COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 06 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 15, 16, 17 y 18 DE MAYO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DE QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.2 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.2.2 MOLÉCULAS COMPETIDORAS (REGISTRO SANITARIO NUEVO) 3.2.3 RENOVACIONES 3.2.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.2.8 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN

3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro

Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Jose Gilberto Orozco Díaz Kervis Asid Rodriguez Villanueva Kenny Cristian Díaz Bayona Claudia Yaneth Niño Cordero Johanna Andrea Garcia Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Rosana Ramirez Pedreros Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1 MICTONORM®, 5 mg TABLETAS RECUBIERTAS

MICTONORM 30 mg CÁPSULAS DE LIBERACIÓN MODIFICADA

Expediente: 20141046 Radicado: 20181030936 Fecha: 22/02/2018 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 5mg de Clorhidrato de Propiverina Cada cápsula de liberación modificada contiene 30mg de Clorhidrato de Propiverina

Forma farmacéutica:

Tabletas recubiertas Cápsulas de liberación modificada

Indicaciones: Mictonorm®, 5 mg tabletas recubiertas

Para el tratamiento sintomático de incontinencia urinaria y/o en caso de mayor frecuencia de la micción y urgencia para orinar en pacientes que presentan

Hiperactividad detrusoriana idiopática (vejiga hiperactiva) o
Hiperactividad detrusoriana neurogénica (hiperreflejos del detrusor) debido a daños de la médula espinal, p. ej., paraplejía o meningomielocele.

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada está indicado en adultos para el tratamiento sintomático de la incontinencia urinaria y/o incremento de la frecuencia y urgencia urinarias en pacientes con síndrome de vejiga hiperactiva.

Contraindicaciones: Mictonorm®, 5 mg tabletas recubiertas

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes
Obstrucción intestinal
Obstrucción significativa del flujo urinario en presencia de retención urinaria previsible
Miastenia grave
Atonía intestinal
Colitis ulcerativa severa
Megacolon tóxico
Glaucoma de ángulo estrecho no controlado
Lesión hepática de grado moderado o severo
Taquiarritmias

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada

Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes, así como en pacientes que padezcan las alteraciones siguientes:

Obstrucción intestinal
Obstrucción significativa del flujo urinario en presencia de retención urinaria precoz
Miastenia grave
Atonía intestinal
Colitis ulcerativa severa
Megacolon tóxico
Glaucoma de ángulo cerrado no controlado
Lesión hepática de grado moderado o severo
Taquiarritmias

Precauciones y advertencias: Mictonorm®, 5 mg tabletas recubiertas

Advertencias y medidas de precaución especiales en el uso

Este medicamento debe ser utilizado con precaución en pacientes que padecen:

Neuropatía autonómica
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática

Después de la administración del medicamento, pueden agravarse los síntomas de las siguientes afecciones:

Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA IV)
Hipertrofia prostática
Hernia de hiato con reflujo esofágico
Arritmia cardíaca -Taquicardia

Al igual que otros anticolinérgicos, la propiverina puede inducir midriasis. Por lo tanto, puede incrementarse el riesgo de inducirse glaucoma de ángulo estrecho en personas con predisposición a ángulos estrechos de la cámara anterior. Se informó que los principios activos de este grupo, incluida la propiverina, pueden inducir o agravar glaucoma agudo de ángulo estrecho.

Antes del tratamiento, debería descartarse la presencia de polaquiuria y nocturia a causa de lesión renal o insuficiencia cardíaca congestiva, así como patologías orgánicas de la vejiga (p. ej. infecciones del tracto urinario, lesiones malignas).

Este medicamento contiene glucosa monohidrato, lactosa monohidrato y sacarosa.

Glucosa monohidrato Los pacientes con la poco frecuente malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar Mictonorm®.

Lactosa monohidrato

Los pacientes con la poco frecuente intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar Mictonorm®.

Sacarosa Los pacientes con la poco frecuente intolerancia hereditaria a la fructosa, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarosa-isomaltosa no deben tomar Mictonorm®.

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada

Advertencias y precauciones especiales de empleo

Este medicamento debe ser utilizado con precaución en pacientes que padecen:

Neuropatía autonómica
Insuficiencia renal
Insuficiencia hepática

Tras la administración del fármaco, pueden agravarse los síntomas de las patologías siguientes:

Insuficiencia cardíaca congestiva severa (NYHA IV)
Hipertrofia prostática
Hernia de hiato con reflujo esofágico
Arritmia cardíaca
Taquicardia

Al igual que otros anticolinérgicos, propiverina puede inducir midriasis. Por lo tanto, puede incrementarse el riesgo de inducirse glaucoma agudo de ángulo cerrado en sujetos con predisposición a ángulos estrechos de la cámara anterior.

Los fármacos de este grupo, incluido propiverina, han evidenciado inducción de glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Antes del tratamiento, debería ser descartada la presencia de poliaquiuria y nocturia debidas a lesión renal o insuficiencia cardíaca congestiva, así como patologías orgánicas de la vejiga (ej. infecciones del tracto urinario, lesiones malignas).

Este medicamento contiene lactosa monohidratada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa o galactosa, no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Muy frecuentes:	(≥ 1/10)
Frecuentes:	(≥ 1/100 a < 1/10)
Ocasionales:	(≥ 1/1.000 a < 1/100)
Poco frecuentes:	(≥ 1/10.000 a <1/1.000)
Muy poco frecuente	(< 1/10.000)
No conocidas	(La frecuencia no puede estimarse sobre la base de los datos disponibles).

Todas las reacciones adversas son transitorias y remiten tras una reducción de la dosis o al final del tratamiento en un máximo de 1-4 días.

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuente: hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos Muy poco frecuentes: inquietud, confusión No conocida: alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Cefalea Ocasionales: temblor, mareos, disgeusia No conocida: alteración en el habla

Trastornos oculares Frecuentes: trastornos de la acomodación, discapacidad visual

Trastornos cardíacos Poco frecuente: taquicardia Muy poco frecuentes: palpitaciones

Trastornos vasculares

Muy poco frecuentes:	inquietud, confusión
No conocida:	alucinaciones
Frecuentes:	Cefalea
---	---
Ocasionales:	temblor, mareos, disgeusia
No conocida:	alteración en el habla
Poco frecuente:	taquicardia
---	---
Muy poco frecuentes:	palpitaciones

Ocasionales: descenso de la presión arterial con somnolencia, enrojecimiento

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: sequedad de boca Frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia Ocasionales: náuseas/vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Ocasionales: Prurito Poco frecuente: Erupción

Trastornos renales y urinarios Ocasionales: retención urinaria, síntomas en vejiga y uretra

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: Fatiga

Niños y adolescentes En estudios realizados con niños se observaron además los siguientes efectos adversos: inapetencia, trastornos del sueño y dificultades de concentración.

Durante la administración prolongada deben controlarse las enzimas hepáticas, dado que en casos poco frecuentes pueden observarse alteraciones hepáticas reversibles.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Si notara cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico o farmacéutico o el personal de asistencia médica especializado. Ello también se aplica a efectos adversos que no se indicaron en este prospecto. También puede comunicar directamente los efectos adversos a través del sistema nacional de comunicación en el Instituto Federal para Medicamentos y Productos Medicinales “Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, Ab. Pharmakovigilanz, Kurt-Georg-Kiesinger- Allee 3, D-53175 Bonn”, página de Internet: www.bfarm.de.

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada

Reacciones Adversas

Muy frecuente:	sequedad de boca
Frecuentes:	estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia
Ocasionales:	náuseas/vómitos
Ocasionales:	Prurito
---	---
Poco frecuente:	Erupción

Las reacciones adversas se clasifican para cada sistema de órganos afectados en función de su frecuencia, de la manera siguiente:

Muy frecuentes (pueden afectar a más de 1 de cada 10 personas)

Frecuentes (pueden afectar hasta 1 de cada 10 personas)

Poco frecuentes (pueden afectar hasta a 1 de cada 100 pacientes)

Raras (pueden afectar hasta a 1 de cada 1000 pacientes)

Muy raras (pueden afectar hasta a 1 de cada 10.000 pacientes)

No conocidas (no pueden estimarse a partir de los datos disponibles).

Todas las reacciones adversas son transitorias y remiten tras una reducción de la dosis o al final del tratamiento en un máximo de 1-4 días

Trastornos del sistema inmunológico Rara: hipersensibilidad

Trastornos psiquiátricos Muy raras: inquietud, confusión No conocida: alucinaciones

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: cefalea Poco frecuentes: temblor, mareos, disgeusia No conocida: alteración en el habla

Trastornos oculares Frecuentes: Trastornos de la acomodación, discapacidad visual

Trastornos cardíacos Rara: taquicardia Muy raras: palpitaciones

Trastornos vasculares Poco frecuentes: descenso de la presión arterial con somnolencia, enrojecimiento

Trastornos gastrointestinales Muy frecuente: sequedad de boca

Frecuentes: estreñimiento, dolor abdominal, dispepsia Poco frecuentes: náuseas/vómitos

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco frecuentes: prurito Rara: erupción

Trastornos renales y urinarios Poco frecuentes: retención urinaria, síntomas en vejiga y uretra

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente: fatiga

Los enzimas hepáticos deben ser monitorizados durante el tratamiento a largo término, ya que en raras ocasiones pueden producirse alteraciones reversibles en los enzimas hepáticos.

Interacciones: Mictonorm®, 5 mg tabletas recubiertas

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Incremento del efecto debido a tratamiento concomitante con antidepresivos tricíclicos (p. ej., imipramina), tranquilizantes (p. ej., benzodiacepinas), anticolinérgicos (si se administran vía sistémica), amantadina, neurolépticos (p. ej., fenotiazinas) y agonistas de los beta-adrenoreceptores (betasimpaticomiméticos).
Disminución del efecto debido a tratamiento concomitante con fármacos colinérgicos. -Disminución de la presión arterial en pacientes tratados con isoniazida. -Puede reducirse el efecto de procinéticos como la metoclopramida. -Pueden observarse interacciones con otros fármacos que se metabolizan a través del citocromo P4503A4 (CYP 3A4). No obstante, no se espera un incremento significativo en las concentraciones de estos fármacos, ya que el efecto de propiverina es reducido cuando se compara con otros inhibidores enzimáticos clásicos (p. ej., ketoconazol o zumo de uva). Propiverina puede ser considerado como un inhibidor débil del CYP 3A4. No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes sometidos a tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como antifúngicos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o antibióticos macrólidos (p. ej., eritromicina, claritromicina).

En pacientes en tratamiento concomitante con fármacos inhibidores potentes del CYP 3A4 en combinación con metimazol:

En pacientes en tratamiento con fármacos inhibidores potentes de FMO, tales como metimazol, en combinación con inhibidores potentes del CYP 3A4/5, el tratamiento con propiverina debería iniciarse con la menor dosis recomendada. La dosis puede ser incrementada posteriormente. Aunque debe tenerse precaución y los médicos deberían controlar cuidadosamente estos pacientes respecto de efectos adversos que puedan presentarse.

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Incremento del efecto debido a tratamiento concomitante con antidepresivos tricíclicos (ej. imipramina), tranquilizantes (ej. benzodiacepinas), anticolinérgicos (si se administran vía sistémica), amantadina, neurolépticos (ej. fenotiazinas) y agonistas de los beta-adrenoreceptores (betasimpaticomiméticos.
Disminución del efecto debido a tratamiento concomitante con fármacos colinérgicos.
Disminución de la presión sanguínea en pacientes tratados con isoniazida.
Puede reducirse el efecto de procinéticos como la metoclopramida.
Pueden observarse interacciones con otros fármacos que se metabolizan a través del citocromo P4503A4 (CYP 3A4). No obstante, no se espera un incremento significativo en las concentraciones de estos fármacos, ya que el efecto de propiverina es reducido cuando se compara con otros inhibidores enzimáticos clásicos (ej. ketoconazol o zumo de uva). Propiverina puede ser considerado como un inhibidor débil del CYP 3A4. No se han llevado a cabo estudios farmacocinéticos en pacientes sometidos a tratamiento concomitante con inhibidores potentes del CYP 3A4 tales como antifúngicos azólicos (ej. ketoconazol, itraconazol) o antibióticos macrólidos (ej. eritromicina, claritromicina).
Pacientes en tratamiento concomitante con fármacos inhibidores potentes del CYP 3A4 en combinación con metimazol.

En pacientes en tratamiento con fármacos inhibidores potentes de la flavina monooxigenasa (FMO), tales como metimazol, en combinación con inhibidores potentes del CYP 3A4/5, el tratamiento con propiverina debería iniciarse con dosis de 15 mg/día. La dosis puede ser incrementada posteriormente.

Sin embargo, debe tenerse precaución y los médicos deberían monitorizar cuidadosamente estos pacientes en virtud de potenciales efectos secundarios

Vía de administración: Vía oral

Dosificación y Grupo etario: Mictonorm®, 5 mg tabletas recubiertas

Posología y forma de administración

Dosis diarias recomendadas:

Niños: diariamente en promedio 0.8 mg/kg de peso corporal en dos a tres dosis individuales.

Esquemas de dosificación posibles

Peso corporal (kg)	Mictonorm® por día
12 – 16	1 – 0 - 1
17 – 22	1 – 1 – 1
23 – 28	2 – 0 – 2
29 – 34	2 – 1 – 2
≥ 35	2 – 2 – 2 o 3 – 0 – 3
≥ 35 2 – 2 – 2 o 3 – 0 – 3

En niños y adolescentes con un peso corporal superior a 35 kg, la dosis máxima equivale a la dosis estándar de adultos de 15 mg dos veces por día (2 x 3 Mictonorm®).

El tratamiento de la vejiga hiperactiva no debería comenzar antes de los 5 años de edad, dado que en muchos casos aún no concluyó el desarrollo orgánico. Aunque el tratamiento de la hiperactividad detrusoriana neurogénica debido a daños de la médula espinal también puede iniciarse antes de los 5 años de vida.

Debido a la falta de información, no se recomienda administrar clorhidrato de propiverina a niños menores de 1 año.

El tratamiento de niños solo debe realizarse en el marco de un concepto terapéutico general (p. ej., una “uroterpia” en caso de hiperactividad idiopática).

Adultos: Como dosis habitual en el caso de hiperactividad detrusoriana idiopática se recomienda administrar 15 mg de clorhidrato de propiverina dos veces al día; es posible incrementar la dosis a tres veces al día. Para algunos pacientes ya puede ser suficiente una dosis de 15 mg una vez por día (3 x 5 mg).

En casos de hiperactividad detrusoriana neurogénica se recomienda una dosis de 15 mg de clorhidrato de propiverina tres veces al día. La dosis máxima diaria recomendada es de 45 mg.

Debido al reducido contenido de principio activo, Mictonorm® se usa sobre todo en niños o bien en adultos con peso corporal bajo.

Los adultos con un peso corporal superior a 35 kg deberían recibir un tratamiento con Mictonorm® (contiene 15 mg de clorhidrato de propiverina. Puede combinarse el uso de Mictonorm® y Mictonorm®.

Pacientes de edad avanzada: Por lo general no existe un esquema especial de dosificación para personas de edad avanzada.

La administración debería realizarse con precaución y bajo control médico estricto a pacientes que padecen las siguientes afecciones:

Uso en pacientes con insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado, no se requiere ajuste de dosis, pero el tratamiento debe efectuarse con precaución. En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) la dosis máxima diaria es de 30 mg.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepática de grado leve, no se requiere ajuste de dosis, pero se debe administrar el medicamento con precaución. No se han llevado a cabo estudios para investigar el uso de propiverina en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes.

La ingestión simultánea de propiverina con una comida rica en grasas, aumenta la biodisponibilidad de propiverina. La toma por lo tanto debería efectuarse antes de las comidas. Esto es especialmente importante en pacientes con función hepática y renal limitada.

Una tableta recubierta contiene 0.3 mg de glucosa monohidrato.

Mictonorm 30 mg cápsulas de liberación modificada:

Posología: La dosis diaria recomendada es la siguiente:

Adultos: Como dosis habitual se recomienda una cápsula (= 30 mg clorhidrato de propiverina) una vez al día.

Uso en personas de edad avanzada: En general no se requiere ajuste de dosis en personas de edad avanzada.

Población pediátrica: Debido a la escasez de datos, este medicamento no está recomendado para su uso en niños.

Se recomienda re-evaluar la eficacia del medicamento a partir de las 4 semanas de tratamiento.

Se debe tener precaución y los médicos deben monitorizar atentamente al paciente en cuanto a los efectos adversos en las siguientes condiciones.

Uso en insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal de grado leve a moderado, no se requiere ajuste de dosis.

Uso en insuficiencia hepática En pacientes con insuficiencia hepatica de grado leve, no se require ajuste de dosis; sin embargo, debe administrarse el tratamiento con precaución. No se han llevado a cabo estudios para investigar el uso de propiverina en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado a severo, por lo que no se recomienda su uso en este tipo de pacientes.

Forma de administración: Cápsulas para uso oral.

No aplastar o masticar las cápsulas.

No se observa un efecto significativo de la comida en la farmacocinética de propiverina.

En base a ello, no hay recomendaciones particulares para la ingesta de propiverina en relación con la dieta.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 20181030936
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 20181030936

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que el interesado debe presentar información clínica actualizada, incluyendo información de poscomercialización, ya que la mayor parte de lo anexado corresponde al año 2008.

Para la indicación en adultos el interesado presenta un estudio cuya variable desenlace primaria fueron mediciones fisiológicas, al respecto la Sala considera necesario justificar el desenlace utilizado y allegar resultados de estudios adicionales que demuestren el beneficio clínico del producto para esta población.

Para el uso pediátrico, la Sala considera que se deben allegar estudios clínicos adicionales comparativos que permitan demostrar la seguridad y eficacia en este grupo etario, teniendo en cuenta que los presentados arrojan resultados que muestran poca utilidad o tienen fallas metodológicas.

Adicionalmente, el interesado debe allegar los estudios clínicos referenciados en la documentación para la concentración de 30 mg de liberación modificada y retirar de la documentación presentada incluyendo el inserto e información para prescribir lo relacionado con concentraciones no solicitadas.

En cuanto al PSUR de 2010 allegado, se identificaron tres problemas que requieren atención: Alteraciones musculares, neurológicas e intestinales, por tanto se debe presentar información actualizada y las medidas que se han tomado al respecto.

3.1.1.2 XIIDRA® SOLUCIÓN DE GOTAS OFTÁLMICAS, 50 mg/ml.

Expediente: 20141523 Radicado: 20181039171 Fecha: 01/03/2018 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S

Composición: Cada mL de solución contiene 50 mg de lifitegrast

Forma farmacéutica: Solución para gotas oftálmicas

Indicaciones: Tratamiento de los signos y síntomas de la enfermedad del ojo seco (EOS) en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes de la formulación

Precauciones y advertencias: Ninguna

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad En los estudios clínicos en pacientes con enfermedad del ojo seco, 1401 sujetos recibieron por lo menos una dosis de lifitegrast (1287 recibieron lifitegrast al 5%).

La mayoría de los sujetos (84%) tuvo ≤3 meses de exposición al tratamiento. Sin embargo, 177 sujetos se expusieron al lifitegrast durante >6 meses y 170 sujetos se expusieron al lifitegrast durante 1 año (definido como ≥355 días).

La incidencia de las reacciones adversas enumeradas en la siguiente tabla se derivan de ensayos controlados con vehículo de hasta un año de duración en pacientes que recibieron Xiidra®. Las reacciones adversas oculares más comunes fueron irritación ocular (18%), dolor ocular (12%) y reacciones en el sitio de instilación (12%); la mayoría de las reacciones oculares adversas fueron leves y transitorias. La reacción adversa no ocular más común fue la disgeusia (14%).

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran a continuación fueron observadas en estudios clínicos realizados con Xiidra®. Se clasifican por clase de sistema orgánico y de acuerdo con la siguiente convención: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100, <1/10), desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clase de sistema orgánico	Categoría de frecuencia	Reacciones medicamentosas adversas
Trastornos del sistema inmunológico	Desconocida	Hipersensibilidad*
Trastornos del sistema nervioso**	Frecuente	Dolor de cabeza
Trastornos oculares**	Muy frecuente	Irritación ocular Dolor ocular
	Frecuente	Visión borrosa Prurito ocular Lagrimeo aumentado
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Disgeusia
Trastornos generales y problemas del sitio de administración	Muy frecuente	Reacciones en el sitio de instilación
* Incluidas reacción anafiláctica/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma ** Algunos términos preferidos se combinaron para expresar conceptos médicos similares (es decir, irritación ocular e irritación en el sitio de la instilación; dolor ocular y dolor en el sitio de la instilación; prurito ocular y prurito en el sitio de la instilación; lagrimeo aumentado y lagrimeo en el sitio de la instilación; y dolor de cabeza y cefalea tensional).

Incluidas reacción anafiláctica/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma ** Algunos términos preferidos se combinaron para expresar conceptos médicos similares (es decir, irritación ocular e irritación en el sitio de la instilación; dolor ocular y dolor en el sitio de la instilación; prurito ocular y prurito en el sitio de la instilación; lagrimeo aumentado y lagrimeo en el sitio de la instilación; y dolor de cabeza y cefalea tensional).

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hipersensibilidad Se han notificado reacciones adversas de hipersensibilidad posteriores a la comercialización, incluidas reacciones anafilácticas/anafilaxia, hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, inflamación de la lengua y asma.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción

Vía de administración: Oftálmica

Dosificación y Grupo etario: Posología Adultos y ancianos Instilar una gota de Xiidra® dos veces al día en cada ojo.

La eficacia y la seguridad de Xiidra® han sido establecidas en estudios doble enmascarados, controlados con vehículo, de 12 semanas de duración. Además, la seguridad de Xiidra® ha sido establecida en estudios doble enmascarados, controlados con vehículo, de 12 meses de duración.

Población pediátrica

No existe un uso relevante de Xiidra® en niños y adolescentes menores de 18 años en el tratamiento de la enfermedad del ojo seco.

Método de administración Uso oftálmico.

Deben retirarse los lentes de contacto antes de la administración de Xiidra® y pueden volverse a insertar 15 minutos después de la administración.

El recipiente de dosis única debe desecharse inmediatamente después de usarlo.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 01 Fecha 01 de Marzo de 2018
Información para prescribir versión 01 Fecha 01 de Marzo de 2018

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que el interesado debe:

Justificar la no utilización de un comparador activo dado que existen alternativas disponibles como ciclosporina, ya que los estudios clínicos presentados son comparados con placebo.
Presentar información clínica adicional, que permita establecer la real eficacia y seguridad del producto en la indicación propuesta, teniendo en cuenta que los resultados en eficacia en algunos de los estudios clínicos presentados dejan dudas sobre el tamaño del beneficio.

3.1.1.3 BRIVIACT 10

BRIVIACT 25

BRIVIACT 50

BRIVIACT 100

BRIVIACT SOLUCIÓN INYECTABLE PARA PERFUSIÓN 10 mg/ mL

BRIVIACT SOLUCIÓN ORAL 10 mg/mL

Expediente: 20113129 Radicado: 2016108208 / 2017022578 / 20181032323 Fecha: 21/02/2018 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: UCB Pharma S.A

Composición:

Briviact 10: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 10 mg.
Briviact 25: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 25 mg.
Briviact 50: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 50 mg.
Briviact 100: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 100 mg
Briviact Solución inyectable para perfusión 10 mg/ mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam (Cada vial de 5 ml contiene 50 mg de brivaracetam)
Briviact Solución Oral 10 mg/mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam.

Forma Farmacéutica:

Comprimidos recubiertos
Solución inyectable para perfusión
Solución Oral

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición en contra de la resolución No. 2017054339 en los siguientes puntos:

Revocar la resolución No. 2017054339 y en su lugar se sirva emitir acto administrativo en virtud del cual, además de mantener su decisión en el sentido de aprobar la evaluación farmacológica, ordene la declaración del principio activo Brivaracetam como nueva entidad química y recomiende la protección de datos a la luz de los establecido en el Decreto 2085 de 2002 y los requerimientos puntuales definidos en virtud de la circular externa DG 005-03.
Se proceda a la aprobación de la indicación Briviact esta indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolecentes a partir de 16 años de edad con epilepsia, de conformidad con lo expuesto en los argumentos presentados.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora da respuesta al interesado en los siguientes puntos:

Revocar la resolución No. 2017054339 y en su lugar se sirva emitir acto administrativo en virtud del cual, además de mantener su decisión en el sentido de aprobar la evaluación farmacológica, ordene la declaración del principio activo Brivaracetam como nueva entidad química y recomiende la protección de datos a la luz de los establecido en el Decreto 2085 de 2002 y los requerimientos puntuales definidos en virtud de la circular externa DG 005-03.

Rta: La Sala ratifica la negación en cuanto a declarar el principio activo brivaracetam como nueva entidad quimica ya que tiene el mismo farmacoforo de los derivados del racetam (entre ellos levetiracetam).

Se proceda a la aprobación de la indicación Briviact esta indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolecentes a partir de 16 años de edad con epilepsia, de conformidad con lo expuesto en los argumentos presentados.

Rta: Revisados los argumentos presentados por los interesados la Sala considera que la indicación debe quedar así:

Indicaciones: Briviact esta indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolecentes a partir de 16 años de edad con epilepsia

3.1.1.4 CYSTADROPS® 0.55%

Expediente: 20124069 Radicado: 2017029071 / 2017122788 / 20181040229 Fecha: 02/03/2018 Interesado: Recordati Rare Diseases SAS Fabricante: Orphan Europe SARL

Composición: Cada mL contiene 3.8mg de Cisteamina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Indicaciones: Cystadrops® está indicado para el tratamiento de los depósitos corneales de cristales de cistina en adultos y niños con cistinosis a partir de los 2 años de edad.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Cystadrops® contiene cloruro de benzalconio, el cual puede provocar irritación ocular. El cloruro de benzalconio, utilizado comúnmente como preservativo en los productos oftálmicos, también se ha asociado con queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Es necesario controlar al paciente.

Lentes de contacto Es sabido que el cloruro de benzalconio altera el color de los lentes de contacto blandos. Se debe evitar el contacto con los lentes de contacto blandos. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de retirarse los lentes antes de administrar el colirio y esperar al menos 15 minutos antes de devolverlos al ojo.

Fertilidad, embarazo y lactancia La dosis total diaria recomendada de cisteamina ocular no es superior a aproximadamente 0.4% de la dosis más alta recomendada de cisteamina oral en cualquier grupo de edad. Por tanto, la exposición sistémica a la cisteamina después de su administración ocular es menor que después de la administración oral. Aunque no se preven efectos durante el embarazo y la lactancia debido a que la exposición sistémica a la cisteamina es insignificante, se deben tomar precauciones con el tratamiento concomitante con cisteamina oral.

Embarazo No hay datos adecuados sobre el uso de cisteamina en mujeres gestantes. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluida la teratogénesis. Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. También se desconoce el efecto de la cistinosis no tratada sobre el embarazo.

Por tanto, no se debe utilizar cisteamina oral durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre a menos que sea claramente necesaria.

Si se diagnostica o se planea un embarazo, es preciso reconsiderar cuidadosamente el tratamiento y se debe advertir a la paciente sobre el posible riesgo teratogénico de la cisteamina.

Lactancia

Se desconoce la excreción de la cisteamina en la leche humana. Sin embargo, debido a los resultados de los estudios en animales gestantes y sus neonatos, las mujeres que toman cisteamina oral no deben lactar.

Fertilidad No existen datos sobre el efecto de la cisteamina para la fertilidad. Los estudios en animales han demostrado una reducción de la fertilidad.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más comunes son dolor ocular, hiperemia ocular, prurito ocular, mayor producción de lágrimas, visión borrosa o irritación de los ojos. La mayoría de estas reacciones adversas son transitorias además de leves o moderadas.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas que aparecen a continuación se reportaron durante los ensayos clínicos y el programa NPU con Cystadrops® en Francia. Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órganos por sistemas y por frecuencia (por paciente).

La definición de las frecuencias es la siguiente: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 hasta <1/10), poco común (≥1/1.000 hasta <1/100), rara (≥1/10.000 hasta <1/100), muy rara (<1/10.000), desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Clase de órganos por sistemas Reacciones adversas Trastornos oculares Muy comunes: dolor ocular, visión borrosa, irritación ocular, hiperemia ocular, prurito ocular, aumento de la producción de lágrimas, depósito Comunes: sensación anormal en el ojo, ojo seco, sensación de cuerpo extraño en el ojo, edema palpebral, irritación palpebral, dificultad visual, orzuelo Trastornos generales y condiciones del sitio de aplicación Muy comunes: molestia en el sitio de aplicación (principalmente ojos y pestañas pegados) Comunes: dolor en el sitio de aplicación

Población pediátrica:

La frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas son iguales trátese de niños o de adultos. En el programa NPU de Francia se hizo el seguimiento a 69 pacientes pediátricos durante los ensayos clínicos. De ellos, 19 tenían menos de 6 años, 21 tenían entre 6 y 12 años, y 29 tenían entre 12 y 18 años.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción.

Puesto que la dosis total diaria recomendada de base de cisteamina no supera el 0.4% de la dosis más alta recomendada de base de cisteamina oral en cualquier grupo etario, no se preven interacciones con productos medicinales administrados por vía oral.

Vía de administración: Oftalmica

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Cystadrops® debe iniciarse bajo supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la cistinosis.

Posología La dosis recomendada es una gota en cada ojo 4 veces al día durante las horas de vigilia. El intervalo recomendado entre cada aplicación es de 4 horas. La dosis de podrá disminuir progresivamente (hasta una dosis mínima total al día de 1 gota en cada ojo) dependiendo de los resultados del examen oftalmológico (ej., depósitos corneales de cristales de cistina, fotofobia).

En caso de omitirse una aplicación, se debe instruir a paciente que continúe el tratamiento con la siguiente aplicación.

La dosis no debe superar 4 gotas al día en cada ojo.

Hay acumulación de cristales de cistina en la córnea cuando se suspende la aplicación de Cystadrops®. No se debe suspender el tratamiento.

Población pediátrica Cystadrops® se puede utilizar en pacientes pediátricos después de los 2 años de edad a la misma dosis utilizada en adultos.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Cystadrops® en niños menores de 2 años de edad. No hay datos disponibles.

Método de administración Para uso ocular.

Para facilitar la administración se le debe solicitar al paciente que, antes de aplicar las gotas de Cystadrops®, las traiga a temperatura ambiente.

Para evitar los ojos pegados al despertar, se debe aconsejar al paciente que se aplique la última gota del día al menos 30 minutos antes de irse a dormir.

Para evitar la contaminación de la punta del gotero y de la solución, se debe evitar el contacto de la punta del gotero con los párpados, las áreas vecinas u otras superficies.

Se debe advertir al paciente que debe desechar el frasco después de 7 días de uso.

En caso de terapia concomitante con otros productos oculares de uso tópico, es preciso dejar un intervalo de 10 minutos entre aplicaciones sucesivas. Los ungüentos de uso oftálmico deben ser los últimos en aplicarse.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017029071
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017029071

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 04 de de 2017, numeral 3.1.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el plan de gestión de riesgo para el producto de la referencia dado que allega las estrategias educativas a nivel local para prescriptores.

Adicionalmente, recomienda aprobar el resumen de las características del producto radicado bajo número 20181040229.

3.1.1.5 EPCLUSA®

Expediente: 20126648 Radicado: 2017059302 / 20181046450 Fecha: 12/03/2018 Interesado: Gador S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 400mg de Sofosbuvir + 100mg de Velpatasvir

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2018001172 emitido mediante Acta No. 04 de 2017, numeral 3.1.1.3 con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

PGR y requerimiento de FV
Inserto versión CO-MAR18-EU-SEP17
Información para prescribir versión CO-MAR18-EU-SEP17

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Información para prescribir versión CO-MAR18-EU-SEP17
Inserto versión CO-MAR18-EU-SEP17

En cuanto al Plan de gestión del riesgo el interesado debe retirar el formato de certificación de médico prescriptor, por cuanto el INVIMA no esta delegando una función que ya esta reglamentada en las normas de prescripción emitidas por el estado. El interesado junto con la solicitud de registro sanitario debe allegar al grupo de Farmacovigilancia el plan de gestión de riesgos ajustado junto con la sinopsis definitiva de los estudios propuestos en las fechas establecidas por el patrocinador.

Una vez iniciada la comercialización del producto se debe allegar al grupo de farmacovigilancia el PSUR/PBRER en los tiempos establecidos con enfasis en recurrencia de cáncer hepatico y de novo.

3.1.1.6 LONSURF 15 mg/6, 14 mg

LONSURF 20 mg/8.19 mg

Expediente: 20126342 Radicado: 2017056380 / 2017159323 / 2017177249 Fecha: 04/12/2017 Interesado: Mutter y Asociados S.A.S Fabricante: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de trifluridina y 6,14 mg de tipiracilo.

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de trifluridina y 8,19 mg de tipiracilo.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto con película

Indicaciones: Lonsurf está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti- VEGF y agentes anti-EGFR.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Supresión de la médula ósea Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5 x109/L, si el recuento de plaquetas es < 75 x109/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias previas.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf. Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y se deben adoptar las medidas apropiadas, según el criterio clínico, tales como la administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF). En el estudio RECOURSE, un 9,4% de pacientes en el grupo de Lonsurf recibieron G- CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con nauseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos, antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte necesario.

Insuficiencia renal No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 mL/min o que requieran diálisis, respectivamente), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min) tuvieron una incidencia más alta (definida como una diferencia de al menos 5%) de eventos adversos ≥ Grado 3, eventos adversos graves y, aplazamientos y reducciones de la dosis comparados con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min) o con insuficiencia renal leve (CrCl = 60 to 89 mL/min). Además, se observó una exposición más alta de trifluridina y tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben ser monitorizados más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D) ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes.

Proteinuria Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.

Intolerancia a la lactosa Lonsurf contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que reciben Lonsurf son neutropenia (54% [35% ≥ Grado 3]), náuseas (39% [1% ≥ Grado 3]), fatiga (35% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [13% ≥ Grado 3]) y leucopenia (31% [12% ≥ Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben Lonsurf y que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, deterioro general de la salud, anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

Interacciones: Estudios in vitro indican que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y 5- [trifluorometilo] uracilo (FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La evaluación in vitro mostró que ni trifluridina ni FTY tuvieron efecto inductor en las isoformas humanas del CYP. No se puede excluir un efecto inductivo de tipiracilo sobre las isoformas humanas del CYP.

Estudios in vitro indicaron que trifluridina es un sustrato para los transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación de la vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, tales como lamivudina, zalcitabina, didanosina y abacavir.

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales. Por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método anticonceptivo barrera.

Vía de administración: Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Dosificación y Grupo etario:La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m2/dosis, administrada por vía oral dos veces al día en los Días 1 al 5 y Días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

La dosis se calcula en base al área de superficie corporal (ASC) (ver Tabla 1 del RCP). La dosis se debe redondear al incremento de 5 mg más cercano. La dosis no debe exceder de 80 mg/dosis. Si se omiten dosis o se posponen, el paciente no debe recuperar las dosis omitidas.

Ajustes de dosis recomendados Puede requerirse un ajuste de dosis basado en la seguridad y tolerabilidad individual.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis hasta una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

En el caso de toxicidad hematológica y/o no hematológica, los pacientes deben seguir los criterios de interrupción, reanudación y reducción de la dosis establecidos en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4 del RCP.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal Insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a 59 mL/min) No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes.

Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática leve No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Insuficiencia hepática moderada o grave No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ya que no se dispone de datos para estos pacientes

Pacientes de edad avanzada

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica El uso de Lonsurf en la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente.

Existen escasos datos de Lonsurf en pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer diferencias entre este subgrupo y la población general

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017011738 emitido mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.11, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017056380
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017056380
Plan de Gestión del Riesgo versión 4.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.11., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia dado que el interesado no allegó estudios clínicos adicionales y el balance de eficacia y seguridad con la información clínica aportada es desfavorable, puesto que muestra tiempos de superviviencia y libre de progresión que la Sala considera marginales, en contraste con una mayor presentación de efectos adversos serios (grado 3 - 4) para el producto de la referencia.

Adicionalmente, no da cumplimiento a la totalidad de los requerimientos generados para el Plan de Gestión del Riesgo, no allega estrategias de farmacovigilancia activa a implementar conforme a la normatividad vigente y tampoco aporta la versión nueva del PGR referida en la respuesta al auto.

3.1.2. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.1.2.1 SUTENT® CÁPSULAS 12.5 mg

SUTENT® CÁPSULAS 25 mg SUTENT® CÁPSULAS 50 mg

Expediente: 19968255 / 19968257 / 19968258 Radicado: 20181042843 / 20181042845 / 20181042849 Fecha: 06/03/2018 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 12.5mg de Sunitinib Cada cápsula contiene 25mg de Sunitinib Cada cápsula contiene 50mg de Sunitinib

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Tratamiento de los tumores malignos del estroma gastrointestinal (GIST) luego del fracaso del tratamiento con imatinib, debido a resistencia o intolerancia".

Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico y para el tratamiento de pacientes con tumores neuroendocrinos bien diferenciados del páncreas (NET).

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al sunitinib maleato o a cualquier otro constituyente de las cápsulas de sutent. Hepatotoxicidad, disfunción ventricular izquierda y trastornos hemorrágicos. Embarazo (categoría D).

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto basado en CDS versión 39.0 v2 de 08 de Marzo del 2017
Información para prescribir basado en CDS versión 39.0 v2 de 08 de Marzo del 2017

Nueva dosificación: Para TEGI y CCRM, la dosis recomendada de sunitinib es 50 mg tomada oralmente todos los días, durante 4 semanas consecutivas, seguidas por un período de descanso de 2 semanas (Régimen 4/2), para abarcar un ciclo completo de 6 semanas.

Para el tratamiento adyuvante de CCR, la dosis recomendada de sunitinib es de 50 mg por vía oral una vez al día en un Cronograma 4/2 durante nueve ciclos de 6 semanas (aproximadamente 1 año).

Para TNEp, la dosis recomendada de sunitinib es 37,5 mg una vez al día vía oral sin periodo de reposo programado.

Sunitinib se puede ingerir con o sin alimentos.

Si se olvida una dosis, el paciente no debe tomarse una dosis adicional. El paciente debe tomarse la dosis usual prescrita el día siguiente.

Modificación de la Dosis Seguridad y tolerabilidad Para TEGI y CCRM, las dosis se pueden modificar, según la seguridad y tolerabilidad individuales, en incrementos o decrementos de 12,5 mg hasta subir a 75 mg o disminuir hasta 25 mg.

Para el tratamiento adyuvante de CCR, se pueden aplicar modificaciones de dosis en disminuciones de 12,5 mg, según la seguridad y tolerabilidad individual, hasta 37,5 mg. La dosis máxima administrada en el estudio de Fase 3 adyuvante de CCR fue de 50 mg al día.

Para TNEp, se pueden aplicar modificaciones de la dosis en incrementos o decrementos de 12,5 mg con base en la seguridad y tolerabilidad individual. La dosis máxima administrada en el estudio de Fase 3 de TNEp fue 50 mg diarios.

De acuerdo con la seguridad y tolerabilidad individual podrían requerirse interrupciones de la dosis.

CYP3A4 Inducción/Inhibición La coadministración de sunitinib con inductores potentes de la CYP3A4, tales como la rifampicina, se debe evitar. Si lo anterior no es posible, podría ser necesario aumentar progresivamente la dosis de sunitinib, en incrementos de 12,5 mg, hasta máximo 87,5 mg (TEGI y RCC) o 62,5 mg (TNEp) diarios, con base en un monitoreo cuidadoso de la tolerabilidad.

La coadministración de sunitinib con inhibidores potentes de la CYP3A4, tales como ketoconazol, debe ser evitada. Si esto no es posible, podría ser necesario disminuir la dosis de sunitinib en 12,5 mg hasta llegar a un mínimo de 37,5 mg (TEGI y RCC) o 25 mg (TNEp) diarios.

Se recomienda seleccionar una medicación concomitante alternativa, con mínimo o ningún potencial para inducir o inhibir la CYP3A4.

Uso en pediatría No se ha establecido la seguridad y la eficacia de sunitinib en sujetos pediátricos.

Uso en pacientes de edad avanzada No se requieren ajustes de dosis en los sujetos de edad avanzada.

Aproximadamente el 34% de los sujetos participantes en los estudios clínicos de sunitinib, tenían 65 o más años de edad. No se observaron diferencias significativas en seguridad o eficacia entre los sujetos jóvenes y mayores.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis cuando se administra sunitinib a sujetos con insuficiencia hepática leve (Clase A Child-Pugh) o moderada (Clase B Child- Pugh). Sunitinib no ha sido estudiado en sujetos con insuficiencia hepática severa (Clase C Child-Pugh)

Insuficiencia renal Cuando se administra sunitinib a sujetos con deterioro renal (leve a severo) o con enfermedad renal en estado terminal (ESRD) a los que se les realiza hemodiálisis no se requieren ajustes de la dosis inicial. Los ajustes de las dosis subsiguientes se deben basar en la seguridad y tolerabilidad individuales.

Nuevas indicaciones:

Tratamiento de los tumores malignos del estroma gastrointestinal (TEGI) luego del fracaso del tratamiento con imatinib, debido a resistencia o intolerancia.

Tratamiento del carcinoma de células renales avanzado y/o metastásico (CCRM) y para el tratamiento de sujetos con tumores neuroendocrinos bien diferenciados del páncreas (TNEp).

Sunitinib está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos con alto riesgo de carcinoma de células renales (CCR) recurrente luego de una nefrectomía.

Nuevas precauciones y advertencias:

Hepatotoxicidad, disfunción ventricular izquierda y trastornos hemorrágicos.

Piel y tejidos

La coloración de la piel, posiblemente debido al color (amarillo) de la sustancia activa, fue una reacción adversa muy común en ensayos clínicos de pacientes/sujetos. Los sujetos también deben ser advertidos de que podría ocurrir despigmentación del cabello o de la piel, durante el tratamiento con sunitinib.

Otros efectos dermatológicos posibles, incluyen resequedad, engrosamiento o agrietamiento de la piel, ampollas y ocasionalmente erupción en las palmas de las manos y plantas de los pies.

Los eventos antes mencionados no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la interrupción del tratamiento.

Se informaron reacciones cutáneas graves, entre ellas casos de eritema multiforme (EM) y casos indicativos de síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), algunas de las cuales fueron mortales. Si hay signos o síntomas de SSJ o EM (p.ej., erupción cutánea progresiva habitualmente con ampollas o lesiones de la mucosa), se debe interrumpir el tratamiento con sunitinib. Si se confirma el diagnóstico de SSJ, no se deber reiniciar el. En ciertos casos en que se sospecha de EM, los sujetos toleraron la reintroducción del tratamiento con una dosis menor de sunitinib después de la resolución de la reacción; algunos de estos sujetos también recibieron tratamiento concomitante con corticosteroides o antihistamínicos.

Eventos hemorrágicos Eventos hemorrágicos han sido informados a través de la experiencia post comercialización, algunos de los cuales fueron fatales, entre los que están incluidos hemorragias gastrointestinales (GI), respiratorias, tumorales, del tracto urinario y del cerebro. En estudios clínicos, en aproximadamente el 2% de los sujetos con TEGI, ocurrió hemorragia del tumor. Estos eventos pueden ocurrir súbitamente, y en el caso de los tumores de pulmón, se pueden presentar como hemoptisis o hemorragia pulmonar, con riesgo para la vida. Casos de hemorragia pulmonar, algunos con resultados mortales se han observado en ensayos clínicos y se han informado en la experiencia postcomercialización en sujetos tratados con sunitinib para CCRM, TEGI y Carcinoma de pulmón de célula no pequeña metastásico (CPCNP). El sunitinib no está aprobado para uso en sujetos con CPCNP.

Eventos de sangrado emergente durante el tratamiento ocurrieron en 18% de los sujetos que recibieron sunitinib en la fase de tratamiento doble ciego de un estudio de TEGI, comparado con 17% de los sujetos que recibieron placebo. En los sujetos que recibían sunitinib para el tratamiento de CCRM (Carcinoma de Células Renales Metastásico) no tratado previamente (naïve), el 39% de los sujetos tuvieron eventos de sangrado, comparado con 11% de los sujetos que recibían interferón- (IFN-). Diecisiete (4,5%) de los sujetos en sunitinib versus 5 (1,7%) de los sujetos en IFN- experimentaron eventos hemorrágicos Grado 3 o mayores. De los sujetos que recibían sunitinib para CCRM resistente a citocina, 26% experimentó sangrado. En pacientes que recibieron sunitinib como tratamiento adyuvante de RCC, el 30% de estos presento eventos hemorrágicos comparados con el 8,2% de pacientes que recibieron placebo. Los eventos hemorrágicos, excluida epistaxis, ocurrieron en 21,7% de los sujetos que estaban recibiendo sunitinib en el estudio de Fase 3 de TNEp comparados con el 9,85% de los sujetos que estaban recibiendo placebo. Los exámenes habituales para evaluar estos eventos, incluyen recuento sanguíneo completo y examen físico.

Tracto gastrointestinal Complicaciones GI serias, algunas veces fatales, incluyendo perforación GI, han ocurrido raramente en sujetos con malignidades intrabdominales tratados con sunitinib.

Eventos gastrointestinales Náuseas, diarrea, estomatitis, dispepsia y vómitos han sido los eventos más frecuentes asociados con el tratamiento. La asistencia complementaria en estos casos puede incluir anti-eméticos y anti- diarreicos.

Pancreatitis Se ha informado pancreatitis en ensayos clínicos de sunitinib. Se han observado en sujetos con varios tumores sólidos que recibieron sunitinib, un aumento sérico de los niveles de lipasa y amilasa. Los aumentos de los niveles de lipasa fueron transitorios y generalmente no asociados a signos y síntomas de pancreatitis en pacientes con varios tumores sólidos. Si están presentes síntomas de pancreatitis, los sujetos deben suspender sunitinib y se les deberá proporcionar cuidado sintomático apropiado.

Hepatotoxicidad En sujetos tratados con sunitinib se ha observado hepatotoxicidad. En <1% de los sujetos con tumores sólidos tratados con sunitinib, se observó insuficiencia hepática algunos casos con desenlaces fatales. Antes de iniciar el tratamiento, durante cada ciclo de tratamiento y como clínicamente sea indicado, se deberán controlar las pruebas de la función hepática (alanina transaminasa [ALT], aspartato transaminasa [AST], concentraciones de bilirrubina). Sunitinib se debe interrumpir durante eventos adversos hepáticos Grado 3 o 4 y deberá suspenderse si no se observa resolución.

Hematológicos Recuentos absolutos de neutrófilos disminuidos y recuentos de plaquetas disminuidos fueron informados en ensayos clínicos. Tales eventos no fueron acumulativos, típicamente fueron reversibles y generalmente no resultaron en la interrupción del ratamiento. En adición, algunos casos de hemorragia fatal asociada con trombocitopenia fueron informados a través de la experiencia postmercadeo.

Al inicio de cada ciclo de tratamiento, se les deben realizar recuentos sanguíneos completos a los sujetos que estén recibiendo tratamiento con sunitinib.

Cardiovasculares Eventos cardiovasculares, como insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, isquemia del miocardio e infarto miocárdicos, algunos de los cuales fueron fatales, han sido informados a través de la experiencia post-mercadeo. Utilice sunitinib con precaución en pacientes que corran riesgo de sufrir, o que tengan antecedentes de haber sufrido, estas patologías. En los estudios clínicos ocurrieron disminuciones 2 de la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI), en aproximadamente el 2% de los sujetos con TEGI tratados con sunitinib, en el 4% de los sujetos con CCRM resistente a citocina y en el 2% de los sujetos tratados con placebo.

Estos descensos en la FEVI no fueron progresivos y frecuentemente mejoraron a medida que continuaba el tratamiento.

En el estudio de CCRM sin tratamiento previo (naïve), el 27% y 15% de los sujetos en sunitinib e IFN-, respectivamente, tuvieron un valor de FEVI por debajo del límite inferior de la normalidad (Lower Limit of Normal-LLN). Dos sujetos (<1%), que recibieron sunitinib, fueron diagnosticados con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC).

En el estudio de tratamiento adyuvante de RCC, se reportó la disminución de la fracción de eyección causal total para el 1.3% de los pacientes en el brazo de sunitinib y para el 2.0% de los pacientes en el brazo de placebo. Ningún paciente que recibió sunitinib fue diagnosticado con ICC.

Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva o insuficiencia ventricular izquierda se reportaron en 0,8% de los sujetos con tumores sólidos y en 1% de los sujetos tratados con placebo. En el estudio de Fase 3 de TNEp, 1 (1,2%) sujeto que estaba recibiendo sunitinib presentó insuficiencia cardíaca mortal relacionada con el tratamiento.

Los sujetos que habían presentado eventos cardíacos, tales como infarto del miocardio (incluyendo angina severa/inestable), injerto de derivación de arteria coronaria/periférica, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio, o embolismo pulmonar dentro de los 12 meses previos a la administración de sunitinib, fueron excluidos de los estudios clínicos de sunitinib. Se desconoce si los pacientes con esas afecciones concomitantes puedan estar en mayor riesgo de desarrollar disfunción ventricular izquierda relacionada con el fármaco. A los médicos se les aconseja sopesar este riesgo, contra los posibles beneficios del medicamento. Los sujetos deben ser monitoreados cuidadosamente, para identificar signos y síntomas clínicos de ICC, mientras estén recibiendo sunitinib. También se debe considerar la realización de evaluaciones periódicas de la FEVI, mientras el paciente esté recibiendo sunitinib.

En los sujetos sin factores de riesgo cardíaco, se debe considerar la realización de una evaluación basal de la fracción de eyección Si se presentan manifestaciones clínicas de ICC, se recomienda la interrupción de sunitinib. La dosificación de sunitinib debe ser interrumpida o reducida en los sujetos sin evidencia clínica de ICC, pero con una fracción de eyección <50% y >20% por debajo de la basal.

Prolongación del intervalo QT

Se ha evidenciado que en concentraciones aproximadamente el doble de las terapéuticas, sunitinib prolonga (corrección de Fridericia) el intervalo QTcF. Ningún sujeto tuvo una prolongación de intervalo QT/QTc, mayor que un Grado 2 de los Criterios de Terminologías Comunes para Eventos Adversos (CTCAE) version 3.0.

La prolongación del intervalo QT puede llevar a un mayor riesgo de arritmias ventriculares, incluyendo torsade de pointes. El torsade de pointes ha sido observado en <0,1% de los sujetos expuestos a sunitinib. Sunitinib se debe usar con precaución en los sujetos con antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QT, en los sujetos que estén tomado antiarrítmicos o en los sujetos con enfermedad cardíaca relevante pre existente, bradicardia o trastornos electrolíticos. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de la CYP3A4, que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de sunitinib, se debe implementar con precaución y reducir la dosis de sunitinib.

Hipertensión La hipertensión fue una reacción adversa muy común informada en ensayos clínicos de sujetos con tumores sólidos, incluidos principalmente GIST y CCR resistente a citocina.

La dosis de sunitinib se redujo o retrasó temporalmente en aproximadamente el 2,7% de esta población de pacientes. A ninguno de ellos se le discontinuó el tratamiento con sunitinib. Se observó hipertensión severa (sistólica >200 mmHg o diastólica >110 mmHg) en el 4,7% de esta población de pacientes. Hipertensión se informó en aproximadamente el 33,9% de los sujetos que recibían sunitinib para el tratamiento de CCRM sin tratamiento previo (naïve), comparado con el 3,6% de los sujetos que recibían IFN-. Se reportó Hipertensión en el 36,9% de los pacientes que recibieron sunitinib y 11,8% de pacientes con placebo en el estudio de tratamiento adyuvante de RCC. La hipertensión relacionada con el tratamiento fue informada en 26,5% de los sujetos que estaba recibiendo sunitinib en el estudio de Fase 3 de TNEp, comparados con el 4,9% de los pacientes que estaban recibiendo placebo. Se presentó hipertensión severa en el 10% de los sujetos con TNEp bajo tratamiento con sunitinib y en 3% de los sujetos con placebo. Los sujetos deben ser sometidos a un tamizaje para hipertensión y controlados en la forma más apropiada. Se recomienda la suspensión temporal en los sujetos con hipertensión severa, que no estén siendo controlados con manejo médico. El tratamiento se puede reasumir cuando la hipertensión esté apropiadamente controlada.

Disfunción tiroidea Se recomienda la medición basal de la función tiroidea por el laboratorio y en el caso de los sujetos con hipotiroidismo o hipertiroidismo, estos deben ser tratados antes de iniciar el manejo con SUTENT, según la práctica médica estándar.

Durante el tratamiento con SUTENT, todos los sujetos deben ser cuidadosamente observados para la aparición de signos o síntomas de disfunción tiroidea. Los sujetos con signos o síntomas sugestivos de disfunción tiroidea, deben ser monitoreados con exámenes de laboratorio de función tiroidea y se deben tratar de acuerdo con la práctica médica estándar.

Hipotiroidismo adquirido emergente durante el tratamiento, se observó en el 6,2% de los sujetos con TEGI que recibían sunitinib versus 1% con placebo.

Hipotiroidismo fue informado como un evento adverso en el 16% de los sujetos en tratamiento con sunitinib del estudio de sujetos con CCRM sin tratamiento previo (naïve) y en 3 sujetos (<1%) en el brazo del IFN-, y en el 4% de los sujetos durante los 2 estudios de CCRM resistente a citocina. Adicionalmente, en el 2% de los sujetos con CCRM resistente a citocina se informaron aumentos de la hormona estimuladora de la tiroides (TSH). En total, el 7% de la población con CCRM resistente a citocina tuvo evidencia clínica o de laboratorio de hipotiroidismo emergente del tratamiento.En el estudio de tratamiento adyuvante de RCC, se reporto hipotiroidismo como un evento adverso en el 18% de los pacientes que recibieron sunitinib y en 1.3% de los pacientes que recibieron placebo. En el estudio de Fase 3 de TNEp, se informó hipotiroidismo relacion en 6 (7,2%) sujetos que estaban recibiendo sunitinib y en 1 (1,2) sujeto que estaba recibiendo placebo.

Casos de hipertiroidismo, algunos seguidos por hipotiroidismo, se han informado en ensayos clínicos y durante la experiencia post-mercadeo.

Convulsiones En los estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo informes raros (<1%), algunos fatales, de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica del síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR). Los sujetos con convulsiones y signos/síntomas compatibles con SLPR, tales como hipertensión, cefalea, estado de alerta disminuido, funcionamiento mental alterado y pérdida visual, incluyendo ceguera cortical, se deben controlar con atención médica, incluyendo control de hipertensión. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; después de la resolución, el tratamiento se puede reasumir a discreción del médico tratante.

Procedimientos quirúrgicos Durante el tratamiento con sunitinib se han informado casos de afectación del sanado de la herida quirúrgica. En sujetos sometidos a procedimientos quirúrgicos mayores se recomienda por precaución la interrupción temporal del tratamiento con sunitinib. La experiencia clínica con relación al momento de reiniciación del tratamiento después de intervención quirúrgica mayor es limitada. Por lo tanto, la decisión de reiniciar el tratamiento con sunitinib después de una intervención quirúrgica mayor se debe basar en el criterio clínico de recuperación de la cirugía.

Osteonecrosis de maxilar inferior (ONJ) ONJ ha sido observada con poca frecuencia en ensayos clínicos y ha sido informada en la experiencia post-comercialización en los sujetos tratados con sunitinib. La mayoría de los casos ocurrieron en sujetos que habían recibido tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos intravenosos (IV), para lo cual ONJ ha sido identificada como un riesgo. Por tanto, se debe tener atención y cuidado cuando se utilizan sunitinib y bifosfonatos IV de forma simultánea o secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos son también un factor de riesgo identificado para la ONJ. Antes del tratamiento con sunitinib, se debe considerar un examen dental y una apropiada odontología preventiva. En sujetos tratados con sunitinib, que previamente han recibido o están recibiendo bifosfonatos IV, en caso de ser posible se deben evitar procedimientos dentales invasivos.

Síndrome de lisis tumoral (SLT) Casos de SLT, algunos de ellos mortales, se han observado raramente en ensayos clínicos y se han informado en la experiencia postcomercialización en sujetos tratados con sunitinib. Generalmente los sujetos en riesgo de SLT son los que tienen elevada masa tumoral antes del tratamiento. Estos sujetos se deben controlar de cerca y tratar de la forma clínicamente indicada.

Fascitis necrotizante Se han informado casos raros de fascitis necrotizante, incluida la del perineo, algunas veces fatal. Debe interrumpirse el tratamiento con Sunitinib en sujetos que desarrollan fascitis necrotizante y debe iniciarse con prontitud el tratamiento apropiado.

Microangiopatía Trombótica Microangiopatía trombótica (MAT), incluyendo la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) y el síndrome urémico hemolítico (SUH), que a veces lleva a la insuficiencia renal o a un desenlace fatal, han sido reportados en los estudios clínicos y en la experiencia ostcomercialización de SUTENT como monoterapia y en combinación con bevacizumab.

Interrumpa sunitinib en pacientes que desarrollan MAT. Reversión de los efectos de la MAT se han observado después de la descontinuación del tratamiento.

Proteinuria Se han informado casos de proteinuria y síndrome nefrótico. Se recomienda análisis de orina basal y debe monitorearse a los sujetos por si desarrollan proteinuria o si esta empeora. La seguridad del tratamiento continuado con sunitinib en sujetos con proteinuria moderada a severa no ha sido evaluada sistemáticamente. Suspenda el sunitinib en sujetos con síndrome nefrótico.

Hipoglucemia Se informaron disminuciones del azúcar en la sangre, en ciertos casos con síntomas clínicos, con el tratamiento con sunitinib. Los niveles de glucemia en los pacientes diabéticos se deben controlar con regularidad para evaluar si es necesario ajustar la dosis de los hipoglucemiantes para minimizar el riesgo de hipoglucemia.

Nuevas reacciones adversas:

La Tabla 1 presenta las reacciones adversas al medicamento (RAM) por clasificación por órganos y sistemas (SOC) de estudios con agente único (N = 7527) en CCR avanzado, TEGI, TNEp, tratamiento adyuvante de CCR y de la experiencia posterior a la comercialización. Se utilizó un conjunto de datos que combinó los 12 estudios de agentes únicos en las indicaciones comercializadas para calcular la causalidad. Las RAM se enumeran dentro de cada SOC en orden de gravedad médica decreciente o importancia clínica.

Las frecuencias de RAM que se presentan en esta sección representan las frecuencias de los eventos que se produjeron en sujetos tratados con sunitinib, sin tomar en cuenta la evaluación de causalidad.

Las reacciones adversas serias más importantes, asociadas con el tratamiento de pacientes con tumores sólidos* con sunitinib fueron, embolia pulmonar, trombocitopenia, hemorragia tumoral, neutropenia febril e hipertensión.

Las RAM más comunes de cualquier grado, incluyeron: Fatiga; trastornos gastrointestinales, tales como diarrea, náuseas, estomatitis, dispepsia y vómitos; cambios en la coloración de la piel; erupción cutánea; eritrodisestesia palmoplantar; piel seca; cambios en el color del cabello; inflamación mucosa, astenia, disgeusia, anorexia e hipertensión. Fatiga, hipertensión y neutropenia, fueron las RAM más comunes, con una severidad máxima de Grado 3, y lipasa aumentada fue RAM con una severidad máxima de Grado 4, que ocurrió más frecuentemente en sujetos con tumores sólidos.

Epistaxis fue la RAM hemorrágica más frecuente, siendo informada en aproximadamente la mitad de los sujetos con tumores sólidos* que experimentaron eventos hemorrágicos.

En los estudios clínicos de sunitinib, se observaron convulsiones en sujetos con evidencia radiológica de metástasis cerebrales. Adicionalmente, hubo informes (<1%), algunos fatales, de sujetos que presentaron convulsiones y evidencia radiológica de SLPR.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Infecciones e Infestaciones

Se han informado casos de infecciones serias (con o sin neutropenia), en ocasiones con resultado mortal. Las infecciones observadas con el tratamiento con sunitinib son infecciones que normalmente se ven en pacientes con cáncer, por ejemplo, infecciones respiratorias (p. ej., neumonía, bronquitis), infecciones del tracto urinario, infecciones de la piel (p. ej., celulitis), sepsis/choque séptico y abscesos (p. ej., orales, genitales, anorrectales, cutáneos, de las extremidades, viscerales). Las infecciones pueden ser bacterianas, virales o fúngicas. Se han informado casos raros de fascitis necrotizante, incluido del perineo, algunas veces mortal.

Trastornos del Sistema Linfático y la Sangre

Se han informado casos raros de microangiopatía trombótica, en ocasiones con resultado mortal. Se recomienda la suspensión temporal de sunitinib; luego de la resolución, es posible que se reanude el tratamiento a discreción del médico tratante.

Trastornos Vasculares

Eventos tromboembólicos arteriales (ETA)

Se han informado casos de eventos tromboembólicos arteriales (ETA), algunas veces mortales, en pacientes tratados con sunitinib. Los eventos más frecuentes incluyeron accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio e infarto cerebral. Los factores de riesgo asociados con ETA, además de la enfermedad maligna subyacente y la edad ≥65 años, incluyeron hipertensión, diabetes mellitus y enfermedad tromboembólica previa.

Eventos Tromboembólicos Venosos (ETV)

En la fase de tratamiento doble ciego en un estudio TEGI, 7 pacientes (3%) bajo sunitinib y ninguno bajo placebo experimentaron ETV; 5 de los 7 fueron trombosis venosas profundas (TVP) de Grado 3 y 2 fueron de Grado 1 o 2. A cuatro de esos 7 sujetos con TEGI, se les discontinuó el tratamiento después de la primera observación de TVP. Trece pacientes (3%) que recibían sunitinib para el tratamiento de CCRM sin tratamiento previo (naïve) y 4 (2%) pacientes en los 2 estudios de CCRM resistentes a citocina, tuvieron informes de ETV. Nueve de esos pacientes tuvieron embolia pulmonar, 1 fue de Grado 2 y 8 fueron de Grado 4, y ocho pacientes tuvieron TVP, 1 de Grado 1, 2 de Grado 2, 4 de Grado 3 y 1 de Grado 4. Un paciente con embolia pulmonar en el estudio de CCRM resistente a citocina requirió la interrupción de la dosis. Entre los sujetos que recibían IFN-α para el tratamiento de CCRM naïve, ocurrieron 6 (2%) ETV; 1 paciente (<1%) experimentó una TVP de Grado 3 y 5 (1%) pacientes tuvieron embolia pulmonar, todos Grado 4. En el tratamiento adyuvante del estudio de CCR, se informó embolia pulmonar en 2,0% de los pacientes que recibían sunitinib y en 0,7% de los pacientes que recibían placebo. Se informó TVP en 0,3% de los pacientes que recibía sunitinib y placebo.

La embolia pulmonar se informó en aproximadamente el 2,2% de los pacientes con tumores sólidos, que recibían sunitinib. Ninguno de esos eventos resultó en una interrupción del tratamiento con sunitinib; sin embargo, en unos pocos casos hubo una reducción temporal de la dosis o un retraso del tratamiento. Después de reanudar el tratamiento, no se presentaron eventos de embolia pulmonar en estos sujetos.

Trastornos Musculoesqueléticos y del Tejido Conectivo

Se han informado casos raros de miopatía y/o rabdomiólisis con o sin insuficiencia renal aguda, en ocasiones con resultado fatal. La mayoría de estos pacientes tenían factores de riesgo preexistentes y/o recibían medicamentos concomitantes conocidos por estar asociados con estas reacciones adversas. Los pacientes con signos o síntomas de toxicidad muscular se deben manejar según la práctica médica estándar.

Seguridad a Largo Plazo en CCR

La seguridad a largo plazo de sunitinib en pacientes con CCR metastásico se analizó en 9 estudios clínicos completados en los contextos de tratamiento de primera línea, con resistencia a bevacizumab y con resistencia a citoquinas. Los análisis incluyeron 5739 pacientes, de los cuales 807 (14%) fueron tratados durante ≥2 años hasta 6 años. El tratamiento prolongado con sunitinib no se asoció con tipos nuevos ni con aumento en la severidad de los eventos adversos relacionados con el tratamiento y exceptuando al hipotiroidismo, la toxicidad no fue acumulativa.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y la información disponible sobre el producto de la referencia, incluyendo el estudio ASSURE publicado en la revista Lancet en marzo de 2016, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que no es posible aún establecer el real beneificio del medicamento en la indicación solicitada. Por lo anterior se solicita allegar información sobre el análisis del impacto en calidad de vida, dada la presencia de mayores eventos adversos significativos en el grupo del medicamento que en el grupo placebo.

Adicionalmente, la Sala solicita se allegue un plan de gestión de riesgos que contemple las modificaciones solicitadas.

3.1.2.2 GEMZAR GEMCITABINA® 200mg

GEMZAR GEMCITABINA ® 1 g

Expediente: 215185 / 215183 Radicado: 20181045010 / 20181045012 Fecha: 08/03/2018 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición: Cada frasco ampolla contiene 200mg de Clorhidrato de Gemcitabina Cada frasco ampolla contiene 1g de Clorhidrato de Gemcitabina

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastasico. Para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma de pancreas localmente avanzado o metastasico.

Para pacientes con cáncer pancreatico refractario al 5-fu. Coadyuvante en el tratamiento de cáncer de vejiga. Tratamiento del cáncer de mama solo o en combinación. Tratamiento de carcinoma epitelial de ovario recurrente que ha recaído después de una terapia basada en platinos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al producto, embarazo, lactancia, niños, falla hepática e insuficiencia renal crónica. La prolongación del tiempo de la infusión y la frecuencia de dosis aumentada ha demostrado que aumenta la toxicidad.- el producto puede suprimir la función medular ósea. Requiere manejo de especialista.

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas
Inserto CDS22MAR13 v4.0 (10Nov16) Fuente Vianex S.A. y CDS22MAR13 v2.0 (10Nov16) Fuente Eli Lilly and Company
Información para prescribir CDS22MAR13 v4.0 (10Nov16) Fuente Vianex S.A. y CDS22MAR13 v2.0 (10Nov16) Fuente Eli Lilly and Company

Nuevas indicaciones: Cáncer de Vejiga: Gemzar® (gemcitabina) en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de Páncreas: Gemzar® (gemcitabina) está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico.

Cáncer Pulmonar de Células No Pequeñas: Gemzar® (gemcitabina) está indicado en combinación con cisplatino como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico. Gemzar® (gemcitabina) como monoterapia puede ser considerado en pacientes en edad avanzada o en aquellos con evolución en estado 2.

Cáncer de Ovario:

Gemzar® (gemcitabina) en combinación con carboplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma epitelial ovárico localmente avanzado o metastásico y en pacientes que han recaído después de un mínimo de 6 meses de finalizada una terapia de primera línea basada en platinos.

Cáncer de Mama: Gemzar® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama con recurrencia local o metastásico, no resecable, que han recaído después de quimioterapia adyuvante/neoadyuvante. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina a menos que estuviera clínicamente contraindicada

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Lactancia.

Advertencias y precauciones especiales de uso

En Centroamérica: Debido a su potencial toxicidad, este medicamento debe utilizarse únicamente en áreas hospitalarias.

Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.

Toxicidad hematológica

Gemzar® (gemcitabina) tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Se debe monitorizar a los pacientes que estén recibiendo Gemzar® (gemcitabina), antes de que les sea administrada cada dosis, mediante recuentos de leucocitos, plaquetas y granulocitos. Cuando se detecte depresión medular ósea inducida farmacológicamente se debe considerar la suspensión o modificación del tratamiento. Sin embargo, la mielosupresión tiene corta duración y comúnmente no resulta en la reducción de la dosis y raramente su interrupción.

El recuento de sangre periférica puede continuar disminuyendo después de suspender la medicación. El tratamiento se debe iniciar con precaución en pacientes con función medular ósea deprimida. Como con otros tratamientos citotóxicos, se debe considerar el riesgo de supresión medular ósea acumulativa cuando se utiliza tratamiento de GEMZAR® (gemcitabina) junto con otra quimioterapia.

Insuficiencia hepática y renal

En pacientes con insuficiencia hepática o renal, Gemzar® (gemcitabina) se deberá utilizar con precaución ya que no hay información suficiente de los ensayos clínicos que permitan establecer recomendaciones posológicas claras para esta población de pacientes.

La administración de Gemzar® (gemcitabina) a pacientes con metástasis hepática concurrente o con historial pre-existente de hepatitis, alcoholismo o cirrosis hepática puede producir una exacerbación de la insuficiencia hepática subyacente.

Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).

Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada ≤ 7 días): Se ha notificado la existencia de toxicidad.

Vacunas vivas

No se recomienda en pacientes tratados con Gemzar® (gemcitabina) la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Informes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con consecuencias potencialmente graves han sido reportados en pacientes tratados con Gemzar® (gemcitabina) en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. La mayoría de los pacientes que experimentan SEPR han reportado hipertensión aguda y convulsiones, sin embargo, otros síntomas como dolor de cabeza, letargo, confusión y ceguera pueden también estar presentes. El diagnóstico se confirma de manera óptima por imágenes de resonancia magnética (IRM). El SEPR fue típicamente reversible con medidas de apoyo adecuadas. Se debe interrumpir Gemzar® (gemcitabina) permanentemente y medidas de apoyo deben implementarse, incluyendo el control de la presión arterial y terapias anticonvulsivantes, si el SEPR se desarrolla durante la terapia.

Sistema cardiovascular

Debido al riesgo de trastornos cardíacos y/o vasculares con Gemzar® (gemcitabina), se debe tener una especial precaución con aquellos pacientes que presenten una historia clínica de eventos cardiovasculares.

Síndrome de extravasación capilar

Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con Gemzar® (gemcitabina) en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Normalmente este síndrome es tratable si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) y adoptar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la literatura se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Sistema pulmonar

Se han notificado alteraciones pulmonares, a veces graves, (tales como edema pulmonar, neumonitis intersticial o síndrome de distress respiratorio del adulto (SDRA) en asociación con el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina). Si se produjeran estos efectos, se debe considerar la posibilidad de interrumpir el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina). La aplicación inmediata de medidas terapéuticas de apoyo puede contribuir a mejorar la situación.

Sistema renal

Síndrome urémico-hemolítico En raras ocasiones se han comunicado (reportes post-mercadeo) hallazgos clínicos relacionados con el síndrome urémico-hemolítico (SHU) en pacientes tratados con gemzar® (gemcitabina). El SHU es un trastorno potencialmente mortal. Se debe suspender el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) en cuanto se observe la más mínima evidencia de anemia hemolítica microangiopática, como por ejemplo descensos rápidos de hemoglobina con trombocitopenia concomitante, elevación de la bilirrubina sérica, creatinina sérica, nitrógeno ureico sanguíneo o LDH. Incluso después de suspender el tratamiento, el fallo renal puede ser irreversible y precisar diálisis.

Fertilidad En los estudios de fertilidad, Gemzar® (gemcitabina) causó hipoespermatogénesis en ratones machos. Por lo tanto, se aconseja a los hombres bajo tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) que no sean padres durante el tratamiento y hasta 6 meses después de éste, así como buscar más información sobre la crioconservación del esperma antes de un tratamiento debido a la posibilidad de infertilidad a causa del tratamiento con Gemzar® (gemcitabina).

Sodio

Gemzar 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Gemzar 1000 mg contiene 17,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Embarazo No se dispone de datos adecuados obtenidos del uso de Gemzar® (gemcitabina) durante el embarazo. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva. En base a los estudios realizados en animales y a su mecanismo de acción, Gemzar® (gemcitabina) no se debe usar durante el embarazo a menos que sea claramente necesario. Se debe aconsejar a las mujeres que eviten quedarse embarazadas durante la terapia con Gemzar® (gemcitabina) y que avisen inmediatamente a su médico si esto ocurre.

Lactancia Se desconoce si Gemzar® (gemcitabina) se excreta en la leche humana y no se pueden excluir los efectos adversos en el lactante. Se debe interrumpir la lactancia durante el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina).

Fertilidad En estudios de fertilidad con Gemzar® (gemcitabina) se produjo hipoespermatogénesis en ratones macho. Por lo tanto, se advierte a los varones que estén siendo tratados con Gemzar® (gemcitabina), que no tengan un hijo durante el tratamiento y hasta 6 meses después de finalizado el tratamiento y que busquen información adicional sobre la crioconservación de esperma antes de comenzar el tratamiento, debido a la posibilidad de producirse infertilidad ocasionada por la terapia con Gemzar® (gemcitabina).

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Sin embargo, se han reportado casos de somnolencia de leve a moderada con el uso de Gemzar® (gemcitabina), especialmente si se combina con el consumo de alcohol. Los pacientes deben evitar conducir o manejar máquinas hasta que se demuestre que no sufren somnolencia.

Nuevas reacciones adversas: Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos, elevaciones de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes; disnea notificada en el 10-40% de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25% de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10% de los pacientes.

La dosis, la velocidad de perfusión y los intervalos entre las dosis afectan a la frecuencia y severidad de las reacciones adversas. Las reacciones adversas que provocan una limitación en la dosis son las reducciones en los recuentos de plaquetas, leucocitos y granulocitos.

Datos procedentes de ensayos clínicos Frecuencia: Muy frecuentes ( 1/10), Frecuentes ( 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes ( 1/1000 a < 1/100), Raras ( 1/10.000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10.000).

La siguiente tabla de efectos indeseables y frecuencias se basa en datos procedentes de ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia.

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Muy frecuentes - Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%) La supresión medular es normalmente leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos. - Trombocitopenia - Anemia Frecuentes - Neutropenia febril Muy raras - Trombocitosis
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras - Reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes - Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes - Dolor de cabeza - Insomnio - Somnolencia Poco frecuentes -Accidente cerebrovascular

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	Muy raras -Síndrome de encefalopatía posterior reversible.
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes -Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular - Insuficiencia cardiaca Raras - Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Raras -Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena - Hipotensión Muy raras -Síndrome de extravasación capilar.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes -Disnea; normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento Frecuentes - Tos - Rinitis Poco frecuentes -Neumonitis intersticial -Broncoespasmo; normalmente leve y pasajero pero puede requerir tratamiento parenteral. Raras - Edema pulmonar - Síndrome de distress respiratorio del adulto.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes - Vómitos - Náuseas Frecuentes - Diarrea - Estomatitis y llagas en la boca - Estreñimiento Muy raras - Colitis isquémica
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes - Elevación de las transaminasas hepáticas (AST and ALT) y fosfatasa alcalina

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	Frecuentes - Aumento de la bilirrubina Poco frecuentes - Hepatotoxicidad grave, incluyendo fallo hepático y muerte Raras - Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes - Erupción cutánea alérgica frecuentemente asociada con prurito - Alopecia Frecuentes - Prurito - Sudoración Raras -Reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y ampollas en la piel - Ulceración - Formación de vesículas y ampollas - Descamación Muy raras - Necrólisis epidérmica tóxica - Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes - Dolor de espalda - Mialgia
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuentes - Hematuria - Proteinuria leve Poco frecuentes - Fallo renal -Síndrome urémico hemolítico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes - Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y anorexia. También se ha notificado tos, rinitis, malestar, sudoración, dificultades del sueño. - Edema/edema periférico, incluyendo edema facial. Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser reversible

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	Frecuentes - Fiebre - Astenia - Escalofríos Raras - Reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de naturaleza leve
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos.	Raras -Toxicidad asociada a la radioterapia. -Radiodermatitis tardía “Radiation recall”
-Toxicidad asociada a la radioterapia.
-Radiodermatitis tardía “Radiation recall”

Administración en combinación en cáncer de mama La frecuencia de toxicidades hematológicas de grado 3 y 4, especialmente neutropenia, aumenta cuando se usa GEMZAR® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel. Sin embargo, el aumento de las reacciones adversas no se asocia con aumento de la incidencia de infecciones o acontecimientos hemorrágicos. La fatiga y neutropenia febril ocurren más frecuentemente cuando se usa GEMZAR® (gemcitabina) en combinación con paclitaxel. La fatiga que no se asocia con anemia, se resuelve normalmente después del primer ciclo.

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel versus GEMZAR® (gemcitabina) más paclitaxel	—	—	—	—
	Número (%) de pacientes
	Paclitaxel (N=259)		Gemcitabina más Paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
No Laboratorio
Neutropenia febril	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatiga	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatía motora	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatía sensorial	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)

Administración en combinación en cáncer de vejiga

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC versus GEMZAR® (gemcitabina) más cisplatino	—	—	—	—
	Número (%) de pacientes
	MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) (N=196)		Gemcitabina más cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
No Laboratorio
Náusea y vómitos	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infección	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Estomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Carboplatino versus GEMZAR® (gemcitabina) más carboplatino	—	—	—	—
---	---	---	---	---
	Número (%) de pacientes
	Carboplatino (N=174)		Gemcitabina más o Carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
No Laboratorio
Hemorragia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Neutropenia Febril	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infección sin neutropenia	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)

Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de salud a notificar las sospechas de reacciones adversas según los procedimientos locales vigentes

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas

Nuevas indicaciones: Cáncer de Vejiga: Gemzar® (gemcitabina) en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de vejiga localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de Páncreas: Gemzar® (gemcitabina) está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma pancreático localmente avanzado o metastásico.

Cáncer de Ovario:

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Lactancia.

Advertencias y precauciones especiales de uso

Uso únicamente hospitalario

Se ha demostrado un aumento de la toxicidad al prolongar el tiempo de perfusión y al aumentar la frecuencia de administración.

Toxicidad hematológica

Gemzar® (gemcitabina) tiene la capacidad de producir supresión de la función medular, manifestándose como leucopenia, trombocitopenia y anemia.

Insuficiencia hepática y renal

Se deben valorar periódicamente la función renal y hepática (incluyendo pruebas virológicas).

Radioterapia concomitante Radioterapia concomitante (administrada conjuntamente o separada ≤ 7 días): Se ha notificado la existencia de toxicidad.

Vacunas vivas

No se recomienda en pacientes tratados con Gemzar® (gemcitabina) la administración de vacunas contra la fiebre amarilla y otras vacunas vivas atenuadas.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Sistema cardiovascular

Síndrome de extravasación capilar Se han notificado casos de síndrome de extravasación capilar en pacientes tratados con Gemzar® (gemcitabina) en monoterapia o en combinación con otros agentes quimioterapéuticos. Normalmente este síndrome es tratable si se reconoce con prontitud y se maneja adecuadamente, pero se han notificado casos mortales. El trastorno implica una hiperpermeabilidad capilar sistémica con extravasación de fluido y proteínas del espacio intravascular al intersticial. El cuadro clínico incluye edema generalizado, ganancia de peso, hipoalbuminemia, hipotensión grave, insuficiencia renal aguda y edema pulmonar. En caso de producirse un síndrome de extravasación capilar durante la terapia, se debe suspender el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) y adoptar medidas de soporte. El síndrome de extravasación capilar puede ocurrir en ciclos posteriores y en la literatura se ha asociado al síndrome de dificultad respiratoria del adulto.

Sistema pulmonar

Sistema renal

Sodio

Gemzar 200 mg contiene 3,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Gemzar 1000 mg contiene 17,5 mg (< 1 mmol) de sodio por vial, por lo que se considera esencialmente “exento de sodio”.

Fertilidad, Embarazo y Lactancia

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

Nuevas reacciones adversas:

Las reacciones adversas asociadas con el tratamiento con Gemzar® (gemcitabina) más comúnmente notificadas incluyen: náuseas, con o sin vómitos, elevaciones de las transaminasas hepáticas (AST/ALT) y fosfatasa alcalina, notificadas en aproximadamente el 60% de los pacientes; proteinuria y hematuria notificadas en aproximadamente el 50% de los pacientes; disnea notificada en el 10-40% de los pacientes (la incidencia más alta notificada en pacientes con cáncer de pulmón); se ha observado erupción cutánea de tipo alérgico en aproximadamente un 25% de los pacientes, que está asociada a prurito en un 10% de los pacientes.

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
Trastornos de la sangre y el sistema linfático	Muy frecuentes - Leucopenia (Neutropenia Grado 3 = 19,3%; Grado 4 = 6%) La supresión medular es normalmente leve a moderada y afecta principalmente al recuento de granulocitos. - Trombocitopenia - Anemia Frecuentes - Neutropenia febril Muy raras - Trombocitosis
Trastornos del sistema inmunológico	Muy raras - Reacciones anafilácticas
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes - Anorexia
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes - Dolor de cabeza - Insomnio

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	- Somnolencia Poco frecuentes -Accidente cerebrovascular Muy raras -Síndrome de encefalopatía posterior reversible.
Trastornos cardiacos	Poco frecuentes -Arritmias, predominantemente de naturaleza supraventricular - Insuficiencia cardiaca Raras - Infarto de miocardio
Trastornos vasculares	Raras -Signos clínicos de vasculitis periférica y gangrena - Hipotensión Muy raras -Síndrome de extravasación capilar.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes -Disnea; normalmente leve y pasa rápidamente sin tratamiento Frecuentes - Tos - Rinitis Poco frecuentes -Neumonitis intersticial -Broncoespasmo; normalmente leve y pasajero pero puede requerir tratamiento parenteral. Raras - Edema pulmonar - Síndrome de distress respiratorio del adulto.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes - Vómitos - Náuseas Frecuentes - Diarrea - Estomatitis y llagas en la boca - Estreñimiento Muy raras

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	- Colitis isquémica
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes - Elevación de las transaminasas hepáticas (AST and ALT) y fosfatasa alcalina Frecuentes - Aumento de la bilirrubina Poco frecuentes - Hepatotoxicidad grave, incluyendo fallo hepático y muerte Raras - Aumento de gamma glutamil transferasa (GGT)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes - Erupción cutánea alérgica frecuentemente asociada con prurito - Alopecia Frecuentes - Prurito - Sudoración Raras -Reacciones cutáneas graves, incluyendo descamación y ampollas en la piel - Ulceración - Formación de vesículas y ampollas - Descamación Muy raras - Necrólisis epidérmica tóxica - Síndrome de Stevens-Johnson
Trastornos músculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes - Dolor de espalda - Mialgia
Trastornos renales y urinarios	Muy frecuentes - Hematuria - Proteinuria leve Poco frecuentes - Fallo renal -Síndrome urémico hemolítico.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes - Síndrome pseudogripal, los síntomas más frecuentes son fiebre, dolor de cabeza, escalofríos, mialgia, astenia, y anorexia. También se ha notificado tos,

Clasificación de Órganos	Intervalo de frecuencia
	rinitis, malestar, sudoración, dificultades del sueño. - Edema/edema periférico, incluyendo edema facial. Tras la interrupción del tratamiento el edema suele ser reversible Frecuentes - Fiebre - Astenia - Escalofríos Raras - Reacciones en el lugar de la inyección, generalmente de naturaleza leve
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos.	Raras -Toxicidad asociada a la radioterapia. -Radiodermatitis tardía “Radiation recall”

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Paclitaxel versus GEMZAR® (gemcitabina) más paclitaxel	—	—	—	—
	Número (%) de pacientes
	Paclitaxel (N=259)		Gemcitabina más Paclitaxel (N=262)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	5 (1,9)	1 (0,4)	15 (5,7)	3 (1,1)
Trombocitopenia	0	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Neutropenia	11 (4,2)	17 (6,6)*	82 (31,3)	45 (17,2)*
No Laboratorio
Neutropenia febril	3 (1,2)	0	12 (4,6)	1 (0,4)
Fatiga	3 (1,2)	1 (0,4)	15 (5,7)	2 (0,8)
Diarrea	5 (1,9)	0	8 (3,1)	0
Neuropatía motora	2 (0,8)	0	6 (2,3)	1 (0,4)
Neuropatía sensorial	9 (3,5)	0	14 (5,3)	1 (0,4)
Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 MVAC versus GEMZAR® (gemcitabina) más cisplatino	—	—	—	—
---	---	---	---	---
	Número (%) de pacientes
	MVAC (metotrexato, vinblastina, doxorrubicina y cisplatino) (N=196)		Gemcitabina más cisplatino (N=200)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	30 (16)	4 (2)	47 (24)	7 (4)
Trombocitopenia	15 (8)	25 (13)	57 (29)	57 (29)
No Laboratorio
Náusea y vómitos	37 (19)	3 (2)	44 (22)	0 (0)
Diarrea	15 (8)	1 (1)	6 (3)	0 (0)
Infección	19 (10)	10 (5)	4 (2)	1 (1)
Estomatitis	34 (18)	8 (4)	2 (1)	0 (0)

Acontecimientos adversos de grado 3 y 4 Carboplatino versus GEMZAR® (gemcitabina) más carboplatino	—	—	—	—
	Número (%) de pacientes
	Carboplatino (N=174)		Gemcitabina más o Carboplatino (N=175)
	Grado 3	Grado 4	Grado 3	Grado 4
Laboratorio
Anemia	10 (5,7)	4 (2,3)	39 (22,3)	9 (5,1)
Neutropenia	19 (10,9)	2 (1,1)	73 (41,7)	50 (28,6)
Trombocitopenia	18 (10,3)	2 (1,1)	53 (30,3)	8 (4,6)
Leucopenia	11 (6,3)	1 (0,6)	84 (48,0)	9 (5,1)
No Laboratorio
Hemorragia	0 (0,0)	0 (0,0)	3 (1,8)	(0,0)
Neutropenia Febril	0 (0,0)	0 (0,0)	2 (1,1)	(0,0)
Infección sin neutropenia	0 (0)	0 (0,0)	(0,0)	1 (0,6)
(N=175)
Grado 3
Grado 4
Grado 3
Grado 4
Laboratorio

Anemia 10 (5,7) 4 (2,3) 39 (22,3) 9 (5,1) Neutropenia 19 (10,9) 2 (1,1) 73 (41,7) 50 (28,6) Trombocitopenia 18 (10,3) 2 (1,1) 53 (30,3) 8 (4,6) Leucopenia 11 (6,3) 1 (0,6) 84 (48,0) 9 (5,1) No Laboratorio

Hemorragia 0 (0,0) 0 (0,0) 3 (1,8) (0,0) Neutropenia Febril 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (1,1) (0,0) Infección sin neutropenia 0 (0) 0 (0,0) (0,0) 1 (0,6)

También fue más frecuente la neuropatía sensorial en los pacientes tratados en el brazo de terapia combinada que en los pacientes tratados con carboplatino en monoterapia.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar las sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales de salud a notificar las sospechas de reacciones adversas según los procedimientos locales vigentes

La Sala considera que el inserto y la información para prescribir debe ajustar las precauciones y advertencias a las descritas en el presente concepto.

3.1.2.3 TAXOTERE VIAL X 20 mg/1mL TAXOTERE VIAL X 80 mg/4mL

Expediente: 112083 / 112084 Radicado: 20181046227 / 20181046231 Fecha: 09/03/2018 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada vial contiene 20mg de Docetaxel Trihidrato equivalente a Docetaxel Anhidro Cada vial contiene 80mg de Docetaxel Trihidrato equivalente a Docetaxel Anhidro

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infución

Indicaciones:

Cáncer de mama:

Tratamiento adyuvante en cáncer de mama:

taxotere® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:
cáncer de mama operable con ganglios positivos.
cáncer de mama operable con ganglios negativos con uno o más factores de alto riesgo (ver eficacia clínica/estudios clínicos).
doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos por taxotere® en combinación con trastuzumab (ac th) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.
taxotere® en combinación con trastuzumab y carboplatino (TCH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.

Cáncer de mama metastásico:

Taxotere® en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no recibieron previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.
Taxotere® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no recibieron previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.
Taxotere® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.
Taxotere® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas:

Taxotere® en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas irresecable, localmente avanzado o metastásico, en los pacientes que no recibieron previamente quimioterapia para esta enfermedad. Taxotere® en combinación con carboplatino representa una opción de tratamiento para la terapia a base de cisplatino.
Taxotere® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa.

Cáncer de ovario:

Cáncer de próstata: Taxotere® en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico independiente de andrógeno (refractario a hormonas).

Adenocarcinoma gástrico: Taxotere® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no recibieron quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

Cáncer de cabeza y cuello: Taxotere®, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer escamocelular de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable (estados III y IV) con buen estado funcional.

Tratamiento de pacientes con sarcoma de kaposi diseminado y/o visceral asociado a sida, después del fracaso de quimioterapia previa.

Contraindicaciones: Pacientes con cáncer de mama operable con ganglios negativos con uno o más factores de alto riesgo.

Hipersensibilidad al medicamento, pacientes con recuento basal de neutrofilos inferior a 1500 celulas / mm3.

Con el medicamento han aparecido reacciones graves de hipersensibilidad caracterizados por hipotension, broncoespasmo y rash eritema generalizado.

Modificación de posología
Modificación de indicaciones
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión CCDS V35 LRC 17 de octubre de 2017
Información para prescribir versión CCDS V35 LRC 17 de octubre de 2017

Nueva posología:

Modo de administración La seguridad de la información presentada en este documento remite a las siguientes instrucciones de uso:

General Se puede utilizar premedicación con un corticosteroide (ver a continuación el caso del cáncer de próstata), como 16 mg de dexametasona oral por día (p.ej., 8 mg BID) durante 3 días comenzando 1 día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado En el cáncer de próstata metastásico, resistente a la castración, dado el uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de Taxotere®.

Para el cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas, independientemente del uso concomitante de prednisona o prednisolona, el régimen de premedicación recomendado es 8mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de Taxotere® Se puede utilizar Profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas.

Docetaxel se administra como infusión de una hora cada tres semanas.

Cáncer de mama  Tratamiento adyuvante para cáncer de mama En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama operable con ganglios positivos y negativos, la dosis de Taxotere® recomendada es 75 mg/m² administrados 1 hora después de administrar 50 mg/m² de doxorrubicina y 500 mg/m² de ciclofosfamida cada 3 semanas durante 6 ciclos (Régimen TAC).

En el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2, la dosis de Taxotere® recomendada es la siguiente:  AC TH: AC (ciclos 1-4): 60 mg/m² de doxorrubicina (A) seguidos por 600 mg/m² de ciclofosfamida (C) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos.

TH (ciclos 5-8): 100 mg/m² de docetaxel (T) administrados cada tres semanas durante 4 ciclos, y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema:

 Ciclo 5 (comenzando tres semanas después del último ciclo de AC): Día 1: 4 mg/kg de trastuzumab (dosis de carga) Día 2: 100 mg/m² de docetaxel Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab  Ciclos 6-8: Día 1: 100 mg/m² de docetaxel y 2 mg/kg de trastuzumab Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab Tres semanas después del día 1 del ciclo 8: 6 mg/kg de trastuzumab cada tres semanas.

Trastuzumab se administra por una duración total de 1 año.  TCH: TCH (ciclos 1-6): 75 mg/m² de docetaxel (T) y carboplatino (C) a un AUC de 6 mg/ml/min administrados cada tres semanas y trastuzumab (H) administrados semanalmente de acuerdo con el siguiente esquema:  Ciclo 1: Día 1: 4 mg/kg de trastuzumab (dosis de carga) Día 2: 75 mg/m² de docetaxel y carboplatino a un AUC de 6 mg/ml/min Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab  Ciclos 2-6: Día 1: 75 mg/m² de docetaxel seguidos por carboplatino a un AUC de 6mg/ml/min y 2 mg/kg de trastuzumab Días 8 y 15: 2 mg/kg de trastuzumab Tres semanas después del día 1 del ciclo 6: 6 mg/kg de trastuzumab cada tres semanas.

Trastuzumab se administra por una duración total de 1 año.  Cáncer de mama metastásico En el tratamiento de primera línea del cáncer de mama, se administran 75 mg/m² de docetaxel en tratamiento combinado con 50 mg/m² de doxorrubicina .

En la combinación de Taxotere® más trastuzumab, la dosis de Taxotere® recomendada es 100 mg/m² cada tres semanas, y el trastuzumab se administra semanalmente. Acerca de la posología y administración de trastuzumab, ver el prospecto local.

En el tratamiento de segunda línea del cáncer de mama, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m² como agente único.

La dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m² cada tres semanas, cuando se administra combinado con capecitabina administrada por vía oral a 1.250mg/m² dos veces al día (dentro de los 30 minutos después de comer) durante 2 semanas, seguidos por 1 semana de descanso. Para calcular la dosis de capecitabina de acuerdo con el área de superficie corporal, ver el prospecto local (léase Preparación) Cáncer pulmonar de células no-pequeñas En los pacientes que nunca recibieron quimioterapia para el cáncer pulmonar de células no pequeñas, el régimen de dosis recomendado es 75 mg/m² de docetaxel seguidos inmediatamente por 75 mg/m² de cisplatino durante 30 a 60 minutos o carboplatino (AUC 6mg/ml/min) durante 30 a 60 minutos.

En el tratamiento después del fracaso de una quimioterapia previa a base de platino, la dosis recomendada es 75 mg/m² de docetaxel como agente único (Léase Preparación).

Cáncer de ovario En el tratamiento de segunda línea del cáncer de ovario, la dosis recomendada de docetaxel es 100 mg/m² como agente único.

Cáncer de próstata Cáncer de próstata metastásico resistente a la castración La dosis recomendada de Taxotere® es 75 mg/m² cada 3 semanas. La dosis de 5mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día se administra en forma continua.

Cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas La dosis recomendada de Taxotere® es 75 mg/m² cada 3 semanas por 6 ciclos.

La dosis diaria de 10mg de prednisona o prednisolona por vía oral se administra de forma continua.

Adenocarcinoma gástrico En el adenocarcinoma gástrico, la dosis recomendada de Taxotere® es 75 mg/m² como infusión de 1 hora, seguidos por 75 mg/m² de cisplatino, como infusión de 1 a 3 horas (ambos solamente el día 1), seguidos por 750 mg/m² de 5-fluorouracilo por día como infusión continua durante 24 horas por 5 días, comenzando al finalizar la infusión de cisplatino. El tratamiento se repite cada tres semanas. Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos e hidratación adecuada para la administración de cisplatino. Se debe usar profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de toxicidades hematológicas (léase ajustes de la dosis).

Cáncer de cabeza y cuello Los pacientes deben recibir premedicación con antieméticos, e hidratación adecuada (antes y después de la administración de cisplatino). Se debe administrar profilaxis para infecciones neutropénicas. Todos los pacientes del grupo que recibió Taxotere® en los estudios TAX 323 y TAX 324 recibieron antibióticos profilácticos.

 Quimioterapia de inducción seguida por radioterapia (TAX 323)

En el tratamiento de inducción de carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (SCCHN) localmente avanzado inoperable, la dosis recomendada de Taxotere® es 75 mg/m² como infusión de 1 hora seguidos por 75 mg/m² de cisplatino durante 1 hora, el día uno, seguidos por 5 fluorouracilo como infusión continua a 750 mg/m² por día durante cinco días. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 4 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir radioterapia.

 Quimioterapia de inducción seguida por quimiorradioterapia (TAX 324)

En el tratamiento de inducción de pacientes con SCCHN localmente avanzado (irresecable, con baja probabilidad de curación mediante cirugía o con el fin de preservar los órganos), la dosis recomendada de Taxotere® es 75 mg/m² como infusión intravenosa de 1 hora el día 1, seguidos por 100 mg/m² de cisplatino administrados como infusión de 30 minutos a 3 horas, seguidos por 1000 mg/m²/día de 5-fluorouracilo como infusión continua desde el día 1 al día 4. Este régimen se administra cada 3 semanas durante 3 ciclos. Después de la quimioterapia, los pacientes deben recibir quimiorradioterapia.

Acerca de las modificaciones de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, léase el prospecto correspondiente.

Ajustes de la dosis  General Docetaxel se debe administrar cuando el recuento de neutrófilos sea ≥1.500/mm3.

En los pacientes que hayan presentado ya sea neutropenia febril, neutrófilos <500/mm3 durante más de una semana, reacciones cutáneas severas o acumulativas o signos y/o síntomas neurosensoriales severos durante el tratamiento con docetaxel se debe reducir la dosis de 100 a 75 mg/m² y/o de 75 a 60 mg/m². Si el paciente continúa experimentando estas reacciones a 60 mg/m², se debe interrumpir el tratamiento.

 Tratamiento combinado con Taxotere® para el cáncer de mama Se debe tener en cuenta la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con Taxotere®, doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC) para el cáncer de mama (ver Precauciones y Reacciones Adversas). En los pacientes que experimentan neutropenia febril y/o infección neutropénica se debe reducir la dosis de Taxotere® a 60 mg/m² en todos los ciclos posteriores. En los pacientes que experimentan estomatitis grado 3 ó 4, se debe reducir la dosis a 60 mg/m².

Los pacientes que recibieron tratamiento adyuvante con AC TH o TCH para el cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que experimentan un episodio de neutropenia febril o infección deben recibir profilaxis con G-CSF en todos los ciclos posteriores. En caso de segundo episodio de neutropenia febril o infección, los pacientes deben continuar la profilaxis con G- CSF y se reducirá la dosis de Taxotere® de 100 mg/m² a 75 mg/m² (en el régimen AC TH); se reducirá la dosis de Taxotere® de 75 mg/m² a 60 mg/m² (en el régimen TCH).

Sin embargo, en la práctica clínica se puede presentar neutropenia en el ciclo 1.

Así, se debe utilizar G-CSF teniendo en cuenta el riesgo neutropénico del paciente y las recomendaciones vigentes. Según el régimen de tratamiento, en los pacientes que experimentan estomatitis grado 3 ó 4 se debe disminuir la dosis de 100 mg/m² a 75 mg/m² (en el régimen AC TH) o de 75 mg/m² a 60 mg/m² (en el régimen TCH).

Acerca de las modificaciones de la dosis de capecitabina cuando se administra combinada con docetaxel, ver el prospecto local. En los pacientes que desarrollen la primera aparición de una toxicidad grado 2 que persista al momento de la siguiente administración de Taxotere®/capecitabina, demorar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1 y retomar el tratamiento al 100% de la dosis original.

En los pacientes que desarrollen la segunda aparición de una toxicidad grado 2, o la primera aparición de una toxicidad grado 3, en cualquier momento durante el ciclo de tratamiento, demorar el tratamiento hasta que se resuelva a grado 0-1, luego retomar el tratamiento con 55 mg/m² de Taxotere®. En caso de aparición de toxicidades posteriores o cualquier toxicidad grado 4, interrumpir la dosis de Taxotere®.

Acerca de las modificaciones de la dosis de Taxotere® debidas a compromiso hepático, léanse Precauciones.  Tratamiento combinado con Taxotere® para el NSCLC En los pacientes que reciben una dosis inicial de 75 mg/m² de docetaxel en combinación con cisplatino o carboplatino, y cuyo punto más bajo del recuento de plaquetas durante el curso de tratamiento previo sea <25.000/mm3 (con cisplatino) y <75.000/mm3 (con carboplatino) o en los pacientes que experimentan neutropenia febril o los pacientes con toxicidades no-hematológicas serias, la dosis de docetaxel en los ciclos posteriores debe reducirse a 65 mg/m².

Acerca de los ajustes de la dosis de cisplatino, ver el prospecto local.

 Taxotere® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo en el cáncer gástrico o el cáncer de cabeza y cuello.

Los pacientes tratados con Taxotere® en combinación con cispatino y 5- fluorouracilo deben recibir antieméticos e hidratación adecuada de acuerdo con los lineamientos institucionales vigentes. Se debe administrar G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada.

Si se presenta un episodio de neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica a pesar del uso de G-CSF, se debe reducir la dosis de Taxotere® de 75 a 60 mg/m². Si se presentan episodios posteriores de neutropenia complicada, se debe reducir la dosis de Taxotere® de 60 a 45 mg/m².

En caso de trombocitopenia grado 4 se debe reducir la dosis de Taxotere® de 75 a 60 mg/m². No se debe volver a tratar a los pacientes con ciclos posteriores de Taxotere® hasta que el nivel de neutrófilos se recupere a >1.500 células/mm3 y el de plaquetas a >100.000 células/mm3. Interrumpir el tratamiento si persisten estas toxicidades.

Acerca de los ajustes de la dosis de cisplatino y 5-fluorouracilo, ver el prospecto local.

Poblaciones especiales Pacientes pediátricos No se ha establecido la eficacia en pacientes pediátricos Pacientes de edad avanzada Con base en un análisis farmacocinético de la población, no hay instrucciones especiales para el uso de Taxotere® en pacientes de edad avanzada.

Acerca de la reducción de la dosis de capecitabina cuando se administra combinada con docetaxel, ver el prospecto local de capecitabina.

Compromiso hepático Pacientes con compromiso hepático: Con base en los datos farmacocinéticos obtenidos con Taxotere® 100 mg/m² como agente único, los pacientes que presentan elevaciones de los niveles de ambas transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el límite superior del rango normal (LSN) y de la fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN, la dosis recomendada de docetaxel es 75 mg/m². En aquellos pacientes con nivel sérico de bilirrubina >LSN y/o ALT y AST>3,5 veces el LSN asociado a un nivel de fosfatasa alcalina >6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado. No se dispone de datos en los pacientes con deterioro hepático tratados con Taxotere® en terapia combinada.

Nuevas indicaciones:

Cáncer de mama Tratamiento adyuvante en cáncer de mama • Taxotere® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con:

Cáncer de mama operable con ganglios positivos.
Cáncer de mama operable con ganglios negativos con uno o más factores de alto riesgo (ver Eficacia Clínica/Estudios Clínicos).

• Doxorrubicina y ciclofosfamida seguidos por Taxotere® en combinación con trastuzumab (AC TH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.

• Taxotere® en combinación con trastuzumab y carboplatino (TCH) está indicado para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2.

Cáncer de mama metastásico • Taxotere® en combinación con doxorrubicina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico que no recibieron previamente terapia citotóxica para esta enfermedad.

• Taxotere® en combinación con trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama metastásico cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que no recibieron previamente quimioterapia para la enfermedad metastásica.

• Taxotere® como monoterapia está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la terapia citotóxica. La quimioterapia previa debe haber incluido una antraciclina o un agente alquilante.

• Taxotere® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de mama localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia citotóxica. La terapia previa debe haber incluido una antraciclina.

Cáncer pulmonar de células no-pequeñas

Taxotere® en combinación con cisplatino está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas irresecable, localmente avanzado o metastásico, en los pacientes que no recibieron previamente quimioterapia para esta enfermedad. Taxotere® en combinación con carboplatino representa una opción de tratamiento para la terapia a base de cisplatino.
Taxotere® está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico después del fracaso de la quimioterapia previa.

Cáncer de ovario Cáncer de próstata Taxotere® en combinación con prednisona o prednisolona está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración.

Taxotere® en combinación con terapia de deprivación androgénica (TDA), con o sin prednisona o prednisolona, está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.

Adenocarcinoma gástrico Taxotere® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo está indicado para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado, incluyendo adenocarcinoma de la unión gastroesofágica, que no recibieron quimioterapia previa para la enfermedad avanzada.

Cáncer de cabeza y cuello Taxotere®, en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo, está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer escamocelular de cabeza y cuello localmente avanzado, no resecable (estados III y IV) con buen estado funcional.

Nuevas precauciones y advertencias:

La adminstración de un corticosteroide oral (ver a continuación cáncer de próstata) como 16 mg de dexametasona por día (p.ej., 8 mg BID) durante 3 días comenzando un día antes de la administración de docetaxel, a menos que esté contraindicado, puede reducir la incidencia y la severidad de la retención de líquidos así como la severidad de las reacciones de hipersensibilidad.

El régimen de pretratamiento en el cáncer de próstata es 8 mg de dexametasona oral, 12 horas, 3 horas y 1 hora antes de la infusión de Taxotere®.

• Neutropenia Los niveles más bajos en el recuento de neutrófilos se presentaron a una mediana de 7 días, pero este intervalo puede ser menor en los pacientes fuertemente pretratados. Se debe realizar un monitoreo frecuente de los recuentos sanguíneos completos en todos los pacientes que reciben docetaxel. Se debe volver a tratar a los pacientes con docetaxel sólo cuando el nivel de neutrófilos se recupere a ≥1.500/mm3 (léase Administración).

En los pacientes tratados con Taxotere® en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo (TCF), se presentaron neutropenia febril y/o infección neutropénica a una incidencia menor cuando los pacientes recibieron profilaxis con G-CSF. Los pacientes tratados con TCF deben recibir profilaxis con G-CSF para mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que estén recibiendo TCF deben ser estrechamente monitoreados (léase Administración y Reacciones Adversas).

En los pacientes tratados con Taxotere® en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida (TAC), se presentaron neutropenia febril y/o infección neutropénica a una incidencia menor cuando los pacientes recibieron profilaxis primaria con G- CSF.

Se debe tener en cuenta la profilaxis primaria con G-CSF en los pacientes que reciben tratamiento adyuvante con TAC para el cáncer de mama para mitigar el riesgo de neutropenia complicada (neutropenia febril, neutropenia prolongada o infección neutropénica). Los pacientes que estén recibiendo TAC deben ser estrechamente monitoreados (léase Administración y Reacciones Adversas).

• Reacciones gastrointestinales Se recomienda precaución en pacientes con neutropenia, particularmente aquellos en riesgo de desarrollar complicaciones gastrointestinales. La enterocolitis podría desarrollarse en cualquier momento, lo que podría tener un desenlace fatal desde el primer día del comienzo de la enfermedad. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente para identificar manifestaciones tempranas de toxicidad gastrointestinal severa.

• Reacciones de hipersensibilidad Se debe observar estrechamente a los pacientes para determinar la presencia de reacciones de hipersensibilidad especialmente durante la primera y la segunda infusión. Se pueden presentar reacciones de hipersensibilidad unos minutos después de iniciar la infusión de docetaxel, por lo tanto se debe contar con instalaciones para tratar hipotensión y broncoespasmo. Se han informado reacciones severas, como exantema/eritema generalizado, hipotensión severa, broncoespasmo o, muy rara vez, anafilaxia fatal en los pacientes que recibieron premedicación. Las reacciones de hipersensibilidad requieren la interrupción inmediata de docetaxel y el tratamiento adecuado. Los pacientes que hayan desarrollado reacciones de hipersensibilidad severas, no deben ser tratados nuevamente con docetaxel.

Los pacientes que previamente hayan experimentado reacciones de hipersensibilidad al paclitaxel, pueden desarrollar una reacción de hipersensibilidad potencialmente fatal a docetaxel.

• Reacciones cutáneas Se ha observado eritema cutáneo localizado de las extremidades (palmas de las manos y plantas de los pies) con edema seguido por descamación. • Retención de líquidos Los pacientes con retención de líquidos severa como derrame pleural, derrame pericárdico y ascitis deben ser estrechamente monitoreados. • Pacientes con insuficiencia hepática En los pacientes tratados con docetaxel 100 mg/m² como agente único que presentan niveles séricos de transaminasas (ALT y/o AST) superiores a 1,5 veces el LSN concomitante con niveles séricos de fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN, existe un mayor riesgo de desarrollar reacciones adversas severas como muertes tóxicas incluyendo septicemia y hemorragia gastrointestinal, neutropenia febril, infecciones, trombocitopenia, estomatitis y astenia.

La dosis recomendada de docetaxel en los pacientes con pruebas de función hepática elevadas (PFH) es 75 mg/m². Se deben controlar las PFH en la condición basal y antes de cada ciclo.

En los pacientes con nivel sérico de bilirrubina >LSN y/o ALT y AST >3,5 veces el LSN concomitante con niveles séricos de fosfatasa alcalina >6 veces el LSN, no se puede recomendar una reducción de la dosis y no se debe utilizar docetaxel a menos que esté estrictamente indicado.

No se dispone de datos en los pacientes con deterioro hepático tratados con docetaxel en terapia combinada.

La cantidad de etanol en Taxotere® debe ser tenida en cuenta cuando se administra en los pacientes con deficiencia hepática • Sistema nervioso Se ha observado desarrollo de signos y/o síntomas neurosensoriales severos y requieren reducción de la dosis.

• Toxicidad cardíaca

Se ha observado insuficiencia cardíaca en los pacientes que reciben Taxotere® en combinación con trastuzumab, particularmente después de quimioterapia con una antraciclina (doxorrubicina o epirrubicina). Puede ser de moderada a severa y se ha asociado con muerte.

Arritmia ventricular incluyendo taquicardia ventricular (algunas veces fatal) ha sido reportada en pacientes tratados con docetaxel en combinación con esquemas de tratamiento que incluyen doxorrubicina, 5-fluoracilo y /o ciclofosfamida.

Se recomienda evaluación cardiaca basal.

• Alteraciones oculares Se ha reportado edema macular cistoide (EMC) en pacientes tratados con docetaxel y con otros taxanos. Los pacientes que presenten alteraciones de la visión deben someterse a una evaluación oftalmológica completa prontamente. En caso que se diagnostique el EMC, el tratamiento con docetaxel debe descontinuarse e iniciar el tratamiento que se requiera para esta afección.

• Leucemia En el tratamiento adyuvante del cáncer de mama, el riesgo de mielodisplasia tardía o leucemia mieloide requiere seguimiento hematológico

Nuevas reacciones adversas:

Se utilizan las siguientes categorías de frecuencia CIOMS, cuando corresponde: Muy común ≥10%; Común ≥1 y <10%; Poco común ≥0,1 y <1%; Raro ≥0,01 y <0,1%; Muy raro <0,01%, Desconocido (no se puede estimar a partir de los datos existentes).

Estudios clínicos Se obtuvieron las reacciones adversas consideradas como posible o probablemente relacionadas con la administración de docetaxel a partir de pacientes tratados con docetaxel como agente único o en terapia combinada; estos pacientes tenían PFH normales en la condición basal. El siguiente texto describe las reacciones adversas que experimentaron los pacientes tratados con docetaxel como agente único a 100 mg/m², en estudios clínicos y estudios poscomercialización.

A menos que se indique lo contrario, las tablas presentan un resumen de los siguientes grupos: entre los pacientes que recibieron docetaxel como monoterapia, 1.312 pacientes recibieron 100 mg/m² y 121 pacientes recibieron 75 mg/m² de Taxotere®, 258 pacientes recibieron 75 mg/m² de Taxotere® con 50 mg/m² de doxorrubicina. Estas reacciones se describen mediante los Criterios Comunes de Toxicidad del Nacional Cancer Institute (NCI) y el diccionario de términos de reacciones adversas COSTART (The Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms).

 Hematología Supresión de médula ósea y otras reacciones adversas hematológicas a docetaxel incluyen: La neutropenia (en los pacientes que no recibieron G-CSF) (96,6%), la reacción adversa más frecuente, fue reversible y no acumulativa. La mediana de los días transcurridos hasta el punto más bajo fue 7 días y la mediana de la duración de la neutropenia severa (<500 células/mm3) (76,4%) fue 7 días.

Se presentaron neutropenia febril (11,8%) e infecciones severas (4,6%) asociadas a un recuento de neutrófilos <500/mm3, episodios infecciosos (20%) (5,7% severos incluyendo septicemia y neumonía, fatales en el 1,7%). También se informaron trombocitopenia <100.000/mm3 (7,8%), (0,2% severa), episodios de sangrado (2,4%) (rara vez asociado a trombocitopenia severa (<50.000/mm3) y anemia ((<11 g/dl): 90,4% (8,9% severa (<8 g/dl)).

Tabla 15 - Reacciones adversas hematológicas a docetaxel

 Reacciones de hipersensibilidad Las reacciones de hipersensibilidad (25,9%), se presentaron en general pocos minutos después de comenzar la infusión, normalmente fueron de leves a moderadas. Los síntomas frecuentemente informados fueron rubefacción, exantema con o sin prurito, opresión en el pecho, dolor de espalda, disnea y fiebre farmacológica o escalofríos. Las reacciones severas (5,3%) se resolvieron después de interrumpir la infusión y el tratamiento adecuado.

 Reacciones cutáneas

Las reacciones cutáneas reversibles (56,6%) fueron en general de leves a moderadas. Las reacciones se caracterizaron por un exantema incluyendo erupciones localizadas principalmente en pies, manos, (incluyendo síndrome de pies y manos severo), pero también en brazos, rostro o tórax, y estuvieron frecuentemente asociadas a prurito.

Las erupciones en general se presentaron dentro de la semana después de la infusión de docetaxel. Se informaron menos frecuentemente (5,9%) síntomas severos como erupciones seguidas por descamación que rara vez generaron la interrupción o discontinuación del tratamiento con docetaxel. Los trastornos en las uñas (27,9%) se caracterizaron por hipo- o hiperpigmentación, dolor y onicolisis.

En algunos casos múltiples factores como infecciones concomitantes, medicamentos concomitantes y enfermedad subyacente pueden haber contribuido al desarrollo de estos efectos.

 Retención de líquidos Las reacciones adversas de retención de líquidos se obtuvieron a partir de un análisis retrospectivo de 92 pacientes tratados con docetaxel como agente único, 100 mg/m², que también recibieron el régimen de premedicación de 3 días.

Se observó retención de líquidos en el 64,1% (6,5% severa) de los pacientes que recibieron 3 días de premedicación. Se han informado eventos tales como edema periférico y menos frecuentemente derrame pleural, derrame pericárdico, ascitis y aumento de peso. El edema periférico generalmente comienza en las extremidades inferiores y puede generalizarse con un aumento de peso de 3 Kg o más. La retención de líquidos es acumulativa en incidencia y severidad (léanse Precauciones).

En los pacientes tratados con docetaxel como agente único, a 100 mg/m², la mediana de la dosis acumulativa hasta la interrupción del tratamiento fue más de 1.000 mg/m² y la mediana del tiempo transcurrido hasta la reversibilidad de la retención de líquidos fue 16,4 semanas (rango 0 a 42 semanas). La aparición de retención moderada y severa se retrasa (dosis acumulativa media: 818,9 mg/m²) en los pacientes con premedicación en comparación con los pacientes sin premedicación (dosis acumulativa media: 489,7 mg/m²); sin embargo, se ha informado en algunos pacientes durante los primeros cursos de tratamiento. La retención de líquidos no estuvo acompañada por episodios agudos de oliguria o hipotensión.  Gastrointestinales Se han informado los siguientes efectos gastrointestinales:

Náuseas: 40,5% (4% severas)
Vómitos: 24,5% (3% severos)
Diarrea: 40,6% (4% severa),
Dolor abdominal: 7,3% (1% severo)
Anorexia: 16,8%
Estreñimiento: 9,8% (0,2% severo)
Estomatitis: 41,8% (5,3% severa)
Esofagitis: 1% (0,4% severa)
Alteración del gusto: 10,1% (0,07% severa)
Sangrado gastrointestinal: 1,4% (0,3% severo)

 Neurológicos Se presentaron signos y/o síntomas neurosensoriales de leves a moderados en el 50% de los pacientes. Se observaron síntomas neurosensoriales severos (parestesia, disestesia, dolor incluyendo ardor) en el 4,1% de las pacientes con cáncer de mama metastásico y generaron la interrupción del tratamiento en el 2%.

Los eventos neuromotores (13,8% con un 4% severos) se caracterizaron principalmente por debilidad. Cuando se presentan estos síntomas, se debe ajustar la dosis. Si los síntomas persisten, se debe interrumpir el tratamiento (léase Posología).

Los pacientes que presentaron neurotoxicidad en los estudios clínicos y de los cuales se cuenta con la información de seguimiento sobre la resolución completa del evento, presentaron reversión espontánea de los síntomas con una mediana de 81 días desde la aparición (rango: 0 a 741 días).

 Cardiovasculares Los eventos cardiovasculares consistieron en:

Hipotensión (3,8%)
Disritmia (4,1%)
Hipertensión (2,4%)
Insuficiencia cardíaca (0,5%)

 Hepáticos En los pacientes tratados a 100 mg/m² como agente único, se observaron aumentos en los niveles séricos de AST, ALT, bilirrubina y fosfatasa alcalina superiores a 2,5 veces el LSN en menos del 5% de los pacientes.

 Otros

Alopecia (79% con 0,5% severa)
Astenia (62,6% con 11,2% severa)
Artralgias (8,6%)
Mialgias (20%)
Disnea (16,1% con 2,7% severa)
Dolor generalizado o localizado (16,5% con 0,8% severo), incluyendo dolor de pecho (4,5% con 0,4% severo) sin afección cardíaca o respiratoria
Reacciones en el lugar de infusión, en general leves en el 5,6% de los pacientes y consistieron en hiperpigmentación, inflamación, enrojecimiento o sequedad de la piel, flebitis o extravasación e hinchazón de la vena.

1.1. Tratamiento combinado con Taxotere® en el tratamiento adyuvante de cáncer de mama operable con ganglios positivos y ganglios negativos de alto riesgo La siguiente tabla presenta los eventos adversos aparecidos durante el tratamiento (TEAE) observados durante el periodo de tratamiento en 744 pacientes con cáncer de mama con ganglios positivos, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida.

 Fiebre e infección Se observó fiebre en ausencia de infección en el 36,6% de los pacientes e infección en el 29,2% (G3/4: 3,2%) de los pacientes con TAC durante el periodo del estudio. No se observaron muertes debidas a sepsis durante el periodo del estudio.  Eventos gastrointestinales Además de los eventos gastrointestinales reflejados en la tabla anterior, se informó que 7 pacientes presentaron colitis/enteritis/perforación del intestino grueso. Dos de estos pacientes debieron interrumpir el tratamiento; no se presentaron muertes debidas a estos eventos durante el periodo del estudio.  Eventos cardiovasculares Durante el periodo del estudio se reportaron los siguientes eventos cardiovasculares emergentes por el tratamiento: arritmias, todos los grados (6,2%), hipotensión, todos los grados (1,9%) e Insuficiencia Cardiaca Congestiva (3,5%). Veintiseis pacientes del grupo con TAC presentaron Insuficiencia Cardiaca Congestiva durante el periodo del esudio, siendo reportados la mayoría de los casos en el periodo de seguimiento. La Insuficiencia Cardiaca Congestiva llevó a la muerte a 2 pacientes con TAC y a 4 pacientes con FAC. El riesgo de Insuficiencia Cardiaca Congestiva es mayor en el grupo con TAC en el primer año.

 Leucemia mieloide aguda (LMA)/Síndrome mielodisplásico Después de 10 años de seguimiento al estudio TAX316, se presentó LMA en 3 de los 744 (0,4%) pacientes que recibieron Taxotere®, doxorrubicina y ciclofosfamida y en 1 de los 736 (0,1%) pacientes que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida. Un paciente con TAC murió por LMA durante el periodo de seguimiento (tiempo medio de seguimiento de 8 años). El síndrome mielodisplásico se presentó en 2 de 744 pacientes (0.3%) que recibieron Taxotere®, doxorrubicina y ciclofosfamida y en 1 de 736 pacientes (0.1%) que recibieron fluorouracilo, doxorrubicina y ciclofosfamida.  Otras reacciones persistentes En el estudio TAX316, los eventos adversos más comunes que iniciaron durante el período de tratamiento y persistieron en el período de seguimiento en pacientes con TAC se describen en la tabla 23 (tiempo medio de seguimiento de 8 años). La mayoría de los eventos adversos que persistieron se resolvieron durante el período de seguimiento.

La siguiente tabla presenta los eventos adversos aparecidos durante el tratamiento (TEAE) observados durante el periodo de tratamiento en 532 pacientes con cáncer de mama con ganglios negativos, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® cada 3 semanas en combinación con doxorrubicina y ciclofosfamida.

La siguiente tabla muestra que la incidencia de neutropenia grado 4, neutropenia febril e infección neutropénica disminuyó en los pacientes que recibieron profilaxis primaria con G-CSF después de que se indicara como obligatoria en el grupo TAC.

De los 532 pacientes tratados con TAC, 28,2% experimentó eventos severos y TEAE. Se realizaron reducciones de la dosis debido a toxicidad hematológica en el 1,5% de los ciclos. El 4,7 por ciento de los pacientes interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos; la fiebre con ausencia de infección y la neutropenia fueron los motivos más comunes de los abandonos. No hubo pacientes fallecidos dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento en estudio. No se consideró a ninguna muerte como relacionada con TM.

Fiebre e infección No se observaron muertes debido a sepsis.

Eventos gastrointestinales No se informaron casos de colitis/enteritis/perforación de intestino grueso. En la tabla anterior se reflejan otros eventos gastrointestinales.

Eventos cardiovasculares Tres pacientes (0,6%) desarrollaron insuficiencia cardiaca congestiva durante el período de seguimiento. Al final del período de seguimiento (tiempo medio de seguimiento de 10 años y 5 meses) ningún paciente presentó ICC en el brazo donde se efectuó la TAC y 1 paciente murió debido a cardiomiopatía dilatada.

Leucemia aguda / Síndrome mielodisplásico Durante el periodo de seguimiento (mediana de seguimiento de 10 años y 5 meses), se presentó leucemia aguda en 1 de 532 (0,2%) pacientes tratados con TAC. No se informaron casos en los pacientes que recibieron FAC. No hubo pacientes con diagnóstico de síndrome mielodisplásico en ninguno de los grupos de tratamiento.

Otras reacciones persistentes En el estudio GEICAM 9805 los eventos adversos más comunes que comenzaron durante el período de tratamiento y persistieron durante el período de seguimiento en pacientes con TAC se describen en la tabla 26 (tiempo medio de seguimiento de 10 años y 5 meses). La mayoría de los eventos adversos que persistieron se resolvieron durante el período de seguimiento.

1.2 Tratamiento combinado con Taxotere® y capecitabina para el cáncer de mama En la terapia combinada de Taxotere®+capecitabina los efectos no deseados más frecuentes relacionados con el tratamiento (≥5%) informados en un estudio fase III en pacientes con cáncer de mama que fracasaron con el tratamiento con antraciclina se presentan en la siguiente tabla.

1.3 Tratamiento combinado con Taxotere® y trastuzumab para el cáncer de mama La siguiente tabla presenta los eventos adversos (todos los grados), que se informaron en ≥10% de los pacientes tratados con Taxotere® y trastuzumab para el cáncer de mama metastásico:

Hubo una mayor incidencia de Reacciones Adversas Severas (SAE) (40% versus 31%) y Eventos Adversos (EA) grado 4 (34% versus 23%) en el grupo de terapia combinada en comparación con la monoterapia con Taxotere®.

 Toxicidad cardíaca Se informó insuficiencia cardíaca sintomática en el 2,2% de los pacientes que recibieron Taxotere® más trastuzumab en comparación con el 0% de los pacientes que recibieron Taxotere® solo. En el grupo tratado con Taxotere® más trastuzumab, el 64% había recibido previamente una antraciclina como tratamiento adyuvante, en comparación con el 55% del grupo tratado con docetaxel solo.  Toxicidad hematológica Se informó neutropenia grado 3/4 en el 32% de los pacientes que recibieron Taxotere® más trastuzumab. 1.4 Tratamiento combinado con Taxotere® para el tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de mama operable cuyos tumores sobreexpresan HER2 y que recibieron ya sea AC TH o TCH

La incidencia acumulativa a los 3 años de todos los eventos cardíacos sintomáticos fue 2,36% y 1,16% en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente (versus 0,52% en el grupo de control de AC T, ver Eficacia Clínica/Estudios Clínicos). La incidencia acumulativa a los 3 años de eventos de ICC (grado 3 o 4) fue 1,9% y 0,4% en los grupos de AC TH y TCH, respectivamente (versus 0,3% en el grupo de control de AC T).

1.5 Tratamiento combinado con Taxotere® en cáncer pulmonar de células nopequeñas

A continuación se muestran los eventos adversos relacionados con el tratamiento clínicamente importantes. En esta tabla se incluyen los datos de seguridad de un total de 807 pacientes con cáncer pulmonar de células no-pequeñas irresecable estadios IIIB o IV y sin antecedentes de quimioterapia previa que fueron tratados en los grupos de terapia combinada con Taxotere® de un estudio controlado aleatorizado, abierto, de tres grupos. Estas reacciones se describen mediante los Criterios Comunes de Toxicidad del NCI y se consideran como posible o probablemente relacionados con el tratamiento en estudio, excepto las toxicidades hematológicas o si se indica lo contrario.

1.6 Tratamiento combinado con Taxotere® en pacientes con cáncer de próstata metastásico resistente a castración.

Los siguientes datos se basan en la experiencia de 332 pacientes, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® cada 3 semanas en combinación con la dosis de 5mg de prednisona o prednisolona por vía oral dos veces al día (TAX 327).

1.7 Tratamiento combinado con Taxotere® en pacientes con cáncer de próstata localmente avanzado de alto riesgo o cáncer de próstata metastásico sensible a hormonas.

Los datos de la siguiente tabla se basan en la experiencia de 550 pacientes, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® cada 3 semanas en combinación con prednisona o prednisolona y cuidados estándar (STAMPEDE – MRC PR08).

1.8 Tratamiento combinado con Taxotere® en el adenocarcinoma gástrico Los datos de la siguiente tabla se basan en la experiencia de 221 pacientes con adenocarcinoma gástrico avanzado y sin antecedentes de quimioterapia previa para la enfermedad avanzada, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

 Neutropenia febril o infección neutropénica

Se presentó neutropenia febril y/o infección neutropénica en el 28,6% de los pacientes, independientemente del uso de G-CSF. Se utilizó G-CSF como profilaxis secundaria en solamente el 18,6% de los pacientes (10% de los ciclos) del grupo de TCF. La neutropenia febril y/o infección neutropénica se presentó con una incidencia menor; el 12,2% cuando los pacientes recibieron profilaxis con G- CSF y el 26,9% sin profilaxis con G-CSF (léase Posología).

1.9 Tratamiento combinado con Taxotere® en el cáncer de cabeza y cuello La siguiente tabla resume los datos de seguridad obtenidos en 174 pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello (SCCHN) localmente avanzado inoperable, que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® en combinación con cisplatino y 5-fluorouracilo.

La siguiente tabla resume los datos de seguridad obtenidos en 251 pacientes con carcinoma escamocelular de cabeza y cuello localmente avanzado que fueron tratados con 75 mg/m² de Taxotere® en combinación con cisplatino y 5- fluorouracilo.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar los estudios clinicos completos ya que lo allegado corresponde a sintesis de resumenes que no permiten hacer un analisis detallado sobre la seguridad y la eficacia en la indicación solicitada.

3.1.2.4 HB ALEOS®

Expediente: 20078789 Radicado: 20181047119 Fecha: 12/03/2018 Interesado: HB Human Bioscience S.A.S

Composición: Cada vial contiene 10mg de Sildenafilo

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento crónico de la hipertensión arterial pulmonar:

Está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar a los que se ha prescrito sildenafil oral y que temporalmente no pueden recibir la terapia oral, pero que se encuentran clínica y hemodinámicamente estables.

Sildenafil está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional ii y iii de la oms, para mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

Contraindicaciones: Esta contraindicado en:

Tratamiento de la hipertensión pulmonar en niños asociado con enfermedad cardiaca congénita.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Administración concomitante con dadores de óxido nítrico (como el nitrilo de amilo) o nitratos en cualquier forma debido a los efectos hipotensores de los nitratos con predisposición o antecedentes de retinopatía pigmentosa e insuficiencia hepática grave.

Combinación con los inhibidores más potentes del cyp3a4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, ritonavir).

Pacientes que han perdido la visión en un ojo debido neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (noia-na), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un inhibidor de la pde5.

No se ha estudiado la seguridad de sildenafilo en los siguientes subgrupos de pacientes y por tanto su uso está contraindicado: insuficiencia hepática grave, antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente, hipotensión grave (presión sanguínea <90/50 mmhg) al inicio.

Precauciones y advertencias:

No se dispone de datos clínicos de la administración de sildenafilo iv en pacientes que están clínica o hemodinámicamente inestables. Por tanto no se recomienda su uso en estos pacientes.

No se ha establecido la eficacia de sildenafil en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (clase funcional IV).

No se ha establecido el balance beneficio-riesgo de sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como clase funcional i de la oms.

Se han realizado estudios con sildenafilo en hipertensión arterial pulmonar primaria (idiopática), asociada a enfermedades del tejido conectivo o asociada a cardiopatías congénitas como formas de hap.

No se recomienda el uso de sildenafilo en otras formas de hap.

No deben utilizarse dosis superiores a las recomendadas en pacientes pediátricos con hap.

Retinitis pigmentaria: la seguridad de sildenafilo no ha sido estudiada en pacientes con conocidos trastornos hereditarios degenerativos de la retina tales como retinitis pigmentaria (una minoría de estos pacientes tienen trastornos genéticos de las fosfodiesterasas de la retina) y por tanto no se recomienda su uso.

Acción vasodilatadora: al prescribir sildenafilo, el médico debe considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas patologías subyacentes pueden verse afectados de forma adversa por los efectos vasodilatadores de carácter leve a moderado producidos por sildenafilo, por ejemplo pacientes con hipotensión, con depleción de volumen, obstrucción grave del flujo ventricular izquierdo o alteración del control autónomo

Factores de riesgo cardiovascular: en el seguimiento post-comercialización de sildenafilo para el tratamiento de la disfunción eréctil masculina, se ha notificado la asociación temporal del uso del sildenafilo con acontecimientos cardiovasculares graves, incluyendo infarto de miocardio, angina inestable, muerte cardíaca súbita, arritmia ventricular, hemorragia cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, hipertensión e hipotensión. La mayoría de estos pacientes, aunque no todos, padecían factores de riesgo cardiovascular anteriores. Se ha informado que muchos acontecimientos tuvieron lugar durante o poco tiempo después de la relación sexual y unos pocos sucedieron poco después del uso de sildenafilo sin actividad sexual. No es posible determinar si estos acontecimientos están directamente relacionados con estos factores o con otros factores.

Priapismo: sildenafilo debe utilizarse con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pene (tales como angulación, fibrosis carvernosa o enfermedad de peyronie), o en pacientes con enfermedades que les pueden predisponer a sufrir priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Crisis vaso-oclusivas en pacientes con anemia de células falciformes: sildenafilo no se debe utilizar en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a anemia de células falciformes.

Acontecimientos visuales: se han comunicado defectos visuales y casos de neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (noia-na) en asociación con la toma de sildenafilo y de otros inhibidores de la pde5. Debe advertirse a los pacientes que en el caso de un defecto visual repentino, dejen de tomar sildenafil y consultar inmediatamente con un médico.

Alfa-bloqueantes: se recomienda precaución cuando se administra sildenafilo a pacientes que reciben un alfa-bloqueante dado que la administración concomitante puede producir hipotensión sintomática en pacientes sensibles. Antes de iniciar el tratamiento con sildenafilo, los pacientes deben encontrarse hemodinámicamente estables con la terapia con alfa-bloqueantes, a fin de minimizar el potencial para desarrollar hipotensión postural. Los médicos deben indicar a los pacientes qué hacer en caso de que experimenten síntomas de hipotensión postural.

Trastornos hemorrágicos: estudios con plaquetas humanas indican que sildenafilo potencia el efecto antiagregante del nitroprusiato sódico in vitro. No existen datos de seguridad sobre la administración de sildenafilo a pacientes con trastornos hemorrágicos o con úlcera péptica activa. Por lo tanto, sildenafilo se debe administrar a estos pacientes sólo tras una evaluación cuidadosa del beneficioriesgo.

Antagonistas de la vitamina k: en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, puede existir un mayor riesgo de hemorragia cuando se inicia el tratamiento con sildenafilo en pacientes que ya están tomando un antagonista de la vitamina k, especialmente en pacientes con hipertensión arterial pulmonar secundaria a enfermedad del tejido conjuntivo.

Enfermedad veno-oclusiva: no se dispone de información con sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar asociada con enfermedad pulmonar veno-oclusiva. No obstante, se han comunicado casos de edema pulmonar con amenaza de muerte cuando se han utilizado vasodilatadores (principalmente prostaciclina) en estos pacientes. En consecuencia, si se produjeran signos de edema pulmonar cuando se administra sildenafilo a pacientes con hipertensión pulmonar, debe considerarse la posibilidad de una enfermedad veno-oclusiva asociada.

Riesgo potencial sobre pérdida súbita de la audición.

Advertencias: su uso requiere evaluación, diagnóstico, prescripción y supervisión médica.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones.
Información para prescribir versión 4

Nuevas dosificación: Adultos. Población pediátrica de 1 a 17 años

Nueva indicación: Está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con hipertensión arterial pulmonar a los que se ha prescrito sildenafil oral y que temporalmente no pueden recibir la terapia oral, pero que se encuentran clínica y hemodinámicamente estables. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo.

Tratamiento de pacientes pediátricos, de 1 a 17 años, con hipertensión arterial pulmonar

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recuerda que la via Intravenoso del sildenafil esta autorizado solo para uso agudo no a corto plazo en adultos. Dado lo anterior, el interesado debe precisar la indicación con base en estudios clinicos en el grupo etario solicitado para el manejo agudo de la hipertension pulmonar, ya que los estudios presentados estaban limitados a pacientes con hipertensión pulmonar asociadas a patologias congenitas cardiacas.

Adicionalmente, estos estudios tienen pequeño tamaño de muestra que no permiten concluir sobre el balance riesgo beneficio.

3.1.2.5 ZURAMPIC® COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Expediente: 20100484 Radicado: 20181051592 Fecha: 16/03/2018 Interesado: Grünenthal Colombiana S.A.

Composición: Cada tableta contiene 200mg de Lesinurad

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Indicado en combinación con un inhibidor de xantina oxidasa para el tratamiento crónico de hiperuricemia asociada a gota en pacientes que no han alcanzado los niveles séricos esperados de ácido úrico únicamente con el inhibidor de la xantina oxidasa.

Para uso en adultos de 18 años de edad o mayores.

Contraindicaciones: Insuficiencia renal severa, enfermedad renal en etapa terminal o pacientes en diálisis. Síndrome de lisis tumoral o síndrome de lesch-nyhan.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto CCDS versión 1.0 de Agosto de 2017
Información para prescribir CCDS versión 1.0 de Agosto de 2017

Nueva dosificación: Posología La dosis recomendada de Zurampic® es 200 mg una vez al día por la mañana.

Esta también es la dosis máxima.

Las tabletas de Zurampic® se deben administrar concomitantemente con un inhibidor de la xantina oxidasa y al mismo tiempo de la dosis de la mañana. Si el tratamiento con el inhibidor de la xantina oxidasa es interrumpido, la dosis de Zurampic® debe interrumpirse también.

Se deberá informar a los pacientes que la falta de seguimiento a estas indicaciones puede aumentar el riesgo de eventos renales.

Se deberá informar a los pacientes que es necesario se mantengan bien hidratados.

Los niveles objetivo de ácido úrico sérico es menos de 6 mg/dL (360 µmol/L). En pacientes con tofos o síntomas persistentes, el objetivo es menos de 5 mg/dL (300 µmol/L).

El análisis de los niveles objetivo de ácido úrico sérico puede realizarse tan pronto como 4 semanas después de iniciar el tratamiento con Zurampic®.

Poblaciones especiales Adultos mayores (≥65 años) No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia en adultos de edad muy avanzada (≥75 años) es limitada.

Insuficiencia renal Zurampic® no debe iniciarse en pacientes con insuficiencia renal severa, con enfermedad renal en etapa terminal o pacientes en diálisis. Con base en su mecanismo de acción, lesinurad puede no ser eficaz en estos pacientes.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Zurampic® debe usarse con precaución en pacientes con depuración de creatinina CrCL de 30 a menos que 45 mL/min.

Insuficiencia hepática No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh clases A o B). Zurampic® no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática severa; por lo anterior, no se puede dar una recomendación de dosificación.

Población pediátrica La seguridad y eficacia de Zurampic® en niños menores de 18 años no se ha establecido. No se disponen datos.

Método de administración Uso oral.

Zurampic® debe tomarse por la mañana con alimentos y agua.

Nuevas indicaciones: Zurampic® en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, está indicado en adultos para el tratamiento de la hiperuricemia en pacientes con gota (con o sin tofos) que no han alcanzado los niveles séricos esperados de ácido úrico con una dosis adecuada de un inhibidor de la xantina oxidasa solo.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ingrediente activo o cualquiera de los excipientes.

Pacientes con síndrome lisis tumoral o síndrome Lesch-Nyhan.

Pacientes con depuración de creatinina (CrCL) menor de 30 mL/min, enfermedad renal en etapa terminal, pacientes receptores de trasplante de riñón o pacientes en diálisis.

Advertencias y precauciones especiales de uso Eventos renales El tratamiento con lesinurad 200 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa se ha asociado con una mayor incidencia de elevaciones de creatinina sérica, las cuales se relacionan con el aumento de la excreción renal de ácido úrico. Las reacciones adversas relacionadas con la función renal pueden ocurrir después de iniciar el tratamiento con Zurampic®. Zurampic® no debe utilizarse como monoterapia o en dosis mayores a la recomendada.

La experiencia con Zurampic® en pacientes con un aclaramiento de creatinina CrCL (eCrCL) menor de 45 mL/min es limitada; por lo tanto, Zurampic® debe utilizarse con precaución en pacientes con un CrCL entre 30 mL/min y menor de 45 mL/min.

La función renal debe evaluarse antes de comenzar el tratamiento con Zurampic® y monitorearse periódicamente a partir de entonces, con base en las consideraciones clínicas. Los pacientes con elevaciones de creatinina sérica mayores de 1.5 veces el valor de pre-tratamiento deben monitorearse cuidadosamente. Zurampic® debe interrumpirse si la elevación de creatinina sérica es más de 2 veces el valor de pre-tratamiento o en caso de valores de creatinina sérica absoluta mayores de 4.0 mg/dL. El tratamiento debe interrumpirse en pacientes que han reportado síntomas o signos que puedan indicar nefropatía aguda por ácido úrico, la creatinina sérica debe medirse de forma inmediata. Zurampic® no debe administrarse de nuevo sin otra explicación para las anormalidades en la creatinina sérica.

Enfermedad cardiovascular pre-existente No se recomienda Zurampic® en pacientes con angina inestable, falla cardiaca clase III o VI de acuerdo con la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA, por sus siglas en ingles), hipertensión no controlada o con un evento reciente de infarto al miocardio, evento vascular cerebral, o trombosis venosa profunda dentro de los últimos 12 meses, debido a la falta de información al respecto. Para pacientes cardiovasculares en una condición estable, el balance riesgo/beneficio debe ser evaluado en cada paciente individual de manera regular, considerando los beneficios de disminuir los niveles de urato versus un potencial incremento en el riesgo cardiaco.

Ataques agudos de gota (exacerbación de gota) Después de iniciar el tratamiento con Zurampic® pueden ocurrir ataques de gota.

Al iniciar el tratamiento con Zurampic® se recomienda profilaxis de la gota durante al menos 5 meses.

No es necesario interrumpir el tratamiento con Zurampic® por una exacerbación de gota. Dicha exacerbación debe manejarse simultáneamente, según sea apropiado para el paciente individual. El tratamiento continuo con Zurampic® disminuye la frecuencia de los ataques de gota.

Efectos en el genotipo CYP2C9 Los pacientes conocidos como metabolizadores lentos de CYP2C9 deben tratarse con precaución, debido a que el riesgo de reacciones adversas de tipo renal puede aumentar potencialmente.

Interacciones clínicamente relevantes con otros medicamentos Substratos de CYP3A Lesinurad es un inductor leve a moderado de CYP3A. Se debe anticipar un efecto de inducción de lesinurad después de 2 a 3 semanas de la administración continua de ZURAMPIC®. Se recomienda monitoreo adicional de los lípidos y la presión arterial en pacientes que usan medicamentos hipolipemiantes sustratos de CYP3A4 (tales como lovastatina o simvastatina) o medicamentos antihipertensivos

(tales como amlodipino, felodipino o nisoldipino) debido a que su eficacia puede ser reducida.

Anticonceptivos hormonales Los anticonceptivos hormonales, incluyendo las formas orales, inyectables, transdérmicas o implantables, pueden no ser efectivos de forma confiable cuando Zurampic® se administra de manera concomitante. Las pacientes mujeres con en edad reproductiva deben utilizar métodos adicionales de anticoncepción y no deben confiar únicamente en la anticoncepción hormonal cuando estén tomando Zurampic®.

Adultos mayores de edad avanzada (≥75 años) La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o mayores es limitada. Se debe tener precaución en el tratamiento de estos pacientes con Zurampic®.

Intolerancia a la lactosa Zurampic® contiene lactosa. Los pacientes con problemas de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactosa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más comúnmente reportadas durante el tratamiento con Zurampic® 200 mg (evaluado en los estudios clínicos Fase 3 (incluyendo estudios de extensión)) son influenza, enfermedad de reflujo gastroesofágico, cefalea y aumento de la creatinina sérica. De manera poco frecuente, han ocurrido reacciones adversas serias como falla renal, disfunción renal y nefrolitiasis (menor de 1 caso por 100 pacientes) (ver Tabla 1). En estudios clínicos, la mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada y resueltas mientras se continuaba la terapia con Zurampic®. La reacción adversa más frecuente que llevó a la descontinuación del tratamiento fue el incremento de la creatinina sérica (0.8%).

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas se clasifican según su frecuencia y la Clase de Sistema Órgano. Las categorías de frecuencia se definen de acuerdo con las siguientes convenciones: muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1000 a <1/100), raro (≥1/10000 a <1/1000) y muy raro (<1/10,000).

La Tabla 1 Lista de reacciones adversas identificadas en estudios clínicos con pacientes que recibieron Zurampic® 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, alopurinol o febuxostat.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Eventos renales Zurampic® provoca incremento en la excreción renal de ácido úrico, el cual puede producir incremento transitorio de creatinina sérica, reacciones adversas renales y cálculos en los riñones. La dosis recomendada de Zurampic® es 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

En tres estudios clínicos controlados con placebo a 12 meses de Zurampic® en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa versus un inhibidor de la xantina oxidasa solo (placebo), se observaron elevaciones de creatinina sérica entre 1.5 veces y 2 veces sobre el basal en 3.9% de los pacientes en Zurampic® 200 mg, 10.0% de pacientes en Zurampic® 400 mg y 2.3% en placebo; se observaron elevaciones de creatinina sérica de 2 veces o mayores al basal en el 1.8% de los pacientes en Zurampic® 200 mg, 6.7% de los pacientes en Zurampic® 400 mg y 0% en placebo. Estas elevaciones de creatinina sérica generalmente se resolvían sin la interrupción del tratamiento. Las reacciones adversas renales fueron reportadas en pacientes tratados con Zurampic® 200 mg (5.7%) y Zurampic® 400 mg (11.8%) en comparación con placebo (4.5%), resultando en descontinuación del tratamiento en 1.2%, 3.3% y 1% respectivamente. Las reacciones adversas renales más frecuentes fueron incremento de creatinina sérica (4.3% con Zurampic® 200 mg y 7.8% con Zurampic® 400 mg en comparación a 2.3% con placebo). En pacientes con falla renal moderada, la incidencia de reacciones adversas renales fue similar en todos los grupos de tratamiento: Zurampic®200 mg (12.7%), Zurampic® 400 mg (16.3%) y placebo (13.3%). Las reacciones adversas renales serias, por ejemplo, falla renal aguda e insuficiencia renal, fueron reportadas en pacientes tratados con lesinurad 400 mg (1%) y placebo (0.4%) y en ningún paciente con lesinurad 200 mg. Incluyendo los estudios de extensión a largo plazo para la combinación, la incidencia de reacciones adversas renales serias (incluyendo falla renal aguda) por cada 100 pacientes-año de exposición fueron 0.4 y 1.4 para Zurampic® 200 mg y Zurampic® 400 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa respectivamente. Los datos de los estudios de extensión a largo plazo hasta 24 meses revelaron un perfil de seguridad renal consistente con lo observado en los estudios controlados con placebo.

En un estudio de monoterapia doble ciego, controlado con placebo a 6 meses de Zurampic®, las reacciones adversas renales y reacciones adversas renales serias (incluyendo falla renal aguda) fueron reportadas en el 17.8% y 4.7% respectivamente, de los pacientes que recibieron Zurampic®400 mg solo y en ningún paciente que recibió placebo. Entre las reacciones adversas renales serias: falla renal, falla renal aguda e insuficiencia renal fueron reportadas en 1.9%, 1.9% y 0.9% respectivamente, de los pacientes que recibieron lesinurad 400 mg en monoterapia y en ningún paciente que recibió placebo. Debido a que la incidencia de las reacciones adversas renales severas incrementó con la monoterapia en comparación con la terapia de combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa, Zurampic® no debe usarse como monoterapia.

A los pacientes con antecedentes de cálculos renales se les permitió entrar en el estudio a 12 meses con Zurampic® en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa. En estos estudios, las reacciones adversas relacionadas a cálculos renales (siendo nefrolitiasis el más frecuente) fueron reportadas en pacientes tratados con Zurampic® 200 mg (0.6%), Zurampic® 400 mg (2.5%) y placebo (1.7%).

Seguridad cardiovascular En los estudios clínicos de terapia combinada, aleatorizados, doble ciegos y controlados con placebo, las incidencias de pacientes con Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores adjudicados (muerte cardiovascular, infarto de miocardio no fatal o evento cerebrovascular no fatal) por cada 100 pacientes-año de exposición fueron: 0.71 (IC 95% 0.23, 2.21) para placebo, 0.96 (IC 95% 0.36, 2.57) para ZURAMPIC®200 mg, y 1.94 (IC 95% 0.97, 3.87) para Zurampic® 400 mg, cuando se usó en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa. No se ha establecido una relación causal con Zurampic®. Todos los pacientes con Eventos Cardiovasculares Mayores tratados con Zurampic® 200 mg tenían antecedentes de falla cardiaca, evento cerebrovascular o infarto al miocardio. El análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con mayor riesgo cardiovascular al inicio del estudio (como se define por ataque isquémico transitorio, angina de pecho, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica y/o evento cerebrovascular), mostraron que la incidencia de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores adjudicados fue 1/52 para placebo y 4/53 para Zurampic® 200 mg, cuando se usó en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

Hipersensibilidad Durante el programa clínico se han reportado raros casos de hipersensibilidad (fotodermatosis, reacciones de fotosensibilidad, dermatitis alérgica, prurito y urticaria) con lesinurad. Ninguno de estos fue grave o requirió hospitalización.

Otras poblaciones especiales.

Pacientes con alteración de la función renal No se observaron diferencias globales en la seguridad de Zurampic® en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada en comparación con pacientes con función renal normal

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto CCDS versión 1.0 de Agosto de 2017
Información para prescribir CCDS versión 1.0 de Agosto de 2017

Nueva dosificación: Posología La dosis recomendada de Zurampic® es 200 mg una vez al día por la mañana. Esta también es la dosis máxima.

Las tabletas de Zurampic® se deben administrar concomitantemente con un inhibidor de la xantina oxidasa y al mismo tiempo de la dosis de la mañana.

Si el tratamiento con el inhibidor de la xantina oxidasa es interrumpido, la dosis de Zurampic® debe interrumpirse también.

Se deberá informar a los pacientes que la falta de seguimiento a estas indicaciones puede aumentar el riesgo de eventos renales.

Se deberá informar a los pacientes que es necesario se mantengan bien hidratados.

Los niveles objetivo de ácido úrico sérico es menos de 6 mg/dL (360 µmol/L).

En pacientes con tofos o síntomas persistentes, el objetivo es menos de 5 mg/dL (300 µmol/L).

El análisis de los niveles objetivo de ácido úrico sérico puede realizarse tan pronto como 4 semanas después de iniciar el tratamiento con Zurampic®.

Poblaciones especiales Adultos mayores (≥65 años) No es necesario un ajuste de dosis en función de la edad. La experiencia en adultos de edad muy avanzada (≥75 años) es limitada.

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Zurampic® debe usarse con precaución en pacientes con depuración de creatinina CrCL de 30 a menos que 45 mL/min.

Población pediátrica La seguridad y eficacia de Zurampic® en niños menores de 18 años no se ha establecido. No se disponen datos.

Método de administración Uso oral.

Zurampic® debe tomarse por la mañana con alimentos y agua.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ingrediente activo o cualquiera de los excipientes.

Pacientes con síndrome lisis tumoral o síndrome Lesch-Nyhan.

Pacientes con depuración de creatinina (CrCL) menor de 30 mL/min, enfermedad renal en etapa terminal, pacientes receptores de trasplante de riñón o pacientes en diálisis.

Zurampic® no debe utilizarse como monoterapia o en dosis mayores a la recomendada.

Ataques agudos de gota (exacerbación de gota) Después de iniciar el tratamiento con Zurampic® pueden ocurrir ataques de gota. Al iniciar el tratamiento con Zurampic® se recomienda profilaxis de la gota durante al menos 5 meses.

Adultos mayores de edad avanzada (≥75 años) La experiencia terapéutica en pacientes de 75 años o mayores es limitada.

Se debe tener precaución en el tratamiento de estos pacientes con Zurampic®.

Zurampic® es 200 mg una vez al día en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

Incluyendo los estudios de extensión a largo plazo para la combinación, la incidencia de reacciones adversas renales serias (incluyendo falla renal aguda) por cada 100 pacientes-año de exposición fueron 0.4 y 1.4 para Zurampic® 200 mg y Zurampic® 400 mg en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa respectivamente. Los datos de los estudios de extensión a largo plazo hasta 24 meses revelaron un perfil de seguridad renal consistente con lo observado en los estudios controlados con placebo.

Todos los pacientes con Eventos Cardiovasculares Mayores tratados con Zurampic® 200 mg tenían antecedentes de falla cardiaca, evento cerebrovascular o infarto al miocardio. El análisis post-hoc en un subgrupo de pacientes con mayor riesgo cardiovascular al inicio del estudio (como se define por ataque isquémico transitorio, angina de pecho, falla cardiaca, infarto al miocardio, enfermedad vascular periférica y/o evento cerebrovascular), mostraron que la incidencia de Eventos Adversos Cardiovasculares Mayores adjudicados fue 1/52 para placebo y 4/53 para Zurampic® 200 mg, cuando se usó en combinación con un inhibidor de la xantina oxidasa.

Otras poblaciones especiales.

3.1.2.6 TAGRISSO® 40 mg TAGRISSO® 80 mg

Expediente: 20135473 / 20118029 Radicado: 20181052088 / 20181052101 Fecha: 16/03/2018 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene: 47.7 mg de Osimertinib mesilato equivalentes a 40 mg de Osimertinib Cada tableta recubierta contiene: 95.4 mg de Osimertinib mesilato equivalentes a 80 mg de Osimertinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Tagrisso® (osimertinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas (nsclc) positivo para mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico egfr t790m localmente avanzado o metastásico que han progresado tras terapia anti egrf tk1

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al producto.

No se debe usar hierba de san juan cuando se está tomando Tagrisso®

Precauciones y advertencias:

Si se confirma la presencia de enfermedad pulmonar instersticial descontinuar tagrisso® permanentemente.
Monitorear electrocardiogramas y electrolitos en pacientes con historia o predisposición a prolongación del qt o que están tomando medicamentos que prolongan el intervalo qt. Retire y luego reinicie a una dosis reducida o descontinúe permanentemente.
Evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda antes y durante el tratamiento
Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis deben ser remitidos con prontitud a un especialista oftalmólogo
Usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y después de la última dosis: 6 semanas para mujeres y 4 meses para hombres.

Modificación de indicaciones
Inserto para pacientes Fuente: Doc ID-003804726 Versión 1.0
Información para prescribir Clave 1-2018, fecha de preparación de la versión: Marzo 2018

Nuevas indicaciones: Tagrisso® (Osimertinib) está indicado para: -El tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico (NSCLC) cuyos tumores tengan deleciones del exón 19 del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o mutaciones por sustitución del exón 21 (L858R).

-El tratamiento de pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) positivo para mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR T790M localmente avanzado o metastásico que han progresado durante o después de terapia EGRF TKI.

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Inserto para pacientes Fuente: Doc ID-003804726 Versión 1.0
Información para prescribir Clave 1-2018, fecha de preparación de la versión: Marzo 2018

3.1.2.7. JARDIANCE DUO® 5 mg/850 mg JARDIANCE DUO® 12,5 mg/850 mg JARDIANCE DUO® 5 mg/1000 mg JARDIANCE DUO® 12,5 mg/1000 mg

Expediente: 20081680 / 20101206 / 20101181 / 20101182 Radicado: 2017105137 / 20181043737 / 2017105138 / 20181043718 / 2017105139 / 20181043731 / 2017105142 / 20181043720 Fecha: 07/03/2018 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 5mg de Empagliflozina + 850mg de Metformina clorhidrato Cada tableta recubierta contiene 12.5mg de Empagliflozina + 850mg de Metformina clorhidrato Cada tableta recubierta contiene 5mg de Empagliflozina + 1000mg de Metformina clorhidrato Cada tableta recubierta contiene 12.5mg de Empagliflozina + 1000mg de Metformina clorhidrato

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Jardiance duo® está indicado como tratamiento complementario de un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 - en los que no se logra un control adecuado con metformina - en los que no se logra un control adecuado con metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina - que ya están recibiendo tratamiento con empagliflozina y metformina coadministradas como comprimidos con cada fármaco por separado

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes
Cetoacidosis diabética
Precoma diabético - insuficiencia renal o disfunción renal (depuración de creatinina < 60 ml/min)
Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como ser: deshidratación, infección severa, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados - afección aguda o crónica que podría provocar hipoxia de tejidos, como ser: insuficiencia cardíaca o respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock precauciones: acidosis láctica: la acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara, pero seria (con elevada tasa de mortalidad si no se trata rápidamente) que puede producirse como consecuencia de la acumulación de clorhidrato de metformina. Los casos de acidosis láctica informados en pacientes tratados con clorhidrato de metformina se han producido principalmente en pacientes diabéticos con un grado importante de insuficiencia renal. La incidencia de acidosis láctica puede, y debe, reducirse tomando en consideración también otros factores de riesgo asociados, como un control deficiente de la diabetes, cetosis, ayuno prolongado, ingesta excesiva de alcohol, insuficiencia hepática y cualquier trastorno asociado con hipoxia. Diagnóstico: el riesgo de acidosis láctica debe ser tomado en consideración en el caso de observarse signos inespecíficos tales como calambres musculares en combinación con trastornos digestivos como dolor abdominal y astenia severa. La acidosis láctica se caracteriza por una disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia, seguidos de coma. Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de ph sanguíneo, niveles plasmáticos de lactato superiores a 5 mmol/l y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato.

Ante una sospecha de acidosis metabólica, debe suspenderse el tratamiento y debe procederse a la hospitalización sin demora del paciente. Función renal: dado que el clorhidrato de metformina es excretado por los riñones, es necesario determinar los niveles de creatinina sérica antes de iniciar el tratamiento, y posteriormente a intervalos regulares durante el mismo:

Como mínimo una vez al año en los pacientes con función renal normal
Como mínimo entre dos y cuatro veces al año en los pacientes con valores de creatinina sérica ubicados en el límite superior del rango normal y en los pacientes de edad avanzada el deterioro de la función renal en los pacientes de edad avanzada es frecuente y asintomático. Debe tenerse especial precaución en los casos en que podría producirse un deterioro de la función renal, por ejemplo, al iniciar un tratamiento antihipertensivo o un tratamiento diurético, y al iniciar una terapia con un antiinflamatorio no esteroide. Pacientes de edad avanzada: los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen; por lo tanto, jardiance duo debe prescribirse con precaución en estos pacientes. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o más es limitada. No se recomienda el inicio del tratamiento en dicha población. En vista de que la metformina se excreta por vía renal, y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con jardiance duo. Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen: sobre la base del modo de acción de los inhibidores de la SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, como ser pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más. En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. Ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. Ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporaria del tratamiento hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias: la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina. Las infecciones de las vías urinarias complicadas (p. Ej., pielonefritis o urosepticemia) se produjeron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos que recibieron placebo. No obstante ello, debe considerarse la interrupción temporaria del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias. Administración de un medio de contraste yodado: dado que la administración intravascular de materiales de contraste yodados en los estudios radiológicos puede conducir a una insuficiencia renal, el tratamiento debe suspenderse con anterioridad a estas pruebas, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir 48 horas antes de reanudarlo, únicamente después de que se haya reevaluado la función normal y se haya comprobado que la misma es normal. Cirugía: debido al componente metformina de este producto, jardiance duo debe suspenderse 48 horas antes de la realización de una cirugía programada con anestesia general, raquídea o peridural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación por boca, y únicamente tras haber constatado que la función renal sea normal. Advertencias: generalidades: jardiance duo no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Embarazo: los datos que existen sobre el uso de jardiance duo o de sus componentes individuales en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios preclínicos realizados con empagliflozina sola no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que se refiere a la toxicidad para la reproducción. Los estudios en animales efectuados con la combinación de empagliflozina y metformina o con metformina sola han indicado toxicidad reproductiva para el caso de las dosis altas de metformina únicamente. Como medida precautoria, se recomienda evitar el uso de jardiance duo durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia: la metformina se excreta en la leche materna en los seres humanos. No se observó ningún efecto adverso en los neonatos/lactantes alimentados con leche materna. Se desconoce si la empagliflozina se excreta en la leche humana.

Los datos preclínicos disponibles obtenidos en animales han indicado la excreción de empagliflozina en la leche. No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes humanos. Se recomienda interrumpir la lactancia durante el tratamiento con jardiance duo. Fertilidad: no se han llevado a cabo estudios sobre el efecto de jardiance duo o sus componentes individuales sobre la fertilidad en los seres humanos los estudios en animales efectuados con los componentes individuales no indican efectos nocivos directos ni indirectos en lo que a la fertilidad se refiere.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta a los Autos No. 2017014600, 2017014601, 2017014602, 2017014603 emitidos mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.2.3 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones.
Modificación de Contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Inserto versión 20170424-CV
Información para prescribir versión 0289-10 del 24 de abril de 2017

Nuevas indicaciones: Jardiance Duo® está indicado como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

Cuando el tratamiento con empagliflozina y metformina resulta adecuado
En los que no se logra un control adecuado con metformina o empagliflozina solas
En los que no se logra un control adecuado con empagliflozina o metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina
Que ya están recibiendo tratamiento con empagliflozina y metformina coadministradas como comprimidos con cada fármaco por separado

La empagliflozina está indicada en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular establecida para reducir el riesgo de muerte cardiovascular.

Para evitar la muerte cardiovascular, la empagliflozina debe acompañarse de otras medidas que reduzcan el riesgo cardiovascular, siguiendo el tratamiento protocolar actual.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • Precoma diabético • Insuficiencia renal grave (CrCl <30 ml/min o TFGe <30 ml/min/1,73m2), debido al componente metformina. • Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados. • Afección que pueda provocar hipoxia tisular (especialmente afección aguda o empeoramiento de afección crónica), como: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

Precauciones y advertencias:

Generalidades Jardiance Duo no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética

Se han informado casos de cetoacidosis diabética (CAD), una afección seria potencialmente mortal que requiere hospitalización urgente, en pacientes tratados con empagliflozina, incluidos casos mortales. En varios de los casos informados, la afección se presentó de manera atípica con un aumento apenas moderado de los valores de glucosa en sangre, por debajo de 14 mmol/l (250 mg/dl).

Debe considerarse el riesgo de cetoacidosis diabética en caso de síntomas inespecíficos, tales como náuseas, vómitos, anorexia, dolor abdominal, sed excesiva, dificultad para respirar, confusión, fatiga inusual o somnolencia.

Si se presentan estos síntomas, se debe evaluar de inmediato a los pacientes para descartar la presencia de cetoacidosis, independientemente del nivel de glucosa en sangre. En caso de sospecha de cetoacidosis, se debe interrumpir el uso de Jardiance Duo, evaluar al paciente e iniciar el tratamiento de inmediato.

Los pacientes que pueden presentar mayor riesgo de padecer cetoacidosis mientras toman Jardiance Duo son aquellos que siguen una dieta muy baja en carbohidratos (dado que la combinación puede incrementar más la producción de cuerpos cetónicos), pacientes con una enfermedad aguda, trastornos pancreáticos que sugieren una deficiencia de insulina (p. ej., diabetes tipo 1, antecedentes de pancreatitis o una cirugía pancreática), reducción de las dosis de insulina (incluida la falla de la bomba de insulina), consumo excesivo de alcohol, deshidratación grave, y pacientes con antecedentes de cetoacidosis. Jardiance Duo se debe usar con precaución en estos pacientes. Se debe tener precaución al reducir la dosis de insulina. En los pacientes tratados con Jardiance Duo, considere un monitoreo en busca de cetoacidosis y la interrupción temporal de Jardiance Duo en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la enfermedad (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía).

Acidosis láctica La acidosis láctica, una complicación metabólica muy rara, pero seria, se produce con mayor frecuencia durante el empeoramiento agudo de la función renal, en caso de enfermedad cardiorrespiratoria o septicemia. La acumulación de metformina se produce durante el empeoramiento agudo de la función renal e incrementa el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea o vómitos intensos, fiebre o reducción de la ingesta de líquidos), la metformina se debe interrumpir de forma temporal y se recomienda contactar a un profesional sanitario.

El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina.

Otros factores de riesgo para la acidosis láctica son la ingesta excesiva de alcohol, la insuficiencia hepática, la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado y cualquier trastorno asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan causar acidosis láctica.

En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata.

Los parámetros diagnósticos de laboratorio son descenso de los valores de pH sanguíneo (<7,35), aumento de los niveles plasmáticos de lactato (>5 mmol/l) y aumento del anión gap y del cociente lactato/piruvato.

Administración de un medio de contraste yodado

La administración intravascular de medios de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por el contraste, que puede ocasionar la acumulación de metformina y puede aumentar el riesgo de acidosis láctica. La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Función renal Debido al mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina depende de la función renal.

Se debe evaluar la TFG antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces. Jardiance Duo está contraindicado en pacientes con TFG <30 ml/min y se debe interrumpir de forma temporal en presencia de trastornos que alteren la función renal.

Función cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de padecer hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse Jardiance Duo con un control periódico de la función cardíaca y la función renal.

En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y aguda, el uso de Jardiance Duo está contraindicado debido al componente de la metformina.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de 75 años de edad o más pueden tener un riesgo incrementado de depleción de volumen, por lo tanto, Jardiance Duo debe prescribirse con precaución en estos pacientes. La experiencia terapéutica en pacientes de 85 años de edad o más es limitada. No se recomienda el inicio del tratamiento en dicha población.

En vista de que la metformina se excreta por vía renal y los pacientes de edad avanzada tienen una tendencia hacia un deterioro de la función renal, debe efectuarse un control periódico de la función renal en los pacientes de edad avanzada que reciban tratamiento con Jardiance Duo.

Uso en pacientes con riesgo de depleción de volumen Sobre la base del modo de acción de los inhibidores del SGLT-2, la diuresis osmótica que acompaña a la glucosuria terapéutica puede conducir a un ligero descenso de la presión arterial. Por lo tanto, debe tenerse precaución en los pacientes en los cuales un descenso en la presión arterial inducido por la empagliflozina podría suponer un riesgo, tal como pacientes con enfermedad cardiovascular conocida, pacientes en tratamiento con antihipertensivos con antecedentes de hipotensión o pacientes de 75 años de edad o más.

En el caso de patologías que pueden conducir a una pérdida de líquidos (p. ej., enfermedad gastrointestinal), se recomienda un monitoreo cuidadoso del estado de volumen (p. ej., examen físico, mediciones de presión arterial, pruebas de laboratorio, incluyendo nivel de hematocrito) y de los electrolitos en los pacientes que reciben empagliflozina. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con Jardiance Duo hasta que se corrija la pérdida de líquidos.

Infecciones de las vías urinarias

En los estudios combinados, doble ciego, comparativos con placebo, de 18 a 24 semanas de duración, la frecuencia general de infecciones de las vías urinarias informada como un evento adverso fue más alta en los pacientes tratados con empagliflozina 10 mg más metformina en comparación con la observada en el caso de los pacientes tratados con placebo más metformina o empagliflozina 25 mg más metformina.

Las infecciones complicadas de las vías urinarias (incluidas las infecciones serias de las vías urinarias, pielonefritis o urosepsis) se produjeron con una frecuencia similar en los pacientes tratados con empagliflozina en comparación con aquellos que recibieron placebo. Sin embargo, debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento en los pacientes con infecciones complicadas de las vías urinarias.

Cirugía Jardiance Duo debe interrumpirse en el momento de la realización de una cirugía con anestesia general, raquídea o epidural. El tratamiento podrá reiniciarse luego de que haya transcurrido un mínimo de 48 horas desde la cirugía o la reanudación de la alimentación oral, y siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones:

Jardiance Duo® está indicado como tratamiento complementario a un régimen de dieta y ejercicio físico para mejorar el control glucémico en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2:

En los que no se logra un control adecuado con metformina
En los que no se logra un control adecuado con metformina en combinación con otros hipoglucemiantes, incluida la insulina
Que ya están recibiendo tratamiento con empagliflozina y metformina coadministradas como comprimidos con cada fármaco por separado

Para reducir el riesgo de muerte cardiovascular en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y falla cardíaca debe acompañarse de otras medidas que reduzcan el riesgo cardiovascular.

Nuevas Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a los principios activos empagliflozina y/o metformina, o a cualquiera de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • Precoma diabético • insuficiencia renal o disfunción renal (depuración de creatinina < 60 ml/min) • Cuadros agudos con el potencial de alterar la función renal, como: deshidratación, infección grave, shock, administración intravascular de medios de contraste yodados. • Afección que pueda provocar hipoxia tisular (especialmente afección aguda o empeoramiento de afección crónica), como: insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo. • En el caso de trastornos hereditarios raros que puedan ser incompatibles con alguno de los excipientes del producto, el uso de este producto está contraindicado • Menores de 18 años

Nuevas Precauciones y advertencias:

Generalidades Jardiance Duo no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1.

Cetoacidosis diabética

En los pacientes tratados con Jardiance Duo, considere un monitoreo en busca de cetoacidosis y la interrupción temporal de Jardiance Duo en situaciones clínicas que se sabe predisponen a la enfermedad (p. ej., un ayuno prolongado debido a una enfermedad aguda o una cirugía).

El uso de medicamentos que puedan alterar de manera aguda la función renal (como antihipertensivos, diuréticos y AINEs) se debe iniciar con precaución en los pacientes tratados con metformina.

Se debe informar a los pacientes y/o a las personas que los cuidan acerca del riesgo de acidosis láctica. La acidosis láctica se caracteriza por disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia, seguidos de coma. En caso de que se sospeche de la presencia de síntomas, el paciente debe dejar de tomar metformina y buscar atención médica inmediata.

Administración de un medio de contraste yodado

La administración de metformina se debe interrumpir con anterioridad al procedimiento de diagnóstico por imágenes, o al momento de su realización, y deben dejarse transcurrir como mínimo 48 horas antes de reanudarlo, siempre que se haya reevaluado la función renal y comprobado que es estable.

Función renal Debido al mecanismo de acción, la eficacia de la empagliflozina depende de la función renal.

Función cardíaca

Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de padecer hipoxia e insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable, puede utilizarse Jardiance Duo con un control periódico de la función cardíaca y la función renal.

En pacientes con insuficiencia cardíaca inestable y aguda, el uso de Jardiance Duo está contraindicado debido al componente de la metformina.

Infecciones de las vías urinarias

Posibilidad de riesgo de amputación no traumática de miembros inferiores

Por último, la Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir.

3.1.2.8 ZYPREXA ® 5 mg TABLETAS RECUBIERTAS ZYPREXA ® 10 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 210773/ 210771 Radicado: 2017056876 / 2017183474 / 2017056877 / 2017183470 Fecha: 14/12/2017 Interesado: Eli Lilly Interamérica Inc.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene 5mg de Olanzapina
Cada Tableta Recubierta contiene 10mg de Olanzapina

Forma Farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Medicamento antipsicótico, alternativo para el tratamiento de la esquizofrenia.

Para el tratamiento alternativo de pacientes con mania bipolar, que no han respondido a la terapeutica tradicional.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento.
Contraindicado en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática o íleo paralítico, insuficiencia cardiaca congestiva. Debe tenerse precaución en pacientes con ALT elevada y/o AST en pacientes con signos y síntomas de deterioro hepático y para aquellos tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.
Precaución con pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes con una historia de depresión de la médula ósea o toxicidad inducida por el medicamento con la ocurrencia de fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de síndrome maligno neuroléptico el medicamento debe ser descontinuado.
El medicamento debe usarse cautelosamente en pacientes que tienen una historia de convulsiones o presentan condiciones asociadas con convulsiones.
El riesgo de disquinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y por lo tanto si aparecen los signos y síntomas de disquinesia tardía se debe reducir la dosis o descontinuar el medicamento.
Para los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC debe tenerse precaución cuando es administrado en combinación con otros medicamentos centralmente activos y alcohol.
Puede antagonizar los efectos de agonistas directos o indirectos de la dopamina. es recomendable que la presión arterial sea medida periódicamente en pacientes mayores de 65 años.
Debe tenerse precaución cuando es administrada con medicamentos que aumentan el intervalo QTC especialmente en el anciano.
Embarazo, lactancia.
Deben enviar reportes periódicos cada seis meses de verificación de eficacia y seguridad a largo plazo y reacciones adversas.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta a los Autos No. 2017010933 y 2017010934 emitidos mediante Acta No. 14 de 2017, numeral 3.1.9.6, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Posología
Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Aprobación del Inserto e Información Para Prescribir Versión CDS27ENE16 PTC v1.1 (13Dic2017)

Nueva dosificación: Posología y modo de administración Adultos Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día.

Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día en el tratamiento de combinación.

Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día.

En pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.

Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.

Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Vía de Administración: ORAL. Poblaciones especiales Edad avanzada Aunque de forma general no se recomienda la administración de una dosis inicial inferior (5 mg/día), esta reducción de la dosis debe considerarse en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran.

Insuficiencia renal y/o hepática En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis de olanzapina.

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo (género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes Población pediátrica La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes que en los ensayos realizados en adultos

Nuevas indicaciones: Adultos: La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.

La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.

La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.

La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco

Nuevas contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho

Advertencias y precauciones especiales de uso Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia La olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente).

La mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo preexistentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 años) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En los ensayos clínicos, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo, y se observó que olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos antipsicóticos. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal. En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, deben ser controlados por si presentan algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo. Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, se les debe hacer un control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada 5 años.

Actividad anticolinérgica Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas hepáticas, ALT, AST, especialmente al inicio del tratamiento.

Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato.

Discontinuación del tratamiento Se han notificado en raras ocasiones (≥0,01% y <0,1%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

Intervalo QT En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF <500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo

Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso de manera poco frecuente (≥0,1% y <1%). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso, por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía En estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión sanguínea de forma periódica en pacientes mayores de 65 años. Muerte súbita de origen cardíaco En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes.

Ensayos clínicos realizados en niños de edades comprendidas entre los 13 y 17 años han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los niveles de prolactina.

Lactosa Los comprimidos de Zyprexa® contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos

Se ha notificado síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos con la exposición a olanzapina. DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Este síndrome es a veces fatal.

Discontinuar la olanzapina si se sospecha del mismo.

Se debe informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato al inicio de cualquier signo o síntoma que pueda estar asociado con el DRESS.

Disfunción sexual Aunque no son muchos los casos reportados de disfunción sexual, se debe informar a los pacientes que, de llegar a presentar algún síntoma, deben informar a su médico tratante.

En Colombia: Su venta debe ser bajo fórmula médica y debe usarse bajo estricta vigilancia médica.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad No se conocen los efectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Adultos Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas, exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema.

Tabla de reacciones adversas La siguiente tabla recoge las reacciones adversas y las exploraciones complementarias observadas durante la experiencia postcomercialización y en los ensayos clínicos. Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. Los intervalos de frecuencia utilizados son: Muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)”

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la calidad del soporte clinico allegado para el producto de la referencia como agente de primera linea en el tratamiento de la esquizofrenia es debil. Adicionalmente, se llama la atención que en el estudio clinico presentado desertan más del 60% de los pacientes.

Por lo anterior, la Sala ratifica las indicaciones conceptuadas en el Acta No. 14 de 2017, numeral 3.1.9.6.

Finalmente, la Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir dado que no ajusta las indicaciones a las conceptuadas.

3.1.2.9. VOTRIENT® 200mg VOTRIENT® 400mg

Expediente : 20024562 / 20024563 Radicado: 20181035045 / 20181035055 Fecha: 23/02/2018 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 200mg de Pazopanib Cada tableta recubierta contiene 400mg de Pazopanib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Votrient® está indicado como medicamento alternativo en el tratamiento de carcinomas en células renales en estado avanzado y/o metastásico.

Sarcoma de tejidos blandos (STS) Votrient® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado (STS) que han recibido quimioterapia previa.

La población del ensayo de fase III excluyó a pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) o sts adipocítico.

Contraindicaciones: Votrient está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes.

Advertencias y precauciones:

Efectos hepáticos:

Se han referido casos de insuficiencia hepática (algunos de ellos mortales) durante el uso de votrient. En los ensayos clínicos con votrient se ha observado un aumento de las aminotransferasas séricas (ALAT, alanina-aminotransferasa; ASAT, aspartato-aminotransferasa) y de la bilirrubina. En la mayoría de los casos se han notificado aumentos aislados de la ALAT y la ASAT sin ningún aumento simultáneo de la fosfatasa alcalina (FAL) ni de la bilirrubina. Los pacientes de más de 60 años pueden correr un mayor riesgo de aumento de la ALAT superior al triple del LSN. Los pacientes portadores del alelo HLA b*57:01 también corren un mayor riesgo de aumento de la ALAT asociado a la administración de votrient.

Debe vigilarse la función hepática de todos los sujetos tratados con votrient, independientemente de su genotipo o su edad. La gran mayoría (más del 90%) de todos los aumentos de las aminotransferasas de cualquier grado tuvieron lugar durante las primeras 18 semanas. Los grados se basan en la versión 3 de los criterios terminológicos comunes para los eventos adversos del national cancer institute estadounidense (CTCAE del NCI)

Es preciso vigilar la serología hepática antes de comenzar el tratamiento con votrient y en las semanas 3, 5, 7 y 9. A partir de entonces, el seguimiento se hará en el mes 3 y el mes 4 y siempre que esté clínicamente indicado. El seguimiento periódico debe continuar después del mes 4.

Se indican las siguientes directrices para los pacientes con valores iniciales de la bilirrubina total 1,5 veces el lsn y de la asat y la alat 2 veces el lsn.

Los pacientes con aumentos aislados de la alat de entre 3 veces y 8 veces el lsn pueden seguir recibiendo votrient con un seguimiento semanal de la función hepática hasta que la alat vuelva al grado 1 (según los ctcae del nci) o a los valores iniciales.

Debe interrumpirse el tratamiento con votrient de los pacientes con concentraciones de alat de más de 8 veces el lsn hasta que los valores vuelvan al grado 1 (según los ctcae del nci) o a la situación inicial. Si se considera que los posibles beneficios de reanudar el tratamiento con votrient justifican el riesgo de hepatotoxicidad, podrá reanudarse la administración del medicamento con una dosis reducida de 400 mg una vez al día y deberán efectuarse pruebas de serología hepática cada semana durante 8 semanas. Si tras reanudar el tratamiento con votrient vuelven a producirse aumentos de la alat superiores al triple del lsn, es necesario suspender el tratamiento de forma permanente.

Si se producen aumentos de la alat superiores al triple del lsn de forma concurrente con aumentos de la bilirrubina superiores al doble del lsn es necesario suspender definitivamente la administración de votrient. Debe hacerse un seguimiento de los pacientes hasta que los valores vuelvan al grado 1 (según los ctcae del nci) o a la situación inicial. El pazopanib es inhibidor de la ugt1a1.

Podría sobrevenir una hiperbilirrubinemia indirecta leve en los pacientes con síndrome de gilbert. Los pacientes que solo padecen una hiperbilirrubinemia indirecta leve, un síndrome de gilbert presunto o confirmado y un aumento superior al triple del lsn deben tratarse siguiendo las recomendaciones descritas para los casos de aumentos aislados de la alat.

El uso simultáneo de votrient y la simvastatina aumenta el riesgo de elevación de la alat y debe hacerse con precaución y con un seguimiento estrecho.

Más allá de recomendar que los pacientes con disfunción hepática leve reciban un tratamiento con 800 mg de votrient una vez al día y de reducir la dosis inicial de los pacientes con disfunción hepática moderada a 200 mg al día, no se ha formulado ninguna otra directriz específica de modificación de la dosis en función de los resultados de las pruebas de serología hepática durante el tratamiento de los pacientes con disfunción hepática preexistente.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto versión 2017-PSB/GLC-0891-s del 18 de agosto de 2017
Declaración sucinta 2017-PSB/GLC-0891-s del 18 de agosto de 2017

Nueva dosificación: Posología Población destinataria general La dosis recomendada de Votrient es de 800 mg por vía oral una vez al día.

Modificación posológica La modificación de la dosis, ya sea un aumento o una reducción, debe hacerse en escalones de 200 mg y de forma gradual en función de la tolerabilidad de cada paciente para poder tratar las reacciones adversas. La dosis diaria de Votrient no debe superar los 800 mg.

Poblaciones especiales Pacientes pediátricos (menores de 18 años) No se ha establecido ni la seguridad ni la eficacia de Votrient en niños.

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la dosis, la frecuencia de administración ni la vía de administración en los pacientes mayores de 65 años.

Disfunción renal No se espera que la disfunción renal afecte de forma clínicamente significativa la farmacocinética de Votrient, dada la escasa excreción renal de la sustancia activa y de sus metabolitos. No se prevé que la disfunción renal altere la exposición al pazopanib, por lo que no es necesario ajustar la dosis de los pacientes con depuración de creatinina ≥ 30 ml/min. No se han llevado a cabo estudios de Votrient en pacientes con disfunción renal severa ni en pacientes en hemodiálisis o diálisis peritoneal, por lo que no se recomienda utilizar Votrient en estos pacientes.

Disfunción hepática No se ha confirmado definitivamente la seguridad ni la farmacocinética de Votrient en pacientes con disfunción hepática preexistente.

No es preciso ajustar la dosis de los pacientes con disfunción hepática leve, determinada por las cifras de alanina-transaminasa (ALAT) y bilirrubina.

Debe reducirse la dosis de Votrient a 200 mg al día en los pacientes con disfunción hepática moderada.

No existen suficientes datos en pacientes con disfunción hepática severa (bilirrubina total más del triple del límite superior de la normalidad [× LSN], independientemente de la concentración de ALAT); por lo tanto, no se recomienda usar Votrient en estos pacientes.

Modo de administración Votrient debe administrarse sin alimentos al menos una hora antes o dos horas después de una comida.

El comprimido de Votrient debe tomarse entero con agua y no debe partirse ni triturarse. Si se ha omitido una dosis, no debe tomarse si quedan menos de 12 horas para la siguiente.

Nuevas indicaciones:

Carcinoma de células renales: Votrient está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico (CCR).

Sarcoma de partes blandas: Votrient está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de partes blandas (SPB) avanzado que han recibido un tratamiento previo con quimioterapia.

En la población del ensayo de fase III se excluyó a los pacientes con un tumor del estroma gastrointestinal (TEGI) o un sarcoma adipocítico de partes blandas (SAPB).

Nuevas precauciones y advertencias: Resumen del perfil toxicológico La seguridad y la eficacia de Votrient contra el carcinoma de células renales (CCR) se han investigado en un estudio multicéntrico aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. Se aleatorizó a los pacientes con CCR localmente avanzado o metastásico para recibir 800 mg de Votrient una vez al día (N = 290) o el placebo (N = 145). La mediana de duración del tratamiento fue de 7,4 meses en el grupo de Votrient y de 3,8 meses en el grupo del placebo.

La seguridad y la eficacia de Votrient contra el sarcoma de partes blandas (SPB) se han investigado en un estudio multicéntrico aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. Los pacientes (N = 369) con SPB avanzado que hubiesen recibido un tratamiento previo con antraciclinas o que no fuesen aptos para este tratamiento fueron aleatorizados para recibir 800 mg de Votrient una vez al día (N = 246) o el placebo (N = 123). La mediana de duración del tratamiento fue de 4,5 meses en el grupo de Votrient y de 1,9 meses en el grupo del placebo. Las reacciones adversas se enumeran a continuación por frecuencia y clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA.

Resumen tabulado de las reacciones adversas descritas en ensayos clínicos Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos (Tabla 1) se han ordenado según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA. Además, la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa se basa en la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100, <1/10); poco frecuente (≥1/1000, <1/100); rara (≥1/10 000, <1/1000); muy rara (<1/10 000).

Tabla 1 Reacciones adversas por frecuencia y clase de órgano, aparato o sistema, notificadas en los estudios del CCR (VEG105192) y el SPB (VEG110727)

Reacciones adversas	Clasificación por frecuencia	—
	CCR n=290	SPB n=240
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incl. quistes y pólipos)
Dolor tumoral	♦	Muy frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Neutropenia	Frecuente	♦
Trombocitopenia	Frecuente	♦

Trastornos endocrinos
Hipotiroidismo*	Frecuente	Frecuente

Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia	Muy frecuente	Muy frecuente
Disminución de peso	Frecuente	Muy frecuente

Trastornos del sistema nervioso
Mareos	♦	Muy frecuente
Disgeusia	Frecuente	Muy frecuente
Cefalea	Muy frecuente	Muy frecuente
Insomnio	♦	Frecuente
Ictus isquémico*	Infrecuente	Infrecuente
Accidente isquémico transitorio*	Frecuente	♦

Trastornos cardíacos
Disfunción cardíaca (como una reducción de la fracción de eyección e insuficiencia cardíaca congestiva)*	Infrecuente	Frecuente
Bradicardia (asintomática)	Muy frecuente†	Muy frecuente†
Infarto de miocardio*	Infrecuente	Frecuente
Isquemia miocárdica*	Frecuente	♦
Prolongación del intervalo QT*	Frecuente	Frecuente
Taquicardia helicoidal*	Infrecuente	♦

Reacciones adversas	Clasificación por frecuencia	—
	CCR n=290	SPB n=240
Trastornos vasculares
Hemorragia cerebral*	Infrecuente	Infrecuente
Epistaxis	Frecuente	Frecuente
Hemorragia gastrointestinal*	Frecuente	Frecuente
Hematuria	Frecuente	Infrecuente
Hipertensión*	Muy frecuente	Muy frecuente
Hemorragia pulmonar*	Infrecuente	Frecuente
Eventos tromboembólicos venosos*	Frecuente	Frecuente

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Tos	♦	Muy frecuente
Disfonía	Frecuente	Frecuente
Disnea	♦	Muy frecuente
Neumotórax	♦	Frecuente

Trastornos gastrointestinales
Dolor abdominal	Muy frecuente	Muy frecuente
Diarrea	Muy frecuente	Muy frecuente
Dispepsia	Frecuente	Frecuente
Perforación gastrointestinal*	Infrecuente	♦
Fístula gastrointestinal*	Infrecuente	Infrecuente
Aumentos de la lipasa	Frecuente‡	♦
Náuseas	Muy frecuente	Muy frecuente
Estomatitis	♦	Muy frecuente
Vómitos	Muy frecuente	Muy frecuente

Trastornos hepatobiliares
Elevación de la alanina-transaminasa*	Muy frecuente	Frecuente
Elevación de la aspartato-transaminasa*	Muy frecuente	Frecuente
Función hepática anómala*	Frecuente	♦
Hiperbilirrubinemia*	Frecuente	Infrecuente

Reacciones adversas	Clasificación por frecuencia	—
	CCR n=290	SPB n=240

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Alopecia	Frecuente	Muy frecuente
Piel seca	♦	Frecuente
Exantema exfoliativo	♦	Muy frecuente
Despigmentación del cabello	Muy frecuente	Muy frecuente
Trastorno ungueal	♦	Frecuente
Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Frecuente	Muy frecuente
Exantema	Frecuente	Infrecuente
Despigmentación de la piel	Frecuente	Muy frecuente

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Dolor osteomuscular	♦	Muy frecuente
Mialgia	♦	Muy frecuente

Trastornos renales y urinarios
Proteinuria*	Frecuente	Infrecuente

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración
Astenia	Muy frecuente	Infrecuente
Dolor torácico*	Frecuente	Muy frecuente
Escalofríos	♦	Frecuente
Cansancio	Muy frecuente	Muy frecuente
Edema periférico	♦	Muy frecuente
Visión borrosa	♦	Frecuente

†: Frecuencia basada en la frecuencia cardíaca (<60 latidos por minuto) y no en los informes de eventos adversos. Una revisión de la base de datos de seguridad de Votrient permitió detectar casos esporádicos de bradicardia sintomática. ‡: En el CCR, la categoría de frecuencia se basa en los datos del estudio complementario de un solo grupo VEG102616.

La neutropenia, la trombocitopenia y el síndrome de eritrodisestesia palmoplantar se observaron con más frecuencia en los pacientes con ascendencia asiática.

En la Tabla 2 se presentan las anomalías analíticas que se produjeron en el 15% o más de los pacientes que recibieron Votrient en el estudio pivotal del CCR. Los grados se basan en los CTCAE del NCI.

Tabla 2 Anomalías analíticas seleccionadas que se produjeron en el 15% o más de los pacientes que recibieron Votrient y con más frecuencia que en el grupo del placebo (VEG105192)

Parámetros	Votrient (N=290)	—	—	Placebo (N=145)	—	—
	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %
Hematológicos
Leucopenia	37	0	0	6	0	0
Neutropenia	34	1	<1	6	0	0
Trombocitopenia	32	<1	<1	5	0	<1
Linfocitopenia	31	4	<1	24	1	0
Bioquímicos
Aumento de la ALAT	53	10	2	22	1	0
Aumento de la ASAT	53	7	<1	19	<1	0
Aumento de la glucemia	41	<1	0	33	1	0
Aumento de la bilirrubina total	36	3	<1	10	1	<1
Reducción del fósforo	34	4	0	11	0	0
Reducción del calcio	33	1	1	26	1	<1
Reducción del sodio	31	4	1	24	4	1
Aumento del potasio	27	4	<1	23	5	0
Aumento de la creatinina	26	0	<1	25	<1	0
Reducción del magnesio	26	<1	1	14	0	0
Reducción de la glucemia	17	0	<1	3	0	0

En la Tabla 3 se presentan las anomalías analíticas que se produjeron en el 15% o más de los pacientes que recibieron Votrient en el estudio pivotal del SPB. Los grados se basan en los CTCAE del NCI.

Tabla 3 Anomalías analíticas seleccionadas que se produjeron en el 15% o más de los pacientes que recibieron Votrient y con más frecuencia que en el grupo del placebo (VEG110727)

Parámetros	Votrient (N=240)	—	—	Placebo (N=123)	—	—
	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %	Todos los grados %	Grado 3 %	Grado 4 %
Hematológicos
Leucopenia	44	1	0	15	0	0
Neutropenia	33	4	0	7	0	0
Trombocitopenia	36	3	<1	6	0	0
Linfocitopenia	43	10	0	36	9	2
Anemia	27	5	2	23	<1	<1
Bioquímicos
Aumento de la FAL	32	3	0	23	<1	0
Aumento de la ALAT	46	8	2	18	2	<1
Aumento de la ASAT	51	5	3	22	2	0
Reducción de la albúmina	34	<1	0	21	0	0
Aumento de la glucemia	45	<1	0	35	2	0
Aumento de la bilirrubina total	29	1	0	7	2	0
Reducción del sodio	31	4	0	20	3	0
Aumento del potasio	16	1	0	11	0	0
Reducción del sodio 31 4 0 20 3 0
Aumento del potasio 16 1 0 11 0 0
Se han detectado las siguientes reacciones adversas tras la autorización de Votrient para uso comercial. Entre ellas figuran notificaciones espontáneas de casos y eventos adversos graves de estudios que siguen en curso, de estudios de farmacología clínica y de estudios exploratorios en indicaciones no autorizadas.

Tabla 4 Reacciones adversas identificadas tras la autorización para uso comercial Infecciones e infestaciones Frecuente Infecciones (con o sin neutropenia) Trastornos de la sangre y del sistema linfático Infrecuente Policitemia Infrecuente Microangiopatía trombótica (que abarca la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome urémico hemolítico Trastornos del sistema nervioso Rara Síndrome de encefalopatía posterior reversible Trastornos gastrointestinales Frecuente Flatulencia Infrecuente Pancreatitis Trastornos hepatobiliares Frecuente Aumento de la γ-glutamil-transferasa

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuente Artralgia Frecuente Espasmos musculares

Trastornos oculares Infrecuente Desprendimiento o desgarro de la retina

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Rara Neumopatía intersticial/neumonitis

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la modificación de indicaciones para el producto de la referencia, únicamente así:

Nuevas indicaciones:

Carcinoma de células renales: Votrient está indicado para el tratamiento del carcinoma de células renales avanzado o metastásico (CCR).

Sarcoma de tejidos blandos (STS) Votrient® está indicado para el tratamiento de pacientes con sarcoma de tejidos blandos avanzado (STS) que han recibido quimioterapia previa.

La eficacia no esta demostrada en pacientes con tumor estromal gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés) o STS adipocítico.

Para la indicación “Sarcoma de tejidos blandos (STS)”, no allega sustento por lo que debe presentar estudios clínicos para la misma.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.