COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 02 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 26, 27, y 28 DE FEBRERO y 1 DE MARZO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.2 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.2.2 MOLÉCULAS COMPETIDORAS (REGISTRO SANITARIO NUEVO)

3.2.3 RENOVACIONES

3.2.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.2.8 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN

3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González

Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Jose Gilberto Orozco Díaz Claudia Yaneth Niño Cordero Johanna Andrea Garcia Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Rosana Ramirez Pedreros Mayra Alejandra Gómez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 05 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB Acta No. 05 de 2017 Segunda Parte SEMNNIMB Acta No. 01 de 2018 SEMNNIMB Acta No. 01 Segunda Parte de SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1 GRALIDEX

Expediente: 20120814

Radicado: 2016182035 / 2017075473 Fecha: 30/05/2017 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada cápsula contiene 0.5 mg de anagrelida

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Gralidex está indicado para la reducción del recuento elevado de plaquetas en pacientes de riesgo con trombocitemia esencial (TE) que no toleran el tratamiento que están siguiendo o cuyo recuento de plaquetas no disminuye hasta un nivel aceptable con dicho tratamiento.

Paciente de riesgo Un paciente de riesgo con trombocitemia esencial se define por una o más de las siguientes características: • > 60 años de edad o • Recuento de plaquetas > 1000 x 109/l o • Antecedentes de acontecimientos trombohemorrágicos

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación • Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. • Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). • Gralidex contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. • No se recomienda el uso durante el embarazo. Debe interrumpirse la lactancia durante el uso de Anagrelida.

Precauciones y advertencias: Insuficiencia hepática Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (> 5 veces el límite superior del nivel normal).

Insuficiencia renal Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

Monitorización El tratamiento requiere una supervisión clínica exhaustiva del paciente, la cual incluye un hemograma completo (hemoglobina y recuentos de leucocitos y plaquetas), valoración de la función hepática (ALT y AST), función renal (creatinina sérica y urea) y electrolitos (potasio, magnesio y calcio).

Plaquetas

El recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con anagrelida y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un periodo de 10 a 14 días.

Cardiovascular Se han notificado casos de acontecimientos cardiovasculares adversos graves que incluyen casos de torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca congestiva.

Se debe tener precaución cuando se utilice anagrelida en pacientes con factores de riesgo conocidos de prolongación del intervalo QT, tales como el síndrome de QT largo congénito, antecedentes conocidos de prolongación del intervalo QTc adquirida, medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc e hipopotasemia.

También se debe tener cuidado en poblaciones que puedan tener una concentración plasmática máxima (Cmáx) mayor de anagrelida o de su metabolito activo, 3-hidroxi-anagrelida, p. ej. insuficiencia hepática o uso con inhibidores de CYP1A2.

Se aconseja vigilar estrechamente cualquier efecto en el intervalo QTc.

Se recomienda realizar una exploración cardiovascular previa al tratamiento que incluya un ECG y una ecocardiografía basales en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con anagrelida. Se debe vigilar periódicamente a todos los pacientes durante el tratamiento (p. ej., ECG o ecocardiografía) para determinar si hay pruebas de efectos cardiovasculares que puedan requerir una exploración e investigación cardiovasculares adicionales. Se deben corregir la hipopotasemia o la hipomagnesemia antes de administrar anagrelida y se deben controlar periódicamente durante el tratamiento.

La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III dependiente de AMP cíclico y debido a sus efectos inótropos y cronótropos positivos, la anagrelida se debe usar con precaución en pacientes de cualquier edad con alguna afección cardiaca manifiesta o sospechada. Además, también han ocurrido acontecimientos adversos cardiovasculares graves en pacientes sin sospecha de enfermedad cardiaca y con pruebas cardiovasculares pretratamiento normales.

La anagrelida se debe usar solo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales.

Población pediátrica El volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida en esta población es muy limitado, y la anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

Al igual que en la población adulta, se debe realizar un hemograma completo y una evaluación de la función cardiaca, hepática y renal antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo.

La enfermedad puede progresar a mielofibrosis o a leucemia mieloide aguda (LMA). Aunque se desconoce la tasa de dicha progresión, el curso de la enfermedad es más largo en los niños y pueden, por tanto, correr mayor riesgo de que se transforme en enfermedad maligna, en comparación con los adultos. Se debe vigilar periódicamente a los niños por si presentan progresión de la enfermedad de acuerdo con las prácticas clínicas habituales, tales como una exploración física, una evaluación de los marcadores de enfermedad relevantes y una biopsia de médula ósea.

Se debe evaluar inmediatamente cualquier anomalía y se deben tomar las medidas oportunas, que también pueden incluir la reducción, interrupción o suspensión de la dosis.

Interacciones clínicamente relevantes La anagrelida es un inhibidor de la fosfodiesterasa III (PDE III) dependiente de AMP (monofosfato de adenosina) cíclico. No se recomienda el uso concomitante de anagrelida con otros inhibidores de la PDE III como milrinona, amrinona, enoximona, olprinona y cilostazol.

El uso concomitante de anagrelida y ácido acetilsalicílico se ha asociado a acontecimientos hemorrágicos mayores.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con anagrelida.

Embarazo No hay datos o estos son limitados relativos al uso de anagrelida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos. Por lo tanto, no se recomienda utilizar Xagrid durante el embarazo.

En caso de utilizar anagrelida durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.

Lactancia Se desconoce si anagrelida/metabolitos se excreta en la leche materna. Los datos disponibles en animales muestran que anagrelida/metabolitos se excreta en la leche. No se puede excluir el riesgo en recién nacidos/niños. Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con anagrelida.

Fertilidad No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de anagrelida en la fertilidad.

En ratas macho, no hubo ningún efecto en la fertilidad ni en la función reproductora con anagrelida. En ratas hembra, con dosis que superaban el intervalo terapéutico, anagrelida afectó a la implantación.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo. Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando anagrelida si experimentan mareos

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos. En 3 de estos estudios, se analizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un periodo máximo de 4 años.

En el estudio posterior, se analizó la seguridad en 3660 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En este estudio, 34 pacientes recibieron anagrelida durante un periodo máximo de 5 años.

Las reacciones adversas asociadas a la anagrelida descritas con más frecuencia fueron dolor de cabeza en aproximadamente un 14 %, palpitaciones en aproximadamente un 9 %, retención de líquidos y náuseas en aproximadamente un 6 % y diarrea en un 5 % de los casos. Estas reacciones farmacológicas adversas son previsibles teniendo en cuenta la farmacología de anagrelida (inhibición de la PDE III). El ajuste gradual de la dosis puede ayudar a reducir estas reacciones.

Tabla de reacciones adversas En la siguiente tabla se presentan las reacciones adversas que han ocurrido en los estudios clínicos, los estudios de seguridad poscomercialización y las notificaciones espontáneas. Dentro de la clasificación de órganos del sistema, se enumeran conforme a la siguiente convención sobre frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada frecuencia

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para investigar las posibles interacciones entre la anagrelida y otros medicamentos [4].

Efectos de otros principios activos sobre anagrelida • La anagrelida se metaboliza principalmente por la enzima CYP1A2. Se sabe que la enzima CYP1A2 se inhibe con varios medicamentos como fluvoxamina y enoxacina y que dichos medicamentos pueden, en teoría, influir negativamente en el aclaramiento de la anagrelida. • Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la digoxina y la warfarina no afectan a las propiedades farmacocinéticas de la anagrelida.

Efectos de la anagrelida sobre otros principios activos • La anagrelida presenta una ligera actividad inhibidora con respecto a la enzima CYP1A2, lo que puede representar un potencial teórico de interacción con otros medicamentos administrados conjuntamente que compartan el mismo mecanismo de aclaramiento (por ejemplo, teofilina).

• La anagrelida es un inhibidor de la PDE III. Los efectos de los medicamentos con propiedades similares, como es el caso de los inótropos milrinona, enoximona, amrinona, olprinona y cilostazol, se pueden agravar con el uso de anagrelida. • Los estudios de interacción in vivo realizados con seres humanos han demostrado que la anagrelida no afecta a las propiedades farmacocinéticas de la digoxina o warfarina. • A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puede potenciar los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico). • Un ensayo clínico de interacción realizado en sujetos sanos demostró que la coadministración de dosis repetidas de 1 mg de anagrelida y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos de antiagregación plaquetaria de cada principio activo en comparación con la administración de ácido acetilsalicílico en monoterapia. En algunos pacientes con TE tratados concomitantemente con ácido acetilsalicílico y anagrelida se produjeron hemorragias mayores.

Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento se deben evaluar los posibles riesgos del uso concomitante de anagrelida con ácido acetilsalicílico, particularmente en pacientes con un perfil de riesgo de hemorragia alto.

La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales.

Interacciones con los alimentos • Los alimentos retrasan la absorción de la anagrelida, pero no alteran significativamente la exposición sistémica a la misma. • Los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad no se consideran clínicamente relevantes para el uso de la anagrelida.

Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: La dosis y forma de uso de este medicamento debe ser indicada por un médico con experiencia en el control de la Trombocitemia esencial

Posología La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dos tomas (0,5 mg/toma).

La dosis inicial se debe mantener durante un mínimo de una semana. Tras una semana, la dosis se puede ajustar de forma individual hasta obtener la dosis eficaz mínima para reducir y/o mantener un recuento de plaquetas inferior a 600 x 109/l, el nivel ideal es entre 150 x 109/l y 400 x 109/l. El aumento de la dosis no puede superar los 0,5 mg/día en una sola semana y la dosis única máxima recomendada no puede superar los 2,5 mg. Durante el desarrollo clínico se utilizaron dosis de 10 mg/día.

Los efectos del tratamiento con anagrelida se deben controlar de forma periódica.

Si la dosis inicial es > 1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primera semana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en un periodo de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observará una respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día (para más información sobre los efectos clínicos.

Pacientes de edad avanzada Las diferencias farmacocinéticas observadas entre los pacientes de edad avanzada y los pacientes jóvenes con trombocitemia esencial no justifican el uso de una posología inicial ni una fase de ajuste de dosis diferente para alcanzar una pauta posológica óptima con anagrelida para cada paciente individual.

Durante el desarrollo clínico, aproximadamente el 50 % de los pacientes tratados con anagrelida tenían más de 60 años y no fue necesaria una modificación de la dosis debida a la edad. Sin embargo, como se esperaba, los pacientes en este grupo de edad presentaron una incidencia dos veces mayor de acontecimientos adversos graves (principalmente cardiacos).

Insuficiencia renal Los datos farmacocinéticos en esta población de pacientes son limitados. Se deben valorar los riesgos y los beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos en esta población de pacientes son limitados. No obstante, el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento de la anagrelida y se prevé, por tanto, que la función hepática influya en este proceso.

Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de anagrelida en niños. La experiencia en niños y adolescentes es muy limitada; anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes. En ausencia de unas directrices pediátricas específicas, los criterios diagnósticos de la OMS para el diagnóstico de la trombocitemia esencial en adultos se consideran relevantes para la población pediátrica. Deben seguirse detenidamente las directrices diagnósticas para la trombocitemia esencial y volver a valorar periódicamente el diagnóstico en caso de duda, haciendo todos los esfuerzos para distinguirla de la trombocitosis hereditaria o secundaria, lo que puede incluir un análisis genético y una biopsia de médula ósea.

Normalmente, se contempla el tratamiento citorreductor en los pacientes pediátricos de alto riesgo.

El tratamiento con anagrelida únicamente debe iniciarse cuando el paciente muestre signos de progresión de la enfermedad o presente trombosis. Si se inicia el tratamiento, se deben supervisar con frecuencia los beneficios y los riesgos del tratamiento con anagrelida y se debe evaluar periódicamente la necesidad de seguir con el tratamiento.

El médico responsable decide cuáles son los valores ideales de plaquetas en función de cada paciente concreto.

Se considerará la suspensión del tratamiento en los pacientes pediátricos que no respondan satisfactoriamente al tratamiento después de aproximadamente 3 meses.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017005712 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto versión 01 2016
Información para prescribir versión 01 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presento respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 05 de 2017, numeral 3.1.1.4., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el estudio de bioequivalencia para el producto Anagrelida 0, 5 mg cápsulas duras, fabricado por J.Uriach y Compañía S.A. de España frente al producto Xagrid ® 0,5 mg cápsulas duras, fabricado por Wasdell Packaging Limited, Reino Unido.”

Por tanto, la Sala recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula contiene 0.5mg de anagrelida

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a anagrelida o a alguno de los excipientes incluidos en la formulación • Pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave. • Pacientes con insuficiencia renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min). • Gralidex contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento. • Debe interrumpirse la lactancia durante el uso de Anagrelida.

Precauciones y advertencias:

No se recomienda el uso durante el embarazo

Insuficiencia hepática Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con transaminasas altas (> 5 veces el límite superior del nivel normal).

Insuficiencia renal Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia renal antes de iniciar el tratamiento.

Plaquetas El recuento de plaquetas aumentará en el plazo de 4 días tras interrumpir el tratamiento con anagrelida y volverá a los niveles previos al tratamiento tras un periodo de 10 a 14 días.

Cardiovascular

Se han notificado casos de acontecimientos cardiovasculares adversos graves que incluyen casos de torsade de pointes, taquicardia ventricular, cardiomiopatía, cardiomegalia e insuficiencia cardiaca congestiva.

Se aconseja vigilar estrechamente cualquier efecto en el intervalo QTc.

La anagrelida se debe usar solo si los beneficios potenciales del tratamiento son mayores que los riesgos potenciales.

Población pediátrica El volumen de datos disponibles sobre el uso de anagrelida en esta población es muy limitado, y la anagrelida debe utilizarse con precaución en este grupo de pacientes.

Se debe evaluar inmediatamente cualquier anomalía y se deben tomar las medidas oportunas, que también pueden incluir la reducción, interrupción o suspensión de la dosis.

Hipertensión pulmonar: Se han notificado casos de hipertensión pulmonar en pacientes tratados con Anagrelida. Se debe evaluar a los pacientes para detectar signos y síntomas de enfermedad cardiopulmonar subyacente antes de iniciar el tratamiento con Anagrelida y durante el mismo.

Enfermedades pulmonares intersticiales (incluyendo alveolitis alérgica, neumonía eosinofílica y neumonitis intersticial) han sido asociados con el uso de Anagrelida en informes post-comercialización. La mayoría de los casos presentaron disnea progresiva asociada a infiltrados pulmonares. El tiempo de inicio oscila entre 1 semana y varios años después de iniciar la Anagrelida. En la mayoría de los casos, los síntomas han mejorado después de la interrupción de la Anagrelida

El uso concomitante de anagrelida y ácido acetilsalicílico se ha asociado a acontecimientos hemorrágicos mayores.

Fertilidad, embarazo y lactancia Mujeres en edad fértil Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con anagrelida.

Embarazo

No hay datos o estos son limitados relativos al uso de anagrelida en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción. Se desconoce el riesgo potencial en seres humanos.

Por lo tanto, no se recomienda utilizar Xagrid durante el embarazo.

En caso de utilizar anagrelida durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras está utilizando el medicamento, se le debe informar sobre los posibles riesgos para el feto.

Debe interrumpirse la lactancia durante el tratamiento con anagrelida.

Fertilidad No se dispone de datos en humanos sobre el efecto de anagrelida en la fertilidad. En ratas macho, no hubo ningún efecto en la fertilidad ni en la función reproductora con anagrelida. En ratas hembra, con dosis que superaban el intervalo terapéutico, anagrelida afectó a la implantación.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Durante el desarrollo clínico, se han descrito con frecuencia casos de mareo.

Se recomienda a los pacientes no conducir ni utilizar máquinas mientras estén tomando anagrelida si experimentan mareos

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad La seguridad de anagrelida se ha analizado en 4 estudios clínicos abiertos.

En 3 de estos estudios, se analizó la seguridad en 942 pacientes que recibieron anagrelida a una dosis media de aproximadamente 2 mg/día. En estos estudios, 22 pacientes recibieron anagrelida durante un periodo máximo de 4 años.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se ha realizado un número limitado de estudios farmacocinéticos y/o farmacodinámicos para investigar las posibles interacciones entre la anagrelida y otros medicamentos [4].

• A las dosis recomendadas para el tratamiento de la trombocitemia esencial, la anagrelida puede potenciar los efectos de otros medicamentos que inhiben o modifican la función plaquetaria (por ejemplo, el ácido acetilsalicílico). • Un ensayo clínico de interacción realizado en sujetos sanos demostró que la coadministración de dosis repetidas de 1 mg de anagrelida y 75 mg de ácido acetilsalicílico una vez al día puede potenciar los efectos de antiagregación plaquetaria de cada principio activo en comparación con la administración de ácido acetilsalicílico en monoterapia. En algunos pacientes con TE tratados concomitantemente con ácido acetilsalicílico y anagrelida se produjeron hemorragias mayores.

La anagrelida puede provocar trastornos intestinales en algunos pacientes e impedir la absorción de los anticonceptivos hormonales orales.

Inductores de CYP1A2 • Los inductores de CYP1A2 (como omeprazol) podrían disminuir la exposición de anagrelida, aumentando su metabolito activo principal. No se han determinado las consecuencias en el perfil de seguridad y de eficacia de anagrelida. Por lo tanto, se recomienda un control clínico y biológico en los pacientes que tomen de forma concomitante inductores de CYP1A2. En caso necesario, se podría realizar un ajuste de la dosis de Anagrelida

Población pediátrica Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: La dosis y forma de uso de este medicamento debe ser indicada por un médico con experiencia en el control de la Trombocitemia esencial

Posología

La dosis inicial recomendada de anagrelida es de 1 mg/día administrada por vía oral dividida en dos tomas (0,5 mg/toma).

Los efectos del tratamiento con anagrelida se deben controlar de forma periódica. Si la dosis inicial es > 1 mg/día, el recuento de plaquetas se debe realizar cada dos días durante la primera semana de tratamiento y después una vez a la semana, como mínimo, hasta alcanzar una dosis de mantenimiento estable. Por regla general, se observará un descenso en el recuento de plaquetas en un periodo de 14 a 21 días a partir del inicio del tratamiento y en la mayoría de los pacientes se observará una respuesta terapéutica mantenida adecuada con una dosis de 1 a 3 mg/día (para más información sobre los efectos clínicos.

Insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos en esta población de pacientes son limitados.

No obstante, el metabolismo hepático es la principal vía de aclaramiento de la anagrelida y se prevé, por tanto, que la función hepática influya en este proceso. Por lo tanto, se recomienda que los pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave no sean tratados con anagrelida. Se deben valorar los riesgos y beneficios potenciales del tratamiento con anagrelida en un paciente con insuficiencia hepática leve antes de iniciar el tratamiento.

Normalmente, se contempla el tratamiento citorreductor en los pacientes pediátricos de alto riesgo.

El médico responsable decide cuáles son los valores ideales de plaquetas en función de cada paciente concreto.

Se considerará la suspensión del tratamiento en los pacientes pediátricos que no respondan satisfactoriamente al tratamiento después de aproximadamente 3 meses.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 17.9.0.0.N40

Se recomienda negar el inserto y la información para prescribir puesto que no se ajustan al presente concepto.

En cuanto al plan de gestión del riesgo, se debe allegar junto con la solicitud del registro sanitario acorde a los lineamientos establecidos que incluya medidas de minimización de riesgos para los riesgos descritos y actividades de farmacovigilancia activa.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.2 ERLEADATM Tabletas recubiertas 60 mg

Expediente: 20137853 Radicado: 2017178704 Fecha: 06/12/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 60mg de Apalutamida

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Erleada está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer de próstata no metastásico, resistente a la castración (NM-CRPC, por sus siglas en inglés).

Contraindicaciones: Erleada está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas

Precauciones y advertencias: Advertencias y Precauciones Convulsiones

Discontinuar permanentemente Erleadatm en pacientes que desarrollen una convulsión durante el tratamiento.

Ocurrió convulsión en el 0.2% de los sujetos que recibieron Erleadatm en estudios clínicos. En estos estudios, se excluyeron a los sujetos con antecedente de convulsión o factores predisponentes para la convulsión.

En un estudio aleatorizado, Estudio 1, dos sujetos tratados con Erleadatm experimentaron una convulsión. No ocurrieron convulsiones en otros dos estudios que enrolaron a 145 sujetos. No existe experiencia clínica en la re-administración de Erleadatm a pacientes que experimentaron una convulsión

Reacciones adversas:

A lo largo de esta sección, se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que se consideraron estar razonablemente asociados con el uso de apalutamida basado en la evaluación integral de la información disponible del evento adverso. Una relación causal con apalutamida no puede establecerse de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los estudios clínicos se realizan en condiciones muy variables, las tasas de la reacción adversa observadas en los estudios clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

El Estudio 1, un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, multicéntrico, enroló sujetos que tenían NM-CRPC. En este estudio, los sujetos recibieron Erleadatm en una dosis de 240 mg al día en combinación con terapia de privación de andrógenos (ADT, por sus siglas en inglés) en el grupo de tratamiento y placebo con ADT en el grupo de control.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) reportadas en el estudio clínico aleatorizado que ocurrieron con más frecuencia (> 2%) en el grupo de Erleadatm fueron fatiga, erupción cutáneo, disminución del peso, artralgia y caída.

Se reportaron dicontinuaciones debido a los eventos adversos en el 11% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 7% de los sujetos tratados con el placebo.

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en el cambio desde el análisis basal de la Evaluación Funcional de la Terapia del Cáncer de Próstata (FACT-P, por sus siglas en inglés) para la puntuación total o cualquiera de las subescalas entre los sujetos con Erleadatm adicionado a ADT frente al placebo con ADT. En el momento del análisis, el 61% de los sujetos todavía estaba con Erleadatm y el 30% de los sujetos seguía con placebo.

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas en el grupo de Erleadatm en el Estudio 1 que ocurrieron con un aumento absoluto del 2% en la frecuencia en comparación con el placebo o fueron eventos de especial interés.

Tabla 1: Reacciones adversas debido a Erleadatm en el Estudio 1

Erupción cutánea

En el Estudio 1, la erupción cutánea asociado con Erleadatm se describió con mayor frecuencia como macular o máculo-papular. Se reportaron eventos adversos de erupción cutánea en el 24% de los sujetos tratados con Erleadatm frente al 5.5% de los sujetos tratados con placebo. Se reportaron erupciones cutáneas de Grado 3 (definidas con una cobertura > 30% del área de superficie corporal [ASC]) con el tratamiento de Erleadatm (5.2%) frente al placebo (0.3%).

No se reportaron eventos de necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson (SSJ).

La aparición de erupción cutánea ocurrió a una mediana de 82 días de tratamiento con Erleadatm y se resolvió dentro de una mediana de 60 días desde la aparición de la erupción en el 81% de los sujetos. Los medicamentos utilizados incluyeron corticosteroides tópicos, corticosteroides sistémicos y antihistamínicos orales.

Entre los sujetos con erupción cutánea, la interrupción de la dosis ocurrió en el 28% y la reducción de la dosis ocurrió en el 12%. La erupción cutánea reapareció en aproximadamente la mitad de los sujetos que fueron re-expuestos, sin reacciones alérgicas graves. La erupción cutánea conllevó a la discontinuación del tratamiento con Erleadatm en el 9% de los sujetos que experimentaron erupción cutánea.

Caídas y Fracturas

En el Estudio 1, se reportó fractura en el 11.7% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 6.5% de los sujetos tratados con placebo. La mitad de los sujetos experimentó una caída dentro de los 7 días previos al evento de la fractura en ambos grupos de tratamiento. Las caídas se reportaron para el 15.6% de los sujetos tratados con Erleadatm frente al 9.0% de los sujetos tratados con el placebo.

Hipotiroidismo

Se reportó hipotiroidismo en el 8.1% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 2.0% de los sujetos tratados con placebo basado en las evaluaciones de la hormona estimulante de la tiroides (TSH) cada 4 meses. No hubo eventos adversos de Grado 3 o 4. El hipotiroidismo ocurrió en el 28% de los sujetos que ya recibían terapia de reemplazo tiroideo en el grupo de Erleadatm y en el 5.9% de los sujetos en el grupo del placebo. En los sujetos que no recibieron terapia de reemplazo tiroideo, ocurrió hipotiroidismo en el 5.7% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 0.8% de los sujetos tratados con el placebo. La terapia de reemplazo tiroideo, cuando es clínicamente indicada, debe iniciarse o ajustarse la dosis.

Anormalidades de Laboratorio

En el Estudio 1, se observó hipercolesterolemia en el 6.1% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 1.5% de los sujetos tratados con placebo. Se observó hipertrigliceridemia en el 3.5% de los sujetos tratados con Erleadatm y en el 0.8% de los sujetos tratados con el placebo.

Interacciones: Medicamentos que inhiben CYP2C8

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la Cmáx de apalutamida disminuyó en un 21% mientras que el AUC aumentó en un 68% después de la administración conjunta de Erleadatm como una dosis única de 240 mg con gemfibrozilo (inhibidor potente de CYP2C8). Las simulaciones sugieren que el gemfibrozilo puede aumentar la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 32% y 44%, respectivamente. Para las fracciones activas (suma de apalutamida no unida más el metabolito activo no unido ajustado a la potencia), la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden aumentar en un 19 y 23%, respectivamente (ver Figura 1). Sin embargo, no es necesario un ajuste inicial de la dosis; considerar reducir la dosis de ERLEADATM basado en la tolerabilidad. No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP2C8 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inhiben CYP3A4

En un estudio de interacción fármaco-fármaco, la Cmax de apalutamida disminuyó en un 22%, mientras que el AUC fue similar después de la administración conjunta de Erleadatm como una dosis única de 240 mg con itraconazol (inhibidor potente de CYP3A4). Las simulaciones sugieren que el ketoconazol (inhibidor potente de CYP3A4) puede aumentar la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 38% y 51%, respectivamente. Para las fracciones activas, la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden aumentar en un 23% y 28%, respectivamente (ver Figura 1). Sin embargo, no es necesario un ajuste inicial de la dosis; considere reducir la dosis de Erleadatm basado en la tolerabilidad. No se espera que los inhibidores leves o moderados de CYP3A4 afecten la exposición a apalutamida.

Medicamentos que inducen el CYP3A4 o CYP2C8

Los efectos de los inductores de CYP3A4 o CYP2C8 sobre la farmacocinética de apalutamida no se han evaluado in vivo. Las simulaciones sugieren que la rifampicina (inductor potente de CYP3A4 y moderado de CYP2C8) puede disminuir la Cmáx en estado estacionario y el AUC de apalutamida en un 25% y 34%, respectivamente. Para las fracciones activas, la Cmáx en estado estacionario y el AUC pueden disminuir en un 15% y 19%, respectivamente (ver Figura 1).

Agentes de reducción de ácido

Apalutamida no es ionizable en condiciones de pH fisiológicas adecuadas, por lo tanto, no se espera que los agentes reductores de ácido (por ejemplo, inhibidor de la bomba de protones, antagonistas del receptor H2, antiácidos) afecten la solubilidad y biodisponibilidad de apalutamida.

Medicamentos que afectan a los transportadores

In vitro, la apalutamida y su metabolito N-desmetilo son substratos para la gp-P, pero no para la BCRP, OATP1B1 y OATP1B3. Debido a que la apalutamida se absorbe completamente después de la administración oral, la gp-P no limita la absorción de la apalutamida y, por lo tanto, no se espera que la inhibición o inducción de la gp-P afecte la biodisponibilidad de la apalutamida.

Efecto de Erleadatm en las enzimas que metabolizan fármacos

Los estudios in vitro mostraron que la apalutamida y la N-desmetil apalutamida son inductores de moderados a potentes de CYP3A4 y CYP2B6, son inhibidores moderados de CYP2B6 y CYP2C8, e inhibidores débiles de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4. La apalutamida y la N-desmetil apalutamida no afectan al CYP1A2 y CYP2D6 en concentraciones terapéuticamente adecuadas.

En humanos, Erleadatm es un inductor potente de CYP3A4 y de CYP2C19, y un inductor débil de CYP2C9. En un estudio de interacción fármaco-fármaco utilizando un enfoque de cóctel, la administración conjunta de Erleadatm con dosis orales únicas de sustratos de CYP sensibles produjo una disminución del 92% en el AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4), una disminución del 85% en el AUC de omeprazol (sustrato de CYP2C19) y una disminución del 46% en el AUC de Swarfarina (sustrato de CYP2C9). ERLEADATM no causó cambios clínicamente significativos en la exposición al sustrato de CYP2C8 (ver Figura 1). El uso concomitante de Erleadatm con medicamentos metabolizados principalmente por CYP3A4, CYP2C19 o CYP2C9 puede producir menor exposición a estos medicamentos. Se recomienda la sustitución de estos medicamentos cuando sea posible o evaluar la pérdida de eficacia si se continúa con la medicación. Si se administra con warfarina, monitorizar la Razón Normalizada Internacional (INR, por sus siglas en inglés) durante el tratamiento con Erleadatm.

La inducción de CYP3A4 por la apalutamida sugiere que la UDP-glucuronosil transferasa (UGT) también puede ser inducida a través de la activación del receptor X de pregnano nuclear (PXR). La administración concomitante de Erleadatm con medicamentos que son sustratos de UGT puede producir menor exposición a estos medicamentos. Tener precaución si los sustratos de UGT deben administrarse conjuntamente con ERLEADATM y evaluar la pérdida de eficacia.

Efecto de apalutamida en los transportadores del fármaco

Apalutamida demostró ser un inductor débil de la glicoproteína-P (gp-P), la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés) y el polipéptido transportador de aniones orgánicos 1B1 (OATP1B1, por sus siglas en inglés) clínicamente. Un estudio de interacción fármaco-fármaco utilizando un enfoque de cóctel mostró que la administración conjunta de Erleadatm con dosis orales únicas de sustratos transportadores sensibles producjo una disminución del 30% en el AUC de fexofenadina (sustrato de gp-P) y una disminución del 41% en el AUC de rosuvastatina (sustrato de BCRP/OATP1B1) pero no tuvo impacto en Cmáx. (ver Figura 1). El uso concomitante de Erleadatm con medicamentos que son sustratos de gp-P, BCRP u OATP1B1 puede producir menor exposición de estos medicamentos. Tenga precaución si los sustratos de gp-P, BCRP u

OATP1B1 deben administrarse conjuntamente con Erleadatm y evaluar la pérdida de eficacia si se continúa la medicación.

Basado en los datos in vitro, no se puede excluir la inhibición del transportador de catión orgánico 2 (OCT2, por sus siglas en inglés), del transportador de anión orgánico 3 (OAT3, por sus siglas en inglés) y de las extrusiones de múltiples fármacos y toxinas (MATEs, por sus siglas en inglés) por la apalutamida y su metabolito N-desmetilo. No se observó in vitro la inhibición del transportador de anión orgánico 1 (OAT1, por sus siglas en inglés). Las simulaciones sugieren que la apalutamida no causa cambios clínicamente significativos en la exposición a metformina (sustrato de OCT2/MATEs) y bencilpenicilina (sustrato de OAT3) (ver Figura 1).

Figura 1: Efectos de ERLEADATM sobre otros medicamentos

Embarazo, Lactancia y Fertilidad Embarazo

Erleadatm está contraindicado en mujeres que están o pueden quedar embarazadas. Basado en su mecanismo de acción, Erleadatm puede causar daño fetal cuando se administra durante el embarazo. No existen datos disponibles con el uso de Erleadatm durante el embarazo.

No se han realizado estudios de reproducción y desarrollo animal con Erleadatm.

Anticoncepción

Erleadatm puede ser dañino para un feto en desarrollo. Los pacientes que tienen relaciones sexuales con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar un preservativo junto con otro método anticonceptivo altamente efectivo durante el tratamiento y por 3 meses después de la última dosis de Erleadatm.

Lactancia

No existen datos sobre la presencia de apalutamida o sus metabolitos en la leche humana, el efecto en el lactante o el efecto en la producción de la leche.

Fertilidad

Basado en estudios en animales, Erleadatm puede afectar la fertilidad en hombres con potencial reproductivo.

Efectos en capacidad para conducir y usar máquinas

No se han realizado estudios sobre los efectos de Erleadatm en la capacidad para conducir o utilizar máquinas. No se prevé que Erleadatm afecte la capacidad de conducir y utilizar máquinas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología y Administración Posología

La dosis recomendada de Erleadatm es 240 mg (cuatro tabletas de 60 mg) administrados por vía oral una vez al día. Ingerir las tabletas enteras. Erleadatm se puede tomar con o sin alimentos.

Modificación de la dosis

Si un paciente experimenta una toxicidad ≥ Grado 3 o un efecto secundario intolerable, suspenda la dosificación hasta que los síntomas mejoren a ≤ Grado 1 o grado original, luego reanude con la misma dosis o una dosis reducida (180 mg o 120 mg), si está justificado.

Dosis omitida(s)

Si el paciente olvida una dosis, esta debe tomarse tan pronto como sea posible el mismo día retornando al horario normal al día siguiente. El paciente no debe tomar tabletas adicionales para compensar la dosis omitida.

Mayores de 18 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: A la fecha, producto no está disponible en el mercado.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto allegado mediante radicado No. 2017178704

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos considera que el interesado debe dar respuesta a los siguientes interrogantes:

Explicar los motivos para haber escogido como desenlace primario la supervivencia libre de metástasis y los antecedentes de su correlación con sobre vida global y calidad de vida.
Justificar por qué no utilizo un comparador activo en el estudio clinico presentado y que hace pensar que principios activos de la misma familia no tiene una acción similar.
Explicar por qué las diferencias en las frecuencias de los eventos adversos en el grupo control y el grupo con apalutamida no se manifiestan en diferencias en evaluaciones de calidad de vida
Explicar cómo impacta la alta proporción de datos censurados en los análisis de eficacia.
Como explicar el menor tiempo de metástasis en el estudio fase III aportado versus lo encontrado en otros estudios, esto con el fin de precisar el tipo de pacientes que se pueden beneficiar de mejor manera con esta terapia.

En cuanto a los datos preclínicos el interesado debe aclarar lo relacionado con las muertes que se presentaron en los animales en los ensayos de toxicidad aguda ya que la información no permite sacar conclusiones sobre la seguridad.

Por último, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo apalutamida no corresponde a una nueva entidad química ya que el principio activo es un análogo estructural de otro principio activo ya aprobado.

En cuanto al plan de gestión del riesgo: Se solicita fortalecer el plan de gestión del riesgo con estrategias de farmacovigilancia activa que incluya la creación de un programa de seguimiento a pacientes que contemple la monitorización de los riesgos descritos, las nuevas señales de seguridad y la incidencia de las reacciones adversas ya reportadas y nuevas en caso que se presenten. Adicionalmente, debe allegar las estrategias de educación y/o comunicación a profesionales de la salud y pacientes, de los riesgos del producto y las estrategias de medidas de minimización de riesgos a implementar.

3.1.1.3 ZINKOROT®

Expediente: 20124831 Radicado: 2017037658 / 2017170077 Fecha: 22/11/2017 Interesado: Innofar S.A Fabricante: Mauermann - Arzneimittel KG

Composición: Cada tableta contiene 157.36mg de Orotato de zinc dihidrato

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Para el tratamiento de la deficiencia de zinc si no se resuelve con una dieta habitual.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: El uso prolongado de zinc y cobre se debe monitorizar en un laboratorio de diagnóstico además de zinc.

Reacciones adversas: En la evaluación de la frecuencia de los efectos adversos se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a <1/100) Raras (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000) Muy raras (<1 / 10.000) No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos gastrointestinales

Zinkorot® 25 tabletas puede provocar molestias y síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea e irritación del estómago.

Estos síntomas se producen principalmente en el inicio del tratamiento y son más comunes cuando la preparación se toma con el estómago vacío, en lugar de tomarla con las comidas.

En estos casos, la ingesta debe ser excepcionalmente con las comidas, pero no es posible con los alimentos vegetales.

El zinc puede causar deficiencia de cobre con el uso a largo plazo.

Informar sobre sospechas de reacciones adversas Los informes sobre sospechas de reacciones adversas después de la puesta en el mercado son de gran importancia. Esto permite el monitoreo continuo de la relación riesgo-beneficio del medicamento.

Se anima a los profesionales de la salud a reportar cualquier caso sospechoso de una reacción adversa.

Interacciones: Agentes quelantes tales como D-penicilamina, ácido dimercaptopropano sulfonico (DMPS), Dimercaptosuccínico (DMSA) o ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), reducen la absorción de zinc o aumentan su secreción.

A mayor administración concomitante de fosfato, hierro, cobre y sales de calcio la absorción de zinc se reduce.

El zinc puede afectar a la disponibilidad de cobre. Las altas cantidades de zinc pueden reducir la absorción y almacenamiento de hierro.

El zinc reduce la absorción de Tetraciclinas, ofloxacinas y otras quinolonas (por ejemplo Norfloxacino, ciprofloxacino). Por esta razón, entre la ingesta de zinc y dichos fármacos debe respetarse un intervalo de al menos 3 horas.

Los alimentos ricos en fibras (Por ejem.: cereales, legumbres, frutos secos) reducen la absorción de zinc. Hay pruebas que señalan que el café disminuye la absorción del zinc

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Salvo se indique lo contrario, tomar ½ a 1 tableta al día.

Tome las tabletas con suficiente líquido a una distancia considerable antes de una comida

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial:

País	Fecha de registro	Registro No.	Marca
Republic of Bulgaria	16.05.2013	20130173	Zinkorot 25 mg tablets
Czech Republic	07.08.2013	39/335/13-C	Zinkit 25 mg tablety
Federal Republic of Germany	30.07.2003	6556513.00.00	Zinkorot 25 mg Tabletten
Georgia	17.12.2010	004171	Zinkorot 25 Tabletten
Hungary	27.03.2012	OGYI-T- 22079/01 OGYI-T- 22079/02 OGYI-T- 22079/03	Zinkorot 25 mg tabletta
Poland	15.11.2012	20762	Zinkorot
Slovak Republic	29.06.2012	91/0314/12-S	Zinkorot
Vietnam	05.07.2013	VN-16924-13	Zinkorot 25 tablet
Vietnam 05.07.2013
VN-16924-13
Zinkorot 25 tablet

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la información suministrada no permite establecer el balance riesgo beneficio para las indicaciones solicitadas, toda vez que no se allegan los estudios clínicos requeridos donde se demuestre la eficacia y seguridad del uso del medicamento para la prevención y manejo de la deficiencia de Zinc. No es posible establecer un efecto terapéutico basado exclusivamente en signos y síntomas de posibles deficiencias de Zinc que pueden ser explicados por otras múltiples causas. La información suministrada no permite establecer el aporte real del ion Zinc en la presentación propuesta. No se despejan la incertidumbre en relación con el riesgo de tumor detectados en estudios preclínicos. Por lo anterior se recomienda negar el producto de la referencia.

Adicionalmente, en cuanto al plan de gestión del riesgo el interesado no da respuesta satisfactoria al requeriminto emitido mediante Acta No. 14 de 2017, numeral 3.1.1.4.

3.1.1.4 CHOLBAM®

Expediente: 20117741 Radicado: 2016150139 / 2017071841 / 2017171147 Fecha: 24/11/2017 Interesado: Vexpro Consultores LTDA Fabricante : Patheon France

Composición: Cada cápsula contiene 50mg de ácido cólico Cada cápsula contiene 250mg de ácido cólico

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Tratamiento de los errores congénitos del colesterol y síntesis de ácidos biliares y el metabolismo.

Contraindicaciones: No informa

Precauciones y Advertencias: Vigilar la función hepática y suspender Cholbam® en pacientes que desarrollen empeoramiento de la función hepática durante el tratamiento. Las elevaciones concurrentes de glutamiltransferasa gamma en suero (GGT), alanina aminotransferasa (ALT) pueden indicar una sobredosis de Cholbam®

Se suspenderá el tratamiento con Cholbam® en cualquier momento si existen indicios clínicos o de laboratorio de empeoramiento de la función hepática o colestasis.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes son diarrea, esofagitis por reflujo, malestar general, náuseas, dolor abdominal, pólipo intestinal, infección del tracto urinario, y la neuropatía periférica.

Interacciones: Las interacciones medicamentosas con Cholbam® se refieren principalmente a agentes capaces de interrumpir la circulación enterohepática de los cidos biliares.

Los inhibidores de transportadores de ácidos biliares Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la bomba de salida de sales biliares (BSEP) como la ciclosporina. Medicaciones concomitantes que inhiben transportadores de ácidos biliares de la membrana canalicular como el BSEP pueden exacerbar la acumulación de sales biliares conjugados en el hígado y dar lugar a síntomas clínicos. Si se considera necesario el uso concomitante, se recomienda la monitorización de las transaminasas séricas y bilirrubina.

Ácidos biliares resinas de fijación

Las resinas vinculadas a ácidos biliares como colestiramina, colestipol, colesevelam pueden adsorber y reducir la absorción de ácidos biliares y puede reducir la eficacia de Cholbam®. Tome Cholbam® al menos 1 hora antes o 4 a 6 horas (o en un intervalo tan grande como sea posible) después de un ácido biliar.

Antiácidos basados en Aluminio

Los antiácidos a base de aluminio han demostrado adsorber los ácidos biliares in vitro y pueden reducir la biodisponibilidad de Cholbam®. Tome Cholbam® al menos 1 hora antes o 4 a 6 horas (o en tan grande de un intervalo como sea posible) después de un antiácido a base de aluminio.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo Etario: La dosis de ácido cólico se administra a pacientes con defectos genéticos en la síntesis de ácidos biliares.

La dosis recomendada de Cholbam® es de 10 a 15 mg kg / administrados por vía oral una vez al día o dividida en dos dosis, en pacientes pediátricos y en adultos

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Moleculaes Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora Recurso de Reposición contra la resolución No. 2017046336 emitida mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.5 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntod para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto Allegado mediante radicado No. 2016150139

CONCEPTO:

reanalizada la documentación allegada y la información disponible a nivel internacional del principio activo; así como la baja prevalencia de la enfermedad que dificulta la realización de estudios clínicos de diseño tradicional, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda aprobar la evaluación farmacológica únicamente con la siguiente información:

Composición:

Cada cápsula contiene 50mg de ácido cólico

Cada cápsula contiene 250mg de ácido cólico

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Indicado para el tratamiento de los errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debidos a la deficiencia de esterol 27- hidroxilasa (que se presenta como xantomatosis cerebrotendinosa, CTX), deficiencia de 2- (o α-) metilacil-CoA racemasa (AMACR), deficiencia de colesterol 7α-hidroxilasa (CYP7A1) en lactantes, niños y adolescentes a partir de 1 mes de edad hasta los 18 años, y en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias: Vigilar la función hepática y suspender Cholbam® en pacientes que desarrollen empeoramiento de la función hepática durante el tratamiento.

Las elevaciones concurrentes de glutamiltransferasa gamma en suero (GGT), alanina aminotransferasa (ALT) pueden indicar una sobredosis de Cholbam®

Se suspenderá el tratamiento con Cholbam® en cualquier momento si existen indicios clínicos o de laboratorio de empeoramiento de la función hepática o colestasis.

Interacciones: Las interacciones medicamentosas con Cholbam® se refieren principalmente a agentes capaces de interrumpir la circulación enterohepática de los ácidos biliares.

Los inhibidores de transportadores de ácidos biliares

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la bomba de salida de sales biliares (BSEP) como la ciclosporina. Medicaciones concomitantes que inhiben transportadores de ácidos biliares de la membrana canalicular como el BSEP pueden exacerbar la acumulación de sales biliares conjugados en el hígado y dar lugar a síntomas clínicos. Si se considera necesario el uso concomitante, se recomienda la monitorización de las transaminasas séricas y bilirrubina.

Ácidos biliares resinas de fijación

Antiácidos basados en Aluminio

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo Etario: La dosis de ácido cólico se administra a pacientes con defectos genéticos en la síntesis de ácidos biliares.

La dosis recomendada de Cholbam® es de 10 a 15 mg kg / administrados por vía oral una vez al día o dividida en dos dosis, en pacientes pediátricos y en adultos

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.2.7.0.N180

Adicionalmente, se niega el inserto puesto que no se ajusta en las indicaciones y contraindicaciones del presente concepto.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo ácido cólico es un producto natural también producido por el hombre (es un ácido primario de bilis y un producto final del colesterol).

El interesado debe allegar junto con la solicitud del registro sanitario al grupo farmacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos, un estudio observacional fase IV que incluya información de la seguridad y efectividad para el producto de la referencia.

3.1.1.5 BELEODAQ®

Expediente: 20120393 Radicado: 2016178746/ 2017072120/20181005240 Fecha: 13/12/2016 Interesado: Vitalchem Laboratories De Colombia S.A.

Composición: Cada vial contiene 500mg de Belinostat

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución a solución I.V.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes con linfoma de células T periférico refractario o reincidido

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

Precauciones y advertencias: Toxicidad Hematológica Beleodaq puede causar trombocitopenia, leucopenia (neutropenia y linfopenia) y/o anemia; Se debe controlar los conteos sanguíneos semanalmente durante el tratamiento y modificar la dosis según sea necesario.

Infecciones Se han producido infecciones graves y algunas veces mortales, incluyendo neumonía y sepsis, con Beleodaq. No administre Beleodaq a pacientes con una infección activa. Los pacientes con un historial de quimioterapia extensiva o intensiva pueden estar en mayor riesgo de infecciones potencialmente mortales.

Hepatotoxicidad Beleodaq puede causar hepatotoxicidad fatal y anomalías en la función hepática.

Se debe monitorear las pruebas de función hepática antes del tratamiento y antes del comienzo de cada ciclo. Se debe interrumpir o ajustar la dosis hasta la recuperación, o discontinuar permanentemente Beleodaq basado en la gravedad de la toxicidad hepática.

Síndrome de Lisis Tumoral El síndrome de lisis tumoral se ha producido en pacientes tratados con Beleodaq en el ensayo clínico de pacientes con PTCL reincidido o refractario. Vigile a los pacientes con enfermedad en estadío avanzado y/o carga tumoral alta y tome las precauciones apropiadas.

Toxicidad gastrointestinal Nausea, vómitos y diarrea se producen con Beleodaq y puede requerir el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos.

Toxicidad embriofetal Beleodaq puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

Beleodaq puede causar teratogenicidad y / o letalidad embrio-fetal porque es genotóxico y se dirige a células que se dividen activamente. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras reciben Beleodaq. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada de un riesgo potencial para el feto

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas graves se describen con más detalle en otras secciones de la información de prescripción. • Toxicidad Hematológica • Infección • Hepatotoxicidad • Síndrome de Lisis Tumoral • Toxicidad gastrointestinal Las reacciones adversas más comunes observadas en el ensayo de pacientes con PTCL reincidido o refractario tratados con Beleodaq fueron náuseas, fatiga, pirexia, anemia y vómitos

Interacciones: Inhibidores de UGT1A1 Belinostat es principalmente metabolizado por UGT1A1. Evite la administración concomitante de Beleodaq con fuertes inhibidores de la UGT1A1.

Warfarina La coadministración de Beleodaq y warfarina no dio lugar a ningún aumento clínicamente relevante de la exposición plasmática de la warfarina-R ni de la Swarfarina que requiriera un ajuste de la dosis

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Información sobre dosificación

La dosis recomendada de Beleodaq es de 1.000 mg/m2 administrada durante 30 minutos por infusión intravenosa una vez al día en los días 1-5 de un ciclo de 21 días. Los ciclos pueden repetirse cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificación de la dosis para las toxicidades hematológicas y no hematológicas

La Tabla 1 muestra las modificaciones recomendadas de la dosis de Beleodaq para toxicidades hematológicas y no hematológicas. Ajustes de la dosis base para la trombocitopenia y la neutropenia en los recuentos de nadir plaquetario y nadir neutrófilo absoluto (valor más bajo) en el ciclo de terapia anterior.

• El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser mayor o igual a 1,0 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 50 x 109 / L antes del inicio de cada ciclo y antes de reanudar el tratamiento después de la toxicidad. Se debe reanudar el tratamiento posterior con Beleodaq de acuerdo con las directrices descritas en la Tabla 1 a continuación. Se debe suspender Beleodaq en pacientes con nadir recurrente de ANC inferior a 0,5 x 109/L y/o nadada recurrente de plaquetas menor de 25 x 109 / L después de dos dosis de reducción.

• Otras toxicidades deben ser NCI-CTCAE Grado 2 o menos antes del retratamiento.

Se debe monitorear los recuentos sanguíneos completos en la línea base y semanalmente. Se deben realizar pruebas químicas en suero, incluyendo las funciones renal y hepática antes del inicio de la primera dosis de cada ciclo.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis para las toxicidades hematológicas y no hematológicas

—	Modificación de la dosis
Modificaciones de la dosis debidas a Toxicidades Hematológicas
Conteo de plaquetas ≥ 25 x 109/L y nadir ANC ≥ 0.5 X 109/L	Sin Cambio
Nadir ANC < 0.5 x 109/L (Cualquier conteo plaquetario)	Disminuir la dosis en un 25% (750 mg/m2)
Cualquier conteo plaquetario < 25 x 109/L (cualquier nadir ANC)
Modificaciones de la dosis debidas a Toxicidades no Hematológicas
Cualquier CTCAE Grado 3 o reacción adversa 4a	Disminuir la dosis en un 25% (750mg/m2)
Recurrencia de CTCAE Grado 3 o reacciones adversas 4 después de 2 reducciones de dosis.	Descontinuar Beleodaq
a. Para náuseas, vómitos y diarrea, sólo se modifica la dosis si la duración es superior a 7 días con tratamiento de apoyo

Pacientes con actividad de UGT1A1 reducida Se debe reducir la dosis inicial de Beleodaq a 750 mg/m2 en pacientes que se sabe que son homocigóticos para el alelo UGT1A1 * 28

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto Version 1.0 de noviembre de 2017
Información para prescribir Version 1.0 de noviembre de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presento respuesta satisfactoria al concepto del Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda negar la evaluación farmacológica del producto de la referencia ya que los datos presentados son insuficientes para demostrar seguridad y eficacia teniendo en cuenta que la sobrevida global y supervivencia libre de progresión son similares a la evolución natural de la enfermedad.

Adicionalmente, no se encuentran datos confirmatorios de la eficacia y seguridad comparada con las alternativas disponibles para el estado de la enfermedad solicitado en la indicación.

En cuanto al plan de gestión del riesgo no cumple con lo esperado para el producto, por cuanto por las características del producto y su comportamiento se espera que las actividades de farmacovigilancia activa se desarrollen.

3.1.1.6 ICLUSIG ®

Expediente: 20129443 Radicado: 2017089812 / 2017178703 Fecha: 06/12/2017 Interesado: Vitalchem Laboratories de Colombia S.A.

Fabricante: Patheon Inc

Composición: Cada tableta recubierta contiene Ponatinib 15 mg.

Cada tableta recubierta contiene Ponatinib 45 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Iclusig está indicado en pacientes adultos con:

• leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I

• leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Iclusig si:

• padece una enfermedad hepática o pancreática o disfunción renal. Puede que su médico desee tomar más precauciones. • tiene antecedentes de alcoholismo • ha sufrido anteriormente un infarto o un ictus • ha tenido coágulos de sangre en los vasos sanguíneos • tiene problemas de corazón, como insuficiencia cardíaca, latidos irregulares o prolongación del intervalo QT • tiene la tensión arterial alta • tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos • tuvo o puede ahora tener una infección por hepatitis B. Lo anterior se debe a que Iclusig puede ocasionar la reactivación del virus de la hepatitis B, el cual puede ser fatal en algunos casos. Los pacientes serán monitoreados cuidadosamente por su médico en búsqueda de síntomas de infección antes de iniciar el tratamiento.

Su médico realizará:

• Evaluaciones de la función del corazón y del estado de las arterias y las venas • Un análisis de sangre completo Esto se repetirá cada dos semanas durante los tres primeros meses tras el comienzo del tratamiento. Con posterioridad, se hará una vez al mes o como indique el médico. • Pruebas para medir una proteína sérica conocida como lipasa. Se determinará una proteína sérica denominada lipasa cada dos semanas durante los dos primeros meses y luego de forma periódica. Si aumenta la lipasa, es posible que haya que interrumpir el tratamiento o reducir la dosis. • Pruebas hepáticas. Se realizarán pruebas de función hepática de manera periódica, según indique su médico.

Niños y adolescentes

No administrar este medicamento a niños menos de 18 años, dado que no se dispone de datos en la población pediátrica.

Reacciones adversas:

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy	infección de las
	Frecuentes	neumonía, sepsis, folliculitis, celulitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos
	Frecuentes	pancitopenia, neutropenia febril, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de linfocitos
Trastornos endocrinos	Frecuentes	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	disminución del apetito
	Frecuentes	deshidratación, retención de líquidos, hipocalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, disminución del
	Poco frecuentes	peso e síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	insomnio

Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	cefalea, mareo
	Frecuentes	accidente cerebrovascular, infarto cerebral, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia
	Poco frecuentes	estenosis de las arterias cerebrales, hemorragia cerebral, hemorragia intracraneana
Trastornos oculares	Frecuentes	visión borrosa, sequedad ocular, edema periorbital, edema palpebral,
	Poco frecuentes	j i i i trombosis de las venas retinianas, oclusión de las venas retinianas, oclusión de las arterias retinianas,
Trastornos cardíacos	Frecuentes	deterioro visual Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, angina de pecho, derrame pericárdico, fibrilación auricular, disminución de la fracción de eyección, síndrome

—	Poco frecuentes	isquemia miocárdica, síndrome coronario agudo, molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, arterioespasmo coronario, disfunción
Trastornos vasculares	Muy frecuentes	t i l i i d hipertensión
	Frecuentes	arteriopatía oclusiva periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda,
	Poco frecuentes	b f ió f mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa, crisis hipertensiva, estenosis de la
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	disnea, tos
	Frecuentes	embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	dolor abdominal, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de
	Frecuentes	pancreatitis, aumento de la amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, distensión abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca, hemorragia gástrica

Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes	aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la
	Frecuentes	aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la
	Poco frecuentes	gamma hepatotoxicidad, fallo hepático, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	exantema, sequedad de la piel
	Frecuentes	exantema pruriginoso, exantema exfoliativo, eritema, alopecia, prurito, exfoliación de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis exfoliativa,
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy frecuentes	hi t i dolor óseo, artralgias, mialgias, dolor en una extremidad, dolor de espalda, espasmos
	Frecuentes	l dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor torácico
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	osteomuscular disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	cansancio, astenia, edema periférico, fiebre,
	Frecuentes	d l escalofríos, enfermedad pseudogripal, dolor torácico no cardiaco, nódulo palpable,

Interacciones: Sustancias que pueden aumentar las concentraciones séricas de ponatinib

Inhibidores de la CYP3A Ponatinib se metaboliza por la acción de la CYP3A4.

La administración concomitante de una sola dosis oral de 15 mg de Iclusig y ketoconazol (400 mg al día), un potente inhibidor de la CYP3A, aumentó de forma moderada la exposición sistémica a ponatinib; los valores de AUC0-∞ y Cmax de ponatinib fueron un 78% y 47% mayores, respectivamente, que los observados cuando ponatinib se administró en monoterapia.

Se requiere precaución, así como considerar la reducción de la dosis inicial de Iclusig a 30 mg, cuando se use simultáneamente con inhibidores potentes de la CYP3A, como claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazol y zumo de pomelo.

Sustancias que pueden disminuir las concentraciones séricas de ponatinib

Inductores de la enzima CYP3A La administración simultánea de una dosis única de 45 mg de Iclusig en presencia de rifampicina (600 mg diarios), un inductor potente de la CYP3A, a 19 voluntarios sanos, ocasionó una reducción del AUC0-∞ y de la Cmax de ponatinib del 62 % y el 42 %, respectivamente, en comparación con la administración de ponatinib solo.

Se debe evitar la administración concomitante de inductores potentes de la CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína, rifabutina, rifampicina e hipérico, con ponatinib. En su lugar, se deben buscar alternativas al inductor de la CYP3A4, salvo que el beneficio sea mayor que el posible riesgo de la exposición insuficiente a ponatinib.

Sustancias cuyas concentraciones séricas pueden resultar alteradas por ponatinib

Sustratos de transportadores In vitro, ponatinib es un inhibidor de la P-gp y BCRP. Por tanto, ponatinib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de sustratos de la P-gp (p. ej., digoxina, dabigatrán, colchicina, pravastatina) o BCRP (p. ej., metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) administrados conjuntamente y puede potenciar su efecto terapéutico y sus reacciones adversas. Se recomienda una estrecha vigilancia clínica al administrar ponatinib con estos medicamentos.

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

La dosis inicial recomendada es de 45 mg de ponatinib una vez al día. El tratamiento debe mantenerse mientras el paciente no muestre signos de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable. La respuesta de los pacientes se debe vigilar de acuerdo a las guías clínicas estándares. También se debe considerar la interrupción de ponatinib si no se ha obtenido una respuesta hematológica completa en un plazo de tres meses (90 días).

Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis. No hay suficientes datos disponibles para hacer recomendaciones formales sobre la reducción de la dosis (cuando no se produce un acontecimiento adverso) en pacientes con LMC en fase crónica (FC) que han logrado una respuesta citogenética mayor. Si se estima una reducción de la dosis, hay que tomar en consideración los siguientes factores en la evaluación del beneficio-riesgo: riesgo cardiovascular, efectos secundarios del tratamiento con ponatinib, tiempo transcurrido hasta la respuesta citogenética y niveles transcritos de BCR-ABL (ver secciones 4.4 y 5.1). Si se decide reducir la dosis, se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta.

Tratamiento de las toxicidades

Se deben considerar modificaciones o interrupciones de la dosis para el tratamiento de las toxicidades hematológicas y no hematológicas. En el supuesto de que se produzcan reacciones adversas intensas, se debe interrumpir el tratamiento.

Los pacientes cuyas reacciones adversas se resuelvan o atenúen en gravedad podrán reiniciar el tratamiento con Iclusig y se podrá considerar un incremento escalonado de la dosis hasta volver a la dosis diaria utilizada antes de la reacción adversa, si está clínicamente indicado.

Mielosupresión Las modificaciones de la dosis por neutropenia (RAN* < 1,0 x 109/l) y trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/l) no relacionadas con leucemia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Modificaciones de la dosis por mielosupresión

RAN* < 1,0 x 109/l. o plaquetas < 50 x 109/l	Primer episodio: Interrumpir Iclusig y reanudar la dosis inicial de 45 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
	Segundo episodio: Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
	Tercer episodio: Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
*RAN = recuento absoluto de neutrófilos
*RAN = recuento absoluto de neutrófilos

Oclusión arterial y tromboembolismo venoso

En un paciente en el que se sospeche el desarrollo de un evento arterial oclusivo o de un tromboembolismo venoso, se debe interrumpir Iclusig de inmediato. La decisión de reanudar el tratamiento con Iclusig debe basarse en una valoración del beneficio-riesgo tras la resolución del acontecimiento.

La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente.

Pancreatitis En la Tabla 2 se resumen las modificaciones recomendadas en caso de reacciones adversas pancreáticas.

Tabla 2 Modificaciones de la dosis por pancreatitis y elevación de la lipasa/amilasa

Pancreatitis de grado 2 o elevación Continuar con Iclusig en la misma dosis

Solo elevación de la lipasa/amilasa de grado 3 o 4 (> 2,0 x LSNC*) sin síntomas	Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig
Pancreatitis de grado 3	Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig
Pancreatitis de grado 4	Suspender Iclusig
*LSNC = límite superior de la normalidad del Instituto
*LSNC = límite superior de la normalidad del Instituto

Toxicidad hepática Puede que se requiera interrupción o de la dosis tal como se describe en la tabla 3.

Tabla 3 Modificaciones a la dosis recomendada para toxicidad hepática

Elevación de la transaminasa hepática > 3 x LSNC*

Grado 2 persistente (mayor de 7 días)

Grado tres o más alto Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y controlar la función hepática. • Reiniciar Iclusig a 30 mg tras recuperación a ≤ Grado 1 (˂ 3 x LSNC), o retorno al grado de pretratamiento.

Episodio con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reiniciar a 15 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1, o retorno al grado de pretratamiento.

Episodio con 15 mg: • Descontinuar Iclusig

Elevación de la AST o ALT ≥ 3 x LSNC concurrente con una elevación de bilirrubina ˃ 2 x LSNC y fosfatasa alcalina ˂ 2 x LSNC

Descontinuar Iclusig

*LSNC = límite superior de la normalidad del Laboratorio

Pacientes de edad avanzada De los 449 pacientes del estudio clínico de Iclusig, 155 (35%) tenían una edad ≥ 65 años. En comparación con los pacientes < 65 años, los pacientes de edad avanzada tienen más probabilidades de experimentar reacciones adversas.

Insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática pueden recibir la dosis inicial recomendada. Se recomienda precaución cuando se administra Iclusig a pacientes con insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal La excreción renal no es una vía de eliminación importante de ponatinib. Iclusig no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con una depuración de creatinina estimada ≥ 50 ml/min pueden recibir de manera segura Iclusig sin ajuste de la dosis. Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con una depuración de creatinina estimada < 50 ml/min o nefropatía terminal.

Población pediátrica No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Iclusig en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
Inserto versión 1.0 de noviembre de 2017
Información para precribir versión 1.0 de noviembre de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 02 de 2017, numeral 3.1.1.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia:

Composición:

Cada tableta recubierta contiene Ponatinib 15 mg.

Cada tableta recubierta contiene Ponatinib 45 mg.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Ponatinib está indicado en pacientes adultos con:

• Leucemia mieloide crónica (LMC) en fase crónica, fase acelerada o fase blástica que sean resistentes a dasatinib o nilotinib; que sean intolerantes a dasatinib o nilotinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I

• Leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) que sean resistentes a dasatinib; que sean intolerantes a dasatinib y en los que no esté clínicamente indicado el tratamiento subsiguiente con imatinib; o que presenten la mutación T315I

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Iclusig si:

• Padece una enfermedad hepática o pancreática o disfunción renal. • Tiene antecedentes de alcoholismo • Ha sufrido anteriormente un infarto o un ictus • Ha tenido coágulos de sangre en los vasos sanguíneos • Tiene problemas de corazón, como insuficiencia cardíaca, latidos irregulares o prolongación del intervalo QT • Tiene la tensión arterial alta • Tiene antecedentes de trastornos hemorrágicos

• Tuvo o puede ahora tener una infección por hepatitis B. Lo anterior se debe a que Iclusig puede ocasionar la reactivación del virus de la hepatitis B, el cual puede ser fatal en algunos casos. Los pacientes serán monitoreados cuidadosamente por su médico en búsqueda de síntomas de infección antes de iniciar el tratamiento.

Se deben realizar:

Niños y adolescentes

No administrar este medicamento a niños menos de 18 años, dado que no se dispone de datos en la población pediátrica.

Reacciones adversas:

Sistema de clasificación de órganos	Frecuencia	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Muy	infección de las
	Frecuentes	neumonía, sepsis, folliculitis, celulitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes	anemia, disminución del recuento de plaquetas, disminución del recuento de neutrófilos

—	Frecuentes	pancitopenia, neutropenia febril, disminución del recuento de leucocitos, disminución del recuento de linfocitos
Trastornos endocrinos	Frecuentes	Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes	disminución del apetito
	Frecuentes	deshidratación, retención de líquidos, hipocalcemia, hiperglucemia, hiperuricemia, hipofosfatemia, hipertrigliceridemia, hipopotasemia, disminución del
	Poco frecuentes	peso e síndrome de lisis tumoral
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes	insomnio
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuentes	cefalea, mareo
	Frecuentes	accidente cerebrovascular, infarto cerebral, neuropatía periférica, letargo, migraña, hiperestesia, hipoestesia, parestesia

—	Poco frecuentes	estenosis de las arterias cerebrales, hemorragia cerebral, hemorragia intracraneana
Trastornos oculares	Frecuentes	visión borrosa, sequedad ocular, edema periorbital, edema palpebral,
	Poco frecuentes	j i i i trombosis de las venas retinianas, oclusión de las venas retinianas, oclusión de las arterias retinianas,
Trastornos cardíacos	Frecuentes	deterioro visual Insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, arteriopatía coronaria, angina de pecho, derrame pericárdico, fibrilación auricular, disminución de la fracción de eyección,
	Poco frecuentes	í d i isquemia miocárdica, síndrome coronario agudo, molestias cardíacas, miocardiopatía isquémica, arterioespasmo coronario, disfunción
	Muy frecuentes	t i l i i d hipertensión

Trastornos vasculares	Frecuentes	arteriopatía oclusiva periférica, isquemia periférica, estenosis arterial periférica, claudicación intermitente, trombosis venosa profunda,
	Poco frecuentes	b f ió f mala circulación periférica, infarto esplénico, embolia venosa, trombosis venosa, crisis hipertensiva, estenosis de la
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Muy frecuentes	disnea, tos
	Frecuentes	embolia pulmonar, derrame pleural, epistaxis, disfonía, hipertensión
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes	dolor abdominal, diarrea, vómitos, estreñimiento, náuseas, aumento de
	Frecuentes	pancreatitis, aumento de la amilasa en sangre, enfermedad por reflujo gastroesofágico, estomatitis, dispepsia, distensión abdominal, molestias abdominales, sequedad de boca, hemorragia gástrica
Trastornos hepatobiliares	Muy frecuentes	aumento de la alanina aminotransferasa, aumento de la
	Frecuentes	aumento de la bilirrubina en sangre, aumento de la fosfatasa alcalina en sangre, aumento de la

—	Poco frecuentes	hepatotoxicidad, fallo hepático, ictericia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuentes	exantema, sequedad de la piel
	Frecuentes	exantema pruriginoso, exantema exfoliativo, eritema, alopecia, prurito, exfoliación de la piel, sudores nocturnos, hiperhidrosis, petequias, equimosis, dolor cutáneo, dermatitis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy frecuentes	f li ti dolor óseo, artralgias, mialgias, dolor en una extremidad, dolor de espalda, espasmos
	Frecuentes	l dolor osteomuscular, dolor de cuello, dolor torácico
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Frecuentes	osteomuscular disfunción eréctil
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes	cansancio, astenia, edema periférico, fiebre,
	Frecuentes	d l escalofríos, enfermedad pseudogripal, dolor torácico no cardiaco, nódulo palpable,

Interacciones: Sustancias que pueden aumentar las concentraciones séricas de ponatinib

Inhibidores de la CYP3A Ponatinib se metaboliza por la acción de la CYP3A4.

Sustancias que pueden disminuir las concentraciones séricas de ponatinib

Sustancias cuyas concentraciones séricas pueden resultar alteradas por ponatinib

Población pediátrica

Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

También se debe considerar la interrupción de ponatinib si no se ha obtenido una respuesta hematológica completa en un plazo de tres meses (90 días).

Es probable que el riesgo de acontecimientos oclusivos vasculares esté relacionado con la dosis. No hay suficientes datos disponibles para hacer recomendaciones formales sobre la reducción de la dosis (cuando no se produce un acontecimiento adverso) en pacientes con LMC en fase crónica (FC) que han logrado una respuesta citogenética mayor. Si se estima una reducción de la dosis, hay que tomar en consideración los siguientes factores en la evaluación del beneficio-riesgo: riesgo cardiovascular, efectos secundarios del tratamiento con ponatinib, tiempo transcurrido hasta la respuesta citogenética y niveles transcritos de BCR-ABL. Si se decide reducir la dosis, se recomienda una estrecha monitorización de la respuesta.

Tratamiento de las toxicidades

Mielosupresión Las modificaciones de la dosis por neutropenia (RAN* < 1,0 x 109/l) y trombocitopenia (plaquetas < 50 x 109/l) no relacionadas con leucemia se resumen en la Tabla 1.

Tabla 1 Modificaciones de la dosis por mielosupresión

Primer episodio: Interrumpir Iclusig y reanudar la dosis inicial de 45 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l

RAN* < 1,0 x 109/l. o plaquetas < 50 x 109/l	Segundo episodio: Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
	Tercer episodio: Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a un RAN ≥ 1,5 x 109/l y plaquetas ≥ 75 x 109/l
*RAN = recuento absoluto de neutrófilos
*RAN = recuento absoluto de neutrófilos

Oclusión arterial y tromboembolismo venoso

La hipertensión puede contribuir al riesgo de episodios trombóticos arteriales. El tratamiento con Iclusig se debe interrumpir temporalmente si la hipertensión no está controlada médicamente.

Pancreatitis En la Tabla 2 se resumen las modificaciones recomendadas en caso de reacciones adversas pancreáticas.

Tabla 2 Modificaciones de la dosis por pancreatitis y elevación de la lipasa/amilasa

Pancreatitis de grado 2 o elevación	Continuar con Iclusig en la misma dosis
Solo elevación de la lipasa/amilasa de grado 3 o 4 (> 2,0 x LSNC*) sin síntomas	Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1 (< 1,5 x LSNC) Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig

Pancreatitis de grado 3	Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 30 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reanudarlo en una dosis de 15 mg tras la recuperación a < Grado 2 Reaparición con 15 mg: • Considerar la suspensión de Iclusig
Pancreatitis de grado 4	Suspender Iclusig
*LSNC = límite superior de la normalidad del Instituto
*LSNC = límite superior de la normalidad del Instituto

Toxicidad hepática Puede que se requiera interrupción o de la dosis tal como se describe en la tabla 3.

Tabla 3 Modificaciones a la dosis recomendada para toxicidad hepática

Elevación de la transaminasa hepática > 3 x LSNC* Grado 2 persistente (mayor de 7 días) Grado tres o más alto	Episodio con 45 mg: • Interrumpir Iclusig y controlar la función hepática. • Reiniciar Iclusig a 30 mg tras recuperación a ≤ Grado 1 (˂ 3 x LSNC), o retorno al grado de pretratamiento. Episodio con 30 mg: • Interrumpir Iclusig y reiniciar a 15 mg tras la recuperación a ≤ Grado 1, o retorno al grado de pretratamiento. Episodio con 15 mg: • Descontinuar Iclusig
Elevación de la AST o ALT ≥ 3 x LSNC concurrente con una elevación de bilirrubina ˃ 2 x LSNC y fosfatasa alcalina ˂ 2 x LSNC	Descontinuar Iclusig

*LSNC = límite superior de la normalidad del Laboratorio

Insuficiencia renal La excreción renal no es una vía de eliminación importante de ponatinib.

Iclusig no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia renal. Los pacientes con una depuración de creatinina estimada ≥ 50 ml/min pueden recibir de manera segura Iclusig sin ajuste de la dosis. Se recomienda precaución al administrar Iclusig a pacientes con una depuración de creatinina estimada < 50 ml/min o nefropatía terminal.

Población pediátrica No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Iclusig en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar elinserto versión 1.0 de noviembre de 2017 y la información para precribir versión 1.0 de noviembre de 2017 para el producto de la referencia.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Ponatinib es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

En cuanto al plan de gestión del riesgo, de acuerdo con información allegada mediante radicado 2017178703 se considera que los datos y documentación entregada por el titular dan respuesta a lo solicitado.

3.1.1.7. RYDAPT ® 25 mg CÁPSULAS BLANDAS

Expediente : 20117428 Radicado: 2016146167/ 2017060097 / 2017184004 Fecha: 15/12/2017 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada Cápsula Blanda contiene 25mg de Midostaurina

Forma farmacéutica: Cápsulas blandas

Indicaciones: Rydapt está indicado: En combinación con quimioterapia estándar de inducción y consolidación, seguida de monoterapia de mantenimiento, en pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) recién diagnosticada que dan positivo en una prueba de detección de mutaciones en FLT3.

Contraindicaciones: Rydapt está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a la midostaurina o a alguno de sus excipientes.

Precauciones y advertencias: Neutropenia / infecciones Se ha descrito neutropenia en pacientes que recibían Rydapt en monoterapia o combinado con quimioterapia. Es necesario controlar periódicamente el número de leucocitos, especialmente al inicio del tratamiento.

En los pacientes que presenten signos de neutropenia severa sin causa aparente se deberá interrumpir el tratamiento con Rydapt hasta que el RAN sea igual o superior a 1 × 109/l, en los pacientes con LMA, o igual o superior a 1,5 × 109/l, en los pacientes con MS avanzada, como se recomienda en las Tablas 1 y 2. Se debe suspender definitivamente el tratamiento con Rydapt cuando el paciente presente una neutropenia severa recurrente o prolongada que suscite sospechas de guardar relación con Rydapt.

Cualquier infección activa grave debe estar bajo control antes de iniciar la monoterapia con Rydapt. Se debe vigilar la aparición de signos y síntomas de infección en el paciente y, si se diagnostica una infección, deberá instituirse un tratamiento adecuado de inmediato, que puede incluir, si procede, la suspensión definitiva del tratamiento con Rydapt.

Disfunción cardíaca En los estudios sobre MS avanzada con Rydapt se registraron casos de disfunción cardíaca, como insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), algunos mortales, así como disminuciones pasajeras de la fracción de expulsión del ventrículo izquierdo (FEVI). Aunque se registraron casos mortales de insuficiencia cardíaca en tales estudios, en el estudio aleatorizado sobre LMA no se observaron diferencias en la disfunción de la FEVI o la ICC entre el grupo tratado con Rydapt más quimioterapia y el que recibió el placebo más quimioterapia. En pacientes en riesgo, Rydapt debe usarse con cautela y los pacientes deben ser objeto de un seguimiento riguroso (al inicio del tratamiento y durante el mismo).

Toxicidad pulmonar Se han descrito casos de enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis, algunos mortales, en pacientes que recibieron Rydapt en monoterapia o combinado con quimioterapia. Se debe vigilar la aparición de síntomas pulmonares indicativos de enfermedad pulmonar intersticial o de neumonitis en los pacientes, debiéndose suspender definitivamente el tratamiento con Rydapt si tales síntomas son de grado ≥ 3 (según los NCI - CTCAE).

Toxicidad embriofetal y lactancia Los resultados de los estudios con animales indican que Rydapt puede ser dañino para el feto cuando se administra a mujeres gestantes. La administración de midostaurina a ratas y conejas preñadas durante el período de la organogénesis resultó tóxica para el embrión o feto. Se debe advertir a las gestantes del riesgo para el feto; es necesario aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que usen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Rydapt y hasta por lo menos 4 meses después de haberlo finalizado.

Como no puede descartarse que RYDAPT cause efectos adversos graves en los lactantes, se debe aconsejar a las madres lactantes que dejen de amamantar durante el tratamiento con Rydapt y hasta por lo menos 4 meses después de haberlo finalizado

Reacciones adversas: LMA - Resumen del perfil toxicológico La evaluación de la seguridad de Rydapt (en dosis de 50 mg dos veces al día) en pacientes con LMA recién diagnosticada y mutación en FLT3 se basa en un estudio de fase III, aleatorizado, con doble enmascaramiento y comparativo con placebo. Un total de 717 pacientes fueron aleatorizados (1:1) para recibir Rydapt o placebo de forma secuencial (del día 8 al día 21) en combinación con una terapia de inducción estándar con daunorubicina (60 mg/m2 del día 1 al día 3) + citarabina (200 mg/m2 del día 1 al día 7) y una terapia de consolidación con una dosis elevada de citarabina (3 g/m2 los días 1, 3 y 5) y, luego, un tratamiento de mantenimiento continuo con Rydapt o placebo según la asignación inicial hasta un máximo de 12 ciclos (de 28 días cada uno). La duración mediana general de la exposición fue de 42 días (rango: 2 a 576 días) en los pacientes del grupo de RYDAPT más quimioterapia estándar, y de 34 días (rango: 1 a 465 días) en los pacientes del grupo del placebo más quimioterapia estándar. En los 206 pacientes que ingresaron en la fase de mantenimiento (120 en el grupo de RYDAPT y 85 en el del placebo), la duración mediana de la exposición fue de 11 meses (rango: 16 a 520 días).

Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia ≥ 30%) en el grupo de RYDAPT más quimioterapia estándar fueron la neutropenia febril, las náuseas, la dermatitis exfoliativa, los vómitos, la cefalea, las petequias y la pirexia (fiebre). Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes (incidencia ≥ 10%) fueron la neutropenia febril, la linfopenia, la infección relacionada con un dispositivo médico, la dermatitis exfoliativa y las náuseas.

Se registraron reacciones adversas graves en el 46,3% de los pacientes del grupo de Rydapt más quimioterapia estándar y en el 51,8% de los pacientes del grupo del placebo más quimioterapia estándar. La reacción adversa grave más frecuente en los pacientes del grupo de Rydapt más quimioterapia estándar fue la neutropenia febril (15,7%), que se manifestó con una frecuencia similar en el grupo del placebo (15,8%).

Se suspendió definitivamente el tratamiento debido a un evento adverso en el 8,3% de los pacientes del grupo de Rydapt y en el 5,3% de los pacientes del grupo del placebo. El evento adverso de grado 3 o 4 más frecuente que condujo a la retirada del tratamiento en el grupo de RYDAPT fue la dermatitis exfoliativa (1,2%).

Fallecieron el 4,3% de los pacientes que recibieron Rydapt más quimioterapia estándar y el 6,3% de los pacientes tratados con placebo más quimioterapia estándar. La causa de muerte más frecuente en el grupo de Rydapt más quimioterapia estándar fue la sepsis (1,2%), que se manifestó con una frecuencia similar en el grupo del placebo (1,8%).

Resumen tabulado de reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos sobre LMA La Tabla 3 recoge las categorías de frecuencia de las reacciones adversas notificadas en los pacientes con LMA recién diagnosticada y mutación en FLT3 del estudio de fase III. Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA, y dentro de cada clase se han clasificado por orden decreciente de frecuencia. Además, también se proporciona la categoría de frecuencia correspondiente a cada reacción adversa aplicando la siguiente convención (del CIOMS III): muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); infrecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); de frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). La Tabla 4 presenta las anomalías de laboratorio importantes del mismo estudio de fase III registradas en pacientes con LMA recién diagnosticada y mutación en FLT3I.

Tabla 3 Reacciones adversas notificadas en el estudio clínico de LMA

Todos los grados RYDAPT Placebo Reacciones adversas + quimio, + quimio, n = 2291 n = 2261 % %	—	—	Grados 3 o 4	—	Categoría de frecuenci a
	RYDAPT + quimio, n = 2291 %	Placebo + quimio, n = 2261 %	RYDAPT + quimio, n = 3441 %	Placebo + quimio, n = 3351 %

Todos los grados RYDAPT Placebo Reacciones adversas + quimio, + quimio, n = 2291 n = 2261 % %	—	—	Grados 3 o 4	—
	RYDAPT + quimio, n = 2291 %	Placebo + quimio, n = 2261 %	RYDAPT + quimio, n = 3441 %	Placebo + quimio, n = 3351 %
Temblor	3,9	1,8	0	0 Frecuente
Trastornos oculares
Edema palpebral 3,1 0,4 0 0
Frecuente
Trastornos cardíacos
Muy frecuente
Hipotensión 14,4 15 5,5 3
Taquicardia sinusal 9,6 8 1,2 0
Frecuente
Hipertensión 7,9 5,8 2,3 1,2
Frecuente
Derrame pericárdico 3,5 1,3 0,6 0
Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino
Muy frecuente
Epistaxis 27,5 23,5 2,6 0,6
Muy frecuente
Dolor laríngeo 11,8 9,7 0,6 0,9
Muy frecuente
Disnea 10,9 12,4 5,5 4,2
Derrame pleural 5,7 3,5 1,2 0,9
Frecuente
Rinofaringitis 8,7 6,6 0 0
Frecuente
Síndrome de dificultad respiratoria aguda 2,2 0,4 2,3 0,9
Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuente
Náuseas 83,4 70,4 5,8 10,1
Muy frecuente
Vómitos 60,3 52,7 2,9 4,5
Estomatitis 21,8 14,2 3,5 2,7
Muy frecuente
Dolor en la parte superior del abdomen 16,6 14,6 0 0,3
Muy frecuente
Muy frecuente
Hemorroides 15,3 10,6 1,4 0
Malestar anorrectal 7 4 0,9 0
Frecuente
Malestar abdominal 3,5 0,9 0 0
Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuente
Dermatitis exfoliativa 61,6 60,6 13,6 7,8

Todos los grados RYDAPT Placebo Reacciones adversas + quimio, + quimio, n = 2291 n = 2261 % %	—	—	Grados 3 o 4	—	Categoría de frecuenci a
	RYDAPT + quimio, n = 2291 %	Placebo + quimio, n = 2261 %	RYDAPT + quimio, n = 3441 %	Placebo + quimio, n = 3351 %
Hiperhidrosis Piel seca Queratitis	14,4 7 6,6	8 5,3 4,9	0 0 0,3	0 0 0,6	Muy frecuente Frecuente Frecuente
2Se observó una mayor frecuencia con RYDAPT durante la fase de mantenimiento, véase el epígrafe «Perfil toxicológico durante la fase de mantenimiento» un poco más adelante.

Tabla 4Porcentaje de pacientes con anomalías de laboratorio importantes de grado 3 o 4

Anomalía de laboratorio importante Categoría de frecuencia (basada en todos los grados) RYDAPT 50 mg dos veces al día (n = 345) Grado 3 o 4 % Placebo (n = 335) Grado 3 o 4 %

Anomalía de laboratorio importante	RYDAPT 50 mg dos veces al día (n = 345) Grado 3 o 4 %	Placebo (n = 335) Grado 3 o 4 %	Categoría de frecuencia (basada en todos los grados)
Disminución del recuento absoluto de neutrófilos Disminución de la hemoglobina Aumento de la aspartato- transaminasa (AST) Aumento de la alanina- transaminasa (ALT) Hipercalcemia Hipopotasemia Hipernatremia	84 77,4 6,6 19,7 0,6 13,9 1,2	85,1 77,6 7,2 15,8 0,3 14,3 1,8	Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente Muy frecuente Frecuente Muy frecuente Muy frecuente

Perfil toxicológico durante la fase de mantenimiento Aunque la Tabla 3 proporciona la incidencia de las reacciones adversas registradas durante todo el estudio, cuando se evaluó de forma separada la fase de mantenimiento (con Rydapt en monoterapia o el placebo) se observó una diferencia en el tipo y la severidad de las reacciones adversas. Además, la incidencia global de reacciones adversas durante la fase de mantenimiento fue por lo general menor. Las reacciones adversas que durante la fase de mantenimiento presentaban una diferencia ≥ 5% entre el grupo de Rydapt y el del placebo fueron las náuseas (46,4% frente a 17,9%), la hiperglucemia (20,2% frente a 12,5%), los vómitos (19% frente a 5,4%) y la linfopenia (16,7% frente a 8,9%).

La mayoría de las anomalías hemáticas notificadas tuvieron lugar durante la fase de inducción y consolidación, cuando los pacientes recibieron Rydapt o el placebo en combinación con quimioterapia. Las anomalías hemáticas de grado 3 o 4 más frecuentes registradas en los pacientes con Rydapt durante la fase de mantenimiento fueron la disminución del recuento absoluto de neutrófilos (20,8% frente a 18,9%) y la leucopenia (7,5% frente a 5,9%).

En términos generales puede decirse que las reacciones adversas notificadas durante la fase de mantenimiento fueron de intensidad leve o moderada y dieron lugar a muy pocas retiradas (0,8% en el grupo de Rydapt frente al 1,2% en el grupo del placebo).

Descripción de reacciones adversas de especial interés

Trastornos gastrointestinales

Se han registrado náuseas y vómitos leves en pacientes con LMA durante la fase de mantenimiento; estos casos se resolvieron satisfactoriamente con un antiemético profiláctico de apoyo y solo en dos pacientes, uno de cada grupo terapéutico, llevaron a retirar el tratamiento.

Interacciones: La midostaurina es metabolizada extensamente en el hígado a través de la isoforma CYP3A4 que es inducida o inhibida por un cierto número de medicamentos concomitantes. Por otro lado, datos in vitro indican que la midostaurina y sus metabolitos pueden inhibir o inducir las enzimas del citocromo P450 (CYP). Por consiguiente, RYDAPT puede ser tanto el blanco como el responsable de interacciones farmacológicas in vivo.

Efecto de otros medicamentos sobre Rydapt Los fármacos o sustancias que afectan la actividad de la CYP3A4 pueden alterar las concentraciones plasmáticas de midostaurina y, por lo tanto, la seguridad y la eficacia de Rydapt.

Inhibidores potentes de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 pueden aumentar la concentración sanguínea de midostaurina. En un estudio de 36 sujetos sanos, cuando se administró ketoconazol (un inhibidor potente de la CYP3A4) en el estado estacionario con una sola dosis de RYDAPT se observó un aumento significativo de la exposición a la midostaurina (la Cmáx fue 1,8 veces mayor y el AUC0–∞, diez veces mayor), mientras que las concentraciones máximas de los metabolitos activos, CGP62221 y CGP52421, se redujeron a la mitad. Otro estudio en el que se evaluaron múltiples administraciones de 50 mg de midostaurina dos veces al día con itraconazol (otro inhibidor potente de la CYP3A4) en el estado estacionario en un subgrupo de pacientes (n = 7) reveló que la exposición a la midostaurina (Cmín) en el estado estacionario se multiplicaba solo por 2,09. Durante la fase de inducción del estudio de LMA, hasta el 62% de los pacientes recibieron midostaurina con inhibidores potentes de la CYP3A4. La administración de RYDAPT con inhibidores de la CYP3A4 multiplicó por 1,44 la exposición a la midostaurina (Cmín). No se observó ningún efecto en CGP62221 ni en CGP52421.

Dada la naturaleza cronodependiente de la farmacocinética de la midostaurina, la interacción entre los inhibidores potentes de la CYP3A4 y la exposición a la midostaurina reviste escaso interés clínico. Se debe aconsejar precaución cuando la midostaurina se administre simultáneamente con medicamentos que sean inhibidores potentes de la CYP3A4, como los antifúngicos (p. ej., ketoconazol), algunos antivíricos (p. ej., ritonavir), los antibióticos macrólidos (p. ej., claritromicina) y la nefazodona. Se debe pensar en la posibilidad de utilizar otros medicamentos que no inhiban con potencia la actividad de la CYP3A4. Cuando no existan opciones terapéuticas satisfactorias deberá efectuarse un seguimiento riguroso de los pacientes en busca de signos de toxicidad.

Inductores potentes de la CYP3A4 Los inductores potentes de la CYP3A4 pueden disminuir la concentración de midostaurina en la sangre. En un estudio en sujetos sanos, la administración de un inductor potente de la CYP3A4, la rifampicina (600 mg al día), en el estado estacionario con una sola dosis de midostaurina disminuyó la Cmáx de midostaurina en un 73% y el AUC0–∞ en un 96%, respectivamente. Algo similar se observó con ambos metabolitos, CGP62221 y CGP52421. Se debe evitar el uso simultáneo de RYDAPT con inductores potentes de la CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, rifampicina, hierba de san Juan).

Efecto de RYDAPT sobre otros medicamentos La farmacocinética del midazolam (un sustrato sensible de la CYP34A) permaneció inalterada al cabo de cuatro días de administración de midostaurina a sujetos sanos. Aunque el midazolam se administró únicamente durante el período de exposición máxima a la midostaurina, los datos dan a entender que la midostaurina no es un inductor potente de la CYP3A4 Según los resultados de la inhibición in vitro, los medicamentos de estrecho margen terapéutico que son sustratos de las isoformas CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 o de la proteína de transporte OATP1B1 deben usarse con precaución cuando se administren con midostaurina, y podrían requerir ajustes posológicos para mantener una exposición óptima.

Embarazo, lactancia, mujeres y varones con capacidad de procrear Embarazo Resumen de los riesgos RYDAPT puede causar daños al feto cuando se administra a una gestante.

No se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres gestantes. Los estudios de la función reproductora en ratas y conejas han revelado que la midostaurina es fetotóxica. Se ha observado un mayor número de resorciones tardías, una disminución del peso fetal y una menor osificación del esqueleto en ratas y conejos tras la exposición prenatal a concentraciones de midostaurina más de 50 veces menores quela exposición humana prevista con las dosis recomendadas de 50 y 100 mg dos veces al día, basada en el AUC. Se debe informar a las gestantes del riesgo para el feto.

Datos en animales

En los estudios de desarrollo embriofetal en ratas y conejas, las hembras preñadas recibieron dosis orales de midostaurina de 3, 10 y 30 mg/kg/d y 2, 10 y 20 mg/kg/d, respectivamente, durante el período de la organogénesis. En las ratas se apreció un aumento del número de resorciones tardías con todas las dosis y una disminución del peso fetal y de la osificación del esqueleto con la mayor dosis de 30 mg/kg/d; no se observó toxicidad materna. En las conejas se apreció toxicidad materna con todas las dosis. Con las dosis de 10 y 20 mg/kg/d se observó mortalidad en las progenitoras, disminución del peso fetal y retraso de la osificación. Las concentraciones que provocaron toxicidad materna y fetal en ambas especies son más de 50 veces menores que las exposiciones terapéuticas humanas que se logran con las dosis recomendadas de 50 y 100 mg dos veces al día, tomando como base la comparación de los AUC de las respectivas especies.

En un estudio de desarrollo pre y posnatal, se administraron a ratas dosis orales de 5, 15 y 30 mg/kg/d durante la gestación y la lactancia hasta el destete. Con la dosis de 30 mg/kg/d se observó toxicidad materna, como signos de distocia y camadas de menor tamaño. En las crías de rata (generación F1) expuestas a la dosis de 30 mg/kg/d de midostaurina se observaron disminuciones del peso corporal y un retraso de la apertura ocular y la ontogenia del reflejo de sobresalto acústico. La exposición sistémica materna con la dosis de 30 mg/kg (basada en el AUC) fue más de 200 veces menor que la exposición terapéutica humana que se alcanza con las dosis de 50 y 100 mg dos veces al día.

Lactancia No se sabe si la midostaurina o sus metabolitos activos pasan a la leche humana.

No existen datos acerca de los efectos de Rydapt en los niños lactantes o sobre la producción de leche. Los estudios indican que la midostaurina administrada por vía oral y sus metabolitos activos pasan a la leche de las ratas lactantes. Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana y dada la posibilidad de que ocurran reacciones adversas graves en los lactantes a causa de Rydapt, es necesario advertir a la madre lactante del riesgo para el niño e interrumpir la lactancia durante el tratamiento con RYDAPT y hasta por lo menos 4 meses después de haberlo finalizado.

Mujeres y varones con capacidad de procrear Prueba del embarazo Se recomienda que las mujeres sexualmente activas con capacidad de procrear se hagan una prueba del embarazo antes de comenzar el tratamiento con Rydapt.

Anticoncepción Se debe advertir a las mujeres con capacidad de procrear que los estudios con animales revelan que Rydapt puede ser perjudicial para el feto en desarrollo. Las mujeres sexualmente activas con capacidad de procrear deben usar un método anticonceptivo eficaz (con una tasa de embarazo inferior al 1%) mientras estén tomando Rydapt y hasta por lo menos 4 meses después de haber finalizado el tratamiento con Rydapt.

Los varones sexualmente activos que tomen Rydapt deben usar un preservativo durante el coito con mujeres fértiles o embarazadas y hasta por lo menos 4 meses después de haber finalizado el tratamiento con Rydapt para evitar el embarazo o el daño embriofetal.

Esterilidad Rydapt puede menoscabar la fecundidad en el ser humano. La administración oral de midostaurina en dosis de 10, 30 y 60 mg/kg/d se asoció a toxicidad para la función reproductora en ratas machos y hembras (con la dosis de 60 mg/kg/d). En los machos, se observaron degeneración y atrofia testicular, alteraciones de la motilidad de los espermatozoides y una disminución del número de espermatozoides y del peso de los órganos genitales. En las hembras que recibieron 60 mg/kg/d se apreció un mayor número de resorciones y un menor número de embarazos, implantaciones y embriones vivos. En los perros se observó una inhibición de la espermatogénesis con dosis ≥ 3 mg/kg/d. Las concentraciones de midostaurina en las ratas con la dosis de 60 mg/kg/d y en los perros con la dosis de 3 mg/kg/d son 8 y 100 veces menores, respectivamente, que las exposiciones terapéuticas humanas que se alcanzan con las dosis recomendadas de 50 y 100 mg dos veces al día, basadas en el AUC.

Sobredosis Se han comunicado muy pocos casos de sobredosis en seres humanos. Se han administrado dosis únicas de hasta 600 mg con una tolerabilidad aguda aceptable.

En todos los casos de sobredosis deben tomarse medidas generales de apoyo.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento con Rydapt debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de terapias antineoplásicas.

Posología Población destinataria Dosis recomendada en la LMA La dosis recomendada de Rydapt es de 50 mg dos veces al día. Rydapt se administra del día 8 al día 21 de cada ciclo de quimioterapia de inducción y consolidación y luego dos veces al día como monoterapia de mantenimiento durante 12 meses.

Modificaciones de la dosis Modificaciones de la dosis en la LMA Las recomendaciones para modificar la dosis de Rydapt en pacientes con LMA se proporcionan en la Tabla 1.

Tabla -1 Recomendaciones para interrumpir, reducir o suspender definitivamente la dosis de Rydapt en pacientes con LMA

Criterios Administración de RYDAPT En la fase de mantenimiento: Neutropenia de grado 4 (RAN < 0,5 × 109/l) Interrumpa el tratamiento con RYDAPT hasta que el RAN sea ≥ 1,0 × 109/l, luego reanúdelo en dosis de 50 mg dos veces al día.

Si la neutropenia (RAN < 1,0 × 109/l) persiste más de 2×semanas y está presuntamente relacionada con RYDAPT , deje de administrar RYDAPT .

RAN: recuento absoluto de neutrófilos.

Poblaciones especiales Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se tiene escasa experiencia clínica en pacientes con disfunción renal severa. No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal terminal.

Disfunción hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con disfunción hepática leve o moderada (clase A o B de Child-Pugh). No se ha llevado a cabo ningún estudio en pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh).

Pacientes pediátricos (menores de 18 años) Aún no se ha demostrado la seguridad ni la eficacia de Rydapt en pacientes pediátricos (menores de 18 años de edad).

Pacientes geriátricos (mayores de 65 años) No es necesario ajustar la posología en pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración Rydapt debe administrarse por vía oral, dos veces al día, cada 12 horas aproximadamente. Rydapt debe tomarse con alimentos para evitar las náuseas.

Se debe administrar un tratamiento antiemético preventivo según la práctica médica local y la tolerancia del paciente.

Las cápsulas de Rydapt deben ingerirse enteras con una cantidad suficiente de agua (un vaso). No deben abrirse, triturarse ni masticarse.

En caso de olvido de una dosis, el paciente no debe compensarla, solo debe tomar la dosis prevista siguiente a la hora programada.

En caso de vómitos, el paciente no debe tomar una dosis adicional de Rydapt, sino la dosis prevista siguiente.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Recurso de Reposición contra la Resolución No. 2017048234 emitida mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.10 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto NPI. Fecha de Entrada en Vigor : 6 de Julio de 2016
Declaración Sucinta v1.0. BSS. Fecha de Entrada en Vigor : 6 de Julio de 2016
Plan de gestión del riesgo

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica el concepto emitido en el Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.1.10., por cuanto la argumentación allegada no desvirtúa lo conceptuado. Por tanto, la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo midostaurina es una benzamidación de la molécula natural estaurosporina.

3.1.1.8. NINLARO® 2.3mg NINLARO® 3mg NINLARO® 4mg

Expediente : 20123410 Radicado: 2017020844 / 2017175858 Fecha: 01/12/2017 Interesado: Takeda S.A.S.

Fabricante: Haupt Pharma Amareg GmbH

Composición:

Cada capsula contiene 2.3 mg de ixazomib (equivalente a 3.3 mg de citrato de ixazomib) Cada capsula contiene 3 mg de ixazomib (equivalente a 4.3 mg de citrato de ixazomib) Cada capsula contiene 4 mg de ixazomib (equivalente a 5.7 mg de citrato de ixazomib)

Forma farmacéutica: Cápsula Dura

Indicaciones: Ninlaro en combinación con lenalidomida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple que han recibido:

Por lo menos una terapia previa y con características de alto riesgo, o
Por lo menos dos terapias previas

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.

Precauciones y Advertencias: Trombocitopenia Se ha informado trombocitopenia con ixazomib con mínimos de plaquetas que ocurren usualmente entre los días 14 y 21 de cada ciclo de 28 días y recuperación a la línea base para el inicio del siguiente ciclo. El 3% de los pacientes en el régimen de ixazomib y el 1% de los pacientes en el régimen placebo presentaron un recuento de plaquetas ≤ 10000/mm3 durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes en ambos regímenes presentó un recuento de plaquetas ≤ 5000/mm3 durante el tratamiento. La trombocitopenia llevó a la discontinuación de una o más de los tres medicamentos en < 1% de los pacientes en el régimen de ixazomib y el 2% de los pacientes en el régimen placebo. La trombocitopenia no conllevó un aumento en eventos hemorrágicos ni transfusiones de plaquetas. ,

Monitorear los recuentos de plaquetas al menos mensualmente durante el tratamiento con ixazomib.6 Considerar un monitoreo más frecuente durante los tres primeros ciclos según la información de producto de la lenalidomida. Controlar la trombocitopenia con modificaciones de dosis 13 y transfusiones de plaquetas, según las directrices médicas estándares.

Toxicidades Gastrointestinales Se han informado diarrea, náuseas y vómitos con ixazomib, con necesidad ocasional de uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y cuidados de apoyo. La diarrea llevó a la discontinuación de una o más de los tres medicamentos en el 1% de los pacientes en el régimen de ixazomib y < 1% de los pacientes en el régimen placebo.22 Ajustar la administración en caso de síntomas severos (Grados 3-4) (consultar la sección 4.2).13

Embarazo Ixazomib puede causar daño fetal cuando se le administra a una embarazada, con base en el mecanismo de acción y los hallazgos en animales. A las mujeres en edad fértil se les debe orientar que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con ixazomib. Si ixazomib se usa durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras lo está tomando, se le debe informar a la paciente sobre los peligros potenciales para el feto. Orientarles a las mujeres en edad fértil que debe usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ixazomib y durante los 90 días posteriores a la dosis final. Las mujeres que usen anticonceptivos hormonales deben usar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera.

Reacciones adversas: Estudios Clínicos:

Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior, Herpes zóster.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatías periféricas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, Estreñimiento, Náuseas, Vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espaldas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema periférico

Las reacciones adversas de Grado 3 muy frecuentes incluyeron trombocitopenia.

Las reacciones adversas de Grado 3 frecuentes incluyeron neuropatías periféricas, diarrea, vómitos, náusea, erupción cutánea, dolor de espaldas y edema periférico. Las reacciones adversas de Grado 3 poco frecuentes incluyeron infección del tracto respiratorio superior, herpes zóster, estreñimiento y dolor de espaldas. La trombocitopenia de Grado 4 fue frecuente.

Interacciones: Efecto de Otros Fármacos sobre el Ixazomib

Inductores Fuertes de la CYP3A La coadministración de ixazomib con rifampicina disminuyó la Cmáx en un 54% y el ABC en un 74%.

Inhibidores Fuertes de la CYP3A La coadministración de ixazomib con claritromicina no provocó un cambio clínicamente importante en la exposición sistémica de ixazomib. La Cmáx de ixazomib disminuyó en un 4% y el ABC aumentó en un 11%.

Inhibidores Fuertes de la CYP1A2 La coadministración de ixazomib con inhibidores fuertes de la CYP1A2 no provocó un cambio clínicamente importante en la exposición sistémica de ixazomib, con base en un análisis de FC poblacional

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:Ixazomib en combinación con lenalidomida y dexametasona.

La dosis inicial recomendada de ixazomib es una cápsula de 4 mg administrada por vía oral una vez a la semana en los Días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de lenalidomida son 25 mg administrados a diario en los Días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de dexametasona son 40 mg administrados en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

Para información adicional sobre la lenalidomida y la dexametasona, consulte su información de producto.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento: • El recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1000/mm3 • El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75000/mm3

• Las toxicidades no hematológicas, a criterio del médico, por lo general debe haberse recuperado a la condición basal del paciente o ≤ Grado 1 El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis atrasadas o perdidas Si se atrasa o pierde una dosis de ixazomib, la misma debe tomarse únicamente si el tiempo hasta la próxima dosis programada es ≥ 72 horas. Una dosis perdida no debe tomarse a menos de 72 horas de la próxima dosis programada. No debe tomarse una dosis dupla para compensar la dosis perdida.

Si un paciente vomita tras tomar una dosis, no debe repetirla. El paciente debe reanudar la dosificación en el momento de la próxima dosis programada.

Poblaciones de Pacientes Especiales Pacientes de Edad Avanzada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes de edad superior a 65 años con base en los resultados del análisis de farmacocinética (FC) poblacional.

En los estudios de ixazomib, no hubo diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia entre los pacientes con menos de 65 años y los de 65 años o más.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ixazomib en niños de menos de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Función hepática afectada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) > LSN o bilirrubina total > 1-1,5 LSN y cualquier valor de AST), con base en los resultados de un análisis de FC poblacional. Se recomienda una dosis menor de una cápsula de 3 mg para pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5-3 x LSN) o severa (bilirrubina total >3 x LSN), con base en los resultados de un estudio FC.

Función renal afectada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes con insuficiencia leve o moderada (depuración de creatinina de ≥ 30 mL/min), con base en los resultados de un análisis de FC poblacional. Se recomienda una dosis menor de una cápsula de 3 mg para pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) con necesidad de diálisis, con base en los resultados de un estudio FC. Ixazomib no se dializa y, por lo tanto, puede administrarse sin considerar el momento de la diálisis.

Consultar la información de producto de lenalidomida para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal.

Método de Administración Ixazomib debe tomarse una vez a la semana en el mismo día y aproximadamente en el mismo horario durante las tres primeras semanas de un ciclo de cuatro semanas. Ixazomib debe tomarse al menos una hora antes o al menos dos horas después de la comida. La cápsula debe deglutirse entera con agua. La cápsula no debe aplastarse, masticarse ni abrirse

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto para pacientes, basado en el CCDS v.1.0, 29 de febrero de 2016.
Información para el prescriptor, basada en el CCDS v.1.0, 29 de febrero de 2016
Plan de Gestión del Riesgo versión 1.3

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.1.1.13., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Forma farmacéutica: Cápsula Dura

Indicaciones: NINLARO en combinación con lenalidomida y dexametasona está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con mieloma multiple que han recibido por lo menos dos terapias previas una de las cuales debe incluir bortezomib y con características de alto riesgo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.

Hepatoxicidad Encefalopatía posterior reversible

Reacciones adversas: Estudios Clínicos:

Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior, Herpes zóster.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatías periféricas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, Estreñimiento, Náuseas, Vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espaldas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema periférico

Las reacciones adversas de Grado 3 muy frecuentes incluyeron trombocitopenia. Las reacciones adversas de Grado 3 frecuentes incluyeron neuropatías periféricas, diarrea, vómitos, náusea, erupción cutánea, dolor de espaldas y edema periférico. Las reacciones adversas de Grado 3 poco frecuentes incluyeron infección del tracto respiratorio superior, herpes zóster, estreñimiento y dolor de espaldas. La trombocitopenia de Grado 4 fue frecuente.

Interacciones: Efecto de Otros Fármacos sobre el Ixazomib

Inductores Fuertes de la CYP3A La coadministración de ixazomib con rifampicina disminuyó la Cmáx en un 54% y el ABC en un 74%.

Inhibidores Fuertes de la CYP3A

La coadministración de ixazomib con claritromicina no provocó un cambio clínicamente importante en la exposición sistémica de ixazomib. La Cmáx de ixazomib disminuyó en un 4% y el ABC aumentó en un 11%.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:Ixazomib en combinación con lenalidomida y dexametasona.

La dosis inicial recomendada de ixazomib es una cápsula de 4 mg administrada por vía oral una vez a la semana en los Días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de lenalidomida son 25 mg administrados a diario en los Días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de dexametasona son 40 mg administrados en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

Para información adicional sobre la lenalidomida y la dexametasona, consulte su información de producto.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento: • El recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1000/mm3 • El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75000/mm3 • Las toxicidades no hematológicas, a criterio del médico, por lo general debe haberse recuperado a la condición basal del paciente o ≤ Grado 1 El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis atrasadas o perdidas Si se atrasa o pierde una dosis de ixazomib, la misma debe tomarse únicamente si el tiempo hasta la próxima dosis programada es ≥ 72 horas.

Una dosis perdida no debe tomarse a menos de 72 horas de la próxima dosis programada. No debe tomarse una dosis dupla para compensar la dosis perdida.

Si un paciente vomita tras tomar una dosis, no debe repetirla. El paciente debe reanudar la dosificación en el momento de la próxima dosis programada.

En los estudios de ixazomib, no hubo diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia entre los pacientes con menos de 65 años y los de 65 años o más.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ixazomib en niños de menos de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Consultar la información de producto de lenalidomida para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal.

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo ixazomib es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de medicamentos y productos biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

En cuanto al plan de gestión de riesgos, el interesado presentó respuesta satisfactoria, por tanto se recomienda aprobar el plan de gestión de riesgos allegado mediante radicado 2017175858.

Adicionalmente, la Sala recomienda negar el inserto y la información para prescribir puesto que no se ajusta en las indicaciones, precauciones y advertencias aprobadas en el presente concepto.

3.1.2. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.1.2.1 NEUROBION ® TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente : 19993599 Radicado: 2017172235 Fecha: 27/11/2017 Interesado: Merck S.A

Composición: Cada tableta contiene 100mg de Tiamina + 150mg de Piridoxina

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Neuropatias secundarias a deficiencias de vitaminas B1 Y B6.

Contraindicaciones: Ninguna conocida.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones:

Prevención y tratamiento de la deficiencia de Vitaminas B1 y B6

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar las indicaciones únicamente como se encuentran a continuación, dado que hablar de prevención y tratamiento necesita de diagnóstico:

Indicaciones: Deficiencia de vitaminas B1 Y B6.

Condición de venta: Sin fórmula médica.

3.1.2.2 SEROXAT CR 12.5 mg SEROXAT CR 25 mg

Expediente : 19938740 / 19938739 Radicado: 2017172269 / 2017172272 Fecha: 27/11/2017 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición: Cada tableta de liberación prolongada contiene 12.5mg de Paroxetina Cada tableta de liberación prolongada contiene 25mg de Paroxetina

Forma farmacéutica: Tabletas de liberación prolongada

Indicaciones: Tratamiento del trastorno depresivo mayor, trastorno de pánico con o sin agorafobia. Indicado en el tratamiento del síndrome disfórico premenstrual, trastorno de ansiedad social / fobia social.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la paroxetina, embarazo, lactancia, menores de 18 años de edad, enfermedad hepática y renal. Uso concomitante con inhibidores de la MAO (monoamino oxidasa) o por lo menos 14 días después de su retiro, pacientes que reciben concomitantemente litio. Pacientes que requieren ánimo vigilante. No ingerir bebidas alcohólicas.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Inserto versión GDS 44/IPI 23
Información para prescribir versión GDS 44/IPI 23

Nueva dosificación:

Adultos La formulación Seroxat CR en tabletas debe administrarse como una sola dosis diaria, de ordinario en la mañana, con o sin alimentos. Se debe informar a los pacientes que las tabletas de Seroxat CR no deben masticarse ni destruirse, sino deglutirse enteras.

Trastorno Depresivo Mayor: La dosis inicial recomendada consiste en 25 mg/día. Es posible que algunos pacientes que no responden a la dosis de 25 mg se vean beneficiados al realizarse aumentos en la dosificación, con incrementos de 12.5 mg/día, hasta un máximo de 62.5 mg/día, de acuerdo a la respuesta del paciente. Los cambios en la dosificación deben realizarse a intervalos de cuando menos una semana.

Al igual que con todos los fármacos antidepresivos, se debe revisar y ajustar la dosificación, cuando sea necesario, dentro de las 2 o 3 semanas posteriores a la iniciación de la terapia, y en lo sucesivo, si se considera clínicamente adecuado.

Los pacientes que padecen depresión deben recibir tratamiento durante un período suficiente, con el fin de asegurar que se encuentren libres de síntomas.

Este período puede ser de varios meses.

Trastorno de Pánico: Los pacientes deben iniciar el tratamiento con 12.5 mg/día, aumentando la dosis semanalmente con incrementos de 12.5mg/día, de acuerdo a la respuesta del paciente. Es posible que algunos pacientes se vean beneficiados al realizarse aumentos en su dosificación hasta un máximo de 75 mg/día.

Se recomienda administrar una dosis inicial baja, con el fin de minimizar el agravamiento potencial de la sintomatología del pánico, la cual generalmente se reconoce que se presenta de manera temprana en el tratamiento de este trastorno.

Los pacientes que padecen trastorno de pánico deben recibir tratamiento durante un período suficiente, con el fin de asegurar que se encuentren libres de síntomas.

Este período puede ser de varios meses, o aún mayor.

Trastorno Disfórico Premenstrual: La dosis inicial recomendada consiste en 12.5 mg/día. Es posible que algunas pacientes que no responden a la dosis de 12.5 mg se vean beneficiadas al realizarse aumentos en su dosificación a 25 mg/día. Los cambios en la dosificación deben realizarse a intervalos de cuando menos una semana.

Se debe evaluar periódicamente a las pacientes con TDPM para poder determinar la posible necesidad de tratamiento continuo.

Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social: La dosis inicial recomendada consiste en 12.5 mg diarios. Es posible que algunos pacientes que no responden a la dosis de 12.5 mg se vean beneficiados al realizarse aumentos en la dosificación, con incrementos de 12.5 mg/día según se requieran, hasta un máximo de 37.5 mg/día, de acuerdo a la respuesta del paciente. Los cambios en la dosificación deben realizarse a intervalos de cuando menos una semana.

Información General: Otras poblaciones Pacientes de edad avanzada: En los sujetos de edad avanzada se presentan aumentos en las concentraciones plasmáticas de paroxetina, pero el intervalo de concentraciones coincide parcialmente con el observado en sujetos más jóvenes.

Se debe iniciar la dosificación a 12.5 mg/día, pudiendo aumentarla hasta alcanzar 50 mg/día.

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): El uso de la formulación SEROXAT CR no se indica en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

Insuficiencia renal/hepática: En los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina <30 mL/min), o en aquellos que padecen insuficiencia hepática, se producen aumentos en las concentraciones plasmáticas de paroxetina. Se debe restringir la dosificación al límite inferior del intervalo.

Suspensión De La Terapia Con Seroxat

Al igual que con otros medicamentos psicoactivos, por lo general debe evitarse la suspensión abrupta del tratamiento (véanse Advertencias y Precauciones, Efectos Adversos). El régimen en fase de reducción progresiva, que se empleó en pruebas clínicas recientes, implicó una reducción en la dosis diaria, de 10 mg/día (equivalente a 12.5 mg/día en tabletas CR) a intervalos semanales.

Cuando se alcanzó una dosis diaria de 20 mg/día (equivalente a 25 mg/día en tabletas CR), los pacientes continuaron con esta dosis durante una semana, antes de suspenderse el tratamiento. Si se producen síntomas intolerables después de reducir la dosificación, o al suspender el tratamiento, entonces puede considerarse el restablecimiento de la dosis previamente prescrita. Subsiguientemente, es posible que el médico siga disminuyendo la dosificación, pero a una velocidad más gradual.

Nuevas indicaciones:

Adultos Trastorno Depresivo Mayor: La formulación Seroxat CR en tabletas se indica en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM).

Trastorno de Pánico: Se ha observado que la formulación Seroxat CR en tabletas es eficaz en el tratamiento del trastorno de pánico, con o sin agorafobia.

Trastorno Disfórico Premenstrual: La formulación Seroxat CR en tabletas se indica en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM).

Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social: Se ha observado que la formulación Seroxat CR en tabletas es eficaz en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social.

No se ha evaluado la eficacia de la formulación Seroxat CR en tabletas en el tratamiento a largo plazo del Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social. Por tanto, si la formulación Seroxat CR en tabletas va a emplearse en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social durante períodos extensos, el médico debe reevaluar periódicamente la utilidad a largo plazo de la formulación Seroxat CR en cada uno de los pacientes.

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) Todas las indicaciones:

El uso de la formulación Seroxat CR no se indica en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

La eficacia de la formulación Seroxat CR en tabletas no ha sido estudiada en niños o adolescentes menores de 18 años de edad; sin embargo, los estudios clínicos controlados, realizados con la formulación Seroxat IR (liberación inmediata) en tabletas, en niños y adolescentes con trastorno depresivo mayor, no han podido demostrar eficacia, por lo que no respaldan el uso de Seroxat en el tratamiento de la depresión en esta población.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida a la paroxetina y a los excipientes.

La formulación Seroxat CR en tabletas no debe emplearse en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) (incluida la linezolida, un antibiótico que es un inhibidor reversible no selectivo de la MAO y cloruro de metiltioninio (azul de metileno), ni dentro de las dos semanas posteriores a la terminación del tratamiento con éstos. De igual manera, no se debe introducir una terapia con inhibidores de la MAO dentro de un plazo de dos semanas posteriores a la suspensión de la terapia con la formulación Seroxat CR en tabletas.

La formulación Seroxat CR en tabletas no debe emplearse en combinación con tioridazina, ya que al igual que con otros fármacos inhibidores de la enzima hepática CYP450 2D6, la paroxetina es capaz de elevar las concentraciones plasmáticas de tioridazina (véase Interacciones). La administración de tioridazina como monofármaco puede conducir a una prolongación del intervalo QTc, con arritmia ventricular grave asociada, como torsades de pointes (taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y muerte súbita.

La formulación Seroxat CR en tabletas no debe emplearse en combinación con pimozida.

Advertencias y precauciones Niños y Adolescentes (menores de 18 años de edad) El tratamiento con agentes antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de surgimiento de pensamientos y comportamiento suicidas, en niños y adolescentes que padecen Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. En pruebas clínicas realizadas con SEROXAT en niños y adolescentes, los efectos adversos que se relacionaron con tendencias suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta opositora e ira) se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con SEROXAT que en los tratados con placebo (véase Efectos Adversos). Se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes, concernientes al crecimiento, maduración y desarrollos cognoscitivo y conductista.

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos Los adultos jóvenes, especialmente aquellos que padecen TDM, podrían estar en mayor riesgo de experimentar comportamiento suicida durante el tratamiento con SEROXAT CR. En un análisis de estudios controlados con placebo, realizados en adultos con trastornos psiquiátricos, se demostró una mayor frecuencia de incidencia de comportamiento suicida en adultos jóvenes (prospectivamente definidos en el intervalo de edad de 18 a- 24 años) tratados con paroxetina, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con placebo (17/776 [2.19%] frente a 5/542 [0.92%]), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observó dicho aumento en los grupos de pacientes de mayor edad (de 25 a- 64 años de edad y ≥65 años de edad). En los adultos con TDM (de todas las edades), se observó un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de incidencia de comportamiento suicida en los pacientes tratados con paroxetina, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con placebo (11/3455 [0.32%] frente a 1/1978 [0.05%]; todos los eventos fueron intentos de suicidio). Sin embargo, en el grupo de pacientes tratados con paroxetina, la mayoría de estos intentos (8 de 11) tuvo lugar en adultos más jóvenes, de 18 a- 30 años de edad. Estos datos sobre TDM sugieren acerca de la posibilidad de que esa mayor frecuencia de incidencia, observada en la población de adultos jóvenes con trastornos psiquiátricos, se extienda más allá de la edad de 24 años.

Es posible que los pacientes deprimidos experimenten un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o ideación y comportamiento suicida (tendencias suicidas), o ambas cosas, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. La experiencia clínica general existente con todas la terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Es posible que otros trastornos psiquiátricos, para los cuales se prescriba SEROXAT, estén asociados con un aumento en el riesgo de comportamiento suicida y, además, estos trastornos también podrían ser morbilidades asociadas con algún TDM. Además, los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos o intentos de suicidio. Se debe vigilar a todos los pacientes con el fin de determinar agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas durante todo el tratamiento, especialmente al iniciar un ciclo de tratamiento o al momento de realizar cambios en la dosificación, ya sean aumentos o decrementos.

Se debe advertir a los pacientes (y a los que los cuidan) que es necesario establecer una vigilancia para determinar cualquier agravamiento de su enfermedad (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida o pensamientos de autoagresión, así como buscar asesoría médica en forma inmediata, en caso de que se presenten estos síntomas. Se debe reconocer el hecho de que la iniciación de algunos síntomas, como agitación, acatisia o manía, puede estar relacionada con el estado de la enfermedad subyacente o con la terapia medicamentosa.

Se debe considerar la posibilidad de modificar el régimen terapéutico, incluyendo la posible suspensión de la administración del medicamento, en aquellos pacientes que experimenten un agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y/o el surgimiento de ideación/comportamiento suicida, especialmente si estos síntomas son severos, de iniciación abrupta, o no eran parte de los síntomas que presentaba el paciente.

Acatisia En raras ocasiones, se ha asociado el uso de Seroxat, u otros ISRS, con el desarrollo de acatisia, la cual se caracteriza por una situación interna de inquietud y agitación psicomotora, como incapacidad de sentarse o estarse quieto, que de ordinario se asocia con molestias subjetivas. Es muy probable que este padecimiento se presente dentro de las primeras semanas de tratamiento.

Como estos síndromes pueden dar lugar a trastornos potencialmente mortales, en caso de que se presenten estos eventos (caracterizados por agrupamientos de síntomas, como hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en el estado mental que incluyen confusión, irritabilidad, agitación extrema que progresa a delirio y coma), debe suspenderse el tratamiento con SEROXAT e iniciarse un tratamiento sintomático de soporte. La formulación SEROXAT no debe emplearse en combinación con precursores de la serotonina (como L-triptofano, oxitriptano), debido al riesgo de ocurrencia del síndrome serotoninérgico.

Trastorno Maníaco y Bipolar Existe la posibilidad de que un episodio depresivo grave sea la presentación inicial de un trastorno bipolar. Es de consenso general (aunque no se encuentre establecido en las pruebas controladas) que al tratar un episodio de este tipo con un agente antidepresivo solo, es posible que aumente la probabilidad de precipitación de algún episodio mixto/maníaco en pacientes en riesgo de padecer trastorno bipolar. Antes de iniciar el tratamiento con algún antidepresivo, deben realizarse pruebas adecuadas de detección en los pacientes, con el fin de determinar si se encuentran en riesgo de presentar trastorno bipolar; estas pruebas de detección deben incluir un historial psiquiátrico detallado, incluyendo un historial familiar de suicidios, trastorno bipolar y depresión. Cabe señalar que no se ha aprobado el uso de paroxetina en el tratamiento de la depresión bipolar.

Al igual que con todos los agentes antidepresivos, la paroxetina debe emplearse con precaución en los pacientes con antecedentes de manías.

Tamoxifeno Algunos estudios han demostrado que el perfil de eficacia del tamoxifeno, cuantificado a través del riesgo de recidiva de/mortalidad por cáncer de mama, podría verse reducido cuando se prescribe concomitantemente con Seroxat, como resultado de la inhibición irreversible que produce la paroxetina en la isoenzima CYP2D6 (véase Interacciones). Este riesgo podría aumentar de manera proporcional con la duración de la coadministración. Cuando se utilice tamoxifeno en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, los médicos que lo prescriban deberán contemplar el uso de un antidepresivo alterno con poco o nulo efecto inhibitorio de la isoenzima CYP2D6.

Fractura de huesos

Estudios epidemiológicos realizados para evaluar el riesgo de experimentar fracturas de huesos después de la exposición de los pacientes a algunos antidepresivos, incluyendo SSRI, han reportado que existe una asociación con fracturas. El riesgo ocurre durante el tratamiento y alcanza su máximo en las etapas tempranas de la terapia. En el cuidado de los pacientes tratados con Seroxat, se debe contemplar la posibilidad de que experimenten fracturas.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa El tratamiento con Seroxat CR debe iniciarse cautelosamente, cuando menos dos semanas después de terminar el tratamiento con inhibidores de la MAO; la dosis de Seroxat CR debe aumentarse gradualmente hasta lograr una respuesta óptima.

Insuficiencia renal/hepática Se recomienda tener precaución en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa o en los que padecen insuficiencia hepática.

Epilepsia Como ocurre con otros agentes antidepresivos, la formulación SEROXAT CR debe emplearse con precaución en los pacientes con epilepsia.

Convulsiones La incidencia general de casos de convulsiones es inferior al 0.1% en los pacientes tratados con paroxetina. Se debe suspender la administración del fármaco en cualquier paciente que desarrolle convulsiones.

Terapia electroconvulsiva (TEC) Existe poca experiencia clínica concerniente a la administración concurrente de paroxetina y TEC.

Glaucoma Como ocurre con otros ISRS, la paroxetina puede ocasionar midriasis y debe emplearse con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Hiponatriemia En raras ocasiones se han comunicado casos de hiponatriemia, predominantemente en las personas de edad avanzada. Por lo general, la hiponatriemia revierte al suspenderse la administración de paroxetina.

Hemorragia Se han comunicado casos de hemorragias en la piel y en las membranas mucosas (incluyendo hemorragia gastrointestinal y ginecológica) después del tratamiento con paroxetina. Por tanto, la paroxetina debe emplearse con precaución en los pacientes bajo tratamiento concomitante con fármacos que representan algún aumento en el riesgo de sufrir hemorragias, así como en pacientes con tendencia conocida a presentar hemorragias, o que padecen trastornos predisponentes.

Trastornos cardiacos Se deben tomar las precauciones usuales en los pacientes que padecen trastornos cardiacos.

Síntomas que se observan al suspender el tratamiento con Seroxat en adultos: En pruebas clínicas realizadas en adultos, los efectos adversos observados al suspender el tratamiento se presentaron en un 30% de los pacientes tratados con Seroxat, en comparación con un 20% de los tratados con placebo. La ocurrencia de los síntomas posteriores a la suspensión no es la misma que cuando el fármaco se vuelve adictivo o produce dependencia, como en el caso de las sustancias que producen toxicomanía.

Se han comunicado casos de mareos, trastornos sensitivos (incluyendo parestesia, sensaciones de choque eléctrico y acúfenos), trastornos del sueño (incluyendo sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas, temblores, confusión, sudoración, cefalea, diarrea. Generalmente estos síntomas son de grado leve a moderado, aunque en algunos pacientes pueden ser de grado severo. De ordinario, se producen dentro de los primeros pocos días posteriores a la suspensión del tratamiento, pero se han producido comunicaciones muy raras de estos síntomas en pacientes que han pasado por alto una dosis, de manera inadvertida. Por lo general, estos síntomas se resuelven espontáneamente dentro de un plazo de dos semanas, aunque en algunos individuos pueden ser más prolongados (dos a tres meses o más). Por tanto, es aconsejable reducir gradualmente la dosificación de SEROXAT cuando se suspenda el tratamiento por un período de varias semanas o meses, de acuerdo a las necesidades del paciente.

Síntomas que se observan al suspender el tratamiento con SEROXAT en niños y adolescentes:

En pruebas clínicas realizada201717s en niños y adolescentes, los efectos adversos observados al suspender el tratamiento se presentaron en el 32% de los pacientes tratados con Seroxat, en comparación con un 24% de los pacientes tratados con placebo. Los eventos comunicados al suspender el tratamiento con Seroxat, que tuvieron una frecuencia de ocurrencia de cuando menos un 2% de pacientes y que ocurrieron a una tasa de cuando menos el doble que la del placebo, fueron: inestabilidad emocional (incluyendo ideación suicida, intento de suicidio, cambios en el estado de ánimo y llanto), nerviosismo, mareos, náuseas y dolor abdominal.

Seroxat cr, sólo en tabletas de 12.5 mg El recubrimiento de la tableta de liberación controlada de 12.5 mg de paroxetina (Opadry amarillo: YS-1-2007) contiene el agente colorante amarillo crepúsculo (FD&C amarillo núm. 6 laca de aluminio), un colorante azoico que puede ocasionar reacciones alérgicas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Inserto versión GDS 44/IPI 23
Información para prescribir versión GDS 44/IPI 23

Nueva dosificación:

Adultos

La formulación Seroxat CR en tabletas debe administrarse como una sola dosis diaria, de ordinario en la mañana, con o sin alimentos. Se debe informar a los pacientes que las tabletas de Seroxat CR no deben masticarse ni destruirse, sino deglutirse enteras.

Los pacientes que padecen depresión deben recibir tratamiento durante un período suficiente, con el fin de asegurar que se encuentren libres de síntomas. Este período puede ser de varios meses.

Los pacientes que padecen trastorno de pánico deben recibir tratamiento durante un período suficiente, con el fin de asegurar que se encuentren libres de síntomas. Este período puede ser de varios meses, o aún mayor.

Se debe evaluar periódicamente a las pacientes con TDPM para poder determinar la posible necesidad de tratamiento continuo.

Se debe iniciar la dosificación a 12.5 mg/día, pudiendo aumentarla hasta alcanzar 50 mg/día.

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad): El uso de la formulación SEROXAT CR no se indica en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

Suspensión De La Terapia Con Seroxat Al igual que con otros medicamentos psicoactivos, por lo general debe evitarse la suspensión abrupta del tratamiento (véanse Advertencias y Precauciones, Efectos Adversos). El régimen en fase de reducción progresiva, que se empleó en pruebas clínicas recientes, implicó una reducción en la dosis diaria, de 10 mg/día (equivalente a 12.5 mg/día en tabletas CR) a intervalos semanales.

Subsiguientemente, es posible que el médico siga disminuyendo la dosificación, pero a una velocidad más gradual.

Nuevas indicaciones:

Adultos Trastorno Depresivo Mayor: La formulación Seroxat CR en tabletas se indica en el tratamiento del trastorno depresivo mayor (TDM).

Trastorno de Pánico: Se ha observado que la formulación Seroxat CR en tabletas es eficaz en el tratamiento del trastorno de pánico, con o sin agorafobia.

Trastorno Disfórico Premenstrual: La formulación Seroxat CR en tabletas se indica en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM).

Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social: Se ha observado que la formulación Seroxat CR en tabletas es eficaz en el tratamiento del Trastorno de Ansiedad Social/Fobia Social.

Niños y adolescentes (menores de 18 años de edad) Todas las indicaciones:

El uso de la formulación Seroxat CR no se indica en niños o adolescentes menores de 18 años de edad.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad conocida a la paroxetina y a los excipientes.

La formulación Seroxat CR en tabletas no debe emplearse en combinación con tioridazina, ya que al igual que con otros fármacos inhibidores de la enzima hepática CYP450 2D6, la paroxetina es capaz de elevar las concentraciones plasmáticas de tioridazina. La administración de tioridazina como monofármaco puede conducir a una prolongación del intervalo QTc, con arritmia ventricular grave asociada, como torsades de pointes (taquicardia ventricular polimorfa en entorchado) y muerte súbita.

La formulación Seroxat CR en tabletas no debe emplearse en combinación con pimozida.

Advertencias y precauciones

Niños y Adolescentes (menores de 18 años de edad) El tratamiento con agentes antidepresivos se asocia con un aumento en el riesgo de surgimiento de pensamientos y comportamiento suicidas, en niños y adolescentes que padecen Trastorno Depresivo Mayor (TDM) y otros trastornos psiquiátricos. En pruebas clínicas realizadas con Seroxat en niños y adolescentes, los efectos adversos que se relacionaron con tendencias suicidas (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (predominantemente agresión, conducta opositora e ira) se observaron con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Seroxat que en los tratados con placebo. Se carece de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes, concernientes al crecimiento, maduración y desarrollos cognoscitivo y conductista.

Agravamiento clínico y riesgo de suicidio en adultos Los adultos jóvenes, especialmente aquellos que padecen TDM, podrían estar en mayor riesgo de experimentar comportamiento suicida durante el tratamiento con Seroxat CR. En un análisis de estudios controlados con placebo, realizados en adultos con trastornos psiquiátricos, se demostró una mayor frecuencia de incidencia de comportamiento suicida en adultos jóvenes (prospectivamente definidos en el intervalo de edad de 18 a- 24 años) tratados con paroxetina, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con placebo (17/776 [2.19%] frente a 5/542 [0.92%]), aunque esta diferencia no fue estadísticamente significativa. No se observó dicho aumento en los grupos de pacientes de mayor edad (de 25 a- 64 años de edad y ≥65 años de edad). En los adultos con TDM (de todas las edades), se observó un aumento estadísticamente significativo en la frecuencia de incidencia de comportamiento suicida en los pacientes tratados con paroxetina, en comparación con aquellos que recibieron tratamiento con placebo (11/3455 [0.32%] frente a 1/1978 [0.05%]; todos los eventos fueron intentos de suicidio). Sin embargo, en el grupo de pacientes tratados con paroxetina, la mayoría de estos intentos (8 de 11) tuvo lugar en adultos más jóvenes, de 18 a- 30 años de edad. Estos datos sobre TDM sugieren acerca de la posibilidad de que esa mayor frecuencia de incidencia, observada en la población de adultos jóvenes con trastornos psiquiátricos, se extienda más allá de la edad de 24 años.

Es posible que los pacientes deprimidos experimenten un agravamiento de sus síntomas depresivos y/o ideación y comportamiento suicida (tendencias suicidas), o ambas cosas, independientemente si se encuentran o no bajo tratamiento con medicamentos antidepresivos. El riesgo persiste hasta que se presenta una remisión significativa. La experiencia clínica general existente con todas la terapias antidepresivas indica un posible aumento del riesgo de suicidio en los pacientes que se encuentran en las primeras etapas de recuperación. Es posible que otros trastornos psiquiátricos, para los cuales se prescriba Seroxat, estén asociados con un aumento en el riesgo de comportamiento suicida y, además, estos trastornos también podrían ser morbilidades asociadas con algún TDM. Además, los pacientes con antecedentes de comportamiento o pensamientos suicidas, adultos jóvenes y aquellos pacientes que exhiben algún grado significativo de ideación suicida antes de comenzar el tratamiento, se encuentran en un mayor riesgo de experimentar pensamientos o intentos de suicidio. Se debe vigilar a todos los pacientes con el fin de determinar agravamiento clínico (incluyendo el desarrollo de nuevos síntomas) y tendencias suicidas durante todo el tratamiento, especialmente al iniciar un ciclo de tratamiento o al momento de realizar cambios en la dosificación, ya sean aumentos o decrementos.

Síndrome Serotoninérgico/Síndrome Neuroléptico Maligno En raras ocasiones existe la posibilidad de que se presente un desarrollo de eventos similares al síndrome serotoninérgico, o al síndrome neuroléptico maligno, asociados con el tratamiento con Seroxat, en particular cuando se administra en combinación con otros fármacos serotoninérgicos o neurolépticos, o ambos. Como estos síndromes pueden dar lugar a trastornos potencialmente mortales, en caso de que se presenten estos eventos (caracterizados por agrupamientos de síntomas, como hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica con posibles fluctuaciones rápidas de los signos vitales, cambios en el estado mental que incluyen confusión, irritabilidad, agitación extrema que progresa a delirio y coma), debe suspenderse el tratamiento con Seroxat e iniciarse un tratamiento sintomático de soporte. La formulación Seroxat no debe emplearse en combinación con precursores de la serotonina (como L-triptofano, oxitriptano), debido al riesgo de ocurrencia del síndrome serotoninérgico.

Tamoxifeno Algunos estudios han demostrado que el perfil de eficacia del tamoxifeno, cuantificado a través del riesgo de recidiva de/mortalidad por cáncer de mama, podría verse reducido cuando se prescribe concomitantemente con Seroxat, como resultado de la inhibición irreversible que produce la paroxetina en la isoenzima CYP2D6. Este riesgo podría aumentar de manera proporcional con la duración de la coadministración. Cuando se utilice tamoxifeno en el tratamiento o la prevención del cáncer de mama, los médicos que lo prescriban deberán contemplar el uso de un antidepresivo alterno con poco o nulo efecto inhibitorio de la isoenzima CYP2D6.

Fractura de huesos

Insuficiencia renal/hepática Se recomienda tener precaución en aquellos pacientes con insuficiencia renal severa o en los que padecen insuficiencia hepática.

Epilepsia Como ocurre con otros agentes antidepresivos, la formulación Seroxat CR debe emplearse con precaución en los pacientes con epilepsia.

Terapia electroconvulsiva (TEC) Existe poca experiencia clínica concerniente a la administración concurrente de paroxetina y TEC.

Glaucoma Como ocurre con otros ISRS, la paroxetina puede ocasionar midriasis y debe emplearse con precaución en los pacientes con glaucoma de ángulo estrecho.

Trastornos cardiacos Se deben tomar las precauciones usuales en los pacientes que padecen trastornos cardiacos.

Se han comunicado casos de mareos, trastornos sensitivos (incluyendo parestesia, sensaciones de choque eléctrico y acúfenos), trastornos del sueño (incluyendo sueños intensos), agitación o ansiedad, náuseas, temblores, confusión, sudoración, cefalea, diarrea. Generalmente estos síntomas son de grado leve a moderado, aunque en algunos pacientes pueden ser de grado severo. De ordinario, se producen dentro de los primeros pocos días posteriores a la suspensión del tratamiento, pero se han producido comunicaciones muy raras de estos síntomas en pacientes que han pasado por alto una dosis, de manera inadvertida. Por lo general, estos síntomas se resuelven espontáneamente dentro de un plazo de dos semanas, aunque en algunos individuos pueden ser más prolongados (dos a tres meses o más). Por tanto, es aconsejable reducir gradualmente la dosificación de Seroxat cuando se suspenda el tratamiento por un período de varias semanas o meses, de acuerdo a las necesidades del paciente.

Síntomas que se observan al suspender el tratamiento con Seroxat en niños y adolescentes:

Seroxat CR, sólo en tabletas de 12.5 mg El recubrimiento de la tableta de liberación controlada de 12.5 mg de paroxetina (Opadry amarillo: YS-1-2007) contiene el agente colorante amarillo crepúsculo (FD&C amarillo núm. 6 laca de aluminio), un colorante azoico que puede ocasionar reacciones alérgicas.

3.1.2.3 EXTRANEAL

Expediente : 19963605 Radicado: 2017173938 Fecha: 29/11/2017 Interesado: Laboratorios Baxter S.A

Composición: Cada 100 mL, contienen: Icodextrina 7.500 g, Cloruro de Sodio 0,540 g + Lactato de sodio 0.450 g + Cloruro de Calcio Dihidratado 0,0257 g + Cloruro de Magnesio Hexahidratado 0,0051 g.

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Solución alternativa para diálisis peritoneal

Contraindicaciones: Extraneal está contraindicado en pacientes con alergia a los polímeros cuya base Es almidón (ej.: almidón de maíz) o a la icodextrina, en pacientes con intolerancia A maltosa o isomaltosa, en pacientes con enfermedad de almacenamiento de Glucógeno o en pacientes con acidosis láctica severa preexistente.

Defectos mecánicos incorregibles que previenen una diálisis peritoneal efectiva o Incrementan el riesgo de infección y una perdida documentada de la función Peritoneal o una extensa adhesión que comprometa la función peritoneal.

Modificación de indicaciones
Inserto versión ccsi1002016jan29
Información para prescribir versión ccsi1002016jan29

Nuevas indicaciones:

Se recomienda el uso de Extraneal una vez al día como parte de un régimen de diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA) o diálisis peritoneal automatizada (DPA) para el tratamiento de insuficiencia renal crónica, en el cambio de estancia prolongada particularmente en pacientes con baja Ultrafiltración (UF) con soluciones de glucosa como son pacientes transportadores altos inherentes, transportadores altos transitorios como aquellos pacientes con un episodio agudo de peritonitis y transportadores altos por uso crónico de glucosa, en especial cuando estas características de transporte están presentes en pacientes diabéticos.

Extraneal también está indicado para mejorar la ultrafiltración en la permanencia prolongada y la depuración de creatinina y de nitrógeno de la urea en pacientes con características de transporte promedio elevado y alto, tal como se define en la prueba de equilibrio peritoneal (PET) (en comparación con la Dextrosa al 4.25%).

CONCEPTO:

Modificación de indicaciones
Inserto versión ccsi1002016jan29
Información para prescribir versión ccsi1002016jan29

Nuevas indicaciones:

3.1.2.4 GLUCOPHAGE® 500 mg GLUCOPHAGE® 850 mg GLUCOPHAGE® 1000 mg tabletas

Expediente : 59501 / 59502 / 19926882 Radicado: 2017174057 / 2017174058 / 2017174059 Fecha: 29/11/2017

Interesado: Merck S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500mg de Metformina Clorhidrato Cada tableta contiene 850mg de Metformina Clorhidrato Cada tableta contiene 1000mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Coadyuvante en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes adultos y pediátricos que no responde a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonil-urea. 2. Coadyuvante en el manejo de diabetes tipo 1 (insulino dependiente), según criterio del especialista. 3. Coadyuvante del síndrome de ovario poliquístico.

Contraindicaciones: O hipersensibilidad a la metformina clorhidrato / embonato o a alguno de los excipientes.

O cualquier tipo de acidosis metabólica (tales como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) O precoma diabético.

O enfermedad (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de la enfermedad crónica) que puede causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca congestiva inestable, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock.

O insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor 30ml/min o egfr menor30 ml/min/1.73m2).

O trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave o shock.

O insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 45 ml/min o egfr menor a 45 ml/min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 60 ml/min o egfr menor a 60 ml/min/1.73m2 e para la administración intra-arterial. La metformina no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal haya sido re-evaluada y no se haya deteriorado.

La metformina debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica mayor programada y no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal ha sido re-evaluada y se compruebe que no se ha deteriorado.

Advertencias y precauciones:

Acidosis láctica La acidosis láctica es una muy rara pero grave(tiene alta mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato)complicación metabólica factores de riesgo incluyen a la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, , la ingesta excesiva de alcohol, infección grave, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (tales como insuficiencia cardiaca descompensada , infarto agudo de miocardio) o el uso concomitante con medicamentos pueden causar acidosis láctica (tales como nrtis),

Acidosis láctica puede ocurrir debido a acumulación de metformina. Casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido primariamente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal aguada o empeoramiento agudo de la función renal.

Se debe tener especial cuidado a las situaciones donde la función renal se pueda dañar de forma aguda, por ejemplo en caso de deshidratación (diarrea severa o prolongada o vómitos) o cuando se comienza el uso de drogas que puedan dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivos, diuréticos o nsaids).

En las condiciones agudas listadas, metformina debe ser inmediata y temporalmente discontinuada.

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico: La acidosis está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un ph sanguíneo disminuido (menor a 7.35), niveles de lactato plasmático mayores a de 5 mmol/l, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente.los médicos deben alertar a los pacientes en los riesgos y los síntomas de la acidosis láctica.

Los pacientes deben ser instruidos a buscar atención médica y dejar de tomar metformina.

Metformina debe ser inmediatamente discontinuada, al menos temporalmente hasta que la situación sea aclarada.

La reintroducción de metformina debe ser discutida tomando en cuenta la relación riesgo/beneficio de manera individual así como también la función renal.

Función renal: Como la metformina se excreta por el riñón, se recomienda que el aclaramiento de creatinina (esto puede ser estimado mediante la creatinina usando la fórmula de cockcroft-gault) o egfr se debe determinar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces:

O por lo menos anualmente en pacientes con función renal normal, O al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 ml/min o egfr entre 45 y 59 ml/min/1.73m2 y en sujetos de edad avanzada.

O al menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 ml/min o egfr entre 30 y 44 ml/min/1.73m2.

En el caso de que el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 30 ml/min o egfr esté por debajo de 30 ml/min/1.73 m2, respectivamente, metformina está contraindicada.

La función renal disminuida es frecuente y asintomática en ancianos.se requiere precaución especial en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo debido a, deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómitos), o al inicio de un tratamiento con drogas que pueden dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivo, diuréticos o nsaids). En las condiciones agudas mencionadas, metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente.

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca: Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, metformina se puede usar con un control regular de la función cardíaca y renal.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, la metformina está contraindicada.

Pacientes pediátricos:

El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 debe estar confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Solo se incluyó a 15 sujetos de edades comprendidas entre 10 y 12 años en los estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en niños menores de 12 no difiere de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda especial precaución cuando se prescriba a los niños de edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Otras precauciones: O se recomienda que todos los pacientes que siguen su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día, y que los pacientes con sobrepeso continúen con su dieta restringida en calorías.

O se recomienda que las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes, se realicen regularmente.

O la metformina sola nunca causa hipoglicemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina, sulfonilureas o meglitinidas.

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas: La monoterapia con metformina no causa hipoglicemia y por lo tanto no tiene efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda que los pacientes sean alertados sobre el riesgo de hipoglicemia cuando metformina se utiliza en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como sulfonilureas, insulina o meglitinidas.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Inserto versión CCDS 7.0 – 16 Mayo 2017
Información para prescribir versión CCDS 7.0 – 16 Mayo 2017

Nueva dosificación: Reducción de riesgo o retraso en la aparición de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) en pacientes adultos con sobrepeso, y con Intolerancia a la Glucosa* y/o Glucemia en ayuno alterada*, y/o Hemoglobina Glucosilada incrementada *, que presenten factores de alto riesgo para desarrollar DM 2 y que no hayan mejorado después de haber implementado cambios en el estilo de vida durante 3 a 6 meses.

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

*Intolerancia a la Glucosa (IGA): valores de Glucemia entre 140 – 199 mg/dl (después de 2 horas de la Prueba de Tolerancia Oral a la Glucosa) *Glucemia en Ayuno Alterada (GAA): valores de Glucemia entre 100- 125 mg/dl *Hemoglobina Glucosilada (HbA1C) incrementada: valores entre 5.7 – 6.4 %

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

1.- Adulto con sobrepeso u obesidad (Indice de Masa Corporal – IMC ≥25Kg/m2 ó ≥ 23kg/m2 en Asia-Americanos), quienes tienen 1 o mas de los siguientes factores de riesgo: • Historia de Diabetes Gestacional • Historia Familiar de Diabetes Mellitus en familiares de primer grado • Alto riesgo por raza/etnias (p.j. Afroamericanos, Latinos, Americanos nativos, Asia-Americanos, Isleños del Pacífico) • Historia de Enfermedad Cardiovascular • Hipertensión (HTA ≥ 140/90 mmHg o en terapia para HTA) • Dislipidemia (HDL <35mg/dl y/o Triglicéridos >250mg/dl) • Mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico • Inactividad Física • Otras condiciones clínicas asociadas con insulino resistencia (obesidad severa, acantosis nigricans)

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina sólo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

• La terapia debe iniciarse con una tableta de Glucophage 500 mg una vez al día con la cena.

• Después de 10 a 15 días, se recomienda ajustar la dosis en base a las mediciones de glucosa en sangre (los valores de IGA y/o GAA y/o HbA1C se encuentran dentro del rango normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

La dosis máxima recomendada es: Glucophage 500mg: 4 tabletas (2000 mg) una vez al día con la cena.

Glucophage 850mg: 2 tabletas (1700mg) una vez al día con la cena.

Glucophage 1000mg: 2 tabletas (2000mg) una vez al día con la cena.

• Se recomienda controlar regularmente (cada 3-6 meses) el estado glucémico (valor de IGA y/o GAA y/o HbA1C), así como los factores de riesgo para evaluar si el tratamiento debe continuarse, modificarse o suspenderse.

•También se requiere reevaluar la terapia si el paciente implementa mejoras en la dieta y/o ejercicios, o si los cambios en la condición médica lo requieren.

Monoterapia o combinación con otro agente antidiabético oral en la indicación de diabetes mellitus tipo 2. • La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de metformina clorhidrato, 2 o 3 veces al día administrados durante o después de las comidas. • Después de 10 a 15 días se recomienda ajustar la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en la sangre. • Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. • En pacientes que reciben una dosis alta de metformina (2000 a 3000 mg por día), es posible reemplazar dos dosis de 500 mg con una dosis de 1000 mg. • La dosis máxima recomendada de metformina clorhidrato es de 3000 mg al día, administrada en 3 tomas. • Si se pretende cambiar de agente antidiabético oral, deje el otro agente e inicie el tratamiento con metformina con la misma dosis que la indicada anteriormente.

Combinación con insulina Metformina e insulina se pueden usar en terapia de combinación para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. La metformina clorhidrato se administra a la dosis inicial habitual de 500 mg u 850 mg, 2 ó 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre.

Pacientes pediátricos Glucophage ® se puede utilizar en niños de 10 años de edad y adolescentes como monoterapia o en combinación con insulina.

• La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de metformina clorhidrato una vez al día, administrada durante las comidas o después de las comidas. • Después de 10 a 15 días se recomienda ajustar la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. • La dosis máxima recomendada de metformina clorhidrato es 2000 mg al día, administrada en 2 o 3 tomas.

Pacientes con insuficiencia renal La metformina se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal moderada, etapa 3 (aclaramiento de creatinina [CrCl] entre 30 y 59 mL/min o velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) entre 30 y 59 mL/min/1.73m2) solo en ausencia de otras condiciones que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes en la dosis: La dosis inicial es 500 mg o 850 mg de metformina clorhidrato diarios. La dosis máxima diaria es de 1000 mg. La función renal debe ser monitoreada de cerca:

• Cada 3 – 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 mL/min o eGFR entre 45 y 59 mL/min/1.73m2 • Cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 mL/min o eGFR entre 30 y 44 mL/min/1.73m2 Si el aclaramiento de creatinina o eGFR cae por debajo de 30 mL/min o 30 mL/min/1.73m2, respectivamente, se debe interrumpir metformina inmediatamente.

Adultos Mayores Debido a la potencial disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, se recomienda que la dosis de metformina se ajuste en función de la función renal. La evaluación periódica de la función renal es necesario.

No se ha establecido un beneficio en la reducción del riesgo o retraso del inicio de la diabetes mellitus tipo 2 en pacientes de 75 años en adelante, por lo tanto, no se recomienda el inicio de la metformina en estos pacientes.

Combinación con medios de contraste yodados Se pueden administrar medios de contraste yodados por vía intravenosa en pacientes tratados con metformina con aclaramiento de creatinina mayor o igual 45 mL/min eGFR mayor o igual a 45 mL/min/1.73m2 sin interrupción de metformina antes de la prueba.

Los pacientes que reciben medios de contraste yodados por vía intravenosa con un CrCl menor a 45 mL/min o eGFR menor a 45 mL/min/1.73 m2 o que reciben medios de contraste yodados por vía intra-arterial con CrCl menor a 60 mL/min o eGFR menor a 60 mL/min/ 1.73 m2deben dejar de tomar metformina 48 h antes de la prueba. La función renal debe probarse 48h después de la administración de contraste y metformina solamente se debe reiniciar si no se ha deteriorado aún más.

Nuevas indicaciones: Glucophage 500 y 850 mg:

• Coadyuvante en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes adultos y pediátricos que no responden a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

• Coadyuvante en el manejo de diabetes tipo 1 (insulino dependiente), según criterio del especialista.

• Coadyuvante del síndrome de ovario poliquístico.

• Reducción de riesgo o retraso en la aparición de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) en pacientes adultos con sobrepeso, y con Intolerancia a la Glucosa* y/o Glucemia en ayuno alterada*, y/o Hemoglobina Glucosilada incrementada *, que presenten factores de alto riesgo para desarrollar DM 2 y que no hayan mejorado después de haber implementado cambios en el estilo de vida durante 3 a 6 meses.

Glucophage 1000 mg

• Coadyuvante en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no han respondido a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

• Coadyuvante en el manejo de diabetes tipo 1 (insulino dependiente), según criterio del especialista.

• Coadyuvante del síndrome de ovario poliquístico.

• Coadyuvante en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en pédiatria que no responde a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones • Hipersensibilidad a la metformina clorhidrato / embonato o a alguno de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica (tales como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • Precoma diabético. • Enfermedad (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de la enfermedad crónica) que puede causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca congestiva inestable, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock. • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina menor a 30mL/min o eGFR menor a 30 mL/min/1.73m2). • Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave o shock. • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

La administración intravascular de materiales de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a una insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 45 mL/min o eGFR menor a 45 mL/min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 60 mL/min o eGFR menor a 60 mL/min/1.73m2 e para la administración intra-arterial. La metformina no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado.

Advertencias y precauciones

Acidosis Láctica La acidosis láctica es una muy rara pero grave (tiene alta mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) complicación metabólica Factores de riesgo incluyen a la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, infección grave, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (tales como insuficiencia cardiaca descompensada , infarto agudo de miocardio) o el uso concomitante con medicamentos pueden causar acidosis láctica (tales como NRTIs).

Acidosis láctica puede ocurrir debido a acumulación de Metformina. Casos reportados de acidosis láctica en pacientes tratados con metformina han ocurrido primariamente en pacientes diabéticos con insuficiencia renal aguada o empeoramiento agudo de la función renal.

Se debe tener especial cuidado a las situaciones donde la función renal se pueda dañar de forma aguda (ver también sección 5), por ejemplo en caso de deshidratación (diarrea severa o prolongada o vómitos) o cuando se comienza el uso de drogas que puedan dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivos, diuréticos o NSAIDs).

En las condiciones agudas listadas, metformina debe ser inmediata y temporalmente discontinuada.

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico La acidosis está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un pH sanguíneo disminuido (menor a 7.35), niveles de lactato plasmático mayores a de 5 mmol/L, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (vea también la sección 10).Los médicos deben alertar a los pacientes en los riesgos y los síntomas de la acidosis láctica.

Los pacientes deben ser instruidos a buscar atención médica y dejar de tomar metformina. Metformina debe ser inmediatamente discontinuada, al menos temporalmente hasta que la situación sea aclarada. La reintroducción de metformina debe ser discutida tomando en cuenta la relación riesgo/beneficio de manera individual así como también la función renal.

• Al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 mL/min o eGFR entre 45 y 59 mL/min/1.73m2 y en sujetos de edad avanzada. • Al menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 mL/min o eGFR entre 30 y 44 mL/min/1.73m2.

En el caso de que el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 30 mL/min o eGFR esté por debajo de 30 mL/min/1.73 m2, respectivamente, metformina está contraindicada (vea sección 5). La función renal disminuida es frecuente y asintomática en ancianos. Se requiere precaución especial en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo debido a, deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómitos), o al inicio de un tratamiento con drogas que pueden dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivo, diuréticos o NSAIDs). En las condiciones agudas mencionadas, metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente. En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Función cardíaca Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de hipoxia e insuficiencia renal. En los pacientes con insuficiencia cardiaca crónica estable, metformina se puede usar con un control regular de la función cardíaca y renal. En los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, la metformina está contraindicada.

Adulto Mayor: Debido a los datos limitados de eficacia terapéutica en la reducción del riesgo o retraso del inicio de la diabetes tipo 2 en pacientes de 75 años en adelante, no se recomienda el inicio de la metformina en estos pacientes.

Pacientes pediátricos El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 debe estar confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina.

No se ha detectado efecto de la metformina sobre el crecimiento y la pubertad durante estudios clínicos controlados de un año de duración, pero no hay datos disponibles a largo plazo sobre estos puntos específicos. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento cuidadoso del efecto de la metformina en estos parámetros en los niños tratados con metformina, especialmente en los niños prepúberes. Solo se incluyó a 15 sujetos de edades comprendidas entre 10 y 12 años en los estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en niños menores de 12 no difiere de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda especial precaución cuando se prescriba a los niños de edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Otras precauciones • Se recomienda que todos los pacientes que siguen su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día, y que los pacientes con sobrepeso continúen con su dieta restringida en calorías. • Se recomienda que las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes, se realicen regularmente. • La metformina sola nunca causa hipoglicemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina, sulfonilureas o meglitinidas.

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas La monoterapia con metformina no causa hipoglicemia y por lo tanto no tiene efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda que los pacientes sean alertados sobre el riesgo de hipoglicemia cuando metformina se utiliza en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como sulfonilureas, insulina o meglitinidas

CONCEPTO:

Nueva dosificación:

Reducción de riesgo o retraso en la aparición de Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2) en pacientes adultos con sobrepeso, y con Intolerancia a la Glucosa* y/o Glucemia en ayuno alterada*, y/o Hemoglobina Glucosilada incrementada *, que presenten factores de alto riesgo para desarrollar DM 2 y que no hayan mejorado después de haber implementado cambios en el estilo de vida durante 3 a 6 meses.

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

1.- Adulto con obesidad (Indice de Masa Corporal – IMC ≥35Kg/m2 ), quienes tienen 1 o mas de los siguientes factores de riesgo: • Historia de Diabetes Gestacional • Historia Familiar de Diabetes Mellitus en familiares de primer grado • Alto riesgo por raza/etnias (p.j. Afroamericanos, Latinos, Americanos nativos, Asia-Americanos, Isleños del Pacífico) • Historia de Enfermedad Cardiovascular • Hipertensión (HTA ≥ 140/90 mmHg o en terapia para HTA) • Dislipidemia (HDL <35mg/dl y/o Triglicéridos >250mg/dl) • Mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico • Inactividad Física • Otras condiciones clínicas asociadas con insulino resistencia (obesidad severa, acantosis nigricans)

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina sólo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

• La terapia debe iniciarse con una tableta de Glucophage 500 mg una vez al día con la cena.

La dosis máxima recomendada es: Glucophage 500mg: 4 tabletas (2000 mg) una vez al día con la cena.

Glucophage 850mg: 2 tabletas (1700mg) una vez al día con la cena.

Glucophage 1000mg: 2 tabletas (2000mg) una vez al día con la cena.

•También se requiere reevaluar la terapia si el paciente implementa mejoras en la dieta y/o ejercicios, o si los cambios en la condición médica lo requieren.

Pacientes pediátricos Glucophage ® se puede utilizar en niños de 10 años de edad y adolescentes como monoterapia o en combinación con insulina. • La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de metformina clorhidrato una vez al día, administrada durante las comidas o después de las comidas. • Después de 10 a 15 días se recomienda ajustar la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. • La dosis máxima recomendada de metformina clorhidrato es 2000 mg al día, administrada en 2 o 3 tomas.

Pacientes con insuficiencia renal

La metformina se puede utilizar en pacientes con insuficiencia renal moderada, etapa 3 (aclaramiento de creatinina [CrCl] entre 30 y 59 mL/min o velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) entre 30 y 59 mL/min/1.73m2) solo en ausencia de otras condiciones que pueden aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes en la dosis: La dosis inicial es 500 mg o 850 mg de metformina clorhidrato diarios.

La dosis máxima diaria es de 1000 mg. La función renal debe ser monitoreada de cerca:

Nuevas indicaciones: Glucophage 500 y 850 mg:

• Coadyuvante en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes adultos y pediátricos que no responden a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

• Coadyuvante en el manejo de diabetes tipo 1 (insulino dependiente), según criterio del especialista.

• Coadyuvante del síndrome de ovario poliquístico.

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina sólo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

Glucophage 1000 mg

• Coadyuvante en el manejo de diabetes mellitus tipo 2 en pacientes que no han respondido a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

• Coadyuvante en el manejo de diabetes tipo 1 (insulino dependiente), según criterio del especialista.

• Coadyuvante del síndrome de ovario poliquístico.

• Coadyuvante en el manejo de la diabetes mellitus tipo 2 en pédiatria que no responde a medidas generales de dieta, ejercicio y sulfonilurea.

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

1.- Adulto con obesidad (Indice de Masa Corporal – IMC ≥35Kg/m2 ), quienes tienen 1 o mas de los siguientes factores de riesgo: • Historia de Diabetes Gestacional

• Historia Familiar de Diabetes Mellitus en familiares de primer grado • Alto riesgo por raza/etnias (p.j. Afroamericanos, Latinos, Americanos nativos, Asia-Americanos, Isleños del Pacífico) • Historia de Enfermedad Cardiovascular • Hipertensión (HTA ≥ 140/90 mmHg o en terapia para HTA) • Dislipidemia (HDL <35mg/dl y/o Triglicéridos >250mg/dl) • Mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico • Inactividad Física • Otras condiciones clínicas asociadas con insulino resistencia (obesidad severa, acantosis nigricans)

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina sólo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

La administración intravascular de materiales de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a una insuficiencia renal.

Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 45 mL/min o eGFR menor a 45 mL/min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con aclaramiento de creatinina menor a 60 mL/min o eGFR menor a 60 mL/min/1.73m2 e para la administración intra-arterial. La metformina no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal haya sido reevaluada y no se haya deteriorado.

Advertencias y precauciones

En las condiciones agudas listadas, metformina debe ser inmediata y temporalmente discontinuada.

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Función renal Como la metformina se excreta por el riñón, se recomienda que el aclaramiento de creatinina (esto puede ser estimado mediante la creatinina usando la fórmula de Cockcroft-Gault) o eGFR se debe determinar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces: • Por lo menos anualmente en pacientes con función renal normal, • Al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 mL/min o eGFR entre 45 y 59 mL/min/1.73m2 y en sujetos de edad avanzada. • Al menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 mL/min o eGFR entre 30 y 44 mL/min/1.73m2.

Pacientes pediátricos El diagnóstico de la diabetes mellitus tipo 2 debe estar confirmado antes de iniciar el tratamiento con metformina.

No se ha detectado efecto de la metformina sobre el crecimiento y la pubertad durante estudios clínicos controlados de un año de duración, pero no hay datos disponibles a largo plazo sobre estos puntos específicos. Por lo tanto, se recomienda un seguimiento cuidadoso del efecto de la metformina en estos parámetros en los niños tratados con metformina, especialmente en los niños pre-púberes. Solo se incluyó a 15 sujetos de edades comprendidas entre 10 y 12 años en los estudios clínicos controlados realizados en niños y adolescentes. Aunque la eficacia y seguridad de la metformina en niños menores de 12 no difiere de la eficacia y seguridad en niños mayores, se recomienda especial precaución cuando se prescriba a los niños de edades comprendidas entre 10 y 12 años.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto

3.1.2.5 GLUCOPHAGE ® XR TABLETA DE LIBERACION PROLONGADA GLUCOPHAGE ® XR 750 MG GLUCOPHAGE® XR 1000 MG

Expediente: 19941292 / 19983328 / 20004233 Radicado: 2017174049 / 2017174051 / 2017174053 Fecha: 29/11/2017 Interesado: Merck S.A.

Composición: Cada tableta contiene 500mg de Metformina Clorhidrato Cada tableta contiene 750mg de Metformina Clorhidrato Cada tableta contiene 1000mg de Metformina Clorhidrato

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Tratamiento de la diabetes mellitus tipo ii en adultos, particularmente en pacientes con sobrepeso, cuando solo el manejo de la dieta y el ejercicio no resultan en un adecuado control glucémico. El glucophage xr puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales o con insulina. Coadyuvante en el síndrome de ovario poliquístico.

Contraindicaciones:

O hipersensibilidad a la metformina clorhidrato / embonato o a alguno de los excipientes.

O cualquier tipo de acidosis metabólica (tales como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) O pre-coma diabético.

O insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina debajo de 30ml/min o egfr menor a 30 ml/min/1.73m2).

O trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave o shock, O insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

La administración intravascular de materiales de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a una insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina debajo de 45ml/min egfr por debajo de 45ml/ min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con un aclaramiento de creatinina debajo de 60 ml/min o egfr por debajo de 60 ml/min/1.73m2 para la administración intra-arterial. La metformina no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal haya sido re-evaluada y no se haya deteriorado aún más.

La metformina debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica mayor programada y no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal ha sido re-evaluada y se compruebe que no se ha deteriorado.

Advertencias y precauciones:

Acidosis láctica:

La acidosis láctica es una muy rara pero grave (tiene alta mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) complicación. Factores de riesgo asociados incluyen a la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, infección severa, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (tales como insuficiencia cardiaca descompensada , infarto agudo de miocardio) o el uso concomitante con medicamentos puede causar acidosis láctica (tales como nrtis).

En las condiciones agudas listadas, metformina debe ser inmediata y temporalmente discontinuada).

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico:

La acidosis está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un ph sanguíneo disminuido (menor a 7.35), niveles de lactato plasmático mayores a de 5 mmol/l, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica, el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (vea también la sección 10).

Los médicos deben alertar a los pacientes en los riesgos y los síntomas de la acidosis láctica.

Los pacientes deben ser instruidos a buscar atención médica y dejar de tomar metformina.

Metformina debe ser inmediatamente discontinuada, al menos temporalmente hasta que la situación sea aclarada.

La reintroducción de metformina debe ser discutida tomando en cuenta la relación riesgo/beneficio de manera individual así como también la función renal.

Función renal:

Como la metformina se excreta por el riñón, se recomienda que el aclaramiento de creatinina (esto puede ser estimado mediante la creatinina sérica mediante el uso de la fórmula de cockcroft-gault) o egfr se debe determinar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces:

O por lo menos anualmente en pacientes con función renal normal, O al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 ml/min o egfr, entre 45 y 59 ml/min/1.73m2 y en sujetos de edad avanzada.

O por lo menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 ml/min o egfr entre 30 y 44 ml/min/1.73m2.

En el caso de que el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 30 ml/min o egfr sea menor a 30 ml/min/1.73m2, respectivamente, metformina está contraindicada.

La función renal disminuida es frecuente y asintomática en ancianos. Se requiere precaución especial en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo, debido a deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómitos), o al inicio de un tratamiento con drogas que pueden dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivo, diuréticos o nsaids). En las condiciones agudas mencionadas, la metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente.

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

En los pacientes con insuficiencia cardíaca aguda e inestable, la metformina está contraindicada.

O se recomienda que las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes, se realicen regularmente.

O la metformina sola nunca causa hipoglicemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina, sulfonilureas o meglitinidas.

O las cubiertas externas de las tabletas pueden estar presentes en las heces.

Se recomienda que se informe a los pacientes que esto es normal.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Inserto versión CCDS 7.0 – 16 Mayo 2017
Información para prescribir versión CCDS 7.0 – 16 Mayo 2017

Nueva dosificación:

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 500 mq:

Monoterapia o combinación con otros agentes antidiabéticos orales en la indicación de diabetes mellitus tipo 2. • La dosis inicial habitual de Glucophage ® XR 500 mg es una tableta una vez al día. • Después de 10 a 15 días se recomienda ajustar la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en la sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. • La dosis máxima recomendada es de 4 tabletas al día. • Se recomienda aumentar la dosis en incrementos de 500 mg cada 10 a 15 días, hasta 2000 mg una vez al día. Si el control de la glicemia no se logra con 2000 mg de metformina clorhidrato de liberación prolongada una vez al día, los pacientes pueden pasar a metformina clorhidrato de liberación inmediata a una dosis máxima de 3000 mg al día. • En los pacientes ya tratados con metformina, se recomienda una dosis inicial equivalente a la dosis diaria de metformina clorhidrato de liberación inmediata. En los pacientes tratados con metformina de liberación inmediata a una dosis mayor a 2000 mg al día, el cambio a metformina clorhidrato de liberación prolongada no es recomendable. • Si se pretende cambiar de agente antidiabético oral, deje el otro agente e inicie el tratamiento con Glucophage ® XR 500 mg con la misma dosis que la indicada anteriormente.

Combinación con insulina La Metformina y la insulina se pueden usar en terapia de combinación para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. La dosis inicial habitual de Glucophage ® XR 500 mg es una tableta una vez al día, mientras que la dosis de insulina se ajusta sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre.

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 750 mq:

• Después de 1 O a 15 días se recomienda ajustar de la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en la sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. La dosis máxima recomendada es de 2 tabletas al día. Si no se alcanza un control glicémico con 2 tabletas una vez al día de Glucophage ® XR 750 mg, puede incrementarse a un máximo de 3 tabletas por día. • Si no se logra el control glicémico con 3 tabletas una vez al día de Glucophage ® XR 750 mg, debe cambiarse los pacientes a metformina clorhidrato de liberación inmediata a una dosis máxima de 3000 mg diariamente. • En los pacientes ya tratados con metformina, se recomienda una dosis inicial de Glucophage ® XR 750 mg equivalente a la dosis diaria de metformina clorhidrato de liberación inmediata. En los pacientes tratados con metformina de liberación inmediata con una dosis mayor a 2000 mg al día, no se recomienda el cambio a Glucophage ® XR 750 mg de liberación prolongada. • Si se pretende cambiarse de agente antidiabético oral, deje el otro agente e inicie el tratamiento con Glucophage ® XR 750 mg a la misma dosis que la indicada anteriormente.

Combinación con insulina Se pueden usar Metformina e insulina en terapia de combinación para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. La dosis inicial habitual de Glucophage ® XR 750 mg es de una tableta una vez al día con la comida de la noche, mientras que la dosis de insulina se ajusta sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre.

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 1000 mq:

Monoterapia o combinación con otros agentes antidiabéticos orales en la indicación de diabetes mellitus tipo 2. • Glucophage ® XR 1000 mg debe administrarse una vez al día en la comida de la tarde a una dosis máxima recomendada de 2 tabletas por día. • Glucophage ® XR 1000 mg tiene el propósito de ser terapia de mantenimiento para pacientes tratados ya sea con 1000 mg ó 2000 mg de metformina clorhidrato.

• Si el control de la glicemia no se logra con 2000 mg metformina clorhidrato de liberación prolongada una vez al día, los pacientes pueden cambiar a metformina clorhidrato de liberación inmediata estándar a una dosis máxima de 3000 mg al día. • En caso de cambiar de agente antidiabético, se debe iniciar un ajuste de dosis con Glucophage ® XR 500 mg antes de cambiar a Glucophage ® XR 1000 mg como se indica anteriormente.

Combinación con insulina Metformina clorhidrato e insulina se pueden usar en terapia de combinación para lograr un mejor control de la glucosa en sangre. La dosis inicial habitual de Glucophage ® XR es de 500 mg o 750 mg una vez al día con la comida de la noche, mientras que la dosis de insulina se ajusta sobre la base de las mediciones de glucosa en sangre. Después del ajuste de dosis, debe considerarse el cambio a Glucophage ® XR 1000 mg.

Aplica a Glucophaqe ® XR - todas las potencias:

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

• Hipertensión (HTA ≥ 140/90 mmHg o en terapia para HTA) • Dislipidemia (HDL <35mg/dl y/o Triglicéridos >250mg/dl) • Mujeres con Síndrome de Ovario Poliquístico • Inactividad Física • Otras condiciones clínicas asociadas con insulino resistencia (obesidad severa, acantosis nigricans)

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina solo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

• La terapia debe iniciarse con una tableta de Glucophage® XR 500 mg una vez al día con la cena.

• Después de 10 a 15 días, se recomienda ajustar la dosis en base a las mediciones de glucosa en sangre (los valores de OGTT y / o FPG y / o HbA1C se encuentran dentro del rango normal). Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

La dosis máxima recomendada es: Glucophage® XR 500mg: 4 tabletas (2000 mg) una vez al día con la cena.

Glucophage® XR 750mg: 2 tabletas (1500mg) una vez al día con la cena.

Glucophage® XR 1000mg: 2 tabletas (2000mg) una vez al día con la cena.

• Se recomienda controlar regularmente (cada 3-6 meses) el estado glucémico (valor de OGTT y / o FPG y / o HbA1c), así como los factores de riesgo para evaluar si el tratamiento debe continuarse, modificarse o suspenderse.

•También se requiere la decisión de reevaluar la terapia si el paciente posteriormente implementa mejoras en la dieta y / o el ejercicio, o si los cambios en la condición médica permitirán un aumento de ser posible en las intervenciones de estilo de vida.

Aplica a Glucophaqe ® XR. Todas las potencias, todas las indicaciones:

Pacientes pediátricos En ausencia de datos, no se recomienda usar Glucophage ® XR en niños.

Pacientes con insuficiencia renal

La metformina puede ser utilizada en pacientes con insuficiencia renal moderada, etapa 3, (aclaramiento de creatinina [CrCI] entre 30 y 59 ml/min o velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) entre 30 y 59 ml/min/1.73m2) sólo en la ausencia de otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes de dosis: La dosis inicial es 500 mg o 750 mg de metformina clorhidrato diarios.

La dosis máxima diaria es de 1000 mg. La función renal debe ser monitoreada de cerca: • Cada 3 - 6 meses en los pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 ml/min o eGFR entre 45 y 59 ml/min/1.73m2 • Cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 ml/min o eGFR entre 30 y 44 ml/min/1.73m2.

Si el aclaramiento de creatinina o eGFR cae por debajo de 30 ml/min o 30 ml/min/1.73m2, respectivamente se debe interrumpir el tratamiento con metformina.

Combinación con medios de contraste yodados Se pueden administrar medios de contraste yoados por vía intravenosa en pacientes tratados con metformina con aclaramiento de creatinina mayor o igual a 45 ml/min o eGFR mayor o igual a 45 ml/min/1.73m2 sin interrupción de metformina antes de la prueba (ver también la sección 5).

Los pacientes que reciben medios de contraste yodados por vía intravenosa con CrCI menor a 45 ml/min o eGFR menor a 45 ml/min/1.73m2 o que reciben medios de contraste yodados intra-arteriales con un CrCI menor a 60 ml/min o eGFR menor a 60ml/min/1.73m2 deben dejar de tomar metformina 48 h antes de la prueba. La función renal debe probarse 48h después de la administración de contraste y metformina solamente se debe reiniciar si no se ha deteriorado aún más

Nuevas indicaciones: Tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en adultos, particularmente en pacientes con sobrepeso, cuando solo el manejo de la dieta y el ejercicio no resultan en un adecuado control glucémico. Glucophage XR puede ser usado como monoterapia o en combinación con otros agentes antidiabéticos orales o con insulina.

Coadyuvante en el síndrome de ovario poliquístico

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones • Hipersensibilidad a la metformina clorhidrato / embonato o a alguno de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica (tales como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • Pre-coma diabético. • Enfermedad (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de la enfermedad crónica) que puede causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca congestiva inestable, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock. • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina debajo de 30ml/min o eGFR menor a 30 ml/min/1.73m2). • Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave o shock. • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

La administración intravascular de materiales de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a una insuficiencia renal. Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina debajo de 45ml/min eGFR por debajo de 45ml/ min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con un aclaramiento de creatinina debajo de 60 ml/min o eGFR por debajo de 60 ml/min/1.73m2 para la administración intra-arterial.

La metformina no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo luego de que la función renal haya sido re-evaluada y no se haya deteriorado aún más. La metformina debe suspenderse 48 horas antes de una intervención quirúrgica mayor programada y no puede reanudarse hasta 48 horas después, y sólo después de que la función renal ha sido re-evaluada y se compruebe que no se ha deteriorado.

Advertencias y precauciones

Acidosis Láctica La acidosis láctica es una muy rara pero grave (tiene alta mortalidad en ausencia de tratamiento inmediato) complicación. Factores de riesgo asociados incluyen a la diabetes mal controlada, la cetosis, el ayuno prolongado, la ingesta excesiva de alcohol, infección severa, insuficiencia hepática y cualquier condición asociada con hipoxia (tales como insuficiencia cardiaca descompensada , infarto agudo de miocardio) o el uso concomitante con medicamentos puede causar acidosis láctica (tales como NRTls).

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico La acidosis está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un pH sanguíneo disminuido (menor a 7.35), niveles de lactato plasmático mayores a de 5 mmol/L, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica, el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (vea también la sección 10).

Los médicos deben alertar a los pacientes en los riesgos y los síntomas de la acidosis láctica. Los pacientes deben ser instruidos a buscar atención médica y dejar de tomar metformina. Metformina debe ser inmediatamente discontinuada, al menos temporalmente hasta que la situación sea aclarada. La reintroducción de metformina debe ser discutida tomando en cuenta la relación riesgo/beneficio de manera individual así como también la función renal.

Función renal Como la metformina se excreta por el riñón, se recomienda que el aclaramiento de creatinina (esto puede ser estimado mediante la creatinina sérica mediante el uso de la fórmula de Cockcroft-Gault) o eGFR se debe determinar antes de iniciar el tratamiento y periódicamente a partir de entonces: • Por lo menos anualmente en pacientes con función renal normal, • Al menos cada 3 a 6 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 45 y 59 ml/min o eGFR, entre 45 y 59 ml/min/1.73m2 y en sujetos de edad avanzada. • Por lo menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 ml/min o eGFR entre 30 y 44 ml/min/1.73m2

En el caso de que el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 30 ml/min o eGFR sea menor a 30 ml/min/1.73m2, respectivamente, metformina está contraindicada (vea sección 5). La función renal disminuida es frecuente y asintomática en ancianos.

Se requiere precaución especial en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo, debido a deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómitos), o al inicio de un tratamiento con drogas que pueden dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivo, diuréticos o NSAIDs).

En las condiciones agudas mencionadas, la metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente.

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Otras precauciones Se recomienda que todos los pacientes que siguen su dieta con una distribución regular de la ingesta de carbohidratos durante el día, y que los pacientes con sobrepeso continúen con su dieta restringida en calorías. Se recomienda que las pruebas de laboratorio habituales para el control de la diabetes, se realicen regularmente.

La metformina sola nunca causa hipoglicemia, aunque se recomienda precaución cuando se usa en combinación con insulina, sulfonilureas o meglitinidas. Las cubiertas externas de las tabletas pueden estar presentes en las heces. Se recomienda que se informe a los pacientes que esto es normal.

CONCEPTO:

Nueva dosificación:

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 500 mq:

• Si se pretende cambiar de agente antidiabético oral, deje el otro agente e inicie el tratamiento con Glucophage ® XR 500 mg con la misma dosis que la indicada anteriormente.

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 750 mq:

Monoterapia o combinación con otros agentes antidiabéticos orales en la indicación de diabetes mellitus tipo 2. • La dosis inicial habitual de Glucophage ® XR 750 mg es una tableta una vez al día. • Después de 1 O a 15 días se recomienda ajustar de la dosis sobre la base de las mediciones de glucosa en la sangre. Un aumento lento de la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal.

La dosis máxima recomendada es de 2 tabletas al día. Si no se alcanza un control glicémico con 2 tabletas una vez al día de Glucophage ® XR 750 mg, puede incrementarse a un máximo de 3 tabletas por día. • Si no se logra el control glicémico con 3 tabletas una vez al día de Glucophage ® XR 750 mg, debe cambiarse los pacientes a metformina clorhidrato de liberación inmediata a una dosis máxima de 3000 mg diariamente. • En los pacientes ya tratados con metformina, se recomienda una dosis inicial de Glucophage ® XR 750 mg equivalente a la dosis diaria de metformina clorhidrato de liberación inmediata. En los pacientes tratados con metformina de liberación inmediata con una dosis mayor a 2000 mg al día, no se recomienda el cambio a Glucophage ® XR 750 mg de liberación prolongada. • Si se pretende cambiarse de agente antidiabético oral, deje el otro agente e inicie el tratamiento con Glucophage ® XR 750 mg a la misma dosis que la indicada anteriormente.

Aplica solo a Glucophaqe ® XR 1000 mq:

Cuando se realiza un cambio, la dosis diaria de Glucophage ® XR debe ser equivalente a la dosis diaria de metformina clorhidrato. • En pacientes tratados con metformina clorhidrato a una dosis mayor de 2000 mg diarios, no se recomienda cambiar a Glucophage ® XR • Para pacientes que toman metformina clorhidrato por primera vez la dosis habitual de inicio Glucophage ® XR es de 500 mg o 750 mg una vez al día administrada en la comida de la tarde. Después de 1 O a 15 días, la dosis debe ajustarse en función de las mediciones de glucosa sanguínea. Un incremento lento en la dosis puede mejorar la tolerabilidad gastrointestinal. • Si el control de la glicemia no se logra con 2000 mg metformina clorhidrato de liberación prolongada una vez al día, los pacientes pueden cambiar a metformina clorhidrato de liberación inmediata estándar a una dosis máxima de 3000 mg al día. • En caso de cambiar de agente antidiabético, se debe iniciar un ajuste de dosis con Glucophage ® XR 500 mg antes de cambiar a Glucophage ® XR 1000 mg como se indica anteriormente.

Aplica a Glucophaqe ® XR - todas las potencias:

Las modificaciones en el estilo de vida deben continuarse, aun cuando la metformina se haya iniciado, a no ser que el paciente no las pueda realizar por causas médicas.

Factores de Alto Riesgo para desarrollar Diabetes Mellitus tipo 2:

2.- Pacientes ≥ 45 años de edad

La metformina solo debe considerarse cuando las modificaciones intensivas en el estilo de vida durante 3 a 6 meses no dieron como resultado un control glucémico adecuado.

• La terapia debe iniciarse con una tableta de Glucophage® XR 500 mg una vez al día con la cena.

La dosis máxima recomendada es: Glucophage® XR 500mg: 4 tabletas (2000 mg) una vez al día con la cena.

Glucophage® XR 750mg: 2 tabletas (1500mg) una vez al día con la cena.

Glucophage® XR 1000mg: 2 tabletas (2000mg) una vez al día con la cena.

Aplica a Glucophaqe ® XR. Todas las potencias, todas las indicaciones:

Pacientes pediátricos En ausencia de datos, no se recomienda usar Glucophage ® XR en niños.

Pacientes con insuficiencia renal La metformina puede ser utilizada en pacientes con insuficiencia renal moderada, etapa 3, (aclaramiento de creatinina [CrCI] entre 30 y 59 ml/min o velocidad de filtración glomerular estimada (eGFR) entre 30 y 59 ml/min/1.73m2) sólo en la ausencia de otras condiciones que puedan aumentar el riesgo de acidosis láctica y con los siguientes ajustes de dosis: La dosis inicial es 500 mg o 750 mg de metformina clorhidrato diarios.

Si el aclaramiento de creatinina o eGFR cae por debajo de 30 ml/min o 30 ml/min/1.73m2, respectivamente se debe interrumpir el tratamiento con metformina.

Adultos Mayores

Debido a la potencial disminución de la función renal en sujetos de edad avanzada, se recomienda que la dosis de metformina se ajuste en función de la función renal. La evaluación periódica de la función renal es necesario (vea sección 6).

Coadyuvante en el síndrome de ovario poliquístico

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones

• Hipersensibilidad a la metformina clorhidrato / embonato o a alguno de los excipientes. • Cualquier tipo de acidosis metabólica (tales como acidosis láctica, cetoacidosis diabética) • Pre-coma diabético. • Enfermedad (especialmente enfermedad aguda, o empeoramiento de la enfermedad crónica) que puede causar hipoxia tisular, tales como insuficiencia cardíaca congestiva inestable, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente o shock. • Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina debajo de 30ml/min o eGFR menor a 30 ml/min/1.73m2). • Trastornos agudos que potencialmente puedan alterar la función renal, tales como deshidratación, infección grave o shock. • Insuficiencia hepática, intoxicación alcohólica aguda, alcoholismo.

La administración intravascular de materiales de contraste yodados en exámenes de radiodiagnóstico puede conducir a una insuficiencia renal.

Esto puede inducir a la acumulación de metformina y puede exponer a la acidosis láctica. Por lo tanto, la metformina debe descontinuarse 48 horas antes de la prueba en pacientes con aclaramiento de creatinina debajo de 45ml/min eGFR por debajo de 45ml/ min/1.73m2 en la administración intravenosa o en pacientes con un aclaramiento de creatinina debajo de 60 ml/min o eGFR por debajo de 60 ml/min/1.73m2 para la administración intraarterial.

Advertencias y precauciones

Los siguientes síntomas no específicos pueden ser señales de acidosis láctica: por ejemplo calambres musculares, desórdenes digestivos, dolor abdominal y astenia grave.

Diagnóstico La acidosis está caracterizada por disnea acidótica, dolor abdominal e hipotermia seguida de coma. El diagnóstico de laboratorio consiste en un pH sanguíneo disminuido (menor a 7.35), niveles de lactato plasmático mayores a de 5 mmol/L, y un aumento en el hiato aniónico y en la relación lactato/piruvato. En caso de acidosis láctica, el paciente debe ser hospitalizado inmediatamente (vea también la sección 10).

• Por lo menos cada 3 meses en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 30 y 44 ml/min o eGFR entre 30 y 44 ml/min/1.73m2

En el caso de que el aclaramiento de creatinina esté por debajo de 30 ml/min o eGFR sea menor a 30 ml/min/1.73m2, respectivamente, metformina está contraindicada. La función renal disminuida es frecuente y asintomática en ancianos. Se requiere precaución especial en situaciones en las que la función renal pueda estar agudamente alterada, por ejemplo, debido a deshidratación (diarrea grave o prolongada o vómitos), o al inicio de un tratamiento con drogas que pueden dañar agudamente la función renal (tales como antihipertensivo, diuréticos o NSAIDs). En las condiciones agudas mencionadas, la metformina debe ser discontinuada inmediata y temporalmente.

En estos casos, también se recomienda comprobar la función renal antes de iniciar el tratamiento con metformina.

Efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas

La monoterapia con metformina no causa hipoglicemia y por lo tanto no tiene efecto sobre la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Sin embargo, se recomienda que los pacientes sean alertados sobre el riesgo de hipoglicemia cuando metformina se utiliza en combinación con otros agentes antidiabéticos tales como sulfonilureas, insulina o meglitinidas.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.1.2.6 FOSTER ® 100 µg/ 6 µg SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN

Expediente: 20010948 Radicado: 2017175176 Fecha: 30/11/2017 Interesado: Amarey Nova Medical S.A

Composición: Cada dosis contiene 0.1mg de Beclometasona Dipropionato Anhidro

0.006mg de Formoterol Fumarato Dihidrato

Forma farmacéutica: Solución para inhalación

Indicaciones: Indicado Para El Tratamiento Regular Del Asma Crónica, Cuando Conviene Utilizar Una Combinación (Un Corticosteroide Y Un Agonista Beta De Acción Prolongada Inhalados) En Terapia De Mantenimiento.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la beclometasona, al formoterol. Se recomienda reducir la dosis paulatinamente al suspender el medicamento.

Hipersensibilidad a la beclometasona, al formoterol. Administrar con precaución a los pacientes con tirotoxicosis, feocromocitoma, diabetes mellitus, hipopotasemia no tratada y cardiomiopatía obstructiva hipertrófica, hipertensión severa, aneurisma u otros trastornos cardiovasculares graves tales como cardiopatía isquémica arritmias o insuficiencia cardiaca severa. Debe tenerse precaución al tratarse pacientes con una prolongación del intervalo QTC. El tratamiento concomitante con derivados xantínicos, esteroides y diuréticos puede potenciar el efecto hipopotasémico, por lo que deben vigilarse las concentraciones séricas de potasio durante el tratamiento del asma severa aguda. Debe evitarse el tratamiento concomitante con el ketoconazol u otros potentes inhibidores de la enzima cyp3a.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017175176
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017175176

Nueva dosificación: Posología

ASMA

Foster no está destinado para el tratamiento inicial del asma. La dosis de los componentes de Foster debe ser individualizada y ajustarse a la gravedad de la enfermedad. Esto debe tenerse en cuenta no sólo cuando se inicie el tratamiento con una combinación de fármacos, sino también cuando se ajuste la dosis. Es decir, si un paciente precisa una combinación de dosis distintas a las contenidas en este inhalador combinado, deben prescribírsele dosis apropiadas de agonistas β2 y/o corticosteroides en inhaladores separados.

El dipropionato de beclometasona en Foster se caracteriza por una distribución de tamaño de partículas extrafinas, con lo que su efecto es más potente que el de las formulaciones de dipropionato de beclometasona con una distribución de tamaño de partículas no extrafinas (100 microgramos de dipropionato de beclometasona extrafino en Foster equivalen a 250 microgramos de dipropionato de beclometasona en una formulación no extrafina). Por consiguiente, la dosis diaria total de dipropionato de beclometasona administrada en Foster debe ser inferior a la dosis diaria total de dipropionato de beclometasona administrada en una formulación de dipropionato de beclometasona no extrafina.

Esto debe tenerse en cuenta cuando un paciente que ha estado recibiendo una formulación no extrafina de dipropionato de beclometasona se cambie a Foster; la dosis de dipropionato de beclometasona debería ser inferior y deberá ajustarse a las necesidades específicas de cada paciente.

Existen dos formas de tratamiento: A. Tratamiento de mantenimiento: Foster se utiliza como tratamiento de mantenimiento habitual, y por separado un broncodilatador de acción rápida para su utilización a demanda.

B. Tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas: Foster se utiliza como tratamiento de mantenimiento habitual y a demanda en respuesta a los síntomas de asma.

A. Tratamiento de mantenimiento

Debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de acción rápida por separado para su uso como mediación de rescate (a demanda para el alivio de los síntomas).

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

1–2 inhalaciones, dos veces al día.

La dosis diaria máxima es de 4 inhalaciones.

B. Tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas Los pacientes utilizarán la dosis de mantenimiento diaria de Foster y además Foster a demanda en respuesta a los síntomas. Debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su inhalador de Foster para su uso a demanda.

El tratamiento de mantenimiento y a demanda para el alivio de los síntomas con Foster debería considerarse especialmente en pacientes: • Que presenten un control inadecuado del asma y necesiten utilizar su medicación a demanda. • Que hayan presentado con anterioridad exacerbaciones del asma que hayan requerido atención médica.

En los pacientes que utilicen con frecuencia un número elevado de inhalaciones a demanda de Foster, se necesita realizar una estrecha monitorización de las reacciones adversas relacionadas con la dosis.

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

La dosis de mantenimiento recomendada es 1 inhalación, dos veces al día (una inhalación por la mañana y otra por la noche).

En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación adicional a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional.

La dosis diaria máxima es de 8 inhalaciones.

Los pacientes que necesiten usar medicación de rescate frecuentemente a lo largo del día, se les deberá recomendar encarecidamente que acudan a su médico. Su asma debería ser reevaluada y reconsiderarse el tratamiento de mantenimiento.

Recomendaciones posológicas para niños y adolescentes de menos de 18 años:

La seguridad y eficacia de Foster en niños y adolescentes menores de 18 años no ha sido evaluada todavía. No hay datos disponibles con Foster en niños menores de 12 años de edad. Tan solo se dispone de algunos resultados en adolescentes de entre 12 y 17 años de edad.. Por consiguiente, Foster no está recomendado para uso en niños y adolescentes menores de 18 años de edad hasta que se disponga de más datos.

El médico debe evaluar periódicamente a los pacientes para que la dosis administrada de Foster sea la óptima y sólo se modifique por prescripción médica.

Deberá ajustarse la dosis a la mínima necesaria para mantener un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis mínima recomendada, el siguiente paso sería probar con un corticosteroide inhalado solo.

Debe advertirse a los pacientes que tomen Foster cada día, incluso en períodos asintomáticos.

EPOC

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

2 inhalaciones, dos veces al día.

Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en ancianos. No se dispone de datos sobre el empleo de Foster en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Forma de administración Para asegurar la correcta administración del medicamento, el médico u otro profesional sanitario deberán instruir al paciente sobre cómo utilizar el inhalador.

El uso correcto del inhalador dosificador en envase a presión es básico para que el tratamiento sea satisfactorio. Debe indicarse al paciente que lea detenidamente el prospecto y que siga las instrucciones de uso proporcionadas en dicho prospecto.

Antes de usar el inhalador por primera vez, o si no se ha usado durante 14 días o más, debe realizarse una descarga al aire para garantizar el correcto funcionamiento del inhalador.

Siempre que sea posible, los pacientes deben estar de pie o sentados en posición erguida al inhalar.

Deben seguirse los pasos que se indican a continuación:

Retire el capuchón protector de la boquilla y compruebe que está limpia, es decir, que no haya restos de polvo, suciedad u otras partículas extrañas.
Espire tan lenta y profundamente como sea posible.
Mantenga el recipiente en posición vertical con el cuerpo hacia arriba y coloque la boquilla entre los labios. No muerda la boquilla.
Inspire lenta y profundamente por la boca y justo al empezar a inspirar, presione la parte superior del inhalador para liberar una dosis.
Aguante la respiración tanto tiempo como pueda y, finalmente, retire el inhalador de la boca y espire lentamente. No expulse el aire en el inhalador.

En caso de necesitar otra dosis, mantenga el inhalador en posición vertical durante aproximadamente medio minuto y repita los pasos del 2 al 5.

Tras su uso, vuelva a colocar el capuchón protector.

Importante: no realice los pasos del 2 al 5 demasiado rápido.

Si parte del gas se escapa por la parte superior del inhalador o por la comisura de los labios, debe repetirse el procedimiento desde el paso 2.

En los pacientes con poca fuerza de agarre, les será más fácil sujetar el inhalador con ambas manos. Para ello, es preciso sujetar la parte superior del inhalador con los dos dedos índices y la parte inferior con los dos pulgares.

Los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua o bien cepillarse los dientes después de realizar la inhalación.

Limpieza Debe indicarse a los pacientes que lean detenidamente el prospecto para obtener instrucciones de limpieza. Para la limpieza regular del inhalador, debe retirarse el capuchón protector de la boquilla y limpiar el exterior y el interior de la boquilla con un paño seco. No utilizar agua ni otros líquidos para limpiar la boquilla.

Los pacientes que encuentren dificultad en sincronizar la pulsación del aerosol con la inspiración, pueden utilizar el dispositivo espaciador AeroChamber Plus™ o cualquier dispositivo que el médico recomiende. Para esto deben ser instruidos por su médico, farmacéutico o enfermera en el uso y cuidado apropiados de su inhalador y espaciador y comprobar que la técnica asegura la máxima llegada de fármaco inhalado a los pulmones

Nuevas indicaciones: ASMA Foster está indicado para el tratamiento habitual del asma cuando la administración de una combinación (un corticosteroide y un agonista β2 de acción prolongada por vía inhalatoria) sea apropiada:

pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción corta administrados "a demanda"
pacientes adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada EPOC Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC grave (FEV1 < 50% del valor teórico) y un historial de exacerbaciones repetidas, que presentan síntomas significativos a pesar del tratamiento habitual con broncodilatadores de acción prolongada.

Nuevas contraindicaciones, ´recauciones y advertencias:

Contraindicaciones Hipersensibilidad al dipropionato de beclometasona, al fumarato de formoterol dihidrato o a alguno de los excipientes

Advertencias y precauciones especiales de empleo Foster debe utilizarse con precaución (lo que puede incluir un seguimiento estricto) en pacientes con arritmias cardíacas, especialmente con bloqueo auriculoventricular de tercer grado y taquiarritmias (latido cardíaco irregular y/o acelerado), estenosis aórtica subvalvular idiopática, miocardiopatía hipertrófica obstructiva, cardiopatía grave, especialmente infarto agudo de miocardio, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca congestiva, vasculopatías oclusivas, especialmente arterioesclerosis, hipertensión arterial y aneurisma.

También debe tenerse precaución al tratar a pacientes con prolongación del intervalo QTc conocida o sospechada, ya sea ésta congénita o inducida por fármacos (QTc > 0,44 segundos). El propio formoterol puede inducir la prolongación del intervalo QTc.

También se requiere precaución al utilizar Foster en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

El tratamiento con agonistas β2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave. Se recomienda especial precaución en casos de asma grave, ya que este efecto puede potenciarse con la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como derivados de xantina, esteroides y diuréticos (ver sección 4.5). También se recomienda precaución en caso de asma inestable cuando se utilicen varios broncodilatadores como medicación de rescate. En estos casos se recomienda controlar los niveles séricos de potasio.

La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia. Por lo tanto, en pacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Si se planea aplicar anestesia con agentes halogenados, es preciso garantizar que Foster no se haya administrado durante por lo menos las 12 horas previas al inicio de la anestesia, ya que existe riesgo de arritmias cardíacas.

Al igual que con todos los medicamentos inhalados que contienen corticosteroides, Foster debe administrarse con precaución en pacientes con tuberculosis pulmonar latente o activa e infecciones fúngicas o víricas de las vías respiratorias.

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Foster.

Los pacientes deben consultar con su médico si consideran que el tratamiento no es eficaz. El incremento del uso de broncodilatadores de rescate indica un empeoramiento de la enfermedad subyacente y obliga a reevaluar el tratamiento del asma. Un deterioro repentino y progresivo en el control del asma o EPOC supone una amenaza potencial para la vida, por lo que el paciente debe buscar atención médica urgente. En estos casos debe considerarse la necesidad de aumentar el tratamiento con corticosteroides, ya sean inhalados o por vía oral, o de administrar un tratamiento antibiótico en caso de que se sospeche una infección.

Los pacientes no deben iniciar el tratamiento con Foster durante una exacerbación o un empeoramiento significativo o agudo del asma. Durante el tratamiento con Foster pueden producirse acontecimientos adversos graves relacionados con el asma y exacerbaciones. Los pacientes deben continuar con el tratamiento, si bien deben solicitar asistencia médica en caso de que los síntomas del asma sigan incontrolados o empeoren tras iniciar el tratamiento con Foster.

Tal como sucede con otros tratamientos por vía inhalatoria, se puede producir un broncoespasmo paradójico con aumento de las sibilancias y disnea inmediatamente después de la inhalación. Estos síntomas deben tratarse de inmediato con un broncodilatador inhalado de acción rápida. En tal caso, debe interrumpirse el tratamiento con Foster, examinar al paciente e instaurar, si es necesario, un tratamiento alternativo.

Foster no debe utilizarse como tratamiento de primera elección para el asma.

Para el tratamiento de los ataques agudos de asma, debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de acción rápida, tanto para pacientes que usan Foster como terapia de mantenimiento y para el alivio de los síntomas, como para los pacientes que usan Foster como terapia de mantenimiento.

Debe recordarse a los pacientes que utilicen Foster a diario a las dosis prescritas, incluso en períodos asintomáticos. Las inhalaciones de Foster para el alivio de los síntomas deben realizarse en respuesta a los síntomas de asma pero no como un uso preventivo habitual, por ejemplo antes del ejercicio. Para estos casos, se deberá considerar el uso de un broncodilatador de acción rápida por separado.

Una vez los síntomas del asma estén controlados, debe considerarse la reducción gradual de la dosis de Foster. Es importante que los pacientes se sometan a revisiones periódicas conforme vayan reduciendo el tratamiento. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Foster.

Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, especialmente si se prescriben dosis elevadas durante largos períodos de tiempo.

La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, distintos efectos psicológicos o de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, desórdenes del sueño, ansiedad, depresión o agresión (especialmente en niños).

Por lo tanto, es importante que el paciente se someta a revisiones periódicas y que se reduzca la dosis de corticosteroides inhalados a la dosis mínima que permita mantener un control eficaz del asma.

Los resultados farmacocinéticos a dosis única han demostrado que el uso de Foster con el dispositivo espaciador AeroChamber Plus™ en comparación con el uso del inhalador estándar, no incrementa la exposición total sistémica de formoterol y reduce la exposición total sistémica de beclometasona-17- monopropionato, mientras que hay un incremento del dipropionato de beclometasona inalterado que llega a circulación sistémica desde el pulmón; sin embargo, como la exposición total sistémica del dipropionato de beclometasona más su metabolito activo no cambia, no hay un riesgo superior de efectos sistémicos cuando se usa Foster con el citado dispositivo espaciador.

El tratamiento prolongado de pacientes con dosis elevadas de corticosteroides inhalados puede dar lugar a supresión de la función suprarrenal y crisis suprarrenales agudas. Los niños menores de 16 años que usen dosis de dipropionato de beclometasona superiores a las recomendadas pueden ser especialmente vulnerables. Los traumatismos, las intervenciones quirúrgicas, las infecciones o cualquier reducción brusca de la dosis constituyen situaciones que potencialmente podrían desencadenar una crisis suprarrenal aguda. Los síntomas que aparecen son normalmente imprecisos y pueden incluir anorexia, dolor abdominal, pérdida de peso, cansancio, dolor de cabeza, náuseas, vómitos, hipotensión, nivel bajo de consciencia, hipoglucemia y convulsiones. Durante períodos de estrés o cirugía programada debe considerarse la administración adicional de corticosteroides por vía sistémica.

Debe tenerse precaución cuando se cambie a una pauta con Foster especialmente si se sospecha insuficiencia suprarrenal como consecuencia de la administración previa de corticosteroides sistémicos.

Los pacientes que han recibido corticosteroides orales y pasan a la pauta por inhalación continúan en riesgo de sufrir insuficiencia suprarrenal durante un tiempo considerable. En una situación similar de riesgo se encuentran los pacientes que en el pasado hayan recibido dosis elevadas de corticosteroides como medicación de urgencia, o que hayan recibido tratamiento prolongado con dosis elevadas de corticosteroides inhalados. Esta posibilidad residual de insuficiencia deberá tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia y programadas con probabilidad de producir estrés, por lo que se considerará la instauración de un tratamiento con corticosteroides apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de programar una intervención quirúrgica.

Neumonía en pacientes con EPOC Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los médicos deben permanecer vigilantes ante el posible desarrollo de neumonía en pacientes con EPOC, ya que las características clínicas de estas infecciones se superponen con los síntomas de exacerbación de la EPOC.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Debe advertirse a los pacientes que Foster contiene una pequeña cantidad de etanol (aproximadamente 7 mg por pulsación); sin embargo, a dosis normales la cantidad de etanol es insignificante y no supone un riesgo para los pacientes.

Debe indicarse a los pacientes que se enjuaguen la boca o hagan gárgaras con agua o bien que se cepillen los dientes después de cada inhalación a fin de minimizar el riesgo de infección orofaríngea por cándidas

Nuevas reacciones adversas: Puesto que Foster contiene dipropionato de beclometasona y fumarato de formoterol dihidrato, es de esperar que aparezcan reacciones adversas de naturaleza y gravedad similares a las atribuidas a cada uno de los compuestos. No se han observado reacciones adversas adicionales tras la administración simultánea de los dos compuestos.

Las diferentes frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 y < 1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras (≤ 1/10.000).

Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se obtuvieron a partir de los datos de ensayos clínicos en pacientes asmáticos y con EPOC.

Clasificación de órganos del sistema

Clasificación de órganos del sistema	Reacción adversa	Frecuencias
Infecciones e infestaciones	Faringitis, candidiasis oral, neumonía (en pacientes con EPOC)	Frecuentes
	Gripe, infección fúngica oral, candidiasis faríngea y esofágica, candidiasis vaginal, gastroenteritis, sinusitis, rinitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Granulocitopenia	Poco frecuentes
	Trombocitopenia	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico	Dermatitis alérgica	Poco frecuentes
	Reacciones de hipersensibilidad, como eritema, edema labial, facial, ocular y faríngeo	Muy raras
Trastornos endocrinos	Supresión de la función suprarrenal	Muy raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia, hiperglucemia	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Inquietud	Poco frecuentes
	Hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, agresión, trastornos del comportamiento (especialmente en niños)	Desconocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes
	Temblores, mareo	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Glaucoma, cataratas	Muy raras

Trastornos del oído y del laberinto	Salpingitis de oído	Poco frecuentes
Trastornos cardíacos	Palpitaciones, electrocardiograma con intervalo QT corregido prolongado, alteraciones electrocardiográficas, taquicardia, taquiarritmia, fibrilación auricular*	Poco frecuentes
	Extrasístoles ventriculares, angina de pecho	Raras

Trastornos vasculares	Hiperemia, rubor	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía	Frecuentes
	Rinitis, tos, tos productiva, irritación de garganta, crisis asmáticas	Poco frecuentes
	Broncoespasmo paradójico	Raras
	Disnea, exacerbación asmática	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, sensación de quemazón en los labios, náuseas, disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria	Poco frecuentes
	Edema angioneurótico	Raras
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares, mialgia	Poco frecuentes
	Retraso del crecimiento en niños y adolescentes	Muy raras
Trastornos renales y urinarios	Nefritis	Raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico	Muy raras
Exploraciones complementarias	Aumento de proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de los ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, descenso de cortisol en sangre*	Poco frecuentes
	Aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial	Raras
	Disminución de la densidad mineral ósea	Muy raras
Clasificación de órganos del sistema	Reacción adversa	Frecuencias
Infecciones e infestaciones	Faringitis, candidiasis oral, neumonía (en pacientes con EPOC)	Frecuentes
	Gripe, infección fúngica oral, candidiasis faríngea y esofágica, candidiasis vaginal, gastroenteritis, sinusitis, rinitis	Poco frecuentes

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Granulocitopenia	Poco frecuentes
	Trombocitopenia	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico	Dermatitis alérgica	Poco frecuentes
	Reacciones de hipersensibilidad, como eritema, edema labial, facial, ocular y faríngeo	Muy raras
Trastornos endocrinos	Supresión de la función suprarrenal	Muy raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia, hiperglucemia	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Inquietud	Poco frecuentes
	Hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, agresión, trastornos del comportamiento (especialmente en niños)	Desconocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes
	Temblores, mareo	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Glaucoma, cataratas	Muy raras
Trastornos del oído y del laberinto	Salpingitis de oído	Poco frecuentes
Trastornos cardíacos	Palpitaciones, electrocardiograma con intervalo QT corregido prolongado, alteraciones electrocardiográficas, taquicardia, taquiarritmia, fibrilación auricular*	Poco frecuentes
	Extrasístoles ventriculares, angina de pecho	Raras

Trastornos vasculares	Hiperemia, rubor	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía	Frecuentes
	Rinitis, tos, tos productiva, irritación de garganta, crisis asmáticas	Poco frecuentes
	Broncoespasmo paradójico	Raras
	Disnea, exacerbación asmática	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, sensación de quemazón en los labios, náuseas, disgeusia	Poco frecuentes

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria	Poco frecuentes
	Edema angioneurótico	Raras
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares, mialgia	Poco frecuentes
	Retraso del crecimiento en niños y adolescentes	Muy raras
Trastornos renales y urinarios	Nefritis	Raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico	Muy raras
Exploraciones complementarias	Aumento de proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de los ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, descenso de cortisol en sangre*	Poco frecuentes
	Aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial	Raras
	Disminución de la densidad mineral ósea	Muy raras
Disminución de la densidad mineral ósea
Muy raras
*En un ensayo clínico pivotal en pacientes con EPOC, se recogió un caso no grave de neumonía en un paciente tratado con Foster. Otras reacciones adversas que se observaron con Foster en ensayos clínicos de EPOC fueron: descenso del cortisol plasmático y fibrilación auricular.

Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico.

Entre las reacciones adversas observadas, las que normalmente se atribuyen a formoterol son: hipopotasemia, cefalea, temblores, palpitaciones, tos, espasmos musculares y prolongación del intervalo QTc.

Las reacciones adversas habitualmente asociadas con la administración de dipropionato de beclometasona son: Infecciones fúngicas orales, candidiasis oral, disfonía e irritación de garganta.

La disfonía y la candidiasis pueden aliviarse con gárgaras o el enjuague de la boca con agua, o bien mediante el cepillado de los dientes después de utilizar el producto. La candidiasis sintomática puede tratarse con antifúngicos tópicos, sin necesidad de interrumpir el tratamiento con Foster.

Los corticosteroides inhalados (p. ej., dipropionato de beclometasona) pueden producir efectos sistémicos, sobre todo si se administran a dosis elevadas durante períodos de tiempo prolongados. Dichos efectos pueden incluir supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma.

También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de información

CONCEPTO:

Nueva dosificación:

Posología

ASMA

B. Tratamiento de mantenimiento y para el alivio de los síntomas: Foster se utiliza como tratamiento de mantenimiento habitual en pacientes con asma que tienen tratamiento de mantenimiento con los dos principios activos por separado

A. Tratamiento de mantenimiento Debe aconsejarse a los pacientes que tengan siempre disponible su broncodilatador de acción rápida por separado para su uso como mediación de rescate (a demanda para el alivio de los síntomas).

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

1–2 inhalaciones, dos veces al día.

La dosis diaria máxima es de 4 inhalaciones.

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

La dosis de mantenimiento recomendada es 1 inhalación, dos veces al día (una inhalación por la mañana y otra por la noche).

En respuesta a los síntomas, los pacientes realizarán 1 inhalación adicional a demanda. Si los síntomas persisten pasados unos minutos, se realizará otra inhalación adicional.

La dosis diaria máxima es de 8 inhalaciones.

Recomendaciones posológicas para niños y adolescentes de menos de 18 años:

El médico debe evaluar periódicamente a los pacientes para que la dosis administrada de Foster sea la óptima y sólo se modifique por prescripción médica. Deberá ajustarse la dosis a la mínima necesaria para mantener un control eficaz de los síntomas. Cuando el control de los síntomas se mantenga con la dosis mínima recomendada, el siguiente paso sería probar con un corticosteroide inhalado solo.

Debe advertirse a los pacientes que tomen Foster cada día, incluso en períodos asintomáticos.

EPOC

Recomendaciones posológicas para adultos a partir de los 18 años:

2 inhalaciones, dos veces al día.

Grupos especiales de pacientes: No es necesario ajustar la dosis en ancianos. No se dispone de datos sobre el empleo de Foster en pacientes con insuficiencia renal o hepática.

Forma de administración Para asegurar la correcta administración del medicamento, el médico u otro profesional sanitario deberán instruir al paciente sobre cómo utilizar el inhalador. El uso correcto del inhalador dosificador en envase a presión es básico para que el tratamiento sea satisfactorio. Debe indicarse al paciente que lea detenidamente el prospecto y que siga las instrucciones de uso proporcionadas en dicho prospecto.

Antes de usar el inhalador por primera vez, o si no se ha usado durante 14 días o más, debe realizarse una descarga al aire para garantizar el correcto funcionamiento del inhalador.

Siempre que sea posible, los pacientes deben estar de pie o sentados en posición erguida al inhalar.

Deben seguirse los pasos que se indican a continuación:

Retire el capuchón protector de la boquilla y compruebe que está limpia, es decir, que no haya restos de polvo, suciedad u otras partículas extrañas.
Espire tan lenta y profundamente como sea posible.
Mantenga el recipiente en posición vertical con el cuerpo hacia arriba y coloque la boquilla entre los labios. No muerda la boquilla.
Inspire lenta y profundamente por la boca y justo al empezar a inspirar, presione la parte superior del inhalador para liberar una dosis.
Aguante la respiración tanto tiempo como pueda y, finalmente, retire el inhalador de la boca y espire lentamente. No expulse el aire en el inhalador.

En caso de necesitar otra dosis, mantenga el inhalador en posición vertical durante aproximadamente medio minuto y repita los pasos del 2 al 5.

Tras su uso, vuelva a colocar el capuchón protector.

Importante: no realice los pasos del 2 al 5 demasiado rápido.

Si parte del gas se escapa por la parte superior del inhalador o por la comisura de los labios, debe repetirse el procedimiento desde el paso 2.

Los pacientes deben enjuagarse la boca o hacer gárgaras con agua o bien cepillarse los dientes después de realizar la inhalación.

Los pacientes que encuentren dificultad en sincronizar la pulsación del aerosol con la inspiración, pueden utilizar el dispositivo espaciador

AeroChamber Plus™ o cualquier dispositivo que el médico recomiende. Para esto deben ser instruidos por su médico, farmacéutico o enfermera en el uso y cuidado apropiados de su inhalador y espaciador y comprobar que la técnica asegura la máxima llegada de fármaco inhalado a los pulmones

pacientes insuficientemente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción corta administrados "a demanda"
pacientes adecuadamente controlados con corticosteroides inhalados y agonistas β2 de acción prolongada EPOC Tratamiento sintomático de pacientes con EPOC grave (FEV1 < 50% del valor teórico) y un historial de exacerbaciones repetidas, que presentan síntomas significativos a pesar del tratamiento habitual con broncodilatadores de acción prolongada.

Nuevas contraindicaciones, ´recauciones y advertencias:

Contraindicaciones Hipersensibilidad al dipropionato de beclometasona, al fumarato de formoterol dihidrato o a alguno de los excipientes

También se requiere precaución al utilizar Foster en pacientes con tirotoxicosis, diabetes mellitus, feocromocitoma e hipopotasemia no tratada.

El tratamiento con agonistas β2 puede producir una hipopotasemia potencialmente grave. Se recomienda especial precaución en casos de asma grave, ya que este efecto puede potenciarse con la hipoxia. La hipopotasemia también puede verse potenciada por el tratamiento concomitante con otros medicamentos que pueden inducir hipopotasemia, como derivados de xantina, esteroides y diuréticos. También se recomienda precaución en caso de asma inestable cuando se utilicen varios broncodilatadores como medicación de rescate. En estos casos se recomienda controlar los niveles séricos de potasio.

La inhalación de formoterol puede provocar un aumento de la glucemia. Por lo tanto, en pacientes con diabetes este parámetro debe controlarse de forma estricta.

Se recomienda no interrumpir bruscamente el tratamiento con Foster.

Foster no debe utilizarse como tratamiento de primera elección para el asma.

Debe utilizarse la dosis mínima eficaz de Foster.

Cualquier corticosteroide inhalado puede producir efectos sistémicos, especialmente si se prescriben dosis elevadas durante largos períodos de tiempo. La probabilidad de que estos efectos aparezcan es mucho menor con los corticosteroides inhalados que con los corticosteroides orales. Los posibles efectos sistémicos incluyen síndrome de Cushing, rasgos cushingoides, supresión de la función suprarrenal, disminución de la densidad mineral ósea, retraso del crecimiento en niños y adolescentes, cataratas y glaucoma y más raramente, distintos efectos psicológicos o de comportamiento incluyendo hiperactividad psicomotora, desórdenes del sueño, ansiedad, depresión o agresión (especialmente en niños).

Los resultados farmacocinéticos a dosis única han demostrado que el uso de Foster con el dispositivo espaciador AeroChamber Plus™ en comparación con el uso del inhalador estándar, no incrementa la exposición total sistémica de formoterol y reduce la exposición total sistémica de beclometasona-17-monopropionato, mientras que hay un incremento del dipropionato de beclometasona inalterado que llega a circulación sistémica desde el pulmón; sin embargo, como la exposición total sistémica del dipropionato de beclometasona más su metabolito activo no cambia, no hay un riesgo superior de efectos sistémicos cuando se usa Foster con el citado dispositivo espaciador.

Debe tenerse precaución cuando se cambie a una pauta con Foster especialmente si se sospecha insuficiencia suprarrenal como consecuencia de la administración previa de corticosteroides sistémicos.

Esta posibilidad residual de insuficiencia deberá tenerse siempre en cuenta en situaciones de emergencia y programadas con probabilidad de producir estrés, por lo que se considerará la instauración de un tratamiento con corticosteroides apropiado. El grado de insuficiencia suprarrenal puede requerir el consejo de un especialista antes de programar una intervención quirúrgica.

Neumonía en pacientes con EPOC

Se ha observado un aumento en la incidencia de neumonía, incluyendo neumonía que requiere hospitalización, en pacientes con EPOC que reciben corticoides inhalados. Existe alguna evidencia de un mayor riesgo de neumonía con el aumento de la dosis de esteroides, pero esto no ha sido demostrado de manera concluyente en todos los estudios.

No hay evidencia clínica concluyente de diferencias intra-clase en la magnitud del riesgo de neumonía entre los corticoides inhalados.

Los factores de riesgo de neumonía en pacientes con EPOC incluyen el tabaquismo habitual, pacientes de edad avanzada, bajo índice de masa corporal (IMC) y EPOC grave.

Las reacciones adversas que se han asociado con la combinación en dosis fijas de dipropionato de beclometasona y formoterol (Foster) y con los agentes por separado se indican a continuación, según la clasificación de órganos del sistema. Las diferentes frecuencias se definen como: muy frecuentes ( 1/10), frecuentes ( 1/100 y < 1/10), poco frecuentes ( 1/1.000 y < 1/100), raras ( 1/10.000 y < 1/1.000) y muy raras (≤ 1/10.000).

Las reacciones adversas frecuentes y poco frecuentes se obtuvieron a partir de los datos de ensayos clínicos en pacientes asmáticos y con EPOC.

Clasificación de órganos del sistema	Reacción adversa	Frecuencias
Infecciones e infestaciones	Faringitis, candidiasis oral, neumonía (en pacientes con EPOC)	Frecuentes
	Gripe, infección fúngica oral, candidiasis faríngea y esofágica, candidiasis vaginal, gastroenteritis, sinusitis, rinitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Granulocitopenia	Poco frecuentes
	Trombocitopenia	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico	Dermatitis alérgica	Poco frecuentes
	Reacciones de hipersensibilidad, como eritema, edema labial, facial, ocular y faríngeo	Muy raras
Trastornos endocrinos	Supresión de la función suprarrenal	Muy raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia, hiperglucemia	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Inquietud	Poco frecuentes
	Hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, agresión, trastornos del comportamiento (especialmente en niños)	Desconocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes
	Temblores, mareo	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Glaucoma, cataratas	Muy raras
Trastornos del oído y del laberinto	Salpingitis de oído	Poco frecuentes
Trastornos cardíacos	Palpitaciones, electrocardiograma con intervalo QT corregido prolongado, alteraciones electrocardiográficas, taquicardia, taquiarritmia, fibrilación auricular*	Poco frecuentes
	Extrasístoles ventriculares, angina de pecho	Raras

Trastornos vasculares	Hiperemia, rubor	Poco

—	—	frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía	Frecuentes
	Rinitis, tos, tos productiva, irritación de garganta, crisis asmáticas	Poco frecuentes
	Broncoespasmo paradójico	Raras
	Disnea, exacerbación asmática	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, sensación de quemazón en los labios, náuseas, disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria	Poco frecuentes
	Edema angioneurótico	Raras
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Espasmos musculares, mialgia	Poco frecuentes
	Retraso del crecimiento en niños y adolescentes	Muy raras
Trastornos renales y urinarios	Nefritis	Raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico	Muy raras
Exploraciones complementarias	Aumento de proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de los ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, descenso de cortisol en sangre*	Poco frecuentes
	Aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial	Raras
	Disminución de la densidad mineral ósea	Muy raras
Clasificación de órganos del sistema	Reacción adversa	Frecuencias
Infecciones e infestaciones	Faringitis, candidiasis oral, neumonía (en pacientes con EPOC)	Frecuentes
	Gripe, infección fúngica oral, candidiasis faríngea y esofágica, candidiasis vaginal, gastroenteritis, sinusitis, rinitis	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Granulocitopenia	Poco frecuentes
	Trombocitopenia	Muy raras
Trastornos del sistema inmunológico	Dermatitis alérgica	Poco frecuentes

—	—	—
	Reacciones de hipersensibilidad, como eritema, edema labial, facial, ocular y faríngeo	Muy raras
Trastornos endocrinos	Supresión de la función suprarrenal	Muy raras
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipopotasemia, hiperglucemia	Poco frecuentes
Trastornos psiquiátricos	Inquietud	Poco frecuentes
	Hiperactividad psicomotora, trastornos del sueño, ansiedad, depresión, agresión, trastornos del comportamiento (especialmente en niños)	Desconocida
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Frecuentes
	Temblores, mareo	Poco frecuentes
Trastornos oculares	Glaucoma, cataratas	Muy raras
Trastornos del oído y del laberinto	Salpingitis de oído	Poco frecuentes
Trastornos cardíacos	Palpitaciones, electrocardiograma con intervalo QT corregido prolongado, alteraciones electrocardiográficas, taquicardia, taquiarritmia, fibrilación auricular*	Poco frecuentes
	Extrasístoles ventriculares, angina de pecho	Raras

Trastornos vasculares	Hiperemia, rubor	Poco frecuentes
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía	Frecuentes
	Rinitis, tos, tos productiva, irritación de garganta, crisis asmáticas	Poco frecuentes
	Broncoespasmo paradójico	Raras
	Disnea, exacerbación asmática	Muy raras
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, sequedad de boca, dispepsia, disfagia, sensación de quemazón en los labios, náuseas, disgeusia	Poco frecuentes
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito, exantema, hiperhidrosis, urticaria	Poco frecuentes
	Edema angioneurótico	Raras
Trastornos musculoesqueléticos y del	Espasmos musculares, mialgia	Poco frecuentes

tejido conjuntivo	Retraso del crecimiento en niños y adolescentes	Muy raras
Trastornos renales y urinarios	Nefritis	Raras
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Edema periférico	Muy raras
Exploraciones complementarias	Aumento de proteína C reactiva, aumento del recuento de plaquetas, aumento de los ácidos grasos libres, aumento de insulina en sangre, aumento de cuerpos cetónicos en sangre, descenso de cortisol en sangre*	Poco frecuentes
	Aumento de la presión arterial, descenso de la presión arterial	Raras
	Disminución de la densidad mineral ósea	Muy raras
Disminución de la densidad mineral ósea
Muy raras
*En un ensayo clínico pivotal en pacientes con EPOC, se recogió un caso no grave de neumonía en un paciente tratado con Foster. Otras reacciones adversas que se observaron con Foster en ensayos clínicos de EPOC fueron: descenso del cortisol plasmático y fibrilación auricular.

Al igual que sucede con otros tratamientos administrados por vía inhalatoria, puede aparecer broncoespasmo paradójico.

Las reacciones adversas habitualmente asociadas con la administración de dipropionato de beclometasona son: Infecciones fúngicas orales, candidiasis oral, disfonía e irritación de garganta.

También pueden producirse reacciones de hipersensibilidad como exantema, urticaria, prurito, eritema y edema ocular, facial, labial y faríngeo.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del sistema nacional de información

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.1.2.7 SPORANOX® CAPSULAS

Expediente: 32022 Radicado: 2017177780 Fecha: 05/12/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Composición: Cada capsula contiene 100mg de Itraconazol

Forma farmacéutica: Capsulas

Indicaciones: Tratamiento de micosis profundas e intermedias de la paracoccidiomicosis, histoplasmosis y esporotricosis. Alternativa en cronomicosis, aspergilosis, dermatomicosis, candidiasis vaginal y del tracto gastrointestinal.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo y lactancia.

Pacientes en edad fértil. Antes de iniciar la terapia con itraconazoldeben usar un control natal adecuado.

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto versión Agosto 16 de 2017
Informaión para prescribir Agosto 16 de 2017

Modificación de dosificación:

Posología y Administración Para la óptima absorción, administrar Sporanox® cápsulas inmediatamente después de una comida completa.

Las cápsulas se deben ingerir enteras.

Indicación ginecológica

Indicación	Dosis	Duración del Tratamiento
Tratamiento de candidiasis vulvovaginal	200 mg dos veces/día o 200 mg/día.	1 día o 3 días
Indicaciones dermatológicas / mucosas / oftalmológicas
Indicación	Dosis	Duración del Tratamiento
Tratamiento de dermatomicosis	200 mg una vez al día o 100 mg una vez al día	7 días 0 15 días
Tratamiento de dermatomicosis en regiones altamente queratinizadas como en la tinea pedis plantar y tinea manus palmar	200 mg dos veces al día o 100 mg una vez al día	7 días o 30 días
Tratamiento de pitiriasis versicolor	100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día	5-7 días
Tratamiento de candidiasis oral	100 mg una vez al día	15 días
Tratamiento de queratitis micótica	200 mg una vez al día	21 días La duración del tratamiento debe ser ajustada dependiendo la respuesta clínica

Onicomicosis Dosis y duración de tratamiento Tratamiento por pulsos

Un tratamiento por pulsos consiste en dos cápsulas dos veces al día (200 mg dos veces día) por una semana. Un tratamiento de dos pulsos está recomendado para infecciones de las uñas de las manos, y un tratamiento de tres pulsos para infecciones de las uñas de los pies. Los tratamientos de pulsos están siempre separados por un intervalo de tres semanas libre de fármaco. La respuesta clínica empezará a evidenciarse como nuevo crecimiento de la uña, siguiendo con la discontinuación del tratamiento.

Onicomicosis Dosis Duración del tratamiento Tratamiento continuo Involucrado uñas de los pies con o sin uñas de las manos 200 mg/día una vez 3 meses al día

La eliminación del itraconazol de la piel y del tejido ungeal es más lenta que la del plasma. La respuesta clínica y micológica óptima se alcanza de 2-4 semanas después de finalizado el tratamiento para las infecciones cutáneas y de 6 a 9 meses después de finalizado el tratamiento para infecciones ungeales.

Micosis sistémicas	—	—	—
Indicación	Dosis	Duración prome-dio del trata-miento1	Comenta-rios
Tratamiento de aspergilosis	200 mg una vez al día	2-5 meses	Incrementar la dosis a 200 mg dos veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada.
Tratamiento de candidiasis	100 – 200 mg una vez al día	3 semanas – 7 meses	Incrementar la dosis a 200 mg dos veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Profilaxis de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos con neutropenia severa	200 mg dos veces al día	Hasta recuperación inmunológica2	Iniciar 1-3 días antes o al inicio de la quimioterapia hasta resolver la neutropenia
Tratamiento de criptococo-sis no meníngea	200 mg una vez al día	2 meses -

1 año

Tratamiento de meningitis criptocócica 200 mg dos veces/ día 2 meses

1 año

Meningitis criptocócica (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA) 200 mg una vez al día Hasta recuperación inmunológica2

Tratamiento de Histoplas-mosis

200 mg una vez al día – 200 mg dos veces al día

8 meses

Histoplasmosis (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA) 200 mg una o dos veces al día Hasta recuperación inmunológica2

Peniciliosis (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA) 200 mg una o dos veces al día Hasta recuperación inmunológica2

Tratamiento de esporotri-cosis linfocutá-neo y cutáneo 100 mg o 200 mg una vez al día (lesiones localizadas) o 200 mg dos veces al día (lesiones extensivas) 3 meses a 6 meses

Tratamiento de esporotricosis extracu-táneo

200 mg dos veces al día 12 meses

Tratamiento de paracoccidioidomicosis	100 mg una vez al día	6 meses	Datos sobre la eficacia de SPORANO® capsulas a esta dosis para el tratamiento de paracocci- dioidomicosis en pacientes con SIDA no está disponible.
Tratamiento de cromomicosis	200 mg una vez al día	6 meses
2 La duración del tratamiento debe basarse en el estatus de la recuperación inmunológica.

Nuevas indicaciones: Sporanox® cápsulas está indicado para el tratamiento de las siguientes condiciones:  Indicaciones ginecológicas:

Tratamiento de candidiasis vulvovaginal  Indicaciones dermatológicas / mucosas / oftalmológicas:
Tratamiento de dermatomicosis, incluyendo regiones altamente queratinizadas como en la tinea pedis plantar y tinea manus palmar
Tratamiento de pitiriasis versicolor
Tratamiento de candidiasis oral
Tratamiento de queratitis micótica

 Tratamiento de onicomicosis, causado por dermatofitos y/o levaduras.

 Micosis sistémica, solamente en las siguientes infecciones micóticas:

Tratamiento de aspergilosis y candidiasis sistémica.
Profilaxis de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos con neutropenia severa.
Criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica):  Tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con criptococosis y en todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central, solamente cuando se considera inapropiado la primera línea de tratamiento o ha demostrado ser ineficaz.  Para terapia de mantenimiento de meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, solamente cuando el tratamiento de primera línea se considera inapropiado o se ha comprobado que no es efectivo.
Tratamiento de histoplasmosis
Histoplasmosis, terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA.
Peniciliosis, terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA.
Tratamiento de esporotricosis, incluyendo linfocutáneo/cutáneo y extracutáneo
Tratamiento de paracoccidioidomicosis.
Tratamiento de cromomicosis

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Inserto versión Agosto 16 de 2017
Informaión para prescribir Agosto 16 de 2017

Modificación de dosificación:

Posología y Administración Para la óptima absorción, administrar Sporanox® cápsulas inmediatamente después de una comida completa.

Las cápsulas se deben ingerir enteras.

Indicación ginecológica

Indicación	Dosis	Duración del Tratamiento
Tratamiento de candidiasis vulvovaginal	200 mg dos veces/día o 200 mg/día.	1 día o 3 días
Indicaciones dermatológicas / mucosas / oftalmológicas
Indicación	Dosis	Duración del Tratamiento
Tratamiento de dermatomicosis	200 mg una vez al día o 100 mg una vez al día	7 días 0 15 días
Tratamiento de dermatomicosis en regiones altamente queratinizadas como en	200 mg dos veces al día	7 días o

la tinea pedis plantar y tinea manus palmar	o 100 mg una vez al día	30 días
Tratamiento de pitiriasis versicolor	100 mg dos veces al día o 200 mg una vez al día	5-7 días
Tratamiento de candidiasis oral	100 mg una vez al día	15 días
Tratamiento de queratitis micótica	200 mg una vez al día	21 días La duración del tratamiento debe ser ajustada dependiendo la respuesta clínica

Onicomicosis Dosis Duración del tratamiento Tratamiento continuo Involucrado uñas de los pies con o sin uñas de las manos 200 mg/día una vez 3 meses al día

Micosis sistémicas	—	—	—
Indicación	Dosis	Duración prome-dio del trata-miento2	Comenta-rios
Tratamiento de aspergilosis	200 mg una vez al día	2-5 meses	Incrementar la dosis a 200 mg dos veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada.
Tratamiento de candidiasis	100 – 200 mg una vez al día	3 semanas – 7 meses	Incrementar la dosis a 200 mg dos veces/día en caso de enfermedad invasiva o diseminada
Profilaxis de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos con neutropenia severa	200 mg dos veces al día	Hasta recuperación inmunológica2	Iniciar 1-3 días antes o al inicio de la quimioterapia hasta resolver la neutropenia
Tratamiento de criptococo-sis no meníngea	200 mg una vez al día	2 meses - 1 año
Tratamiento de meningitis criptocócica	200 mg dos veces/ día	2 meses - 1 año
Meningitis criptocócica (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA)	200 mg una vez al día	Hasta recupe- ración inmuno- lógica2
Tratamiento de Histoplas-mosis	200 mg una vez al día – 200 mg dos veces al día	8 meses
Histoplasmosis (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA)	200 mg una o dos veces al día	Hasta recuperación inmunológica2
Peniciliosis (terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA)	200 mg una o dos veces al día	Hasta recuperación inmunológica2
Tratamiento de esporotri- cosis linfocutá-neo y cutáneo	100 mg o 200 mg	3 meses a 6 meses

—	una vez al día (lesiones localizadas) o 200 mg dos veces al día (lesiones extensivas)	—	—
Tratamiento de esporotri- cosis extracu-táneo	200 mg dos veces al día	12 meses
Tratamiento de paracoccidioidomicosis	100 mg una vez al día	6 meses	Datos sobre la eficacia de SPORANO® capsulas a esta dosis para el tratamiento de paracocci- dioidomicosis en pacientes con SIDA no está disponible.
Tratamiento de cromomicosis	200 mg una vez al día	6 meses
2 La duración del tratamiento debe basarse en el estatus de la recuperación inmunológica.

Nuevas indicaciones: Sporanox® cápsulas está indicado para el tratamiento de las siguientes condiciones:  Indicaciones ginecológicas:

Tratamiento de candidiasis vulvovaginal  Indicaciones dermatológicas / mucosas / oftalmológicas:
Tratamiento de dermatomicosis, incluyendo regiones altamente queratinizadas como en la tinea pedis plantar y tinea manus palmar
Tratamiento de pitiriasis versicolor
Tratamiento de candidiasis oral
Tratamiento de queratitis micótica

 Tratamiento de onicomicosis, causado por dermatofitos y/o levaduras.

 Micosis sistémica, solamente en las siguientes infecciones micóticas:

Tratamiento de aspergilosis y candidiasis sistémica.
Profilaxis de infecciones micóticas en pacientes inmunocomprometidos con neutropenia severa.
Criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica):  Tratamiento de pacientes inmunocomprometidos con criptococosis y en todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central, solamente cuando se considera inapropiado la primera línea de tratamiento o ha demostrado ser ineficaz.  Para terapia de mantenimiento de meningitis criptocócica en pacientes con SIDA, solamente cuando el tratamiento de primera línea se considera inapropiado o se ha comprobado que no es efectivo.
Tratamiento de histoplasmosis
Histoplasmosis, terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA.
Peniciliosis, terapia de mantenimiento solamente en pacientes con SIDA.
Tratamiento de esporotricosis, incluyendo linfocutáneo/cutáneo y extracutáneo
Tratamiento de paracoccidioidomicosis.
Tratamiento de cromomicosis

3.1.2.8 POLIETILENGLICOL 3350

Expediente: 19952762 Radicado: 2017179767 Fecha: 07/12/2017 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada 100g contiene 100g de Polietilenglicol 3350

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución oral

Indicaciones: Laxante

Contraindicaciones: No se debe administrar a menores de 2 años, ni a pacientes con diagnóstico o con síntomas sospechosos de obstrucción intestinal (náusea, vómito, dolor abdominal o distensión) de cualquier etiología, o con alergia conocida al polietilenglicol.

Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones y advertencias
Información para prescribir versión 01/12/2017

Nuevas indicaciones: Tratamiento de la constipación ocasional secundaria al estreñimiento crónico.

Evacuante intestinal en la preparación del paciente pediátrico para procedimientos endoscópicos, radiológicos, o cirugía del colon.

Nuevas contraindicaciones y advertencias:

Contraindicaciones: No se debe administrar a pacientes con diagnóstico o con síntomas sospechosos de obstrucción intestinal (nausea, vómito, dolor abdominal o distensión) de cualquier etiología, enfermedades inflamatorias intestinales, trastornos severos de la motilidad, perforación intestinal o con alergia conocida al Polietilenglicol.

Advertencias: Para el tratamiento del estreñimiento no se debe utilizar en menores de 2 años. Los pacientes con reflejo de emesis deteriorado, pacientes inconscientes o semiinconscientes y pacientes con tendencia a regurgitación se deben observar durante la administración del medicamento.

CONCEPTO:

Nuevas indicaciones únicamente así:

Laxante. Usado como: Evacuante intestinal en la preparación del paciente adulto y pediátrico para procedimientos endoscópicos, radiológicos, o cirugía del colon.

Nuevas contraindicaciones y advertencias:

El interesado debe ajustar la información para prescribir al presente concepto.

3.1.2.9. STREPSILS INTENSIVE® MIEL & LIMON

Expediente: 20071641 Radicado: 2017073828 / 2017172844 Fecha: 28/11/2017 Interesado: Reckitt Benckiser Colombia S.A.

Composición: Cada tableta contiene 8.75mg de Flurbiprofeno

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Antiinflamatorio de uso tópico bucofaríngeo.

Contraindicaciones:

Contraindicaciones: hipersensibilidad a cualquiera de los componentes. Pacientes que previamente han mostrado reacciones de hipersensibilidad (como asma, rinitis, angioedema o urticaria) en respuesta a la aspirina u otro antiinflamatorio no esteroide. Historia o activa úlcera péptica/hemorrágica recurrente (dos o más episodios probados de hemorragia o ulceración). Antecedentes de sangrado gastrointestinal o perforación relacionadas con anteriores terapias con aines, insuficiencia cardíaca severa, falla renal o falla hepática. Embarazo.

Precauciones: no tome si usted ha tenido o tiene úlcera estomacal, perforación o hemorragias, es alérgico al flurbiprofeno o algunos de los ingredientes o a la aspirina u otros analgésicos, no tome si está tomando otros aines para el dolor o aspirina con una dosis diaria por encima de 75 mg. Consulte con el médico si tiene o ha tenido asma, diabetes, colesterol alto, presión arterial alta, derrame cerebral, problemas del corazón, hígado, riñones o intestino.

Advertencias: manténgase fuera del alcance de los niños. Si los síntomas persisten consulte al médico. No usarse en niños menores de 12 años. Consultar al médico si está en embarazo o está lactando.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017073828 emitido mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.2.2 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la proclama: Alivio afectivo del dolor, irritación e inflación de la garganta y de allegar actualización de información farmacológica teniendo en cuenta las nuevas indicaciones aprobadas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2017 SEMNNIMB, numeral 3.1.2.2., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, con la siguiente información:

Indicaciones:

Antiinflamatorio de uso tópico bucofaríngeo. Alivio sintomático del dolor de garganta.

Proclama: Alivio afectivo del dolor, irritación e inflación de la garganta

3.1.2.10. RUPAFIN 10mg

Expediente: 20095543 Radicado: 2017046920 / 2017169210 Fecha: 21/11/2017 Interesado: BCN Medical S.A.

Composición: Cada tableta contiene 10mg de Rupatadina Fumarato Equivalente a 12.8 mg Rupatadina

Forma Farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Rinitis Alérgica

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a rupatadina o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

No se recomienda la administración de rupatadina con jugo de toronja.
Los efectos cardiacos de rupatadina se evaluaron en un estudio sobre el intervalo qt/qtc. dosis de hasta 10 veces la dosis terapéutica de rupatadina no produjeron ningún efecto negativo en el ecg y por lo tanto no se esperan alteraciones cardíacas.
Sin embargo, rupatadina debe utilizarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo qt, hipocaliemia, así como en pacientes con condiciones pro-arrítmicas tales como bradicardia clínicamente relevante o isquemia miocárdica aguda.
Rupatadina 10 mg debe utilizarse con precaución en pacientes ancianos (más de 65 años).
Aunque en los ensayos clínicos realizados no se observaron diferencias en la eficacia o seguridad, debido al bajo número de pacientes ancianos incluidos, no puede excluirse una mayor sensibilidad en algunos individuos.
Debido a que rupatadina 10 mg contiene lactosa monohidrato, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.
Debe de administrarse con precaución en pacientes que presenten patología hepática, renal y cardiaca.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: una dosis única de 10 mg de rupatadina no tuvo influencia alguna sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
No obstante, el paciente deberá tener precaución al conducir o manejar maquinaria, hasta que no se establezca cómo le puede afectar la toma de rupatadina de forma individual.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta la Auto No. 2017013023 emitido mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.2.11 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.2.11., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Nuevas indicaciones:

Tratamiento sintomático de la rinitis alérgica y la Urticaria en adultos y adolescentes (mayores de 12 años).

3.1.2.11. ISOPTO ATROPINA 1%

Expediente: 94321 Radicado: 2016179980 / 2017170246 Fecha: 22/11/2017 Interesado: Laboratorios Alcon de Colombia S.A

Composición: Cada mL contiene 10mg de Atropina sulfato monohidrato

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica Estéril

Indicaciones: Midriático, Ciclopléjico

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes. Glaucoma

El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009895 emitido mediante Acta No. 05 de 2017, numeral 3.3.7 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas
Modificación de interacciones y sobredosis.

Nueva dosificación:

Posología y forma de administración:

Posología Refracción Adultos y niños mayores de 3 años

Instilar 1 gota de la solución al 1.0% en el(los) ojo(s) 2-3 veces al día por 1-3 días previo al examen. Repetir una hora previa al examen.

Uveitis Niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1% tópicamente en el ojo, 1-3 veces al día.

Adultos y adultos mayores Instilar 1 o 2 gotas de la solución al 1% en el ojo, de 1 a 4 veces al día.

Ambliopía Niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1% diariamente (puede ser disminuida a dos veces semanalmente)

Progresión de la miopía Niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1% diariamente en la noche

Uso en población geriátrica Los pacientes geriátricos pueden tener un mayor riesgo de glaucoma no diagnosticado como también reacciones psicóticas inducidas y cambios en el comportamiento inducidas por atropina.

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal La seguridad y eficacia de la atropina solución oftálmica no ha sido evaluada en pacientes con falla renal o hepática.

Método de administración Para uso ocular.

Para evitar la contaminación del gotero y de la solución, se debe tener precaución en no tocar los párpados, áreas circundantes, u otras superficies con la punta del gotero. Mantener la botella bien cerrada cuando no se use.

Se recomienda la oclusión nasolacrimal o cerrar suavemente los párpados después de la administración. Esto puede reducir la absorción sistémica de productos medicinales administrados por vía ocular y resultar en una disminución de reacciones adversas sistémicas.

Después de remover la tapa, si el seguro del broche del cuello está suelto, remueva antes de usar el producto.

Nuevas indicaciones:

Midriasis y/o ciclopejía
Refracción ciclopéjica en niños mayores de 3 años
Dilatación de las pupilas deseada en condiciones de inflamación agudas del iris o del tracto uveal
Ambliopía
Progresión de la miopía

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes. • Pacientes con glaucoma de ángulo cerrado sospechado o conocido. • Niños menores de 3 años • Niños con síndrome de Down, parálisis espástica o daño cerebral.

Advertencias y precauciones especiales de empleo

• Isopto Atropina 1% puede causar un incremento de la presión intraocular. La posibilidad de glaucoma no diagnosticado debe ser tomada en cuenta en algunos pacientes, tales como personas mayores. Determine la presión intraocular y estime la profundidad del ángulo de la cámara anterior antes de iniciar la terapia para evitar ataques de glaucoma. • Isopto Atropina 1% puede inducir reacciones sicóticas y perturbaciones del comportamiento en pacientes con susceptibilidad incrementada a las drogas anticolinérgicas. Use con cautela en niños y personas mayores, sin embargo, pueden ocurrir reacciones en cualquier edad. • Los pacientes pueden experimentar sensibilidad a la luz y deben proteger sus ojos en iluminación brillante. • Debido al riesgo de provocar hipertermia, use con cuidado en pacientes, especialmente niños, que pueden estar expuestos a temperaturas ambientales elevadas o que estén con fiebre. • Isopto Atropina 1% contiene cloruro de benzalconio que puede ocasionar irritación y se sabe que decolora los lentes de contacto blandos. Evite el contacto con lentes de contacto blandos. Debe instruirse a los pacientes para que remuevan los lentes de contacto antes de la aplicación de Isopto Atropina 1% y para que esperen por lo menos 15 minutos antes de la reinserción.

Pacientes pediátricos

Debido al riesgo de efectos colaterales sistémicos serios, Isopto Atropina 1% está contraindicadas en niños menores de 3 años y se aconseja cautela con niños mayores. La mínima dosis necesaria para producir el efecto deseado debe siempre ser usada.
Los niños, especialmente los prematuros y de bajo peso al nacer, o pacientes con el síndrome de Down, parálisis espástica o daño cerebral son particularmente susceptibles a perturbaciones del sistema nervioso central, cardiopulmonar y toxicidad gastrointestinal por la absorción sistémica de la atropina.
Los niños de tez clara con ojos azules pueden exhibir una respuesta incrementada y/o una susceptibilidad incrementada a reacciones adversas.
Debe advertirse a los padres que no esparzan esta preparación sobre la boca o mejillas de sus hijos y que se laven las manos y las de sus hijos, así como las mejillas después de la administración.

Fertilidad, embarazo, y lactancia Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios para evaluar los efectos de la administración ocular de atropina sobre la fertilidad.

Embarazo

No existen datos o existe una cantidad limitada de datos acerca del uso de Isopto Atropina 1% en mujeres embarazadas. Los estudios en animales son insuficientes en relación con la toxicidad reproductiva.

Existen efectos sistémicos documentados resultantes del uso de atropina oftálmica.

Lactancia

Se desconoce si la Atropina es excretada en la leche humana después de la administración ocular. Sin embargo, la atropina y los agentes antimuscarínicos han demostrado afectar adversamente la lactancia en estudios preclínicos y clínicos.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas La atropina puede causar somnolencia, visión borrosa y sensibilidad a la luz. Debe aconsejarse a los pacientes que reciben Isopto Atropina 1% que no conduzcan vehículos ni se involucren en otras actividades riesgosas a no ser que su visión sea clara.

Nuevas reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas después de la vigilancia posterior al mercadeo después de la administración de Isopto Atropina 1%. La frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles. Se presentan las reacciones adversas dentro de cada Clase de Órgano del Sistema en orden decreciente de gravedad.

Clasificación de Órgano del Sistema	Término Preferido de MedDRA (v.12.1)
Desórdenes del sistema inmunitario	hipersensibilidad
Desórdenes siquiátricos	alucinaciones, estados confusionales, desorientación
Desórdenes del Sistema nervioso	Mareos, dolor de cabeza
Desórdenes oculares	Edema palpebral, fotofobia, visión borrosa, efecto prolongado de la droga (midriasis)
Desórdenes cardíacos	taquicardia, bradicardia
Desórdenes gastrointestinales	Obstrucción intestinal , distención abdominal, vómito
Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo	eritema, erupción
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración	pirexia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Este fármaco produce reacciones similares a aquellas de otros fármacos anticolinérgicas. Son posibles las manifestaciones del sistema nervioso central tales como ataxia, habla incoherente, agitación, alucinaciones, hiperactividad, convulsiones, desorientación en cuanto a tiempo y sitio, y falla en el reconocimiento de las personas. Otras manifestaciones tóxicas de las drogas anticolinérgicas son sarpullido de la piel, distención abdominal en infantes, somnolencia inusual, taquicardia, hiperpirexia, vasodilatación, retención urinaria, motilidad gastrointestinal disminuida, y secreción menguada de las glándulas salivares y sudoríparas, faringe, bronquios y vías nasales. Las reacciones severas se manifiestan con hipotensión con progreso rápido hacia la depresión respiratoria. Los síntomas de toxicidad son usualmente transitorios (duran un par de horas), pero puede durar hasta 24 horas.

Los midriáticos pueden incrementar la presión intraocular y provocar ataques de glaucoma en pacientes predispuestos a cierre de ángulo agudo especialmente en pacientes geriátricos.

El uso prolongado de midriáticos puede producir irritación local caracterizada por conjuntivitis (folicular), hiperemia ocular, edema en el ojo, descarga en este y eczema.

Población Pediátrica

El uso de Isopto Atropina 1% ha sido asociado a reacciones psicóticas y cambios del comportamiento en pacientes pediátricos. Las reacciones del Sistema nervioso central se manifiestan en forma similar a la listada arriba.

Isopto Atropina 1% puede ocasionar hiperpirexia en niños.

Un riesgo incrementado de toxicidad sistémica ha sido observado en niños, especialmente los prematuros y de bajo peso al nacer, o en pacientes con síndrome de Down, parálisis espástica o daño cerebral con este tipo de droga. Se ha reportado obstrucción intestinal, distensión abdominal y bradicardia en infantes prematuros o de bajo peso al nacer.

Nuevas interacciones:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Los efectos de Isopto Atropina 1% pueden aumentarse con el uso concomitante de otras drogas que tengan propiedades antimuscarínicas, tales como la amantadina, algunos antihistamínicos, antipsicóticos fenotiazínicos y antidepresivos tricíclicos.

Sobredosis:

La toxicidad sistémica puede ocurrir después del uso tópico, especialmente en niños. Se manifiesta como enrojecimiento y sequedad de la piel (puede presentarse un brote en niños), visión borrosa, pulso rápido e irregular, fiebre, distensión abdominal en infantes, convulsiones y alucinaciones y pérdida de coordinación neuromuscular. La intoxicación severa está caracterizada por depresión del Sistema nervioso central, coma, falla circulatoria y respiratoria, y muerte.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 05 de 2017 SEMPB, numeral 3.3.7., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Nuevas indicaciones:

Midriasis y/o ciclopejía en las siguientes condiciones:

Diagnostico de trastornos de refracción en niños mayores de 3 años
Dilatación de las pupilas deseada en condiciones de inflamación agudas del iris o del tracto uveal
Ambliopía en niños mayores de 3 años que no toleran o rechazan la oclusión

La Sala recomienda negar la indicación de miopía dado que los estudios presentados no son suficientes y presentan deficiencias metodologicas, baja casuistica, no utilización de comparadores apropiados y grupo etario diferente al solicitado.

Nueva dosificación:

Posología y forma de administración:

Posología Diagnóstico de trastornos de refracción: Adultos y niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1.0% en el(los) ojo(s) 2-3 veces al día por 1-3 días previo al examen. Repetir una hora previa al examen.

Uveitis

Niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1% tópicamente en el ojo, 1-3 veces al día.

Adultos y adultos mayores Instilar 1 o 2 gotas de la solución al 1% en el ojo, de 1 a 4 veces al día.

Ambliopía Niños mayores de 3 años Instilar 1 gota de la solución al 1% dos días consecutivos por semana

Uso en pacientes con insuficiencia hepática o renal La seguridad y eficacia de la atropina solución oftálmica no ha sido evaluada en pacientes con falla renal o hepática.

Método de administración Para uso ocular.

Después de remover la tapa, si el seguro del broche del cuello está suelto, remueva antes de usar el producto.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones especiales de empleo

• Isopto Atropina 1% puede causar un incremento de la presión intraocular. La posibilidad de glaucoma no diagnosticado debe ser tomada en cuenta en algunos pacientes, tales como personas mayores.

Determine la presión intraocular y estime la profundidad del ángulo de la cámara anterior antes de iniciar la terapia para evitar ataques de glaucoma. • Isopto Atropina 1% puede inducir reacciones sicóticas y perturbaciones del comportamiento en pacientes con susceptibilidad incrementada a las drogas anticolinérgicas. Use con cautela en niños y personas mayores, sin embargo, pueden ocurrir reacciones en cualquier edad. • Los pacientes pueden experimentar sensibilidad a la luz y deben proteger sus ojos en iluminación brillante. • Debido al riesgo de provocar hipertermia, use con cuidado en pacientes, especialmente niños, que pueden estar expuestos a temperaturas ambientales elevadas o que estén con fiebre. • Isopto Atropina 1% contiene cloruro de benzalconio que puede ocasionar irritación y se sabe que decolora los lentes de contacto blandos. Evite el contacto con lentes de contacto blandos. Debe instruirse a los pacientes para que remuevan los lentes de contacto antes de la aplicación de Isopto Atropina 1% y para que esperen por lo menos 15 minutos antes de la reinserción.

Pacientes pediátricos

Debido al riesgo de efectos colaterales sistémicos serios, Isopto Atropina 1% está contraindicadas en niños menores de 3 años y se aconseja cautela con niños mayores. La mínima dosis necesaria para producir el efecto deseado debe siempre ser usada.
Los niños, especialmente los prematuros y de bajo peso al nacer, o pacientes con el síndrome de Down, parálisis espástica o daño cerebral son particularmente susceptibles a perturbaciones del sistema nervioso central, cardiopulmonar y toxicidad gastrointestinal por la absorción sistémica de la atropina.
Los niños de tez clara con ojos azules pueden exhibir una respuesta incrementada y/o una susceptibilidad incrementada a reacciones adversas.
Debe advertirse a los padres que no esparzan esta preparación sobre la boca o mejillas de sus hijos y que se laven las manos y las de sus hijos, así como las mejillas después de la administración.

Fertilidad, embarazo, y lactancia Fertilidad

No se han llevado a cabo estudios para evaluar los efectos de la administración ocular de atropina sobre la fertilidad.

Embarazo

Lactancia

Se desconoce si la Atropina es excretada en la leche humana después de la administración ocular.

Sin embargo, la atropina y los agentes antimuscarínicos han demostrado afectar adversamente la lactancia en estudios preclínicos y clínicos.

Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar máquinas La atropina puede causar somnolencia, visión borrosa y sensibilidad a la luz.

Debe aconsejarse a los pacientes que reciben Isopto Atropina 1% que no conduzcan vehículos ni se involucren en otras actividades riesgosas a no ser que su visión sea clara.

Nuevas reacciones adversas:

Clasificación de Órgano del Sistema	Término Preferido de MedDRA (v.12.1)
Desórdenes del sistema inmunitario	hipersensibilidad
Desórdenes siquiátricos	alucinaciones, estados confusionales, desorientación

Desórdenes del Sistema nervioso	Mareos, dolor de cabeza
Desórdenes oculares	Edema palpebral, fotofobia, visión borrosa, efecto prolongado de la droga (midriasis)
Desórdenes cardíacos	taquicardia, bradicardia
Desórdenes gastrointestinales	Obstrucción intestinal , distención abdominal, vómito
Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo	eritema, erupción
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de	pirexia

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Los midriáticos pueden incrementar la presión intraocular y provocar ataques de glaucoma en pacientes predispuestos a cierre de ángulo agudo especialmente en pacientes geriátricos.

El uso prolongado de midriáticos puede producir irritación local caracterizada por conjuntivitis (folicular), hiperemia ocular, edema en el ojo, descarga en este y eczema.

Población Pediátrica

Isopto Atropina 1% puede ocasionar hiperpirexia en niños.

Nuevas interacciones:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

Sobredosis: La toxicidad sistémica puede ocurrir después del uso tópico, especialmente en niños. Se manifiesta como enrojecimiento y sequedad de la piel (puede presentarse un brote en niños), visión borrosa, pulso rápido e irregular, fiebre, distensión abdominal en infantes, convulsiones y alucinaciones y pérdida de coordinación neuromuscular. La intoxicación severa está caracterizada por depresión del Sistema nervioso central, coma, falla circulatoria y respiratoria, y muerte.

3.1.2.12. ZYRTEC

ZYRTEC 10mg TABLETAS ZYRTEC JARABE

Expediente: 50806 / 38734 / 19913172 Radicado: 2017075474 / 2017178338 / 2017075478 / 2017178334 / 2017075482 / 2017178384 Fecha: 06/12/2017 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A

Composición:

Cada mL de solución oral para administración por gotas contiene 10mg de Cetirizina Diclorhidrato
Cada tableta recubierta contiene 10mg de Cetirizina Diclorhidrato
Cada 100mL de solución oral contiene 100mg de Cetirizina Diclorhidrato

Forma Farmacéutica: Solución Oral, tableta recubierta

Indicaciones:

Alivio de los síntomas nasales y oculares de la rinitis alérgica estacional y perenne.
Alivio de los síntomas de urticaria

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los constituyentes de esta formulación, a hidroxizina o a cualquier derivado de la piperazina.
Pacientes con insuficiencia renal severa, con una depuración de creatinina menor a 10 ml/min.

Precauciones y advertencias:

Alcohol: a dosis terapéuticas, no se han demostrado interacciones clínicamente significativas con el alcohol (para un nivel de alcohol en sangre de 0.5 g/l). Sin embargo, se recomienda tener precaución si se ingiere alcohol de manera concomitante.
Aumento del riesgo de retención urinaria.
Debe tenerse precaución en pacientes con factores predisponentes para retención urinaria (ej., lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática), ya que cetirizina puede aumentar el riesgo de retención urinaria.
Pacientes con riesgo de sufrir convulsiones.
Se recomienda tener precaución en pacientes epilépticos y pacientes con riesgo de sufrir convulsiones.
Niños: el uso de la formulación de comprimidos recubiertos no se recomienda para niños de menos de 6 años de edad, ya que ésta formulación no permite el ajuste adecuado de la dosis.
Se recomienda utilizar la formulación pediátrica de cetirizina.
Pruebas cutáneas para alergia: las pruebas cutáneas para alergia son inhibidas por los antihistamínicos, y se recomienda un periodo de lavado de 3 días antes de realizarlas.
Alimentos: la extensión de la absorción de cetirizina no disminuye con los alimentos, aunque la velocidad de absorción disminuye.
Excipientes: - sorbitol: (diclorhidrato de cetirizina, 1 mg/ml, solución oral): este producto contiene sorbitol. los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deberán tomar este medicamento. - parabenos: (diclorhidrato de cetirizina, 1 mg/ml, solución oral y diclorhidrato de cetirizina, 10 mg/ml, gotas orales, solución): estos productos contienen metilparahidroxibenzoato o propilparahidroxibenzoato, los cuales pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).
Embarazo: Fertilidad: no existen datos relevantes disponibles. Embarazo: se debe tener cuidado cuando se prescriba a una mujer embarazada. para cetirizina se tiene muy poca información clínica sobre la exposición durante el embarazo. Los estudios con animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.
Lactancia: se debe tener precaución cuando se prescriba cetirizina a una mujer que amamanta. la cetirizina es excretada en la leche humana a concentraciones que representan de 25% a 90% de la medida en plasma, dependiendo del tiempo transcurrido después de la administración.
Sorbitol: este producto contiene sorbitol. los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa no deberán tomar este medicamento.
Parabenos: este producto contiene metilparahidroxibenzoato o propilparahidroxibenzoato, los cuales pueden causar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017012066, 2017012072, 2017012067 emitidos mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.9.6 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Interacciones
Modificación del ítem de Embarazo y Lactancia
Modificación de Reacciones Adversas
Inserto versión NCDS04 (2-febrero-2017)
Información Para Prescribir versión NCDS04 (2-febrero-2017)

Nueva Dosificación: Los comprimidos deben ser ingeridos con un vaso de líquido.

Las gotas deben ser diluidas en líquido, mientras que la solución puede ser ingerida como tal.

Vía de Administración Para uso oral.

Adultos 10 mg (20 gotas o 10 ml de solución oral o 1 comprimido o 1 cápsula) una vez al día.

Una dosis inicial de 5 mg (10 gotas o 5 ml de solución oral o la mitad del comprimido) puede ser propuesta, si proporciona un control satisfactorio de los síntomas.

Niños Niños de 2 a 6 años de edad 2.5 mg (5 gotas ó 2.5 ml de solución oral) dos veces al día.

Niños de 6 a 12 años de edad 5 mg (10 gotas o 5 ml de solución oral o a la mitad del comprimido) dos veces al día.

Niños mayores de 12 años de edad 10 mg una vez al día (20 gotas o 10 ml de solución oral o 1 comprimido o 1 cápsula) una vez al día.

Ancianos La información no sugiere que la dosis deba ser reducida en adultos mayores, siempre y cuando la función renal sea normal.

Insuficiencia Renal Debido a que la cetirizina se excreta principalmente por la vía renal, se puede utilizar en casos en que no exista un tratamiento alternativo, los intervalos de dosis deben ser individualizados, de acuerdo con la función renal. Referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis según se indica. Para utilizar esta tabla de dosificación, se requiere un cálculo de la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La CLcr (ml/min) puede calcularse con base en la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula:

CLcr = [140-edad(años)] x peso (kg) (x 0.85 en mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Ajuste de la dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal

Grupo Depuración de Creatinina (ml/min) Dosis y frecuencia Normal 80 10 mg una vez al día Leve 50 – 79 10 mg una vez al día Moderado 30 – 49 5 mg una vez al día Severo < 30 5 mg una vez cada 2 días Insuf. renal terminal - Pacientes con diálisis < 10 Contraindicado

En pacientes pediátricos que sufren de insuficiencia renal, la dosis deberá ser ajustada en base individual, tomando en cuenta la depuración renal, su edad y peso corporal del paciente.

Insuficiencia Hepática No se requiere ajustar la dosis en pacientes que solamente presentan insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal Se recomienda ajustar la dosis

Nuevas Indicaciones: Para el alivio de:

Los síntomas nasales y oculares de la rinitis alérgica estacional y perenne.
Síntomas de urticaria idiopática crónica

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Nuevas Contraindicaciones Cetirizina está contraindicada en:

Hipersensibilidad a cualquiera de los constituyentes de esta formulación, a hidroxizina o a cualquier derivado de la piperazina
Pacientes con insuficiencia renal severa, con una depuración de creatinina menor a 10 ml/min.

Nuevas Advertencias y Precauciones

Alcohol A dosis terapéuticas, no se han demostrado interacciones clínicamente significativas con el alcohol (para un nivel de alcohol en sangre de 0.5 g/L). Sin embargo, se recomienda tener precaución si se ingiere alcohol de manera concomitante. Aumento del riesgo de retención urinaria Debe tenerse precaución en pacientes con factores predisponentes para retención urinaria (ej., lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática), ya que cetirizina puede aumentar el riesgo de retención urinaria.

Pacientes con riesgo de sufrir convulsiones Se recomienda tener precaución en pacientes epilépticos y pacientes con riesgo de sufrir convulsiones.

Reacciones cutáneas Se puede presentar prurito y/o urticaria cuando se suspende el uso de cetirizina, incluso si dichos síntomas no estuvieron presentes antes del inicio del tratamiento.

En algunos casos, los síntomas pueden ser intensos y pueden requerir que se reinicie el tratamiento. Los síntomas deben solucionarse cuando se reinicie el tratamiento.

Niños El uso de la formulación de comprimidos recubiertos no se recomienda para niños de menos de 6 años de edad, ya que esta formulación no permite el ajuste adecuado de la dosis. Se recomienda utilizar la formulación pediátrica de cetirizina.

Por favor tome en cuenta que, en algunos mercados, los comprimidos recubiertos pueden no estar indicado en niños menores de 12 años y mayores

El uso de la formulación de cápsulas rígidas no se recomienda en niños menores de 12 años debido a que esta formulación no permite una adaptación apropiada de la dosis. Se recomienda utilizar una formulación pediátrica de cetirizina.

Pruebas cutáneas para alergia Las pruebas cutáneas para alergia son inhibidas por los antihistamínicos, y se recomienda un periodo de lavado de 3 días antes de realizarlas.

Alimentos La extensión de la absorción de cetirizina no disminuye con los alimentos, aunque la velocidad de absorción disminuye.

Nuevas Interacciones: Debido a la farmacocinética, farmacodinámica y al perfil de tolerancia de cetirizina, no se esperan interacciones con este antihistamínico. Tampoco se reportaron interacciones farmacodinámicas ni farmacocinéticas significativas en estudios de interacciones fármaco-fármaco realizados, notablemente con pseudoefedrina o teofilina (400 mg/día).

Alcohol y otros depresores del SNC En pacientes sensibles, el uso concurrente de alcohol u otros depresores del SNC puede causar una disminución adicional del estado de alerta y deterioro del desempeño, aunque la cetirizina no potencializa el efecto del alcohol (niveles sanguíneos de 0.5 g/L).

Nuevo Item de Embarazo y Lactancia Fertilidad

- Los datos disponibles sobre la fertilidad en humanos son limitados, pero no se ha identificado ninguna preocupación por la seguridad.
Los datos en animales no muestran ninguna preocupación por la seguridad para la reproducción en humanos.

Nuevo ítem de Embarazo

Se debe tener cuidado cuando se prescriba a una mujer embarazada.
Para cetirizina, los datos recolectados de forma prospectiva sobre los resultados de embarazos no indican un potencial de toxicidad materna o fetal/embrionaria sobre las tasas iniciales.
Los estudios con animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

Nuevo ítem de Lactancia

Se debe tener precaución cuando se prescriba cetirizina a una mujer que amamanta.
La cetirizina es excretada en la leche humana a concentraciones que representan de 25% a 90% de la medida en plasma, dependiendo del tiempo transcurrido después de la administración.

Capacidad para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras o cognitivas

Las mediciones objetivas sobre la capacidad para manejar, la latencia del sueño y el desempeño en la línea de ensamblado, no han demostrado ningún efecto clínicamente relevante con la dosis recomendada de 10 mg.
Sin embargo, los pacientes que presenten somnolencia deben evitar manejar, involucrarse en actividades potencialmente riesgosas u operar maquinaria.
Los pacientes que pretendan manejar, o involucrarse en actividades potencialmente riesgosas o en la operación de maquinaria, no deben exceder la dosis recomendada y deben tomar en cuenta su respuesta al medicamento.

Nuevas Reacciones Adversas Datos de Estudios Clínicos

Los estudios clínicos han demostrado que cetirizina con la dosis recomendada, tiene efectos adversos menores sobre el SNC, incluyendo somnolencia, fatiga, mareo y cefalea.
En algunos casos, se ha reportado la estimulación paradójica del SNC.
Aunque cetirizina es un antagonista selectivo de los receptores H1 periféricos y está relativamente libre de actividad anticolinérgica, se han reportado casos aislados de dificultad miccional, trastornos oculares de acomodación y boca seca.
Se han reportado casos de función hepática anormal con elevación de las enzimas hepáticas acompañada de elevación de la bilirrubina. La mayoría se resuelven al suspender el tratamiento con cetirizina
Los estudios clínicos doble ciego controlados que compararon cetirizina con placebo u otros antihistamínicos con la dosis recomendada (10 mg al día para cetirizina), de los cuales se obtuvieron datos de seguridad cuantificados, incluyeron más de 3200 sujetos expuestos a cetirizina.
De este agrupamiento, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas para 10 mg de cetirizina en los estudios controlados con placebo, con índices de 1.0 % o mayores:

Reacciones Adversas (Término de Reacciones Adversas de la OMS)	Cetirizina 10 mg (n= 3260)	Placebo (n = 3061)
Cuerpo como un todo – trastornos generales Fatiga	1.63 %	0.95 %
Trastornos del sistema nervioso central y periférico Mareo Cefalea	1.10 % 7.42 %	0.98 % 8.07 %
Trastornos del sistema gastrointestinal Dolor abdominal Boca seca Náusea	0.98 % 2.09 % 1.07 %	1.08 % 0.82 % 1.14 %
Trastornos psiquiátricos Somnolencia	9.63 %	5.00 %
Trastornos del sistema respiratorio Faringitis	1.29 %	1.34 %

Aunque, estadísticamente más común que con placebo, la somnolencia fue de leve a moderada en la mayoría de los casos.

Las pruebas objetivas, como se observó en otros estudios, demostraron que las actividades comunes diarias no se ven afectadas en voluntarios jóvenes sanos.

Población pediátrica

Las reacciones adversas con índices de 1 % ó mayores en niños de 6 meses a 12 años de edad, incluidos en los estudios controlados con placebo son:

Reacciones Adversas (Término de Reacciones Adversas de la OMS)	Cetirizina (n=1656)	Placebo (n =1294)
Trastornos del sistema gastrointestinal Diarrea	1.0 %	0.6 %
Trastornos psiquiátricos Somnolencia	1.8 %	1. 4 %
Trastornos del sistema respiratorio Rinitis	1.4 %	1.1 %

Cuerpo como un todo – trastornos generales Fatiga

1.0 %

0.3 %

Datos post comercialización: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) se enlistan a continuación por clase de sistema u órgano de MedDRA y por frecuencia.

Las frecuencias se definen como: Muy común ≥1/10 Común ≥1/100 a <1/10 Poco común ≥1/1000 a <1/100 Raro ≥1/10000 a <1/1000 Muy raro <1/10000 Desconocido (no puede calcularse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Muy raro: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico Raro: hipersensibilidad Muy raro: choque anafiláctico

Trastornos de metabolismo y nutrición Desconocido: aumento de apetito

Trastornos psiquiátricos Poco común: agitación Raro: agresión, confusión, depresión, alucinación, insomnio Muy raro: tics Desconocido: ideación suicida

Trastornos del sistema nervioso Poco común: parestesia Raro: convulsiones Muy raro: parageusia, disquinesia, distonía, síncope, temblor Desconocida: amnesia, alteración de la memoria Trastornos oculares Muy raro: trastorno de acomodación, visión borrosa, oculogiración Trastornos de oído y laberinto Desconocido: vértigo

Trastornos cardiacos Raro: taquicardia

Trastornos gastrointestinales Poco común: diarrea

Trastornos hepatobiliares Raro: función hepática anormal (aumento de transaminasas, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de gamma-glutamiltransferasa)

Trastornos de piel y tejido subcutáneo Poco común: prurito, erupción Raro: urticaria Muy raro: angioedema, erupción medicamentosa fija

Trastornos renales y urinarios Muy raro: disuria, enuresis Desconocido: retención urinaria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Poco común: astenia, malestar Raro: edema Investigaciones Raro: aumento de peso.

Reacciones Cutáneas que ocurren después de la descontinuación de cetirizina Después de la descontinuación de cetirizina, se han reportado prurito (comezón intensa) y/o urticaria.

Nueva Sobredosis Síntomas y signos Los síntomas observados después de la sobredosis de cetirizina se asocian principalmente con efectos sobre el SNC, o con signos que podrían sugerir un efecto anticolinérgico.

Los eventos adversos reportados después de la ingesta de cuando menos 5 veces la dosis recomendada diaria son: confusión, diarrea, mareo, fatiga, cefalea, malestar, midriasis, prurito, inquietud, sedación, somnolencia, estupor, taquicardia, temblores, y retención urinaria.

Tratamiento No se conoce un antídoto específico para cetirizina.

En caso de sobredosis, se recomienda el tratamiento sintomático o de apoyo.

Cetirizina no se elimina de forma eficaz mediante hemodiálisis.

El manejo debe ser conforme a la indicación clínica o a las recomendaciones del centro nacional de intoxicaciones, cuando se encuentre disponible.

Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos Cetirizina, un metabolito humano de la hidroxizina, es un antagonista potente y selectivo de los receptores-H1 periféricos. Estudios in vitro de unión al receptor no han demostrado una afinidad medible con receptores distintos a los receptores-H1.

Experimentos ex vivo en ratones demostraron que la administración sistémica de cetirizina no ocupa de manera significativa los receptores-H1 cerebrales.

Además de su efecto anti-H1, la cetirizina presenta actividad anti-alérgica: con una dosis de 10 mg, una o dos veces al día, inhibe la incorporación de fase tardía de las células inflamatorias, notablemente de los eosinófilos, en la piel y en la conjuntiva de sujetos atópicos sometidos a reto con antígeno, y la dosis de 30 mg/día inhibe el influjo de eosinófilos en el líquido de lavado bronquio-alveolar durante la fase tardía de constricción bronquial inducida por la inhalación de un alérgeno en sujetos asmáticos. Además, cetirizina inhibe la reacción inflamatoria de fase tardía inducida en pacientes con urticaria crónica mediante la administración intradérmica de calicreína.

Asimismo, regula a la baja la expresión de moléculas de adhesión, tales como ICAM-1 y VCAM-1, que son marcadores de inflamación alérgica.

Estudios en voluntarios sanos mostraron que cetirizina, con dosis de 5 y 10 mg, inhibe fuertemente las reacciones de roncha y eritema inducidas por concentraciones muy altas de histamina en la piel, pero no se ha establecido la correlación con la eficacia.El inicio de la actividad después de una dosis única de 10 mg, se presenta en un lapso de 20 minutos en el 50 % de los sujetos y en un lapso de una hora en el 95 %. Esta actividad persiste al menos 24 horas después de una sola administración. En un estudio de seis semanas, controlado con placebo de 186 pacientes con rinitis alérgica y asma concomitante leve a moderada, 10 mg de cetirizina una vez al día mejoraron los síntomas de la rinitis y no alteraron la función pulmonar. Este estudio respalda la seguridad de administrar cetirizina a pacientes alérgicos con asma leve a moderada

En un estudio controlado con placebo, la cetirizina administrada en una alta dosis diaria de 60 mg por siete días no causó una prolongación estadísticamente significativa del intervalo QT.

En la posología recomendada, cetirizina ha demostrado mejorar la calidad de vida de los pacientes con rinitis alérgica perenne y estacional.

En un estudio de 35 días, con niños de entre 5 y 12 años de edad, no se observó tolerancia al efecto antihistamínico (supresión de la reacción de roncha y eritema) de cetirizina. Cuando el tratamiento con cetirizina es suspendido después de la administración repetida, la piel recupera su reactividad normal a histamina en un lapso de 3 días.

Farmacocinética Absorción No se observó acumulación para cetirizina después de las dosis diarias de 10 mg, por 10 días. La concentración plasmática máxima en estado de equilibrio, es de aproximadamente 300 ng/ml y se alcanza en un lapso de 1.0  0.5 h.

La distribución de los parámetros farmacocinéticos tales como la concentración plasmática máxima (Cmax) y el área bajo la curva (AUC) es unimodal El grado de absorción de cetirizina no disminuye con los alimentos, aunque la velocidad de absorción disminuye. El grado de biodisponibilidad es similar cuando cetirizina se administra en soluciones, cápsulas o comprimidos.

Distribución El volumen aparente de distribución es de 0.50 l/kg. La unión a proteínas plasmáticas de cetirizina es de 93 + 0.3%. Cetirizina no modifica la unión a proteínas de warfarina.

Metabolismo y eliminación

Cetirizina no es sometida a metabolismo amplio de primer paso. Cerca de dos terceras partes de la dosis se excretan en la orina. La vida media terminal es de aproximadamente 10 horas.

Cetirizina muestra una farmacocinética lineal en el rango de 5 a 60 mg.

Poblaciones especiales de pacientes Niños La vida media de cetirizina fue de aproximadamente 6 horas en niños de 6-12 años y de 5 horas en niños de 2-6 años.

Ancianos Después de una sola dosis oral de 10 mg, la vida media aumentó aproximadamente un 50 % y la depuración disminuyó un 40 %, en 16 sujetos ancianos en comparación con sujetos más jóvenes. La disminución de la depuración de cetirizina en estos voluntarios ancianos, pareció estar relacionada con la disminución de su función renal.

Insuficiencia renal

La farmacocinética del fármaco fue similar en pacientes con insuficiencia leve (depuración de creatinina mayor a 40 ml/min) y voluntarios sanos. Los pacientes con un deterioro renal moderado tuvieron un aumento de la vida media de tres veces y una disminución del 70% en la depuración, en comparación con los voluntarios sanos.

Los pacientes con hemodiálisis (depuración de creatinina menor a 7 ml/min), después de la administración de una sola dosis oral de 10 mg de cetirizina, tuvieron un aumento en la vida media de tres veces y una disminución del 70% en la depuración, en comparación con sujetos normales. Cetirizina presentó una depuración pobre con la hemodiálisis. Se requiere el ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal de moderada a severa.

Insuficiencia hepática Los pacientes con enfermedades hepáticas crónicas (cirrosis hepatocelular, colestásica y biliar) después de la administración de una dosis única de 10 ó 20 mg de cetirizina, tuvieron un incremento del 50% en la vida media junto con una disminución del 40% en la depuración, en comparación con sujetos sanos.

El ajuste de la dosis únicamente es necesario en pacientes con insuficiencia hepática que de manera concomitante presentan insuficiencia renal.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.9.6., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Interacciones
Modificación del ítem de Embarazo y Lactancia
Modificación de Reacciones Adversas
Inserto versión NCDS04 (2-febrero-2017) allegados mediante radicados 2017178338, 2017178334, 2017178384
Información Para Prescribir versión NCDS04 (2-febrero-2017) allegados mediante radicados 2017178338, 2017178334, 2017178384

Nueva Dosificación: Los comprimidos deben ser ingeridos con un vaso de líquido.

Las gotas deben ser diluidas en líquido, mientras que la solución puede ser ingerida como tal.

Vía de Administración Para uso oral.

Adultos 10 mg (20 gotas o 10 ml de solución oral o 1 comprimido o 1 cápsula) una vez al día.

Una dosis inicial de 5 mg (10 gotas o 5 ml de solución oral o la mitad del comprimido) puede ser propuesta, si proporciona un control satisfactorio de los síntomas.

Niños Niños de 2 a 6 años de edad 2.5 mg (5 gotas ó 2.5 ml de solución oral) dos veces al día.

Niños de 6 a 12 años de edad 5 mg (10 gotas o 5 ml de solución oral o a la mitad del comprimido) dos veces al día.

Niños mayores de 12 años de edad 10 mg una vez al día (20 gotas o 10 ml de solución oral o 1 comprimido o 1 cápsula) una vez al día.

Ancianos La información no sugiere que la dosis deba ser reducida en adultos mayores, siempre y cuando la función renal sea normal.

Referirse a la siguiente tabla y ajustar la dosis según se indica. Para utilizar esta tabla de dosificación, se requiere un cálculo de la depuración de creatinina (CLcr) del paciente en ml/min. La CLcr (ml/min) puede calcularse con base en la determinación de la creatinina sérica (mg/dl) utilizando la siguiente fórmula:

CLcr = [140-edad(años)] x peso (kg) (x 0.85 en mujeres) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Ajuste de la dosis para pacientes adultos con insuficiencia renal

Grupo Depuración de Creatinina (ml/min) Dosis y frecuencia

Normal 80 10 mg una vez al día Leve 50 – 79 10 mg una vez al día Moderado 30 – 49 5 mg una vez al día Severo < 30 5 mg una vez cada 2 días Insuf. renal terminal - Pacientes con diálisis < 10 Contraindicado

En pacientes pediátricos que sufren de insuficiencia renal, la dosis deberá ser ajustada en base individual, tomando en cuenta la depuración renal, su edad y peso corporal del paciente.

Insuficiencia Hepática No se requiere ajustar la dosis en pacientes que solamente presentan insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia hepática e insuficiencia renal Se recomienda ajustar la dosis

Nuevas Indicaciones: Para el alivio de:

Los síntomas nasales y oculares de la rinitis alérgica estacional y perenne.
Síntomas de urticaria idiopática crónica

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Nuevas Contraindicaciones Cetirizina está contraindicada en:

Hipersensibilidad a cualquiera de los constituyentes de esta formulación, a hidroxizina o a cualquier derivado de la piperazina
Pacientes con insuficiencia renal severa, con una depuración de creatinina menor a 10 ml/min.

Nuevas Advertencias y Precauciones

Alcohol A dosis terapéuticas, no se han demostrado interacciones clínicamente significativas con el alcohol (para un nivel de alcohol en sangre de 0.5 g/L).

Sin embargo, se recomienda tener precaución si se ingiere alcohol de manera concomitante. Aumento del riesgo de retención urinaria Debe tenerse precaución en pacientes con factores predisponentes para retención urinaria (ej., lesión de la médula espinal, hiperplasia prostática), ya que cetirizina puede aumentar el riesgo de retención urinaria.

Pacientes con riesgo de sufrir convulsiones Se recomienda tener precaución en pacientes epilépticos y pacientes con riesgo de sufrir convulsiones.

Reacciones cutáneas Se puede presentar prurito y/o urticaria cuando se suspende el uso de cetirizina, incluso si dichos síntomas no estuvieron presentes antes del inicio del tratamiento. En algunos casos, los síntomas pueden ser intensos y pueden requerir que se reinicie el tratamiento. Los síntomas deben solucionarse cuando se reinicie el tratamiento.

Por favor tome en cuenta que, en algunos mercados, los comprimidos recubiertos pueden no estar indicado en niños menores de 12 años y mayores

Pruebas cutáneas para alergia Las pruebas cutáneas para alergia son inhibidas por los antihistamínicos, y se recomienda un periodo de lavado de 3 días antes de realizarlas.

Alimentos La extensión de la absorción de cetirizina no disminuye con los alimentos, aunque la velocidad de absorción disminuye.

Alcohol y otros depresores del SNC

En pacientes sensibles, el uso concurrente de alcohol u otros depresores del SNC puede causar una disminución adicional del estado de alerta y deterioro del desempeño, aunque la cetirizina no potencializa el efecto del alcohol (niveles sanguíneos de 0.5 g/L).

Nuevo Item de Embarazo y Lactancia Fertilidad

- Los datos disponibles sobre la fertilidad en humanos son limitados, pero no se ha identificado ninguna preocupación por la seguridad.
Los datos en animales no muestran ninguna preocupación por la seguridad para la reproducción en humanos.

Nuevo ítem de Embarazo

Se debe tener cuidado cuando se prescriba a una mujer embarazada.
Para cetirizina, los datos recolectados de forma prospectiva sobre los resultados de embarazos no indican un potencial de toxicidad materna o fetal/embrionaria sobre las tasas iniciales.
Los estudios con animales no indican efectos nocivos directos o indirectos con respecto al embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal.

Nuevo ítem de Lactancia

Se debe tener precaución cuando se prescriba cetirizina a una mujer que amamanta.
La cetirizina es excretada en la leche humana a concentraciones que representan de 25% a 90% de la medida en plasma, dependiendo del tiempo transcurrido después de la administración.

Capacidad para realizar tareas que requieren juicio, habilidades motoras o cognitivas

Las mediciones objetivas sobre la capacidad para manejar, la latencia del sueño y el desempeño en la línea de ensamblado, no han demostrado ningún efecto clínicamente relevante con la dosis recomendada de 10 mg.
Sin embargo, los pacientes que presenten somnolencia deben evitar manejar, involucrarse en actividades potencialmente riesgosas u operar maquinaria.
Los pacientes que pretendan manejar, o involucrarse en actividades potencialmente riesgosas o en la operación de maquinaria, no deben exceder la dosis recomendada y deben tomar en cuenta su respuesta al medicamento.

Nuevas Reacciones Adversas Datos de Estudios Clínicos

Los estudios clínicos han demostrado que cetirizina con la dosis recomendada, tiene efectos adversos menores sobre el SNC, incluyendo somnolencia, fatiga, mareo y cefalea.
En algunos casos, se ha reportado la estimulación paradójica del SNC.
Aunque cetirizina es un antagonista selectivo de los receptores H1 periféricos y está relativamente libre de actividad anticolinérgica, se han reportado casos aislados de dificultad miccional, trastornos oculares de acomodación y boca seca.
Se han reportado casos de función hepática anormal con elevación de las enzimas hepáticas acompañada de elevación de la bilirrubina. La mayoría se resuelven al suspender el tratamiento con cetirizina
Los estudios clínicos doble ciego controlados que compararon cetirizina con placebo u otros antihistamínicos con la dosis recomendada (10 mg al día para cetirizina), de los cuales se obtuvieron datos de seguridad cuantificados, incluyeron más de 3200 sujetos expuestos a cetirizina.
De este agrupamiento, las siguientes reacciones adversas fueron reportadas para 10 mg de cetirizina en los estudios controlados con placebo, con índices de 1.0 % o mayores:

Reacciones Adversas (Término de Reacciones Adversas de la OMS)	Cetirizina 10 mg (n= 3260)	Placebo (n = 3061)
Cuerpo como un todo – trastornos generales Fatiga	1.63 %	0.95 %
Trastornos del sistema nervioso central y periférico Mareo Cefalea	1.10 % 7.42 %	0.98 % 8.07 %
Trastornos del sistema gastrointestinal Dolor abdominal Boca seca Náusea	0.98 % 2.09 % 1.07 %	1.08 % 0.82 % 1.14 %
Trastornos psiquiátricos Somnolencia	9.63 %	5.00 %
Trastornos del sistema respiratorio Faringitis	1.29 %	1.34 %

Aunque, estadísticamente más común que con placebo, la somnolencia fue de leve a moderada en la mayoría de los casos.

Las pruebas objetivas, como se observó en otros estudios, demostraron que las actividades comunes diarias no se ven afectadas en voluntarios jóvenes sanos.

Población pediátrica

Las reacciones adversas con índices de 1 % ó mayores en niños de 6 meses a 12 años de edad, incluidos en los estudios controlados con placebo son:

Reacciones Adversas (Término de Reacciones Adversas de la OMS)	Cetirizina (n=1656)	Placebo (n =1294)
Trastornos del sistema gastrointestinal Diarrea	1.0 %	0.6 %
Trastornos psiquiátricos Somnolencia	1.8 %	1. 4 %

Trastornos del sistema respiratorio Rinitis	1.4 %	1.1 %
Cuerpo como un todo – trastornos generales Fatiga	1.0 %	0.3 %

Datos post comercialización: Las reacciones adversas al medicamento (RAM) se enlistan a continuación por clase de sistema u órgano de MedDRA y por frecuencia.

Trastornos del sistema sanguíneo y linfático Muy raro: trombocitopenia

Trastornos del sistema inmunológico Raro: hipersensibilidad Muy raro: choque anafiláctico

Trastornos de metabolismo y nutrición Desconocido: aumento de apetito

Trastornos psiquiátricos Poco común: agitación Raro: agresión, confusión, depresión, alucinación, insomnio Muy raro: tics Desconocido: ideación suicida

Trastornos cardiacos Raro: taquicardia

Trastornos gastrointestinales Poco común: diarrea

Trastornos hepatobiliares Raro: función hepática anormal (aumento de transaminasas, aumento de bilirrubina en sangre, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, aumento de gamma-glutamiltransferasa)

Trastornos de piel y tejido subcutáneo Poco común: prurito, erupción Raro: urticaria Muy raro: angioedema, erupción medicamentosa fija

Trastornos renales y urinarios Muy raro: disuria, enuresis Desconocido: retención urinaria.

Trastornos generales y condiciones del sitio de administración Poco común: astenia, malestar Raro: edema Investigaciones Raro: aumento de peso.

Reacciones Cutáneas que ocurren después de la descontinuación de cetirizina Después de la descontinuación de cetirizina, se han reportado prurito (comezón intensa) y/o urticaria.

Tratamiento

No se conoce un antídoto específico para cetirizina.