COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 03 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 20, 21, 22 y 23 DE MARZO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.2 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.1.3. OTRAS EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.2.2 MOLÉCULAS COMPETIDORAS (REGISTRO SANITARIO NUEVO) 3.2.3 RENOVACIONES 3.2.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.2.8 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González

Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Jose Gilberto Orozco Díaz Claudia Yaneth Niño Cordero Johanna Andrea Garcia Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Rosana Ramirez Pedreros Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 02 de 2018 SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1. UPTRAVI® TABLETAS RECUBIERTAS DE 200 µg, 400 µg, 600 µg, 800 µg, 1000 µg, 1200 µg, 1400 µg y 1600 µg

Expediente: 20138535 Radicado: 2017185112 Fecha: 18/12/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene 200mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 400mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 600mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 800mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 1000mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 1200mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 1400mcg de selexipag
Cada Tableta Recubierta contiene 1600mcg de selexipag

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Uptravi® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH, WHO Grupo 1, por sus siglas en inglés) para demorar la progresión de la enfermedad y reducir el riesgo de hospitalización por PAH.

Contraindicaciones: Uso concomitante de inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo)

Precauciones y advertencias: Enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD): Si se presentan signos de edema pulmonar, considere la posibilidad de que exista PVOD asociada. Si se confirma, discontinuar UPTRAVI.

Hipotensión: UPTRAVI tiene propiedades vasodilatadoras que pueden producir disminución de la presión arterial. Antes de prescribir UPTRAVI®, los médicos deben considerar cuidadosamente si los pacientes con ciertas condiciones subyacentes podrán ser afectados adversamente por efectos vasodilatadores (por ejemplo, pacientes bajos terapia antidepresiva o con hipotensión, hipovolemia, efusión ventricular, obstrucción o disfunción autonómica.

Hipertiroidismo: Se ha observado hipertiroidismo con Uptravi. Se recomiendan realizar pruebas de función tiroidea según sea clínicamente indicado en presencia de signos o síntomas de hipotiroidismo

Reacciones Adversas: Experiencia en estudios clínicos Debido a que los estudios clínicos se llevan a cabo bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no pueden compararse directamente con las tasas de los estudios clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Se evaluó la seguridad de UPTRAVI en un estudio controlado con placebo a largo plazo que enroló a 1156 pacientes con PAH sintomática (estudio GRIPHON). La exposición a UPTRAVI en este ensayo fue de hasta 4,2 años, con una mediana de duración de la exposición de 1,4 años.

En la Tabla 1 se presentan las reacciones adversas más frecuentes con UPTRAVI en comparación con el placebo por ≥3%.

Estas reacciones adversas son más frecuentes durante la fase de ajuste de las dosis.

El hipertiroidismo se observó en el 1% (n=8) de los pacientes tratados con UPTRAVI y en ninguno de los pacientes tratados con placebo.

Alteraciones de las pruebas de laboratorio Hemoglobina En un estudio controlado con placebo de fase 3 realizado en pacientes con PAH, la media de los cambios absolutos en la hemoglobina medida en las visitas periódicas comparados con el estado basal varió de -0,34 a -0,02 g/dL en el grupo de selexipag frente a -0,05 a 0,25 g/dL en el grupo de placebo. Se informó una disminución en la concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dL en el 8,6% de los pacientes tratados con selexipag y en el 5,0% de los pacientes tratados con placebo.

Pruebas de la función tiroidea El estudio controlado con placebo de fase 3 realizado en pacientes con PAH, se observó una reducción (hasta el -0,3 MU/L de una mediana basal de 2,5 MU/L) en la mediana de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la mayoría de visitas en el grupo de selexipag. En el grupo de placebo, fueron aparentes cambios mínimos en los valores medianos. No hubo cambios medios en los valores de la triiodotironina o tiroxina en ninguno de los grupos.

Interacciones: Inhibidores de CYP2C8 La administración concomitante con gemfibrozilo, un inhibidor potente de CYP2C8, duplicó la exposición a selexipag y aumentó la exposición al metabolito activo en aproximadamente 11 veces. La administración concomitante de UPTRAVI con inhibidores potentes de CYP2C8 (por ejemplo, gemfibrozilo) está contraindicada

Aunque no se estudió, puede esperarse que el uso de UPTRAVI con inhibidores moderados de CYP2C8 (p. ej., teriflunomida y deferasirox) aumente la exposición al metabolito activo de selexipag. Se debe considerar la posibilidad de un régimen de dosificación menos frecuente, por ejemplo, una vez al día, cuando se inicia el tratamiento con UPTRAVI en pacientes tratados con un inhibidor moderado de CYP2C8. Cuando se inicia un tratamiento con un inhibidor moderado de CYP2C8, se deberá reducir la dosis de UPTRAVI.

Inductores de CYP2C8 La administración concomitante con un inductor de CYP2C8 y de enzimas UGT 1A3 y 2B7 (rifampina) redujo a la mitad la exposición al metabolito activo. Se debe duplicar la dosis de UPTRAVI cuando se coadministra con rifampina. Cuando se suspende el uso de la rifampina, se deberá reducir la dosis de UPTRAVI

Inhibidores de UGT1A3 y UGT2B7 El efecto de inhibidores fuertes de UGT1A3 y UGT2B7 (ácido valproico, probenecid, y fluconazol) sobre la exposición a selexipag, y su metabolito activo, no se ha estudiado. Se requiere precaución cuando se administran estos medicamentos concomitantemente con Uptravi. No se puede excluir una potencial interacción farmacocinética con inhibidores fuertes de UGT1A3 y UGT2B7.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento sólo debe iniciarse y monitorearse por un médico con experiencia en el tratamiento de PAH.

Posología Titulación de dosis individualizada Cada paciente debe ser titulado hasta la dosis más alta individualmente tolerada, que puede variar de 200 microgramos administrados dos veces al día hasta 1.600 microgramos administrados diariamente (dosis de tratamiento individualizada).

La dosis inicial recomendada es 200 microgramos dos veces al día, aproximadamente cada doce horas. La dosis se aumenta en incrementos de 200 microgramos dos veces al día, usualmente a intervalos semanales. Al comienzo del tratamiento y en cada paso de titulación más alta se recomienda tomar la primera dosis en la tarde. Durante la titulación de la dosis pueden ocurrir algunas reacciones adversas, que reflejan el modo de acción de Uptravi (tales como dolor de cabeza, diarrea, náuseas y vómito, dolor de la mandíbula, mialgia, dolor en las extremidades, artralgia, y enrojecimiento).Estas reacciones usualmente son transitorias o manejables con tratamiento sintomático. Sin embargo, si un paciente alcanza una dosis que no se puede tolerar, la dosis se debe reducir al nivel de la dosis anterior.

En pacientes en los cuales la titulación hacia arriba se limitó por motivos diferentes a reacciones adversas que reflejan el modo de acción de Uptravi, podrá considerar intentar continuar la titulación hacia arriba hasta la dosis más alta individualmente tolerada y hasta una dosis máxima de 1.600 microgramos dos veces al día.

El paquete de titulación también contiene una guía de titulación que da información sobre el proceso de titulación y que le permite a usted registrar el número de tabletas que usted toma cada día.

Dosis de mantenimiento individualizada La dosis más alta tolerada alcanzada durante la titulación de la dosis debe mantenerse. Si la terapia con el correr del tiempo es menos tolerad en una dosis administrada, se debe considerar tratamiento sintomático y/o una reducción de la dosis a la siguiente dosis más baja.

No parta, triture ni mastique las tabletas.

Interrupciones y discontinuaciones Si se omite tomar una dosis del medicamento, los pacientes deben tomar la dosis que olvidaron tan pronto como sea posible, a menos que la dosis siguiente esté dentro de las próximas 6 horas.

Si se omitió el tratamiento durante 3 días o más, se debe reiniciar UPTRAVI con una dosis menor y luego incrementarla.

Ajuste de la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis de UPTRAVI en los pacientes con insuficiencia hepática leve (clase A de Child-Pugh).

Para los pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la dosis inicial de UPTRAVI es de 200 mcg una vez al día. Se debe aumentar la dosis en incrementos de 200 mcg una vez al día, en intervalos semanales, según la tolerancia.

Se debe evitar el uso de UPTRAVI en pacientes con insuficiencia hepática severa (clase C de Child-Pugh).

Mayores de 18 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: EMA 28 paises 2016 y primero en Alemania en Junio 2016.

Estados Unidos, Canadá, Suiza, Japón desde 2016

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Declaración como Nueva Entidad Química
Inclusión en Normas Farmacológicas
Protección de Datos de acuerdo al Decreto 2085
Inserto e Información Para Prescribir allegado mediante Radicado No. 2017185112

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar los siguientes puntos al respecto del estudio que sustenta la indicación solicitada “Uptravi® está indicado para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar (PAH, WHO Grupo 1, por sus siglas en inglés) para demorar la progresión de la enfermedad y reducir el riesgo de hospitalización por PAH”:

Allegar estudios clínicos adicionales con una mayor caustica que incluya pacientes en clase funcional I, dado que lo presentado corresponde a un estudio clínico en el cual la mayoría de los participantes son pacientes en estadios funcionales de la enfermedad diferentes al solicitado
Justificar que el diseño del estudio allegado es adecuado para la indicación propuesta dado que el desenlace primario planteado es un desenlace compuesto que también incluye mortalidad, empeoramiento e iniciación de terapia parenteral
Allegar el análisis estratificado de acuerdo con los tratamientos que se estaban administrando a los participantes al momento de ingresar al estudio
Adicionalmente, se solicita explicar cuál es el impacto que tiene la disminución en la progresión de la enfermedad en relación a la mortalidad y la calidad de vida. Así mismo, se solicita explicar la ausencia de diferencias en el no empeoramiento de la enfermedad con el medicamento versus el placebo en relación a los resultados obtenidos en demora de la progresión de la enfermedad y reducción del riesgo de hospitalización.

En cuanto a la seguridad del producto, la Sala se solicita se allegue información respecto a la alerta generada por EMA en relación a la muerte de cinco pacientes en Francia reportadas con el uso del medicamento dados sus implicaciones en la seguridad del producto.

Así mismo, una vez revisado el plan de gestión del riesgo allegado la Sala solicita:

Ajustar las medidas de minimización de riesgo relacionadas con los riesgos "Efectos oftalmológicos asociados con el sistema vascular retiniano" y "Trastornos GI que denotan una intususcepción intestinal (manifestada como íleo u obstrucción)", ya que pese a que en el plan se describe su registro en la sección "Seguridad no clínica" de la información para el prescriptor, no se encuentra tal sección por lo que estos riesgos quedarían sin soporte para minimización.

3.1.1.2. LYNPARZA® 100 mg TABLETAS RECUBIERTAS LYNPARZA® 150 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20138931 Radicado: 2017188897 Fecha: 22/12/2017 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene 100mg de Olaparib
Cada Tableta Recubierta contiene 150mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Indicado como monoterapia de mantenimiento para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y advertencias: Toxicidad hematológica Se ha reportado toxicidad hematológica en pacientes tratadas con Lynparza, incluyendo diagnósticos clínicos y/o hallazgos de laboratorio de anemia, neutropenia, trombocitopenia y linfopenia generalmente leve o moderada (grado 1 o 2 CTCAE). Las pacientes no deben iniciar tratamiento con Lynparza hasta que se hayan recuperado de la toxicidad hematológica causada por tratamiento anticanceroso previo (los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilo deben ser ≤ grado 1 CTCAE). Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento y periódicamente después de este tiempo, monitorear para detectar cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento

Si una paciente desarrolla toxicidad hematológica severa o dependencia de transfusión sanguínea, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar pruebas hematológicas apropiadas. Si los parámetros sanguíneos permanecen clínicamente anormales después de 4 semanas de interrupción de la dosis de Lynparza, se recomienda análisis de la médula ósea y/o análisis citogenético sanguíneo.

Síndrome mielodisplásico /Leucemia mieloide aguda La incidencia de SMD/LMA en pacientes tratadas en estudios clínicos con monoterapia con Lynparza, incluyendo seguimiento a largo plazo, fue <1.5% y la mayoría de eventos tuvieron un desenlace mortal. Todas las pacientes tenían factores contribuyentes potenciales para el desarrollo de SMD/LMA, habiendo recibido quimioterapia previa con agentes a base de platino. Muchas también habían recibido otros tratamientos lesivos del DNA. La mayoría de reportes fueron de portadoras de mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm) y algunas de las pacientes tenían una historia de más de una enfermedad maligna primaria o de displasia de médula ósea. Si se confirma SMD y/o LMA durante el tratamiento con Lynparza, se recomienda descontinuar Lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente

Neumonitis

Se ha reportado neumonitis en <1.0% de pacientes tratadas con monoterapia con Lynparza en estudios clínicos. Los informes de neumonitis no tenían un patrón clínico consistente y eran desorientadores debido a varios factores predisponentes (cáncer y/o metástasis en los pulmones, enfermedad pulmonar subyacente, historia de tabaquismo, y/o quimioterapia y radioterapia previa). Cuando se ha usado Lynparza en estudios clínicos, en combinación con otros tratamientos, se han producido eventos con un desenlace mortal. Si las pacientes presentan síntomas nuevos o empeoramiento de síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, o se observa un hallazgo radiológico anormal, se deben interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar pronto una investigación. Si se confirma neumonitis, se debe descontinuar el tratamiento con Lynparza y ofrecer tratamiento apropiado a la paciente.

Toxicidad embriofetal Con base en su mecanismo de acción (inhibición de PARP), Lynparza podría causar daño fetal al administrarlo a una mujer embarazada. Estudios no clínicos en ratas han mostrado que olaparib causa efectos adversos sobre la supervivencia embriofetal e induce malformaciones fetales importantes a exposiciones inferiores a las esperadas a la dosis humana recomendada de 300 mg dos veces al día.

Lynparza no debe ser tomado durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada mientras esté tomando este fármaco, debe recibir información sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Lynparza y por un mes después de recibir la última dosis de Lynparza. Se debe recomendar a los pacientes de sexo masculino y sus compañeras mujeres en edad reproductiva que deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Lynparza y por 3 meses después de recibir la última dosis de Lynparza.

Lactancia materna No se ha estudiado la excreción de olaparib en la leche de animales o madres lactantes. Se debe recomendar a las madres lactantes no alimentar al seno a sus bebés durante el tratamiento con Lynparza y por un mes después de recibir la última dosis de Lynparza.

Interacciones con otros productos medicinales No se recomienda la coadministración de Lynparza con inhibidores potentes o moderados de CYP3A. Si se debe coadministrar un inhibidor potente o moderado de CYP3A, se debe reducir la dosis de Lynparza.

No se recomienda la coadministración de Lynparza con inductores potentes o moderados de CYP3A. En caso de que una paciente que ya esté recibiendo Lynparza requiera tratamiento con un inductor potente o moderado de CYP3A, el médico formulador debe estar consciente de que la eficacia de Lynparza se puede reducir sustancialmente

Reacciones Adversas: Resumen general de las reacciones medicamentosas adversas La monoterapia con Lynparza se ha asociado a hallazgos de laboratorio y/o diagnósticos clínicos, generalmente de severidad leve o moderada (1 o 2 CTCAE) y que usualmente no requieren suspensión del tratamiento.

Lista tabulada de reacciones medicamentosas adversas en estudios clínicos El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 1453 pacientes con tumores sólidos tratadas con monoterapia con Lynparza en estudios clínicos a la dosis recomendada.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos completados con pacientes que estaban recibiendo monoterapia con Lynparza, en los cuales se conoce la exposición de la paciente. En la Tabla 1 se encuentran las Reacciones Medicamentosas Adversas organizadas según la MedDRA System Organ Class (SOC) y luego según el término preferido de MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos están organizados según frecuencia descendente y luego según la gravedad decreciente. Las frecuencias de ocurrencia de reacciones adversas se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); infrecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10,000 to <1/1000); y muy raras (<1/10,000) incluyendo los informes aislados.

Tabla 1 Reacciones medicamentosas adversas reportadas en estudios clínicos MedDRA SOC Término de MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados de CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y más alto Trastornos de la sangre y sistema linfático Anemiaa Muy frecuentes Muy frecuentes

Neutropeniaa Muy frecuentes Frecuentes

Trombocitopeniaa Frecuentes Frecuentes

Leucopeniaa Frecuentes Frecuentes

Linfopenia Frecuentes Infrecuentes Trastornos del sistema inmune Rasha Frecuentes

Hipersensibilidada Infrecuentes
Dermatitisa Infrecuentes
Trastornos del metabolismo y nutrición Disminución del apetito Muy frecuentes Infrecuentes Trastornos del sistema nervioso Mareo Muy frecuentes Infrecuentes

MedDRA SOC Término de MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados de CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y más alto

Dolor de cabeza Muy frecuentes Infrecuentes

Disgeusia Muy frecuentes

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Tosa Muy frecuentes Infrecuentes Trastornos gastrointestinales Vómito Muy frecuentes Frecuentes

Diarrea Muy frecuentes Frecuentes

Náuseas Muy frecuentes Frecuentes

Dispepsia Muy frecuentes

Estomatitis Frecuentes Infrecuentes

Dolor abdominal alto Frecuentes Infrecuentes Trastornos generales Fatiga (incluyendo astenia) Muy frecuentes Frecuentes Investigaciones Aumento de la creatinina Frecuentes Infrecuentes

Elevación del volumen corpuscular medio Infrecuentes

a Anemia incluye términos preferidos (PTs) de anemia, hemoglobina reducida, recuento eritrocitario sanguíneo disminuido, eritropenia y hematocrito disminuido; Neutropenia incluye PTs de neutropenia, granulocitopenia, recuento granulocítico disminuido, recuento neutrofílico reducido, neutropenia febril, infección neutropénica y sepsis neutropénica; Trombocitopenia incluye PTs de trombocitopenia, recuento plaquetario disminuido, producción de plaquetas disminuida y plaquetocrito disminuido; Leucopenia incluye PTs de leucopenia y recuento leucocitario sanguíneo disminuido; Tos incluye PTs de tos y tos productiva; Rash incluye PTs de rash, rash eritematoso, rash generalizado, rash macular, rash máculo-papular, rash papular, rash pruriginoso, rash exfoliativo, y eritema generalizado; Hipersensibilidad incluye PTs de hipersensibilidad e hipersensibilidad medicamentosa; Dermatitis incluye PTs de dermatitis, dermatitis alérgica y dermatitis exfoliativa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Toxicidad hematológica La anemia y otras toxicidades hematológicas son generalmente de grado bajo (grado 1 o 2 CTCAE), aunque existen informes de eventos grado 3 CTCAE y mayores. La anemia fue la reacción adversa grado ≥3 CTCAE más frecuente informada en estudios clínicos, reportándose la primera aparición usualmente en los primeros 3 meses de tratamiento. Se ha demostrado una relación exposiciónrespuesta entre olaparib y reducciones en la hemoglobina. En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (disminuciones) desde el nivel inicial en la hemoglobina fue de 20%, de 15% en el recuento absoluto de neutrófilos, de 5% en las plaquetas, de 30% en los linfocitos y de 20% en los leucocitos (todos los % aproximados).

La incidencia de elevaciones del volumen corpuscular medio desde bajo o normal inicialmente hasta niveles por encima del límite superior normal fue de aproximadamente 55%. Los niveles parecieron regresar a lo normal después de descontinuar el tratamiento y no parecieron tener ninguna consecuencia clínica.

Se recomienda un examen inicial, seguido por monitoreo mensual de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento, y periódicamente después de este tiempo, para monitorear cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento que pueda requerir interrupción o reducción de la dosis y/o tratamiento adicional

Otros hallazgos de laboratorio En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios grado ≥2 CTCAE (elevaciones) desde el nivel inicial en la creatinina sanguínea fue de aproximadamente 15%. Datos de un estudio doble-ciego placebo-controlado mostraron un aumento promedio hasta de 23% desde el nivel inicial que permaneció constante con el trascurso del tiempo y regresó al nivel inicial después de descontinuar el tratamiento, sin secuelas clínicas evidentes. El 90% de las pacientes tenía valores de creatinina grado 0 CTCAE en el nivel inicial y el 10% mostraba grado 1 CTCAE inicialmente.

Náuseas y vómito Generalmente las náuseas fueron reportadas muy precozmente, con la primera aparición dentro del primer mes de tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se reportó vómito tempranamente, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento con Lynparza en la mayoría de las pacientes. Se reportó que tanto las náuseas como el vómito fueron intermitentes en la mayoría de las pacientes.

Interacciones: Estudios clínicos de olaparib en combinación con otros agentes anticancerosos, incluyendo agentes lesivos del DNA, indican una potenciación y prolongación de la toxicidad mielosupresora. La dosis recomendada de la monoterapia con Lynparza no es apropiada para ser combinada con agentes anticancerosos mielosupresores.

Efecto de otros medicamentos sobre olaparib

Inhibidores potentes y moderados de CYP3A

Las CYP3A4/5 son isoenzimas responsables principalmente de la eliminación metabólica de olaparib. La coadministración de olaparib con un inhibidor potente de CYP3A (itraconazol) incrementó un 42% la Cmax de olaparib y aumentó un 170% el AUC. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de itraconazol, como también otros inhibidores potentes de CYP3A tales como, pero no limitados a telitromicina, claritromicina, inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir y telaprevir con Lynparza

El modelado farmacocinético fisiológicamente basado (PBPK) ha demostrado que los inhibidores moderados alterarán la eliminación de olaparib y, por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A tales como, pero no limitados a ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol y verapamilo con Lynparza.

Si se deben coadministrar inhibidores potentes o moderados de CYP3A, se debe reducir la dosis de Lynparza Tampoco se recomienda consumir toronja durante el tratamiento con Lynparza puesto que es un inhibidor de CYP3A.

Inductores potentes y moderados de CYP3A La coadministración de olaparib con un inductor potente de CYP3A (rifampicina) redujo un 71% la Cmax de olaparib y un 87% el AUC. Por lo tanto, es posible que los inductores de CYP3A podrían disminuir sustancialmente la eficacia clínica de Lynparza, y por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes tales como, pero no limitados a fenitoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y St John's Wort (Hypericum perforatum) con Lynparza

El modelado PBPK ha mostrado que los inductores moderados de CYP3A reducirán aproximadamente un 60% el AUC de olaparib y, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inductores moderados de CYP3A tales como, pero no limitados a bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina con Lynparza. Si se debe coadministrar un inductor moderado de CYP3A, el médico formulador desde estar consciente de un potencial de reducción de la eficacia de Lynparza

Efecto de olaparib sobre otros medicamentos

Interacciones con CYP Se han demostrado in vitro la inducción e inhibición de CYP3A4, aunque simulaciones de PBPK y datos clínicos sugieren que el efecto neto de olaparib in vivo es una inhibición débil de CYP3A. Por consiguiente, se debe tener precaución cuando se combinen sustratos o sustancias de CYP3A sensibles con un margen terapéutico estrecho (por ej., simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides ergot, fentanil, pimozida, sirolimus, tacrolimus y quetiapina) con Lynparza. Se recomienda monitoreo clínico apropiado para pacientes que estén recibiendo sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho concomitantemente con Lynparza.

Se ha demostrado in vitro la inducción de CYP1A2 y 2B6, teniendo el CYP2B6 la máxima probabilidad de ser inducido hasta una magnitud clínicamente relevante.

Por lo tanto, al ser coadministrado, Lynparza puede reducir la exposición a sustratos de estas enzimas metabólicas.

Interacciones con transportadores de fármacos También se ha demostrado que olaparib es un inhibidor in vitro de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, aunque no se puede excluir que Lynparza pueda incrementar la exposición a sustratos de OATP1B1 (por ej., bosentan, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (por ej., metformina), OCT2 (por ej., creatinina sérica), OAT3 (por ej., furosemida y metotrexato), MATE1 (por ej., metformina y cisplatino) y MATE2K (por ej., metformina). En particular, se debe tener precaución si Lynparza se administra en combinación con alguna estatina.

Vía de administración: Para uso oral. Las tabletas de Lynparza se deben deglutir enteras y no se deben masticar, triturar, disolver ni dividir. Las tabletas de Lynparza se pueden tomar con o sin alimento.

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Lynparza debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de productos medicinales anticancerosos.

Las pacientes deben tener confirmación de mutación de un gen de susceptibilidad al cáncer de seno (BRCA) (identificada por una prueba de línea germinal) antes de iniciar tratamiento con Lynparza. El estado de mutación de la línea germinal BRCA (gBRCAm) debe ser determinado por un laboratorio experimentado usando un método de prueba confirmado.

Dosis en adultos Lynparza está disponible como tabletas de 100 mg y 150 mg.

La dosis recomendada de Lynparza es de 300 mg (dos tabletas de 150 mg) dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 600 mg. La tableta de 100 mg está disponible para reducción de la dosis.

Se recomienda continuar el tratamiento hasta que ocurra progreso de la enfermedad subyacente.

Omisión de una dosis

Si un paciente omite una dosis de Lynparza, debe tomar su siguiente dosis normal a la hora programada.

Ajustes de la dosis

Por eventos adversos El tratamiento puede ser interrumpido para manejar eventos adversos y se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

La reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 250 mg (una tableta de 150 mg y una tableta de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 500 mg).

Si se requiere una reducción adicional de la dosis, entonces se recomienda una reducción a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).

Coadministración con inhibidores de CYP3A No se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A y se debe considerar la posibilidad de administrar agentes alternativos. Si se debe coadministrar un inhibidor potente de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 100 mg (una tableta de 100 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg). Si se debe coadministrar un inhibidor moderado de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 150 mg (una tableta de 150 mg) tomada dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 300 mg)

Poblaciones especiales de pacientes

Niñas y adolescentes: Lynparza no está indicado para uso en pacientes pediátricas puesto que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niñas y adolescentes.

Ancianas (>65 años): No se requiere ajuste de la dosis para pacientes ancianas.

Los datos clínicos en pacientes de 75 años de edad y mayores son limitados.

Daño renal: Para pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 31 – 50 ml/min), la dosis de Lynparza es 200 mg (dos 100 mg tabletas) dos veces al día equivalente a una dosis total diaria de 400 mg). Lynparza no se recomienda para pacientes con daño renal severo o enfermedad renal terminal (depuración de creatinina ≤30 ml/min) considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estas pacientes. Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 51 – 80 ml/min) sin ajuste de la dosis sin ajuste de la dosis Daño hepático: Lynparza puede ser administrado a pacientes con daño hepático leve (clasificación A de Child-Pugh) sin ajuste de la dosis. Lynparza no se recomienda para uso en pacientes con daño hepático moderado o severo considerando que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estas pacientes

Condición de venta: Venta con Fórmula Medica y Uso Institucional

Historial comercial: El producto Lynparza® Tabletas fue aprobado por la FDA el 17 de Agosto de 2017 y fue sometido a aprobación por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 6 de Abril de 2017. En el Anexo XX del dossier completo se encuentra una relación de los países de referencia en los cuales se encuentra aprobado el producto a la fecha.

Evaluación Farmacológica
Clasificación como Nueva Entidad Química
Protección de los datos de prueba de acuerdo con el decreto 2085/2002
Inserto para paciente: Fuente: Doc ID-003730527 V 2.0 Basado en: CPIL 7 Julio 2017.
Información Para Prescribir Clave 1-2017. Fecha de preparación de la versión: Noviembre 2017
Inserto Profesional: Fuente: Doc ID-003730521 V2.0. Basado en: CDS 7 Julio 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto el interesado allego alcance mediante radicado 20181028779 del 16/02/2018.

3.1.1.3. SUGANON® 5 mg

Expediente: 20139371 Radicado: 2017192365 Fecha: 29/12/2017 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S.

Composición: Cada Tableta Recubierta contiene 6.86900mg de Evogliptina Tartrato (Como Evogliptina)

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Evogliptina está indicado como adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control de la glucemia en pacientes con diabetes mellitus tipo 2.

Evogliptina puede ser administrada como monoterapia o en combinación con metformina en pacientes que no logran un control glucémico adecuado en tratamiento con metformina como único agente

Contraindicaciones:

Pacientes que muestran hipersensibilidad, como por ejemplo anafilaxis o angioedema, a Evogliptina u otros inhibidores de la dipetidilpeptidasa 4 (DPP4)
Pacientes con Diabetes tipo I o cetoacidosis diabética

Precauciones y advertencias: Administrar con precaución en pacientes con:

Insuficiencia cardíaca: Se debe tener precaución en pacientes con insuficiencia cardiaca funcional clase I basada en el criterio de la Asociación Cardiaca de Nueva York (NYHA) dado que la experiencia de administración en estos pacientes es limitada. No se recomienda el uso de Evogliptina en pacientes con IC funcional clase II-IV según el criterio de NYHA debido a que no hay experiencia clínica en tales pacientes.
Disfunción renal: Está confirmado que aproximadamente el 46,1% de la radioactividad administrada a adultos sanos se excretó por orina y aproximadamente el 42,8% en heces. Esto incluye tanto a la forma inalterada como sus metabolitos. Dado que existe la preocupación de que el aumento de la concentración sanguínea de la forma inalterada pueda persistir en pacientes con insuficiencia renal moderada a severa comparado con pacientes con función renal normal, Evogliptina debe administrarse cuidadosamente y monitoreando la condición del paciente.

La administración de Evogliptina no se recomienda en pacientes con insuficiencia renal avanzada que requiere diálisis debido a que no hay experiencia clínica en esos casos.

Insuficiencia hepática: No se llevó a cabo ningún estudio en pacientes con insuficiencia hepática. No hay información disponible respecto del ajuste de dosis de Evogliptina. Por lo tanto, se debe tener precaución en estos pacientes.
Pancreatitis severa: No hay reporte de pancreatitis severa en pacientes administrados con Evogliptina. Sin embargo, se ha reportado pancreatitis severa en pacientes tratados con inhibidores de la DPP-4. Así, se deben informar a los pacientes los síntomas característicos de la pancreatitis severa tales como dolor abdominal consistente y severo. Si se sospecha de pancreatitis luego de la administración de Evogliptina, se debe discontinuar la administración de la misma y no debe ser re-administrado. Se debe tener especial precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Reacciones Adversas: Monoterapia En la semana 12 de un estudio controlado con placebo usando 2,5 mg, 5mg o 10mg de Evogliptina o placebo una vez al día, los eventos adversos reportados con una frecuencia de 3% o mayor están listados en la tabla 1

Tabla 1: Eventos adversos reportados en un 3% de los pacientes o más

Evento adverso	Evogliptina 2,5 mg N=39	Evogliptina 5mg N=44	Evogliptina 10mg N=38	Placebo N=36
Gastritis	2 (5,1%)	1 (2,3%)	0 (0%)	0 (0%)
Periodontitis	0 (0%)	0 (0%)	2 (5,3%)	0 (0%)
Nasofaringitis	1 (2,6%)	4 (9,1%)	1 (2,6%)	1 (2,8%)
Disfunción eréctil	0 (0%)	0 (0%)	2 (5,3%)	0 (0%)

Tabla 2: Eventos adversos reportados para el 3% de los pacientes o más

Evento adverso	Evogliptina 5 mg N=78	Placebo N=80
Dispepsia	0 (0%)	3 (3,8%)
Nasofaringitis	5 (6,4%)	5 (6,3%)
Artralgia	3 (3,8%)	0 (0%)
N=80
Dispepsia 0 (0%) 3 (3,8%)
Nasofaringitis 5 (6,4%) 5 (6,3%)
Artralgia 3 (3,8%) 0 (0%)

En pacientes en tratamiento con Evogliptina 5 mg como monoterapia una vez al día durante 52 semanas, las reacciones adversas que ocurrieron durante el periodo de extensión (las últimas 28 semanas), independientemente de la causalidad con una frecuencia aumentada del 1% o mayor comparada con aquellas del estudio de 24 semanas fueron dolor de dientes (3,1% vs 1,3%) y dermatitis de contacto (3,1% vs 1,3%). Comparado con el estudio de 24 semanas, no hubo reportes de nuevos eventos adversos que ocurrieran en 2 o más personas. (3,1%)

Terapia combinada En el estudio de terapia combinada controlado por activo con dosis estables de metformina y tanto Evogliptina 5 mg como sitagliptina 100 mg una vez al día, los eventos adversos reportados con una frecuencia del 3% o mayor están listado en la tabla 3.

Tabla 3: Eventos adversos reportados para el 3% de los pacientes o más

Evento adverso	Evogliptina 5 mg N=111	Sitagliptina 100 mg N=108
Dispepsia	5 (4,5%)	3 (2,8%)
Diarrea	4 (3,6%)	1 (0,9%)
Nasofaringitis	8 (7,2%)	9 (8,3%)
Prurito	4 (3,6%)	1 (0,9%)
N=108
Dispepsia 5 (4,5%) 3 (2,8%)
Diarrea 4 (3,6%) 1 (0,9%)
Nasofaringitis 8 (7,2%) 9 (8,3%)
Prurito 4 (3,6%) 1 (0,9%)

En un estudio de 52 semanas utilizando Evogliptina 5 mg una vez al día en combinación con metformina, las reacciones adversas que ocurrieron durante el periodo de extensión (últimas 28 semanas) independientemente de la causalidad con una frecuencia aumentada del 1% o mayor comparado con aquellos del estudio de 24 semanas fueron gastritis (2,2% vs. 0,9%) e infecciones del tracto respiratorio superior (4,3% vs 2,7%). Comparado con el estudio de 24 semanas, se reportó ciática como nuevo evento adverso que ocurrió en dos personas o más.

Hipoglucemia En los estudios de monoterapia y terapia combinada de 24 semanas con Evogliptina 5 mg, se reportó hipoglucemia en un paciente. Todos los casos de hipoglucemia reportados fueron moderados en severidad y resueltos sin tomar ninguna acción.

Signos vitales No se observaron cambios significativos en los signos vitales en pacientes tratados con Evogliptina.

Generales

Administración concomitante con drogas que causan hipoglucemia comprobada: secretagogos de insulina tales como insulina o sulfonilureas puede causar hipoglucemia. Así, puede ser necesario disminuir la dosis de insulina o secretagogos de insulina para minimizar el riesgo de hipoglucemia en caso de administración concomitante con Evogliptina.
Dolor articular severo e incapacitante: Se ha reportado dolor articular severo e incapacitante en pacientes tratados con otros inhibidores de la DPP-4 en estudios de postmarketing. El tiempo hasta la aparición de los síntomas luego del inicio de la terapia varió de 1 día a años. Los pacientes experimentaron alivio de los síntomas al discontinuar la medicación.

Algunos pacientes experimentaron una recurrencia del dolor articular cuando recomenzaron la terapia con el inhibidor de DPP-4 original u otro inhibidor de DPP-4. Considerar a los inhibidores de DPP-4 como una posible causa del dolor articular severo y discontinuar Evogliptina de ser apropiado.

Interacciones: Evogliptina es principalmente metabolizada por CYP3A4. En estudios in vitro, Evogliptina no fue inhibidor de las enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 y 3A4 ni inductor de las enzimas CYP1A2, 2B6 y 3A4. Así, no es probable que Evogliptina cause interacciones con otras drogas actuando como sustrato de tales enzimas. Aunque se demostró que Evogliptina es un sustrato de la glicoproteína p (P-gp) y un sustrato débil de BCRP basado en estudios in vitro, no inhibió el transporte mediado por estos transportadores. Además, Evogliptina no fue sustrato de OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 y OATP1B3 y no los inhibió. Por lo tanto, es improbable que Evogliptina, a la dosis clínica, interaccione con otras drogas que actúan como sustrato de tales transportadores.

Metformina: La administración múltiple de Evogliptina 5 mg y metformina (un sustrato de OCT1 y OCT2) 1000 mg dos veces al día hasta alcanzar el estado estacionario, no mostró cambios clínicos significativos en la farmacocinética de Evogliptina ni de metformina.

Claritromicina: administración múltiple de un inhibidor potente de CYP 3A4, 1000 mg de claritromicina por día hasta alcanzar el estado estacionario y la administración de 5 mg de Evogliptina, demostraron aumentar la Cmax de Evogliptina 2,1 veces y su AUC al doble. Se debe tener precaución dado que la exposición farmacocinética de Evogliptina puede aumentar con la administración concomitante de inhibidores de CYP3A4.

Rifampicina: administración múltiple de un inductor potente de CYP3A4, rifampicina 600 mg por día, hasta alcanzar el estado estacionario y la administración simple de 5 mg de Evogliptina, no mostró un cambio significativo en la Cmáx de Evogliptina, pero exhibió una disminución en el AUC del 63%.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos. La dosis recomendada es de 5mg una vez al día como monoterapia o en terapia de combinación. La dosis diaria máxima de Evogliptina es de 5 mg.

Evogliptina puede tomar se con o sin comida.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Tramite en Brasil. Aprobado en Corea del Sur desde octubre de 2015

Evaluación farmacológica
Inserto allegado bajo radicado No. 2017192365

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales completos con mayor casuística, comparador activo y un mayor tiempo de seguimiento. Lo anterior se justifica en la prevalencia de la patología en estudio, la existencia de alternativas terapéuticas disponibles, inclusive de igual mecanismo de acción, y la historia de cronicidad de la enfermedad. La Sala llama la atención que la información allegada no se encuentra estructurada de acuerdo a los lineamientos establecidos.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar el plan de gestión de riesgos según lo establecido en la Guía para la presentación de la evaluación farmacológica de molécula nueva para medicamentos de síntesis

SEMNNIMB, en el cual se deben describir los riesgos identificados, potenciales, el plan de Farmacovigilancia para monitorización de los riesgos y las medidas de minimización de riesgo.

3.1.1.4. ALECENSA CÁPSULAS DURAS 150mg

Expediente: 20137589 Radicado: 2017175571 / 2017177608 Fecha: 30/11/2017 y 05/12/2017 Interesado: Productos Roche S.A.

Composición: Cada Cápsula de gelatina dura contiene 150mg de Alectinib

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura

Indicaciones: Alecensa está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK-positivo) y localmente avanzado o metastásico

Contraindicaciones: Alecensa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al alectinib o a cualquier de los excipientes

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones generales Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis Se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en ensayos clínicos con Alecensa. Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de una neumonitis. Se interrumpirá inmediatamente la administración de Alecensa en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, y se retirará permanentemente Alecensa si no se identifican otras posibles causas de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas Se han registrado elevaciones de la concentración de alanina-aminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) >5 veces por encima del LSN, así como elevaciones de la concentración de bilirrubina >3 veces por encima del LSN en pacientes participantes en ensayos clínicos con Alecensa

Se debe evaluar la función hepática (determinación de la ALT, la AST y la bilirrubina total) antes de iniciar el tratamiento y posteriormente cada 2 semanas durante los 2 primeros meses de tratamiento; posteriormente, las evaluaciones se realizarán según esté indicado desde el punto de vista clínico, y serán más frecuentes en aquellos pacientes que hayan presentado elevaciones de las aminotransferasas y la bilirrubina. Considerando la gravedad de la reacción adversa, se suspenderá provisionalmente la administración de Alecensa y se reanudará con una dosis reducida, o bien se retirará definitivamente, tal como se describe en la tabla 2 Bradicardia Puede producirse bradicardia sintomática al administrar Alecensa. Se deben vigilar la frecuencia cardíaca y la presión arterial según esté indicado desde el punto de vista clínico. No es necesario modificar la dosis en caso de bradicardia asintomática.

Si el paciente sufre bradicardia sintomática o eventos potencialmente mortales se deben evaluar los medicamentos conocidos por causar bradicardia que se estén administrando concomitantemente, así como los antihipertensores, y el tratamiento con Alecensa debe ajustarse tal como se describe en la tabla 3

Fotosensibilidad Se han notificado casos de fotosensibilidad a la luz solar al administrar Alecensa.

Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol mientras estén tomando Alecensa y durante al menos 7 días después de concluir el tratamiento. También se les debe indicar que utilicen un protector solar y protector labial de amplio espectro frente a los rayos ultravioleta A (UVA) y B

(UVB), con un factor de protección solar ≥50, para protegerse de una posible quemadura solar.

Toxicidad embriofetal Alecensa puede causar daño fetal si se administra a una embarazada. El alectinib provocó toxicidad embriofetal cuando se administró a ratas y conejas preñadas.

Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas o las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que sean parejas de varones que reciben Alecensa deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de administrar la última dosis de Alecensa

Reacciones Adversas: Ensayos clínicos La seguridad de Alecensa se ha evaluado en ensayos clínicos en 253 pacientes con CPNM ALK-positivo tratados con la dosis recomendada de 600 mg 2 v/d. La mediana de la duración de la exposición a Alecensa fue de 26 semanas.

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron el estreñimiento (32%), el edema (29%) y las mialgias (26%).

En la tabla 4 se resumen las reacciones adversas (RA) que se registraron en pacientes tratados con Alecensa en ensayos clínicos. Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100), raras (≥1/10 000 a <1/1000), muy raras (<1/10 000).

Tabla 4. Resumen de las reacciones adversas que se registraron en pacientes tratados con Alecensa en ensayos clínicos.

En los estudios fundamentales, 1 de 253 pacientes tratados con Alecensa (0,4%) presentó una enfermedad pulmonar intersticial de grado 3 que implicó la retirada del tratamiento con Alecensa. No se dio ningún caso mortal de enfermedad pulmonar intersticial.

Elevaciones de la bilirrubina y las transaminasas hepáticas Las concentraciones elevadas de AST y ALT se registraron como reacciones adversas en el 15% y 13%, respectivamente, de los pacientes tratados con Alecensa en los ensayos fundamentales. La intensidad de la mayoría de estos eventos fue de grado 1 y 2; los eventos de grado ≥3 se registraron en el 2,4% y 2,8% de los pacientes, respectivamente. Los eventos ocurrieron generalmente en los 2 primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente pasajeros y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con Alecensa (se notificó en el 1,6% y 3,6% de los pacientes, respectivamente) o reducir la dosis (1,2% y 0,4%, respectivamente). En el 0,4% y 0,8% de los pacientes, las elevaciones de la AST y la ALT, respectivamente, dieron lugar a la retirada del tratamiento con Alecensa.

La elevación de la bilirrubina se registró como reacción adversa en el 13% de los pacientes tratados con Alecensa en ensayos fundamentales. La intensidad de la mayoría de los eventos fue de grado 1 y 2; los eventos de grado 3 se registraron en el 2,0% de los pacientes. Por lo general, los eventos ocurrieron en los 2 primeros meses de tratamiento, fueron habitualmente pasajeros y se resolvieron tras interrumpir temporalmente el tratamiento con Alecensa (se notificó en el 2,8% de los pacientes) o reducir la dosis (2,0%). En 4 pacientes (1,6%), la elevación de la bilirrubina implicó la retirada del tratamiento con Alecensa.

No se han notificado casos de insuficiencia hepática ni elevaciones concomitantes de la ALT >3 veces por encima del LSN o de la bilirrubina total >2 veces por encima del LSN sin concentración de fosfatasa alcalina elevada.

Bradicardia Se han referido casos de bradicardia (5,9%) en pacientes tratados con Alecensa en ensayos fundamentales; la intensidad de todos los casos fue de grado 1 o 2.

En 44 de 221 pacientes (20%) tratados con Alecensa la frecuencia cardíaca después de administrar la dosis fue menor de 50 lpm.

Mialgias Se han notificado casos de mialgia (26%), que incluían eventos de mialgia (21,3%) y de dolor osteomuscular (4,7%), en pacientes tratados con Alecensa en ensayos fundamentales. La mayoría de los eventos fueron de grado 1 o 2, y 3 pacientes (1,2%) presentaron un evento de grado 3. Sólo en 2 pacientes (0,8%) fue preciso modificar la dosis debido a estos eventos. No se ha notificado ningún caso de rabdomiólisis.

Alteraciones analíticas La siguiente tabla muestra las alteraciones analíticas surgidas durante el tratamiento que afectaron a >10% de los pacientes (todos los grados) tratados con Alecensa.

Tabla 5. Alteraciones analíticas fundamentales

Interacciones:

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Efectos del alectinib en otros fármacos

Sustratos del CYP Los resultados de estudios in vitro indican que ni el alectinib ni su principal metabolito activo (M4) inhiben al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 a concentraciones clínicamente relevantes. El alectinib y su metabolito M4 muestran una débil actividad inhibidora del CYP3A4 dependiente del tiempo. In vitro, el alectinib muestra una débil capacidad de inducción del CYP3A4 y del CYP2B6 a concentraciones clínicas.

Los resultados de un estudio clínico de interacciones farmacológicas en pacientes con CPNM ALK-positivo demuestran que dosis múltiples de alectinib no influyen en la exposición al midazolam, un inhibidor potente del CYP3A. Así pues, no es preciso ajustar la dosis si se coadministran sustratos del CYP3A.

Aunque estudios in vitro indican que el alectinib es un inhibidor del CYP2C8, el modelado farmacocinético con base fisiológica respalda que, a concentraciones relevantes desde el punto de vista clínico, el alectinib no puede aumentar la concentración plasmática de sustratos del CYP2C8 administrados concomitantemente.

Sustratos de la GPP y la BCRP In vitro, el alectinib y su metabolito M4 son inhibidores de dos bombas de expulsión: la glicoproteína P (GPP) y la proteína de resistencia en el cáncer de mama (BCRP). En consecuencia, el alectinib puede aumentar la concentración plasmática de sustratos de la GPP o la BCRP administrados concomitantemente (no se prevé que la exposición aumente a más del doble). Cuando el alectinib se coadministra con sustratos de la EGP o la BCRP con un margen terapéutico estrecho (por ejemplo: digoxina, dabigatrán, metotrexato), se recomienda vigilar adecuadamente al paciente.

Efectos de otros fármacos en el alectinib Según los datos obtenidos in vitro, el CYP3A4 es la principal enzima que interviene el metabolismo del alectinib y de su principal metabolito activo, M4; el 40-50% del metabolismo hepático total corresponde al CYP3A. M4 ha demostrado tener una potencia y una actividad in vitro similares a las del alectinib frente a la ALK.

Inductores del CYP3A La administración concomitante de múltiples dosis orales de rifampicina (un inductor potente del CYP3A) de 600 mg una vez al día (1 v/d) junto con una dosis oral única de 600 mg de alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4 (razón de las medias geométricas con y sin rifampicina [intervalo de confianza del 90%]: Cmáx: 0,96 [0,88-1,05], ABCinf: 0,82 [0,74-0,90]).

Por consiguiente, no es preciso ajustar la dosis cuando se coadministre Alecensa con inductores del CYP3A.

Inhibidores del CYP3A La administración concomitante de múltiples dosis orales de posaconazol (un inhibidor potente del CYP3A) de 400 mg 2 v/d junto con una dosis oral única de 300 mg de alectinib tuvo escaso efecto en la exposición combinada al alectinib y a M4 (razón de las medias geométricas con y sin posaconazol [IC 90%]: Cmáx: 0,93 [0,81-1,08], ABCinf: 1,36 [1,24-1,49]). Por consiguiente, no es preciso ajustar la dosis cuando se coadministre

Alecensa con inhibidores del CYP3A.

Medicamentos que aumentan el pH gástrico Aunque la hidrosolubilidad del alectinib in vitro depende del pH, un estudio clínico de interacciones farmacológicas específico en el que se administró un inhibidor de la bomba de protones, esomeprazol, en dosis de 40 mg 1 v/d, no evidenció efectos clínicamente relevantes de la exposición combinada al alectinib y a M4. Por lo tanto, no es necesario ajustar la dosis cuando Alecensa se coadministre con inhibidores de la bomba de protones u otros fármacos que aumenten el pH gástrico (por ejemplo: antihistamínicos H2 o antiácidos).

Efecto de los transportadores en la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) del alectinib Según los datos obtenidos in vitro, el alectinib no es un sustrato de la GPP. Ni el alectinib ni M4 son sustratos de la BCRP o del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/B3. Por el contrario, M4 es un sustrato de la GPP.

El alectinib inhibe a la GPP y, por consiguiente, no es previsible que la administración concomitante con inhibidores de la GPP tenga un efecto importante en la exposición a M4

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Posología y forma de administración Dosis habitual La dosis recomendada de Alecensa es de 600 mg (4 cápsulas de 150 mg), administrada por vía oral, 2 veces al día (2 v/d), con alimentos (dosis diaria total de 1200 mg)

Las cápsulas duras de Alecensa deben ingerirse enteras, y no deben abrirse ni disolverse.

Duración del tratamiento El tratamiento con Alecensa debe mantenerse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos inaceptables.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Alecensa, el paciente puede tomarla salvo que falten menos de 6 horas para tomar la siguiente dosis programada. Si el paciente vomitara después de tomar una dosis de Alecensa, deberá esperar hasta el momento previsto para tomar la dosis siguiente.

Modificación de la dosis El manejo de los eventos adversos puede requerir la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Alecensa.

La dosis de Alecensa debe reducirse a razón de 150 mg 2 veces al día según la tolerabilidad. El tratamiento con Alecensa debe retirarse permanentemente si el paciente no tolera la dosis de 300 mg 2 v/d.

En la tabla 1 se presentan las recomendaciones generales para modificar la dosis de Alecensa.

Tabla 1. Pauta de reducción de la dosis

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas:

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis Se interrumpirá inmediatamente la administración de Alecensa en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, y se retirará permanentemente si no se identifican otras posibles causas de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas Tabla 2. Pautas para la modificación de la dosis en caso de elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas

Bradicardia Tabla 3. Pautas para la modificación de la dosis en caso de bradicardia

Pautas posológicas especiales Niños y adolescentes No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Alecensa en menores de 18 años.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis de Alecensa en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal

No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia renal grave; sin embargo, dado que la eliminación del alectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave

Insuficiencia hepática No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se ha estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto e Información para prescribir allegados bajo radicado No. 2017175571
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Composición: Cada cápsula de gelatina dura contiene 150 mg de alectinib

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura

Indicaciones:

Alecensa está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (CPNM), positivo para la cinasa del linfoma anaplásico (ALK-positivo) localmente avanzado o metastásico

Contraindicaciones: Alecensa está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al alectinib o a cualquier de los excipientes

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones generales Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis Se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en ensayos clínicos con Alecensa. Se debe vigilar a los pacientes para detectar síntomas pulmonares indicativos de una neumonitis. Se interrumpirá inmediatamente la administración de Alecensa en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, y se retirará permanentemente Alecensa si no se identifican otras posibles causas de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas Se han registrado elevaciones de la concentración de alaninaaminotransferasa (ALT) y aspartato-aminotransferasa (AST) >5 veces por encima del LSN, así como elevaciones de la concentración de bilirrubina >3 veces por encima del LSN en pacientes participantes en ensayos clínicos con Alecensa

Fotosensibilidad Se han notificado casos de fotosensibilidad a la luz solar al administrar Alecensa. Se debe advertir a los pacientes que eviten la exposición prolongada al sol mientras estén tomando Alecensa y durante al menos 7 días después de concluir el tratamiento. También se les debe indicar que utilicen un protector solar y protector labial de amplio espectro frente a los rayos ultravioleta A (UVA) y B (UVB), con un factor de protección solar ≥50, para protegerse de una posible quemadura solar.

Toxicidad embriofetal Alecensa puede causar daño fetal si se administra a una embarazada. El alectinib provocó toxicidad embriofetal cuando se administró a ratas y conejas preñadas. Las pacientes con posibilidad de quedar embarazadas o las mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que sean parejas de varones que reciben Alecensa deben usar métodos anticonceptivos sumamente eficaces durante el tratamiento y durante al menos 3 meses después de administrar la última dosis de Alecensa

Las reacciones adversas más frecuentes (≥20%) fueron el estreñimiento (32%), el edema (29%) y las mialgias (26%).

Tabla 4. Resumen de las reacciones adversas que se registraron en pacientes tratados con Alecensa en ensayos clínicos.

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas: Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis Se han dado casos graves de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis en pacientes tratados con Alecensa. En los estudios fundamentales, 1 de 253 pacientes tratados con Alecensa (0,4%) presentó una enfermedad pulmonar intersticial de grado 3 que implicó la retirada del tratamiento con Alecensa. No se dio ningún caso mortal de enfermedad pulmonar intersticial.

Bradicardia Se han referido casos de bradicardia (5,9%) en pacientes tratados con Alecensa en ensayos fundamentales; la intensidad de todos los casos fue de grado 1 o 2. En 44 de 221 pacientes (20%) tratados con Alecensa la frecuencia cardíaca después de administrar la dosis fue menor de 50 lpm.

Alteraciones analíticas La siguiente tabla muestra las alteraciones analíticas surgidas durante el tratamiento que afectaron a >10% de los pacientes (todos los grados) tratados con Alecensa.

Tabla 5. Alteraciones analíticas fundamentales

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción Efectos del alectinib en otros fármacos

Efectos de otros fármacos en el alectinib

Según los datos obtenidos in vitro, el CYP3A4 es la principal enzima que interviene el metabolismo del alectinib y de su principal metabolito activo, M4; el 40-50% del metabolismo hepático total corresponde al CYP3A. M4 ha demostrado tener una potencia y una actividad in vitro similares a las del alectinib frente a la ALK.

Alecensa con inhibidores del CYP3A.

Efecto de los transportadores en la disposición (distribución, metabolismo y eliminación) del alectinib Según los datos obtenidos in vitro, el alectinib no es un sustrato de la GPP.

Ni el alectinib ni M4 son sustratos de la BCRP o del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1/B3. Por el contrario, M4 es un sustrato de la GPP. El alectinib inhibe a la GPP y, por consiguiente, no es previsible que la administración concomitante con inhibidores de la GPP tenga un efecto importante en la exposición a M4

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Las cápsulas duras de Alecensa deben ingerirse enteras, y no deben abrirse ni disolverse.

Duración del tratamiento El tratamiento con Alecensa debe mantenerse hasta la progresión de la enfermedad o la aparición de eventos adversos inaceptables.

Modificación de la dosis El manejo de los eventos adversos puede requerir la interrupción temporal de la administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Alecensa. La dosis de Alecensa debe reducirse a razón de 150 mg 2 veces al día según la tolerabilidad. El tratamiento con Alecensa debe retirarse permanentemente si el paciente no tolera la dosis de 300 mg 2 v/d.

En la tabla 1 se presentan las recomendaciones generales para modificar la dosis de Alecensa.

Tabla 1. Pauta de reducción de la dosis

Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas:

Enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Se interrumpirá inmediatamente la administración de Alecensa en pacientes con diagnóstico de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis, y se retirará permanentemente si no se identifican otras posibles causas de enfermedad pulmonar intersticial/neumonitis

Elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas Tabla 2. Pautas para la modificación de la dosis en caso de elevación de la bilirrubina y las aminotransferasas hepáticas

Bradicardia Tabla 3. Pautas para la modificación de la dosis en caso de bradicardia

Pautas posológicas especiales Niños y adolescentes No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Alecensa en menores de 18 años.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis de Alecensa en pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se ha estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia renal grave; sin embargo, dado que la eliminación del alectinib por vía renal es insignificante, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal grave

Insuficiencia hepática No es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

No se ha estudiado el uso de Alecensa en pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

El interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a la indicación aprobada en el presente concepto

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo alectinib es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

En cuanto al plan de gestión del riesgo, la Sala considera que el interesado debe allegar la versión actualizada del plan de gestión del riesgo junto con la descripción de la monitorización del riesgo de daño renal y el programa de seguimiento a pacientes Colombianos.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.5. OTEZLA ®

Expediente: 20128579 Radicado: 2017079703/2017171466 Fecha: 24/11/2017 Interesado: Industrial Farmacéutica Unión De Vértices De Tecnofarma S.A Fabricante: Celgene Internacional Sárl

Composición:  Cada tableta contiene 10mg de Apremilast  Cada tableta contiene 20mg de Apremilast  Cada tableta contiene 30mg de Apremilast

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:  El tratamiento de los signos y síntomas de la artritis psoriásica activa en pacientes adultos.  El tratamiento de pacientes adultos con psoriasis en placas, de moderada a grave, que son candidatos a la fototerapia o terapia sistémica.

Contraindicaciones:

En pacientes con hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o alguno de los excipientes.
Durante el embarazo y en mujeres lactantes.

Precauciones y advertencias:

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad de Otezla en pacientes menores de 18 años de edad.

Uso en pacientes de edad avanzada Otezla fue estudiado en sujetos sanos jóvenes y de edad avanzada. La exposición en los sujetos de edad avanzada (de 65 a 85 años de edad) es de alrededor de un 13% mayor en el AUC y es de alrededor de un 6% más alta en la Cmax de Apremilast, que en los sujetos jóvenes (de 18 a 55 años de edad).

No se observaron diferencias generales en el perfil de seguridad o eficacia de los pacientes de edad avanzada de ≥65 años de edad y en los pacientes más jóvenes de <65 años de edad en los estudios clínicos.

No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Disminución de peso En algunos pacientes el tratamiento con Otezla ha sido asociado con una disminución en el peso. Los pacientes tratados con Otezla deben controlar su peso regularmente. Si ocurre alguna pérdida de peso clínicamente significativa o sin explicación, la pérdida de peso deberá evaluarse y debe considerarse la suspensión de Otezla.

Depresión El tratamiento con Otezla está asociado con un incremento en la aparición de depresión. Antes de utilizar Otezla en pacientes con un historial de depresión y/o pensamientos o comportamiento suicida, los prescriptores deben sopesar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento con Otezla en tales pacientes. Los pacientes, sus cuidadores y familiares deben ser aconsejados acerca de la necesidad de estar alertas en cuanto a alguna emergencia por depresión o empeoramiento de la misma, pensamientos suicidas u otros cambios en el estado de ánimo, y si tales cambios sucediesen contactar a su proveedor sanitario. Los prescriptores deben evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios de continuar con el tratamiento de Otezla si tales eventos ocurren.

Función renal Se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de Otezla.

Uso en pacientes con intolerancia a la lactosa

Los comprimidos de Otezla contienen lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia a la lactosa de Lapp o mala absorción de la glucosa-galactosa, no deben ingerir este medicamento.

Reacciones Adversas:

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con Otezla se enumeran a continuación por sistema de clase de órganos (SOC por sus siglas en inglés) y la frecuencia de todas las reacciones adversas. Dentro de cada SOC y grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Las reacciones adversas a la droga se determinaron en base a los datos del programa de desarrollo clínico de Otezla de Fase 3. Las frecuencias de las reacciones adversas a la droga son las reportadas en los grupos de Otezla de los cuatro estudios de Fase 3 en artritis psoriásica (n = 1945) o los dos estudios de Fase 3 en psoriasis (N = 1184) (la mayor frecuencia de cualquiera de los conjuntos de datos se representa en la Tabla 5).

Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10); y poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100) o rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 5. Resumen de Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos de Fase 3 en Artritis Psoriásica o Psoriasis

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	a Término preferido
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Diarrea
		Náuseas
	Frecuente	Vómitos
		Deposiciones frecuentes
		Dolor abdominal superior
		Enfermedad de reflujo gastroesofágico
		Dispepsia
Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración	Frecuente	Fatiga
Trastornos del sistema inmune	Poco	Hipersensibilidad
Infecciones e infestaciones	frecuente Frecuente	Bronquitis
		Infección del tracto respiratorio superior
		Nasofaringitis
Investigaciones	Poco	Pérdida de peso

Trastornos del metabolismo y la nutrición	Frecuente	Disminución del apetito
Músculo-esquelético y tejido conectivo	Frecuente	Dolor de espalda
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Migraña
		Cefalea de tensión
		Cefalea
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Insomnio
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Frecuente	Tos
Trastornos cutáneos y del tejido sub-cutáneo	Poco frecuente	Erupción
de Fase 3 (Estudios PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3, PALACE 4 y ESTEEM 1 y
ESTEEM 2) han sido trastornos gastrointestinales (GI) incluyendo diarrea (15,7%) y náuseas (13,9%). Estas reacciones adversas gastrointestinales fueron en su mayoría de leve a moderada en severidad, con 0,3% de los pacientes que informaron diarrea severa y 0,3% de los pacientes que informaron náuseas severas. Estas reacciones adversas generalmente ocurrieron dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento y generalmente se resolvieron en 4 semanas.

Las otras reacciones adversas más comúnmente notificadas incluyeron infecciones del tracto respiratorio superior (8,4%), cefalea (7,9%) y cefalea tensional (7,2%). En general, la mayoría de las reacciones adversas se consideraron de gravedad leve o moderada. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción durante las primeras 16 semanas de tratamiento fueron diarrea (1,7%) y náuseas (1,5%).

Descripción de reacciones adversas selectas: Disminución de peso El peso del paciente se midió rutinariamente en los estudios clínicos.

La pérdida de peso promedio observada en los pacientes tratados hasta 52 semanas con Apremilast fue de 1,99 kg. Un total de 14,3% de los pacientes que recibieron Apremilast habían observado una pérdida de peso entre el 5-10% mientras que el 5,7% de los pacientes que recibieron Apremilast habían observado una pérdida de peso superior al 10%. Ninguno de estos pacientes tuvo consecuencias clínicas evidentes derivadas de la pérdida de peso. Un total de 0,1% de los pacientes tratados con Apremilast lo suspendieron debido a la reacción adversa de disminución de peso. Las disminuciones de peso superiores al 5% del peso corporal basal se observaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.

Depresión Artritis psoriásica: Durante el período controlado con placebo de 0 a 16 semanas de los 3 ensayos clínicos controlados, el 0,9% (18/1945) de los sujetos tratados con Otezla informaron depresión o estado de ánimo deprimido comparado con el 0,7% (5/671) tratados con placebo. Durante los ensayos clínicos, el 0,1% (4/1945) de los sujetos tratados con Otezla suspendieron el tratamiento debido a depresión o estado de ánimo deprimido, en comparación con ninguno de los sujetos tratados con placebo (0/671). La depresión se informó como grave en el 0,2% (3/1945) de los sujetos expuestos a Otezla, en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/671). Se han observado casos de comportamiento e ideas suicidas en el 0,2% (3/1945) de los sujetos mientras recibían Otezla, en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/671). En los ensayos clínicos, 2 sujetos que recibieron placebo se suicidaron en comparación con ninguno de los pacientes tratados con Otezla.

Psoriasis: Durante el período controlado con placebo de 0 a 16 semanas de los 2 ensayos clínicos controlados, el 1,2% (14/1184) de los sujetos tratados con Otezla informó depresión en comparación con el 0,5% (2/418) tratados con placebo. Durante los ensayos clínicos, el 0,1% (1/1184) de los sujetos tratados con Otezla suspendieron el tratamiento debido a depresión en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/418). La depresión se informó como grave en el 0,1% (1/1184) de los sujetos expuestos a Otezla, en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/418). Se han observado casos de comportamiento suicida en el 0,1% (1/1184) de los sujetos que recibieron Otezla, en comparación con el 0,2% (1/418) en los sujetos tratados con placebo. En los ensayos clínicos, un sujeto tratado con Otezla intentó suicidarse mientras que uno que recibió placebo se suicidó.

Seguridad en pacientes de edad avanzada No se observaron diferencias en general en el perfil de seguridad de los pacientes de edad avanzada ≥ 65 años de edad ni en los pacientes adultos más jóvenes de < 65 años de edad en los estudios clínicos.

Interacciones: Otezla no ha sido estudiado en combinación con ciclosporina o terapias biológicas.

Efecto de Otezla sobre otros medicamentos No hubo interacción farmacocinética entre Otezla y metotrexato. Otezla puede ser co-administrado con metotrexato.

No hubo interacción farmacocinética entre Otezla y los anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol y norgestimato. Otezla puede tomarse con anticonceptivos orales sin interacción farmacológica clínicamente relevante.

In vitro, Apremilast no es un inhibidor o inductor de las enzimas del citocromo P450. Por lo tanto, Apremilast co-administrado con sustratos de enzimas CYP es poco probable que afecte el clearance y la exposición de los medicamentos que son metabolizados por las enzimas CYP.

In vitro, Apremilast es un sustrato, y un inhibidor débil de la glicoproteína P (IC>50 μM).

In vitro, Apremilast tiene poco o ningún efecto inhibidor (IC50>10 μM) en Transportador de Aniones Orgánicos 1 (OAT por sus siglas en inglés) y OAT3, Transportador de Cationes Orgánicos 2 (OCT), Polipéptido Transportador de Aniones Orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3 o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) y no es un sustrato para estos transportadores. Por lo tanto, las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes son improbables cuando se co-administra Apremilast con drogas que son sustratos o inhibidores de estos transportadores.

Efecto de otros medicamentos sobre Otezla La coadministración de Otezla con dosis múltiples de rifampicina dio como resultado una disminución de aproximadamente 72% y 43% en el área bajo la curva del tiempo de concentración (AUC) y en la concentración sérica máxima (Cmax) de Apremilast. La exposición a Apremilast disminuye cuando se administra concomitantemente con fuertes inductores del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenobarbitona, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) y puede dar como resultado una respuesta clínica reducida.

La coadministración con ketoconazol aumentó el AUC0-∞ y la Cmax promedio de Apremilast en aproximadamente 36% y en 5%, respectivamente, lo cual no es clínicamente significativo. Otezla puede ser co-administrado con un potente inhibidor de CYP3A4 como ketoconazol.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Otezla debe iniciarse por especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis o la artritis psoriásica.

La dosis recomendada de Otezla es de 30 mg dos veces al día, tomadas oralmente, aproximadamente cada 12 horas. A continuación en la Tabla 6 se muestra un esquema de titulación inicial requerido, No se requiere de una retitulación después de la titulación inicial.

Tabla 6: Esquema de Titulación de la Dosis Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 y en Adelante AM AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Los comprimidos de Otezla deben tragarse enteros, con o sin alimentos. Los comprimidos no deben ser triturados, partidos o masticados.

Si los pacientes olvidan una dosis, la próxima dosis debe tomarse tan pronto como sea posible. Si se aproxima al momento de la siguiente dosis, no se debe tomar la dosis olvidada y la siguiente debe tomarse a la hora normal.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve. Hay datos limitados sobre la insuficiencia renal moderada. Otezla debe reducirse a 30 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml por minuto estimado por la ecuación de Cockroft-Gault).

Para la titulación inicial de la dosis en este grupo, se recomienda que Apremilast se titule utilizando sólo el esquema AM listado en la Tabla 6 y que se omitan las dosis PM.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La seguridad de Otezla no se evaluó en pacientes con PsA o PSOR con insuficiencia hepática.

En caso de eventos adversos intolerables, debe considerarse la interrupción o suspensión de Otezla

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Comisión Revisora con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto V1
Información para prescribir V1

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 02 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.1., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:  Cada tableta contiene 10mg de Apremilast  Cada tableta contiene 20mg de Apremilast  Cada tableta contiene 30mg de Apremilast

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones:

Artritis psoriásica

Otezla, solo o en combinación con Fármacos Antirreumáticos Modificadores de la Enfermedad (FAMEs), está indicado para el tratamiento de la artritis psoriásica (APs) activa en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada, o han presentado intolerancia al tratamiento previo con FAMEs

Psoriasis

Otezla está indicado en el tratamiento de la psoriasis en placas crónica de moderada a grave en pacientes adultos que no han respondido o tienen contraindicado o no toleran otro tratamiento sistémico, incluyendo ciclosporina, metotrexato o psoraleno y luz ultravioleta A (PUVA).

Contraindicaciones:

En pacientes con hipersensibilidad conocida a la sustancia activa o alguno de los excipientes.
Durante el embarazo y en mujeres lactantes.

Precauciones y advertencias:

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad y efectividad de Otezla en pacientes menores de 18 años de edad.

No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Función renal

Se recomienda la evaluación de la función renal antes del inicio de Otezla.

Uso en pacientes con intolerancia a la lactosa

Reacciones Adversas:

Las frecuencias se definen como: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10); y poco frecuente (≥1/1,000 a <1/100) o rara (≥ 1/10,000 a < 1/1,000).

Tabla 5. Resumen de Reacciones Adversas en los Estudios Clínicos de Fase 3 en Artritis Psoriásica o Psoriasis

Sistema de Clasificación de Órganos	Frecuencia	a Término preferido
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Diarrea
		Náuseas
	Frecuente	Vómitos
		Deposiciones frecuentes
		Dolor abdominal superior

—	—	Enfermedad de reflujo gastroesofágico
		Dispepsia
	Poco frecuente	hemorragia gastrointestinal
Trastornos generales y condiciones en el sitio de la administración	Frecuente	Fatiga
Trastornos del sistema inmune	Poco frecuente	Hipersensibilidad
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Bronquitis
		Infección del tracto respiratorio superior
		Nasofaringitis
Investigaciones	Poco	Pérdida de peso
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Frecuente	Disminución del apetito
Músculo-esquelético y tejido conectivo	Frecuente	Dolor de espalda
Trastornos del sistema nervioso	Frecuente	Migraña
		Cefalea de tensión
		Cefalea
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Insomnio
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Frecuente	Tos
Trastornos cutáneos y del tejido sub-cutáneo	Poco frecuente	Erupción

Descripción de reacciones adversas selectas: Disminución de peso El peso del paciente se midió rutinariamente en los estudios clínicos.

La pérdida de peso promedio observada en los pacientes tratados hasta 52 semanas con Apremilast fue de 1,99 kg. Un total de 14,3% de los pacientes que recibieron Apremilast habían observado una pérdida de peso entre el 5- 10% mientras que el 5,7% de los pacientes que recibieron Apremilast habían observado una pérdida de peso superior al 10%. Ninguno de estos pacientes tuvo consecuencias clínicas evidentes derivadas de la pérdida de peso. Un total de 0,1% de los pacientes tratados con Apremilast lo suspendieron debido a la reacción adversa de disminución de peso. Las disminuciones de peso superiores al 5% del peso corporal basal se observaron con mayor frecuencia en mujeres que en hombres.

Psoriasis: Durante el período controlado con placebo de 0 a 16 semanas de los 2 ensayos clínicos controlados, el 1,2% (14/1184) de los sujetos tratados con

Otezla informó depresión en comparación con el 0,5% (2/418) tratados con placebo. Durante los ensayos clínicos, el 0,1% (1/1184) de los sujetos tratados con Otezla suspendieron el tratamiento debido a depresión en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/418). La depresión se informó como grave en el 0,1% (1/1184) de los sujetos expuestos a Otezla, en comparación con ninguno en los sujetos tratados con placebo (0/418). Se han observado casos de comportamiento suicida en el 0,1% (1/1184) de los sujetos que recibieron Otezla, en comparación con el 0,2% (1/418) en los sujetos tratados con placebo. En los ensayos clínicos, un sujeto tratado con Otezla intentó suicidarse mientras que uno que recibió placebo se suicidó.

Interacciones: Otezla no ha sido estudiado en combinación con ciclosporina o terapias biológicas.

Efecto de Otezla sobre otros medicamentos No hubo interacción farmacocinética entre Otezla y metotrexato. Otezla puede ser co-administrado con metotrexato.

In vitro, Apremilast es un sustrato, y un inhibidor débil de la glicoproteína P (IC>50 μM).

In vitro, Apremilast tiene poco o ningún efecto inhibidor (IC50>10 μM) en Transportador de Aniones Orgánicos 1 (OAT por sus siglas en inglés) y OAT3, Transportador de Cationes Orgánicos 2 (OCT), Polipéptido Transportador de Aniones Orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3 o proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP por sus siglas en inglés) y no es un sustrato para estos transportadores. Por lo tanto, las interacciones farmacológicas clínicamente relevantes son improbables cuando se co- administra Apremilast con drogas que son sustratos o inhibidores de estos transportadores.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario:

El tratamiento con Otezla debe iniciarse por especialistas expertos en el diagnóstico y tratamiento de la psoriasis o la artritis psoriásica.

Tabla 6: Esquema de Titulación de la Dosis Día 1 Día 2 Día 3 Día 4 Día 5 Día 6 y en Adelante AM AM PM AM PM AM PM AM PM AM PM 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg 20 mg 20 mg 20 mg 20 mg 30 mg 30 mg 30 mg

Los comprimidos de Otezla deben tragarse enteros, con o sin alimentos. Los comprimidos no deben ser triturados, partidos o masticados.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve.

Hay datos limitados sobre la insuficiencia renal moderada. Otezla debe reducirse a 30 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina inferior a 30 ml por minuto estimado por la ecuación de Cockroft-Gault). Para la titulación inicial de la dosis en este grupo, se recomienda que Apremilast se titule utilizando sólo el esquema AM listado en la Tabla 6 y que se omitan las dosis PM.

No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. La seguridad de Otezla no se evaluó en pacientes con PsA o PSOR con insuficiencia hepática.

En caso de eventos adversos intolerables, debe considerarse la interrupción o suspensión de Otezla

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma farmacológica: 13.1.16.0.N10 - 5.2.0.0.N10

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo apremilast es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

La Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir puesto que no se ajustan a las indicaciones y reacciones adversas aprobadas en el presente concepto.

En cuanto al plan de gestión del riesgo el interesado presentó respuesta satisfactoria por lo que se recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos allegado mediante 2017171466 para el producto de la referencia.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo

Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.6. VOCINTI

Expediente: 20139595 Radicado: 20181008105 Fecha: 18/01/2018 Interesado: Takeda S.A.S.

Composición:

Cada Tableta Recubierta de 10mg contiene 13.36 mg de Vonoprazan fumarato
Cada Tableta Recubierta de 20mg contiene 26.72 mg de Vonoprazan fumarato

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Tratamiento de úlcera gástrica (UG)
Tratamiento de úlcera duodenal (UD)
Tratamiento de esofagitis por reflujo (ER) (esofagitis erosiva EE)
Tratamiento de mantenimiento de esofagitis por reflujo (esofagitis erosiva) en pacientes con reaparición y recaída repetida de la condición.
Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de aspirina de baja dosis.
Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de AINES.
Adyuvante para la erradicación de Helicobacter pylori asociada con: Úlcera gástrica, úlcera duodenal, linfoma gástrico MALT, púrpura trombocitopénica idiopática, el estómago después de una extirpación endoscópica de cáncer de fase baja o gastritis por Helicobacter pylori.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Hepatotoxicidad Anomalías en la función hepática incluyendo daño hepático han sido reportadas en estudios clínicos. También se han recibido reportes de pacientes tratados con vonoprazan luego de la comercialización, muchos de los cuales ocurrieron poco después de comenzar el tratamiento, se recomienda descontinuar el uso de vonoprazan en pacientes que presentan anomalías en la función hepática o si ellos desarrollan signos o síntomas que sugieren insuficiencia hepática.

Incremento del pH intragástrico La administración de vonoprazan genera un incremento en el pH intragástrico y es por esto que no se recomienda tomarlo con medicamentos que su absorción dependa de un pH intragástrico ácido.

Una reacción sintomática al vonoprazan no descarta la presencia de una enfermedad gástrica.

Reacciones Adversas: Reacciones adversas con vonoprazan en estudios clínicos

Enfermedades gastrointestinales: Diarrea Estreñimiento Náusea Distensión abdominal

Enfermedades hepatobiliares: Incremento en la gamma-glutamil-transferasa Incremento en AST Anomalía en la prueba de función hepática Incremento en ALT

Reacciones adversas con vonoprazan luego de la comercialización

Enfermedades del sistema inmunológico: Hipersensibilidad a los medicamentos (incluyendo shock anafiláctico) Erupción por fármacos Urticaria Erupción cutánea

Enfermedades hepatobiliares: Hepatotoxicidad Ictericia

Desordenes en piel y tejidos subcutáneos: Rash

Interacciones:

La administración de vonoprazan genera un incremento en el pH intragástrico, lo que sugiere que puede interferir con la absorción de medicamento donde el pH gástrico es un determinante importante de la biodisponibilidad oral. Es por esto que no se recomienda el uso de vonoprazan con algunos de estos medicamentos, para los cuales la absorción depende de un pH intragástrico ácido, como atazanavir y nelfinavir, debido a una reducción significante en su biodisponibilidad.

El Vonoprazan es metabolizado principalmente por la enzima hepática metabolizadora de medicamentos CYP3A4 y de forma parcial por CYP2B6, CYP2C19 y CYP2D6. Con fuertes inhibidores CYP3A4, ej. Claritromicina, la concentración de vonoprazan en la sangre puede aumentar. Se ha reportado que la concentración de vonoprazan en la sangre incrementa con el uso simultáneo de claritromicina en 1.5 veces, pero no se considera necesario un ajuste en la dosis de vonoprazan. La coadministración de vonoprazan con el régimen de antibióticos claritromicina y amoxicilina incrementó las concentraciones de vonoprazan a más de 1.9 veces. No se observó un incremento con el régimen de antibióticos metronidazol y amoxicilina. No se considera necesario un ajuste en la dosis de vonoprazan.

No hubo efectos clínicos significativos en la farmacocinética del vonoprazan con aspirina en baja dosis o AINEs, ni efectos clínicos significativos del vonoprazan en la farmacocinética de la aspirina en baja dosis o AINEs. El efecto en la actividad inhibidora en la agregación de plaquetas de la aspirina en baja dosis no fue considerado clínicamente significativo.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis adultos Úlcera gástrica La dosis usual es de 20 mg de vonoprazan una vez por día. Su administración debe estar limitada a 8 semanas.

Úlcera de duodeno La dosis usual es de 20 mg de vonoprazan una vez por día. Su administración debe estar limitada a 6 semanas.

Esofagitis por reflujo (esofagitis erosiva) La dosis usual es de 20 mg de vonoprazan una vez por día. Su administración debe estar limitada a 4 semanas. Sin embargo, cuando el efecto es insuficiente, el tratamiento debe ser continuado por un máximo de 8 semanas. Además, para mantener la curación de la esofagitis por reflujo en pacientes con recurrencia y recaída de la condición, se administra una dosis de 10 mg una vez por día, sin embargo, cuando la eficacia es inadecuada, se debería administrar una dosis de 20 mg una vez por día.

Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de aspirina de baja dosis.

La dosis usual es de 10 mg de vonoprazan una vez por día.

Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de AINES.

La dosis usual es de 10 mg de vonoprazan una vez por día.

Adyuvante para la erradicación de Helicobacter pylori.

Normalmente, los 3 siguientes medicamentos son administrados vía oral al mismo tiempo dos veces al día por 7 días: 20 mg de vonoprazan, 750 mg de hidrato de amoxicilina y 200 mg de claritromicina. La dosis de claritromicina puede ser incrementada de forma apropiada como sea requerido, sin embargo, el límite máximo es de 400 mg dos veces al día. Cuando el tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori con 3 medicamentos consistente en inhibidor de la bomba de protones, hidrato de amoxicilina y claritromicina falla, se recomienda el tratamiento alternativo con los siguientes 3 medicamentos: 20 mg de vonoprazan, 750 mg de hidrato de amoxicilina y 250 mg de metronidazol, administrados vía oral al mismo tiempo dos veces al día por 7 días. Las dosis de antibiótico deben seguir las respectivas recomendaciones para la erradicación de H. pylori.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inclusión en Normas Farmacológicas
Protección de datos no dilvulgados
Información para el paciente, versión CCDS v.1.0 del 17 de Diciembre de 2017.
Información para el prescriptor, versión CCDS v.1.0 del 17 de Diciembre de 2017.

CONCEPTO:

Composición:

Cada tableta recubierta de 10mg contiene 13.36 mg de vonoprazan fumarato
Cada tableta recubierta de 20mg contiene 26.72 mg de vonoprazan fumarato

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Como agente alternativo para:

Tratamiento de úlcera gástrica (UG)
Tratamiento de úlcera duodenal (UD)
Tratamiento de esofagitis erosiva por reflujo
Tratamiento de mantenimiento de esofagitis por reflujo (esofagitis erosiva) en pacientes con reaparición y recaída repetida de la condición.
Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de AINES.
Adyuvante para la erradicación de Helicobacter pylori en pacientes con ulcera péptica o gastritis crónica

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Una reacción sintomática al vonoprazan no descarta la presencia de una enfermedad gástrica.

Reacciones Adversas: Reacciones adversas con vonoprazan en estudios clínicos

Enfermedades gastrointestinales: Diarrea Estreñimiento Náusea Distensión abdominal

Enfermedades hepatobiliares: Incremento en la gamma-glutamil-transferasa Incremento en AST Anomalía en la prueba de función hepática Incremento en ALT

Reacciones adversas con vonoprazan luego de la comercialización

Enfermedades del sistema inmunológico: Hipersensibilidad a los medicamentos (incluyendo shock anafiláctico) Erupción por fármacos Urticaria Erupción cutánea

Enfermedades hepatobiliares: Hepatotoxicidad Ictericia

Desordenes en piel y tejidos subcutáneos: Rash

Interacciones: La administración de vonoprazan genera un incremento en el pH intragástrico, lo que sugiere que puede interferir con la absorción de medicamento donde el pH gástrico es un determinante importante de la biodisponibilidad oral. Es por esto que no se recomienda el uso de vonoprazan con algunos de estos medicamentos, para los cuales la absorción depende de un pH intragástrico ácido, como atazanavir y nelfinavir, debido a una reducción significante en su biodisponibilidad.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis adultos Úlcera gástrica La dosis usual es de 20 mg de vonoprazan una vez por día. Su administración debe estar limitada a 8 semanas.

Úlcera de duodeno La dosis usual es de 20 mg de vonoprazan una vez por día. Su administración debe estar limitada a 6 semanas.

Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de aspirina de baja dosis.

La dosis usual es de 10 mg de vonoprazan una vez por día.

Prevención de la reaparición de úlcera gástrica o duodenal durante la administración de AINES.

La dosis usual es de 10 mg de vonoprazan una vez por día.

Adyuvante para la erradicación de Helicobacter pylori.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.1.9.0.N10

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Vonoprazan es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Adicionalmente, la Sala considera que la información para el paciente debe ajustarse a las indicaciones aprobadas en el presente concepto.

Se solicita una vez comercializado el producto allegar los informes periodicos de seguridad en los tiempos establecidos por el invima para productos nuevos, incluyendo el analisis del comportamiento de la molecula en el pais con enfasis en hepatoxicidad, interacción medicamentosa, disminución de absorción de la vitamina b12, fractura osea, hipomagnesemia, alteración de función renal, infección enterica por Clostridium difficile y tumor endocrino

3.1.2. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.1.2.1. FUCICORT® CREMA

Expediente: 35515 Radicado: 2017187841 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada 100g de Crema contiene 2g de Acido Fusidico Hemihidrato (20,4 mg) equivalente a Acido Fusidico Anhidro y 0.1g de Betametasona Valerato (1,214 mg) equivalente a Betametasona

Forma farmacéutica: Crema Tópica

Indicaciones: Dermatopatias inflamatorias causadas por germenes sensibles al acido fusidico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes, infecciones micoticas o virales de la piel, evitese su uso durante periodos prolongados y en zonas extensas, durante el embarazo y en niños menores de 2 años.

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias especiales y precauciones de uso
Modificación de Reacciones Adversas
Modificación de Interacciones
Inserto e Información Para Prescribir Versión 07 septiembre 2017

Nuevas Indicaciones: Dermatitis, especialmente alérgica y eczema tóxico infectado por microorganismos sensibles al ácido fusídico

Nuevas Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ácido fusídico, valerato de betametasona o a cualquiera de los excipientes listados en la sección 6.1.

Debido al contenido de corticoesteroide, Fucicort® está contraindicado en las siguientes condiciones:

Infecciones fúngicas sistémicas
Infecciones primarias de la piel causadas por hongos, virus o bacterias, no tratadas o no controladas por un tratamiento adecuado
Manifestaciones de la piel en relación a tuberculosis, no tratadas o no controladas por una terapia apropiada.
Rosácea, acné vulgaris y dermatitis perioral
Enfermedades de la piel en niños menores de un año, incluyendo dermatitis y dermatitis de pañal.

Nuevas Advertencias especiales y precauciones de uso: La terapia tópica continua a largo plazo con corticoesteroides debe evitarse, cuando sea posible, especialmente en niños, debido a que la supresión adrenal puede ocurrir incluso sin oclusión.

Dependiendo del sitio de aplicación, debe considerarse siempre la posible absorción sistémica del valerato de betametasona durante el tratamiento con Fucicort®.

Debido al contenido de corticoesteroide, Fucicort® debe usarse con cuidado cerca de los ojos. Evitar que Fucicort® se introduzca en los ojos Puede ocurrir supresión del eje reversible hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA) después de la absorción sistémica de corticoesteroides tópicos.

Fucicort® debe usarse con cuidado en niños como pacientes pediátricos ya que los pacientes pediátricos pueden demostrar una mayor susceptibilidad a los corticoesteroides tópicos inducidos a la supresión del eje HPA y síndrome de Cushing que en los pacientes adultos. Evitar cantidades grandes, oclusión y tratamiento prolongado Debido al contenido de valerato de betametasona, el uso tópico prolongado de Fucicort® puede causar atrofia de la piel.

Se ha reportado resistencia bacteriana que ocurre con el uso tópico de ácido fusídico. El uso extendido o recurrente del ácido fusídico puede incrementar el riesgo de desarrollar resistencia al antibiótico. Limitar la terapia con ácido fusídico y valerato de betametasona a no más de 14 días y al mismo tiempo minimizará el riesgo de desarrollar resistencia.

Esto también previene el riesgo de que la acción inmunosupresora del corticoesteroide pueda enmascarar cualquier síntoma potencial de infecciones debido a las bacterias resistentes al antibiótico.

Se aconseja cambiar al tratamiento sistémico si la infección no puede ser controlada con tratamiento tópico

Fucicort® contiene clorocresol y alcohol cetoestearílico.

El contenido de clorocresol puede causar reacciones alérgicas y el alcohol cetoestearílico puede causar sarpullido local de la piel (por ejemplo dermatitis de contacto)

Nuevas Reacciones Adversas: La estimación de la frecuencia de efectos no deseados se basa en un análisis agrupado de datos de estudios clínicos e informes espontáneos.

La reacción adversa reportada con mayor frecuencia durante el tratamiento es prurito.

Los efectos no deseados están enlistados por la Clasificación por Órganos y Sistemas (SOC) de MedDRA y los efectos no deseados individuales están enlistados comenzando con el reportado con más frecuencia. Dentro de cada grupo por frecuencia, se presentan reacciones adversas en orden descendente de severidad.

Muy frecuente ≥1/10 Frecuente ≥1/100 y < 1/10 Poco frecuente ≥1/1,000 y <1/100 Raro ≥1/10,000 y <1/1,000 Muy raro <1/10,000”

Trastornos del sistema inmune	—
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Hipersensibilidad
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Dermatitis de contacto Eczema (condición agravada) Sensación de quemazón de la piel Prurito Piel seca
Raro: (≥1/10,000 y <1/1,000)	Eritema Urticaria Sarpullido (incluyendo sarpullido eritematoso y sarpullido generalizado)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Dolor en el sitio de aplicación Irritación en el sitio de aplicación
Raro: (≥1/10,000 y <1/1,000)	Hinchazón en el sitio de aplicación Vesículas en el sitio de aplicación

Los efectos sistémicos de clase indeseable de los corticoesteroides como el valerato de betametasona incluye supresión adrenal especialmente durante la administración tópica prolongada

Puede ocurrir aumento de la presión intraocular y glaucoma después del uso tópico de corticoesteroides cerca de los ojos, particularmente con el uso prolongado y en pacientes predispuestos a desarrollar glaucoma

Los efectos dermatológicos de la clase no deseable de corticoesteroides potentes incluye: atrofia, dermatitis (incluye dermatitis de contacto y dermatitis acneiforme), dermatitis perioral, estrías en la piel, telangiectasia, rosácea, eritema, hipertricosis, hiperhidrosis, y despigmentación. La equimosis puede ocurrir con el uso prolongado de corticoesteroides tópicos.

Los efectos de la clase para corticoesteroides han sido reportados de forma poco frecuente para Fucicort® como se describe en la tabla de frecuencia anterior.

Población pediátrica El perfil de seguridad observado es similar en niños y adultos

Nuevas Interacciones: No se han llevado a cabo estudios de interacción. Las interacciones con medicamentos administrados sistemáticamente son consideradas mínimas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias especiales y precauciones de uso
Modificación de Reacciones Adversas
Modificación de Interacciones
Inserto e Información Para Prescribir Versión 07 septiembre 2017

Nuevas Indicaciones: Dermatitis, especialmente alérgica y eczema tóxico infectado por microorganismos sensibles al ácido fusídico

Nuevas Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ácido fusídico, valerato de betametasona o a cualquiera de los excipientes listados en la sección 6.1.

Debido al contenido de corticoesteroide, Fucicort® está contraindicado en las siguientes condiciones:

Infecciones fúngicas sistémicas
Infecciones primarias de la piel causadas por hongos, virus o bacterias, no tratadas o no controladas por un tratamiento adecuado
Manifestaciones de la piel en relación a tuberculosis, no tratadas o no controladas por una terapia apropiada.
Rosácea, acné vulgaris y dermatitis perioral
Enfermedades de la piel en niños menores de un año, incluyendo dermatitis y dermatitis de pañal.

Dependiendo del sitio de aplicación, debe considerarse siempre la posible absorción sistémica del valerato de betametasona durante el tratamiento con Fucicort®.

Debido al contenido de corticoesteroide que tiene efecto inmunosupresor, el tratamiento de Fucicort® puede ser asociado con la susceptibilidad incrementada a infección, agravamiento de infección existente, y activación de infección latente. Se aconseja cambiar al tratamiento sistémico si la infección no puede ser controlada con tratamiento tópico Fucicort® contiene clorocresol y alcohol cetoestearílico.

El contenido de clorocresol puede causar reacciones alérgicas y el alcohol cetoestearílico puede causar sarpullido local de la piel (por ejemplo dermatitis de contacto)

Nuevas Reacciones Adversas: La estimación de la frecuencia de efectos no deseados se basa en un análisis agrupado de datos de estudios clínicos e informes espontáneos.

La reacción adversa reportada con mayor frecuencia durante el tratamiento es prurito.

Muy frecuente ≥1/10 Frecuente ≥1/100 y < 1/10 Poco frecuente ≥1/1,000 y <1/100 Raro ≥1/10,000 y <1/1,000 Muy raro <1/10,000”

Trastornos del sistema inmune Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100) Hipersensibilidad

Trastornos del sistema inmune	—
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Hipersensibilidad
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Dermatitis de contacto Eczema (condición agravada) Sensación de quemazón de la piel Prurito Piel seca
Raro: (≥1/10,000 y <1/1,000)	Eritema Urticaria Sarpullido (incluyendo sarpullido eritematoso y sarpullido generalizado)
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración
Poco frecuente: (≥1/1,000 y <1/100)	Dolor en el sitio de aplicación Irritación en el sitio de aplicación
Raro: (≥1/10,000 y <1/1,000)	Hinchazón en el sitio de aplicación Vesículas en el sitio de aplicación

Los efectos sistémicos de clase indeseable de los corticoesteroides como el valerato de betametasona incluye supresión adrenal especialmente durante la administración tópica prolongada

Los efectos de la clase para corticoesteroides han sido reportados de forma poco frecuente para Fucicort® como se describe en la tabla de frecuencia anterior.

Población pediátrica El perfil de seguridad observado es similar en niños y adultos

Nuevas Interacciones: No se han llevado a cabo estudios de interacción. Las interacciones con medicamentos administrados sistemáticamente son consideradas mínimas

3.1.2.2. IRESSA ® 250 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20019022 Radicado: 2017190480 Fecha: 27/12/2017 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 250 mg de Gefitinib

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Tratamiento de primera línea de pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico (también llamado cáncer de pulmón de células no pequeñas), siempre y cuando exista identificación de mutaciones activadoras de la egfr tk.

Iressa® está indicado para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico, en pacientes que han recibido previamente una quimioterapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a uno de los excipientes del producto.

Nuevas advertencias y precauciones:

Si los pacientes presentan empeoramiento de síntomas respiratorios, tales como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir la administración de iressa e iniciar una investigación con prontitud. Si se confirma enfermedad pulmonar intersticial (epi), se debe descontinuar iressa y ofrecer tratamiento apropiado al paciente. Se recomienda realizar pruebas de función hepática periódicamente. Se debe considerar la posibilidad de descontinuar el tratamiento si los cambios son severos.

Al contemplar el uso de iressa para el tratamiento de primera línea del cpnm avanzado o metastásico, se recomienda tratar de evaluar el estado de mutación del egfr del tejido tumoral de todos los pacientes. Para ello, es importante elegir una metodología robusta y adecuadamente validada para minimizar el riesgo de obtener resultados falsos negativos o falsos positivos. Las muestras de tejido que se usan para el diagnóstico de cpnm avanzado constituyen el tipo de muestra preferida para examinar la mutación del egfr. Siempre que sea posible, se debe recolectar y examinar una muestra del tumor. Si no se dispone de una muestra tumoral o no es evaluable, entonces se puede usar dna tumoral circulante (ctdna), obtenido de una muestra de sangre (plasma). Solo se deben usar pruebas robustas, confiables, sensibles, con utilidad demostrada en la detección de ctdna, para determinar el estatus de mutación del egfr en el ctdna. Las mutaciones del egfr identificadas en el ctdna son altamente predictivas de tumores positivos para mutación del egfr. Sin embargo, no siempre es posible detectar mutaciones del egfr usando este tipo de muestra (0.2% de falsos positivos, 34.3% de falsos negativos).

En pacientes tratados con iressa se han observado casos de enfermedad pulmonar intersticial (epi) de inicio agudo, algunos de los cuales fueron mortales.

Si empeoran los síntomas respiratorios tales como disnea, tos y fiebre, debe interrumpirse el tratamiento con iressa e investigar sin demora la causa. si se confirma la epi, debe suspenderse iressa y el paciente debe recibir un tratamiento apropiado.

en un estudio farmacoepidemiológico japonés de casos y controles que se llevó a cabo en 3159 pacientes con cpnm observados durante un periodo de 12 semanas mientras recibían iressa o una quimioterapia, se identificaron los siguientes factores de riesgo de desarrollo de epi (independientemente de que el paciente recibiera iressa o la quimioterapia): tabaquismo, estado funcional deficiente (ps 2), signos de volumen pulmonar reducido (50% del valor normal) en la tomografía computarizada, diagnóstico reciente del cpnm (< 6 meses), epi preexistente, edad 55 años y cardiopatía concomitante.

El riesgo de mortalidad en los pacientes que presentaron epi con los dos tratamientos fue mayor en los pacientes que tenían los siguientes factores de riesgo: tabaquismo, signos de volumen pulmonar reducido (50% del valor normal) en la tomografía computarizada, epi preexistente, edad 65 años y extensas áreas adherentes a la pleura (50%).

Se han observado anomalías de las pruebas de la función hepática (por ejemplo, elevaciones de la alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa y bilirrubina), que se manifiestan infrecuentemente en forma de hepatitis. Se han notificado casos aislados de insuficiencia hepática, a veces con un desenlace mortal. Iressa debe emplearse con precaución en caso de alteraciones leves a moderadas de la función hepática. Si las alteraciones son importantes, debe considerarse la posibilidad de suspender el tratamiento.

Se han notificado acontecimientos vasculares cerebrales durante los estudios clínicos con iressa, aunque no se ha establecido una relación con el medicamento.

Las sustancias que inducen la actividad de la isoenzima cyp3a4 pueden aumentar el metabolismo del gefitinib y disminuir las concentraciones plasmáticas del mismo. En consecuencia, la coadministración de inductores de la isoenzima cyp3a4 (como por ejemplo fenitoína, carbamazepina, rifampicina, barbitúricos o hierba de san juan), puede reducir la eficacia.

Se han señalado aumentos del índice internacional normalizado (inr) y/o reacciones hemorrágicas en algunos pacientes que toman warfarina. Los pacientes tratados con warfarina deben vigilarse regularmente para detectar posibles cambios del tiempo de protrombina (tp) o del inr.

Los medicamentos que elevan de manera importante y duradera el ph gástrico pueden reducir las concentraciones plasmáticas del gefitinib, reduciendo la eficacia.

Debe indicarse a los pacientes que consulten rápidamente a su médico si desarrollan: diarrea, náuseas, vómito o anorexia intensos o persistentes. Estos síntomas deben tratarse como esté indicado clínicamente.

Los pacientes que presenten signos y síntomas agudos de queratitis tales como inflamación ocular, lagrimeo, fotosensibilidad, visión borrosa, enrojecimiento o dolor ocular, o un empeoramiento de los mismos, deben consultar rápidamente a un oftalmólogo.

Si se confirma el diagnóstico de queratitis ulcerativa debe interrumpirse el tratamiento con iressa, y si los síntomas persisten o reaparecen después de la reintroducción de iressa, debe considerarse la suspensión definitiva del tratamiento".

En un estudio de fase i/ii con iressa y radiación en pacientes pediátricos, diagnosticados por primera vez con glioma del tallo cerebral o glioma supratentorial maligno incompletamente resecado, se notificaron 4 casos (1 mortal) de hemorragia del snc entre los 45 pacientes participantes. Se señaló un caso adicional de hemorragia del snc en un niño con un ependimoma en un estudio sobre la monoterapia con iressa. no se ha demostrado un aumento del riesgo de hemorragia cerebral en pacientes adultos con cpnm que reciben iressa.

Los estudios clínicos de fase ii que utilizaron iressa y la vinorelbina en forma concomitante indican que iressa puede exacerbar el efecto neutropénico de la vinorelbina.

Se han notificado casos de perforación gastrointestinal en pacientes tratados con iressa. La mayoría de estos casos se asociaron con otros factores de riesgo conocidos como edad creciente, tratamiento concomitante con esteroides o antiinflamatorios no esteroides, antecedentes de úlceras gastrointestinales, tabaquismo o metástasis intestinales en las zonas de perforación.

Fertilidad, embarazo y lactancia:

Mujeres en edad fértil Se debe aconsejar a las mujeres en edad fértil que deben evitar el embarazo durante el tratamiento.

Embarazo No se dispone de información sobre el uso de iressa en mujeres embarazadas.

Los estudios en animales han demostrado efectos tóxicos sobre la reproducción.

Se desconoce el riesgo potencial para humanos. Iressa no debe usarse durante el embarazo a menos que sea claramente necesario.

Lactancia No se dispone de información sobre el uso de iressa durante la lactancia en humanos. Los estudios en animales indican que el gefitinib y algunos de sus metabolitos se secretan en la leche materna de ratas. Se debe advertir a las mujeres que amamantan, que deben suspender la lactancia durante el tratamiento con iressa.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Durante el tratamiento con iressa se ha señalado astenia; en consecuencia, los pacientes que presentan este síntoma deben tener precaución al conducir o utilizar máquinas

Nuevas Indicaciones
Información Para Prescribir Clave: 1-2017 Fecha de preparación de la versión: Mayo de 2017
Inserto Fuente: Doc ID-003611521 Versión 1.0

Nuevas Indicaciones: Indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de la EGFR TK

CONCEPTO:

Nuevas Indicaciones
Información Para Prescribir Clave: 1-2017 Fecha de preparación de la versión: Mayo de 2017
Inserto Fuente: Doc ID-003611521 Versión 1.0

Nuevas Indicaciones: Indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico con mutaciones activadoras de la EGFR TK

3.1.2.3. BUPRION ® 150 mg

Expediente: 20058938 Radicado: 2017189125 Fecha: 22/12/2017 Interesado: Eurofarma Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene bupropion clorhidrato 150 mg

Forma farmacéutica: Tableta de Liberación Prolongada

Indicaciones: Indicado en el tratamiento de episodios depresivos graves. Después de haber obtenido una respuesta satisfactoria, la continuación de la terapia con bupropion resulta eficaz para prevenir una recidiva.

Contraindicaciones: Cualquiera de los componentes de la preparación. Se contraindica en los pacientes que sufren trastornos convulsivos. Se contraindica en los pacientes sometidos una suspensión abrupta de alcohol o sedantes. Bupropion en tabletas no debe administrarse a pacientes que actualmente se encuentren bajo tratamiento con cualquier otra preparación que contenga bupropion, ya que la incidencia de casos de convulsiones depende de la dosis.

Se contraindica en los pacientes que presentan un diagnóstico actual o previo de bulimia o anorexia nerviosa, ya que en esta población de pacientes se observó una mayor incidencia de casos de convulsiones cuando se administró una formulación de bupropion de liberación inmediata.

Se contraindica el uso concomitante de bupropion con inhibidores de la monoaminoxidasa (imaos). Deberán transcurrir por lo menos 14 días entre la suspensión de la terapia con imaos irreversibles y la iniciación del tratamiento con bupropion tabletas.

Precauciones y advertencias: Convulsiones: no se debe exceder la dosis recomendada ya que el riesgo de sufrir convulsiones se asocia con la dosificación de bupropion. El riesgo de que se presenten convulsiones al usar bupropion parece asociarse fuertemente con la presencia de factores de riesgo predisponentes. Por tanto, bupropion debe administrarse con extrema precaución en pacientes con uno o más factores predisponentes para un bajo umbral de convulsivo. Estos incluyen:

Historial de traumatismos craneoencefálicos.
Tumor en el sistema nervioso central (snc).
Historial de convulsiones.
Administración concomitante de otros medicamentos que se sabe disminuyen el umbral de convulsiones.

Además, se debe tener precaución en aquellas circunstancias clínicas asociadas con un aumento en el riesgo de convulsiones. Estas incluyen: uso excesivo de alcohol o sedantes, diabetes tratada con hipoglucemiantes o insulina y el uso de estimulantes o productos anoréxicos.

Se debe suspender la terapia con bupropion, y no volverse a iniciar, en aquellos pacientes que experimenten alguna convulsión durante el tratamiento.

Reacciones de hipersensibilidad: La terapia con bupropion debe suspenderse inmediatamente si los pacientes experimentan reacciones de hipersensibilidad durante el tratamiento. Los médicos deben estar conscientes de que los síntomas pueden persistir aún después de suspender la terapia con bupropion. Además, se debe proporcionar un tratamiento clínico, según sea el caso.

Insuficiencia hepática: Bupropion debe emplearse con extrema precaución en los pacientes con cirrosis hepática grave. Es necesario reducir la frecuencia de la administración en estos pacientes, ya que experimentan un aumento sustancial en las concentraciones máximas de bupropion, por lo que es probable que haya lugar a una mayor acumulación en estos pacientes.

Se debe vigilar estrechamente a todos los pacientes con insuficiencia hepática, con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones), los cuales podrían indicar concentraciones elevadas de fármaco o sus metabolitos.

Insuficiencia renal: el bupropion se metaboliza ampliamente en el hígado a metabolitos activos, los cuales a su vez se metabolizan posteriormente y se excretan por la vía renal. Por tanto, el tratamiento de los pacientes con insuficiencia renal debe iniciarse a una dosis y frecuencia reducida, ya que el bupropion y sus metabolitos podrían experimentar un mayor grado de acumulación en estos pacientes. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes con el fin de determinar posibles efectos adversos (p.ej., insomnio, boca seca, convulsiones), los cuales podrían indicar concentraciones elevadas de fármaco o metabolitos.

Pacientes de edad avanzada: la experiencia clínica existente con bupropion no ha identificado diferencia alguna entre la tolerabilidad por los pacientes de edad avanzada y los demás pacientes adultos. Sin embargo, no es posible descartar que algunos individuos de edad avanzada tengan una mayor sensibilidad al bupropion. Por lo que es posible que se requiera reducir la frecuencia y la dosis de administración.

Niños y adolescentes <18 años de edad: el tratamiento con antidepresivos se asocia con un aumento en el comportamiento y pensamientos suicidas en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, así como otros trastornos psiquiátricos,

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos con trastornos psiquiátricos.

Los pacientes deprimidos podrían experimentar un agravamiento de sus síntomas depresivos, o ideación y comportamiento suicida (tendencias suicidas), o ambas cosas, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. Debido a que es posible que los pacientes no muestren alguna mejoría durante las primeras semanas o más de tratamiento, deben ser vigilados estrechamente con el fin de determinar si hay agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas, especialmente al inicio de un ciclo de tratamiento, o cuando se realicen cambios en la dosificación, ya sean aumentos o disminuciones. La experiencia clínica general existente con todas las terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que presentan algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo cual deben ser vigilados cuidadosamente durante el tratamiento. además, en un meta-análisis de estudios clínicos en los que se usaron antidepresivos, controlados con placebo, administrados a pacientes adultos con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos, se demostró un incremento en el riesgo de desarrollar comportamientos y pensamientos suicidas asociados con el uso de antidepresivos, en comparación con el placebo, en pacientes menores de 25 años de edad.

Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) que es necesario establecer vigilancia para determinar cualquier agravamiento de sus trastornos (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/ comportamiento suicida o pensamientos de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Es preciso reconocer que la aparición de algunos síntomas neuropsiquiátricos podría relacionarse tanto como con el estado de la enfermedad subyacente, como con la terapia medicamentosa.

Se debe considerar la realización de un cambio en el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión de la terapia medicamentosa, en aquellos pacientes que experimenten agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/ comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son graves, de aparición abrupta, o si no formaban parte de los síntomas que ya presentaba el paciente.

Síntomas neuropsiquiátricos, incluyendo manía y trastorno bipolar: se han reportado síntomas neuropsiquiátricos.

En particular, se ha observado sintomatología psicótica y maníaca, principalmente en

Pacientes con antecedentes de enfermedades psiquiátricas. Además, existe la posibilidad de que los pacientes experimenten un episodio depresivo grave como la presentación de trastorno bipolar. Es de consenso general (aunque no se estableció en los estudios controlados) que al tratar un episodio de este tipo con algún agente antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de una precipitación de algún episodio mixto/ maníaco en los pacientes en riesgo de padecer trastorno bipolar. La limitada información clínica existente sobre el uso de bupropion en combinación con tranquilizantes en pacientes con antecedentes de trastorno bipolar, sugiere una tasa reducida de cambio a la fase maníaca. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, se debe evaluar adecuadamente a los pacientes, con el fin de determinar

Si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo un historial familiar de suicidio, trastorno bipolar y depresión.

Enfermedad cardiovascular: existe poca experiencia clínica sobre el uso de bupropion para tratar la depresión en pacientes con enfermedades cardiovasculares. Se debe tener cuidado al emplear bupropion en estos pacientes.

Sin embargo, bupropion fue generalmente bien tolerado, en estudios para cesación de tabaquismo realizados en pacientes con cardiopatía isquémica.

Tensión arterial: en un estudio realizado en sujetos no deprimidos (incluyendo tanto fumadores como no fumadores), que padecían hipertensión en etapa i sin tratamiento, el bupropion no produjo efecto estadísticamente significativo en la tensión arterial. Sin embargo, se han recibido comunicaciones espontáneas de aumentos (en ocasiones graves) en la presión arterial; además, el uso concomitante de bupropion con algún sistema transdérmico de nicotina podría ocasionar elevaciones en la tensión arterial.

Modificación de Indicaciones

Nuevas Indicaciones: Indicado en el tratamiento de episodios depresivos graves. Después de haber obtenido una respuesta satisfactoria, la continuación de la terapia con bupropion resulta eficaz para prevenir una recidiva

Indicado en el manejo farmacológico de primera línea para pacientes con que quieren dejar de fumar.

CONCEPTO:

Como coadyuvante en el manejo farmacológico de pacientes que quieren dejar de fumar.

3.1.2.4. AFRIN SOLUCIÓN NASAL ADULTOS 0,05%

Expediente: 35490 Radicado: 2017099418/20181007725 Fecha: 17/01/2018 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada mL contiene 0.5mg de Oximetazolina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Solución Nasal

Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la oximetazolina, niños menores de 6 años. Administrese con precaucion a pacientes con hipertension, hipertiroidismo, insuficiencia coronaria o diabetes mellitus. No exceder la dosis recomendada ni usar durante más de tres dias.

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales para el uso
Modificación de Interacciones
Información Para Prescribir Versión 01 del 03 de Enero de 2017

Nuevas Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal. Coadyuvante en el tratamiento de la infección del oído medio

Nuevas Contraindicaciones:

Las gotas nasales de oximetazolina no deben ser utilizados:
En pacientes con hipersensibilidad conocida a la oximetazolina u otros agentes adrenérgicos, o a cualquier componente del producto medicamentoso;
En pacientes tomando inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o en pacientes que han tomado IMAO en las dos semanas previas;
En pacientes con un glaucoma de ángulo estrecho;
En pacientes lugeo de hipofisectomía trans - esfenoidal;
Donde existe inflamación de la piel y la mucosa del vestíbulo nasal y incrustación (rinitis seca);
En pacientes con enfermedad cardiovascular aguda o asma cardíaca;
En pacientes con hipertensión severa. <Clorhidrato de Oximetazolina 0.25 mg/ml (0.025%)>
Oximetazolina al 0.025% no debe ser utilizada en niños menores de 2 años de edad.

En tales pacientes debe ser consultado un médico antes del uso. El uso prolongado puede resultar en congestión de rebote. La duración del tratamiento no debe exceder 7 días, a menos que sea indicado por un médico.

Nuevas Interacciones: El uso concomitante de antidepresivos tricíclicos, maprotilina, otros fármacos vasoconstrictores, o inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) pueden potenciar los efectos presores de al oximetazolina

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 02 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.7., Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales para el uso
Modificación de Interacciones
Información Para Prescribir Versión 01 del 03 de Enero de 2017

Nuevas Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal. Coadyuvante en el tratamiento de la infección del oído medio

Nuevas Contraindicaciones:

Las gotas nasales de oximetazolina no deben ser utilizados:
En pacientes con hipersensibilidad conocida a la oximetazolina u otros agentes adrenérgicos, o a cualquier componente del producto medicamentoso;
En pacientes tomando inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o en pacientes que han tomado IMAO en las dos semanas previas;
En pacientes con un glaucoma de ángulo estrecho;
En pacientes lugeo de hipofisectomía trans - esfenoidal;
Donde existe inflamación de la piel y la mucosa del vestíbulo nasal y incrustación (rinitis seca);
En pacientes con enfermedad cardiovascular aguda o asma cardíaca;
En pacientes con hipertensión severa. <Clorhidrato de Oximetazolina 0.25 mg/ml (0.025%)>
Oximetazolina al 0.025% no debe ser utilizada en niños menores de 2 años de edad.

Nuevas Advertencias y precauciones especiales para el uso:

Las gotas nasales de oximetazolina deben ser utilizadas con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensión, hipertiroidismo, diabetes mellitus o dificultad para orinar debido al agrandamiento de la glándula prostática. En tales pacientes debe ser consultado un médico antes del uso. El uso prolongado puede resultar en congestión de rebote. La duración del tratamiento no debe exceder 7 días, a menos que sea indicado por un médico.

3.1.2.5. AFRIN® GOTAS NASALES PEDIATRICAS 0.025%

Expediente: 35491 Radicado: 2017099419/20181007723 Fecha: 17/01/2018 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada mL contiene 0.25mg de Oximetazolina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Solución Nasal

Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal.

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales para el uso
Modificación de Interacciones
Información Para Prescribir Versión 01 del 03 de Enero de 2017

Nuevas Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal. Coadyuvante en el tratamiento de la infección del oído medio

Nuevas Contraindicaciones:

Las gotas nasales de oximetazolina no deben ser utilizados:
En pacientes con hipersensibilidad conocida a la oximetazolina u otros agentes adrenérgicos, o a cualquier componente del producto medicamentoso;
En pacientes tomando inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o en pacientes que han tomado IMAO en las dos semanas previas;
En pacientes con un glaucoma de ángulo estrecho;
En pacientes lugeo de hipofisectomía trans - esfenoidal;
Donde existe inflamación de la piel y la mucosa del vestíbulo nasal y incrustación (rinitis seca);
En pacientes con enfermedad cardiovascular aguda o asma cardíaca;
En pacientes con hipertensión severa. <Clorhidrato de Oximetazolina 0.25 mg/ml (0.025%)>
Oximetazolina al 0.025% no debe ser utilizada en niños menores de 2 años de edad.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 02 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.8., Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Advertencias y precauciones especiales para el uso
Modificación de Interacciones
Información Para Prescribir Versión 01 del 03 de Enero de 2017

Nuevas Indicaciones: Vasoconstrictor descongestionante de la mucosa nasal. Coadyuvante en el tratamiento de la infección del oído medio

Nuevas Contraindicaciones:

Las gotas nasales de oximetazolina no deben ser utilizados:
En pacientes con hipersensibilidad conocida a la oximetazolina u otros agentes adrenérgicos, o a cualquier componente del producto medicamentoso;
En pacientes tomando inhibidores de la monoamino oxidasa (IMAO) o en pacientes que han tomado IMAO en las dos semanas previas;
En pacientes con un glaucoma de ángulo estrecho;
En pacientes lugeo de hipofisectomía trans - esfenoidal;
Donde existe inflamación de la piel y la mucosa del vestíbulo nasal y incrustación (rinitis seca);
En pacientes con enfermedad cardiovascular aguda o asma cardíaca;
En pacientes con hipertensión severa. <Clorhidrato de Oximetazolina 0.25 mg/ml (0.025%)>
Oximetazolina al 0.025% no debe ser utilizada en niños menores de 2 años de edad.

Nuevas Advertencias y precauciones especiales para el uso: Las gotas nasales de oximetazolina deben ser utilizadas con precaución en pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensión, hipertiroidismo, diabetes mellitus o dificultad para orinar debido al agrandamiento de la glándula prostática. En tales pacientes debe ser consultado un médico antes del uso. El uso prolongado puede resultar en congestión de rebote. La duración del tratamiento no debe exceder 7 días, a menos que sea indicado por un médico.

3.1.2.6. IMBRUVICA® CÁPSULAS de 140 mg

Expediente: 20078755 Radicado: 2017044795/2017188032 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada Cápsula de gelatina dura contiene 140mg de Ibrutinib

Forma farmacéutica: Cápsula de Gelatina Dura

Indicaciones: Linfoma de células del manto (LCM) Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto que han recibido al menos una terapia previa.

Leucemia linfocítica crónica/ linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP): imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con llc/llcp

Contraindicaciones: Pacientes que tiene hipersensibilidad conocida (como reacciones anafilácticas y anafilactoides) a ibrutinib o a los excipientes en su formulación.

Precauciones: Los pacientes fueron excluidos de la participación en los estudios de fase 2 y 3 de este medicamento si requerían warfarina u otros antagonistas de la vitamina k. no deben administrarse warfarina u otros antagonistas de la vitamina k al mismo tiempo que este medicamento. Se deben de evitar los suplementos tales como aceite de pescado y preparaciones de vitamina e. utilizar este medicamento en pacientes que requieren otros anticoagulantes o medicamentos que inhiban la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia. Los pacientes con diátesis hemorrágica congénita no han sido estudiados. Mantener la vigilancia clínica periódica de los pacientes en busca da fibrilación auricular. Los pacientes que desarrollen síntomas de arritmia (p. ej., palpitaciones, sensación de desmayo) o disnea de reciente aparición deben evaluarse, con obtención de ecg si existe indicación clínica. En caso de fibrilación auricular persistente, considerar los riesgos y beneficios del tratamiento con este medicamento y seguir los lineamientos para modificación de la dosis.

Advertencias:

Eventos relacionados con hemorragias

Se han informado eventos hemorrágicos en pacientes tratados con imbruvica?, tanto con trombocitopenia como sin ella. Entre ellos se incluyen eventos hemorrágicos menores tales como contusiones, epistaxis y petequias, así como eventos hemorrágicos mayores, algunos mortales, tales como sangrado intestinal, hemorragia intracraneal y hematuria.

Se excluyó de los estudios clínicos de fase 2 y 3 de imbruvica a todos los pacientes que requirieran warfarina u otros antagonistas de la vitamina k. la warfarina u otros antagonistas de la vitamina k no deben administrarse en simultáneo con imbruvica. Deben evitarse suplementos tales como el aceite de pescado y los preparados de vitamina e. la administración de imbruvica? en pacientes que necesitan otros anticoagulantes o medicamentos que inhiben la función plaquetaria puede aumentar el riesgo de hemorragia. No se han realizado estudios en pacientes con diátesis hemorrágica congénita.

La administración de imbruvica debe interrumpirse al menos de 3 a 7 días antes y después de una intervención quirúrgica, según el tipo de cirugía y el riesgo de hemorragia presente.

Leucostasis Se han informado casos aislados de leucostasis en pacientes tratados con imbruvica. Un número elevado de linfocitos en circulación (> 400.000/mcl) puede aumentar el riesgo. Considere interrumpir temporalmente la administración de imbruvica. Los pacientes deben controlarse de cerca. Brinde asistencia complementaria, incluidas hidratación y leucaféresis, según se indique.

Infecciones Se observaron infecciones (como infecciones de sepsis, bacterianas, virales o fúngicas) en pacientes tratados con imbruvica. Algunas de estas infecciones se han asociado con la hospitalización y la muerte. A pesar de que no se ha establecido la causalidad, se han producido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (lmp) en pacientes tratados con imbruvica. Deben monitorizarse los síntomas de los pacientes (fiebre, escalofríos, debilidad, confusión) y aplicarse medidas terapéuticas según sea necesario.

Citopenias Se informaron citopenias de grado 3 o 4 relacionadas con el tratamiento (neutropenia, trombocitopenia y anemia) en pacientes tratados con imbruvicatm.

Monitoree mensualmente los hemogramas.

Fibrilación auricular Se ha informado fibrilación auricular y aleteo auricular en pacientes tratados con imbruvica, en particular en pacientes con factores de riesgo cardíaco, infecciones agudas y antecedentes previos de fibrilación auricular. Monitoree a los pacientes de forma periódica y clínica para detectar fibrilación auricular. Se debería evaluar clínicamente y, si se indica, someter a ecg a pacientes que desarrollen síntomas arrítmicos (p. ej. palpitaciones, mareos) o en quienes aparezca disnea. En el caso de fibrilación auricular persistente, considere los riesgos y beneficios del tratamiento con imbruvica y siga las instrucciones para la modificación de la dosis.

Segundas neoplasias primarias Se han producido otras neoplasias, con mayor frecuencia cánceres cutáneos, en pacientes tratados con imbruvica.

Síndrome de lisis tumoral Se ha informado síndrome de lisis tumoral con el tratamiento con imbruvica. Los pacientes en riesgo de contraer el síndrome de lisis tumoral son los que presentan una alta carga tumoral antes del tratamiento. Monitoree a los pacientes de cerca y tome las precauciones adecuadas.

Modificación de Indicaciones
Inserto e Información Para Prescribir Versión Enero 10 de 2017

Nuevas Indicaciones: Linfoma de células del manto (LCM): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con linfoma de células del manto que han recibido por lo menos una terapia previa.

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con llc/llcp.

Macroglobulinemia de waldenström (MW): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con mw.

Linfoma de zona marginal (LZM): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con lzm que requieren terapia sistémica.

Enfermedad de injerto contra huésped crónica (CGVHD): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con enfermedad de injerto contra huésped crónica (CGVHD) que han recibido al menos una línea de terapia sistémica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 14 de 2017 SEMPB, numeral 3.3.16., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LLCP): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con llc/llcp.

Macroglobulinemia de waldenström (MW): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con MW, en pacientes refractarios a rituximab.

Linfoma de zona marginal (LZM): Imbruvica® está indicado para el tratamiento de pacientes con lZM que requieren terapia sistémica y han recibido al menos una terapia previa basada en anti CD20.

La Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir puesto que no se ajustan al presente concepto.

3.1.2.7. BALANCED SALT SOLUTION B.S.S

Expediente: 24068 Radicado: 2017191958 Fecha: 29/12/2017 Interesado: Laboratorios Alcon de Colombia S.A

Composición: Cada bolsa por 500 ml contiene Cloruro de Magnesio Hexahidratado 150mg, Cloruro de Sodio 3200mg, Cloruro de Potasio 375mg, Cloruro de Calcio Dihidratado 240mg, Citrato de Sodio Dihidratado 850mg, Acetato de Sodio Trihidratado 1950mg.

Forma farmacéutica: Solución Estéril para Irrigación

Indicaciones: Irrigación de los tejidos oculares durante procedimientos quirúrgicos

Contraindicaciones: Ninguna Conocida

Solicitud: El interesado solicita ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicación
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Inserto e Información Para Prescribir Versión A190885

Nueva Dosificación: Dosis y Administración Esta solución de irrigación se debe usar de acuerdo con el formato estándar para cada procedimiento quirúrgico. Siga las instrucciones del paquete de administración específico que se va a usar. Retire la envoltura externa. Limpie y desinfecte el tapón de hule usando una tela con alcohol estéril. Inserte el pico asépticamente en la bola a través del área objetivo del tapón de hule. Permita que el fluido se mueva y retire el aire del tubo antes de que comience la irrigación.

Nueva Indicación:

Para uso como solución de irrigación intraocular durante un proceso quirúrgico que involucre perfusión ocular con una duración máxima esperada de menos de 60 minutos.

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Nuevas Contraindicaciones: Ninguna conocida.

Nuevas Advertencias:

No usar para inyección o infusión intravenosa.
No usar a menos que la envoltura externa esté intacta y la bolsa no esté dañada
Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica por el especialista oftalmólogo.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia ni durante la lactancia, a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable.
No use si el producto está coloreado o contiene algún precipitado.
Sólo para usarse en un solo paciente. El contenido de esta bolsa no debe ser usado en más de un paciente.
El uso de aditivos con esta solución puede causar descompensación corneal.
-Esta solución no contiene conservadores, el contenido no utilizado se debe desechar.

Nuevas Precauciones:

Abra solo en condiciones asépticas.
Estudios sugieren que las soluciones de irrigación que son iso-osmóticas con fluidos acuosos normales se deben usar con precaución en pacientes diabéticos que han sido sometidos a vitrectomía debido a que se han observado cambios en el cristalino.
Han habido reportes de opacidad corneal y edema después de la cirugía ocular donde se usó BSS Solución de Irrigación Estéril como solución de irrigación”

Nuevas Reacciones Adversas: La irrigación o cualquier otro trauma puede ocasionar inflamación corneal o queratopatía bulosa. Se han reportado reacciones inflamatorias post-operatorias así como incidentes de edema corneal y descompensación corneal.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la

Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicación
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Inserto e Información Para Prescribir Versión A190885

Limpie y desinfecte el tapón de hule usando una tela con alcohol estéril.

Inserte el pico asépticamente en la bola a través del área objetivo del tapón de hule. Permita que el fluido se mueva y retire el aire del tubo antes de que comience la irrigación.

Nueva Indicación: Para uso como solución de irrigación intraocular durante un proceso quirúrgico que involucre perfusión ocular con una duración máxima esperada de menos de 60 minutos.

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Nuevas Contraindicaciones: Ninguna conocida.

Nuevas Advertencias:

No usar para inyección o infusión intravenosa.
No usar a menos que la envoltura externa esté intacta y la bolsa no esté dañada
Producto de uso delicado que debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica por el especialista oftalmólogo.
No se administre durante el embarazo o cuando se sospeche su existencia ni durante la lactancia, a menos que a criterio médico el balance riesgo/beneficio sea favorable.
No use si el producto está coloreado o contiene algún precipitado.
Sólo para usarse en un solo paciente. El contenido de esta bolsa no debe ser usado en más de un paciente.
El uso de aditivos con esta solución puede causar descompensación corneal.
-Esta solución no contiene conservadores, el contenido no utilizado se debe desechar.

Nuevas Precauciones:

Abra solo en condiciones asépticas.
Estudios sugieren que las soluciones de irrigación que son isoosmóticas con fluidos acuosos normales se deben usar con precaución en pacientes diabéticos que han sido sometidos a vitrectomía debido a que se han observado cambios en el cristalino.
Han habido reportes de opacidad corneal y edema después de la cirugía ocular donde se usó BSS Solución de Irrigación Estéril como solución de irrigación”

Nuevas Reacciones Adversas:

La irrigación o cualquier otro trauma puede ocasionar inflamación corneal o queratopatía bulosa. Se han reportado reacciones inflamatorias postoperatorias así como incidentes de edema corneal y descompensación corneal.

3.1.2.8. XARELTO ® 2,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20067147 Radicado: 20181009162 Fecha: 19/01/2018 Interesado: Bayer Pharma A.G.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 2.5mg de Rivaroxabán Micronizado

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Xarelto®, administrado en combinación con ácido acetilsalicílico (aas) solo, o con aas más clopidogrel o ticlopidina, está indicado en la prevención de eventos aterotrombóticos en pacientes adultos tras un síndrome coronario agudo (sca) con biomarcadores cardiacos elevados.

Contraindicaciones: Xarelto® está contraindicado en los pacientes con hipersensibilidad a rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido.

Xarelto® está contraindicado en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p. ej., hemorragia intracraneal, hemorragia gastrointestinal).

Xarelto® está contraindicado en los pacientes con enfermedad hepática asociada a coagulopatía llevando a un riesgo de hemorragia clínicamente relevante. no se ha establecido la seguridad y eficacia de xarelto® en mujeres embarazadas. los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria. por lo tanto, el uso de xarelto® está contraindicado durante el embarazo.

No se ha establecido la seguridad y eficacia de xarelto® en madres lactantes. los datos en animales indican que el rivaroxabán se secreta por la leche materna. por lo tanto, xarelto® sólo debe administrarse después de interrumpir la lactancia materna.

Precauciones: xarelto® se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada que reciben comedicación que ocasiona concentraciones plasmáticas aumentadas de rivaroxabán.

En pacientes con insuficiencia renal severa, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia.

Debido a los datos clínicos limitados, xarelto® debería usarse con precaución en pacientes con crc <30-15 ml/min.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (crc <15 ml/min). Por tanto, no se recomienda el uso de xarelto® en estos pacientes.

Los pacientes con insuficiencia renal grave o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del hiv se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento.

Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

Xarelto®, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de hemorragia, por ejemplo:

Trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos.-hipertensión arterial grave y no controlada
Enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa.
ulceraciones gastrointestinales recientes. - retinopatía vascular. -hemorragia intracraneal o intracerebral reciente. - Anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas. - cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica. - bronquiectasia o antecedentes de hemorragia pulmonar.

Advertencias: Xarelto® no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (p. ej. ketoconazol) o inhibidores de la proteasa del hiv (p. ej. ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de cyp3a4 y p-gp. Por tanto, estos fármacos pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de hemorragia. Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del cyp3a4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse.

Xarelto® 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en el tratamiento de pacientes con sca que tengan antecedentes de accidente cerebrovascular o ait. Se ha estudiado a pocos pacientes con sca y antecedentes de accidente cerebrovascular o ait pero los limitados datos de eficacia disponibles indican que es posible que estos pacientes no se beneficien con el tratamiento.

Modificación de Indicaciones
Modificación de Dosificación
Modificación de Precauciones y Advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Modificación de Interacciones
Inserto e Información Para Prescribir Versión CCDS 12

Nuevas Indicaciones: Xarelto® está indicado para la prevención de muerte de origen cardiovascular, infarto de miocardio y trombosis de prótesis endovascular (stent) en pacientes que han sufrido un síndrome coronario agudo (SCA) (infarto del miocardio con o sin elevación del segmento ST o angina inestable) en combinación con ácido acetilsalicílico (AAS) solo, o con AAS más las tienopiridinas clopidogrel o ticlopidina

Xarelto® está indicado para la prevención de eventos adversos mayores cardiacos (Accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y muerte cardiovascular), y para la prevención de la isquemia aguda de extremidades inferiores y mortalidad en pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) o enfermedad arterial periférica (EAP) en combinación con Ácido acetil salicílico AAS

Nueva Dosificación: Después de un síndrome coronario agudo, el régimen de protección vascular recomendado es un comprimido de 2.5 mg de Xarelto® dos veces al día. Los pacientes también deberían to mar una dosis diaria de 75-100 mg de AAS o una dosis diaria de 75-100 mg de AAS más una dosis diaria de 75 mg de clopidogrel o una dosis diaria estándar de ticlopidina.

Se recomienda administrar el tratamiento al menos por 24 meses. Después del SCA, los pacientes continúan estando en riesgo alto de eventos cardiovasculares, por lo que podrían beneficiarse del tratamiento prolongado.

El tratamiento con Xarelto® 2.5 mg se debe iniciar tan pronto como sea posible después de la estabilización del evento índice de SCA (lo que incluye procedimientos de revascularización). Se debe comenzar la terapia con Xarelto® no antes de 24 horas después del ingreso hospitalario. Se debe iniciar Xarelto® 2.5 mg al momento en que normalmente se interrumpiría la anticoagulación parenteral.

Se debe tomar un comprimido de 2.5 mg de Xarelto® dos veces al día.

Los comprimidos de 2.5 mg de Xarelto® se pueden tomar con o sin alimentos.

Si olvida una dosis, el paciente debería continuar con la dosis habitual de 2.5 mg de Xarelto® según las recomendaciones, a la hora programada siguiente.

El régimen de dosificación vascular que se recomienda para pacientes con EAC o EAP es un comprimido de Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con una dosis diaria de 75-100 mg de AAS

La terapia con Xarelto debe continuarse a largo plazo siempre y cuando el beneficio supere al riesgo.

En pacientes con un evento trombótico agudo o procedimiento vascular que requiere de terapia antiplaquetaria dual, la continuación de Xarelto 2.5 mg dos veces al día debe de valorarse dependiendo del tipo de evento o procedimiento y régimen antiplaquetario. La seguridad y eficacia de Xarelto 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS más clopidogrel/ticlopidina se ha estudiado solamente en pacientes con SCA reciente. La terapia antiplaquetaria doble no se ha estudiado en combinación con Xarelto 2.5 mg dos veces al día en pacientes con EAC o EAP

En pacientes diagnosticados con EAC o EAP, el tratamiento con Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con 75-100 mg de AAS una vez al día puede iniciarse en cualquier momento.

Un comprimido de Xarelto® 2.5 mg debe tomarse dos veces al día.

Los comprimidos de Xarelto® 2.5 mg pueden tomarse con o sin alimentos.

Si olvida una dosis, el paciente debe continuar con la dosis habitual de Xarelto® 2.5 mg según las recomendaciones, a la hora programada siguiente

Nuevas Precauciones y Advertencias: Xarelto® no está recomendado en pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos (por ejemplo, ketoconazol) ) o inhibidores de la proteasa del VIH (por ejemplo, ritonavir). Estos fármacos son potentes inhibidores de CYP3A4 y gp-P. Por tanto, estos fármacos son pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán hasta un grado clínicamente relevante (en promedio 2.6 veces) lo cual puede ocasionar un riesgo aumentado de sangrado

Sin embargo, el antimicótico azólico fluconazol, un inhibidor moderado del CYP3A4, tiene menos efecto sobre la exposición a rivaroxabán y puede coadministrarse Xarelto® 2.5 mg dos veces al día se debe evitar en el tratamiento de pacientes con SCA que tengan antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT. Se ha estudiado a pocos pacientes con SCA y antecedentes de accidente cerebrovascular o AIT pero los limitados datos de eficacia disponibles indican que es posible que estos pacientes no se beneficien con el tratamiento.

Precuaciones y Advertencias: Xarelto® se ha de usar con precaución en pacientes con insuficiencia renal moderada que reciben comedicación causante de un aumento en las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán. En pacientes con insuficiencia renal severa, las concentraciones plasmáticas de rivaroxabán pueden aumentar significativamente (en promedio 1.6 veces) y ocasionar un riesgo aumentado de sangrado.

Debido a los datos clínicos limitados, Xarelto® debería usarse con precaución en pacientes con CrC <30 - 15 mL/min.

No se dispone de datos clínicos en los pacientes con insuficiencia renal severa (CrC <15 mL/min). Por tanto, no se recomienda el uso de Xarelto® en estos pacientes.

Los pacientes con insuficiencia renal severa o riesgo hemorrágico aumentado y los pacientes que reciben tratamiento sistémico concomitante con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH se han de monitorizar cuidadosamente en cuanto a signos de complicaciones hemorrágicas después de la iniciación del tratamiento

Esto puede realizarse por exámenes físicos regulares de los pacientes, observación estrecha del drenaje de la herida quirúrgica y determinaciones periódicas de hemoglobina.

No se ha estudiado a pacientes con EAC o EAP con antecedente de accidente cerebrovascular hemorrágico o lacunar. En estos pacientes debe de evitarse el tratamiento con Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS.

No se ha estudiado a pacientes con EAC o EAP que han padecido un accidente cerebrovascular isquémico, no lacunar, durante el mes anterior. El tratamiento con Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con AAS debe evitarse en el primer mes después del accidente cerebrovascular.

Xarelto®, al igual que otros antitrombóticos, deberá emplearse con precaución en los pacientes con un riesgo aumentado de sangrado, por ejemplo:

trastornos hemorrágicos congénitos o adquiridos
hipertensión arterial severa y no controlada
enfermedad gastrointestinal ulcerosa activa
ulceraciones gastrointestinales recientes
retinopatía vascular
sangrado intracraneal o intracerebral reciente
anormalidades vasculares intracerebrales o intrarraquídeas
cirugía reciente cerebral, espinal u oftalmológica
bronquiectasia o antecedentes de sangrado pulmonar

Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos, así como con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN).

Los pacientes en tratamiento con Xarelto® y AAS o con Xarelto® y AAS más clopidogrel/ticlopidina solamente deberían recibir tratamiento crónico concomitante con AINE si el beneficio compensa el riesgo de sangrado.

Puede considerarse un tratamiento profiláctico adecuado en aquellos pacientes que presenten riesgo de sufrir enfermedad ulcerosa gastrointestinal.

Cualquier descenso inexplicado de la hemoglobina o de la presión arterial deberá llevar a una búsqueda de un sitio de sangrado.

En pacientes con SCA, se investigó la eficacia y la seguridad de Xarelto® 2.5 mg dos veces al día en combinación con los agentes antiplaquetarios AAS solo o AAS más clopidogrel/ticlopidina. No se estudió el tratamiento en combinación con otros agentes antiplaquetarios, por ejemplo, prasugrel o ticagrelor y, por lo tanto, no se recomienda.

Cuando se aplica anestesia neuroaxial (epidural/espinal) o se realiza una punción lumbar en los pacientes tratados con antitrombóticos para la prevención de complicaciones tromboembólicas, tienen riesgo de presentar un hematoma epidural o medular, que puede causar parálisis a largo plazo.

El riesgo de estos incidentes aumenta más incluso por el uso de catéteres epidurales permanentes o por el uso concomitante de fármacos que afectan a la hemostasia. El riesgo también puede aumentar por la punción epidural o lumbar traumática o repetida.

Se debe vigilar con frecuencia en los pacientes la presencia de signos y síntomas de trastorno neurológico (por ejemplo, adormecimiento o debilidad de las extremidades inferiores, o disfunción intestinal o vesical). Si se observan deficiencias neurológicas, son necesarios el diagnóstico y tratamiento urgentes.

El médico deberá tener en cuenta el posible beneficio frente al riesgo de intervención neuroaxial en los pacientes con tratamiento anticoagulante o que van a recibir anticoagulantes para tromboprofilaxis.

No hay experiencia clínica con el uso de Xarelto® 2.5 mg dos veces al día administrado con AAS solo o con AAS más clopidogrel o ticlopidina en estas situaciones.

Se debe evaluar el uso concomitante de inhibidores de la agregación plaquetaria e interrumpir dichos medicamentos según corresponda.

Si re requiere un procedimiento invasivo o intervención quirúrgica, se debería interrumpir la administración de Xarelto® 2.5 mg cuando menos 12 horas antes de la intervención, siempre y cuando sea posible y con base en el juicio clínico del médico.

Si un paciente que recibe de manera concomitante inhibidores de la agregación plaquetaria será sometido a cirugía electiva y no se desea el efecto antiplaquetario, se deberá interrumpir la administración de inhibidores de la agregación plaquetaria según las instrucciones de la información de prescripción del fabricante.

Si no se puede posponer el procedimiento, se debería evaluar el riesgo de sangrado contra la urgencia de la intervención.

Se debe reiniciar el tratamiento con Xarelto® tan pronto como sea posible después del procedimiento invasivo o la intervención quirúrgica, siempre que lo permita la situación clínica y que se haya establecido una hemostasia adecuada.

La seguridad y eficacia de Xarelto® no se ha estudiado en pacientes con válvulas protésicas cardiacas; por lo tanto, no hay datos que apoyen que Xarelto® proporciona anticoagulación adecuada en esta población de pacientes.

Xarelto® deberá utilizarse en las mujeres en edad fértil solo con medidas anticonceptivas efectivas.

No se ha observado efecto de prolongación del intervalo QTc con Xarelto®. Dado que este medicamento contiene lactosa, los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la lactosa o a la galactosa (por ejemplo, deficiencia de lactasa de Lapp o mal absorción de glucosa-galactosa) no deberían tomar Xarelto®

Nuevas Reacciones Adversas: La seguridad de rivaroxabán ha sido evaluada en trece estudios de fase III incluyendo a 53,103 pacientes expuestos a rivaroxabán, como se enlista en la siguiente tabla:

El número de pacientes estudiado, dosis diaria total y la duración máxima de tratamiento en los estudios de fase III de Xarelto® se establecen a continuación: *Pacientes expuestos a al menos una dosis de rivaroxabán

Debido al mecanismo de acción farmacológico, Xarelto® puede asociarse con un aumento de riesgo de sangrando oculto o manifiesto de cualquier tejido y órgano que puede producir anemia posthemorrágica.

El riesgo de sangrado puede estar aumentado en algunos grupos de pacientes, por ejemplo, pacientes con hipertensión arterial severa no controlada y/o en tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia

Los signos, síntomas y severidad (incluso desenlace mortal) variarán según la localización y el grado o la magnitud del sangrado y/o anemia

Pueden presentarse complicaciones hemorrágicas como debilidad, palidez, mareos, cefalea o hinchazón inexplicada, disnea y shock inexplicado. En algunos casos, se han observado síntomas de isquemia cardiaca, como dolor torácico o angina de pecho, como consecuencia de la anemia.

Se han notificado de Xarelto® complicaciones conocidas, secundarias a sangrado mayor, como síndrome compartimental e insuficiencia renal por hipoperfusión. Por lo tanto, al evaluar el estado de cualquier paciente anticoagulado, deberá plantearse la posibilidad de un sangrado.

Las frecuencias de los EA reportados con Xarelto® se resumen en la tabla siguiente. Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de severidad dentro de cada intervalo de frecuencia. Las frecuencias se definen como:

muy frecuentes (≥ 1/10),
frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10),
poco frecuentes (≥ 1/1,000 a < 1/100),
raras (≥ 1/10,000 a < 1/1,000)

La tabla 1 es el tema a incluir:

Observaciones posteriores a la comercialización Los siguientes eventos adversos se han reportado después de la comercialización en asociación temporal con el uso de Xarelto®

Alteraciones del sistema inmunológico: angioedema y edema alérgico.
Alteraciones hepatobiliares: Colestasis, Hepatitis (incluyendo lesión hepática).
Trastornos linfáticos y sanguíneos: Trombocitopenia

Nuevas Interacciones: El uso concomitante de Xarelto® con inhibidores potentes del CYP 3A4 y de la gp-P puede llevar a una disminución de la depuración hepática y renal y, por lo tanto, puede aumentar significativamente la exposición sistémica.

La administración concomitante de Xarelto® con el ketoconazol, un antimicótico azólico, (400 mg una vez al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.6 veces del ABC media de rivaroxabán, en estado de equilibrio, y un aumento de 1.7 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

La administración concomitante de Xarelto® con ritonavir, un inhibidor de la proteasa del VIH (600 mg dos veces al día), un inhibidor potente del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo un aumento de 2.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.6 veces de la Cmáx media de rivaroxabán, con aumentos significativos de sus efectos farmacodinámicos.

Por lo tanto, Xarelto® no está recomendado en los pacientes que reciben tratamiento concomitante, por vía sistémica con antimicóticos azólicos o inhibidores de la proteasa del VIH

La claritromicina (500 mg dos veces al día), considerada como inhibidora potente del CYP 3A4 e inhibidora moderada de la gp-P, ocasionó un aumento de 1.5 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.4 veces de la Cmáx. Este aumento, próximo a la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx, se considera no relevante clínicamente.

La eritromicina (500 mg cada 8 horas), que inhibe moderadamente el CYP 3A4 y la gp-P, produjo un aumento de 1.3 veces del ABC y la Cmáx medias de rivaroxabán. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

El fluconazol (400 mg una vez al día), considerado como inhibidor moderado del CYP 3A4, ocasionó un aumento de 1.4 veces del ABC media de rivaroxabán y un aumento de 1.3 veces de la Cmáx media. Este aumento está dentro de la magnitud de la variabilidad normal del ABC y de la Cmáx y se considera clínicamente no relevante.

La administración concomitante de Xarelto® con rifampicina, un potente inductor del CYP 3A4 y de la gp-P, produjo una disminución aproximada del 50% del ABC media del rivaroxabán, con disminuciones paralelas de sus efectos farmacodinámicos.

El uso concomitante de Xarelto® con otros inductores potentes del CYP 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hipérico) también puede causar una disminución de la concentración plasmática de rivaroxabán.

Se deben usar con cautela los inductores potentes del CYP 3A4 en pacientes con SCA, EAC o EAP tratados con 2.5 mg de Xarelto® dos veces al día.”

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Moleculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe justificar los beneficios del producto de acuerdo a cada uno de los componentes del desenlace principal compuesto (IAM, ACV y muerte), teniendo en cuenta que en los resultados estratificados no soportan la indicación propuesta o presentar información clinica adicional que sustente la utilidad del producto en la misma.

Adicionalmente, el interesado debe allegar información clinica en la prevención de trombosis de protesis endovascular (STENT) en pacientes que han sufrido un sindrome coronario agudo.

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe adicionar en reacciones adversas (y en todos los documentos que contengan este item) la siguiente información según concepto del Acta No. 07 de 2017 SEMPB, numeral 3.6.2:

Reacciones adversas:

Potenciales reacciones adversas con frecuencia desconocida: riesgo de presentar Síndrome de Stevens-Johnson y agranulocitosis.

3.1.2.9. BYDUREON® PEN

Expediente: 20033981 Radicado: 20181009540 Fecha: 19/01/2018 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Composición: Cada pen prellenado de liberación prolongada contiene 2mg de Exenatida

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión inyectable de liberación prolongada

Indicaciones: Bydureon® pen está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en combinación con: metformina, sulfonilúrea, tiazolidinediona, metformina y sulfonilúrea, metformina y tiazolidinediona en adultos que no han alcanzado control glicémico adecuado con dosis de tolerancia máxima de estas terapias orales.

Contraindicaciones: Bydureon® pen está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a exenatida o a alguno de los componentes del producto.

Precauciones y Advertencias: Úsese solo por indicación y bajo supervisión médica. Bydureon® pen no debe usarse en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética. Bydureon® pen no debe administrarse por inyección intravenosa o intramuscular.

Desde la comercialización del producto se ha notificado casos de pancreatitis aguda en pacientes tratados con este principio activo. Al empezar el tratamiento con este medicamento, se requiere una supervisión cuidadosa de los signos y síntomas de pancreatitis. Si se sospecha de pancreatitis el producto debe ser suspendido inmediatamente e iniciar el tratamiento adecuado. Los pacientes deben ser informados sobre los síntomas característicos de pancreatitis.

Modificación de Indicaciones
Información Para Prescribir Clave 1-2018
Inserto para el usuario Fuente Doc ID-003766728 Versión 1.0, Fecha de preparación Diciembre de 2017

Nuevas Indicaciones: Bydureon está indicado en adultos de 18 años de edad o mayores con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico en combinación con otros medicamentos hipoglucemiantes incluyendo insulina basal cuando el tratamiento utilizado, junto con la dieta y el ejercicio, no logran un adecuado control glucémico.

CONCEPTO:

Nuevas Indicaciones:

Como coadyuvante a la dieta y el ejercicio para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no han respondido adecuadamente a metformina, junto con otros hipoglicemientes como sulfonilúrea, tiazolidinediona, dapaglifozina e insulina basal en adultos.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar la información para prescribir e inserto al presente concepto.

3.1.3. OTRAS EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS

3.1.3.1. ONYVIDE (IRINOTECAN LIPOSOME INJECTION) 5mg/mL

Expediente: 20105680 Radicado: 2016019097/2016102843/2017021298 Fecha: 17/02/2017 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S Fabricante: Merrimack Pharmaceuticals, Inc.

Composición: Cada vial contiene 5mg/mL de Cloruro de Irinotecan Trihidrato en una dispersión liposómica

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Onivyde® está indicado, en combinación con fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metástasico del páncreas tras la progresión de la enfermedad después del tratamiento con gemcitabina.

Limitación de uso: Onivyde® no está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del páncreas metástasico.

Contraindicaciones: Onivyde®está contraindicado en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad severa a Onivyde® o al clorhidrato de Irinotecan.

Precauciones y Advertencias: Neutropenia Severa: Onivyde® puede causar neutropenia severa o potencialmente fatal y sepsis neutropénica fatal. En el estudio 1 la incidencia de sepsis neutrogénica fatal fue del 0.8% entre los pacientes que recibían Onivyde®: Se produjo en uno de cada 117 pacientes en el brazo de Onivyde®más Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide /5- FU/LV) y en uno de 147 pacientes que recibían Onivyde® como agente único. Se produjo neutropenia severa o potencialmente fatal en el 20% de los pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV comparados el 2% de los pacientes que recibían Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide/5-FU/LV).

Se produjo fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica grado 3 o 4 en el 3% de los pacientes que recibían Onyvide/5FU/LV; y no se produjo en pacientes que recibían 5-FU/LV.

En pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV, la incidencia de neutropenia grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes asiáticos (18 de 33 (55%)) comparados con los pacientes blancos (13 de 73 (18%)) Se documentó fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica en el 6% de los pacientes asiáticos comparados con el 1% de los pacientes blancos.

Supervise el conteo total de células sanguíneas los días 1 y 8 de cada ciclo, y más frecuentemente si está clínicamente indicado. Suspenda la administración de Onyvide si el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) es inferior a 1500mm3 o si se produce fiebre neutropénica. Reanude la administración de Onyvide cuando el CAN sea de 1500mm3 o superior. Después de la recuperación, reduzca la dosis de ONYVIDE con neutropenia o fiebre neutropénica grado 3-4 en los ciclos posteriores.

Diarrea Severa: Onyvide puede causar diarrea severa y potencialmente fatal. No administre Onyvide con obstrucción intestinal.

La diarrea potencial o potencialmente fatal siguió uno de dos patrones: Diarrea de aparición tardía (Inicio más de 24 horas después de la quimioterapia) y diarrea de aparición temprana (Inicio en las 24 horas antes de la quimioterapia, produciéndose en ocasiones con otros síntomas de reacción colinérgica).

Un mismo paciente puede presentar ambos tipos de diarrea, temprano y tardía. En el estudio 1 se produjo diarrea grado 3 o 4 en el 13% de los que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% de quienes recibían 5-FU/LV.

La incidencia de diarrea de aparición tardía grado 3 o 4 fue del 9% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% en los pacientes que recibían 5-FU/LV. La incidencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 fue del 3% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con la ausencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 en los pacientes que recibían 5-FU/LV. De aquellos pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV en el Estudio 1, al 34% se le administró loperamida para la diarrea de aparición tardía y al 26% se le administró atropina para la diarrea de aparición temprana. Suspenda la administración de Onyvide con diarrea grado 2-4. Inicie con Loperamida para la diarrea de aparición tardía de cualquier gravedad. Administre entre 0.25mg a 1mg de atropina por vía Intravenosa o subcutánea (Salvo que esté clínicamente contraindicada) para la diarrea de aparición temprana de cualquier gravedad. Tras la recuperación a diarrea fase 1, reanude la administración de Onyvide a una dosis reducida.

Enfermedad Pulmonar Intersticial: El clorhidrato de Irinotecan puede causar Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) severa y fatal. Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con disnea, tos y fiebre recientes y progresivas, a la espera de la evaluación diagnóstica.

Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con diagnóstico confirmado de EPI.

Reacción de Hipersensibilidad Severa: El clorhidrato de Irinotecan puede causar reacciones de hipersensibilidad severas, incluyendo reacciones anafilácticas. Descontinúe de forma permanente la administración de Onyvide en pacientes que sufran una reacción de hipersensibilidad severa.

Toxicidad Fetal y Embrionaria: Basándose en datos de animales con clorhidrato de Irinotecan y el mecanismo de acción de Onyvide, Onyvide puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Se observó toxicidad fetal y teratogenicidad después del tratamiento después del tratamiento con Clorhidrato de Irinotecan, en dosis que representan exposiciones al Irinotecan inferiores a las obtenidas con 70mg/m2 de Onyvide en humanos, administradas en conejas y ratas embarazadas deben ser informadas de riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil ser informadas de la necesidad de emplear un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Onyvide y durante un mes después de la dosis final.

Reacciones Adversas: Las siguientes reacciones adversas al medicamento: *Neutropenia Severa *Diarrea Severa *Reacciones de Hipersensibilidad severa

Interacciones: Inductores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inductores potentes CYP3A4. Sustituir las terapias inductoras no enzimáticas como mínimo dos semanas antes del inicio de Onyvide® Inhibidores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1; descontinuar los inhibidores potentes de CYP3A4 como mínimo 1 semana antes del tratamiento.

Dosificación y Grupo Etario: Administrar Onyvide®antes de la leucovorina y del fluorouracilo.

La dosis recomendada de Onyvide® es de 70mg/m2 administrados mediante infusión intravenosa durante 90 minutos cada 2 semanas.

La dosis inicial recomendada de Onyvide® en pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1* 28 es de 50mg/m2 mediante infusión intravenosa durante 90minutos. Si se toleran aumentar la dosis de Onyvide® a 70mg/m2 en ciclos posteriores.

No hay dosis recomendada de Onyvide® para pacientes con bilirrubina sérica por encima del límite superior al normal.

Administrar un corticosteroide y un antiemético 30 minutos antes del ONYVIDE®.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

Solicitud: El interesado interpone recurso de reposición contra la Resolución No. 2017002141 del 23 de Enero de 2017 a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora bajo los siguientes argumentos:

Mediante Resolución No. 2017002141 del 23 de Enero de 2017, se negó la solicitud de Evaluación Farmacológica e Información Para Prescribir del medicamento Onyvide® (Irinotecan Liposome Injection) solución inyectable de 5mg/5mL, en donde la Sala Especializada conceptuó:

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no se ajustó a lo solicitado en el Acta No. 11 de 2016, numeral 3.1.1.7., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto la información clinica presentada en el estudio NAPOLI-1 no ofrece resultados clinicamente relevantes en cuanto a sobrevida global y supervivencia libre de progresión en la indicación.

Adicionalmente, de los efectos adversos serios tales como anemia leucopenia, trombocitopenia, diarrea, entre otros.

Por último, el analisis comparativo entre la forma liposomal y no liposomal no muestra diferencias relevantes en el estudio presentado (PEP02-MM-398).

Se manifiestan no estar de acuerdo con la decisión proferida, por razones de carácter científico que soportan resultados relevantes en cuanto a la sobrevida global, supervivencia libre progresión t efectos adversos.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y teniendo en cuenta que el balance riesgo beneficio es desfavorable, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica la negación para el producto de la referencia según concepto emitido mediante Acta No. 24 de 2016 SEMPB, numeral 3.1.2.1., lo anterior se sustenta en el hecho que aunque muestra algunas diferencias en sobrevida global, también se presentan diferencias estadísticamente significativas en la mayoría de eventos adversos más frecuentes grado 3 y 4 que a criterio de la Sala supera los beneficios del medicamento.

3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.2.1.1. BESPONSA ®

Expediente: 20139004 Radicado: 2017189783 Fecha: 26/12/2017 Interesado: Pfizer S.A.S

Composición: Cada vial contiene 1mg de Inotuzumab Ozogamicina

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado para Inyección

Indicaciones: Inotuzumab ozogamicina está indicado para el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B recidivante o refractaria.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y Advertencias: Hepatotoxicidad, incluidos la enfermedad veno-oclusiva hepática/el síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS)

En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA en recaída o refractaria al tratamiento (Estudio 1), se informó la presencia de hepatotoxicidad, incluidos casos de EVO/SOS severos, potencialmente mortales y, a veces, mortales, además de aumentos en las pruebas hepáticas (consultar la Sección 4.8).

Se informó EVO/SOS en 23/164 (14 %) pacientes durante o después del tratamiento, o después de un TCMH posterior a completarse el tratamiento. Se produjeron resultados anómalos en las pruebas hepáticas de AST, ALT y bilirrubina total de grados 3 y 4 en 7/160 (4 %), 7/161 (4 %) y 8/161 (5 %) pacientes, respectivamente.

Entre los 164 pacientes sometidos a tratamiento, se informó EVO/SOS en 5/164 (3%) pacientes durante la terapia del estudio o en el seguimiento sin un TCMH interviniente. Entre los 79 pacientes que se sometieron a un TCMH subsiguiente (8 de los cuales recibieron tratamiento de rescate adicional después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina antes de someterse al TCMH), se informó EVO/SOS en 18/79 (23 %) pacientes. Cinco de los 18 eventos de EVO/SOS que ocurrieron posterior al TCMH fueron mortales.

Se informó EVO/SOS hasta 56 días después de la última dosis durante el tratamiento o durante el seguimiento sin un TCMH interviniente. La mediana de tiempo desde el TCMH hasta la aparición de EVO/SOS fue de 15 días (rango: 3- 57 días).

Algunos pacientes pueden estar en mayor riesgo de desarrollar EVO/SOS.

Los pacientes que han presentado EVO/SOS anteriormente o que presentan una enfermedad hepática seria en curso (p. ej., cirrosis, hiperplasia nodular regenerativa, hepatitis activa) pueden correr un mayor riesgo de empeoramiento de la enfermedad hepática, incluido el desarrollo de EVO/SOS después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina.

Es posible que exista una relación entre TCMH previo y un mayor riesgo de EVO/SOS. De los 5 pacientes que presentaron EVO/SOS durante el tratamiento con inotuzumab ozogamicina pero sin un TCMH interviniente, 2 pacientes también se habían sometido a un TCMH antes del tratamiento con inotuzumab ozogamicina. Entre los pacientes que se sometieron al TCMH, se informó EVO/SOS después del TCMH que siguió al tratamiento con inotuzumab ozogamicina en 5/11 (46 %) pacientes que se sometieron a un TCMH tanto antes como después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina y 13/68 (19 %) pacientes que solo recibieron un TCMH después del tratamiento con inotuzumab ozogamicina.

Entre los pacientes que se someten a un TCMH, el uso de regímenes de acondicionamiento de TCMH que contienen 2 agentes alquilantes y el último nivel de bilirrubina total ≥ LSN antes del seguimiento al TCMH están significativamente relacionados con un mayor riesgo de EVO/SOS después del TCMH. Entre otros factores que también pueden tener relación con un mayor riesgo de EVO/SOS después del TCMH se encuentran edad avanzada, antecedentes de enfermedad hepática y/o hepatitis antes del tratamiento, líneas posteriores de rescate y una mayor cantidad de ciclos de tratamiento.

Debido al riesgo de EVO/SOS, en especial después de un TCMH, se debe monitorear detenidamente a los pacientes para detectar la presencia de signos y síntomas de EVO/SOS. Estos pueden incluir elevaciones en la bilirrubina total, hepatomegalia (que puede ser dolorosa), aumento rápido del peso y ascitis. Es posible que monitorear solamente la bilirrubina total no permita identificar a todos los pacientes con riesgo de EVO/SOS. En todos los pacientes, se deben monitorear las pruebas hepáticas, donde se incluyen ALT, AST, bilirrubina total y fosfatasa alcalina, antes y después de cada dosis de inotuzumab ozogamicina. En el caso de los pacientes con alteraciones en los resultados de las pruebas hepáticas, se recomienda un monitoreo más frecuente de las pruebas hepáticas y de los signos y síntomas clínicos de hepatotoxicidad. En el caso de los pacientes que se someten a un TCMH, se deben monitorear detenidamente las pruebas hepáticas durante el primer mes luego del TCMH y, en lo sucesivo, con menos frecuencia de acuerdo con la práctica médica estándar.

El aumento de las pruebas hepáticas puede requerir la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis o la interrupción permanente del tratamiento con inotuzumab ozogamicina

Se recomienda considerar cuidadosamente el beneficio/riesgo antes de administrar inotuzumab ozogamicina a pacientes que han presentado EVO/SOS anteriormente o a pacientes con una enfermedad hepática seria en curso (p. ej., cirrosis, hiperplasia nodular regenerativa, hepatitis activa). Si se trata a estos pacientes con inotuzumab ozogamicina, se recomienda monitorear cuidadosamente los signos y síntomas de EVO/SOS y suspender permanentemente el tratamiento si se produce EVO/SOS

Debe prestarse especial atención al administrar inotuzumab ozogamicina a pacientes ancianos, que se han realizado un TCMH anterior y que están en líneas posteriores de rescate o que tienen antecedentes anteriores de enfermedad hepática y/o hepatitis. En los pacientes que se someterán un TCMH, la duración recomendada del tratamiento es de 3 ciclos para reducir el riesgo de EVO/SOS.

Se debe evitar la administración de regímenes de acondicionamiento para TCMH con 2 agentes alquilantes.

Debe interrumpirse permanentemente el tratamiento si se produce EVO/SOS. Si se presenta EVO/SOS severos, se debe tratar a los pacientes según la práctica médica estándar.

Mielosupresión/citopenias En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento (Estudio 1), se informó neutropenia, trombocitopenia, anemia, leucopenia, neutropenia febril, linfopenia y pancitopenia, algunas de las cuales fueron potencialmente mortales (consultar la Sección 4.8).

Se informó trombocitopenia y neutropenia en 83/164 (51 %) y 81/164 (49 %) pacientes, respectivamente. Se informaron trombocitopenia y neutropenia de grado 3 en 23/164 (14 %) pacientes y 33/164 (20 %) pacientes, respectivamente.

Se informaron trombocitopenia y neutropenia de grado 4 en 46/164 (28 %) pacientes y 45/164 (27 %) pacientes, respectivamente. Se informó neutropenia febril, que es potencialmente mortal en 43/164 (26 %) pacientes.

Se informaron complicaciones asociadas a la neutropenia y a la trombocitopenia (incluidas infecciones y eventos de sangrado/hemorrágicos, respectivamente) en algunos pacientes (consultar la Sección 4.8).

Se informaron infecciones, incluidas infecciones graves, algunas de las cuales fueron potencialmente mortales o mortales, en 79/164 (48%) pacientes. Se informaron infecciones mortales, incluidas neumonía, sepsis neutropénica, sepsis, choque séptico y sepsis por pseudomona en 8/164 (5%) pacientes. Se informaron infecciones bacterianas, virales y micóticas.

Se informaron eventos de sangrado/hemorrágicos, mayoritariamente de gravedad leve, en 54/164 (33 %) pacientes.

Se informaron eventos de sangrado/hemorrágicos de grados 3 y 4 en 8/164 (5 %) pacientes. Se informó un evento de sangrado/hemorrágico de grado 5 (hemorragia intraabdominal) en 1/164 (1 %) paciente. El evento de sangrado más frecuente fue la epistaxis, que se informó en 24/164 (15 %) pacientes.

Se deben monitorear los hemogramas antes de cada dosis de inotuzumab ozogamicina y a los pacientes para detectar signos y síntomas de infección, sangrado/hemorragia u otros efectos de mielosupresión durante el tratamiento con inotuzumab ozogamicina.

Según corresponda, se deben administrar antiinfecciosos preventivos y realizar pruebas de vigilancia durante el tratamiento con inotuzumab ozogamicina y después de este. Es posible que el manejo terapéutico de los pacientes con infecciones, sangrado/hemorragias u otros efectos de mielosupresión severos, incluidas la neutropenia o la trombocitopenia severas, requieran de la interrupción de la dosificación, la reducción de la dosis, o bien de la interrupción permanente del tratamiento con inotuzumab ozogamicina (consultar la Sección 4.2).

Reacciones relacionadas con la infusión En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento (Estudio 1), las reacciones relacionadas con la infusión, todas las cuales tuvieron una severidad de grado 2, se informaron en 4/164 (2 %) pacientes (consultar la Sección 4.8). Estas reacciones relacionadas con la infusión se presentaron, por lo general, poco tiempo después de la finalización de la infusión de inotuzumab ozogamicina y se resolvieron.

Se recomienda la medicación previa con corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos antes de la dosificación.

Se debe monitorear detenidamente a los pacientes durante y por, al menos, 1 hora después de la finalización de la infusión para detectar la posible aparición de reacciones relacionadas con la infusión, incluidos síntomas como hipotensión, sofocones, erupción o problemas respiratorios. En caso de que se produzca una reacción relacionada con la infusión, se debe interrumpir la infusión e iniciar el manejo terapéutico médico adecuado. Según la severidad de la reacción relacionada con la infusión, se debe tener en cuenta la opción de interrumpir la infusión o de administrar corticosteroides y antihistamínicos. En el caso de reacciones a la infusión severa o potencialmente mortal, se debe interrumpir el tratamiento con inotuzumab ozogamicina de manera permanente

Síndrome de lisis tumoral En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento (Estudio 1), se informaron casos de síndrome de lisis tumoral (SLT), que podrían ser potencialmente mortales o mortales, en 4/164 (2 %) pacientes. Se informaron casos de SLT de grados 3 y 4 en 3/164 (2 %) pacientes. El SLT se presentó poco tiempo después de la finalización de la infusión de inotuzumab ozogamicina y se resolvió con manejo terapéutico médico.

Se debe monitorear al paciente para detectar signos y síntomas de SLT y tratarlo de acuerdo con la práctica médica estándar.

Prolongación del intervalo QT

En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA en recaída o refractaria al tratamiento (Estudio 1), se midieron incrementos en el intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca utilizando la fórmula de Fridericia (QTcF) ≥60 ms desde el inicio en 4/162 (3 %) pacientes. Ningún paciente tuvo valores de QTcF >500 ms. Se informó prolongación QT de grado 2 en 2/164 (1 %) de los pacientes. No se informaron prolongaciones QT de grado ≥3 ni eventos de Torsade de Pointes (consultar las Secciones 4.8 y 5.1).

Inotuzumab ozogamicina se debe administrar con precaución en los pacientes con antecedentes de prolongación del intervalo QT o con predisposición a esta, que se encuentren en tratamiento con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT y en pacientes que presenten alteraciones electrolíticas (consultar la Sección 4.5). Antes de iniciar el tratamiento se deben obtener electrocardiogramas (ECG) y niveles de electrolitos, y estos se deben monitorear periódicamente durante el tratamiento.

Reacciones Adversas:  Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas que se describen en esta sección reflejan la exposición a inotuzumab ozogamicina de 164 pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento que participaron en un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina frente a la quimioterapia de elección del investigador (fludarabina + citarabina + factor estimulante de colonias de granulocitos [FLAG], mitoxantrona + citarabina [MXN/Ara-C] o citarabina de dosis alta [HIDAC]) (Estudio 1) (consultar la Sección 5.1).

De los 164 pacientes que recibieron inotuzumab ozogamicina, con una edad mediana de 47 años (rango: 18-78 años), el 56 % eran hombres, el 68 % había recibido 1 régimen de tratamiento previo para la LLA, el 31 % había recibido 2 regímenes de tratamiento previo para la LLA, el 68 % eran blancos, el 19 % eran asiáticos y el 2 % eran de raza negra.

En los pacientes que recibieron tratamiento con inotuzumab ozogamicina, la duración mediana de tratamiento fue de 8,9 semanas (rango: 0,1-26,4 semanas), con una mediana de 3 ciclos de tratamiento iniciados en cada paciente.

En la Sección 4.4, se analizan las siguientes reacciones adversas, incluidas las recomendaciones para el manejo terapéutico: hepatotoxicidad (incluidos EVO/SOS), mielosupresión/citopenias (incluidos las complicaciones de infecciones y los eventos de sangrado/hemorrágicos), reacciones relacionadas con la infusión, SLT y prolongación del intervalo QT.

En los pacientes que recibieron inotuzumab ozogamicina, las reacciones adversas más frecuentes (≥20 %) fueron trombocitopenia, neutropenia, infección, anemia, leucopenia, fatiga, hemorragia, pirexia, náuseas, dolor de cabeza, neutropenia febril, aumento de las transaminasas, dolor abdominal, aumento de la gammaglutamiltransferasa e hiperbilirrubinemia.

En los pacientes que recibieron inotuzumab ozogamicina, las reacciones adversas serias más frecuentes (≥2%) fueron infección, neutropenia febril, hemorragia, dolor abdominal, pirexia, EVO/SOS y fatiga.

En los pacientes que recibieron inotuzumab ozogamicina, las reacciones adversas más frecuentes (≥2 %) que se informaron como la causa de la interrupción permanente del tratamiento con inotuzumab ozogamicina fueron infección (6 %), trombocitopenia (2 %), hiperbilirrubinemia (2 %), aumento de las transaminasas (2 %) y hemorragia (2 %). Las reacciones adversas más frecuentes (≥5 %) que se informaron como la causa de la interrupción de la dosificación fueron neutropenia (17 %), infección (10 %), trombocitopenia (10 %), aumento de las transaminasas (6 %) y neutropenia febril (5 %).143 Las reacciones adversas más frecuentes (≥1 %) que se informaron como la causa de la reducción de la dosis fueron neutropenia(1 %), trombocitopenia (1 %) y aumento de las transaminasas (1 %).

Lista tabulada de reacciones adversas En la Tabla 5, se muestran las reacciones adversas informadas en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento que recibieron inotuzumab ozogamicina.

Las reacciones adversas se presentan conforme a la clasificación por órganos y sistemas (System organ class, SOC). Dentro de cada SOC, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.

Tabla 5. RAM y frecuencias numéricas detalladas en orden de frecuencia descendente dentro de cada SOC

Clasificación por órganos y sistemas

Clasificación por órganos y sistemas	Término de RAM	Frecuencia %
Infecciones e infestaciones	Infeccióna	48
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopeniab	51
	Neutropeniac	49
	Anemiad	36
	Leucopeniae	35
	Neutropenia febril	26
	Linfopeniaf	18
	Pancitopeniag	2
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Disminución del apetito	12
	Hiperuricemia	4
	Síndrome de lisis tumoral	2
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabezah	28

Trastornos vasculares	Hemorragiai	33
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	31
	Dolor abdominalj	23
	Diarrea	17
	Estreñimiento	17
	Vómitos	15
	Estomatitisk	13
	Distensión abdominal	6
	Ascitis	4
Trastornos hepatobiliares	Hiperbilirrubinemia	21
	Enfermedad veno-oclusiva hepática (síndrome de obstrucción sinusoidal)	3I
Trastornos generales y afecciones en el lugar de la administración	Fatigam	35
	Pirexia	32
	Escalofríos	11
Investigaciones	Aumento de las transaminasasn	26
	Aumento de la gamma-glutamiltransferasa	21
	Aumento de fosfatasa alcalina	13
	Aumento de la lipasa	9
	Aumento de la amilasa	5
	QT prolongado de electrocardiograma	1
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento	Reacción relacionada con la infusióno	2

Los términos preferidos se obtuvieron aplicando el Diccionario Médico para Actividades Regulatorias (MedDRA) versión 18.1.

Abreviaturas: RAM: reacción adversa al medicamento; TCMH: trasplante de células madre hematopoyéticas; SOC: Clasificación por órganos y sistemas; SOS: síndrome de obstrucción sinusoidal; EVO: enfermedad veno-oclusiva hepática / síndrome de obstrucción sinusoidal. a Las infecciones incluyen los términos preferentes informados para el tratamiento con inotuzumab ozogamicina obtenidos de la clasificación por órganos y sistemas Infecciones e infestaciones. b Los casos de trombocitopenia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Disminución del recuento de plaquetas y trombocitopenia. c Los casos de neutropenia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Neutropenia y disminución del recuento de neutrófilos. d Los casos de anemia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Anemia y disminución de la hemoglobina. e Los casos de linfopenia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Linfopenia y disminución del recuento de linfocitos. f Los casos de leucopenia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Leucopenia, monocitopenia y disminución del recuento de glóbulos blancos. g Los casos de pancitopenia incluyen los siguientes términos preferentes informados: Aplasia, aplasia febril medular y pancitopenia. h Los casos de dolor de cabeza incluyen los siguientes términos preferentes informados: Dolor de cabeza, migraña, dolor de cabeza sinusal. i Los casos de hemorragia incluyen los términos preferentes informados para el tratamiento con inotuzumab ozogamicina obtenidos de la consulta normalizada de MedDRA (estrecha) para los términos hemorrágicos (con exclusión de los términos de laboratorio) de la versión 17.1 del Diccionario Médico de Actividades Regulatorias (MedDRA), lo que da lugar a los siguientes términos preferentes: Hemorragia conjuntival, contusión, epistaxis, equimosis, sangrado de párpado, hemorragia gastrointestinal, sangrado gingival, gastritis hemorrágica, hematuria, hemorragia hemorroidal, hematemesis, hematoma, hematotímpano, hemorragia subcutánea, hemorragia labial, hemorragia digestiva baja, metrorragia, hemorragia bucal, hemorragia muscular, hematoma de mucosa oral, petequias, hematoma posterior al procedimiento, hemorragia rectal, hematoma subdural, hemorragia gastrointestinal alta y hemorragia vaginal. j El dolor abdominal incluye los siguientes términos preferentes informados: Dolor abdominal, dolor en la zona inferior del abdomen, dolor en la zona superior del abdomen, dolor a la palpación abdominal, dolor esofágico. k Los casos de estomatitis incluyen los siguientes términos preferentes informados: Estomatitis aftosa, inflamación de mucosa, ulceración de la boca, dolor bucal, dolor orofaríngeo y estomatitis. 1 Incluye 1 paciente adicional con enfermedad veno-oclusiva hepática que se presentó el Día 57 sin TCMH interviniente. También se informaron casos de EVO/SOS en 10 pacientes después de un TCMH subsiguiente (consultar la Sección 4.4). m Los casos de fatiga incluyen los siguientes términos preferentes informados: Astenia y fatiga. n Los casos de aumento de las transaminasas incluyen los siguientes términos preferentes informados: Aumento de la aspartato aminotransferasa, aumento de la alanina aminotransferasa, lesión hepatocelular e hipertransaminasemia. º Las reacciones relacionadas con la infusión incluyen los siguientes términos preferentes informados: Reacciones relacionadas con la infusión e hipersensibilidad.

Interacciones: No se han realizado estudios clínicos sobre interacciones medicamentosas con inotuzumab ozogamicina En un estudio clínico aleatorizado de inotuzumab ozogamicina en pacientes con LLA recidivante o resistente al tratamiento (Estudio 1), se observó la prolongación del intervalo QT con inotuzumab ozogamicina. Por tanto, debe considerarse cuidadosamente el uso concomitante de inotuzumab ozogamicina con medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT o con la capacidad de inducir Torsade de Pointes. Se debe monitorear el intervalo QT en caso de que se administren combinaciones de dichos medicamentos

Vía de administración: Intravenoso

Dosificación y Grupo etario: De la primera dosis, se recomienda la realización de citorreducción con una combinación de hidroxiurea, corticosteroides y/o vincristina hasta llegar a un recuento de blastos periféricos ≤10.000/mm3.

Se recomienda la medicación previa con corticosteroides, antipiréticos y antihistamínicos antes de la dosificación

Se debe observar a los pacientes durante un período mínimo de 1 hora después de la finalización de la infusión, a fin de detectar la presencia de síntomas de reacciones relacionadas con la infusión

Posología

Inotuzumab ozogamicina debe administrarse en ciclos de 3 a 4 semanas.

En el caso de los pacientes que se someterán a un trasplante de células madre hematopoyéticas (TCMH), la duración recomendada del tratamiento con inotuzumab ozogamicina es de 2 ciclos. Un tercer ciclo debe ser considerado para aquellos pacientes que no alcancen una remisión completa (RC) o una remisión completa con recuperación hematológica incompleta (RCi) y enfermedad mínima residual (EMR) negativa después de 2 ciclos (ver sección 4.4).

Para pacientes que no se someterán a un TCMH después de alcanzar RC o RCi y EMR negativa, se pueden suministrar ciclos adicionales de tratamiento, hasta un máximo de 6 ciclos.

Los pacientes que no alcancen un RC o RCi después de 3 ciclos deben discontinuar el tratamiento.

En la Tabla 1, se muestran las pautas posológicas recomendadas.

Para el primer ciclo, la dosis total recomendada de inotuzumab ozogamicina para todos los pacientes es de 1,8 mg/m2 por ciclo, administrados en 3 dosis divididas los Días 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) y 15 (0,5 mg/m2). Si bien el Ciclo 1 tiene una duración de 3 semanas, puede extenderse a 4 semanas, si el paciente alcanza una remisión completa (RC) o una remisión completa con una recuperación hematológica incompleta (RCi), y/o para recuperarse de la toxicidad.

Para los ciclos subsiguientes, la dosis total recomendada de inotuzumab ozogamicina es de 1,5 mg/m2 por ciclo, administrados en 3 dosis divididas los Días 1 (0,5 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) y 15 (0,5 mg/m2) para los pacientes que alcancen una RC o una RCi, o bien de 1,8 mg/m2 por ciclo administrados en 3 dosis divididas los Días 1 (0,8 mg/m2), 8 (0,5 mg/m2) y 15 (0,5 mg/m2) en el caso de los pacientes que no alcancen una RC o una RCi. Los ciclos subsiguientes tienen una duración de 4 semanas.

Tabla 1.

Dosificación para el Ciclo 1 y los ciclos subsiguientes de acuerdo con la respuesta al tratamiento

Día 1 Día 8a Día 15a

—	Día 1	Día 8a	Día 15a
Dosificación para el Ciclo 1
Todos los pacientes:
Dosis (mg/m2)b	0,8	0,5	0,5
Duración del ciclo	21 díasc
Pauta posológica para los ciclos subsiguientes de acuerdo con la respuesta al tratamiento
Pacientes que alcanzaron una RCd o una RCie
Dosis (mg/m2)b	0,5	0,5	0,5
Duración del ciclo	28 díasf
Pacientes que no alcanzaron una RCRC o una RCid:
Dosis (mg/m2)b	0,8	0,5	0,5
Duración del ciclo	28 díasf
Pacientes que no alcanzaron una RCRC o una RCid:
Dosis (mg/m2)b 0,8 0,5 0,5
Duración del ciclo 28 díasf
RC: remisión completa; RCi: remisión completa con recuperación hematológica incompleta.
a
+/- 2 días (mantener un mínimo de 6 días entre dosis) b
La dosis se determina en función del área de superficie corporal del paciente (m2).
c
En el caso de los pacientes que alcancen una RC o una RCi y/o para que se recuperen de la toxicidad, la duración del ciclo puede extenderse hasta un máximo de 28 días (es decir, un intervalo sin tratamiento durante 7 días a partir del Día 21).
d
La RC se define como <5% de blastos en la médula ósea y la ausencia de blastos leucémicos en la sangre periférica, la recuperación total de los recuentos en la sangre periférica (plaquetas
≥100 x 109/L y recuentos absolutos de neutrófilos [RAN] ≥1 x 109/L) y la resolución de cualquier enfermedad extra medular.
e
La RCi se define como la presencia <5% de blastos en la médula ósea y la ausencia de blastos leucémicos en la sangre periférica, la recuperación incompleta de los recuentos en la sangre periférica (plaquetas <100 x 109/L y/o RAN <1 x 109/L) y la resolución de cualquier enfermedad extra medular8.
f
Intervalo sin tratamiento durante 7 días a partir del Día 21.

Modificaciones de la Dosis

La modificación de la dosis de inotuzumab ozogamicina puede ser requerida con base en la seguridad y tolerabilidad individual de los pacientes (ver sección 4.4). El manejo de las reacciones adversas al medicamento puede requerir de interrupciones y/o reducciones de la dosis, o bien de la interrupción permanente del tratamiento con inotuzumab ozogamicina (ver sección 4.4 y sección 4.8). Si se reduce la dosis debido a toxicidad relacionada con la administración de inotuzumab ozogamicina, ésta no se debe volver a aumentar.

En las Tablas 2 y 3, se muestran los lineamientos para la modificación de la dosis en el caso de presencia de toxicidades hematológicas y no hematológicas, respectivamente. No es necesario interrumpir la administración de inotuzumab ozogamicina dentro de un ciclo de tratamiento (es decir, días 8 y/o 15) debido a la presencia de neutropenia o trombocitopenia, pero se recomienda la interrupción de la administración dentro de un ciclo en caso de toxicidades no hematológicas.

Tabla 2.

Modificaciones de la dosis por presencia de toxicidades hematológicas

Toxicidad hematológica	Modificación (modificaciones) de la dosis
Si antes del tratamiento con inotuzumab ozogamicina:
RAN ≥1 x 109/L	Si el RAN disminuye, se debe interrumpir el próximo ciclo de tratamiento hasta que el RAN alcance un valor ≥1 x 109/L.
Recuento de plaquetas ≥50 x 109/La	Si el recuento de plaquetas disminuye, se debe interrumpir el próximo ciclo de tratamiento hasta que el recuento alcance un valor ≥50 x 109/La.
El RAN <1 x 109/L y/o el recuento de plaquetas era <50 x 109/La	Si el RAN y/o el recuento de plaquetas disminuyen, se debe interrumpir el próximo ciclo de tratamiento hasta que se produzca, al menos, una de las siguientes situaciones: - El RAN y el recuento de plaquetas se recuperan, al menos, los niveles iniciales del ciclo anterior. - El RAN alcanza un valor de ≥1 x 109/L y el recuento de plaquetas alcanza un valor de ≥50 x 109/La. - Estabilidad o mejora de la enfermedad (en función de la evaluación más reciente de la médula ósea) y se considera que el RAN y el recuento de plaquetas disminuyen debido a la enfermedad subyacente (no se considera una toxicidad relacionada con la administración de inotuzumab ozogamicina).

Tabla 3. Modificaciones de la dosis por presencia de toxicidades no hematológicas

Toxicidad no hematológica Modificación (modificaciones) de la dosis EVO/SOS u otras toxicidades hepáticas severas

Toxicidad no hematológica	Modificación (modificaciones) de la dosis
EVO/SOS u otras toxicidades hepáticas severas	Interrupción permanente del tratamiento (ver sección 4.4).
Bilirrubina total >1,5 el LSN y AST/ALT >2,5 el LSN	Se debe interrumpir la dosificación hasta que se alcance un valor de bilirrubina total ≤1,5 del LSN y de AST/ALT ≤2,5 del LSN, antes de cada dosis, salvo que se deba al síndrome de Gilbert o a la presencia de hemólisis. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente si la bilirrubina total no alcanza un valor de ≤1,5 del LSN o si la AST/ALT no alcanza un valor de ≤2,5 del LSN (ver sección 4.4).
Reacción relacionada con la infusión	Se debe interrumpir la infusión e iniciar el control médico correspondiente. Según la severidad de la reacción relacionada con la infusión, se debe tener en cuenta la

Toxicidad no hematológica	Modificación (modificaciones) de la dosis
	opción de interrumpir la infusión o de administrar corticosteroides y antihistamínicos. En el caso de reacciones a la infusión severas o potencialmente mortales, se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente (ver sección 4.4).
Toxicidad no hematológica de grado ≥2a (relacionada con la administración de inotuzumab ozogamicina)	Se debe interrumpir el tratamiento hasta alcanzar un grado 1 o el grado previo al tratamiento antes de cada dosis.

En la Tabla 4, se muestran los lineamientos para la modificación de la dosis según la duración de las interrupciones de la dosificación debido a la presencia de toxicidad.

Tabla 4.

Modificaciones de la dosis según la duración de la interrupción de la dosificación debido a la presencia de toxicidad

Duración de la interrupción de la dosificación debido a la presencia de toxicidad

Duración de la interrupción de la dosificación debido a la presencia de toxicidad	Modificación (modificaciones) de la dosis
<7 días (dentro de un ciclo)	Se debe interrumpir la próxima dosis (debe transcurrir un mínimo de 6 días entre las dosis).
≥7 días	Se debe omitir la próxima dosis dentro del ciclo.
≥14 días	Una vez que se alcance la recuperación adecuada, se debe disminuir la dosis total en un 25% para el ciclo subsiguiente. Si deben realizarse otras modificaciones a la dosis, se debe reducir la cantidad de dosis a 2 por ciclo para los ciclos subsiguientes. Si no se tolera la disminución del 25% en la dosis total seguida de la disminución a 2 dosis por ciclo, se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente.
>28 días	Se debe tener en cuenta la opción de interrumpir el tratamiento de manera permanente.

Farmacocinética y Farmacodinamia). La información con la que se cuenta sobre la seguridad en pacientes con una bilirrubina total >1,5 el LSN y un valor de AST/ALT >2,5 el LSN antes de la dosificación es limitada. Se debe interrumpir la dosificación hasta que se alcance un valor de bilirrubina total ≤1,5 el LSN y de AST/ALT ≤2,5 el LSN antes de cada dosis, salvo que se deba al síndrome de Gilbert o a la presencia de hemólisis. Se debe interrumpir el tratamiento de manera permanente si la bilirrubina total no se recupera a un valor de ≤1,5 el LSN o si la AST/ALT no se recupera a un valor de ≤2,5 el LSN (consultar la Tabla 3 sección Precauciones generales).

Deterioro renal No es necesario realizar ningún ajuste a la dosis inicial si se administra inotuzumab ozogamicina a pacientes con deterioro renal leve, moderado o severo (depuración de Creatinina [CLCr] 60 mL/min a 89 mL/min, 30 mL/min a 59 mL/min o 15 mL/min a 29 mL/min, respectivamente) (ver sección 5.2). La seguridad y eficacia de inotuzumab ozogamicina no ha sido estudiada en pacientes con enfermedad renal en etapa terminal.

Población Pediátrica Todavía no se han establecido la seguridad y la eficacia de inotuzumab ozogamicina en pacientes pediátricos (<18 años).

Método de administración

Inotuzumab ozogamicina es para uso intravenoso. La infusión debe ser administrada durante 1 hora.

No debe administrarse este medicamento como inyección por vía intravenosa rápida o en bolus.

Inotuzumab ozogamicina debe reconstituirse y diluirse antes de su administración.

Para instrucciones sobre reconstitución y dilución de inotuzumab ozogamicina antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: El producto va ser comercializado próximamente en otros países

Evaluación farmacológica
Inserto e Información Para Prescribir Versión CDSv3.0_09Mar2017_v1.0
Protección de datos no divulgados.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar un análisis estadístico comparativo de diferencias de proporciones de los eventos adversos presentados en los dos brazos de tratamiento
Allegar análisis estratificado de eficacia de acuerdo al porcentaje de pacientes con expresión CD22 en las células leucémicas blástica.
Justificar la razón por qué aunque hay diferencias en la remisión completa no impacta los resultados en el desenlace de sobrevida global.
Así mismo el interesado debe allegar los datos finales del estudio presentado como soporte a esta solicitud.

La Sala considera que en cuanto a los aspectos de calidad, se deben aclarar los ítem relacionados a continuación, los cuales se detallaran en el acto administrativo:

Principio Activo

Producto terminado

Adicionalmente, el interesado debe allegar información de contraindicaciones ya que no se reporta y debe estar en la información para prescribir e inserto, las mismas deben incluir como mínimo:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Pacientes con enfermedad venooclusiva hepática o síndrome de obstrucción sinusoidal (EVO/SOS) grave, de forma previa o en la actualidad.
Pacientes con enfermedad hepática grave en curso (por ejemplo, cirrosis, hiperplasia nodular regenerativa, hepatitis activa).

Estas contraindicaciones debene estar contempladas en el plan de gestión del riesgo.

Así mismo, se solicita formalizar dentro del plan de gestión del riesgo, como riesgos importantes identificados, las reacciones relacionadas con la infusión, síndrome de lisis tumoral e infecciones, ya que estas condiciones médicas pueden tener impacto en el balance beneficio-riesgo del medicamento y en los estudios clínicos se evidencia asociación de estos eventos con el uso del medicamento en mención.

3.2.1.2. PANHEMATIN

Expediente: 20138464 Radicado: 2017184627 Fecha: 18/12/2017 Interesado: Recordati Rare Diseases Colombia SAS

Composición: Cada vial contiene 350mg de Hemina Humana

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado

Indicaciones: Panhematin es una hemina inyectable indicada para el tratamiento de los ataques agudos de porfiria hepática: (porfiria aguda intermitente, porfiria variegata, coproporfiria hereditaria).

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad a la hemina

Precauciones y advertencias: Riesgo de flebitis Se debe utilizar una vena grande del brazo o un catéter venoso central para la administración de Panhematin para minimizar el riesgo de flebitis.

Dado que Panhematin reconstituido no es transparente, cualquier materia particulada no disuelta es difícil de ver cuando se inspecciona visualmente. Por lo tanto, se recomienda la filtración del terminal a través de un filtro estéril de 0.45 micrones o más pequeño.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas más comunes (que ocurren en> 1% de los pacientes) son: dolor de cabeza, pirexia, reacciones en el sitio de infusión y flebitis.

Debido a que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones ampliamente variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

La seguridad del uso de Panhematin se evaluó en un estudio de uso compasivo.

Un total de 130 pacientes fueron tratados con hemina para ataques agudos, profilaxis o ambos. De ellos, a 111 pacientes se les administró hemina para el tratamiento de 305 ataques agudos de porfiria y a 40 pacientes para la profilaxis.

La mayoría (92%) de los pacientes eran caucásicas. La mayoría (72%) eran mujeres; todos los pacientes adultos tenían una edad media ± DE de 40,3 ± 12,3 años. Proporcionalmente más mujeres (15 de 19) recibieron profilaxis o una combinación de tratamiento agudo y profilaxis (19 de 21). Para el tratamiento de ataques agudos, los pacientes recibieron Panhematin de 2 a 4 mg / kg / día por vía intravenosa de 1 a 9 dosis. Para los pacientes con profilaxis, las dosis más comunes fueron infusiones semanales o quincenales. La Tabla 1 resume las reacciones adversas que ocurren en> 1% de los pacientes tratados con Panhematin, categorizados por sistema corporal y orden de frecuencia decreciente Table 1: Reacciones Adversas en >1% de Pacientes Tratados con PANHEMATIN Clase de órgano del sistema Término preferido Eventos Adversos N (% de Eventos Adversos) Descripción Total Posiblemente o probablemente relacionado con el tratamiento Infecciones e infestaciones celulitis 3 (1.5%) 2 (1.0%) Trastornos del sistema nervioso

Dolor de cabeza 18 (9.2%) 5 (2.6%) Desordenes Vasculares

Flebitis / flebitis por inyección 7 (3.6%) 6 (3.1%) Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Rash 3 (1.5%) 3 (1.5%) Desordenes generales y condiciones administrativas del sitio

Pirexia 9 (4.6%) 6 (3.1%) Complicación relacionada con el catéter 7 (3.6%) 3 (1.5%)

Interacciones: La terapia con Panhematin tiene como objetivo limitar la tasa de biosíntesis de porfiria / hemo posiblemente mediante la inhibición de la enzima δ-ácido aminolevulínico sintetasa 1 (ALAS1) [ver Farmacología clínica (12.1)]. La mayor parte del hemo sintetizado en el hígado se usa para la producción de enzimas del citocromo P450 (CYP). Por lo tanto, evite los fármacos inductores de CYP (como estrógenos, derivados del ácido barbitúrico y metabolitos esteroideos) durante el tratamiento con Panhematin, ya que estos fármacos aumentan la actividad de ALAS y conducen a la inducción de ALAS1 a través de un mecanismo de retroalimentación

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: La dosis de Panhematin es de 1 a 4 mg / kg / día de hematina durante 3 a 14 días según los signos clínicos. La dosis estándar en la práctica clínica es de 3 a 4 mg / kg / día. En casos más severos, esta dosis puede repetirse no antes de cada 12 horas. No exceda 6 mg / kg de hematina en un período de 24 horas. Después de la reconstitución, cada ml de Panhematin contiene el equivalente a aproximadamente 7 mg de hematina (consulte la tabla de cálculo de dosis a continuación).

Dosage Calculation Table 1 mg hematina equivalente = 0.14 mL PANHEMATIN 2 mg hematina equivalente = 0.28 mL PANHEMATIN 3 mg hematina equivalente = 0.42 mL PANHEMATIN 4 mg hematina equivalente = 0.56 mL PANHEMATIN

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

Evaluación farmacológica por Decreto 1782 de 2014
Inserto e Información Para prescribir allegado mediante radicado No. 2017184627

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que en cuanto a los aspectos de calidad, se deben aclarar los item relacionados a continuación los cuales se detallaran en el acto administrativo:

CPP (Certificate of pharmaceutical product)
Presentación del producto
Validación Del Proceso
Especificaciones y métodos analíticos
Impurezas
Proceso de Manufactura
Estabilidad del principio activo
Controles en proceso
Compuestos Relacionados
Estudios de estabilidad
Análisis de producto terminado
Consistencia en la fabricación
Impurezas

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos del Laboratorio de Microbiología de Productos Farmacéuticos y otras Tecnologías, los cuales serán especificados en el acto administrativo

Así mismo, en lo relacionado con los aspectos de seguridad y eficacia, la Sala considera que el interesado debe:

Allegar lo estudios de seguridad y eficacia completos
Adjuntar los resultados de los estudios en curso
Allegar información relacionada con la inunogenicidad del producto.

Adicionalmente, en cuanto a la información farmacológica presentada la Sala considera que el interesado debe:

Incluir en precauciones y advertencias:

Es necesario confirmar un ataque de Porfiria hepática
Actividad cardiovasculares y neurológicas se debe monitorizar
Es también importante advertir a los pacientes del riesgo de que los ataques sean más graves o se desencadenen por ayuno y tomando ciertos medicamentos (particularmente estrógenos, barbitúricos y esteroides) porque aumentan la demanda de grupo hemo en el hígado, y son capaces de inducir indirectamente la actividad de la ácido delta-amino-levulínico sintetasa.

Incluir en las indicaciones:

Limitaciones de uso:

Antes de administrar Panhematin, considere un período adecuado de carga de hidratos de carbono (es decir, 400 g glucosa/día durante 1 a 2 días).

Los ataques de porfiria pueden progresar a un punto donde ha ocurrido un daño neuronal irreversible. La terapia con PANHEMATIN pretende evitar un ataque hasta llegar a la etapa crítica de la degeneración neuronal.

Panhematin no es eficaz en la reparación del daño

En cuanto al plan de gestión del riesgo, la Sala solicita:

Ajustar en la etiqueta, la información de contacto para reporte de reacciones adversas en Colombia.
Establecer un programa de seguimiento para pacientes, dada la naturaleza del medicamento y sus indicaciones lo cual permite realizar medidas de farmacovigilancia activa.

3.2.1.3. CEREBROLYSIN®

Expediente: 20120808 Radicado: 2016181995/20181001497 Fecha: 05/01/2018 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Ever Pharma Jena GmbH

Composición:  Cada 1.0 mL de Solución Inyectable contiene: Concentrado de Cerebrolysin (preparación peptídica derivada de cerebro porcino) 215.2 mg.

 Cada 5.0 mL de Solución Inyectable contiene: Concentrado de Cerebrolysin (preparación peptídica derivada de cerebro porcino) 1076 mg.

 Cada 10.0 mL de Solución Inyectable contiene: Concentrado de Cerebrolysin (preparación peptídica derivada de cerebro porcino) 2152 mg.

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: • Tratamiento a corto plazo de complicaciones posteriores a un accidente cerebrovascular • Tratamiento a medio plazo en la demencia senil del tipo de Alzheimer leve a moderado y la demencia vascular

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del medicamento, epilepsia, trastornos renales severos.

Precauciones y advertencias: Se recomienda especial cuidado en casos de: Diátesis alérgica, Condiciones epilépticas y crisis convulsivas tónico-clónicas generalizadas (gran mal).

El tratamiento con Cerebrolisina puede producir un incremento en la frecuencia de los ataques epilépticos. Aunque no existen indicios de que Cerebrolisina produzca estrés renal, el producto no debe administrarse si se padece de insuficiencia renal severa.

Efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y utilizar maquinaria: los ensayos clínicos realizados no evidencian efectos sobre la capacidad para conducir u operar maquinaria

Reacciones adversas: Enfermedades del Sistema inmune: Muy raras (1/10000) Hipersensibilidad o reacciones alérgicas tales como reacciones de picazón cutáneas, reacciones inflamatorias locales, dolor de cabeza, dolor de cuello, dolor en las extremidades, fiebre, dolor lumbar, disnea, escalofríos y estado de shock.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) pérdida de apetito Desórdenes psiquiátricos Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Los efectos de activación deseados también se han asociado con agitación (agresión, confusión, insomnio).

Trastornos del sistema nervioso Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Si se inyectan con demasiada rapidez, pueden producirse mareos.

Muy raros (<1 / 10.000) Se han notificado casos únicos de ataques grand mal y convulsiones tras la administración de Cerebrolysin®.

Trastornos cardiacos Muy raros (<1 / 10.000) Si se inyecta con demasiada rapidez, pueden producirse palpitaciones o arritmias.

Desórdenes gastrointestinales Muy raros (<1 / 10.000) Dispepsia, diarrea, estreñimiento, vómitos y náuseas.

Trastorno de la piel y del tejido subcutáneo Raras (> 1 / 10.000 - <1 / 1.000) Si se inyecta demasiado rápido, pueden producirse sensaciones de calor o sudoración. Prurito.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy raros (<1 / 10.000) Se han descrito reacciones en el sitio de inyección, tales como eritema y ardor.

En un estudio casos raros (> 1 / 10.000, <1 / 1.000) de hiperventilación, hipertensión, hipotensión, cansancio, temblor, depresión, apatía, somnolencia y síntomas de la influenza (por ejemplo, resfriado, tos, infecciones de las vías respiratorias).

Como Cerebrolysin® se utiliza en los ancianos, y los efectos indeseables mencionados anteriormente son típicos de esta población de pacientes, también pueden observarse sin el consumo de drogas

Interacciones: Sobre la base del perfil farmacológico de Cerebrolysin®, se debe prestar especial atención a los posibles efectos aditivos cuando se usa junto con antidepresivos o inhibidores de MAO. En tales casos, se recomienda reducir la dosis del antidepresivo.

Cerebrolysin® no debe mezclarse con soluciones equilibradas de aminoácidos en una infusión

Vía de administración: Intramuscular (IM) o intravenosa (IV)

Dosificación y Grupo etario: Se pueden administrar dosis únicas de hasta 50 ml, pero se recomienda realizar un tratamiento continuado.

La duración óptima y recomendada del tratamiento comprende la administración diaria durante un total de 10-20 días.

Recomendaciones diarias / dosis diaria: Trastornos cerebrales orgánicos, trastornos metabólicos y enfermedades neurodegenerativas (demencia) 5 a 30 ml/día Trastornos post-apopléjicos 10 a 50 ml/ día Trauma craneocerebral 10 a 50 ml/ día Niños 1 a 2 ml/ día La efectividad de la terapia se puede incrementar mediante la repetición de ciclos hasta obtener el mayor beneficio terapéutico. Después del ciclo de tratamiento inicial, la frecuencia de las dosis se puede reducir a 2 o 3 veces por semana. Por cada ciclo de tratamiento que se realice se debe discontinuar el tratamiento durante un ciclo de igual duración que los ciclos de tratamiento.

Se pueden administrar dosis de hasta 5 ml IM y hasta 10 ml IV sin diluir. Las dosis entre 10 ml hasta un máximo de 50 ml se recomiendan sólo como una vía Infusión intravenosa lenta después de la dilución con las soluciones de infusión estándar sugeridas. El volumen total recomendado de Cerebrolysin diluido en solución de infusión estándar debe ser de 100 ml. La duración de la infusión debe ser entre 15 y 60 minutos.

La compatibilidad durante 24 horas a temperatura ambiente en presencia de luz ha sido probada con las siguientes soluciones de infusión estándar:

Solución de cloruro de sodio al 0,9% (9 mg de NaCl / ml)
Solución de Ringer (Na + 153,98 mmol / l, Ca 2+ 2,74 mmol / l, K + 4,02 mmol / l, Cl - 163,48 mmol / l)
Glucosa al 5%

Las vitaminas y los fármacos cardiovasculares pueden administrarse concomitantemente con Cerebrolysin®, pero los fármacos no deben mezclarse con Cerebrolysin® en la jeringa Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017013082 del 02 de Noviembre de 2017 emitido con base en el concepto del Acta No. 02 de 2017 numeral 3.2.1.3., de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2016181995
Información Para Prescribir allegado mediante radicado No. 2016181995

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al Acta No. 02 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia dado que no allega información adicional suficiente sobre la eficacia y seguridad del producto para las indicaciones solicitadas.

Para la indicación “tratamiento a corto plazo de complicaciones posteriores a un accidente cerebrovascular”, se allega la revisión sistemática BORNSTEIN 2017 en la que relaciona algún beneficio en la escala NHISSI, en la que el estudio más grande es considerado un valor atípico negativo. Para esta misma indicación otra revisión sistemática de 2017, no aportada por el interesado, concluye que no hay evidencia de un efecto benéfico y si por el contrario, se encontró evidencia de un incremento de eventos adversos serios no fatales.

En cuanto a la indicación “tratamiento a mediano plazo de la demencia senil tipo alzheimer leve a moderado y la demencia vascular”, se allega la revisión sistemática GAUTHIER 2015 en la que relaciona algún beneficio en la escala NHISSI, en la que se concluye un pequeño efecto benéfico en el cambio clínico global y la función cognitiva (mw=057). Para esta misma indicación otra revisión sistemática de 2013, aportada por el interesado, concluye que puede tener un efecto benéfico en la función cognitiva y la función global en pacientes ancianos con demencia vascular de severidad ligera a moderada pero la evidencia es insuficiente para recomendarlo como tratamiento rutinario en la demencia vascular debido al limitado número de estudios incluidos, la amplia variación de la duración de los tratamientos y el corto seguimiento en la mayoría de los estudios.

Adicionalmente, no se cuenta con un fundamento farmacológico para su utilidad; y aunque parecen ser péptidos, no se presenta una adecuada caracterización del producto lo que representaría dificultades en la reproducibilidad del mismo.

3.2.1.4. PASURTA

Expediente: 20131691 Radicado: 2017113014/20181008617 Fecha: 18/01/2018 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 70 mg de Erenumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Pasurta está indicado para el tratamiento profiláctico de la migraña. Se entiende por profiláctico la reducción de la frecuencia y del impacto de la migraña.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones y Advertencias: Ninguna

Reacciones Adversas: Resumen del perfil toxicológico Se agruparon los datos de dos estudios clínicos de fase III y dos estudios clínicos de fase II sobre migraña a fin de evaluar la seguridad de PASURTA en comparación con el placebo hasta 12 semanas después de haber iniciado el tratamiento.

Participaron en dichos estudios 2656 pacientes en total (1613 en el grupo de PASURTA y 1043 en el del placebo), de los cuales 507 recibieron la dosis de 140 mg de PASURTA.

La población total para el análisis de la seguridad que ingresó en la fase de prolongación con PASURTA sin enmascaramiento incluye 2537 pacientes (2310,3 años-paciente) que recibieron al menos una dosis de PASURTA: 2066 pacientes estuvieron expuestos durante 6 meses como mínimo y 1213 durante al menos 12 meses.

Resumen tabulado de reacciones adversas La Tabla 1 resume las reacciones adversas registradas en los pacientes que recibieron PASURTA en la dosis recomendada de 140 mg durante el período de 12 semanas comparativo con placebo de los estudios agrupados. La mayoría de las reacciones adversas fueron de carácter leve o moderado.

La frecuencia se basa en la categoría correspondiente del Consejo de Organizaciones Internacionales de Ciencias Médicas (CIOMS), a saber: muy frecuente (≥ 10%), frecuente (≥ 1% y < 10%), infrecuente (≥ 0,1% y < 1%), rara (≥ 0,01% y < 0,1%) y muy rara (< 0,01%).

Ver Tabla 1 Reacciones adversas con PASURTA

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones en la zona de inyección En el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios agrupados, las reacciones más frecuentes en la zona de inyección en los sujetos que recibieron PASURTA fueron el dolor, el eritema y el prurito. La mayoría de las reacciones en el lugar de inyección fueron leves. Ninguno de los sujetos que recibió la dosis subcutánea de 140 mg de PASURTA interrumpió el tratamiento debido a reacciones en la zona de inyección en el período comparativo con placebo de 12 semanas de los estudios.

Inmunogenia Al igual que sucede con todas las proteínas terapéuticas, no puede descartarse la posibilidad de inmunogenia. La inmunogenia de PASURTA se evaluó mediante un inmunoanálisis para detectar la unión de anticuerpos contra el erenumab (anticuerpos antierenumábicos). En los pacientes cuyo suero daba positivo en el inmunoanálisis se realizó un bioanálisis in vitro para detectar anticuerpos neutralizantes.

En los estudios pivotales, la incidencia de formación de anticuerpos antierenumábicos entre los sujetos que habían recibido la dosis de 140 mg de PASURTA fue del 2,6%. Ninguno de ellos presentó actividad neutralizante in vitro.

Las concentraciones mínimas medias de erenumab en la semana 12 eran un 40% menores en los sujetos con anticuerpos antierenumábicos que en los sujetos sin dichos anticuerpos. La formación de anticuerpos antierenumábicos no afectó la eficacia ni la seguridad del erenumab.

La incidencia de formación de anticuerpos contra un fármaco (ACF) depende en gran medida de la sensibilidad y la especificidad del ensayo que se utilice. Por otro lado, la incidencia observada de positividad de anticuerpos (incluidos los neutralizantes) en un ensayo puede verse afectada por factores tan diversos como el método analítico, la manipulación de las muestras, el momento de la recogida de las muestras, la medicación concomitante y la enfermedad subyacente. Por estos motivos, la comparación de la incidencia de anticuerpos dirigidos contra el erenumab con la incidencia de anticuerpos dirigidos contra otros productos puede resultar engañosa.

Interacciones: En un estudio de interacciones farmacocinéticas de PASURTA con un anticonceptivo oral combinado que se realizó sin enmascaramiento en mujeres sanas, el erenumab (en dosis únicas subcutáneas de 140 mg) no afectó la farmacocinética del anticonceptivo oral combinado a base de etinilestradiol y norgestimato.

En un estudio aleatorizado, de doble enmascaramiento y comparativo con placebo efectuado en voluntarios sanos, la administración simultánea de erenumab (en dosis únicas intravenosas de 140 mg) con sumatriptán no afectó la tensión arterial en reposo en comparación con el sumatriptán solo. PASURTA no afectó la farmacocinética del sumatriptán.

El erenumab no es metabolizado por las enzimas del citocromo P450 y es improbable que cause alteraciones significativas en citocinas proinflamatorias capaces de afectar la expresión o la actividad de tales enzimas. Por eso mismo, no es probable que presente interacciones con medicamentos concurrentes que sean sustratos, inductores o inhibidores de las enzimas del citocromo P450.

Interferencia con pruebas diagnósticas y analíticas No se ha estudiado la interferencia de PASURTA con pruebas diagnósticas o analíticas

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada de PASURTA es de 140 mg por vía subcutánea una vez al mes.

Si se omite una dosis de PASURTA, hay que administrarla lo antes posible.

Después puede administrarse mensualmente contando a partir del día en que se administró por última vez.

Poblaciones especiales Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad ni la efectividad de PASURTA en pacientes pediátricos.

Población geriátrica No se considera necesario hacer una recomendación concreta sobre ajuste de la dosis en los pacientes mayores de 65 años, pues no se dispone de suficiente información para determinar si responden de forma diferente de los sujetos más jóvenes.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal leve o moderada. El análisis farmacocinético poblacional de los datos conjuntos de los ensayos clínicos efectuados con PASURTA no reveló diferencias en la farmacocinética del erenumab entre los pacientes con disfunción renal leve o moderada y los pacientes con función renal normal. No se han realizado estudios en pacientes con disfunción renal severa (filtración glomerular estimada [FGe] < 30 ml/min/1,73 m2).

Disfunción hepática No se han realizado estudios clínicos para evaluar el efecto de la disfunción hepática.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

No es de esperar que PASURTA afecte la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Modo de administración PASURTA se administra por vía subcutánea.

PASURTA está pensado para que el paciente se lo autoadministre.

La administración debe realizarla una persona que haya aprendido a utilizar el producto. Para administrar la dosis de 140 mg, hay que administrar dos inyecciones subcutáneas consecutivas de PASURTA.

Siga las indicaciones que figuran en las «Instrucciones de uso» donde se brindan detalles sobre la conservación, la manipulación y la administración del producto.

Instrucciones importantes de uso Inspeccione visualmente PASURTA para cerciorarse de que no presenta partículas ni un cambio de coloración. PASURTA es una solución límpida a opalescente, entre incolora y amarillenta. No use el producto si la solución está turbia, tiene otro color o contiene grumos o partículas.

Administre PASURTA por vía subcutánea en el abdomen, el muslo o el brazo. Si desea usar la misma zona de inyección, elija un punto de inyección diferente del que usó en la inyección anterior. No inyecte el producto en zonas en las que la piel esté sensible, magullada, enrojecida o dura.

Tanto la jeringa precargada como el autoinyector/pluma precargada son para uso único y se han concebido para administrar todo el contenido sin que queden restos.

El capuchón de la aguja de la jeringa precargada y del autoinyector/pluma precargada de PASURTA contiene goma natural seca, que puede causar reacciones alérgicas en las personas sensibles al látex.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N.A

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017014731 del 12 de Diciembre de 2017 emitido con base en el concepto del Acta No. 03 de 2017 numeral 3.2.1.2., de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto (NPI): fecha de distribución 7 de julio de 2017
Declaración Sucinta (BSS): ): fecha de distribución 7 de julio de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.2.1.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, dado que la justificación respeto a la no presentación de comprador activo no es suficiente ya que existen múltiples alternativas disponibles en profilaxis, las alternativas disponibles tienen un perfil de seguridad conocido y los pacientes incluidos no agotaron las alternativas disponibles.

3.2.2. MOLÉCULAS COMPETIDORAS

3.2.2.1. MONONINE®

Expediente: 20138660 Radicado: 2017186330 Fecha: 20/12/2017 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: - Cada vial contiene 500UI de Factor IX de coagulación humano (Proteína Total 1.5mg – 4.0mg)

Cada vial contiene 1000UI de Factor IX de coagulación humano (Proteína Total 3.0mg – 8.0mg)

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado y solvente para solución para inyección o infusión

Indicaciones: Mononine® se elabora a partir de plasma humano (esta es la parte líquida de la sangre) y contiene factor IX de coagulación humano. Se utiliza para prevenir o detener el sangrado causado por la deficiencia congénita de factor IX (hemofilia B) en la sangre.

Contraindicaciones: - Si es alérgico al factor IX de coagulación humano o a cualquiera de los otros componentes de este medicamento (indicado en la sección 6) o a la proteína de ratón. Informe a su médico si es alérgico a cualquier medicamento o alimento.

Si tiene un riesgo alto de formación de coágulos sanguíneos (trombosis) o una probabilidad superior a la normal de que se le formen coágulos de sangre (coagulación intravascular diseminada)

Precauciones y advertencias: Las reacciones alérgicas son posibles. Los primeros signos incluyen ronchas, erupción cutánea generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, caída de la presión arterial y anafilaxia (una reacción alérgica grave que causa dificultad grave para respirar o mareos). Si se presentan estos síntomas, debe dejar de usar el producto de inmediato y ponerse en contacto con el médico.  Mononine contiene, como restos de un paso de purificación especial, trazas de proteína de ratón. Aunque las concentraciones de proteína de ratón son extremadamente bajas, la infusión de estas proteínas puede provocar reacciones alérgicas.  La formación de inhibidores (anticuerpos neutralizantes) del factor IX es una complicación conocida del tratamiento e indica que el tratamiento deja de funcionar. Si su sangrado no se controla con Mononine, informe de ello inmediatamente a su médico. Se le debe monitorear cuidadosamente para detectar el desarrollo de un inhibidor.  Existe el riesgo de un aumento en la formación de coágulos de sangre en un vaso sanguíneo (complicaciones tromboembólicas), especialmente:  si tiene una enfermedad hepática  si se le ha practicado una cirugía  en recién nacidos  si tiene factores de riesgo trombóticos adicionales p. ej., embarazo, anticonceptivos orales, obesidad, tabaquismo.  Si es una persona con factores de riesgo cardiovascular existentes, es posible que el tratamiento con el factor IX aumente el riesgo cardiovascular.  Si se requiere un dispositivo de acceso venoso central, se debe considerar el riesgo de complicaciones relacionadas con el catéter, incluyendo infecciones locales, bacteriemia y trombosis en el sitio del catéter.  No hay datos de seguridad ni eficacia sobre el uso de la infusión continua en niños, especialmente se desconoce el potencial de desarrollo de inhibidores.

Su médico considerará cuidadosamente el beneficio del tratamiento con Mononine frente al riesgo de estas complicaciones.

Seguridad viral Cuando se fabrican medicamentos a partir de sangre o plasma humano, se implementan determinadas medidas para evitar la transmisión de infecciones a los pacientes. Estas incluyen

Selección cuidadosa de los donantes de sangre y plasma para asegurarse de excluir a aquellas personas en riesgo de portar infecciones.
La prueba de cada donación y de grupos de plasma para detectar signos de virus/infecciones.
La inclusión de pasos en el procesamiento de la sangre o el plasma que puedan inactivar o eliminar virus.

A pesar de estas medidas, cuando se administren medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humano, la posibilidad de transmitir infecciones no puede descartarse por completo. Esto también aplica a cualquier virus emergente o desconocido u otros tipos de infecciones.

Las medidas tomadas se consideran eficaces para los virus encapsulados, tal como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, el virus del SIDA), virus de la hepatitis B y C (inflamación del hígado) y para los virus no encapsulados de la hepatitis A y parvovirus B19.

Es posible que el médico le recomiende vacunarse contra la hepatitis A y B si usted periódicamente/repetidamente recibe productos derivados de plasma humano (p. ej., factor IX).

Se recomienda encarecidamente que cada vez que reciba Mononine, registre en su diario de tratamiento la fecha de administración, el número de lote y el volumen inyectado.

Otros medicamentos y Mononine  Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha recientemente tomado o podría tomar cualquier otro medicamento.  El factor IX y el ácido aminocaproico- (un medicamento químico que detiene la descomposición de los coágulos sanguíneos) se pueden utilizar para tratar el sangrado de la boca, ya sea que este ocurra después de una lesión o después de una cirugía dental, tal como cuando le extraen un diente. Sin embargo, no hay mucha información sobre lo que sucede cuando se administran simultáneamente ácido aminocaproico- y Mononine.  Mononine no se debe mezclar con otros medicamentos, diluyentes y disolventes, excepto aquellos que recomiende el fabricante

Embarazo, lactancia y fertilidad

 Si está embarazada o amamantando, piensa que podría estar embarazada o planeando quedar embarazada, pida a su médico o farmacéutico consejo antes de tomar este medicamento.  Durante el embarazo y la lactancia, Mononine se debe administrar solamente si es claramente necesario.  No se dispone de datos sobre la fertilidad.

Manejo y uso de máquinas Mononine no tiene ninguna influencia sobre la capacidad de manejar y usar máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de Mononine Una dosis estándar de 2000 UI de Mononine contiene hasta 30,36 mg de sodio.

Por favor, tenga esto en cuenta si está en una dieta con control de sodio.

Reacciones Adversas: Como todos los medicamentos, este medicamento puede causar efectos secundarios, aunque no todo el mundo los desarrolle.

Si se presenta alguno de los siguientes efectos, comuníquese de inmediato con su médico o acuda al Departamento de Emergencias o al Centro de Hemofilia de su hospital más cercano:

Una reacción alérgica repentina (tal como erupción cutánea o ronchas, comezón, hinchazón de la cara, los labios, la lengua u otras partes del cuerpo), falta de aire, sibilancias o dificultad para respirar, arrebatos, pérdida de efecto (sangrado continuo).

Otros efectos secundarios incluyen:  Reacciones alérgicas, que pueden incluir:  Quemazón y picazón, enrojecimiento e hinchazón de la vena en la que se administra la inyección o infusión  Hinchazón de la cara, la garganta u otras partes del cuerpo, escalofríos, sofocos, erupción cutánea en todo el cuerpo, ronchas  Dolor de cabeza  Caída de la presión arterial, ansiedad, latido cardíaco más rápido, opresión en el pecho, sibilancias  Cansancio (letargo)  Sensación de estar enfermo/sentirse enfermo;  Hormigueo

Estos efectos secundarios se han observado en raras ocasiones y en algunos casos progresan a reacciones alérgicas graves (anafilaxia), incluyendo choque (esto se ha asociado estrechamente con el desarrollo de inhibidores del factor IX).  En raras ocasiones se ha informado fiebre.  Muy raramente se ha reportado una forma especial de inflamación de los riñones (síndrome nefrótico) después del tratamiento de pacientes que sufren de inhibidores del factor IX. Estos pacientes también son conocidos por tener antecedentes de reacción alérgica.  Existe un posible riesgo de aumento en la formación de coágulos sanguíneos lo que puede provocar un ataque al corazón (infarto de miocardio), coágulos de sangre en las piernas (trombosis venosa) y coágulos de sangre en los pulmones (embolia pulmonar) después de la administración de productos del factor IX. El uso de Mononine está raramente asociado con estos efectos secundarios.  Muy rara vez podría desarrollar un inhibidor (anticuerpo neutralizante) del factor IX, en cuyo caso el factor IX ya no funcionará correctamente.

Si esto sucede, se recomienda comunicarse con un centro especializado en hemofilia.

Efectos secundarios en niños y adolescentes Se prevé que la frecuencia, el tipo y la intensidad de las reacciones adversas en niños sean similares a la de adultos.

Interacciones: Otros medicamentos y Mononine  Informe a su médico o farmacéutico si está tomando, ha recientemente tomado o podría tomar cualquier otro medicamento.  El factor IX y el ácido aminocaproico (un medicamento químico que detiene la descomposición de los coágulos sanguíneos) se pueden utilizar para tratar el sangrado de la boca, ya sea que este ocurra después de una lesión o después de una cirugía dental, tal como cuando le extraen un diente. Sin embargo, no hay mucha información sobre lo que sucede cuando se administran simultáneamente ácido aminocaproico y Mononine.  Mononine no se debe mezclar con otros medicamentos, diluyentes y disolventes, excepto aquellos que recomiende el fabricante

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: La dosis y la duración de la terapia de sustitución dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización e importancia de la hemorragia y del cuadro clínico del paciente.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en Unidades Internacionales (UI), enrelación con el estándar de la Organización mundial de la Salud (OMS) vigente para concentrados defactor IX. La actividad plasmática de factor IX se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con un Estándar Internacional para el factor IX en plasma).

La actividad de una Unidad Internacional (UI) de factor IX es equivalente a la cantidad de factor IX contenido en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda El cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en la observación empírica de que 1 UI de factor IX por kilogramo de peso corporal incrementa la actividad plasmática de factor IX aproximadamente en un 1% sobre la actividad normal. La dosis requerida se determina mediante la fórmula siguiente:

Unidades requeridas = peso corporal (kg) x aumento deseado de factor IX [% o UI/dL] x 1.0

La dosis, el método y la frecuencia de administración se establecerán siempre en función de la efectividad clínica observada en cada caso.

En los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad de factor IX no deberá ser inferior al nivel plasmático de actividad que se indica (en % del valor normal o UI/dl), durante el período correspondiente. La siguiente tabla puede emplearse como guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía

Tabla 1: Inyección Intravenosa en Bolo

Tipo de hemorragia / tipo de cirugía

Tabla 1: Inyección Intravenosa en Bolo	—	—
Tipo de hemorragia / tipo de cirugía	Nivel de factor IX requerido (% o UI/dL)	Frecuencia de dosificación (horas)/Duración de la terapia (días)
Hemorragias
Hemartrosis precoz y sangrado muscular u oral	20-40	Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico manifestado por dolor se detenga o hasta cicatrización de la herida
Hemartrosis más extensa y hemorragia muscular o hematoma	30-60	Repetir la perfusión cada 24 horas durante 3-4 días o más hasta que el dolor y la discapacidad aguda se hayan resuelto
Hemorragias con riesgo vital	60-100	Repetir la perfusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca
Cirugía
Menor Incluyendo	30-60	Cada 24 horas, al menos 1 día, hasta la

extracciones dentales	—	cicatrización
Mayor	80-100 (pre y postoperatorio)	Repetir la perfusión cada 8-24 horas, hasta la adecuada cicatrización de la herida, y luego tratamiento durante un mínimo de 7 días más para mantener un nivel de actividad de factor IX de 30 a 60% (UI/dL)
Tabla 2: Perfusión Continua En Cirugía	—
---	---
Niveles de factor IX necesarios para alcanzar la hemostasia	40-100% (o UI/dL)
Dosis de carga inicial para conseguir el nivel deseado	Dosis única en bolo de 90 UI por kg p.c. (Rango 75- 100 UI kg p.c.), o guía de dosificación según farmacocinética
Frecuencia de dosificación	Perfusión intravenosa continua, dependiendo del aclaramiento y de los niveles de factor IX medidos
Duración del tratamiento	Durante 5 días. La continuación del tratamiento puede ser necesaria, dependiendo del tipo de cirugía	Dosis única en bolo de 90 UI por kg p.c. (Rango 75- 100 UI kg p.c.), o guía de dosificación según farmacocinética Frecuencia de dosificación Perfusión intravenosa continua, dependiendo del aclaramiento y de los niveles de factor IX medidos Duración del tratamiento Durante 5 días. La continuación del tratamiento puede ser necesaria, dependiendo del tipo de cirugía

Profilaxis: En la profilaxis a largo plazo de las hemorragias en pacientes con hemofilia B grave, las dosis usuales son 20 a 40 UI de factor IX por kilo de peso corporal cada 3 ó 4 días. En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, pueden ser necesarias dosis mayores a las calculadas o acortar los intervalos entre administraciones.

Durante el tratamiento, se aconseja realizar un seguimiento apropiado de los niveles plasmáticos de factorIX a fin de determinar la dosis y la frecuencia de las perfusiones. En el caso concreto de la cirugía mayor,es imprescindible un control exacto de la terapia de sustitución mediante pruebas de la coagulación(actividad plasmática de factor IX). La respuesta individual de los pacientes al tratamiento con factor IXpuede variar, tanto en los niveles de recuperación in vivo, como en la vida media.

En los pacientes deberá controlarse, el desarrollo de inhibidores del factor IX.

Pacientes no tratados previamente: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Mononine en pacientes no tratados previamente.

Población pediátrica: La dosis en niños se basa en el peso corporal y por lo tanto, generalmente se basa en las mismas instrucciones que en adultos. Siempre se debe orientar la frecuencia de administración a la efectividad clínica en el caso individual.

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

Historial comercial: Mononine® se encuentra actualmente registrado en más de 30 países, entre los que se encuentran:

 Estados Unidos  Francia  Italia  Alemania  Reino unido  Holanda  España  Portugal  Rusia  Suiza  Austria

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que en cuanto a los aspectos de calidad, se deben aclarar los ítem relacionados a continuación los cuales se detallaran en el acto administrativo:

Proceso de fabricación del principio activo (PA) y caracterizacion:

Control de Materiales Impurezas Especificaciones y su justificación Estabilidad

Proceso de fabricación del producto terminado (PT) y caracterizacion:
Compatibilidad (Diluyente y Dispositivos de Administración)
Validación del Proceso y/o Evaluación
Excipientes
Estudios de estabilidad
Validación cadena de frio
Evaluacion del solvente
Modulo generalidades e informacion legal

La Sala considera que el interesado debe dar cumplimiento a los requerimientos de los laboratorios de Microbiología de Productos Farmacéuticos y otras Tecnologías, Productos Biológicos y Fisicoquímicos los cuales serán especificados en el acto administrativo

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe allegar información adicional con respecto a la inmunogenicidad del producto.

En cuanto a la información farmacológica solicitada la Sala considera que se ajuste en lo siguiente:

Dosis La cantidad de factor IX que necesita y la duración del tratamiento dependerán de diversos factores, como su peso corporal, la gravedad de su enfermedad, la zona e intensidad del sangrado o la necesidad de prevenir sangrados durante una intervención quirúrgica o una revisión médica.

Si se le ha recetado Mononine para usar en casa, su médico se asegurará que se le ha enseñado cómo inyectarse o infundirse el medicamento y qué cantidad usar.

Siga las instrucciones que le haya dado su médico o el personal de enfermería del centro de hemofilia.

Reconstitución:

Atemperar los viales de Mononine (vial con el producto y el vial con el disolvente), sin abrirlos, a temperatura ambiente. Esto se puede hacer dejando los viales a temperatura ambiente durante aproximadamente una hora o manteniéndolo en las manos durante unos cuantos minutos.

Aclare el término arrebatos en la sección Posibles efectos secundarios.

Incluya en la sección Posibles efectos adversos: Espasmos musculares.

En cuanto al Plan de Gestión de Riesgo, sin registro de su versión, se solicita presentar el PGR con las secciones establecidas en el módulo 7 del Formato de presentación de evaluación farmacológica para medicamentos biológicos - SEMNNIMB, que contemple y consolide la información presentada.

3.2.2.2. INFLIXI®

Expediente: 20138819 Radicado: 2017187712 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada vial contiene 100mg de Infliximab

Forma farmacéutica: Polvo para Inyección

Indicaciones: Enfermedad de crohn: control de los síntomas y signos de la enfermedad de crohn de moderada a severa, en pacientes adultos que responden en forma inadecuada a los tratamientos convencionales y a la enfermedad de crohn fistulizante.

Inflixi® está indicado para el tratamiento de la enfermedad de crohn activa severa, en niños y adolescentes entre 6 y 17 años de edad, quienes no han respondido a terapia convencional incluyendo un corticoide , un inmunomodulador y terapia nutricional primaria; quienes son intolerantes o tienen contraindicaciones para tales terapias. Inflixi® ha sido estudiado solamente en combinación con terapia inmunosupresora convencional. Colitis ulcerativa: inflixi® está indicando en el tratamiento de la colitis ulcerativa activa, incluyendo la inducción y mantenimiento de la cicatrización de la remisión clínica, inducción y mantenimiento de la cicatrización de la mucosa y la reducción o retiro de los corticosteroides, en pacientes que presentan una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Inflixi® está indicando para el tratamiento de colitis ulcerativa activa severa, en pacientes pediátricos entre 6 y 17 años de edad, quienes han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional incluyendo corticoides y 6- mercaptopurina o azatioprina, o quienes son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para tales terapias. Medicamento alternativo para el manejo de la artritis reumatoidea. Espondilitis anquilosante. Artritis psoriásica.

Psoriasis moderada a severa como medicamento de segunda línea en pacientes con psoriasis moderada a severa.

Contraindicaciones: Inflixi® no debe administrarse a pacientes con sensibilidad conocida a cualquiera de los componentes del producto o a proteínas murínicas. Inflixi® está contraindicado en pacientes con sepsis. Pacientes menores de 6 años. Embarazo y lactancia. Se ha observado reactivación de hepatitis b. Tuberculosis u otras infecciones severas como sepsis, abscesos, e infecciones oportunistas.

Insuficiencia cardiaca de moderada a severa (nyha clase III/IV)

Precauciones y Advertencias: Uso de especialista.

Existe una relación de riesgo entre el uso de estos medicamentos en psoriasis y el desarrollo de leucemia (mieloide aguda, linfocítica crónica y mieloide crónica).

Reacciones adversas: en los estudios clínicos con infliximab, las reacciones adversas atribuidas al tratamiento fueron observadas aproximadamente en el 40% de los pacientes que recibieron placebo y en el 60% de los pacientes que recibieron infliximab.

Casos post-comercialización de linfoma de células T hepatoesplénico (hstcl), un tipo raro de linfoma de células t, se han reportado en pacientes tratados con bloqueadores del tnf, incluido infliximab.estos casos han tenido un curso de enfermedad muy agresivo y han sido fatales. Casi todos los pacientes habían recibido tratamiento con azatioprina o 6-mercaptopurina de forma concomitante con un bloqueador de tnf en o antes del diagnóstico. la mayoría de los casos reportados de infliximab han ocurrido en pacientes con enfermedad de crohn o colitis ulcerosa y la mayoría fueron en adolescentes y hombres adultos jóvenes.

Embarazo, lactancia, y fertilidad Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico antes de utilizar este medicamento. Remicade sólo se debe usar durante el embarazo si su médico considera que es necesario para usted. • Debe evitar quedarse embarazada mientras esté siendo tratada con Remicade y hasta 6 meses después de terminar el tratamiento. Comente el uso de medidas anticonceptivas durante ese tiempo con su médico. • No dé el pecho mientras está siendo tratada con Remicade y hasta 6 meses después del último tratamiento con Remicade. • Si recibió Remicade durante su embarazo, su bebé puede tener un mayor riesgo de contraer una infección. • Es importante que informe a los médicos de su bebé y a otros profesionales sanitarios sobre su tratamiento con Remicade antes de que su bebé vaya a ser vacunado. Si recibió Remicade mientras estaba embarazada, la administración de la vacuna BCG (utilizada para prevenir la tuberculosis) a su bebé dentro de los 6 meses después del nacimiento, puede producir infección con complicaciones graves, incluso la muerte. No se deben administrar a su bebé vacunas de microorganismos vivos, como la BCG, dentro de los 6 meses después del nacimiento. Para más información vea la sección sobre las vacunaciones. • En niños nacidos de mujeres tratadas con Remicade durante el embarazo, se ha comunicado un descenso grave en el número de glóbulos blancos en sangre. Si su bebé tiene fiebres o infecciones continuas, póngase en contacto con el médico de su bebé inmediatamente. Conducción y uso de máquinas Es poco probable que Remicade afecte a la capacidad para conducir o usar herramientas o máquinas. Si se siente cansado o se encuentra mal después de que le administren Remicade, no conduzca o use herramientas o máquinas.

Reacciones Adversas: Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran. La mayoría de los efectos adversos son leves a moderados. Sin embargo, algunos pacientes pueden experimentar efectos adversos graves y pueden requerir tratamiento. Los efectos adversos también se pueden producir después de que su tratamiento con Infliximab haya finalizado. Informe a su médico inmediatamente si nota algo de lo siguiente:

• Signos de una reacción alérgica como hinchazón de su cara, labios, boca o garganta, que puede causar dificultad para tragar o respirar, erupción en la piel, urticaria, hinchazón de las manos, pies o tobillos. Una reacción alérgica se puede producir dentro de las 2 horas de su inyección o más tarde. Se pueden producir más signos de reacción alérgica hasta 12 días 6 después de su inyección como dolor en los músculos, fiebre, dolor en las articulaciones o la mandíbula, dolor de garganta, o dolor de cabeza. • Signos de un problema del corazón como dolor o molestia en el pecho, dolor en el brazo, dolor de estómago, dificultad para respirar, ansiedad, aturdimiento, mareos, desmayos, sudoración, náuseas, vómitos, palpitaciones o golpeteo en el pecho, latido rápido o lento del corazón, y/o hinchazón de los pies. • Signos de infección (entre ellos TB) como fiebre, cansancio, tos(persistente), dificultad para respirar, síntomas parecidos a la gripe, pérdida de peso, sudores nocturnos, diarrea, heridas, problemas dentales o escozor al orinar. • Signos de un problema pulmonar como tos, dificultad para respirar u opresión en el pecho. • Signos de un problema del sistema nervioso (incluyendo problemas oculares) como convulsiones, entumecimiento u hormigueo en cualquier parte de su cuerpo, debilidad en brazos o piernas, alteraciones de la vista como visión doble u otros problemas oculares. • Signos de un problema hepático como piel u ojos amarillentos, orina de color marrón oscuro o dolor en la parte superior derecha del estómago, fiebre. • Signos de una enfermedad del sistema inmunitario denominada lupus como dolor en las articulaciones, erupción sensible al sol en las mejillas o brazos. • Signos de recuento bajo de células de la sangre como fiebre persistente, hemorragia o aparición de cardenales con facilidad o palidez. Informe a su médico inmediatamente si nota algo de lo anterior. Efectos adversos muy frecuentes (afectan a más de 1 de cada 10 pacientes) • Dolor de estómago, náuseas • Infecciones víricas como herpes o gripe • Infecciones del aparato respiratorio alto como sinusitis • Dolor de cabeza • Efecto adverso debido a una perfusión • Dolor. Efectos adversos frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) • Cambios en el funcionamiento del hígado, aumento de las enzimas hepáticas (se muestran en los análisis de sangre) • Infecciones de pulmón o pecho, como bronquitis o neumonía • Respiración difícil o dolorosa, dolor en el pecho • Hemorragias en el estómago o intestinos, diarrea, indigestión, ardor de estómago, estreñimiento • Erupción tipo urticaria (habones), erupción cutánea con picor o piel seca • Problemas de equilibrio o sensación de mareo • Fiebre, aumento de la sudoración • Problemas de circulación como presión sanguínea baja o alta • Cardenales, sofoco o hemorragia nasal, calor, enrojecimiento de la piel (rubefacción) • Sensación de cansancio o debilidad • Infecciones bacterianas como septicemia, absceso o infección de la piel (celulitis) • Problemas de la sangre como anemia o recuento bajo de glóbulos blancos • Inflamación de los ganglios linfáticos • Depresión, problemas para dormir • Problemas oculares, entre ellos ojos rojos e infecciones • Latidos rápidos del corazón (taquicardia) o palpitaciones • Dolor en las articulaciones, músculos o espalda • Infección del tracto urinario • Psoriasis, problemas de la piel como eccema y pérdida del pelo • Reacciones en el lugar de la inyección como dolor, hinchazón, enrojecimiento o picazón • Escalofríos, acumulación de líquido bajo la piel que causa hinchazón • Sensación de entumecimiento o de hormigueo. 7 Efectos adversos poco frecuentes (afectan entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes) • Falta de riego sanguíneo, hinchazón de una vena • Problemas de la piel como ampollas, verrugas, coloración o pigmentación anormal de la piel, o labios hinchados • Reacciones alérgicas graves (por ejemplo, anafilaxis), enfermedad del sistema inmunitario llamada lupus, reacciones alérgicas a proteínas extrañas • Heridas que tardan en cicatrizar • Inflamación del hígado (hepatitis) o de la vesícula biliar, daño hepático • Sentirse olvidadizo, irritable, confundido, nervioso • Problemas oculares, incluyendo visión borrosa o reducida, ojos hinchados o con orzuelos • Mal funcionamiento del corazón o empeoramiento del mismo, disminución del latido del corazón • Desmayo • Convulsiones, problemas de nervios • Úlcera de intestino u obstrucción intestinal, dolor o retortijones en el estómago • Inflamación del páncreas (pancreatitis) • Infecciones por hongos como infección por Cándida • Problemas pulmonares (como edema)

• Líquido alrededor de los pulmones (derrame pleural) • Infecciones renales • Recuento bajo de plaquetas, demasiados glóbulos blancos en sangre • Infecciones en la vagina. Efectos adversos raros (afectan entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes) • Un tipo de cáncer sanguíneo (linfoma) • Su sangre no proporciona suficiente oxígeno a su cuerpo, problemas de circulación como estrechamiento de un vaso sanguíneo • Inflamación de las membranas que protegen el cerebro (meningitis) • Infecciones debidas a un sistema inmunitario debilitado • Infección por hepatitis B, cuando ha tenido hepatitis B con anterioridad • Hinchazón o crecimiento anormal de tejidos • Inflamación de pequeños vasos sanguíneos (vasculitis) • Enfermedades del sistema inmunitario que pueden afectar a los pulmones, a la piel y a los ganglios linfáticos (como sarcoidosis) • Falta de interés o emoción • Problemas de la piel graves como necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson o eritema multiforme, problemas de la piel como forúnculos • Enfermedades del sistema nervioso graves como mielitis transversa, enfermedad parecida a la esclerosis múltiple, neuritis óptica y síndrome de Guillain-Barré • Líquido en la lámina que protege el corazón (derrame pericárdico) • Problemas de pulmón graves (como enfermedad pulmonar intersticial) • Melanoma (un tipo de cáncer de piel) • Cáncer de cuello de útero • Recuento bajo en sangre, incluyendo un descenso grave en el número de glóbulos blancos en sangre. Otros efectos adversos (frecuencia no conocida) • Cáncer en niños y adultos • Un cáncer sanguíneo raro que afecta principalmente a personas jóvenes (linfoma hepatoesplénico de células T) • Fallo del hígado • Carcinoma de células de Merkel (un tipo de cáncer de piel) • Empeoramiento de una enfermedad llamada dermatomiositis (se manifiesta como una erupción de la piel acompañada de debilidad muscular) • Pérdida temporal de la vista durante o en las 2 horas de perfusión • El uso de una vacuna “de microorganismos vivos” puede producir una infección causada por los virus o bacterias “de microorganismos vivos” contenidos en la vacuna (cuando tiene un sistema inmunológico debilitado). Otros efectos adversos en niños y adolescentes Los niños que se trataron con Infliximab para la enfermedad de Crohn mostraron algunas diferencias en los efectos adversos en comparación con adultos tratados con Infliximab para la enfermedad de Crohn.

Los efectos adversos que se produjeron más en niños fueron: glóbulos rojos bajos (anemia), sangre en heces, glóbulos blancos bajos (leucopenia), enrojecimiento o rubor facial(rubefacción), infecciones víricas, neutrófilos bajos que son glóbulos blancos que luchan contra la infección (neutropenia), fractura ósea, infección bacteriana y reacciones alérgicas del tracto respiratorio.

Interacciones: Los pacientes que tienen enfermedades inflamatorias y que ya toman medicamentos para tratar su problema. Estos medicamentos pueden causar efectos adversos. Su médico le aconsejará que otros medicamentos pueda seguir usando mientras esté en tratamiento con Infliximab. Informe a su médico si está utilizando o ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluso cualquier otro medicamento para el tratamiento de la enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o psoriasis o medicamentos adquiridos sin receta médica, como vitaminas o plantas medicinales. En particular, diga a su médico si está usando alguno de los siguientes medicamentos: • Medicamentos que afectan a su sistema inmunitario. • Anakinra. Infliximab y Anakinra no se deben utilizar a la vez. • Abatacept.

Infliximab y Abatacept no se deben utilizar a la vez. No debe recibir vacunas de microorganismos vivos mientras usa Infliximab. Si estaba usando Infliximab durante el embarazo, informe al médico de su bebé y a otros profesionales sanitarios al cuidado de su bebé sobre su tratamiento con Infliximab antes de que el bebé reciba alguna vacuna.

Si no está seguro de si algo de lo anterior le ocurre a usted, consulte a su médico o farmacéutico antes de usar Infliximab

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Inflixi® debe administrarse por vía intravenosa en adultos.

El tratamiento debe ser administrado bajo la supervisión de médicos especialistas con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artritis psoriásica o enfermedad inflamatoria intestinal.

El tiempo recomendado para la infusión es de 2 horas. Todos los pacientes deben ser observados durante por lo menos 1 hora después de la infusión por la posible ocurrencia de efectos colaterales. Se debe disponer de medicación de emergencia, ventilación artificial y otros materiales apropiados para el tratamiento de estos efectos. La velocidad de la infusión se puede enlentecer a fin de disminuir el riesgo de reacciones vinculadas a la infusión, especialmente si las mismas ocurrieron con anterioridad. • Artritis Reumatoidea: La dosis inicial recomendada es de 3 mg/kg administrados como infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 3 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Después de 22 semanas de tratamiento, la dosis puede aumentarse a 10 mg/kg, si es necesario. Infliximab debe administrarse en combinación con metotrexato. • Espondilitis Anquilosante: La dosis de Infliximab es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 6-8 semanas con posterioridad. • Artritis Psoriásica: La dosis de Infliximab es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. • Psoriasis: La dosis de Infliximab es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Si un paciente no evidencia respuesta después de 14 semanas (es decir, luego de 4 dosis), no debe administrarse tratamiento adicional con infliximab. • Enfermedad de Crohn moderada a grave en pacientes adultos: La dosis es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas. Si un paciente no responde después de 2 dosis, no se deberá administrar ningún tratamiento adicional con infliximab. Los datos disponibles no justifican prolongar el tratamiento con infliximab, en pacientes que no respondan a las 6 semanas de la perfusión inicial.

En los pacientes que presentan respuesta, las estrategias alternativas para continuar el tratamiento son:

Mantenimiento: Perfusión adicional de 5 mg/kg a las 6 semanas después de la dosis inicial, seguidas de perfusiones cada 8 semanas o Readministración: Perfusión de 5mg/kg si vuelven a aparecer los signos y síntomas de la enfermedad.

Aunque se carece de datos comparativos, los datos limitados disponibles de pacientes que respondieron inicialmente a 5 mg/kg pero que perdieron la respuesta, indican que algunos pacientes pueden recuperar la respuesta con un aumento de dosis. Se debe reconsiderar detenidamente continuar el tratamiento en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico después del ajuste de dosis.

• Enfermedad de Crohn (6 a 17 años): La dosis es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Algunos pacientes pueden requerir un intervalo de dosificación más corto para mantener el beneficio clínico, mientras que para otros pacientes un intervalo de dosificación más largo puede ser suficiente. Los datos disponibles no apoyan un tratamiento posterior con infliximab en pacientes pediátricos que no hayan respondido dentro de las primeras 10 semanas de tratamiento

Los pacientes pediátricos con enfermedad de Crohn a quienes se les ha ajustado la dosis a más de 5mg/kg cada 8 semanas, podrían tener mayor riesgo de reacciones adversas. La continuación del tratamiento con una dosis ajustada debe ser considerada cuidadosamente en los pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico adicional después del ajuste de la dosis.

Infliximab no se ha estudiado en pacientes menores de 6 años con enfermedad de Crohn.

Debido a los insuficientes datos de seguridad y eficacia, no se recomienda el uso para cualquier otra indicación pediátrica.

• Enfermedad de Crohn con fistulización en pacientes adultos: 5 mg/kg por vía intravenosa, administrados en un período de 2 horas, seguidos de dosis adicionales de 5mg/kg, 2 y 6 semanas después de la primera infusión, para el tratamiento de pacientes con enfermedad de Crohn fistulizante. Si el paciente no responde luego de la aplicación de estas 3 dosis, no se debe administrar un tratamiento adicional con infliximab.

Las estrategias para el tratamiento continuado son:

Infusiones adicionales de 5 mg/kg cada 8 semanas, o
Readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, seguida de infusiones de 5 mg/kg cada 8 semanas En la enfermedad de Crohn, la experiencia con la readministración si los signos y síntomas de la enfermedad recurren es limitada, y no hay datos comparativos sobre el beneficio / riesgo de las estrategias alternativas para el tratamiento continuado.

• Colitis Ulcerosa: La dosis es de 5 mg/kg administrados como una infusión intravenosa en un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5 mg/kg en infusión, 2 y 6 semanas después de la primera administración y cada 8 semanas con posterioridad. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica usualmente se alcanza al cabo de 14 semanas de tratamiento, esto es, después de 3 dosis. Se debe reconsiderar cuidadosamente la continuación de la terapia en los pacientes que no presentaron evidencias de beneficio terapéutico durante este período.

• Readministración del tratamiento en Enfermedad de Crohn y Artritis Reumatoidea: Si los signos y síntomas de la enfermedad recurren, se puede volver a administrar dentro de las 16 semanas posteriores a la última infusión. La readministración de una formulación alterna de infliximab, con un intervalo libre del fármaco de 2 a 4 años posterior a una infusión previa, se ha asociado con una reacción de hipersensibilidad tardía en 10 pacientes con enfermedad de Crohn.

No se conoce el riesgo de hipersensibilidad tardía posterior a la readministración de la droga luego de un intervalo libre de tratamiento de 16 semanas a 2 años. Por lo tanto, no se puede recomendar la readministración de la droga después de un intervalo libre de administración de 16 semanas.

• Readministración en la Colitis Ulcerosa: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 8 semanas. • Readministración en la Espondilitis Anquilosante: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 6-8 semanas. • Readministración en la Artritis Psoriásica: A la fecha, no se dispone de datos que avalen una readministración del fármaco que no sea cada 8 semanas. • Readministración en la Psoriasis: Limitada experiencia proveniente del retratamiento de la psoriasis con una sola dosis de infliximab luego de un intervalo de 20 semanas sugiere reducción de la eficacia y mayor incidencia de reacciones a la infusión leves a moderadas en comparación con el régimen de inducción inicial.

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

Historial comercial: Inicio comercialización Infliximab de Reliance en Sep 2014

Evaluación farmacológica por Decreto 1782 de 2014
Inserto e Información Para Prescribir allegado mediante radicado No. 2017187712

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que en cuanto a los aspectos de calidad, se deben aclarar los ítems relacionados a continuación los cuales se detallaran en el acto administrativo:

Bancos Celulares.
Aclaración respecto a los sitios de fabricación, liberación y análisis de calidad.
Comparabilidad.
Control del Principio Activo.
Descripción y Validación de Técnicas Analíticas:
Estándares de Referencia.
Estabilidad del Principio Activo.
Estabilidad del Producto Terminado.
Validación de la Cadena de Frío.
Información de Seguridad.
Información del Fabricante del Solvente.

Adicionalmente, la Sala considea que el interesado debe allegar información adicional de seguridad y eficacia incluyendo inmunogenicidad hasta la semana 54 como esta propuesto en el protocolo presentado.

Así mismo, dado que el producto se presenta por la vía de comparabilidad el interesado debe justificar la no presentación de estudios no clinicos comparativos.

La Sala considera que el interesado debe justificar si el tamaño de la muestra es suficiente para encontrar diferencias clínicas frente al producto de referencia.

En cuanto al plan de gestión del riesgo (PGR), la Sala considera que se debe:

 Incluir la descripción del programa de farmacovigilancia activa a implementar con el medicamento.

 Formalizar dentro del PGR como riesgos importantes identificados, las reacciones relacionadas con la infusión con las respectivas medidas de minimización de riesgos.

3.2.2.3. MVASI100 mg / 4 mL MVASI400 mg / 16 mL

Expediente: 20127045 Radicado: 2017063118/ 2017188234 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S

Composición: - Cada vial de 4 mL contiene 100 mg de bevacizumab (25 mg/mL) y excipientes.

Cada vial de 16 mL contiene 400 mg de bevacizumab (25 mg/mL) y excipientes.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: - Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm):

MVASI, en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

MVASI, agregado a quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) no escamoso, avanzado, metastásico o recurrente e irresecable.

MVASI, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) no escamoso, avanzado, metastásico o recidivante e irresecable, con mutaciones activadoras del gen EGFR.

Cáncer renal avanzado y/o metastásico (CRm):

MVASI, está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).

Glioblastoma:

MVASI, está indicado en el tratamiento de pacientes con glioblastoma con enfermedad progresiva posterior a terapia previa.

Cáncer epitelial de ovario:

MVASI, en combinación con carboplatino y paclitaxel, está indicado para el tratamiento adyuvante (“front line”) de los pacientes adultos con cáncer epitelial de ovario estadío III concitorreducción sub-óptima o no cirugía de citorreducción y estadío IV.

Carcinoma de cuello uterino:

MVASI, en asociación con quimioterapia basada en platinos (cisplatino) más paclitaxel o topotecán más paclitaxel, está indicado como tratamiento de pacientes con carcinoma de cuello uterino persistente, recidivante o metastásico.

Contraindicaciones: Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central; hipersensibilidad conocida a:

Cualquier componente del producto
Productos obtenidos en células de Ovario de Hámster Chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Perforaciones gastrointestinales (GI) y fístulas El tratamiento con bevacizumab puede elevar el riesgo de perforación gastrointestinal y de la vesícula biliar. El tratamiento con bevacizumab debe suspenderse definitivamente en caso de perforación gastrointestinal. Las pacientes que reciben bevacizumab para el tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante ometastásico pueden tener mayor riesgo de desarrollar fistulas entre la vagina y cualquier parte del tubo gastrointestinal (fistulas gastrointestinales-vaginales).

Fístulas no gastrointestinales Los pacientes tratados con bevacizumab pueden tener mayor riesgo de desarrollar fístulas. Se suspenderá definitivamente la administración de bevacizumab en pacientes con fístula traqueoesofágica (TE) o con cualquier tipo de fístula de grado 4. La información sobre el usocontinuado de bevacizumab en pacientes con otros tipos de fístulas es limitada. En caso defístulas internas que no se localicen en el tubo digestivo, se debe considerar la suspensión deltratamiento con bevacizumab.

Cicatrización de heridas Bevacizumab puede afectar negativamente el proceso decicatrización de heridas.

El tratamientocon bevacizumab no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde unaintervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. Encaso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con bevacizumab, este deberetirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida. La administración debevacizumab debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgicaprogramada.

En raras ocasiones se han notificado casos de fascitis necrotizante, algunos de ellos mortales,en pacientes tratados con bevacizumab; generalmente fueron secundarios a complicaciones dela cicatrización de heridas, perforación gastrointestinal o formación de fistulas. En pacientes quedesarrollen una fascitis necrotizante se interrumpirá la administración de bevacizumab y seinstaurará cuanto antes el tratamiento pertinente.

Hipertensión arterial Entre los pacientes tratados con bevacizumab se ha observado un aumento de la incidencia de hipertensión. De los datos clínicos sobre seguridad se infiere que la incidencia de la hipertensión probablemente depende de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de empezar el tratamiento con bevacizumab. No hay datos sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada en el momento de comenzar el tratamiento con este medicamento. Se recomienda vigilar la tensión arterial durante el tratamiento con bevacizumab.

En la mayoría de los casos, la hipertensión se controló adecuadamente con un tratamiento antihipertensivo estándar ajustado a la situación particular del paciente afectado. El tratamiento con bevacizumab debe suspenderse definitivamente si una hipertensión clínicamente importante no puede controlarse de modo adecuado con un tratamiento antihipertensivo o si el paciente sufre una crisis hipertensiva o una encefalopatía hipertensiva.

En pacientes con SERP se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de bevacizumab. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de bevacizumab en los pacientes que hayan experimentado antes el SERP.

Proteinuria En los estudios clínicos, la incidencia de proteinuria fue mayor en los pacientes tratados conbevacizumab en combinación con quimioterapia que en los que recibieron quimioterapia sola.Proteinuria de grado 4 (síndrome nefrótico) fue poco frecuente en los pacientes tratados con bevacizumab. En caso de proteinuria de grado 4, la administración de bevacizumab debesuspenderse definitivamente.

Tromboembolia arterial En los estudios clínicos, la incidencia de episodios tromboembólicos arteriales (accidentescerebrovasculares, accidentes isquémicos transitorios e infarto agudo de miocardio) fue superioren los pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia que en los que recibieronquimioterapia sola. Bevacizumab se suspenderá definitivamente en caso de eventos detromboembolia arterial. Los pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia que tenganmás de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial corren un mayor riesgo de sufrir unepisodio de tromboembolia arterial mientras reciben bevacizumab. El tratamiento de talespacientes con bevacizumab exige precaución.

Tromboembolia venosa Los pacientes tratados con bevacizumab pueden correr el riesgo de sufrir un episodio detromboembolia venosa,incluida una embolia pulmonar.

Las pacientes que reciben bevacizumab como tratamiento del cáncer cervicouterino persistente,recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicosvenosos: se suspenderá la administración de bevacizumab en los pacientes con episodios detromboembolia venosa potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Si esta esde grado 3, se los vigilará estrechamente.

Hemorragia En los pacientes tratados con bevacizumab el riesgo de hemorragia, en particular de hemorragiaasociada al tumor, es elevado. Se suspenderá definitivamente laadministración de bevacizumaben pacientes que sufran hemorragias de grado 3 o 4 durante el tratamiento.

Se excluyó sistemáticamente de los ensayos clínicos con bevacizumab a los pacientes que, según las pruebas de diagnóstico por imágenes o los signos y síntomas, presentaran metástasis del sistema nervioso central (SNC), por lo que el riesgo de hemorragia del SNC en tales pacientes no se ha evaluado prospectivamente en estudios clínicos aleatorizados. Se vigilará en los pacientes la presencia de signos y síntomas de hemorragia del SNC, y se suspenderá la administración de bevacizumab en caso de hemorragia intracraneal.

No hay datos sobre el perfil de toxicidad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita, coagulopatía adquirida o en tratamiento anticoagulante con dosis plenas de una tromboembolia anterior al inicio del tratamiento con bevacizumab, puesto que tales pacientes fueron excluidos de los estudios clínicos. Por consiguiente, se requiere precaución antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab en tales pacientes. Sin embargo, no parece que en los pacientes que sufren una trombosis venosa durante el tratamiento con bevacizumab sea mayor el riesgo de hemorragia de grado 3 o superior si reciben dosis plenas de warfarina y bevacizumab simultáneamente.

Hemorragia pulmonar/hemoptisis Los pacientes con CPNM tratados con bevacizumab pueden correr un riesgo de hemorragiapulmonar/hemoptisis grave o, en algunos casos, letal. Los pacientes con historia reciente dehemorragia pulmonar/hemoptisis (> 1/2 cucharilla de sangre roja) no deben recibir bevacizumab.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los estudios clínicos se han descrito episodios compatibles con insuficiencia cardiacacongestiva (ICC). Las observaciones clínicas iban desde descenso asintomático de la fracciónde eyección ventricular izquierda a ICC sintomática, con necesidad de tratamiento uhospitalización. La administración de bevacizumab a pacientes con una cardiovasculopatíaclínicamente importante, por ejemplo una coronariopatía preexistente, o ICC preexistente exigeespecial precaución.

En los pacientes del estudio AVF3694gtratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente no se elevó laincidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab encomparación con los que habían recibido antraciclinas solamente.

Tanto en el estudio AVF3694g como en AVF3693g, episodios de ICC de grado 3 o superiorfueron algo más frecuentes entre los pacientes tratados con bevacizumab en combinación conquimioterapia que entre los que recibieron quimioterapia sola.

Esta observación concuerda conlos resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin tratamientoantraciclínico concomitante.

Neutropenia Se ha observado un incremento de las tasas de neutropenia, neutropenia febril e infección conneutropenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertosregímenes quimioterápicos mielotóxicos + bevacizumab en comparación con la quimioterapiasola.

Reacciones de hipersensibilidad, reacciones a la infusión Los pacientes pueden sufrir reacciones a la infusión/de hipersensibilidad. Se recomiendaobservar estrechamente a los pacientes durante la administración de bevacizumab y tras lamisma, como corresponde a cualquier infusión de un anticuerpo monoclonal humanizadoterapéutico. En caso de que se produzca una reacción, se debe retirar la infusión e instaurar lasmedidas terapéuticas adecuadas. No se considera necesaria la premedicación sistemática.

Infecciones oculares graves tras la preparación de la solución para uso intravítreo no aprobado Se han descrito casos individuales y series de graves acontecimientos oculares adversos(endoftalmitis infecciosa y otros trastornos oculares inflamatorios inclusive) tras el uso intravítreo no aprobado de bevacizumab preparado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer.

Algunos de estos acontecimientos han causado pérdida visual de diversos grados, incluida la ceguera permanente.

Insuficiencia ovárica/fecundidad Bevacizumab puede alterar la fecundidad femenina. Por tanto, antes de comenzar el tratamiento con bevacizumab de mujeres con capacidad de procrear deben analizarse con ellas estrategias para preservar la fecundidad.

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil general de seguridad del bevacizumab se basa en los datos de más de 5.400 pacientescon diferentes neoplasias tratadas, predominantemente, con bevacizumab encombinación conquimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más graves fueron: • Perforaciones gastrointestinales • Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es más frecuente en lospacientes con carcinoma pulmonar no microcítico • Tromboembolismo arterial

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en todos los ensayos clínicos en pacientes tratados conbevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la aparición de hipertensión y proteinuria con el tratamiento de bevacizumab dependa, probablemente, de la dosis.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran en esta sección pertenecen a las siguientescategorías de frecuencias: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10)poco frecuente(≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000), desconocida (no sepuede estimar a partir de los datos disponibles).

Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversasasociadas con el uso del bevacizumab encombinación con diferentes esquemas de quimioterapia para múltiples indicaciones.

La tabla 1 enumera todas las reacciones adversas, según su frecuencia, que se determinó tienen una relación causal con bevacizumab a través de:

• incidencias comparativas observadas entre los grupos de tratamiento de ensayos clínicos (con al menos unadiferencia del 10% con respecto al grupo de control para las reacciones de Grado 1-5 NCI-CTCAE o al menos una diferencia del 2% para las reacciones de Grado 3-5 NCI-CTCAE, • estudios de seguridad posterior a la autorización decomercialización, • reporte espontáneo, • estudios epidemiológicos/estudios sin intervención u observacionales, • o a través de la evaluación de reportes de casos individuales.

La tabla 2 muestra la frecuencia de las reacciones adversas graves. Las reacciones graves se definen como eventos adversos con una diferencia en su incidencia de al menos 2% en comparación con el grupo de control en los ensayos clínicos para las reacciones de Grado 3-5NCI-CTCAE. La tabla 2 también incluye las reacciones adversas que se consideran clínicamente significativas o graves.

Las reacciones adversas reportadas después de lacomercialización se incluyen en las tablas 1 y 2, cuando proceda. En la tabla 3 se brinda una Información detallada sobre estas reacciones.

En las siguientes tablas, las reacciones adversas seespecifican en la categoría de frecuencia adecuada de acuerdo con la mayor incidencia observada en cualquier indicación.

Dentro de cada categoría de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.

Algunas de las reacciones adversas son reaccionescomúnmente observadas con la quimioterapia; sin embargo, bevacizumab puede exacerbar estas reacciones cuando se usa con otros medicamentos quimioterapéuticos. El síndrome de eritrodisestesia palmoplantar con doxorrubicina liposomal pegilada o capecitabina, neuropatía sensitiva periférica con paclitaxel u oxaliplatino, trastornos de las uñas o alopecia con paclitaxel y paroniquia con erlotinib son algunos ejemplos.

Descripción de reacciones adversas gravesseleccionadas

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Se han reportado casos de perforacionesgastrointestinales en los ensayos clínicos con unaincidencia inferior al 1% en pacientes con carcinoma pulmonar no escamoso no microcítico, de hasta el 1,3% en pacientes con carcinoma de mama metastásico, de hasta el 2,0% en pacientes on cáncer de células renales metastásico, o en pacientes con carcinoma ovárico que recibierontratamiento de primera línea, y de hasta el 2,7% (incluyendo fístula gastrointestinal y absceso) enpacientes con carcinoma colorrectal metastásico. De un ensayo clínico en pacientes concarcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron perforaciones GI (detodos los grados) en el 3,2% de los pacientes, quienes tenían un antecedente de radiaciónpélvica previa.

La aparición de esos eventos varió en tipo y gravedad, oscilando entre aire libre observado enradiografía abdominal simple, que se resolvió sin tratamiento, y perforación intestinal conabsceso abdominal y desenlace fatal. En algunos casos se presentó inflamaciónintraabdominalsubyacente, bien sea secundaria a úlcera gástrica, necrosis tumoral, diverticulitis o colitisasociada a la quimioterapia.

Se reportó un desenlace fatal en aproximadamente una tercera parte de los casos graves deperforación gastrointestinal, lo que representa entre el 0,2% y el 1% de todos los pacientestratados con bevacizumab.

En los ensayos clínicos con bevacizumab, se reportaron fístulas gastrointestinales (de todos losGrados) con una incidencia de hasta el 2% en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico yarcinoma ovárico, pero también se reportaron, con menos frecuencia, en pacientes con otrostipos de cáncer.

Fístulas GI vaginales En un ensayo clínico en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásicola incidencia de fístulas GI vaginales fue del 8,3% en los pacientes tratados con bevacizumab ydel 0,9% en pacientes del grupo de control, quienes tenían un antecedente de radiación pélvicaprevia. La frecuencia de fístulas GI vaginales en el grupo de pacientes tratados con bevacizumabmás quimioterapia fue mayor en aquellos con recurrencia dentro del campo de radiación previa(16,7%) en comparación con los pacientes con recurrencia fuera del campo de radiación previa(3,6%). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control tratado conquimioterapia únicamente fueron de 1,1% frente a 0,8%, respectivamente. Los pacientes que desarrollaron fístulas GI vaginales también pueden presentar obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica y ostomías de derivación.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas, incluyendo casos fatales.

En un ensayo clínico en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico se reportó la presencia de fístulas vaginales, vesicales o del tracto genital femenino no gastrointestinales en 1,8% de los pacientes tratados con bevacizumab y 1,4% de los pacientes del grupo de control.

Se observaron casos poco frecuentes (≥ 0,1% a < 1%) de fístulas que involucraron áreas del organismo diferentes al tracto gastrointestinales (p.ej., fístulas broncopleurales y biliares) fueron observadas en varias indicaciones.También se han reportado fístulas en la vigilancia posterior a la comercialización.

Estos eventos se han reportado en diferentes puntos de tiempo durante el tratamiento oscilando entre una semana y más de 1 año del inicio de la administración de bevacizumab, la mayoría ocurre en los primeros 6 meses de tratamiento.

Cicatrización de heridas Dado que bevacizumab puede afectar negativamente la cicatrización de heridas, se excluyeron de los ensayos clínicos de fase III a los pacientes que se sometieron a cirugía mayor en losúltimos 28 días.

En los ensayos clínicos ejecutados en pacientes con carcinoma colorrectal metastásico no se presentó un aumento del riesgo de sangrado postoperatorio o de las complicaciones observadasrelacionadas con la cicatrización de las heridas en los pacientes que se sometieron a cirugíamayor 28-60 días antes de iniciar bevacizumab. Se observó un aumento en la incidencia desangrado postoperatorio o de las complicaciones relacionadas con la cicatrización de las heridasen los 60 días posteriores a una cirugía mayor en los pacientes tratados con bevacizumab almomento del procedimiento. La incidencia varió entre el 10% (4/40) y el 20% (3/15).

Se reportaron complicaciones graves relacionadas con la cicatrización de heridas incluyendo lascomplicaciones de las anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinomade mama con recurrencia local ymetastásico se observaroncomplicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas de Grado3-5 en hasta el 1,1% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 0,9% delos pacientes del grupo de control (NCI-CTCAE v.3).

En ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma ovárico se observaroncomplicaciones relacionadas con la cicatrización de heridas de Grado 3-5 en hasta el 1,2% de lospacientes en el grupo con bevacizumab en comparación con el 0,1% en el grupo de control (NCICTCAEv.3).

La incidencia global de hipertensión de Grado3 y 4 NCI-CTC en los pacientes tratados conbevacizumab osciló entre el 0,4% y el 17,9%. Sereportó hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta el 1,0% de los pacientes tratadoscon bevacizumab y quimioterapia en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con elmismo esquema de quimioterapia únicamente.

En el estudio JO25567, se observó hipertensión de todos los Grados en el 77,3% de lospacientes que recibieron bevacizumab en combinación con erlotinib comotratamiento de primera línea para CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del EGFR, en comparación con el 14,3% de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. Se reportó hipertensión de Grado 3 enel 60,0% de los pacientes tratados con bevacizumab encombinación con erlotinib en comparación con el 11,7% de los pacientes tratados únicamente con erlotinib. No se presentaron eventos hipertensivos de Grado 4 o 5.

Por lo general, la hipertensión se controló de manera adecuada con antihipertensivos orales como los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, diuréticos e inhibidores de los canales de calcio. En muy pocas situaciones ocasiona la descontinuación del tratamiento con bevacizumab u hospitalización.

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos fatales.

El riesgo de hipertensión asociado con el uso de bevacizumab no se correlacionó con las características clínicas iniciales del paciente, la enfermedad subyacente o el tratamiento concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible

Se han reportado casos poco frecuentes de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas congruentes con SEPR, un trastorno neurológico poco común. La presentación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración de la visión o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. La presentación clínica del SEPR usualmentees inespecífica, y por lo tanto, el diagnóstico requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente RM.

En los pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda un reconocimiento temprano de los síntomas y un tratamiento sintomático oportuno, que incluya el control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión grave no controlada) además de la descontinuación del tratamiento con bevacizumab. Los síntomas se resuelven o mejoran generalmente en los días siguientes a la descontinuación del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SEPR.

A lo largo de los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tuvieron una confirmación radiológica a través de RM.

Proteinuria En los ensayos clínicos se ha reportado proteinuria entre el 0,7% y el 54,7% de pacientes tratados con bevacizumab.

La gravedad de la proteinuria varió entre la presencia transitoria de trazas de proteinuria clínicamente asintomática a síndrome nefrótico; la mayoría de los casos de proteinuria fueron de Grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se reportó proteinuria de Grado 3 en hasta el 8,1% de los pacientes tratados. Se observó proteinuria de Grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta el 1,4% de los pacientestratados. Se recomienda realizar pruebas de proteinuria antes de iniciar el tratamiento con MVASI.

En la mayoría de los ensayos clínicos, niveles de proteína en la orina de ≥ 2 g/24 h desencadenaron ladescontinuación del tratamiento con bevacizumab hasta la recuperación a < 2 g/24 h.

Hemorragia En los ensayos clínicos realizados en los pacientes de todas las indicaciones la incidencia global delos eventos de sangrado de Grado 3-5 NCI-CTCAE v.3 osciló entre el 0,4% y el 6,9% de los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con el 4,5% de los pacientes en el grupo de control tratado con quimioterapia.

En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente ometastásico, se reportaron eventos de sangrado de Grado 3-5 en hasta el 8,3% de los pacientestratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 4,6% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán únicamente.

Los eventos hemorrágicos que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas al tumor (véase a continuación) y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej., epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor Se han observado casos de hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva en los ensayos clínicos realizados en pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM). Los factores de riesgo potenciales incluyeron histología celular escamosa, tratamiento con sustanciasantirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento conanticoagulantes, radioterapia previa, tratamiento con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, localización central del tumor y cavitación tumoral antes o durante el tratamiento. Las únicas variables que presentaron una correlación estadísticamente significativa con el sangrado fueron el tratamiento con bevacizumab y la histología celular escamosa. Los pacientes con CPNM de histología celular escamosa conocida o histología celular escamosa predominante se excluyeron de los ensayos clínicos posteriores en fase III, mientras que se incluyeron los pacientes con histología tumoral desconocida.

En pacientes con CPNM sin histologíapredominantemente escamosa, se observaron reacciones de todos los Grados con una frecuencia de hasta el 9,3% cuando se trataron con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 5% de pacientes tratados únicamente con quimioterapia. Las reacciones de Grado 3-5 se observaron en hasta el 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia en comparación con < 1% en los pacientes tratados con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). Se puede presentar hemorragia pulmonar/hemoptisis mayor o masiva de forma súbita y hasta dos terceras partes de los casos graves dan como resultado un desenlace mortal.

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, comosangrado rectal y melenas, en los pacientes con carcinoma colorrectal, valoradas como hemorragias asociadas al tumor.

Se han observado casos poco frecuentes de hemorragiaasociada al tumor en otro tipo de tumores y lugares que incluyen casos de sangrado del sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC (véase la sección 4.4).

La incidencia de sangrado en el SNC en pacientes con metástasis no tratada del SNC que reciben bevacizumab no se evaluó de forma prospectiva en los ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de los datos de 13 estudios aleatorizados realizados en pacientes con diversos tipos de tumores, 3 de 91 pacientes (3,3%) tratados con bevacizumab y con metástasis cerebrales sufrieron sangrado del SNC (Grado 4 en todos los casos) en comparación con 1 caso (de Grado 5) de 96 pacientes (1%) no expuestos abevacizumab. En dos estudios secundarios en pacientes con metástasis cerebrales tratadas (que incluyeron cerca de 800 pacientes), se reportó un caso de hemorragia del SNC de Grado 2 en 83 individuos tratados con bevacizumab (1,2%) en el momento del análisis preliminar de seguridad (NCI-CTCAE v.3).

En todos los ensayos clínicos se observó hemorragia mucocutánea en hasta el 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. Los eventos más frecuentes fueron epistaxis de Grado 1 NCI-CTCAE v.3 de menos de 5 minutos de duración, que se resolvió sin intervención médica y no requirió ningún cambio en el esquema del tratamiento con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (p.ej., epistaxis) puede depender de la dosis.

También se presentaron eventos poco frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o sangrado vaginal.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial: Se observó un aumento en la incidencia de eventos tromboembólicos arteriales enpacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataque isquémico transitorio y otros eventos tromboembólicos arteriales.

En ensayos clínicos, la incidencia global de eventos tromboembólicos arteriales alcanzó el 3,8% en los grupos de tratamiento con bevacizumab en comparación con el 2,1% en los grupos de control tratados con quimioterapia. Se reportó un desenlace mortal en el 0,8% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con el 0,5% de pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluyendo ataques isquémicos transitorios) en hasta el 2,7% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,5% de pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportó infarto de miocardio en hasta el 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con el 0,7% de pacientes tratados con quimioterapia sola.

En este estudio se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8% (6/104) del grupo de control tratado con quimioterapia.

Los eventos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos realizados en pacientes de todas las indicaciones, la incidencia global de los eventos tromboembólicos venosos osciló entre el 2,8% y el 17,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en comparación con los grupos de control, en los que la incidencia varío entre 3,2% y el 15,6%.

Se reportaron eventos tromboembólicos venosos de Grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en hasta el 7,8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con los pacientes tratados con quimioterapia únicamente en donde la incidencia alcanzó el 4,9% (en todas las indicaciones, excluyendo el carcinoma cervical persistente, recurrente, o metastásico).

En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron eventos tromboembólicos venosos de Grado 3-5 en hasta el 15,6% de pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino en comparación con el 7,0% de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que experimentaron un evento tromboembólico venoso pueden tener un mayor riesgo de recurrencia si se tratan con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con quimioterapa sola.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observaron casos de insuficiencia cardíacacongestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas a la fecha, pero se presentó predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMm). En cuatro estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico se reportó ICC de Grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o superior en hasta el 3,5% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia encomparación con hasta el 0,9% en los grupos de control. En un estudio realizado en pacientestratados con antraciclinas y bevacizumab, las incidencias de ICC de Grado 3 o superior en los respectivos grupos de tratamiento y de control fueron similares a las reportadas en otros estudios en pacientes con cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de tratamiento con antraciclinas + bevacizumab y 0% en el grupo con antraciclinas + placebo. Además, en este estudio las incidencias de ICC de todos los Grados fueron similares entre los grupos de antraciclinas +bevacizumab (6,2%) y antraciclinas + placebo (6,0%).

La mayoría de pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos clínicos de CMm mostraron mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda después del tratamiento médico apropiado.

En la mayoría de ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyeron los pacientes con ICCpreexistente II-IV NYHA (New York Heart Association) y, por lo tanto, no hay informacióndisponible del riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a antraciclinas y/o radiación previa de la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de ICC.

Se observó un aumento en la incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células grandes B cuando se trataron con bevacizumab y tenían una dosis acumulada de doxorubicina mayor a 300 mg/m2. Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia del ICC fue, en los dos grupos, superior a la que se observó anteriormente en el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue superior en el grupo de R-CHOP más bevacizumab.Estos resultados sugieren que se debe considerar una vigilancia clínica estricta con valoraciones cardíacas adecuadas en los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se tratan en combinación con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la infusión En algunos ensayos clínicos se reportaron reacciones anafilácticas y de tipo anafilactoide con más frecuencia en los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes tratados con quimioterapia sola. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es común (hasta el 5% en pacientes tratados con bevacizumab).

Infecciones En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron infecciones de Grado 3-5 en hasta el 24% de pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 13% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia ovárica/fertilidad En un estudio de fase III de bevacizumab como tratamiento adyuvante en pacientes concarcinoma de colon, la incidencia de casos nuevos de insuficiencia ovárica, definida comoamenorrea de 3 meses o más, concentración de FSH ≥ 30 mUI/mL y una prueba de embarazo de β-HCG sérica negativa, se evaluó en 295 mujeres premenopáusicas. Los nuevos casos de insuficiencia ovárica se reportaron en el 2,6% de los pacientes en el grupo mFOLFOX-6 en comparación con el 39% en el grupo mFOLFOX-6 + bevacizumab. Después de la suspensión del tratamiento con bevacizumab, la insuficiencia ovárica se recuperó en un 86,2% de las mujeres evaluadas. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Anormalidades de las pruebas de laboratorio La disminución del recuento de neutrófilos, la disminución del recuento de leucocitos y lapresencia de proteína en orina pueden estar asociadas con el tratamiento con bevacizumab.

En todos los ensayos clínicos, se presentaron las siguientes anormalidades de laboratorio de Grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en los pacientes tratados con bevacizumab con una diferencia de al menos el 2% con respecto a los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipocalemia, hiponatremia, disminución del recuento de leucocitos, aumento de la relación internacional normalizada (INR, por sus siglas en inglés).

Los ensayos clínicos mostraron que el aumento transitorio de la creatinina sérica (que oscila entre 1,5-1,9 veces el nivel inicial), con y sin proteinuria, se asocia con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no se asoció con una incidencia mayor de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales

(< 65 años). En un estudio de pacientes con cáncer ovárico recurrente y resistente al platino también se reportaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensitiva periférica, proteinuria e hipertensión y se presentaron a una tasa de por lo menos 5% mayor en el grupo CT + BV para los pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

No se observó un aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforacióngastrointestinal, complicaciones de cicatrización de heridas, insuficiencia cardíaca congestiva y hemorragia en pacientes de edad avanzada (> 65 años) tratados con bevacizumab en comparación con aquellos ≤ 65 años.

Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad.

En un estudio de bevacizumab con el estándar actual de cuidado en el rabdomiosarcomametástasico y el sarcoma de tejido blando no rabdomiosarcoma, el perfil de seguridad de los niños tratados con bevacizumab fue comparable al observado en los adultos tratados con bevacizumab.

MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad.

En la literatura médica publicada, se han reportado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab

Reporte de presuntas reacciones adversas Es importante reportar las presuntas reacciones adversas al medicamento después de su aprobación decomercialización. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones: Efecto de los medicamentos antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab No se observó una interacción clínicamente significativa de la administración simultánea de quimioterapia en la farmacocinética de bevacizumab con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en la depuración de bevacizumab entre los pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia en comparación con aquellos tratados con bevacizumab e interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapia (IFL, 5- FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otrosmedicamentos antineoplásicos.

No se observó una interacción clínicamente significativa de bevacizumab en la farmacocinética de interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI-420) o irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxiplatino (con base en la medición de platino libre y platino total) y cisplatino. No se pueden deducir conclusiones sobre el impacto de bevacizumab en lafarmacocinética de gemcitabina.

Tratamiento con bevacizumab y maleato de sunitinib En dos ensayos clínicos en pacientes con carcinoma renal metastásico se reportó anemia hemolítica microangiopática (MAHA, por sus siglas en inglés) en 7 de 19 pacientes tratados con bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) en combinación con maleato de sunitinib (50 mg al día).

MAHA es un trastorno hemolítico que se puedepresentar con fragmentación de eritrocitos,anemia, ytrombocitopenia. Además, en algunos de estospacientes se observó hipertensión(incluyendo crisis hipertensivas), aumento de la creatinina y síntomas neurológicos. Todos estoshallazgos se revirtieron con la descontinuación de bevacizumab y maleato de sunitinib

Combinación con terapias basadas en platino o taxanos Se observó un aumento de la tasa de neutropeniagrave, neutropenia febril, o infección con o sinneutropenia grave (incluyendo algunas muertes) principalmente en los pacientes tratados conplatino o taxanos para CPNM.

Radioterapia No se ha determinado la seguridad y eficacia de laadministración concomitante de radioterapia ybevacizumab.

Anticuerpos monoclonales contra EGFR y esquemas dequimioterapia con bevacizumab No se han realizado estudios de interacciones. Losanticuerpos monoclonales contra EGFR nose deben administrar junto con esquemas de quimioterapia con bevacizumab para el tratamientodel CCRm. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados de fase III en pacientes conCCRm sugieren que el uso de los anticuerpos monoclonales contra EGFR, panitumumab ycetuximab, en combinación con bevacizumab másquimioterapia se asocia con una disminuciónde la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o lasupervivencia global (SG) y con un aumentode la toxicidad en comparación con bevacizumab en combinación con quimioterapia únicamente.

Vía de Administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo Etario: MVASI se debe administrar bajo la supervisión de un médico capacitado en el uso demedicamentos antineoplásicos.

Posología

Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm) Se recomienda que el tratamiento continúe hasta laprogresión de la enfermedad subyacente ohasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso en combinación con quimioterapia conplatino MVASI se administra en combinación con la quimioterapia con platino hasta por 6 ciclos detratamiento y luego MVASI como único agente hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de MVASI es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrado unavez cada 3 semanas en infusión intravenosa.

El beneficio clínico en pacientes con CPNM se hademostrado con las dosis de 7,5 mg/kg y15 mg/kg

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente ohasta el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Tratamiento de primera línea del CPNM no escamoso con mutaciones activadoras del genEGFR en combinación con erlotinib.

La prueba de la mutación del gen receptor del factor de crecimiento epidérmico, EGFR (por sussiglas en inglés) se debe realizar antes de iniciar el tratamiento con MVASI y erlotinib encombinación. Es importante elegir una metodología adecuadamente validada y robusta paraevitar falsos negativos o falsos positivos.

La dosis recomendada de MVASI con erlotinib es de15mg/kg de peso corporal administrado unavez cada 3 semanas en infusión intravenosa. Se recomienda que eltratamiento con MVASI yerlotinib continúe hasta la progresión de la enfermedad.

Para consultar la posología y el modo de administración de erlotinib, remítase a la informaciónde prescripción completa de erlotinib.

Cáncer renal avanzado y/o metastásico (CRm) La dosis recomendada de MVASI es de 10 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 2semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta la progresión de la enfermedad subyacente ohasta la toxicidad inaceptable.

Glioblastoma La dosis recomendada de MVASI es de 10 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 2semanas o 15 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 3 semanas en infusiónintravenosa. Se recomienda que el tratamiento con MVASI continúe hasta la progresión de laenfermedad subyacente.

Cáncer epitelial de ovario MVASI se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel hasta por 6 ciclos detratamiento, seguido por el uso continuo de MVASI administrado como medicamento único hastala progresión de la enfermedad o por un máximo de 15 meses o hasta el desarrollo de toxicidadinaceptable, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de MVASI es 15 mg/kg de peso corporal administrado una vez cada 3semanas en infusión intravenosa.

Carcinoma de cuello uterino MVASI se administra en combinación con uno de lossiguientes esquemas de quimioterapia:paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de MVASI es 15 mg/kg del peso corporal administrado una vez cada 3semanas en infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento continúe hasta laprogresión de la enfermedad subyacente ohasta el desarrollo de toxicidad inaceptable

Poblaciones especiales Pacientes de la tercera edad: No es necesario ajustar la dosis en los ancianos.

Pacientes con insuficiencia renal: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes coninsuficiencia renal

Pacientes con insuficiencia hepática: No se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientescon insuficiencia hepática

Población pediátrica No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años deedad. MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad. Noexiste una indicación de uso pertinente de bevacizumab en la población pediátrica y no se puedehacer ninguna recomendación sobre su posología.

Modo de administración La dosis inicial se debe administrar durante 90 minutos en infusión intravenosa. Si la primerainfusión se tolera bien, la segunda infusión se puede administrar durante 60 minutos. Si lainfusión de 60 minutos se tolera bien, todas las infusiones posteriores se pueden administrardurante 30 minutos.

No se debe administrar en inyección rápida intravenosa o bolo intravenoso.

No se recomienda reducir la dosis en caso de presentarse reacciones adversas.

De sernecesario, el tratamiento debe suspenderse permanente o temporalmente

Precauciones que se deben tomar antes de la manipulación o administración del medicamento

La sección 6.4 contiene las instrucciones de dilución del medicamento antes de suadministración. Las infusiones de MVASI no se deben administrar o mezclar con soluciones deglucosa. Este medicamento no se debe mezclar con otros medicamentos excepto losmencionados.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Evaluación Farmacológica del medicamento biotecnológico
Aprobación de inserto para paciente Versión 1 de Febrero de 2017
Aprobación Información para Prescribir Versión 1 de Febrero de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 02 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.2.2.8., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión

Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: - Cada vial de 4 mL contiene 100 mg de bevacizumab (25 mg/mL) y excipientes.

Cada vial de 16 mL contiene 400 mg de bevacizumab (25 mg/mL) y excipientes.

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión.

Indicaciones: - Carcinoma colorrectal metastásico (CCRm):

MVASI, en asociación con quimioterapia a base de fluoropirimidinas está indicado como tratamiento de primera línea en pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) avanzado, metastásico o recurrente:

Cáncer renal avanzado y/o metastásico (CRm):

MVASI, está indicado en el tratamiento de primera línea del cáncer renal avanzado y/o metastásico en combinación con interferón alfa-2a (INF).

Cáncer epitelial de ovario:

Carcinoma de cuello uterino:

Contraindicaciones: Bevacizumab está contraindicado en pacientes con metástasis no tratadas en el sistema nervioso central; hipersensibilidad conocida a:

Cualquier componente del producto
Productos obtenidos en células de Ovario de Hámster Chino u otros anticuerpos recombinantes humanos o humanizados.

Cicatrización de heridas Bevacizumab puede afectar negativamente el proceso decicatrización de heridas. El tratamientocon bevacizumab no debe iniciarse hasta que hayan transcurrido al menos 28 días desde unaintervención de cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado por completo. Encaso de complicaciones de la cicatrización durante el tratamiento con bevacizumab, este deberetirarse temporalmente hasta la plena cicatrización de la herida.

La administración debevacizumab debe suspenderse de forma transitoria ante una intervención quirúrgicaprogramada.

En pacientes quedesarrollen una fascitis necrotizante se interrumpirá la administración de bevacizumab y seinstaurará cuanto antes el tratamiento pertinente.

Síndrome de encefalopatía reversible posterior (SERP) En raras ocasiones se han descrito en pacientes tratados con bevacizumab signos y síntomas compatibles con el SERP, un raro trastorno neurológico que se manifiesta clínicamente con los siguientes signos y síntomas (entre otros): convulsiones, cefalea, estado mental alterado, deterioro visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SERP requiere la confirmación por técnicas de imagen cerebral, preferiblemente la resonancia magnética (RM). En pacientes con SERP se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos, incluido el control de la hipertensión, junto con la retirada de bevacizumab. Se desconocen los efectos toxicológicos de reiniciar la administración de bevacizumab en los pacientes que hayan experimentado antes el SERP.

Bevacizumab se suspenderá definitivamente en caso de eventos detromboembolia arterial. Los pacientes tratados con bevacizumab + quimioterapia que tenganmás de 65 años o antecedentes de tromboembolia arterial corren un mayor riesgo de sufrir unepisodio de tromboembolia arterial mientras reciben bevacizumab. El tratamiento de talespacientes con bevacizumab exige precaución.

Tromboembolia venosa Los pacientes tratados con bevacizumab pueden correr el riesgo de sufrir un episodio detromboembolia venosa, incluida una embolia pulmonar.

Las pacientes que reciben bevacizumab como tratamiento del cáncer cervicouterino persistente, recidivante o metastásico pueden tener mayor riesgo de sufrir eventos tromboembólicosvenosos: se suspenderá la administración de bevacizumab en los pacientes con episodios detromboembolia venosa potencialmente mortales (grado 4), como embolia pulmonar. Si esta esde grado 3, se los vigilará estrechamente.

La mayoría de los pacientes que sufrieron ICC presentaban carcinoma de mama metastásico yhabían recibido previamente tratamiento con antraciclinas o radioterapia de la pared torácicaizquierda o tenían otros factores de riesgo de ICC. En los pacientes del estudio AVF3694gtratados con antraciclinas y que no habían recibido antraciclinas previamente no se elevó laincidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab encomparación con los que habían recibido antraciclinas solamente.

Esta observación concuerda conlos resultados de otros estudios del carcinoma de mama metastásico sin tratamientoantraciclínico concomitante.

Neutropenia

Se ha observado un incremento de las tasas de neutropenia, neutropenia febril e infección conneutropenia grave (incluidos algunos fallecimientos) en los pacientes tratados con ciertosregímenes quimioterápicos mielotóxicos + bevacizumab en comparación con la quimioterapiasola.

Infecciones oculares graves tras la preparación de la solución para uso intravítreo no aprobado Se han descrito casos individuales y series de graves acontecimientos oculares adversos (endoftalmitis infecciosa y otros trastornos oculares inflamatorios inclusive) tras el uso intravítreo no aprobado de bevacizumab preparado a partir de viales aprobados para la administración intravenosa en pacientes con cáncer. Algunos de estos acontecimientos han causado pérdida visual de diversos grados, incluida la ceguera permanente.

Las reacciones adversas más graves fueron:

Perforaciones gastrointestinales
Hemorragia, incluyendo hemorragia pulmonar/hemoptisis, que es más frecuente en lospacientes con carcinoma pulmonar no microcítico
Tromboembolismo arterial

Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en todos los ensayos clínicos en pacientes tratados conbevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que la aparición de hipertensión y proteinuria con el tratamiento de bevacizumab dependa, probablemente, de la dosis.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas que se enumeran en esta sección pertenecen a las siguientescategorías de frecuencias: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10) poco frecuente(≥ 1/1.000 a < 1/100); rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy rara (< 1/10.000), desconocida (no sepuede estimar a partir de los datos disponibles).

Las tablas 1 y 2 enumeran las reacciones adversasasociadas con el uso del bevacizumab encombinación con diferentes esquemas de quimioterapia para múltiples indicaciones.

La tabla 1 enumera todas las reacciones adversas, según su frecuencia, que se determinó tienen una relación causal con bevacizumab a través de:

incidencias comparativas observadas entre los grupos de tratamiento de ensayos clínicos (con al menos unadiferencia del 10% con respecto al grupo de control para las reacciones de Grado 1-5 NCI-CTCAE o al menos una diferencia del 2% para las reacciones de Grado 3-5 NCI- CTCAE,
estudios de seguridad posterior a la autorización decomercialización,
reporte espontáneo,
estudios epidemiológicos/estudios sin intervención u observacionales,
o a través de la evaluación de reportes de casos individuales.

Las reacciones adversas reportadas después de lacomercialización se incluyen en las tablas 1 y 2, cuando proceda. En la tabla 3 se brinda una Información detallada sobre estas reacciones.

En las siguientes tablas, las reacciones adversas seespecifican en la categoría de frecuencia adecuada de acuerdo con la mayor incidencia observada en cualquier indicación.

Dentro de cada categoría de frecuencia, se presentan las reacciones adversas en orden de gravedad decreciente.

Descripción de reacciones adversas gravesseleccionadas

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) La administración de bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Los pacientes que desarrollaron fístulas GI vaginales también pueden presentar obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica y ostomías de derivación.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos graves de fístulas, incluyendo casos fatales.

Se reportaron complicaciones graves relacionadas con la cicatrización de heridas incluyendo lascomplicaciones de las anastomosis, algunas de las cuales tuvieron un desenlace fatal.

Hipertensión En ensayos clínicos, con excepción del estudio JO25567, la incidencia global de hipertensión (detodos los grados) osciló hasta el 42,1% en los grupos de tratamiento con bevacizumab encomparación con el 14% en los grupos de control. La incidencia global de hipertensión de Grado3 y 4 NCI-CTC en los pacientes tratados conbevacizumab osciló entre el 0,4% y el 17,9%.

Sereportó hipertensión de Grado 4 (crisis hipertensiva) en hasta el 1,0% de los pacientes tratadoscon bevacizumab y quimioterapia en comparación con el 0,2% de los pacientes tratados con elmismo esquema de quimioterapia únicamente.

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, algunos fatales.

El riesgo de hipertensión asociado con el uso de bevacizumab no se correlacionó con las características clínicas iniciales del paciente, la enfermedad subyacente o el tratamiento concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Se han reportado casos poco frecuentes de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas congruentes con SEPR, un trastorno neurológico poco común. La presentación puede incluir convulsiones, cefalea, estado mental alterado, alteración de la visión o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. La presentación clínica del SEPR usualmentees inespecífica, y por lo tanto, el diagnóstico requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente RM.

Los síntomas se resuelven o mejoran generalmente en los días siguientes a la descontinuación del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce la seguridad de reiniciar el tratamiento con bevacizumab en pacientes que hayan experimentado previamente SEPR.

A lo largo de los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tuvieron una confirmación radiológica a través de RM.

Proteinuria En los ensayos clínicos se ha reportado proteinuria entre el 0,7% y el 54,7% de pacientes tratados con bevacizumab.

En la mayoría de los ensayos clínicos, niveles de proteína en la orina de ≥ 2 g/24 h desencadenaron ladescontinuación del tratamiento con bevacizumab hasta la recuperación a < 2 g/24 h.

Los eventos hemorrágicos que se observaron en los ensayos clínicos fueron principalmente hemorragias asociadas al tumor y hemorragias mucocutáneas menores (p.ej., epistaxis).

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, comosangrado rectal y melenas, en los pacientes con carcinoma colorrectal, valoradas como hemorragias asociadas al tumor.

También se presentaron eventos poco frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras ubicaciones, como sangrado gingival o sangrado vaginal.

En un ensayo clínico que evaluó el tratamiento con bevacizumab en combinación con5-fluorouracilo/ácido folínico fueron incluidos pacientes con carcinoma colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este estudio se observaron eventos tromboembólicos arteriales en el 11% (11/100) de los pacientes en comparación con el 5,8% (6/104) del grupo de control tratado con quimioterapia.

Tromboembolismo venoso: La incidencia de eventos tromboembólicos venosos en los ensayos clínicos fue similar en pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos tratados únicamente con quimioterapia de control. Los eventos tromboembólicos venosos incluyen trombosis venosa profunda, tromboembolismo pulmonar y tromboflebitis.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observaron casos de insuficiencia cardíacacongestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas a la fecha, pero se presentó predominantemente en los pacientes con cáncer de mama metastásico (CMm). En cuatro estudios de fase III en pacientes con cáncer de mama metastásico se reportó ICC de Grado 3 (NCI- CTCAE v.3) o superior en hasta el 3,5% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia encomparación con hasta el 0,9% en los grupos de control. En un estudio realizado en pacientestratados con antraciclinas y bevacizumab, las incidencias de ICC de Grado 3 o superior en los respectivos grupos de tratamiento y de control fueron similares a las reportadas en otros estudios en pacientes con cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de tratamiento con antraciclinas + bevacizumab y 0% en el grupo con antraciclinas + placebo. Además, en este estudio las incidencias de ICC de todos los Grados fueron similares entre los grupos de antraciclinas +bevacizumab (6,2%) y antraciclinas + placebo (6,0%).

La exposición previa a antraciclinas y/o radiación previa de la pared torácica pueden ser posibles factores de riesgo para el desarrollo de ICC.

Este ensayo clínico de fase III comparó rituximab/ciclofosfamida/doxorubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con R-CHOP sin bevacizumab. Mientras que la incidencia del ICC fue, en los dos grupos, superior a la que se observó anteriormente en el tratamiento con doxorubicina, la tasa fue superior en el grupo de R-CHOP más bevacizumab.Estos resultados sugieren que se debe considerar una vigilancia clínica estricta con valoraciones cardíacas adecuadas en los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se tratan en combinación con bevacizumab.

Infecciones En un ensayo clínico realizado en pacientes con carcinoma cervical persistente, recurrente o metastásico, se reportaron infecciones de Grado 3- 5 en hasta el 24% de pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta el 13% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Otras poblaciones especiales

Pacientes de edad avanzada En ensayos clínicos aleatorizados, la edad > 65 años se asoció con un aumento del riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos arteriales, incluyendo los accidentes cerebrovasculares (ACVs), los ataques isquémicos transitorios (AITs) y los infartos de miocardio (IMs). Otros eventos que se observaron con mayor frecuencia en los pacientes mayores de 65 años son leucopenia y trombocitopenia de Grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3); y todos los Grados de neutropenia, diarrea, náuseas, cefalea y fatiga en comparación con los pacientes de ≤ 65 años tratados con bevacizumab. En un ensayo clínico, la incidencia de la hipertensión de Grado ≥ 3 fue dos veces mayor en pacientes > 65 años que en el grupo de menor edad (< 65 años). En un estudio de pacientes con cáncer ovárico recurrente y resistente al platino también se reportaron alopecia, inflamación de las mucosas, neuropatía sensitiva periférica, proteinuria e hipertensión y se presentaron a una tasa de por lo menos 5% mayor en el grupo CT + BV para los pacientes tratados con bevacizumab ≥ 65 años en comparación con pacientes tratados con bevacizumab < 65 años.

Población pediátrica

No se ha estudiado la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños menores de 18 años de edad.

MVASI no está aprobado para su uso en pacientes menores de 18 años de edad. En la literatura médica publicada, se han reportado casos de osteonecrosis no mandibular en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab

Reporte de presuntas reacciones adversas

Es importante reportar las presuntas reacciones adversas al medicamento después de su aprobación decomercialización. Esto permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones: Efecto de los medicamentos antineoplásicos en la farmacocinética de bevacizumab No se observó una interacción clínicamente significativa de la administración simultánea de quimioterapia en la farmacocinética de bevacizumab con base en los resultados de los análisis farmacocinéticos poblacionales. No hubo diferencias estadística o clínicamente significativas en la depuración de bevacizumab entre los pacientes tratados con bevacizumab en monoterapia en comparación con aquellos tratados con bevacizumab e interferón alfa-2a, erlotinib o quimioterapia (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab en la farmacocinética de otrosmedicamentos antineoplásicos.

No se observó una interacción clínicamente significativa de bevacizumab en la farmacocinética de interferón alfa 2a, erlotinib (y su metabolito activo OSI- 420) o irinotecán (y su metabolito activo SN38), capecitabina, oxiplatino (con base en la medición de platino libre y platino total) y cisplatino. No se pueden deducir conclusiones sobre el impacto de bevacizumab en lafarmacocinética de gemcitabina.

MAHA es un trastorno hemolítico que se puedepresentar con fragmentación de eritrocitos, anemia, ytrombocitopenia.

Además, en algunos de estospacientes se observó hipertensión (incluyendo crisis hipertensivas), aumento de la creatinina y síntomas neurológicos. Todos estoshallazgos se revirtieron con la descontinuación de bevacizumab y maleato de sunitinib

Radioterapia No se ha determinado la seguridad y eficacia de laadministración concomitante de radioterapia ybevacizumab.

Anticuerpos monoclonales contra EGFR y esquemas dequimioterapia con bevacizumab No se han realizado estudios de interacciones.

Losanticuerpos monoclonales contra EGFR nose deben administrar junto con esquemas de quimioterapia con bevacizumab para el tratamientodel CCRm. Los resultados de los ensayos clínicos aleatorizados de fase III en pacientes conCCRm sugieren que el uso de los anticuerpos monoclonales contra EGFR, panitumumab ycetuximab, en combinación con bevacizumab másquimioterapia se asocia con una disminuciónde la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o lasupervivencia global (SG) y con un aumentode la toxicidad en comparación con bevacizumab en combinación con quimioterapia únicamente.