuado.
como un complemento al tratamiento con una sulfonilurea (su) cuando la dieta y el ejercicio ademas de la (su) no ofrecen un control glucemico adecuado.
como un complemento al tratamiento con una tiazolidinediona (tzd) cuando la dieta y el ejercicio ademas de la (tzd) no ofrecen un control glucemico adecuado.
como un complemento al tratamiento con insulina cuando la dieta y el ejercicio ademas de la insulina no ofrecen un control glucemico adecuado.
la alogliptina no debe ser usada en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 (diabetes tipo1), o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes.

Advertencias y precauciones

No han existido estudios clínicos que establezcan evidencia concluyente de reducción de riesgo macrovascular con incresina o ningún otro fármaco oral anti-diabético. Se recomiendan dosis más bajas de incresina en pacientes con insuficiencia renal moderada y severa. No es necesario ningún ajuste de dosis para pacientes con insuficiencia hepática moderada.

Categoría b de embarazo. No se sabe si la alogliptina sea excretada en la leche humana. Se debe tener precaución cuando administre alogliptina a mujeres lactando. Debido a que existe una necesidad para el ajuste de dosis con base en la función renal, se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de terapia con alogliptina y periódicamente después de éste. La depuración de la creatinina puede ser estimada a partir de la creatinina en suero utilizando la fórmula de cockcroft-gault.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación Contraindicaciones
Modificación de reacciones adversas
Inserto e Información para el prescriptor Versión CCDS 5.1 de fecha junio 28 de 2019

Nueva dosificación:

Dosis

La dosis de 25 mg de alogliptina se administra por vía oral una vez al día con o sin alimentos.

Resumen de observaciones especiales de posología en poblaciones especiales

Insuficiencia renal*

En pacientes con insuficiencia renal leve, no es necesario ajustar la dosis.
En pacientes con insuficiencia renal moderada, la dosis recomendada es 12.5mg
En pacientes con insuficiencia renal severa o en etapa terminal de enfermedad renal, la dosis recomendada es 6.25 mg. La alogliptina puede administrarse independientemente de los tiempos de diálisis. La experiencia en pacientes que requieren diálisis renal es limitada.

La alogliptina no se ha estudiado en pacientes con diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática

No se requieren ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh Grado A y B o calificación 5 a 9).

La alogliptina no ha sido estudiada en pacientes con insuficiencia hepática severa (Child-Pugh Grado C o calificación mayor a 9), y por lo tanto, no se recomienda en estos pacientes

No hay datos.

Debido a que la función renal de los adultos mayores normalmente disminuye, la dosis debe ajustarse según corresponda conforme al grado de insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos

Aún no se han establecido la seguridad y la efectividad de la alogliptina en pacientes pediátricos.

Nuevas Contraindicaciones:

Este producto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a la alogliptina o a cualquiera de sus componentes.

Nuevas advertencias y precauciones:

Pancreatitis aguda Se han reportado eventos de pancreatitis aguda posteriores a la comercialización de la alogliptina y estos han sido relacionados con otros inhibidores de DPP-4. Después de iniciar la toma de alogliptina, los pacientes deben estar en observación para determinar la presencia de signos y síntomas de pancreatitis. Si existe la sospecha de pancreatitis, la alogliptina debe suspenderse de inmediato y debe iniciarse el manejo correspondiente. En caso de confirmarse una pancreatitis aguda, no debe reanudarse la administración del medicamento.

Se debe tener precaución en los pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Reacciones de hipersensibilidad Se han reportado eventos de reacciones serias de hipersensibilidad posteriores a la comercialización en pacientes tratados con alogliptina como angioedema y reacciones adversas severas de tipo cutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, los cuales se han asociado con otros inhibidores de DPP-4. En caso de sospechar una reacción de hipersensibilidad, debe suspenderse la alogliptina.

Efectos hepáticos Se han recibido reportes de disfunción hepática, incluyendo insuficiencia renal, posteriores a la comercialización. Los pacientes deben estar en observación en caso de presentarse posibles anormalidades hepáticas. Deben hacerse pruebas hepáticas en pacientes que presenten síntomas que indiquen daño hepático. De encontrarse alguna anormalidad sin poder establecer una etiología alternativa, debe considerarse la suspensión de alogliptina.

Hipoglucemia Es sabido que la insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, causan hipoglucemia. Por lo tanto, puede ser necesaria una dosis menor de insulina o de secretagogo de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia al usarse en combinación con la alogliptina.

Insuficiencia renal Como es preciso ajustar la dosis de alopgliptina en los pacientes con insuficiencia renal moderada o grave o con enfermedad renal terminal que requiere diálisis, se recomienda una adecuada evaluación de la función renal anter de iniciar la administración de alogliptina, y posteriormente de forma periódica. La experiencia en pacientes que requieren diálisis renal es limitada. No se ha estudiado el tratamiento con alogliptina en pacientes que requieren diálisis peritoneal.

Insuficiencia hepática Alogliptina no ha sido estudianda en pacientes con insuficiencia hepática grave (puntuación de Child-Pugh>9), y en consecuencia, no se recomienda su utilización en estos pacientes.

Falla cardiaca

Riesgo de desarrollar o empeorar la falla cardiaca
Se recomienda señalar como advertencia la suspensión del medicamento en caso de presentar signos de falla cardíaca como: ahogo, edemas, dolor torácico, aumento de peso y desaliento

Nuevas Reacciones Adversas

Experiencia basada en estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, no es posible comparar directamente los porcentajes de reacciones adversas observados en los estudios clínicos de un fármaco con los porcentajes de los estudios clínicos de otro fármaco, y cabe la posibilidad de que no reflejen los porcentajes observados en la práctica clínica.

Aproximadamente 8500 pacientes con diabetes tipo 2 han sido tratados con NESINA en 14 estudios clínicos aleatorios, a doble ciego, con grupo de control, donde aproximadamente 2900 sujetos fueron distribuidos aleatoriamente al tratamiento con placebo y aproximadamente 2200 al comparador activo. La exposición media a NESINA fue de 40 semanas con más de 2400 sujetos tratados por más de un año. Entre estos pacientes, 63% tenía un historial de hipertensión; 51%, uno de dislipidemia; 25%, uno de infarto del miocardio; 8%, uno de angina inestable, y 7%, uno de insuficiencia cardiaca congestiva. La duración media de diabetes fue de siete años, la media del índice de masa corporal (IMC) fue de 31 kg/m2 (51% de los pacientes tuvo un IMC ≥30 kg/m2), y la edad promedio fue de 57 años (24% de los pacientes ≥ 65 años de edad).

Se llevaron a cabo dos ensayos de monoterapia, controlados con placebo, con una duración de 12 y 16 semanas en pacientes tratados con NESINA 12.5 mg al día, NESINA 25 mg al día y placebo. Asimismo, se llevaron a cabo cuatro ensayos de terapia complementaria combinada, controlados con placebo y una duración de 26 semanas: con metformina, una sulfonilurea, una tiazolidinediona e insulina.

Se llevaron a cabo cuatro ensayos controlados con placebo y con medicamento activo con una duración de 16 semanas a dos años, combinados con metformina, y en combinación con pioglitazona y con pioglitazona complementaria a una terapia de base con metformina.

Se llevaron a cabo tres ensayos controlados con medicamento activo por 52 semanas en pacientes tratados con pioglitazona y metformina, combinado con metformina y como monoterapia en comparación con glipizida.

En un análisis combinado con los datos de los 14 ensayos controlados, la incidencia general de eventos adversos fue de 66% en pacientes tratados con NESINA 25 mg comparado con 62% con placebo y 70% con comparador activo. La suspensión general de la terapia debido a eventos adversos fue de 4.7% con NESINA 25 mg en comparación con 4.5% con placebo o 6.2% con el comparador activo.

En la Tabla 1 se presenta un resumen de las reacciones adversas reportadas en ≥4% de los pacientes tratados con NESINA 25 mg y más frecuentemente en pacientes que recibieron placebo.

Tabla 1. Reacciones adversas reportadas en ≥4% de los pacientes tratados con NESINA 25 mg y con más frecuencia que en pacientes que recibieron placebo en estudios combinados	—	—	—
	Número de pacientes (%)
	NESINA 25 mg	Placebo	Comparador activo
	N=5902	N=2926	N=2257
Nasofaringitis	257 (4.4)	89 (3.0)	113 (5.0)
Cefalea	247 (4.2)	72 (2.5)	121 (5.4)
Infección de las vías respiratorias superiores	247 (4.2)	61 (2.1)	113 (5.0)

Pancreatitis En el programa de ensayos clínicos, se reportaron 11 casos de pancreatitis de los 5902 (0.2%) pacientes que recibieron NESINA 25 mg al día, comparado con 5 de 5183 (<0.1%) pacientes que recibieron todos los comparadores.

Reacciones de hipersensibilidad En un análisis de datos combinados, la incidencia general de las reacciones de hipersensibilidad fue de 0.6% con NESINA 25 mg comparado con 0.8% con todos los comparadores. Sólo se reportó un evento de enfermedad del suero en un paciente tratado con NESINA 25 mg.

Hipoglucemia Los eventos de hipoglucemia se documentaron con base en el valor de glucosa sanguínea y/o signos y síntomas clínicos de hipoglucemia.

En el estudio de monoterapia, la incidencia de hipoglucemia fue de 1.5% en pacientes tratados con NESINA en comparación con 1.6% con placebo. El uso de NESINA como monoterapia complementaria a la gliburida o insulina no aumentó la incidencia de hipoglucemia en comparación con placebo. En un estudio de monoterapia en el que se comparó NESINA con una sulfonilurea en pacientes adultos mayores, la incidencia de hipoglucemia fue de 5.4% con NESINA comparado con 26% con glipizida (Tabla 2).

Tabla 2. Incidencia y porcentaje de hipoglucemia* en los estudios controlados con placebo y medicamento activo con NESINA como terapia complementaria a gliburida, insulina, metformina, pioglitazona o

comparado con glipizida	—	—
Complementaria a gliburida (26 semanas)	NESINA 25 mg + gliburida	Placebo + gliburida
	N=198	N=99
General (%)	19 (9.6)	11 (11.1)
Severo (%)†	1 (0.8)	2 (1.6)
Terapia complementaria a insulina (± metformina) (26 semanas)	NESINA 25 mg + insulina (± metformina)	Placebo + insulina (± metformina)
	N=129	N=129
General (%)	35 (27)	31 (24)
Severo (%)†	1 (0.8)	2 (1.6)
Terapia complementaria a metformina (26 semanas)	NESINA 25 mg + metformina	Placebo + metformina
	N=207	N=104
General (%)	0	3 (2.9)
Severo (%)†	0	0
Terapia complementaria a pioglitazona (± metformina o sulfonilurea) (26 semanas)	NESINA 25 mg + metformina	Placebo + metformin
	N=199	N=97
General (%)	14 (7.0)	5 (5.2)
Severo (%)†	0	1 (1)
Comparado con glipizida (52 semanas)	NESINA 25 mg	Glipizida
	N=222	N=219
General (%)	12 (5.4)	57 (26)
Severo (%)†	0	3 (1.4)
Complementaria a metformina (26 semanas)	NESINA 25 mg	Metformina 500 mg dos veces al día
	N=112	N=109

General (%)	2 (1.8)	2 (1.8)
Severo (%)†	0	0
Complementaria a metformina comparado con glipizida (52 semanas)	NESINA 25 mg + metformina	Glipizida + metformina
	N=877	N=869
General (%)	12 (1.4)	207 (23.8)
Severo (%)†	0	4 (0.5)

N=877 N=869 General (%) 12 (1.4) 207 (23.8) Severo (%)† 0 4 (0.5)

Las reacciones adversas de hipoglucemia se basan en todos los reportes sintomáticos y asintomáticos de hipoglucemia; no fue necesario medir la glucosa simultáneamente; método de análisis de población con intención de tratar.

Se definieron como eventos severos de hipoglucemia los eventos que requirieron asistencia médica o que presentaron niveles de depresión o pérdida de conciencia o ataques.

Signos vitales No se observaron cambios clínicamente importantes en los signos vitales o en los electrocardiogramas de los pacientes tratados con NESINA.

Pruebas de laboratorio No se observaron cambios clínicamente importantes en hematología, química sérica o urinálisis en pacientes tratados con NESINA

Experiencia poscomercial Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas durante el uso poscomercial de NESINA fuera de Estados Unidos. Debido a que estas reacciones se reportaron de manera voluntaria por parte de una población de tamaño indeterminado, no siempre es posible estimar de forma confiable la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Las reacciones de hipersensibilidad incluyen anafilaxis, angioedema, salpullido, urticaria y reacciones adversas severas de tipo cutáneo, incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson, elevaciones de enzimas hepáticas, insuficiencia hepática fulminante y pancreatitis aguda.

OPCIÓN #2

Resumen del perfil de seguridad La informacion que se proporciona está basada en un total de 9,404 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, incluyendo 3,749 pacientes tratados con 25 mg de alogliptina y 2,476 pacientes tratados con 12.5 mg de alogliptina, que participaron en un estudio clínico de fase 2 o en 12 estudios clínicos de fase 3 a doble ciego, controlados con placebo o con medicamento activo. Estos estudios evaluaron los efectos de la alogliptina en el control glucémico y su seguridad como monoterapia, como terapia combinada inicial con metformina o unatiazolidinediona, y como terapia complementaria a metformina o a una sulfonilurea o a una tiazolidinediona (con o sin metformina o una sulfonilurea), o insulina (con o sin metformina).En este análisis de datos combinados, la reacción adversa más común fue prurito.La seguridad de la alogliptina entre los adultos mayores (≥ 65 años de edad) y los adultos (< 65 años de edad) fue similar.

Lista tabulada de reacciones adversas En los estudios clínicos controlados, de fase 3, pivotales, combinados, con alogliptina como monoterapia y como terapia complementaria combinada, en donde participaron 5,658 pacientes, las reacciones adversas que se observaron se enlistan más adelante (Tabla 1).

Las reacciones adversas se enlistan por grupo sistémico y frecuencia. Las frecuencias se definen como muy comunes (≥ 1/10); común ((≥ 1/10 a < 1/10); no común (≥ 1/1,000 a < 1/100); raras (≥ 1/10,000 a < 1/1000), muy raras (<1/10,000); desconocidas (no se pueden estimar con datos disponibles).

Tabla 1: Reacciones adversas observadas en estudios clínicos controlados de fase 3, pivotales, combinados	—
Grupo sistémico Reacción adversa	Frecuencia de reacciones adversas
Infecciones e infestaciones Infecciones de las vías respiratorias superiores Nasofaringitis	Común Común
Trastornos del sistema nervioso Cefalea	Común
Trastornos gastrointestinales Dolor abdominal Enfermedad de reflujo gastroesofágico	Común Común
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo Prurito Salpullido	Común Común

Experiencia poscomercial La Tabla 2 muestra reacciones adversas adicionales que se han reportado de forma espontánea tras la comercialización del medicamento.

Tabla 2: Reacciones adversas reportadas espontáneamente tras la comercialización de alogliptina	—
Grupo sistémico	Frecuencia de reacciones adversas

Reacción adversa	—
Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad	Se desconoce
Trastornos gastrointestinales Pancreatitis aguda	Se desconoce
Trastornos hepatobiliares Disfunción hepática, incluyendo insuficiencia hepática	Se desconoce
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo Padecimientos exfoliativos de la piel,	Se desconoce
incluyendo el síndrome de Stevens-Johnson Angioedema Urticaria	Se desconoce Se desconoce

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora solicita al interesado aclarar la información de seguridad respecto a las opciones de texto (opcion 1- opción 2).

3.1.9.4. ACETAMINOFÉN 325MG + FOSFATO DE CODEÍNA 30 MG TABLETAS

Expediente: 59227 Radicado: 20191121067 Fecha: 26/06/2019 Interesado: Winthrop Pharmaceuticals de Colombia S.A.

Composición:

Forma farmacéutica:

Indicaciones:

Analgésico moderadamente narcótico en trastornos dolorosos como cefaleas, dismenorrea, procesos con algias musculo-esqueleticas y neuralgias, ejerce accion antipiretica

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los componentes.

Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfatodeshidrogenasa. Síndrome de gilbert. El uso de codeína se contraindica en niños en los que pueda existir un compromiso de la respiración como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos. La codeína se contraindica en pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía / adenoidectomía para el manejo del síndrome de apnea obstructiva del sueño. Mujeres durante la lactancia.

Precauciones y advertencias:

Se administrará con precaución en pacientes con trastornos de la función hepática y/o renal, anemia, ascitis, toxemia del embarazo, shock hipovolémico o séptico, depresión del sistema nervioso, insuficiencia cardiorespiratoria crónica, otras enfermedades cardíacas o pulmonares, en pacientes debilitados y ancianos, con lesiones intra craneanas, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, e hipertrofia prostática. Extrema precaución en pacientes con anoxia, depresión respiratoria, convulsiones, alcoholismo agudo, hipotiroidismo, asma bronquial, epoc.

Al igual que con todos los analgésicos deben evitarse tratamientos muy prolongados. La administración del preparado está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos. A medida que éstos desaparezcan, deberá suspenderse esta medicación. No exceder la dosis recomendada.

Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásticas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque solo se manifestaron en el 5% de los ensayados. La utilización de acetaminofén en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día), puede producir daño hepático.

En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de acetaminofén En caso de trauma craneal y presión intracraneal elevada la codeína puede aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo

Solo deben ser utilizados para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo en pacientes mayores de 12 años de edad, cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como el paracetamol o el ibuprofeno. La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. La duración total del tratamiento deberá limitarse a 3 días. Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor, o si presentan señales de alarma.

Advertencias:

Los opioides pueden interactuar con medicamentos serotoninérgicos como antidepresivos y analgésicos indicados en el manejo de la migraña, causando una grave reacción del sistema nervioso central conocida como síndrome serotoninérgico.

El uso de opioides puede causar insuficiencia suprarrenal.

El uso crónico de opioides puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad."

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de advertencias y precauciones
Modificación de Interacciones
Información prescriptiva Versión CCDS V.4.0 LRC-16-may-2019. Fecha de revisión: 12-jun-2019.

Nueva dosificación:

Posología y forma de administración

Adultos y niños mayores de 12 años

En general, se recomienda 1 tableta cada 6 horas. La dosis máxima diaria será de 4 tabletas.

La ingestión de las tabletas puede ayudarse con un poco de agua u otro líquido no alcohólico.

La posología se debe calcular por la dosis máxima permitida de codeína en adultos: 120 mg/día

Vía de Administración: Oral

Nuevas Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al acetaminofén, codeína o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepatocelular grave.

Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Síndrome de Gilbert.

El uso de codeína se contraindica en niños en los que pueda existir un compromiso de la respiración como es el caso de trastornos neuromusculares, patología respiratoria o cardiaca grave, infecciones pulmonares o de vías aéreas superiores, trauma múltiple o aquellos niños que hayan sido sometidos a procedimientos quirúrgicos extensos.

En pacientes menores de 18 años que vayan a ser intervenidos de amigdalectomía/adenoidectomía para el manejo del síndrome de apnea obstructiva del sueño, debido a un riesgo de desarrollar reacciones adversas graves con riesgo para la vida.

Insuficiencia respiratoria.

Ataque agudo de asma.

Mujeres durante la lactancia.

En caso de parto próximo o en caso de riesgo de parto prematuro.

En pacientes que se sepa que son metabolizadores ultra rápidos del CYP2D6.

Nuevas advertencias y precauciones:

Se administrará con precaución en pacientes con trastornos de la función hepática y/o renal, anemia, ascitis, toxemia del embarazo, shock hipovolémico o séptico, depresión del sistema nervioso, insuficiencia cardiorespiratoria crónica, otras enfermedades cardíacas o pulmonares, en pacientes debilitados y ancianos, con lesiones intracraneanas, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, e hipertrofia prostática. Extrema precaución en pacientes con anoxia, depresión respiratoria, convulsiones, alcoholismo agudo, hipotiroidismo, asma bronquial, EPOC.

Advertencias y precauciones de empleo relacionadas con codeína:

Riesgo por el uso concomitante de opioides y benzodiacepinas El uso concomitante de opioides, incluida la codeína, con benzodiazepinas puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. Debido a estos riesgos, reserve la prescripción concomitante de opioides y benzodiacepinas para los pacientes en los cuales las opciones de tratamiento alternativas son inadecuadas.

Si se toma la decisión de prescribir codeína concomitantemente con benzodiacepinas, prescriba la dosis efectiva más baja y una duración mínima del uso concomitante. Siga de cerca a los pacientes para detectar signos y síntomas de sedación y depresión respiratoria.

Riesgos por el uso concomitante de opioides y alcohol El uso concomitante de opioides, incluida la codeína, con alcohol puede provocar sedación, depresión respiratoria, coma y muerte. No se recomienda el uso concomitante con alcohol.

Metabolismo CYP2D6 La codeína se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 a morfina, su metabolito activo. Si un paciente tiene deficiencia o carece completamente de esta enzima, no se obtendrá un adecuado efecto analgésico. Las estimaciones indican que hasta un 7% de la población caucásica podría tener esta deficiencia.

Acetaminofén 325mg + fosfato de codeína 30 mg tabletas solo deben ser utilizado para el tratamiento del dolor agudo moderado a severo en pacientes mayores de 12 años de edad, cuando no se consideren adecuados otros analgésicos como el ibuprofeno.

Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor, o si presentan señales de alarma.

Se han notificado casos de abuso con el uso de codeína, incluyendo casos en niños y adolescentes. Se recomienda especial precaución para el uso en niños, adolescentes, adultos jóvenes y en pacientes con antecedentes de abuso de drogas y/o alcohol.

Metabolizadores ultrarápidos En metabolizadores ultra-rápidos de codeína/opiáceos hay un incremento en el riesgo de desarrollar toxicidad por opioides aún a dosis bajas.

La prevalencia de metabolizadores ultra-rápidos CYP2D6 difiere de acuerdo al grupo étnico y racial y ha sido estimada en 1.2%-2% en asiáticos, 1%-6.5% en caucásicos, 3,4%-6,5% en afroamericanos y 29% en africanos y Etíope.

Los síntomas de la intoxicación por opioides incluyen nauseas, vómito, constipación, pérdida del apetito y somnolencia. En los casos severos puede incluir síntomas de depresión circulatoria y respiratoria.

La codeína no está recomendada para el uso en niños en quienes la función respiratoria puede estar comprometida.

La codeína no se recomienda en niños de 12 a 18 años de edad con factores de riesgo que pueden aumentar su sensibilidad a los efectos depresores respiratorios de la codeína. Los factores de riesgo incluyen afecciones asociadas con la hipoventilación, como la apnea obstructiva del sueño, la obesidad y la enfermedad pulmonar.

El uso intensivo de analgésicos para aliviar dolores de cabeza o migrañas, especialmente en dosis altas, puede inducir dolores de cabeza que no deben tratarse con dosis mayores del medicamento. En tales casos, el analgésico no debe seguir tomándose sin consejo médico.

La administración de codeína a dosis altas y por un periodo prolongado, puede causar adicción.

La codeína tiene un potencial primario de dependencia. La tolerancia, la dependencia psicológica y física se desarrollan con el uso prolongado de dosis altas. Estas se expresan con síntomas de abstinencia después de la descontinuación del medicamento. Existe tolerancia cruzada con otros opioides. Se pueden esperar recaídas rápidas en pacientes con dependencia preexistente a opiáceos (incluidos aquellos en remisión).

La administración debe interrumpirse gradualmente después de tratamientos prolongados.

Acetaminofén 325 mg + Codeína 30 mg tabletas solo debe usarse después de una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio en caso de:

Dependencia a opioides	—
Estreñimiento crónico.
Afecciones con presión intracraneal elevada y traumatismo craneal. La codeína puede
	aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo y puede aumentar el efecto depresor
	respiratorio. Al igual que otros narcóticos, causa reacciones adversas que pueden
	ocultar el curso clínico de los pacientes con lesiones en la cabeza.
Conciencia deteriorada.

Función respiratoria comprometida (debido a enfisema, cifoescoliosis, obesidad severa) y enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias.

Los pacientes que han tenido una colecistectomía deben ser tratados con precaución. La contracción del esfínter de Oddi puede causar síntomas similares a los del infarto de miocardio o intensificar los síntomas en pacientes con pancreatitis.

Use con precaución en pacientes con trastornos convulsivos.

La monitorización después del uso prolongado debe incluir hemograma, función hepática y función renal.

Acetaminofén 325 mg + Codeína 30 mg tabletas debe administrarse con precaución en ciertos pacientes, como aquellos con insuficiencia cardíaca, hepática o renal, hipotensión, hiperplasia prostática benigna, estenosis uretral, insuficiencia suprarrenal (enfermedad de Addison), hipotiroidismo, colitis crónica ulcerativa y enfermedades que se presentan con una capacidad respiratoria reducida, como enfisema, cifoescoliosis y obesidad severa.

Pacientes adultos Las personas mayores pueden ser más sensibles a los efectos de este medicamento, especialmente a la depresión respiratoria. Los adultos mayores también son más propensos a sufrir hipertrofia, obstrucción prostática e insuficiencia renal relacionada con la edad. Tienen una mayor probabilidad de presentar efectos indeseables debido a la retención urinaria inducida por opioides.

Advertencias y precauciones de empleo relacionadas con acetaminofén:

Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásticas con acetaminofén (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque solo se manifestaron en el 5% de los ensayados. La utilización de acetaminofén en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día), puede producir daño hepático.

En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de acetaminofén en caso de trauma craneal y presión intracraneal elevada la codeína puede aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo.

Es posible que se presente hepatotoxicidad con acetaminofén incluso a dosis terapéuticas, después de tratamientos de corta duración y en pacientes sin disfunción hepática preexistente.

Reacciones adversas cutáneas severas: Se han reportado reacciones cutáneas que amenazan la vida [Síndrome de Stevens-Johnson (SSJ) y Necrolisis epidérmica tóxica (NET)] con el uso de Acetaminofén. Se debe informar a los pacientes los signos y síntomas y monitorear si se presentan reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas de SSJ y NET (por ejemplo, rash cutáneo progresivo, frecuentemente con ampollas o lesiones en las mucosas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y buscar ayuda médica.

Para evitar el riesgo de sobredosis: Compruebe que el paracetamol esté ausente en otros medicamentos que se tomen concomitantemente.

Se recomienda precaución en pacientes con sensibilidad subyacente a aspirina y/o a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Acetaminofén deberá utilizarse bajo vigilancia médica en pacientes con:

Insuficiencia hepatocelular moderada a severa
Insuficiencia renal grave
Consumo crónico de alcohol incluyendo la suspensión reciente de su consumo.
Reservas bajas de glutatión.

Nuevas Reacciones adversas

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles), No conocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Reacciones adversas relacionadas con acetaminofén

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.

Frecuencia no conocida: Agranulocitosis, anemia hemolítica en particular en pacientes con deficiencia subyacente de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

Trastornos del sistema inmune: Frecuencia no conocida: Shock anafiláctico, angioedema.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Frecuencia no conocida: Broncoespasmo.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Muy raros: Eritema, uricaria, rash.

Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, erupción fija por medicamentos.

Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida: Hepatitis citolítica que puede llevar a falla hepática aguda.

Raras: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas.

Muy raras: Hepatotoxicidad (ictericia).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Hipoglucemia.

Trastornos vasculares: Raras: Hipotensión.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos.

Reacciones adversas relacionadas con codeína

Las reacciones adversas a la codeína son, por lo general, raras, muy raras o no conocidas:

Trastornos del sistema nervioso: Raras: Somnolencia No conocida: convulsiones, dolor de cabeza, mareo, sedación.

Trastornos oculares: No conocida: Miosis.

La coordinación visual-motora y la agudeza visual pueden verse afectadas en una forma dependiente de la dosis, a dosis elevadas o en pacientes particularmente sensibles.

Trastornos del oído y del laberinto: Raras: Vértigo.

No conocida: Tinnitus

Trastornos generales: Raras: Malestar.

Muy raras: Fiebre.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos: No conocida: estado de confusión, disforia, euforia. El uso prolongado también puede causar dependencia al medicamento.

Trastornos gastrointestinales: Raras: Estreñimiento, náuseas, vómito, boca seca.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: No conocida: prurito.

Trastornos renales y urinarios: No conocida: retención urinaria.

Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Ictericia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Hipoglucemia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras: Broncoespasmo, depresión respiratoria.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica Trastornos vasculares: No conocida: hipotensión.

Trastornos generales y en el lugar de administración: No conocida: fatiga.

Nuevas Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con acetaminofén

El riesgo de toxicidad por acetaminofén puede aumentar en pacientes que reciben otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos o medicamentos que inducen las enzimas microsomales, como ciertos antiepilépticos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina, topiramato), riframpicina y alcohol. El metabolismo inducido lleva a una producción elevada del metabolito oxidativo hepatotóxico de acetaminofén. Si este metabolito excede la capacidad normal de unión de glutatión, se producirá hepatotoxicidad.

El acetaminofén puede aumentar el riesgo de sangrado en pacientes que toman warfarina y otros medicamentos antagonistas de la vitamina K. Se debe monitorear la coagulación apropiada y complicaciones de sangrado en aquellos pacientes que toman concomitantemente acetaminofén y anticoagulantes orales.

El acetaminofén se metaboliza intensamente en el hígado, por lo que puede interaccionar con otros medicamentos que utilicen las mismas vías metabólicas o sean capaces de actuar, inhibiendo o induciendo, tales vías. Algunos de sus metabolitos son hepatotóxicos, por lo que la administración conjunta con potentes inductores enzimáticos (rifampicina, determinados anticonvulsivantes, etc.) puede conducir a reacciones de hepatotoxicidad, especialmente cuando se emplean dosis elevadas de acetaminofén.

Interacciones potencialmente más relevantes:

Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén.
Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): Posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico).
Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del acetaminofén así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis debido a la inducción del metabolismo hepático.
Carbón activado: Disminuye la absorción del acetaminofén cuando se administra inmediatamente después de una sobredosis.
Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
Isoniazida: Disminución del aclaramiento de acetaminofén, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Lamotrigina: Disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
Metoclopramida y domeridona: Aumentan la absorción del acetaminofén en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico.
Probenecid: Incrementa la semivida plasmática del acetaminofén, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos.
Propanolol: Aumento de los niveles plasmáticos de acetaminofén, por posible inhibición de su metabolismo hepático,
Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en intestino. En general, si es posible debe haber un intervalo de más de 2 horas entre la toma de la resina y la toma de acetaminofén.
Rifampicina: Aumento del aclaramiento del acetaminofén y formación de metabolitos hepatotóxicos de éste, por posible inducción de su metabolismo hepático Zidovudina: Aunque se ha descrito una posible potenciación de la toxicidad de la zidovudina (neutropenia, hepatotoxicidad) en pacientes aislados, no parece que exista ninguna interacción de carácter cinético entre ambos medicamentos.
Interferencias con pruebas de diagnóstico: El acetaminofén puede alterar los valores de las determinaciones analíticas de ácido úrico y glucosa.
La coadministración de acetaminofén y flucoxacilina puede producir acidosis metabólica, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo de disminución de glutatión tales como sepsis, malnutrición o alcoholismo crónico

Relacionadas con codeína

Los pacientes que toman otros analgésicos narcóticos, antitusivos, antihipertensivos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedad u otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol) de forma concomitante con este medicamento pueden presentar depresión aditiva del sistema nervioso central.
Benzodiazepinas y opioides: el uso concomitante de benzodiacepinas y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido a los efectos aditivos de la depresión del sistema nervioso central. Limite la dosis y duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides.
Antidepresivos tricíclicos: Una depresión respiratoria inducida por codeína puede ser potenciada por antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina).
Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): La administración concomitante de IMAO (por ejemplo, tranilcipromina) puede potenciar los efectos nerviosos centrales y otros efectos secundarios de gravedad impredecible.
Acetaminofén 325mg + fosfato de codeína 30 mg tabletas no debe utilizarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.
Fármacos antidiarreicos antiperistálticos: El uso concomitante de codeína con fármacos antidiarreicos antiperistálticos puede aumentar el riesgo de estreñimiento severo y depresión del SNC.
Agonistas-antagonistas morfínicos: El uso concomitante de codeína con un agonista parcial (por ejemplo, buprenorfina) o antagonista (por ejemplo, naltrexona) puede precipitar o retrasar los efectos de la codeína. Puede presentarse disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.
Alcohol: el uso concomitante de alcohol y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido al efecto aditivo de la depresión del sistema nervioso central. El alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria.
Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis.
Inhibidores del CYP2D6: La codeína se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 a morfina, su metabolito activo. Los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6 pueden reducir el efecto analgésico de codeína.

Los pacientes que toman codeína e inhibidores moderados a fuertes del CYP2D6 (como quinidina, fluoxetina, paroxetina, bupropion, cinacalcet, metadona) deben ser monitoreados adecuadamente en cuanto a la reducción de la eficacia y a los signos y síntomas de abstinencia. Si es necesario, se debe considerar un ajuste en el tratamiento.

Inductores del CYP3A4: Los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden reducir el efecto analgésico de la codeína. Los pacientes que toman codeína e inductores del CYP3A4 (como rifampicina) deben ser monitoreados adecuadamente en cuanto a los signos y síntomas de abstinencia. Si es necesario, se debe considerar un ajuste en el tratamiento.

Nuevas interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con acetaminofén

Interacciones potencialmente más relevantes:

Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén.
Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): Posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico).
Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del acetaminofén así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis debido a la inducción del metabolismo hepático.
Carbón activado: Disminuye la absorción del acetaminofén cuando se administra inmediatamente después de una sobredosis.
Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
Isoniazida: Disminución del aclaramiento de acetaminofén, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Lamotrigina: Disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
Metoclopramida y domeridona: Aumentan la absorción del acetaminofén en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico.
Probenecid: Incrementa la semivida plasmática del acetaminofén, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos.
Propanolol: Aumento de los niveles plasmáticos de acetaminofén, por posible inhibición de su metabolismo hepático
Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en intestino. En general, si es posible debe haber un intervalo de más de 2 horas entre la toma de la resina y la toma de acetaminofén.
Rifampicina: Aumento del aclaramiento del acetaminofén y formación de metabolitos hepatotóxicos de éste, por posible inducción de su metabolismo hepático Zidovudina: Aunque se ha descrito una posible potenciación de la toxicidad de la zidovudina (neutropenia, hepatotoxicidad) en pacientes aislados, no parece que exista ninguna interacción de carácter cinético entre ambos medicamentos.
Interferencias con pruebas de diagnóstico: El acetaminofén puede alterar los valores de las determinaciones analíticas de ácido úrico y glucosa.
La coadministración de acetaminofén y flucoxacilina puede producir acidosis metabólica, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo de disminución de glutatión tales como sepsis, malnutrición o alcoholismo crónico

Relacionadas con codeína

Los pacientes que toman otros analgésicos narcóticos, antitusivos, antihipertensivos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedad u otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol) de forma concomitante con este medicamento pueden presentar depresión aditiva del sistema nervioso central.
Benzodiazepinas y opioides: el uso concomitante de benzodiacepinas y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido a los efectos aditivos de la depresión del sistema nervioso central. Limite la dosis y duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides.
Antidepresivos tricíclicos: Una depresión respiratoria inducida por codeína puede ser potenciada por antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina).
Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): La administración concomitante de IMAO (por ejemplo, tranilcipromina) puede potenciar los efectos nerviosos centrales y otros efectos secundarios de gravedad impredecible.

Acetaminofén 325mg + fosfato de codeína 30 mg tabletas no debe utilizarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.

Fármacos antidiarreicos antiperistálticos: El uso concomitante de codeína con fármacos antidiarreicos antiperistálticos puede aumentar el riesgo de estreñimiento severo y depresión del SNC.
Agonistas-antagonistas morfínicos: El uso concomitante de codeína con un agonista parcial (por ejemplo, buprenorfina) o antagonista (por ejemplo, naltrexona) puede precipitar o retrasar los efectos de la codeína. Puede presentarse disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.
Alcohol: el uso concomitante de alcohol y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido al efecto aditivo de la depresión del sistema nervioso central. El alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria.
Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis.
Inhibidores del CYP2D6: La codeína se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 a morfina, su metabolito activo. Los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6 pueden reducir el efecto analgésico de codeína.

Inductores del CYP3A4: Los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden reducir el efecto analgésico de la codeína. Los pacientes que toman codeína e inductores del CYP3A4 (como rifampicina) deben ser monitoreados adecuadamente en cuanto a los signos y síntomas de abstinencia. Si es necesario, se debe considerar un ajuste en el tratamiento.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de advertencias y precauciones
Modificación de Interacciones
Información prescriptiva Versión CCDS V.4.0 LRC-16-may-2019. Fecha de revisión: 12-jun-2019.

Nueva dosificación:

Posología y forma de administración

Adultos y niños mayores de 12 años

En general, se recomienda 1 tableta cada 6 horas. La dosis máxima diaria será de 4 tabletas. La ingestión de las tabletas puede ayudarse con un poco de agua u otro líquido no alcohólico.

La posología se debe calcular por la dosis máxima permitida de codeína en adultos: 120 mg/día

Vía de Administración: Oral

Nuevas Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida al acetaminofén, codeína o a cualquiera de los excipientes.

Insuficiencia hepatocelular grave.

Deficiencia conocida de glucosa-6-fosfato-deshidrogenasa.

Síndrome de Gilbert.

Insuficiencia respiratoria.

Ataque agudo de asma.

Mujeres durante la lactancia.

En caso de parto próximo o en caso de riesgo de parto prematuro.

En pacientes que se sepa que son metabolizadores ultra rápidos del CYP2D6.

Nuevas advertencias y precauciones:

Se administrará con precaución en pacientes con trastornos de la función hepática y/o renal, anemia, ascitis, toxemia del embarazo, shock hipovolémico o séptico, depresión del sistema nervioso, insuficiencia cardiorespiratoria crónica, otras enfermedades cardíacas o pulmonares, en pacientes debilitados y ancianos, con lesiones intracraneanas, hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, e hipertrofia prostática.

Extrema precaución en pacientes con anoxia, depresión respiratoria, convulsiones, alcoholismo agudo, hipotiroidismo, asma bronquial, EPOC.

Al igual que con todos los analgésicos deben evitarse tratamientos muy prolongados.

La administración del preparado está supeditada a la aparición de los síntomas dolorosos. A medida que éstos desaparezcan, deberá suspenderse esta medicación.

No exceder la dosis recomendada.

Advertencias y precauciones de empleo relacionadas con codeína:

La codeína deberá utilizarse en niños mayores de 12 años a la menor dosis eficaz y durante el menor tiempo posible. La dosis podrá repartirse hasta en 4 tomas diarias, administradas a intervalos no inferiores a 6 horas. La duración total del tratamiento deberá limitarse a 3 días. Se deberá informar a los pacientes o sus cuidadores para que consulten a su médico si al cabo de los tres días no se ha alcanzado alivio sintomático del dolor, o si presentan señales de alarma.

Metabolizadores ultrarápidos En metabolizadores ultra-rápidos de codeína/opiáceos hay un incremento en el riesgo de desarrollar toxicidad por opioides aún a dosis bajas.

La codeína no está recomendada para el uso en niños en quienes la función respiratoria puede estar comprometida.

La administración de codeína a dosis altas y por un periodo prolongado, puede causar adicción.

La administración debe interrumpirse gradualmente después de tratamientos prolongados.

Acetaminofén 325 mg + Codeína 30 mg tabletas solo debe usarse después de una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio en caso de:

Dependencia a opioides	—
Estreñimiento crónico.
Afecciones con presión intracraneal elevada y traumatismo craneal. La codeína
	puede aumentar la presión del líquido cefalorraquídeo y puede aumentar el
	efecto depresor respiratorio. Al igual que otros narcóticos, causa reacciones
	adversas que pueden ocultar el curso clínico de los pacientes con lesiones en la
	cabeza.
Conciencia deteriorada.

Función respiratoria comprometida (debido a enfisema, cifoescoliosis, obesidad severa) y enfermedad crónica obstructiva de las vías respiratorias.

Los pacientes que han tenido una colecistectomía deben ser tratados con precaución.

La contracción del esfínter de Oddi puede causar síntomas similares a los del infarto de miocardio o intensificar los síntomas en pacientes con pancreatitis.

Use con precaución en pacientes con trastornos convulsivos.

La monitorización después del uso prolongado debe incluir hemograma, función hepática y función renal.

Advertencias y precauciones de empleo relacionadas con acetaminofén:

Es posible que se presente hepatotoxicidad con acetaminofén incluso a dosis terapéuticas, después de tratamientos de corta duración y en pacientes sin disfunción hepática pre-existente.

Reacciones adversas cutáneas severas: Se han reportado reacciones cutáneas que amenazan la vida [Síndrome de Stevens- Johnson (SSJ) y Necrolisis epidérmica tóxica (NET)] con el uso de Acetaminofén. Se debe informar a los pacientes los signos y síntomas y monitorear si se presentan reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas de SSJ y NET (por ejemplo, rash cutáneo progresivo, frecuentemente con ampollas o lesiones en las mucosas), se debe suspender inmediatamente el tratamiento con acetaminofén y buscar ayuda médica.

Para evitar el riesgo de sobredosis: Compruebe que el paracetamol esté ausente en otros medicamentos que se tomen concomitantemente.

Se recomienda precaución en pacientes con sensibilidad subyacente a aspirina y/o a antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)

Acetaminofén deberá utilizarse bajo vigilancia médica en pacientes con:

Insuficiencia hepatocelular moderada a severa
Insuficiencia renal grave
Consumo crónico de alcohol incluyendo la suspensión reciente de su consumo.
Reservas bajas de glutatión.

Nuevas Reacciones adversas

Reacciones adversas relacionadas con acetaminofén

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

Muy raras: Trombocitopenia, neutropenia, leucopenia.

Frecuencia no conocida: Agranulocitosis, anemia hemolítica en particular en pacientes con deficiencia subyacente de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa.

Trastornos del sistema inmune: Frecuencia no conocida: Shock anafiláctico, angioedema.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Frecuencia no conocida: Broncoespasmo.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos: Muy raros: Eritema, uricaria, rash.

Frecuencia no conocida: Necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, erupción fija por medicamentos.

Trastornos hepatobiliares Frecuencia no conocida: Hepatitis citolítica que puede llevar a falla hepática aguda.

Raras: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas.

Muy raras: Hepatotoxicidad (ictericia).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Hipoglucemia.

Trastornos vasculares: Raras: Hipotensión.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos.

Reacciones adversas relacionadas con codeína

Las reacciones adversas a la codeína son, por lo general, raras, muy raras o no conocidas:

Trastornos del sistema nervioso: Raras: Somnolencia No conocida: convulsiones, dolor de cabeza, mareo, sedación.

Trastornos oculares: No conocida: Miosis.

La coordinación visual-motora y la agudeza visual pueden verse afectadas en una forma dependiente de la dosis, a dosis elevadas o en pacientes particularmente sensibles.

Trastornos del oído y del laberinto: Raras: Vértigo.

No conocida: Tinnitus

Trastornos generales: Raras: Malestar.

Muy raras: Fiebre.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy raras: Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico.

Trastornos psiquiátricos: No conocida: estado de confusión, disforia, euforia. El uso prolongado también puede causar dependencia al medicamento.

Trastornos gastrointestinales: Raras: Estreñimiento, náuseas, vómito, boca seca.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: No conocida: prurito.

Trastornos renales y urinarios: No conocida: retención urinaria.

Trastornos hepatobiliares: Muy raras: Ictericia.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raras: Hipoglucemia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Raras: Broncoespasmo, depresión respiratoria.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raras: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica Trastornos vasculares: No conocida: hipotensión.

Trastornos generales y en el lugar de administración: No conocida: fatiga.

Nuevas Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con acetaminofén

Si este metabolito excede la capacidad normal de unión de glutatión, se producirá hepatotoxicidad.

Interacciones potencialmente más relevantes:

Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén.
Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): Posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico).
Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del acetaminofén así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis debido a la inducción del metabolismo hepático.
Carbón activado: Disminuye la absorción del acetaminofén cuando se administra inmediatamente después de una sobredosis.
Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
Isoniazida: Disminución del aclaramiento de acetaminofén, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Lamotrigina: Disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
Metoclopramida y domeridona: Aumentan la absorción del acetaminofén en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico.
Probenecid: Incrementa la semivida plasmática del acetaminofén, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos.
Propanolol: Aumento de los niveles plasmáticos de acetaminofén, por posible inhibición de su metabolismo hepático,
Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en intestino. En general, si es posible debe haber un intervalo de más de 2 horas entre la toma de la resina y la toma de acetaminofén.
Rifampicina: Aumento del aclaramiento del acetaminofén y formación de metabolitos hepatotóxicos de éste, por posible inducción de su metabolismo hepático Zidovudina: Aunque se ha descrito una posible potenciación de la toxicidad de la zidovudina (neutropenia, hepatotoxicidad) en pacientes aislados, no parece que exista ninguna interacción de carácter cinético entre ambos medicamentos.
Interferencias con pruebas de diagnóstico: El acetaminofén puede alterar los valores de las determinaciones analíticas de ácido úrico y glucosa.
La coadministración de acetaminofén y flucoxacilina puede producir acidosis metabólica, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo de disminución de glutatión tales como sepsis, malnutrición o alcoholismo crónico

Relacionadas con codeína

Los pacientes que toman otros analgésicos narcóticos, antitusivos, antihipertensivos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedad u otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol) de forma concomitante con este medicamento pueden presentar depresión aditiva del sistema nervioso central.
Benzodiazepinas y opioides: el uso concomitante de benzodiacepinas y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido a los efectos aditivos de la depresión del sistema nervioso central. Limite la dosis y duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides.
Antidepresivos tricíclicos: Una depresión respiratoria inducida por codeína puede ser potenciada por antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina).
Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): La administración concomitante de IMAO (por ejemplo, tranilcipromina) puede potenciar los efectos nerviosos centrales y otros efectos secundarios de gravedad impredecible.
Acetaminofén 325mg + fosfato de codeína 30 mg tabletas no debe utilizarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.
Fármacos antidiarreicos antiperistálticos: El uso concomitante de codeína con fármacos antidiarreicos antiperistálticos puede aumentar el riesgo de estreñimiento severo y depresión del SNC.
Agonistas-antagonistas morfínicos: El uso concomitante de codeína con un agonista parcial (por ejemplo, buprenorfina) o antagonista (por ejemplo, naltrexona) puede precipitar o retrasar los efectos de la codeína. Puede presentarse disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.
Alcohol: el uso concomitante de alcohol y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido al efecto aditivo de la depresión del sistema nervioso central. El alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria.
Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis.
Inhibidores del CYP2D6: La codeína se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 a morfina, su metabolito activo. Los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6 pueden reducir el efecto analgésico de codeína.

Inductores del CYP3A4: Los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden reducir el efecto analgésico de la codeína. Los pacientes que toman codeína e inductores del CYP3A4 (como rifampicina) deben ser monitoreados adecuadamente en cuanto a los signos y síntomas de abstinencia. Si es necesario, se debe considerar un ajuste en el tratamiento.

Nuevas interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Relacionadas con acetaminofén

Si este metabolito excede la capacidad normal de unión de glutatión, se producirá hepatotoxicidad.

Interacciones potencialmente más relevantes:

Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del acetaminofén, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del acetaminofén.
Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): Posible potenciación del efecto anticoagulante, por inhibición de la síntesis hepática de factores de coagulación. No obstante, dada la aparentemente escasa relevancia clínica de esta interacción en la mayoría de los pacientes, se considera la alternativa terapéutica analgésica con salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes. Sin embargo, la dosis y duración del tratamiento deben ser lo más bajo posibles, con monitorización periódica del INR.
Anticolinérgicos (glicopirronio, propantelina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico).
Anticonceptivos hormonales/estrógenos: disminución de los niveles plasmáticos de acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.
Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del acetaminofén así como potenciación de la hepatotoxicidad a sobredosis debido a la inducción del metabolismo hepático.
Carbón activado: Disminuye la absorción del acetaminofén cuando se administra inmediatamente después de una sobredosis.
Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.
Isoniazida: Disminución del aclaramiento de acetaminofén, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.
Lamotrigina: Disminución de la biodisponibilidad de lamotrigina, con posible reducción de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.
Metoclopramida y domeridona: Aumentan la absorción del acetaminofén en el intestino delgado, por el efecto de estos medicamentos sobre el vaciado gástrico.
Probenecid: Incrementa la semivida plasmática del acetaminofén, al disminuir la degradación y excreción urinaria de sus metabolitos.
Propanolol: Aumento de los niveles plasmáticos de acetaminofén, por posible inhibición de su metabolismo hepático
Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del acetaminofén, con posible inhibición de su efecto, por fijación del acetaminofén en intestino. En general, si es posible debe haber un intervalo de más de 2 horas entre la toma de la resina y la toma de acetaminofén.
Rifampicina: Aumento del aclaramiento del acetaminofén y formación de metabolitos hepatotóxicos de éste, por posible inducción de su metabolismo hepático Zidovudina: Aunque se ha descrito una posible potenciación de la toxicidad de la zidovudina (neutropenia, hepatotoxicidad) en pacientes aislados, no parece que exista ninguna interacción de carácter cinético entre ambos medicamentos.
Interferencias con pruebas de diagnóstico: El acetaminofén puede alterar los valores de las determinaciones analíticas de ácido úrico y glucosa.
La coadministración de acetaminofén y flucoxacilina puede producir acidosis metabólica, especialmente en pacientes que presentan factores de riesgo de disminución de glutatión tales como sepsis, malnutrición o alcoholismo crónico

Relacionadas con codeína

Los pacientes que toman otros analgésicos narcóticos, antitusivos, antihipertensivos, antihistamínicos, antipsicóticos, agentes anti-ansiedad u otros depresores del sistema nervioso central (incluyendo el alcohol) de forma concomitante con este medicamento pueden presentar depresión aditiva del sistema nervioso central.
Benzodiazepinas y opioides: el uso concomitante de benzodiacepinas y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido a los efectos aditivos de la depresión del sistema nervioso central. Limite la dosis y duración del uso concomitante de benzodiacepinas y opioides.
Antidepresivos tricíclicos: Una depresión respiratoria inducida por codeína puede ser potenciada por antidepresivos tricíclicos (imipramina, amitriptilina).
Inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO): La administración concomitante de IMAO (por ejemplo, tranilcipromina) puede potenciar los efectos nerviosos centrales y otros efectos secundarios de gravedad impredecible.

Acetaminofén 325mg + fosfato de codeína 30 mg tabletas no debe utilizarse dentro de las dos semanas posteriores a la interrupción del tratamiento con IMAO.

Fármacos antidiarreicos antiperistálticos: El uso concomitante de codeína con fármacos antidiarreicos antiperistálticos puede aumentar el riesgo de estreñimiento severo y depresión del SNC.
Agonistas-antagonistas morfínicos: El uso concomitante de codeína con un agonista parcial (por ejemplo, buprenorfina) o antagonista (por ejemplo, naltrexona) puede precipitar o retrasar los efectos de la codeína. Puede presentarse disminución del efecto analgésico por bloqueo competitivo de los receptores, con riesgo de aparición de síndrome de abstinencia.
Alcohol: el uso concomitante de alcohol y opioides incrementa el riesgo de sedación, depresión respiratoria, coma, y muerte debido al efecto aditivo de la depresión del sistema nervioso central. El alcohol potencia el efecto sedante de los analgésicos morfínicos. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria. Evitar la ingesta de bebidas alcohólicas y de medicamentos que contengan alcohol.
Otros depresores del sistema nervioso central (antidepresivos, sedantes, antihistamínicos H1 sedantes, ansiolíticos e hipnóticos neurolépticos, clonidina y relacionados, talidomida): potenciación de la depresión central. La alteración del estado de alerta puede hacer peligrosa la conducción de vehículos o la utilización de maquinaria.
Otros analgésicos morfínicos, barbitúricos, benzodiacepinas: riesgo mayor depresión respiratoria, que puede ser fatal en caso de sobredosis.
Inhibidores del CYP2D6: La codeína se metaboliza por la enzima hepática CYP2D6 a morfina, su metabolito activo. Los medicamentos que inhiben la actividad del CYP2D6 pueden reducir el efecto analgésico de codeína.

Inductores del CYP3A4: Los medicamentos que inducen la actividad del CYP3A4 pueden reducir el efecto analgésico de la codeína. Los pacientes que toman codeína e inductores del CYP3A4 (como rifampicina) deben ser monitoreados adecuadamente en cuanto a los signos y síntomas de abstinencia. Si es necesario, se debe considerar un ajuste en el tratamiento.

3.1.9.5. FENTANILO 0.1 mg SOLUCION INYECTABLE

Expediente: 19908145 Radicado: 20191122276 Fecha: 27/06/2019 Interesado: B. Braun Medical S.A

Composición: Cada ampolla por 2 mL contiene Citrato de Fentanilo equivalente a Fentanilo 0.1 mg

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Analgésico, narcótico.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento, depresión respiratoria, cianosis, alcoholismo agudo, presión intracraneal elevada, asma bronquial. Adminístrese con precaución en pacientes con hipotiroidismo, miastenia grave, insuficiencia adrenocortical, hipertrofia prostática o shock.

Solo debe ser administrado por anestesiólogos.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación / grupo etario
Modificación de reacciones adversas
Nueva vía de administración
Modificación de contraindicaciones
Modificación de advertencias y precauciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de otras secciones
Instrucciones de uso allegado mediante 20191122276

Nueva dosificación:

Posología

La dosis de Fentanilo B. Braun se ajusta individualmente según edad, peso corporal, estado físico, condición patológica, medicación concomitante, tipo de intervención quirúrgica y de anestesia.

Se deben seguir las siguientes guías de dosificación:

Adultos

—	Inicial	Complementaria
Respiración espontánea	50 – 200 µg	50 µg
Ventilación asistida	300 – 3500 µg	100 – 200 µg

Inicial Complementaria Respiración espontánea 50 – 200 µg 50 µg Ventilación asistida 300 – 3500 µg 100 – 200 µg

Las dosis superiores a 4 mL de Solución inyectable (equivalentes a 200 µg de Fentanilo) solamente se utilizan para anestesia.

Para la medicación previa se pueden utilizar de 1 a 2 ml de Solución inyectable (equivalentes a 50 -100 µg de Fentanilo), 45 minutos antes de la inducción de anestesia vía intramuscular.

En pacientes adultos sin medicación previa, con la administración intravenosa de 2 ml de Solución inyectable (equivalentes a 100 µg de Fentanilo), se espera suficiente analgesia para procedimientos quirúrgicos de 10 a 20 minutos que impliquen baja intensidad de dolor.

10 ml de Solución inyectable en bolo (equivalentes a 500 µg de Fentanilo), proveen analgesia durante 1 hora. La analgesia generada es suficiente para cirugías moderadamente dolorosas.

Dosis de 1ml/ Kg de peso corporal (equivalentes a 50 µg de Fentanilo/ Kg de peso corporal) provee analgesia intensa durante 4-6 horas para cirugías intensamente estimulantes.

La Solución inyectable de Fentanilo también se puede administrar por infusión. En los pacientes ventilados, una dosis de carga se puede administrar por infusión rápida a 1 µg/Kg/min durante los primeros 10 minutos seguida por una infusión de 0,1 µg/Kg/min.

Alternativamente se puede dar un bolo de Fentanilo como dosis de carga. Las tasas de infusión deben ajustarse a la respuesta individual del paciente; tasas de infusión más bajas pueden ser apropiadas.

Excepto si se planea la ventilación postoperatoria, la infusión debe suspenderse 40 minutos antes de finalizar la cirugía.

Tasas de infusión bajas ej.: 0,05-0,08 µg/Kg/min son necesarias si se debe mantener la ventilación espontánea. Tasas de infusión altas se han utilizado en cirugía cardíaca (hasta 3 µg/Kg/min).

Pacientes de edad avanzada y debilitados

Se recomienda reducir la dosis en los pacientes de edad avanzada y debilitados. Para determinar las dosis complementarias se debe considerar el efecto de la dosis inicial.

Pacientes con obesidad mórbida (IMC mayor a 40 Kg/m2)

Si la dosis se determina según el peso corporal total, los pacientes con obesidad mórbida están en riesgo de sufrir una sobredosis. Para evitar dosis excesivas en estos pacientes es necesario considerar el peso corporal magro.

Pacientes que reciben depresores centrales de forma concomitante

Se requiere adaptar la dosis.

Población pediátrica

Adolescentes de 12 a 17 años Seguir la recomendación de adultos

Niños de 2 a 11 años

—	Edad	Inicial	Complementaria
Respiración espontánea	2 – 11 años	1 – 3 µg/ Kg	1 – 1,25 µg/ Kg
Ventilación asistida	2 – 11 años	1 – 3 µg/ Kg	1 – 1,25 µg/ Kg

Niños menores de 2 años

No se ha establecido la seguridad y eficacia del Fentanilo en los niños menores de 2 años.

Uso en niños

La analgesia durante la operación, mejora de la anestesia con respiración espontánea:

Las técnicas que involucran analgesia en niños con respiración espontánea deben emplearse como parte de la técnica anestésica o de la técnica de analgesia/ sedación con personal especializado en un ambiente apropiado que permita controlar la rigidez repentina de la pared torácica, la necesidad de intubación o el soporte de las vías aéreas en caso de apnea.

Nueva vía de Administración:

Forma de administración

Vía Intravenosa. Administrado en bolo o por infusión, en adultos y niños.

Vía Intramuscular.

El Fentanilo lo debe administrar exclusivamente personal idóneo y en un ambiente apropiado para el control de las vías aéreas

Nuevas contraindicaciones:

Hipersensibilidad al Fentanilo, otros opioides o a los excipientes del medicamento.

Modificación de advertencias y precauciones:

Advertencias y Precauciones

El Fentanilo debe administrarse con precaución especialmente en los pacientes con depresión respiratoria y enfermedad obstructiva de las vías aéreas. En estos pacientes se debe controlar la ventilación.

Se puede desarrollar tolerancia y dependencia.

Después de la administración intravenosa del Fentanilo, se puede presentar un descenso transitorio de la presión arterial especialmente en los pacientes con hipovolemia. Se deben adoptar medidas apropiadas para mantener estable la presión arterial.

La administración de dosis superiores a los 200 µg de Fentanilo puede generar depresión respiratoria significativa y dosis dependiente. Los efectos farmacológicos del Fentanilo pueden ser revertidos con antagonistas narcóticos específicos ej. Naloxona. Se pueden requerir dosis adicionales del antagonista porque la depresión respiratoria tiene mayor duración que el efecto del antagonista opioide.

Cuando el Fentanilo se combina con los relajantes musculares no vagolíticos o si el paciente recibe cantidad insuficiente del anticolinérgico se puede presentar bradicardia o paro cardíaco. La bradicardia se puede antagonizar con la atropina.

Se puede presentar rigidez muscular (efecto similar al de la morfina).

Para evitar la rigidez, que también puede involucrar a los músculos torácicos, se utilizan las siguientes estrategias:

Inyección intravenosa lenta (suficiente para las dosis bajas).
Medicación previa con benzodiazepinas
Uso de relajantes musculares

El Fentanilo ejerce un efecto débil anticolinérgico que puede conllevar al incremento de la presión del conducto biliar, taquicardia e hipertensión.

El Fentanilo lo debe administrar exclusivamente personal idóneo y en ambiente apropiado para el control de las vías aéreas. Se debe disponer del equipo de reanimación y de antagonistas opioides.

Al igual que con todos los analgésicos opioides, se debe tener precaución al administrar Fentanilo a pacientes con miastenia grave.

Debido al efecto inhibidor de la motilidad intestinal de los opioides, se debe tener precaución después de administrar opioides a los pacientes con enfermedades intestinales obstructivas o inflamatorias.

Es necesario ajustar la dosis y realizar un control posterior de los pacientes con hipotiroidismo, enfermedad pulmonar, disminución de la reserva respiratoria, alcoholismo, hiperplasia prostática e insuficiencia hepática o renal.

Los pacientes con terapia opioide crónica o con antecedentes de abuso de opiáceos pueden requerir dosis más altas. Al igual que con todos los opiáceos potentes, la analgesia profunda se caracteriza por una depresión respiratoria marcada, que puede persistir o reaparecer en el período postoperatorio temprano.

Se debe tener precaución después de grandes dosis o infusiones de Fentanilo y asegurar el restablecimiento y mantenimiento de la respiración espontánea adecuada antes de dar al paciente de alta.

La hiperventilación durante la anestesia puede alterar la respuesta de los pacientes al CO2, lo que afectaría la respiración postoperatoria.

Las inyecciones rápidas en bolo de opioides deben evitarse en pacientes con compromiso intracerebral; en estos pacientes la disminución transitoria de la presión arterial media ocasionalmente puede estar acompañada de la reducción transitoria de la presión de perfusión cerebral.

El uso de opioides a largo plazo puede causar insuficiencia suprarrenal.

Por el uso crónico de opioides se ha observado disminución reversible de los niveles de hormonas sexuales con síntomas como disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Síndrome serotoninérgico

Se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente Fentanilo con medicamentos que alteran el sistema de neurotransmisión serotoninérgica.

Se puede presentar el síndrome serotoninérgico potencialmente fatal por el uso concomitante del Fentanilo a las dosis recomendadas y de los medicamentos serotoninérgicos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC), triptanes, antagonistas del receptor 5-HT3, medicamentos que alteran el sistema de neurotransmisión serotoninérgica (ej.: mirtazapina, trazodona, tramadol) y medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO).

El síndrome serotoninérgico puede incluir alteraciones del estado mental (ej.: agitación, alucinaciones, coma); inestabilidad autonómica (ej.: taquicardia, presión arterial lábil, hipertermia); anomalías neuromusculares (ej.: hiperreflexia, descoordinación, rigidez) y/o síntomas gastrointestinales (ej.: nausea, vómito, diarrea).

Si hay indicios de síndrome serotoninérgico se debe considerar la interrupción rápida del Fentanilo.

Se ha reportado reactividad cruzada entre la morfina, la codeína y otros narcóticos.

Precauciones sobre los excipientes

El medicamento contiene 3,54 mg de Sodio por mililitro, equivalente al 0,2% de la ingesta diaria máxima recomendada por la OMS para un adulto (2g).

Nuevas reacciones adversas:

Reacciones Adversas

Generales

La mayoría de las reacciones adversas del Fentanilo están estrechamente relacionada con sus efectos farmacológicos. Por lo tanto, a excepción de las reacciones de hipersensibilidad que se indican a continuación, tanto la frecuencia como la severidad de las reacciones adversas son dosis dependientes.

Listado de reacciones adversas

Las frecuencias declaradas consideran el rango normal de dosis clínica y se clasifican según el número de pacientes tratados en:

Muy frecuente ≥ 1/10 Frecuente ≥ 1/100 a < 1/10 Poco frecuente ≥ 1/1.000 a < 1/100 Rara ≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muy rara < 1/10.000 Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmune Desconocida: Reacciones de hipersensibilidad hasta choque anafiláctico

Trastornos endocrinos Poco frecuente: Liberación de la hormona antidiurética

Trastornos psiquiátricos Frecuente: Agitación Poco frecuente: Estado de humor eufórico

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente: Somnolencia, sedación, vértigo, aumento de la presión intracraneal.

Frecuente: Confusión, depresión del sistema nervioso central Rara: Convulsiones Desconocida: Mioclonía, síndrome serotoninérgico.

La administración de Fentanilo durante un largo período de tiempo puede provocar tolerancia.

No se puede descartar el desarrollo de dependencia al medicamento.

Trastornos visuales Muy frecuente: Miosis Frecuente: Alteraciones de la visión

Trastornos cardíacos

Frecuente: Arritmias cardíacas, taquicardia, bradicardia Rara: Bradicardia severa hasta paro cardíaco, bradicardia que puede ser tratada con atropina.

Trastornos vasculares Muy frecuente: Vasodilatación periférica Frecuente: Hipotensión, hipertensión, hipotensión ortostática.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuente: Tos en la inducción de la anestesia (dosis-dependiente) Frecuente: Apnea transitoria, depresión respiratoria postoperatoria Rara: Hipercapnia, laringoespasmo, depresión respiratoria severa hasta paro respiratorio (después de dosis altas). El efecto depresor respiratorio puede durar más que el efecto analgésico y reaparecer en el período postoperatorio. Por tanto es obligatorio realizar control postoperatorio.

Muy rara: Broncoespasmo, edema pulmonar La conductancia de la vía aérea puede verse alterada por la rigidez y cierre de la glotis.

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: Náusea, vómitos Frecuente: Estreñimiento debido al efecto opioide específico del Fentanilo en el músculo liso.

Desconocido: Íleo

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente: Reacciones cutáneas que se manifiestan con sudoración, prurito y urticaria

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuente: Después de dosis intravenosas altas puede aumentar la tensión de los músculos esqueléticos (rigidez muscular) especialmente rigidez torácica que altera la ventilación. Se puede requerir la aplicación de relajantes musculares.

Trastornos urinarios y renales Frecuente: Retención urinaria

Trastornos generales y en el sitio de administración Desconocido: Adicción

Lesiones, intoxicación y complicaciones de procedimiento Poco frecuente: Confusión postoperatoria

Población pediátrica

Después de infusiones de Fentanilo en niños durante largos períodos de tiempo, se han presentado alteraciones del movimiento, sensibilidad incrementada y síntomas de abstinencia de opioides.

Reporte de reacciones adversas Se invita a los profesionales de la salud a reportar cualquier reacción adversa asociada al medicamento. Esto permite hacer seguimiento continuo del balance beneficio/ riesgo.

Interacciones

Medicamentos depresores centrales La medicación previa con opioides, barbitúricos, benzodiazepinas, neurolépticos, óxido nitroso, clonidina, etomidato, relajantes musculares no despolarizantes y no vagolíticos y otros depresores no selectivos del Sistema Nervioso Central, puede mejorar o prolongar los efectos cardiovasculares/ depresores respiratorios del Fentanilo.

Para evitar efectos depresores cardiovasculares/ respiratorios, especialmente potenciados, se puede adaptar la dosis.

Medicamentos Serotoninérgicos La administración concomitante del Fentanilo con un agente serotoninérgico, como los inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina (ISRS), de la recaptación de serotonina y norepinefrina o de la Monoamino oxidasa (IMAO), puede aumentar el riesgo de síndrome serotoninérgico, una afección potencialmente fatal.
Sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450 Isoenzima CYP3A4 El Fentanilo (medicamento de alta depuración) es rápida y extensamente metabolizado principalmente a través del citocromo P450 Isoenzima CYP3A4. Los medicamentos concomitantes que son sustratos, inhibidores o inductores del citocromo P450 Isoenzima CYP3A4, pueden alterar la farmacocinética y los efectos del Fentanilo.

A) Inhibidores de CYP 3A4 La administración concomitante del Fentanilo con inhibidores de CYP3A4 puede generar el aumento de las concentraciones plasmáticas del Fentanilo. Para evitar depresión respiratoria prolongada o retrasada se debe ajustar la dosis de los medicamentos concomitantes por ejemplo: fluconazol, voriconazol, cimetidina, valproato, ritonavir.

Nota: El Itraconazol (un potente inhibidor del CYP3A4) administrado por vía oral en dosis de 200 mg/día durante 4 días, no tiene efecto significativo en la farmacocinética del Fentanilo intravenoso.

B) Inductores de CYP 3A4 Los medicamentos inductores del CYP3A4, aceleran la depuración plasmática del Fentanilo y reducen su eficacia ej.: carbamazepina, fenitoína.

C) Sustratos de CYP 3A4 La administración concomitante con otros sustratos de CYP3A4 puede incrementar los niveles plasmáticos de los medicamentos por ejemplo algunas benzodiazepinas, carbamazepina, fenitoína, valproato.

Alcohol El Fentanilo y el alcohol se potencian recíprocamente sus efectos.

Modificación de otras secciones:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Embarazo No se disponen datos de uso del Fentanilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Se desconoce el riesgo potencial en humanos. Por lo anterior no se recomienda utilizar Fentanilo durante el embarazo.

El Fentanilo no debe utilizarse durante el parto (incluyendo la cesárea) porque el fármaco atraviesa la placenta y puede provocar depresión respiratoria en el recién nacido. La transferencia placentaria (relación feto/madre) varía de 0,44 a 0,89.

En obstetricia el Fentanilo puede utilizarse por vía intravenosa después del pinzamiento del cordón umbilical.

Lactancia El Fentanilo pasa a la leche materna. Después de la administración de Fentanilo, la lactancia debe suspenderse al menos por 24 horas.

Fertilidad No se dispone de información clínica.

3.6 Efectos en la conducción y uso de máquinas

El Fentanilo tiene un efecto significativo en la capacidad de conducir y usar máquinas.

Después de aplicar Fentanilo, se debe advertir al paciente que su capacidad para conducir y usar máquinas puede verse alterada durante cierto tiempo. Los pacientes deben ir acompañados al salir del hospital

Sobredosis

Síntomas

Las manifestaciones de sobredosis por Fentanilo generalmente son una extensión de su efecto farmacológico. El cuadro clínico está definido principalmente por el grado de depresión respiratoria, que varía de bradipnea hasta apnea según la sensibilidad del individuo. Otros síntomas de sobredosis pueden ser: bradicardia hasta asistolia, disminución de la presión arterial, insuficiencia circulatoria, coma, actividad de tipo convulsivo, rigidez muscular de la pared torácica, torso y extremidades; y edema pulmonar.

Tratamiento

Debido a la depresión respiratoria, se debe asegurar el suministro de oxígeno y de ser necesario la ventilación asistida o controlada.

La depresión respiratoria del Fentanilo se puede contrarrestar con la administración de un antagonista opioide como la Naloxona. Los problemas respiratorios provocados por la rigidez muscular se pueden reducir o eliminar con la aplicación de un relajante muscular de acción periférica.

El paciente debe ser vigilado cuidadosamente. Se debe garantizar la temperatura corporal normal y el equilibrio del volumen de fluidos.

En caso de hipotensión grave y persistente, se debe considerar la hipovolemia y su compensación con terapia de líquidos parenterales.

Propiedades Farmacológicas

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico Anestésico opioide Código ATC: N01A H01

Mecanismo de acción El Fentanilo es un analgésico y opioide de acción sedante con propiedades agonistas de los receptores µ. El comportamiento agonista de los receptores δ y Ӄ es similar al de la morfina.

Efecto terapéutico 100 microgramos de Fentanilo intravenoso son equivalentes analgésicos de 10 mg de Morfina parenteral. Aunque el inicio de acción ocurre rápidamente, el efecto depresor respiratorio y analgésico máximo se alcanza después de algunos minutos.

Bajo condiciones normales, la duración del efecto analgésico es de 30 minutos después de la inyección intravenosa de 100 microgramos de Fentanilo.

Otros efectos farmacológicos El Fentanilo exhibe relativamente pocos efectos cardiocirculatorios pero tiene un fuerte efecto depresor de la respiración. Los cambios hormonales inducidos por el estrés no son contrarrestados de manera confiable por el Fentanilo. Aunque se utilicen dosis altas de Fentanilo, el estímulo del dolor intraoperatorio puede incrementar la presión sanguínea.

Dependiendo de la dosis y la velocidad de inyección, el Fentanilo puede causar rigidez muscular, euforia, miosis y bradicardia. Las pruebas intradérmicas, los análisis de histamina en suero humano y las pruebas in vivo en perros, mostraron que la liberación clínicamente significativa de histamina ocurre pocas veces después de la aplicación de Fentanilo.

Todos los efectos del Fentanilo pueden ser contrarrestados por antagonistas opioides específicos como la naloxona.

Propiedades Farmacocinéticas

Absorción La absorción es completa después de la administración intravenosa.

Distribución La concentración plasmática de Fentanilo disminuye rápidamente después de la inyección intravenosa. La disposición del Fentanilo es trifásica con vida media cercana a 1 minuto, 15 minutos y 6 horas. El volumen de distribución del compartimento central es de casi 15 litros, el volumen de distribución total es de aproximadamente 400 litros. Se pueden evidenciar niveles secundarios máximos plasmáticos.

Del 80 al 85% del Fentanilo se une a las proteínas plasmáticas.

Biotransformación y eliminación El Fentanilo se metaboliza rápida y principalmente en el hígado vía CYP 3A4, por lo general mediante N-desalquilación oxidativa. La velocidad de eliminación está alrededor de 0,5 L/ Kg/ h. Cerca del 75% de una dosis aplicada se elimina después de 72 horas por la orina.

Aproximadamente el 10% se excreta como la sustancia original inalterada. El t½ puede prolongarse especialmente en pacientes de edad avanzada o después de administración repetida.

Población pediátrica Después de la inyección de dosis comparables de Fentanilo en bebés, niños y adultos; y durante 4 horas de observación, los niveles plasmáticos de Fentanilo fueron más bajos en bebés, moderados en niños y más altos en adultos. La depuración corporal total tiende a disminuir con la edad en los niños.

Datos de seguridad preclínicos

Los datos preclínicos no revelan riesgos especiales para los seres humanos de acuerdo con los estudios convencionales de farmacología de seguridad, toxicidad a dosis repetidas, genotoxicidad y carcinogenicidad

Los estudios de toxicidad del desarrollo embrio-fetal realizados en ratas y conejos no revelaron malformaciones inducidas por el compuesto ni variaciones del desarrollo cuando se administró durante el período de organogénesis.

En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se observó un efecto mediado por los machos a dosis altas (300 µg/ Kg/ día, s.c.) y se considera secundario a los efectos sedantes del Fentanilo en los estudios con animales.

En los estudios de desarrollo prenatal y postnatal en ratas, la tasa de supervivencia de las crías se redujo significativamente con las dosis que causaron toxicidad materna grave. Otros hallazgos con las dosis maternas tóxicas fueron retraso en el desarrollo físico, de las funciones sensoriales, reflejos y comportamiento en las crías F1. Estos efectos podrían ser indirectos debido al cuidado materno alterado y/o disminución de la tasa de lactancia o al efecto directo del Fentanilo en las crías.

Los estudios de carcinogenicidad con Fentanilo (ensayo biológico alternativo dérmico de 26 semanas en ratones transgénicos Tg.AC, estudio de carcinogenicidad subcutánea de dos años en ratas) no revelaron ningún hallazgo indicativo de potencial oncogénico. En el estudio de carcinogenicidad en ratas, la evaluación de las láminas cerebrales evidenció lesiones cerebrales en los animales que recibieron dosis altas de citrato de fentanilo. Se desconoce la relevancia de estos hallazgos en humanos.

Propiedades Farmacéuticas

Excipientes Cloruro de Sodio, agua para inyección.

Incompatibilidades

A excepción de las soluciones diluyentes mencionadas más adelante, Fentanilo B. Braun no debe mezclarse con otros medicamentos incluyendo: tiopental, metohexital, pentobarbital y nafcilina.

Vida útil

Sin abrir 2 años

Después de la primera apertura Se debe utilizar inmediatamente

Tras la dilución La estabilidad física y química de las diluciones ha sido demostrada durante 24 horas a 25 °C.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. De no ser así, las condiciones y los tiempos de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas entre 2 y 8°C, a menos que se haya diluido en un ambiente aséptico validado y controlado.

Condiciones de almacenamiento

Almacenar a temperatura inferior a 30°C en su envase y empaque original para protegerlo de la luz.

Presentaciones comerciales

Caja por 20 ampollas de 2 y 10 mL.

Condiciones de uso y eliminación

Cualquier residuo del medicamento debe desecharse en cumplimiento de la normatividad vigente. Las ampollas son de único uso. Descarte el contenido sobrante y la ampolla después del uso.

Utilice solamente si la solución es transparente e incolora y las ampollas tienen el cierre intacto.

El medicamento puede emplearse diluido o sin diluir. Los intervalos de dilución probados con soluciones de cloruro sódico al 0,9% (9mg/ml) y de glucosa al 5% (50mg/ml) son 1+1 y 1+25.

Por lo tanto, la dilución máxima no debe exceder 1 parte de Fentanilo en 25 partes de las soluciones diluyentes: cloruro sódico (9mg/ml) o glucosa (50mg/ml).

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la sala especializada de medicamentos de la comisión revisora considera que la información debe presentarse en el Formato para Presentación y Evaluación de Modificaciones al Registro Sanitario para la Dirección de Medicamentos y Productos Biologicos con código ASS-RSA-FM062 de acuerdo a lo estipulado en la Guia para la Presentaciòn de Modificaciones al Registro Sanitario para la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos con códico ASS-RSA-GU044 , dado que el interesado no allegó resumen

3.1.9.6. REMIFENTANILO 2MG POLVO PARA RECONSTITUIR A SOLUCION INYECTABLE O INFUSION INTRAVENOSA

Expediente: 20031119 Radicado: 20191122281 Fecha: 27/06/2019 Interesado: B. BRAUN MEDICAL S.A.

Composición: Cada vial contiene Remifentanil Clorhidrato equivalente a Remifentanil base 2 mg

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Agente analgésico para uso durante la inducción y/o mantenimiento de la anestesia general.

Para la continuación de la analgesia durante el periodo postoperatorio inmediato bajo cuidadosa supervisión durante la transición hacia una analgesia de acción no prolongada.

Suministro de analgesia y sedación en pacientes mecánicamente ventilados en la unidad de cuidados INTENSIVOS- UCI.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquier componente del producto o sus análogos. No utilizar en anestesia epidural e intratecal, ni como único agente en la anestesia general. Embarazo y lactancia, no es recomendable utilizar en el trabajo de parto o en la cesárea., debe ser administrado solamente en presencia de un equipo completo de monitoria y soporte de las funciones respiratorias y cardiovasculares y por personas entrenadas. La incidencia de la rigidez muscular esta relacionanda con la dosis y la tasa de administración. Por lo tanto las infusiones en bolo deberan ser administradas en un tiempo no menor de 30 segundos. Los pacientes debilitados hipovolemicos o ancianos pueden ser más sensibles a complicaciones cardiovasculares.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de advertencias y precauciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de otras secciones
Instrucciones de uso Versión Junio 2019

Nueva dosificación:

Posología y Forma de Administración

El Remifentanilo debe ser administrado exclusivamente en un entorno totalmente equipado para el seguimiento y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular, y por personas específicamente entrenadas en el uso de medicamentos anestésicos, el reconocimiento y manejo de las reacciones adversas esperadas de los opioides potentes, incluida la reanimación cardíaca y respiratoria. Esta formación debe incluir el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea permeable y la ventilación asistida.

Las infusiones continuas de Remifentanilo deben administrarse mediante un dispositivo de infusión calibrado en una vía intravenosa de flujo rápido o a través de una vía IV exclusiva.

Esta vía de infusión debe conectarse a la cánula venosa o en su cercanía y prepararse, para reducir al mínimo el espacio muerto potencial. Las tablas y ejemplos de velocidad de infusión por peso corporal para ajustarse a los requerimientos del paciente se muestran más abajo.

Se debe tener cuidado para evitar la obstrucción o desconexión de las vías de infusión y para limpiar adecuadamente las vías, eliminando los residuos de Remifentanilo después del uso.

Se deben retirar las vías/ sistemas de infusión IV después de su uso para evitar la administración accidental.

El Remifentanilo se puede administrar mediante infusión controlada por objetivo (TCI, por sus siglas en inglés), con un dispositivo de infusión aprobado que incorpore el modelo farmacocinético Minto, con covariables para la edad y la masa corporal magra (MCM).

El Remifentanilo se administra por vía intravenosa y no por inyección epidural o intratecal.

Dilución Después de reconstituir el polvo liofilizado de Remifentanilo, se pueden hacer más diluciones.

Ver Condiciones de Almacenamiento, de uso y eliminación para las instrucciones de dilución, reconstitución y los diluyentes recomendados antes de la administración.

Anestesia general

La administración de Remifentanilo debe ser personalizada de acuerdo con la respuesta del paciente.

Adultos

Administración por infusión controlada manualmente (MCI por sus siglas en inglés)

Tabla 1: Guía de dosificación para adultos

INDICACIÓN	REMIFENTA NILO INYECCIÓN EN BOLO	REMIFENTANIL O INFUSIÓN CONTINUA	—
		Velocida d Inicial	Marge n
Inducción de la anestesia	1 (administrad a en no menos de 30 segundos)	0,5 a 1	-
Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados
Óxido nitroso (66%)	0,5 a 1	0,4	0,1 a 2
Isoflurano (Dosis inicial de 0.5 MAC=concentr ación alveolar mínima)	0,5 a 1	0,25	0,05 a 2
Propofol (Dosis inicial 100µg/Kg/min)	0,5 a 1	0,25	0,05 a 2

Cuando en la inducción se administra Remifentanilo por inyección en bolo, la duración no debe ser inferior a los 30 segundos.

A las dosis recomendadas anteriormente, el Remifentanilo reduce significativamente la cantidad del agente hipnótico requerido para mantener la anestesia. Por lo tanto, el Isoflurano y el Propofol deben administrarse según las recomendaciones anteriores para evitar el aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) del Remifentanilo.

No hay recomendaciones de dosificación por el uso simultáneo de otros hipnóticos con Remifentanilo, diferentes a las enunciadas en la tabla.

Inducción de la anestesia Para la inducción de la anestesia el Remifentanilo debe administrarse con la dosis estándar de un agente hipnótico como el Propofol, el Tiopental o el Isoflurano. La administración de Remifentanilo después de un agente hipnótico reducirá la incidencia de rigidez muscular. El Remifentanilo puede administrarse a una velocidad de infusión de 0,5 a 1 μg/kg/min, con o sin una inyección inicial en bolo de 1 μg/kg administrada mínimo durante 30 segundos. Si la entubación endotraqueal se va a realizar después de 8 a 10 minutos del inicio de la infusión de Remifentanilo, entonces no es necesaria la inyección en bolo.

Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados Después de la entubación endotraqueal, debe reducirse la velocidad de infusión del Remifentanilo de acuerdo con la técnica anestésica, como se indica en la tabla anterior.

Debido al rápido inicio y a la corta duración de acción del Remifentanilo, la velocidad de administración durante la anestesia puede aumentarse gradualmente del 25% al 100% o disminuirse progresivamente del 25% al 50%, cada 2 a 5 minutos hasta alcanzar el nivel deseado de respuesta opioide μ. Pueden administrarse inyecciones complementarias en bolo cada 2 a 5 minutos como respuesta a la anestesia ligera.

Anestesia en pacientes con respiración espontánea y vía aérea asegurada (por ejemplo, anestesia con mascarilla laríngea)

En pacientes anestesiados que respiran espontáneamente con una vía aérea asegurada, es probable que se produzca depresión respiratoria. Por lo tanto se debe prestar atención a los efectos respiratorios, combinados posiblemente con rigidez muscular. Se requiere cuidado especial para ajustar la dosis a las necesidades del paciente y dar asistencia respiratoria; e instalaciones adecuadas para hacer seguimiento a los pacientes que hayan recibido Remifentanilo. Es esencial que dichas instalaciones estén totalmente equipadas para manejar todos los grados de depresión respiratoria (por entubación) y/o rigidez muscular.

En los pacientes anestesiados con respiración espontánea, la velocidad recomendada del inicio de infusión para analgesia suplementaria es de 0,04 μg/kg/min con titulación según el efecto. Se ha estudiado todo el rango de velocidades de infusión desde 0,025 hasta 0,1 μg/kg/min.

No se recomiendan las inyecciones en bolo para los pacientes anestesiados que respiran espontáneamente.

El Remifentanilo no se debe utilizar como analgésico en los procedimientos cuyos pacientes permanecen conscientes o quienes no reciben ningún apoyo de las vías aéreas.

Medicación concomitante El Remifentanilo disminuye las cantidades o dosis de anestésicos inhalatorios, hipnóticos y benzodiazepinas requeridos para anestesia.

Las dosis de los siguientes agentes utilizados en anestesia: Isoflurano, Tiopental, Propofol y Temazepam se han reducido hasta en un 75% cuando se usan conjuntamente con Remifentanilo.

Pautas para la interrupción/ continuidad en el período posoperatorio inmediato Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo ninguna actividad residual opioide se presenta entre los 5 y los 10 minutos posteriores a la interrupción. En aquellos pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos donde se anticipa dolor posoperatorio, los analgésicos deben administrarse antes de la suspensión del Remifentanilo. Se debe esperar el tiempo suficiente para que el analgésico de acción más prolongada alcance su máximo efecto. La elección del analgésico debe ser apropiada para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de atención posoperatoria.

Si el analgésico de acción prolongada no ha alcanzado el efecto adecuado antes del final de la cirugía, se puede continuar la administración de Remifentanilo para mantener la analgesia durante el posoperatorio inmediato hasta que el analgésico de acción prolongada haya alcanzado el máximo efecto.

Si se continúa el uso de Remifentanilo después del procedimiento, sólo debe utilizarse en un entorno totalmente equipado para el seguimiento y el apoyo de las funciones respiratoria y cardiovascular, bajo la estrecha supervisión de personas con una formación específica en el reconocimiento y manejo de los efectos respiratorios de los opioides potentes.

Además se recomienda que los pacientes después de la cirugía sean estrechamente monitoreados para el dolor, hipotensión y bradicardia.

En la sección “Cuidados intensivos” se presenta más información sobre la administración en pacientes con asistencia respiratoria mecánica en cuidados intensivos.

En pacientes que respiran espontáneamente la velocidad de infusión inicial de Remifentanilo se puede disminuir a 0,1 μg/kg/min y posteriormente puede ser aumentada o reducida cada 5 minutos en cantidades de 0,025 μg/kg/min para compensar el grado de analgesia respecto al grado de depresión respiratoria.

En pacientes que respiran espontáneamente no se recomiendan dosis en bolo para la analgesia durante el período posoperatorio.

Administración por infusión controlada por objetivo (TCI por sus siglas en inglés)

Inducción y mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados La TCI de Remifentanilo se debe utilizar en asociación con un agente hipnótico por vía intravenosa o por inhalación durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos ventilados. En asociación con estos agentes por lo general se alcanza una analgesia adecuada para la inducción de la anestesia y la cirugía, con concentraciones de Remifentanilo en sangre desde 3 hasta 8 ng/ml. El Remifentanilo se debe titular según la respuesta individual de cada paciente. Para procedimientos quirúrgicos particularmente estimulantes, se requieren concentraciones objetivo en sangre hasta 15 ng/ml.

La siguiente tabla muestra la concentración sanguínea de Remifentanilo equivalente utilizando un enfoque de TCI para diversas velocidades de infusión controladas manualmente en el estado estacionario:

Tabla 2: Concentraciones sanguíneas estimadas de Remifentanilo (nanogramos/ml) utilizando el modelo farmacocinético Minto (1997) en un paciente masculino de 70 kg, 170 cm, 40 años de edad, para diferentes velocidades de infusión controladas manualmente (microgramos/kg/min) en estado estacionario

Velocidad de infusión de Remifentanilo	Concentración sanguínea de Remifentanilo
0,05	1,3
0,10	2,6
0,25	6,3
0,40	10,4
0,50	12,6
1,0	25,2
2,0	50,5

No se recomienda la administración de Remifentanilo por TCI para el manejo de la analgesia posoperatoria, porque los datos son insuficientes.

Pacientes pediátricos (1 a 12 años de edad)

La administración conjunta de Remifentanilo con agentes anestésicos intravenosos para la inducción de anestesia no ha sido estudiada en detalle y por tanto no se recomienda. El uso de Remifentanilo por TCI no se ha evaluado en pacientes pediátricos y por lo tanto su administración no está recomendada en estos pacientes.

Mantenimiento de la anestesia Se recomiendan las siguientes dosis de Remifentanilo para el mantenimiento de la anestesia:

Tabla 3: Guía de dosificación para pacientes pediátricos (1 a 12 años de edad)

AGENTE ANESTÉSICO CONCOMITANTE*	INYECCIÓN EN BOLO DE REMIFENTANILO (μg/kg)	REMIFENTANILO INFUSIÓN CONTINUA (μg/kg/min)	—
		Velocidad Inicial	Velocidad de Mantenimiento
Halotano (dosis inicial de 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 a 1,3
Sevoflurano (dosis inicial de 0,3 MAC)	1	0,25	0,05 a 0,9
Isoflurano (dosis inicial de 0,5 MAC)	1	0,25	0,06 a 0,9

Coadministrado con óxido nitroso/oxígeno en proporción de 2:1

Cuando se utiliza inyección en bolo, el Remifentanilo debe administrarse durante al menos 30 segundos. La cirugía debe iniciarse transcurridos mínimo 5 minutos desde el inicio de la infusión de Remifentanilo si no se administró una dosis en bolo simultánea. Para la administración exclusiva de óxido nitroso (70%) y Remifentanilo, las velocidades de infusión para el mantenimiento de la anestesia deben encontrarse entre 0,4 y 3 μg/kg/min. Datos obtenidos de adultos sugieren que la dosis inicial conveniente puede ser 0.4 μg/kg/min, aunque se carece de estudios específicos.

Los pacientes pediátricos deben ser monitorizados y la dosis ajustada a la profundidad de la analgesia adecuada para el procedimiento quirúrgico.

Medicación concomitante

A las dosis recomendadas anteriormente, el Remifentanilo reduce significativamente la cantidad requerida del agente hipnótico para mantener la anestesia. Isoflurano y Propofol deben administrarse siguiendo las recomendaciones para evitar el aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) del Remifentanilo. No hay datos disponibles de recomendaciones de dosificación por el uso simultáneo de otros hipnóticos con Remifentanilo.

Pautas para el manejo del paciente en el período posoperatorio inmediato

Establecimiento de analgesia alternativa antes de la interrupción del Remifentanilo

Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo ninguna actividad residual opioide se presenta entre los 5 y los 10 minutos posteriores a la interrupción. En aquellos pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos donde se anticipa dolor posoperatorio, los analgésicos deben administrarse antes de la suspensión del Remifentanilo. Se debe esperar el tiempo suficiente para que el analgésico de acción más prolongada alcance su máximo efecto. La elección del analgésico debe ser apropiada para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de atención posoperatoria.

Recién nacidos y lactantes (menores de 1 año)

Existe limitada experiencia de ensayos clínicos con Remifentanilo en recién nacidos y lactantes.

Las características farmacocinéticas del Remifentanilo en neonatos y lactantes (menores de 1 año) son comparables a las observadas en adultos después de la corrección de las diferencias por peso corporal. Sin embargo no se recomienda la administración de Remifentanilo a este grupo de edad debido a que los datos clínicos son insuficientes.

Uso en anestesia intravenosa total (TIVA): Existe limitada experiencia de ensayos clínicos con Remifentanilo en TIVA para lactantes. Por consiguiente la información clínica es insuficiente para dar recomendaciones de posología.

Grupos especiales de pacientes

Ver la sección “Posología, grupos especiales de pacientes” para las recomendaciones de dosificación de los grupos especiales de pacientes (obesos y pacientes de edad avanzada, pacientes con insuficiencia renal y con insuficiencia hepática, pacientes sometidos a neurocirugía y pacientes ASA III/IV.

Anestesia cardiaca

Administración por infusión controlada manualmente

Para recomendaciones de dosis en pacientes sometidos a cirugía cardíaca ver la tabla 4 a continuación:

Tabla 4: Guías de dosificación para anestesia cardíaca:

INDICACIÓN	REMIFENTANILO INYECCIÓN EN BOLO (μg/kg)	REMIFENTANILO INFUSIÓN CONTINUA (μg/kg/min)	—
		Velocidad Inicial	Velocidades típicas de infusión
Entubación	No se recomienda	1	–
Mantenimiento de la anestesia en pacientes ventilados:
Isoflurano (dosis inicial de 0,4 MAC) Propofol (Dosis inicial 50 μg/kg/min)	0,5 a 1 0,5 a 1	1 1	0,003 a 4 0,01 a 4,3
Continuación de la analgesia posoperatoria, antes de la extubación	No se recomienda	1	0 a 1

Período de inducción de la anestesia Después de la administración de un hipnótico para lograr la pérdida de la conciencia, el Remifentanilo debe administrarse a una velocidad de infusión inicial de 1 μg/kg/min. No se recomienda el uso de inyecciones en bolo de Remifentanilo durante la inducción en pacientes quirúrgicos cardíacos. La entubación endotraqueal debe ocurrir transcurridos mínimo 5 minutos desde el inicio de la infusión.

Período de mantenimiento de la anestesia Después de la entubación endotraqueal, la velocidad de infusión del Remifentanilo debe ajustarse de acuerdo con las necesidades del paciente. Pueden administrarse dosis en bolo adicionales de ser necesario. En los pacientes de alto riesgo cardíaco, como los sometidos a cirugía valvular o con mala función ventricular izquierda, se debe administrar una dosis máxima en bolo de 0,5 μg/kg.

Estas recomendaciones de dosis también se aplican durante el bypass cardiopulmonar hipotérmico.

Medicación concomitante A las dosis recomendadas anteriormente, el Remifentanilo reduce significativamente la cantidad requerida del agente hipnótico para mantener la anestesia. Isoflurano y Propofol deben administrarse siguiendo las recomendaciones para evitar el aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) del Remifentanilo. No hay datos disponibles de recomendaciones de dosificación por el uso simultáneo de otros hipnóticos con Remifentanilo.

Pautas para el manejo posoperatorio del paciente

Continuación posoperatoria de Remifentanilo para proporcionar analgesia antes del destete para extubación.

Se recomienda mantener la infusión de Remifentanilo a la velocidad intraoperatoria final durante el traslado de los pacientes al área de cuidados posoperatorios. A su llegada a esta zona, el nivel de analgesia y sedación del paciente debe ser vigilado estrechamente y la velocidad de infusión del Remifentanilo ajustada a las necesidades individuales del paciente

Establecimiento de analgesia alternativa antes de la suspensión del Remifentanilo Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo ninguna actividad residual opioide se presenta entre los 5 y los 10 minutos posteriores a la interrupción. Antes de la suspensión del Remifentanilo, los pacientes deben recibir agentes analgésicos y sedantes alternativos con la suficiente antelación, para permitir que se instauren los efectos terapéuticos de estos agentes.

Por ello se recomienda que la elección de los agentes, la dosis y el tiempo de administración sean planeados antes del destete del paciente al ventilador.

Pautas para la suspensión del Remifentanilo Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo, inmediatamente después de su suspensión en pacientes cardíacos se han reportado hipertensión, escalofríos y dolor. Para minimizar el riesgo de que estas reacciones se presenten, antes de suspender la infusión de Remifentanilo se debe establecer analgesia alternativa adecuada (como se describió previamente). La velocidad de infusión debe reducirse en decrementos de 25% en intervalos de mínimo 10 minutos, hasta que la infusión sea interrumpida. Durante el destete del ventilador la infusión de Remifentanilo no debe aumentarse y sólo se pueden realizar titulaciones decrecientes, complementadas con analgésicos alternativos según sea requerido. Los cambios hemodinámicos como hipertensión y taquicardia deben ser tratados con agentes alternativos, según corresponda.

El paciente debe ser cuidadosamente monitoreado cuando se administren otros agentes opioides como parte del régimen de transición hacia la analgesia alternativa. El beneficio de proporcionar una analgesia posoperatoria adecuada debe ser siempre ponderado con el riesgo potencial de depresión respiratoria de estos agentes.

Administración por infusión controlada por objetivo (Target-Controlled Infusion, TCI)

Inducción y mantenimiento de la anestesia La TCI de Remifentanilo se debe utilizar en asociación con un agente hipnótico por vía intravenosa o por inhalación durante la inducción y el mantenimiento de la anestesia en pacientes adultos ventilados. En asociación con estos agentes, la analgesia adecuada para la cirugía cardíaca generalmente se alcanza en el extremo superior del rango de concentraciones sanguíneas objetivo de Remifentanilo usadas para intervenciones de cirugía general. En estudios clínicos, se han utilizado concentraciones en sangre de hasta 20 ng/ml, tras la titulación de Remifentanilo según la respuesta individual de cada paciente.

A las dosis recomendadas anteriormente, el Remifentanilo reduce significativamente la cantidad requerida del agente hipnótico para mantener la anestesia. Isoflurano y Propofol deben administrarse siguiendo las recomendaciones para evitar el aumento de los efectos hemodinámicos (hipotensión y bradicardia) del Remifentanilo. Para obtener información sobre las concentraciones sanguíneas de Remifentanilo alcanzadas mediante infusión controlada manualmente ver tabla 2, Concentraciones sanguíneas de Remifentanilo (ng/ml) calculadas utilizando el modelo Minto (1997) en la sección “Adultos”.

Pautas para la interrupción/ continuidad en el período posoperatorio inmediato

Al final de la cirugía cuando se detiene la infusión TCI o se reduce la concentración objetivo, es probable volver a la respiración espontánea con las concentraciones calculadas de Remifentanilo en el rango de 1 a 2 ng/ml. Al igual que con la infusión controlada manualmente, la analgesia posoperatoria se debe establecer antes del final de la cirugía con analgésicos de acción más prolongada.

No se recomienda la administración de Remifentanilo por TCI para el manejo de la analgesia posoperatoria, porque los datos son insuficientes.

Cuidados intensivos

Adultos

El Remifentanilo se puede utilizar para proveer analgesia en los pacientes con ventilación mecánica en cuidados intensivos. Si es necesario, se deben aplicar medicamentos sedantes adicionales.

El Remifentanilo ha sido estudiado durante tres días en pacientes en cuidados intensivos y en ensayos clínicos bien controlados. Debido a que los pacientes no fueron evaluados después de los tres días y que no hay evidencia de la seguridad y eficacia de un tratamiento más prolongado, no se recomienda utilizarlo más de tres días.

No se recomienda la administración de Remifentanilo por TCI a los pacientes de la UCI debido a la falta de datos.

En adultos se recomienda iniciar el Remifentanilo con una velocidad de infusión de 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) hasta 0,15 μg/kg/min (9 μg/kg/h). La velocidad de infusión debe ajustarse con incrementos de 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/h) hasta alcanzar el nivel deseado de sedación y analgesia. Entre cada ajuste de dosis se debe dejar un período de mínimo 5 minutos. Los niveles de sedación y analgesia deben ser cuidadosamente monitoreados, revaluados regularmente y la velocidad de infusión del Remifentanilo se debe ajustar como corresponda. Si la velocidad de infusión llega a los 0,2 μg/kg/min (12 μg/kg/h) y no se logra el nivel deseado de sedación, se recomienda iniciar la administración de un agente sedante apropiado. La dosis del sedante debe titularse para obtener el nivel deseado de sedación. Si se requiere más analgesia se pueden hacer incrementos adicionales de 0,025 μg/kg/min (1,5 μg/kg/h) en la velocidad de infusión del Remifentanilo.

La siguiente tabla resume las velocidades de infusión inicial y el rango de dosis usual para el suministro de analgesia y sedación en pacientes individuales:

Tabla 5: Pautas de dosificación para el uso de Remifentanilo en la unidad de cuidados intensivos

INFUSIÓN CONTINUA DE REMIFENTANILO μg/kg/min (μg/kg/h)	—
Velocidad Inicial	Margen
0,1 (6) a 0.15 (9)	0,006 (0,38) a 0.74 (44,6)

En la unidad de cuidados intensivos no se recomiendan las dosis en bolo de Remifentanilo.

El uso de Remifentanilo reducirá la dosis necesaria de cualquier agente sedante concomitante. Las dosis típicas de inicio para los agentes sedantes requeridos, se indican a continuación:

Tabla 6: Dosis inicial recomendada de sedantes requeridos

Agente sedante	Bolo (mg/kg)	Velocidad de infusión (mg/kg/h)
Propofol	Hasta 0,5	0,5
Midazolam	Hasta 0,03	0,03

Para permitir la titulación independiente de los agentes sedantes respectivos, éstos no se deben administrar como mezcla.

Analgesia adicional para los pacientes ventilados sometidos a procedimientos dolorosos

Los pacientes ventilados y sometidos a procedimientos estimulantes y/o dolorosos como aspiración endotraqueal, curaciones y fisioterapia pueden requerir un aumento de la velocidad de infusión de Remifentanilo para proveer cobertura analgésica adicional. Se recomienda mantener una velocidad mínima de infusión del Remifentanilo de 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) por lo menos 5 minutos antes del inicio del procedimiento estimulante. Como respuesta o anticipación a los requerimientos adicionales de analgesia, se pueden hacer ajustes de la dosis cada 2 - 5 minutos, en incrementos del 25% al 50%. Para proveer analgesia adicional durante los procedimientos dolorosos estimulantes se ha utilizado una velocidad de infusión promedio de 0,25 μg/kg/min (15 μg/kg/h), y la velocidad máxima de 0,74 μg/kg/min (44,4 μg/kg/h).

Establecimiento de analgesia alternativa antes de la suspensión del Remifentanilo

Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo, ninguna actividad residual opioide se presenta entre los 5 y los 10 minutos posteriores a la interrupción, independientemente de la duración de la infusión. Después de administrar Remifentanilo debe prestarse atención al potencial desarrollo de tolerancia e hiperalgesia. Por tanto antes de suspender el Remifentanilo, los pacientes deben recibir agentes analgésicos y sedantes alternativos con la suficiente antelación, para permitir que los efectos terapéuticos de estos agentes se instauren, evitar la hiperalgesia y los cambios hemodinámicos concomitantes. Por ello se recomienda planear la elección de los agentes, la dosis y el tiempo de administración con anterioridad a la suspensión del Remifentanilo. Los analgésicos de acción prolongada, intravenosos o locales, que puedan ser controlados por el personal sanitario o el paciente, son opciones alternativas de analgesia y se deben elegir cuidadosamente de acuerdo con las necesidades de los pacientes.

La administración prolongada de agonistas opioides μ puede inducir el desarrollo de tolerancia.

Pautas para la extubación y la suspensión del Remifentanilo

Para garantizar la recuperación sin problemas del régimen basado en Remifentanilo, se recomienda titular la velocidad de infusión del Remifentanilo en cantidades de 0,1 μg/kg/min (6 μg/kg/h) durante 1 hora antes de la extubación.

Después de la extubación, la velocidad de infusión debe reducirse en decrementos del 25%, en intervalos de mínimo 10 minutos hasta que la infusión sea interrumpida. Durante el destete del ventilador, la infusión de Remifentanilo no debe aumentar y sólo se pueden realizar titulaciones decrecientes, complementadas con analgésicos alternativos según sea necesario.

Tras la interrupción del Remifentanilo, la cánula IV debe lavarse o eliminarse para evitar una administración accidental posterior.

El paciente debe ser cuidadosamente monitoreado cuando se administren otros agentes opioides como parte del régimen de transición hacia la analgesia alternativa. El beneficio de proporcionar una analgesia adecuada debe ser siempre ponderado con el riesgo potencial de depresión respiratoria de estos agentes.

Pacientes pediátricos en cuidados intensivos

No se puede recomendar el uso de Remifentanilo en pacientes pediátricos en cuidados intensivos ya que no hay datos disponibles en esta población de pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal en cuidados intensivos

En los pacientes con deterioro renal incluyendo a quienes reciben terapia de reemplazo renal no es necesario ajustar las dosis recomendadas anteriormente, sin embargo la depuración del metabolito ácido carboxílico disminuye en pacientes con insuficiencia renal.

Grupos especiales de pacientes

Adultos mayores de 65 años de edad

Anestesia general

La administración de Remifentanilo en esta población debe realizarse con precaución. La dosis inicial de Remifentanilo para los pacientes mayores de 65 años debe ser la mitad de la dosis recomendada en adultos, posteriormente se debe titular de acuerdo con las necesidades del paciente ya que esta población de pacientes ha mostrado mayor sensibilidad a los efectos farmacodinámicos del Remifentanilo. Este ajuste de dosis abarca todas las fases de la anestesia incluyendo la inducción, el mantenimiento y la analgesia posoperatoria inmediata.

Debido a que los pacientes de edad avanzada tienen mayor sensibilidad al Remifentanilo, su administración por TCI requiere que la concentración objetivo inicial sea de 1,5 a 4 ng/ml, con titulación posterior según la respuesta individual del paciente.

Anestesia durante la cirugía cardíaca No se requiere disminuir la dosis inicial.

Cuidados intensivos No se requiere disminuir la dosis inicial.

Pacientes obesos

En la infusión controlada manualmente de los pacientes obesos se recomienda reducir la dosis de Remifentanilo y calcularla con base en el peso corporal ideal, ya que la depuración y el volumen de distribución del Remifentanilo se correlacionan mejor con el peso corporal ideal que con el peso corporal real.

Es probable que con el cálculo de la masa corporal magra (MCM) del modelo Minto, se subestime la MCM en mujeres con índice de masa corporal (IMC) superior a 35 kg/m2 y en hombres con IMC superior a 40 kg/m2. Para evitar la subdosificación de estos pacientes, debe ajustarse cuidadosamente el Remifentanilo TCI a la respuesta individual.

Pacientes con insuficiencia renal

Con base en las investigaciones realizadas hasta la fecha, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal incluyendo a los pacientes en cuidados intensivos; sin embargo estos pacientes presentan menor depuración del metabolito ácido carboxílico.

Pacientes con insuficiencia hepática

El perfil farmacocinético del Remifentanilo no cambia en esta población de pacientes y por consiguiente no es necesario ajustar la dosis inicial en comparación con la utilizada en adultos sanos. Sin embargo los pacientes con insuficiencia hepática grave pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos depresores respiratorios del Remifentanilo. Estos pacientes deben ser monitorizados de cerca y la dosis de Remifentanilo titulada según las necesidades individuales.

Pacientes de neurocirugía

No se requieren recomendaciones especiales de dosis de acuerdo con la experiencia clínica limitada en pacientes sometidos a neurocirugía.

Pacientes ASA III/ IV

Anestesia general

Los efectos hemodinámicos de los opioides potentes pueden ser más pronunciados en los pacientes ASA III/IV. Remifentanilo se debe administrar con precaución en esta población, se recomienda reducir la dosis inicial y luego titular según el efecto.

No hay datos suficientes para dar recomendaciones de dosificación en niños.

En pacientes ASA III o IV por TCI debe utilizarse una concentración objetivo inicial más baja de 1,5 a 4 ng/ml y luego titularse según la respuesta.

Anestesia cardíaca No se requiere disminuir la dosis inicial.

Pautas de velocidad de infusión del Remifentanilo para la infusión controlada manualmente

Tabla 7: Velocidades de infusión de Remifentanilo (ml/kg/h)

Velocidad de entrega del medicamento	Velocidad de Distribución de la Infusión (ml/kg/h) para concentraciones de solución de	—	—	—
(µg/kg/min)	20 μg/ml 1 mg/50 ml	25 μg/m l 1 mg/4 0 ml	50 μg/m l 1 mg/2 0 ml	250 μg/ml 10 mg/40 ml
0,0125	0,038	0,03	0,01 5	No se recomienda
0,025	0,075	0,06	0,03	No se recomienda
0,05	0,15	0,12	0,06	0,012
0,075	0,23	0,18	0,09	0,018
0,1	0,3	0,24	0,12	0,024
0,15	0,45	0,36	0,18	0,036
0,2	0,6	0,48	0,24	0,048
0,25	0,75	0,6	0,3	0,06
0,5	1,5	1,2	0,6	0,12
0,75	2,25	1,8	0,9	0,18
1,0	3,0	2,4	1,2	0,24
1,25	3,75	3,0	1,5	0,3
1,5	4,5	3,6	1,8	0,36
1,75	5,25	4,2	2,1	0,42
2,0	6,0	4,8	2,4	0,48

Tabla 8: Velocidades de infusión de Remifentanilo (ml/h) para una solución de 20 µg /ml

Velocidad de Infusión	Peso corporal paciente (kg)	—	—	—	—	—	—
(µg/kg/min)	5	10	20	30	40	50	60
0.0125	0.1 88	0.3 75	0. 75	1.1 25	1.5	1.8 75	2.2 5
0.025	0.3 75	0.7 5	1. 5	2.2 5	3.0	3.7 5	4.5
0.05	0.7 5	1.5	3. 0	4.5	6.0	7.5	9.0
0.075	1.1 25	2.2 5	4. 5	6.7 5	9.0	11. 25	13. 5
0.1	1.5	3.0	6. 0	9.0	12. 0	15. 0	18. 0
0.15	2.2 5	4.5	9. 0	13. 5	18. 0	22. 5	27. 0
0.2	3.0	6.0	12 .0	18. 0	24. 0	30. 0	36. 0
0.25	3.7 5	7.5	15 .0	22. 5	30. 0	37. 5	45. 0
0.3	4.5	9.0	18 .0	27. 0	36. 0	45. 0	54. 0
0.35	5.2 5	10. 5	21 .0	31. 5	42. 0	52. 5	63. 0
0.4	6.0	12. 0	24 .0	36. 0	48. 0	60. 0	72. 0

Tabla 9: Velocidades de infusión de Remifentanilo (ml/h) para una solución de 25 µg /ml

Velocidad de Infusión	Peso corporal paciente (kg)	—	—	—	—	—	—	—	—	—
(µg/kg/min)	10	20	30	40	50	60	70	80	90	100
0.0125	0.3	0. 6	0. 9	1. 2	1. 5	1.8	2.1	2.4	2.7	3.0

0.025	0.6	1. 2	1. 8	2. 4	3. 0	3.6	4.2	4.8	5.4	6.0
0.05	1.2	2. 4	3. 6	4. 8	6. 0	7.2	8.4	9.6	10. 8	12. 0
0.075	1.8	3. 6	5. 4	7. 2	9. 0	10.8	12. 6	14. 4	16. 2	18. 0
0.1	2.4	4. 8	7. 2	9. 6	12 .0	14.4	16. 8	19. 2	21. 6	24. 0
0.15	3.6	7. 2	10 .8	14 .4	18 .0	21.6	25. 2	28. 8	32. 4	36. 0
0.2	4.8	9. 6	14 .4	19 .2	24 .0	28.8	33. 6	38. 4	43. 2	48. 0

Tabla 10: Velocidades de infusión de Remifentanilo (ml/h) para una solución de 50 µg /ml

Velocidad de Infusión	Peso corporal paciente (kg)	—	—	—	—	—	—	—
(µg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0.025	0.9	1.2	1.5	1.8	2.1	2.4	2.7	3.0
0.05	1.8	2.4	3.0	3.6	4.2	4.8	5.4	6.0
0.075	2.7	3.6	4.5	5.4	6.3	7.2	8.1	9.0
0.1	3.6	4.8	6.0	7.2	8.4	9.6	10. 8	12. 0
0.15	5.4	7.2	9.0	10. 8	12. 6	14. 4	16. 2	18. 0
0.2	7.2	9.6	12. 0	14. 4	16. 8	19. 2	21. 6	24. 0
0.25	9.0	12. 0	15. 0	18. 0	21. 0	24. 0	27. 0	30. 0
0.5	18. 0	24. 0	30. 0	36. 0	42. 0	48. 0	54. 0	60. 0
0.75	27. 0	36. 0	45. 0	54. 0	63. 0	72. 0	81. 0	90. 0
1.0	36. 0	48. 0	60. 0	72. 0	84. 0	96. 0	108 .0	120 .0
1.25	45. 0	60. 0	75. 0	90. 0	105 .0	120 .0	135 .0	150 .0
1.5	54. 0	72. 0	90. 0	108 .0	126 .0	144 .0	162 .0	180 .0
1.75	63. 0	84. 0	105 .0	126 .0	147 .0	168 .0	189 .0	210 .0

2.0 72. 96. 120 144 168 192 216 240 .0

Tabla 11: Velocidades de infusión de Remifentanilo (ml/h) para una solución de 250 µg /ml

0 0 .0 .0 .0 .0 .0

Velocidad de Infusión	Peso corporal paciente (kg)	—	—	—	—	—	—	—
(µg/kg/min)	30	40	50	60	70	80	90	100
0.1	0.7 2	0.96	1.2 0	1.4 4	1.6 8	1.9 2	2.1 6	2.4 0
0.15	1.0 8	1.44	1.8 0	2.1 6	2.5 2	2.8 8	3.2 4	3.6 0
0.2	1.4 4	1.92	2.4 0	2.8 8	3.3 6	3.8 4	4.3 2	4.8 0
0.25	1.8 0	2.40	3.0 0	3.6 0	4.2 0	4.8 0	5.4 0	6.0 0
0.5	3.6 0	4.80	6.0 0	7.2 0	8.4 0	9.6 0	10. 80	12. 00
0.75	5.4 0	7.20	9.0 0	10. 80	12. 60	14. 40	16. 20	18. 00
1.0	7.2 0	9.60	12. 00	14. 40	16. 80	19. 20	21. 60	24. 00
1.25	9.0 0	12.0 0	15. 00	18. 00	21. 00	24. 00	27. 00	30. 00
1.5	10. 80	14.4 0	18. 00	21. 60	25. 20	28. 80	32. 40	36. 00
1.75	12. 60	16.8 0	21. 00	25. 20	29. 40	33. 60	37. 80	42. 00
2.0	14. 40	19.2 0	24. 00	28. 80	33. 60	38. 40	43. 20	48. 00

Nuevas advertencias y precauciones:

Advertencias y Precauciones

El Remifentanilo debe ser administrado exclusivamente en un entorno totalmente equipado para el seguimiento y el apoyo de la función respiratoria y cardiovascular, y por personas especialmente capacitadas en el uso de medicamentos anestésicos y el reconocimiento y el manejo de los posibles efectos adversos esperados de los opioides potentes, incluida la reanimación cardíaca y respiratoria. Esta formación debe incluir el establecimiento y mantenimiento de una vía aérea permeable y ventilación asistida.

Debido a que los pacientes ventilados mecánicamente en cuidados intensivos no fueron evaluados después de los tres días, no hay evidencia de la seguridad y eficacia de un tratamiento más prolongado. Por tanto no se recomienda el uso prolongado en los pacientes de cuidados intensivos.

Rápido inicio de acción/ transición a la analgesia alternativa Debido al rápido inicio de acción del Remifentanilo, los pacientes pueden salir rápidamente de la anestesia sin actividad residual opioide entre los 5 y los 10 minutos posteriores a la interrupción del Remifentanilo. Después de su administración, se debe prestar atención al potencial desarrollo de tolerancia e hiperalgesia por ser un agonista opioide μ. Por tanto antes de suspender el Remifentanilo, los pacientes deben recibir agentes analgésicos y sedantes alternativos con la suficiente antelación, para permitir que los efectos terapéuticos de estos agentes se instauren, evitar la hiperalgesia y los cambios hemodinámicos concomitantes

En aquellos pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos donde se anticipa dolor posoperatorio, los analgésicos deben administrarse antes de la suspensión del Remifentanilo.

Se debe esperar el tiempo suficiente para que el analgésico de acción más prolongada alcance su máximo efecto. La elección del analgésico debe ser apropiada para el procedimiento quirúrgico del paciente y el nivel de atención posoperatoria. El paciente debe ser cuidadosamente monitoreado cuando se administren otros agentes opioides, como parte del régimen de transición hacia la analgesia alternativa. El beneficio de proporcionar una analgesia posoperatoria adecuada debe ser siempre ponderado con el riesgo potencial de depresión respiratoria de estos agentes.

Interrupción del tratamiento Los síntomas después de retirar el Remifentanilo tales como taquicardia, hipertensión y agitación se han informado con poca frecuencia después de la interrupción súbita, particularmente después de la administración prolongada mayor a 3 días. La reintroducción y la disminución de la infusión han sido beneficiosas en los casos reportados. No se recomienda el uso de Remifentanilo B. Braun en los pacientes con asistencia respiratoria mecánica en cuidados intensivos y para tratamientos de duración superior a 3 días.

Por esto las inyecciones en bolo se deben administrar mínimo durante 30 segundos. La rigidez muscular inducida por Remifentanilo debe ser tratada en el contexto de la condición clínica del paciente y con las medidas de apoyo apropiadas incluyendo el soporte ventilatorio.

La rigidez muscular excesiva que ocurre durante la inducción de la anestesia debe ser tratada administrando un bloqueador neuromuscular y/o agentes hipnóticos adicionales. La rigidez muscular por el uso del Remifentanilo como analgésico, se puede tratar al detener o disminuir la velocidad de administración del Remifentanilo.

La rigidez muscular se resuelve en cuestión de minutos después de suspender la infusión del Remifentanilo. Alternativamente se puede administrar un antagonista opioide μ; sin embargo esto puede revertir o atenuar el efecto analgésico del Remifentanilo.

Depresión respiratoria - medidas de prevención y tratamiento Al igual que todos los opioides potentes, la analgesia profunda se acompaña de depresión respiratoria marcada. Por lo tanto, el Remifentanilo sólo debe utilizarse en áreas donde estén disponibles instalaciones para el control y el tratamiento de la depresión respiratoria. Debe tenerse especial cuidado en pacientes con función pulmonar deteriorada y con insuficiencia hepática grave. Estos pacientes pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos depresores respiratorios del Remifentanilo, deben ser monitorizados de cerca y la dosis de Remifentanilo debe titularse según las necesidades de cada paciente.

La aparición de depresión respiratoria debe ser manejada de forma apropiada disminuyendo la velocidad de infusión en un 50% o interrumpiendo temporalmente la infusión. A diferencia de otros análogos del Fentanilo, el Remifentanilo no ha demostrado causar la depresión respiratoria recurrente, incluso después de la administración prolongada. Sin embargo en presencia de factores de confusión como la administración accidental de dosis en bolo y la administración concomitante de opioides de acción prolongada, se ha reportado depresión respiratoria 50 minutos después de interrumpir la infusión. Considerando que muchos factores pueden afectar la recuperación posoperatoria, es importante asegurar que el paciente alcance una conciencia plena y ventilación espontánea adecuada antes de que sea dado de alta del área de recuperación.

Efectos cardiovasculares La hipotensión y la bradicardia pueden dar lugar a asistolia y paro cardíaco, se pueden tratar disminuyendo la velocidad de infusión del Remifentanilo, la dosis de los anestésicos simultáneos o utilizando líquidos intravenosos, vasopresores o anticolinérgicos según corresponda.

Los pacientes debilitados, hipovolémicos y de edad avanzada pueden ser más sensibles a los efectos cardiovasculares del Remifentanilo.

Remifentanilo a través de una vía intravenosa de flujo rápido o de una vía IV especial que sea removida al suspender el Remifentanilo.

Recién nacidos y lactantes Hasta el momento es insuficientes la información de uso del Remifentanilo en neonatos y lactantes menores de 1 año.

Uso indebido del medicamento Al igual que otros opioides, el Remifentanilo puede producir dependencia.

El uso de opioides a largo plazo puede causar insuficiencia suprarrenal.

Por el uso crónico de opioides se ha observado disminución reversible de los niveles de hormonas sexuales y se puede producir disminución de la libido, impotencia o infertilidad.

Síndrome serotoninérgico Se recomienda tener precaución al administrar conjuntamente Remifentanilo con medicamentos que alteran el sistema de neurotransmisión serotoninérgica.

Se puede presentar el síndrome serotoninérgico potencialmente fatal por el uso concomitante del Remifentanilo a las dosis recomendadas y de los medicamentos serotoninérgicos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), antidepresivos tricíclicos (ATC), triptanes, antagonistas del receptor 5-HT3, medicamentos que alteran el sistema de neurotransmisión serotoninérgica (ej.: mirtazapina, trazodona, tramadol) y medicamentos que alteran el metabolismo de la serotonina (incluyendo los inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO),

Si hay indicios de síndrome serotoninérgico es necesario considerar la interrupción rápida del Remifentanilo.

Nuevas reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes asociadas con el Remifentanilo son extensión de la actividad agonista opioide μ. Estas reacciones adversas se resuelven en minutos luego de la interrupción o por disminución de la velocidad de administración del Remifentanilo.

Las siguientes frecuencias se utilizan para clasificar la aparición de reacciones adversas:

Muy frecuente ≥ 1/10 Frecuente ≥ 1/100 a < 1/10 Poco frecuente ≥ 1/1.000 a < 1/100 Rara

≥ 1/10.000 a < 1/1.000 Muy rara

< 1/10.000 Desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

La incidencia se enumera enseguida por la clasificación de órganos y sistemas:

Trastornos del sistema inmune Rara: se han informado reacciones de hipersensibilidad incluyendo anafilaxia, en los pacientes que recibieron Remifentanilo con uno o más agentes anestésicos.

Trastornos psiquiátricos Desconocida: dependencia al medicamento

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente: rigidez musculoesquelética Rara: sedación (durante el despertar después de la anestesia general) Desconocida: convulsiones

Trastornos cardíacos Frecuente: bradicardia Rara: asistolia/paro cardíaco con bradicardia previa en los pacientes tratados con Remifentanilo en combinación con otros anestésicos Desconocida: bloqueo auriculoventricular

Trastornos vasculares Muy frecuente: hipotensión Frecuente: hipertensión posoperatoria

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente: depresión respiratoria aguda, apnea Poco frecuente: hipoxia

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: náuseas, vómitos Poco frecuente: estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuente: prurito

Trastornos generales y en el sitio de administración

Frecuente: escalofríos posoperatorios Poco frecuente: dolor posoperatorio Desconocida: tolerancia al medicamento

Nuevas interacciones:

Interacciones

El Remifentanilo no es metabolizado por la colinesterasa plasmática, por lo tanto no se preven interacciones con los fármacos metabolizados por esta enzima.

 Fármacos depresores del SNC Al igual que otros opioides, el Remifentanilo administrado por infusión manual o por TCI disminuye la cantidad o dosis requerida de los anestésicos inhalados, IV y de las benzodiazepinas para anestesia. Los pacientes pueden experimentar mayor incidencia de los efectos adversos asociados a los fármacos concomitantes, depresores del SNC si no se reduce su dosis.

 Otros opioides Es muy limitada la información de interacciones farmacológicas con otros opioides y su relación con la anestesia.

 Medicamentos cardiodepresores, bloqueadores beta y de los canales de calcio Los efectos cardiovasculares del Remifentanilo (hipotensión y bradicardia) se pueden exacerbar en los pacientes que reciben concomitantemente fármacos depresores cardíacos como los beta-bloqueadores y los bloqueadores de canales de calcio.

Modificación de otras secciones:

Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Embarazo No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas.

Remifentanilo B. Braun solamente debe utilizarse durante el embarazo si los beneficios potenciales justifican el riesgo para el feto.

Trabajo de parto y alumbramiento No hay datos suficientes para recomendar el uso de Remifentanilo durante el parto y la cesárea. El Remifentanilo cruza la barrera placentaria y los análogos del Fentanilo pueden causar depresión respiratoria en el niño.

Lactancia materna Se desconoce si el Remifentanilo se excreta en la leche humana. Los análogos del Fentanilo se excretan en la leche humana y después de administrar Remifentanilo en ratas se encontró material relacionado con el Remifentanilo en la leche de rata.

Por lo anterior se debe advertir a las mujeres que amamantan interrumpir la lactancia durante las 24 horas posteriores a la administración del Remifentanilo.

Efectos en la conducción y uso de máquinas

El Remifentanilo tiene un efecto significativo en la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

El médico debe decidir cuándo se reanudan estas actividades.

Si después de la aplicación de Remifentanilo está prevista el alta temprana, se debe advertir al paciente de no conducir automóviles ni utilizar maquinaria luego del tratamiento con agentes anestésicos. Es aconsejable que el paciente esté acompañado al regresar a casa y que evite el consumo de alcohol.

Sobredosis

Síntomas

Al igual que con todos los analgésicos opioides potentes, la sobredosis se manifiesta por extensión de los efectos farmacológicamente previsibles del Remifentanilo. Debido a que la duración de acción es muy corta, el potencial de efectos nocivos por sobredosis se limita al período de tiempo inmediato después de la administración del medicamento. La respuesta a la interrupción del medicamento es rápida y se restablecen los valores basales en un plazo de diez minutos.

Tratamiento

Si la depresión respiratoria se asocia con rigidez muscular, se puede requerir un bloqueador neuromuscular para facilitar la respiración asistida o controlada. Pueden emplearse líquidos intravenosos y agentes vasopresores para el tratamiento de la hipotensión y otras medidas de apoyo.

La administración intravenosa de un antagonista opioide como la Naloxona se puede utilizar como antídoto específico adicional al soporte ventilatorio para tratar la depresión respiratoria grave y la rigidez muscular. Es poco probable que la duración de la depresión respiratoria por sobredosis con Remifentanilo exceda la duración del efecto del antagonista opioide.

Propiedades Farmacológicas

Propiedades Farmacodinámicas

Grupo farmacoterapéutico Anestésico opioide Código ATC: N01A H06

Remifentanilo es un agonista μ-opioide selectivo de inicio rápido y duración de acción muy corta. La actividad opioide μ del Remifentanilo, se contrarresta con antagonistas narcóticos como la naloxona.

Los ensayos de histamina en pacientes y voluntarios sanos no evidenciaron elevación en los niveles de histamina después de la administración de Remifentanilo en dosis en bolo hasta 30 μg/ kg.

Recién nacidos y lactantes (menores de 1 año)

El mantenimiento de la anestesia se alcanzó con la administración adicional de óxido nitroso (N2O) 70% y oxígeno 30%. Los tiempos de recuperación fueron superiores en el grupo de remifentanilo en comparación con el grupo de halotano (no significativos). El uso para anestesia intravenosa total (TIVA) en cirugía pediátrica de niños desde los 6 meses hasta los 16 años de edad, fue comparado con la anestesia por inhalación en tres estudios aleatorizados abiertos. Los resultados se resumen en la siguiente tabla:

Intervención Quirurgica	Edad (v), (N)	Condición del estudio (mantenimiento)	Extubación (min) (Promedio SD)
Cirugía abdominal/ urológica inferior	0.5-16 (120)	TIVA: propofol (5-10 mg/kg/h) + remifentanilo (0.125-1.0 μg/kg/min) Anestesia inhalatoria: sevoflurano (1.0- 1.5 MAC) + remifentanilo (0.125- 1.0μg/kg/min)	11.8 (4.2) 15.0 (5.6) (p<0.05)
Cirugía ENT	4-11 (50)	TIVA: propofol (3 mg/kg/h) + remifentanilo (0.5 μg/kg/min) Anestesia inhalatoria: desflurano (1.3 MAC) + mezcla N O 2	11 (3.7) 9.4 (2.9) no significativa
Cirugía General o ENT	2-12 (153)	TIVA: propofol (100-200 µg/kg/min) + remifentanilo (0.2-0.5 μg/kg/min) Anestesia inhalatoria: sevoflurano (1.0- 1.5 MAC) + mezcla N O 2	Tiempos de extubación comparables (con base en los datos limitados)

En el estudio de cirugía abdominal/ urológica inferior que comparaba el remifentanilo/propofol con remifentanilo/sevoflurano, la hipotensión fue significativamente más frecuente con remifentanilo/sevoflurano y la bradicardia con remifentanilo/propofol. En el estudio en cirugía ENT que comparo remifentanilo/Propofol con desflurano/óxido nitroso, la frecuencia cardíaca fue significativamente mayor en los sujetos que recibieron desflurano/óxido nitroso en comparación con los que recibieron remifentanilo/propofol y los valores basales.

Propiedades Farmacocinéticas

Después de administrar las dosis recomendadas del Remifentanilo, la vida media biológica efectiva es de 3 a 10 minutos.

La depuración promedio del Remifentanilo en adultos sanos jóvenes es de 40 ml/min/Kg, el volumen central de distribución es 100 ml/ Kg y el volumen de distribución en el estado estacionario es de 350 ml/Kg.

Las concentraciones sanguíneas de Remifentanilo son proporcionales al rango de las dosis recomendadas. Por cada incremento de 0.1 μg/kg/min en la velocidad de infusión intravenosa, la concentración sanguínea aumenta hasta 2,5 ng/mL.

Aproximadamente el 70% del Remifentanilo se une a las proteínas plasmáticas.

Metabolismo El Remifentanilo es un opioide metabolizado por esterasa que es susceptible al metabolismo de esterasas tisulares y sanguíneas no específicas. El metabolito resultante es un ácido carboxílico prácticamente inactivo (1/4600 de la potencia).

Anestesia Cardíaca La depuración del Remifentanilo disminuye un 20% aproximadamente durante el bypass cardiopulmonar hipotérmico (28°C). La depuración disminuye un 3% por cada grado centígrado de reducción en la temperatura corporal.

Insuficiencia Renal

La recuperación rápida de la sedación y analgesia obtenida con el Remifentanilo no se ve alterada por el estado renal.

La farmacocinética del Remifentanilo no cambia significativamente en los pacientes con insuficiencia renal incluso después de 3 días de administración en la unidad de cuidados intensivos.

La depuración del metabolito de ácido carboxílico disminuye en los pacientes con insuficiencia renal. Se espera que la concentración del metabolito ácido carboxílico alcance 100 veces el nivel del Remifentanilo en el estado estacionario en los pacientes con insuficiencia renal moderada/ severa en cuidados intensivos. Los datos clínicos demuestran que la acumulación del metabolito no tiene efectos clínicos µ opioides incluso después de administrar infusiones de Remifentanilo durante 3 días.

Hasta ahora no hay información de la seguridad y farmacocinética de los metabolitos después de los 3 días de administración del Remifentanilo.

No hay evidencia de que el Remifentanilo sea extraído durante la terapia de reemplazo renal.

Durante la hemodiálisis se extrae del 25 al 35% del metabolito ácido carboxílico. En los pacientes con anuria la vida media del metabolito aumenta a 30 horas.

Insuficiencia Hepática

La farmacocinética del Remifentanilo no se altera en los pacientes con insuficiencia hepática que esperan trasplante de hígado ni durante la cirugía de trasplante. Los pacientes con insuficiencia hepática severa pueden ser ligeramente más sensibles a los efectos depresores respiratorios, por lo que deben ser monitorizados de cerca y la dosis de Remifentanilo debe ser titulada según los requerimientos del paciente.

Propiedades Farmacéuticas

Excipientes Glicina, ácido clorhídrico (para ajustar el pH).

Incompatibilidades

El Remifentanilo no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto los mencionados en la sección 5.6.

No se debe incorporar en la inyección de Lactato de Ringer ni en la de Glucosa 50mg/ml (5%) con Lactato de Ringer. Tampoco se debe mezclar con Propofol. La compatibilidad cuando se administra en un catéter intravenoso se describe en la sección 5.6.

No se recomienda administrar el Remifentanilo en la misma línea intravenosa con plasma/ suero/ sangre porque las esterasas inespecíficas de los productos derivados de la sangre pueden provocar la hidrólisis del Remifentanilo a su metabolito inactivo.

El Remifentanilo no se debe mezclar con otros medicamentos antes de su administración.

Vida útil

Sin abrir 18 meses

Después de la reconstitución/ dilución

La estabilidad química y física en uso se ha demostrado durante 24 horas a 25°C.

Desde un punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse inmediatamente. De no ser así, las condiciones y los tiempos de almacenamiento antes del uso son responsabilidad del usuario y normalmente no deberían exceder las 24 horas entre 2 y 8°C, a menos que se haya reconstituido en un ambiente aséptico validado y controlado.

Condiciones de almacenamiento

Conservar a temperaturas inferiores a 30 °C No refrigerar ni congelar.

Presentaciones comerciales Caja por 5 viales de vidrio

Condiciones de uso y eliminación

Reconstitución

Remifentanilo B. Braun debe ser preparado para uso intravenoso añadiendo el volumen adecuado de uno de los siguientes diluyentes para dar una solución reconstituida con una concentración aproximada de 1 mg/ml.

Presentación	Volumen de diluyente a ser agregado	Concentración de la solución reconstituida
Remifentanilo B. Braun 2 mg	2 ml	1 mg/ml

Agitar hasta que esté completamente disuelto. La solución reconstituida debe ser transparente, incolora y libre de partículas visibles.

Dilución adicional Después de reconstituir el polvo liofilizado de Remifentanilo, se pueden hacer más diluciones.

Para la infusión controlada manualmente el medicamento puede diluirse para obtener concentraciones desde 20 hasta 250 μg/ml (50μg/ml es la dilución recomendada para adultos y de 20 a 25μg/ml para pacientes pediátricos mayores de 1 año de edad).

Para la infusión controlada por objetivo (TCI), la dilución recomendada del Remifentanilo B.

Braun es de 20 a 50 μg/ml.

La dilución depende de la capacidad técnica del dispositivo de infusión y de las necesidades previstas del paciente.

Una de las siguientes soluciones inyectables debe ser utilizada para la dilución:

• Agua para preparaciones inyectables. • Glucosa 50 mg/ml (5%) • Glucosa 50 mg/ml (5%) y Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) • Cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) • Cloruro de sodio 4,5 mg/ml (0,45%)

También se pueden utilizar los siguientes líquidos intravenosos cuando se administra en un catéter intravenoso:

• Inyección de lactato de Ringer • Solución inyectable de Lactato de Ringer y Glucosa 50 mg/ml (5%)

Remifentanilo B. Braun es compatible con Propofol cuando se administra en un catéter intravenoso.

No debe utilizarse ningún otro diluyente.

La solución debe ser inspeccionada visualmente para detectar partículas antes de su administración. La solución sólo debe usarse si la solución es transparente y está libre de partículas.

Idealmente, las infusiones intravenosas de Remifentanilo deben prepararse en el momento de la administración.

El contenido del vial es para un solo uso. Cualquier residuo del medicamento o el producto sin utilizar debe eliminarse de acuerdo con las normativas locales.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada por el interesado, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de advertencias y precauciones
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Modificación de otras secciones
Instrucciones de uso Versión Junio 2019
Nueva dosificación:

Posología y Forma de Administración

Las infusiones continuas de Remifentanilo deben administrarse mediante un dispositivo de infusión calibrado en una vía intravenosa de flujo rápido o a través de una vía IV exclusiva. Esta vía de infusión debe conectarse a la cánula venosa o en su cercanía y prepararse, para reducir al mínimo el espacio muerto potencial. Las tablas y ejemplos de velocidad de infusión por peso corporal para ajustarse a los requerimientos del paciente se muestran más abajo.

Se debe tener cuidado para evitar la obstrucción o desconexión de las vías de infusión y para limpiar adecuadamente las vías, eliminando los residuos de Remifentanilo después del uso. Se deben retirar las vías/ sistemas de infusión IV después de su uso para evitar la administración accidental.

El Remifentanilo se administra por vía intravenosa y no por inyección epidural o intratecal.

Dilución

Después de reconstituir el polvo liofilizado de Remifentanilo, se pueden hacer más diluciones. Ver Condiciones de Almacenamiento, de uso y eliminación para las instrucciones de dilución, reconstitución y los diluyentes recomendados antes de la administración.

Anestesia general

La administración de Remifentanilo debe ser personalizada de acuerdo con la respuesta del paciente.

Adultos

Administración por infusión controlada manualmente (MCI por sus siglas en inglés)

Tabla 1: Guía de dosificación para adultos

INDICACIÓN	REMIFENT ANILO INYECCIÓN EN BOLO	REMIFENTANIL O INFUSIÓN CONTINUA	—
		Velocid ad Inicial	Marge n
Inducción de la anestesia	1 (administra da en no menos de 30 segundos)	0,5 a 1	-
Mantenimient o de la anestesia en pacientes ventilados
Óxido nitroso (66%)	0,5 a 1	0,4	0,1 a 2
Isoflurano (Dosis inicial de 0.5 MAC=concent ración alveolar mínima)	0,5 a 1	0,25	0,05 a 2

Propofol (Dosis inicial 100µg/Kg/min) 0,5 a 1 0,25 0,05 a 2