COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 09 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 15 Y 16 DE MARZO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Jose Gilberto Orozco Díaz Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 07 de 2018 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1.4. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1. HIERRO POLIMALTOSADO + VITAMINA B1 + VITAMINA B2 + VITAMINA B6 + NICOTINAMIDA

Expediente: 20138897 Radicado: 2017188611 Fecha: 22/12/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada mL de Gotas (Solución Oral) contiene 50mg de Hierro Polimaltosado, 2.5mg de Vitamina B1, 2.5mg de Vitamina B2, 2.5mg de Vitamina B6 y 25mg de Nicotinamida

Forma farmacéutica: Gotas (Solución Oral)

Indicaciones:

Prevención y tratamiento de la anemia ferropénica asociada o no a déficit de vitaminas del complejo B, en niños en fase de crecimiento
Suplemento nutricional de los niños en fase de crecimiento

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes
Obstrucción Intestinal
Hemocromatosis
Hemosiderosis
Transfusiones sanguíneas repetidas
Administración Parenteral de Hierro
Úlcera gástrica o duodenal
Anastomosis Gastrointestinal
Anemia Perniciosa

Precauciones y advertencias:

No utilizar como sustituto de una dieta balanceada
Dada su alta Biodisponibilidad se recomienda no exceder del tiempo y las dosificaciones sugeridas, tanto en esquema de tratamiento como en la profilaxis
Aunque no se ha reportado mancha en dientes, es importante observar una buena higiene bucal ante la posible aparición de manchas
Mantener fuera del alcance de los niños para evitar una intoxicación aguda de hierro por sobredosis
En anemia perniciosa el ácido fólico restablece el cuadro hematológico, pero no corrige los trastornos neurológicos
El hierro puede teñir las heces de negro y alterar las pruebas para la detección de sangre en las heces

Interacciones: La interacción puede disminuir el efecto de los siguientes medicamentos:

Bifosfonatos (Alendronato, Risendronato)
Cefalosporinas (Cefalexina)
Hidantoínas (Fenitoína)
Metildopa
Penicilamina
Quinolonas (Ciprofloxacina, Levofloxacina)
Tetraciclinas (Doxociclina)
Miméticos de Trombopoyetina (Eltrombopag)
Hormonas Tiroideas (Levotiroxina)
El alcohol disminuye la absorción
Antidepresivos tricíclicos y las fenotiazinas
Probenecid disminuye la absorción
Fluoro uracilo
Cloranfenicol, cicloserina, hidralazina, adrenocorticoides, azatioprina, clorambucilo, ciclofosfamida, ciclosporina, mercaptopurina, isoniazida o penicilamin, antagonizan la piridoxina
Ácido quenodesoxicólico
Isoniazida

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Administración y Posología: La pauta de administración de Hierro polimaltosado 50mg + Vitamina B1 2.5mg + Vitamina B2 2.5mg + Vitamina B6 2.5mg + Nicotinamida 25mg, Oral, en niños se define a criterio médico, recomendando 2kg de peso/ día, de preferencia durante o después de las comidas.

En caso de estar consumiendo medicamentos que pueda interactuar con estos principios se deberá espaciar por varias horas entre estos productos.

En caso de olvido de una dosis se deberá tomar lo más pronto posible; en caso que sea tiempo de la siguiente dosis se deberá omitir la olvidada. No se deben tomar 2 dosis en una misma toma.

Grupo Etario: Niños lactantes hasta los 12 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Información Para Prescribir allegada mediante radicado No. 2017188611

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no encuentra suficientemente sustentada la solicitud para las indicaciones propuestas, ni claridad en las mismas, dado que la información allegada se refiere a las características de los principios activos por separado y recomendaciones de la OMS sobre la suplementación de hierro de manera independiente. Por tanto, la Sala considera que el interesado debe allegar información clínica con la asociación propuesta que permita establecer un balance riesgo beneficio favorable sobre el producto de la referencia.

3.1.4.2. ACIDO ALFA LIPÓICO Y COMPLEJO B

Expediente: 20138045 Radicado: 2017180848 Fecha: 12/12/2017 Interesado: Euroetika Ltda.

Composición: Cada Tableta contiene 600mg de Acido Alfa Lipoico, 10mg de Tiamina Mononitrato, 3mg de Piridoxina Clorhidrato, 5mg de Pantotenato de Calcio y 5mg de ácido fólico

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Tratamiento de la polineuropatía diabética, especialmente la de tipo neuropatía perisférica (neuropatía simétrica distal o sensitivo-motora).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento. El ácido alfa lipóico por su acción quelante, está contraindicado en casos de hipoparatiroidismo y en los casos muy graves de deficiencias renales y/o hepáticas.

Precauciones y advertencias: Embarazo y lactancia. En pacientes diabéticos se puede requerir ajuste de las dosis de los medicamentos.

Reacciones Adversas: Ninguna Reportada

Interacciones: Ninguna Reportada

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: 300 a 1,800 mg diarios

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: No Reporta

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la Evaluación farmacológica de la nueva asociación para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que la mayoría de los soportes allegados no son pertinentes para la solicitud ya que hacen referencia a aspectos bioquímicos, revisiones generales y/o información relacionada con la vitamina B12 la que no hace parte de los componentes del producto.

Adicionamente, la Sala considera que uno de los estudios allegados muestra que la administración de complejo B no modifica la neuropatía periférica diabética. Otro estudio en pacientes con esta patología, a los cuales se les suministro vitaminas B1, B6 y B12 la nefropatía empeoró, y el único estudio que presenta relacionado con la asociación es un estudio con debilidades metodológicas como baja casuística, abierto y de corta duración y los mismos autores concluyen que se requieren estudios con mayor casuística y tiempo de seguimiento.

3.1.4.3. OPTIVE FUSION®

Expediente: 20086613 Radicado: 2017188966 Fecha: 22/12/2017 Interesado: Allergan de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 5mg de Carboximetilcelulosa sódica (Viscosidad baja 7LFPH), 9mg de Glicerina y 1mg de Hialuronato de sodio (Protegido MW 2,0 - 2,6 MDa)

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Indicaciones: Optive Fusion® es una solución oftálmica indicada para el alivio temporal de la sensación de ardor, irritación e incomodidad debidas a la resequedad de los ojos de cualquier causa incluyendo por exposición al viento o al sol. También se puede usar como protección contra una irritación posterior.

Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Hipersensibilidad a los componentes. Solo para uso oftálmico. Para evitar la contaminación no permitir que la punta del gotero toque ninguna superficie.

Coloque la tapa de nuevo después de usar. Suspenda el producto y consulte al médico si experimenta dolor en el ojo, cambios en la visión, enrojecimiento constante o irritación del ojo o si los síntomas persisten o se agravan por más de 72 horas

Reacciones Adversas: Se condujo un estudio 10078X-001 para evaluar la formulación Optive Fusion® (10077X) comparada con el producto Refresh Tears para el tratamiento de ojo seco, un total de 102 pacientes recibieron el tratamiento con Optive Fusion® y 103 pacientes Refresh Tears en este estudio se encontró que la reacción adversa más frecuente reportada por el 2% o más de la población evaluada con Optive Fusion® fue dolor ocular.

Interacciones: No conocidas

Vía de administración: Conjuntival

Dosificación y Grupo etario: Instilar 1 ó 2 gotas de Optive Fusion® en (los) ojo(s) afectado(s) como sea necesario, si se usa post operatorio se recomienda seguir las recomendaciones del médico. El uso concomitante con otros medicamentos oculares deberán ser administrados al menos 5 minutos después de la instilación de Optive Fusion®.

Condición de venta: Venta Libre

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 5mg de Carboximetilcelulosa sódica (Viscosidad baja 7LFPH), 9mg de Glicerina y 1mg de Hialuronato de sodio (Protegido MW 2,0 - 2,6 MDa)

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Interacciones: No conocidas

Vía de administración: Conjuntival

Condición de venta: Venta Libre

Norma farmacológica: 11.3.12.0.N10

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.4.4. ACETAMINOFEN 500mg + FENILEFRINA 10mg + CLORFENIRAMINA 4 mg + DEXTROMETORFANO 20mg

Expediente: 20115055 Radicado: 2016130970 / 2017034661 / 2017176301 Fecha: 01/12/2017 Interesado: Procaps S.A

Composición: Cada cápsula blanda contiene 500mg de acetaminofén + 10mg de Fenilefrina + 20mg de Dextrometorfano + 4mg de Clorfeniramina

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda de Gelatina

Indicaciones: Tratamiento sintomático del resfriado común. Coadyuvante en infecciones de vías respiratorias, para el tratamiento del resfriado común o influenza y para el alivio de la fiebre, la tos y congestión nasal.

Contraindicaciones: Contraindicado en menores de 12 años y pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formula. Contraindicado en pacientes que estén tomando o hayan tomado en las últimas dos semanas, medicamentos con inhibidores de la monoaminoxidasa (IMAO). Contraindicado en personas con gastritis, úlcera péptica, presión arterial alta, personas con hipertrofia prostática, glaucoma, asma, diabetes mellitus, enfermedades cardiacas y de la tiroides

Advertencias y precauciones: Antes de tomar este producto, el paciente debe informar a su médico si es alérgico a cualquiera de sus ingredientes o si padece de cualquier otra alergia. Este producto puede contener ingredientes inactivos que pueden causar reacciones alérgicas u otros problemas. Evite las bebidas alcohólicas. El paciente debe informar al médico en caso de padecer problemas respiratorios (como asma, enfisema), diabetes, glaucoma, problemas cardíacos, presión arterial alta, problemas renales, enfermedad hepática, convulsiones, dolor estomacal problemas intestinales (por ejemplo, obstrucción, estreñimiento, úlceras), hipertiroidismo (tiroides hiperactiva), problemas para orinar (por ejemplo, dificultad para orinar debido a próstata agrandada, retención de orina). Se recomienda especial cuidado si padece diabetes, dependencia alcohólica, enfermedad hepática, fenilcetonuria (pku) o cualquier otra afección que requiera que limite / evite estas sustancias en su dieta. Advertencias: durante el embarazo, este medicamento debe usarse sólo cuando sea claramente necesario. Este medicamento puede pasar a la leche materna y pueden tener efectos indeseables en un lactante. Contiene matabisulfito de sodio que puede causar reacciones de hipersensibilidad especialmente en asmáticos. Use con precaución en pacientes que están tomando betabloqueadores u otros antihipertensivos, o antidepresivos tricíclicos.

Se debe tener extrema precaución en pacientes adultos mayores debido a que son más propensos a desarrollar toxicidad gastrointestinal, hepática, renal y en pacientes con cuadros demenciales por deterioro de la transmisión colinérgica.

No se debe utilizar Acetaminofén 500 mg, Fenilefrina 10 mg, Clorfeniramina 4 mg y Dextrometorfano 20 mg para la tos crónica o persistente (por ej. fumadores, pacientes con asma y enfisema) o cuando la tos está acompañada por secreción excesiva de moco

Reacciones adversas: Puede ocurrir somnolencia, mareos, visión borrosa, dolor de estómago, náuseas, nerviosismo, o sequedad en la boca, nariz, garganta. Si cualquiera de estos efectos persiste o empeoran, informe a su médico. Pueden presentarse síntomas de excitación del sistema nervioso central, como alteraciones del sueño, sequedad de boca, dolor abdominal, mareo, gastritis, urticaria, vómito. En dosis mayores puede causar depresión nerviosa, dificultad para respirar, alucinaciones, cefalea, taquicardia, anorexia, así como lesiones del hígado.

Interacciones: El uso diario y prolongado del acetaminofén puede potencializar el efecto anticoagulante de la warfarina y otras cumarinas, incrementando el riesgo de sangrado; dosis ocasionales no tienen efectos significativos.

Las potenciales interacciones del Dextrometorfano ocurren más frecuentemente en relación a su metabolismo por el citocromo CYP2D6. Sin embargo, no hay reportes de interacciones entre Dextrometorfano y el uso concomitante con Clorfeniramina. Otros fármacos o sustancias que compiten como sustratos por la acción de esta enzima puede aumentar o disminuir el metabolismo de estos fármacos. La duloxetina, fluoxetina, venlafaxina y paroxetina pueden aumentar y prolongar sus efectos al inhibir este citocromo. Se puede producir hipotensión, hiperpirexia, náuseas, mioclonias y coma (síndrome serotoninérgico) después de administrar concomitantemente inhibidores de la MAO con el Dextrometorfano.

Cuando se coadministran depresores del sistema nervioso central, por ejemplo, alcohol, hipnóticos, sedantes y antidepresivos tricíclicos, con el Dextrometorfano puede presentarse un efecto aditivo.

La Clorfeniramina aumenta los efectos de la adrenalina y puede disminuir los efectos de las sulfonilureas y contrarrestar parcialmente la acción anticoagulante de la heparina. Puede potenciar el efecto sedante cuando se administra conjuntamente con otros depresores del SNC como alcohol, barbitúricos, tranquilizantes, somníferos o fármacos ansiolíticos.

La Fenilefrina debe ser usada con precaución en combinación con los inhibidores de la monoaminooxidasa que pueden prolongar e intensificar los efectos presores cardiacos de la Fenilefrina. Las combinaciones de productos que contienen Fenilefrina y un broncodilatador simpaticomimético no deben ser usadas simultáneamente con la epinefrina u otro fármaco simpaticomimético debido a que se puede presentar taquicardia o arritmias. Los antidepresivos tricíclicos, la atropina, la guanetidina, los fármacos oxitócicos pueden potenciar los efectos vasopresores de la Fenilefrina. Las fenotiazinas poseen algún efecto bloqueador α-adrenérgico, por lo tanto, la administración previa de una fenotiazina puede reducir el efecto presor y la duración de la acción de la Fenilefrina.

Betabloqueadores y otros antihipertensivos: La Fenilefrina puede reducir la eficacia de beta-bloqueadores y medicamentos antihipertensivos. Se puede aumentar el riesgo de hipertensión y otros efectos secundarios cardiovasculares.

El uso concomitante de Fenilefrina con digoxina o glucósidos cardiacos puede aumentar el riesgo de presentar ritmo cardiaco irregular o ataque cardiaco.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Adultos y niños mayores de 12 años: 1 cápsula cada 6 u 8 horas, hasta un máximo de 4 cápsulas en 24 horas, por no más de 5 días. No exceder la dosis recomendada.

Condición de venta: Venta Libre

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición frente a la resolución No. 2017048231 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva asociación, nueva forma farmacéutica y nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.4.5. NAT B

Expediente: 20131121 Radicado: 201708610/20181003536 Fecha: 10/01/2018 Interesado: RB Pharmaceuticals S.A.S.

Composición: Cada capsula de gelatina blanda contiene: Vitamina B1

50 mg Vitamina B2

50 mg Vitamina B6

50 mg Vitamina B12

50 mcg Nicotinamida

50 mg Calcio Pantotenato 50 mg Ácido Fólico

100 mg

Colina Bitratrato

50 mg Biotina

50 mcg Inositol

50 mg

Forma farmacéutica: Cápsula de gelatina blanda

Indicaciones: Nat B es una fórmula de alto contenido de vitamina B indicado como suplemento nutricional.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a algún componente de la fórmula.

Precauciones y advertencias: Debe ser usado con cautela por epilépticos tratados con medicación. Consultar con el médico si se están siguiendo tratamientos para cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, hipertensión, epilepsia y SIDA pues algunos de estos medicamentos son antagonistas del ácido fólico.

En caso de embarazo y/o lactancia consultar con el médico. Leer las instrucciones cuidadosamente antes de usar. No usar el producto después de la fecha de expiración. No usar el producto si hubiera algún cambio significativo en la apariencia de la cápsula. Mantener fuera del alcance de los niños

Reacciones adversas: En la literatura científica no se ha descrito ningún tipo de efecto secundario, siempre que el producto se tome según la posología indicada.

Interacciones: La administración conjunta de vitamina B12, junto a ciertos antisecretores gástricos puede dar lugar a una reducción de la absorción oral de la vitamina. Los antiácidos inhiben la absorción de la vitamina B1. Esta puede aumentar los efectos de las sustancias inhibitorias neuromusculares. El ácido fólico puede interferir con los efectos antifolatos del metotrexato.

Vía de administración: Vía oral

Dosificación y Grupo etario: Para adultos 1 cápsula al día, con alimentos

Condición de venta: Venta Libre

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017014736 del 12 de diciembre de

2017 conceptuado en el Acta No. 03 de 2017 numeral 3.1.4.2., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 2017106610

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017 SEM numeral 3.1.4.2., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia como medicamento, ya que el propio interesado su uso como suplemento alimentario, lo que no corresponde a una indicación terapéutica.

La Sala llama la atención al interesado que como suplemento vitamínico algunos de los componentes sobrepasan lo establecido en el Anexo 1 del Decreto número 3863 de 2008 para los mismos.

3.1.5 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. RESPIROL®

Expediente: 20138810 Radicado: 2017187633 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Laboratorios Bussie S.A.

Composición: Cada tableta recubierta de Respirol ® contiene Desloratadina 2.5 mg + Fenilefrina Clorhidrato 20 mg

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Antihistamínico y descongestionante de la rinitis alérgica

Contraindicaciones: 1.

Hipersensibilidad al medicamento o alguno de los componentes de la formulación. Pacientes con glaucoma de ángulo estrecho o retención urinaria y en pacientes que reciban tratamiento con IMAOS o dentro de los 14 días posteriores a la interrupción de dicho tratamiento. Pacientes con hipertensión severa o enfermedad coronaria severa y en quienes han presentado hipersensibilidad o idiosincrasia respectiva de sus componentes, de agentes adrenérgicos o de otros fármacos de estructura química similar. Niños menores de 12 años.

Precauciones y advertencias: Efectos sobre la capacidad de conducir vehículos y usar maquinaria: No se han observado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos y usar maquinaria, sin embargo se recomienda hacer un llamado al cuidado en los pacientes que requieran ánimo vigilante.

Embarazo: Los datos en mujeres embarazadas indican que desloratadina no produce malformaciones ni toxicidad fetal/neonatal. Los estudios en animales no sugieren efectos perjudiciales directos ni indirectos en términos de toxicidad. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Desloratadina durante el embarazo.

Lactancia: Se ha detectado desloratadina en recién nacidos lactantes de madres tratadas. Se desconoce el efecto de desloratadina en recién nacidos/niños. Se debe decidir si es necesario interrumpir la lactancia o interrumpir el tratamiento con Desloratadina tras considerar el beneficio de la lactancia para el niño y el beneficio del tratamiento para la madre.

Fertilidad: No hay datos disponibles sobre la fertilidad masculina y femenina.

No se ha establecido la eficacia ni la seguridad de desloratadina tabletas en niños menores de 12 años de edad y de desloratadina Jarabe en niños menores de 6 meses de edad.

Fenilefrina: Este medicamento debe utilizarse con precaución en pacientes con patologías vasculares oclusivas Incluyendo el Fenómeno de Raynaud. No tome más de 7 días, a menos que su médico esté de acuerdo.

Embarazo y lactancia:

La seguridad de este medicamento durante el embarazo y la lactancia no ha sido establecida, pero en vista de una posible asociación de anormalidades fetales con la exposición a la fenilefrina durante el primer trimestre, el uso del producto durante el embarazo debe ser evitado. Además, debido a que la fenilefrina puede reducir la perfusión placentaria, el producto no debe utilizarse en pacientes con antecedentes de pre-eclampsia. En vista de la falta de datos sobre el uso de fenilefrina durante la lactancia, este medicamento no debe usarse durante el periodo de lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se conocen efectos adversos.

Reacciones Adversas: Desloratadina: Los efectos adversos descritos son similares a los grupos que recibieron placebo, siendo más frecuentes en pacientes con diagnóstico de rinitis alérgica.

Los efectos adversos más frecuentes que el placebo son: Sequedad oral, faringitis, somnolencia, fatiga y dismenorrea. Menos frecuentes fue Cefalea, nauseas, fatiga, mialgias, mareo, somnolencia y dispepsia.

Otros efectos reportados en pacientes entre los 6 a 11 meses fueron fiebre, diarrea, irritabilidad, tos, bronquitis, otitis media, vomito, anorexia, insomnio, rinorrea, eritema y nauseas.

Excepcionalmente, reacciones de hipersensibilidad como anafilaxia, erupción cutánea, edema, prurito y taquicardia.

Metabolizadores lentos de desloratadina pueden ser más susceptibles de efectos secundarios.

Fenilefrina: Los efectos adversos pueden incluir taquicardia, arritmias cardíacas, palpitaciones, Hipertensión, náuseas, vómitos, dolor de cabeza y ocasionalmente retención urinaria en hombres.

Interacciones: Desloratadina: El potencial de interacciones farmacocinética con desloratadina son debido al uso de medicamentos que afectan el sistema enzimático microsomal hepático como: azitromicina, cimetidina, eritromicina, ketoconazol, fluoxetina, dado que incrementan los niveles séricos de desloratadina y su metabolito activo sin tener significado clínico. No se han descritos interacción con alcohol, alimentos incluido el jugo de toronja.

Fenilefrina: No se debe administrar a pacientes tratados con inhibidores de la monoamino oxidasa o dentro de los 14 días siguientes a la interrupción de dicho tratamiento.

Puede potenciar los efectos de los fármacos anticolinérgicos como los antidepresivos tricíclicos. Puede incrementar la posibilidad de arritmias en pacientes digitalizados. Puede potenciar los efectos cardiovasculares de otras aminas simpaticomiméticas (por ejemplo, descongestionantes).

Este medicamento no debe tomarse junto con vasodilatadores, betabloqueantes o Inductores enzimáticos tales como alcohol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos y Adolescentes Mayores de 12 años: Tomar 1 tableta cada 12 horas vía oral.

Condición de venta: Venta Libre

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información Para Prescribir y Ficha Médica allegados mediante radicado No. 2017187633

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos que justifiquen la utilidad de la asociación en la indicación propuesta, ya que la asociación aceptada en normas farmacológicas esta destinada únicamente al tratamiento sintomático del resfriado común.

Así mismo, la Sala considera que en la ficha técnica y en la información relacionada con el producto se debe proponer una indicación para la asociación y no la de cada uno de los componentes por separado.

Por último, la Sala solicita se aclare la forma de fraccionamiento de la tableta recubierta.

3.1.5.2. CEFEPIMA INYECCIÓN

Expediente: 20139140 Radicado: 2017190765 Fecha: 27/12/2017 Interesado: Laboratorios Baxter S.A.

Composición: Cada 100 mL de solución contienen Cefepima clorhidrato equivalente a Cefepima 2 g (20 mg/ mL)

Forma farmacéutica: Solución inyectable (congelada)

Indicaciones: Cefepima Inyección es un antibacteriano cefalosporínico indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones causadas por cepas susceptibles de los microorganismos designados:

Neumonía Cefepima Inyección está indicada para la neumonía (moderada a severa) causada por Streptococcus pneumoniae, incluyendo casos asociados con bacteriemia concurrente, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae o especies de Enterobacter.

Terapia empírica para pacientes con neutropenia febril Cefepima Inyección como monoterapia está indicada para el tratamiento de pacientes con neutropenia febril. En pacientes con alto riesgo de infección (incluyendo pacientes con un historial de trasplante reciente de médula ósea, con hipotensión en la consulta, con neoplasia hematológica subyacente, o con neutropenia prolongada o severa), puede no ser adecuada la monoterapia antimicrobiana. No se dispone de datos suficientes que avalen la eficacia de la monoterapia con cefepima en dichos pacientes.

Infecciones de las vías urinarias, complicadas y no complicadas (incluyendo pielonefritis) Cefepima Inyección está indicada para infecciones de las vías urinarias, complicadas y no complicadas (incluyendo pielonefritis), causadas por Escherichia coli o Klebsiella pneumoniae cuando la infección es severa; o causadas por Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae o Proteus mirabilis, cuando la infección es leve a moderada, incluyendo casos asociados con bacteriemia concurrente con estos microorganismos.

Infecciones de la piel y de la estructura cutánea no complicadas Cefepima Inyección está indicada para infecciones de la piel y de la estructura cutánea no complicadas causadas por Staphylococcus aureus (sólo cepas susceptibles a la meticilina) o Streptococcus pyogenes.

Infecciones intraabdominales complicadas Cefepima Inyección está indicada para infecciones intraabdominales complicadas (usada en combinación con metronidazol) causadas por Escherichia coli, estreptococos del grupo viridans, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, especies de Enterobacter o Bacteroides fragilis

Contraindicaciones: Cefepima Inyección está contraindicada en pacientes que han demostrado reacción de hipersensibilidad inmediata a la cefepima o a antibióticos de la clase cefalosporínicos, penicilinas y otros antibióticos betalactámicos.

Las soluciones que contienen dextrosa pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o a productos del maíz.

Precauciones y advertencias: Reacciones de hipersensibilidad Antes de iniciar el tratamiento con Cefepima Inyección, se debe investigar cuidadosamente si el paciente ha presentado previamente reacciones inmediatas de hipersensibilidad a la cefepima, cefalosporinas, penicilinas u otros betalactámicos. En el caso de que se administre este producto a pacientes sensibles a la penicilina, mantener supervisión clínica ya que se ha documentado hipersensibilidad cruzada con medicamentos antibacterianos betalactámicos y puede producirse en hasta el 10% de los pacientes con historial de alergia a la penicilina. En el caso de que se produzca una reacción alérgica con Cefepima Inyección, suspender el tratamiento y adoptar las medidas de apoyo apropiadas.

Neurotoxicidad Se han documentado las siguientes reacciones adversas serias, incluyendo casos que amenazaron la vida o fatales: encefalopatía (alteración de la conciencia, incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma), afasia, mioclono, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo [véase Reacciones adversas].

La mayoría de los casos se produjo en pacientes con insuficiencia renal a quienes no se les realizó un ajuste adecuado de la dosis. Sin embargo, se han producido algunos casos de neurotoxicidad en pacientes a quienes se les ajustó adecuadamente la dosis de acuerdo a su grado de insuficiencia renal.

En la mayoría de los casos, los síntomas de neurotoxicidad fueron reversibles y se resolvieron tras suspender la administración de cefepima y/o después de la hemodiálisis. En caso de que se produzca neurotoxicidad asociada con cefepima, suspender la administración de cefepima y adoptar las medidas de apoyo apropiadas.

Diarrea asociada a Clostridium difficile Se ha documentado diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la cefazolina, y puede variar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que puede causar la proliferación del C. difficile.

El C. difficile produce toxinas A y B, las cuales contribuyen al desarrollo de DACD. Las cepas de C. difficile productoras de hipertoxicidad ocasionan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. Se deberá considerar DACD en todos los pacientes que presenten diarrea después del uso de antibióticos. Se requiere de una minuciosa historia clínica médica, ya que se ha informado que la DACD puede ocurrir incluso después que han pasado más de 2 meses desde la administración de los agentes antibacterianos.

Si se sospecha o se confirma la DACD, podría ser necesario suspender el uso del medicamento antibacteriano en curso no dirigido contra el C. difficile. Deberá adoptarse el correspondiente manejo de fluidos y electrolitos, suplemento de proteínas, tratamiento del C. difficile con medicamento antibacteriano y evaluación quirúrgica cuando estén clínicamente indicados.

Desarrollo de bacterias resistentes al medicamento Es improbable que la prescripción de cefepima en ausencia de una presunta o probada infección bacteriana o para una indicación profiláctica redunde en algún beneficio al paciente, aumentando el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes al medicamento.

Como ocurre con otros antimicrobianos, el uso prolongado de cefepima puede dar lugar a un crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles. Es fundamental la constante evaluación del estado del paciente. En caso de que se produzca una superinfección durante el tratamiento, deberán adoptarse las medidas adecuadas.

Interacciones farmacológicas y con pruebas de laboratorio Glucosa en la orina La administración de cefepima puede producir una reacción positiva falsa de glucosuria cuando se emplean algunos métodos (p.ej., tabletas CLINITEST) [véase Interacciones farmacológicas].

Prueba de Coombs Se han documentado pruebas de Coombs directas positivas durante el tratamiento con cefepima. En pacientes que desarrollen anemia hemolítica, suspender la administración del tratamiento e iniciar la terapia adecuada. Se pueden observar pruebas de Coombs positivas en neonatos cuyas madres recibieron medicamentos antibacterianos cefalosporínicos antes del parto.

Tiempo de protrombina Muchas cefalosporinas, incluyendo cefepima, han sido asociadas con una caída de la actividad de la protrombina. Entre aquéllos en riesgo están las personas con insuficiencia hepática o renal o con un deficiente estado nutricional, así como pacientes a quienes se les administre un curso prolongado de terapia antimicrobiana. Deberá monitorearse el tiempo de protrombina en los pacientes en riesgo y administrar vitamina K exógena según se indique.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas son tratadas en otras secciones del formato de presentación:  Reacciones de hipersensibilidad  Neurotoxicidad  Diarrea asociada con Clostridium difficile

Experiencia en ensayos clínicos Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y es posible que no reflejen las tasas observadas en la práctica.

En los ensayos clínicos que emplearon dosis múltiples de cefepima, 4137 pacientes fueron tratados con las dosis recomendadas de cefepima (500 mg a 2 g por vía intravenosa cada 12 horas). Si bien no se produjeron muertes ni incapacidades permanentes relacionadas con la toxicidad del medicamento, sesenta y cuatro (1,5%) pacientes suspendieron la medicación debido a reacciones adversas. Treinta y tres (51%) de estos 64 pacientes que suspendieron el tratamiento lo hicieron por erupción cutánea. El porcentaje de pacientes tratados con cefepima que suspendió el medicamento del estudio debido a reacciones adversas relacionadas con el medicamento fue similar con dosis de 500 mg, de 1 g y de 2 g cada 12 horas (0,8%, 1,1%, y 2% respectivamente). No obstante, la incidencia de suspensiones debidas a erupción aumentó con dosis superiores a la recomendada.

Las siguientes reacciones adversas fueron identificadas en los ensayos clínicos realizados en Norteamérica (n=3125 pacientes tratados con cefepima).

Tabla: Reacciones adversas en ensayos clínicos con regímenes de dosis múltiples de cefepima en Norteamérica

INCIDENCIA IGUAL O SUPERIOR AL 1%	Reacciones adversas locales (3%), incluyendo flebitis (1,3%), * dolor y/o inflamación (0,6%) y erupción cutánea (1,1%)
INCIDENCIA INFERIOR AL 1% PERO SUPERIOR AL 0,1%	Colitis (incluyendo colitis pseudomembranosa), diarrea, eritema, fiebre, dolor de cabeza, náusea, moniliasis oral, prurito, urticaria, vaginitis, vómito y anemia

Reacciones locales, con independencia de su relación con cefepima en aquellos pacientes a quienes se les administró infusión intravenosa (n=3048).

En la dosis más alta de 2 g cada 8 horas, la incidencia de reacciones adversas fue más elevada entre los 795 pacientes a quienes se les administró esta dosis de cefepima. Consistieron en erupción cutánea (4%), diarrea (3%), náusea (2%), vómito (1%), prurito (1%), fiebre (1%) y dolor de cabeza (1%).

Los siguientes cambios adversos en pruebas de laboratorio (Tabla siguiente) con cefepima fueron observados durante ensayos clínicos realizados en Norteamérica.

Tabla: Cambios adversos en pruebas de laboratorio en ensayos clínicos con regímenes de dosis múltiples de cefepima en Norteamérica

INCIDENCIA IGUAL O SUPERIOR AL 1%	Prueba de Coombs positiva (sin hemólisis) (16,2%), disminución del fósforo (2,8%); aumento de la alanino transaminasa (ALT) (2,8%), aspartato transaminasa (AST) (2,4%), eosinófilos (1.7%); TPT anormal (1,6%) y tiempo de protrombina (TP) anormal (1,4%)
INCIDENCIA INFERIOR AL 1% PERO SUPERIOR AL 0,1%	Aumento de la fosfatasa alcalina, nitrógeno ureico en sangre (BUN), calcio, creatinina, fósforo, potasio, bilirrubina total; disminución del * calcio , hematocrito, neutrófilos, plaquetas y glóbulos blancos.

La hipocalcemia fue más común entre los pacientes ancianos. No se documentaron las consecuencias clínicas de los cambios del calcio ni del fósforo.

En los ensayos clínicos de pacientes pediátricos se observó un perfil de seguridad similar.

Experiencia posterior a la comercialización Se han identificado las siguientes reacciones adversas durante el uso posterior a la aprobación de la Cefepima Inyección. Puesto que estas reacciones son documentadas de forma voluntaria en una población de tamaño variable, no siempre es posible calcular de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Además de las reacciones adversas documentadas durante los ensayos clínicos realizados en Norteamérica con cefepima, se han documentado las siguientes reacciones adversas durante la experiencia posterior a la comercialización a nivel global.

Se ha documentado encefalopatía (alteración de la conciencia incluyendo confusión, alucinaciones, estupor y coma), afasia, mioclono, convulsiones y estado epiléptico no convulsivo Se ha documentado anafilaxis, incluyendo shock anafiláctico, leucopenia temporal, neutropenia, agranulocitosis y trombocitopenia.

Reacciones Adversas a la clase cefalosporinas Además de las reacciones adversas citadas anteriormente, que han sido observadas en pacientes tratados con cefepima, se han documentado las siguientes reacciones adversas y alteraciones en pruebas de laboratorio con medicamentos antibacterianos de la clase de las cefalosporinas: Síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, necrólisis epidérmica tóxica, insuficiencia renal, nefropatía tóxica, anemia aplásica, anemia hemolítica, hemorragia, insuficiencia hepática incluyendo colestasis; y pancitopenia.

Interacciones: Interacciones farmacológicas y con pruebas de laboratorio Glucosa en la orina La administración de cefepima puede producir una reacción positiva falsa de glucosuria cuando se emplean algunos métodos (p.ej., tabletas CLINITEST).

Se recomienda el uso de pruebas basadas en las reacciones de la enzima glucosa oxidasa.

Aminoglucósidos Deberá monitorearse cuidadosamente la función renal si se administran altas dosis de aminoglucósidos con la Cefepima Inyección debido al incremento del potencial de nefrotoxicidad y ototoxicidad de los antibióticos aminoglucósidos.

Diuréticos Se ha documentado nefrotoxicidad después de la administración simultánea de otras cefalosporinas con diuréticos como la furosemida.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Posología en adultos Las dosis recomendadas en adultos y las vías de administración se presentan en la tabla siguiente para pacientes con un aclaramiento de creatinina mayor de 60 mL/min. Administrar Cefepima Inyección por vía intravenosa (IV) durante aproximadamente 30 minutos.

Tabla: Esquema de dosificación recomendado para Cefepima Inyección de en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina (ACr) mayor de 60 mL/min

Lugar y tipo de infección	Dosis	Frecuencia	Duración (días)
Adultos
Neumonía moderada a severa debida a S. pneumoniae, P. aeruginosa*, K. pneumoniae o especies de Enterobacter	1-2 g IV	Cada 8-12 horas	10
Terapia empírica para pacientes con neutropenia febril [véase Indicaciones y uso y Estudios clínicos]	2 g IV	Cada 8 horas	† 7
Infecciones leves a moderadas de las vías urinarias, complicadas o no complicadas, incluyendo pielonefritis, debidas a E. coli, K. pneumoniae o P. mirabilis	0,5-1 g IV	Cada 12 horas	7-10
Infecciones severas de las vías urinarias, complicadas o no complicadas, incluyendo pielonefritis, debidas a E. coli o K. pneumoniae	2 g IV	Cada 12 horas	10
Infecciones moderadas a severas de la piel y de la estructura cutánea no complicadas debidas a S. aureus o S. pyogenes	2 g IV	Cada 12 horas	10
Infecciones intraabdominales complicadas (usada en combinación con metronidazol) causadas por E. coli, * estreptococos del grupo viridans, P. aeruginosa , K. pneumoniae, especies de Enterobacter o B. fragilis [véase Estudios clínicos]	2 g IV	Cada 8-12 horas	7-10

Con Pseudomonas aeruginosa, usar 2 g IV cada 8 horas † O hasta la resolución de la neutropenia. En pacientes que estén afebriles pero permanecen neutropénicos durante más de 7 días, deberá reevaluarse frecuentemente la necesidad de continuar con el tratamiento antimicrobiano.

Pacientes pediátricos (2 meses a 16 años)

En pacientes pediátricos la dosis máxima no deberá exceder la dosis recomendada en adultos. La dosis habitual recomendada en pacientes pediátricos de hasta 40 kg de peso para las duraciones mencionadas anteriormente con los adultos es: 50 mg por kg por dosis, administrados cada 12 horas para infecciones de las vías urinarias, complicadas y no complicadas (incluyendo pielonefritis), infecciones de la piel y de la estructura cutánea no complicadas y neumonía Para la neumonía moderada a severa debida a P. aeruginosa, administrar 50 mg por kg por dosis, cada 8 horas.

50 mg por kg por dosis, cada 8 horas para pacientes con neutropenia febril.

Cefepima Inyección en envase GALAXY sólo debe utilizarse con pacientes pediátricos que requieran la dosis completa de 2 gramos y no cualquier fracción de la misma.

Ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia renal Pacientes adultos En pacientes con un aclaramiento de creatinina menor o igual a 60 mL/min deberá ajustarse la dosis de Cefepima Inyección para compensar la menor proporción de eliminación renal. La dosis inicial recomendada de Cefepima Inyección en estos pacientes debería ser la misma que la de los pacientes con un ACr mayor de 60 mL/min, excepto en pacientes que reciben hemodiálisis. En la Tabla 2 se presentan las dosis recomendadas de la Cefepima Inyección en pacientes con insuficiencia renal.

Cuando solamente se disponga de la creatinina sérica, se puede emplear la siguiente fórmula (ecuación de Cockcroft y Gault)1 para calcular el aclaramiento de creatinina. La creatinina sérica debería representar un estado constante de la función renal:

Peso (kg) x (140 – edad) 72 x creatinina sérica (mg/dL)

Mujeres: 0,85 x valor anterior

Tabla: Esquema de dosificación recomendado para Cefepima Inyección en pacientes adultos con un aclaramiento de creatinina (ACr) menor o igual 60 mL/min

Hombres: Aclaramiento de creatinina (mL/min)

Aclaramiento de creatinina	Esquema de mantenimiento recomendado
(mL/min)

Más de 60	500 mg cada 12 horas	1 g cada 12 horas	2 g cada 12 horas	2 g cada 8 horas
30–60	500 mg cada 24 horas	1 g cada 24 horas	2 g cada 24 horas	2 g cada 12 horas
11–29	500 mg cada 24 horas	500 mg cada 24 horas	1 g cada 24 horas	2 g cada 24 horas
Menos de 11	250 mg cada 24 horas	250 mg cada 24 horas	500 mg cada 24 horas	1 g cada 24 horas
Diálisis peritoneal continua ambulatoria, DPCA	500 mg cada 48 horas	1 g cada 48 horas	2 g cada 48 horas	2 g cada 48 horas
Hemodiálisis*	1 g el día 1, luego 500 mg cada 24 horas después			1 g cada 24 horas

En los días de hemodiálisis Cefepima Inyección debería administrarse tras la hemodiálisis. Siempre que sea posible, la inyección de cefepima debería administrarse a la misma hora cada día.

En pacientes que reciben diálisis peritoneal continua ambulatoria (DPCA), Cefepima Inyección puede administrarse en las dosis recomendadas con un intervalo de 48 horas

En pacientes que reciben hemodiálisis, aproximadamente el 68% de la cantidad total de cefepima presente en el organismo al inicio de la diálisis será eliminado durante una sesión de diálisis de 3 horas. La dosis de Cefepima Inyección para pacientes en hemodiálisis es de 1 g el día 1, seguido por 500 mg cada 24 horas para el tratamiento de todas las infecciones excepto la neutropenia febril, que es de 1 g cada 24 horas.

Cefepima Inyección debe administrarse a la misma hora cada día, una vez finalizado el tratamiento en los días de hemodiálisis

Pacientes pediátricos No se dispone de datos de pacientes pediátricos con deterioro de la función renal; no obstante, dado que las propiedades farmacocinéticas de la cefepima son similares para pacientes pediátricos y adultos, para los pacientes pediátricos se recomiendan cambios en el régimen de dosis proporcionales a los realizados en los adultos

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Este producto está registrado en Estados Unidos donde la molécula y la vía de administración están aprobadas desde 1996. Las indicaciones propuestas para el producto son las mismas que figuran en el inserto aprobado por la FDA.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica y nueva concentración Inserto e Información Para Prescribir allegado bajo Radicado No. 2017190765

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe ajustar la indicación en el sentido que esta indicado en infecciones severas en las que existen factores de riesgo para Pseudomonas aeruginosa o Staphylococcus aureus resistentes a meticilina.

Así mismo, la Sala considera que si bien la cefepima es un principio activo ya aceptado en normas farmacológicas, el interesado debe presentar su solicitud con una información ordenada y concreta sobre su preparación que permita hacer la evaluación de las ventajas de la forma solución congelada frente a la tradicional de polvo liofilizado. El interesado hace afirmaciones especulativas sobre posibles ventajas (por ejemplo “no riesgo de contaminación o error inherente a la reconstitución”), que deben ser demostradas con sustento técnico científico y analizadas frente a los posibles riesgos de una inadecuada cadena de frio y la disponibilidad oportuna del medicamento para su administración.

La Sala llama la atención sobre los posibles inconvenientes en la práctica clínica, dadas las condiciones señaladas para el tiempo de descongelamiento versus el uso oportuno en un paciente que lo requiera en forma inmediata.

3.1.5.3. NEOFORDEX®

Expediente: 20139289 Radicado: 2017191878 Fecha: 29/12/2017 Interesado: Valentech Pharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene Dexametasona Acetato 44,30 mg (equivalente a 40 mg de dexametasona base)

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Neofordex está indicado en adultos para el tratamiento del mieloma múltiple sintomático, combinado con otros medicamentos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Enfermedad vírica activa (especialmente hepatitis vírica, herpes, varicela, herpes zóster).

Psicosis no controlada.

Cuando Neofordex se administra combinado con otros medicamentos, se deben consultar las contraindicaciones adicionales en sus Fichas Técnicas o Resúmenes de las Características del Producto

Precauciones y advertencias: Neofordex es un glucocorticoide de dosis elevada, lo que debe tenerse en cuenta durante el seguimiento del paciente. El beneficio del tratamiento con dexametasona se debe evaluar con prudencia y de manera constante frente a los riesgos reales y posibles.

Riesgo de infección El tratamiento con dexametasona de dosis elevadas aumenta el riesgo de infecciones graves, en particular las provocadas por bacterias, hongos y/o parásitos. Estas infecciones también pueden ser provocadas por microorganismos que raramente son patógenos en circunstancias normales (infecciones oportunistas). El tratamiento con dexametasona puede ocultar los signos de las primeras fases de una infección.

Antes de iniciar el tratamiento, se deben eliminar todas las fuentes de infección, especialmente de tuberculosis. Durante el tratamiento, los pacientes deben someterse a una estrecha vigilancia para detectar infecciones, especialmente la neumonía, que aparece con frecuencia. Se debe informar a los pacientes sobre los signos y los síntomas de la neumonía y recomendarles que acudan al médico en caso de que aparezcan. En caso de una enfermedad infecciosa activa, se debe añadir un tratamiento antiinfeccioso adecuado al tratamiento con Neofordex.

En los casos de tuberculosis previa con secuelas radiológicas importantes o si no hay seguridad de que se hubiese seguido un tratamiento completo de seis meses con rifampicina, es necesario instaurar un tratamiento profiláctico contra la tuberculosis.

Existe riesgo de estrongiloidiasis grave. Los pacientes de zonas endémicas (regiones tropicales y subtropicales, sur de Europa) deben someterse a análisis de heces y, si fuera necesario, a un tratamiento de erradicación del parásito antes de iniciar el tratamiento con dexametasona.

Algunas enfermedades víricas (varicela, sarampión) pueden agravarse en los pacientes a los que se administra tratamiento con glucocorticoides o a los que se hubieran administrado glucocorticoides durante los 3 meses anteriores. Los pacientes deben evitar el contacto con personas afectadas de varicela o sarampión. Los pacientes inmunocomprometidos que no hayan padecido anteriormente la varicela o el sarampión están expuestos a un riesgo mayor. Si estos pacientes han entrado en contacto con personas enfermas de varicela o sarampión, debe iniciarse un tratamiento preventivo con inmunoglobulinas intravenosas normales o una inmunización pasiva con inmunoglobulina contra varicela zóster (VZIG). Se debe recomendar a los pacientes expuestos que acudan al médico lo antes posible.

Neofordex no se debe emplear con vacunas vivas atenuadas. Por lo general es posible vacunar con vacunas inactivadas. Sin embargo, la respuesta inmunitaria y por tanto el efecto de la vacunación pueden verse reducidos por las altas dosis de glucocorticoides.

La dexametasona puede inhibir la reacción cutánea en la prueba de alergia.

También puede afectar a la prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT) para la detección de infecciones bacterianas y provocar resultados falsos negativos.

Trastornos psiquiátricos Se debe advertir a los pacientes y/o los cuidadores que pueden producirse reacciones adversas psiquiátricas potencialmente graves con los esteroides sistémicos. Los síntomas aparecen habitualmente a los pocos días o semanas de iniciar el tratamiento. Los riesgos pueden ser mayores con dosis elevadas, aunque los niveles de las dosis no permiten predecir el inicio, el tipo, la gravedad ni la duración de las reacciones. La mayoría de los casos se recuperan después de reducir o interrumpir la administración, aunque puede ser necesario iniciar un tratamiento específico. Se debe aconsejar a los pacientes/cuidadores que acudan al médico si aparecen síntomas psicológicos preocupantes, especialmente si se sospecha de estados depresivos o de tendencias suicidas.

Los pacientes/cuidadores también deben mantenerse alerta ante las posibles alteraciones psiquiátricas que pueden producirse durante o inmediatamente después de reducir/interrumpir la administración de esteroides sistémicos, aunque estas reacciones no se han notificado con frecuencia.

Se deben tomar precauciones especiales al considerar el empleo de corticosteroides sistémicos en pacientes que padezcan o hayan padecido, ellos o sus parientes en primer grado, trastornos afectivos graves, como enfermedades depresivas o maniacodepresivas y psicosis esteroideas previas, entre otras.

El insomnio se puede reducir administrando Neofordex por la mañana.

Trastornos gastrointestinales Antes de iniciar la administración de los corticosteroides es preciso iniciar un tratamiento para las úlceras gástricas o duodenales activas. Se debe examinar la aplicación de una profilaxis adecuada para los pacientes con antecedentes o factores de riesgo de úlcera, hemorragia o perforación gástrica o duodenal. Se debe efectuar un seguimiento clínico de los pacientes, también por endoscopia.

Trastornos oculares El tratamiento sistémico con glucocorticoides puede inducir coriorretinopatía, la cual puede tener como resultado alteración de la visión, incluida pérdida de visión.

El uso prolongado de corticosteroides puede provocar cataratas subcapsulares, glaucoma con posible lesión de los nervios ópticos, a la vez que puede potenciar la aparición de infecciones oculares fúngicas o víricas secundarias. Se deben tomar precauciones especiales a la hora de tratar a los pacientes con glaucoma (o con antecedentes familiares de glaucoma) así como a los que padecen herpes ocular simple, debido a la posibilidad de perforación corneal.

Tendinitis Los corticosteroides pueden favorecer la aparición de tendinitis y, en casos excepcionales, de rotura del tendón afectado. Este riesgo se incrementa con el uso concomitante de fluoroquinolonas y en pacientes de diálisis con hiperparatiroidismo secundario o después de un trasplante de riñón.

Pacientes de edad avanzada Las reacciones adversas frecuentes a los corticosteroides sistémicos pueden estar asociadas a consecuencias más graves en los pacientes de edad avanzada, especialmente a osteoporosis, hipertensión, hipopotasemia, diabetes, propensión a las infecciones y adelgazamiento de la piel. Es necesaria una supervisión clínica atenta para evitar las reacciones potencialmente mortales.

Seguimiento El uso de corticosteroides requiere un seguimiento adecuado de los pacientes con colitis ulcerosa (debido al riesgo de perforación), anastomosis intestinales recientes, diverticulitis, infarto de miocardio reciente (riesgo de rotura de la pared libre del ventrículo izquierdo), diabetes mellitus (o antecedentes familiares), insuficiencia renal, insuficiencia hepática, osteoporosis y miastenia grave.

Tratamiento a largo plazo Durante el tratamiento, se debe seguir una dieta pobre en azúcares simples y rica en proteína debido al efecto hiperglucemiante de los corticosteroides y a su estimulación del catabolismo proteínico con balance de nitrógeno negativo.

La retención de agua y sodio es frecuente y puede provocar hipertensión. Se debe reducir el aporte de sodio y controlar la tensión arterial. Hay que prestar especial atención a la hora de tratar a los pacientes con insuficiencia renal, hipertensión o insuficiencia cardíaca congestiva.

Durante el tratamiento se deben controlar los niveles de potasio. Se deben administrar suplementos de potasio, especialmente, cuando exista riesgo de arritmia cardíaca o con la administración concomitante de medicamentos que provocan hipopotasemia.

El tratamiento con glucocorticoides puede atenuar el efecto del tratamiento antidiabético y antihipertensor. Es posible que se deba aumentar la dosis de insulina, de los medicamentos antidiabéticos y de los fármacos antihipertensores orales.

Dependiendo de la duración del tratamiento, el metabolismo del calcio puede verse afectado. Es preciso controlar los niveles de calcio y vitamina D. Se debe analizar el uso de bifosfonatos en los pacientes a los que aún no se les hayan recetado para la enfermedad ósea relacionada con el mieloma múltiple, especialmente si presentan factores de riesgo de osteoporosis.

Intolerancia a la lactosa Neofordex contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, de insuficiencia de lactasa de Lapp o bsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso combinado con otro(s) tratamiento(s) para el mieloma múltiple Cuando Neofordex se administra combinado con otros medicamentos, se debe consultar la Ficha Técnica o Resumen de las Características del Producto de dichos medicamentos antes de iniciar el tratamiento con Neofordex.

Cuando Neofordex se usa combinado con teratógenos conocidos (por ejemplo, talidomida, lenalidomida, pomalidomida, plerixafor), se debe prestar especial atención a la realización de pruebas y la prevención del embarazo.

Acontecimientos tromboembólicos venosos y arteriales En los pacientes con mieloma múltiple, la combinación de dexametasona con talidomida y sus análogos está asociada a un mayor riesgo de tromboembolia venosa (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y tromboembolia arterial (predominantemente infarto de miocardio y acontecimiento cerebrovascular).

Por consiguiente, los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolia (por ejemplo, trombosis previa) deben ser supervisados atentamente. Es preciso tomar medidas para intentar reducir todos los factores de riesgo modificables (por ejemplo, tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). La administración concomitante de medicamentos eritropoyéticos también puede incrementar el riesgo de trombosis en estos pacientes. Por tanto, los medicamentos eritropoyéticos u otros medicamentos que pueden aumentar el riesgo de trombosis, como los tratamientos de sustitución hormonal, deben ser empleados con precaución en los pacientes afectados de mieloma múltiple que reciben dexametasona con talidomida y sus análogos. Cuando se alcance una concentración de hemoglobina superior a 12 g/dl se debe suspender el tratamiento con los medicamentos eritropoyéticos.

Se recomienda a los pacientes y a los médicos mantenerse alerta frente a los signos y los síntomas de la tromboembolia. Se debe aconsejar a los pacientes que acudan al médico si presentan síntomas como disnea, dolor en el pecho o hinchazón de brazos o piernas. Se debe recomendar el seguimiento de un tratamiento antitrombótico profiláctico, especialmente en pacientes que presentan otros factores de riesgo de trombosis. La decisión de aplicar medidas profilácticas antitrombóticas debe adoptarse tras evaluar cuidadosamente los factores de riesgo subyacentes de cada paciente.

Si el paciente experimenta episodios tromboembólicos, debe interrumpirse el tratamiento e iniciar una terapia anticoagulante. Una vez que se haya estabilizado al paciente con el tratamiento anticoagulante y se hayan resuelto todas las complicaciones del episodio tromboembólico, es posible volver a iniciar el tratamiento con dexametasona y talidomida o sus análogos a la dosis inicial, dependiendo de la evaluación de la relación riesgo/beneficio. El paciente debe continuar la terapia anticoagulante durante todo el tratamiento con dexametasona y talidomida o sus análogos.

Neutropenia y trombocitopenia La combinación de dexametasona y lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple está asociada a una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 0,6 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Los episodios observados de neutropenia febril de grado 4 fueron poco frecuentes (0,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona. La neutropenia fue la reacción adversa hematológica de grado 3 o 4 más notificada de forma más frecuente en pacientes con mieloma múltiple recidivante/que no responde al tratamiento tratados con la combinación de dexametasona con pomalidomida. Los pacientes deben someterse a controles para detectar la aparición de reacciones adversas, especialmente neutropenia. Es preciso advertir a los pacientes que deben notificar los episodios febriles lo antes posible. Puede ser necesario reducir la dosis de lenalidomida o pomalidomida. En caso de neutropenia, el médico debe considerar el uso de factores de crecimiento en el manejo de los pacientes.

La combinación de dexametasona y lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple está asociada a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 2,3 % y 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). La trombocitopenia también fue una reacción notificada de forma muy frecuente en pacientes con mieloma múltiple recidivante/que no responde al tratamiento tratados con la combinación de dexametasona y pomalidomida. Se recomienda a los pacientes y a los médicos mantenerse alerta frente a los signos y los síntomas de hemorragia, como petequias y epistaxis, especialmente en caso de tratamiento concomitante que pueda provocar hemorragias. Puede ser necesario reducir la dosis de lenalidomida o pomalidomida.

Se debe efectuar un hemograma completo, que incluya el número de glóbulos blancos con recuento diferencial, número de plaquetas, hemoglobina y hematocrito a nivel inicial, todas las semanas durante las 8 primeras semanas del tratamiento con dexametasona/lenalidomida, y a continuación mensualmente para controlar las citopenias.

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas a Neofordex corresponden al perfil de seguridad predecible de los glucocorticoides. Muy frecuentemente se puede producir hiperglucemia, insomnio, dolor muscular y debilidad, astenia, fatiga, edema y aumento de peso. Las reacciones adversas menos frecuentes pero graves incluyen neumonía y otras infecciones y trastornos psiquiátricos. Combinado con la talidomida o sus análogos, las reacciones adversas más frecuentes fueron episodios tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y mielosupresión, concretamente neutropenia y trombocitopenia.

La incidencia de las reacciones adversas predecibles, como atrofia suprarrenal, guarda relación con la dosis, el tiempo de administración y la duración del tratamiento.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con dexametasona se incluyen a continuación según el sistema de clasificación de órganos y frecuencia. Los datos provienen de la experiencia histórica y los estudios clínicos en pacientes con mieloma múltiple en los que la dexametasona se usó como monoterapia o combinada con un placebo. La frecuencia de las reacciones adversas se define de la forma siguiente: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1 000 a < 1/100), rara (≥ 1/10 000 a < 1/1 000), muy rara (< 1/10 000), no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes: neumonía, herpes zóster, infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías respiratorias inferiores, candidiasis oral, infección fúngica oral, infección de las

—	vías urinarias, herpes simple, candidiasis; No conocidas: infección, septicemia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, leucocitosis; Poco frecuentes: neutropenia febril, pancitopenia, coagulopatía
Trastornos endocrinos	Frecuentes: síndrome de Cushing; Poco frecuentes: hipotiroidismo; No conocidos: atrofia suprarrenal, síndrome por privación de esteroides, insuficiencia suprarrenal, hirsutismo, irregularidades menstruales.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes: hiperglucemia; Frecuentes: hipopotasemia, diabetes mellitus, anorexia, aumento del apetito o inapetencia, hipoalbuminemia, retención de líquidos, hiperuricemia; Poco frecuentes: deshidratación, hipocalcemia, hipomagnesemia; No conocidos: menor tolerancia a la glucosa, retención de sodio, alcalosis metabólica.
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes: insomnio; Frecuentes: depresión, ansiedad, agresión, estado de confusión, irritabilidad, nerviosismo, alteración del estado de ánimo, agitación, estado de ánimo eufórico; Poco frecuentes: cambios de humor, alucinaciones; No conocidos: manía, psicosis, alteraciones de la conducta.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: neuropatía periférica, mareos, hiperactividad psicomotora, trastornos de la atención, deterioro de la memoria, temblor, parestesia, cefalea, ageusia, disgeusia, somnolencia, letargo, trastorno del equilibrio, disfonía; Poco frecuentes: accidente cerebrovascular, episodio isquémico transitorio, amnesia, coordinación anormal, ataxia, síncope; No conocidos: convulsiones.
Trastornos oculares	Frecuentes: visión borrosa, cataratas; Poco frecuentes: conjuntivitis, aumento del lagrimeo; No conocidos: coriorretinopatía, glaucoma.
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuentes: vértigo.
Trastornos cardiacos	Frecuentes: fibrilación auricular, extrasístoles supraventriculares, taquicardia, palpitaciones; Poco frecuentes: isquemia miocárdica, bradicardia; No conocidos: insuficiencia cardíaca congestiva.
Trastornos vasculares	Frecuentes: reacciones tromboembólicas venosas, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, hipertensión, hipotensión, sofocos, aumento de la tensión arterial, descenso de la tensión arterial diastólica; No conocidos: púrpura, hematomas.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes: bronquitis, tos, disnea, dolor faringolaríngeo, ronquera, hipo.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes: estreñimiento; Frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia, estomatitis, gastritis, dolor abdominal, boca seca, distensión abdominal,

—	flatulencia; No conocidos: pancreatitis, perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, úlcera gastrointestinal.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes: resultados anómalos en las pruebas de la función hepática, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: sarpullido, eritema, hiperhidrosis, prurito, xerosis cutánea, alopecia; Poco frecuentes: urticaria; No conocidos: atrofia cutánea, acné.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes: debilidad muscular, espasmos musculares; Frecuentes: miopatía, dolor musculoesquelético, artralgia, dolor en las extremidades; No conocidos: fractura patológica, osteonecrosis, osteoporosis, rotura tendinosa.
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes: poliaquiuria; Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema (que incluye edema periférico y facial); Frecuentes: dolor, inflamación de las mucosas, pirexia, escalofríos, malestar; No conocidos: problemas de cicatrización.
Exploraciones complementarias	Frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso.

Descripción de determinadas reacciones adversas Antes de utilizar Neofordex combinado con cualquier otro medicamento, se debe consultar la Ficha Técnica o el Resumen de las Características del Producto.

La tasa de incidencia de algunas reacciones adversas varía dependiendo de la combinación de tratamientos utilizado.

La combinación de lenalidomida con dexametasona en pacientes con mieloma múltiple recidivante o que no responden al tratamiento se asocia a una mayor incidencia de neutropenia de grado 4 (5,1 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 0,6 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 4 de forma poco frecuente (0,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Se notificó una incidencia similar de neutropenia de grado alto en los pacientes de diagnóstico reciente tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona.

LD-Dex, comparado con el 14,8 % que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la neutropenia raramente fue grave (2,0 % de los pacientes), no condujo a la suspensión del tratamiento, estaba asociada con una interrupción del tratamiento en el 21,0 % de los pacientes y con una reducción de la dosis en el 7,7 % de los pacientes. La neutropenia febril (NF) ocurrió en el 6,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex pero en ninguno de los pacientes que recibieron HD-Dex. Todos los casos fueron de grado 3 o 4. En el 4,0 % de los pacientes se notificó NF grave. La FN estaba asociada con una interrupción de la dosis en el 3,7 % de los pacientes y con una reducción de la dosis en 1,3 % de los pacientes, no siendo necesaria la suspensión del tratamiento.

La combinación de dexametasona con lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple recidivante o que no responde al tratamiento se asocia a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 2,3 % y 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Se notificó una incidencia similar de trombocitopenia de grado alto en los pacientes recientemente diagnosticados tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona. Se produjo trombocitopenia en el 27,0 % de los pacientes con mieloma múltiple recidivante y que no responde al tratamiento tratados con Pom + LD-Dex y en el 26,8 % de los pacientes que habían recibido HD-Dex. La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7 % de los pacientes que habían recibido Pom + LD-Dex y en el 24,2 % de los que habían recibido HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la trombocitopenia fue grave en el 1,7 % de los pacientes, condujo a la reducción de la dosis en el 6,3 % de los pacientes, a la interrupción de la dosis en el 8 % de los pacientes y a la suspensión del tratamiento en el 0,7 % de los pacientes.

La combinación de lenalidomida, talidomida o pomalidomida con dexametasona se asocia a un mayor riesgo de trombosis venosa profunda y embolia pulmonar en pacientes con mieloma múltiple. La administración concomitante de medicamentos eritropoyéticos o los antecedentes de trombosis venosa profunda también pueden aumentar el riesgo de trombosis en estos pacientes.

Se pueden observar reacciones de neuropatía periférica de grado bajo, predominantemente parestesia de grado 1, solo con dexametasona en hasta el 34 % de los pacientes con mieloma múltiple recientemente diagnosticados. Sin embargo, tanto la incidencia como la gravedad de la neuropatía periférica aumentan con la administración concomitante de bortezomib o talidomida. En un estudio, el 10,7 % de los pacientes tratados con talidomida y dexametasona experimentó reacciones neuropáticas de grado 3/4, frente al 0,9 % de los pacientes tratados solo con dexametasona.

Interacciones: Efectos de otros medicamentos sobre la dexametasona La dexametasona es metabolizada por la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4) y transportada por la glicoproteína P (P-gp, también llamada MDR1). La administración concomitante de dexametasona con inductores o inhibidores de CYP3A4 o de P-gp puede reducir o aumentar la concentración de dexametasona en plasma, respectivamente.

Las siguientes combinaciones se deben emplear con precaución porque provocan cambios en la farmacocinética de la dexametasona:

 Medicamentos que pueden reducir la concentración de dexametasona en plasma:

 Aminoglutetimida, porque reduce la eficacia de la dexametasona al aumentar su metabolismo hepático.  Antiepilépticos que son inductores de las enzimas hepáticas: carbamazepina, fosfenitoína, fenobarbital, fenitoína y primidona, por la reducción de los niveles de dexametasona en plasma y, por tanto, de su eficacia.  Con la rifampicina, porque reduce la concentración de dexametasona en plasma y su eficacia al aumentar su metabolismo hepático.  Medicamentos gastrointestinales tópicos, antiácidos y carbono activado, además de con la colestiramina, porque reduce la absorción intestinal de la dexametasona. La administración de estos medicamentos y de Neofordex se debe espaciar al menos dos horas.  Efedrina, por la reducción de los niveles de dexametasona en plasma por el mayor aclaramiento metabólico

 Medicamentos que pueden aumentar la concentración de dexametasona en plasma:

 Aprepitant y fosaprepitant, porque aumentan la concentración de dexametasona en plasma al reducir su metabolismo hepático.

 Claritromicina, eritromicina, telitromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, nelfinavir y ritonavir: aumentan la concentración de dexametasona en plasma porque estos inhibidores enzimáticos reducen su metabolismo hepático.

Efectos de la dexametasona sobre otros medicamentos La dexametasona es un inductor moderado de CYP3A4 y de P-gp. La administración concomitante de dexametasona con sustancias que metabolizadas por CYP3A4 o transportadas por P-gp podría provocar un mayor aclaramiento y reducir las concentraciones en plasma de estas sustancias:

 Anticonceptivos orales, ya que no cabe descartar que la eficacia de los anticonceptivos orales se reduzca durante el tratamiento. No se han realizado estudios de interacciones con los anticonceptivos orales. Se deben tomar medidas eficaces para prevenir el embarazo. También puede reducir la eficacia de la terapia de sustitución hormonal.  Anticoagulantes orales, por el posible efecto de los corticosteroides sobre el metabolismo del anticoagulante oral y sobre los factores de coagulación, además del riesgo de hemorragia (mucosa del aparato digestivo, fragilidad vascular) del tratamiento con dexametasona sola a dosis elevadas o durante periodos de tratamiento superiores a 10 días. Cuando es necesario administrar la combinación, se debe reforzar la supervisión y controlar los parámetros de coagulación después de la primera semana y posteriormente cada dos semanas de tratamiento y, además, después de finalizar el tratamiento.  Docetaxel y ciclofosfamida, porque reduce sus niveles en plasma por inducción de CYP3A y P-gp.  Lapatinib, por la mayor hepatotoxicidad del lapatinib probablemente por inducción del metabolismo por CYP3A4.  Ciclosporina, por la reducción de la biodisponibilidad de la ciclosporina y de los niveles en plasma. La ciclosporina también puede aumentar la captación intracelular de la dexametasona. Además, se han notificado convulsiones con el uso concurrente de dexametasona y ciclosporina. Se debe evitar el uso concomitante de dexametasona y ciclosporina.  Midazolam, por una reducción de los niveles en plasma de midazolam por inducción de CYP3A4. Puede reducir la eficacia de midazolam.  Ivermectina, por la reducción de los niveles en plasma de ivermectina.

Antes de usar dexametasona se debe concluir satisfactoriamente la erradicación de parásitos.

 Rifabutina, por la reducción de los niveles en plasma de rifabutina por inducción de CYP3A4 intestinal y hepático.  Indinavir, por la fuerte reducción de los niveles en plasma de indinavir por inducción del CYP3A4 intestinal.  Eritromicina, por el mayor metabolismo de la eritromicina en los pacientes no portadores del alelo CYP3A5*1 después del tratamiento con dexametasona.  Isoniazida, porque los glucocorticoides pueden reducir las concentraciones en plasma de isoniazida, probablemente por estimulación del metabolismo hepático de la isoniazida y por reducción del metabolismo de los glucocorticoides.  Praziquantel, por la reducción de las concentraciones en plasma de praziquantel por el aumento de su metabolismo hepático por la dexametasona, con riesgo de fracaso del tratamiento. El tratamiento con los dos medicamentos se debe espaciar al menos una semana.

La administración diaria repetida de dexametasona también reduce los niveles de dexametasona en plasma por inducción de CYP3A4 y P-gp. No es necesario ajustar la dosis en el tratamiento del mieloma múltiple. La dexametasona no presenta interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con talidomida, lenalidomida, pomalidomida, bortezomib, vincristina o doxorrubicina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado y controlado bajo supervisión de médicos con experiencia en el manejo del mieloma múltiple.

Posología La dosis y la frecuencia de administración dependen del protocolo terapéutico y los tratamientos asociados. La administración de Neofordex debe seguir las instrucciones para la administración de dexametasona cuando estén descritas en la Ficha Técnica o en el Resumen de las Características del Producto de los tratamientos asociados. En caso contrario, deben seguirse los protocolos y directrices de tratamiento locales o internacionales. El médico prescriptor del medicamento debe analizar cuidadosamente qué dosis de dexametasona debe utilizar, tomando en consideración el estado y la fase de la enfermedad del paciente.

La posología habitual de la dexametasona es de 40 mg una vez por cada día de administración.

Al finalizar el tratamiento, la dosis de dexametasona se debe reducir gradualmente hasta abandonarla por completo.

Pacientes de edad avanzada En los pacientes de edad avanzada y/o con un estado debilitado, la dosis diaria se puede reducir a 20 mg de dexametasona, de acuerdo con la pauta de tratamiento adecuada.

Insuficiencia hepática o renal Los pacientes con insuficiencia hepática o renal requieren un seguimiento adecuado; los pacientes con insuficiencia hepática se deben medicar con precaución, ya que no existen datos para esta población de pacientes.

Población pediátrica No existe un uso relevante de Neofordex en la población pediátrica para la indicación de mieloma múltiple.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica y nueva concentración
Inserto y Resumen de las Características del Producto allegado bajo radicado No. 2017191878

CONCEPTO:

Composición: Cada tableta contiene Dexametasona Acetato 44,30 mg (equivalente a 40 mg de dexametasona base)

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Neofordex está indicado en adultos para el tratamiento del mieloma múltiple sintomático, combinado con otros medicamentos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Enfermedad vírica activa (especialmente hepatitis vírica, herpes, varicela, herpes zóster).

Psicosis no controlada.

Cuando Neofordex se administra combinado con otros medicamentos, se deben consultar las contraindicaciones adicionales en sus Fichas Técnicas o Resúmenes de las Características del Producto

Riesgo de infección El tratamiento con dexametasona de dosis elevadas aumenta el riesgo de infecciones graves, en particular las provocadas por bacterias, hongos y/o parásitos.

Estas infecciones también pueden ser provocadas por microorganismos que raramente son patógenos en circunstancias normales (infecciones oportunistas). El tratamiento con dexametasona puede ocultar los signos de las primeras fases de una infección.

En caso de una enfermedad infecciosa activa, se debe añadir un tratamiento antiinfeccioso adecuado al tratamiento con Neofordex.

La dexametasona puede inhibir la reacción cutánea en la prueba de alergia.

También puede afectar a la prueba de nitroazul de tetrazolio (NBT) para la detección de infecciones bacterianas y provocar resultados falsos negativos.

El insomnio se puede reducir administrando Neofordex por la mañana.

Trastornos oculares El tratamiento sistémico con glucocorticoides puede inducir coriorretinopatía, la cual puede tener como resultado alteración de la visión, incluida pérdida de visión.

La administración concomitante de medicamentos eritropoyéticos también puede incrementar el riesgo de trombosis en estos pacientes.

Por tanto, los medicamentos eritropoyéticos u otros medicamentos que pueden aumentar el riesgo de trombosis, como los tratamientos de sustitución hormonal, deben ser empleados con precaución en los pacientes afectados de mieloma múltiple que reciben dexametasona con talidomida y sus análogos. Cuando se alcance una concentración de hemoglobina superior a 12 g/dl se debe suspender el tratamiento con los medicamentos eritropoyéticos.

Combinado con la talidomida o sus análogos, las reacciones adversas más frecuentes fueron episodios tromboembólicos venosos, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar y mielosupresión, concretamente neutropenia y trombocitopenia.

La incidencia de las reacciones adversas predecibles, como atrofia suprarrenal, guarda relación con la dosis, el tiempo de administración y la duración del tratamiento.

Sistema de clasificación de órganos	Reacciones adversas
Infecciones e infestaciones	Frecuentes: neumonía, herpes zóster, infección de las vías respiratorias superiores, infección de las vías respiratorias inferiores, candidiasis oral, infección fúngica oral, infección de las vías urinarias, herpes simple, candidiasis; No conocidas: infección, septicemia.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuentes: neutropenia, anemia, trombocitopenia, linfopenia, leucopenia, leucocitosis; Poco frecuentes: neutropenia febril, pancitopenia, coagulopatía
Trastornos endocrinos	Frecuentes: síndrome de Cushing; Poco frecuentes: hipotiroidismo; No conocidos: atrofia suprarrenal, síndrome por privación de esteroides, insuficiencia suprarrenal, hirsutismo, irregularidades menstruales.
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuentes: hiperglucemia; Frecuentes: hipopotasemia, diabetes mellitus, anorexia, aumento del apetito o inapetencia, hipoalbuminemia, retención de líquidos, hiperuricemia; Poco frecuentes: deshidratación, hipocalcemia, hipomagnesemia; No conocidos: menor tolerancia a la glucosa, retención de sodio, alcalosis metabólica.
Trastornos psiquiátricos	Muy frecuentes: insomnio; Frecuentes: depresión, ansiedad, agresión, estado de confusión, irritabilidad, nerviosismo, alteración del estado de ánimo, agitación, estado de ánimo eufórico; Poco frecuentes: cambios de humor, alucinaciones; No conocidos: manía, psicosis, alteraciones de la conducta.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: neuropatía periférica, mareos, hiperactividad psicomotora, trastornos de la atención, deterioro de la memoria, temblor, parestesia, cefalea, ageusia, disgeusia, somnolencia, letargo, trastorno del equilibrio, disfonía; Poco frecuentes: accidente cerebrovascular, episodio isquémico transitorio, amnesia, coordinación anormal, ataxia, síncope; No conocidos: convulsiones.
Trastornos oculares	Frecuentes: visión borrosa, cataratas; Poco frecuentes: conjuntivitis, aumento del lagrimeo; No conocidos: coriorretinopatía, glaucoma.
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuentes: vértigo.
Trastornos cardiacos	Frecuentes: fibrilación auricular, extrasístoles

—	supraventriculares, taquicardia, palpitaciones; Poco frecuentes: isquemia miocárdica, bradicardia; No conocidos: insuficiencia cardíaca congestiva.
Trastornos vasculares	Frecuentes: reacciones tromboembólicas venosas, predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar, hipertensión, hipotensión, sofocos, aumento de la tensión arterial, descenso de la tensión arterial diastólica; No conocidos: púrpura, hematomas.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes: bronquitis, tos, disnea, dolor faringolaríngeo, ronquera, hipo.
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuentes: estreñimiento; Frecuentes: vómitos, diarrea, náuseas, dispepsia, estomatitis, gastritis, dolor abdominal, boca seca, distensión abdominal, flatulencia; No conocidos: pancreatitis, perforación gastrointestinal, hemorragia gastrointestinal, úlcera gastrointestinal.
Trastornos hepatobiliares	Frecuentes: resultados anómalos en las pruebas de la función hepática, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes: sarpullido, eritema, hiperhidrosis, prurito, xerosis cutánea, alopecia; Poco frecuentes: urticaria; No conocidos: atrofia cutánea, acné.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuentes: debilidad muscular, espasmos musculares; Frecuentes: miopatía, dolor musculoesquelético, artralgia, dolor en las extremidades; No conocidos: fractura patológica, osteonecrosis, osteoporosis, rotura tendinosa.
Trastornos renales y urinarios	Frecuentes: poliaquiuria; Poco frecuentes: insuficiencia renal.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema (que incluye edema periférico y facial); Frecuentes: dolor, inflamación de las mucosas, pirexia, escalofríos, malestar; No conocidos: problemas de cicatrización.
Exploraciones complementarias	Frecuentes: pérdida de peso, aumento de peso.

La tasa de incidencia de algunas reacciones adversas varía dependiendo de la combinación de tratamientos utilizado.

Se observaron episodios de neutropenia febril de grado 4 de forma poco frecuente (0,6 % en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Se notificó una incidencia similar de neutropenia de grado alto en los pacientes de diagnóstico reciente tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona.

Se produjo neutropenia en el 45,3 % de los pacientes con mieloma múltiple recidivante y que no responde al tratamiento tratados con dosis bajas de dexametasona más pomalidomida (Pom + LD-Dex) y en el 19,5 % de los pacientes que habían recibido dosis elevadas de dexametasona (HD-Dex). La neutropenia fue de grado 3 o 4 en el 41,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex, comparado con el 14,8 % que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la neutropenia raramente fue grave (2,0 % de los pacientes), no condujo a la suspensión del tratamiento, estaba asociada con una interrupción del tratamiento en el 21,0 % de los pacientes y con una reducción de la dosis en el 7,7 % de los pacientes. La neutropenia febril (NF) ocurrió en el 6,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex pero en ninguno de los pacientes que recibieron HD-Dex. Todos los casos fueron de grado 3 o 4. En el 4,0 % de los pacientes se notificó NF grave. La FN estaba asociada con una interrupción de la dosis en el 3,7 % de los pacientes y con una reducción de la dosis en 1,3 % de los pacientes, no siendo necesaria la suspensión del tratamiento.

La combinación de dexametasona con lenalidomida en pacientes con mieloma múltiple recidivante o que no responde al tratamiento se asocia a una mayor incidencia de trombocitopenia de grado 3 y grado 4 (9,9 % y 1,4 %, respectivamente, en los pacientes tratados con lenalidomida/dexametasona frente al 2,3 % y 0,0 % en los pacientes tratados con placebo/dexametasona). Se notificó una incidencia similar de trombocitopenia de grado alto en los pacientes recientemente diagnosticados tratados con la combinación de lenalidomida y dexametasona. Se produjo trombocitopenia en el 27,0 % de los pacientes con mieloma múltiple recidivante y que no responde al tratamiento tratados con Pom + LD-Dex y en el 26,8 % de los pacientes que habían recibido HD- Dex. La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en el 20,7 % de los pacientes que habían recibido Pom + LD-Dex y en el 24,2 % de los que habían recibido HD- Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la trombocitopenia fue grave en el 1,7 % de los pacientes, condujo a la reducción de la dosis en el

6,3 % de los pacientes, a la interrupción de la dosis en el 8 % de los pacientes y a la suspensión del tratamiento en el 0,7 % de los pacientes.

Las siguientes combinaciones se deben emplear con precaución porque provocan cambios en la farmacocinética de la dexametasona:

 Medicamentos que pueden reducir la concentración de dexametasona en plasma:

 Con la rifampicina, porque reduce la concentración de dexametasona en plasma y su eficacia al aumentar su metabolismo hepático.  Medicamentos gastrointestinales tópicos, antiácidos y carbono activado, además de con la colestiramina, porque reduce la absorción intestinal de la dexametasona. La administración de estos medicamentos y de Neofordex se debe espaciar al menos dos horas.  Efedrina, por la reducción de los niveles de dexametasona en plasma por el mayor aclaramiento metabólico

 Medicamentos que pueden aumentar la concentración de dexametasona en plasma:

 Aprepitant y fosaprepitant, porque aumentan la concentración de dexametasona en plasma al reducir su metabolismo hepático.  Claritromicina, eritromicina, telitromicina, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, nelfinavir y ritonavir: aumentan la concentración de dexametasona en plasma porque estos inhibidores enzimáticos reducen su metabolismo hepático.

 Docetaxel y ciclofosfamida, porque reduce sus niveles en plasma por inducción de CYP3A y P-gp.  Lapatinib, por la mayor hepatotoxicidad del lapatinib probablemente por inducción del metabolismo por CYP3A4.  Ciclosporina, por la reducción de la biodisponibilidad de la ciclosporina y de los niveles en plasma. La ciclosporina también puede aumentar la captación intracelular de la dexametasona.

Además, se han notificado convulsiones con el uso concurrente de dexametasona y ciclosporina. Se debe evitar el uso concomitante de dexametasona y ciclosporina.  Midazolam, por una reducción de los niveles en plasma de midazolam por inducción de CYP3A4. Puede reducir la eficacia de midazolam.  Ivermectina, por la reducción de los niveles en plasma de ivermectina.

Antes de usar dexametasona se debe concluir satisfactoriamente la erradicación de parásitos.  Rifabutina, por la reducción de los niveles en plasma de rifabutina por inducción de CYP3A4 intestinal y hepático.  Indinavir, por la fuerte reducción de los niveles en plasma de indinavir por inducción del CYP3A4 intestinal.  Eritromicina, por el mayor metabolismo de la eritromicina en los pacientes no portadores del alelo CYP3A5*1 después del tratamiento con dexametasona.  Isoniazida, porque los glucocorticoides pueden reducir las concentraciones en plasma de isoniazida, probablemente por estimulación del metabolismo hepático de la isoniazida y por reducción del metabolismo de los glucocorticoides.  Praziquantel, por la reducción de las concentraciones en plasma de praziquantel por el aumento de su metabolismo hepático por la dexametasona, con riesgo de fracaso del tratamiento. El tratamiento con los dos medicamentos se debe espaciar al menos una semana.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado y controlado bajo supervisión de médicos con experiencia en el manejo del mieloma múltiple.

La posología habitual de la dexametasona es de 40 mg una vez por cada día de administración.

Al finalizar el tratamiento, la dosis de dexametasona se debe reducir gradualmente hasta abandonarla por completo.

Pacientes de edad avanzada En los pacientes de edad avanzada y/o con un estado debilitado, la dosis diaria se puede reducir a 20 mg de dexametasona, de acuerdo con la pauta de tratamiento adecuada.

Población pediátrica No existe un uso relevante de Neofordex en la población pediátrica para la indicación de mieloma múltiple.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto y el resumen de las características del producto allegado bajo radicado No. 2017191878

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N40 para tratamiento del mieloma múltiple sintomático, combinado con otros medicamentos.

3.1.5.4. NITYR COMPRIMIDOS 2 MG NITYR COMPRIMIDOS 5 MG NITYR COMPRIMIDOS 10 MG

Expediente: 20138059 Radicado: 2017180907 Fecha: 12/12/2017 Interesado: Axon Pharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada comprimido contiene 2 mg de Nitisinona Cada comprimido contiene 5 mg de Nitisinona Cada comprimido contiene 10 mg de Nitisinona

Forma farmacéutica: Comprimido

Indicaciones: Nitisinona está indicada para el tratamiento de pacientes con diagnóstico confirmado, clínico, genético y paraclínico de tirosinemia tipo 1 (HT1) incluyendo al menos niveles de tirosina y succinil acetona. Este medicamento debe usarse junto con una dieta baja en proteínas, tirosina y fenilalanina.

Este producto debe ser prescrito y supervisado por un especialista en el manejo de pacientes con enfermedades metabólicas, y se debe realizar un seguimiento regular con revisiones periódicas de la evolución del paciente que permita establecer la calidad, eficacia y seguridad de la respuesta

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Las madres que reciben Nitisinona no deben amamantar.

Precauciones y advertencias:

Niveles plasmáticos elevados de tirosina, Síntomas oculares, Retraso del Desarrollo y Placas Hiperqueratócicas Nitisinona es un inhibidor de la 4- hidroxifenil-piruvato dioxigenasa, una enzima en la vía metabólica de la tirosina.

Por lo tanto, el tratamiento con Nityr puede causar un aumento en los niveles plasmáticos de tirosina en pacientes con HT-1. Mientras tome Nityr mantenga en forma concomitante la reducción en la dieta de tirosina y fenilalanina. No ajuste la dosis de Nityr para disminuir la concentración plasmática de tirosina. Mantenga los niveles plasmáticos de tirosina bajo 500 micromol/L. La restricción inadecuada de la ingesta de tirosina y fenilalanina puede generar aumentos en los niveles plasmáticos de tirosina y niveles más altos de 500 micromol / L pueden generar lo siguiente: • En pacientes tratados con Nitisinona se han reportado síntomas y signos oculares incluyendo úlceras corneales, pacidades corneales, queratitis, conjuntivitis, dolor de ojo y fotofobia.

Por lo tanto, antes de iniciar el tratamiento con Nityr se debiera hacer un examen oftalmológico incluyendo el examen slit-lamp. Los pacientes que desarrollan fotofobia, dolor de ojo o signos de inflamación tales como enrojecimiento, hinchazón o ardor de ojos durante el tratamiento con Nityr debieran volver a examinarse con el examen slit-lamp y medir inmediatamente las concentraciones plasmáticas de tirosina. • Grados variables de discapacidad intelectual y retraso en el desarrollo. En aquellos pacientes tratados con Nityr que muestran un cambio abrupto en el estado neurológico, realice una evaluación de laboratorio clínico que incluya la medición de los niveles plasmáticos de tirosina. • Placas hiperqueratósicas dolorosas en las plantas y las palmas.

En aquellos pacientes con HT-1 tratados Nityr y que están con restricciones dietéticas y que desarrollan niveles de tirosina plasmática elevados, evaluar la ingesta dietaría de tirosina y fenilalanina

Leucopenia y Trombocitopenia severa En estudios clínicos, los pacientes tratados con otra formulación oral de Nitisinona y restricción dietaria desarrollaron leucopenia transitoria (3%), trombocitopenia (3%) o ambos (1,5%). Un paciente que desarrolló leucopenia y trombocitopenia mejoró después de que la dosis de Nitisinona se redujo de 1 mg/kg a 0,5 mg/kg dos veces al día. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia. Monitorear los recuentos de plaquetas y glóbulos blancos durante el tratamiento con Nityr.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más graves notificadas durante el tratamiento con Nitisinona fueron trombocitopenia, leucopenia, porfiria y molestias oculares/visuales asociadas con niveles elevados de tirosina. 14 pacientes experimentaron eventos oculares/visuales. La duración de los síntomas varió de 5 días a 2 años. 6 pacientes presentaron trombocitopenia, 3 de los cuales tenían recuentos de plaquetas 30.000/microL o menores. En 4 pacientes con trombocitopenia, los recuentos de plaquetas regresaron gradualmente a la normalidad (duración hasta 47 días) sin cambio en la dosis de nitisinona. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia Las reacciones adversas más graves notificadas durante el tratamiento con nitisinona fueron trombocitopenia, leucopenia, porfiria y afecciones oculares / visuales asociadas con niveles elevados de tirosina. Catorce pacientes experimentaron eventos oculares/visuales. La duración de los síntomas varió de 5 días a 2 años. 6 pacientes presentaron trombocitopenia, de los cuales 3 tuvieron recuentos de plaquetas 30.000/microL o menores. En 4 pacientes con trombocitopenia, los recuentos de plaquetas regresaron gradualmente a la normalidad (duración hasta 47 días) sin cambio en la dosis de Nitisinona. Ningún paciente desarrolló infecciones o sangrado como resultado de los episodios de leucopenia y trombocitopenia.

Los pacientes con HT-1 tienen un mayor riesgo de desarrollar crisis porfíricas, neoplasias hepáticas e insuficiencia hepática que requieren un trasplante hepático.

Estas complicaciones de HT-1 se observaron en pacientes tratados con Nitisinona durante una mediana de 22 meses durante el ensayo clínico (trasplante hepático 13%, insuficiencia hepática 7%, neoplasias hepáticas malignas 5%, neoplasias hepáticas benignas 3%, porfiria 1%).

Las reacciones adversas notificadas en menos del 1% de los pacientes incluyeron muerte, convulsiones, tumor cerebral, encefalopatía, hiperquinesia, cianosis, dolor abdominal, diarrea, enantema, hemorragia gastrointestinal, melena, enzimas hepáticas elevadas, agrandamiento del hígado, hipoglicemia, septicemia y bronquitis.

Interacciones: Si Nityr es co-administrado con fármacos que son metabolizados por CYP2C9, puede ser necesario supervisión adicional debido a un potencial aumento de exposición sistémica de estas drogas. El riesgo es dependiente del sustrato 2C9 particular y su perfil de reacción adversa

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis de inicio recomendada de Nityr es 0,5 mg/kg oral 2 veces al día.

Redondear hasta la dosis más cercana que pueda administrarse utilizando las dosis de los comprimidos disponibles.

Titular la dosis para cada paciente individualmente según necesidad basándose en la respuesta bioquímica y/o clínica.

Para pacientes, incluyendo pacientes pediátricos, que tengan dificultad para tragar los comprimidos intactos, Nityr puede ser desintegrada en agua y administrada usando una jeringa. Si los pacientes pueden tragar alimentos semi-sólidos, Nityr puede ser molido y mezclado con puré de manzana. La administración de Nityr con otros líquidos o alimentos no ha sido estudiada y no se recomienda.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Actualmente, la nitisinona se comercializa como Nityr® Comprimidos en los Estados Unidos de América (EE. UU.) y Canadá

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Inserto allegado mediante radicado No. 2017180907
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017180907

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5.5. CEFTRIAXONA INYECCIÓN

Expediente: 20139692 Radicado: 20181010126

Fecha: 22/01/2018 Interesado: Laboratorios Baxter S.A.

Composición: Cada 50 mL de solución contienen Ceftriaxona sódica equivalente a Ceftriaxona 1 g (1g / 50 mL).

Forma farmacéutica: Solución inyectable (congelada)

Indicaciones: ceftriaxona inyección está indicada para el tratamiento de las infecciones siguientes cuando están causadas por organismos susceptibles:

Infecciones de las vías respiratorias inferiores causadas por streptococcus pneumoniae, staphylococcus aureus, haemophilus influenzae, haemophilus parainfluenzae, klebsiella pneumoniae, escherichia coli, enterobacter aerogenes, proteus mirabilis o serratia marcescens.

Otitis media aguda bacteriana causada por streptococcus pneumoniae, haemophilus influenzae (incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas) o moraxella catarrhalis (incluyendo cepas productoras de beta-lactamasas).

infecciones de la piel y de la estructura cutánea causadas por staphylococcus aureus, staphylococcus epidermidis, streptococcus pyogenes, estreptococos del grupo viridans, escherichia coli, enterobacter cloacae, klebsiella oxytoca, klebsiella pneumoniae, proteus mirabilis, morganella morganii, * pseudomonasaeruginosa, serratia marcescens, acinetobacter calcoaceticus, bacteroides fragilis* o especies de peptostreptococcus.

Infecciones de las vías urinarias (complicadas y no complicadas) causadas por escherichia coli, proteus mirabilis, proteus vulgaris, morganella morganii o klebsiella pneumoniae. gonorrea sin complicaciones (cervical/uretral y rectal) causada por neisseria gonorrhoeae, incluyendo tanto las cepas productoras como las no productoras de penicilinasas; y gonorrea faríngea causada por cepas de neisseria gonorrhoeae no productoras de penicilinasa.

Enfermedad inflamatoria pélvica causada por neisseria gonorrhoeae. La ceftriaxona, al igual que otras cefalosporinas, no tiene actividad contra la chlamydia trachomatis. Por consiguiente, cuando se empleen cefalosporinas para el tratamiento de pacientes con enfermedad inflamatoria pélvica y la chlamydia trachomatis sea uno de los presuntos patógenos, deberá agregarse el correspondiente tratamiento anti clamidia.

Septicemia bacteriana causada por staphylococcus aureus, streptococcus pneumoniae, escherichia coli, haemophilus influenzae o klebsiella pneumoniae.

Infecciones óseas y de las articulaciones causadas por staphylococcus aureus, streptococcus pneumoniae, escherichia coli, proteus mirabilis, klebsiella pneumoniae o especies de enterobacter.

Infecciones intraabdominales causadas por escherichia coli, klebsiella pneumoniae, bacteroides fragilis, especies de clostridium (nota: la mayoría de las cepas de clostridium difficile son resistentes) o especies de peptostreptococcus.

Meningitis causadas por haemophilus influenzae, neisseria meningitidis o streptococcus pneumoniae. La ceftriaxona también ha sido empleada con éxito en un número limitad de casos de meningitis e infección de derivación causadas por staphylococcus epidermidis* y escherichia coli.

Profilaxis quirúrgica: la administración preoperatoria de una única dosis de 1 g de ceftriaxona puede reducir la incidencia de infecciones postoperatorias en pacientes sometidos a procedimientos quirúrgicos clasificados como contaminados o potencialmente contaminados (p.ej., histerectomía abdominal o vaginal o colecistectomía por colecistitis calculosa crónica en pacientes de alto riesgo, como los de más de 70 años de edad, con colecistitis aguda sin necesidad de tratamiento antimicrobiano, ictericia obstructiva o cálculos biliares en el conducto del colédoco) y en pacientes quirúrgicos en quienes la infección del lugar de la cirugía supondría un riesgo grave (p.ej., durante la cirugía de derivación de arteria coronaria). Aunque la ceftriaxona ha demostrado ser tan eficaz como la cefazolina en la prevención de infecciones tras la cirugía de derivación de arteria coronaria, no se han realizado ensayos controlados con placebo para evaluar ningún antibiótico cefalosporínico en la prevención de infecciones tras la cirugía de derivación de arteria coronaria.

Cuando se administra antes de los procedimientos quirúrgicos para los cuales está indicada, una única dosis de 1 g de ceftriaxona brinda protección contra la mayoría de infecciones debidas a organismos susceptibles en el transcurso del procedimiento.

Contraindicaciones: Ceftriaxona Inyección está contraindicada en pacientes con alergia conocida a la clase de antibióticos cefalosporínicos. Las soluciones que contienen dextrosas pueden estar contraindicadas en pacientes con alergia conocida al maíz o a productos del maíz.

Neonatos (≤28 días) Los neonatos con hiperbilirrubinemia, en especial los prematuros, no deben ser tratados con la Ceftriaxona Inyección. Estudios in vitro han demostrado que la ceftriaxona puede desplazar a la bilirrubina de su unión a la albúmina sérica, llevando a un posible riesgo de encefalopatía bilirrubínica en estos pacientes.

Ceftriaxona Inyección está contraindicada en neonatos que requieran (o que se prevé que requieran) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo infusiones continuas con calcio como la nutrición parenteral, debido al riesgo de precipitación de sal cálcica de ceftriaxona.

Precauciones y advertencias: Advertencias: Hipersensibilidad Antes de iniciar el tratamiento con ceftriaxona inyección debe investigarse cuidadosamente si el paciente ha presentado previamente reacciones de hipersensibilidad a las cefalosporinas, penicilinas u otros medicamentos. Este producto debe administrarse con precaución a pacientes sensibles a la penicilina.

Los antibióticos deben administrarse con precaución a cualquier paciente que haya demostrado alguna forma de alergia, en especial a medicamentos. Las reacciones de hipersensibilidad agudas pueden requerir el uso de epinefrina subcutánea y de otras medidas de emergencia.

Como con otras cefalosporinas, se han documentado reacciones anafilácticas con desenlaces fatales, aunque no se haya demostrado que el paciente fuera alérgico o hubiera sido expuesto previamente.

Interacción con productos que contienen calcio No se debe diluir la Ceftriaxona Inyección con productos que contengan calcio, como solución de Ringer o solución de Hartmann, ya que pueden producir precipitado. La precipitación de ceftriaxona-calcio puede ocurrir también al mezclar en la misma línea de administración ceftriaxona con soluciones que contienen calcio. La ceftriaxona no debe administrarse simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo infusiones continuas con calcio –como la nutrición parenteral- a través de un conector en Y. No obstante, en pacientes distintos a los neonatos, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse de forma secuencial si las líneas de infusión se lavan a fondo entre administraciones con uno de los líquidos compatibles. Estudios in vitro usando plasma de adultos y de la sangre del cordón umbilical de neonatos demostraron que éstos últimos presentaban mayor de riesgo de precipitación de ceftriaxona-calcio.

Clostridium difficile Se ha documentado diarrea asociada con Clostridium difficile (DACD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo la Ceftriaxona Inyección, y puede variar en severidad desde diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon, lo que puede causar la proliferación del C. difficile.

Anemia hemolítica Se ha observado anemia hemolítica inmunomediada en pacientes que recibían antibacterianos de la clase de las cefalosporinas, incluyendo ceftriaxona. Se han documentado casos severos de anemia hemolítica, incluyendo muertes, durante el tratamiento tanto de adultos como de niños. Si un paciente desarrolla una anemia mientras está recibiendo tratamiento con ceftriaxona, deberá considerarse el diagnóstico de anemia asociada a cefalosporinas y suspender la administración de ceftriaxona hasta que se determine la etiología.

Precauciones

Generales Es improbable que la prescripción de Ceftriaxona Inyección en ausencia de una infección bacteriana demostrada o con sospechas fundadas o de una indicación profiláctica, proporcione algún beneficio al paciente, aumentando además el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.

Aunque se han observado elevaciones temporales del BUN y de la creatinina sérica, en las dosis recomendadas, el potencial nefrotóxico de la ceftriaxona es similar al de otras cefalosporinas.

La ceftriaxona es excretada por vía biliar y renal. Por consiguiente, los pacientes con falla renal normalmente no requieren ajustes en la dosis cuando se administran las dosis habituales de Ceftriaxona Inyección.

Los ajustes de la dosis no deberían ser necesarios en pacientes con disfunción hepática; sin embargo, en pacientes con disfunción hepática y enfermedad renal significativa, se debe tener cuidado y la dosis de Ceftriaxona Inyección no debería exceder los 2 g diarios.

En raras ocasiones se han producido alteraciones en los tiempos de protrombina en pacientes tratados con ceftriaxona. Los pacientes con deterioro en la síntesis de la vitamina K o depósitos bajos de vitamina K (p.ej., enfermedad hepática crónica y desnutrición) pueden requerir el monitoreo del tiempo de protrombina durante el tratamiento con Ceftriaxona Inyección. La administración de vitamina K (10 mg semanales) puede ser necesaria si el tiempo de protrombina se prolonga antes o durante el tratamiento.

El uso prolongado de Ceftriaxona Inyección puede producir una proliferación de organismos no susceptibles. Es esencial una cuidadosa observación del paciente.

En el caso de que se produzca una superinfección durante el tratamiento, deberán tomarse las correspondientes medidas.

La Ceftriaxona Inyección debería prescribirse con precaución en individuos con un historial de enfermedad gastrointestinal, en especial colitis.

Se han documentado anomalías ecográficas en la vesícula de pacientes tratados con ceftriaxona; algunos de estos pacientes también tenían síntomas de la enfermedad de la vesícula. Estas anomalías aparecen en la ecografía como un eco sin sombra acústica que sugiere lodo o como un eco con sombra acústica que puede ser interpretada erróneamente como cálculos biliares. Se ha determinado que la naturaleza química del material detectado en la ecografía es predominantemente sal cálcica de ceftriaxona. La condición parece ser temporal y reversible con la suspensión de la ceftriaxona y la institución de un manejo conservador. Por consiguiente, la Ceftriaxona Inyección deberá suspenderse en pacientes que desarrollen signos y síntomas que sugieran una enfermedad vesicular y/o de los hallazgos ecográficos descritos anteriormente.

En raros casos se ha documentado pancreatitis, posiblemente secundaria a obstrucción biliar, en pacientes tratados con ceftriaxona.

La mayoría de los pacientes presentaban factores de riesgo de estasis biliar y lodo biliar (un tratamiento importante previo, enfermedad severa, nutrición parenteral total). No puede descartarse el papel que como cofactor desempeñan los sedimentos biliares relacionados con la ceftriaxona.

Información para pacientes Se debe informar a los pacientes que los medicamentos antibacterianos, incluyendo la Ceftriaxona Inyección sólo deben emplearse para tratar infecciones bacterianas, pues no sirven para tratar infecciones virales (p.ej., el resfriado común). Cuando se prescribe la Ceftriaxona Inyección para tratar una infección bacteriana, se les debe indicar a los pacientes que sigan estrictamente las instrucciones, a pesar de que con frecuencia se sentirán mejor al poco tiempo de iniciar el tratamiento. Omitir dosis o no completar el curso completo del tratamiento, puede (1) reducir la eficacia del tratamiento inmediato y (2) aumentar la probabilidad de que la bacteria desarrolle resistencia y no pueda tratarse con Ceftriaxona Inyección u otros medicamentos antibacterianos en el futuro.

La diarrea es un problema frecuente causado por los antibióticos, la cual suele terminar tras suspender la administración del antibiótico. En ocasiones, después de haber iniciado el tratamiento con antibióticos, los pacientes pueden presentar heces acuosas o sueltas (con o sin calambres estomacales y fiebre) incluso hasta dos meses después de haber recibido la última dosis del medicamento antibiótico.

Si esto ocurre, informe a los pacientes de que se comuniquen con un médico lo antes posible.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad Carcinogénesis Considerando la duración máxima del tratamiento y la clase del compuesto, no se han realizado estudios de carcinogenicidad con ceftriaxona en animales. La duración máxima de los estudios de toxicidad animal fue de 6 meses.

Mutagénesis Las pruebas de toxicología clínica incluyeron la prueba de Ames test, una prueba de micronúcleos y una prueba de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos cultivados in vitro con ceftriaxona. La ceftriaxona no mostró potencial de actividad mutagénica en estos estudios.

Alteración de la fertilidad La ceftriaxona no produjo alteración de la fertilidad al ser administrada por vía intravenosa a ratas en dosis diarias hasta de 586 mg/kg/día, aproximadamente 20 veces la dosis clínica recomendad de 2 g/día.

Embarazo Efectos teratogénicos Embarazo categoría B.

Se han realizado estudios reproductivos en ratones y ratas en dosis hasta de 20 veces la dosis humana habitual sin que hubiera evidencia de embriotoxicidad, fetotoxicidad o teratogenicidad. En primates, no se demostró embriotoxicidad ni teratogenicidad en dosis de aproximadamente el triple de la dosis humana.

No obstante, no se dispone de estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Debido a que los estudios reproductivos en animales no siempre son predictivos de la respuesta humana, este medicamento únicamente debería administrarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Efectos no teratogénicos En ratas, en los estudios del Segmento I (fertilidad y reproducción general) y Segmento III (perinatal y postnatal) con ceftriaxona administrada por vía intravenosa, no se apreciaron efectos adversos sobre diversos parámetros reproductivos durante la gestación y la lactancia, incluyendo crecimiento postnatal, comportamiento funcional y capacidad reproductiva de la descendencia, en dosis de 586 mg/kg/día o menores.

Madres lactantes La ceftriaxona se excreta en la leche materna a bajas concentraciones. Se debe ejercer precaución al administrar Ceftriaxona Inyección a una mujer en periodo de lactancia.

Uso pediátrico Se ha establecido la seguridad y la eficacia de Ceftriaxona Inyección en neonatos, lactantes y pacientes pediátricos con las dosis descritas en la sección

Posología y administración: Los estudios in vitro han demostrado que la ceftriaxona, al igual que otras cefalosporinas, puede desplazar la bilirrubina de la albúmina sérica. La Ceftriaxona Inyección no debe administrarse a neonatos con hiperbilirrubinemia, en especial los prematuros

Uso geriátrico De la cantidad total de sujetos que participaron en los estudios clínicos de ceftriaxona, el 32% tenía 60 años o más. No se observaron diferencias generales en la seguridad ni en la eficacia entre estos sujetos y los sujetos más jóvenes, y otra experiencia clínica documentada no ha identificado diferencias en las respuestas entre los ancianos y los pacientes más jóvenes, pero no puede descartarse una mayor sensibilidad de algunas personas mayores.

Los parámetros farmacocinéticos de ceftriaxona sólo se alteraron mínimamente en los pacientes geriátricos comparados con los sujetos, no siendo necesario realizar ajustes en la dosis para pacientes geriátricos con dosis de ceftriaxona de hasta 2 g por día.

Reacciones Adversas: La ceftriaxona es bien tolerada en general. Las siguientes reacciones adversas fueron observadas en ensayos clínicos, las cuales fueron consideradas como relacionadas con el tratamiento con ceftriaxona o con etiología desconocida:

Reacciones Locales — dolor, induración y sensibilidad fueron el 1% total. Se documentó flebitis en <1% tras la administración intravenosa.

Hipersensibilidad — erupción cutánea (1,7%). Documentadas con menor frecuencia (<1%) fueron prurito, fiebre o escalofríos.

Hematológicas — eosinofilia (6%), trombocitosis (5.1%) y leucopenia (2.1%).

Documentadas con menor frecuencia (<1%) fueron anemia, anemia hemolítica, neutropenia, linfopenia, trombocitopenia y prolongación del tiempo de protrombina.

Gastrointestinales — diarrea (2,7%). Documentadas con menor frecuencia (<1%) fueron náusea o vómito, y disgeusia. Se puede producir la aparición de síntomas de colitis pseudomembranosa tanto durante como después de un tratamiento antibacteriano

Hepáticas — elevaciones de la SGOT (3,1%) o de la SGPT (3,3%).

Documentadas con menor frecuencia (<1%) fueron elevación de la fosfatasa alcalina y de la bilirrubina.

Renales — elevaciones del BUN (1,2%). Documentadas con menor frecuencia (<1%) fueron las elevaciones de la creatinina y la presencia de cilindros en la orina.

Sistema Nervioso Central — se ha documentado dolor de cabeza y mareo ocasionalmente (<1%).

GenitourinariaS: se ha documentado moniliasis o vaginitis ocasionalmente (<1%).

Diversas — se ha documentado diaforesis y rubor ocasionalmente (<1%).

Otras reacciones adversas raramente observadas (<0,1%) incluyen dolor abdominal, agranulocitosis, neumonitis alérgica, anafilaxis, basofilia, litiasis biliar, broncoespasmo, colitis, dispepsia, epistaxis, flatulencia, barro biliar, glicosuria, hematuria, ictericia, leucocitosis, linfocitosis, monocitosis, nefrolitiasis, palpitaciones, disminución del tiempo de protrombina, sedimentos renales, convulsiones y enfermedad del suero.

Experiencia posterior a la comercialización Además de las reacciones adversas documentadas durante los ensayos clínicos, las siguientes experiencias adversas han sido documentadas durante la práctica clínica en pacientes tratados con ceftriaxona. En general, no se dispone de datos suficientes como para estimar su incidencia o establecer la causalidad. Se ha documentado un pequeño número de casos con desenlace fatal en los que la necropsia descubrió un material cristalino en pulmones y riñones de neonatos a quienes se les administraba ceftriaxona y líquidos que contenían calcio. En algunos de estos casos se usó la misma línea de infusión intravenosa para la ceftriaxona y los fluidos con calcio, observándose un precipitado en la línea de infusión intravenosa de algunos. Se ha documentado al menos la muerte de un neonato a quien se le administró ceftriaxona y fluidos que contenían calcio en distintos puntos temporales y mediante líneas intravenosas diferentes; no se observó material cristalino en la autopsia de este neonato. No se han producido reportes similares en otros pacientes distintos a neonatos.

Gastrointestinales: estomatitis y glositis.

Genitourinarias: oliguria.

Dermatológicas: exantema, dermatitis alérgica, urticaria, edema. Al igual que con muchos otros medicamentos, se han documentado casos aislamientos de reacciones adversas cutáneas severas (eritema multiforme, síndrome de Stevens- Johnson o síndrome de Lyell/necrólisis epidérmica tóxica).

Reacciones adversas a la clase de las cefalosporinas Además de las reacciones adversas citadas anteriormente, que han sido observadas en pacientes tratados con ceftriaxona, se han documentado las siguientes reacciones adversas y alteraciones en pruebas de laboratorio con antibióticos de la clase de las cefalosporinas:

Reacciones adversas Reacciones alérgicas, fiebre, reacción similar a la enfermedad del suero, disfunción renal, nefropatía tóxica, hiperactividad reversible, hipertonía, disfunción hepática incluyendo colestasis, anemia aplásica, hemorragia y superinfección.

Alteraciones de pruebas de laboratorio Prueba de Coombs directa positiva, reacción falsa positiva en prueba de glicosuria y elevación del LDH.

Varias cefalosporinas han sido implicadas en la aparición de convulsiones, especialmente en pacientes con insuficiencia renal, cuando no se redujo la dosis.

Si se producen convulsiones asociadas con el tratamiento farmacológico, deberá suspender la administración del medicamento. Se puede administrar tratamiento anticonvulsivo en caso de que esté clínicamente indicado.

Interacciones: Interacción con productos que contienen calcio No se debe diluir la Ceftriaxona Inyección con productos que contengan calcio, como solución de Ringer o solución de Hartmann, ya que pueden producir precipitado. La precipitación de ceftriaxona-calcio puede ocurrir también al mezclar en la misma línea de administración ceftriaxona con soluciones que contienen calcio. La ceftriaxona no debe administrarse simultáneamente con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo infusiones continuas con calcio –como la nutrición parenteral- a través de un conector en Y. No obstante, en pacientes distintos a los neonatos, la ceftriaxona y las soluciones que contienen calcio pueden administrarse de forma secuencial si las líneas de infusión se lavan a fondo entre administraciones con uno de los líquidos compatibles. Estudios in vitro usando plasma de adultos y de la sangre del cordón umbilical de neonatos demostraron que éstos últimos presentaban mayor de riesgo de precipitación de ceftriaxona-calcio.

No se han producido reportes de interacción entre la ceftriaxona y productos orales con calcio.

Alteraciones de pruebas de laboratorio Prueba de Coombs directa positiva, reacción falsa positiva en prueba de glicosuria y elevación del LDH.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Pacientes pediátricos Para el tratamiento de infecciones de la piel y de la estructura cutánea, la dosis diaria total recomendada es de 50 a 75 mg/kg administrados una vez al día (o divididos en dosis iguales dos veces al día). La dosis diaria total no debería exceder los 2 g.

Para el tratamiento de infecciones variadas graves, diferentes a la meningitis, la dosis diaria total recomendada es de 50 a 75 mg/kg, administrada en dosis fraccionadas cada 12 horas. La dosis diaria total no debería exceder los 2 g.

En el tratamiento de la meningitis se recomienda que la dosis inicial sea de 100 mg/kg (sin superar los 4 g). Por consiguiente, se recomienda una dosis diaria total de 100 mg/kg/día (sin superar los 4 g diarios). La dosis diaria puede administrarse una vez al día (o dividirse en dosis iguales cada 12 horas). La duración habitual del tratamiento oscila entre 7 y 14 días.

Neonatos Los neonatos con hiperbilirrubinemia, en especial los prematuros, no deben ser tratados con Ceftriaxona Inyección

La ceftriaxona está contraindicada en neonatos que requieran (o que se prevé que requieran) tratamiento con soluciones intravenosas que contengan calcio, incluyendo infusiones continuas con calcio como la nutrición parenteral, debido al riesgo de precipitación de sal cálcica de ceftriaxona

Adultos

La dosis diaria habitual en adultos es de 1 a 2 g administrados una vez al día (o divididos en dosis iguales dos veces al día), dependiendo del tipo y gravedad de la infección. Para infecciones causadas por Staphylococcus aureus (resistente a la meticilina o SARM), la dosis diaria recomendada es de 2 a 4 g, con el fin de lograr un objetivo >90%. La dosis diaria total no debería exceder los 4 g.

Si el presunto patógeno es Chlamydia trachomatis, deberá agregarse el correspondiente tratamiento anti Clamidia, puesto que la ceftriaxona sódica no tiene efecto contra este organismo.

En el uso preoperatorio (profilaxis quirúrgica), se recomienda una única dosis de 1 g administrada por vía intravenosa de media hora a 2 horas antes de la cirugía.

Por lo general, el tratamiento con Ceftriaxona Inyección debe proseguirse durante un mínimo de 2 días después que hayan desaparecido los signos y síntomas de infección. La duración habitual del tratamiento oscila entre 4 y 14 días; en infecciones complicadas, puede ser necesario un tratamiento más largo.

Al tratar infecciones causadas por Streptococcus pyogenes, el tratamiento debe mantenerse durante 10 días como mínimo.

No es necesario realizar ajustes de la dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Este producto fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos desde el año 2005, año en el cual expiró la patente de la molécula ceftriaxona que estaba a nombre de Hoffman- La Roche. Las indicaciones propuestas para el producto son las mismas que figuran en el inserto aprobado por la FDA.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la Nueva Forma Farmacéutica y Nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 20181010126
Información Para Prescribir allegado mediante radicado No. 20181010126

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe quitar otitis media aguda bacteriana de las indicaciones ya que se trata de un agente que debe reservarse para infecciones graves.

Adicionalmente, la Sala considera que si bien la ceftriaxona es un principio activo ya aceptado en normas farmacológicas, el interesado debe presentar su solicitud con una información ordenada y concreta sobre su preparación que permita hacer la evaluación de las ventajas de la forma solución congelada frente a la tradicional de polvo liofilizado. El interesado hace afirmaciones especulativas sobre posibles ventajas (por ejemplo “no riesgo de contaminación o error inherente a la reconstitución”), que deben ser demostradas con sustento técnico científico y analizadas frente a los posibles riesgos de una inadecuada cadena de frio y la disponibilidad oportuna del medicamento para su administración.

3.1.6. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. RESINCALCIO

Expediente: 20138674 Radicado: 2017186431 Fecha: 20/12/2017 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S

Composición: Cada 100g contienen 99.75g de Poliestireno sulfonato cálcico

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral

Indicaciones: Tratamiento y prevención de la hiperpotasemia (niveles elevados de potasio en sangre).

Contraindicaciones:

Si es alérgico (hipersensible) al poliestireno sulfonato cálcico o a cualquiera de los demás componentes.
Si tiene los niveles de calcio sanguíneo elevados.
Si padece insuficiencia renal asociada a enfermedades tales como hiperparatiroidismo, mieloma múltiple, sarcoidosis o carcinoma metastásico.
Si está afectado de enfermedad obstructiva del intestino.
Si está tomando sorbitol (edulcorante empleado en alimentación).
No debe administrarse por vía oral en neonatos.

Precauciones y advertencias: Tenga especial cuidado con Resincalcio polvo para suspensión oral:

Si padece estreñimiento ya que es más sensible a que esta situación se agrave. En caso de utilizar laxantes para prevenir este problema se aconseja evitar los laxantes a base de magnesio.
Procure tomar el medicamento en una postura correcta (es importante mantenerse erguido mientras toma el medicamento para que no se introduzca polvo en los pulmones).
Si está tomando Resincalcio polvo para suspensión oral, su médico deberá realizarle análisis de sangre frecuentes para controlar los niveles de sus iones.

Reacciones Adversas: Son frecuentes (menos de 1 por cada 10 pero más de 1 por cada 100 sujetos tratados):

Demasiado calcio en la sangre
Demasiado poco potasio en la sangre
Náuseas
Estreñimiento en personas de edad avanzada

Poco frecuentes (menos de 1 por cada 100 pero más de 1 por cada 1000 sujetos tratados):

Diarrea
Anorexia

Raros (menos de 1 por cada 1000 pero más de 1 por cada 10000 sujetos tratados): Masa de heces grande, dura y seca (impactación fecal) en casos graves

Muy raros (menos de 1 por cada 10000 sujetos tratados, incluyendo informes aislados):

Muerte del tejido (necrosis) del colon que puede producirse, sobre todo, si se administra conjuntamente con sorbitol (un laxante)
Inflamación aguda de los bronquios o un tipo particular de una neumonía causada por la inhalación pulmonar del medicamento que puede prevenirse manteniendo una posición correcta al tomar la dosis

Interacciones: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, o ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.

Informe a su médico si toma alguno de los siguientes medicamentos, ya que pueden llegar a interaccionar con poliestireno sulfonato cálcico, por lo que puede ser necesario variar la dosis o interrumpir alguno de los tratamientos:

Levotiroxina o tiroxina
Tetraciclinas (un grupo determinado de antibióticos)
Glicósidos cardíacos (digoxina)
Antiácidos y laxantes (hidróxido de magnesio, aluminio o calcio, carbonato de aluminio,…etc). En estos casos se recomienda espaciar la toma un mínimo de 2 horas.
Litio (empleado en enfermedades mentales).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Administrar 15 g de Resincalcio polvo para suspensión oral tres o cuatro veces al día suspendidos en agua o agua azucarada.

Niños: Hipercalemia aguda: La dosis recomendada es de hasta 1 g por kg de peso al día, dividida en varias tomas.

Mantenimiento: La dosis recomendada es de 500 mg por kg de peso al día, dividida en varias tomas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Inserto allegado bajo radicado No. 2017186431

CONCEPTO:

Composición: Cada 100g contienen 99.75g de Poliestireno sulfonato cálcico

Forma farmacéutica: Polvo para suspensión oral

Indicaciones: Tratamiento y prevención de la hiperpotasemia (niveles elevados de potasio en sangre).

Contraindicaciones:

Si es alérgico (hipersensible) al poliestireno sulfonato cálcico o a cualquiera de los demás componentes.
Si tiene los niveles de calcio sanguíneo elevados.
Si padece insuficiencia renal asociada a enfermedades tales como hiperparatiroidismo, mieloma múltiple, sarcoidosis o carcinoma metastásico.
Si está afectado de enfermedad obstructiva del intestino.
Si está tomando sorbitol (edulcorante empleado en alimentación).
No debe administrarse por vía oral en neonatos.

Precauciones y advertencias: Tenga especial cuidado con Resincalcio polvo para suspensión oral:

Si padece estreñimiento ya que es más sensible a que esta situación se agrave. En caso de utilizar laxantes para prevenir este problema se aconseja evitar los laxantes a base de magnesio.
Procure tomar el medicamento en una postura correcta (es importante mantenerse erguido mientras toma el medicamento para que no se introduzca polvo en los pulmones).
Si está tomando Resincalcio polvo para suspensión oral, su médico deberá realizarle análisis de sangre frecuentes para controlar los niveles de sus iones.

Reacciones Adversas:

Son frecuentes (menos de 1 por cada 10 pero más de 1 por cada 100 sujetos tratados):

Demasiado calcio en la sangre
Demasiado poco potasio en la sangre
Náuseas
Estreñimiento en personas de edad avanzada

Poco frecuentes (menos de 1 por cada 100 pero más de 1 por cada 1000 sujetos tratados):

Diarrea
Anorexia

Raros (menos de 1 por cada 1000 pero más de 1 por cada 10000 sujetos tratados): Masa de heces grande, dura y seca (impactación fecal) en casos graves

Muy raros (menos de 1 por cada 10000 sujetos tratados, incluyendo informes aislados):

Muerte del tejido (necrosis) del colon que puede producirse, sobre todo, si se administra conjuntamente con sorbitol (un laxante)
Inflamación aguda de los bronquios o un tipo particular de una neumonía causada por la inhalación pulmonar del medicamento que puede prevenirse manteniendo una posición correcta al tomar la dosis

Interacciones: Informe a su médico o farmacéutico si está utilizando, o ha utilizado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.

Levotiroxina o tiroxina
Tetraciclinas (un grupo determinado de antibióticos)
Glicósidos cardíacos (digoxina)
Antiácidos y laxantes (hidróxido de magnesio, aluminio o calcio, carbonato de aluminio,…etc). En estos casos se recomienda espaciar la toma un mínimo de 2 horas.
Litio (empleado en enfermedades mentales).

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Administrar 15 g de Resincalcio polvo para suspensión oral tres o cuatro veces al día suspendidos en agua o agua azucarada.

Niños: Hipercalemia aguda: La dosis recomendada es de hasta 1 g por kg de peso al día, dividida en varias tomas.

Mantenimiento: La dosis recomendada es de 500 mg por kg de peso al día, dividida en varias tomas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 10.4.0.0.N10

En cuanto al inserto, la Sala considera que el interesado debe colocar la línea de atención toxicológica de Colombia.

3.1.6.2. HIERRO POLIMALTOSADO + ACIDO FOLICO

Expediente: 20138751 Radicado: 2017187223 Fecha: 21/12/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada 5cc de la presentación Jarabe contienen: Hierro Polimaltosado 50 mg + Ácido Fólico 120 mg.

Forma farmacéutica: Jarabe

Indicaciones:

Profilaxis y tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro y ácido fólico en la población infantil. Anemia por hemorragia.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Obstrucción intestinal.
Hemocromatosis.
Hemosiderosis.
Transfusiones sanguíneas repetidas.
Administración parenteral de hierro.
Ulcera gástrica o duodenal.
Anastomosis gastrointestinal.
Anemia perniciosa.

Precauciones y advertencias:

Dada su alta biodisponibilidad se recomienda no exceder del tiempo y las dosificaciones sugeridas, tanto en esquema de tratamiento como en la profilaxis.
Aunque no se ha reportado mancha en los dientes, es importante una buena higiene bucal ante la posible aparición de manchas.
Mantener fuera del alcance de los niños para evitar una intoxicación aguda de hierro por sobredosis.
En anemia perniciosa, el ácido fólico restablece el cuadro hematológico, pero no corrige los trastornos neurológicos.
El hierro puede teñir las heces de negro y alterar las pruebas para detección de sangre en las heces.
Dada su alta biodisponibilidad se recomienda no exceder del tiempo y las dosificaciones sugeridas, tanto en esquema de tratamiento como en la profilaxis.
Aunque no se ha reportado mancha en los dientes, es importante una buena higiene bucal ante la posible aparición de manchas.
Mantener fuera del alcance de los niños para evitar una intoxicación aguda de hierro por sobredosis.
En anemia perniciosa, el ácido fólico restablece el cuadro hematológico, pero no corrige los trastornos neurológicos.
El hierro puede teñir las heces de negro y alterar las pruebas para detección de sangre en las heces.

Reacciones Adversas:

Constipación
Diarrea
Acidez gástrica
Pérdida del apetito
Náuseas
Dolor abdominal
Vómito

Los siguientes eventos adversos son de baja incidencia, no obstante, se debe consultar a un médico:

Reacciones alérgicas severas (Rash, prurito, dificultad para respirar, edema bucal, facial, de los labios o la lengua)
Deposiciones negras
Fiebre
Vómito severo o persistente en compañía de dolor abdominal persistente.

Interacciones: La interacción puede disminuir el efecto de los siguientes medicamentos:

Bifosfonatos (p. ej. Alendronato, Risendronato)
Cefalosporinas (p.ej. cefalexina)
Hidantoínas (p.ej. fenitoína)
Metildopa
Penicilamina
Quinolonas (p.ej. ciprofloxacina, levofloxacina)
Tetraciclinas (p.ej. doxiciclina)
Miméticos de trombopoyetina (p.ej. eltrombopag)
Hormonas tiroideas (p.ej. levotiroxina)

El consumo concomitante con fluoro uracilo puede aumentar los eventos adversos de éste.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Administración y Posología: La pauta de administración de Hierro polimaltosado 50 mg + Ácido Fólico 120 mg oral, en niños es de 2 cucharaditas (10 ml) 1 vez al día, de preferencia durante o después de las comidas; en lactantes iniciar con 10 gotas diarias y aumentar gradualmente a una cucharadita al día (cada cucharadita contiene aproximadamente 100 gotas). Puede mezclarse con jugo de frutas o vegetales u otros líquidos si lo desea.

En caso de estar consumiendo medicamentos que puedan interactuar con estos principios se deberá espaciar por varias horas entre estos productos.

No se debe consumir la combinación 1 hora antes o dos horas después de antiácidos, huevos, productos integrales, lácteos, café o té.

En caso de olvido de una dosis se deberá tomar lo más pronto posible; en caso que sea tiempo de la siguiente dosis se deberá omitir la olvidada. No se deben tomar 2 dosis en una misma toma.

Grupo etario: Niños lactantes hasta niños de 12 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 2017187223

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe justificar la alta concentración de ácido fólico en la asociación propuesta para la indicación solicitada.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe justificar la utilidad del ácido fólico en las anemias por hemorragia.

3.1.6.3. HIERRO POLIMALTOSADO + ACIDO FOLICO

Expediente: 20138752 Radicado: 2017187232 Fecha: 21/12/2017

Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada Cápsula contiene: Hierro Polimaltosado 100 mg + Ácido Fólico 1mg.

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones:

Profilaxis y tratamiento de la anemia por deficiencia de hierro y ácido fólico en mujeres embarazadas y en periodo de lactancia.
Anemias por hemorragias, metrorragias, menorragias.
Prevención de defectos de cierre del tubo neural.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes.
Obstrucción intestinal.
Hemocromatosis.
Hemosiderosis.
Transfusiones sanguíneas repetidas.
Administración parenteral de hierro.
Ulcera gástrica o duodenal.
Anastomosis gastrointestinal.
Anemia perniciosa.

Precauciones y advertencias:

Dada su alta biodisponibilidad se recomienda no exceder del tiempo y las dosificaciones sugeridas, tanto en esquema de tratamiento como en la profilaxis.
Aunque no se ha reportado mancha en los dientes, es importante observar una buena higiene bucal ante la posible aparición de manchas.
Mantener fuera del alcance de los niños para evitar una intoxicación aguda de hierro por sobredosis.
En anemia perniciosa el ácido fólico restablece el cuadro hematológico, pero no corrige los trastornos neurológicos.
El hierro puede teñir las heces de negro y alterar las pruebas para detección de sangre en las heces.

Reacciones Adversas:

Constipación
Diarrea
Acidez gástrica
Pérdida del apetito
Náuseas
Dolor abdominal
Vómito

Los siguientes eventos adversos son de baja incidencia, no obstante, se debe consultar a un médico:

Reacciones alérgicas severas (Rash, prurito, dificultad para respirar, edema bucal, facial, de los labios o la lengua) Deposiciones negras Fiebre Vómito severo o persistente en compañía de dolor abdominal persistente.

Interacciones: La interacción puede disminuir el efecto de los siguientes medicamentos:

Bifosfonatos (p. ej. alendronato, risendronato)
Cefalosporinas (p.ej. cefalexina)
Hidantoínas (p.ej. fenitoína)
Metildopa
Penicilamina
Quinolonas (p.ej. ciprofloxacina, levofloxacina)
Tetraciclinas (p.ej. doxociclina)
Miméticos de trombopoyetina (p.ej. eltrombopag)
Hormonas tiroideas (p.ej. levotiroxina)

El consumo concomitante con fluoro uracilo puede aumentar los eventos adversos de éste.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Administración y Posología:

La pauta de administración de Hierro polimaltosado 100 mg + Ácido Fólico 1 mg oral, consiste en el consumo de una o dos cápsulas diarias con o después de las comidas, según prescripción médica, con abundante agua (8 onzas/240 ml). En caso de estar consumiendo medicamentos que puedan interactuar con estos principios se deberá espaciar por varias horas entre estos productos.

No se debe consumir la combinación 1 horas antes o dos horas después de antiácidos, huevos, productos integrales, lácteos, café o té.

En caso de olvido de una dosis se deberá tomar lo más pronto posible; en caso que sea tiempo de la siguiente dosis se deberá omitir la olvidada. No se deben tomar 2 dosis en una misma toma.

Grupo etario: Hombres y mujeres mayores de 12 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017187232

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que la indicación para el producto de la referencia debe ser únicamente: tratamiento de la anemia ferropenica en el embarazo.

Por tanto, la Sala considera que el interesado debe justificar el adicionar ácido fólico a una persona con anemia por hemorragias, metrorragias, menorragias, ya que con el solo hierro bastaría.

Así mismo, la Sala considera que en la prevención de defectos de cierre del tubo neural habría que justificar el aporte adicional de hierro dado que para esto es suficiente con el ácido fólico no se justifica la administración de hierro.

3.1.6.4. LOPIMUNE PELLETS ORALES EN CÁPSULA

Expediente: 20139284 Radicado: 2017191860 Fecha: 29/12/2017 Interesado: Cipla Ltd.

Composición: Cada cápsula contiene 40mg de Lopinavir y 10mg de Ritonavir

Forma farmacéutica: Pellets en capsulas orales

Indicaciones: Los comprimidos orales de 40 mg / 10mg de Lopinavir y ritonavir están indicados en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por VIH-1 en pacientes pediátricos (14 días en adelante).

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar la terapia con lopinavir y ritonavir: • El uso de otros agentes activos con lopinavir y ritonavir se asocia con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. • Las pruebas genotípicas o fenotípicas y / o el historial de tratamiento deben guiar el uso de lopinavir y ritonavir. El número de sustituciones basales asociadas con la resistencia a lopinavir afecta la respuesta virológica a lopinavir y ritonavir

Contraindicaciones: Lopinavir y ritonavir están contraindicados en pacientes con hipersensibilidad clínicamente significativa previamente demostrada (por ejemplo, necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, eritema multiforme, urticaria, angioedema) a cualquiera de sus ingredientes, incluido ritonavir.

• Lopinavir y ritonavir están contraindicados con medicamentos que son altamente dependientes del CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas se asocian con reacciones graves y / o potencialmente mortales. • Lopinavir y ritonavir están contraindicados con medicamentos que son potentes inductores de CYP3A donde las concentraciones plasmáticas de lopinavir significativamente reducidas pueden estar asociadas con la posibilidad de pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia y resistencia cruzada.

Tabla 1. Medicamentos que están contraindicados con el Lopinavir y Ritonavir

Clase de medicamento	Medicamentos sin clase que están contraindicados con el Lopinavir y Ritonavir	Comentarios Clínicos
Antagonistas adrenoreceptores Alfa-1	Alfuzosín	Las concentraciones potencialmente altas de alfuzosín pueden resultar en hipotensión.
Antianginal	Ranolazina	Potencial para reacciones graves o mortales.
Antiarrítmico	Dronedarona	Potencial para arritmias cardiacas.
Contra la gota	Colchicinaa	Potencial serio o mortal para pacientes con deficiencia renal o hepática.
Antimicobacterial	Rifampina	Puede conducir a la pérdida de respuesta virológica y posible Resistencia al lopinavir y ritonavir o a una clase de inhibidor protésico u otro agente antiretroviral de administración conjunta.
Antipsicóticos	Lurasidona Pimozida	Potencial para reacciones serias o mortales. Potencial para reacciones serias o mortales tales como arritmias cardíacas.
Derivados del cornezuelo	Dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina	Potencial para toxicidad seria de cornezuelo caracterizado por vaso espasmo periférico e isquemia de extremidades y otros tejidos
Agentes de motilidad gastrointestinal	Cisaprida	Potencial para reacciones como arritmias cardíacas
Agente antiviral directo de Hepatitis C	Elbasvir/grazoprevir	Potencial altamente riesgoso de elevaciones de alanina transaminasa (ALT).
Productos herbales	Hierba de San Juan (hypericum perforatum)	Puede llevar a pérdida de la respuesta virológico y posible resistencia a lopinavir y ritonavir o a una clase de inhibidor protésico.
Inhibidores de la HMG CoA reductasa	Lovastatina, simvastatina	Potencia para miopatías incluyendo rabdomiólisis.
Inhibidor PDE5	Sildenafilb (Revatio®) cuando es usado para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial	Potencial para eventos adversos asociados con sildenafil incluyendo anormalidades visuales, hipotensión, erección prolongada, y sincope.
Sedantes / Hipnóticos	Triazolam; midazolamc administrado de forma oral	Depresión respiratoria o sedación incrementada o prolongada.
b ver sección 4.8, Tabla 2 para co-administración de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil.
c ver sección 4.8, Tabla 2 para midazolam administrado de manera parenteral.

Precauciones y advertencias: Riesgo de reacciones adversas graves debidas a interacciones con otros medicamentos

El inicio de lopinavir y ritonavir, un inhibidor de CYP3A, en pacientes que reciben medicamentos metabolizados por CYP3A o el inicio de medicamentos metabolizados por CYP3A en pacientes que ya reciben lopinavir y ritonavir, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP3A.

El inicio de medicamentos que inhiben o induzcan el CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de lopinavir y ritonavir, respectivamente. Estas interacciones pueden conducir a:

• Reacciones adversas clínicamente significativas, que pueden conducir a eventos graves, potencialmente mortales o fatales, derivados de una mayor exposición de medicamentos concomitantes. • Reacciones adversas clínicamente significativas de mayores exposiciones de lopinavir y ritonavir. • Pérdida del efecto terapéutico de lopinavir y ritonavir y posible desarrollo de resistencia.

Consulte la Tabla 2 para conocer los pasos a seguir para prevenir o manejar estas interacciones farmacológicas significativas conocidas y posibles, incluidas las recomendaciones de dosificación. Considere la posibilidad de interacciones con otros medicamentos antes y durante la terapia con lopinavir y ritonavir; revisar los medicamentos concomitantes durante el tratamiento con lopinavir y ritonavir y vigilar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes

Toxicidad en neonatos prematuros

El lopinavir y ritonavir no deben usarse en neonatos prematuros en el período postnatal inmediato debido a posibles toxicidades. No se ha establecido una dosis segura y eficaz de lopinavir y ritonavir en esta población de pacientes. Sin embargo, si el beneficio de usar lopinavir y ritonavir para tratar la infección por el VIH en recién nacidos inmediatamente después del nacimiento supera los riesgos potenciales, los lactantes deben ser monitoreados estrechamente para aumentar la osmolalidad sérica y la creatinina sérica y para la toxicidad relacionada con lopinavir y ritonavir incluyendo hiperosmolalidad, con o sin acidosis láctica, toxicidad renal, depresión del SNC (incluyendo estupor, coma y apnea), convulsiones, hipotonía, arritmias cardiacas y cambios en el ECG y hemólisis.

Pancreatitis Se ha observado pancreatitis en pacientes que recibieron tratamiento con lopinavir y ritonavir, incluyendo aquellos que desarrollaron elevaciones marcadas de triglicéridos. En algunos casos, se han observado muertes. Aunque no se ha establecido una relación causal con lopinavir y ritonavir, las elevaciones marcadas de los triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad avanzada del VIH-1 pueden estar en mayor riesgo de triglicéridos elevados y pancreatitis, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden tener aún mayor riesgo de recurrencia durante el tratamiento con lopinavir y ritonavir.

Se debe considerar la pancreatitis si se presentan síntomas clínicos (náuseas, vómitos, dolor abdominal) o anomalías en los valores de laboratorio (como aumento de la lipasa sérica o valores de amilasa) sugestivos de pancreatitis. Los pacientes que presentan estos signos o síntomas deben ser evaluados y lopinavir y ritonavir y / u otro tratamiento antirretroviral deben ser suspendidos según sea clínicamente apropiado.

Hepatotoxicidad

Los pacientes con hepatitis B o C subyacente o elevaciones marcadas en la transaminasa antes del tratamiento pueden estar en mayor riesgo de desarrollar o empeorar las elevaciones de las transaminasas o la descompensación hepática con el uso de lopinavir y ritonavir.

Ha habido informes de pos comercialización sobre disfunción hepática, incluyendo algunas muertes. Estos han ocurrido generalmente en pacientes con enfermedad avanzada de VIH-1 que toman múltiples medicamentos concomitantes en el contexto de hepatitis crónica subyacente o cirrosis. No se ha establecido una relación causal con el tratamiento con lopinavir y ritonavir.

Se han notificado transaminasas elevadas con o sin niveles elevados de bilirrubina en pacientes mono-infectados y no infectados con VIH-1 tan temprano como 7 días después del inicio de lopinavir / ritonavir junto con otros agentes antirretrovirales. En algunos casos, la disfunción hepática era grave; sin embargo, no se ha establecido una relación causal definitiva con el tratamiento con lopinavir / ritonavir.

Deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar el tratamiento con lopinavir y ritonavir y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento. En los pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con lopinavir y ritonavir (ver sección 5.1), debe considerarse un aumento de la monitorización con AST / ALT.

Prolongación del intervalo QT

Se han reportado casos pos comercialización de prolongación del intervalo QT y Torsade de Pointes aunque no se pudo establecer la causalidad de lopinavir y ritonavir. Evite el uso en pacientes con síndrome de QT largo congénito, aquellos con hipokalemia, y con otros fármacos que prolongan el intervalo QT (ver sección 5.1).

Prolongación del intervalo PR

EL lopinavir / ritonavir prolonga el intervalo PR en algunos pacientes. Se han notificado casos de bloqueo atrio ventricular de segundo o tercer grado. El lopinavir y ritonavir debe usarse con precaución en pacientes con cardiopatías estructurales subyacentes, anomalías preexistentes en el sistema de conducción, cardiopatías isquémicas o cardiomiopatías, ya que estos pacientes pueden estar en mayor riesgo de desarrollar anomalías en la conducción cardíaca.

No se ha evaluado el impacto en el intervalo PR de la coadministración de lopinavir y ritonavir con otros fármacos que prolongan el intervalo PR (incluidos los bloqueadores de los canales de calcio, los bloqueadores beta-adrenérgicos, la digoxina y el atazanavir). Como resultado, la coadministración de lopinavir y ritonavir con estos fármacos debe realizarse con precaución, particularmente con los fármacos metabolizados por CYP3A. Se recomienda la monitorización clínica (ver sección 5.1).

Diabetes Mellitus / Hiperglucemia

Se han notificado diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia post-comercialización en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron terapia con inhibidores de proteasa. Algunos pacientes necesitaron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos han sido reportados voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos. Se debe considerar la monitorización de la hiperglucemia, la diabetes mellitus de aparición reciente o una exacerbación de la diabetes mellitus en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Se ha notificado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo lopinavir y ritonavir. Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía Pneumocystis jirovecii [PCP] o tuberculosis) los cuales pueden requerir evaluaciones futuras y tratamiento.

También se ha informado que los trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves, la polimiositis y el síndrome de Guillain-Barré) ocurren en el contexto de la reconstitución inmune, sin embargo, el tiempo de inicio es más variable y puede ocurrir muchos meses después del inicio del tratamiento.

Elevaciones lipídicas El tratamiento con lopinavir y ritonavir ha dado lugar a grandes incrementos en la concentración de colesterol total y triglicéridos (ver sección 4.8). Las pruebas de triglicéridos y colesterol deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con lopinavir y ritonavir y a intervalos periódicos durante el tratamiento. Los trastornos de los lípidos deben ser manejados como clínicamente apropiados, teniendo en cuenta cualquier interacción farmacológica potencial con el lopinavir y el ritonavir y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Redistribución de grasa

Se ha observado una redistribución / acumulación de grasa corporal que incluye obesidad central, aumento de la grasa dorso cervical (búfalo joroba), pérdida periférica, emaciación facial, aumento de tamaño de las mamas y "apariencia cushingoid" en pacientes que reciben terapia antirretroviral. El mecanismo y las consecuencias a largo plazo de estos eventos son actualmente desconocidos.

Una relación casual no ha sido establecida.

Pacientes con Hemofilia

En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de proteasa se continuó o reintrodujo. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos.

Resistencia / resistencia cruzada Debido a que el potencial para la resistencia cruzada del VIH entre los inhibidores de la proteasa no ha sido completamente explorado en los pacientes tratados con lopinavir y ritonavir, se desconoce qué efecto tendrá el tratamiento con lopinavir y ritonavir sobre la actividad de los inhibidores de proteasa administrados posteriormente

Reacciones Adversas: Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.

• Prolongación del Intervalo QT, Prolongación del Intervalo PR • Interacciones medicamentosas • Pancreatitis • Hepatotoxicidad

Experiencia en Ensayos Clínicos

Debido a que los ensayos clínicos se realizan en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Reacciones Adversas en Adultos

La seguridad de lopinavir y ritonavir se ha investigado en unos 2.600 pacientes en ensayos clínicos de Fase II-IV, de los cuales alrededor de 700 han recibido una dosis de 800/200 mg una vez al día. Junto con los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INTI), en algunos estudios se utilizó lopinavir y ritonavir en combinación con efavirenz o nevirapina.

En estudios clínicos, la incidencia de diarrea en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir o tabletas fue mayor en los pacientes tratados una vez al día que en los pacientes tratados dos veces al día. Cualquier grado de diarrea fue reportado por al menos la mitad de los pacientes que tomaban una vez al día lopinavir y ritonavir cápsulas o comprimidos. En el momento de la interrupción del tratamiento, 4.2- 6.3% de los pacientes que tomaban lopinavir y ritonavir una vez al día y 1.8-3.7% de los que tomaban lopinavir y ritonavir dos veces al día informaron diarrea en curso.

Las reacciones adversas notificadas con frecuencia a lopinavir y ritonavir incluyeron diarrea, náuseas, vómitos, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia. La diarrea, las náuseas y los vómitos pueden ocurrir al comienzo del tratamiento, mientras que la hipertrigliceridemia y la hipercolesterolemia pueden ocurrir más tarde. Los siguientes han sido identificados como reacciones adversas de intensidad moderada o severa (Tabla 3):

Tabla 3. Reacciones adversas de intensidad moderada o severa que ocurren en al menos 0,1% de pacientes adultos que recibieron Lopinavir y ritonavir en estudios combinados de fase II / IV (N = 2.612)

clase sistémica de órganos (soc) y reacciones adversas	n	%
desórdenes del sistema linfático y sanguíneo
anemia*	54	2.1
leucopenia y neutropenia*	44	1.7
linfadenopatía*	35	1.3
trastornos cardíacos
aterosclerosis tales como infarto miocárdico*	10	0.4
bloqueo atrio ventricular*	3	0.1
incompetencia de la válvula tricúspide*	3	0.1
deficiencia de oído y laberitno
vértigo*	7	0.3
tinitus	6	0.2
trastornos endocrínos
hipogonadismo*	16	0.81
trastornos visuales

deficiencia visual*	8	0.3
trastornos gastrointestinales
diarrea*	510	19.5
nausea	269	10.3
vomito*	177	6.8
dolor abdominal (superior e inferior)*	160	6.1
gastroenteritis y colitis*	66	2.5
dispepsia	53	2.0
pancreatitis*	45	1.7
enfermedad de reflujo gastroesofágico (gerd)*	40	1.5
hemorroides	39	1.5
flatulencia	36	1.4
distensión abdominal	34	1.3
estreñimiento*	26	1.0
estomatitis y úlceras oral *	24	0.9
duodenitis y gastritis*	20	0.8
hemorragia gastrointestinal incluyendo hemorragia rectal *	13	0.5
boca reseca	9	0.3
ulcera gastrointestinal *	6	0.2
incontinencia fecal	5	0.2
trastornos generales y condiciones del sitio de administración
fatiga incluyendo astenia*	198	7.6
trastornos hepatobiliares
hepatitis incluyendo incrementos ast, alt y ggt*	91	3.5
hepatomegalia	5	0.2
colangitis	3	0.1
esteatosis hepática	3	0.1
trastornos del sistema inmune
hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema*	70	2.7
síndrome de reconstitución inmune	3	0.1
infecciones e infestaciones
infección respiratoria del tracto superior*	363	13.9
infección respiratoria del tracto inferior*	202	7.7
infecciones cutáneas incluyendo celulitis, foliculitis, y furúnculos *	86	3.3
trastornos metabólicos y nutricionales
hipercolesterolemia*	192	7.4
hipertrigliceridemia*	161	6.2
disminución del peso*	61	2.3
apetito disminuido	52	2.0
trastornos de glucosa en la sangre incluyendo diabetes mellitus*	30	1.1
incremento de peso*	20	0.8
acidosis láctica*	11	0.4
incremento del apetito	5	0.2
trastornos musculoesqueléticos y tejidos conectivos
dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda*	166	6.4
mialgia*	46	1.8

desórdenes musculares tales como debilidad y espasmos*	34	1.3
rabdomiólisis*	18	0.7
osteonecrosis	3	0.1
trastornos del sistema nervioso
jaqueca incluyendo migraña*	165	6.3
insomnio*	99	3.8
neuropatía y neuropatía periférica*	51	2.0
mareo*	45	1.7
ageusia*	19	0.7
convulsión*	9	0.3
tremor*	9	0.3
eventos cerebrovasculares*	6	0.2
trastornos psiquiatricos
ansiedad*	101	3.9
sueños anormales*	19	0.7
disminución del libido	19	0.7
trastornos renales y urinarios
falla renal*	31	1.2
hematuria*	20	0.8
nefritis*	3	0.1
trastornos del sistema reproductivo y mamario
disfunción eréctil *	34	1.71
desórdenes menstruales - amenorrea, menorragia*	10	1.72
trastornos de tejido cutáneos y subcutáneos
escozor incluyendo escozor maculopapular*	99	3.8
lipodistrofia adquirida incluyendo atrofia facial*	58	2.2
dermatitis/escozor incluyendo eczema y dermatitis seborreica*	50	1.9
sudoración nocturna*	42	1.6
prurito*	29	1.1
alopecia	10	0.4
capilaritis y vasculitis*	3	0.1
trastornos vasculares
hipertensión*	47	1.8
trombosis venosa profunda*	17	0.7
*representa un concepto médico incluyendo varias similitudes meddra pts 1. porcentaje de población masculina (n=2,038) 2. porcentaje de población femenina (n=574)

Tabla 4. Anomalías de laboratorio de grado 3-4 notificadas en ≥ 2% de pacientes adultos con antirretrovirales no tratados previamente

—	—	Estudio 863 (48 Semanas)	—	Estudio 720 (360 Semanas)	Estudio 730 (48 Semanas)	—
Variable	Limite1	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + d4T+3TC (N = 326)	Nelfinavir 750 mg tres veces al día + d4T + 3TC (N = 327)	Lopinavir y Ritonavir Dos veces al día +d4T + 3TC (N = 100)	Lopinavir y Ritonavir Una vez al día + TDF + FTC (N = 333)	Lopinavir y Ritonavir Dos veces al día + TDF + FTC (N = 331)
Química	Alta
Glucosa	>250mg/dL	2%	2%	4%	0%	<1%
Ácido úrico	>12mg/dL	2%	2%	5%	<1%	1%
SGOT/ AST2	>180U/L	2%	4%	10%	1%	2%
SGPT/ ALT2	>215U/L	4%	4%	11%	1%	1%
GGT	>300U/L	N/A	N/A	10%	N/A	N/A
Colesterol Total	>300mg/dL	9%	5%	27%	4%	3%
Triglicéridos	>750mg/dL	9%	1%	29%	3%	6%
Amilasa	>2 x ULN	3%	2%	4%	N/A	N/A
Lipasa	>2 x ULN	N/A	N/A	N/A	3%	5%
Química	baja
Eliminación calculada de creatinina	<50 mL/min	N/A	N/A	N/A	2%	2%
Hematología	baja
Neutrófilos	<0.75x109/L	1%	3%	5%	2%	1%
1 ULN = máximo límite del rango normal; N/A = No Aplicable. 2 Criterio para Estudio 730 fue de >5x ULN (AST/ALT).

Tabla 5. Grado 3-4 Anomalías de Laboratorio Reportadas en ≥ 2% of Inhibidor de proteasa de adultos – pacientes experimentados.

Estudio 9572 y Estudio

Estudio 888 (48 Semanas) Estudio 802 (48 Semanas) 7653 (84-144 Semanas)

Variable	Límite1	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + NVP + NRTIs (N = 148)	Investigador- inhibidor de proteasa seleccionado (s) + NVP + NRTIs (N = 140)	Lopinavir y Ritonavir dos veces al día + NNRTI + NRTIs (N = 127)	Lopinavir y Ritonavir 800/200 mg una vez al día + NRTIs (N=300)	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + NRTIs (N=299)
Química	Alto
Glucosa	>250mg/dL	1%	2%	5%	2%	2%
Total Bilirrubina	>3.48mg/dL	1%	3%	1%	1%	1%
SGOT/AST4	>180 U/L	5%	11%	8%	3%	2%
SGPT/ALT4	>215 U/L	6%	13%	10%	2%	2%
GGT	>300 U/L	N/A	N/A	29%	N/A	N/A
Colesterol Total	>300mg/dL	20%	21%	39%	6%	7%
Triglicéridos	>750mg/dL	25%	21%	36%	5%	6%
Amilasa	>2 xULN	4%	8%	8%	4%	4%
lipasa	>2x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	1%
Creatinina fosfocinasa	>4x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	5%
Química	Bajo
Eliminación de creatinina calculada	<50mL/min	N/A	N/A	N/A	3%	3%
Fósforo inorgánico	<1.5mg/dL	1%	0%	2%	1%	<1%
Hematología	Bajo
Neutrófilos	<0.75x 109/L	1%	2%	4%	3%	4%
Hemoglobina	<80 g/L	1%	1%	1%	1%	2%
1 ULN = límite superior del rango normal; N/A = No Aplicable. 2 Incluye datos clínicos de laboratorio de pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron lopinavir y ritonavir en combinación con NRTl y efavirenz. 3 Incluye datos clínicos de laboratorio de pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron lopinavir y ritonavir en combinación con NRTls y nevirapina. 4 Criterio para estudio 802 fue >5x ULN (AST/ALT).

Reacciones Adversas en pacientes pediátricos

El lopinavir y ritonavir solución oral dosificada hasta 300/75 mg / m2 se ha estudiado en 100 pacientes pediátricos de 6 meses a 12 años de edad. El perfil de reacción adversa observado durante el estudio 940 fue similar al de los pacientes adultos.

Las reacciones adversas más comunes de cualquier gravedad reportadas en pacientes pediátricos tratados con terapia combinada durante 48 semanas en el Estudio 940 fueron disgeusia (22%), vómitos (21%) y diarrea (12%). Las reacciones adversas de intensidad moderada a severa. Las reacciones adversas que cumplen estos criterios y se informaron para los 8 sujetos incluyen: hipersensibilidad (caracterizada por fiebre, erupción e ictericia), pirexia, infección viral, estreñimiento, hepatomegalia, pancreatitis, vómitos, alanina aminotransferasa aumentada, piel seca, erupción cutánea y disgeusia. La erupción cutánea fue el único evento de los enumerados que ocurrieron en 2 o más sujetos (N = 3).

No se notificaron reacciones adversas en más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que ocurrieron en 2 o más sujetos incluyeron recuento disminuido de neutrófilos (N = 3), anemia (N = 2), alto contenido de potasio (N = 2) y bajo contenido de sodio (N = 2).

El lopinavir y ritonavir en solución oral y cápsulas de gelatina blanda dosificadas a dosis superiores a las recomendadas, incluyendo 400/100 mg / m2 (sin NNRTI concomitante) y 480/120 mg / m2 (con NNRTI concomitante) se han estudiado en 26 pacientes pediátricos de 7 a 18 años (12%), colesterol en la sangre anormal (12%) y triglicéridos sanguíneos anormales (12%) fueron las únicas reacciones adversas reportadas en más de 10 % de sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que ocurrieron en 2 o más sujetos incluyeron erupción cutánea (N = 3), triglicéridos anormales de sangre (N = 3) y electrocardiograma QT prolongado (N = 2). Ambos sujetos con prolongación del intervalo QT tenían otras condiciones predisponentes, como anomalías electrolíticas, medicamentos concomitantes o anomalías cardiacas preexistentes.

Anomalías de laboratorio en pacientes pediátricos

Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo lopinavir y ritonavir con anomalías de laboratorio de grado 3-4 se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Anomalías de laboratorio de grado 3-4 notificadas en pacientes pediátricos ≥ 2% en el estudio 940

Variable	Limit1	Lopinavir and Ritonavir Dos veces al día + RTIs (N = 100)
Química	Alta
Sodio	> 149 mEq/L	3%
Bilirrubina total	≥ 3.0 x ULN	3%
SGOT/AST	> 180 U/L	8%
SGPT/ALT	> 215 U/L	7%
Colesterol total	> 300 mg/dL	3%
Amilasa	> 2.5 x ULN	7%2
Química	Bajo
Sodio	< 130 mEq/L	3%
Hematología	Bajo
Conteo de plaquetas	< 50 x 109/L	4%
Neutrófilos	< 0.40 x 109/L	2%
1 ULN = máximo límite del rango normal. 2 Sujetos con grado 3-4 amilasa confirmada por elevaciones en amilasa pancreática.

Sodio

149 mEq/L 3% Bilirrubina total ≥ 3.0 x ULN 3% SGOT/AST 180 U/L 8% SGPT/ALT 215 U/L 7% Colesterol total 300 mg/dL 3% Amilasa 2.5 x ULN 7%2 Química Bajo

Sodio < 130 mEq/L 3% Hematología Bajo

Conteo de plaquetas < 50 x 109/L 4% Neutrófilos < 0.40 x 109/L 2% 1 ULN = máximo límite del rango normal. 2 Sujetos con grado 3-4 amilasa confirmada por elevaciones en amilasa pancreática.

Experiencia pos-comercialización

Se han notificado las siguientes reacciones adversas durante el uso pos comercialización de lopinavir y ritonavir. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño desconocido, no es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al lopinavir y al ritonavir.

Cuerpo como un todo Se ha reportado una redistribución / acumulación de grasa corporal (ver sección 4.4).

Cardiovascular Bradiarritmias. Bloqueo AV de primer grado, bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, torsades de Pointes (ver sección 4.4).

Piel y capas La necrolisis epidérmica tóxica (TEN), el síndrome de Stevens-Johnson y el eritema multiforme.

Interacciones: Potencial afección del Lopinavir y el Ritonavir sobre otros medicamentos

Lopinavir / ritonavir es un inhibidor de CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A. Los agentes que son metabolizados extensamente por CYP3A y tienen un alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a grandes aumentos en el ABC (> 3 veces) cuando se co-administran con lopinavir y ritonavir. Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de lopinavir y ritonavir con fármacos altamente dependientes de CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o con riesgo de muerte. La coadministración con otros sustratos de CYP3A puede requerir un ajuste de dosis o un control adicional como se muestra en la Tabla 2.

Además, el lopinavir y el ritonavir inducen la glucuronidación.

Los datos publicados sugieren que el lopinavir es un inhibidor de OATP1B1.

Posible que otros fármacos afecten a Lopinavir

Lopinavir y ritonavir es un sustrato CYP3A; por lo tanto, los fármacos que inducen el CYP3A pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de lopinavir y reducir el efecto terapéutico del lopinavir y el ritonavir. Aunque no se observó en el estudio de interacción con el fármaco lopinavir y ritonavir / ketaconazola, la coadministración de lopinavir y ritonavir y otros fármacos que inhiben el CYP3A pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de lopinavir.

Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas

La Tabla 2 proporciona una lista de interacciones farmacológicas establecidas o potencialmente clínicamente significativas. Se puede recomendar la alteración de la dosis o del régimen basándose en estudios de interacción con fármacos o en la interacción prevista (ver sección 5.1) para determinar la magnitud de la interacción.

Tabla 2. Interacciones con medicamentos establecidos y otros potencialmente significativos

Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento Efecto en la concentración de Lopinavir o medicamento concomitante Comentarios clínicos

Agentes antivirales VIH-1	—	—
Inhibidor de proteasa VIH- 1: fosamprenavir/ritonavir	↓ amprenavir ↓ lopinavir	Se ha observado un aumento en la tasa de reacciones adversas con la coadministración de estos medicamentos. No se han establecido dosis apropiadas de las combinaciones con respecto a la seguridad y eficacia.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: indinavir*	↑ indinavir	Disminuir la dosis de indinavir a 600 mg dos veces al día, cuando se co-administra con lopinavir y ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Lopinavir y ritonavir una vez al día no se ha estudiado en combinación con indinavir.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: nelfinavir*	↑ nelfinavir ↑ M8 metabolito del nelfinavir ↓ lopinavir	Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con nelfinavir no se recomienda (ver sección 4.2).
Inhibidor de proteasa VIH- 1: ritonavir*	↑ lopinavir	No se han establecido dosis apropiadas de ritonavir adicional en combinación con lopinavir y ritonavir con respecto a la seguridad y la eficacia.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: saquinavir	↑ saquinavir	La dosis de saquinavir es de 1000 mg dos veces al día, cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Lopinavir y ritonavir una vez al día no se ha estudiado en combinación con saquinavir.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: tipranavir*	↓ lopinavir	No se recomienda la coadministración con tipranavir (500 mg dos veces al día) y ritonavir (200 mg dos veces al día).
HIV CCR5 – Antagonista: maraviroc*	↑ maraviroc	Cuando co-administrado, los pacientes deben recibir 150 mg dos veces al día de maraviroc. Para más detalles ver información completa de la prescripción para maraviroc.
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: efavirenz, nevirapina	↓ lopinavir	Aumentar la dosis de lopinavir y ritonavir a 500/125 mg cuando el lopinavir y el ritonavir se administran conjuntamente con efavirenz o nevirapina. Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz o nevirapina no se recomienda (ver sección 4.2).
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: delavirdina	↑ lopinavir	No se han establecido dosis apropiadas de la combinación con respecto a la seguridad y la eficacia.
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: didanosina		Lopinavir y ritonavir comprimidos pueden administrarse simultáneamente con didanosina sin alimentos. Para la solución oral de lopinavir y ritonavir,

—	—	se recomienda administrar didanosina con el estómago vacío; por lo tanto, la didanosina debe administrarse una hora antes o dos horas después de la administración oral de lopinavir y ritonavir (administrada con alimentos).
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: tenofovir disoproxil fumarata*	↑ tenofovir	Los pacientes que reciben lopinavir y ritonavir y tenofovir deben ser monitorizados para las reacciones adversas asociadas con tenofovir.
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: abacavir zidovudina	↓ abacavir ↓ zidovudina	Se desconoce el significado clínico de esta posible interacción.
Otros Agentes
Antiarrítmicos ej. amiodarona, bepridil, lidocaína (sistémica), quinidina	↑ antiarrítmicos	Para los antiarrítmicos contraindicados, (ver sección 4.3). Se recomienda precaución y se recomienda la monitorización de la concentración terapéutica (si está disponible) para los antiarrítmicos cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir.
Agentes anticancerígenos: vincristina, vinblastina, dasatinib, nilotinib, venetoclax	↑ agentes anticancerígenos	En el caso de la vincristina y la vinblastina, se debe considerar la suspensión temporal del régimen antirretroviral que contiene ritonavir en pacientes que desarrollan efectos secundarios hematológicos o gastrointestinales significativos cuando el lopinavir y el ritonavir se administran simultáneamente con vincristina o vinblastina. Si el régimen antirretroviral debe ser retenido durante un período prolongado, se debe considerar iniciar un régimen revisado que no incluya un inhibidor de la CYP3A o de la P-gp. Puede ser necesaria una disminución de la dosificación o un ajuste del intervalo de dosificación de nilotinib y dasatinib para pacientes que requieren coadministración con inhibidores fuertes de CYP3A tales como lopinavir y ritonavir. Consulte la información de prescripción de nilotinib y dasatinib para las instrucciones de dosificación. La coadministración de venetoclax y lopinavir y ritonavir puede aumentar el riesgo

—	—	de síndrome de lisis tumoral. Consulte la información de prescripción de venetoclax para las instrucciones de dosificación.
Anticoagulantes: warfarina, rivaroxaban	↑↓ warfarina ↑ rivaroxaban	Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda la monitorización frecuente inicial del INR durante la administración concomitante de lopinavir y ritonavir y warfarina. Evite el uso concomitante de rivaroxaban y lopinavir y ritonavir. La coadministración de lopinavir y ritonavir y rivaroxaban puede conducir a un mayor riesgo de sangrado.
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína	↓ lopinavir ↓ fenitoína	Lopinavir y ritonavir pueden ser menos eficaces debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de lopinavir en los pacientes que toman estos fármacos concomitantemente y deben usarse con precaución. Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína no se recomienda. Además, la coadministración de fenitoína y lopinavir y ritonavir puede causar disminuciones en las concentraciones de fenitoína en estado estacionario. Los niveles de fenitoína deben ser monitoreados cuando se administra conjuntamente con lopinavir y ritonavir.
Anticonvulsivos: lamotrigina, valproato	↓ lamotrigina ↓ o ↔ valproato	Puede ser necesario un aumento de la dosis de lamotrigina o valproato cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir y puede indicarse la monitorización de la concentración terapéutica de lamotrigina; particularmente durante los ajustes de dosis.
Antidepresivos: bupropión	↓ bupropión ↓metabolito activo, hidroxibupropión	Los pacientes que reciben lopinavir y ritonavir y bupropión al mismo tiempo deben ser monitorizados para una respuesta clínica adecuada al bupropión
Antidepresivos: trazodona	↑ trazodona	Se han observado reacciones adversas de náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración concomitante de trazodona y ritonavir. Se debe considerar una dosis más baja de trazodona.
Anti-infectivo: Claritromicina	↑ claritromicina	Para los pacientes con insuficiencia renal, ajustar la dosis de claritromicina de la siguiente manera:

—	—	• Para los pacientes con lopinavir y ritonavir con CLCR de 30 a 60 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. • Para los pacientes con lopinavir y ritonavir con CLCR <30 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%. No es necesario ajustar la dosis en pacientes con función renal normal.
Antifúngicos: ketaconazola, itraconazola, voriconazola sulfato de isavuconazonium	↑ ketaconazola ↑ itraconazola ↓ voriconazola ↑ isavuconazonium	No se recomiendan altas dosis de ketaconazola (>200 mg/día) o itraconazola (> 200 mg/día). Se debe evitar la coadministración de voriconazola y lopinavir y ritonavir a menos que se haya realizado un análisis beneficio/riesgo al paciente que justifique el uso de voriconazola. El isavuconazonium y el lopinavir y el ritonavir deben coadministrarse con precaución. En estos pacientes se deben considerar terapias antifúngicas alternativas.
Contra la gota: colchicina	↑ colchicina	La administración concomitante con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática (ver sección 4.3). Para pacientes con función renal o hepática normal: Tratamiento de las erupciones de gota - coadministración de colchicina en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir: 0,6 mg (1 tableta) x 1 dosis, seguido de 0,3 mg (media tableta) 1 hora después. Dosis que debe repetirse no antes de 3 días. Profilaxis de los brotes de gota - coadministración de colchicina en pacientes con lopinavir y ritonavir: Si el régimen original de colchicina fue de 0,6 mg dos veces al día, el régimen debe ajustarse a 0,3 mg una vez al día. Si el régimen de colchicina original era de 0,6 mg una vez al día, el régimen debe ajustarse a 0,3 mg una vez cada dos días.

—	—	Tratamiento de la fiebre mediterránea familiar (FMF) -co-administración de colchicina en pacientes con lopinavir y ritonavir: Dosis máxima diaria de 0,6 mg (puede administrarse como 0,3 mg dos veces al día).
Antimicobacterial: bedaquilina	↑ bedaquilina	Para los antimicobacterianos contraindicados, (ver sección 4.3). Bedaquilina sólo debe usarse con lopinavir y ritonavir si el beneficio de la coadministración supera el riesgo.
Antimicobacterial: rifabutina*	↑ rifabutina y metabolito de rifabutina	Se recomienda reducir la dosis de rifabutina al menos en un 75% de la dosis habitual de 300 mg / día (es decir, una dosis máxima de 150 mg cada dos días o tres veces por semana). El aumento de la vigilancia de las reacciones adversas se justifica en los pacientes que reciben la combinación. Puede ser necesaria una reducción de dosis adicional de rifabutina.
Antiparasitarios: atovaquona	↓ atovaquona	El significado clínico es desconocido sin embargo se puede requerir un incremento en la dosis de atovaquona.
Antisicóticos: Quetiapina	↑ quetiapina	Iniciación de lopinavir y ritonavir en pacientes que toman quetiapina: Considerar el tratamiento antirretroviral alternativo para evitar aumentos en las exposiciones de quetiapina. Si la coadministración es necesaria, reduzca la dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y controle las reacciones adversas asociadas a la quetiapina. Consulte la información de prescripción de quetiapina para recomendaciones sobre la monitorización de reacciones adversas. Iniciación de quetiapina en pacientes que toman lopinavir y ritonavir: Consulte la información de prescripción de quetiapina para la dosificación inicial y titulación de quetiapina.
Sedantes/hipnóticos: administrado de manera parenteral midazolam	↑ midazolam	Para sedantes / hipnóticos contraindicados, (ver sección 4.3). Si el lopinavir y el ritonavir se coadministran con midazolam parenteral, debe realizarse una estrecha vigilancia clínica de la

—	—	depresión respiratoria y / o sedación prolongada y se debe considerar el ajuste de la dosis.
Anticonceptivo: Etinilestradiol *	↓ Etinilestradiol	Debido a que las concentraciones de esteroides anticonceptivos pueden ser alteradas cuando el lopinavir y el ritonavir se coadministran con anticonceptivos orales o con el parche anticonceptivo, se recomiendan métodos alternativos de anticoncepción no hormonal.
Corticosteroides Sistémicos/Inhalados/ Nasales/Oftálmicos: Por ejemplo:, betametasona budesonida ciclesonida dexametasona fluticasona metilprednisolona mometasona prednisona triamcinolona	↓ lopinavir ↑ glucocorticoides	La coadministración con dexametasona oral u otros corticosteroides sistémicos que inducen el CYP3A puede resultar en la pérdida del efecto terapéutico y en el desarrollo de resistencia al lopinavir. Considerar corticosteroides alternativos. La coadministración con corticosteroides, cuyas exposiciones se incrementan significativamente con inhibidores potentes de CYP3A, puede aumentar el riesgo de síndrome de Cushing y de supresión suprarrenal. Los corticosteroides alternativos incluyendo beclometasona y prednisolona (cuya PK y / o PD son menos afectados por inhibidores fuertes del CYP3A en relación con otros esteroides estudiados) deben ser considerados, particularmente para uso a largo plazo.
Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio: por ejemplo. felodipina, nifedipina, nicardipina	↑ Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio:	Se recomienda el monitoreo clínico de pacientes y se debe considerar una reducción de la dosis de Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio.
Antagonista del receptor Endotelín: bosentán	↑ bosentán	Co-administración de bosentan en pacientes con lopinavir y ritonavir: En pacientes que han estado recibiendo lopinavir y ritonavir durante al menos 10 días, inicie el bosentán a 62,5 mg una vez al día o cada dos días en base a la tolerabilidad individual. Co-administración de lopinavir y ritonavir en pacientes con bosentán:

—	—	Suspender el uso de bosentán al menos 36 horas antes del inicio de lopinavir y ritonavir. Después de al menos 10 días después de la iniciación de lopinavir y ritonavir, retomar el bosentan a 62,5 mg una vez al día o cada otro día basándose en la tolerabilidad individual.
Antivirales que actúan directo sobre Hepatitis C: boceprevir* simeprevir ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir*	↓ lopinavir ↓ boceprevir ↓ ritonavir ↑ simeprevir ↑ ombitasvir ↑ paritaprevir ↑ ritonavir ↔ dasabuvir	Para los antivirales de acción directa contra hepatitis C contraindicados, (ver sección 4.3). No se recomienda administrar concomitantemente lopinavir y ritonavir y boceprevir, simeprevir, ombitasvir / paritaprevir / ritonavir y dasabuvir.
Inhibidores de reductasa HMG-CoA: atorvastatina rosuvastatina	↑ atorvastatina ↑ rosuvastatina	Inhibidores de reductasa HMG-CoA por contraindicación (ver sección 4.3). Use la atorvastatina con precaución y con la menor dosis posible. Valore la dosis de rosuvastatina de manera cuidadosa y use la menor dosis necesaria; no exceda 10 mg/día de rosuvastatina.
Inmunosupresores: por ejemplo: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus	↑ inmunosupresores	Se recomienda monitorear la concentración terapéutica para agentes inmunosupresores cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir.
Beta-adrenoceptores antagonistas de larga duración: salmeterol	↑ salmeterol	No se recomienda la administración concomitante de salmeterol y lopinavir y ritonavir. La combinación puede resultar en un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol, incluyendo prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
Analgésicos narcóticos: metadona,* fentanil	↓ metadona ↑ fentanil	Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo la depresión respiratoria potencialmente mortal) cuando el fentanil se administra concomitantemente con lopinavir

—	—	y ritonavir.
inhibidores PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil	↑ avanafil ↑ sildenafil ↑ tadalafil ↑ vardenafil	Para inhibidores PDE5 contraindicados, (ver sección 4.3). No use lopinavir y ritonavir con avanafil porque no se ha establecido un régimen de dosificación seguro y eficaz de avanafil. Debe tenerse especial precaución al prescribir sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo en pacientes que reciben lopinavir y ritonavir. La coadministración de lopinavir y ritonavir con estos fármacos puede dar como resultado un aumento de las reacciones adversas asociadas al inhibidor de la PDE5 incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. Uso de inhibidores de la PDE5 para la hipertensión arterial pulmonar (HAP): Sildenafil (Revatio®) está contraindicado (ver sección 4.3). Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafil (Adcirca®) con lopinavir y ritonavir: La coadministración de ADCIRCA en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir: En pacientes que reciben lopinavir y ritonavir durante al menos una semana, inicie ADCIRCA a 20 mg una vez al día. Aumentar a 40 mg una vez al día basado en la tolerabilidad individual. La coadministración de lopinavir y ritonavir en pacientes con ADCIRCA: Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio de lopinavir y ritonavir. Pare ADCIRCA por lo menos 24 horas antes de comenzar el lopinavir y el ronavir. Después de al menos una semana después del inicio de lopinavir y ritonavir, reanudar ADCIRCA a 20 mg una vez al día. Aumentar a 40 mg una vez al día basado en la tolerabilidad individual. Uso de inhibidores de la PDE5 para la

Se recomienda no exceder las siguientes dosis: • Sildenafil: 25 mg cada 48 horas • Tadalafil: 10 mg cada 72 horas • Vardenafil: 2,5 mg cada 72 horas

Uso con mayor monitoreo para eventos adversos.

ver sección 5.1 para magnitud de interacción.

Medicamentos sin Interacciones Previsibles u Observadas con Lopinavir y Ritonavir

La interacción farmacológica o los estudios clínicos no revelan interacción clínicamente significativa entre lopinavir y ritonavir y desipramina (sonda CYP2D6), etravirina, pitavastatina, pravastatina, estavudina, lamivudina, omeprazol, raltegravir, ranitidina o rilpivirina.

Basándose en perfiles metabólicos conocidos, no se esperan interacciones farmacológicas clínicamente significativas entre lopinavir y ritonavir y dapsona, trimetoprim / sulfametoxazol, azitromicina, eritromicina o fluconazol.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La preparación oral de lopinavir y ritonavir no deben administrarse una vez al día en pacientes pediátricos <18 años de edad.

La preparación oral de lopinavir y ritonavir no deben administrarse a neonatos antes de una edad pos menstrual (primer día de la última menstruación de la madre hasta el nacimiento, más el tiempo transcurrido después del nacimiento) de 42 semanas y una edad pos natal de al menos 14 días)

Dosificación

La siguiente tabla enumera el número de cápsulas que contienen la preparación oral de lopinavir y ritonavir 40 mg / 10 mg que se administrará dos veces al día, utilizando un enfoque basado en la banda de peso simplificado.

Banda de peso Número de cápsulas necesarias para cada dosis de la

—	preparación de Lopinavir y Ritonavir 40 mg/10 mg*
5 kg a menos de 6 kg	2 cápsulas (80 mg)
6 kg a menos de 10 kg	3 cápsulas (120 mg)
10 kg a menos de 14 kg	4 cápsulas (160 mg)
14 kg a menos de 20 kg	5 cápsulas (200 mg)
20 kg a menos de 25 kg	6 cápsulas (240 mg)
25 kg a menos de 30 kg	7 cápsulas (280 mg)
30 kg a menos de 35 kg	8 cápsulas (320 mg)
Mayor o igual a 35 kg	10 cápsulas (dosis adulta, 400mg)
 Obtenga el número prescrito de cápsulas para la dosis.
 Sostenga ambos lados de la cápsula entre sus dedos como se muestra en la parte de abajo.

 Gire ambos lados de la cápsula en direcciones opuestas y hale para el contenido completo de la cápsula se esparza sobre la papilla endulzada.  Repita este paso para el número prescrito de cápsulas por dosis. Asegúrese de esparcir el contenido completo sobre la papilla endulzada.  Esta mezcla de medicamento/comida debe ser ingerida de manera inmediata.

Las preparaciones orales no deben ser masticadas ni pulverizadas. No debe almacenarse para un siguiente uso.  Debe ingerir agua posterior a la ingesta de la dosis para asegurarse de que ningún gránulo ha quedado en la boca.

 Repita los pasos descritos arriba en la siguiente dosis.

Terapia concomitante: Efavirenz, Nevirapina o Nelfinavir

Se necesita un aumento de la dosis de lopinavir / ritonavir a 300/75 mg / m2 cuando se coadministra con efavirenz, nevirapina o nelfinavir en niños (tanto en tratamiento inicial como en tratamiento pasado)> 6 meses a <18 años de edad, no para superar la dosis recomendada para adultos (533/133 mg dos veces al día). Si se prefiere la dosificación basada en el peso, la dosis recomendada para los pacientes <15 kg es de 13 / 3,25 mg / kg dos veces al día y la dosis para los pacientes ≥ 15 kg a 45 kg es de 11 / 2,75 mg / kg dos veces al día.

Sin embargo, la titulación precisa de la dosis puede no ser posible con la preparación oral de lopinavir y ritonavir. Por lo tanto, se recomienda utilizar lopinavir y ritonavir solución oral en esta situación.

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la Evaluación farmacológica de la nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Composición: Cada cápsula contiene 40 mg de lopinavir y 10 mg de ritonavir

Forma farmacéutica: Pellets en cápsulas orales

Se deben considerar los siguientes puntos al iniciar la terapia con lopinavir y ritonavir:

• El uso de otros agentes activos con lopinavir y ritonavir se asocia con una mayor probabilidad de respuesta al tratamiento. • Las pruebas genotípicas o fenotípicas y / o el historial de tratamiento deben guiar el uso de lopinavir y ritonavir. El número de sustituciones basales asociadas con la resistencia a lopinavir afecta la respuesta virológica a lopinavir y ritonavir

Tabla 1. Medicamentos que están contraindicados con el Lopinavir y Ritonavir

Clase de medicamento	Medicamentos sin clase que están contraindicados con el Lopinavir y Ritonavir	Comentarios Clínicos
Antagonistas adrenoreceptores Alfa-1	Alfuzosín	Las concentraciones potencialmente altas de alfuzosín pueden resultar en hipotensión.
Antianginal	Ranolazina	Potencial para reacciones graves o mortales.
Antiarrítmico	Dronedarona	Potencial para arritmias cardiacas.
Contra la gota	Colchicinaa	Potencial serio o mortal para pacientes con deficiencia renal o hepática.
Antimicobacterial	Rifampina	Puede conducir a la pérdida de respuesta virológica y posible

—	—	Resistencia al lopinavir y ritonavir o a una clase de inhibidor protésico u otro agente antiretroviral de administración conjunta.
Antipsicóticos	Lurasidona Pimozida	Potencial para reacciones serias o mortales. Potencial para reacciones serias o mortales tales como arritmias cardíacas.
Derivados del cornezuelo	Dihidroergotamina, ergotamina, metilergonovina	Potencial para toxicidad seria de cornezuelo caracterizado por vaso espasmo periférico e isquemia de extremidades y otros tejidos
Agentes de motilidad gastrointestinal	Cisaprida	Potencial para reacciones como arritmias cardíacas
Agente antiviral directo de Hepatitis C	Elbasvir/grazoprevir	Potencial altamente riesgoso de elevaciones de alanina transaminasa (ALT).
Productos herbales	Hierba de San Juan (hypericum perforatum)	Puede llevar a pérdida de la respuesta virológico y posible resistencia a lopinavir y ritonavir o a una clase de inhibidor protésico.
Inhibidores de la HMG CoA reductasa	Lovastatina, simvastatina	Potencia para miopatías incluyendo rabdomiólisis.
Inhibidor PDE5	Sildenafilb (Revatio®) cuando es usado para el tratamiento de hipertensión pulmonar arterial	Potencial para eventos adversos asociados con sildenafil incluyendo anormalidades visuales, hipotensión, erección prolongada, y sincope.
Sedantes / Hipnóticos	Triazolam; midazolamc administrado de forma oral	Depresión respiratoria o sedación incrementada o prolongada.
a ver sección 4.8, Tabla 2 para dosis de colchicina en pacientes con función hepática y renal normal. b ver sección 4.8, Tabla 2 para co-administración de sildenafil en pacientes con disfunción eréctil. c ver sección 4.8, Tabla 2 para midazolam administrado de manera parenteral.
c ver sección 4.8, Tabla 2 para midazolam administrado de manera parenteral.

Precauciones y advertencias: Riesgo de reacciones adversas graves debidas a interacciones con otros medicamentos

El inicio de medicamentos que inhiben o induzcan el CYP3A puede aumentar o disminuir las concentraciones de lopinavir y ritonavir, respectivamente.

Estas interacciones pueden conducir a:

Toxicidad en neonatos prematuros

Aunque no se ha establecido una relación causal con lopinavir y ritonavir, las elevaciones marcadas de los triglicéridos son un factor de riesgo para el desarrollo de la pancreatitis. Los pacientes con enfermedad avanzada del VIH-1 pueden estar en mayor riesgo de triglicéridos elevados y pancreatitis, y los pacientes con antecedentes de pancreatitis pueden tener aún mayor riesgo de recurrencia durante el tratamiento con lopinavir y ritonavir.

Hepatotoxicidad

Deben realizarse pruebas de laboratorio apropiadas antes de iniciar el tratamiento con lopinavir y ritonavir y los pacientes deben ser monitoreados de cerca durante el tratamiento. En los pacientes con hepatitis crónica subyacente o cirrosis, especialmente durante los primeros meses de tratamiento con lopinavir y ritonavir, debe considerarse un aumento de la monitorización con AST / ALT.

Prolongación del intervalo QT

Prolongación del intervalo PR

Como resultado, la coadministración de lopinavir y ritonavir con estos fármacos debe realizarse con precaución, particularmente con los fármacos metabolizados por CYP3A. Se recomienda la monitorización clínica.

Diabetes Mellitus / Hiperglucemia

Se han notificado diabetes mellitus de nueva aparición, exacerbación de diabetes mellitus preexistente e hiperglucemia durante la vigilancia postcomercialización en pacientes infectados por VIH-1 que recibieron terapia con inhibidores de proteasa. Algunos pacientes necesitaron iniciar o ajustar la dosis de insulina o agentes hipoglucémicos orales para el tratamiento de estos eventos. En algunos casos, se ha producido cetoacidosis diabética. En aquellos pacientes que interrumpieron el tratamiento con inhibidores de la proteasa, la hiperglucemia persistió en algunos casos. Debido a que estos eventos han sido reportados voluntariamente durante la práctica clínica, no se pueden hacer estimaciones de frecuencia y no se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos. Se debe considerar la monitorización de la hiperglucemia, la diabetes mellitus de aparición reciente o una exacerbación de la diabetes mellitus en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir.

Síndrome de Reconstitución Inmune

Se ha notificado síndrome de reconstitución inmune en pacientes tratados con terapia antirretroviral combinada, incluyendo lopinavir y ritonavir.

Durante la fase inicial del tratamiento antirretroviral combinado, los pacientes cuyo sistema inmunitario responde pueden desarrollar una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas indolentes o residuales (como infección por Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía Pneumocystis jirovecii [PCP] o tuberculosis) los cuales pueden requerir evaluaciones futuras y tratamiento.

Elevaciones lipídicas El tratamiento con lopinavir y ritonavir ha dado lugar a grandes incrementos en la concentración de colesterol total y triglicéridos. Las pruebas de triglicéridos y colesterol deben realizarse antes de iniciar el tratamiento con lopinavir y ritonavir y a intervalos periódicos durante el tratamiento. Los trastornos de los lípidos deben ser manejados como clínicamente apropiados, teniendo en cuenta cualquier interacción farmacológica potencial con el lopinavir y el ritonavir y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa

Redistribución de grasa

Pacientes con Hemofilia

Se ha reportado aumento de sangrado, incluyendo hematomas cutáneos espontáneos y hemartrosis en pacientes con hemofilia tipo A y B tratados con inhibidores de proteasa. En algunos pacientes se administró factor VIII adicional. En más de la mitad de los casos notificados, el tratamiento con inhibidores de proteasa se continuó o reintrodujo. No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con inhibidores de proteasa y estos eventos.

Reacciones Adversas: Las siguientes reacciones adversas se discuten con mayor detalle en otras secciones del etiquetado.

• Prolongación del Intervalo QT, Prolongación del Intervalo PR • Interacciones medicamentosas • Pancreatitis • Hepatotoxicidad

Experiencia en Ensayos Clínicos

Reacciones Adversas en Adultos

En estudios clínicos, la incidencia de diarrea en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir o tabletas fue mayor en los pacientes tratados una vez al día que en los pacientes tratados dos veces al día. Cualquier grado de diarrea fue reportado por al menos la mitad de los pacientes que tomaban una vez al día lopinavir y ritonavir cápsulas o comprimidos. En el momento de la interrupción del tratamiento, 4.2-6.3% de los pacientes que tomaban lopinavir y ritonavir una vez al día y 1.8-3.7% de los que tomaban lopinavir y ritonavir dos veces al día informaron diarrea en curso.

Tabla 3. Reacciones adversas de intensidad moderada o severa que ocurren en al menos 0,1% de pacientes adultos que recibieron Lopinavir y ritonavir en estudios combinados de fase II / IV (N = 2.612)

clase sistémica de órganos (soc) y reacciones adversas	n	%
desórdenes del sistema linfático y sanguíneo
anemia*	54	2.1
leucopenia y neutropenia*	44	1.7
linfadenopatía*	35	1.3
trastornos cardíacos
aterosclerosis tales como infarto miocárdico*	10	0.4
bloqueo atrio ventricular*	3	0.1
incompetencia de la válvula tricúspide*	3	0.1
deficiencia de oído y laberitno
vértigo*	7	0.3
tinitus	6	0.2
trastornos endocrínos
hipogonadismo*	16	0.81

trastornos visuales	—	—
deficiencia visual*	8	0.3
trastornos gastrointestinales
diarrea*	510	19.5
nausea	269	10.3
vomito*	177	6.8
dolor abdominal (superior e inferior)*	160	6.1
gastroenteritis y colitis*	66	2.5
dispepsia	53	2.0
pancreatitis*	45	1.7
enfermedad de reflujo gastroesofágico (gerd)*	40	1.5
hemorroides	39	1.5
flatulencia	36	1.4
distensión abdominal	34	1.3
estreñimiento*	26	1.0
estomatitis y úlceras oral *	24	0.9
duodenitis y gastritis*	20	0.8
hemorragia gastrointestinal incluyendo hemorragia rectal *	13	0.5
boca reseca	9	0.3
ulcera gastrointestinal *	6	0.2
incontinencia fecal	5	0.2
trastornos generales y condiciones del sitio de administración
fatiga incluyendo astenia*	198	7.6
trastornos hepatobiliares
hepatitis incluyendo incrementos ast, alt y ggt*	91	3.5
hepatomegalia	5	0.2
colangitis	3	0.1
esteatosis hepática	3	0.1
trastornos del sistema inmune
hipersensibilidad incluyendo urticaria y angioedema*	70	2.7
síndrome de reconstitución inmune	3	0.1
infecciones e infestaciones
infección respiratoria del tracto superior*	363	13.9
infección respiratoria del tracto inferior*	202	7.7
infecciones cutáneas incluyendo celulitis, foliculitis, y furúnculos *	86	3.3
trastornos metabólicos y nutricionales
hipercolesterolemia*	192	7.4
hipertrigliceridemia*	161	6.2
disminución del peso*	61	2.3
apetito disminuido	52	2.0
trastornos de glucosa en la sangre incluyendo diabetes mellitus*	30	1.1
incremento de peso*	20	0.8
acidosis láctica*	11	0.4
incremento del apetito	5	0.2
trastornos musculoesqueléticos y tejidos conectivos
dolor musculoesquelético incluyendo artralgia y dolor de espalda*	166	6.4

mialgia*	46	1.8
desórdenes musculares tales como debilidad y espasmos*	34	1.3
rabdomiólisis*	18	0.7
osteonecrosis	3	0.1
trastornos del sistema nervioso
jaqueca incluyendo migraña*	165	6.3
insomnio*	99	3.8
neuropatía y neuropatía periférica*	51	2.0
mareo*	45	1.7
ageusia*	19	0.7
convulsión*	9	0.3
tremor*	9	0.3
eventos cerebrovasculares*	6	0.2
trastornos psiquiatricos
ansiedad*	101	3.9
sueños anormales*	19	0.7
disminución del libido	19	0.7
trastornos renales y urinarios
falla renal*	31	1.2
hematuria*	20	0.8
nefritis*	3	0.1
trastornos del sistema reproductivo y mamario
disfunción eréctil *	34	1.71
desórdenes menstruales - amenorrea, menorragia*	10	1.72
trastornos de tejido cutáneos y subcutáneos
escozor incluyendo escozor maculopapular*	99	3.8
lipodistrofia adquirida incluyendo atrofia facial*	58	2.2
dermatitis/escozor incluyendo eczema y dermatitis seborreica*	50	1.9
sudoración nocturna*	42	1.6
prurito*	29	1.1
alopecia	10	0.4
capilaritis y vasculitis*	3	0.1
trastornos vasculares
hipertensión*	47	1.8
trombosis venosa profunda*	17	0.7
*representa un concepto médico incluyendo varias similitudes meddra pts 1. porcentaje de población masculina (n=2,038) 2. porcentaje de población femenina (n=574)

Tabla 4. Anomalías de laboratorio de grado 3-4 notificadas en ≥ 2% de pacientes adultos con antirretrovirales no tratados previamente

—	—	Estudio 863 (48 Semanas)	—	Estudio 720 (360 Semanas)	Estudio 730 (48 Semanas)	—
Variable	Limite1	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + d4T+3TC (N = 326)	Nelfinavir 750 mg tres veces al día + d4T + 3TC (N = 327)	Lopinavir y Ritonavir Dos veces al día +d4T + 3TC (N = 100)	Lopinavir y Ritonavir Una vez al día + TDF + FTC (N = 333)	Lopinavir y Ritonavir Dos veces al día + TDF + FTC (N = 331)
Química	Alta
Glucosa	>250mg/dL	2%	2%	4%	0%	<1%
Ácido úrico	>12mg/dL	2%	2%	5%	<1%	1%
SGOT/ AST2	>180U/L	2%	4%	10%	1%	2%
SGPT/ ALT2	>215U/L	4%	4%	11%	1%	1%
GGT	>300U/L	N/A	N/A	10%	N/A	N/A
Colesterol Total	>300mg/dL	9%	5%	27%	4%	3%
Triglicéridos	>750mg/dL	9%	1%	29%	3%	6%
Amilasa	>2 x ULN	3%	2%	4%	N/A	N/A
Lipasa	>2 x ULN	N/A	N/A	N/A	3%	5%
Química	baja
Eliminación calculada de creatinina	<50 mL/min	N/A	N/A	N/A	2%	2%
Hematología	baja
Neutrófilos	<0.75x109/L	1%	3%	5%	2%	1%
1 ULN = máximo límite del rango normal; N/A = No Aplicable. 2 Criterio para Estudio 730 fue de >5x ULN (AST/ALT).

Tabla 5. Grado 3-4 Anomalías de Laboratorio Reportadas en ≥ 2% of Inhibidor de proteasa de adultos – pacientes experimentados.

Estudio 9572 y Estudio

Estudio 888 (48 Semanas) Estudio 802 (48 Semanas) 7653 (84-144 Semanas)

Variable	Límite1	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + NVP + NRTIs (N = 148)	Investigador- inhibidor de proteasa seleccionado (s) + NVP + NRTIs (N = 140)	Lopinavir y Ritonavir dos veces al día + NNRTI + NRTIs (N = 127)	Lopinavir y Ritonavir 800/200 mg una vez al día + NRTIs (N=300)	Lopinavir y Ritonavir 400/100 mg dos veces al día + NRTIs (N=299)
Química	Alto
Glucosa	>250mg/dL	1%	2%	5%	2%	2%
Total Bilirrubina	>3.48mg/dL	1%	3%	1%	1%	1%
SGOT/AST4	>180 U/L	5%	11%	8%	3%	2%
SGPT/ALT4	>215 U/L	6%	13%	10%	2%	2%
GGT	>300 U/L	N/A	N/A	29%	N/A	N/A
Colesterol Total	>300mg/dL	20%	21%	39%	6%	7%
Triglicéridos	>750mg/dL	25%	21%	36%	5%	6%
Amilasa	>2 xULN	4%	8%	8%	4%	4%
lipasa	>2x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	1%
Creatinina fosfocinasa	>4x ULN	N/A	N/A	N/A	4%	5%
Química	Bajo
Eliminación de creatinina calculada	<50mL/min	N/A	N/A	N/A	3%	3%
Fósforo inorgánico	<1.5mg/dL	1%	0%	2%	1%	<1%
Hematología	Bajo
Neutrófilos	<0.75x 109/L	1%	2%	4%	3%	4%
Hemoglobina	<80 g/L	1%	1%	1%	1%	2%
1 ULN = límite superior del rango normal; N/A = No Aplicable. 2 Incluye datos clínicos de laboratorio de pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 29) o 533/133 mg dos veces al día (n = 28) durante 84 semanas. Los pacientes recibieron lopinavir y ritonavir en combinación con NRTl y efavirenz. 3 Incluye datos clínicos de laboratorio de pacientes que recibieron 400/100 mg dos veces al día (n = 36) o 400/200 mg dos veces al día (n = 34) durante 144 semanas. Los pacientes recibieron lopinavir y ritonavir en combinación con NRTls y nevirapina. 4 Criterio para estudio 802 fue >5x ULN (AST/ALT).

Reacciones Adversas en pacientes pediátricos

El lopinavir y ritonavir solución oral dosificada a 300/75 mg / m2 se ha estudiado en 31 pacientes pediátricos de 14 días a 6 meses de edad. El perfil de reacción adversa en el estudio 1030 fue similar al observado en niños mayores y adultos. No se notificaron reacciones adversas en más del 10% de los sujetos. Las reacciones adversas de intensidad moderada a grave que ocurrieron en 2 o más sujetos incluyeron recuento disminuido de neutrófilos (N = 3), anemia (N = 2), alto contenido de potasio (N = 2) y bajo contenido de sodio (N = 2).

Anomalías de laboratorio en pacientes pediátricos

Los porcentajes de pacientes pediátricos tratados con terapia combinada incluyendo lopinavir y ritonavir con anomalías de laboratorio de grado 3-4 se presentan en la Tabla 6.

Tabla 6. Anomalías de laboratorio de grado 3-4 notificadas en pacientes pediátricos ≥ 2% en el estudio 940

Variable	Limit1	Lopinavir and Ritonavir Dos veces al día + RTIs (N = 100)
Química	Alta
Sodio	> 149 mEq/L	3%
Bilirrubina total	≥ 3.0 x ULN	3%
SGOT/AST	> 180 U/L	8%
SGPT/ALT	> 215 U/L	7%
Colesterol total	> 300 mg/dL	3%
Amilasa	> 2.5 x ULN	7%2
Química	Bajo
Sodio	< 130 mEq/L	3%
Hematología	Bajo
Conteo de plaquetas	< 50 x 109/L	4%
Neutrófilos	< 0.40 x 109/L	2%
1 ULN = máximo límite del rango normal. 2 Sujetos con grado 3-4 amilasa confirmada por elevaciones en amilasa pancreática.
2 Sujetos con grado 3-4 amilasa confirmada por elevaciones en amilasa pancreática.

Experiencia pos-comercialización

Cuerpo como un todo Se ha reportado una redistribución / acumulación de grasa corporal.

Cardiovascular Bradiarritmias. Bloqueo AV de primer grado, bloqueo AV de segundo grado, bloqueo AV de tercer grado, prolongación del intervalo QTc, torsades de Pointes.

Piel y capas

La necrolisis epidérmica tóxica (TEN), el síndrome de Stevens-Johnson y el eritema multiforme.

Interacciones: Potencial afección del Lopinavir y el Ritonavir sobre otros medicamentos

Lopinavir / ritonavir es un inhibidor de CYP3A y puede aumentar las concentraciones plasmáticas de agentes que son metabolizados principalmente por CYP3A.

Los agentes que son metabolizados extensamente por CYP3A y tienen un alto metabolismo de primer paso parecen ser los más susceptibles a grandes aumentos en el ABC (> 3 veces) cuando se co-administran con lopinavir y ritonavir. Por lo tanto, está contraindicada la coadministración de lopinavir y ritonavir con fármacos altamente dependientes de CYP3A para el aclaramiento y para los cuales las concentraciones plasmáticas elevadas están asociadas con eventos graves y / o con riesgo de muerte. La coadministración con otros sustratos de CYP3A puede requerir un ajuste de dosis o un control adicional como se muestra en la Tabla 2.

Además, el lopinavir y el ritonavir inducen la glucuronidación.

Los datos publicados sugieren que el lopinavir es un inhibidor de OATP1B1.

Posible que otros fármacos afecten a Lopinavir

Interacciones medicamentosas establecidas y otras potencialmente significativas

Tabla 2.

Interacciones con medicamentos establecidos y otros potencialmente significativos

Clase de medicamento concomitante: Nombre del medicamento	Efecto en la concentración de Lopinavir o medicamento concomitante	Comentarios clínicos
Agentes antivirales VIH-1
Inhibidor de proteasa VIH- 1: fosamprenavir/ritonavir	↓ amprenavir ↓ lopinavir	Se ha observado un aumento en la tasa de reacciones adversas con la coadministración de estos medicamentos. No se han establecido dosis apropiadas de las combinaciones con respecto a la seguridad y eficacia.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: indinavir*	↑ indinavir	Disminuir la dosis de indinavir a 600 mg dos veces al día, cuando se co- administra con lopinavir y ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Lopinavir y ritonavir una vez al día no se ha estudiado en combinación con indinavir.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: nelfinavir*	↑ nelfinavir ↑ M8 metabolito del nelfinavir ↓ lopinavir	Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con nelfinavir no se recomienda.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: ritonavir*	↑ lopinavir	No se han establecido dosis apropiadas de ritonavir adicional en combinación con lopinavir y ritonavir con respecto a la seguridad y la eficacia.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: saquinavir	↑ saquinavir	La dosis de saquinavir es de 1000 mg dos veces al día, cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir 400/100 mg dos veces al día. Lopinavir y ritonavir una vez al día no se ha estudiado en combinación con saquinavir.
Inhibidor de proteasa VIH- 1: tipranavir*	↓ lopinavir	No se recomienda la coadministración con tipranavir (500 mg dos veces al día) y ritonavir (200 mg dos veces al día).
HIV CCR5 – Antagonista:	↑ maraviroc	Cuando co-administrado, los pacientes

maraviroc*	—	deben recibir 150 mg dos veces al día de maraviroc. Para más detalles ver información completa de la prescripción para maraviroc.
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: efavirenz, nevirapina	↓ lopinavir	Aumentar la dosis de lopinavir y ritonavir a 500/125 mg cuando el lopinavir y el ritonavir se administran conjuntamente con efavirenz o nevirapina. Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con efavirenz o nevirapina no se recomienda.
inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa: delavirdina	↑ lopinavir	No se han establecido dosis apropiadas de la combinación con respecto a la seguridad y la eficacia.
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: didanosina		Lopinavir y ritonavir comprimidos pueden administrarse simultáneamente con didanosina sin alimentos. Para la solución oral de lopinavir y ritonavir, se recomienda administrar didanosina con el estómago vacío; por lo tanto, la didanosina debe administrarse una hora antes o dos horas después de la administración oral de lopinavir y ritonavir (administrada con alimentos).
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: tenofovir disoproxil fumarata*	↑ tenofovir	Los pacientes que reciben lopinavir y ritonavir y tenofovir deben ser monitorizados para las reacciones adversas asociadas con tenofovir.
inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa: abacavir zidovudina	↓ abacavir ↓ zidovudina	Se desconoce el significado clínico de esta posible interacción.
Otros Agentes
Antiarrítmicos ej. amiodarona, bepridil, lidocaína (sistémica), quinidina	↑ antiarrítmicos	Para los antiarrítmicos contraindicados. Se recomienda precaución y se recomienda la monitorización de la concentración terapéutica (si está disponible) para los antiarrítmicos cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir.

Agentes anticancerígenos: vincristina, vinblastina, dasatinib, nilotinib, venetoclax	↑ agentes anticancerígenos	En el caso de la vincristina y la vinblastina, se debe considerar la suspensión temporal del régimen antirretroviral que contiene ritonavir en pacientes que desarrollan efectos secundarios hematológicos o gastrointestinales significativos cuando el lopinavir y el ritonavir se administran simultáneamente con vincristina o vinblastina. Si el régimen antirretroviral debe ser retenido durante un período prolongado, se debe considerar iniciar un régimen revisado que no incluya un inhibidor de la CYP3A o de la P-gp. Puede ser necesaria una disminución de la dosificación o un ajuste del intervalo de dosificación de nilotinib y dasatinib para pacientes que requieren coadministración con inhibidores fuertes de CYP3A tales como lopinavir y ritonavir. Consulte la información de prescripción de nilotinib y dasatinib para las instrucciones de dosificación. La coadministración de venetoclax y lopinavir y ritonavir puede aumentar el riesgo de síndrome de lisis tumoral. Consulte la información de prescripción de venetoclax para las instrucciones de dosificación.
Anticoagulantes: warfarina, rivaroxaban	↑↓ warfarina ↑ rivaroxaban	Las concentraciones de warfarina pueden verse afectadas. Se recomienda la monitorización frecuente inicial del INR durante la administración concomitante de lopinavir y ritonavir y warfarina. Evite el uso concomitante de rivaroxaban y lopinavir y ritonavir. La coadministración de lopinavir y ritonavir y rivaroxaban puede conducir a un mayor riesgo de sangrado.
Anticonvulsivos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína	↓ lopinavir ↓ fenitoína	Lopinavir y ritonavir pueden ser menos eficaces debido a la disminución de las concentraciones plasmáticas de lopinavir en los

—	—	pacientes que toman estos fármacos concomitantemente y deben usarse con precaución. Lopinavir y ritonavir una vez al día en combinación con carbamazepina, fenobarbital o fenitoína no se recomienda. Además, la coadministración de fenitoína y lopinavir y ritonavir puede causar disminuciones en las concentraciones de fenitoína en estado estacionario. Los niveles de fenitoína deben ser monitoreados cuando se administra conjuntamente con lopinavir y ritonavir.
Anticonvulsivos: lamotrigina, valproato	↓ lamotrigina ↓ o ↔ valproato	Puede ser necesario un aumento de la dosis de lamotrigina o valproato cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir y puede indicarse la monitorización de la concentración terapéutica de lamotrigina; particularmente durante los ajustes de dosis.
Antidepresivos: bupropión	↓ bupropión ↓metabolito activo, hidroxibupropión	Los pacientes que reciben lopinavir y ritonavir y bupropión al mismo tiempo deben ser monitorizados para una respuesta clínica adecuada al bupropión
Antidepresivos: trazodona	↑ trazodona	Se han observado reacciones adversas de náuseas, mareos, hipotensión y síncope tras la administración concomitante de trazodona y ritonavir. Se debe considerar una dosis más baja de trazodona.
Anti-infectivo: Claritromicina	↑ claritromicina	Para los pacientes con insuficiencia renal, ajustar la dosis de claritromicina de la siguiente manera: • Para los pacientes con lopinavir y ritonavir con CLCR de 30 a 60 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 50%. • Para los pacientes con lopinavir y ritonavir con CLCR <30 ml / min, la dosis de claritromicina debe reducirse en un 75%. No es necesario ajustar la dosis en

—	—	pacientes con función renal normal.
Antifúngicos: ketaconazola, itraconazola, voriconazola sulfato de isavuconazonium	↑ ketaconazola ↑ itraconazola ↓ voriconazola ↑ isavuconazonium	No se recomiendan altas dosis de ketaconazola (>200 mg/día) o itraconazola (> 200 mg/día). Se debe evitar la coadministración de voriconazola y lopinavir y ritonavir a menos que se haya realizado un análisis beneficio/riesgo al paciente que justifique el uso de voriconazola. El isavuconazonium y el lopinavir y el ritonavir deben coadministrarse con precaución. En estos pacientes se deben considerar terapias antifúngicas alternativas.
Contra la gota: colchicina	↑ colchicina	La administración concomitante con colchicina está contraindicada en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática. Para pacientes con función renal o hepática normal: Tratamiento de las erupciones de gota - coadministración de colchicina en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir: 0,6 mg (1 tableta) x 1 dosis, seguido de 0,3 mg (media tableta) 1 hora después. Dosis que debe repetirse no antes de 3 días. Profilaxis de los brotes de gota - coadministración de colchicina en pacientes con lopinavir y ritonavir: Si el régimen original de colchicina fue de 0,6 mg dos veces al día, el régimen debe ajustarse a 0,3 mg una vez al día. Si el régimen de colchicina original era de 0,6 mg una vez al día, el régimen debe ajustarse a 0,3 mg una vez cada dos días. Tratamiento de la fiebre mediterránea

—	—	familiar (FMF) -co-administración de colchicina en pacientes con lopinavir y ritonavir: Dosis máxima diaria de 0,6 mg (puede administrarse como 0,3 mg dos veces al día).
Antimicobacterial: bedaquilina	↑ bedaquilina	Para los antimicobacterianos contraindicados. Bedaquilina sólo debe usarse con lopinavir y ritonavir si el beneficio de la coadministración supera el riesgo.
Antimicobacterial: rifabutina*	↑ rifabutina y metabolito de rifabutina	Se recomienda reducir la dosis de rifabutina al menos en un 75% de la dosis habitual de 300 mg / día (es decir, una dosis máxima de 150 mg cada dos días o tres veces por semana). El aumento de la vigilancia de las reacciones adversas se justifica en los pacientes que reciben la combinación. Puede ser necesaria una reducción de dosis adicional de rifabutina.
Antiparasitarios: atovaquona	↓ atovaquona	El significado clínico es desconocido sin embargo se puede requerir un incremento en la dosis de atovaquona.
Antisicóticos: Quetiapina	↑ quetiapina	Iniciación de lopinavir y ritonavir en pacientes que toman quetiapina: Considerar el tratamiento antirretroviral alternativo para evitar aumentos en las exposiciones de quetiapina. Si la coadministración es necesaria, reduzca la dosis de quetiapina a 1/6 de la dosis actual y controle las reacciones adversas asociadas a la quetiapina. Consulte la información de prescripción de quetiapina para recomendaciones sobre la monitorización de reacciones adversas. Iniciación de quetiapina en pacientes que toman lopinavir y ritonavir: Consulte la información de prescripción de quetiapina para la dosificación inicial y titulación de quetiapina.
Sedantes/hipnóticos: administrado de manera	↑ midazolam	Para sedantes / hipnóticos contraindicados.

parenteral midazolam	—	Si el lopinavir y el ritonavir se coadministran con midazolam parenteral, debe realizarse una estrecha vigilancia clínica de la depresión respiratoria y / o sedación prolongada y se debe considerar el ajuste de la dosis.
Anticonceptivo: Etinilestradiol *	↓ Etinilestradiol	Debido a que las concentraciones de esteroides anticonceptivos pueden ser alteradas cuando el lopinavir y el ritonavir se coadministran con anticonceptivos orales o con el parche anticonceptivo, se recomiendan métodos alternativos de anticoncepción no hormonal.
Corticosteroides Sistémicos/Inhalados/ Nasales/Oftálmicos: Por ejemplo:, betametasona budesonida ciclesonida dexametasona fluticasona metilprednisolona mometasona prednisona triamcinolona	↓ lopinavir ↑ glucocorticoides	La coadministración con dexametasona oral u otros corticosteroides sistémicos que inducen el CYP3A puede resultar en la pérdida del efecto terapéutico y en el desarrollo de resistencia al lopinavir. Considerar corticosteroides alternativos. La coadministración con corticosteroides, cuyas exposiciones se incrementan significativamente con inhibidores potentes de CYP3A, puede aumentar el riesgo de síndrome de Cushing y de supresión suprarrenal. Los corticosteroides alternativos incluyendo beclometasona y prednisolona (cuya PK y / o PD son menos afectados por inhibidores fuertes del CYP3A en relación con otros esteroides estudiados) deben ser considerados, particularmente para uso a largo plazo.
Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio: por ejemplo. felodipina, nifedipina, nicardipina	↑ Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio:	Se recomienda el monitoreo clínico de pacientes y se debe considerar una reducción de la dosis de Dihidropiridina Bloqueadores de canales de calcio.
Antagonista del receptor Endotelín: bosentán	↑ bosentán	Co-administración de bosentan en pacientes con lopinavir y ritonavir:

—	—	En pacientes que han estado recibiendo lopinavir y ritonavir durante al menos 10 días, inicie el bosentán a 62,5 mg una vez al día o cada dos días en base a la tolerabilidad individual. Co-administración de lopinavir y ritonavir en pacientes con bosentán: Suspender el uso de bosentán al menos 36 horas antes del inicio de lopinavir y ritonavir. Después de al menos 10 días después de la iniciación de lopinavir y ritonavir, retomar el bosentan a 62,5 mg una vez al día o cada otro día basándose en la tolerabilidad individual.
Antivirales que actúan directo sobre Hepatitis C: boceprevir* simeprevir ombitasvir/paritaprevir/ ritonavir y dasabuvir*	↓ lopinavir ↓ boceprevir ↓ ritonavir ↑ simeprevir ↑ ombitasvir ↑ paritaprevir ↑ ritonavir ↔ dasabuvir	Para los antivirales de acción directa contra hepatitis C contraindicados,. No se recomienda administrar concomitantemente lopinavir y ritonavir y boceprevir, simeprevir, ombitasvir / paritaprevir / ritonavir y dasabuvir.
Inhibidores de reductasa HMG-CoA: atorvastatina rosuvastatina	↑ atorvastatina ↑ rosuvastatina	Inhibidores de reductasa HMG-CoA por contraindicación. Use la atorvastatina con precaución y con la menor dosis posible. Valore la dosis de rosuvastatina de manera cuidadosa y use la menor dosis necesaria; no exceda 10 mg/día de rosuvastatina.
Inmunosupresores: por ejemplo: ciclosporina, tacrolimus, sirolimus	↑ inmunosupresores	Se recomienda monitorear la concentración terapéutica para agentes inmunosupresores cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir.
Beta-adrenoceptores antagonistas de larga duración: salmeterol	↑ salmeterol	No se recomienda la administración concomitante de salmeterol y lopinavir y ritonavir. La combinación puede resultar en un mayor riesgo de eventos adversos cardiovasculares asociados con salmeterol, incluyendo

—	—	prolongación del intervalo QT, palpitaciones y taquicardia sinusal.
Analgésicos narcóticos: metadona,* fentanil	↓ metadona ↑ fentanil	Puede ser necesario aumentar la dosis de metadona cuando se coadministra con lopinavir y ritonavir. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los efectos terapéuticos y adversos (incluyendo la depresión respiratoria potencialmente mortal) cuando el fentanil se administra concomitantemente con lopinavir y ritonavir.
inhibidores PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil	↑ avanafil ↑ sildenafil ↑ tadalafil ↑ vardenafil	Para inhibidores PDE5 contraindicados. No use lopinavir y ritonavir con avanafil porque no se ha establecido un régimen de dosificación seguro y eficaz de avanafil. Debe tenerse especial precaución al prescribir sildenafilo, tadalafilo o vardenafilo en pacientes que reciben lopinavir y ritonavir. La coadministración de lopinavir y ritonavir con estos fármacos puede dar como resultado un aumento de las reacciones adversas asociadas al inhibidor de la PDE5 incluyendo hipotensión, síncope, cambios visuales y erección prolongada. Uso de inhibidores de la PDE5 para la hipertensión arterial pulmonar (HAP): Sildenafil (Revatio®) está contraindicado. Se recomiendan los siguientes ajustes de dosis para el uso de tadalafil (Adcirca®) con lopinavir y ritonavir: La coadministración de ADCIRCA en pacientes tratados con lopinavir y ritonavir: En pacientes que reciben lopinavir y ritonavir durante al menos una

La coadministración de lopinavir y ritonavir en pacientes con ADCIRCA: Evite el uso de ADCIRCA durante el inicio de lopinavir y ritonavir. Pare ADCIRCA por lo menos 24 horas antes de comenzar el lopinavir y el ronavir.

Después de al menos una semana después del inicio de lopinavir y ritonavir, reanudar ADCIRCA a 20 mg una vez al día. Aumentar a 40 mg una vez al día basado en la tolerabilidad individual.

Uso de inhibidores de la PDE5 para la disfunción eréctil:

Se recomienda no exceder las siguientes dosis: • Sildenafil: 25 mg cada 48 horas • Tadalafil: 10 mg cada 72 horas • Vardenafil: 2,5 mg cada 72 horas

Uso con mayor monitoreo para eventos adversos.

ver sección 5.1 para magnitud de interacción.

Medicamentos sin Interacciones Previsibles u Observadas con Lopinavir y Ritonavir

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La preparación oral de lopinavir y ritonavir no deben administrarse una vez al día en pacientes pediátricos <18 años de edad.

Dosificación

Banda de peso	Número de cápsulas necesarias para cada dosis de la preparación de Lopinavir y Ritonavir 40 mg/10 mg*
5 kg a menos de 6 kg	2 cápsulas (80 mg)
6 kg a menos de 10 kg	3 cápsulas (120 mg)
10 kg a menos de 14 kg	4 cápsulas (160 mg)
14 kg a menos de 20 kg	5 cápsulas (200 mg)
20 kg a menos de 25 kg	6 cápsulas (240 mg)
25 kg a menos de 30 kg	7 cápsulas (280 mg)
30 kg a menos de 35 kg	8 cápsulas (320 mg)
Mayor o igual a 35 kg	10 cápsulas (dosis adulta, 400mg)
 Obtenga el número prescrito de cápsulas para la dosis.

 Sostenga ambos lados de la cápsula entre sus dedos como se muestra en la parte de abajo.

Asegúrese de esparcir el contenido completo sobre la papilla endulzada.  Esta mezcla de medicamento/comida debe ser ingerida de manera inmediata. Las preparaciones orales no deben ser masticadas ni pulverizadas. No debe almacenarse para un siguiente uso.  Debe ingerir agua posterior a la ingesta de la dosis para asegurarse de que ningún gránulo ha quedado en la boca.  Repita los pasos descritos arriba en la siguiente dosis.

Terapia concomitante: Efavirenz, Nevirapina o Nelfinavir

Condición de venta: Venta bajo fórmula médica

Norma farmacológica: 4.1.3.0.N30

3.1.6.5. NEUROBION® FORTE TABLETAS

Expediente: 20139213 Radicado: 2017191373 Fecha: 28/12/2017 Interesado: Merck S.A

Composición: Cada tableta contiene 100mg de Tiamina (B1), 200mg de Piridoxina Clorhidrato (B6) y 200mcg de Cianocobalamina (B12)

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Deficiencia de vitaminas B1, B6 y B12.

Neuropatías secundarias a deficiencias de vitaminas B1, B6 y B12.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera los componentes

Precauciones y advertencias: En tratamientos a largo plazo se recomienda el monitoreo regular.

Reacciones Adversas:

Trastornos del sistema inmunológico (frecuencia no conocida): Reacciones de hipersensibilidad como sudoración, taquicardia, reacciones de la piel con prurito y urticaria.
Trastornos gastrointestinales (frecuencia no conocida): malestar gastrointestinal, como náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal.
Trastornos renales y urinarios (frecuencia no conocida): cromaturia (orina rojiza aparece durante las primeras 8 horas después de la administración y generalmente se normaliza en 48 horas)

Interacciones:

La vitamina B6 puede disminuir el efecto de LDOPA. Antagonistas de la piridoxina como la isoniazida, cicloserina, penicilamina o hidralazina pueden disminuir la eficacia de la vitamina B6. El uso prolongado de diuréticos de asa como la furosemida puede acelerar la eliminación y así disminuir los niveles séricos de vitamina B1. El uso prolongado de antiácidos puede conllevar a una deficiencia de vitamina B12

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos: 1 tableta de 1-3 veces al día.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: El producto se encuentra en los siguientes países: Sudáfrica, Guatemala, Chile, Ecuador, Perú, Aruba, Bahamas, Barbados, Belice, Costa Rica, Croacia, Cuba, Curazao, República Dominicana, El Salvador, Haití, Honduras, Hong Kong, Hungría, Jordania, Kuwait, Malasia, Mozambique, Nicaragua, Nigeria, Omán, Panamá, Filipinas, Portugal, Qatar, Federación Rusa, Arabia Saudita, Tailandia, Trinidad y Tobago, Venezuela.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado no allega información clínica para justificar la asociación en las concentraciones solicitadas. Solo allega información de los aspectos fisiológicos y bioquímicos de las vitaminas del complejo B y un estudio de la eficacia de la vitamina B12 por vía oral en estados carenciales.

La sala llama la atención sobre lo inapropiado de presentar como soporte bibliográfico los resultados de un buscador sin ningún tipo de análisis que permita su asociación con la solicitud.

Adicionalmente, la Sala considera difícil encontrar y diagnosticar situaciones clínicas con déficit simultáneo de las tres vitaminas de la asociación, para las cuales estaría indicada la asociación propuesta. Para el déficit aislado de una de las vitaminas lo pertinente es suministrar la vitamina deficitaria.

3.1.6.6. NEUROBION® 25000

Expediente: 20139211 Radicado: 2017191369 Fecha: 28/12/2017 Interesado: Merck S.A

Composición: Cada mL contiene 100mg de Clorhidrato de Tiamina (B1), 100mg de Clorhidrato de Piridoxina (B6), 25mg de Cianocobalamina (B12)

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Deficiencia de vitaminas B1, B6 y B12

Contraindicaciones: Contiene como excipiente alcohol isopropílico, no administrar en embarazo o lactancia

Precauciones y advertencias: La administración de megadosis de piridoxina se ha relacionado con la presentación de síndromes neuropáticos, los cuales revierten al suspender el tratamiento.

Reacciones Adversas: El medicamento es bien tolerado y normalmente no presenta efectos colaterales ni secundarios.

Excepcionalmente en pacientes hipersensibles a la vitamina B1 pueden presentarse síntomas alérgicos (náuseas, vómitos, prurito, rash urticario, etc.)

Interacciones: La administración de levodopa disminuye los niveles plasmáticos de pridoxina, sin importar la vía de administración de la misma. Se ha reportado que la administración de piridoxina puede modular las disquinesias asociadas con levodopa.

La administración concomitante de cloranfenicol y vitamina B12 puede antagonizar la respuesta hematopoyética de la vitamina B12 en pacientes recibiendo ambas drogas, por lo que debe ser cuidadosamente monitoreada y deberá ser considerado alternar los antimicrobianos.

Vía de administración: Intramuscular

Dosificación y Grupo etario: Adultos: La dosis recomendada de Neurobion 25000 es una inyección intramuscular y se administra una vez al día, la frecuencia de aplicación varía según la indicación del médico.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: El producto se encuentra en los siguientes países: Bahamas, Belice, Costa Rica, Cuba, República Dominicana, El Salvador, Guatemala, Haití, Honduras, México, Nicaragua y Panamá.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado no allega información científica clínica para justificar la asociación en las concentraciones solicitadas. Solo allega información de los aspectos fisiológicos y bioquímicos de las vitaminas del complejo B y un estudio de la eficacia de la vitamina B12 por vía oral en estados carenciales.

La sala llama la atención sobre lo inapropiado de presentar como soporte bibliográfico los resultados de un buscador sin ningún tipo de análisis que permita su asociación con la solicitud.

3.1.6.7. ESBRIET®

Expediente: 20124794 Radicado: 2017037118

Fecha: 22/12/2017 Interesado: Productos Roche S.A.

Composición:

Cada capsula dura contiene 534 mg de pirfenidona
Cada capsula dura contiene 801 mg de pirfenidona

Forma Farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Esbriet (pirfenidona) está indicado para tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) leve a moderada en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fluvoxamina.

Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.

Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis

Advertencias y precauciones: Función hepática Se han referido casos de elevación de la concentración de ALT y de AST más de 3 veces por encima del LSN en pacientes que recibían tratamiento con Esbriet. En raras ocasiones esto se asoció a elevaciones concomitantes de la bilirrubina. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de comenzar el tratamiento con Esbriet, a intervalos mensuales durante los 6 primeros meses y posteriormente cada 3 meses. Si produce una elevación importante de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las pautas del apartado 2.2 Posología y forma de administración. En pacientes con elevaciones confirmadas de la concentración de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, quizá sea preciso ajustar la dosis.

Reacción y exantema por fotosensibilidad Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar o reducir al mínimo la exposición a la luz solar directa (incluidas las lámparas de luz ultravioleta). Se debe indicar a los pacientes que utilicen a diario un protector solar eficaz, que vistan ropa que los proteja de la exposición solar y que eviten usar medicamentos conocidos por causar fotosensibilidad. Se les debe indicar también que informen al médico si presentan síntomas de reacción o exantema por fotosensibilidad. Puede ser preciso ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento en caso de reacción o exantema por fotosensibilidad Reacciones adversas: La seguridad de Esbriet se ha evaluado en 623 pacientes de tres estudios clínicos de fase III [8]. La tabla 1 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Esbriet en ensayos clínicos.

En este apartado se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10).

Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes tratados con Esbriet en ensayos clínicos [8]

Reacción adversa (MedDRA)	Esbriet (n = 623)	—
Clase de órganos y sistemas	Todos los grados ( %)	Categoría de frecuencia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia	13,0%	Muy frecuente
Disminución del peso	10,1%	Muy frecuente
Disminución del apetito	8,0%	Frecuente
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	10,4%	Muy frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	22,0%	Muy frecuente
Mareos	18,0%	Muy frecuente
Disgeusia	5,8%	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia	18,5%	Muy frecuente
Náuseas	36,1%	Muy frecuente
Diarrea	25,8%	Muy frecuente
Dolor abdominal	6,3%	Frecuente
Vómitos	13,3%	Muy frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	11,1%	Muy frecuente
Trastornos hepatobiliares
ALT elevada	3,2%	Frecuente
AST elevada	2,7%	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacción de fotosensibilidad	9,3%	Frecuente
Exantema	30,3%	Muy frecuente
Prurito	7,9%	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgias	10,0%	Muy frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	26,0%	Muy frecuente
Astenia	6,4%	Frecuente

Interacciones: La pirfenidona es metabolizada principalmente por el CYP1A2, y en menor grado por otras formas del citocromo P450, como CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1.

Fluvoxamina e inhibidores del CYP1A2 En un estudio de fase I, la administración conjunta de Esbriet y fluvoxamina (un inhibidor potente del CYP1A2 que también tiene efectos inhibidores de otras isoformas del citocromo P450 [CYP2C9, 2C19 y 2D6]) hizo que la exposición a la pirfenidona aumentara 4 veces en sujetos no fumadores Esbriet está contraindicado en pacientes bajo tratamiento concomitante con fluvoxamina. Se suspenderá la administración de fluvoxamina antes de iniciar el tratamiento con Esbriet y durante el mismo, debido al aclaramiento reducido de la pirfenidona.

Extrapolaciones in vitro e in vivo indican que los inhibidores potentes y selectivos del CYP1A2 pueden aumentar la exposición a la pirfenidona aproximadamente de 2 a 4 veces. Si no se puede evitar el uso concomitante de Esbriet y de un inhibidor potente y selectivo del CYP1A2, la dosis de Esbriet debe reducirse a 801 mg al día (267 mg tres veces al día). Se vigilará estrechamente a los pacientes para detectar la aparición de reacciones adversas asociadas al tratamiento con Esbriet. Se suspenderá el tratamiento con Esbriet si fuera preciso.

La coadministración de Esbriet y 750 mg de ciprofloxacino (un inhibidor moderado y selectivo del CYP1A2) aumentó la exposición a la pirfenidona en un 81% [6]. Si no se puede evitar la administración de ciprofloxacino en dosis de 750 mg 2 veces al día, se reducirá la dosis de Esbriet a 1602 mg al día (534 mg, 3 veces al día).

Esbriet debe usarse con precaución cuando se administre ciprofloxacino en una dosis de 250 mg o 500 mg 1 o 2 veces al día.

Se usará Esbriet con cautela en pacientes que reciban otros inhibidores moderados del CYP1A2.

Durante el tratamiento con Esbriet, se evitará administrar fármacos o combinaciones de fármacos que sean inhibidores moderados o potentes del CYP1A2 y además de una o más de las isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (es decir, CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1).

Tabaco e inductores del CYP1A2 Un estudio de interacciones de fase I evaluó el efecto del tabaco (inductor del CYP1A2) en la farmacocinética de Esbriet. La exposición a la pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores El consumo de tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, en consecuencia, aumentar el aclaramiento de Esbriet y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con Esbriet se evitará usar concomitantemente inductores potentes del CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el consumo de tabaco y la posible inducción del CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2, que dejen de fumar antes de comenzar el tratamiento con pirfenidona y no fumen durante el mismo.

En el caso de los inductores moderados del CYP1A2 (por ejemplo: omeprazol), el uso concomitante puede dar lugar, en teoría, a una disminución de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona.

La coadministración de medicamentos que sean inductores potentes tanto del CYP1A2 como de las otras isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (por ejemplo: rifampicina) puede dar lugar a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de la pirfenidona.

Siempre que sea posible se evitará administrar estos medicamentos Vía de administración: Oral Dosificación y grupo etario: Método de administración Esbriet debe ingerirse entero con agua y tomarse con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (v. 2.6 Reacciones adversas y 3.2 Propiedades farmacocinéticas).

Posología Adultos La dosis diaria recomendada de Esbriet en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática es de 801 mg 3 veces al día con alimentos (dosis total de 2403 mg/día).

Una vez iniciado el tratamiento, la dosis debe aumentarse gradualmente, durante un periodo de 14 días, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 2403 mg/d, de la siguiente forma: • Días 1-7: una dosis de 267 mg administrada 3 veces al día (801 mg/d) • Días 8-14: una dosis de 534 mg administrada 3 veces al día (1602 mg/d) • Del día 15 en adelante: una dosis de 801 mg administrada 3 veces al día (2403 mg/d) En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2403 mg/día (v. 2.7 Sobredosis).

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento con Esbriet durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con una pauta de aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Ajustes de la dosis y otras consideraciones

Eventos gastrointestinales: Si el paciente presenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de Esbriet a 267-534 mg 2-3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según la vaya tolerando el paciente. Si los síntomas persisten, se puede indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 a 2 semanas para dejar que remitan los síntomas.

Reacción o exantema por fotosensibilidad: Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de leve a moderado, se le debe recordar que utilice diariamente un protector solar y evite la exposición al sol (v. 2.4 Advertencias y precauciones) [2]. Se puede reducir la dosis de Esbriet a 801 mg al día (267 mg 3 veces al día). Si el exantema persiste al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con Esbriet durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendad, tal como se hizo en el periodo inicial de incremento de la dosis

Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de carácter grave, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Cuando haya remitido el exantema, se puede reanudar el tratamiento con Esbriet y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, conforme al criterio del médico Función hepática: En el caso de que se produzca una elevación importante de la alanina-aminotransferasa (ALT) o la aspartato-aminotransferasa (AST), con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento.

Recomendaciones en caso de elevación de la ALT, la AST y la bilirrubina sérica: Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre >3 y ≤5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) después de iniciar el tratamiento con Esbriet, se debe suspender cualquier medicamento que pueda dar lugar a dicha elevación, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está indicado desde el punto de vista clínico, se reducirá la dosis de Esbriet o se interrumpirá el tratamiento. Cuando los resultados de las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo la dosis de Esbriet, de manera gradual, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, si es que el paciente la tolera.

Si el paciente presenta una elevación de las aminotransferasas ≤5 veces por encima del LSN acompañada de síntomas o hiperbilirrubinemia, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Esbriet.

Si el paciente presenta una elevación de las aminotransferasas >5 veces por encima del LSN, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Esbriet

Condición de venta: No indica en el formato

Historial comercial: La pirfenidona se ha aprobado en EE.UU., el Área Económica Europea (AEE), Corea del Sur, Japón, la República Popular China, India, México, Argentina y Canadá. Hoy, la pirfenidona es recomendada por las guías nacionales de tratamiento de la FPI y las declaraciones de expertos de ocho países de la UE, y en tres de ellas se describen como la referencia o la primera opción de tratamiento. Actualmente registro vigente en Colombia en la concentración de 267 mg INVIMA 2016M-0017526

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017037118 del 20 de Noviembre de 2017 emitido con base en el concepto del Acta No. 02 de 2017 numeral 3.1.6.7., con el fin de continuar con la aprobación de la Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.6.8. SYNKALOR

Expediente: 20128740 Radicado: 2017081525/20181006647 Fecha: 16/01/2018 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta de la presentación de Synkalor contiene: Paroxetina mesilato 9.7 mg, equivalente a Paroxetina base 7.5 miligramos

Forma Farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida o sospechada a la Paroxetina o a cualquiera de los componentes del producto. Embarazo y lactancia. Synkalor no debe usarse en forma concomitante con Inhibidores de la Monoamino Oxidasa (IMAO), incluyendo la Linezolida y el cloruro de metiltioninio.

Esta posible coadministración debe evitarse hasta catorce (14) días después del retiro de la toma de Synkalor. El tratamiento con Synkalor tampoco debe administrase en forma concomitante con Tioridazina, Pimozida o medicamentos precursores de la Serotonina (L-triptófano o triptanos).

Precauciones y Advertencias:

Synkalor es una terapia de régimen diario, destinada al tratamiento de los síntomas vasomotores asociados a la menopausia o a la claudicación hormonal ovárica. El principio activo de Synkalor (Paroxetina), actúa inhibiendo en forma selectiva la recaptación de la Serotonina. Synkalor no es una terapia de origen hormonal.
Synkalor es una terapia destinada a la mujer en condición de climaterio y/o menopausia. Se recomienda la confirmación del diagnóstico acerca de la condición de la potencial usuaria, antes del inicio del tratamiento con Synkalor.
Synkalor no previene la aparición de síntomas vaginales asociados a atrofia urogenital. Synkalor, tampoco es una terapia destinada a la prevención o tratamiento de la osteoporosis.
Paroxetina es el principio activo de Synkalor. Paroxetina es un inhibidor selectivo de la recaptación de Serotonina. Este principio activo se ha usado para el tratamiento de desórdenes psiquiátricos y trastornos del humor, pero en dosis mayores a las que contienen las tabletas recubiertas de Synkalor (> 12.5 mg/día). La dosis de 7.5 mg de Paroxetina contenida en cada tableta recubierta de Synkalor, no se ha usado para el tratamiento de ningún tipo de enfermedad psiquiátrica.
Embarazo: Los estudios preclínicos de Paroxetina en poblaciones animales, no han mostrado efectos teratogénicos o embriotóxicos selectivos. Sin embargo, estudios epidemiológicos en humanos para evaluar los efectos de la exposición accidental a la Paroxetina durante el primer trimestre del embarazo, han mostrado un incremento en el riesgo de malformaciones congénitas, específicamente de aquellas de origen cardiovascular. El riesgo de un defecto cardiovascular en el lactante hallado en esta población expuesta a la Paroxetina es de 1:50; esta cifra es mayor al riesgo esperado para la población general (1:100). La exposición a medicamentos inhibidores de la recaptación de la Serotonina- incluida la Paroxetinadurante el tercer trimestre de la gestación, puede incrementar el riesgo de hipertensión pulmonar persistente en el recién nacido. Synkalor no se debe usar en mujeres embarazadas o en aquellas que se hallen con deseo y posibilidad de fertilidad.
Lactancia: Paroxetina es excretada en mínimas cantidades en la leche materna; por esta razón se pueden hallar niveles del medicamento en el suero del recién nacido o del bebe lactante (< 4 ng/mL). Estas concentraciones no se asocian a efectos medicamentosos en él bebe.

Synkalor no debe ser usado durante la lactancia.

Pacientes con trastornos depresivos: Los inhibidores de la recaptación de Serotonina, así como otros medicamentos clasificados como antidepresivos, pueden agravar o hacer manifiestos síntomas de depresión, durante las fases iniciales del tratamiento. Este riesgo es mayor en pacientes que presentan o han presentado ideación suicida. Aunque el régimen diario de 7.5 mg de Paroxetina no se ha estudiado en pacientes con cuadros de depresión, se recomienda la vigilancia por parte del médico tratante y del entorno de la usuaria, durante el inicio del manejo, con el fin de evaluar e identificar oportunamente la posibilidad de un agravamiento clínico.
Pacientes con trastornos maniacos: Los inhibidores de la recaptación de Serotonina, así como otros medicamentos clasificados como antidepresivos, pueden hacer manifiestos síntomas de manía en pacientes con trastornos bipolares del humor. Synkalor debe emplearse con precaución en pacientes con antecedente de manías.
Acatisia: La administración de Paroxetina en dosificaciones mayores a las contenidas en Synkalor (> 12.5 mg/día), se ha asociado en un pequeño número de usuarias a la presencia de Acatisia, la cual puede ser más frecuente durante las primeras semanas de tratamiento.

Las manifestaciones de agitación psicomotora, inquietud o ansiedad, deben hacer sospechar sobre la presencia de este cuadro clínico y obligan a la evaluación médica oportuna.

Pacientes con insuficiencia hepática o renal: En pacientes con insuficiencia renal severa (< 30 mL/min) o en aquellos que padecen insuficiencia hepática, se producen aumentos de las concentraciones plasmáticas de Paroxetina. El uso de Synkalor en este tipo de pacientes, está absolutamente supeditado al estricto criterio médico.
Efectos sobre el estadío de vigilia, capacidad de conducir o de operar maquinaria: La administración de Paroxetina en regímenes terapéuticos con dosificaciones mayores a las contenidas en Synkalor (> 12.5 mg/día), no se ha asociado con deterioro alguno de las capacidades cognitivas o psicomotoras. No se espera que la dosificación de Synkalor afecte el estado de conciencia de las usuarias.
Epilepsia y convulsiones: Synkalor no tiene interacciones mayores con fármacos anticonvulsivantes, pero debe ser usado con precaución en los pacientes con epilepsia. La incidencia de convulsiones en pacientes tratados con dosificaciones mayores de Paroxetina a las contenidas en Synkalor (> 12.5 mg/día) es inferior al 0.1%. Si se llega a presentar un cuadro convulsivo durante el manejo con Synkalor, se debe suspender inmediatamente el tratamiento.
Fracturas óseas: La administración de medicamentos inhibidores de la recaptación de la Serotonina, se ha asociado en estudios experimentales a la posibilidad de fracturas. Durante la terapia con Synkalor, se debe hacer seguimiento y evaluación periódicos de la calidad y densidad mineral ósea.
Glaucoma: La terapia con inhibidores de la recaptación de Serotonina se puede asociar a la presencia de midriasis. El uso de Synkalor en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho debe ser con precaución y bajo la estrecha vigilancia médica.
Consumo concomitante de alcohol: Aunque la Paroxetina no aumenta el deterioro de las habilidades mentales y/o psicomotoras ocasionado por el alcohol, no se recomienda en uso concomitante de Synkalor y alcohol.
Síndrome serotoninérgico: En raras ocasiones se ha asociado al tratamiento con Paroxetina, con la presencia de síntomas sugestivos de síndrome serotoninérgico. Este riesgo es mayor si se combina a la Paroxetina con fármacos serotoninérgicos o sus precursores y/o neurolépticos. En caso de que se presente este tipo de eventos (hipertermia, rigidez, mioclonía, inestabilidad autonómica, fluctuación rápida de los signos vitales y/o alteraciones en el estadío mental), se debe suspender inmediatamente la terapia con Synkalor e iniciarse el tratamiento adecuado de soporte, bajo la estricta vigilancia médica.
Se han reportado casos aislados de hemorragias en la piel o mucosas en pacientes que han recibido tratamiento con Paroxetina en dosificaciones mayores a las contenidas en Synkalor (> 12.5 mg/día). Synkalor debe emplearse con precaución en pacientes que reciben medicamentos que alteren el perfil del sistema de coagulación como Warfarina y/o los antiinflamatorios no esteroideos (AINE’s).
El riesgo de trombo embolismo venoso durante la menopausia está influido directamente por las condiciones particulares del paciente; este riesgo se puede aumentar con la edad, antecedentes familiares de primer grado con trombo embolismo venoso, inmovilización prolongada por una condición crónica o cirugía de cualquier tipo, obesidad (IMC >
30 Kg/m2), trastornos autoinmunes o dilataciones varicosas en los miembros inferiores.
El riesgo de trombo embolismo arterial durante la menopausia está influido directamente por las condiciones particulares del paciente; este riesgo se puede aumentar por la edad, tabaquismo, dislipoproteinemia, obesidad (IMC > 30 Kg/m2), hipertensión arterial no controlada, migraña, valvulopatías cardiacas, fibrilación auricular, antecedentes familiares de primer grado con trombo embolismo arterial y/o enfermedades autoinmunes.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas más frecuentemente informadas con el consumo de Paroxetina son las siguientes:

Muy comunes (>1/10): Nauseas
Comunes (> 1/100 - < 1/10): Aumento en las concentraciones plasmáticas de Colesterol. Disminución del apetito. Astenia, somnolencia, insomnio, agitación y/o alteración en la calidad del sueño. Mareos, temblores, visión borrosa y/o cefalea. Estreñimiento, diarrea, vómito y/o resequedad en la boca. Sudoración.

Este tipo de reacciones adversas por lo general no son serias, son transitorias y no ameritan la suspensión del tratamiento.

Los síntomas que se pueden observar después de suspender el tratamiento con Paroxetina son los siguientes:

Comunes (>1/100 - < 1/10): Mareos, trastornos sensitivos y del sueño, ansiedad y/o cefalea

Interacciones:

El consumo concomitante de Synkalor con otros medicamentos clasificados como inhibidores selectivos de la recaptación de Serotonina o serotoninérgicos (L-Triptofano, triptanos, Tramadol, Litio, Fentanyl o preparaciones con la hierba de San Juan (Hypericum perforatum), puede incrementar el riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico.
El consumo concomitante de Synkalor con medicamentos clasificados como inhibidores de la monoamino oxidasa (MAO), incluyendo Linezolida y cloruro de metiltioninio, aumenta los niveles de Serotonina en el sistema nervioso central, incrementando el riesgo de aparición de síndrome serotoninérgico e incluso puede poner en riesgo la vida del paciente. No se debe iniciar la terapia con Synkalor, antes de que hayan trascurrido dos semanas desde la finalización del tratamiento con inhibidores de la monoamino oxidasa, así como tampoco se debe iniciar el tratamiento con este último grupo de medicamentos, antes de que hayan pasado dos semanas después de la finalización de la terapia con Synkalor.
Paroxetina, el principio activo de Synkalor, es un potente inhibidor de la enzima CYP2D6 del complejo p450 hepático. Por este motivo la administración de Paroxetina puede aumentar los niveles plasmáticos de los medicamentos que son metabolizados por esta enzima. Dentro de este grupo de medicamentos están los antidepresivos tricíclicos (Amitriptilina, Nortriptilina, Imipramina y Desimipramina), derivados de la Fenotiazina

(Pimozida, Perfenazina y Tioridazina) y antiarrítmicos tipo IC (Propafenona y Flecainida). Teniendo en cuenta el margen terapéutico estrecho de la Pimozida o la Tioridazina, está contraindicado el uso concomitante de Synkalor con estos medicamentos.

Paroxetina, el principio activo de Synkalor, es un potente inhibidor de la enzima CYP2D6 del complejo p450 hepático. Tamoxifén tiene un importante metabolito activo derivado de la acción de esta enzima, denominado Endoxifén, el cual contribuye en forma importante a la acción terapéutica y al resultado clínico de Tamoxifén. La inhibición de la CYP2D6, producida por Paroxetina puede reducir los niveles de Endoxifén y, por ende, afectar el resultado clínico del tratamiento con Tamoxifén. Sin embargo, aún no se tiene certeza, ni existen estudios que demuestren las implicaciones clínicas derivadas de este fenómeno en las pacientes que reciben Tamoxifén.
Paroxetina, el principio activo de Synkalor, no inhibe la enzima CYP3A4.

Por esta razón no se esperan modificaciones del comportamiento farmacológico de medicamentos como Alprazolam o Terfenadina o de todos aquellos que sean metabolizados por esta vía.

Paroxetina, el principio activo de Synkalor, no tiene interacciones conocidas, ni afecta el resultado clínico de medicamentos anticonvulsivantes como Carbamazepina, Fenitoína o Ácido Valproico.
Paroxetina, el principio activo de Synkalor, no tiene interacciones significativas con el alcohol; por esta razón no se espera un deterioro mayor de las habilidades mentales y/o psicomotoras a aquel que produce el consumo de alcohol.
El consumo de alimentos o de medicamentos antiácidos, Propranolol o Digoxina, no afecta el comportamiento farmacológico de Paroxetina, por lo cual no se requiere ajuste de la dosis de Synkalor, frente a la ingesta de alimentos o en medio de un tratamiento con los medicamentos mencionados.
La administración concomitante de Fosamprevir y/o Ritonavir, disminuye las concentraciones séricas de Paroxetina. Se recomienda la vigilancia estrecha y el estricto seguimiento médico del tratamiento con Synkalor, en pacientes que reciban estos medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario: Dosificación: Una tableta de Synkalor al día en forma continua, preferiblemente administrada en la noche. El tiempo de tratamiento con Synkalor, dependerá del cuadro clínico del paciente y del criterio y evaluación médicos.

Grupo etáreo: Mujeres en condición de perimenopausia o menopausia con presencia de síntomas vasomotores. Las mujeres deben tener certeza de no hallarse en embarazo antes de iniciar el tratamiento.

Vía de administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Historial Comercial: No Reporta

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la comisión revisora respuesta al Auto No. 2017014706 del 07 de Diciembre de 2017, emitido con base en el concepto del Acta No. 03 de 2017 numeral 3.1.6.5., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración
Inclusión en normas farmacológicas
Información Para Prescribir allegada bajo radicado de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017 SEM Segunda Parte, numeral 3.1.6.5., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia ya que no se presentaron los estudios clínicos con comparador activo solicitados. Adicionalmente, la Sala considera que en los estudio contra placebo se muestra un beneficio reducido por lo que se considera el balance riesgo beneficio no es favorable.

3.1.6.9. AL QUIBAZINA®

Expediente: 20139593 Radicado: 20181008057

Fecha: 18/01/2018 Interesado: Al Pharma S.A.

Fabricante: Naprod Life Sciences Pvt Ltd.

Composición: Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir contiene 500mg de Dacarbazina

Forma Farmacéutica: Polvo Liofilizado Para Reconstituir A Solución Inyectable

Indicaciones: Tratamiento de mieloma metástasico maligno, enfermedad de Hodkign como terapia de segunda línea cuando se usa en combinación con otros agentes efectivos, sarcoma de tejidos blandos avanzada (excepto mesotelioma, sarcoma de Kaposi)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, Embarazo, Lactancia, Leucopenia, Trombocitopenia, enfermedades graves del hígado o del riñón.

Precauciones y Advertencias: Advertencias y precauciones especiales para el uso: La depresión Hemopoyética es la toxicidad más común con Dacarbacina e implica sobre todo los leucocitos y las plaquetas, aunque, la anemia puede ocurrir a veces. La leucopenia y la trombocitopenia pueden ser lo suficientemente graves como para causar la muerte. La posible depresión de la médula ósea requiere un control cuidadoso de los glóbulos blancos, glóbulos rojos y niveles plaquetarios. La toxicidad Hemopoyéticas puede justificar la suspensión temporal o la cesación de la terapia con Dacarbacina.

La toxicidad hepática acompañada por trombosis de la vena hepática y necrosis Hepatocelular puede dar lugar a muerte.

La anafilaxis puede ocurrir después de la administración del Dacarbacina.

Precauciones: La hospitalización no siempre es necesaria, pero debe estar disponible un adecuado estudio de laboratorio. La extravasación subcutánea del medicamento durante la administración intravenosa puede dar lugar a daño de tejido y a dolor severo. El dolor local, la sensación de ardor y la irritación en el sitio de la inyección pueden aliviarse mediante compresas calientes localmente aplicados.

Embarazo: Efectos TeratogenicosEmbarazo, Embarazo Categoría C. Este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madre lactante: no se sabe si este fármaco se excreta en la leche materna. Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y debido al potencial de Tumorigenicidad demostrado para Dacarbacina en estudios en animales, se debe tomar una decisión si se debe suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento a la madre

Reacciones Adversas: Efectos indeseables Frecuencias Muy comunes (> 1/10) Común (> 1/100 a < 1/10) Poco común (> 1/1000 a < 1/100) Raro (> 1/10000 a < 1/1000) Muy raras (< 1/10000) No se conoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) Los ADRS más comúnmente reportados son trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas y vómitos) y trastornos del sistema sanguíneo y linfático como anemia, leucopenia y trombocitopenia. Estos últimos son dosis-dependiente y retrasado, con los nadirs que ocurren a menudo solamente después de 3 a 4 semanas:

Infecciones e infestaciones	Poco común Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático	Común anemia, leucopenia, trombocitopenia Raro pancitopenia, agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunitario	Raro Reacciones anafilácticas
Trastornos del sistema nervioso	Raro Dolores de cabeza, deterioro de la visión, confusión, letargo, convulsiones, parestesias faciales.
Trastornos vasculares	Raro enrojecimiento facial
Gastrointestinal disorders	Común Anorexia, náuseas, vómitos

—	Raro Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Raro Necrosis hepática debido a la enfermedad veno- oclusiva (VOD) del hígado, síndrome de Budd-Chiari (posiblemente con desenlace fatal)
Trastornos renales y urinarios	Raro Deterioro de la función renal
Trastornos cutáneos y de los tejidos subcutáneos	Poco Común Alopecia, híperpigmentación, fotosensibilidad Raro Eritema, maculopapular exantema, urticaria
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Poco Común Síntomas similares a la gripe Raro Irritación del sitio de aplicación
Investigaciones	Raro Las enzimas hepáticas aumentan (e.g. fosfatasa alcalina, ASAT, ALAT), lactato deshidrogenasa en sangre (LDH) creciente, creatinina en sangre creciente, urea en sangre creciente

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas: Cambios en los recuentos sanguíneos frecuentemente observados (anemia, leucopenia, trombocitopenia) son dosis-dependientes y retrasados, con los niveles nadir a menudo sólo se produce después de 3 a 4 semanas.

Síntomas seudogripales con agotamiento, escalofríos, fiebre y dolores musculares son ocasionalmente observados durante o a menudo sólo unos días después de la administración de Dacarbazina. Estas alteraciones pueden repetirse con la siguiente infusión.

Raramente necrosis hepática por oclusión intrahepática venas (enfermedad venooclusiva del hígado) ha observado después de la administración de Dacarbazina en monoterapia o en una combinación de modalidades de tratamiento. En general el síndrome se produjo durante el segundo ciclo de la terapia. Los síntomas incluyen fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia y shock que empeora rápidamente en unas pocas horas o días.

Irritaciones del sitio de aplicación y algunas reacciones adversas sistémicas resultan de la formación de productos de fotodegradación.

Parestesia facial y enrojecimiento facial pueden ocurrir poco después de la inyección.

Reacciones alérgicas de la piel en forma de eritema maculopapular exantema o urticaria son observado raramente.

Se espera que la inyección paravenosa involuntaria cause el dolor local y la necrosis

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción:

En caso de tratamiento previo o concomitante que tenga efectos adversos sobre la médula ósea (en particular agentes citostáticos, irradiación), son posibles las interacciones mielotóxicas.

No se han emprendido estudios para investigar la presencia del metabolismo fenotípico, pero se ha identificado la hidroxilación del compuesto progenitor a los metabolitos con actividad antitumoral.

Dacarbacina es metabolizado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP1A2, y CYP2E1). Esto debe tenerse en cuenta si se coadministran otros medicamentos que se han metabolizado por las mismas enzimas hepáticas.

La Dacarbazina puede potenciar los efectos de Metoxipsoraleno debido fotosecibilización.

Se debe evitar la inmunización con vacunas vivas durante el tratamiento con Dacarbacina debido al riesgo de infecciones graves y potencialmente fatales. Se recomienda utilizar vacunas con virus vivos con precaución después de suspender la quimioterapia y vacunar no antes de 3 meses después de la última dosis de quimioterapia. Se recomienda utilizar una vacuna inactivada si está disponible.

EL riesgo de trombosis aumenta en enfermedades malignas; por lo tanto, uso de la anticoagulación concomitante es común. Si el paciente está recibiendo anticoagulantes orales, la frecuencia de la supervisión de INR se debe aumentar, debido a la gran variabilidad interindividual en la coagulación y debido a la posible interacción entre los anticoagulantes y los citostásticos.

Uso concomitante con Fenitoína puede causar disminución en la absorción de la Fenitoína en el tracto gastrointestinal y puede predisponer al paciente a convulsiones

El uso concomitante de ciclosporina (y, en algunos casos, Tacrolimus) debe ser considerado cuidadosamente porque estos agentes pueden causar excesiva inmunosupresión y linfoproliferación.

El uso concomitante de fotemustine puede causar toxicidad pulmonar aguda (síndrome de dificultad respiratoria adulta). Fotemustine y Dacarbacina no deben utilizarse concomitantemente.

Dosificación y Grupo Etario: Posología y método de administración Población pediátrica: la Dacarbacina no se recomienda para su uso en el grupo de edad pediátrica hasta que se disponga de más datos.

Posología: El uso de dacarbacina se debe limitar a los médicos experimentados en oncología o hematología. Dacarbacina es sensible a la exposición a la luz.

Todas las soluciones reconstituidas se deben proteger convenientemente de la luz también durante la administración (sistema luz-resistente de la infusión).

Se debe tener cuidado al administrar la inyección para evitar la extravasación en los tejidos, ya que esto causará dolor local y daño tisular. Si la extravasación ocurre, la inyección se debe suspender inmediatamente y cualquier porción restante de la dosis se debe introducir en otra vena.

Se pueden utilizar los siguientes regímenes. Para más detalles vea la literatura científica actual.

Melanoma maligno Dacarbacina se puede administrar como agente único en dosis de 200 a 250 mg/m2 del área superficial del cuerpo/día como inyección i.v. por 5 días cada 3 semanas.

Como alternativa a una inyección intravenosa de bolos Dacarbacina se puede administrar como una infusión a corto plazo (más de 15 – 30 minutos).

También es posible dar 850 mg/m2 de superficie corporal en el día 1 y luego una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Enfermedad de Hodgkin Dacarbacina se administra en una dosis diaria de 375 mg/m2 del área de la superficie del cuerpo i.v. cada 15 días en combinación con doxorrubicina, bleomicina y vinblastina (régimen de ABVD).

Sarcoma de tejidos blandos en adultos: para los sarcomas de tejidos bkandos en adultos Dacarbacina se administra en dosis diarias de 250 mg/m2 de superficie corporal i.v. (días 1-5) en combinación con Doxorrubicina cada 3 semanas (régimen de ADIC).

Durante el tratamiento con Dacarbazina debe llevarse a cabo frecuente vigilancia de los conteos sanguíneos, así como la vigilancia de la función hepática y renal.

Dado que las reacciones gastrointestinales graves ocurren con frecuencia, se recomiendan medidas antieméticos y de apoyo.

Porque los disturbios gastrointestinales y hematológicos severos pueden ocurrir, un análisis extremadamente cuidadoso del beneficio-riesgo tiene que hacerse antes de cada curso de la terapia con Dacarbacina.

Vía de administración: No se reporta la vía de administración en el formato

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita ante la Sala Especializada de Medicamentos de la comisión revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración Inserto allegado bajo el radicado No. 20181008057

CONCEPTO:

Composición:

Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir contiene 500mg de Dacarbazina

Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Tratamiento de mieloma metástasico maligno, enfermedad de Hodkign como terapia de segunda línea cuando se usa en combinación con otros agentes efectivos, sarcoma de tejidos blandos avanzada (excepto mesotelioma, sarcoma de Kaposi)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, Embarazo, Lactancia, Leucopenia, Trombocitopenia, enfermedades graves del hígado o del riñón.

La toxicidad hepática acompañada por trombosis de la vena hepática y necrosis Hepatocelular puede dar lugar a muerte.

La anafilaxis puede ocurrir después de la administración del Dacarbacina.

Embarazo: Efectos TeratogenicosEmbarazo, Embarazo Categoría C. Este medicamento debe usarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Madre lactante: no se sabe si este fármaco se excreta en la leche materna.

Debido a que muchas drogas son excretadas en la leche humana y debido al potencial de Tumorigenicidad demostrado para Dacarbacina en estudios en animales, se debe tomar una decisión si se debe suspender la lactancia o suspender el fármaco, teniendo en cuenta la importancia del medicamento a la madre

Reacciones Adversas: Efectos indeseables Frecuencias Muy comunes (> 1/10) Común (> 1/100 a < 1/10) Poco común (> 1/1000 a < 1/100) Raro (> 1/10000 a < 1/1000) Muy raras (< 1/10000) No se conoce (no se puede estimar a partir de los datos disponibles) Los ADRS más comúnmente reportados son trastornos gastrointestinales (anorexia, náuseas y vómitos) y trastornos del sistema sanguíneo y linfático como anemia, leucopenia y trombocitopenia. Estos últimos son dosisdependiente y retrasado, con los nadirs que ocurren a menudo solamente después de 3 a 4 semanas:

Infecciones e infestaciones	Poco común Infecciones
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático	Común anemia, leucopenia, trombocitopenia Raro pancitopenia, agranulocitosis
Trastornos del sistema inmunitario	Raro Reacciones anafilácticas
Trastornos del sistema nervioso	Raro Dolores de cabeza, deterioro de la visión, confusión, letargo, convulsiones, parestesias faciales.
Trastornos vasculares	Raro enrojecimiento facial
Gastrointestinal disorders	Común Anorexia, náuseas, vómitos Raro Diarrea
Trastornos hepatobiliares	Raro Necrosis hepática debido a la enfermedad veno- oclusiva (VOD) del hígado, síndrome de Budd- Chiari (posiblemente con desenlace fatal)
Trastornos renales y urinarios	Raro Deterioro de la función renal
Trastornos cutáneos y de los tejidos	Poco Común

subcutáneos	Alopecia, híperpigmentación, fotosensibilidad Raro Eritema, maculopapular exantema, urticaria
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Poco Común Síntomas similares a la gripe Raro Irritación del sitio de aplicación
Investigaciones	Raro Las enzimas hepáticas aumentan (e.g. fosfatasa alcalina, ASAT, ALAT), lactato deshidrogenasa en sangre (LDH) creciente, creatinina en sangre creciente, urea en sangre creciente

Raramente necrosis hepática por oclusión intrahepática venas (enfermedad veno-oclusiva del hígado) ha observado después de la administración de Dacarbazina en monoterapia o en una combinación de modalidades de tratamiento. En general el síndrome se produjo durante el segundo ciclo de la terapia. Los síntomas incluyen fiebre, eosinofilia, dolor abdominal, hepatomegalia, ictericia y shock que empeora rápidamente en unas pocas horas o días.