COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 11 DE 2018 SESIÓN EXTRAORDINARIA 22 DE AGOSTO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

TEMAS A TRATAR

3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.2.2. MOLÉCULAS COMPETIDORAS 3.2.3 RENOVACIONES 3.2.6. NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión extraordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro
Jesualdo Fuentes González
Manuel José Martínez fuentes
Mario Francisco Guerrero Pabón
Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Jose Gilberto Orozco Díaz
Kervis Asid Rodriguez Villanueva
Kenny Cristian Díaz Bayona
Claudia Yaneth Niño Cordero
Angélica Ginneth Fula Arguello
Johanna Andrea Garcia Cortes
Laura Angélica Pineda Velandia
Rosana Ramirez Pedreros
Mayra Alejandra Gómez Leal
Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

3.2.1. MOLÉCULAS NUEVAS

3.2.1.1. OCREVUS ®

Expediente: 20115374 Radicado: 20181117203 Fecha: 13/06/2018 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GmbH

Composición: Cada mL contiene 30 mg de Ocrelizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Ocrevus está indicado para el tratamiento de pacientes con formas recidivantes de esclerosis múltiple (EMR) para suprimir las recaídas y la progresión de la enfermedad (actividad de la enfermedad clínica y subclínica).

Ocrevus está indicado para el tratamiento de pacientes con esclerosis múltiple progresiva primaria (EMPP) para retrasar la progresión de la enfermedad y reducir el deterioro de la velocidad de marcha.

Contraindicaciones: Ocrevus está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al ocrelizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Reacciones relacionadas con la infusión (RRI)

Ocrevus se asocia a RRI, que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y de otros mediadores químicos.

Los síntomas de una RRI pueden presentarse en cualquier infusión, pero se han registrado más frecuentemente durante la primera. Las RRI pueden producirse en un plazo de 24 horas desde la infusión. Estas reacciones pueden manifestarse por prurito, exantema, urticaria, eritema, irritación de garganta, dolor bucofaríngeo, disnea, edema faríngeo o laríngeo, sofocos, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, mareos, náuseas y taquicardia (v. 2.6 Reacciones adversas). Se debe observar a los pacientes tratados con OCREVUS durante al menos 1 hora después de finalizar la infusión para detectar cualquier signo o síntoma de una RRI [3, 4, 5]. Los médicos deben advertir a los pacientes de que las RRI pueden producirse en un plazo de 24 horas desde la infusión.

También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad (reacciones alérgicas agudas al fármaco). Las RRI pueden ser clínicamente indistinguibles de las reacciones de hipersensibilidad agudas (mediadas por IgE) de tipo 1.

Para obtener información sobre la premedicación para reducir la frecuencia y la gravedad de las RRI.

Manejo de las reacciones relacionadas con la infusión En lo que respecta a los pacientes que sufran síntomas de RRI potencialmente mortales, graves o de leves a moderadas.

Si el paciente sufre síntomas pulmonares graves (por ejemplo: broncoespasmo, crisis asmática), se interrumpirá la infusión inmediata y permanentemente. Después de administrar tratamiento sintomático, se debe vigilar al paciente hasta que se hayan resuelto los síntomas pulmonares, ya que se puede producir un empeoramiento después de la mejoría inicial de los síntomas clínicos.

Durante las infusiones de Ocrevus puede producirse hipotensión arterial como síntoma de una reacción relacionada con la infusión. En consecuencia, se planteará la suspensión de la medicación antihipertensora en las 12 horas anteriores a la infusión y durante cada infusión de Ocrevus. No se ha estudiado a pacientes con antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva (clases III y IV de la escala de la New York Heart Association).

Reacciones de hipersensibilidad No se han notificado reacciones de hipersensibilidad con Ocrevus en los ensayos clínicos comparativos [6].

En infusiones posteriores, si aparecen síntomas más graves que los anteriores o surgen nuevos síntomas graves, se debe considerar cuanto antes una posible reacción de hipersensibilidad. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante una infusión, se detendrá la infusión inmediata y permanentemente. Los pacientes con hipersensibilidad conocida al ocrelizumab mediada por IgE no deben ser tratados.

Infecciones En pacientes con una infección activa se debe retrasar la administración de Ocrevus hasta que se haya resuelto la infección.

Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de LEMP. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas iniciales de LEMP —que pueden incluir cualquier signo o síntoma neurológico de nueva aparición, o el empeoramiento de los ya existentes—, dado que pueden ser similares a los de una recaída de la esclerosis múltiple.

Se considerará la evaluación de la LEMP, que incluye la resonancia magnética nuclear (RMN), preferiblemente con contraste (en comparación con la RMN previa al tratamiento), la realización de análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para confirmar la presencia de ADN del virus JC y evaluaciones neurológicas repetidas.

Se suspenderá la administración de Ocrevus si se sospecha una LEMP; de confirmarse, se retirará definitivamente el tratamiento.

Reactivación de la hepatitis B No se notificaron casos de reactivación del virus de la hepatitis B (VHB) en pacientes con esclerosis múltiple tratados con Ocrevus. En pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 se han notificado casos de reactivación del VHB, que en ocasiones provocó una hepatitis fulminante, insuficiencia hepática y la muerte.

Antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus se deben realizar pruebas de detección del VHB a todos los pacientes, según las pautas locales. No se debe tratar con

Ocrevus a los pacientes con infección activa por el VHB (es decir, una infección activa confirmada por los resultados positivos en las pruebas de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] y de los anticuerpos anti-HB. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas (es decir, negativos para el HBsAg [HBsAg-] y positivos para el anticuerpo contra el antígeno nuclear del VHB [HBcAb+]); los portadores del VHB [HBsAg+]) deben consultar a expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento, y se los debe controlar y tratar conforme a las pautas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Tratamiento con inmunodepresores antes, durante y después del tratamiento con Ocrevus.

Se debe actuar con cautela al prescribir Ocrevus, teniendo en cuenta la farmacodinámica de otros fármacos modificadores de la esclerosis múltiple. No se ha estudiado el uso de Ocrevus en combinación con otros fármacos modificadores de la esclerosis múltiple.

Vacunaciones No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas con virus vivos o atenuados después del tratamiento con Ocrevus; no se recomienda administrar vacunas de microorganismos vivos o atenuados durante el tratamiento ni hasta constatar la repleción de los linfocitos B.

Después del tratamiento con Ocrevus durante 2 años, las proporciones de pacientes con títulos positivos de anticuerpos contra S. pneumoniae, el virus de la parotiditis, de la rubéola y la varicela fueron generalmente similares a las proporciones iniciales.

No se dispone de datos sobre el efecto de la vacunación en pacientes que reciben OCREVUS. Los médicos deben revisar el estado de vacunación de los pacientes antes de considerarlos para el tratamiento con Ocrevus. En el caso de los pacientes que necesiten alguna vacunación, es preciso que hayan acabado las vacunaciones al menos 6 semanas antes de comenzar el tratamiento con abuso y dependencia del fármaco

Reacciones adversas: Ensayos clínicos La seguridad de Ocrevus se ha evaluado en 1311 pacientes en estudios clínicos de la esclerosis múltiple: 825 pacientes en ensayos clínicos comparativos con tratamiento activo (esclerosis múltiple recidivante [EMR]) y 486 pacientes en un estudio comparativo con placebo (esclerosis múltiple progresiva primaria [EMPP]). La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Ocrevus en ensayos clínicos. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron las RRI y las infecciones respiratorias.

Formas recidivantes de la esclerosis múltiple Las reacciones adversas descritas en este apartado se identificaron basándose en datos de dos estudios comparativos con tratamiento activo idénticos (WA21092 y WA21093) que se realizaron para evaluar la eficacia y la seguridad de Ocrevus en adultos con EMR. En ambos estudios, los pacientes recibieron Ocrevus en dosis de 600 mg (n = 825), cada 6 meses (la primera dosis se administró en 2 infusiones i.v. de 300 mg, con 2 semanas de diferencia, y todas las dosis posteriores en una infusión única de 600 mg), o interferón (IFN) β-1a en dosis de 44 µg (n = 826) por vía subcutánea (s.c.) 3 veces por semana. El periodo comparativo del estudio duró 96 semanas (4 dosis de Ocrevus).

Esclerosis múltiple progresiva primaria Las reacciones adversas descritas en este apartado se identificaron basándose en datos de un estudio comparativo con placebo (WA25046) que se realizó para evaluar la eficacia y la seguridad de Ocrevus en adultos con EMPP. Se administró a los pacientes Ocrevus en dosis de 600 mg (n = 486) o placebo (n = 239) cada 6 meses (la dosis se administró en 2 infusiones de 300 mg, con 2 semanas de diferencia, durante todo el estudio).

Se utilizaron las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000). Las reacciones adversas se presentan por orden decreciente de frecuencia.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas asociadas a OCREVUS (en pacientes con EMR o EMPP) con una incidencia ≥2 % y superior que la registrada con el fármaco de comparación 1.

1 Interferón β-1a, 44 μg s.c. o placebo. 2 Los pacientes con EMPP fueron aleatorizados en una proporción 2:1 (OCREVUS:placebo). 3 Los síntomas notificados como RRI en un plazo de 24 horas desde la infusión se describen a continuación como «reacciones relacionadas con la infusión».

Reacciones relacionadas con la infusión En los ensayos en pacientes con EMR y EMPP, los síntomas asociados a las RRI fueron, entre otros, los siguientes: prurito, exantema, urticaria, eritema, sofocos, hipotensión, pirexia, fatiga, cefalea, mareos, irritación de garganta, dolor bucofaríngeo, disnea, edema faríngeo o laríngeo, náuseas y taquicardia. En los ensayos clínicos comparativos no se produjeron RRI mortales.

9,9 % en el grupo de tratamiento con el interferón β-1a (infusión de placebo). La incidencia más elevada de RRI se registró en la infusión 1 de la dosis 1 (27,5 %) y disminuyó con el transcurso del tiempo, hasta <10 % con la dosis 4 [6, 31]. La mayoría de las RRI en ambos grupos de tratamiento fueron de leves a moderadas.

En el ensayo clínico comparativo con placebo (EMPP), la mayor incidencia de RRI se registró en la infusión 1 de la dosis 1 (27,4 %) y disminuyó en las dosis posteriores, hasta <10 % con la dosis 4. En cada grupo, la proporción de pacientes que presentaron RRI con la primera infusión de cada dosis fue mayor que con la segunda infusión de dicha dosis [6]. La mayoría de las RRI fueron de leves a moderadas.

Infección No se observó un aumento de las infecciones graves asociado al tratamiento con Ocrevus (en los pacientes con EMR, la tasa de infecciones graves fue inferior que con el interferón β-1a, y en los pacientes con EMPP la tasa fue similar a la del placebo).

En los ensayos clínicos comparativos con tratamiento activo (EMR) y comparativos con placebo (EMPP), las infecciones respiratorias y las infecciones herpéticas (ambas predominantemente de leves a moderadas) se notificaron con mayor frecuencia en el grupo de tratamiento con Ocrevus.

Infecciones respiratorias La proporción de infecciones respiratorias fue mayor en los pacientes tratados con Ocrevus que en los que recibieron interferón y placebo. Las infecciones fueron predominantemente de leves o moderadas y consistieron en la mayoría de los casos en infecciones respiratorias de vías altas (incluida la rinofaringitis) y bronquitis.

Herpes: En ensayos clínicos comparativos con tratamiento activo (EMR), las infecciones herpéticas se notificaron más frecuentemente en los pacientes tratados con Ocrevus que en los tratados con interferón β-1a: herpes zóster (2,1 % frente al 1,0 %), herpes simple (0,7 % frente al 0,1 %) y herpes bucal (3,0 % frente al 2,2 %), herpes genital (0,1 % frente al 0 %), infección por el virus del herpes (0,1 % frente al 0 %). Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas en cuanto a la intensidad, y los pacientes se recuperaron con el tratamiento habitual. No se notificó ningún caso de herpes diseminado.

En el ensayo clínico comparativo con placebo (EMPP), se observó una mayor proporción de pacientes con herpes bucal (2,7 % frente al 0,8 %) en el grupo de tratamiento con Ocrevus.

Infecciones graves registradas en ensayos clínicos en pacientes con afecciones autoinmunitarias distintas de la esclerosis múltiple.

El uso de Ocrevus en combinación con medicamentos inmunosupresores administrados concomitantemente (por ejemplo: tratamiento prolongado con esteroides, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad [FAME] tanto biológicos como no biológicos, micofenolato mofetilo, ciclofosfamida, azatioprina) se ha estudiado en otras afecciones autoinmunitarias.

La mayoría de los datos disponibles proceden de estudios realizados en pacientes con artritis reumatoide (AR), donde se observó un desequilibrio en cuanto a las infecciones graves (neumonía atípica y neumonía por Pneumocystis jirovecii, neumonía por el virus de la varicela, tuberculosis e histoplasmosis, entre otras) en el grupo tratado con OCREVUS más un inmunosupresor. En raras ocasiones, algunas de estas infecciones fueron mortales. Se notificaron infecciones graves con mayor frecuencia en el grupo que recibió el inmunosupresor y ocrelizumab en dosis de 1000 mg que en el grupo tratado con el inmunosupresor y ocrelizumab en dosis de 400 mg o que en el grupo que recibió el inmunosupresor y placebo.

Los factores de riesgo de padecer infecciones graves en estos estudios fueron otras afecciones concomitantes, el uso prolongado de inmunosupresores o esteroides y el hecho de ser un paciente procedente de Asia.

Alteraciones analíticas Inmunoglobulinas: El tratamiento con Ocrevus redujo las inmunoglobulinas totales durante el periodo comparativo de los estudios; dicha disminución se debió principalmente a la reducción de las IgM, sin que hubiera una asociación aparente con las infecciones graves.

En los estudios comparativos con tratamiento activo (EMR), la proporción de pacientes que al inicio del estudio tenían cifras de IgG, IgA e IgM por debajo del límite inferior de la normalidad (LIN) en el grupo de tratamiento con Ocrevus fue del 0,5 %, 1,5 % y 0,1 % respectivamente. Después del tratamiento, la proporción de pacientes tratados con OCREVUS con valores de IgG, IgA e IgM por debajo del LIN en la semana 96 fue del 1,5 %, 2,4 % y 16,5 % respectivamente.

En el estudio comparativo con placebo (EMPP), la proporción de pacientes que, al inicio del estudio, tenían cifras de IgG, IgA e IgM por debajo del LIN en el grupo de tratamiento con Ocrevus fue del 0,0 %, 0,2 % y 0,2 % respectivamente. Después del tratamiento, la proporción de pacientes tratados con Ocrevus con valores de IgG, IgA e IgM por debajo del LIN en la semana 120 fue del 1,1 %, 0,5 % y 15,5 % respectivamente.

En el ensayo clínico comparativo con placebo (EMPP), la proporción de pacientes que presentaban una cifra de neutrófilos baja fue ligeramente mayor con Ocrevus (12,9 %) que con el placebo (10,0 %) [13, 31].

La mayoría de los casos de disminución de los neutrófilos fueron pasajeros (sólo se observó en una ocasión en un paciente dado tratado con Ocrevus) y, en cuanto a la intensidad, fueron de grado 1 o 2.

En general, cerca del 1 % de los pacientes del grupo de Ocrevus tenían una neutropenia de grado 3 o 4, que no se asoció temporalmente con ninguna infección.

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción No se han realizado estudios formales de interacciones farmacológicas, pues no se espera que se produzcan interacciones farmacológicas relacionadas con el CYP o con otras enzimas metabolizadoras o transportadores.

Vía de administración: Infusión intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Posología y forma de administración Información general Premedicación para las reacciones relacionadas con la infusión. Se debe premedicar a los pacientes con 100 mg de metilprednisolona i.v. (o su equivalente) aproximadamente 30 minutos antes de cada infusión de Ocrevus, con el propósito de reducir la frecuencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión (RRI)

Se recomienda administrar premedicación adicional con un antihistamínico (por ejemplo: difenhidramina) aproximadamente 30-60 minutos antes de cada infusión de Ocrevus para reducir más la frecuencia y la gravedad de las RRI. También puede considerarse la adición de un antipirético (por ejemplo: paracetamol).

Administración de Ocrevus: Ocrevus se administra en infusión i.v. a través de una vía exclusiva, bajo la estrecha vigilancia de un profesional sanitario experimentado con acceso al soporte médico apropiado para tratar reacciones graves, como las RRI graves. Las infusiones de Ocrevus no deben administrarse en inyección i.v. lenta o rápida [3, 4, 5]. Se utilizará solución de cloruro de sodio al 0,9 % como vehículo de la infusión. Cuando una infusión i.v. no pueda completarse el mismo día, el líquido restante en la bolsa de infusión debe desecharse.

Se debe observar al paciente durante al menos 1 hora después de finalizar la dosis inicial: Ocrevus se administra mediante infusión i.v. en dosis de 600 mg cada 6 meses.

La dosis inicial de 600 mg se administra en 2 infusiones i.v. separadas: primero una infusión de 300 mg, seguida, 2 semanas después, por la segunda infusión de 300 mg.

Dosis posteriores: Las dosis posteriores de Ocrevus se administran en una infusión i.v. única de 600 mg cada 6 meses (v. tabla 1).

Entre cada dosis de Ocrevus y la siguiente se debe mantener un intervalo mínimo de 5 meses [3, 4, 5].

Tabla 1 Dosis y pauta posológica de Ocrevus

Las soluciones de Ocrevus para infusión i.v. se preparan mediante dilución del producto farmacéutico en una bolsa de infusión que contenga cloruro de sodio al 0,9 %, hasta alcanzar una concentración final del fármaco de aproximadamente 1,2 mg/ml. ** La primera infusión única debe administrarse 6 meses después de la infusión 1 de la dosis inicial.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una infusión prevista de Ocrevus, se administrará cuanto antes, sin esperar hasta la siguiente dosis prevista. El intervalo de tratamiento de Ocrevus debe mantenerse entre las dosis.

Ajustes de la infusión durante el tratamiento No se recomienda reducir la dosis de Ocrevus.

En caso de RRI durante cualquier infusión, véanse los ajustes siguientes. En el apartado 2.4.1 Advertencias y precauciones generales - Reacciones relacionadas con la infusión, se presenta más información sobre las RRI.

Reacciones relacionadas con la infusión potencialmente mortales

Se suspenderá de inmediato la administración de Ocrevus si durante una infusión aparecen signos de una RRI potencialmente mortal o incapacitante, como una reacción de hipersensibilidad aguda o un síndrome de dificultad respiratoria aguda. El paciente debe recibir el tratamiento de soporte pertinente. En estos pacientes se retirará permanentemente Ocrevus.

Reacciones graves relacionadas con la infusión Si el paciente sufre una reacción grave relacionada con la infusión o un complejo de sofocos, fiebre y dolor de garganta, se interrumpirá de inmediato la infusión y se administrará tratamiento sintomático. La infusión se reanudará únicamente cuando se hayan resuelto todos los síntomas. Al reanudar la infusión, la velocidad inicial debe ser la mitad de la velocidad de infusión que se estaba utilizando cuando comenzó la reacción.

Reacciones relacionadas con la infusión de leves a moderadas

Si el paciente sufre una reacción relacionada con la infusión de leve a moderada (por ejemplo, cefalea), la velocidad de infusión debe reducirse a la mitad de la velocidad que se estaba utilizando al comenzar el evento. Esta velocidad reducida debe mantenerse durante 30 minutos como mínimo. Si se tolera, la velocidad de infusión puede aumentarse después conforme a la pauta de infusión inicial del paciente.

En el apartado 2.4.1 Advertencias y precauciones generales - Reacciones relacionadas con la infusión, se presenta una descripción completa de los síntomas asociados a las RRI.

Pautas posológicas especiales Pacientes pediátricos No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Ocrevus en niños y adolescentes (<18 años).

Pacientes geriátricos No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Ocrevus en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal No se han estudiado formalmente la seguridad ni la eficacia de Ocrevus en pacientes con insuficiencia renal. No se espera que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática No se han estudiado formalmente la seguridad ni la eficacia de OCREVUS en pacientes con insuficiencia hepática. No se espera que sea necesario modificar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Versión Julio DE 2016- CDS 2.0
Información para prescribir Versión Julio DE 2016- CDS 2.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 30 mg de Ocrelizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes en un estado inmunocomprometido grave

Precauciones y advertencias:

Incremento de la malignidad en neoplasias activas conocidas

Reacciones relacionadas con la infusión (RRI) Ocrevus se asocia a RRI, que pueden estar relacionadas con la liberación de citocinas y de otros mediadores químicos.

Para obtener información sobre la premedicación para reducir la frecuencia y la gravedad de las RRI.

Manejo de las reacciones relacionadas con la infusión En lo que respecta a los pacientes que sufran síntomas de RRI potencialmente mortales, graves o de leves a moderadas.

Si el paciente sufre síntomas pulmonares graves (por ejemplo: broncoespasmo, crisis asmática), se interrumpirá la infusión inmediata y permanentemente.

Después de administrar tratamiento sintomático, se debe vigilar al paciente hasta que se hayan resuelto los síntomas pulmonares, ya que se puede producir un empeoramiento después de la mejoría inicial de los síntomas clínicos.

Reacciones de hipersensibilidad

No se han notificado reacciones de hipersensibilidad con Ocrevus en los ensayos clínicos comparativos [6].

Desde el punto de vista de los síntomas, puede ser difícil distinguir las reacciones de hipersensibilidad de las RRI. Durante cualquier infusión puede producirse una reacción de hipersensibilidad, aunque generalmente no se presentan en la primera. En infusiones posteriores, si aparecen síntomas más graves que los anteriores o surgen nuevos síntomas graves, se debe considerar cuanto antes una posible reacción de hipersensibilidad. Si se sospecha una reacción de hipersensibilidad durante una infusión, se detendrá la infusión inmediata y permanentemente. Los pacientes con hipersensibilidad conocida al ocrelizumab mediada por IgE no deben ser tratados.

Infecciones En pacientes con una infección activa se debe retrasar la administración de Ocrevus hasta que se haya resuelto la infección.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) No se han identificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) en ensayos clínicos con Ocrevus. Se han observado casos de infección por el virus de John Cunningham (virus JC), que dio lugar a una LEMP en pacientes tratados con anticuerpos anti-CD20 y otras terapias de la esclerosis múltiple y se asoció a factores de riesgo (por ejemplo: población de pacientes, politerapia con inmunosupresores). Sin embargo, no puede descartarse el riesgo de LEMP. Se debe vigilar a los pacientes para detectar signos y síntomas iniciales de LEMP —que pueden incluir cualquier signo o síntoma neurológico de nueva aparición, o el empeoramiento de los ya existentes—, dado que pueden ser similares a los de una recaída de la esclerosis múltiple.

Se suspenderá la administración de Ocrevus si se sospecha una LEMP; de confirmarse, se retirará definitivamente el tratamiento.

Antes de iniciar el tratamiento con Ocrevus se deben realizar pruebas de detección del VHB a todos los pacientes, según las pautas locales. No se debe tratar con Ocrevus a los pacientes con infección activa por el VHB (es decir, una infección activa confirmada por los resultados positivos en las pruebas de detección del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B [HBsAg] y de los anticuerpos anti-HB. Los pacientes con resultados positivos en las pruebas serológicas (es decir, negativos para el HBsAg [HBsAg-] y positivos para el anticuerpo contra el antígeno nuclear del VHB [HBcAb+]); los portadores del VHB [HBsAg+]) deben consultar a expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento, y se los debe controlar y tratar conforme a las pautas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Tratamiento con inmunodepresores antes, durante y después del tratamiento con Ocrevus.

Cuando se instaure el tratamiento con Ocrevus después de una terapia inmunosupresora o se instaure dicha terapia después de administrar Ocrevus, hay que considerar la posibilidad de que los efectos farmacodinámicos se superpongan. Se debe actuar con cautela al prescribir Ocrevus, teniendo en cuenta la farmacodinámica de otros fármacos modificadores de la esclerosis múltiple. No se ha estudiado el uso de Ocrevus en combinación con otros fármacos modificadores de la esclerosis múltiple.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas asociadas a OCREVUS (en pacientes con EMR o EMPP) con una incidencia ≥2 % y superior que la registrada con el fármaco de comparación 1.

En los ensayos clínicos comparativos no se produjeron RRI mortales.

En los ensayos clínicos comparativos con tratamiento activo (EMR), las RRI fueron el evento adverso más frecuente en los pacientes tratados con OCREVUS en dosis de 600 mg, con una incidencia global del 34,3 %, en comparación con una incidencia del 9,9 % en el grupo de tratamiento con el interferón β-1a (infusión de placebo). La incidencia más elevada de RRI se registró en la infusión 1 de la dosis 1 (27,5 %) y disminuyó con el transcurso del tiempo, hasta <10 % con la dosis 4 [6, 31]. La mayoría de las RRI en ambos grupos de tratamiento fueron de leves a moderadas.

En el ensayo clínico comparativo con placebo (EMPP), se observó una mayor proporción de pacientes con herpes bucal (2,7 % frente al 0,8 %) en el grupo de tratamiento con Ocrevus.

Infecciones graves registradas en ensayos clínicos en pacientes con afecciones autoinmunitarias distintas de la esclerosis múltiple.

Después del tratamiento, la proporción de pacientes tratados con Ocrevus con valores de IgG, IgA e IgM por debajo del LIN en la semana 120 fue del 1,1 %, 0,5 % y 15,5 % respectivamente.

Neutrófilos: En el periodo de tratamiento comparativo con tratamiento activo (EMR), se observó una cifra baja de neutrófilos en el 14,7 % de los pacientes tratados con Ocrevus, en comparación con el 40,9 % de los pacientes tratados con interferón β-1a. En el ensayo clínico comparativo con placebo (EMPP), la proporción de pacientes que presentaban una cifra de neutrófilos baja fue ligeramente mayor con Ocrevus (12,9 %) que con el placebo (10,0 %) [13, 31].

En general, cerca del 1 % de los pacientes del grupo de Ocrevus tenían una neutropenia de grado 3 o 4, que no se asoció temporalmente con ninguna infección.

Vía de administración: Infusión intravenosa

También puede considerarse la adición de un antipirético (por ejemplo: paracetamol).

Se debe observar al paciente durante al menos 1 hora después de finalizar la dosis inicial: Ocrevus se administra mediante infusión i.v. en dosis de 600 mg cada 6 meses.

La dosis inicial de 600 mg se administra en 2 infusiones i.v. separadas: primero una infusión de 300 mg, seguida, 2 semanas después, por la segunda infusión de 300 mg.

Dosis posteriores: Las dosis posteriores de Ocrevus se administran en una infusión i.v. única de 600 mg cada 6 meses (v. tabla 1).

Entre cada dosis de Ocrevus y la siguiente se debe mantener un intervalo mínimo de 5 meses [3, 4, 5].

Tabla 1 Dosis y pauta posológica de Ocrevus

Las soluciones de Ocrevus para infusión i.v. se preparan mediante dilución del producto farmacéutico en una bolsa de infusión que contenga cloruro de sodio al 0,9 %, hasta alcanzar una concentración final del fármaco de aproximadamente 1,2 mg/ml. ** La primera infusión única debe administrarse 6 meses después de la infusión 1 de la dosis inicial.

Ajustes de la infusión durante el tratamiento No se recomienda reducir la dosis de Ocrevus.

En caso de RRI durante cualquier infusión, véanse los ajustes siguientes. En el apartado 2.4.1 Advertencias y precauciones generales

Reacciones relacionadas con la infusión, se presenta más información sobre las RRI.

Reacciones relacionadas con la infusión potencialmente mortales

En estos pacientes se retirará permanentemente Ocrevus.

Reacciones relacionadas con la infusión de leves a moderadas

En el apartado 2.4.1 Advertencias y precauciones generales - Reacciones relacionadas con la infusión, se presenta una descripción completa de los síntomas asociados a las RRI.

Pautas posológicas especiales Pacientes pediátricos No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Ocrevus en niños y adolescentes (<18 años).

Pacientes geriátricos No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Ocrevus en pacientes ≥65 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

La Sala hace extensivo el concepto emitido respecto a la protección de datos del Acta No. 05 de 2017 SEMPB, numeral 3.1.1.11.

El plan de gestión de riesgos debe presentarse junto con la solicitud de Registro Sanitario para el análisis por parte del grupo Programas Especiales – Farmacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos, el cual debe incluir las estrategias de farmacovigilancia activa y los riesgos potenciales

Por último, la Sala considera que el inserto y la información para prescribir deben ajustarse a la información conceptuada y presentarse junto con la solicitud de registro sanitario.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.2.1.2. HEMLIBRA®

Expediente: 20135003 Radicado: 2017147527 / 20181108241 Fecha: 31/05/2018 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Chugai Pharma Manufacturing Co

Composición: Cada mL contiene 150mg de Emicizumab Cada mL contiene 30mg de Emicizumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable Indicaciones: Hemlibra está indicado como profilaxis sistemática para prevenir las hemorragias o reducir la frecuencia de las mismas en pacientes con hemofilia A (deficiencia usarse en todos los grupos de edad.

Contraindicaciones: Hemlibra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al emicizumab o a cualquiera de sus excipientes

Precauciones y advertencias:

Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.
Se debe indicar a los pacientes o a los cuidadores que registren el número de lote del producto cuando Hemlibra se administre fuera de un centro de atención sanitaria.
Microangiopatía trombótica asociada a Hemlibra y al CCPa
En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de microangiopatía trombótica cuando se administraron múltiples dosis de concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa). El tratamiento de los eventos de microangiopatía trombótica incluyó el tratamiento sintomático, con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Se observaron signos de resolución de la microangiopatía trombótica en un plazo de una semana tras suspender el CCPa. Esta rápida resolución clínica difiere del curso clínico habitual observado en las microangiopatías trombóticas clásicas, como la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico atípico.
Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de microangiopatía trombótica cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos o signos analíticos compatibles con una microangiopatía trombótica e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se haya resuelto la microangiopatía trombótica. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse más adelante las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.
Tromboembolia asociada a Hemlibra y al CCPa
En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de eventos trombóticos cuando se administraron múltiples dosis de CCPa. Ningún caso precisó tratamiento anticoagulante, el cual habitualmente requieren los eventos trombóticos. Se observaron signos de mejoría o de resolución poco después de suspender la administración del CCPa.
Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de tromboembolia cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos, signos en las pruebas de diagnóstico por imágenes o signos analíticos compatibles con eventos trombóticos e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se hayan resuelto los eventos trombóticos. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse a continuación las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.
Orientación sobre el uso de coagulantes antiinhibidores en pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra
El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.
Los médicos deben comunicar a todos los pacientes o cuidadores la dosis exacta y la pauta de administración de los coagulantes antiinhibidores, si fuera preciso administrarlos mientras el paciente recibe profilaxis con Hemlibra.
Hemlibra aumenta la capacidad de coagulación de los pacientes. Así pues, es posible que la dosis del coagulante antiinhibidor necesaria sea menor que la utilizada cuando no se administra concomitantemente profilaxis con Hemlibra. La dosis y la duración del tratamiento con coagulantes antiinhibidores dependerán de la ubicación y la extensión de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente. Se evitará utilizar el CCPa a no ser que no se cuente con otras opciones o alternativas terapéuticas. Si el CCPa está indicado en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, la dosis inicial no debe exceder las 50 U/kg. Si la hemorragia no se controla con una dosis inicial de CCPa de hasta 50 U/kg, deben administrarse dosis adicionales de CCPa bajo orientación o supervisión médica, y la dosis total de CCPa no debe exceder las 100 U/kg en las primeras 24 horas de tratamiento. El médico que

trate al paciente debe sopesar cuidadosamente el riesgo de microangiopatía trombótica y de eventos trombóticos en comparación con el riesgo de hemorragia cuando considere la posibilidad de administrar tratamiento con CCPa más allá de las 100 U/kg iniciales en las primeras 24 horas.

En ensayos clínicos, no se ha observado ningún caso de microangiopatía trombótica o de eventos trombóticos en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra al usar solamente el factor VII activado humano recombinante (rFVIIa).
Se debe seguir la orientación posológica del coagulante antiinhibidor durante al menos 6 meses después de suspender la profilaxis con Hemlibra.
Interferencia en las pruebas de coagulación
Hemlibra afecta al análisis del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y a todos los análisis basados en el TTPa, como el ensayo de una etapa de la actividad del factor VIII (v. tabla 1, a continuación). Así pues, los resultados de las pruebas de coagulación basadas en el TTPa en pacientes que hayan recibido profilaxis con Hemlibra no deben usarse para vigilar la actividad de Hemlibra, para determinar la dosis en caso de reposición de factores o de anticoagulación, ni para determinar los títulos de inhibidores del factor VIII. En la tabla 1 se presentan las pruebas analíticas no afectadas por Hemlibra.

Tabla 1 Resultados de las pruebas de coagulación afectados y no afectados por Hemlibra

Resultados afectados por	Resultados no afectados
Hemlibra	por Hemlibra
Tiempo de tromboplastina	Tiempo de trombina
parcial activado (TTPa)	Pruebas de un solo factor y
Tiempo de coagulación	una etapa basadas en el
activado	tiempo de protrombina
Pruebas de un solo factor y	Pruebas cromogénicas de
una etapa basadas en el	un solo factor aparte del
TTPa	factor VIII*
Resistencia a la proteína C	Inmunoanálisis (p. ej.:
activada basada en el TTPa	enzimoinmunoanálisis de
Pruebas de Bethesda	adsorción, métodos
(coagulativas) de los títulos	turbidométricos)
de inhibidores del FVIII	Pruebas de Bethesda
	(cromogénicas con
	proteínas bovinas) de los
	títulos de inhibidores del
	FVIII
	Pruebas genéticas de

—	factores de la coagulación

* Pueden consultarse cuestiones importantes sobre las
pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en el
apartado de Interacciones con otros medicamentos y
otras formas de interacción.

Pueden consultarse cuestiones importantes sobre las pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en el apartado de Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Abuso y dependencia del fármaco

Hemlibra no se asocia a la posibilidad de abuso y dependencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay evidencia de que el tratamiento con Hemlibra provoque un aumento de reacciones adversas que puedan afectar a la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas (RA) se basan en datos agrupados de dos ensayos clínicos de fase III (estudios BH29884 y BH29992) y de un ensayo clínico de fase I-II (estudio ACE002JP), en los que un total de 141 varones con hemofilia A recibieron al menos una dosis de Hemlibra como profilaxis sistemática. Ochenta y seis pacientes (61 %) eran adultos, 36 (26 %) eran adolescentes (de ≥12 a <18 años) y 19 (13 %) eran niños (de ≥2 a <12 años). Siete de los 141 pacientes (5 %) incluidos en la población de análisis de la seguridad eran pacientes sin inhibidores del FVIII del ensayo clínico de fase I-II. La mediana de la duración de la exposición del conjunto de los estudios fue de 20,9 semanas (intervalo: 3-177,2 semanas).
En total, 3 pacientes (2,1 %) de los ensayos clínicos que recibieron profilaxis con Hemlibra abandonaron el tratamiento debido a RA, que fueron las siguientes: microangiopatía trombótica, necrosis cutánea y tromboflebitis superficial, y reacción en el lugar de la inyección.
Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos en pacientes que recibieron Hemlibra se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA (tabla 2). Las correspondientes categorías de frecuencia de cada reacción adversa se basan en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1000 a <1/100).
Tabla 2: Resumen de las reacciones adversas de los ensayos clínicos con Hemlibra agrupados
Clase de órgano, aparato
Número de
Porcentaje de pacientes
Categoría de frecuencia

o sistema	pacientes (n = 141)	—	—
 RA (término preferido, MedDRA)
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Reacciones en el lugar de la inyección	 26	 18 %	 Muy frecuente
Pirexia	8	6 %	 Frecuente
 Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	 17	 12 %	 Muy frecuente
 Trastornos gastrointestinales
Diarrea	 9	 6 %	 Frecuente
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	 8	 6 %	 Frecuente
Mialgia	 7	 5 %	 Frecuente
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Microangiopatía trombótica	 2	 1 %	 Frecuente
 Infecciones e infestaciones
Trombosis del seno cavernoso	 1	 <1 %	 Poco frecuente
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Necrosis cutánea	 1	 <1 %	 Poco frecuente
Trastornos vasculares
Tromboflebitis superficial	 1	 <1 %	 Poco frecuente

1
<1 %
Poco frecuente
Descripción de determinadas reacciones adversas
Las reacciones adversas más graves notificadas en los ensayos clínicos con Hemlibra fueron la microangiopatía trombótica y los eventos trombóticos, incluidas la trombosis del seno cavernoso y la trombosis venosa superficial concomitante con necrosis cutánea.
Microangiopatía trombótica
Se notificaron eventos de microangiopatía trombótica en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos de microangiopatía trombótica (trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves de la actividad de ADAMTS13 [una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13]).
A uno de los pacientes se le diagnosticó una microangiopatía trombótica después de haber recibido 2 dosis de CCPa (94 U/kg cada una), seguidas por 2 dosis de rFVIIa (85 µg/kg cada una), así como 2 dosis adicionales de CCPa (94 U/kg cada una), en un lapso de 52 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El paciente se sometió a plasmaféresis y hemodiálisis, para la que se administraron varias dosis periprocedimentales de rFVIIa.
Al segundo paciente se le diagnosticó una microangiopatía trombótica tras haber recibido 5 dosis de CCPa (74 U/kg cada una) en un lapso de 49 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra, no se administró más CCPa y se administró al paciente tratamiento sintomático.
En los dos casos, la microangiopatía trombótica se resolvió tras suspender la administración del CCPa. Ambos pacientes se recuperaron totalmente de la microangiopatía trombótica en un plazo de 3 semanas, y uno de ellos reanudó el tratamiento con Hemlibra tras la resolución de la microangiopatía trombótica, sin recidiva.
Eventos trombóticos
Se notificaron eventos trombóticos en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos trombóticos.
Un paciente presentó una trombosis del seno cavernoso tras haber recibido 8 dosis de CCPa, de 83 U/kg a 104 U/kg cada una, en un lapso de 70,5 horas, incluidos 2 días en los que recibió un total de 258 y 276 U/kg cada 24 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El evento se resolvió en 18 días sin anticoagulación, y se reanudó la administración de Hemlibra.
Al otro paciente se le diagnosticó una necrosis cutánea y una tromboflebitis superficial concomitante después de haber recibido 2 dosis de CCPa (101 U/kg cada una) con 24 horas de diferencia. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. Los eventos de necrosis cutánea y tromboflebitis superficial se resolvieron con tratamiento sintomático y sin anticoagulación.
Reacciones en el lugar de la inyección Las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron muy frecuentemente en los ensayos clínicos. Todas las reacciones en el lugar de la inyección observadas en los ensayos clínicos de Hemlibra se registraron como no graves y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas de reacciones en el lugar de la inyección notificados más frecuentemente fueron el eritema en el lugar de la inyección (7,8 %), el prurito en el lugar de la inyección (6,4 %) y el dolor en el lugar de la inyección (5 %).

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas adecuados o bien controlados con Hemlibra.

La experiencia clínica sugiere que existe una interacción farmacológica entre Hemlibra y el CCPa (v. Advertencias y precauciones, Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Tomando como base experimentos preclínicos, existe la posibilidad de hipercoagulabilidad al administrar el rFVIIa o el FVIII con Hemlibra, aunque no se conoce la trascendencia clínica de estos datos.

Efecto de Hemlibra en las pruebas de coagulación

Hemlibra reemplaza la actividad de cofactor del FVIII activado (FVIIIa) en el complejo tenasa. Las pruebas de coagulación basadas en la vía intrínseca de la coagulación (por ejemplo: TTPa) miden el tiempo de coagulación total, incluido el tiempo necesario para la activación del FVIII por la trombina para dar lugar al FVIIIa. Con estas pruebas basadas en la vía intrínseca, los tiempos de coagulación resultantes serán demasiado reducidos al administrar Hemlibra, que no requiere la activación por la trombina. El tiempo de la vía intrínseca de la coagulación excesivamente reducido alterará entonces todos los análisis de un solo factor basados en el TTPa, como el análisis de la actividad del FVIII de una etapa. Sin embargo, los análisis de un solo factor que utilizan métodos cromogénicos o inmunológicos no se ven afectados por Hemlibra y pueden usarse para controlar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento, con consideraciones específicas para los ensayos cromogénicos de la actividad del FVIII, tal como se describen a continuación.

Las pruebas cromogénicas de la actividad del factor VIII pueden incluir proteínas de coagulación humanas o bovinas. Los ensayos que contienen factores de coagulación humanos son sensibles a Hemlibra, pero puede sobreestimar el potencial hemostático clínico de Hemlibra. Por el contrario, los ensayos que contienen factores de coagulación bovinos no son sensibles a Hemlibra (no miden su actividad) y pueden usarse para controlar la actividad del factor VIII endógeno o infundido o para medir los inhibidores del FVIII.

Hemlibra sigue siendo activo en presencia de inhibidores del factor VIII y por tanto producirá un resultado falso negativo en los ensayos coagulativos de Bethesda de la inhibición funcional del factor VIII. En su lugar puede usarse un ensayo cromogénico de Bethesda utilizando una prueba cromogénica del factor VIII con proteína bovina que no sea sensible a Hemlibra.

Debido a la prolongada vida media de Hemlibra, estos efectos en los ensayos de la coagulación pueden persistir durante un periodo de hasta 6 meses después de administrar la última dosis.

Vía de administración: Inyección subcutánea (S.C.)

Dosificación y Grupo etario:

Instrucciones generales
La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia o de los trastornos hemorrágicos.
El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.
Dosis recomendada (todos los pacientes)
La dosis recomendada es de 3 mg/kg una vez por semana durante las 4 primeras semanas, seguida por una dosis de 1,5 mg/kg una vez por semana, administradas mediante inyección s.c.
Método de administración
Hemlibra está indicada para uso s.c. exclusivamente. Hemlibra debe administrarse usando una técnica aséptica adecuada.
La inyección solo debe aplicarse en los lugares recomendados: el abdomen, la parte superior externa de los brazos y los muslos. No se dispone de datos sobre la inyección en otros lugares del cuerpo.
La administración de la inyección s.c. de Hemlibra en la parte superior externa del brazo debe realizarla un cuidador o un profesional sanitario.
Alternar el lugar donde se aplican las inyecciones puede ayudar a prevenir o reducir las reacciones en dichos lugares. La inyección s.c. de Hemlibra no debe aplicarse en zonas donde la piel esté enrojecida, presente hematomas, sea dolorosa a la palpación, esté dura o donde haya lunares o cicatrices.
Durante el tratamiento con Hemlibra, la administración s.c. de otros medicamentos se hará, preferentemente, en otras localizaciones anatómicas.
Administración por el paciente o el cuidador
Hemlibra se ha concebido para usarse bajo la orientación de un profesional sanitario. Tras recibir la capacitación apropiada sobre la técnica de la inyección s.c., el paciente o el cuidador puede administrar Hemlibra, si el médico considera que es apropiado.
El médico y el cuidador deben determinar si es adecuado que un niño se inyecte Hemlibra. No obstante, no se recomienda la autoadministración en los niños menores de 7 años.
Duración del tratamiento
Hemlibra se ha concebido para el tratamiento profiláctico prolongado.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento
No se recomienda ajustar la dosis de Hemlibra.
Dosis diferidas u omitidas
Si el paciente omite alguna inyección s.c. semanal programada de Hemlibra, se le debe indicar que reciba la dosis omitida en cuanto sea posible, antes del día de la siguiente dosis programada. Posteriormente, el paciente debe recibir la siguiente dosis el día habitual de administración programado. El paciente no debe recibir una dosis doble para compensar una dosis omitida.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes pediátricos. Los datos disponibles se presentan en los apartados ensayos clínicos/eficacia y farmacocinética en poblaciones especiales.
Uso en geriatría
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años.
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal
Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018003970 emitido mediante Acta No. 05 de 2017, numeral 3.2.1.1 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica por Decreto 1782
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto versión CDS 1.0 de Mayo de 2017
Información para prescribir versión CDS 1.0 de Mayo de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 05 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB, numeral 3.2.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 150mg de Emicizumab Cada mL contiene 30mg de Emicizumab

Contraindicaciones: Hemlibra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al emicizumab o a cualquiera de sus excipientes

Precauciones y advertencias:

Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.
Se debe indicar a los pacientes o a los cuidadores que registren el número de lote del producto cuando Hemlibra se administre fuera de un centro de atención sanitaria.
Microangiopatía trombótica asociada a Hemlibra y al CCPa
En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de microangiopatía trombótica cuando se administraron múltiples dosis de concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa). El tratamiento de los eventos de microangiopatía trombótica incluyó el tratamiento sintomático, con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Se observaron signos de resolución de la microangiopatía trombótica en un plazo de una semana tras suspender el CCPa. Esta rápida resolución clínica difiere del curso clínico habitual observado en las microangiopatías trombóticas clásicas, como la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico atípico.
Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de microangiopatía trombótica cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos o signos analíticos compatibles con una microangiopatía trombótica e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se haya resuelto la microangiopatía trombótica. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse más adelante las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.
Tromboembolia asociada a Hemlibra y al CCPa
En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de eventos trombóticos cuando se administraron múltiples dosis de CCPa. Ningún caso precisó tratamiento anticoagulante, el cual habitualmente requieren los eventos trombóticos. Se observaron signos de mejoría o de resolución poco después de suspender la administración del CCPa.
Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de tromboembolia cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos, signos en las pruebas de diagnóstico por imágenes o signos analíticos compatibles con eventos trombóticos e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se hayan resuelto los eventos trombóticos. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse a continuación las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.
Orientación sobre el uso de coagulantes antiinhibidores en pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra
El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.
Los médicos deben comunicar a todos los pacientes o cuidadores la dosis exacta y la pauta de administración de los coagulantes antiinhibidores, si fuera preciso administrarlos mientras el paciente recibe profilaxis con Hemlibra.
Hemlibra aumenta la capacidad de coagulación de los pacientes. Así pues, es posible que la dosis del coagulante antiinhibidor necesaria sea menor que la utilizada cuando no se administra concomitantemente profilaxis con Hemlibra.

La dosis y la duración del tratamiento con coagulantes antiinhibidores dependerán de la ubicación y la extensión de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente. Se evitará utilizar el CCPa a no ser que no se cuente con otras opciones o alternativas terapéuticas. Si el CCPa está indicado en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, la dosis inicial no debe exceder las 50 U/kg. Si la hemorragia no se controla con una dosis inicial de CCPa de hasta 50 U/kg, deben administrarse dosis adicionales de CCPa bajo orientación o supervisión médica, y la dosis total de CCPa no debe exceder las 100 U/kg en las primeras 24 horas de tratamiento. El médico que trate al paciente debe sopesar cuidadosamente el riesgo de microangiopatía trombótica y de eventos trombóticos en comparación con el riesgo de hemorragia cuando considere la posibilidad de administrar tratamiento con CCPa más allá de las 100 U/kg iniciales en las primeras 24 horas.

En ensayos clínicos, no se ha observado ningún caso de microangiopatía trombótica o de eventos trombóticos en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra al usar solamente el factor VII activado humano recombinante (rFVIIa).
Se debe seguir la orientación posológica del coagulante antiinhibidor durante al menos 6 meses después de suspender la profilaxis con Hemlibra.
Interferencia en las pruebas de coagulación
Hemlibra afecta al análisis del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y a todos los análisis basados en el TTPa, como el ensayo de una etapa de la actividad del factor VIII (v. tabla 1, a continuación). Así pues, los resultados de las pruebas de coagulación basadas en el TTPa en pacientes que hayan recibido profilaxis con Hemlibra no deben usarse para vigilar la actividad de Hemlibra, para determinar la dosis en caso de reposición de factores o de anticoagulación, ni para determinar los títulos de inhibidores del factor VIII. En la tabla 1 se presentan las pruebas analíticas no afectadas por Hemlibra.

Tabla 1 Resultados de las pruebas de coagulación afectados y no afectados por Hemlibra

Resultados afectados por	Resultados no afectados
Hemlibra	por Hemlibra
Tiempo de tromboplastina	Tiempo de trombina
parcial activado (TTPa)	Pruebas de un solo
Tiempo de coagulación	factor y una etapa
activado	basadas en el tiempo de
Pruebas de un solo factor y	protrombina
una etapa basadas en el	Pruebas cromogénicas
TTPa	de un solo factor aparte
Resistencia a la proteína C	del factor VIII*
activada basada en el TTPa	Inmunoanálisis (p. ej.:
Pruebas de Bethesda	enzimoinmunoanálisis de
(coagulativas) de los títulos	adsorción, métodos
de inhibidores del FVIII	turbidométricos)
	Pruebas de Bethesda
	(cromogénicas con
	proteínas bovinas) de los
	títulos de inhibidores del
	FVIII

—	Pruebas genéticas de
	factores de la
	coagulación

* Pueden consultarse cuestiones importantes sobre
las pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en
el apartado de Interacciones con otros
medicamentos y otras formas de interacción.

Pueden consultarse cuestiones importantes sobre las pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en el apartado de Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Abuso y dependencia del fármaco

Hemlibra no se asocia a la posibilidad de abuso y dependencia.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas (RA) se basan en datos agrupados de dos ensayos clínicos de fase III (estudios BH29884 y BH29992) y de un ensayo clínico de fase I-II (estudio ACE002JP), en los que un total de 141 varones con hemofilia A recibieron al menos una dosis de Hemlibra como profilaxis sistemática. Ochenta y seis pacientes (61 %) eran adultos, 36 (26 %) eran adolescentes (de ≥12 a <18 años) y 19 (13 %) eran niños (de ≥2 a <12 años).

Siete de los 141 pacientes (5 %) incluidos en la población de análisis de la seguridad eran pacientes sin inhibidores del FVIII del ensayo clínico de fase I-II.

La mediana de la duración de la exposición del conjunto de los estudios fue de 20,9 semanas (intervalo: 3-177,2 semanas).

En total, 3 pacientes (2,1 %) de los ensayos clínicos que recibieron profilaxis con Hemlibra abandonaron el tratamiento debido a RA, que fueron las siguientes: microangiopatía trombótica, necrosis cutánea y tromboflebitis superficial, y reacción en el lugar de la inyección.
Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos en pacientes que recibieron Hemlibra se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA (tabla 2). Las correspondientes categorías de frecuencia de cada reacción adversa se basan en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1000 a <1/100).
Tabla 2: Resumen de las reacciones adversas de los ensayos clínicos con Hemlibra agrupados

 Clase de órgano, aparato o sistema	 Número de pacientes (n = 141)	 Porcentaje de pacientes	 Categoría de frecuencia
 RA (término preferido, MedDRA)
 Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Reacciones en el lugar de la inyección	 26	 18 %	 Muy frecuente
Pirexia	8	6 %	 Frecuente
 Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	 17	 12 %	 Muy frecuente
 Trastornos gastrointestinales
Diarrea	 9	 6 %	 Frecuente
 Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	 8	 6 %	 Frecuente
Mialgia	 7	 5 %	 Frecuente
 Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Microangiopatía trombótica	 2	 1 %	 Frecuente
 Infecciones e infestaciones
Trombosis del seno cavernoso	 1	 <1 %	 Poco frecuente
 Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Necrosis cutánea	 1	 <1 %	 Poco frecuente
Trastornos vasculares
Tromboflebitis superficial	 1	 <1 %	 Poco frecuente

1
<1 %
Poco frecuente
Descripción de determinadas reacciones adversas
Las reacciones adversas más graves notificadas en los ensayos clínicos con Hemlibra fueron la microangiopatía trombótica y los eventos trombóticos, incluidas la trombosis del seno cavernoso y la trombosis venosa superficial concomitante con necrosis cutánea.
Microangiopatía trombótica
Se notificaron eventos de microangiopatía trombótica en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos de microangiopatía trombótica (trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves de la actividad de ADAMTS13 [una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13]).
A uno de los pacientes se le diagnosticó una microangiopatía trombótica después de haber recibido 2 dosis de CCPa (94 U/kg cada una), seguidas por 2 dosis de rFVIIa (85 µg/kg cada una), así como 2 dosis adicionales de CCPa (94 U/kg cada una), en un lapso de 52 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El paciente se sometió a plasmaféresis y hemodiálisis, para la que se administraron varias dosis periprocedimentales de rFVIIa.
Al segundo paciente se le diagnosticó una microangiopatía trombótica tras haber recibido 5 dosis de CCPa (74 U/kg cada una) en un lapso de 49 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra, no se administró más CCPa y se administró al paciente tratamiento sintomático.
En los dos casos, la microangiopatía trombótica se resolvió tras suspender la administración del CCPa. Ambos pacientes se recuperaron totalmente de la microangiopatía trombótica en un plazo de 3 semanas, y uno de ellos reanudó el tratamiento con Hemlibra tras la resolución de la microangiopatía trombótica, sin recidiva.
Eventos trombóticos
Se notificaron eventos trombóticos en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos trombóticos.
Un paciente presentó una trombosis del seno cavernoso tras haber recibido 8 dosis de CCPa, de 83 U/kg a 104 U/kg cada una, en un lapso de 70,5 horas, incluidos 2 días en los que recibió un total de 258 y 276 U/kg cada 24 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El evento se resolvió en 18 días sin anticoagulación, y se reanudó la administración de Hemlibra.
Al otro paciente se le diagnosticó una necrosis cutánea y una tromboflebitis superficial concomitante después de haber recibido 2 dosis de CCPa (101 U/kg cada una) con 24 horas de diferencia. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. Los eventos de necrosis cutánea y tromboflebitis superficial se resolvieron con tratamiento sintomático y sin anticoagulación.
Reacciones en el lugar de la inyección

Las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron muy frecuentemente en los ensayos clínicos. Todas las reacciones en el lugar de la inyección observadas en los ensayos clínicos de Hemlibra se registraron como no graves y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas de reacciones en el lugar de la inyección notificados más frecuentemente fueron el eritema en el lugar de la inyección (7,8 %), el prurito en el lugar de la inyección (6,4 %) y el dolor en el lugar de la inyección (5 %).

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas adecuados o bien controlados con Hemlibra.

La experiencia clínica sugiere que existe una interacción farmacológica entre Hemlibra y el CCPa (v. Advertencias y precauciones, Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Efecto de Hemlibra en las pruebas de coagulación

Debido a la prolongada vida media de Hemlibra, estos efectos en los ensayos de la coagulación pueden persistir durante un periodo de hasta 6 meses después de administrar la última dosis.

Vía de administración: Inyección subcutánea (S.C.)

Dosificación y Grupo etario:

Instrucciones generales
La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.
El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia o de los trastornos hemorrágicos.
El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.
Dosis recomendada (todos los pacientes)
La dosis recomendada es de 3 mg/kg una vez por semana durante las 4 primeras semanas, seguida por una dosis de 1,5 mg/kg una vez por semana, administradas mediante inyección s.c.
Método de administración
Hemlibra está indicada para uso s.c. exclusivamente. Hemlibra debe administrarse usando una técnica aséptica adecuada.
La inyección solo debe aplicarse en los lugares recomendados: el abdomen, la parte superior externa de los brazos y los muslos. No se dispone de datos sobre la inyección en otros lugares del cuerpo.
La administración de la inyección s.c. de Hemlibra en la parte superior externa del brazo debe realizarla un cuidador o un profesional sanitario.
Alternar el lugar donde se aplican las inyecciones puede ayudar a prevenir o reducir las reacciones en dichos lugares. La inyección s.c. de Hemlibra no debe aplicarse en zonas donde la piel esté enrojecida, presente hematomas, sea dolorosa a la palpación, esté dura o donde haya lunares o cicatrices.
Durante el tratamiento con Hemlibra, la administración s.c. de otros medicamentos se hará, preferentemente, en otras localizaciones anatómicas.
Administración por el paciente o el cuidador
Hemlibra se ha concebido para usarse bajo la orientación de un profesional sanitario. Tras recibir la capacitación apropiada sobre la técnica de la inyección s.c., el paciente o el cuidador puede administrar Hemlibra, si el médico considera que es apropiado.
El médico y el cuidador deben determinar si es adecuado que un niño se inyecte Hemlibra. No obstante, no se recomienda la autoadministración en los niños menores de 7 años.
Duración del tratamiento
Hemlibra se ha concebido para el tratamiento profiláctico prolongado.
Ajustes de la dosis durante el tratamiento
No se recomienda ajustar la dosis de Hemlibra.
Dosis diferidas u omitidas
Si el paciente omite alguna inyección s.c. semanal programada de Hemlibra, se le debe indicar que reciba la dosis omitida en cuanto sea posible, antes del día de la siguiente dosis programada. Posteriormente, el paciente debe recibir la siguiente dosis el día habitual de administración programado. El paciente no debe recibir una dosis doble para compensar una dosis omitida.

Pautas posológicas especiales

Uso en pediatría
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes pediátricos. Los datos disponibles se presentan en los apartados ensayos clínicos/eficacia y farmacocinética en poblaciones especiales.
Uso en geriatría
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años.
Insuficiencia renal
No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal
Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 17.9.0.0.N40

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Emicizumab es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el Plan de gestión del riesgo presentado bajo radicado número 20181108241.

La Sala recomienda aprobar el inserto versión CDS 1.0 de Mayo de 2017 y la información para prescribir versión CDS 1.0 de Mayo de 2017.

3.2.1.3. TECENTRIQ®

Expediente: 20145962 Radicado: 20181109764 Fecha: 01/08/2018 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GmbH

Composición: Cada mL contiene 60mg de Atezolizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: 1.

Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia. Los pacientes con mutaciones tumorales genómicas de EFGR o ALK deben haber recibido terapia previa para este tipo de mutaciones antes de recibir Atezolizumab.

Tecentriq, en combinación con bevacizumab, paclitaxel y carboplatino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con CPNM no epidermoide metastásico. Los pacientes con mutaciones activadoras de EGFR o mutaciones tumorales ALK+ deben haber recibido tratamiento dirigido (tratamientos específicos neutralizadores de estas mutaciones comúnmente conocidos como anti- EGFR o anti ALK), si está clínicamente indicado, antes de recibir Tecentriq.

Contraindicaciones: Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Neumonitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. En caso de neumonitis de grado 2 se suspenderá la administración de Tecentriq y se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá permanentemente en caso de neumonitis de grado 3 o 4.

Hepatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartatoaminotransferasa (AST), alanina-aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

El tratamiento con Tecentriq se suspenderá si las alteraciones de grado 2 (concentración de ALT o AST más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubinemia más de 1,5 veces por encima del LSN) persisten más de 5-7 días; en tal caso, se debe iniciar el tratamiento con 1-2 mg/kg de prednisona al día o su equivalente. Si los valores de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de eventos de grado 3 o 4 (concentración de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN o bilirrubinemia más de 3 veces por encima del LSN).

Colitis inmunomediada

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse en caso de diarrea (aumento de≥4 deposiciones al día respecto al valor inicial) o colitis (sintomática) de grado 2 o 3. En caso de diarrea o colitis de grado 2, si los síntomas persisten más de 5 días o se repiten se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente.

Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día de metilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Endocrinopatías inmunomediadas En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento.

Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamiento de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamiento con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea. En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo).

Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo 1. Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas >250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada.

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía I.V. o su equivalente. Cuando el paciente haya mejorado, se pasará al tratamiento por vía oral con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes.

Neuropatías inmunomediadas: Se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré, que pueden ser potencialmente mortales, en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva. El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse permanentemente en caso de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado. Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Pancreatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda.

Se suspenderá el tratamiento con Tecentriq en caso de aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa de grado ≥3 (>2 veces por encima del LSN) o de pancreatitis de grado 2 o 3; se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se proseguirá con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si las concentraciones séricas de amilasa y lipasa mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, o si los síntomas de pancreatitis han desaparecido, y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de pancreatitis de grado 4 o de pancreatitis recidivante de cualquier grado.

Poblaciones especiales Se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la vía del PD-L1 y el PD-1 puede asociarse a un riesgo elevado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal. Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante los 5 meses siguientes a la última dosis

Reacciones adversas: Ensayos clínicos La caracterización de la seguridad de Tecentriq se basa en los datos combinados de 1547 pacientes con carcinoma urotelial y pacientes con CPNM, con datos de apoyo de la exposición acumulada de 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores. La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq, tanto durante el tratamiento como en un plazo de 30 días desde la administración de la última dosis.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos.

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia 37 (2,4 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo a 54 (3,5 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Hipertiroidismo b 12 (0,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Insuficiencia suprarrenal 2 (0,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Diabetes mellitus c 3 (0,2 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea 272 (17,6 %) 13 (0,8 %) 0 (0 %) Muy frecuente Disfagia 41 (2,7 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Colitis d 14 (0,9 %) 6 (0,4 %) 0 (0 %) Frecuente Náuseas 347 (22,4 %) 22 (1,4 %) 0 (0 %) Muy frecuente Vómitos 221 (14,3 %) 15 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor abdominal 124 (8,0 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pancreatitis e 2 (0,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de amilasa elevada 2 (0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de lipasa elevada 3 (0,2 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Escalofríos 94 (6,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Fatiga 555 (35,9 %) 48 (3,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Astenia 160 (10,3 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Enfermedad de tipo gripal 82 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pirexia 264 (17,1 %) 9 (0,6 %) 0 (0 %) Muy frecuente Reacción relacionada con la infusión 20 (1,3 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos hepatobiliares

Concentración de ALT elevada 61 (3,9 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Concentración de AST elevada 66 (4,3 %) 18 (1,2 %) 0 (0 %) Frecuente Hepatitis f 4 (0,3 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad 19 (1,2 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Disminución del apetito 374 (24,2 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipopotasemia 71 (4,6 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Hiponatremia 71 (4,6 %) 42 (2,7 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 194 (12,5 %) 11 (0,7 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor musculoesquelético 97 (6,3 %) 5 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain- Barré 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Encefalitis no infecciosa g 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Meningitis no infecciosa h

-
Rara Síndrome miasténico h
Rara Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 317 (20,5 %) 61 (3,9 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipoxia 38 (2,5 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Congestión nasal 38 (2,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Frecuente Neumonitis i 47 (3,0 %) 15 (1,0 %) 1 (<0,1 %) Frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema j 254 (16,4 %) 7 (0,5 %) 0 (0 %) Muy frecuente Prurito 168 (10,9 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Trastornos vasculares Hipotensión 54 (3,5 %) 12 (0,8 %) 0 (0 %) Frecuente a Incluye notificaciones de hipotiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, mixedema, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. b Incluye notificaciones de hipertiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. c Incluye notificaciones de diabetes mellitus y diabetes mellitus de tipo 1. d Incluye notificaciones de colitis y colitis microscópica. e Incluye notificaciones de pancreatitis y pancreatitis aguda. f Incluye notificaciones de hepatitis autoinmunitaria y hepatitis. g Incluye notificaciones de encefalitis. h Basada en la exposición acumulada de aproximadamente 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos.

i Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación. j Incluye notificaciones de exantema maculo papuloso, eritema, exantema prurítico, dermatitis acneiforme, eccema, exantema papuloso, exantema maculoso, dermatitis, exantema eritematoso, acné, exfoliación cutánea, úlcera cutánea, dermatitis seborreica, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema generalizado, toxicidad cutánea, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmo plantar, exantema papuloescamoso, erupción cutánea tóxica, eritema palpebral, exantema palpebral, foliculitis, forúnculo, exantema

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas

Neumonitis inmunomediada La neumonitis se registró en el 3,0 % (47/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. De los 47 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,9 meses (intervalo: de 3 días a 18,7 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: 0 días a 12,6+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 6 (0,4 %) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6 % (24/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada La hepatitis se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,1 meses (intervalo: de 9 días a 7,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,2 meses (intervalo: de 21 días a 1,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Colitis inmunomediada La colitis se registró en el 1,0% (15/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,7 meses (intervalo: de 15 días a 7,3 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: de 6 días a 8,3+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 3 (0,2%) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Endocrinopatías inmunomediadas.

El hipotiroidismo se registró en el 3,6% (56/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4,8 meses (intervalo: de 15 días a 11,3 meses). El hipertiroidismo se registró en el 0,8% (13/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 3,5 meses (intervalo: de 21 días a 9,1 meses). La insuficiencia suprarrenal se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento en 2 pacientes fue de 3 días y de 5,2 meses. Fue preciso administrar corticosteroides a ambos pacientes.

La diabetes mellitus se registró en el 0,3% (5/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,6-6,5 meses. La diabetes mellitus implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1%) paciente.

Meningoencefalitis inmunomediada La encefalitis se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. Fue preciso administrar corticosteroides para tratar este evento. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 16 días y su duración fue de 13 días.

Neuropatías inmunomediadas El síndrome de Guillain-Barré se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 8,1 meses y su duración fue de 1,2 meses. En este paciente se suspendió el tratamiento con Tecentriq debido al síndrome de Guillain-Barré.

Pancreatitis inmunomediada La pancreatitis, incluida la presencia de concentraciones elevadas de amilasa y de lipasa, se registró en el 0,5 % (7/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,6 meses (intervalo: de 8 días a 10,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,8 meses (intervalo: de 3 días a 5,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística).

Interacciones: No se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas.

Vía de administración: Infusión intravenosa (I.V.)

Dosificación y Grupo etario: Información general Tecentriq® se administrará en infusión I.V. bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. No debe administrarse en inyección I.V. lenta o rápida.

La sustitución por cualquiera otra biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión i.v. cada 3 semanas. La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos. Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento Se ha de tratar a los pacientes con Tecentriq hasta la pérdida del beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad incontrolable.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Tecentriq, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se esperará hasta la siguiente dosis prevista. Se ajustará la pauta de administración para mantener un intervalo de 3 semanas entre las dosis.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Consúltese en el apartado de Advertencias y precauciones generales el tratamiento de las siguientes afecciones:

Neumonitis inmunomediada
Hepatitis inmunomediada
Colitis inmunomediada
Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus de tipo 1) inmunomediadas
Meningoencefalitis inmunomediada
Neuropatías (síndrome miasténico o miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré) inmunomediadas
Pancreatitis inmunomediada

Tabla 2. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas

Reacción adversa Gravedad Modificación del tratamiento Reacciones relacionadas con la infusión (v. 2.6.1

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
Reacciones relacionadas con la infusión (v. 2.6.1	Grado 1	Reduzca la velocidad de infusión a la mitad. Cuando se haya resuelto el evento, espere 30 minutos mientras aplica la infusión a la velocidad

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
Reacciones adversas, Ensayos clínicos)		reducida. Si el paciente la tolera, puede aumentarse la velocidad de infusión hasta alcanzar la velocidad original.
	Grado 2	Suspenda la administración de Tecentriq. Reanude la infusión, con una velocidad que sea la mitad de la original, únicamente después de que se hayan resuelto los síntomas.
	Grado 3 o 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.
Exantema (v. 2.6.1 Reacciones adversas, Ensayos clínicos)	Grado 3	Suspenda la administración de Tecentriq. El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)
	Grado 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)

Grado 4 Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

Pautas posológicas especiales Niños No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Ancianos Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad.

Insuficiencia renal Según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Información para prescribir allegada mediante radicado No.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que se deben allegar datos clínicos adicionales con mayor tiempo de seguimiento, teniendo en cuenta que los presentados no son suficientes para demostrar el balence riesgo beneficio favorable para la nueva indicación solicitada.

Adicionalmente, la Sala solicita se presente un análisis del impacto en el balance beneficio riesgo en las indicaciones solicitadas de los riesgos identificados, como disminución de la sobrevida, en otros estudios de esta molécula en otras indicaciones.

La Sala considera que en cuanto a la información de calidad, se deben aclarar los aspectos que se relacionaran y detallaran en el acto administrativo.

En cuanto al Plan de gestión del riesgo, la Sala solicita allegar las estrategias de farmacovigilancia activa que incluya monitorización de riesgos identificados y potenciales descritos para el producto como miocarditis, pancreatitis, hepatitis y lo correspondiente a otros riesgos identificados en estudios para otras indicaciones con la molécula. Así mismo, se deben allegar las estrategias educativas que aumenten la conciencia y proporcionen información sobre los signos y síntomas del atezolizumab, incluyendo neumonitis relacionada con el sistema inmune, hepatitis, colitis, hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipofisitis, diabetes mellitus tipo 1, neuropatías, meningoencefalitis, pancreatitis y reacciones relacionadas con la infusión, y cómo manejarlas e incluir en el material de profesionales educación en los riesgos potenciales descritos para el producto.

3.2.2. MOLÉCULAS COMPETIDORAS

3.2.2.1. PENTAGLOBIN

Expediente: 20134878 Radicado: 2017146032/20181054976/2017151202/20181080340 Fecha: 25/04/2018 Interesado: Amarey Nova Medical S.A.

Fabricante: Biotest AG

Composición: Cada mL de solución contiene Proteínas de plasma Humano 50 mg. De las cuales Inmunoglobulinas son al menos 95 %

Inmunoglobulina M (IgM) 6 mg Inmunoglobulina A (IgA) 6 mg Inmunoglobulina G (IgG) 38 mg

La distribución de subclases IgG es aproximadamente 63% IgG1, 26% IgG2, 4% IgG3 y 7% IgG4.

Forma farmacéutica: SH- Soluciones

Indicaciones:

Sustitución de inmunoglobulinas en pacientes inmunodeficientes.
Terapia coadyuvante en infecciones bacterianas severas asociadas a antibioticoterapia, en adultos, niños y neonatos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes. Debe evitarse su administración durante el embarazo y la lactancia a menos que sea esencial hacerlo.

No aplicar vacunas de virus vivos hasta después de tres meses de administrada la inmunoglobulina.

Intolerancia a las Inmunoglobulinas humanas, especialmente en casos aislados de deficiencia de IgA, cuando el paciente tenga anticuerpos contra IgA.

Precauciones y advertencias: Precauciones Especiales para el uso:

Las complicaciones potenciales pueden ser evitadas a menudo, asegurándose de que:

los pacientes no son sensibles a la inmunoglobulina humana
el producto es administrado lentamente (0.4 ml/kg peso corporal/hora)
los pacientes son monitoreados cuidadosamente en búsqueda de síntomas de
reacciones adversas durante el tiempo de infusión. Particularmente, pacientes sin tratamiento previo con inmunoglobulina humana, pacientes que han cambiado de un
producto alternativo con inmunoglobulinas o cuando ha pasado un intervalo de tiempo prolongado desde la última infusión deben monitorearse durante la primera infusión y la primera hora posterior a la primera infusión, con el fin de detectar reacciones adversas potenciales. Todos los demás pacientes deben ser controlados por lo menos 20 minutos después de la infusión.
el contenido de glucosa es tomado en cuenta en pacientes con alteración conocida del metabolismo de la glucosa

Existe evidencia clínica de asociación entre la administración intravenosa de inmunoglobulina (IVIg) y eventos tromboembólicos tales como, infarto al miocardio, accidente cerebro vascular, embolia pulmonar, y trombosis venosa profunda, los cuales se asume se encuentran relacionados con el relativo incremento de la viscosidad de la sangre durante la alta afluencia de inmunoglobulinas en los pacientes en riesgo. La prescripción e infusión IVIg debe realizarse con caución en pacientes obesos con factores de riesgo preexistentes para eventos trombóticos (tales como edad avanzada, hipertensión, diabetes mellitus e historia de enfermedad vascular o episodios trombóticos, pacientes con desórdenes trombofílicos heredados o adquiridos, pacientes con períodos prolongados de inmovilización, pacientes con hipovolemia severa, pacientes con enfermedades que incrementen la viscosidad de la sangre).

Se han reportado casos de falla renal aguda en pacientes recibiendo administración intravenosa de inmunoglobulina (IVIg). En la mayoría de los casos, se han identificado factores de riesgo, tales como insuficiencia renal preexistente, diabetes mellitus, hipovolemia, sobrepeso, productos medicinales nefrotóxicos concomitantes o edad superior a 65 años.

En caso de insuficiencia renal la descontinuación de la administración de inmunoglobulina debería ser considerada.

Mientras estos reportes de disfunción renal e insuficiencia renal aguda se han asociado con el uso de muchos productos licenciados para IVIg, aquellos que contienen sacarosa como estabilizante representan una parte desproporcionada del número total. En pacientes en riesgo, el uso de productos para IVIg que no contengan sacarosa puede ser considerado. Pentaglobin no contiene sacarosa.

En pacientes en riesgo por insuficiencia renal aguda o reacciones adversas tromboembólicas, los productos para IVIg deberían ser administrados a la tasa mínima de infusión y en la dosis adecuada.

En todos los pacientes, la administración IVIg requiere

adecuada hidratación previa a la iniciación de la infusión IVIg
monitoreo de la producción de orina
monitoreo del nivel sérico de creatinina
evitar el uso concomitante de diuréticos del asa

Las medidas estándares para prevenir infecciones resultantes del uso de productos medicinales derivados de la sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, pruebas a las donaciones individuales y mezclas de plasma en búsqueda de marcadores de infección específicos y la inactivación/remoción de virus. A pesar de esto, cuando los productos medicinales derivados de la sangre o plasma humano son administrados, la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos no puede ser totalmente excluida. Esto también aplica para virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Las medidas tomadas son consideradas VIH, VHB y VHC.

Las medidas tomadas pueden ser de limitado valor contra virus sin envoltura, tales como VHA y el parvovirus B19.

Existe experiencia clínica tranquilizadora sobre la falta de transmisión de hepatits A o parvovirus B19 con inmunoglobulinas y es asumido que el contenido de anticuerpos, realiza una importante contribución a la seguridad viral.

Se recomienda fuertemente que cada vez que Pentaglobin sea administrado a un paciente, el nombre y el lote de producto sean registrados, a fin de mantener un enlace entre el paciente y el lote de producto.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas

No hay indicios de que las Inmunoglobulinas puedan afectar la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas

Reacciones Adversas: Ciertas reacciones severas pueden estar relacionadas con el ritmo de infusión. La tasa de infusión recomendada en la ”Posología y modo de administración” debe seguirse estrictamente, dado que la incidencia de eventos adversos tiende a incrementar a medida que lo hace el rimo de infusión. Los pacientes deberán ser monitoreados cuidadosamente y observados estrictamente, en búsqueda de síntomas de reacciones adversas durante el tiempo de infusión.

Algunas reacciones adversas pueden presentarse con mayor frecuencia

en caso de altas tasas de infusión
en pacientes con hipo o agammaglobulinemia con o sin deficiencia de IgA
en pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez, o en casos raros, cuando la inmunoglobulina humana es intercambiada o ha pasado un intervalo de tiempo extenso desde la infusión previa.

Reacciones de hipersensibilidad verdaderas son raras. Estas pueden ocurrir en los casos realmente raros de falta de IgA con anticuerpos contra IgA.

Raras veces, la inmunoglobulina humana puede inducir la caída de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en pacientes que habían tolerado tratamiento previo con inmunoglobulina humana.

Efectos indeseables y contramedidas

Las siguientes reacciones adversas pueden ocurrir ocasionalmente: escalofrío, cefalea, fiebre, nausea y vómito, reacciones alérgicas, presión arterial baja, artralgia y dolor lumbar moderado.

Raramente, las inmunoglobulinas humanas pueden producir caída repentina de la presión sanguínea y, en casos aislados, shock anafiláctico, aún cuando el paciente no hubiera demostrado sensibilidad en administraciones previas.

Se ha observado con la administración de inmunoglobulina humana casos de meningitis aséptica reversible, casos aislados de anemia hemolítica reversible/hemólisis y raros casos de reacciones cutáneas transitorias.

Se ha observado incremento en el nivel de creatinina sérica y/o insuficiencia renal aguda.

Muy raramente: Reacciones tromboembólicas tales como infartos al miocardio, accidente cerebro vascular, embolia pulmonar, trombosis venosa profunda.

Para información sobre el riesgo de infección, ver “Precauciones especiales para el uso”.

En caso de reacciones adversas, la tasa de administración debe ser reducida o la infusión suspendida. El tratamiento requerido depende de la naturaleza y severidad del efecto colateral.

En caso de insuficiencia renal, la descontinuación de la administración de inmunoglobulina debe ser considerada.

En caso de shock, deben observarse los estándares médicos actuales para el tratamiento de shock.

Se recomienda al paciente comunicar cualquier efecto indeseable no mencionado arriba a su médico o farmacéutico.

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Pentaglobin® no debe ser administrado a infantes de forma concomitante con gluconato de calcio, dado que existe sospecha de ocurrencia de reacciones adversas después de la administración simultánea.

Vacunas vivas atenuadas

La administración de inmunoglobulina puede afectar por un período de por lo menos 6 semanas y hasta de 3 meses la eficacia de vacunas de virus vivos atenuados, tales como sarampión, rubéola, paperas y varicela.

Después de la administración de este producto, debería transcurrir un período de 3 meses antes de la aplicación de vacunas de virus vivos atenuados. En el caso del sarampión este inconveniente puede extenderse hasta un año. Por lo tanto, pacientes que reciban vacunas contra el sarampión deben chequear su estado de anticuerpos.

Interferencia con pruebas serológicas (pruebas de laboratorio)

Después de la inyección de una inmunoglobulina, el incremento transitorio de varios anticuerpos transmitidos pasivamente a la sangre del paciente, pueden conducir a resultados falso positivo en las determinaciones serológicas.

La transmisión pasiva de anticuerpos a los antígenos eritrocitarios, por ejemplo, A, B, y D pueden interferir con algunas pruebas serológicas para la detección de células rojas aloanticuerpos (por ejemplo, prueba de Coombs), recuento de reticulocitos y haptoglobina.

Nota: Pentaglobin® es miscible con solución salina fisiológica. Sin embargo, ninguna otra preparación debe ser añadida a la solución de Pentaglobin®, dado que un cambio en la concentración electrolítica o del valor de pH puede dar lugar a la precipitación o desnaturalización de las proteínas Vía de administración:

Dosificación y Grupo etario:

Instrucciones de dosificación y modo de administración

La dosis depende del estado inmunológico del paciente y de la severidad de la enfermedad.

Las siguientes sugerencias de dosificación pueden ser tomadas como referencia:

Neonatos e infantes:

5 ml (0.25 g)/kg de peso corporal diariamente por tres días consecutivos.

Infusiones adicionales podrían ser requeridas de acuerdo con el curso clínico de la enfermedad.

Niños y adultos: a) Sustitución de inmunoglobulinas en pacientes inmunodeficientes:

3 – 5 ml (0.15 – 0.25 g)/kg de peso corporal. Repetir a intervalos semanales si es necesario.

Condición de venta: Vía Intravenosa

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018001982 emitido con base en el concepto del Acta No. 05 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB, numeral 3.2.3.4., para la aprobación de los siguientes puntos con el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica
Inserto Fecha de Revisión Julio de 2010 allegado mediante radicado No. 2017146032 (Folio 25 a 31)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 05 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB, numeral 3.2.3.4., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL de solución contiene Proteínas de plasma Humano 50 mg. De las cuales Inmunoglobulinas son al menos 95 %

Inmunoglobulina M (IgM) 6 mg Inmunoglobulina A (IgA) 6 mg Inmunoglobulina G (IgG) 38 mg

La distribución de subclases IgG es aproximadamente 63% IgG1, 26% IgG2, 4% IgG3 y 7% IgG4.

Forma farmacéutica: SH- Soluciones

Indicaciones:

Sustitución de inmunoglobulinas en pacientes inmunodeficientes.
Terapia coadyuvante en infecciones bacterianas severas asociadas a antibioticoterapia, en adultos, niños y neonatos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes. Debe evitarse su administración durante el embarazo y la lactancia a menos que sea esencial hacerlo. No aplicar vacunas de virus vivos hasta después de tres meses de administrada la inmunoglobulina.

Intolerancia a las Inmunoglobulinas humanas, especialmente en casos aislados de deficiencia de IgA, cuando el paciente tenga anticuerpos contra IgA.

Precauciones y advertencias: Precauciones Especiales para el uso:

Las complicaciones potenciales pueden ser evitadas a menudo, asegurándose de que:

los pacientes no son sensibles a la inmunoglobulina humana
el producto es administrado lentamente (0.4 ml/kg peso corporal/hora)
los pacientes son monitoreados cuidadosamente en búsqueda de síntomas de
reacciones adversas durante el tiempo de infusión. Particularmente, pacientes sin tratamiento previo con inmunoglobulina humana, pacientes que han cambiado de un
producto alternativo con inmunoglobulinas o cuando ha pasado un intervalo de tiempo prolongado desde la última infusión deben monitorearse durante la primera infusión y la primera hora posterior a la primera infusión, con el fin de detectar reacciones adversas potenciales.

Todos los demás pacientes deben ser controlados por lo menos 20 minutos después de la infusión.

el contenido de glucosa es tomado en cuenta en pacientes con alteración conocida del metabolismo de la glucosa

En caso de insuficiencia renal la descontinuación de la administración de inmunoglobulina debería ser considerada.

En pacientes en riesgo por insuficiencia renal aguda o reacciones adversas tromboembólicas, los productos para IVIg deberían ser administrados a la tasa mínima de infusión y en la dosis adecuada.

En todos los pacientes, la administración IVIg requiere

adecuada hidratación previa a la iniciación de la infusión IVIg
monitoreo de la producción de orina
monitoreo del nivel sérico de creatinina
evitar el uso concomitante de diuréticos del asa

Las medidas tomadas son consideradas VIH, VHB y VHC.

Las medidas tomadas pueden ser de limitado valor contra virus sin envoltura, tales como VHA y el parvovirus B19.

Efectos sobre la capacidad de conducir y usar máquinas

No hay indicios de que las Inmunoglobulinas puedan afectar la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas

Algunas reacciones adversas pueden presentarse con mayor frecuencia

en caso de altas tasas de infusión
en pacientes con hipo o agammaglobulinemia con o sin deficiencia de IgA
en pacientes que reciben inmunoglobulina humana por primera vez, o en casos raros, cuando la inmunoglobulina humana es intercambiada o ha pasado un intervalo de tiempo extenso desde la infusión previa.