COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 16 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 19, 20, 21 y 22 DE NOVIEMBRE DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DE QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.1 Moléculas nuevas 3.1.2 Modificación de Indicaciones 3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.2.1 Moléculas nuevas 3.2.2 Moléculas competidoras (Registro Sanitario Nuevo) 3.2.3 Renovaciones 3.2.4 Modificación de indicaciones 3.2.8 Modificación de dosificación 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez fuentes Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez José Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodríguez Villanueva Claudia Yaneth Niño Cordero Angélica Ginneth Fula Arguello Johanna Andrea García Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Rosana Ramírez Pedreros Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 14 de 2018 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1. NERLYNX® 40 MG TABLETAS

Expediente: 20150975 Radicado: 20181184997

Fecha: 11/09/2018 Interesado: Pint Pharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 40mg de Neratinib Maleato

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Nerlynx está indicado para el tratamiento adyuvante prolongado de pacientes adultos con cáncer de mama sobre expresado/ amplificado con HER2 en etapa temprana, para seguir la terapia adyuvante basada en trastuzumab

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Diarrea: Maneje agresivamente la diarrea que ocurra a pesar de la profilaxis con fluidos, antidiarreicos y electrolitos adicionales según lo indicado clínicamente.

Suspenda Nerlynx en pacientes con diarrea grave y/o persistente. Interrumpa permanentemente Nerlynx en pacientes que experimenten diarrea de grado 4 ó diarrea de grado ≥2 que ocurra después de una reducción máxima de la dosis. • Hepatotoxicidad: Controle las pruebas de función hepática mensualmente durante los 3 primeros meses de tratamiento, luego cada tres meses mientras está en el tratamiento y después como se indique clínicamente. Suspenda Nerlynx en pacientes que presenten anomalías hepáticas de Grado 3 y suspenda permanentemente Nerlynx en pacientes con anomalías hepáticas de Grado 4. • Toxicidad embriofetal: Nerlynx puede causar daño al feto. Aconsejar a los pacientes sobre el riesgo potencial para un feto y usar anticoncepción efectiva.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (> 5%) fueron diarrea, náusea, dolor abdominal, fatiga, vómito, rash, estomatitis, disminución del apetito, espasmos musculares, dispepsia, aumento de AST o ALT, deterioro de las uñas, piel seca, distención abdominal, pérdida de peso, e infección del tracto urinario.

Interacciones:

Agentes reductores del ácido gástrico: evite el uso concomitante con inhibidores de la bomba de protones (IBP) y antagonistas del receptor H2. Administre Nerlynx hasta por 3 horas después de la dosificación de antiácido. • Inhibidores de CYP3A4 fuertes o moderados: evite el uso concomitante. • Inductores CYP3A4 fuertes o moderados: evite el uso concomitante. • Sustratos de glicoproteína P (P-gp): controle las reacciones adversas de los agentes terapéuticos estrechos que son sustratos de P-gp cuando se usan concomitantemente con Nerlynx.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Profilaxis antidiarreica Se recomienda la profilaxis antidiarreica durante los 2 primeros ciclos (56 días) de tratamiento y debe iniciarse con la primera dosis de Nerlynx. Indique a los pacientes que tomen Loperamida como se indica en la Tabla, titulando a 1-2 deposiciones por día.

Tiempo con NERLYNX	Dosis	Frecuencia
Semanas 1-2 (días 1 - 14)	4 mg	Tres veces al día
Semanas 3-8 (días 15 - 56)	4 mg	Dos veces al día
Semanas 9-52 (días 57 – 365)	4 mg	Según se necesite (sin exceder 16 mg por día)

Se pueden requerir agentes antidiarréicos adicionales para controlar la diarrea en pacientes con diarrea refractaria a la loperamida. También se pueden requerir interrupciones de dosis y reducciones de dosis de Nerlynx para controlar la diarrea.

Dosis y esquemas recomendados

La dosis recomendada de Nerlynx es de 240 mg (seis tabletas) administrados por vía oral una vez al día con alimentos, continuamente durante un año.

Indique a los pacientes que tomen Nerlynx aproximadamente a la misma hora todos los días. Las tabletas de Nerlynx deben tragarse enteras (las tabletas no se deben masticar, triturar o partir antes de tragar).

Si un paciente omite una dosis, no reemplace la dosis olvidada, e indique al paciente que continúe Nerlynx con la siguiente dosis diaria programada.

Modificaciones de la dosis

Modificaciones de la dosis para reacciones adversas Se recomienda la modificación de la dosis de Nerlynx en función de la seguridad y tolerabilidad individuales. El manejo de algunas reacciones adversas puede requerir interrupción de la dosis y/o reducción de la dosis como se muestra en las Tablas abajo. Suspenda Nerlynx en aquellos pacientes que no se recuperan al Grado 0-1 de toxicidad relacionada con el tratamiento, para toxicidades que producen un retraso en el tratamiento > 3 semanas, o para pacientes que no pueden tolerar 120 mg al día.

Situaciones clínicas adicionales pueden dar como resultado ajustes de dosis según lo clínicamente indicado (por ejemplo, toxicidades intolerables, reacciones adversas de Grado 2 persistentes, etc.).

Nivel de la dosis	Dosis de NERLYNX
Dosis inicial recomendada	240 mg al día
Primera reducción de la dosis	200 mg al día
Segunda reducción de la dosis	160 mg al día
Tercera reducción de la dosis	120 mg al día
Modificaciones de dosis de Nerlynx y su manejo – Toxicidades generales1
Gravedad de 2 la toxicidad	Acción
---	---
Grado 3	Mantenga NERLYNX hasta que recupere el grado ≤ 1 o la línea base dentro de 3 semanas de parar el tratamiento. Luego, reinicie NERLYNX en el siguiente nivel de dosis más bajo.
Grado 4	Discontinúe NERLYNX de manera permanente.

Refiérase a las Tablas más abajo para el manejo de la diarrea y de la hepatotoxicidad.
Per CTCAE v4.0

Modificaciones de dosis para diarrea El manejo de la diarrea requiere el uso correcto de la medicación antidiarreica, de los cambios en la dieta y de las modificaciones de dosis de Nerlynx. Las pautas para ajustar las dosis de Nerlynx en el contexto de diarrea se muestran en la Tabla

Modificaciones de la dosis para diarrea

1 Gravedad de la Diarrea	Acción
• Diarrea de Grado 1 [aumento de <4 deposiciones por día sobre el valor inicial] • Diarrea de grado 2 [aumento de 4 a 6 deposiciones por día sobre el valor inicial] <5 días • Diarrea de grado 3 [aumento de ≥ 7 deposiciones por día sobre el valor inicial; incontinencia; hospitalización	• Ajuste del tratamiento antidiarreico • Modificaciones de dieta • Se debe mantener una ingesta de ~ 2 L para evitar la deshidratación • Una vez que el evento se resuelve en ≤ Grado 1 o en la línea base, inicie loperamida 4 mg con cada administración posterior de NERLYNX.
indicada; limitar las •Cualquier grado con características complicadas2 • Diarrea de grado 2 que dura cinco días o más3 • Diarrea de Grado 3 que dura más de dos días3	• Interrupción del tratamiento de NERLYNX • Modificaciones de la dieta • Se debe mantener una ingesta de ~ 2 L para evitar la deshidratación • Si la diarrea se resuelve en el Grado 0-1 en una semana o menos, reanude el tratamiento con NERLYNX con la misma dosis.  Si la diarrea se resuelve en el Grado 0-1 en más de una semana, reanude el tratamiento con NERLYNX a dosis reducidas (consulte la Tabla 2). • Una vez que el evento se resuelve en ≤ Grado 1 o línea base, inicie loperamida 4 mg con cada administración posterior de NERLYNX.

1
Gravedad de la Diarrea

Acción

• Diarrea de Grado 1 [aumento
de <4 deposiciones por día
sobre el valor inicial]
• Diarrea de grado 2 [aumento
de 4 a 6 deposiciones por
día sobre el valor inicial]
<5 días
• Diarrea de grado 3 [aumento
de ≥ 7 deposiciones por día
sobre el valor inicial;
incontinencia; hospitalización

• Ajuste del tratamiento
antidiarreico
• Modificaciones de dieta
• Se debe mantener una
ingesta de ~ 2 L para
evitar la deshidratación
• Una vez que el evento
se resuelve en ≤ Grado 1
o en la línea base, inicie
loperamida 4 mg con
cada administración
posterior de NERLYNX.

indicada; limitar las
•Cualquier grado con
características complicadas2
• Diarrea de grado 2 que dura
cinco días o más3
• Diarrea de Grado 3 que
dura más de dos días3

• Interrupción del tratamiento
de NERLYNX
• Modificaciones de la dieta
• Se debe mantener una
ingesta de ~ 2 L para evitar
la deshidratación
• Si la diarrea se resuelve en el
Grado 0-1 en una semana o
menos, reanude el
tratamiento con NERLYNX
con la misma dosis.
 Si la diarrea se resuelve en el
Grado 0-1 en más de una
semana, reanude el
tratamiento con NERLYNX a
dosis reducidas (consulte la
Tabla 2).
• Una vez que el evento se
resuelve en ≤ Grado 1 o línea
base, inicie loperamida 4 mg
con cada administración
posterior de NERLYNX.

• Diarrea de Grado 4 [Consecuencias que ponen en peligro la vida; intervención urgente indicada]	• Discontinúe de manera permanente el tratamiento con NERLYNX
• La diarrea se produce en el Grado 2 o superior a 120 mg por día	• Discontinúe de manera permanente el tratamiento con NERLYNX

Per CTCAE v4.0
Las características complicadas incluyen deshidratación, fiebre, hipotensión, insuficiencia renal o neutropenia grado 3 o 4
A pesar de ser tratado con terapia médica óptima

Modificaciones de dosis para insuficiencia hepática Reduzca la dosis inicial de NERLYNX a 80 mg en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C). No se recomiendan modificaciones de dosis para pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada (Child Pugh A o B).

Modificaciones de la dosis para Hepatotoxicidad Las pautas para ajustar la dosis de NERLYNX en caso de toxicidad hepática se muestran en la Tabla. Los pacientes que experimenten diarrea Grado 3 que requieren tratamiento con líquidos por vía intravenosa, o cualquier signo o síntoma de hepatotoxicidad, como empeoramiento de la fatiga, náuseas, vómitos, dolor o sensibilidad en el cuadrante superior derecho, fiebre, salpullido o eosinofilia, debe evaluarse para detectar cambios en las pruebas de función hepática. Durante la evaluación de la hepatotoxicidad también se debe tomar bilirrubina fraccionada y tiempo de protrombina.

Gravedad de la hepatotoxicidad1 Acción

• Grado 3 ALT (>5- 20x ULN) O • Grado 3 bilirrubina (>3-10x ULN)	• Mantenga NERLYNX hasta la recuperación de ≤ Grado 1 • Evalúe causas alternativas • Reanude NERLYNX al siguiente nivel de dosis más bajo si la recuperación a ≤ Grado 1 ocurre dentro de las 3 semanas. Si el Grado 3 ALT o la bilirrubina se repiten a pesar de una reducción de la dosis, discontinúe NERLYNX de manera permanentemente.
• Grado 4 ALT>20x ULN) O • Grado 4 bilirrubina (>10x ULN)	• Discontinúe NERLYNX permanentemente • Evalúe causas alternativas

Antagonistas del receptor H2: evite el uso concomitante con Nerlynx.

Antiácidos: Administre la dosis de Nerlynx por lo menos 3 horas después de los antiácidos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 20181184997
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 20181184997

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos encuentra que la diferencia en el desenlace medido de eficacia con relación a placebo fue estrecha y la relevancia clínica de dicha diferencia no ha sido establecida en la indicación solicitada. Adicionalmente, la Sala ve con preocupación la notoria diferencia en eventos adversos grado 3 tal como la diarrea en pacientes en estadios tempranos de la enfermedad y estado funcional ECOG 0-1.

Por lo anterior, la Sala considera que con la información aportada no se puede concluir la existencia de un balance beneficio riesgo favorable, por lo que solicita información clínica adicional que soporte la indicación solicitada.

3.1.1.2. PERAMPANEL

Expediente: 20151095 Radicado: 20181186830 Fecha: 13/09/2018 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: • Cada tableta contiene 2 mg de Perampanel. • Cada tableta contiene 4 mg de Perampanel. • Cada tableta contiene 6 mg de Perampanel. • Cada tableta contiene 8 mg de Perampanel. • Cada tableta contiene 10 mg de Perampanel. • Cada tableta contiene 12 mg de Perampanel

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Tratamiento adyuvante de la crisis parcial con o sin generalización secundaria en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad.

Tratamiento Adyuvante de las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias en pacientes adultos y adolescentes a partir de los 12 años de edad, con epilepsia idiopática.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes componentes de la fórmula.

Precauciones y advertencias:

Ideación suicida: Se ha reportado un leve aumento en los casos de ideación y conductas suicidas con anticonvulsivantes. No se descarta la probabilidad de aumento de éste riesgo con el Perampanel. Se recomienda entonces vigilar estrechamente la aparición de signos de éstas conductas, tratarlas y consultar tempranamente si aparecen.

Reacciones cutáneas graves: entre éstas se incluyen la aparición de eosinofilia con síntomas sistémicos, que es potencialmente mortal. Se debe informar a los pacientes sobre dichos signos y síntomas, supervisarse estrechamente. Los síntomas incluyen, fiebre, erupciones asociadas, linfadenopatía, pruebas de función hepática con resultado anormales y eosinofilia.

Las manifestaciones tempranas de hipersensibilidad, como la fiebre o la linfadenopatía, se pueden presentar aún sin erupción evidente. Si se presentan, el tratamiento con Perampanel debe suspenderse inmediatamente.

Trastornos del sistema nervioso: Perampanel puede producir mareo y somnolencia y por lo tanto, se puede afectar a la capacidad para conducir y/o utilizar máquinas.

Anticonceptivos orales: A dosis de 12 mg/día, puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales que contienen progesterona. Se recomienda entonces la utilización de métodos anticonceptivos complementarios como el DIU o el preservativo.

Caídas: Parece que hay un incremento en el riesgo de caídas, principalmente en las personas de edad avanzada; no se conoce la causa.

Agresividad: Se han reportado casos leves a moderados de agresividad, ira y hostilidad. De acuerdo al grado de presentación de los síntomas se debe disminuir la dosis y si son graves suspender el tratamiento.

Potencial de abuso: En pacientes con antecedentes de abuso a sustancias, se deben vigilar la aparición de síntomas de abuso con Perampanel.

Uso concomitante con antiepilépticos inductores de CYP3A: Ver interacciones farmacológicas.

Reacciones adversas:

En los estudios fase III controlados de epilepsia de inicio parcial, las reacciones adversas más frecuentes (≥1 % en todo el grupo de Perampanel y más frecuentes que con placebo) que dieron lugar a la suspensión del tratamiento fueron el mareo y la somnolencia.

La tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 1,7 %, 4,2 % y 13,7 %, a las dosis recomendadas de 4 mg, 8 mg y 12 mg/día, respectivamente.

En el ensayo clínico fase III controlados de crisis tonicoclónicas generalizadas primarias, la tasa de suspensión debida a una reacción adversa fue del 4,9 % en los pacientes aleatorizados a recibir 8 mg de Perampanel y del 1,2 % en los pacientes aleatorizados a recibir placebo.

Interacciones: Con otros anticonvulsivantes:

Anticonvulsivante	Influencia de AC en la concentración de Perampanel	Influencia del Perampanel en la concentración del
Carbamazepina	Reducción por un factor de 2,75	Reducción <10 %
Clobazam	Ninguna	Reducción <10 %
Clonazepam	Ninguna	Ninguna
Lamotrigina	Ninguna	Reducción <10 %
Levetiracetam	Ninguna	Ninguna
Oxcarbazepina	Reducción por un factor de 1,9	Aumento del 35 %
Fenobarbital	Ninguna	Ninguna
Fenitoína	Reducción por un factor de 1,7	Ninguna
Topiramato	Reducción del 19 %	Ninguna
Ácido valproico	Ninguna	Reducción <10 %
Zonisamida	Ninguna	Ninguna

Con depresores del sistema nervioso central se deben evitar actividades complejas y de alto riesgo, especialmente aquellas que requieren manejo y coordinación, hasta que tengan experiencia en el uso de la combinación: Hidrocodona y benzodiazepinas u otros depresores del SNC.

Inductores CYP3A4 (Moderados y Fuertes): La rifampicina y la hierba de San Juan, pueden disminuir la concentración sérica de Perampanel. Considerar aumentar la dosis inicial de Perampanel a 4 mg/día.

Anticonceptivos orales: Perampanel disminuye los niveles plasmáticos de levonorgestrel. El ABC del etinilestradiol no se modifica, pero la Cmax dismimuye un 18% con las dosis de 12 mg. Entonces, la eficacia del AO puede disminuir, se recomienda entonces la utilización de métodos complementarios como el DIU o los preservativos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos y adolescentes: Ajustar la dosis de acuerdo a respuesta terapéutica de cada paciente evaluando eficacia y tolerabilidad. Tomar 1 vez al día al acostarse. No fraccionar la tableta.

Crisis de inicio parcial: Las dosis terapéuticas eficaces se obtienen, en promedio, entre 4 mg/día a 12 mg/día.

Se debe iniciar el tratamiento con 2 mg/día, e incrementar la dosis en 2 mg, cada 1 o 2 semanas, evaluando eficacia y tolerabilidad. Pueden existir pacientes que requieran 10 mg/día o 12 mg/día.

Las dosis se deben aumentar a intervalos de 1 semana como mínimo.

Crisis tonicoclónicas generalizadas primarias: La eficacia en las crisis tonicoclónicas generalizadas primarias generalmente se obtiene con dosis de 8 mg/día. Iniciar con dosis de 2 mg/día, aumentándo la dosis en incrementos de 2 mg, cada 1 o 2 semanas de acuerdo con la respuesta clínica y la tolerabilidad del paciente, hasta una dosis de mantenimiento, máximo de 8 mg/día.

Pueden existir pacientes que requieran 10 mg/día o 12 mg/día.

Las dosis se deben aumentar a intervalos de 1 semana como mínimo.

Suspensión: Se recomienda suspender el tratamiento de forma gradual para evitar las crisis por rebote.

Dosis olvidadas: Si olvidó una sola dosis: Esperar y tomar la siguiente dosis de la forma estipulada.

Si olvidó más de una dosis: Recomenzar el tratamiento desde el último nivel de dosis.

Mayores de 65 años: No es necesario ajustar la dosis en esta población, sin embargo, la probabilidad de interacciones es mayor en éste grupo de edad, debido a que en ellos es más frecuente la polimedicación.

Insuficiencia renal: No es necesario el ajuste de dosis en casos de insuficiencia renal leve (CrCl ≥50 mL/minuto).

En pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl 30 to 49 mL/minuto), o grave (CrCl <30 mL/minuto), o en hemodiálisis no se recomienda la administración del Perampanel.

Insuficiencia hepática: El aumento de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada se debe basar en la respuesta clínica y en la tolerabilidad. La dosis máxima de Perampanel en insuficiencia hepática de leve a moderada es 8 mg. No se recomienda el uso en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía su seguridad y eficacia en niños menores de 12 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada considera que, tratándose de una molécula nueva, el interesado debe allegar la información preclínica para el principio activo, incluyendo toxicidad aguda, subaguda y crónica, teratogenicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad, entre otros. Así mismo, se solicita que la información clínica se organice para cada una de las indicaciones solicitadas justificando el uso o no de comparador activo cuando corresponda. Adicionalmente, es necesario que incluya información suficiente de estudios clínicos a más largo plazo e información poscomercialización.

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe:

Allegar nuevamente los formatos para los estudios en ayuno y postprandial correctamente diligenciado, ya que no referencia los folios donde se encuentra la información solicitada y la información se encuentra incompleta.
Allegar CVL o CPP proveniente de una autoridad regulatoria sanitaria contemplada en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.
Allegar el tamaño de lote evaluado y el tamaño de lote industrial, para los estudios de ayuno y post prandial, pues en la información evidenciada en el certificado de análisis dice que es 187 unidades. Recuerde que se debe dar cumplimiento con el numeral 7.3.1 de la resolución 1124 de 2016 “Un lote de menos de 100.000 unidades puede ser aceptado si corresponde al tamaño del lote de producción propuesto, entendiendo que a futuro no será aceptada la ampliación del tamaño de lotes industriales sin el estudio in vitro y/o datos in vivo, según corresponda.
Allegar el certificado de análisis del producto de referencia con el que se realizó el estudio, pues se anexa doble vez el del producto test.
Especificar la relación que existe entre laboratorio Franco Colombiano y Abbott, pues en los estudios presentados el producto test aparece referenciado de Laboratorios Abbott, pero dentro del estudio se encuentra documentación (certificado de análisis del producto test) de Laboratorio Franco Colombiano.
El interesado debe certificar que no se han producido cambios en la formulación, en el proceso de fabricación, en el sitio de fabricación del producto test con el que se realizó el estudio a la fecha, en relación con el producto que se desea registrar, que puedan alterar la absorción del fármaco.
Allegar la formula cuali cuantitativa del producto test, relacionando la función de cada uno de los excipientes.
Especificar para el estudio ayuno y post prandial si los voluntarios fueron reclutados la noche anterior. De no ser así, especificar cómo garantizaron el ayuno de los voluntarios.
Explicar que efecto tiene en los resultados de los estudios en ayuno y post prandial las deviaciones de más de dos horas en la toma de la muestra, según se evidencia en la tabla 7 de cada estudio.
Allegar para los estudios Ayuno y Post prandial el resultado AUC 0-∞, dando cumplimiento al numeral 7.6 del anexo 1 de la resolución 1124 de 2016 y la información respecto a la potencia estadística.
Adjuntar para los estudios de Ayuno y Post prandial la tabla de resultados indicando número de perfiles con extrapolación mayor del 20%.y el porcentaje de extrapolación.
Para el estudio postprandial, explicar por qué se excluyó el sujeto número 2 del análisis estadístico. Recuerde que se debe dar cumplimiento al numeral 7.2.3. Exclusión de datos, donde se especifica que la exclusión de los datos por razones estadísticas o farmacocinéticas por sí sola no es aceptable.

Debe allegar los resultados completos del estudio incluyendo a este sujeto.

Adicionalmente, el interesado debe allegar un documento de Plan de Gestión de Riesgo, que registre:

La información contenida en la sección 8 del FIE de presentación del producto.
Todos los riesgos asociados con el principio activo y el medicamento en revisión.
Plan de Farmacovigilancia activa y las medidas de minimización de riesgo, para los riesgos establecidos en el punto anterior.
Reacciones adversas, interacciones, información faltante y otra información de seguridad revelante para la mitigación de riesgos asociados al consumo del producto.

3.1.1.3. XIIDRA® SOLUCIÓN DE GOTAS OFTÁLMICAS, 50 MG/ML.

Expediente: 20141523 Radicado: 20181039171 / 20181171322 Fecha: 24/08/2018 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S

Composición: Cada mL de solución contiene 50 mg de lifitegrast

Forma farmacéutica: Solución para gotas oftálmicas

Indicaciones: Tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco (EOS) en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación.

Precauciones y advertencias: Ninguna

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos en pacientes con enfermedad del ojo seco, 1401 sujetos recibieron por lo menos una dosis de lifitegrast (1287 recibieron lifitegrast al 5%). La mayoría de los sujetos (84%) tuvo 3 meses de exposición al tratamiento. Sin embargo, 177 sujetos se expusieron al lifitegrast durante >6 meses y 170 sujetos se expusieron al lifitegrast durante 1 año (definido como 355 días).

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se derivan de ensayos controlados con vehículo de hasta un año de duración en pacientes que recibieron Xiidra®. Las reacciones adversas oculares más comunes fueron irritación ocular (18%), dolor ocular (12%) y reacciones en el sitio de instilación (12%); la mayoría de las reacciones oculares adversas fueron leves y transitorias. La reacción adversa no ocular más común fue la disgeusia (14%).

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron observadas en estudios clínicos realizados con Xiidra®. Se clasifican por clase de sistema orgánico y de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clase de sistema orgánico	Categoría de frecuencia	Reacciones medicamentosas adversas
Trastornos del sistema inmunológico	Desconocida	Hipersensibilidad*
Trastornos del sistema nervioso**	Frecuente	Dolor de cabeza
Trastornos oculares**	Muy frecuente	Irritación ocular Dolor ocular
	Frecuente	Visión borrosa Prurito ocular Lagrimeo aumentado
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Disgeusia
Trastornos generales y problemas del sitio de administración	Muy frecuente	Reacciones en el sitio de instilación
* Incluidas reacción anafiláctica/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma ** Algunos términos preferidos se combinaron para expresar conceptos médicos similares (es decir, irritación ocular e irritación en el sitio de la instilación; dolor ocular y dolor en el sitio de la instilación; prurito ocular y prurito en el sitio de la instilación; lagrimeo aumentado y lagrimeo en el sitio de la instilación; y dolor de cabeza y cefalea tensional).

Incluidas reacción anafiláctica/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma ** Algunos términos preferidos se combinaron para expresar conceptos médicos similares (es decir, irritación ocular e irritación en el sitio de la instilación; dolor ocular y dolor en el sitio de la instilación; prurito ocular y prurito en el sitio de la instilación; lagrimeo aumentado y lagrimeo en el sitio de la instilación; y dolor de cabeza y cefalea tensional).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipersensibilidad Se han notificado reacciones adversas de hipersensibilidad posteriores a la comercialización, incluidas reacciones anafilácticas/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción.

Vía de administración: Oftálmica

Dosificación y Grupo etario:

Posología Adultos y ancianos Instilar una gota de Xiidra® dos veces al día en cada ojo.

La eficacia y la seguridad de Xiidra® han sido establecidas en estudios doble enmascarados, controlados con vehículo, de 12 semanas de duración. Además, la seguridad de Xiidra® ha sido establecida en estudios doble enmascarados, controlados con vehículo, de 12 meses de duración.

Población pediátrica No existe un uso relevante de Xiidra® en niños y adolescentes menores de 18 años en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco.

Método de administración Uso oftálmico.

Deben retirarse los lentes de contacto antes de la administración de Xiidra® y pueden volverse a insertar 15 minutos después de la administración.

El recipiente de dosis única debe desecharse inmediatamente después de usarlo.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018008012 emitido mediante Acta No. 06 de 2018 numeral 3.1.1.2 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 01 Fecha 01 de Marzo de 2018
Información para prescribir versión 01 Fecha 01 de Marzo de 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 06 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia, teniendo en cuenta que si bien se observa beneficio comparado con placebo al hacer el balance con respecto a los eventos adversos que son son frecuentes e importantes tales como, disminución de la agudeza visual, disgeusia e irritación la Sala encuentra que no es favorable.

3.1.1.4. SIXQUEN

Expediente: 20143889 Radicado: 20181077149 / 20181182448 / 20181185138 Fecha: 20/04/2018 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: Cada cápsula de gelatina dura contiene 250mg de Ácido quenodesoxicólico

Forma farmacéutica: Cápsula de gelatina dura

Indicaciones: El ácido quenodesoxicólico está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios producidos por la deficiencia de la 27-esterolhidroxilasa (que se manifiesta como xantomatosis cerebrotendinosa (XCT)) en lactantes, niños y adolescentes de edades comprendidas desde 1 mes hasta 18 años, y adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias y Precauciones especiales de empleo

Vigilancia: Después del periodo de inicio, se debe analizar el colestanol, los alcoholes biliares en orina y la actividad hepática como mínimo una vez al año y se debe ajustar la dosis de forma adecuada. Puede ser necesario realizar análisis adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante los periodos de rápido crecimiento, enfermedades simultáneas y embarazo.

Efectos del ácido quenodesoxicólico con otros medicamentos: No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con ciclosporina, sirolimus o fenobarbital.

El colestipol o los medicamentos antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y/o esmectita deben tomarse 2 horas antes o 2 horas después del ácido quenodesoxicólico. El ácido quenodesoxicólico se debe tomar una hora antes de la colestiramina o entre 4 y 6 horas después. No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con anticonceptivos orales. Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas en pacientes (adultos y pediátricos) en tratamiento con ácido quenodesoxicólico son generalmente leves o moderadas; las reacciones principales observadas se indican en la tabla siguiente. Los acontecimientos fueron transitorios y no interfirieron en el tratamiento.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se clasifican de acuerdo al sistema de clasificación de órganos, utilizando la terminología siguiente: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥ 1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Término preferido	Frecuencia
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	frecuencia no conocida
Trastornos hepatobiliares	Reacciones adversas hepáticas	frecuencia no conocida

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas En dos estudios observacionales del ácido quenodesoxicólico se notificó un total de tres reacciones adversas en tres de 63 pacientes (población de seguridad). Ninguna de las tres reacciones adversas fue grave. Se produjo un caso de estreñimiento leve intermitente en un adulto y otro en un niño. Se dio un caso de reacciones adversas hepáticas en un lactante de dos semanas diagnosticado con XCT, cuyo caso se trata en la sección siguiente.

Población pediátrica En dos estudios observacionales del ácido quenodesoxicólico se trató con este medicamento a un total de 14 pacientes pediátricos con XCT: 1 lactante (0 a <2 años), 6 niños (2 a <12 años) y 7 adolescentes (12 a <18 años). Todos los pacientes pediátricos recibieron una dosis inicial de 15 mg/kg/día. El único lactante incluido en el estudio presentó resultados elevados en las pruebas hepáticas seis semanas después de iniciar el tratamiento. La actividad hepática del lactante se normalizó tras suspender temporalmente el tratamiento con ácido quenodesoxicólico. Se reanudó el tratamiento con ácido quenodesoxicólico y se mantuvo con una dosis inferior, de 5 mg/kg/día, sin que hubiera más complicaciones.

Este caso de reacciones adversas hepáticas en un lactante se presentó con varios factores de confusión, como una infección simultánea de parechovirus, administración simultánea de medicamentos que afectan a la actividad hepática (aciclovir y fenobarbital) y presencia de hiperbilirrubinemia al nacer.

La información de seguridad presentada relacionada con las reacciones adversas hepáticas se deriva de los pacientes pediátricos. Debido a la baja frecuencia de la XCT, los datos publicados de los que se dispone no son suficientes para detectar una diferencia en la seguridad del ácido quenodesoxicólico en los distintos grupos de edades pediátricas o entre pacientes pediátricos y adultos.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con ácido quenodesoxicólico y otros medicamentos administrados de forma simultánea en pacientes con XCT.

Colestipol y medicamentos antiácidos El ácido quenodesoxicólico no debe administrase con colestipol ni con medicamentos antiácidos que contengan hidróxido de aluminio y/esmectita (óxido de aluminio), ya que estos preparados se unen al principio activo, el ácido quenodesoxicólico, en el intestino e impiden su reabsorción y eficacia. Si fuera necesario tomar un medicamento que contenga uno de estos principios activos, se debe administrar 2 horas antes o 2 horas después del ácido quenodesoxicólico.

Colestiramina

El ácido quenodesoxicólico no debe administrarse con colestiramina, ya que esta se une al ácido quenodesoxicólico en el intestino impidiendo su reabsorción y eficacia. Si fuera necesaria la administración de colestiramina, el ácido quenodesoxicólico se debe tomar una hora antes de la colestiramina o entre 4 y 6 horas después.

Ciclosporina y sirolimus Se ha demostrado que la ciclosporina reduce la síntesis del ácido quenodesoxicólico al inhibir la CYP27A1 y al aumentar la actividad de la HMG-CoA-reductasa. Con el sirolimus se ha observado un efecto similar sobre la CYP27A1, aunque con dosis más altas. Se debe evitar la administración simultánea de ácido quenodesoxicólico con ciclosporina o sirolimus. Si la administración de ciclosporina o sirolimus se considera necesaria, se debe vigilar estrechamente la concentración de los alcoholes biliares en suero y en orina, y se debe ajustar la dosis de ácido quenodesoxicólico de forma adecuada.

Fenobarbital La administración simultánea de ácido quenodesoxicólico con fenobarbital aumenta la HMG-CoAreductasa y contrarresta uno de los efectos farmacodinámicos de este medicamento en la XCT. Si la administración de fenobarbital se considera necesaria, se debe vigilar estrechamente la concentración de los alcoholes biliares en suero y en orina, y se debe ajustar la dosis de ácido quenodesoxicólico de forma adecuada.

Anticonceptivos orales La administración de anticonceptivos orales reduce las reservas de ácido quenodesoxicólico. Los anticonceptivos orales pueden, por lo tanto, empeorar la deficiencia subyacente y contrarrestar la eficacia del ácido quenodesoxicólico en la XCT. No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con anticonceptivos orales.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de XCT o de errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares primarios.

Durante el inicio del tratamiento y el ajuste de dosis, se deben comprobar las concentraciones de colestanol en suero y/o de los alcoholes biliares en orina cada 3 meses hasta que se consiga el control metabólico, y anualmente a partir de ese momento. Se debe establecer la dosis mínima de ácido quenodesoxicólico que reduzca eficazmente el colestanol sérico y/o las concentraciones de alcoholes biliares en orina para que los valores se sitúen dentro de los intervalos normales. También debe vigilarse la actividad hepática. La elevación simultánea de las enzimas hepáticas por encima de los niveles normales puede ser una señal de sobredosis. Después del periodo de inicio, se debe analizar el colestanol, los alcoholes biliares en orina y la actividad hepática como mínimo anualmente y se debe ajustar la dosis adecuadamente. Puede ser necesario realizar análisis adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante los periodos de rápido crecimiento, enfermedades simultáneas y embarazo.

Si la falta de respuesta al tratamiento con ácido quenodesoxicólico en monoterapia persiste, se deben considerar otras opciones de tratamiento.

Posología

Adultos La dosis inicial en adultos es de 750 mg/día, dividida en tres tomas, siempre que sea suficiente para normalizar el colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina. A partir de ahí, la dosis diaria puede aumentarse en incrementos de 250 mg hasta un máximo de 1000 mg/día si el colestanol en suero y los alcoholes biliares en orina siguen siendo elevados.

Población pediátrica (1 mes a 18 años) La dosis inicial en niños es de 5 mg/kg/día dividida en tres tomas. Si la dosis calculada no es un múltiplo de 250 mg, se seleccionará la dosis más próxima por debajo del máximo de 15 mg/kg/día, siempre que sea suficiente para normalizar la concentración de colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina.

Neonatos de menos de un mes No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de este medicamento en neonatos de menos de un mes de edad. Los datos sobre seguridad actualmente disponibles son limitados.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No es necesario el ajuste de dosis.

Insuficiencia renal No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia renal. No obstante, estos pacientes deben someterse a estrecha vigilancia y la dosis se debe ajustar de forma individual.

Insuficiencia hepática No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia hepática. No obstante, estos pacientes deben someterse a estrecha vigilancia y la dosis se debe ajustar de forma individual.

Forma de administración Las cápsulas de ácido quenodesoxicólico se pueden tomar con o sin alimentos. Las cápsulas duras deben tomarse enteras y con suficiente cantidad de agua, aproximadamente a la misma hora todos los días. Para los lactantes y niños que no puedan tragarse las cápsulas, estas pueden abrirse con cuidado y añadir su contenido a una solución de bicarbonato de sodio al 8,4 %.

Condición de venta:

Venta con fórmula médica - Uso Institucional

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018008427 emitido mediante Acta No. 07 de 2018, numeral 3.1.1.7, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181077149

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 07 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.7., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada cápsula de gelatina dura contiene 250 mg de Ácido quenodesoxicólico

Forma farmacéutica: Cápsula de gelatina dura

Indicaciones: El ácido quenodesoxicólico está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios producidos por la deficiencia de la 27-esterol-hidroxilasa (que se manifiesta como xantomatosis cerebrotendinosa (XCT)) en niños y adolescentes de edades comprendidas desde 2 años hasta 18 años, y adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias y Precauciones especiales de empleo

Efectos del ácido quenodesoxicólico con otros medicamentos: No se recomienda la administración simultánea de este medicamento con ciclosporina, sirolimus o fenobarbital.

Las mujeres con posibilidad de quedarse embarazadas deben utilizar un método anticonceptivo eficaz.

Reacciones adversas:

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Término preferido	Frecuencia
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	frecuencia no conocida
Trastornos hepatobiliares	Reacciones adversas hepáticas	frecuencia no conocida

Se reanudó el tratamiento con ácido quenodesoxicólico y se mantuvo con una dosis inferior, de 5 mg/kg/día, sin que hubiera más complicaciones.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacción con ácido quenodesoxicólico y otros medicamentos administrados de forma simultánea en pacientes con XCT.

Colestiramina El ácido quenodesoxicólico no debe administrarse con colestiramina, ya que esta se une al ácido quenodesoxicólico en el intestino impidiendo su reabsorción y eficacia. Si fuera necesaria la administración de colestiramina, el ácido quenodesoxicólico se debe tomar una hora antes de la colestiramina o entre 4 y 6 horas después.

Ciclosporina y sirolimus Se ha demostrado que la ciclosporina reduce la síntesis del ácido quenodesoxicólico al inhibir la CYP27A1 y al aumentar la actividad de la HMG- CoA-reductasa. Con el sirolimus se ha observado un efecto similar sobre la CYP27A1, aunque con dosis más altas. Se debe evitar la administración simultánea de ácido quenodesoxicólico con ciclosporina o sirolimus. Si la administración de ciclosporina o sirolimus se considera necesaria, se debe vigilar estrechamente la concentración de los alcoholes biliares en suero y en orina, y se debe ajustar la dosis de ácido quenodesoxicólico de forma adecuada.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología y forma de administración

El tratamiento debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de XCT o de errores congénitos de la síntesis de ácidos biliares primarios.

Se debe establecer la dosis mínima de ácido quenodesoxicólico que reduzca eficazmente el colestanol sérico y/o las concentraciones de alcoholes biliares en orina para que los valores se sitúen dentro de los intervalos normales. También debe vigilarse la actividad hepática.

La elevación simultánea de las enzimas hepáticas por encima de los niveles normales puede ser una señal de sobredosis. Después del periodo de inicio, se debe analizar el colestanol, los alcoholes biliares en orina y la actividad hepática como mínimo anualmente y se debe ajustar la dosis adecuadamente.

Puede ser necesario realizar análisis adicionales o más frecuentes para vigilar el tratamiento durante los periodos de rápido crecimiento, enfermedades simultáneas y embarazo.

Si la falta de respuesta al tratamiento con ácido quenodesoxicólico en monoterapia persiste, se deben considerar otras opciones de tratamiento.

Posología

Población pediátrica (2 años a 18 años) La dosis inicial en niños es de 5 mg/kg/día dividida en tres tomas. Si la dosis calculada no es un múltiplo de 250 mg, se seleccionará la dosis más próxima por debajo del máximo de 15 mg/kg/día, siempre que sea suficiente para normalizar la concentración de colestanol en suero y/o los alcoholes biliares en orina.

En niños menores de dos años No se ha establecido todavía la seguridad y la eficacia de este medicamento en niños menores de dos años. Los datos sobre seguridad actualmente disponibles son limitados.

Poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No es necesario el ajuste de dosis.

Insuficiencia renal No se dispone de datos de pacientes con insuficiencia renal. No obstante, estos pacientes deben someterse a estrecha vigilancia y la dosis se debe ajustar de forma individual.

Forma de administración

Las cápsulas de ácido quenodesoxicólico se pueden tomar con o sin alimentos.

Las cápsulas duras deben tomarse enteras y con suficiente cantidad de agua, aproximadamente a la misma hora todos los días. Para los lactantes y niños que no puedan tragarse las cápsulas, estas pueden abrirse con cuidado y añadir su contenido a una solución de bicarbonato de sodio al 8,4 %.

Condición de venta: Venta con fórmula médica - Uso Institucional

El inserto, se recomienda negar puesto que no se ajusta al presente concepto.

Norma farmacológica: 8.2.7.0.N210, únicamente con la indicación para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios producidos por la deficiencia de la 27-esterol-hidroxilasa (que se manifiesta como xantomatosis cerebrotendinosa (XCT)) en niños y adolescentes de edades comprendidas desde 2 años hasta 18 años, y adultos.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.5. SPINRAZA® 12 mg SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20134513 Radicado: 2017141954 / 20181051413 / 20181188046 Fecha: 14/09/2018 Interesado: Parexel international colombia S.A.S Fabricante: Patheon Italia S.P.A. / Vetter Pharma-Fertigung

Composición: Cada 5 mL contiene Nusinersen sódico equivalente a 12 mg de Nusinersen. Es decir que cada mL contiene 2.4 mg de Nusinersen.

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Nusinersen está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Procedimiento de punción lumbar: Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza.

Trombocitopenia y anomalías en la coagulación Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza.

Toxicidad renal Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad La evaluación de la seguridad de Spinraza se basó en dos estudios clínicos de fase 3 en lactantes (CS3B) y niños (CS4) con AME y en estudios abiertos que incluyeron lactantes presintomáticos genéticamente diagnosticados de AME y lactantes y niños con AME. De los 260 pacientes que recibieron Spinraza durante un tiempo de hasta 4 años, 154 pacientes recibieron el tratamiento durante al menos 1 año.

Tabla de reacciones adversas La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia: Muy frecuentes (> 1/10) Frecuentes: (> 1/100 a <1/10)

Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al procedimiento de punción lumbar notificadas en el estudio CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza que con el control simulado

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de Spinraza mediante punción lumbar. La mayoría de estas reacciones se notifican dentro de las 72 horas siguientes al procedimiento. La incidencia y la gravedad de estas reacciones fueron coherentes con las reacciones esperadas con la punción lumbar. En los ensayos clínicos de Spinraza no se han observado complicaciones graves de la punción lumbar, como infecciones graves.

Algunas reacciones adversas frecuentemente asociados a la punción lumbar (p. ej., cefalea y dolor de espalda) no se pudieron evaluar en la población lactante expuesta. a Spinraza debido a la limitada comunicación propia de ese grupo de edad.

Inmunogenicidad Se determinó la respuesta inmunogénica a nusinersen en 148 pacientes con muestras de plasma basales y posbasales evaluadas para anticuerpos antimedicamento. En general, la incidencia de anticuerpos antimedicamento fue baja. Siete pacientes (5 %) desarrollaron anticuerpos antimedicamento durante el tratamiento, de los cuales 2 casos fueron transitorios, 2 se consideraron persistentes y 3 no se confirmaron. No hubo ningún efecto evidente del desarrollo de anticuerpos antimedicamento en la respuesta clínica, en las reacciones adversas o en el perfil farmacocinético de nusinersen.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios in vitro indicaron que nusinersen no induce ni inhibe el metabolismo mediado por CYP450. Los estudios in vitro indican que la probabilidad de interacciones con nusinersen debido a la competición por la unión a proteínas plasmáticas o debido a la competición con los transportadores o inhibición de los mismos es baja.

Vía de administración: Nusinersen se administra por vía intratecal mediante punción lumbar.

Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada es 12 mg (5 mL) por administración. El tratamiento con Nusinersen se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico con 4 dosis de carga los días 0, 14, 28 y 63. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento una vez cada 4 meses.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición contra la resolución No. 2018029780 con el fin de que se apruebe la indicación solicitada mediante radicado 2017141954, el inserto y la información para prescribir allegados mediante radicado No. 20181051413 del 16/03/2018 para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar las indicaciones únicamente así:

Indicación: Spinraza está indicado para iniciar tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q con escala funcional motora de Hammersmith ≥10 y ≤54 en menores de 6 años confirmado con diagnóstico genético.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo. Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente

Así mismo, la Sala considera que adicional a las precauciones y advertencias aprobadas en el Acta No. 05 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., se debe incluir:

No esta demostrado el beneficio clínico en pacientes con:

Deficiencia respiratoria que requieran ventilación invasiva y no invasiva por más de 6 horas al día
Necesidad de alimentación por sonda orogastrica
Pacientes con contracturas severas o escoliosis severa evidente a los rayos x

3.1.1.6. TRANSLARNA®

Expediente: 20142933 Radicado: 20181061596 / 20181187936 Fecha: 14/09/2018 Interesado: Lloreda & Cia. S.A.

Fabricante: Almac Pharma Services Ltd.

Composición:  Translarna 125 mg - Cada sobre contiene 125 mg de Atalureno.  Translarna 250 mg - Cada sobre contiene 250 mg de Atalureno  Translarna 1000 mg - Cada sobre contiene 1000 mg de Atalureno.

Forma farmacéutica: Granulado para suspensión oral.

Indicaciones: Translarna está indicado para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne (DMD) debida a una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, en pacientes ambulatorios a partir de 5 o más años de edad. No se ha demostrado eficacia en pacientes no ambulatorios. La presencia de una mutación sin sentido en el gen de la distrofina se debe determinar mediante pruebas genéticas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de aminoglucósidos por vía intravenosa.

Precauciones y advertencias: Pacientes que no tienen una mutación sin sentido: Los pacientes deben tener una mutación sin sentido en el gen de la distrofina, determinada mediante análisis genéticos, como parte de su estado patológico subyacente. No se debe administrar atalureno a pacientes que no tengan una mutación sin sentido.

Insuficiencia renal y hepatica: Los pacientes con insuficiencia renal y hepática deben ser sometidos a un estrecho control.

Cambios en el perfil lipídico: Puesto que se han notificados cambios en el perfil lipídico (aumento de triglicéridos y colesterol) de algunos pacientes en ensayos clínicos, se recomienda realizar, en los pacientes con distrofia muscular de Duchene debida a una mutación sin sentido (DMDmss) que reciban atalureno, un control del colesterol total,

LDL, HDL y triglicéridos cada año, o con mayor frecuencia si es necesario por el estado clínico del paciente.

Hipertensión con el uso concomitante de corticosteroids sistémicos: Puesto que se han notificado casos de hipertensión con el uso concomitante de corticosteroides sistémicos en algunos pacientes en ensayos clínicos, se recomienda realizar, en los pacientes com DMDmss que reciban atalureno de forma concomitante con corticosteroides, un control de la tension arterial sistólica y diastólica en reposo cada 6 meses, o con mayor frecuencia si es necessário por el estado clínico del paciente.

Monitorización de la función renal Puesto que se han notificados ligeros aumentos de las concentraciones medias de creatinina sérica, nitrógeno ureico en sangre (BUN, por sus siglas en inglés) y de cistatina C en los estúdios comparativos de DMDmss, se recomienda realizar, en los pacientes con DMDmss que reciban atalureno, un control de la creatinina sérica, el BUN y la cistatina C cada 6-12 meses, o con mayor frecuencia si es necesario por el estado clínico del paciente.

Interacciones potenciales con otros medicamentos Se debe actuar con precaución al administrar atalureno de forma conjunta con medicamentos que sean inductores de UGT1A9 o sustratos de OAT1, OAT3 u OATP1B3.

Aminoglucósidos Se ha demostrado que los aminoglucósidos reducen la actividad de lectura ribosómica del atalureno in vitro. Asimismo, se encontró que el atalureno aumenta la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos intravenosos. Se debe evitar la administración conjunta de esos medicamentos con atalureno. Dado que se desconoce el mecanismo mediante el cual el atalureno aumenta la nefrotoxicidad de los aminoglucósidos intravenosos, no se recomienda el uso concomitante de otros medicamentos nefrotóxicos con atalureno. En caso de que esto sea inevitable, (por ejemplo: vancomicina para el tratamiento de SARM) se recomienda una monitorización minuciosa de la función renal.

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad del atalureno se basa en los datos agrupados de dos estudios aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo de 48 semanas realizados en un total de 232 pacientes varones com distrofia muscular de Duchenne debida a una mutación sin sentido (DMDmss) que recibieron tratamiento con la dosis recomendada de 40 mg/kg/día (10, 10, 20 mg/kg; n = 172) o una dosis de 80 mg/kg/día (20, 20, 40 mg/kg; n = 60), en comparación con los pacientes tratados con placebo (n = 172).

Las reacciones adversas más frecuentes en los 2 estudios controlados con placebo fueron vómitos, diarrea, náuseas, cefalea, dolor abdominal alto y flatulencia, todos los cuales se dieron en _ 5 % de los pacientes tratados con atalureno. En ambos estudios, 1/232 (0,43 %) de los pacientes tratados con atalureno suspendió el tratamiento debido a una reacción adversa de estreñimiento y 1/172 (0,58 %) de los pacientes con placebo suspendió el tratamiento debido a una reacción adversa de progresión de la enfermedad (pérdida de la ambulación).

En general, las reacciones adversas fueron de intensidad leve o moderada y no se notificaron acontecimientos adversos graves relacionados con el tratamiento en los pacientes tratados con atalureno en estos 2 estudios.

Tabla de reacciones adversas: Las reacciones adversas notificadas en los pacientes con DMDmss tratados con la dosis diária recomendada de atalureno 40 mg/kg/día en los 2 estudios controlados con placebo se presentan en la tabla 1. Las reacciones adversas notificadas en > 1 paciente del grupo de 40 mg/kg/día a uma frecuencia superior a la del grupo del placebo se presentan de acuerdo con la Clasificación de órganos del sistema MedDRA, el término preferido y la frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes (_ 1/10) y frecuentes (_1/100 a < 1/10).

Tabla 1. Reacciones adversas notificadas en > 1 paciente con DMDmss tratado con atalureno a una frecuencia superior a la del grupo de placebo en los 2 estudios controlados con placebo (análisis agrupado)

Un estudio de extensión abierto de 48 semanas en pacientes con DMDmss ambulantes o no ambulantes mostró un perfil de seguridad similar. No se dispone de datos de seguridad a largo plazo.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas (anomalías analíticas) Lípidos séricos Durante los estudios aleatorizados controlados con placebo de DMDmss, la concentración media de colesterol total y de triglicéridos fueron normales en el momento inicial y aumentó, alcanzando el umbral de los valores límite alto o valores elevados. Los valores lipídicos pasaron de normales en el momento inicial a elevados (por encima del límite superior de lo normal) en la semana 48 em porcentajes de pacientes que recibían atalureno ligeramente superiores a los de quienes recibían placebo (colesterol total 15,1 % frente a 6,1 %, triglicéridos 21,1 % frente a 13,4 % respectivamente).

Los valores tendían a estabilizarse en la parte inicial del estudio y no aumentaron más con la continuación del tratamiento.

Pruebas de función renal Durante los estudios aleatorizados controlados con placebo de DMDmss se observaron ligeiros aumentos en el valor medio de la creatinina sérica, BUN y cistatina C. Los valores tendían a estabilizarse en la parte inicial del estudio y no aumentaron más con la continuación del tratamiento.

Interacciones: Aminoglucósidos No se debe administrar Atalureno de forma conjunta con aminoglucósidos intravenosos, pues se han observado casos de disminución de la función renal en un ensayo clínico en pacientes con nmCF.

En varios pacientes tratados con atalureno y aminoglucósidos intravenosos junto con otros antibióticos para los brotes de la fibrosis quística se produjeron elevaciones de la creatinina sérica. Las elevaciones de la creatinina sérica remitieron en todos los casos cuando se interrumpió la administración del aminoglucósido intravenoso, tanto si se continuó como si se interrumpió la administración de Translarna. Estos datos sugieren que la administración conjunta de Translarna y aminoglucósidos intravenosos podría potenciar el efecto nefrotóxico de los aminoglucósidos. En consecuencia, si es necesario el tratamiento con aminoglucósidos intravenosos se debe interrumpir el tratamiento com Translarna, que se podrá reanudar 2 días después de finalizar la administración del aminoglucósido. Se desconoce el efecto de la administración conjunta de atalureno con otros medicamentos nefrotóxicos.

La deshidratación podría ser un factor que contribuyera en alguno de estos casos. Los pacientes se deben mantener adecuadamente hidratados mientras tomen atalureno.

Efectos de otros medicamentos en la farmacocinética de atalureno: Los datos obtenidos en estudios in vitro indican que atalureno es un sustrato de UGT1A9. La administración conjunta de rifampicina, un potente inductor de las enzimas metabólicas, que incluye UGT1A9, redujo la exposición a atalureno en el 30 %. Se desconoce la importancia de estos hallazgos para el ser humano. Se debe actuar con precaución cuando se administra de forma conjunta atalureno con medicamentos inductores de UGT1A9 (como la rifampicina).

Efectos de atalureno sobre la farmacocinética de otros medicamentos: Los datos obtenidos en estudios in vitro indican que tiene el potencial de inhibir UGT1A9, el transportador de aniones orgánico 1 (OAT1), el transportador de aniones orgánico 3 (OAT3) y el polipéptido de transporte del anión orgánico 1B3 (OATP1B3).

La administración conjunta de atalunero con micofenolato de mofetilo en sujetos sanos no afectó a la exposición a su metabolito activo, el ácido micofenólico (un sustrato de UGT1A9). No es necesario ajustar la dosis cuando atalureno se administra de manera conjunta con medicamentos que son sustratos de UGT1A9. Se debe actuar con precaución cuando se administra de forma conjunta atalureno con medicamentos substratos de OAT1 u OATP1B3 (por ejemplo, oseltamivir, aciclovir, captoprilo, furosemida, bumetanida, valsartán, pravastatina, rosuvastatina, atorvastatina o pitavastatina). También se debe actuar com precaución cuando se administra de forma conjunta atalureno con sustratos de OAT3 (p. ej. ciprofloxacino), especialmente con sustratos de OAT3 con un estrecho margen terapéutico. En un estudio clínico, el grado de exposición para ciprofloxacino fue un 32 % superior en presencia de atalureno. En otro estudio clínico, el grado de exposición para adefovir fue un 60 % superior en presencia de atalureno. Se debe tener precaución cuando se administre atalureno conjuntamente com adefovir. Basándose en estudios in vitro no se espera que atalureno sea un inhibidor del transporte mediado por P-gp ni del metabolismo mediado por el citocromo P450. Del mismo modo, resulta poco probable que atalureno sea in vivo un inductor de las isoenzimas del citocromo P450.

La administración conjunta de corticosteroides (deflazacort, prednisona o prednisolona) con atalureno no afectó a las concentraciones plasmáticas de atalureno.

No se observó ningún cambio clinicamente relevante en las concentraciones plasmáticas de los corticoides con la administración conjunta de atalureno. Estos datos indican que no existe interacción farmacológica aparente entre los corticosteroides y atalureno, no siendo necesario ningún ajuste de la dosis.

Medicamentos que afectan el transportador de glucoproteína P In vitro, atalureno no es un sustrato del transportador de glucoproteína P. Es poco probable que la farmacocinética de atalureno resulte afectada por medicamentos que inhiben el transportador de glucoproteína P.

Vía de administración: Vía oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Translarna se debe iniciar solo por médicos especialistas con experiencia en el control de la distrofia muscular de Duchenne/Becker.

Posología Atalureno se debe administrar por vía oral, 3 veces al día. La primera toma se debe administrar por la mañana, la segunda al mediodía y la tercera por la noche. Los intervalos posológicos recomendados son de 6 horas entre la toma de la mañana y la del mediodía; de 6 horas entre la del mediodía y la de la noche, y de 12 horas entre la de la noche y la primera toma del día siguiente.

La dosis recomendada es de 10 mg/kg de peso corporal por la mañana, 10 mg/kg de peso corporal a mediodía y 20 mg/kg de peso corporal por la noche (para una dosis diaria total de 40 mg/kg de peso corporal). Translarna se presenta en sobres de 125 mg, 250 mg o 1.000 mg. La siguiente tabla ofrece información sobre la o las dosis del sobre que se deben emplear para preparar la posología recomendada según el intervalo de peso corporal.

Retraso u olvido de la toma de la dosis Si hay un retraso en la administración de atalureno de menos de 3 horas después de la toma habitual de la mañana o del mediodía, o de menos de 6 horas después de la de la noche, se deberá tomar la dosis sin realizar cambios en la pauta posológica. Si hay un retraso de más de 3 horas después de la toma habitual de la mañana o del mediodía, o de más de 6 horas después de la de la noche, no se debe tomar la dosis, y el paciente debe reanudar su pauta posológica habitual. Los pacientes no deben tomar uma dosis doble o adicional para compensar una dosis olvidada. Es importante administrar la dosis correcta. El aumento de la dosis por encima de la dosis recomendada puede tener como resultado uma reducción de la eficacia.

Poblaciones especiales: Pacientes de edad avanzada No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de atalureno en pacientes de 65 años o más.

Insuficiencia renal y hepática No se ha establecido ni la seguridad ni la eficacia de atalureno en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Población pediátrica No se ha establecido todavía ni la seguridad ni la eficacia de Translarna en niños con edades comprendidas entre los 6 meses y los 5 años de edad. No se dispone de datos.

Forma de administración Translarna se debe administrar por vía oral después de mezclarlo para formar una suspensión em líquido o con un alimento semisólido.

No se deben abrir los sobres hasta el momento de la preparación de la dosis. Se debe mezclar todo el contenido de cada sobre con un mínimo de 30 ml de líquido (agua, leche o zumo de fruta), o 3 cucharadas soperas de un alimento semisólido (yogur o compota de manzana). La dosis preparada se debe mezclar bien antes de su administración. Se puede aumentar la cantidad de líquido o alimento semisólido según las preferencias del paciente. Los pacientes deben tomar la dosis completa.

Precauciones especiales de eliminación y otras manipulaciones No se deben abrir los sobres hasta el momento de la preparación de la dosis. Se debe mezclar todo el contenido de cada sobre con un mínimo de 30 ml de líquido (agua, leche o zumo de fruta) o 3 cucharadas soperas de un alimento semisólido (yogur o compota de manzana). La dosis preparada se debe mezclar bien antes de su administración. Puede aumentarse la cantidad de líquido o alimento semisólido según las preferencias del paciente. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018008426 emitido mediante Acta No. 07 de 2018, numeral 3.1.1.6, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto e Información Para Prescribir allegados bajo radicado 20181061596

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 07 de 2018 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia, puesto que la información clínica adicional anexada corresponde a estudios de seguridad, abiertos, sin grupo control de los cuales es inapropiado extraer información de eficacia. El reanálisis presentado de los dos estudios pivotales (007 y 020) son análisis post hoc que metodológicamente deben ser considerados hipótesis a investigar más que conclusiones validas y adicionalmente no es clara la relevancia clínica de las diferencias encontradas. Tampoco se encontraron mejoras en la calidad de vida.

3.1.1.7 ILAPRAZOL

Expediente: 20151137 Radicado: 20181187635 Fecha: 14/09/2018 Interesado: Laboratorio Franco-Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 5mg de Ilaprazol Cada tableta contiene 10mg de Ilaprazol Cada tableta contiene 20 mg de Ilaprazol

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Reflujo gastroesofágico (esofagitis por reflujo erosivo, tratamiento preventivo a largo plazo de recaídas de esofagítis cicatrizada, tratamiento sintomático del reflujo gastroesofágico), en úlcera péptica y duodenal y en combinación para erradicar el helicobacter pylori (cicatrización de la úlcera duodenal ocasionada por el helicobacter pylori, prevención de las recaídas de úlceras pépticas en los pacientes con úlceras relacionadas con helicobacter pylori.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes.

Embarazo, lactancia. Descartar patología de origen maligno.

Precauciones y advertencias: No usar en pacientes menores de 18 años

Reacciones adversas: Náuseas, Dolor abdominal, Estreñimiento, Diarrea, Mareos, Boca seca, Fatiga, Flatulencia, Dolor de cabeza.

Interacciones: Metrotexato Midazolam Alprazolam Azitromicina Ketoconozale

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Pacientes mayores de 18 años, de 5 a 20 mg al día

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181187635

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada considera que, tratándose de una molécula nueva, el interesado debe allegar la información preclínica suficiente para el principio activo, incluyendo toxicidad aguda, subaguda y crónica, teratogenicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad, entre otros. Así mismo, se solicita se allegue la información clínica de forma suficiente y organizada. Adicionalmente, es necesario que incluya información poscomercialización.

Así mismo, la Sala considera que adicional a lo anterior debe traer estudios de bioequivalencia con el producto innovador.

Finalmente, allegar un documento de Plan de Gestión de Riesgo, que registre:

La información contenida en la sección 8 del FIE de presentación del producto.
Todos los riesgos asociados con el principio activo y el medicamento en revisión.
Plan de Farmacovigilancia activa y las medidas de minimización de riesgo, para los riesgos establecidos en el punto anterior.
Reacciones adversas, interacciones, información faltante y otra información de seguridad revelante para la mitigación de riesgos asociados al consumo del producto.

3.1.2. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.1.2.1 OPSUMIT®

Expediente: 20073590 Radicado: 20181166491 Fecha: 17/08/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10mg de Macitentan

Forma farmacéutica: Recubierta contiene

Indicaciones:

Para el tratamiento a largo plazo de hipertensión arterial pulmonar (HAP), como monoterapia o en combinación para reducir la progresión de la enfermedad en pacientes diagnosticados con HAP sintomática clase funcional II a III de la OMS, idiopática o hereditaria, y HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo o enfermedad congénita cardiaca.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a macitentan o a cualquiera de sus excipientes. Embarazo. Mujeres en edad potencial de embarazo que no estén usando un método eficaz de contracepción. Antes de iniciar el tratamiento, se debe observar la elevación de las aminotransferasas hepáticas, por ejemplo, aspartato amino-transferasa (AST) y/o alanina aminotransferasa (ALT) en más de tres veces el nivel superior normal.

Precauciones y advertencias: función hepática: las elevaciones de las aminotransferasas hepáticas (ast, alt) han sido asociadas con HAP y con otros antagonistas de los receptores de endotelina (eras). No se debe iniciar opsumit® en pacientes con transaminasas elevadas (> 3 x LSN) en la línea basal. Debido a la falta de datos, el tratamiento con opsumit® no puede ser recomendado en pacientes con insuficiencia hepática moderada y grave. Los valores de las enzimas hepáticas deben determinarse antes de iniciar el tratamiento y la prueba debe repetirse según criterio clínico. Si se producen, inexplicables elevaciones de aminotransferasas clínicamente relevantes y persistentes, o si las elevaciones van acompañadas de un aumento de la bilirrubina> 2 x lsn, o por síntomas clínicos de lesión hepática, se debe suspender opsumit®. El reinicio de tratamiento puede ser considerado después del regreso de los niveles de las enzimas hepáticas dentro del rango normal en pacientes que no han experimentado síntomas clínicos de daño hepático. Se recomienda consultar un hepatólogo. Concentración de hemoglobina: al igual que con otras eras, el tratamiento con opsumit® puede estar asociado con una disminución de la concentración de hemoglobina. En los estudios controlados con placebo, las disminuciones relacionadas con macitentan en la concentración de hemoglobina se produjeron temprano y los niveles se mantuvieron estables durante el tratamiento crónico. Se han reportado con opsumit® y otras eras casos de anemia que requerían transfusiones sanguíneas. No se recomienda el inicio de opsumit en pacientes con anemia severa antes del tratamiento. Se recomienda que las concentraciones de hemoglobina sean medidas antes de la iniciación del tratamiento y de las pruebas repetidas durante el tratamiento como se indica clínicamente. Enfermedad pulmonar veno- oclusiva (EPVO): se han reportado casos de edema pulmonar con vasodilatadores (principalmente prostaciclinas) cuando se utilizan en pacientes con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. En consecuencia, si se presentan signos de edema pulmonar cuando se administra opsumit® en pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de enfermedad veno-oclusiva pulmonar asociada. Función renal: los pacientes con insuficiencia renal moderada o severa pueden correr un mayor riesgo de sufrir una caída en la presión arterial y anemia durante el tratamiento con opsumit®. Por lo tanto, debe considerarse el control de la presión arterial y de la hemoglobina. No hay experiencia con el uso de opsumit® en pacientes con insuficiencia renal grave o aquellos sometidos a diálisis; por lo tanto, el uso de opsumit® no se recomienda en estos pacientes. Hipertensión arterial pulmonar en pacientes con infección por VIH, drogas y toxinas: existe una experiencia limitada del uso de opsumit® en pacientes con HAP asociada a infección por el VIH, los medicamentos y toxinas. Fertilidad masculina: se observó el desarrollo de atrofia tubular testicular en los machos después del tratamiento de por vida con macitentan en ratas. La relevancia de este hallazgo para los humanos es desconocido. Uso concomitante con otros medicamentos -excipientes: opsumit® contiene lactosa monohidrato. Los pacientes con problemas hereditarios poco frecuentes de intolerancia a la galactosa, deficiencia de LAPP-lactasa o mala absorción de glucosagalactosa no deben tomar opsumit. Embarazo y período de lactancia: opsumit está contraindicado durante el embarazo. Hay datos muy limitados (casos únicos) relativos al uso de opsumit en embarazadas. El riesgo potencial en humanos aún se desconoce. Los estudios experimentales realizados en animales han mostrado teratogenicidad. Debe advertirse a las mujeres que reciben tratamiento con opsumit la existencia de riesgo de daño al feto.

Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones.
Inserto versión 26 Junio 2018
Información versión 26 Junio 2018

Nuevas indicaciones: Para el tratamiento a largo plazo de hipertensión arterial pulmonar (HAP), como monoterapia o en combinación para reducir Ia progresión de Ia enfermedad en pacientes diagnosticados con HAP sintomática clase funcional II a Ill de Ia OMS, idiopática o hereditaria, y HAP asociada con enfermedad del tejido conectivo o enfermedad congénita cardiaca.

Macitentan está indicado para el tratamiento de adultos con hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) no operable (Grupo 4 de la OMS) para mejorar la capacidad de realizar ejercicio y la resistencia vascular pulmonar (RVP).

Macitentan se puede usar como monoterapia o en combinación con inhibidores de PDE-5 o prostanoides inhalados/orales.

Nuevas contraindicaciones: Macitentan está contraindicado en mujeres embarazadas o en quienes pueden quedar embarazadas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos fase III con comparador activo dado que existen alternativas disponibles en el mercado. La información anexada corresponde a estudios clínicos sin comprador activo donde se ven mayores eventos adversos tales como edema y anemia en el grupo de tratamiento en comparación con el grupo placebo.

3.1.2.2 XALKORI® 200MG CAPSULAS XALKORI® 250 MG CÁPSULAS

Expediente: 20083808 / 20091271 Radicado: 20181167622 / 20181167625 Fecha: 21/08/2018 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada capsula dura contiene 250mg de Crizotinib Cada capsula dura contiene 200mg de Crizotinib

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Crizotinib está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés o CPCNP) avanzado con estado funcional ECOG 0-2, metastásico ALK (+) (quinasa del linfoma anaplásico).

Contraindicaciones: Falla cardíaca

En los estudios clínicos con crizotinib y durante la vigilancia posterior a la comercialización, se reportaron reacciones adversas de falla cardiaca graves, potencialmente mortales, o fatales.

Los pacientes que reciben crizotinib con o sin trastornos cardíacos preexistentes, deben ser monitorizados para detectar signos y síntomas de insuficiencia cardíaca (disnea, edema, aumento rápido de peso por retención de líquidos). Si se observan dichos síntomas se debe considerar interrupción de la dosificación, reducción de la dosis o la descontinuación.

Adicionalmente, en la información para prescribir en el ítem de efectos no deseados se debe mantener "ocurrieron interrupciones y reducciones en la dosis debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento y evaluados por el investigador en 54 (31%) y 26 (15%) de los pacientes tratados con crizotinib en el estudio de asignación aleatoria fase 3 1007, respectivamente. Ocurrieron eventos adversos relacionados con el tratamiento y evaluados por el investigador y que resultaron en interrupción permanente en 11 (6%) de los pacientes con crizotinib.

Ocurrieron interrupciones y reducciones en la dosis debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento y evaluados por el investigador en 14 (12%) pacientes y en 6 (5%) pacientes en el estudio 1001, respectivamente. Ocurrieron eventos adversos relacionados con el tratamiento evaluados por el investigador y que resultaron en interrupción permanente en 3 (3%) pacientes en el estudio 1001.

Ocurrieron interrupciones y reducciones en la dosis debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento y evaluados por el investigador en 212 (23%) pacientes y en 116 (12%) pacientes en el estudio 1005, respectivamente. Ocurrieron interrupciones y reducciones en la dosis debidas a eventos adversos relacionados con el tratamiento y evaluados por el investigador que dieron como resultado una interrupción permanente en 45 (5%) pacientes en el estudio 1005.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto versión CDSv23.0_23Mayo2018_v1.
Información para prescribir versión CDSv23.0_23Mayo2018_v1.

Nueva dosificación:

Posología y Método de Administración.

Prueba de ALK y ROS1.

Para poder seleccionar a los pacientes que se pueden beneficiar de Crizotinib es necesaria la detección de NSCLC positivo para ALK o positivo para ROS1, debido a que estos son los únicos pacientes para los que se ha demostrado beneficio.

La evaluación del NSCLC positivo para ALK o para ROS1 debe realizarse por laboratorios que han demostrado competencia en la tecnología específica que se esté utilizando. La realización inapropiada del ensayo puede conllevar a resultados de la prueba no confiables.

Modificación de la Dosis.

De acuerdo con la seguridad y tolerabilidad observadas en cada persona podría requerirse la interrupción y/o reducción de la dosis. Si es necesaria la reducción de la dosis para pacientes que tomen crizotinib 250 mg vía oral dos veces al dia, la dosis deberá ser reducida como se muestra a continuación:  Primera reducción de dosis: XALKORI 200 mg vía oral dos veces al dia.  Segunda reducción de dosis: XALKORI 250 mg vía oral una vez al dia.  Suspenda permanentemente si no es tolerable la toma de XALKORI 250 mg vía oral una vez al dia.

Las recomendaciones para reducción de la dosis para toxicidades hematológicas y no hematológicas se suministran en la Tabla 1 y en la Tabla 2. Para pacientes tratados con una dosis menor a 250 mg dos veces al dia, use las recomendaciones presentes en la Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 1. Modificación de la Dosis de Crizotinib – Toxicidades Hematológicas a

Grado según CTCAE b	Posología de Crizotinib
Grado 3	Suspender hasta que se obtenga una recuperación Grado ≤2, luego reiniciar a la misma pauta posológica.

Grado 4 Suspender hasta que se obtenga una recuperación Grado ≤2, luego reiniciar a la siguiente dosis más baja c,d. a. Excepto linfopenia (a menos que estén asociadas con eventos clínicos, por ejemplo infecciones oportunistas) b. Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) c. En caso de recurrencia, suspender hasta que se obtenga una recuperación Grado ≤2 luego reiniciar a 250 mg una vez al día. En caso de una recurrencia adicional Grado 4 descontinuar permanentemente. d. Para pacientes tratados con 250 mg una vez al dia o aquellos cuya dosis fue reducida a 250 mg una vez al dia, interrumpir durante la evaluación.

Tabla 2. Modificación de la Dosis de Crizotinib – Toxicidades No Hematológicas

Grado según CTCAE a	Posología de Crizotinib
Elevación Grado 3 o 4 de la alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) Grado ≤1 de bilirrubina total	Suspender hasta obtener una recuperación Grado ≤ 1 o igual a los valores iniciales, luego reiniciar a la siguiente dosis más baja b,c
Elevación Grado 2, 3 o 4 de ALT o AST. con elevación concurrente Grado 2, 3 o 4 de bilirrubina total (sin presencia de colestasis o hemólisis)	Interrumpir de manera permanente
Enfermedad pulmonar intersticial / Neumonitis de cualquier Grado d	Interrumpir de manera permanente
Prolongación de QTc Grado 3	Suspender hasta que se obtenga recuperación Grado ≤1, luego reiniciar a la siguiente dosis más baja b,c
Prolongación de QTc Grado 4	Interrumpir de manera permanente

Bradicardia Grado 2, 3 e (Sintomática, puede ser severa e importante desde el punto de vista médico, que requiere intervención médica)	Suspender hasta recuperación a Grado ≤1 o hasta una frecuencia cardiaca de 60 ppm o superior. Evaluar medicación concomitante que se sabe que causa bradicardia, así como también medicamentos antihipertensivos Si se identifica y suspende el medicamento concomitante coadyuvante, o se ajusta su dosis, reanudar el tratamiento con la dosis previa después de la recuperación a Grado ≤1 o a una frecuencia cardíaca de 60 lpm o superior Si no se identifica el medicamento concomitante coadyuvante, o si no se suspende el tratamiento con medicamentos concomitantes coadyuvantes o se modifica la dosis, reanudar el tratamiento con la dosis reducida después de la recuperación a Grado ≤1 o a la frecuencia cardíaca de 60 lpm o superior.
Bradicardia de Grado 4 e,f (Que amenaza la vida)	Suspender de forma permanente si no se identifica el medicamento concomitante coadyuvante Si se identifica e interrumpe el medicamento concomitante coadyuvante, o si se ajusta su dosis, entonces reanudar a 250 mg una vez al día c , una vez se haya dado la recuperación a Grado ≤1 o una frecuencia cardíaca de 60 lpm o superior, con monitoreo frecuente.

Bradicardia Grado 2,
3 e
(Sintomática, puede
ser severa e
importante desde el
punto de vista
médico, que requiere
intervención médica)

Suspender hasta
recuperación a Grado ≤1 o
hasta una frecuencia cardiaca
de 60 ppm o superior.
Evaluar medicación
concomitante que se sabe
que causa bradicardia, así
como también medicamentos
antihipertensivos
Si se identifica y suspende el
medicamento concomitante
coadyuvante, o se ajusta su
dosis, reanudar el tratamiento
con la dosis previa después
de la recuperación a Grado ≤1
o a una frecuencia cardíaca
de 60 lpm o superior
Si no se identifica el
medicamento concomitante
coadyuvante, o si no se
suspende el tratamiento con
medicamentos concomitantes
coadyuvantes o se modifica la
dosis, reanudar el tratamiento
con la dosis reducida después
de la recuperación a Grado ≤1
o a la frecuencia cardíaca de
60 lpm o superior.

Bradicardia de Grado
4 e,f
(Que amenaza la
vida)

Suspender de forma
permanente si no se identifica
el medicamento concomitante
coadyuvante
Si se identifica e interrumpe el
medicamento concomitante
coadyuvante, o si se ajusta su
dosis, entonces reanudar a
250 mg una vez al día c , una
vez se haya dado la
recuperación a Grado ≤1 o
una frecuencia cardíaca de 60
lpm o superior, con monitoreo
frecuente.

3, descontinuar permanentemente. c. Para pacientes tratados con 250 mg una vez al dia o aquellos cuya dosis fue reducida a 250 mg al dia, descontinuar durante la evaluación. d. No atribuible a la progresión NSCLC, otra enfermedad pulmonar, infección o efecto de radiación. e. Frecuencia cardíaca menor de 60 pulsaciones por minuto (ppm). f. Discontinuar de manera permanente en caso de recurrencia.

Insuficiencia Hepática: Dado que Crizotinib se metaboliza extensamente en el hígado.

El tratamiento con crizotinib debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática.

Se realizó un estudio clínico en pacientes con cáncer avanzado y con distintos grados de deterioro hepático, según la clasificación del Instituto Nacional de Cancerología (NCI), que recibieron dosis múltiples de crizotinib para evaluar el efecto del deterioro hepático sobre la farmacocinética y la seguridad de crizotinib. No se recomienda un ajuste de dosis inicial para los pacientes con deterioro hepático leve (ya sea AST

Límite Superior Normal [LSN] y bilirrubina total ≤LSN o cualquier AST y bilirrubina total >LSN pero ≤1,5 x LSN), ya que la exposición sistémica a crizotinib fue comparable con aquella de los pacientes con función hepática normal que recibieron la misma dosis de crizotinib de 250 mg dos veces al día. Se recomienda que la dosis inicial de crizotinib para pacientes con deterioro hepático moderado (cualquier AST y bilirrubina total >1,5 x LSN y ≤3 x LSN) sea de 200 mg dos veces al día, ya que la exposición sistémica a crizotinib aumentó en comparación a la de los pacientes con función hepática normal que recibieron la misma dosis de 200 mg dos veces al día, pero fue comparable con aquella de los pacientes con función hepática normal que recibieron 250 mg dos veces al día. Se recomienda que la dosis inicial de crizotinib para pacientes con deterioro hepático severo (cualquier AST y bilirrubina total >3 x LSN) sea de 250 mg una vez al día, ya que no se han estudiado las dosis de crizotinib mayores a 250 mg una vez al día en pacientes con deterioro hepático severo, y pueden resultar en aumentos de la exposición sistémica a niveles supra terapéuticos de crizotinib.

Nuevas indicaciones: Crizotinib está indicado para el tratamiento del Cáncer de Pulmón de Células No Pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés o CPCNP) avanzado, metastásico ALK (+) (Quinasa del Linfoma Anaplásico).

Crizotinib es indicado para el tratamiento de NSCLC avanzado, ROS1-positivo.

Nuevas precauciones y advertencias: Hepatotoxicidad.

Se ha presentado hepatotoxicidad inducida por el medicamento con resultados fatales en menos del 0,1% de 1722 pacientes tratados con crizotinib en los ensayos clínicos.

Las elevaciones simultáneas de la ALT y/o la AST ≥3 veces el LSN y de la bilirrubina total ≥2 veces el LSN sin elevaciones importantes de la fosfatasa alcalina (<2 x LSN) se han reportado en menos del 1% de los pacientes tratados con crizotinib.

Elevaciones Grado 3 o 4 de ALT o AST se observaron en 187 (11%) y 95 (6%) pacientes, respectivamente. Diecisiete (1%) pacientes requirieron la interrupción permanente del tratamiento asociada con elevación de las transaminasas, lo que indica que estos eventos en general fueron tratables mediante modificaciones a las dosis, como se define en la Tabla 2. Las elevaciones de las transaminasas generalmente ocurrieron dentro de los primeros 2 meses de tratamiento. Las pruebas de función hepática incluidas la ALT, AST y la bilirrubina total deben controlarse cada 2 semanas durante los primeros 2 meses de tratamiento, luego una vez al mes y como clínicamente sea indicado, repitiendo con mayor frecuencia las pruebas para las elevaciones Grados 2, 3 o 4. Para los pacientes que desarrollan elevaciones de las transaminasas, ver la Sección Modificación de la Dosis.

Enfermedad Pulmonar Intersticial (Neumonitis).

Se ha asociado el tratamiento con crizotinib a enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis severa, potencialmente mortal, o mortal con una frecuencia de 26 (2%) de 1722 pacientes tratados con crizotinib. Estos casos ocurrieron generalmente dentro de los 3 meses después de iniciado el tratamiento. Se debería vigilar los síntomas pulmonares indicadores de EPI/neumonitis en los pacientes. Deberán descartarse otras causas potenciales de EPI/neumonitis.

Crizotinib debe descontinuarse permanentemente en pacientes diagnosticados con EPI/neumonitis relacionada con el tratamiento.

Neutropenia y leucopenia: En los estudios clínicos con crizotinib se ha notificado con mucha frecuencia (12%) neutropenia de grado 3 o 4. Se ha notificado con frecuencia leucopenia de grado 3 o 4. Menos del 0,5% de los pacientes sufrió neutropenia febril en los estudios clínicos con crizotinib. Deberán realizarse hemogramas completos con fórmula leucocítica según esté clínicamente indicado y repetirse las pruebas con mayor frecuencia si se observan anomalías de grado 3 o 4 o si se produce fiebre o infección.

Perforación gastrointestinal: En estudios clínicos con crizotinib se han notificado casos de perforación gastrointestinal. Ha habido notificaciones de casos de perforación gastrointestinal con desenlace mortal durante el uso decrizotinib tras su comercialización. Crizotinib debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de perforación gastrointestinal (por ejemplo, antecedentes de diverticulitis, metástasis del tracto gastrointestinal, empleo concomitante de otros medicamentos con riesgo conocido de perforación gastrointestinal). La administración de crizotinib debe suspenderse en pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal. Debe informarse a los pacientes de los primeros signos de perforación intestinal y aconsejarles que consulten rápidamente en caso de que ocurran.

Efectos renales: En los estudios clínicos con crizotinib se observó un aumento de la creatinina en sangre y una disminución del aclaramiento de creatinina en los pacientes. Se notificó insuficiencia renal e insuficiencia renal aguda en pacientes tratados con crizotinib en los ensayos clínicos y durante el periodo posterior a la comercialización. También se observaron casos con desenlace mortal, casos que requirieron hemodiálisis y casos de hiperpotasemia de grado 4. Se recomienda el seguimiento de los pacientes para evaluar su función renal al inicio y durante el tratamiento con crizotinib, prestando especial atención a aquellos que tienen factores de riesgo o antecedentes de insuficiencia renal.

Efectos sobre la visión: En todos los ensayos clínicos, la incidencia del defecto del campo visual de Grado 4 con pérdida de la visión fue del 0,2% (4/1669). La atrofia óptica y el trastorno del nervio óptico se han informado como posibles causas de pérdida de visión. En pacientes con una nueva aparición de pérdida de visión grave (mejor visión corregida menos de 20/200 en uno o ambos ojos), se debe interrumpir el tratamiento con crizotinib. Se debe llevar a cabo una evaluación oftalmológica que incluya la evaluación de la mejor agudeza visual corregida, fotografías de retina, evaluación del campo visual, tomografía de coherencia óptica (TCO) y otras evaluaciones, según proceda, para la nueva aparición de la pérdida de visión grave. No hay información suficiente para caracterizar los riesgos que conlleva la reanudación del tratamiento con crizotinib en pacientes con una pérdida de visión grave. A la hora de decidir la reanudación del tratamiento con crizotinib se debe tener en cuenta el beneficio potencial para el paciente. Se recomienda una evaluación oftalmológica si los trastornos en la visión persisten o empeoran en gravedad.

Nuevas reacciones adversas:

Efectos No deseados.

Resumen del perfil de seguridad.

Los datos descritos a continuación reflejan la exposición a crizotinib de 1669 pacientes con NSCLC avanzado, positivo para ALK que participaron en los Estudios 1007 o 1014 de Fase 3 o en los estudios de único grupo 1001 o 1005, y en 53 pacientes con NSCLC positivo para ROS1 que participaron en el estudio de único grupo 1001, para un total de 1722 pacientes (consultar Sección 5.1). Estos pacientes recibieron una dosis inicial oral de 250 mg dos veces al día continuamente. En el estudio 1014, la duración mediana del tratamiento del estudio fue de 47 semanas para pacientes en el grupo con crizotinib (N=171); la duración mediana del tratamiento fue de 23 semanas para pacientes cruzados del grupo con quimioterapia al grupo bajo tratamiento con crizotinib (N=109). En el estudio 1007, la duración mediana del tratamiento del estudio fue de 48 semanas para pacientes con crizotinib (N=172).

Para los pacientes con NSCLC positivo para ALK en los estudios 1001 (N=154) y 1005 (N=1063), la duración mediana del tratamiento fue de 57 y 45 semanas, respectivamente. Para los pacientes con NSCLC positivo para ROS1 en el estudio 1001 (N=53), la duración mediana del tratamiento fue 101 semanas.

Las reacciones adversas más serias en 1772 pacientes con NSCLC avanzado, positivo para ALK o para ROS1 fueron hepatotoxicidad, EPI/neumonitis y prolongación del intervalo QT (ver Sección 4.4). Las reacciones adversas más comunes (≥ 25%) en pacientes con NSCLC, positivo para ALK y pacientes positivos para ROS1, fueron trastornos de la visión, náuseas, diarrea, vómito, edema, estreñimiento, transaminasas elevadas, disminución del apetito, fatiga, mareo y neuropatía.

En 1772 pacientes con NSCLC positivo para ALK o positivo para ROS1 tratados con crizotinib, todos los eventos adversos por cualquier causa asociados con interrupciones o reducciones en la dosis se dieron en 763 (44%) y 259 (15%) pacientes, respectivamente. Los eventos adversos por cualquier causa asociados con la interrupción permanente del tratamiento se dieron en 302 (18%) pacientes.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas.

Efectos sobre la Visión.

En ensayos clínicos de pacientes con NSCLC avanzado positivo para ALK, los trastornos de la visión, por cualquier causa más comúnmente experimentados fueron deterioro visual, fotopsia, visión borrosa y cuerpos flotantes en el humor vítreo en 1084 (63%) de 1772 pacientes tratados con crizotinib. El 95% de estos 1084 pacientes presentaron eventos que fueron de severidad leve. La evaluación oftalmológica debe considerarse si persisten los trastornos de la visión o empeoran su severidad. Siete (0,4%) pacientes interrumpieron temporariamente el tratamiento y 2 (0,1%) pacientes tuvieron una reducción de la dosis asociada a un trastorno visual. No se produjeron interrupciones permanentes asociadas al trastorno visual en ninguno de los 1772 pacientes tratados con crizotinib.

Efectos Gastrointestinales.

Los eventos gastrointestinales por cualquier causa más comúnmente reportados fueron náuseas (57%), diarrea (54%), vómito (51%) y estreñimiento (43%). El tiempo promedio de aparición de náusea y vómito fue de 3 dias. La mayoría de los eventos fueron leves a moderados en severidad y se redujo su frecuencia después de 3 semanas de tratamiento. El tratamiento sintomático debe incluir el uso de medicamentos antieméticos. En estudios clínicos, la medicación antiemética más comúnmente utilizada fue ondansetron y proclorperazina. El tiempo mediano de inicio de la diarrea y la constipación fue de 13 y 17 días respectivamente. El tratamiento sintomático para la diarrea y el estreñimiento debe incluir el uso de medicación anti diarreica y laxante estándar, respectivamente.

Efectos Sobre el Sistema Nervioso.

La neuropatía, por cualquier causa, como se define en la Tabla 3, se presentó en 435 (25%) de 1722 pacientes tratados con crizotinib, y principalmente tuvo una severidad de Grado 1 o 2. También se informaron, con mucha frecuencia, mareos y disgeusia y principalmente tuvieron una severidad de Grado 1.

Bradicardia.

En ensayos clínicos de pacientes con NSCLC avanzado positivo para ALK o positivo para ROS1, se presentó bradicardia, por cualquier causa en 219 (13%) de 1722 pacientes tratados con crizotinib. La mayoría de los eventos tuvieron una severidad leve. Un total de 259 (16%) de 1666 pacientes con al menos 1 evaluación de signos vitales después del periodo inicial presentó pulsaciones <50 lpm. El uso de medicación concomitante asociada con bradicardia debe evaluarse cuidadosamente.

Los pacientes que desarrollan bradicardia sintomática deben manejarse según lo que se recomienda en las secciones de Modificación de la dosis y Advertencias y precauciones.

Quiste renal.

Cincuenta y dos (3%) de 1722 pacientes tratados con crizotinib presentaron quistes renales complejos por cualquier causa. No hubo reportes de análisis de orina anormales clínicamente relevantes ni de insuficiencia renal en estos casos, aunque se observó invasión quística local más allá del riñón en algunos pacientes. Debe considerarse un control periódico con imágenes y análisis de orina en pacientes que desarrollan quistes renales.

Anomalías del Laboratorio/Pruebas.

Anomalías Hematológicas de Laboratorio.

En estudios clínicos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado positivo para ALK o positivo para ROS1, se observaron cambios a disminuciones Grado 3 o 4 en leucocitos y neutrófilos en 64 (4%) y 226 (13%) pacientes, respectivamente. Los recuentos sanguíneos completos incluidos los recuentos diferenciales de glóbulos blancos deben monitorearse como clínicamente sea indicado, con pruebas repetidas con mayor frecuencia si se observan anomalías de Grado 3 o 4 o si se presenta fiebre o infección. Para pacientes que desarrollan anomalías hematológicas de laboratorio, ver Sección Modificación de la Dosis.

Anormalidades hepáticas de laboratorio.

En estudios clínicos de crizotinib en pacientes con NSCLC avanzado positivo para ALK o positivo para ROS1, se observaron cambios a aumentos de ALT, AST, y fosfatasa alcalina de Grado 3 o 4 en 187 (11%), 95 (6%) y 33 (2%) pacientes, respectivamente. Debe controlarse a los pacientes para hepatotoxicidad y manejarse según lo que se recomienda en la sección de Advertencias y precauciones.

Anormalidades en pruebas renales de laboratorio.

Nuevas interacciones: Interacción con Otros Medicamentos y Otras Formas de Interacción.

Medicamentos que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib.

La coadministración de crizotinib con inhibidores fuertes de CYP3A puede aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib (ver sección 5.2). Se debe evitar la utilización concomitante de inhibidores fuertes de CYP3A incluidos, pero no limitados a: atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina y voriconazol. El pomelo, o el jugo de pomelo, pueden también aumentar las concentraciones plasmáticas de crizotinib.

Medicamentos que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib.

La coadministración de crizotinib con inductores fuertes de CYP3A puede disminuir las concentraciones plasmáticas de crizotinib (ver sección 5.2). Deberá evitarse la utilización concurrente de inductores fuertes de CYP3A, incluidos pero no limitados a: carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina y la hierba de San Juan.

Medicamentos cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por crizotinib.

Medicamentos que prolonguen el intervalo QT El uso concomitante de crizotinib con medicamentos con efecto conocido de prolongación del intervalo QT o con medicamentos que puedan inducir Torsades de pointes (por ejemplo, agentes de clase IA [quinidina, disopiramida] o clase III [por ejemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida], metadona, cisaprida, moxifloxacino, antipsicóticos, etc.) deberá realizarse de forma cuidadosa. En el caso de combinaciones de este tipo de medicamentos se debe realizar una monitorización del intervalo QT. Se ha notificado bradicardia durante los estudios clínicos; por tanto, debido al riesgo de una bradicardia excesiva, crizotinib debe utilizarse con precaución si se administra en combinación con otros productos bradicárdicos (por ejemplo, bloqueantes de los canales del calcio no dihidropiridínicos, como verapamilo y diltiazem, betabloqueantes, clonidina, guanfacina, digoxina, mefloquina, anticolinesterasas, pilocarpina).

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales con comparador y con mayor tiempo de seguimiento, ya que lo anexado corresponde a un estudio clínico fase II, abierto.

Así mismo, el interesado debe allegar datos de la prevalencia en Colombia de cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) ALK(-) ROS-1 (+) y la disponibilidad del dispositivo para hacer el diagnostico de ROS-1 (+).

3.1.2.3 ESMYA® 5 MG COMPRIMIDOS

Expediente : 20074631 Radicado: 20181167828 Fecha: 22/08/2018 Interesado: Gedeon Richter Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 5mg de Acetato de Ulipristal

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados y graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Embarazo y lactancia. Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los miomas uterinos. Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario

Precauciones y advertencias: El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada.

Anticoncepción: no se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento.

Insuficiencia renal: no se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de acetato de ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente.

Insuficiencia hepática: no se dispone de experiencia terapéutica con el acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática. Se espera que la insuficiencia hepática altere la eliminación de acetato de ulipristal, provocando una mayor exposición al fármaco. Este hecho no se considera clínicamente relevante en las pacientes con alteración leve de la función hepática, sin embargo, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente.

Uso de otros medicamentos: no se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la cyp3a4 y acetato de ulipristal. No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la cyp3a4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir).

Pacientes asmáticas: no se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

Cambios en el endometrio: el acetato de ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio. Puede producirse un engrosamiento del endometrio.

Si el engrosamiento endometrial persiste después de los 3 meses posteriores al cese del tratamiento y tras el regreso de las menstruaciones, puede ser necesario investigar este hecho empleando la práctica clínica habitual, a fin de excluir afecciones subyacentes. En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal pueden observarse cambios en las características histológicas del endometrio, estos cambios son reversibles tras el cese del tratamiento. Dichos cambios histológicos se denominan "cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona" (paec, por sus siglas en inglés) y no deben confundirse con una hiperplasia endometrial. Se recomiendan únicamente dos períodos de tratamiento.

Ninguno de los dos períodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuarse con el tratamiento.

Patrón menstrual: debe informarse a las pacientes de que el tratamiento con acetato de ulipristal habitualmente produce una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad dentro de un plazo de 4 semanas posterior al final del tratamiento.

Fertilidad: aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, sin embargo, no se ha estudiado el nivel de fertilidad en mujeres que tomen varias dosis de acetato de ulipristal.

Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión 3
Información para prescribir versión 3

Nuevas indicaciones: El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio, durante un período de tratamiento, de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento intermitente repetido de los síntomas moderados y graves de los miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva que no son candidatas a cirugía.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. Embarazo y lactancia. Hemorragias genitales de etiología desconocida o por motivos diferentes a los miomas uterinos.Cáncer uterino, cervical, ovárico o mamario. Trastorno hepático subyacente.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso. Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada.

Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo período de tratamiento, debe realizársele una prueba de embarazo.

Anticoncepción No se recomienda el uso simultáneo de medicamentos orales que contengan progestágenos solos, de dispositivos intrauterinos liberadores de progestágenos, ni de anticonceptivos orales combinados. Aunque la mayoría de las mujeres que toman una dosis terapéutica de acetato de ulipristal desarrollan anovulación, se recomienda usar un método anticonceptivo no hormonal durante el tratamiento.

Cambios en el endometrio El acetato de ulipristal ejerce una acción farmacodinámica específica sobre el endometrio: En las pacientes tratadas con acetato de ulipristal pueden observarse cambios en las características histológicas del endometrio. Estos cambios revierten tras el cese del tratamiento. Dichos cambios histológicos se denominan “cambios endometriales asociados a moduladores del receptor de la progesterona” (PAEC, por sus siglas en inglés) y no deben confundirse con una hiperplasia endometrial.

Además, durante el tratamiento puede producirse un engrosamiento reversible del endometrio.

En caso de tratamiento intermitente repetido, se recomienda realizar un seguimiento periódico del endometrio. Dicho seguimiento incluye la realización de una ecografía anual, tras el regreso de la menstruación durante el período sin tratamiento.

Si se observa un engrosamiento del endometrio, que persista después del regreso de las menstruaciones durante los períodos sin tratamiento o tras los 3 meses posteriores al cese de los períodos de tratamiento, y/o si se observa un patrón menstrual alterado (ver sección "Patrón menstrual", a continuación), debe realizarse una investigación, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de descartar otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

En caso de hiperplasia (sin atipia), se recomienda llevar un seguimiento conforme a la práctica clínica habitual (por ejemplo, un control de seguimiento 3 meses después). Si hay hiperplasia atípica, ésta debe investigarse y tratarse conforme a la práctica clínica habitual.

Ninguno de los períodos de tratamiento debe ser superior a 3 meses de duración, puesto que se desconoce el riesgo de efectos adversos sobre el endometrio en el caso de continuarse con el tratamiento sin interrupción.

Patrón menstrual Debe informarse a las pacientes de que el tratamiento con acetato de ulipristal habitualmente producirá una notable reducción de las hemorragias menstruales (amenorrea) en el curso de los primeros 10 días de tratamiento. Si persisten hemorragias excesivas, las pacientes deben comunicárselo a su médico. En general, los ciclos menstruales vuelven a la normalidad en un plazo de 4 semanas tras cada período de tratamiento.

Si, durante el tratamiento intermitente repetido, tras reducción inicial de las hemorragias o amenorrea, aparece un patrón menstrual alterado persistente o inesperado (por ejemplo, hemorragias intermenstruales), debe investigarse el endometrio, incluyendo una biopsia endometrial, con el fin de excluir otras afecciones subyacentes (inclusive, un tumor endometrial).

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes.

Insuficiencia renal No se espera que la insuficiencia renal altere significativamente la eliminación de acetato de ulipristal. Dada la ausencia de estudios específicos, no se recomienda utilizar acetato de ulipristal en pacientes con insuficiencia renal grave a menos que se siga estrechamente la evolución de la paciente.

Daño hepático Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de daño hepático e insuficiencia hepática.

Se deben realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento. El tratamiento no se debe iniciar si las transaminasas (alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)) superan 2 x LSN (de forma aislada o en combinación con bilirrubina > 2 x LSN).

Durante el tratamiento, se deben realizar pruebas de la función hepática de forma mensual durante los 2 primeros períodos de tratamiento.

Para los períodos de tratamiento adicionales, se deben realizar pruebas de la función hepática una vez antes de cada nuevo período de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado.

Si durante el tratamiento una paciente muestra signos o síntomas compatibles con daño hepático (fatiga, astenia, náuseas, vómitos, dolor en hipocondrio derecho, anorexia, ictericia, etc.), se debe interrumpir el tratamiento y evaluar a la paciente de forma inmediata, y se deben realizar pruebas de la función hepática. Las pacientes que hayan desarrollado niveles de transaminasas (ALT o AST) > 3 veces el límite superior de la normalidad durante el tratamiento deben interrumpir el tratamiento y ser controladas de cerca.

Además, se deben realizar pruebas de la función hepática 2-4 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Sintomas de angiodema (Frecuencia no conocida): Deje de tomar Esmya y póngase en contacto con un médico si experimenta alguno de los síntomas siguientes: Hinchazón de la cara, la lengua o la garganta; dificultad para tragar; ronchas y dificultad respiratoria.

Uso de otros medicamentos No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y acetato de ulipristal.

No se recomienda el uso simultáneo de acetato de ulipristal y de inductores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, oxcarbazepina, fenitoína, fosfenitoína, fenobarbital, primidona, hipérico, efavirenz, nevirapina, uso prolongado de ritonavir).

Pacientes asmáticas No se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79,2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes. La reacción adversa más frecuente consistió en sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95,0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98,0%) y remitieron espontáneamente.

Entre las 1053 mujeres mencionadas, se ha evaluado la seguridad de los períodos de tratamiento intermitentes repetidos (cada uno de ellos limitado a 3 meses) en 551 mujeres con miomas uterinos, tratadas con 5 ó 10 mg de acetato de ulipristal en dos estudios de fase III (incluidas 446 mujeres expuestas a cuatro períodos de tratamiento intermitentes, de las que 53 fueron expuestas a ocho períodos de tratamiento intermitentes); en dichos estudios se ha demostrado que el perfil de seguridad es similar al observado con un solo período de tratamiento.

Tabla de reacciones adversas En base a los datos agrupados de cuatro estudios de Fase III en pacientes con miomas uterinos y tratadas durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Al comparar períodos de tratamiento repetidos, se observó que la tasa de reacciones adversas global era más baja en los períodos de tratamiento subsiguientes que en el primer período de tratamiento, y que cada reacción adversa era menos frecuente, o bien, que permanecía dentro de la misma categoría de frecuencia (salvo por la dispepsia, que se clasificó como poco frecuente en el período 3 de tratamiento, con arreglo a su aparición en una paciente).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Engrosamiento del endometrio En el 10-15% de las pacientes tratadas con acetato de ulipristal se observó engrosamiento del endometrio (> 16 mm, observados mediante ultrasonidos o imaginación por resonancia magnética (IRM) al final del tratamiento) finalizado el primer período de tratamiento de 3 meses de duración. En períodos de tratamiento subsiguientes, se observó engrosamiento del endometrio, pero con una frecuencia menor (4,9% y 3,5% de las pacientes finalizado el segundo y cuarto períodos de tratamiento, respectivamente). El engrosamiento del endometrio desaparece cuando se cesa el tratamiento y vuelven los ciclos menstruales.

Además, los cambios reversibles del endometrio se denominan PAEC (por sus siglas en inglés) y difieren de la hiperplasia endometrial. Si se envían especímenes de histerectomía o de biopsia endometrial para su estudio histológico, se debe advertir al patólogo de que la paciente ha tomado acetato de ulipristal.

Sofocos El 8,1% de las pacientes notificaron sofocos, pero en otros estudios este porcentaje varió. En el estudio controlado por comparador activo que se llevó a cabo, los porcentajes fueron del 24% (10,5% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con acetato de ulipristal, y del 60,4% (39,6% de sofocos moderados o graves) en las pacientes tratadas con leuprorelina. En otro estudio, controlado por placebo, el porcentaje de sofocos fue del 1,0% con acetato de ulipristal y del 0% con el placebo.

En el primer período de tratamiento de 3 meses de duración de los dos estudios clínicos prolongados de Fase III, el porcentaje de sofocos con el acetato de ulipristal fue del 5,3% y del 5,8%, respectivamente.

Hipersensibilidad al fármaco En el 0.4% de los pacientes de los estudios de fase III se notificaron síntomas de hipersensibilidad al fármaco, tales como edema generalizado, prurito, erupción, hinchazón facial o urticaria.

Cefalea El 5,8% de las pacientes notificaron cefalea leve o moderada.

Quistes ováricos Se observaron quistes ováricos funcionales durante y después del tratamiento en el 1,0% de las pacientes; en la mayoría de los casos, dichos quistes desaparecieron espontáneamente en el plazo de unas cuantas semanas.

Hemorragias uterinas Las pacientes que tienen hemorragias menstruales abundantes a causa de los miomas uterinos presentan el riesgo de sufrir hemorragias excesivas que pueden hacer necesario intervenir quirúrgicamente. Se han notificado algunos casos durante el tratamiento con acetato de ulipristal o en los 2-3 meses posteriores al cese del tratamiento con acetato de ulipristal.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos únicamente así:

Nuevas indicaciones:

El acetato de ulipristal está indicado para el tratamiento preoperatorio, durante un período de tratamiento, de los síntomas moderados y graves de miomas uterinos en mujeres adultas en edad reproductiva.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Trastorno hepático subyacente.

Advertencias y precauciones especiales de empleo: El acetato de ulipristal sólo debe prescribirse tras un diagnóstico meticuloso.

Antes de prescribir el tratamiento, se debe asegurar de que la paciente no está embarazada.

Si se sospecha que la paciente está embarazada antes del inicio de un nuevo período de tratamiento, debe realizársele una prueba de embarazo.

Además, durante el tratamiento puede producirse un engrosamiento reversible del endometrio.

El tratamiento repetido intermitente se ha estudiado con hasta un máximo de 4 períodos de tratamiento intermitentes.

Daño hepático Durante la experiencia poscomercialización se han notificado casos de daño hepático e insuficiencia hepática.

Se deben realizar pruebas de la función hepática antes de iniciar el tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si las transaminasas (alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST)) superan 2 x LSN (de forma aislada o en combinación con bilirrubina > 2 x LSN).

Durante el tratamiento, se deben realizar pruebas de la función hepática de forma mensual durante los 2 primeros períodos de tratamiento.

Para los períodos de tratamiento adicionales, se deben realizar pruebas de la función hepática una vez antes de cada nuevo período de tratamiento y cuando esté clínicamente indicado.

Además, se deben realizar pruebas de la función hepática 2-4 semanas tras la interrupción del tratamiento.

Uso de otros medicamentos

No se recomienda coadministrar inhibidores moderados (por ejemplo, eritromicina, zumo de pomelo, verapamilo) o potentes (por ejemplo, ketoconazol, ritonavir, nefazodona, itraconazol, telitromicina, claritromicina) de la CYP3A4 y acetato de ulipristal.

Pacientes asmáticas No se recomienda el uso de acetato de ulipristal en mujeres con asma grave que no esté suficientemente controlado con glucocorticoides orales.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Se ha evaluado la seguridad del acetato de ulipristal en 1053 mujeres con miomas uterinos y tratadas con 5 mg o 10 mg de acetato de ulipristal en estudios de Fase III. El hallazgo más frecuente en los estudios clínicos fue amenorrea (79,2%), que se considera una consecuencia deseable para las pacientes. La reacción adversa más frecuente consistió en sofocos. La inmensa mayoría de las reacciones adversas fueron leves o moderadas (95,0%), no hicieron necesario interrumpir el tratamiento con el medicamento (98,0%) y remitieron espontáneamente.

Tabla de reacciones adversas

En base a los datos agrupados de cuatro estudios de Fase III en pacientes con miomas uterinos y tratadas durante 3 meses, se han notificado las siguientes reacciones adversas. Las reacciones adversas enumeradas a continuación se clasifican en función de la frecuencia y de la clasificación de órganos y sistemas. Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencias. Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (1/10), frecuentes (1/100 a <1/10), poco frecuentes (1/1.000 a <1/100), raras (1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), y de frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Cefalea El 5,8% de las pacientes notificaron cefalea leve o moderada.

Adicionalmente, la Sala considera que el inserto debe ajustarse al presente concepto.

3.1.2.4 ON.SETRON-DENK 4 MG ODT

Expediente : 20084796 Radicado: 20181172729 Fecha: 27/08/2018 Interesado: Comerlat Pharmaceutical S.A.S.

Composición: Cada Comprimido Orodispersable contiene 4mg de Ondansetron

Forma farmacéutica: Comprimido

Indicaciones: Control de las náuseas y vómito provocados por las quimio y radioterapias citotóxicas.

Prevención de náuseas y vómitos postquirúrgicos.

Contraindicaciones: Está contraindicado el uso concomitante con apomorfina. Hipersensibilidad a cualquier componente de la preparación. Precauciones y advertencias: se han producido comunicaciones de reacciones de hipersensibilidad en pacientes que han exhibido hipersensibilidad a otros antagonistas selectivos del receptor 5ht3.

Cambios en el ECG como la prolongación del intervalo QT se han observado en pacientes con ondansetron, además de torsade de pointes y un ritmo cardiaco anormal.

Ondansetron prolonga el intervalo QT de manera dosis dependiente. Además, posteriormente a la comercialización se han reportado casos de torsade de pointes en pacientes utilizando ondansetron. Se debe evitar administrar ondansetron en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetron debe ser administrado con precaución a pacientes que han o pueden desarrollar prolongación del intervalo QTC,

Incluyendo pacientes con anormalidades electrolíticas, insuficiencia cardiaca congestiva, bradiarritmias o pacientes tomando otros medicamentos que lleven a una prolongación del intervalo qt o anormalidades electrolíticas.

Se debe aconsejar a los pacientes ponerse en contacto con un profesional médico de inmediato si presentan signos y síntomas de la frecuencia cardiaca o ritmo anormal.

Debe corregirse la hipokalemia e hipomagnesemia previamente a la administración de ondansetron.

Se ha descrito síndrome serotoninérgico después del uso concomitante de ondansetron y otros fármacos serotoninérgicos. Si debe administrarse tratamiento concomitante con ondansetron y otros medicamentos serotoninérgicos, se aconseja mantener al paciente bajo una apropiada observación.

Como se sabe que ondansetron aumenta el tiempo de tránsito en el intestino grueso, se debe vigilar a los pacientes que presenten signos de obstrucción intestinal subaguda después de su administración.

La formulación ondansetron contiene aspartame, por lo que debe tomarse con precaución en aquellos pacientes que padecen fenilcetonuria.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para prescribir versión 07.2017

Nueva dosificación: Náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia El potencial emetógeno de los tratamientos antineoplásicos viene determinado por las dosis y las combinaciones utilizadas en la quimioterapia y radioterapia. El régimen posológico de ondansetrón se deberá elegir en función de la gravedad de la situación emetógena.

Adultos Se recomienda administrar una dosis de 8 mg por vía oral, 1-2 horas antes del tratamiento con quimioterapia o radioterapia, seguida de 8 mg administrados por vía oral cada 12 horas durante un periodo máximo de 5 días.

Cuando se emplea quimioterapia altamente emetógena, se puede emplear una única dosis hasta un máximo de 24 mg de ondansetrón administrada por vía oral junto con 12 mg de dexametasona sódica fosfato por vía oral, una o dos horas antes de la quimioterapia.

Después de las primeras 24 horas, se puede continuar administrando ondansetrón por vía oral, 8 mg dos veces al día, durante 5 días después de un ciclo de tratamiento.

Población pediátrica (de 6 meses a 17 años de edad) Náuseas, arcadas y vómitos inducidos por quimioterapia

La dosis se puede calcular en función del área corporal o del peso corporal (ver abajo).

En comparación con la dosificación en función del área corporal, la dosificación en función del peso corporal supone unas dosis diarias totales mayores (ver sección 5.2).

No se dispone de datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón para la prevención de náuseas, arcadas y vómitos retardados o prolongados inducidos por quimioterapia. Tampoco se dispone de datos de ensayos clínicos controlados sobre el uso de ondansetrón en niños para el tratamiento de náuseas y vómitos inducidos por radioterapia.

Posología en función del área corporal:

Ondansetrón debe administrarse por vía intravenosa justo antes de la quimioterapia a una dosis inicial de 5 mg/m2. La dosis intravenosa no debe superar 8 mg.

Las dosis orales se pueden administrar 12 horas después y prolongarse durante un período de hasta 5 días (ver la Tabla 1 siguiente).

La dosis diaria total no debe superar la dosis para adultos de 32 mg.

Tabla 1: Posología según el área corporal para quimioterapia – Niños y adolescentes mayores de 6 meses a 17 años de edad

Área corporal	Día 1a, b	Días 2-6b
< 0,6 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa 12 horas después: 2 mg de ondansetrón por vía oral	Cada 12 horas: 2 mg de ondansetrón por vía oral
 0,6 m2 a ≤ 1,2 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa 12 horas después: 4 mg de ondansetrón por vía oral (equivale a 1 comprimido bucodispersable de On.setron-Denk 4 mg)	Cada 12 horas: 4 mg de ondansetrón por vía oral (equivale a 1 comprimido bucodispersable de On.setron-Denk 4 mg)

Área Día 1a, b Días 2-6b

corporal	—	—
> 1,2 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa o 8 mg por vía intravenosa 12 horas después: 8 mg de ondansetrón por vía oral	Cada 12 horas: 8 mg de ondansetrón por vía oral
b) La dosis diaria total no debe superar la dosis para adultos de 32 mg.

Posología en función del peso corporal:

En comparación con la dosificación en función del área corporal, la dosificación en función del peso corporal supone unas dosis diarias totales mayores (ver sección 5.2).

Ondansetrón debe administrarse por vía intravenosa justo antes de la quimioterapia a una dosis inicial de 0,15 mg/kg de peso corporal (PC). La dosis intravenosa no debe superar 8 mg. Según sea necesario pueden administrarse dos dosis intravenosas adicionales a intervalos de 4 horas.

Nuevas indicaciones:

Adultos On.setron-Denk 4 mg ODT:

Tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia.

On.setron-Denk 8 mg ODT:

Tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios.

Niños y adolescentes

Ondansetrón está indicado en el tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos.
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención y tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos postoperatorios. Se recomienda utilizar ondansetrón inyectable en el tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos postoperatorios.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones En base a las notificaciones de hipotensión profunda y pérdida del conocimiento cuando se administró ondansetrón junto con apomorfina hidrocloruro, el uso concomitante de ondansetrón y apomorfina está contraindicado.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro antagonista selectivo del receptor 5-HT3, como granisetrón, dolasetrón, o a alguno de los excipientes.

Adicionalmente para On.setron-Denk 4 mg ODT No se debe utilizar en niños con un área corporal inferior a 0,6 m2 o de menos de 10 kg de peso corporal.

Para la dosificación oral correcta en este grupo de pacientes se dispone de formas farmacéuticas más adecuadas de ondansetrón.

Adicionalmente para On.setron-Denk 8 mg ODT No se debe usar en niños.

Para la dosificación oral correcta en este grupo de pacientes se dispone de formas farmacéuticas más adecuadas de ondansetrón.

Advertencias y precauciones: También se han observado reacciones de hipersensibilidad en pacientes que ya las habían presentado con otros antagonistas selectivos del 5-HT3. Si aparecen trastornos respiratorios, estos se deberán tratar de forma sintomática y ser vigilados atentamente por el médico, ya que pueden ser síntomas iniciales de una reacción de hipersensibilidad.

En función de la dosis, ondansetrón prolonga el intervalo QT. Además, en pacientes que tomaron ondansetrón se han descrito casos de torsade de pointes durante el registro de notificaciones espontáneas postcomercialización. Se debe evitar el uso de ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetrón se debe utilizar con precaución en pacientes que presentan o pueden desarrollar una prolongación del tiempo QTc. En este grupo se incluyen los pacientes con trastornos electrolíticos, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que provocan una prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Antes de administrar ondansetrón se debe corregir una posible hipopotasemia o hipomagnesemia.

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir estado mental alterado (por ej. confusión, agitación, inquietud y emoción), disfunción autonómica (por ej. taquicardia, sudoración, temblores, hipertensión e hipertermia) y excitación neuromuscular (por ej. hiperreflexia, temblor). En algunos casos, el síndrome de la serotonina puede conducir a la pérdida del conocimiento, coma y a la muerte.

Los pacientes deben ser informados del riesgo de síndrome serotoninérgico, sobre todo cuando ondansetrón se utiliza con otros fármacos serotoninérgicos.

Debido a que ondansetrón ralentiza el tránsito por el intestino grueso, se debe vigilar a los pacientes que presentan signos de obstrucción intestinal subaguda tras la administración de ondansetrón.

Después de una operación de amígdalas, el tratamiento profiláctico con ondansetrón para evitar las náuseas, arcadas y los vómitos puede enmascarar hemorragias ocultas. En consecuencia, tras la administración de ondansetrón, dichos pacientes deberán ser vigilados cuidadosamente.

Población pediátrica Los niños y adolescentes que reciben de forma concomitante ondansetrón y quimioterapia hepatotóxica deberán vigilarse estrechamente con respecto a posibles trastornos de la función hepática.

Aspartamo Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina.

Sorbitol Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar/usar este medicamento.

Nuevas reacciones adversas: Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea.

Poco frecuentes: Convulsiones, trastornos del movimiento (incluidas reacciones extrapiramidales, tales como reacciones distónicas, crisis agudas oculomotoras con desviación de la vista [crisis oculógiras] y discinesias que no dejaron secuelas clínicas apreciables permanentes).

Raras: Vértigo, de manera predominante durante la administración intravenosa rápida.

Se han descrito raramente casos de síndrome serotoninérgico tras la administración concomitante de ondansetrón con otros medicamentos serotoninérgicos. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir estado mental alterado (por ej. confusión, agitación, inquietud y emoción), disfunción autonómica (por ej. taquicardia, sudoración, temblores, hipertensión e hipertermia) y excitación neuromuscular (por ej. hiperreflexia, temblor). En algunos casos, el síndrome de la serotonina puede conducir a la pérdida del conocimiento, coma y a la muerte.

Trastornos oculares Raras:

Trastornos visuales transitorios (p. ej. visión borrosa), predominantemente cuando se administraba por vía intravenosa.

Muy raras: Ceguera transitoria, predominantemente cuando se administraba por vía intravenosa.

En la mayoría de los casos notificados la ceguera remitió en un plazo de 20 minutos.

La mayoría de los pacientes habían sido tratados con quimioterapia, inclusive cisplatino. En algunos de los casos notificados de ceguera transitoria, esta fue de origen cortical.

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Arritmia, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST en el ECG, bradicardia Raras:

Prolongación del QTc (incluido torsade de pointes).

Trastornos vasculares Frecuentes:

Sensación de calor o rubor.

Poco frecuentes: Hipotensión (caída de la presión arterial)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Hipo.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes:

Estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: Aumento asintomático de los valores hepáticos.

Estas reacciones adversas se produjeron normalmente en pacientes que habían recibido quimioterapia con cisplatino.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raros: Erupción cutánea tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica

Nuevas interacciones: Medicamentos serotoninérgicos Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico (incluyendo alteración del estado mental, inestabilidad autonómica y anomalías neuromusculares) tras la administración concomitante de ondansetrón con otros medicamentos serotoninérgicos, entre los que se incluyen inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), triptanos, litio, sibutramina, fentanilo y sus análogos, dextrometorfano, tramadol, tapentadol, meperidina, metadona y pentazocina o Hierba de San Juan (Hipericum perforatum), y con fármacos que afectan al metabolismo de la serotonina (como IMAOs) y azul de metileno.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Información para prescribir versión 07.2017

Nueva dosificación:

Náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia El potencial emetógeno de los tratamientos antineoplásicos viene determinado por las dosis y las combinaciones utilizadas en la quimioterapia y radioterapia.

El régimen posológico de ondansetrón se deberá elegir en función de la gravedad de la situación emetógena.

Después de las primeras 24 horas, se puede continuar administrando ondansetrón por vía oral, 8 mg dos veces al día, durante 5 días después de un ciclo de tratamiento.

Población pediátrica (de 6 meses a 17 años de edad) Náuseas, arcadas y vómitos inducidos por quimioterapia La dosis se puede calcular en función del área corporal o del peso corporal (ver abajo).

En comparación con la dosificación en función del área corporal, la dosificación en función del peso corporal supone unas dosis diarias totales mayores (ver sección 5.2).

Posología en función del área corporal:

Ondansetrón debe administrarse por vía intravenosa justo antes de la quimioterapia a una dosis inicial de 5 mg/m2. La dosis intravenosa no debe superar 8 mg.

Las dosis orales se pueden administrar 12 horas después y prolongarse durante un período de hasta 5 días (ver la Tabla 1 siguiente).

La dosis diaria total no debe superar la dosis para adultos de 32 mg.

Tabla 1: Posología según el área corporal para quimioterapia – Niños y adolescentes mayores de 6 meses a 17 años de edad

Área corporal	Día 1a, b	Días 2-6b
< 0,6 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa 12 horas después: 2 mg de ondansetrón por vía oral	Cada 12 horas: 2 mg de ondansetrón por vía oral
 0,6 m2 a ≤ 1,2 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa 12 horas después: 4 mg de ondansetrón por vía oral (equivale a 1 comprimido bucodispersable de On.setron-Denk 4 mg)	Cada 12 horas: 4 mg de ondansetrón por vía oral (equivale a 1 comprimido bucodispersable de On.setron-Denk 4 mg)

Área corporal	Día 1a, b	Días 2-6b
> 1,2 m2	Dosis inicial: 5 mg/m2 por vía intravenosa o 8 mg por vía intravenosa 12 horas después: 8 mg de ondansetrón por vía oral	Cada 12 horas: 8 mg de ondansetrón por vía oral
b) La dosis diaria total no debe superar la dosis para adultos de 32 mg.

Posología en función del peso corporal:

En comparación con la dosificación en función del área corporal, la dosificación en función del peso corporal supone unas dosis diarias totales mayores (ver sección 5.2).

Nuevas indicaciones:

Adultos On.setron-Denk 4 mg ODT:

Tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia.

On.setron-Denk 8 mg ODT:

Tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos y radioterapia.
Prevención de náuseas y vómitos postoperatorios.

Niños y adolescentes

Ondansetrón está indicado en el tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos inducidos por citostáticos.
No se han realizado estudios sobre el uso de ondansetrón administrado por vía oral en la prevención y tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos postoperatorios. Se recomienda utilizar ondansetrón inyectable en el tratamiento de náuseas, arcadas y vómitos postoperatorios.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier otro antagonista selectivo del receptor 5-HT3, como granisetrón, dolasetrón, o a alguno de los excipientes.

Adicionalmente para On.setron-Denk 4 mg ODT No se debe utilizar en niños con un área corporal inferior a 0,6 m2 o de menos de 10 kg de peso corporal.

Para la dosificación oral correcta en este grupo de pacientes se dispone de formas farmacéuticas más adecuadas de ondansetrón.

Adicionalmente para On.setron-Denk 8 mg ODT No se debe usar en niños.

Para la dosificación oral correcta en este grupo de pacientes se dispone de formas farmacéuticas más adecuadas de ondansetrón.

Se debe evitar el uso de ondansetrón en pacientes con síndrome de QT largo congénito. Ondansetrón se debe utilizar con precaución en pacientes que presentan o pueden desarrollar una prolongación del tiempo QTc. En este grupo se incluyen los pacientes con trastornos electrolíticos, insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o pacientes que toman otros medicamentos que provocan una prolongación del intervalo QT o trastornos electrolíticos.

Antes de administrar ondansetrón se debe corregir una posible hipopotasemia o hipomagnesemia.

Se han descrito casos de síndrome serotoninérgico tras la administración concomitante de antagonista de los receptores 5-HT3 de tratamiento antiemético, incluyendo ondansetrón, con otros medicamentos serotoninérgicos (ver sección 4.5). Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir estado mental alterado (por ej. confusión, agitación, inquietud y emoción), disfunción autonómica (por ej. taquicardia, sudoración, temblores, hipertensión e hipertermia) y excitación neuromuscular (por ej. hiperreflexia, temblor). En algunos casos, el síndrome de la serotonina puede conducir a la pérdida del conocimiento, coma y a la muerte.

Para detectar la aparición de síndrome serotoninérgico, los pacientes deben ser monitorizados, especialmente con el uso concomiante de ondansetrón y otros fármacos serotoninérgicos. Si se presentan síntomas del síndrome de la serotonina, los pacientes deben dejar de utilizar ondansetrón e iniciar un tratamiento de soporte. Los pacientes deben ser informados del riesgo de síndrome serotoninérgico, sobre todo cuando ondansetrón se utiliza con otros fármacos serotoninérgicos.

Aspartamo Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina.

Sorbitol Este medicamento contiene sorbitol. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar/usar este medicamento.

Nuevas reacciones adversas: Trastornos del sistema nervioso

Muy frecuentes:

Cefalea.

Raras: Vértigo, de manera predominante durante la administración intravenosa rápida.

Trastornos oculares Raras:

Trastornos visuales transitorios (p. ej. visión borrosa), predominantemente cuando se administraba por vía intravenosa.

Muy raras: Ceguera transitoria, predominantemente cuando se administraba por vía intravenosa.

En la mayoría de los casos notificados la ceguera remitió en un plazo de 20 minutos. La mayoría de los pacientes habían sido tratados con quimioterapia, inclusive cisplatino. En algunos de los casos notificados de ceguera transitoria, esta fue de origen cortical.

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Arritmia, dolor torácico con o sin depresión del segmento ST en el ECG, bradicardia Raras:

Prolongación del QTc (incluido torsade de pointes).

Trastornos vasculares Frecuentes:

Sensación de calor o rubor.

Poco frecuentes: Hipotensión (caída de la presión arterial)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: Hipo.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes:

Estreñimiento.

Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes: Aumento asintomático de los valores hepáticos.

Estas reacciones adversas se produjeron normalmente en pacientes que habían recibido quimioterapia con cisplatino.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Muy raros: Erupción cutánea tóxica, incluyendo necrólisis epidérmica tóxica

3.1.2.5 PREZCOBIX TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente : 20104155 Radicado: 20181177185 Fecha: 31/08/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 800mg de Darunavir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Prezcobix®, una combinación de dosis fija de darunavir y cobicistat, se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección del virus de inmunodeficiencia humana (HIV) en adultos sin tratamiento antirretroviral previo y adultos con tratamiento antirretroviral previo sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (RAMS DE DRV).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a darunavir, cobicistat o cualquiera de los excipientes.

Darunavir y cobicistat son inhibidores de la isoforma de citocromo p450 3a (cyp3a).

Prezcobix® no debe administrarse en conjunto con medicamentos que sean altamente dependientes de cyp3a para su depuración y para los cuales las concentraciones plasmáticas aumentadas se asocian con eventos graves y/o que ponen en peligro la vida (índice terapéutico estrecho). Estos medicamentos incluyen alfuzosina, astemizol, cisaprida, colchicina (en pacientes con insuficiencia renal y/o hepática), dronedarona, lovastatina, midazolam oral, pimozida, alcaloides del cornezuelo de centeno (e.g., dihidroergotamina, ergotamina, ergonovina y metilergonovina), ranolazinav, sildenafilo (cuando se usa para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar), simvastatina, terfenadina, y triazolam.

La administración en conjunto de prezcobix® con inductores de cyp3a puede llevar a exposiciones más bajas de darunavir y cobicistat y a la potencial pérdida de eficacia de darunavir y posible resistencia. Los pacientes que están tomando prezcobix® no deben usar productos que contengan carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifampina o hierba de san juan.

Precauciones y advertencias: Se debe advertir a los pacientes que la terapia antirretroviral actual no cura el hiv y no se ha probado que prevenga la transmisión del hiv. Se deben continuar usando las precauciones adecuadas.

La seguridad y eficacia de prezcobix® en pacientes pediátricos no han sido establecidas. Prezcobix® no debe usarse en niños menores de 3 años de edad en vista de la toxicidad observada en ratas jóvenes con darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) hasta de 23 a 26 días de edad.

Ancianos: ya que hay disponible poca información en el uso de prezcobix® en pacientes de 65 años y mayores, se debe tener precaución con la administración de prezcobix® en pacientes ancianos, dada la mayor frecuencia de función hepática disminuida y de enfermedad concomitante u otra terapia.

Reacciones de piel severas Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir (n=3063), donde se administró darunavir en conjunto con dosis bajas de ritonavir, reacciones de piel severas, que pueden acompañarse de fiebre y/o elevaciones de las transaminasas, se han reportado en 0.4% de los pacientes. El síndrome de stevens johnson se ha reportado rara vez (< 0.1%); y durante la experiencia posterior a la comercialización necrolisis epidérmica tóxica, exantema por fármacos con eosinofilia y síntomas sistémicos (dress), y pustulosis exantemática generalizada aguda se han reportado muy rara vez (< 0.01%). Suspender prezcobix® inmediatamente si se desarrollan signos y síntomas de reacciones de piel severas. Esto puede incluir pero no está limitado a exantema severo o exantema acompañado de fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, hepatitis y/o eosinofilia.

Ocurrió exantema (de todos los grados de severidad, independientemente de la causalidad) en 10.3% de pacientes tratados con darunavir/ritonavir. El exantema fue principalmente de leve a moderado, comúnmente ocurrió dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y se resolvió con la continuación de la dosis. La tasa de suspensión debida a exantema en pacientes usando darunavir/ritonavir fue 0.5%.

El exantema ocurrió más comúnmente en sujetos que recibieron tratamiento previo con regímenes que contenían darunavir/ritonavir + raltegravir comparados con sujetos que recibieron darunavir/ritonavir sin raltegravir o raltegravir sin darunavir/ritonavir. Sin embargo, el exantema que se consideró relacionado al fármaco ocurrió a tasas similares para los tres grupos. Estos exantemas fueron de leves a moderados en severidad y no limitaron la terapia; no hubo suspensiones debidas a exantema.

En un ensayo de brazo único que investigó 800 mg de darunavir una vez al día en combinación con 150 mg de cobicistat una vez al día y otros antirretrovirales, 15.7% de los pacientes experimentaron exantema, y 2.2% suspendió el tratamiento debido a exantema. El exantema fue principalmente de leve a moderado, comúnmente ocurrió dentro de las primeras cuatro semanas de tratamiento y se resolvió con la continuación de la dosis.

Darunavir contiene una fracción de sulfonamida. Prezcobix® debe usarse con precaución en pacientes con alergia a sulfonamida conocida. En los estudios clínicos con darunavir/ritonavir, la incidencia y severidad del exantema fue similar en pacientes con o sin historia de alergia a sulfonamida.

Pacientes con condiciones coexistentes:

Insuficiencia hepática:

No existen datos de farmacocinética obtenidos con prezcobix® en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, hay datos de farmacocinética para los agentes solos del prezcobix®, darunavir y cobicistat. Prezcobix® debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Los datos demostraron que los parámetros de farmacocinética en estado estable de darunavir administrado en conjunto con ritonavir a dosis bajas en sujetos con insuficiencia leve y moderada fueron comparables con aquellos en sujetos sanos. No se observaron diferencias clínicamente relevantes en la farmacocinética de cobicistat entre sujetos con insuficiencia hepática moderada (clase b de child-pugh) y sujetos sanos. No se requiere ajuste de dosis para prezcobix® en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Hepatotoxicidad: Se ha reportado hepatitis inducida por fármaco (e.g. Hepatitis aguda, hepatitis citolítica) con darunavir/ritonavir. Durante el programa de desarrollo clínico de darunavir (n=3063), se reportó hepatitis en 0.5% de los pacientes que recibieron terapia combinada con darunavir/ritonavir. Los pacientes con disfunción hepática preexistente, incluyendo hepatitis b o c crónica activa, tienen un riesgo aumentado de anormalidades de la función hepática incluyendo eventos adversos hepáticos severos.

Se deben realizar pruebas de laboratorio adecuadas antes de iniciar la terapia con prezcobix® y los pacientes deben ser monitoreados durante el tratamiento. Se debe considerar una mayor vigilancia de ast/alt en pacientes con hepatitis crónica, cirrosis subyacentes, o en pacientes que tengan elevaciones de transaminasas previas al tratamiento, especialmente durante los primero meses del tratamiento con prezcobix®.

Ante la evidencia de disfunción hepática nueva o de empeoramiento de esta (incluyendo elevación clínicamente significativa de las enzimas hepáticas y/o síntomas como fatiga, anorexia, náusea, ictericia, orina oscura, sensibilidad hepática, hepatomegalia) en pacientes con prezcobix® debe considerarse inmediatamente la interrupción o suspensión del tratamiento.

Insuficiencia renal: Ya que la depuración renal de darunavir y cobicistat es limitada, no se espera una disminución en la depuración corporal total de darunavir y cobicistat en pacientes con insuficiencia renal. Como darunavir y cobicistat se unen fuertemente a proteínas plasmáticas, es poco probable que se eliminen de manera significativa mediante hemodiálisis o diálisis peritoneal.

Cobicistat ha demostrado disminuir la depuración de creatinina estimada debido a la inhibición de la secreción tubular de creatinina sin afectar la función renal glomerular.

Un aumento en la creatinina sérica debido al efecto inhibitorio de cobicistat generalmente no excede 0.4 mg por dl de la basal. Este efecto se debe considerar cuando prezcobix® se administra en conjunto con un fármaco que tiene recomendaciones de ajuste de dosis guiado por la depuración de creatinina estimada.

Pacientes hemofílicos: Ha habido reportes de sangrado aumentado, incluyendo hematomas de piel espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo a y b tratados con inhibidores de proteasa (pis) de hiv. En algunos pacientes se administró factor viii adicional. En más de la mitad de los casos reportados, el tratamiento con pis de hiv se continúa o reintroduce si el tratamiento fue suspendido. Se ha sugerido una relación causal, aunque el mecanismo de acción no ha sido aclarado. Por lo tanto, los pacientes hemofílicos deben de ser informados sobre la posibilidad de mayor sangrado.

Hiperglucemia: Se han reportado la nueva aparición de diabetes mellitus, hiperglucemia, o exacerbación de diabetes mellitus existente en pacientes que reciben terapia antirretroviral, incluyendo pis de hiv. En alguno de estos pacientes la hiperglucemia fue severa y en algunos casos también asociada con cetoacidosis. Muchos pacientes tuvieron condiciones médicas confusas, algunos de los cuales necesitaron terapia con agentes que han sido asociados con el desarrollo de diabetes mellitus o hiperglucemia.

Redistribución de la grasa y trastornos metabólicos: La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con una redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes infectados por hiv. Actualmente se desconocen las consecuencias a largo plazo de estos eventos. No se conoce por completo el mecanismo. Se ha planteado la hipótesis de una conexión entre la lipomatosis visceral y pis de hiv y lipoatrofia y nrtis. Se ha asociado un riesgo más alto de lipodistrofia con factores individuales tales como mayor edad, y con factores relacionados al fármaco como una duración mayor del tratamiento antirretroviral y trastornos metabólicos asociados. El examen clínico debe incluir la evaluación de signos físicos de redistribución de la grasa. Se deben considerar las mediciones de lípidos séricos y glucosa sanguínea en ayuno. Los trastornos lipídicos deben manejarse como resulte clínicamente adecuado.

Síndrome inflamatorio de reconstitución inmune: En pacientes infectados por hiv con deficiencia inmune severa al momento de la implementación de la terapia antirretroviral combinada (cart), puede surgir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales y causar condiciones clínicas graves, o agravamiento de lo síntomas. Típicamente, dichas reacciones se han observado dentro de las primeras semanas o meses del inicio de la cart. Ejemplos relevantes son retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias generalizadas y/o focalizadas, y neumonía por pneumocystis jirovecii.

Cualquier síntoma inflamatorio debe ser evaluado y se debe instituir el tratamiento cuando sea necesario.

También se ha reportado que ocurren trastornos autoinmunes tales como enfermedad de graves en un entorno de reconstitución inmune; sin embargo, el momento de aparición es más variable, y puede ocurrir muchos meses después de iniciar el tratamiento.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto Versión Junio 1, 2018
Información para prescribir Versión Junio 1, 2018

Nueva dosificación: Dosis

Poblaciones especiales

Población pediátrica (17años de edad y menores)

En pacientes adolescentes de 12 años o mayores que pesan al menos 40 kg, la dosis recomendada es una tableta una vez al día ingerida con los alimentos. No se ha establecido la dosis de Prezcobix® en pacientes pediátricos de 3 a 11 años o con un peso menor a 40 kg. Prezcobix® no debe usarse en pacientes pediátricos menores de 3 años debido a la toxicidad observada en ratas jóvenes dosificadas con darunavir (de 20 mg/kg a 1000 mg/kg) hasta el día 23 al 26 de edad.

Nuevas indicaciones: Prezcobix®, una combinación de dosis fija de darunavir y cobicistat, se indica en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección del virus de inmunodeficiencia humana (VIH) en adultos sin tratamiento antirretroviral previo y en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 40 kg) con tratamiento antirretroviral previo sin mutaciones asociadas a resistencia a darunavir (RMAs de DRV).

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con mayor casuística, dado que lo allegado corresponde a un estudio clínico con tan solo 12 pacientes y se trata de una indicación para la que existen tratamientos eficaces que no tiene baja prevalencia en el grupo etario propuesto.

3.1.2.6 IMBRUVICA® CAPSULAS 140MG

Expediente : 20078755 Radicado: 20181177183 Fecha: 31/08/2018 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada capsula dura contiene 140mg de Ibrutinib

Forma farmacéutica: Capsula dura

Indicaciones:

Linfoma de células del manto (LCM): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.

Macroglobulinemia de waldenström (mw):

Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con mw, en pacientes refractarios a rituximab.

Linfoma de zona marginal (lzm): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con lzm que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti cd20.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (CGVHD): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (CGVHD) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides.

Contraindicaciones:) Pacientes que tiene hipersensibilidad conocida (como reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su formulación.

Precauciones: los pacientes fueron excluidos de la participación en los estudios de fase 2 y 3 de este medicamento si requerían warfarina u otros antagonistas de la vitamina k. No deben administrarse warfarina u otros antagonistas de la vitamina k al mismo tiempo que este medicamento. Se deben de evitar los suplementos tales como aceite de pescado y preparaciones de vitamina e. Utilizar este medicamento en pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiban la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes con diátesis hemorrágica congénita no han sido estudiados. Mantener la vigilancia clínica periódica de los pacientes en busca da fibrilación auricular. Los pacientes que desarrollen síntomas de arritmia (p. Ej., palpitaciones, sensación de desmayo) o disnea de reciente aparición deben evaluarse, con obtención de ecg si existe indicación clínica. En caso de fibrilación auricular persistente, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con este medicamento y seguir los lineamientos para modificación de la dosis.

Advertencias:

Eventos relacionados con hemorragias Se han informado eventos hemorrágicos en pacientes tratados con imbruvica?, tanto con trombocitopenia como sin ella. Entre ellos se incluyen eventos hemorrágicos menores tales como contusiones, epistaxis y petequias, así como eventos hemorrágicos mayores, algunos mortales, tales como sangrado intestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.

Se excluyó de los estudios clínicos de fase 2 y 3 de imbruvica? A todos los pacientes que requirieran warfarina u otros antagonistas de la vitamina k. La warfarina u otros antagonistas de la vitamina k no deben administrarse en simultáneo con imbruvica?.

Deben evitarse suplementos tales como el aceite de pescado y los preparados de vitamina e. La administración de imbruvica? En pacientes que necesitan otros anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se han realizado estudios en pacientes con diátesis hemorrágica congénita.

La administración de imbruvica? Debe interrumpirse al menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, según el tipo de cirugía y el riesgo de hemorragia presente.

Leucostasis Se han informado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con imbruvica?. Un número elevado de linfocitos en circulación (> 400.000/mcl) puede aumentar el riesgo. Considere interrumpir temporalmente la administración de imbruvica?. Los pacientes deben controlarse de cerca. Brinde asistencia complementaria, incluidas hidratación y leucaféresis, según se indique.

Infecciones Se observaron infecciones (como infecciones de sepsis, bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con imbruvica?. Algunas de estas infecciones se han asociado con la hospitalización y la muerte. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (lmp) en pacientes tratados con imbruvica?. Deben monitorizarse los síntomas de los pacientes (fiebre, escalofríos, debilidad, confusión) y aplicarse medidas terapéuticas según sea necesario.

Citopenias Se informaron citopenias de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con imbruvicatm. Monitoree mensualmente los hemogramas.

Fibrilación auricular Se ha informado fibrilación auricular y aleteo auricular en pacientes tratados con imbruvica?, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, infecciones agudas y antecedentes previos de fibrilación auricular. Monitoree a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar fibrilación auricular. Se debería evaluar clínicamente y, si se indica, someter a ecg a pacientes que desarrollen síntomas arrítmicos (p. Ej. Palpitaciones, mareos) o en quienes aparezca disnea. En el caso de fibrilación auricular persistente, considere los riesgos y beneficios del tratamiento con imbruvica? Y siga las instrucciones para la modificación de la dosis.

Segundas neoplasias primarias Se han producido otras neoplasias, con mayor frecuencia cánceres cutáneos, en pacientes tratados con imbruvica?.

Síndrome de lisis tumoral Se ha informado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con imbruvica?. Los pacientes en riesgo de contraer el síndrome de lisis tumoral son los que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Monitoree a los pacientes de cerca y tome las precauciones adecuadas.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto versión Marzo 15, 2018
Información para prescribir versión Marzo 15, 2018

Nueva dosificación: Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP) y Macroglobulinemia de Waldenström (MW)

La dosis de IMBRUVICA® recomendada para la LLC/LLCP o MW es de 420 mg (es decir, 3 cápsulas de 140mg) diarios una vez al día, hasta la progresión de la enfermedad o la no tolerancia del paciente al medicamento como monoterapia, en combinación con rituximab para MW, o en combinación con bendamustina y rituximab (BR) para LLC/LLCP. Si desea más información sobre rituximab o BR, consulte la información de prescripción local correspondiente a rituximab o bendamustina.

Nuevas indicaciones: Linfoma de células del manto (LCM) Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP)

IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con LLC/LLCP.

Macroglobulinemia de Waldenström (MW) IMBRUVICA® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW.

Linfoma de zona marginal (LZM) Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con LZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD 20.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (EICHc) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica, en pacientes refractarios a corticoides.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe enviar estudios clínicos adicionales con mayor tiempo de seguimiento que permitan realizar un adecuado balance beneficio riesgo dado que los estudios presentados corresponden a uno fase II abierto con poca casuística.

3.1.2.7 LEVITRA ® ODT 10 MG

Expediente : 20027462 Radicado: 20181180720 Fecha: 05/09/2018 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada tableta dispersable contiene 10mg de Vardenafilo

Forma farmacéutica: Tableta dispersable

Indicaciones: Tratamiento de la disfunción eréctil

Contraindicaciones:

Contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. Acorde con los efectos de la inhibición de la PDE en la vía del óxido nítrico /gmpc, los inhibidores de la pde5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Levitra está contraindicado en los pacientes tratados concomitantemente con nitratos o donantes de óxido nítrico. El uso concomitante de levitra con riociguat, un estimulador del guanilato ciclasa soluble (SGC) está contraindicado. Levitra comprimidos orodispersables 10 mg están contraindicados en pacientes que reciben inhibidores moderados o muy potentes del cyp3a4 como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir o indinavir.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones
Inserto Versión 17
Información para prescribir Versión 17

Nueva dosificación:

Posología y método de administración Método de administración

Vía oral.

Levitra comprimido orodispersable 10 mg debe colocarse en la lengua hasta que se disuelva. Debe tomarse sin líquido.

Debe tomarse inmediatamente después de haberlo sacado del blíster.

Levitra comprimidos orodispersables 10 mg pueden tomarse en ayuno o después de comer.

Pauta posológica La dosis inicial recomendada un comprimido orodispersable de Levitra 10 mg tomado cuando se necesite, aproximadamente 25 a 60 minutos antes de la actividad sexual.

La dosis máxima diaria recomendada es un comprimido orodispersable de Levitra 10 mg. La frecuencia posológica recomendada máxima es una vez al día.

En los estudios clínicos se ha demostrado que Levitra resulta eficaz incluso si se toma 4 ó 5 horas antes de la actividad sexual.

Se requiere la estimulación sexual para una respuesta natural al tratamiento

Información adicional sobre poblaciones especiales Pacientes pediátricos Levitra no está indicado en niños.

Pacientes geriátricos No se requiere un ajuste de la dosis en pacientes ancianos.

Pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve A de Child-Pugh.

Los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, B de Child-Pugh o C de Child-Pugh, no deben usar Levitra comprimidos orodispersables 10 mg.

Pacientes con insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal leve, CrCl entre >50 y 80 mL/min, moderada, CrCl entre > 30 y 50 mL/min, o grave, CrCl < 30 mL/min, no requieren algún ajuste en la dosis.

La farmacocinética de vardenafil no ha sido estudiada en los pacientes que requieren diálisis.

Otras poblaciones especiales Pacientes con uso concomitante de inhibidores potentes del CYP 3A4 Levitra 10 mg ODT está contraindicado en pacientes que reciben inhibidores moderados o potentes del CYP3A4.

Pacientes con uso concomitante de alfabloqueantes De acuerdo con los efectos vasodilatadores de alfabloqueantes y vardenafil, el uso concomitante de Levitra y alfabloqueantes puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes. El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento alfabloqueante. En estos pacientes estables con el tratamiento alfabloqueante, el tratamiento se iniciará con la dosis más baja recomendada, con Levitra comprimido recubierto.

Los pacientes tratados con alfabloqueantes no deben usar Levitra comprimidos orodispersables 10 mg como dosis inicial.

Levitra puede administrarse en cualquier momento con alfuzosina o tamsulosina. Con otros alfabloqueantes deberá considerarse un intervalo de tiempo adecuado entre las administraciones cuando se prescriba Levitra concomitantemente.

En estos pacientes que ya están tomando una dosis óptima de vardenafil, el tratamiento alfabloqueante se iniciará con la dosis más baja. El incremento escalonado de la dosis del alfabloqueante puede verse asociado a un descenso adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la fosfodiesterasa (PDE5), incluyendo vardenafil.

Nuevas indicaciones: Tratamiento de la disfunción eréctil (Incapacidad para alcanzar o mantener la erección del pene el tiempo suficiente para una actividad sexual satisfactoria).

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones Contraindicados en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

De acuerdo con los efectos de la inhibición de la PDE en la vía del óxido nítrico /GMPc, los inhibidores de la PDE5 pueden potenciar los efectos hipotensores de los nitratos. Levitra está contraindicado en los pacientes tratados concomitantemente con nitratos o donantes de óxido nítrico.

El uso concomitante de Levitra con riociguat, un estimulador de la guanilato ciclasa soluble (sGC) está contraindicado.

Levitra comprimidos orodispersables 10 mg están contraindicados en pacientes que reciben inhibidores moderados o muy potentes del CYP3A4 como ketoconazol, itraconazol, eritromicina, claritromicina, ritonavir o indinavir.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Antes de iniciar cualquier tratamiento de la disfunción eréctil, el médico deberá considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, ya que existe un cierto grado de riesgo cardiaco asociado a la actividad sexual. El vardenafil tiene propiedades vasodilatadoras que podrían ocasionar reducciones leves y transitorias de la presión arterial. Los pacientes con obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo, p. ej. estenosis aórtica y estenosis subaórtica hipertrófica idiopática, pueden ser sensibles a la acción de los vasodilatadores, incluidos los inhibidores de la PDE5.

En general, no deberían utilizar fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil los varones en los que su estado cardiovascular subyacente haga desaconsejable la actividad sexual.

Un estudio de farmacovigilancia, evaluando el efecto de la combinación de vardenafil con otro fármaco de efecto comparable en el QT, demostró un efecto aditivo en el QT en comparación con cada fármaco por separado. Estas observaciones deben considerarse en las decisiones clínicas cuando se prescriba Levitra a pacientes con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT o a pacientes que toman medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT. Los pacientes que toman medicamentos antiarrítmicos de la clase IA, p. ej. quinidina, procainamida, o de la clase III, p. ej. amiodarona, sotalol o los que tienen prolongación congénita del QT deben evitar tomar Levitra.

Los fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil han de emplearse generalmente con precaución en pacientes con deformación anatómica del pene, como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie, o en pacientes con afecciones que puedan predisponerles a priapismo, como anemia de células falciformes, mieloma múltiple o leucemia.

La seguridad y la eficacia de las asociaciones de Levitra con otros tratamientos de la disfunción eréctil no se han estudiado. Por tanto, no se recomienda el uso de tales asociaciones.

La seguridad de Levitra no ha sido estudiada en los siguientes subgrupos de pacientes y, por lo tanto, su uso no está recomendado: insuficiencia hepática severa, nefropatía terminal que requiera diálisis, hipotensión, presión arterial sistólica en reposo < 90 mmHg, historia reciente de accidente cerebrovascular o infarto de miocardio, en los últimos 6 meses, angina inestable y trastornos retinianos degenerativos hereditarios conocidos, como retinitis pigmentaria.

La seguridad de Levitra comprimidos orodispersables 10 mg no ha sido estudiada en los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave, B de Child-Pugh o C de Child- Pugh, por tanto, el uso de Levitra comprimidos orodispersables 10 mg no está recomendado en estos pacientes.

Se han reportado pérdida transitoria de la visión y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION) en relación con la toma de inhibidores de la PDE5, incluido Levitra.

Un estudio de observacional cruzado de casos evaluó el riesgo de NAION cuando el uso de inhibidores de la PDE5, como una clase, ocurrió inmediatamente antes de la aparición de NAION (dentro de 5 vidas medias), en comparación con el uso de inhibidores de la PDE5 en un periodo de tiempo previo. Los resultados sugieren un aumento aproximado de 2 veces en el riesgo de NAION, con una estimación de riesgo de 2.15 (IC del 95% 1.06, 4.34). Un estudio similar reportó un resultado consistente, con una estimación de riesgo de 2.27 (IC del 95% 0.99, 5.20).

Ni los escasos informes de farmacovigilancia, ni la asociación del uso de inhibidores de la PDE5 con NAION en los estudios observacionales, confirman una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y NAION

Debe aconsejarse al paciente que, en caso de pérdida repentina de la visión, deje de tomar Levitra y consulte de inmediato a un médico.

El uso concomitante de Levitra comprimidos orodispersables y alfabloqueantes puede ocasionar hipotensión sintomática en algunos pacientes. Los pacientes tratados con alfabloqueantes no deben usar Levitra comprimidos orodispersables 10 mg para iniciar el tratamiento. El tratamiento concomitante sólo se iniciará si el paciente se encuentra estable con el tratamiento alfabloqueante. En estos pacientes estables con el tratamiento alfabloqueante, el tratamiento se iniciará con la dosis más baja recomendada con Levitra comprimidos recubiertos.

En estos pacientes que ya están tomando una dosis óptima de Levitra, el tratamiento alfabloqueante se iniciará con la dosis más baja recomendada. El incremento escalonado de la dosis del alfabloqueante puede verse asociado a un descenso adicional de la presión arterial en los pacientes que toman un inhibidor de la PDE5, incluyendo vardenafil.

Vardenafil no se ha administrado a pacientes con trastornos hemorrágicos o úlcera péptica activa significativa. Por tanto, vardenafil sólo deberá administrarse a estos pacientes después de una cuidadosa evaluación del beneficio/riesgo.

Levitra solo o en combinación con ácido acetilsalicílico no tiene efecto en el tiempo de sangrado en el ser humano.

La combinación de heparina y vardenafil no tuvo algún efecto en el tiempo de sangrado de las ratas, aunque no se ha estudiado esta interacción en seres humanos.

Levitra comprimidos orodispersables 10 mg contienen 1.8 mg de aspartamo, una fuente de fenilalanina que puede ser nociva para las personas con fenilcetonuria.

Levitra comprimidos orodispersables 10 mg contienen 7.96 mg de sorbitol. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deben tomar Levitra comprimidos orodispersables 10 mg.

Nuevas reacciones adversas: Reacciones adversas

Resumen del perfil de seguridad

Lista tabulada de reacciones adversas La frecuencia de las RAM informadas con Levitra se resume en la tabla de abajo. Con cada agrupamiento de frecuencia, las reacciones adversas fueron presentadas en orden de gravedad decreciente. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100), raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000), muy raras (< 1/10,000).

Las RA identificadas solamente durante la vigilancia posterior a la comercialización y para los cuales no se pudo estimar una frecuencia se enumeran bajo “No se sabe”.

Tabla 1: Reacciones farmacológicas adversas reportadas en pacientes de todos los estudios clínicos del mundo que se reportan como relacionados con el fármaco en ≥ 0,1% de los pacientes o infrecuentes y considerados graves en su naturaleza <término esencial de acuerdo con la lista de términos esenciales BSP GPV>.

Clase de órgano o sistema (MedDRA) Muy frecuente Frecuente Poco frecuente Raro Infecciones e infestaciones conjuntivitis Trastornos del sistema inmunológico angioedema y edema alérgicos reacción alérgica Trastornos psiquiátricos trastorno del sueño Trastornos del sistema nervioso cefalea mareos parestesia y disestesia somnolencia síncope amnesia convulsiones Trastornos oculares incl. pruebas relacionadas alteración de la visión hiperemia ocular distorsiones visuales de los colores dolor ocular y molestias oculares fotofobia aumento de la presión intraocular Trastornos del oído y del laberinto acúfenos vértigo Trastornos cardiacos incl. pruebas relacionadas palpitaciones taquicardia angina de pecho infarto de miocardio taquiarritmias ventriculares Trastornos vasculares incl. pruebas relacionadas vasodilatación hipotensión Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos congestión nasal disnea congestión sinusal

Trastornos gastrointestinales incl. pruebas relacionadas dispepsia náusea dolor gastrointestinal y abdominal sequedad de boca diarrea enfermedad por reflujo gastroesofágico gastritis vómitos Trastorno del sistema hepatobiliar aumento de las transaminasas Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo eritema erupción cutánea Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo incl. pruebas relacionadas dolor de espalda aumento de la creatinfosfoquinasa (cpk) aumento del tono muscular y calambres mialgia

Trastornos del aparato reproductor y de la mama aumento de las erecciones priapismo Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración sensación de malestar dolor torácico

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Se ha reportado infarto de miocardio (IM) asociado en el tiempo con el empleo de vardenafil y la actividad sexual, pero no ha sido posible determinar si el IM está relacionado directamente con el vardenafil o con la actividad sexual, con la enfermedad cardiovascular subyacente del paciente o con una combinación de estos factores.

Después de la comercialización y en raras ocasiones se ha descrito neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica, una causa de disminución de la visión e incluso pérdida permanente de la visión, en asociación temporal con el uso de inhibidores de la PDE5, incluyendo Levitra. La mayoría de estos pacientes, pero no todos, tenía factores de riesgo anatómico o vascular subyacentes para el desarrollo de NAION, incluyendo: una relación excavación/papila baja, “disco aglomerado”, una edad superior a 50 años, diabetes, hipertensión, enfermedad arterial coronaria, hiperlipidemia y tabaquismo. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de los inhibidores de la PDE5, con los factores de riesgo vascular subyacente o defectos anatómicos del paciente, con una combinación de estos factores o con otros factores.

Dos estudios observacionales cruzados de casos evaluaron el riesgo de NAION después del uso de inhibidores de la PDE5, como una clase. Los resultados sugieren un aumento aproximado de 2 veces en el riesgo de NAION. Sin embargo, no se ha confirmado una relación causal entre el uso de inhibidores de la PDE5 y NAION.

Después de la comercialización se han descrito casos aislados de trastornos visuales incluyendo pérdida de la visión, temporal o permanente, en asociación temporal con el empleo de inhibidores de la PDE5, incluido Levitra. No es posible determinar si estos casos están relacionados directamente con el empleo de inhibidores de la PDE5, con los factores de riesgo vascular subyacente del paciente o con otros factores.

Se ha reportado pérdida de la audición o sordera súbita en un número pequeño de casos de estudios clínicos y de posteriores a la comercialización con el uso de todos los tipos de inhibidores de la PDE5, incluyendo Levitra. No es posible determinar si estos eventos reportados están relacionados directamente con el uso de Levitra, con los factores de riesgo subyacente para la hipoacusia, a una combinación de estos factores o a otros factores.

Nuevas interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Nitratos, donantes de óxido nítrico

No se observó potenciación del efecto hipotensor de 0.4 mg de nitroglicerina sublingual cuando se administraron Levitra comprimidos recubiertos 10 mg a intervalos variables de tiempo, que oscilaron entre 24 h hasta 1 h, antes de la administración de nitroglicerina en un estudio con 18 sujetos masculinos sanos.

El efecto hipotensor de 0.4 mg de nitratos sublinguales, tomados 1 y 4 horas después de la administración de vardenafil, fue potenciado por una dosis de Levitra comprimidos recubiertos 20 mg en sujetos sanos de mediana edad. Estos efectos no se observaron cuando la dosis de 20 mg de vardenafil se administró 24 horas antes de la nitroglicerina.

No obstante, no existe información sobre los posibles efectos hipotensores de vardenafil cuando se administra a pacientes en combinación con nitratos y, por tanto, el empleo concomitante está contraindicado.

Inhibidores del CYP Vardenafil es metabolizado predominantemente por las enzimas hepáticas a través del citocromo P450 (CYP) isoforma 3A4, con cierta contribución de las isoformas CYP3A5 y CYP2C. Por lo tanto, los inhibidores de estas enzimas pueden reducir la depuración de vardenafil.

Cimetidina, 400 mg dos veces al día, un inhibidor inespecífico del citocromo P450, no tuvo efecto sobre el ABC y Cmáx de vardenafil cuando se coadministró con Levitra comprimidos recubiertos 20 mg a voluntarios sanos.

Eritromicina, 500 mg tres veces al día, un inhibidor de CYP3A4, causó un aumento equivalente a 4 veces, 300%, en el ABC de vardenafil y 3 veces, 200% de aumento en la Cmáx cuando se coadministró con Levitra comprimidos recubiertos 5 mg a voluntarios sanos.

Ketoconazol, 200 mg, un inhibidor potente del CYP3A4, causó un aumento de 10 veces, 900% en el ABC de vardenafil y un aumento de 4 veces, 300% de aumento en la Cmáx cuando se coadministró con Levitra comprimidos recubiertos 5 mg a voluntarios sanos.

Indinavir, 800 mg tres veces al día, un inhibidor de la proteasa del VIH, causó un aumento de 16 veces, 1500% en el ABC de vardenafil y un aumento de 7 veces, 600% en la Cmáx cuando se coadministró con Levitra comprimidos recubiertos 10 mg. Veinticuatro horas después de la coadministración, los niveles plasmáticos de vardenafil fueron aproximadamente 4% del nivel plasmático máximo de vardenafil, la Cmáx.

Ritonavir, 600 mg dos veces al día, un inhibidor de la proteasa del VIH e inhibidor muy potente del CYP3A4, que también inhibe al CYP2C9, causó un aumento de 49 veces en la AUC0-24 de vardenafil y un aumento de 13 veces en la Cmáx cuando se coadministró con Levitra comprimidos recubiertos 5 mg. Ritonavir prolongó significativamente la vida media de vardenafil a 25.7 horas.

El uso de Levitra comprimidos orodispersables en combinación con eritromicina, ketoconazol, itraconozol, claritromicina, indinavir o ritonavir está contraindicado.

Se reportó hipotensión, en algunos casos sintomáticos, en un número significativo de sujetos después de la coadministración de Levitra comprimidos recubiertos a voluntarios sanos normotensos ajustados en forma forzada, a lo largo de un período de 14 días o menos, a dosis altas de los alfabloqueantes tamsulosina o terazosina.

Cuando se administraron comprimidos recubiertos de Levitra en dosis de 5, 10 ó 20 mg, en el marco de un tratamiento estable con tamsulosina, no hubo algún descenso adicional máximo medio, clínicamente significativo, de la presión arterial. Cuando se administraron simultáneamente Levitra comprimidos recubiertos 5 mg con 0.4 mg de tamsulosina, 2 de 21 pacientes presentaron una presión arterial sistólica < 85 mmHg en bipedestación. Cuando se administraron Levitra comprimidos recubiertos 5 mg 6 horas después de la administración de tamsulosina, 2 de 21 pacientes experimentaron una presión arterial sistólica < 85 mmHg en bipedestación.

Entre sujetos tratados con terazosina, se observó más frecuentemente hipotensión, presión arterial sistólica en bipedestación < 85 mmHg, cuando se administraron vardenafil y terazosina para lograr una Cmáx simultáneamente que cuando las dosis fueron administradas a Cmáx separadas por 6 horas. Como estos estudios fueron realizados con voluntarios sanos, tras el ajuste forzado del alfabloqueante a dosis altas, estos estudios pueden tener una relevancia clínica limitada.

Se realizaron tres estudios de interacción con Levitra comprimidos recubiertos en pacientes con hiperplasia prostática benigna (BPH) sobre el tratamiento alfabloqueante estable con alfuzosina, tamsulosina o terazosina.

Se administró Levitra comprimidos recubiertos, 5 mg ó 10 mg, cuatro horas después de administrar alfuzosina. Se eligió el intervalo de dosificación de cuatro horas para lograr el mayor potencial de interacción. No se observó una reducción media máxima adicional clínicamente relevante en la presión arterial en el intervalo de 10 horas tras la dosificación con vardenafil 4 horas después de alfuzosina. Dos pacientes, uno al que se administró Levitra comprimidos recubiertos 5 mg, y el otro con Levitra comprimidos recubiertos 10 mg, sufrieron reducciones con respecto al valor inicial en la presión arterial sistólica > 30 mmHg en bipedestación. No se observaron casos de presión arterial sistólica < 85 mmHg en bipedestación durante este estudio. Cuatro pacientes, uno de los cuales recibió placebo, dos que recibieron Levitra comprimidos recubiertos 5 mg y uno que recibió Levitra comprimidos recubiertos 10 mg, reportaron mareos. En función de estos resultados, no se requiere un intervalo de tiempo entre la administración de alfuzosina y Levitra.

En un estudio posterior en pacientes con BPH, cuando se administraron simultáneamente Levitra comprimidos recubiertos 10 y 20 mg con 0.4 mg o 0.8 mg de tamsulosina, no se observaron casos de presión arterial sistólica < 85 mmHg en bipedestación. En función de estos resultados, no se requiere un intervalo de tiempo entre la administración de tamsulosina y Levitra.

Cuando se administraron simultáneamente Levitra comprimidos recubiertos 5 mg con 5 mg ó 10 mg de terazosina, 1 de 21 pacientes presentó hipotensión postural sintomática. No se observó hipotensión cuando se administró vardenafil 6 horas después de administrada la terazosina. Esto se debe considerar cuando se decide sobre el tiempo de separación de la administración entre Levitra y terazosina. No hubo casos de síncope en este estudio ni en los anteriores con alfuzosina o terazosina.

El tratamiento concomitante sólo debe iniciarse si el paciente se mantiene estable con un tratamiento alfabloqueante. En estos pacientes estables con el tratamiento alfabloqueante, el tratamiento con Levitra se iniciará con la dosis más baja recomendada. Los pacientes tratados con alfabloqueantes no deben usar Levitra comprimidos orodispersables 10 mg para iniciar el tratamiento. Levitra puede administrarse en cualquier momento con alfuzosina o tamsulosina. Con terazosina y otros alfabloqueantes deberá considerarse un intervalo de tiempo adecuado entre las administraciones cuando se prescriba Levitra concomitantemente. (ver la sección 4.4 “Advertencias especiales y precauciones de empleo”).

En los pacientes que ya están tomando una dosis optimizada de Levitra, debe iniciarse el tratamiento alfabloqueante a la dosis inferior. El aumento gradual en la dosis de alfabloqueante puede asociarse con mayor reducción de la presión arterial en pacientes que toman un inhibidor de la PDE5, incluido vardenafil.

Riociguat Los modelos animales mostraron un efecto aditivo que reduce la presión arterial sistémica cuando se combinó sildenafil o vardenafil con riociguat. El aumento de la dosis de sildenafil o vardenafil generó una disminución mayor a la proporcional de la presión arterial sistémica en algunos casos.

En un estudio exploratorio, la administración de dosis únicas de riociguat a pacientes con hipertensión arterial pulmonar (HAP) que recibían sildenafil generó efectos hemodinámicos acumulativos. Se observó un índice mayor de discontinuación, principalmente debido a la hipotensión, en pacientes con HAP que se trataron con una combinación de sildenafil y riociguat, en comparación con los pacientes que se trataron solo con sildenafil.

Está contraindicado el uso concomitante de Levitra con riociguat, un estimulador del sGC.

Otros Se demostró ausencia de interacción farmacocinética cuando se coadministró Levitra comprimidos recubiertos 20 mg a pacientes que recibían 0.375 mg de digoxina en estado de equilibrio, en días alternos durante 14 días. No hay indicios de que la farmacocinética de vardenafil fuera alterada por la coadministración de digoxina.

Las dosis únicas de un antiácido, hidróxido de magnesio/hidróxido de aluminio no afectaron al ABC ni a la concentración máxima (Cmáx) de vardenafil.

La biodisponibilidad de Levitra comprimido recubierto 20 mg no fue afectada por la coadministración de 150 mg del antagonista H2 ranitidina 2 veces al día.

Levitra comprimidos recubiertos 10 mg y 20 mg no influyeron en el tiempo de sangrado cuando se tomaron solos o en combinación con una dosis baja de ácido acetilsalicílico (2 comprimidos de 81 mg).

Levitra comprimidos recubiertos 20 mg no potenciaron los efectos hipotensores del alcohol, 0.5 g/kg de peso corporal. La farmacocinética de vardenafil no se alteró.

Las investigaciones farmacocinéticas poblacionales de los datos de fase III no han revelado efectos significativos del ácido acetilsalicílico, los inhibidores de la ECA, betabloqueantes, inhibidores débiles del CYP3A4, diuréticos y antidiabéticos, sulfonilureas y metformina, en la farmacocinética de vardenafil.

Cuando se coadministraron Levitra comprimidos recubiertos 20 mg con 3.5 mg de glibenclamida, Glyburida, la biodisponibilidad relativa de glibenclamida no se afectó.

No hubo evidencia de que se hubiera alterado la farmacocinética de vardenafil por la coadministración de glibenclamida.

No se demostró interacción farmacológica, p. ej. tiempo de protrombina y factor de coagulación II, VII y X, cuando se coadministraron 25 mg de warfarina con Levitra comprimidos recubiertos 20 mg. La farmacocinética de vardenafil no se afectó por la coadministración de warfarina.

No se mostró interacción farmacodinámica ni farmacocinética relevante cuando se coadministró Levitra comprimidos recubiertos 20 mg con 30 mg ó 60 mg de nifedipina.

En comparación con el placebo, Levitra comprimidos recubiertos produjeron reducciones medias adicionales de la presión arterial de 5.9 mmHg y 5.2 mmHg en las presiones sistólica y diastólica supinas, respectivamente