COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 04 DE 2018 SESIÓN ORDINARIA 1 Y 2 DE FEBRERO DE 2018

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Jose Gilberto Orozco Díaz Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 07 de 2017 SEM Acta No. 01 de 2018 SEM

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 PRODUCTO NUEVO

3.1.3.1 GENVOYA

Expediente: 20111795 Radicado: 2016090988/2016186288/2017059211 Fecha: 28/04/2017 Interesado: Gilead Sciences, INC Fabricante: Patheon Inc.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida.

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Solicitud: El interesado interpone recurso de reposición ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora contra la Resolución No. 2017014407 del 10 de abril de 2017, con el fin de que se pronuncie sobre la solicitud de declaración del principio activo Tenofovir Alafenamida como nueva entidad química

Basado en lo siguiente:

Mediante documento con radicado No. 2016090988 del 07 de Julio de 2016, se presentó la solicitud de aprobación de la Evaluación Farmacológica, aprobación del Inserto Versión CO-JUN16-EU-FEB16 (v. 4.0), Información Para Prescribir Versión CO-JUN16-EU-FEB16 (v. 4.0) y la Declaración como nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002 del principio activo Tenofovir Alafenamida.

A través del Acta No. 22 de 2016 primera parte numeral 3.1.1.6., conceptuó requerir omitiendo pronunciarse sobre la declaración de protección no divulgada de que trata el decreto 2085 de 2002.

De acuerdo a lo anterior, la Directora de Medicamentos y Productos Biológicos del INVIMA, mediante Auto No. 2016015273 del 21 de diciembre de 2016 emitió requerimiento.

Posteriormente, teniendo en cuenta la omisión de pronunciarse en el concepto inicial sobre la Declaración como nueva entidad química a través del Acta No. 25 de 2016, se pronunció. Finalmente mediante radicado 2016196288 del 23 de Diciembre de 2016, se da respuesta al Auto y se desiste de la aprobación farmacológica aprobada en el Acta No. 22 de 2016 primera parte numeral 3.1.1.6., y de la solicitud de aprobación del Inserto.

A través de la Resolución No. 2017014407 del 10 de abril de 2017, se aprobó la evaluación farmacológica del producto, pero no se hizo mención alguna referente a la Declaración de la Molécula como nueva entidad química y asimismo no se pronuncia referente a lo conceptuado en el Acta No. 25 de 2016 numeral 3.12.9., acerca de la solicitud de protección de datos para el producto Genvoya, principio activo Tenofovir Alafenamida.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no recomienda declarar como nueva entidad química al principio activo tenofovir alafenamida ya que según lo esteblecido en el Decreto 2085 de 2002 no se considerará nueva entidad química modificaciones que impliquen cambios en la farmacocinética de un producto con un principio activo ya aceptado en normas (tenofovir).

3.1.4. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1. EDAZIN

Expediente: 20135467 Radicado: 2017152501 Fecha: 20/10/2017 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S.

Composición: Cada sobre contiene: Diosmectita 3 g más, Zinc 20 mg; sacarina sódica 0.007g y vainilla 0.004g

Forma Farmacéutica: Polvo para suspensión Oral

Indicaciones: Antidiarreico

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo a alguno de sus excipientes. Insuficiencia renal.

Precauciones y advertencias: El medicamento debe ser coadyuvante en el manejo de la diarrea y en ningún caso reemplaza o sustituye la primera elección que corresponde a las sales de rehidratación oral.

El zinc puede competir por la absorción de cobre, hierro y calcio a nivel intestinal.

Esta competencia se ha observado con la administración concomitante por periodos prolongados, no siendo el caso de la recomendación del producto que se utiliza solo para enfermedad aguda.

Reacciones Adversas: Como es de esperar, si se sobredosifica se puede presentar estreñimiento. En términos generales el zinc es bien tolerado y a las dosis recomendadas su tolerabilidad intestinal es adecuada y se han referido casos de dispepsia. Se puede presentar por sobredosificación dolor de cabeza, irritabilidad.

Interacciones: Debido a su capacidad adsorbente podría modificar la biodisponibilidad de los medicamentos, por lo que se recomienda tomarlos 2 horas antes o después de su administración. El zinc puede disminuir la absorción de calcio, hierro y cobre, además de algunas quinolonas, tetraciclina y penicilamina.

Por el contrario, los alimentos ricos en fibra pueden disminuir la absorción del zinc.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: En niños:  Menores de 1 año: 1 sobre diario diluido en 3 onzas de agua, para administrar 1 onza cada 8 horas.  De 1 a 2 años: 2 sobres diluidos en 6 onzas de agua, para administrar 2 onzas cada 8 horas.  Mayores de 2 años: 3 sobres diluidos en 9 onzas de agua, para administrar 3 onzas cada 8.  Adultos: 1 sobre diluido en un vaso de agua, cada 8 horas.

Condición de venta: Venta Libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no encuentra justificación en la adición de zinc a diosmectita, dadas sus características adsorbentes lo que podría interferir con la acción del zinc. Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe aportar evidencia clínica científica sólida que justifique la utilidad de la asociación propuesta en la indicación solicitada.

3.1.4.2. DUONILA DUO

Expediente: 20135895 Radicado: 2017157262 Fecha: 30/10/2017 Interesado: Soluciones Integrales Regulatorias S.A.S

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene:

Clorhidrato de Memantina 5mg + Clorhidrato de Donepecilo 10 mg;

Clorhidrato de Memantina 10mg + Clorhidrato de Donepecilo 10 mg;

Clorhidrato de Memantina 15mg + Clorhidrato de Donepecilo 10 mg;

Clorhidrato de Memantina 20mg + Clorhidrato de Donepecilo 10 mg;

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Tratamiento de la Demencia de Alzheimer moderada a severa

Contraindicaciones: Memantina: Estados severos de confusión. Epilepsia.

Insuficiencia renal severa. Una contraindicación relativa es la administración simultánea de amantadina. Embarazo y lactancia. Donepecilo: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al clorhidrato de donepecilo o a los derivados de la piperidina

Precauciones y advertencias: Se deben monitorear a los pacientes en busca de síntomas de sangrado gastrointestinal activo u oculto, especialmente aquellos con mayor riesgo de desarrollar úlceras. Puede causar diarrea, náuseas y vómitos.

Durante la anestesia es probable que se presente relajación exagerada muscular de tipo succinilcolina

Puede tener efectos vagotónicos en los ganglios sinoauricular y atrioventricular que se manifiestan como bradicardia o bloqueo cardíaco Duonila Duo puede causar obstrucciones en el flujo de la vejiga.

Las condiciones que aumentan el pH de la orina pueden disminuir la eliminación urinaria de memantina, dando como resultado un aumento de los niveles plasmáticos de memantina.

Reacciones Adversas: Memantina: Puede producirse vértigo, desasosiego e inquietud motora, hiperexcitación, cansancio, cefaleas y náuseas de forma dependiente de la dosis. En casos aislados se ha observado una reducción del umbral de convulsiones en pacientes con una predisposición aumentada a las crisis epilépticas.

Donepecilo: Los eventos adversos más frecuentes, definidos como los que ocurrieron por lo menos a una frecuencia de 5% de pacientes que recibieron 10 mg/día y cuya tasa fue el doble que la del placebo, son predecibles en gran parte por las acciones colinomiméticas de Donepecilo.

Entre ellos se incluyen náusea, diarrea, insomnio, vómito, calambres musculares, fatiga y anorexia. Estos eventos adversos con frecuencia fueron leves y transitorios, y se resolvieron durante la continuación del tratamiento con Donepecilo sin necesidad de modificar la dosis.

Interacciones: Memantina: Pueden potenciarse las acciones y los efectos secundarios de los barbitúricos, neurolépticos, anticolinérgicos, L-dopa y agonistas dopaminérgicos (p. ej., bromocriptina) y amantadina. Cuando se administran simultáneamente dantroleno o baclofeno, puede modificarse la acción de estos fármacos, precisando, entonces, un ajuste de la dosis.

Donepecilo En concentraciones de 0.3 a 10 g/ml, Donepecilo no afectó la unión de la furosemida (5 g/ml), digoxina (2 ng/ml) o warfarina (3 g/ml) con la albúmina humana. De manera similar, la unión de Donepecilo con la albúmina humana no fue afectada por la furosemida, digoxina o warfarina.

Efecto de Donepecilo en el metabolismo de otros medicamentos: No se han realizado estudios clínicos in vivo para evaluar el efecto de Donepecilo en la depuración de fármacos metabolizados por CYP 3A4 (por ejemplo, cisaprida y terfenadina) o CYP 2D6 (por ejemplo, imipramina). Sin embargo, los estudios in vitro muestran una baja tasa de unión con estas enzimas (media de Ki de 50 a 130 M) que, dadas las concentraciones plasmáticas terapéuticas de Donepecilo (164 nM), indican escasas probabilidades de interferencia.

No se sabe si, Donepecilo tiene potencial para la inducción de enzimas hepáticas.

En estudios farmacocinéticos formales se evaluó el potencial de Donepecilo para la interacción de teofilina, cimetidina, warfarina y digoxina. No se observaron efectos significativos en la farmacocinética de estos fármacos.

Efectos de otros medicamentos en el metabolismo de Donepecilo El ketoconazol y quinidina, que inhiben CYP 450, 3A4 y 2D6, respectivamente, inhiben el metabolismo de donepecilo in vitro. No se sabe si estos inhibidores producen un efecto clínico.

Los inductores de CYP 2D6 y CPY 3A4 (por ejemplo, fenitoína, carbamacepina, dexametasona, rifampicina y fenobarbital) podrían aumentar la tasa de eliminación de Donepecilo.

Los estudios farmacocinéticos formales demostraron que el metabolismo, de Donepecilo no se ve afectado significativamente por la administración concurrente de digoxina o cimetidina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis final de la asociación es de Donepecilo 10 mg/día y memantina 20 mg/día. Como la combinación está indicada en pacientes con dosis estable de Donepecilo de 10 mg/día, la titulación de la dosis estable de memantina deberá ser realizada con incrementos semanales de 5 mg hasta alcanzar la dosis recomendada de 20 mg/día. De la siguiente forma:

Primera semana 1 tableta de Donepecilo10mg + Memantina 5mg/día
Segunda semana 1 tableta de Donepecilo10mg + Memantina 10mg/día
Tercera semana 1 tableta de Donepecilo10mg + Memantina 15mg/día
Cuarta semana 1 tableta de Donepecilo10mg + Memantina 20mg/día
Cuando el paciente ya viene recibiendo Memantina 20 mg, se inicia con 1 tableta de Donepecilo10mg + Memantina 20mg/día.

Está indicada en mayores de 18 años.

Condición de venta: Venta con Fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva asociación

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información clínica adicional que permita evidenciar la ventaja de la asociación propuesta versus memantina en monoterapia.

3.1.4.3. NAPROXENO + TIZANIDINA

Expediente: 20122200 Radicado: 2017007143/2017167473 Fecha: 17/11/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene: Naproxeno sódico 547,729 mg equivalente a naproxeno base 500 mg + Tizanidina clorhidrato 2,287 mg equivalente a tizanidina base 2 mg.

Forma Farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Tratamiento del dolor agudo.
Espasmos musculares dolorosos relacionados con trastornos de la columna vertebral o que se producen tras intervenciones quirúrgicas.
Espasticidad secundaria a trastornos neurológicos, tales como esclerosis múltiple, mielopatía crónica, trastornos degenerativos de la médula espinal, accidentes cerebrovasculares y parálisis cerebral.
Manejo de los signos y síntomas de la Artritis Reumatoide, Osteoartritis, Espondilitis Anquilosante, Artritis Juvenil, tendinitis, bursitis, Gota aguda Y dismenorrea.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.
Hipersensibilidad a la Aspirina y otros AINE.
Administración concomitante con fuertes inhibidores de CYP1A2 (Citocromo P450 1A2) como fluvoxamina o ciprofloxacino.
Administrar con especial precaución en pacientes con insuficiencia renal o hepática.
Manejo del dolor peri-operatorio tras cirugía de bypass coronario.
Embarazo, sobre todo durante el tercer trimestre.
Lactancia materna.

Precauciones y Advertencias:

Con el uso de Tizanidina, un agonista alfa 2 adrenérgico, es importante tener en consideración las siguientes situaciones:

Hipotensión: al ser un alfa 2 adrenérgico puede inducir disminución de la presión arterial, que además suele asociarse a bradicardia, hipotensión ortostática, mareo y raramente síncope. Se debe advertir a los pacientes respecto a la realización de cambios bruscos de posición supina a bipedestación, además de tener especial cuidado en aquellos concomitante manejo antihipertensivo a expensas de agonistas alfa 2 adrenérgicos.
Lesión hepática: ocasionalmente puede producir lesión hepatocelular, por lo cual es recomendable realizar control de las enzimas hepáticas al menos durante los primeros seis meses. En caso de presenciarse y persistir en el tiempo alguna anormalidad en el resultado de los paraclínicos, la suspensión del principio activo será suficiente para su resolución.
Pacientes Embarazadas: No se han realizado estudios en mujeres embarazadas y a pesar de estudios preclínicos favorables, se aconseja administrarla solo en caso que sea estrictamente necesario. Por otro lado, se desconoce si se excreta en la leche materna, no obstante es lo esperado debido a su composición liposoluble.
Manejo de vehículos y maquinaria: debido a su capacidad para inducir mareo y somnolencia, aunque sea en un porcentaje muy bajo de los pacientes a dosis de 2 mg, es recomendable que el paciente se abstenga de realizar estas actividades.
Otros trastornos del sistema nervioso: Se han reportado episodios de alucinaciones visuales en el 3% de los pacientes que usan Tizanidina, no obstante se ha visto principalmente relacionado con dosis altas.
Síndrome de retirada: Se ha observado hipotensión de rebote y taquicardia tras la interrupción súbita de Tizanidina cuando esta se venía utilizando de manera crónica y/o concomitante con antihipertensivos. Su interrupción se debe realizar de manera gradual.
En caso de Insuficiencia renal: utilizar con precaución en pacientes con depuración de creatinina menor a 25mL/min, ya que la eliminación de la Tizanidina se vería disminuida en un 50%.
Pacientes que toman anticonceptivos orales (ACO): Se debe utilizar con precaución ya que la depuración de la Tizanidina se puede ver reducida en aproximadamente un 50%.
No se recomienda el uso concomitante de Tizanidina con medicamentos inhibidores de CYP1A2.

Sobredosis: Estudios de vigilancia han revelado la existencia de un total de 18 casos de sobredosis, de los cuales 5 cursaron con fatalidad y en al menos tres hubo un depresor de sistema nervioso incluido. La mayoría de los casos cursaban con depresión del sistema nervioso (somnolencia, estupor, coma), depresión cardiovascular (bradicardia, hipotensión) y depresión de la función respiratoria (falla o depresión respiratoria). Se recomienda la administración de carbón activado a dosis elevadas con el fin de forzar la diuresis y de esta manera lograr eliminar el principio activo. El tratamiento posterior deberá ser sintomático.

En cuanto al uso de Naproxeno sódico, un AINE no selectivo, es importante tener en cuenta las siguientes situaciones al momento de prescribir el medicamento y analizar los eventos adversos asociados:

Sistema Cardiovascular: Puede ser posible que induzca hipertensión de novo o empeoramiento de ésta, lo que condiciona el riesgo de eventos cardiovasculares. Se debe utilizar con precaución en estos pacientes, monitorizando periódicamente la tensión arterial.
Falla cardiaca congestiva y edema: En pacientes consumiendo AINE se ha observado retención de líquidos y edema, por lo cual se debe tener cuidado al prescribirlo en pacientes con falla cardiaca congestiva, hipertensión o edema por retención de líquidos. Se debe tener en cuenta el contenido de sodio de este medicamento en pacientes con restricción estricta de este compuesto.
Gastrointestinal: Existe un mayor riesgo de ulceración, sangrado y perforación del sistema. Estos eventos ocurren en el 1% de los pacientes consumiendo AINE durante 3-6 meses y en un 2-4% en pacientes consumiéndolos durante 1 año. La prescripción debe ser muy cuidadosa en individuos con antecedentes de úlceras y sangrado GI. El riesgo de sangrado aumenta en pacientes que consumen corticoesteroides orales concomitantes, anticoagulantes, con el tabaquismo, el consumo de alcohol, la edad avanzada y el uso durante un periodo de tiempo prolongado.
Renal: El uso crónico de AINE condiciona lesiones a este órgano como la necrosis papilar renal.
Anafilaxia: Puede ocurrir, sobre todo si ya se ha visto con Aspirina u otros AINE.
Reacciones dermatológicas: Puede causar dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica.
Embarazo: Evitar ya que puede causar cierre prematuro del ductus arteriovenoso durante el tercer trimestre de gestación.
Modelos animales han demostrado hallazgos adversos a nivel ocular, por lo cual se deberán realizar estudios complementarios en caso de ocurrir algún tipo de trastorno a nivel de este sistema.
Hepático: Hasta un 15% de los pacientes consumiendo este medicamento pueden presentar aumento de las enzimas hepáticas y suelen deberse a un proceso de hipersensibilidad más que de toxicidad. Aproximadamente el 1% de estos pacientes ha presentado elevación tres veces superior a los niveles normales de ALT y AST.
Se debe tener especial precaución en pacientes con enfermedad hepática alcohólica crónica donde haya una disminución de proteínas plasmáticas, especialmente Albúmina, ya que habrá un aumento de la fracción libre de Naproxeno.
Hematológico: A veces se puede presentar anemia y esta suele ser secundaria a retención de líquidos, sangrado GI oculto, o algún efecto sobre la eritropoyesis. Los pacientes con una Hemoglobina menor a 10 g/ml que vayan a recibir terapia a largo plazo deberán ser monitorizados constantemente.
Uso geriátrico: Aumenta la fracción libre de Naproxeno por lo cual puede ser necesario un ajuste de la dosis. Los eventos adversos GI suelen ser más graves por lo cual deben ser de especial cuidado. Al tener un mayor riesgo de disminución de la función renal lo adecuado es tener especial cuidado con estos pacientes.

Teniendo en cuenta los puntos anteriores, se debe tener especial precaución con la hipersensibilidad a cualquiera de los componentes por un lado, y por otro tener presente la posible lesión hepática que pueda inducir cualquiera de los principios activos, recordando la necesidad de realizar constante monitoreo de las enzimas hepáticas.

Reacciones Adversas: Respecto al uso de Tizanidina, los eventos adversos principalmente reportados son mareo, somnolencia, bradicardia, hipotensión, debilidad, fatiga y xerostomía.

A continuación se enuncian los síntomas según el sistema afectado y su frecuencia:

Trastornos psiquiátricos: Raras: alucinaciones, insomnio, trastornos del sueño
Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: somnolencia, mareos
Trastornos cardiovasculares: Frecuentes: bradicardia, hipotensión
Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: xerostomía; Raras: náuseas, alteraciones gastrointestinales
Trastornos hepatobiliares: Muy raras: hepatitis
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Raras: debilidad muscular.
Trastornos generales: Frecuentes: fatiga
Pruebas de laboratorio: Frecuentes: disminución de la presión sanguínea; Raras: aumento de las transaminasas

En cuanto a los eventos adversos asociados al consumo de Naproxeno sódico, es importante en primera instancia tener en cuenta que la incidencia de estos está directamente ligada al tiempo de exposición.

Los principales problemas asociados a la ingesta de este principio activo están relacionados con el TGI.

Los siguientes son los eventos más prevalentes según el sistema:

GI: dolor abdominal, pirosis, nauseas, constipación, diarrea, dispepsia, estomatitis, sangrado, perforación, formación de úlceras.
SNC: cefalea, mareo, vértigo, somnolencia.
Dermatológico: prurito, erupciones cutáneas, equimosis, rash.
Sentidos: tinitus.
Cardiovascular: edema.
Paraclínicos: función renal alterada, anemia, elevación de las enzimas hepáticas, aumento del tiempo de coagulación.

En pacientes pediátricos se han reportado mayor incidencia de rash y prolongación de los tiempos de coagulación, con similar incidencia de eventos GI y del SNC y menor prevalencia de los otros eventos adversos versus los adultos.

Interacciones: La Tizanidina no afecta el metabolismo de medicamentos procesados por el sistema del citocromo P450, no obstante presenta las siguientes interacciones medicamentosas:

Acetaminofén: Induce un retraso de 16 minutos parar lograr el Tmax del Acetaminofén.
Alcohol: El alcohol aumenta el AUC de la Tizanidina en un 20% y su Cmax en un 15%, lo cual significa una mayor incidencia y prevalencia de efectos secundarios no deseados. Los efectos depresivos del alcohol y la Tizanidina han demostrado ser adictivos, por lo cual la combinación de ambos no es recomendada.
Anticonceptivos Orales: se han realizado estudios con dosis de 4 mg, demostrando un disminución del 50% en la depuración del medicamento.
Rofecoxib: puede potenciar los eventos adversos de la Tizanidina, reportado en 8 situaciones en el marco de post-mercadeo. Por lo general están relacionados con el sistema nervioso central (alucinaciones, psicosis, somnolencia, hipotonía, etc.) y del sistema cardiovascular
(hipotensión, taquicardia, bradicardia). Todos los eventos se resolvieron al suspender uno de los medicamentos o ambos.
No se debe administrar Tizanidina concomitante con inhibidores potentes del citocromo CYP1A2 como fluvoxamina o ciprofloxacino, pues aumentan el AUC de ésta 33 o 10 veces respectivamente y puede resultar en hipotensión prolongada y clínicamente significativa, somnolencia, mareo y disminución de la capacidad psicomotora.
No se recomienda la administración con otros inhibidores del CYP1A2 como algunos antiarrítmicos (amiodarona, mexiletina, propafenona), cimetidina, algunas fluoroquinolonas (enoxacino, pefloxacino, norfloxacino) y ticlopidina.

Las siguientes son las interacciones medicamentosas reportadas con el uso de Naproxeno sódico:

IECA: Disminuye el efecto antihipertensivo de estos medicamentos.
Antiácidos y sucralfato: retardan la absorción de Naproxeno.
Aspirina: menor unión del Naproxeno a proteínas, por ende mayor riesgo de eventos adversos.
Colestiramina: retrasa la absorción del Naproxeno.
Diuréticos: disminuye el efecto natriurético de la furosemida y las tiazidas en algunos pacientes. Se debe a inhibición de la síntesis de prostaglandinas.
Litio: aumento de los niveles plasmáticos de litio y disminución en su eliminación (15% y 20% respectivamente).
Metrotexato: puede aumentar la toxicidad del metrotexato.
Warfarina: Sinergismo para sangrado del TGI
ISRS: el uso concomitante condiciona mayor riesgo de sangrado GI
Al tener alta afinidad por la Albúmina, se debe administrar con precaución en pacientes que consuman otros medicamentos con este tipo de afinidad: anticoagulantes cumarínicos, hidantoínas, sulfonamidas o sulfonilureas, aspirina y otros AINE.

Dosificación y Grupo Etario: Dosificación:

La pauta de administración del Naproxeno sódico + Tizanidina clorhidrato 547.729 mg/2.287 mg oral es una tableta cada 12 horas cuando sea necesario.
Se recomienda su consumo con alimentos y preferiblemente con agua, evitando en primera instancia las bebidas ácidas.
Se debe ingerir la tableta entera, no se deben masticar debido al peligro potencial de ulceras bucofaríngeas.
No se recomienda ingerir más de dos tabletas en un mismo día.

Grupo etario: Adultos mayores de 18 años.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017012025 del 12 de Octubre de 2017, conceptuado en el Acta No. 01 de 2017 numeral 3.1.4.3., de la Sala Especializada de Medicamentos, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inclusión en Normas Farmacológicas
Información Para Prescribir allegada bajo radicado 2017007143 (Folio 14 - 21)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 01 de 2017, numeral 3.1.4.3., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia puesto que la información se refiere a situaciones en que no se estudia el comportamiento y la utilidad de la asociación propuesta en las indicaciones solicitadas sino a características cinéticas y clínicas en situaciones que no corresponden a las indicaciones allegadas.

Así mismo, la Sala no considera adecuado hacer la extrapolación directa a partir de asociaciones que incluyen principios activos diferentes a los de la asociación propuesta.

3.1.4.4. POLICARD

Expediente: 20136252 Radicado: 2017161377 Fecha: 07/11/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada Tableta recubierta contiene: Besilato de Amlodipino más Atorvastatina Cálcica:

Cada Tableta contiene: • Amlodipino 2.5 mg más Atorvastatina 10 mg • Amlodipino 2.5 mg más Atorvastatina 20 mg • Amlodipino 2.5 mg más Atorvastatina 40 mg • Amlodipino 2.5 mg más Atorvastatina 80 mg

Cada Tableta contiene: • Amlodipino 5 mg más Atorvastatina 10 mg • Amlodipino 5 mg más Atorvastatina 20 mg • Amlodipino 5 mg más Atorvastatina 40 mg • Amlodipino 5 mg más Atorvastatina 80 mg

Cada Tableta contiene: • Amlodipino 10 mg más Atorvastatina 10 mg • Amlodipino 10 mg más Atorvastatina 20 mg • Amlodipino 10 mg más Atorvastatina 40 mg • Amlodipino 10 mg más Atorvastatina 80 mg

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones:

Policard es una combinación de besilato de amlodipino, un bloqueador de los canales de calcio, y atorvastatina cálcica, un inhibidor de la HMG CoA reductasa.

Está indicado fundamentalmente en pacientes nuevos y/o que ya estén en tratamiento con la asociación de amlodipino y atorvastatina, para mejorar la adherencia al adicionar una combinación en dosis fijas.

Recordar que las indicaciones de cada principio activo son:

Amlodipino:

Tratamiento de la hipertensión arterial. Reducir la presión arterial reduce el riesgo de eventos cardiovasculares fatales y no fatales, principalmente accidente cerebrovascular e infarto de miocardio.

El Amlodipino está indicado igualmente para el Tratamiento de la Enfermedad Arterial Coronaria: Angina crónica estable: El amlodipino está indicada para el tratamiento sintomático de la angina estable crónica. Amlodipino se puede usar solo o en combinación con otros agentes antianginosos. Angina Vasoespástica, o de Prinzmetal: Amlodipino está indicado para el tratamiento de la angina vasoespástica confirmada o sospechada. Amlodipino se puede usar como monoterapia o en combinación con otros agentes antianginosos. Enfermedad Arterial Coronaria angiográficamente documentada: En pacientes con EAC recientemente documentada por angiografía, y sin insuficiencia cardíaca o una fracción de eyección <40%, el amlodipino está indicado para reducir el riesgo de hospitalización por angina y para reducir el riesgo de un procedimiento de revascularización coronaria.

Atorvastatina:

Está indicada, como una terapia adyuvante a la dieta, para la prevención y tratamiento de la Enfermedad Arterial Coronaria y la dislipidemia.

Enfermedad Arterial Coronaria: Prevención de la enfermedad cardiovascular (CVD) En pacientes adultos sin cardiopatía coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria, como la edad, el tabaquismo, hipertensión, colesterol HDL bajo (cHDL), o antecedentes familiares de enfermedad coronaria temprana, se indica la atorvastatina para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio (IM). • Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular. • Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización y angina.

En pacientes con diabetes tipo 2 y sin cardiopatía coronaria clínicamente evidente, pero con múltiples factores de riesgo de enfermedad coronaria como la retinopatía, albuminuria, tabaquismo o hipertensión, la atorvastatina está indicada para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio • Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular

En pacientes con enfermedad coronaria clínicamente evidente, la atorvastatina está indicada para:

• Reducir el riesgo de infarto de miocardio no fatal • Reducir el riesgo de accidente cerebrovascular fatal y no fatal. • Reducir el riesgo de procedimientos de revascularización • Reducir el riesgo de hospitalización por insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) • Reducir el riesgo de angina.

Dislipidemia:

La Atorvastatina está indicada: • Como complemento de la dieta para reducir los niveles elevados de colesterol total (C total), LDL-colesterol (LDL-C), apolipoproteína B (apo B) y triglicéridos (TG) y para aumentar la HDL-Col en pacientes con hipercolesterolemia primaria (heterocigota familiar y no familiar) y dislipidemia mixta (Tipos Fredrickson IIa y IIb) • Para el tratamiento de pacientes con disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III) que no responden adecuadamente a la dieta. • Para reducir el Col total y el LDL-Col en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigótica como un complemento a otros tratamientos hipolipemiantes. • Como complemento de la dieta para reducir los niveles de Col, LDL-Col y apo B totales en niños y niñas postmenárquicas, de 10 a 17 años de edad, con hipercolesterolemia familiar heterocigótica, si después de un tratamiento con una dieta adecuada los siguientes hallazgos están presentes: a. LDL-C permanece ≥ 190 mg/dL o b. LDL-C permanece ≥ 160 mg/dL y: • hay antecedentes familiares positivos de ECVD prematura o… • Si dos o más factores de riesgo de ECV están presentes en el paciente pediátrico.

Contraindicaciones:  Antecedentes de hipersensibilidad al amlodipino o a la atorvastatina y/o a algunos de los excipientes de la formulación.  Enfermedad hepática activa.  Mujeres embarazadas o que puedan quedar embarazadas. La atorvastatina puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La demanda del colesterol sérico y los triglicéridos aumentan normalmente durante el embarazo, y los derivados del colesterol o el colesterol son esenciales para el desarrollo fetal. La aterosclerosis es un proceso crónico y la interrupción de los fármacos hipolipemiantes durante el embarazo debería tener un impacto mínimo en el resultado del tratamiento a largo plazo en caso de hipercolesterolemia primaria.  Madres lactantes

Precauciones y advertencias:  Miopatía y rabdomiólisis: Recomendar a los pacientes que informen rápidamente a su médico sobre la aparición de dolor muscular inexplicable y/o persistente, sensibilidad o debilidad muscular. La terapia debe suspenderse si se diagnostica o sospecha una miopatía.  Transaminasas hepáticas: Controlar enzimas hepáticas antes y durante el tratamiento.  Empeoramiento de la angina de pecho y/o infarto agudo de miocardio, pueden desarrollarse después de comenzar o aumentar la dosis de amlodipino, particularmente en pacientes con enfermedad coronaria obstructiva severa.  Es posible que se presente hipotensión sintomática, particularmente en pacientes con estenosis aórtica severa. Sin embargo, la hipotensión aguda es poco probable.  Se han informado aumentos en la HbA1c y los niveles séricos de glucosa en ayunas con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluida la atorvastatina, componente del POLICARD.

Reacciones Adversas:

 La reacción adversa más común con el amlodipino es el edema pedio (incluyen edema de las piernas o los tobillos), que se presenta en promedio en un 3% de los pacientes.  Hipotensión y/o mareos, náuseas, sofocos (sensación de calor en la cara), arritmia, palpitaciones, diarrea, malestar estomacal.  La reacción adversa más comunes con atorvastatina que obliga a la suspensión es la mialgia. La atorvastatina, como otras estatinas, puede causar miopatía, definida como dolores musculares o debilidad muscular junto con aumentos en los valores de la creatina fosfocinasa (CPK) > 10 veces el límite superior de normalidad.

Se han notificado casos raros de rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda secundaria a mioglobinuria con atorvastatina y otras moléculas de esta clase.

Un historial de insuficiencia renal puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de rabdomiólisis. Tales pacientes merecen un seguimiento más estrecho de los efectos sobre músculo esquelético.

El uso de dosis altas de atorvastatina con ciertos fármacos como la ciclosporina y los inhibidores potentes del CYP3A4, por ejemplo, la claritromicina, el itraconazol y los inhibidores de la proteasa del VIH, aumentan el riesgo de miopatía/rabdomiólisis.

Se han tenido reportes de hiperglicemia con estatinas, incluida la atorvastatina, componente del Policard

Interacciones: Los estudios cinéticos de interacción en sujetos sanos indican que la farmacocinética del amlodipino con atorvastatina no se ve alterada cuando los medicamentos se administran conjuntamente, y no es clínicamente significativa.

Amlodipino:

Inhibidores del citocromo CYP3A: La administración concomitante con inhibidores de la CYP3A produce una mayor exposición sistémica al amlodipino y puede requerir reducir la concentración por dosis. Controlar síntomas de hipotensión y edema cuando se administra conjuntamente amlodipino con inhibidores de la CYP3A para determinar si se requiere ajustar la dosis.

Sildenafil: Controlar la hipotensión cuando se coadministra con amlodipino.

Inmunosupresores: El Amlodipino puede aumentar la exposición sistémica a ciclosporina o tacrolimus cuando se administra conjuntamente. Se recomienda una monitorización frecuente de los niveles plasmáticos de ciclosporina y tacrolimus para ajustar la dosis cuando corresponda.

Atorvastatina: El riesgo de miopatía reportado con estatinas aumenta con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico, niacina, ciclosporina o inhibidores potentes de la CYP3A4 como la claritromicina, los inhibidores de la proteasa del VIH y el itraconazol.

La administración concomitante de atorvastatina con inhibidores potentes de CYP3A4 puede conducir a aumentos en las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. El grado de interacción y potenciación de los efectos depende de la variabilidad del efecto sobre CYP3A4.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Las dosis de amlodipino y atorvastatina deben individualizarse sobre la base de la efectividad y la tolerancia para cada componente en el tratamiento de la hipertensión y/o angina e hiperlipidemia. Seleccionar las dosis de amlodipino y atorvastatina de forma independiente de acuerdo a las diferentes concentraciones por dosis de las presentaciones comerciales.

Amlodipino:

Dosis antihipertensiva: Dosis inicial habitual del amlodipino es de 5 mg una vez al día, y la dosis máxima es de 10 mg una vez al día.

Ajustar la dosis de acuerdo con los objetivos de presión arterial. En general, se recomienda esperar de 7 a 14 días para el ajuste de dosis, sin embargo, puede realizarse más rápidamente si está clínicamente justificado, siempre que el paciente sea evaluado con frecuencia.

Angina: La dosis recomendada de amlodipino para angina estable o vasoespástica crónica es de 5-10 mg, con dosis más bajas sugeridas en los pacientes adultos mayores y con insuficiencia hepática. La mayoría de los pacientes requerirá 10 mg para un efecto adecuado.

Atorvastatina:

Hipercolesterolemia familiar y no familiar y dislipidemia mixta: la dosis inicial recomendada de atorvastatina es de 10 o 20 mg una vez al día. Los pacientes que requieren una gran reducción de LDL-Col (más del 50%) pueden comenzar con dosis de alta intensidad, entre 40 y 80 mg una vez al día; cuando se requieren reducciones de un 30 y 50%, dosis de moderada intensidad, entre 10 y 20 mg. El rango de dosificación de atorvastatina es de 10 a 80 mg una vez al día. La atorvastatina se puede administrar como una dosis única en cualquier momento del día, con o sin alimentos. Las dosis de inicio y mantenimiento de atorvastatina deben individualizarse de acuerdo con las características del paciente, el objetivo terapéutico y la respuesta clínica. Después de la iniciación, y/o después del ajuste de dosis de atorvastatina, los niveles de lípidos deben analizarse a las 2 o 4 semanas y proceder a ajustar en consecuencia.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del siguiente punto para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora no recomienda la asociacion propuesta dado que cada uno de los principios activos de la formulación requiere manejo individualizado de acuerdo con las características clínicas de cada paciente. Por lo tanto, la Sala considera que el interesado debe demostrar con ensayos clínicos las ventajas de la asociación en desenlaces clínicos relevantes frente a los principios activos dados por separados.

3.1.5 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. BECLOMETASONA 50 mcg/DOSIS SOLUCIÓN PARA INHALACIÓN

Expediente: 19924207 Radicado: 2017154135 Fecha: 24/10/2017 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada dosis contiene 50 µg de Beclometasona Dipropionato

Forma farmacéutica: Solución Para Inhalación

Indicaciones: Profilaxis en el tratamiento de asma bronquial.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes, tuberculosis pulmonar: no se recomienda su administración en infecciones bronquiales agudas; si ello es necesario se debe hacer bajo una adecuada terapéutica antibiótica a pesar de la escasa o nula absorción del corticosteroide, se recomienda una rigurosa vigilancia medica con el fin de detectar la presencia de nefritis, hipertensión arterial, diabetes y osteoporosis. No debe ser empleado como broncodilatador, no estando indicado para el alivio de broncoespasmo. No se debe administrar durante los primeros meses de embarazo.

Precauciones y advertencias: El tratamiento del asma debe seguir un programa gradual, siendo evaluada la respuesta del paciente mediante criterios clínicos y pruebas de función pulmonar.

La Beclometasona no está indicada para el tratamiento de las crisis agudas, pero sí para el tratamiento rutinario a largo plazo. Los pacientes precisarán un broncodilatador de inicio rápido y corta duración de acción por vía inhalatoria para aliviar los síntomas agudos de asma.

La falta de respuesta o las agudizaciones graves de asma deben tratarse aumentando la dosis de dipropionato de Beclometasona por vía inhalatoria y, si es necesario, administrando un esteroide sistémico y/o un antibiótico si existe infección.

Se pueden producir alteraciones visuales con el uso sistémico y tópico de corticosteroides.

Se recomienda controlar de forma regular el crecimiento de los niños que reciben tratamiento prolongado con corticosteroides inhalados.

Se debe controlar con especial cuidado la función suprarrenal de los pacientes a los que se cambia el tratamiento a base de corticoides orales con dipropionato de Beclometasona por vía inhalatoria, debido a que la respuesta suprarrenal puede estar alterada.

El tratamiento con Beclometasona no debe suspenderse repentinamente.

Como con todos los corticosteroides inhalados, deberá tenerse especial cuidado en pacientes con tuberculosis activa o latente.

Para reducir el riesgo de infección por Cándida, debe recomendarse a los pacientes que se enjuaguen la boca adecuadamente después de cada administración del fármaco.

Reacciones Adversas:

Sistema	Frecuentes >1/100 a < 1/10	Poco frecuentes >1/1.000 a <1/100	Desconocidos o Raros >1/10.000 a <1/1.000
Infecciones e infestaciones	Candidiasis en la boca y garganta
Trastornos del sistema inmunológico		Erupción, urticaria, prurito, eritema	Angioedema, alteraciones respiratorias (disnea y/o broncoespasmo) y reacciones anafilácticas/anafilactoides
Trastornos oculares			Visión borrosa
Trastornos endocrinos			Síndrome de Cushing, aspecto cushingoide, supresión suprarrenal, retraso en el crecimiento de niños y adolescentes,

Interacciones: Esteroides sistémicos: Si se usa de forma concomitante con otros esteroides sistémicos o intranasales, el efecto supresor de la función suprarrenal será complementario.

Inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ritonavir, cobicistat): La Beclometasona es menos dependiente del metabolismo por CYP3A que algunos otros corticosteroides y, por lo general, las interacciones son poco probables; no obstante, no puede descartarse la posibilidad de que se produzcan reacciones sistémicas con el uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A (p. ej., ritonavir, cobicistat) y, por tanto, se recomienda precaución y un control adecuado con el uso de estos fármacos.

Vía de administración: Inhalación bucal.

Dosificación y Grupo etario: Adultos y niños mayores de 12 años: 1 a 2 inhalaciones 3 a 4 veces al día. Niños entre 4 y 12 años: 1 a 2 inhalaciones, 3 veces al día. No exceder de 8 inhalaciones como dosis máxima o según criterio médico

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica disminución de la densidad mineral ósea, cataratas y glaucoma

Trastornos psiquiátricos

Ansiedad, trastornos del sueño y cambios en el comportamiento, incluyendo hiperactividad psicomotora e irritabilidad (fundamentalmente en niños)

Depresión, agresividad (predominantemente en niños)

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Ronquera, irritación de garganta

Broncoespasmo paradójico

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica de la Nueva Forma Farmacéutica
Información Para Prescribir allegada bajo radicado 2017154135
Inclusión en Norma Farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar o justificar la posología propuesta para el producto de la referencia, dado que los esquemas aprobados para beclometasona es de dos veces al día.

3.1.5.2. VANCOMICINA INYECCIÓN

Expediente: 20135627 Radicado: 2017154182 Fecha: 24/10/2017 Interesado: Laboratorios Baxter S.A.

Composición: Cada 100 mL de solución contienen Vancomicina clorhidrato equivalente a 500 mg de Vancomicina (5 mg/ mL).

Cada 200 mL de solución contienen Vancomicina clorhidrato equivalente a 1000 mg de Vancomicina (5 mg/ mL).

Forma Farmacéutica: Solución inyectable (congelada)

Indicaciones: La vancomicina está indicada para el tratamiento de infecciones graves o severas causadas por cepas susceptibles de estafilococos resistentes a la meticilina (beta-lactámico-resistentes). Está indicada para pacientes alérgicos a la penicilina, para pacientes que no pueden recibir o que no han respondido a otras drogas, incluyendo penicilinas o cefalosporinas, y para las infecciones causadas por organismos susceptibles a la vancomicina que son resistentes a otros fármacos antimicrobianos. La vancomicina está indicada para el tratamiento inicial cuando se sospecha de estafilococos resistentes a la meticilina, pero después de disponer de los datos de susceptibilidad, la terapia debe ajustarse en consecuencia.

La vancomicina es eficaz en el tratamiento de la endocarditis estafilocócica. Su eficacia se ha documentado en otras infecciones debidas a estafilococos, incluyendo septicemia, infecciones óseas, infecciones del tracto respiratorio inferior, infecciones de la piel y de la estructura de la piel. Cuando las infecciones estafilocócicas son localizadas y purulentas, los antibióticos se utilizan como complementos a las medidas quirúrgicas apropiadas.

Se ha reportado que la vancomicina es eficaz sola o en combinación con un aminoglucósido para endocarditis causada por Streptococcus viridans o S. bovis.

Para la endocarditis causada por enterococos (por ejemplo, E. faecalis), se ha descrito que la vancomicina es eficaz sólo en combinación con un aminoglicósido.

Se ha reportado que la vancomicina es eficaz para el tratamiento de la endocarditis difteroide.

La vancomicina se ha utilizado con éxito en combinación con rifampicina, un aminoglucósido o ambos en endocarditis de prótesis valvular de inicio temprano causada por S. epidermidis o diphtheroids

Contraindicaciones: La vancomicina está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad conocida a este antibiótico

Precauciones y Advertencias: Precauciones:

El uso prolongado de vancomicina puede resultar en el crecimiento excesivo de microorganismos no susceptibles. La observación cuidadosa del paciente es esencial. Si ocurre superinfección durante el tratamiento, deben tomarse las medidas apropiadas. En raros casos, se han reportado casos de colitis pseudomembranosa debido al desarrollo de C. difficile en pacientes que recibieron vancomicina por vía intravenosa.

Riesgo de alta carga de sodio: Cada 100mL de solución de Vancomicina Inyección contienen 0,9 g de Cloruro de Sodio. Evite el uso de Vancomicina Inyección (con Cloruro de Sodio) en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, pacientes ancianos y pacientes que requieran ingesta restringida de sodio.

Las pruebas seriadas de la función auditiva pueden ser útiles para minimizar el riesgo de ototoxicidad.

Se ha notificado neutropenia reversible en pacientes que recibieron vancomicina.

Los pacientes que se someten a terapia prolongada con vancomicina o aquellos que están recibiendo fármacos concomitantes que pueden causar neutropenia deben tener monitoreo periódico del recuento de leucocitos.

La vancomicina es irritante para los tejidos y debe administrarse por vía intravenosa segura.

El dolor, la sensibilidad y la necrosis ocurren con una extravasación inadvertida.

Puede producirse tromboflebitis, cuya frecuencia y gravedad pueden minimizarse mediante una infusión lenta del fármaco y por rotación de los sitios de acceso venoso.

Se ha reportado que la frecuencia de eventos relacionados con la infusión (incluyendo hipotensión, enrojecimiento, eritema, urticaria y prurito) aumenta con la administración concomitante de agentes anestésicos.

Los eventos relacionados con la infusión pueden minimizarse mediante la administración de vancomicina como una infusión de 60 minutos antes de la inducción anestésica. La seguridad y la eficacia de la vancomicina administrada por vía intratecal (intralumbar o intraventricular) o por la vía intraperitoneal no se han establecido mediante ensayos adecuados y bien controlados.

Reportes han revelado que la administración de vancomicina estéril por vía intraperitoneal durante la diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD) ha dado como resultado un síndrome de peritonitis química.

Hasta la fecha, este síndrome ha variado de un dializado nítido solo a un dializado nuboso acompañado de grados variables de dolor abdominal y fiebre. Este síndrome parece ser de corta duración después de la interrupción de la vancomicina intraperitoneal.

Prescribir vancomicina en ausencia de una infección bacteriana comprobada o fuertemente sospechada o de una indicación profiláctica es poco probable que proporcione beneficios al paciente y aumenta el riesgo de desarrollar bacterias resistentes a los fármacos.

Advertencias

Reacciones de la infusión La administración rápida de bolo (por ejemplo, durante varios minutos) puede estar asociada con hipotensión exagerada, incluyendo shock, y, raramente, paro cardiaco.

La vancomicina debe administrarse durante un período de no menos de 60 minutos para evitar reacciones relacionadas con la infusión rápida. La interrupción de la infusión suele dar como resultado el cese inmediato de estas reacciones.

Nefrotoxicidad La exposición sistémica a la vancomicina puede resultar en lesión renal aguda (LRA). El riesgo de LRA aumenta a medida que aumenta la exposición sistémica / niveles séricos. Monitorear la función renal en todos los pacientes que reciben vancomicina, especialmente pacientes con insuficiencia renal subyacente, pacientes con comorbilidades que predispongan a la insuficiencia renal y pacientes que reciben terapia concomitante con un fármaco que se sabe que es nefrotóxico.

Ototoxicidad Se ha producido ototoxicidad en pacientes que recibieron vancomicina. Puede ser transitoria o permanente. Se ha informado sobre todo en pacientes a los que se les ha dado dosis excesivas, que tienen una pérdida auditiva subyacente, o que están recibiendo terapia concomitante con otro agente ototóxico, como un aminoglucósido.

La vancomicina debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal, ya que el riesgo de toxicidad aumenta apreciablemente con concentraciones sanguíneas altas y prolongadas.

La dosis de vancomicina debe ajustarse para pacientes con disfunción renal

Diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) Se ha reportado diarrea asociada a Clostridium difficile (CDAD) con el uso de casi todos los agentes antibacterianos, incluyendo Vancomycin Injection, USP, y puede variar en severidad de diarrea leve a colitis fatal. El tratamiento con agentes antibacterianos altera la flora normal del colon y conduce al crecimiento excesivo de C. difficile.

El C. difficile produce las toxinas A y B que contribuyen al desarrollo de CDAD.

Las cepas productoras de hipertoxina de C. difficile causan una mayor morbilidad y mortalidad, ya que estas infecciones pueden ser refractarias a la terapia antimicrobiana y pueden requerir colectomía. La CDAD debe ser considerada en todos los pacientes que presentan diarrea después del uso de antibióticos. Es necesario un historial médico cuidadoso, ya que se ha informado que la CDAD se produce durante dos meses después de la administración de agentes antibacterianos.

Si se sospecha o se confirma CDAD, puede ser necesario suspender el uso continuo de antibióticos no dirigidos contra C. difficile. El manejo adecuado de fluidos y electrolitos, la suplementación de proteínas, el tratamiento del C. difficile con antibióticos y la evaluación quirúrgica deben establecerse según se indique clínicamente.

Vasculitis retiniana oclusiva hemorrágica (HORV) En pacientes que recibieron administración intracameral o intravítrea de vancomicina durante o después de la cirugía de cataratas se produjo vasculitis retiniana oclusiva hemorrágica, incluida la pérdida permanente de la visión. La seguridad y la eficacia de la vancomicina administrada por vía intracameral o intravítrea no se han establecido mediante ensayos adecuados y bien controlados.

La vancomicina no está indicada para la profilaxis de la endoftalmitis

Reacciones Adversas:

Eventos relacionados con la infusión Durante o poco después de la infusión rápida de vancomicina, los pacientes pueden desarrollar reacciones anafilactoides, incluyendo hipotensión, sibilancias, disnea, urticaria o prurito.

La infusión rápida también puede causar enrojecimiento de la parte superior del cuerpo ("cuello rojo") o dolor y espasmo muscular en el pecho y la espalda. Estas reacciones suelen desaparecer en 20 minutos, pero pueden persistir durante varias horas.

Tales eventos son infrecuentes si la vancomicina se administra por infusión lenta durante 60 minutos. En estudios de voluntarios normales, no ocurrieron eventos relacionados con la infusión cuando se administró vancomicina a una tasa de 10 mg / min o menos.

Nefrotoxicidad La exposición sistémica a vancomicina puede resultar en lesión renal aguda (LRA). El riesgo de LRA aumenta a medida que aumenta la exposición sistémica / niveles séricos. Los factores de riesgo adicionales para la LRA en pacientes que reciben vancomicina incluyen la recepción de fármacos concomitantes conocidos como nefrotóxicos, en pacientes con insuficiencia renal preexistente o con comorbilidades que predisponen a la insuficiencia renal. También se ha reportado nefritis intersticial en pacientes que recibieron vancomicina.

Gastrointestinal La aparición de síntomas de colitis pseudomembranosa puede ocurrir durante o después del tratamiento con antibióticos

Ototoxicidad Se han reportado unas pocas decenas de casos de pérdida auditiva asociados con vancomicina. La mayoría de estos pacientes tenían disfunción renal o una pérdida auditiva preexistente o estaban recibiendo tratamiento concomitante con un fármaco ototóxico. Se han reportado raramente vértigo, mareos y tinnitus.

Hematopoyético La neutropenia reversible, usualmente comenzando una semana o más después del inicio de la terapia con vancomicina o después de una dosis total de más de 25 g, ha sido reportada para varias docenas de pacientes. La neutropenia parece ser prontamente reversible cuando se suspende la vancomicina. La trombocitopenia raramente ha sido reportada.

Aunque no se ha establecido una relación causal, se ha notificado raramente agranulocitosis reversible (granulocitos <500 / mm).

Flebitis Se ha reportado inflamación en el lugar de la inyección.

Misceláneo Con poca frecuencia, se ha reportado que los pacientes han tenido anafilaxia, fiebre por medicamentos, náuseas, escalofríos, eosinofilia, erupciones cutáneas incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y vasculitis en asociación con la administración de vancomicina.

Se ha reportado peritonitis química después de la administración intraperitoneal de vancomicina

Informes Post-mercadeo Las siguientes reacciones adversas se han identificado durante el uso posterior a la aprobación de la vancomicina.

Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al fármaco.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Exantema medicamentoso con Eosinofilia y Síntomas Sistémicos (DRESS)

Interacciones: La administración concomitante de vancomicina y agentes anestésicos se ha asociado con eritema y con descargas similares a la de la histamina* y reacciones anafilactoides.

Monitorear la función renal en pacientes que reciben vancomicina y uso concurrente y / o secuencial sistémico o tópico de otros fármacos potencialmente neurotóxicos y / o nefrotóxicos, tales como anfotericina B, aminoglucósidos, bacitracina, polimixina B, colistina, viomicina o cisplatino.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Pacientes con función renal normal

Adultos La dosis intravenosa diaria habitual es de 2 g dividido en 500 mg cada 6 horas o 1 g cada 12 horas.

Cada dosis debe administrarse a no más de 10 mg / min o durante un período de al menos 60 minutos, el que sea más largo. Otros factores del paciente, como la edad u obesidad, pueden requerir la modificación de la dosis diaria intravenosa habitual.

Pacientes pediátricos La dosis intravenosa habitual de vancomicina es de 10 mg / kg por dosis administrada cada 6 horas. Cada dosis debe administrarse durante un período de al menos 60 minutos. En estos pacientes puede justificarse una vigilancia estrecha de las concentraciones séricas de vancomicina.

Neonatos En pacientes pediátricos hasta la edad de 1 mes, la dosis intravenosa diaria total puede ser menor. En recién nacidos, se sugiere una dosis inicial de 15 mg / kg, seguida de 10 mg / kg cada 12 horas para neonatos en la primera semana de vida y después cada 8 horas hasta la edad de 1 mes. Cada dosis debe administrarse durante 60 minutos. En niños prematuros, el aclaramiento de vancomicina disminuye a medida que disminuye la edad postconcepcional. Por lo tanto, pueden ser necesarios intervalos de dosificación más largos en los bebés prematuros. En estos pacientes se recomienda un control estrecho de las concentraciones séricas de vancomicina.

Pacientes con insuficiencia renal y pacientes ancianos Se debe ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. En los ancianos, puede ser necesaria una mayor reducción de la dosis que la esperada debido a la disminución de la función renal. La medición de las concentraciones séricas de vancomicina puede ser útil para optimizar la terapia, especialmente en pacientes gravemente enfermos con función renal cambiante. Las concentraciones séricas de vancomicina pueden determinarse mediante el uso de un ensayo microbiológico, radioinmunoensayo, inmunoensayo de polarización de fluorescencia, inmunoensayo de fluorescencia o cromatografía líquida de alta presión. Si el aclaramiento de creatinina se puede medir o estimar con precisión, la dosis para la mayoría de los pacientes con insuficiencia renal se puede calcular utilizando la siguiente tabla. La dosis de vancomicina al día en mg es aproximadamente 15 veces la tasa de filtración glomerular en ml / min:

TABLA DE DOSIS PARA VANCOMICINA EN PACIENTES CON INSUFICIENCIA RENAL

Aclaramiento de creatinina	Dosis de Vancomicina
mL /min	mg /24 h
100	1,545
90	1,390
80	1,235
70	1,080
60	925
50	770
40	620
30	465
20	310
10	155

Cuando se conoce la concentración de creatinina sérica, se puede utilizar la siguiente fórmula (basada en el sexo, peso y edad del paciente) para calcular la depuración de creatinina. Las depuraciones de creatinina calculadas (mL / min) son sólo estimaciones. El aclaramiento de creatinina se debe medir rápidamente.

Hombre: Peso (kg) x (140 – edad en años)

72 x concentración de creatinina sérica

Mujer: 0.85 x valor de arriba

La creatinina sérica debe representar un estado estable de función renal. De lo contrario, el valor estimado de la depuración de creatinina no es válido. Tal aclaramiento calculado es una sobreestimación de la depuración real en pacientes con condiciones: (1) caracterizada por disminución de la función renal, tal como choque, insuficiencia cardiaca severa u oliguria; (2) en los que no existe una relación normal entre la masa muscular y el peso corporal total, como los pacientes obesos o con enfermedad hepática, edema o ascitis; y (3) acompañado de debilitamiento, malnutrición o inactividad. No se ha establecido la seguridad y la eficacia de la administración de vancomicina por vía intratecal (intralumbar o intraventricular).

La infusión intermitente es el método de administración recomendado

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmaceutica
Inserto allegado mediante radicado No. 2017154182

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión considera que si bien la vancomicina es un principio activo ya aceptado en normas farmacológicas, el interesado debepresentar su solicitud con una información ordenada y concreta sobre su preparación que permita hacer la evaluación de las ventajas de la forma líquida congelada frente a la tradicional de polvo liofilizado. El interesado hace afirmaciones especulativas sobre posibles ventajas (por ejemplo “no riesgo de contaminación o error inherente a la reconstitución”), que deben ser demostradas con sustento técnico científico y analizadas frente a los posibles riesgos de una inadecuada cadena de frio y la disponibilidad oportuna del medicamento para su administración.

La sala llama la atención sobre los posibles inconvenientes en la práctica clínica, dadas las condiciones señaladas para el tiempo de descongelamiento versus el uso oportuno en un paciente que lo requiera en forma inmediata.

3.1.5.3. DOLEX AVANZADO

Expediente: 20135848 Radicado: 2017156379 Fecha: 27/10/2017 Interesado: GlaxoSmithKline Consumer Healthcare Colombia S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 500mg de Acetaminofen

Forma Farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Analgésico – antipirético.

Contraindicaciones: Este producto está contraindicado en personas con historial previo de hipersensibilidad al Acetaminofén o a los excipientes.

Precauciones y advertencias: ∙ Contiene Acetaminofén. No usar con otros productos que contengan Acetaminofén. El uso concomitante con otros productos que contienen Acetaminofén puede conducir a una sobredosis. ∙ La sobredosis de Acetaminofén puede causar falla hepática, la cual puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte. ∙ Una enfermedad hepática existente incrementa el riesgo de daño hepático relacionado con el Acetaminofén. Pacientes con diagnóstico previo de insuficiencia hepática o renal, deben consultar con el médico antes de tomar este medicamento. ∙ Casos de disfunción/falla hepática han sido reportados en pacientes con deficiencia en los niveles de glutatión, como aquellos con desnutrición severa, anoréxicos, con bajo índice de masa corporal, grandes consumidores crónicos de alcohol o que tienen sepsis. ∙ En pacientes con estados de deficiencia de glutatión, el uso de Acetaminofén puede incrementar el riesgo de acidosis metabólica. ∙ Si los síntomas persisten, consulte a su médico. ∙ Mantener el producto fuera del alcance y la vista de los niños.

Uso en Embarazo y Lactancia: Como con el uso de cualquier medicamento durante el embarazo, las mujeres embarazadas deben consultar al médico antes de tomar acetaminofén. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja y la duración más corta de tratamiento.

El Acetaminofén se excreta en la leche materna, pero no en una cantidad clínicamente significativa a las dosis recomendadas. Los datos disponibles publicados no incluyen una contraindicación durante la lactancia

Reacciones Adversas: Muy raras. <1/10.000: Trombocitopenia, anafilaxis, reacciones de hipersensibilidad cutánea incluyendo erupción en piel, angioedema, síndrome de Stevens Johnson y Necrolisis epidérmica tóxica. Broncoespasmo en pacientes sensibles al ácido acetilsalicílico y otros AINE. Disfunción hepática

Interacciones: El uso regular, diario y prolongado de Acetaminofén puede potenciar el efecto anticoagulante de la warfarina y otras cumarinas, incrementando el riesgo de sangrado; dosis ocasionales no tienen efectos significativos.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Se administra por vía oral únicamente.
No exceder la dosis recomendada.
Se debe utilizar la dosis más baja necesaria para lograr la eficacia en el periodo más corto de tratamiento.
Tiempo mínimo que debe haber entre cada dosis: 4 horas

Adultos  Incluyendo personas de la tercera edad y niños de 12 años en adelante:

1 tableta (500 mg) de acetaminofén, cada 4-6 horas, según sea requerido.
La dosis máxima diaria es de 6 tabletas (3000 mg).

Niños  Niños de 9 a 11 años: 500 mg de acetaminofén (1 tableta).  Niños de 6 a 8 años: 250 mg de acetaminofén (1/2 tableta).  Niños menores de 6 años: no recomendado.

Niños de 6 a 11 años:

No administrar más de 4 dosis en un período de 24 horas
No usar por más de 3 días sin consultar al médico.
La dosis máxima diaria es de 60 mg/kg la cual debe ser dividida en dosis de 10 mg/kg distribuidas en un periodo de 24 horas.

Sobredosis: La sobredosificación de Acetaminofén puede causar falla hepática que puede requerir trasplante de hígado o conducir a la muerte. Se ha observado pancreatitis aguda usualmente con disfunción y toxicidad hepática. En el caso de una sobredosis se requiere manejo médico inmediato, así no se encuentren presenten síntomas de sobredosificación.

Si se confirma o sospecha una sobredosis, se debe acudir inmediatamente al hospital o centro médico más cercano para tratamiento y manejo por expertos, aún si el paciente se siente bien o no presenta ningún síntoma, esto debido al riesgo de daño hepático retardado.

Antídoto: N-acetilcisteína o Metionina

Condición de venta: Venta Libre

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Información Para Prescribir Versión 01(Octubre de 2017) GDS V7.0
Información para el consumidor Versión 01 (Octubre de 2017) GDS V7.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe ajustar la dosificación propuesta dado que la forma de tableta recubierta no permite hacer una dosificación adecuada en los esquemas propuestos para menores de 12 años (es decir es solo adecuado para niños de más de 35 kg).

Adicionalmente, la Sala considera que el esquema posológico debe expresarse para rangos de edad y peso (mg/kg).

Así mismo, se deben retirar afirmaciones imprecisas tales como: “Dolex Avanzado es una fórmula más eficiente*” y “…se absorbe mejor y tiene una mejor biodisponibilidad…”

3.1.5.4. VITAROS 3 mg/g CREMA

Expediente: 20113619 Radicado: 2016113896/ 2017070047/2017154834 Fecha: 25/10/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A Fabricante: Groupe Parima INC

Composición: Cada dispensador de dosis única contiene: 300 microgramos de alprostadil en 100 mg de crema (3 mg/g)

Forma farmacéutica: Crema

Indicaciones: Tratamiento de hombres de 18 o más años de edad con disfunción eréctil, que es la incapacidad de alcanzar o mantener una erección peneana suficiente para un desempeño sexual satisfactorio.

Contraindicaciones: Vitaros no debe usarse en pacientes con algunas de las siguientes condiciones:

Desórdenes subyacentes como hipotensión ortostática, infarto de miocardio y síncope.
Hipersensibilidad conocida al Alprostadil o alguno de los excipientes de Vitaros.
Condiciones que pueden predisponer a priapismo, como ser anemia de células falciformes (o drepanocítica) o heterocigosis para ésta, trombocitopenia, policitemia o mieloma múltiple o leucemia.
Anatomía anormal del pene como hipospadias severas, en pacientes con deformación anatómica del pene, como curvatura y en pacientes con uretritis y balanitis (inflamación / infección del glande del pene).
Predisposición a trombosis venosa o quienes presenten síndrome de hiperviscosidad y que, por lo tanto, tengan un riesgo aumentado de priapismo (erección rígida de 4 o más horas de duración).
Vitaros no debe usarse en pacientes a quienes se les recomiende no realizar actividad sexual, como ser en hombres con condiciones cardiovasculares o cerebrovasculares inestables.
Vitaros no se debe utilizar para mantener relaciones sexuales con una mujer con capacidad de embarazarse a menos que la pareja utilice un método de barrera o condón

Precauciones y Advertencias:

Efectos Locales Priapismo: Se han observado, aunque raramente, erecciones prolongadas de más de 4 horas de duración (priapismo) con el uso de Vitaros. El priapismo fue observado en dos estudios de 3 meses, en 1 paciente (0.06 %) y en el estudio de más de 6 meses, en 5 pacientes (0.4 %). Si presentara priapismo, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata. Si el priapismo no se trata inmediatamente, se puede dañar el tejido del pene y puede resultar en la pérdida permanente de la potencia.

Hipotensión/Síncope: La hipotensión sintomática (mareos) y el síncope se presentaron en un pequeño porcentaje de pacientes 6/1280 (0.5%), durante la dosis en los estudios clínicos de fase 3.

Los pacientes deben estar prevenidos de evitar actividades, como conducir o tareas riesgosas, que pudieran llevar a una lesión si se presentara una hipotensión o síncope después de la administración de Vitaros.

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Insuficiencia Renal:

La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Pacientes con Enfermedad Neurológica: No se han realizados estudios clínicos en pacientes con un antecedentes de enfermedad neurológica o lesión espinal.

Precauciones Generales: Precauciones sobre la Administración: Vitaros debe ser aplicado de acuerdo con las instrucciones antes mencionadas. La exposición intrauretral inadvertida puede resultar en ardor del pene o sensación de hormigueo y dolor.

Se carece de información sobre la exposición intrauretral repetida a largo plazo de Vitaros.

Enfermedad de Transmisión Sexual: Debe informarse a los pacientes que Vitaros no otorga protección contra el contagio de enfermedades de transmisión sexual. Debe aconsejarse a los pacientes y parejas que usen Vitaros que usen medidas de protección necesarias para prevenir el contagio de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Efectos Adversos de la Pareja Sexual: Los profesionales de la salud deben aconsejar a sus pacientes que informen a sus parejas sexuales que están usando Vitaros. Las parejas de los usuarios de Vitaros pueden experimentar eventos adversos, más comúnmente irritación vaginal. Por ello es preferible el uso de método de barrera (condón, profiláctico).

No han sido estudiados los efectos de Vitaros sobre la mucosa oral ni anal. Se debe usar método de barrera (condón, profiláctico) para practicar sexo oral (felación) o sexo anal.

Uso con Parejas: Mujeres en Edad Reproductiva, Mujeres Embarazadas y en Periodo de Lactancia: Vitaros no tiene propiedades anticonceptivas. Se recomienda que las parejas que usan Vitaros utilicen un método de anticoncepción adecuado si la pareja femenina tiene el potencial de quedar embarazada.

No existe información sobre los efectos del alprostadil sobre el embarazo temprano, en los niveles que llegan a la pareja mujeres. Se debe usar condón para el coito con mujeres en edad reproductiva, embarazo o lactancia.

Uso con Condones (profilácticos) de Látex: Para el uso solo se investigaron condones de materiales a base de látex; en caso de empleo de otros materiales no se puede excluir el riesgo de daño del condón.

Reacciones Adversas: Datos de los Estudios Clínicos: Los eventos adversos relacionados con el fármaco más comúnmente reportados por los pacientes durante los estudios clínicos fueron reacciones locales urogenitales, transitorias, en el sitio de la aplicación o alrededor del mismo, incluyendo ardor, dolor, comezón (prurito, picazón), hormigueo y eritema del pene después de la aplicación, las cuales fueron de intensidad leves a moderadas y transitorias, con una duración de 1 a 2 horas.

Estos eventos adversos locales fueron bien tolerados por la mayoría de los pacientes y fueron comparables entre las dosis de alprostadil.

Lista Tabulada de Reacciones Adversas: Los eventos adversos más comúnmente reportados en el tratamiento con Vitaros se presentan en la siguiente tabla. (Muy común ≥ 1/10; Común ≥ 1/100, <1/10; No común ≥1/1000, <1/100; Raros ≥1/10000, <1/1000; Muy raros <1/10000).

Tabla 1 Reacciones Adversas

Clasificación de Sistema de Órgano (MedDRA)	Frecuencia	Reacción Adversa
Desórdenes del sistema nervioso	No común	Hiperestesia
Desórdenes del sistema vascular*	No común	Mareos Síncope Hipotensión
Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo	Frecuente	Rash (erupción)
Desórdenes del tejido musculoesquelético y conectivo	Poco frecuente	Dolor en las extremidades
Desórdenes renales y urinarios	Frecuente	Dolor uretral
	Poco frecuente	Estenosis uretral Inflamación del tracto urinario
Desórdenes del sistema reproductivo y de las mamas	Frecuente	Ardor peneano Dolor peneano Eritema peneano

Dolor genital Malestar genital Eritema genital Aumento en la erección Prurito genital Edema peneano Balanitis Hormigueo peneano Pulsaciones en el pene Entumecimiento del pene

En las parejas femeninas: Sensación de ardor vulvovaginal

—	Poco frecuente	Prurito peneano Erupciones (rash) genital Dolor escrotal Plenitud genital Rigidez excesiva Falta de sensación peneana Erección prolongada / priapismo† En las parejas femeninas: Prurito vulvovaginal
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración	Poco frecuente	Dolor en el sitio de aplicación
† El priapismo (Erección de más de 4 horas de duración) es una condición seria que requiere de un rápido tratamiento de un médico.

Poblaciones Especiales: No existe una clara indicación de que alprostadil aumente el riesgo de eventos cardiovasculares, más allá de su efecto vasodilatador; no obstante, no puede excluirse que pacientes con enfermedades / factores de riesgo subyacentes presenten un riesgo mayor frente a la combinación de un aumento de la actividad sexual / física que está asociada con el uso de alprostadil

Interacciones:

No se realizaron estudios de interacción farmacocinética y farmacodinámica con Vitaros. Basándose en la naturaleza de su metabolismo se considera que las interacciones medicamentosas son improbables.

Inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5): No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Vitaros en combinación con otros tratamientos para la disfunción eréctil, especialmente el tratamiento combinado con inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5) o sildenafil, tadalafil y vardenafil.

Por lo tanto, Vitaros no debe ser usada en combinación con inhibidores de la PDE- 5. Puesto que tanto Vitaros como los inhibidores de PDE-5 tienen efectos cardiovasculares, no se puede excluir un riesgo cardiovascular incrementado y aditivo.

Implantes de Pene, Fármacos Alfa Bloqueantes, Relajantes del Músculo Liso: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con implantes de pene o relajantes del músculo liso como la papaverina ni fármacos usados para inducir erecciones como los alfa bloqueantes (p. ej. fentolamina intracavernosa, timoxamina). Cuando se utilizan en combinación existe riesgo de priapismo (erección anormalmente prolongada y dolorosa).

Simpaticomiméticos, Descongestivos, Supresores del Apetito: No se han llevado a cabo estudios de Vitaros en combinación con simpaticomiméticos, descongestivos y supresores del apetito (agentes anorexígenos). Cuando se usan en combinación puede existir una reducción en el efecto de alprostadil (inhibición por interacción farmacológica).

Anticoagulantes, Inhibidores de la Agregación Plaquetaria: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con anticoagulantes ni inhibidores de la agregación plaquetaria.

Cuando se usan en combinación puede existir un riesgo aumentado de sangrado uretral, hematuria.

Fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos: Los pacientes tratados concomitantemente con fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos pueden mostrar un riesgo aumentado de hipotensión, especialmente en pacientes ancianos.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis recomendadas:

Vitaros se aplica de manera tópica en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Vitaros está disponible en la concentración de dosificación de 300 mcg de alprostadil, cada 100 mg de crema.

Vitaros debe ser usado a demanda para lograr una erección. Antes de la autoadministración cada paciente debe ser instruido por un profesional médico sobre la técnica correcta para la administración de Vitaros.

La frecuencia máxima de uso será de no más de 2 a 3 veces por semana y de sólo una vez en un periodo de 24 horas. Cada dispensador de dosis única de Vitaros es para un único uso y debe desecharse apropiadamente después de emplearlo.

El inicio del efecto es de 5 a 30 minutos después de la administración. La duración del efecto es aproximadamente 1 a 2 horas. Sin embargo, la duración real variará de paciente a paciente.

La dosis inicial debe ser recomendada por un médico. Puede considerarse una dosis inicial de 300 mcg, especialmente en pacientes con DE (disfunción eréctil) severa, que presenten comorbilidades o no hayan respondido a los inhibidores de la PDE-5.

Los pacientes deben ser instruidos sobre la técnica apropiada de administración, se les debe proporcionar información sobre posibles efectos colaterales (como mareos, desmayos) y la necesidad de evitar operar maquinaria / conducir vehículos hasta que esté consciente de su tolerancia al fármaco.

Dosis Recomendadas – Poblaciones especiales:

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Pediátricos:

No han sido estudiados los efectos de la edad en la farmacocinética del Alprostadil tópico. Vitaros no está indicado para uso en niños ni en individuos menores de 18 años.

Método de Administración: Aplicar Vitaros en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) dentro de los 5 a 30 minutos antes del momento esperado del coito, siguiendo las instrucciones que a continuación se mencionan:

Lavar sus manos antes de aplicar Vitaros. Retirar el dispensador del sobre protector rasgando completamente a lo largo del borde punteado. Retirar el dispensador del sobre. Guardar el sobre para después desechar el dispensador usado. Retirar la tapa de la punta del dispensador
Sujetar la punta del pene con una mano y manipular cuidadosamente para ampliar la apertura del orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Ver la Fig. 2 (Nota, si usted no está circuncidado, primero retraer y sujetar la piel del prepucio antes de ampliar la apertura del pene).
Sujetar el barril del dispensador entre sus dedos y colocar la punta del mismo sobre el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina)y, cuidadosamente, presionar el émbolo con su pulgar hasta que toda la crema haya salido del barril del dispensador. Nota: No inserte la punta del dispensador en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina).
Sujetar el pene en posición vertical durante aproximadamente 30 segundos para permitir que la crema penetre. Probablemente exista cierta cantidad de crema que no entre en la el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). El exceso de crema variará de acuerdo con el paciente y no es inusual que hasta la mitad de la dosis permanezca en el borde de la apertura. No use una segunda dosis para compensar la crema que no ingresó en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Cualquier exceso de crema en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) puede ser frotada suavemente con la punta del dedo en el orificio y la piel circundante al sitio de aplicación.
Recuerde, cada dispensador de Vitaros está diseñado para una sola administración.

Volver a poner la tapa en el dispensador colocarlo en el sobre abierto, doblarlo y desecharlo de acuerdo a los requisitos locales.

Vitaros puede irritar los ojos. Lave sus manos después de aplicar Vitaros.

Las ilustraciones proporcionadas pueden ser sustituidas por ilustraciones regionales apropiadas para la técnica de administración:

Vía de Administración: Tópica en la punta del pene

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017010987del 18 de septiembre de 2017, conceptuado en el Acta No. 17 de 2017 numeral 3.1.6.4., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración
Inclusión en las Normas Farmacológicas
Inserto Versión Julio 2016
Resumen de las Características del Producto Versión Julio 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No.

Barril Punta Tapa Meato de la uretra Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

17 de 2017, numeral 3.1.6.4., la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica del producto de la referencia ya que no allega estudios clínicos comparativos, y lo allegado son los mismos estudios presentados inicialmente y el beneficio contra palacebo como el mismo interesado lo dice es modesto.

3.1.5.5. CLOTRIMAZOL 1%, GENTAMICINA 0.1%, BETAMETASONA 0.05%

Expediente: 20136199 Radicado: 2017160920 Fecha: 03/11/2017 Interesado: Laboratorios Rety De Colombia S.A.S Retycol S.A.S

Composición: Cada 100mL contiene 0.1g de Clotrimazol, 0.1g de Gentamicina y 0.05g de Betametasona

Forma farmacéutica: Espuma En Aerosol

Indicaciones: Dermatitis causada por gérmenes sensibles a la Gentamicina y al Clotrimazol

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de la formula, afecciones tuberculosas o virales de la piel.

Precauciones y advertencias: No utilice otros productos para la piel sobre a la zona afectada sin consultar a su médico. Se recomienda evitar vendajes oclusivos no transpirables, ya que favorecen la absorción sistémica

Reacciones Adversas: En una pequeña fracción de los pacientes que reciben clotrimazol en la piel, puede surgir sensación punzante, eritema. Edema, vesículas, descamación, prurito y urticaria.

El tratamiento con Gentamicina ha producido irritación transitoria que usualmente no requiere la suspensión del tratamiento.

Las siguientes reacciones locales adversas también se han reportado con el uso de corticosteroides tópicos, especialmente al usarse bajo vendajes oclusivos: Ardor, picazón, irritación, sequedad, foliculitis, hipertricosis, erupciones acneiformes, hipopigmentación, dermatitis perioral, dermatitis alérgica de contacto, maceración de la piel, infección secundaria, atrofia cutánea, estrías y miliaria

Interacciones: No hay estudios de interacciones con otros medicamentos hasta la fecha.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario: Se aplica dos veces al día regionalmente.

Uso pediátrico: los niños pueden presentar más sensibilidad que los adultos a la supresión del eje hipotalámico-pituitario– suprarrenal (HPS) inducida por corticoesteroides tópicos y a los efectos de corticoides exógenos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del siguiente punto para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica para el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada 100mL contiene 0.1g de Clotrimazol, 0.1g de Gentamicina y 0.05g de Betametasona

Forma farmacéutica: Espuma En Aerosol

Indicaciones: Dermatitis causada por gérmenes sensibles a la Gentamicina y al Clotrimazol

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes de la formula, afecciones tuberculosas o virales de la piel.

El tratamiento con Gentamicina ha producido irritación transitoria que usualmente no requiere la suspensión del tratamiento.

Interacciones: No hay estudios de interacciones con otros medicamentos hasta la fecha.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario: Se aplica dos veces al día regionalmente.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 13.1.3.0.N40

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.5.6. VAGI-HEX®

Expediente: 20127092 Radicado: 2017063375/ 2017152838 Fecha: 20/10/2017 Interesado: Ongresso Colombia S.A.S.

Fabricante: Artesan Pharma GmbH & Co

Composición: Cada tableta vaginal contiene 10 mg de Hexetidina

Forma Farmacéutica: Tableta Vaginal

Indicaciones: Las tabletas vaginales marca Vagi-Hex® están indicadas para el tratamiento tópico de las infecciones vaginales bacterianas y micóticas superficiales como Colonización patológica de la vagina por bacterias gram-positivas y gramnegativas, tales como Gardnerella vaginalis, hongos y trichomonas semejantes a las levaduras, además de vaginitis después de la terapia con antibióticos o esteroides.

Además está indicado para la desinfección vaginal durante tratamiento ginecológico o cirugía obstétrica (histerectomías, conización, curetaje, cerclaje), como tratamiento profiláctico antes de la cirugía vaginal y como terapia para la prevención de infecciones ascendentes en obstetricia en los casos de ruptura prematura del amnios, inicio prematuro, parto prolongado, insuficiencia cervical o cirugía de cerclaje.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes

Precauciones y Advertencias: Si se realiza el tratamiento por un largo plazo, se puede conducir a un crecimiento excesivo de organismos no susceptibles. El tratamiento no debe ser terminado durante el período menstrual. Cada aplicación de estas tabletas vaginales de Hexetidina debe ir precedida de cuidado y aseo íntimo.

Embarazo y lactancia: Clasificado en la categoría: B No hay estudios bien controlados realizados en mujeres embarazadas y lactantes.

Excepto el primer trimestre, la administración sólo es posible después de la decisión del médico sobre la evaluación riesgo / beneficio.

Este medicamento no debe utilizarse durante los tres primeros meses de embarazo. No se recomienda el uso del producto durante la lactancia.

Uso en niños: El uso y la seguridad de este producto en niños y adolescentes no han sido probados.

Reacciones Adversas: Los efectos secundarios más comunes, que ocurren en menos del 2% de los pacientes tratados incluyen ardor, picazón y la alergia de contacto, así como náuseas, mareos y malestar estomacal.

Interacciones: No se han descrito interacciones con otros medicamentos. Todos los supositorios vaginales y comprimidos tienen riesgo de incompatibilidad cuando se utiliza de forma concomitante con productos de látex (ej. diafragma vaginal o condones). La tableta vaginal de Hexetidina puede reducir la protección y el efecto de estos dispositivos.

Vía de Administración: Vaginal.

La tableta se inserta en la vagina donde se funde. El Ingrediente Activo Hexetidina se distribuye en la mucosa ejerciendo su acción.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis estándar recomendada para una terapia de vaginosis bacteriana es de 2 comprimidos vaginales de 10 mg de Hexetidina por día (1 por la mañana y 1 por la tarde). En los ensayos clínicos, la duración del tratamiento fue de entre 5 y 16 días. En obstetricia, la Hexetidina puede aplicarse durante varias semanas. Sin embargo esta no debe utilizarse durante los tres primeros meses de embarazo. La terapia preoperatoria profiláctica dura 5 días y consiste en la administración dos veces al día de los comprimidos vaginales de 10 mg. La terapia con Hexetidina también se debe continuar durante la menstruación, e incluso si los síntomas subjetivos (prurito, secreción) ya no están presentes.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la comisión revisora respuesta al Auto No. 2017010988 del 18 de septiembre de 2017 emitido con base en el concepto del Acta No. 17 de 2017 numeral 3.1.5.3., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica
Aprobación del Inserto allegado bajo radicado de la referencia (Folio 279 - 283)
Aprobación de Prospecto Información para el paciente allegado bajo radicado de la referencia (Folio 284 - 289)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado no presento respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 17 de 2017, numeral 3.1.5.3., ya que la información es insuficiente para sustentar las diferentes indicaciones solicitadas, teniendo en cuenta que presenta varios estudios en los que la variable de desenlace es carga bacteriana, la cual es una variable intermedia. Adicionalmente, en el estudio prequirúrgico de histerectomía vaginal el grupo control es histórico lo que límita la validez metodológica de este. Así mismo, presenta un estudio en pacientes con vaginosis bacteriana, cuyo comparador es yodopovidona que no es tratamiento de elección en esta indicación. De los estudios se concluye que es un antiséptico bien tolerado, que puede disminuir complicaciones quirúrgicas, lo que hay que demostrar con un estudio de mayor solidez metodológica. La Sala considera que en vaginosis bacteriana debe compararse contra alguno de los tratamientos de primera línea.

3.1.5.7. TADALAFILO

Expediente: 20095152 Radicado: 2015085658 / 2017046438 Fecha: 04/04/2017 Interesado: Tecnoiquimicas S.A.

Composición: Cada Tableta Orodispersable contiene 20mg de Tadalafilo

Forma Farmacéutica: Tableta Orodispersable

Indicaciones: Tratamiento de la disfunción eréctil.

Contraindicaciones: Alergia al Tadalafilo o cualquiera de los componentes de la fórmula.

Pacientes que estén utilizando medicamentos que contengan mononitratos o dinitrato de isosorbide o parches de nitroglicerina (o cualquier forma de nitrato orgánico). Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Precauciones y advertencias: No se deben utilizar en hombres con enfermedades cardíacas para los que la Actividad sexual no está aconsejada. Si se produce disminución o pérdida repentina de la visión se debe suspender el uso del medicamento. Hay un riesgo aumentado de neuropatía óptica isquémica no arterítica con su uso. Usar con precaución en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo o en pacientes con deformaciones anatómicas del pene. No se recomienda su uso con otros medicamentos indicados en la disfunción eréctil.

Se debe tener cuidado en pacientes que estén tomando bloqueadores alfa adrenérgicos, como la doxazosina, dado que una administración simultánea puede producir una hipotensión sintomática.

Riesgo potencial de pérdida súbita de la audición. Riesgo Potencial de generar disminución o pérdida repentina de la visión.

Reacciones adversas: Los eventos adversos de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 se pueden anticipar de acuerdo a la ubicación y función de la fosfodiesterasa afectada. El evento adverso más frecuente es cefalea y enrojecimiento facial. Entre los eventos adversos cardiovasculares han sido descritos angina de pecho, hipotensión, hipertensión arterial, infarto agudo del miocardio, hypotension ortostática, palpitaciones, síncope y taquicardia. Entre los dermatológicos se han incluido la aparición de prurito, erupción cutánea y sudoración. Los eventos adversos relacionados con el sistema digestivo han incluido dispepsia, diarrea, boca seca, disfagia, esofagitis, reflujo gastroesofágico, gastritis, náuseas, dolor abdominal y vómito, alteraciones de la function hepática tales como aumento de los niveles séricos de la enzima γ glutamil transpeptidasa (GGT). En el sistema genitourinario se ha encontrado la aparición de erecciones súbitas y priapismo.

En el sistema musculoesquelético se han reportado mialgias, artralgias y cervicalgias. Los eventos adversos respiratorios han incluido congestión nasal, disnea, epistaxis, faringitis, nasofaringitis, infección del tracto respiratorio superior y bronquitis. En el sistema nervioso se han incluido dolor de cabeza, mareo, hipoestesia, insomnio, parestesia, somnolencia, migraña y vértigo.

Los eventos adversos oftalmológicos incluyen visión borrosa, cambios en la visión a color, conjuntivitis (incluyendo hiperemia conjuntival), dolor ocular, aumento del lagrimeo e hinchazón de los párpados. Es de resaltar la relación que se ha encontrado en estudios postcomercialización entre los inhibidores de la fosfodiesterasa 5, incluyendo al tadalafilo, y la aparición de neuropatía óptica isquémica anterior, una causa de disminución de la visión que puede producir pérdida permanente de la visión. También han sido reportados la aparición de astenia, edema facial, fatiga, dolor en una extremidad, disminución o pérdida repentina de la audición y reacciones de hipersensibilidad que han incluido el síndrome de stevens-johnson y la dermatitis exfoliativa. La experiencia postcomercialización ha incluido la aparición de convulsiones y amnesia global transitoria.

Interacciones: El Tadalafilo se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4 lo que supone interacciones importantes con inhibidores o inductores enzimáticos de esta vía metabólica. A continuación se describen las interacciones más importantes.

Efectos aditivos hipotensores Se pueden presentar efectos hipotensivos aditivos con el consume simultáneo de alcohol, amlodipino, diltiazem, metoprolol, clonidina, doxasozina, enalapril, otros inhibidores de la fosfodiesterasa 5 y diuréticos. El uso de donantes de óxido nítrico como el dinitrato de isosorbide y el mononitrato de isosorbide están absolutamente contraindicados; al ser administrados con Tadalafilo pueden tener un efecto aditivo vasodilatatorio potencialmente fatal. En caso de ser necesario el uso de estos fármacos, se recomienda esperar 72 horas desde la última dosis de Tadalafilo.

Interacciones con CYP3A4 Aumentan los niveles de Tadalafilo por inhibición del CYP3A4 el uso simultáneo con antiácidos, Antimicóticos azólicos como ketoconazol, carbamazepina, cimetidina, ciclosporina, dasatinib, dronedarona, fluvoxamina, inhibidores de la proteasa, inhibidores de la transcriptase reversa no nucleósido, metronidazol, jugo de Uva, sertralina, zafirlukast, eritromicina. Disminuyen los niveles de Tadalafilo el consumo simultáneo con deferasirox, desipramina, dexametasona, fenitoína, fenobarbital, griseofulvina, rifampicina.

Vía de Administración: Oral.

Dosificación: Disfunción eréctil dosis única: La dosis inicial de Tadalafilo es de 5 mg previo a la relación sexual; puede llegar a utilizarse una dosis de hasta 20 mg dependiendo de la eficacia y la tolerancia. Se recomienda tomar la tableta con un mínimo de media hora de anticipación a la relación sexual.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000708, emitido mediante Acta No. 19 de 2015, numeral 3.1.5.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la nueva forma farmacéutica.
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2015085658

CONCEPTO:

Revisada la información allegada y dado que el producto de la referencia ya se enceuntra incluido en normas faramcologicas y que el principio activo no se encuentra en el listado de principios activos para los cuales es exigible la presentación de estudios de bioequivalencia (BE) establecido en el anexo tecnido 2 de la resolución 1124 de 2016. La Sala Especializada de Medicamentos y productos biológicos recomienda aprobar el producto de la referencia únicamente con la siguiente información farmacológica:

Indicaciones: Tratamiento de la disfunción eréctil.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Tadalafilo o cualquiera de los componentes de la fórmula. Pacientes que estén utilizando medicamentos que contengan mononitratos o dinitrato de isosorbide o parches de nitroglicerina (o cualquier forma de nitrato orgánico). Pacientes con insuficiencia renal y/o hepática.

Tadalafilo, no se debe utilizar en hombres con enfermedades cardíacas en los que la actividad sexual está desaconsejada. El médico debe considerar el riesgo cardíaco potencial de la actividad sexual en pacientes con antecedentes de enfermedad cardiovascular. En los ensayos clínicos no se incluyeron los siguientes grupos de pacientes con enfermedades cardiovasculares, y por tanto el uso de tadalafilo está contraindicado en: o Pacientes que hubieran sufrido infarto de miocardio en los 90 días previos. o Pacientes con angina inestable o angina producida durante la actividad sexual. o Pacientes con insuficiencia cardíaca correspondiente a la clase ii o superior de la clasificación de la new york heart association (nyha) en los 6 meses anteriores. o Pacientes con arritmias incontroladas, hipotensión (tensión arterial < 90/50 mm hg), o hipertensión no controlada. o Pacientes que hubieran sufrido un accidente cerebrovascular en los 6 meses previos.

Tadalafilo está contraindicado en pacientes que presentan pérdida de visión en un ojo a consecuencia de una neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), independientemente de si el episodio tuvo lugar o no coincidiendo con una exposición previa a un inhibidor de la PDE5 Precauciones y advertencias:

Antes de iniciar el tratamiento con Tadalafilo: Antes de considerar cualquier tratamiento farmacológico es necesario realizar una historia clínica y un examen físico para diagnosticar la disfunción eréctil y determinar las potenciales causas subyacentes.

Antes de comenzar cualquier tratamiento para la disfunción eréctil, el médico debe considerar el estado cardiovascular de sus pacientes, debido a que existe un cierto grado de riesgo cardíaco asociado con la actividad sexual. Tadalafilo tiene propiedades vasodilatadoras, lo que produce una disminución ligera y transitoria de la presión sanguínea que potencia el efecto hipotensor de los nitratos.

Antes de comenzar el tratamiento de la hiperplasia benigna de próstata con tadafilo, los pacientes deben ser examinados para descartar la presencia de un carcinoma de próstata y evaluados cuidadosamente en cuanto a enfermedades cardiovasculares.

La evaluación de la disfunción eréctil debe incluir la determinación de las potenciales causas subyacentes y la identificación del tratamiento apropiado tras una adecuada evaluación médica. Se desconoce si Tadalafilo es efectivo en pacientes sometidos a cirugía pélvica o prostatectomía radical sin preservación de fascículos neurovasculares.

Cardiovascular Tanto durante los ensayos clínicos como después de la comercialización, se notificaron acontecimientos cardiovasculares graves, que incluyeron infarto de miocardio, muerte cardiaca súbita, angina de pecho inestable, arritmia ventricular, accidente cerebrovascular, ataques isquémicos transitorios, dolor torácico, palpitaciones y taquicardia.

La mayoría de los pacientes en los que estos acontecimientos se notificaron tenían antecedentes de factores de riesgo cardiovascular. Sin embargo, no es posible determinar definitivamente si estos acontecimientos están relacionados directamente con estos factores de riesgo, con Tadalafilo, con la actividad sexual o si se deben a una combinación de estos u otros factores.

En pacientes que estén en tratamiento concomitante con medicamentos antihipertensivos, tadafilo puede inducir a una disminución de la presión sanguínea. Cuando se inicia una pauta de administración diaria de tadafilo, deberá valorarse adecuadamente desde el punto de vista clínico la posibilidad de realizar un ajuste de dosis de la medicación antihipertensiva.

En pacientes que están tomando alfa (1) bloqueantes, la administración concomitante de Tadalafilo puede producir hipotensión sintomática en algunos pacientes. No se recomienda la combinación de tadalafilo y doxazosina.

Visión Se han notificado alteraciones visuales y casos de NAION en relación con la utilización de Tadalafilo y otros inhibidores de la PDE5. Se debe informar al paciente de que en caso de presentar una alteración visual súbita debe interrumpir el tratamiento con Tadalafilo y consultar con un médico inmediatamente.

Insuficiencia renal Debido al aumento en la exposición a tadafilo (AUC), a la limitada experiencia clínica y a la imposibilidad para influir sobre el aclaramiento renal mediante diálisis, no se recomienda el régimen de administración diaria de tadalafilo en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad de administrar dosis únicas de Tadalafilo a pacientes con insuficiencia hepática grave (clasificación Child-Pugh grado C). En caso de prescribirse Tadalafilo en este grupo de pacientes el médico debe realizar una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo para el paciente.

Pérdida Súbita de la audición En caso de disminución o pérdida repentina de la audición, se debe aconsejar a los pacientes a dejar de tomar inhibidores de la PDE5, incluido Tadalafilo y buscar pronta atención médica.

Estos eventos, que pueden estar acompañados de tinnitus y mareos, se han reportado en asociación temporal con la ingesta de inhibidores de la PDE5, incluido Tadalafilo. No es posible determinar si estos eventos están relacionados directamente con el uso de inhibidores de la PDE5 o con otros factores.

Priapismo y deformación anatómica del pene Se debe advertir a los pacientes que si experimentan erecciones de cuatro horas de duración o más, deben acudir inmediatamente al médico. Si el priapismo no se trata inmediatamente, puede provocar daño en el tejido del pene y una pérdida permanente de la potencia.

Tadalafilo se debe utilizar con precaución en pacientes con deformaciones anatómicas del pené (tales como angulación, fibrosis cavernosa o enfermedad de Peyronie) o en pacientes con enfermedades que les puedan predisponer al priapismo (tales como anemia falciforme, mieloma múltiple o leucemia).

Alcohol

Se debe advertir a los pacientes que tanto el alcohol, como Tadalafilo, un inhibidor de la PDE5, actúan como vasodilatadores leves. Cuando se toman los vasodilatadores leves en combinación, el efecto de reducción de la tensión arterial de cada compuesto individualmente puede verse aumentado.

Por lo tanto, los médicos deben informar a los pacientes que el consumo considerable de alcohol (por ejemplo, 5 unidades o más) en combinación con tadalafilo puede aumentar el potencial para los signos y síntomas ortostáticos, incluyendo aumento de la frecuencia cardiaca, disminución de la tensión arterial de pie, mareos y dolor de cabeza.

Uso con inhibidores del CYP3A4 Debe tenerse precaución cuando se prescriba Tadalafilo® a pacientes que estén utilizando inhibidores potentes del CYP3A4 (ritonavir, saquinavir, ketoconazol, itraconazol, y eritromicina) ya que se ha observado que su administración simultánea aumenta la exposición a tadalafilo (área bajo la curva – ABC).

Tadalafilo y otros tratamientos para la disfunción eréctil No se ha estudiado la seguridad y la eficacia de la asociación de Tadalafilo con otros inhibidores de la PDE5 u otros tratamientos para la disfunción eréctil. Los pacientes han de ser informados de que no deben tomar Tadalafilo en dichas combinaciones.

Lactosa Tadalafilo contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Fertilidad, embarazo y lactancia El uso de Tadalafilo no está indicado en mujeres.

Embarazo Los datos relativos al uso de tadalafilo en mujeres embarazadas son limitados. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo posnatal. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Tadalafilo durante el embarazo.

Lactancia

Los datos farmacodinámicos/toxicológicos disponibles en animales muestran que tadalafilo se excreta en la leche. No se puede excluir el riesgo en niños lactantes. Tadalafilo no debe utilizarse durante la lactancia.

Fertilidad Se observaron efectos en perros que podrían indicar un trastorno en la fertilidad. Dos ensayos clínicos posteriores sugieren que este efecto es improbable en humanos, aunque se observó una disminución de la concentración del esperma en algunos hombres.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas La influencia de Tadalafilo sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es insignificante. Aunque en ensayos clínicos la frecuencia de la notificación de mareo fue similar en los dos brazos de tratamiento, tadalafilo y placebo, los pacientes deben tener en cuenta cómo reaccionan a Tadalafilo, antes de conducir o utilizar máquinas.

Reacciones adversas: Los eventos adversos de los inhibidores de la fosfodiesterasa 5 se pueden anticipar de acuerdo a la ubicación y función de la fosfodiesterasa afectada.

El evento adverso más frecuente es cefalea y enrojecimiento facial. Entre los eventos adversos cardiovasculares han sido descritos angina de pecho, hipotensión, hipertensión arterial, infarto agudo del miocardio, hypotension ortostática, palpitaciones, síncope y taquicardia. Entre los dermatológicos se han incluido la aparición de prurito, erupción cutánea y sudoración. Los eventos adversos relacionados con el sistema digestivo han incluido dispepsia, diarrea, boca seca, disfagia, esofagitis, reflujo gastroesofágico, gastritis, náuseas, dolor abdominal y vómito, alteraciones de la function hepática tales como aumento de los niveles séricos de la enzima γ glutamil transpeptidasa (GGT). En el sistema genitourinario se ha encontrado la aparición de erecciones súbitas y priapismo.

El uso de donantes de óxido nítrico como el dinitrato de isosorbide y el mononitrato de isosorbide están absolutamente contraindicados; al ser administrados con Tadalafilo pueden tener un efecto aditivo vasodilatatorio potencialmente fatal. En caso de ser necesario el uso de estos fármacos, se recomienda esperar 72 horas desde la última dosis de Tadalafilo.

Inhibidor de la 5-alfa-reductasa (usado para tratar la hiperplasia prostática benigna como finasterida): se debe tener cuidado cuando se administre de forma concomitante con tadalafilo ya que no se ha llevado a cabo un estudio formal de interacción farmacológica para evaluar los estos efectos.

Teofilina: puede aumentar el ritmo cardiaco.

Etinilestradiol y terbutalina: tadalafilo puede generar un aumento de las concentraciones de estos fármacos en sangre.

Vía de Administración: Oral.

Dosificación: Hombres adultos mayores de 18 años: Disfunción eréctil: En general, la dosis recomendada es de 10 mg tomados antes de la actividad sexual prevista, con o sin alimentos.

En aquellos pacientes en los que Tadalafilo 10 mg no produzca el efecto adecuado, se puede probar con la dosis de 20 mg. Puede tomarse desde al menos 30 minutos antes de la actividad sexual. La frecuencia máxima de dosificación es de un comprimido una vez al día. Tadalafilo 20 mg se utilizarán antes de la actividad sexual prevista y no se recomienda su uso diario continuo. Teniendo en cuenta el concepto emitido en Acta No. 27 de 2015, numeral 3.1.5.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala recomienda negar el inserto radicado bajo el número de la referencia.

3.1.6. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. BENZNIDAZOL COMPRIMIDOS BIRANURADOS 50mg

Expediente: 20136068 Radicado: 2017159818 Fecha: 02/11/2017 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada comprimido biranurado contiene 50 mg de benznidazol

Forma farmacéutica: Comprimidos biranurados

Indicaciones: Tratamiento de la enfermedad de Chagas-Mazza (Trypanosomiasis Americana) producida por la infección del Trypanosoma Cruzi.

Prevención en caso de reactivación de una infección por Trypanosoma cruzi en pacientes transplantados o con inmunosupresión.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo y/o sus excipientes. A los pacientes con insuficiencia hepática, renal o discrasias sanguíneas sólo se les deberá administrar el medicamento bajo estricta supervisión médica. Durante todo el tratamiento se vigilará el recuento sanguíneo, atendiendo especialmente a los leucocitos y se recomendará a los pacientes que se abstengan de ingerir alcohol.

Precauciones y advertencias: La dosis recomendada de Benznidazol es de 5 mg/k/día durante 60 días independientemente del estadio de enfermedad.

No existen datos de ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal o la función hepática, obesidad, embarazo o lactancia. La Organización Panamericana de la Salud (OPS) recomienda que el Benznidazol no se administre en estos pacientes.

Se requiere monitoreo del hemograma basal, a la semana y a la segunda semana, al mes y al finalizar el tratamiento, con el objetivo de monitorear, los parámetros hematológicos como laboratorio de seguridad.

Se han observado manifestaciones hematológicas graves de depresión medular, como leucopenia o anemia que son reversibles, normalizándose con la suspensión del tratamiento.

El tratamiento con Benznidazol puede provocar reacciones dérmicas completas como pápulas, máculas pruriginosas y dermatitis alérgica.

En caso de lesiones cutáneas que presenten síntomas acompañantes de compromiso sistémico, fiebre y/o púrpura, es necesaria la interrupción temporal de la medicación. En la mayoría de los casos las reacciones cutáneas no reaparecen si el tratamiento se reinicia en forma progresiva.

En caso de polineuritis periférica es necesario suspender el tratamiento.

Entre los efectos adversos neurológicos la neuropatía periférica es un efecto adverso común relacionado con Benznidazol. La depresión de la medula ósea requiere monitoreo de parámetros hematológicos como laboratorio de seguridad ya que puede presentarse como anemia, leucopenia o neutropenia.

El medicamento contiene lactosa. No deben tomar este medicamento los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa.

Reacciones Adversas: Piel y faneras: Erupciones cutáneas pueden aparecer más frecuentemente durante las primeras dos semanas de tratamiento, por lo general son benignas.

Si son graves y van acompañadas de adenopatías, fiebre y púrpura el tratamiento debe ser suspendido. El efecto adverso más frecuente a largo plazo en un estudio clínico de 131 pacientes con Enfermedad de Chagas- Mazza crónico tratados con Benznidazol 5 mg/kg/día durante 30 días es la Dermatitis Alérgica.

Sistema digestivo: Náuseas y trastornos gastrointestinales pueden aparecer en la primera semana de tratamiento y suelen desaparecer en forma espontánea, a los pocos días sin necesidad de suspensión.

Sistema hematológicos: Se han observado manifestaciones hemátológicas (leucopenia y trombocitopenia), que se normalizan al interrumpirse el tratamiento.

La agranulocitosis es rara.

Sistema Nervioso: Parestesias o los síntomas de polineuritis periférica son efectos relacionados con la dosis que, cuando aparecen, obligan a suspender inmediatamente el tratamiento. Cefaleas, vértigo y fatiga se presentan muy raramente.

Se han observado manifestaciones hematológicas (leucopenia y trombocitopenia), que se normalizan al interrumpirse la terapéutica.

Interacciones: Farmacología General El Benznidazol es un derivado de la clase de los Nitroimidazoles destinado al tratamiento de la Tripanosomiasis Americana.

El Benznidazol (N-Benzil 2 Nitro 1-Imidazolacetamida) es obtenido por síntesis química, cuya fórmula molecular empírica es C12H12N4O3 y peso molecular de 260,25. Su estructura molecular desarrollada es la siguiente:

Farmacodinamia El Benzniazol es un derivado de del N-benzyl 2-nitroimidazol. Tiene una acción antiprotozoaria (anti-Trypanosoma cruzi) aumentando la producción de intermediarios que modifican macromoléculas. El blanco seria el quinetoplasto (mitocondria gigante). Todos estos procesos genotóxicos que dañan el ADN, conducirían a la destrucción de los parásitos intracelulares.

En los cultivos de tejidos, la actividad parasiticida del Benznidazol contra parásitos intracelulares y circulantes se sitúa en un rango entre 60%-90% siendo la respuesta terapéutica variable a las distintas cepas de Trypanosoma cruzi.

Farmacocinética Absorción: El Benznidazol es altamente lipofílico y fácilmente absorbido.

Distribución: El tiempo en que el Benznidazol alcanza su concentración plasmática pico es de 3-4 horas en voluntarios sanos después de una administración única de un Comprimido de 50 mg. El pico medio plasmático es de 2,54 mcg/mL. La biodisponiblidad de un Comprimido de 50 mg de Benznidazol es del 92%. La unión a proteínas es del 44 %.

Metabolismo: El Benznidazol es extensamente metabolizado.

Eliminación: Solo un 5% de la dosis es excretada inmodificada en orina. La vida media de eliminación es de 10,5 a 13,6 horas.

Farmacología Preclínica Fertilidad, Mutagenicidad, Carcinogenicidad Ensayos clínicos de carcinogénesis en ratones administrando 8 mg/kg de Benznidazol por peso corporal durante 60 días han demostrado incremento de la frecuencia de linfomas.

Un estudio con una muestra pequeña evaluando el efecto citogenético de Benznidazol en 14 pacientes en el rango de 11 meses a 11 años de edad con Enfermedad de Chagas ha demostrado un incremento al doble de las aberraciones cromosómicas.

El Benznidazol ha demostrado ser mutagénico para Klebsiella pneumoniae y Salmonella typhimurium.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Pacientes Adultos: 5-7 mg/kg por vía oral en dos tomas fraccionadas separadas, administradas a diario durante 60 días.

Pacientes Niños (hasta 12 años): 5-10 mg/kg por vía oral en dos tomas fraccionadas separadas, administradas a diario durante 60 días.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inclusión en Normas Farmacológicas
Inserto allegado mediante Radicado 2017159818
Información Para Prescribir allegada mediante Radicado 2017159818

CONCEPTO:

Composición: Cada comprimido biranurado contiene 50 mg de benznidazol

Forma farmacéutica: Comprimidos biranurados

Indicaciones: Tratamiento de la enfermedad de Chagas-Mazza (Trypanosomiasis Americana) producida por la infección del Trypanosoma Cruzi.

Prevención en caso de reactivación de una infección por Trypanosoma cruzi en pacientes transplantados o con inmunosupresión.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo y/o sus excipientes.

A los pacientes con insuficiencia hepática, renal o discrasias sanguíneas sólo se les deberá administrar el medicamento bajo estricta supervisión médica. Durante todo el tratamiento se vigilará el recuento sanguíneo, atendiendo especialmente a los leucocitos y se recomendará a los pacientes que se abstengan de ingerir alcohol.

Precauciones y advertencias: La dosis recomendada de Benznidazol es de 5 mg/k/día durante 60 días independientemente del estadio de enfermedad.

Se han observado manifestaciones hematológicas graves de depresión medular, como leucopenia o anemia que son reversibles, normalizándose con la suspensión del tratamiento.

El tratamiento con Benznidazol puede provocar reacciones dérmicas completas como pápulas, máculas pruriginosas y dermatitis alérgica.

En caso de polineuritis periférica es necesario suspender el tratamiento.

Reacciones Adversas: Piel y faneras: Erupciones cutáneas pueden aparecer más frecuentemente durante las primeras dos semanas de tratamiento, por lo general son benignas. Si son graves y van acompañadas de adenopatías, fiebre y púrpura el tratamiento debe ser suspendido. El efecto adverso más frecuente a largo plazo en un estudio clínico de 131 pacientes con Enfermedad de Chagas- Mazza crónico tratados con Benznidazol 5 mg/kg/día durante 30 días es la Dermatitis Alérgica.

Sistema hematológicos: Se han observado manifestaciones hemátológicas (leucopenia y trombocitopenia), que se normalizan al interrumpirse el tratamiento. La agranulocitosis es rara.

Se han observado manifestaciones hematológicas (leucopenia y trombocitopenia), que se normalizan al interrumpirse la terapéutica.

Interacciones: Farmacología General El Benznidazol es un derivado de la clase de los Nitroimidazoles destinado al tratamiento de la Tripanosomiasis Americana.

Farmacocinética Absorción: El Benznidazol es altamente lipofílico y fácilmente absorbido.

Metabolismo: El Benznidazol es extensamente metabolizado.

Eliminación: Solo un 5% de la dosis es excretada inmodificada en orina. La vida media de eliminación es de 10,5 a 13,6 horas.

El Benznidazol ha demostrado ser mutagénico para Klebsiella pneumoniae y Salmonella typhimurium.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Pacientes Adultos: 5-7 mg/kg por vía oral en dos tomas fraccionadas separadas, administradas a diario durante 60 días.

Pacientes Niños (hasta 12 años): 5-10 mg/kg por vía oral en dos tomas fraccionadas separadas, administradas a diario durante 60 días.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 4.2.6.0.N10

La Sala considera que el interesado debe cambiar la expresión reacción dermatológica completa por reacción dermatológica compleja en el inserto, información para prescribir y anexos.

3.1.6.2. LOVIR R

Expediente: 20120811 Radicado: 2016182011 / 2017075488 Fecha: 30/05/2017 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 400 mg de lopinavir + 100 mg de ritonavir

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Idealmente, la selección de un régimen de terapia antirretroviral debe ser individualizado, de acuerdo a las necesidades de cada paciente, teniendo en cuenta factores como tolerabilidad, régimen de dosificación diaria y cantidad de tabletas a tomar, interacción con otros medicamentos, resistencia primaria a fármacos, comorbilidades asociadas, perspectiva futura de embarazo, y otros factores tales como la conservación de los medicamentos y su costo.

Los inhibidores de proteasa potenciados, como la combinación lopinavir/ritonavir, en combinación con otros antirretrovirales, usualmente dos inhibidores nucleótidos de la transcriptasa reversa, están indicados para el tratamiento de la infección por VIH-1 en adultos, adolescentes y niños, tanto en pacientes naïve como en pacientes con exposición previa a otros antirretrovirales.

En pacientes adultos naïve ,lopinavir/ritonavir (q.d o b.i.d) en conjunción con tenofovir fumarato y emtricitabina o lamivudina es un tratamiento alternativo, así como en combinación con abacavir y lamivudina o emtricitabina (esta última combinación solo en pacientes con HLA-B5701 negativo) .

En pacientes pediátricos ≥ 14 días de vida postnatal, y menores de 3 años de edad, es tratamiento preferido de primera línea , independientemente del estado de exposición a los inhibidores no nucleótidos de la transcriptasa inversa Lopinavir/ritonavir puede ser utilizado alternativamente, diario o dos veces al día como monoterapia en pacientes con intolerancia a los ITIAN, o resistencia a TARGA (1), o ante documentada frecuente interrupción de esta terapia , y aun como terapia de mantenimiento , siempre y cuando no exista historia de falla virológica con inhibidores de proteasa, la carga viral haya permanecido al menos durante seis meses en nivel indetectable (<50 copias/mm 3) , y no tengan infección crónica con virus de hepatitis B.

Contraindicaciones: Dado que lopinavir/ritonavir es un inhibidor de la CYP3A, no debe ser coadministrado con fármacos que dependan de esta vía enzimática para su eliminación, por el riesgo de incremento de sus niveles plasmáticos a niveles potencialmente nocivos y aun letales. Así mismo, está contraindicada su utilización con otros inhibidores de proteasa, por la potencial reducción en las concentraciones de lopinavir a niveles que comprometan su efectividad virológica, y conlleven aún resistencia directa y cruzada.

Lopinavir/ritonavir esta asi mismo contraindicado en pacientes con hipersensibilidad demostrada (particularmente del tipo Stevens-Johnson o eritema multiforme) a sus componentes, y en pacientes con insuficiencia hepática severa.

Tabla 1. Medicamentos contraindicados en coadministración con lopinavir/ritonavir

Clase	Producto	Efecto
Antangonistas de receptores alfa-1 adrenérgicos	Alfluzosina	Riesgo de hipotensión
Anitiarrítmicos	Amiodarona	Riesgo de arritmias u otros EA serios
Antibióticos	Ácido fusídico	Incremento en niveles plasmáticos del antibiótico
Antihistamínicos	Astemizol, terfenadina	Riesgo dearritmias
Antipsicóticos/neurolépticos	Pimozida	Riesgo deeventos adversos hematológicosserios
	Quetiapina	Riesgo de coma
Alcaloides ergotamínicos	Dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina	Riesgo de vasoespasmo e isquemia en extremidades y otros tejidos
Procinéticos Gastrointestinales	Cisaprida	Riesgo dearritmias
Inhibidores delaHMG-CoA Reductasa	Lovastatina, Simvastatina	Riesgo demiopatíay rabdomiólisis
Inhibidores de la fosfodiesterasa	Avanafil	Aumento 13 vecesdesuABC
	Sildenafil	Riesgo dehipotensión,síncope, anormalidadesvisualesy erección prolongada
	Vardenafil	Incremento en nivelesplasmáticos
Hipnótico-sedantes	Midazolamoral, triazolam	Riesgo desedaciónextremay aún depresiónrespiratoria
Productos herbales	St. John´s Worth	Reducción de las concentraciones plasmáticas de lopinavir/ritonavir

Precauciones y advertencias:

Con la administración de lopinavir/ritonavir se ha observado la aparición de pancreatitis, incluyendo la asociada a elevaciones marcadas de los triglicéridos como factor de riesgo , que per se está ya incrementado en pacientes con VIH avanzado . Así, síntomas como náuseas, vómitos, dolor abdominal o normalidades en los parámetros de laboratorio (lipasa, amilasa), deben llevar a considerar como diagnóstico pancreatitis y evaluar la suspensión del tratamiento con lopinavir/ritonavir .

En pacientes con hepatitis B o C concomitante, o elevación preexistente de las transaminasas, se incrementa el riesgo de descompensación hepática con lopinavir/ritonavir, presentándose reportes de disfunción hepática, incluso fatal , en especial en pacientes con VIH avanzado, polimedicados y en el contexto de hepatitis crónica o cirrosis, así como con evidencia de elevación de las transaminasas, con o sin elevación de la bilirrubina .

Por lo tanto, se debe realizar monitoreo de laboratorio de función hepática antes de iniciar la terapia y durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir.

También se han reportado, en estudios posmercadeo, anormalidades de la conducción cardiaca con lopinavir/ritonavir, con prolongación del intervalo QT y torsión de punta.

Por lo tanto, lopinavir/ritonavir no debe ser administrado en pacientes con anormalidades congénitas del intervalo QT o condiciones (como hipokalemia) o medicaciones que propicien su prolongación.

Lopinavir/ritonavir debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad estructural cardiaca, anormalidades de la conducción, enfermedad isquémica o cardiomiopatías, así como en coadministración con bloqueadores de los canales de calcio, beta bloqueadores, digoxina y atazanavir, dado que se ha reportado prolongación del intervalo PR en algunos pacientes , incluso reportes aislados de bloqueo aurículo ventricular de segundo y tercer grado.

En estudios posmercadeo, se han observado casos de diabetes mellitus de novo, exacerbación de diabetes preexistente, hiperglicemia, e incluso cetoacidosis, en pacientes con VIH recibiendo inhibidores de la proteasa, requiriendo aun iniciación o ajuste de insulina o agentes hipoglicemiantes orales , por lo cual es recomendable el monitoreo de parámetros glicémicos durante el tratamiento con lopinavir/ritonavir .

En asociación con la terapia antirretroviral, se ha reportado el síndrome de reconstitución inmune, desarrollando una respuesta inflamatoria a infecciones oportunistas residuales o indolentes (p.e Mycobacterium avium, citomegalovirus, neumonía por Pneumocystis jirovecii, o tuberculosis), con condiciones clínicamente serias que ameriten tratamiento, y que en general se desarrollan en las primeras semanas a meses de terapia, así como, de manera más variable, desordenes autoinmunes como enfermedad de Graves, polimiositis y síndrome de Guillain-Barré.

El tratamiento con lopinavir/ritonavir ha resultado en incremento en las concentraciones séricas de colesterol total y triglicéridos, razón por la cual se recomienda el monitoreo paraclínico de los parámetros lipídicos antes y durante la terapia, así como un manejo apropiado de las dislipidemias de estar presentes, teniendo en cuenta las interacciones con los fármacos inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

En pacientes con hemofilia A y B y VIH tratados con inhibidores de la proteasa, se ha reportado incremento del riesgo de sangrado, hematomas de piel espontáneos y aun hemartrosis, si bien una relación causal directa no ha sido establecida.

Dado que el clearance renal de lopinavir/ritonavir es insignificante, no se espera un incremento de sus concentraciones en pacientes con insuficiencia renal.

En pacientes con leve a moderada alteración de la función hepática, se ha observado un incremento en aproximadamente 30 % de la exposición a lopinavir, que sin embargo no se espera sea de relevancia clínica. Sin embargo, dado que lopinavir/ritonavir es principalmente metabolizado en el hígado, se debe tener precaución.

Embarazo y lactancia:

Es importante tener en cuenta el tratamiento antirretroviral en pacientes gestantes con VIH, para reducir consecuentemente el riesgo de transmisión vertical al feto, considerando tanto los estudios preclínicos en animales como los estudios observacionales desde la experiencia clínica.

Los datos disponibles en la vigilancia posmercadeo, desde la base de Registro de Antirretrovirales en el Embarazo, teniendo como base la información en 1000 pacientes expuestas alopinavir/ritonavir, no han mostrado diferencia en el riesgo de defectos de nacimiento en comparación con el riesgo general de 2.7% en la población de referencia, por lo cual en términos clínicos el riesgo de malformaciones en humanos se considera improbable.

Al decidir la iniciación de tratamiento con lopinavir/ritonavir en el embarazo, se debe considerar la apropiada dosis, y en particular, que la dosificación quaque die no está recomendada.

Con respecto a la lactancia, los estudios en animales han revelado que lopinavir se excreta en la leche; debe ser seguida la regla general de no recomendar la lactancia en madres con VIH por el riesgo de transmisión de la infección.

Reacciones adversas:

Desde estudios fase II y IV, en más de 2600 pacientes, en variados regímenes de tratamiento con lopinavir/ritonavir, algunos incluyendo ITIAN y ITINN, los eventos adversos más reportados fueron diarrea, náuseas y vómito, especialmente al inicio del tratamiento, así como posible redistribución grasa y anormalidades de los lípidos, tales como hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia, que pueden presentarse en fases más avanzadas del tratamiento. Los eventos adversos reportados llevaron a la discontinuación en alrededor de 7 % de los sujetos en los distintos ensayos.

La incidencia de diarrea, en estudios evaluados a las 48 y a las 96 semanas, fue significativamente mayor en la dosificación una vez al día de lopinavir/ritonavir (16 %) en comparación con el esquema de dos veces al día (5 %) (p<0.05).

A continuación se resumen los eventos adversos, de carácter al menos moderado a severo, reportados tanto en los estudios clínicos con lopinavir/ritonavir, como desde los estudios posmercadeo, y teniendo en cuenta los clasificados como muy comunes (>1/10), y comunes (≥ 1/100 a < 1/10), poco comunes (≥ 1/1000 a < 1/100) y de incidencia desconocida (no estimado desde los datos disponibles)(4), con su respectiva frecuencia relativa reportada (que no representa el riesgo de la presentación del evento):

Tabla 2. Eventos adversos reportados para lopinavir/ritonavir (3,4)

Sistema	Evento adverso reportado	(4) Clasificación	Frecuencia (3) relativa
	Diarrea	Muy común	19.5%
	Nausea	Muy común	10.3%

Gastrointestinal	Dolorabdominal (epigástricoe hipogástrico)	Común	6.1%
	Pancreatitis	Común	1.7%
	Gastroenteritisy colitis	Común	2.5%
	Distensión abdominal	Común	1.3%
	Reflujo gastrointestinal	Común	1.5%
	Dispepsia	Común	2.0%
Infecciones	Infeccionesdel tractorespiratorio superior	Muy común	13.9%
	Infeccionesdepiel (celulitis,foliculitis, forúnculos)	Común	3.3 %
	Infeccionesdel tractorespiratorio inferior	Común	7.7%
Sistemahematopoyético y linfático	Anemia	Común	2.1%
	Leucopenia o neutropenia	Común	1
	Linfadenopatía	Común	1.3%

SistemaInmunológico	Hipersensibilidad (urticariay angioedema)	Común	2.7%
	Síndrome de reactivación inmune	Pococomún	0.1%
Desordenes metabólicosy nutricionales	Desordenesdela glicemia (incluyendo diabetesmellitus)	Común	1.1%
	Hipertrigliceridemia	Común	6.2%
	Hipercolesterolemia	Común	7.4%
	Disminución de peso	Común	2.3%
	Disminución del apetito	Común	2.0%
Sistema NerviosoCentral	Cefalea(Incluida migraña)	Común	6.3%
	Neuropatía (incluyendo periférica)	Común	2.0%
	Mareo	Común	1.7%
	Insomnio	Común	3.8%
	Hipertensión	Pococomún	1.8%

SistemaCardiovascular	Trombosisvenosa profunda	Pococomún	0.7%
Desordenes hepatobiliares	Hepatitis (incluyendo aumento de enzimashepáticas	Común	3.5%
	Esteatosishepática	Pococomún	0.1%
Piel	Rash(incluyendo Maculopapular, dermatitis,eczema, prurito)	Común	3.8%
	Sudoresnocturnos	Común	1.6%
	Lipodistrofia (incluyendo emaciación facial)	Sindato	2.2%
Sistema musculoesqueléticoy tejidoconectivo	Mialgias	Común	1.8%
	Dolor musculoesquelético (incluyendo artralgiaydolor lumbar)	Común	6.4%
	Debilidad muscular	Común	1.3%

Sistemagenitourinario	Disminución dela depuración de creatinina	Pococomún	1.2%
	Nefritis	Pococomún	0.1%
Sistemareproductivo	Disfuncióneréctil	Común	1.7%
	Desordenes menstruales	Común	1.7%
General	Fatiga(incluida astenia)	Común	7.6%
Psiquiátricos	Ansiedad	Común	3.9%

Interacciones: Las interacciones de lopinavir/ritonavir son significativas en términos de su cantidad y magnitud, pudiendo resultar en reacciones adversas, aun potencialmente fatales, y en pérdida de la eficacia terapéutica y emergencia de resistencia(1), por lo cual se recomienda evaluación cuidadosa antes de iniciar el tratamiento y en la coadministración de otros medicamentos.

Es importante señalar que los estudios no demuestran una interacción clínicamente significativa entre lopinavir/ritonavir y desipramina, pitavastatina, pravastatina, estavudina, lamivudina, omeprazol, raltegravir o ranitidina, así como no se espera interacción con dapsona, trimeptropim/sulfametoxazol, azitromicina, eritromicina o fluconazol.

Tabla 3. Interacciones medicamentosas de lopinavir/ritonavir

Clase	Medicamento	Efecto farmacológico	Observaciones clínicas
Inhibidores de Proteasa	Fosamprenavir/ ritonavir	↓amprenavir ↓lopinavir	Incremento en tasasde eventosadversos, dosis segurasy eficacesno establecidasenesta coadministración
	Indinavir	↑indinavir	Reducirindinavira600mg b.i.d
	Nelfinavir	↑nelfinavir ↓lopinavir	NoadministrarLPV/rq.d connelfinavir
	Saquinavir	↑saquinavir	Dosisdesaquinavir1000 mgb.i.d en coadministración conLPV/r
Antagonista de CCR5	Maraviroc	↑Maraviroc	Dosisdemaraviroc150mg
Inhibidores	Etravirina	↓Etravirina	Norequiereajustededosis

nucleósidosdela transcriptasa reversa	Efavirenz	↓lopinavir	Incrementardosisde LPV/r,b.i.d;nodebeser administrada q.d
	Nevirapina	↓lopinavir	Incrementardosisde LPV/r,b.i.d;nodebeser administrada q.d
	Delavirdina	↑lopinavir	Dosisnoestablecida
	Rilpivirina	↑rilpivirina	Norequiereajustededosis
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa reversa	Didanosina		Administrarsinlos alimentoslastabletasde LPV/r
	Tenofovir	↑tenofovir	Monitoreoparareacciones adversascon tenofovir

—	Abacavir	↓abacavir	Porinducción dela glucuronidación, significanciaclínica desconocida
	Zidovudina	↓zidovudina	Porinducción dela glucuronidación, significanciaclínica desconocida
Antiarrítmicos	Amiodarona,lidocaina sistémica,quinidina	↑antiarrítmicos	Precaución ydeserposible monitoreo de concentración de antiarrítmicos

Terapia contra el cáncer	Vincristina,vinblastina, dasatinib,nilotinib	↑agentes anticáncer	Potencialaumento de eventosadversos de agentesanticáncer; con vincristinay vinblastina, considerar temporal suspensión deLVP/rante efectosgastrointestinales o hematológicos
Anticoagulantes	Warfarina,rivaroxaban	↑rivaroxaban	MonitorizarINR (InternationalNormalized Ratio),evitar usocon rivaroxaban
Anticonvulsivantes	Lamotrigina,valproato	↑lamotrigina ↓valproato	Puederequerirseaumento dedosisdelamotriginay valproato;ideal monitorizar concentraciones terapéuticas
Antidepresivos	Bupropión	↓bupropiony metabolitos activos	Monitorizarrespuesta clinicaabupropión

—	Trazodona	↑trazodona	Vigilarefectosadversos tales como nausea,mareo, hipotensiónysíncope, considerarreducirdosisde trazodona
Antibióticos	Claritromicina	↑claritromicina	Ajustededosisen 50 %a 75% enpacientescon alteraciónrenal
Antifúngicos	Ketoconazol, itraconazol,voriconazol	↑ketoconazol ↑itraconazol ↓voriconazol	Noserecomiendasin embargoincrementardosis deketaconzoleitraconazol
Antigotosos	Colchicina	↑colchicina	Noserecomiendaelusode colchicina concomitantementea LPV/ren insuficiencia renal. Ajustedeesquemas en profilaxis degota

Antimicobacteriales	Rifabutina	↑rifabutina	Reducirdosisderifabutina almenosen75%
	Rifampicina	↓lopinavir	Posiblepérdidade respuestavirológicay emergenciaderesistencia
Benzodiacepinas	Midazolam parenteral	↑midazolam	Monitoreoestrecho de sedación y depresión respiratoria
Anticonceptivos	Etinilestradiol	↓etinilestradiol	Recomendadosmétodos alternativoso complementariosde contracepción
Corticosteroides	Budesonina, dexametasona, prednisona	↓lopinavir ↑ glucocorticoides	Reducción deefectividad deLPV/r, considerarmayor posibilidad deefectos sistémicos de glucocorticoidesalargo plazo

Bloqueadores de los canales de calcio dihidropiridínicos	Felodipina,nifedipina, nicardipina	↑bloqueadores decalcio dihidropiridínicos	Precaución ymonitoreo clínico
Antagonistas de los receptores de endotelina	Bosentan	↑bosentan	Iniciar bosentan unavezal díaointerdiariosegún tolerabilidad;iniciarLPV/r trasdiscontinuaciónde bosentan almenospor36 horas,reasumirbosentana los10 días
Inhibidores dela ProteasadeVHC	Boceprevir	↓lopinavir ↓boceprevir	Noserecomiendasu coadministración
	Simeprevir	↑simeprevir	Noserecomiendasu coadministración

Inhibidores dela HMG-CoA reductasa	Atorvastatina, rosuvastatina	↑atorvastatina ↑rosuvastatina	Utilizaratorvastatinaen la menordosisnecesaria; titularrosuvastatina cuidadosamenteyhastala mínimadosisnecesaria (máx. 10mgq.d)
Inmunosupresores	Ciclosporina,tacrolimus, sirolimus	↑ inmunosupresores	Monitorizarniveles terapéuticosde inmunosupresores
Esteroides nasales o inhalados	Fluticasona,budesonida	↑ glucocorticoides	Norecomendadosuusoa menosqueelbeneficio supere con muchoelriesgo deefectossistémicos de glucocorticoides
Agonistas betadrenérgicos de acciónprolongada	Salmeterol	↑salmeterol	Noserecomiendasu coadministración;riesgode eventoscardiovasculares, prolongación delQT, palpitacionesy taquicardia sinusal

Analgésicos narcóticos Metadona,fentanyl ↑fentanyl ↓metadona Aumentardosisde metadona;monitoreo estrecho porefectos adversos incluyendo depresiónrespiratoria potencialmentefatal

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: Lopinavir/ritonavir puede ser administrada con o sin las comidas. Las tabletas deben ser ingeridas, nunca masticadas o partidas.

La dosis estándar recomendada de lopinavir/ritonavir es de 400/100 mg dos veces al día. En pacientes con menos de 3 mutaciones asociadas a lopinavir (1,3,4), este inhibidor de proteasa potencializado puede ser administrado, como monoterapia, con dos tabletas en una sola toma para alcanzar 800/200 mg al día.

Se debe tener en cuenta que el régimen diario no se recomienda en combinación con carbamazepina, fenobarbital, o fenitoína, ni en combinación con efavirenz, nevirapina o nelfinavir (en este caso la dosis sugerida es de 500/125 mg, dos tabletas 200/50 mg + 1 tableta 100/25 mg b.i.d), o en pacientes gestantes, en las que el régimen b.i.d es siempre el indicado.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017005911 del 02 de mayo de 2017 conceptuado de acuerdo al Acta No. 05 de 2017 numeral 3.1.6.1, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto versión 01-2016
Información para prescribir versión 01-2016
Plan de gestión del riesgo

CONCEPTO.

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de medicamentos considera que el interesado no da respuesta satisfactoria al auto, al no haber allegado los estudios solicitados. El estudio de bioequivalencia que enuncia no fue adjuntado (folio 7 de la respuesta al auto) para sustentar la respuesta al requerimiento. Adicionamente no han retirado de todos los anexos lo solicitado: “…En pacientes con menos de 3 mutaciones asociadas a lopinavir, este inhibidor de proteasa potencializado puede ser administrado, como monoterapia, con dos tabletas en una sola toma para alcanzar 800/200 mg al día.” Aún, figura en el formato de presentación. Se precisa que la solicitd del retiro de esta expresión aplica a todos los medicamentos que contengan estos principios activos

3.1.6.3. NEUMOTROPIO

Expediente: 20132185 Radicado: 2017118277 Fecha: 18/08/2017 Interesado: Exeltis S.A.S.

Composición: Cada cápsula dura con polvo para inhalación contiene 15.6 microgramos de bromuro de tiotropio, equivalente a 13 microgramos de tiotropio.

La dosis liberada es de 10 microgramos de tiotropio por cápsula.

Forma farmacéutica: Cápsulas duras para inhalación

Indicaciones: Tiotropio está indicado como tratamiento de mantenimiento broncodilatador para aliviar los síntomas en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo bromuro de tiotropio, a la atropina o sus derivados, p.ej. ipratropio u oxitropio, o a alguno de los excipientes, incluyendo la lactosa monohidrato que contiene proteínas de la leche de vaca.

Precauciones y advertencias: El bromuro de tiotropio, como broncodilatador de mantenimiento de administración una vez al día, no debería ser utilizado para el tratamiento inicial de los episodios agudos de broncoespasmo, es decir, como tratamiento de rescate.

Después de la administración de bromuro de tiotropio polvo para inhalación, pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata.

Dada su actividad anticolinérgica, el bromuro de tiotropio debe utilizarse con precaución en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, hiperplasia prostática u obstrucción del cuello de la vejiga.

Al igual que otros medicamentos inhalados, puede causar broncoespasmo paradójico con un incremento inmediato de sibilancias y dificultad para respirar tras la inhalación. El broncoespasmo paradójico responde frente a un broncodilatador de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. Se debe interrumpir el uso de Tiotropio inmediatamente, examinar al paciente y administrar un tratamiento alternativo, si es necesario.

El tiotropio se debe utilizar con precaución en pacientes con infarto de miocardio reciente, hace menos de 6 meses; cualquier arritmia inestable o que ponga en riesgo la vida; arritmia cardíaca que requiera intervención o un cambio en el tratamiento farmacológico; hospitalización debido a fallo cardíaco (New York Heart Association (NYHA) Clase III o IV) en el año previo. Estos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos y pueden verse afectados por el mecanismo de acción anticolinérgico.

En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤50 ml/min), el bromuro de tiotropio sólo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave.

Debe advertirse a los pacientes que eviten la introducción del polvo del medicamento en los ojos. Se les debe indicar que ello puede provocar o empeorar un glaucoma de ángulo estrecho, dolor o molestia ocular, visión borrosa transitoria, halos visuales o imágenes coloreadas, junto con enrojecimiento ocular por congestión de la conjuntiva y edema de la córnea. Si aparece cualquier combinación de estos síntomas oculares, los pacientes deben interrumpir el uso de bromuro de tiotropio y consultar inmediatamente un especialista.

La sequedad de boca, observada con el tratamiento anticolinérgico, a largo plazo puede asociarse con caries dental.

El bromuro de tiotropio no debe utilizarse con una frecuencia superior a una vez al día.

Cada cápsula contiene 18 mg de lactosa monohidrato. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben usar este medicamento.

Puede provocar reacciones alérgicas en pacientes con alergia a la proteína de la leche de vaca

Reacciones adversas: Muchas de las reacciones adversas listadas pueden atribuirse a las propiedades anticolinérgicas del bromuro de tiotropio.

Las frecuencias asignadas a las reacciones adversas que se listan a continuación se basan en las tasas de incidencia bruta de las reacciones adversas (es decir, acontecimientos atribuidos a bromuro de tiotropio) observadas en el grupo tratado con tiotropio (9.647 pacientes) obtenidas de un conjunto de 28 ensayos clínicos controlados con placebo, con periodos de tratamiento de 4 semanas a cuatro años.

La frecuencia se define utilizando el siguiente convenio: Muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1.000, < 1/100); raras (>1/10.000, < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación por Órganos y Sistemas /Término preferente MedDRA	Frecuencia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Deshidratación	No conocida
Trastornos del sistema nervioso Mareo Cefalea Alteraciones del gusto Insomnio	Poco frecuente Poco frecuente

Trastornos oculares Visión borrosa Glaucoma Aumento de la presión intraocular	Poco frecuente Rara
Trastornos cardiacos Fibrilación auricular Taquicardia supraventricular Taquicardia Palpitaciones	Rara Poco frecuente Rara Rara
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Faringitis Disfonía Tos Broncoespasmo Epistaxis Laringitis Sinusitis	Rara Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara
Trastornos gastrointestinales Sequedad de boca Reflujo gastroesofágico Estreñimiento Candidiasis orofaríngea Obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico Gingivitis Glositis Disfagia Estomatitis Náuseas Caries dental	Frecuente Poco frecuente Poco frecuente Poco frecuente Rara Rara Rara Rara Rara
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo, trastornos del sistema inmunológico Exantema Urticaria Prurito Hipersensibilidad (incluyendo reacciones inmediatas) Angioedema Reacción anafiláctica Infección cutánea, úlcera cutánea Sequedad de piel	R Poco frecuente Rara Rara Rara Rara No conocida No conocida No conocida
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Tumefacción de las articulaciones	No conocida

Trastornos renales y urinarios Disuria Retención de orina Poco frecuente P Reacciones alérgicas El excipiente lactosa puede contener trazas de las proteínas de la leche que puede provocar reacciones alérgicas en pacientes con hipersensibilidad grave o con alergia a la proteína de la leche de vaca.

Se debe interrumpir el uso del bromuro de tiotropio inmediatamente si se produce una reacción de hipersensibilidad o reacción alérgica. El paciente debe ser tratado de la manera habitual.

Broncoespasmo paradójico Al igual que con otros medicamentos inhalados, puede provocar broncoespasmo paradójico con un incremento repentino de las sibilancias y dificultad para respirar inducidos por la inhalación. El broncoespasmo paradójico responde frente a un broncodilatador de acción rápida y debe tratarse inmediatamente. Se debe interrumpir el uso de bromuro de tiotropio inmediatamente, examinar al paciente y administrar un tratamiento alternativo, si es necesario.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas En ensayos clínicos controlados, las reacciones adversas observadas generalmente fueron efectos adversos anticolinérgicos como la sequedad de boca, que ocurrió en aproximadamente un 4% de los pacientes.

En 28 ensayos clínicos, la sequedad de boca provocó el abandono en 18 de los 9.647 pacientes tratados con tiotropio (0,2%).

Reacciones adversas graves relacionadas con los efectos anticolinérgicos incluyen glaucoma, estreñimiento y obstrucción intestinal, incluyendo íleo paralítico así como retención de orina.

Otra población especial

Con la edad pueden aumentar los efectos anticolinérgicos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas a través del Sistema Español de Farmacovigilancia de medicamentos de Uso Humano: https://www.notificaram.es.

Interacciones: Aunque no se han llevado a cabo estudios formales de interacción con otros fármacos, bromuro de tiotropio polvo para inhalación ha sido utilizado conjuntamente con otros medicamentos sin evidencia clínica de interacciones.

Estos fármacos incluyen los broncodilatadores simpaticomiméticos, metilxantinas y corticoides orales e inhalados, utilizados habitualmente para el tratamiento de la EPOC.

El uso de agonistas β2 de acción prolongada (LABA) o corticosteroides inhalados (ICS) no se ha visto que altere la exposición a tiotropio.

La administración simultánea de bromuro de tiotropio con otros anticolinérgicos no ha sido estudiada y, por tanto, no se recomienda Vía de administración: Vía inhalatoria

Dosificación y Grupo etario:

Dosis recomendada

Adultos de 18 años de edad y mayores:

Inhalación del contenido de una cápsula mediante el inhalador Zephir, una vez al día y a la misma hora. No debe superarse la dosis recomendada.

La dosis liberada de una cápsula (10 microgramos) es suficiente y es la dosis estándar para el tratamiento con Tiotropio.

Las cápsulas de Tiotropio son para inhalación exclusivamente, y no deben ingerirse. Las cápsulas de Tiotropio sólo deben inhalarse con el inhalador Zephir.

Poblaciones especiales Los pacientes de edad avanzada pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Los pacientes con insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina > 50 ml/min) pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada. Para pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina ≤ 50 ml/min) Los pacientes con insuficiencia hepática pueden utilizar el bromuro de tiotropio a la dosis recomendada.

Población pediátrica Tiotropio no debe utilizarse en niños o adolescentes menores de 18 años. No se ha establecido la seguridad y eficacia. No se dispone de datos.

No existe un uso relevante para el bromuro de tiotropio en población pediátrica para la indicación de EPOC.

No se ha establecido la seguridad y eficacia del bromuro de tiotropio en niños y adolescentes menores de 18 años con fibrosis quística. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Estudio de biodisponibilidad comparativa
Inserto versión Mayo 2016
Información para prescribir versión Mayo 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.7 ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA

3.1.7.1. AZACTICIP

Expediente: 20135007 Radicado: 2017147607 Fecha: 11/10/2017 Interesado: Aruna Asesores

Composición: Cada vial contiene 100mg de Azacitidine

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para inyección

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los estudios in vitro para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encuentra certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

Allegar el certificado de análisis incluyendo la prueba de potencia tanto para el producto en estudio como para el de la referencia. Recuerde que la diferencia máxima permitida entre los dos productos es de 5%.

3.1.7.2. TAXOFEM 10 mg TAB

Expediente: 20134523 Radicado: 2017142095 Fecha: 02/10/2017 Interesado: Blau Farmaceutica Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 10mg de Citrato de tamoxifeno

Forma farmacéutica: Tabletas

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del estudio de bioequivalencia para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Allegar el “FORMATO DE PRESENTACIÓN Y EVALUACIÓN DE ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD (BD) Y BIOEQUIVALENCIA (BE)” diligenciado de manera adecuada e indicando los folios en donde se encuentra la información ya que el allegado corresponde a la concentración de 20mg.

Allegar el estudio in-vitro (bioexención por proporcionalidad de dosis) para la concentración de 10mg a los tres pH 1,2 – 4,5 – 6,8 con su respectiva validación en las condiciones establecidas por la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.3. TAXOFEN TAB 20 mg

Expediente: 20134522 Radicado: 2017142085 Fecha: 02/10/2017 Interesado: Blau Farmaceutica Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 20mg de Citrato de tamoxifeno

Forma farmacéutica: Forma farmacéutica: Tabletas

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación del estudio de bioequivalencia para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe:

Indicar cómo se calculó el tamaño muestral.

Indicar el tamaño del lote sobre el cual se realizó el estudio. (Numeral 7.3.1, anexo técnico 1, Resolución 1124 de 2016).

Allegar los respectivos soportes cromatográficos de la validación (mínimo 20%), tanto para el método como para el sistema ya que los allegados no son legibles.

Especificar las fechas de inicio y finalización de cada una de las etapas del estudio de Bioequivalencia desde el sometimiento al comité de ética, etapa clínica primer periodo, etapa clínica segundo periodo, etapa analítica y etapa estadística. Allegar el soporte que demuestre que el centro en el cual se desarrolló el estudio se encontraba certificado o reconocido por una autoridad sanitaria de referencia en las fechas en que se realizó el estudio de acuerdo con lo establecido en el artículo 5 de la Resolución 1124 de 2016.

3.1.7.4. LENALIDOMIDA CÁPSULAS 25 mg

Expediente: 20116744 Radicado: 2016139578 / 2017139001 Fecha: 26/09/2017 Interesado: Dr. Reddy´S Laboratories S.A.S.

Fabricante: Dr. Reddy’s Laboratories Limited

Composición: Cada cápsula contiene 25mg de Lenalidomida

Forma farmacéutica: Cápsula

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009137 emitido con base en el concepto del Acta No. 03 de 2017 numeral 3.2.12., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Estudios farmacocinéticos (incluyendo estudios in-vivo y estudios in-vitro)
Inserto v. 01 de Septiembre de 2017
Información para Prescribir v. 01 de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.9

MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN

3.1.9.1. ISENTRESS® 400mg

ISENTRESS® TABLETAS MASTICABLES 25mg ISENTRESS® TABLETAS MASTICABLES 100mg

ISENTRESS® GRÁNULOS PARA SUSPENSIÓN ORAL 100mg

Expediente: 19988423 / 20060995/ 20060996/20082552 Radicado: 2017153794 / 2017153798 / 2017153800 / 2017153802 / 2017159807 / 2017159806 / 2017159805 / 2017159807 Fecha: 23/10/2017 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene 400mg de raltegravir potasico equivalente a 434,4 mg raltegravir
Cada tableta masticable contiene 25mg de raltegravir
Cada tableta masticable contiene 100mg de raltegravir
Cada sachet contiene 100mg de raltegravir

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta/Tableta Masticable/ Sachet

Indicaciones: Isentress® está indicado en combinación con otros agentes antirretrovirales para el tratamiento de la infección por el virus de inmunodeficiencia humana (vih-1).

Contraindicaciones: Contraindicaciones: isentress® "está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente del producto.

Reacciones severa en la piel e hipersensibilidad: Reacciones en la piel, severas que potencialmente atentan contra la vida y fatales han sido reportadas en pacientes que toman isentress® de forma concomitante con otros medicamentos a los que se asocian estas reacciones. Dentro de estas se incluyen el síndrome de stevens johnson y la necrólisis epidermal tóxica.

Reacciones de hipersensibilidad han sido reportadas y fueron caracterizadas por rash, hallazgos constitucionales y algunas veces, disfunción en órganos, incluyendo falla hepática. Descontinuar isentress® y otros agentes sospechosos inmediatamente si hay signos o síntomas de reacciones severas en piel o se están desarrollando reacciones de hipersensibilidad (incluyendo pero no limitadas a, rash severo o rash acompañado por fiebre, malestar general, fatiga, dolor de articulaciones o en músculos, ampollas, lesiones orales, conjuntivitis, edema facial, hepatitis, eosinofilia, angioedema). El estado clínico incluyendo las aminotransferasas en el hígado debe ser monitoreado y una terapia apropiada debería ser iniciada. La demora en la interrupción del tratamiento de isentress® u otro agente sospechoso de estar produciendo rash severo puede resultar en una reacción que atente contra la vida.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de Dosificación
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de Interacciones
Aprobación de Inserto e Información Para Prescribir Versión 082017

Nueva Dosificación: Isentress® se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

Isentress® puede ser administrado con o sin alimentos.

Isentress® está disponible en las siguientes presentaciones:

Tabletas por 400 mg para uso dos veces al día
Tabletas masticables en concentraciones de 100 mg (ranurada) y 25 mg, para uso dos veces al día
Gránulos para suspensión oral (sobres de uso único por 100 mg). Para usar como se describe en las tablas 1 y 2

Dado que las formulaciones no son bioequivalentes, no sustituya las tabletas masticables o los gránulos para suspensión oral por la tableta de 400 mg.

La dosis máxima de las tabletas masticables es 300 mg dos veces al día.

La dosis máxima de la suspensión oral es 100 mg dos veces al día.

Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de Isentress® es: Adultos: Una tableta de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día.

Pacientes Pediátricos:

Población	Dosis Recomendada
Si pesa al menos 40Kg o bien - Es un paciente naïve o - Es un paciente suprimido virológicamente o en un régimen inicial de Isentress® 400mg dos veces al día	400mg dos veces al día O 300mg en tabletas masticables dos veces al día (Tabla 1)
Si pesa al menos 25Kg y es capaz de tragar la tableta	400mg dos veces al día O La dosis basada en el peso de la tableta masticable dos veces al día, como se especifica en la tabla 1
Si al menos tiene 4 semanas de edad y pesa entre 3Kg a <25Kg	Dosis basada en el peso dos veces al día para la suspensión oral o tabletas masticables, como se especifica en la tabla 2
Tabla 1: Dosis Recomendada* de Isentress® Tabletas Masticables para pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 25 Kg Peso Corporal Dosis Número de (kg) tabletas masticables 25 a < 28 150 mg dos 1.5 x 100 veces al día mg+ dos veces al día 28 a < 40 200 mg dos 2 x 100 mg veces al día dos veces al día
Peso Corporal (kg)	Dosis
---	---
25 a < 28	150 mg dos veces al día
28 a < 40	200 mg dos veces al día

Al menos 40 300 mg dos veces al día 3 x 100 mg dos veces al día *La recomendación de la dosis según el peso corporal para las tabletas masticables está basada en aproximadamente una dosis de 6mg/kg dos veces al día. +Las tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales.

Tabla 2: Dosis Recomendada* de Isentress® Gránulos para Suspensión Oral y Tabletas Masticables en pacientes pediátricos de al menos 4 semanas de edad y con un peso corporal de

Peso Corporal (kg)	Volumen (Dosis) de Suspensión a ser administrada	Número de tabletas masticables
3 a < 4	2,5mL (25 mg) dos veces al día
4 a < 6	3,0mL (30 mg) dos veces al día
6 a < 8	4mL (40 mg) dos veces al día
8 a < 11	6mL (60 mg) dos veces al día
11 a < 14+	8mL (80 mg) dos veces al día	3 x 25 mg dos veces al día
14 a < 20+	10mL (100 mg) dos veces al día	1 x 100 mg dos veces al día
20 a < 25		1,5 x 100 mg‡ dos veces al día
*La recomendación de dosis basada en el peso para las Tabletas masticables y la Suspensión oral está basada en aproximadamente 6 mg/Kg/dosis dos veces al día. +Para peso entre 11 y 20 Kg pueden ser usadas ambas presentaciones. Nota: Las Tabletas masticables están disponibles en una concentración de 25 mg y 100 mg. ‡ Las Tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales.
*La recomendación de dosis basada en el peso para las
Tabletas masticables y la Suspensión oral está basada en aproximadamente 6 mg/Kg/dosis dos veces al día.
+Para peso entre 11 y 20 Kg pueden ser usadas ambas presentaciones.

Nota: Las Tabletas masticables están disponibles en una concentración de 25 mg y 100 mg. ‡ Las Tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales.

Cada sobre de uso único para suspensión oral, contiene 100 mg de raltegravir, el cual es suspendido en 10mL de agua para una concentración final de 10mg/mL. La suspensión debe ser administrada dentro de los 30 minutos siguientes a la preparación de la mezcla. Para más detalles de la preparación y administración de la suspensión, ver Instrucciones de uso.

Nuevas Contraindicaciones: Isentress® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este producto.

Nuevas Interacciones:

Efecto de Raltegravir en la farmacocinética de otros agentes: Raltegravir no inhibe (IC50>100 µM) al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 o CYP3A in vitro. Además, in vitro, raltegravir no indujo al CYP3A4. Un estudio de interacción farmacológica con midazolam confirmó la baja propensión de raltegravir a alterar la farmacocinética de agentes metabolizados por el CYP3A4 in vivo, demostrando una falta de efecto significativo de raltegravir sobre la farmacocinética de midazolam, un sustrato sensible del CYP3A4.

De manera similar, raltegravir no es un inhibidor (IC50>50 µM) de las UDPglucuronosiltransferasas (UGT) probadas (UGT1A1, UGT2B7), y raltegravir no inhibe el transporte mediado por la P-glucoproteína. De acuerdo con esta información, no se espera que Isentress® afecte la farmacocinética de fármacos que son sustratos de estas enzimas o P-glucoproteína (por ejemplo, inhibidores de la proteasa, NNRTIs, metadona, analgésicos opioides, estatinas, antifúngicos azoles, inhibidores de la bomba de protones y agentes contra la disfunción eréctil).

En estudios de interacción farmacológica, raltegravir no tuvo un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de los siguientes fármacos: anticonceptivos hormonales, metadona, maraviroc, tenofovir, midazolam, lamivudina, etravirina, darunavir/ritonavir y boceprevir. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, los valores ABC de etinil estradiol y norelgestromina fueron 98% y 114%, respectivamente, cuando se administraron simultáneamente con raltegravir comparados a cuando se administraron sin raltegravir. En un estudio de interacción farmacológica de dosis múltiple, el ABC y las concentraciones mínimas de tenofovir, al ser coadministrado con raltegravir, fueron del 90% y 87% de los valores obtenidos con la monoterapia con fumarato Disoproxil de tenofovir. En otro estudio de interacción farmacológica, el ABC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo. En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.

Efecto de Otros Agentes sobre la Farmacocinética de Raltegravir Raltegravir no es un sustrato de las enzimas citocromp P450 (CYP). Según estudios in vivo e in vitro, raltegravir se elimina principalmente por el metabolismo a través de una vía de glucuronidación mediada por UGT1A1.

Inductores de enzimas de metabolismo de medicamentos

La coadministración de Isentress® con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como rifampicina (un inductor de numerosas enzimas metabolizantes del fármaco), reduce las concentraciones plasmáticas de Raltegravir. Se debería tener precaución al administrar simultáneamente Isentress® con rifampicina u otros inductores fuertes de la UGT1A1. No se conoce el impacto de otros potentes inductores de enzimas que metabolizan fármacos como fenitoína y fenobarbital sobre UGT1A1. Otros inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de St. John, pioglitazona) pueden ser utilizados con la dosis recomendada de Isentress®.

Inhibidores de UGT1A1 La coadministración de Isentress® con fármacos que se sabe que son potentes inhibidores de UGT1A1 (por ejemplo, atazanavir) incrementa los niveles plasmáticos de Isentress®. Sin embargo, el grado del aumento es moderado y la terapia combinada con estos inhibidores fue bien tolerada en los estudios clínicos, de tal manera que no se requiere ningún ajuste de la dosis.

Por tanto, la administración concomitante de Isentress® y antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio no está recomendada. La administración concomitante de Isentress® con un antiácido de carbonato de calcio redujo los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no es considerada clínicamente significativa. Por tanto, cuando Isentress® es administrado simultáneamente con antiácidos que contienen carbonato de calcio, no se recomienda un ajuste en la dosis.

Agentes que incrementan el pH Gástrico La administración simultánea de Isentress® con medicamentos que se conoce que incrementan el pH gástrico (por ejemplo omeprazol) puede incrementar los niveles plasmáticos de Isentress® basados en la gran solubilidad de Isentress® a un pH alto. En los protocolos 018 y 019 se observaron perfiles de seguridad comparables en pacientes que recibieron Isentress® en combinación con inhibidores de la bomba de protones o bloqueadores H2. Basados en estos datos, los inhibidores de la bomba de protones y los bloqueadores H2 pueden ser coadministrados con Isentress® sin ajuste en la dosis.

Consideraciones adicionales En estudios de interacción farmacológica, atazanavir, efavirenz, ritonavir, tenofovir y tipranavir/ritonavir no tuvieron un efecto clínicamente significativo sobre la farmacocinética de raltegravir. Rifampicina, que es un fuerte inductor de las enzimas metabolizantes del fármaco, provocó una disminución en los niveles mínimos de raltegravir.

Un antiácido de aluminio y magnesio disminuyó significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. La administración concomitante de Isentress® con antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio no es recomendada. Todos los estudios de Interacción fueron realizados en adultos. Las interacciones de medicamentos están descritas en la tabla 3.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Dosificación
Modificación de Contraindicaciones
Modificación de Interacciones
Aprobación de Inserto e Información Para Prescribir Versión 082017

Nueva Dosificación: Isentress® se deberá administrar en un régimen combinado con otros agentes antirretrovirales.

Isentress® puede ser administrado con o sin alimentos.

Isentress® está disponible en las siguientes presentaciones:

Tabletas por 400 mg para uso dos veces al día
Tabletas masticables en concentraciones de 100 mg (ranurada) y 25 mg, para uso dos veces al día
Gránulos para suspensión oral (sobres de uso único por 100 mg). Para usar como se describe en las tablas 1 y 2

Dado que las formulaciones no son bioequivalentes, no sustituya las tabletas masticables o los gránulos para suspensión oral por la tableta de 400 mg.

La dosis máxima de las tabletas masticables es 300 mg dos veces al día.

La dosis máxima de la suspensión oral es 100 mg dos veces al día.

Para el tratamiento de pacientes con infección por VIH-1, la dosificación de Isentress® es: Adultos: Una tableta de 400 mg administrada por vía oral, dos veces al día.

Pacientes Pediátricos:

Población	Dosis Recomendada
Si pesa al menos 40Kg o bien - Es un paciente naïve o - Es un paciente suprimido virológicamente o en un régimen inicial de Isentress® 400mg dos veces al día	400mg dos veces al día O 300mg en tabletas masticables dos veces al día (Tabla 1)
Si pesa al menos 25Kg y es capaz de tragar la tableta	400mg dos veces al día O La dosis basada en el peso de la tableta masticable dos veces al día, como se especifica en la tabla 1
Si al menos tiene 4 semanas de edad y pesa entre 3Kg a <25Kg	Dosis basada en el peso dos veces al día para la suspensión oral o tabletas masticables, como se especifica en la tabla 2
Tabla 1: Dosis Recomendada* de Isentress® Tabletas Masticables para pacientes pediátricos con un peso corporal de al menos 25 Kg Peso Dosis Número de Corporal (kg) tabletas masticables 25 a < 28 150 mg dos 1.5 x 100 veces al día mg+ dos veces al día 28 a < 40 200 mg dos 2 x 100 mg veces al día dos veces al día Al menos 40 300 mg dos 3 x 100 mg veces al día dos veces al día La recomendación de la dosis según el peso corporal para las tabletas masticables está basada en aproximadamente una dosis de 6mg/kg dos veces al día. +Las tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales. Tabla 2: Dosis Recomendada de Isentress® Gránulos para Suspensión Oral y Tabletas
Peso Corporal (kg)	Dosis
---	---
25 a < 28	150 mg dos veces al día
28 a < 40	200 mg dos veces al día
Al menos 40	300 mg dos veces al día

Masticables en pacientes pediátricos de al menos 4 semanas de edad y con un peso

Peso Corporal (kg)	Volumen (Dosis) de Suspensión a ser administrada	Número de tabletas masticables
3 a < 4	2,5mL (25 mg) dos veces al día
4 a < 6	3,0mL (30 mg) dos veces al día
6 a < 8	4mL (40 mg) dos veces al día
8 a < 11	6mL (60 mg) dos veces al día
11 a < 14+	8mL (80 mg) dos veces al día	3 x 25 mg dos veces al día
14 a < 20+	10mL (100 mg) dos veces al día	1 x 100 mg dos veces al día
20 a < 25		1,5 x 100 mg‡ dos veces al día
*La recomendación de dosis basada en el peso para las Tabletas masticables y la Suspensión oral está basada en aproximadamente 6 mg/Kg/dosis dos veces al día. +Para peso entre 11 y 20 Kg pueden ser usadas ambas presentaciones. Nota: Las Tabletas masticables están disponibles en una concentración de 25 mg y 100 mg. ‡ Las Tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales.
*La recomendación de dosis basada en el peso para las
Tabletas masticables y la Suspensión oral está basada en aproximadamente 6 mg/Kg/dosis dos veces al día.
+Para peso entre 11 y 20 Kg pueden ser usadas ambas presentaciones.

Nota: Las Tabletas masticables están disponibles en una concentración de 25 mg y 100 mg. ‡ Las Tabletas masticables de 100 mg pueden ser divididas en mitades iguales.

Nuevas Contraindicaciones: Isentress® está contraindicado en pacientes que son hipersensibles a cualquier componente de este producto.

Nuevas Interacciones:

En otro estudio de interacción farmacológica, el ABC de midazolam en coadministración fue del 92% del valor obtenido con midazolam solo. En un estudio de Fase II, la farmacocinética de lamivudina fue similar en pacientes que recibieron combinaciones con raltegravir frente a combinaciones con efavirenz.

Inductores de enzimas de metabolismo de medicamentos La coadministración de Isentress® con fármacos que son potentes inductores de UGT1A1, tales como rifampicina (un inductor de numerosas enzimas metabolizantes del fármaco), reduce las concentraciones plasmáticas de Raltegravir. Se debería tener precaución al administrar simultáneamente Isentress® con rifampicina u otros inductores fuertes de la

UGT1A1. No se conoce el impacto de otros potentes inductores de enzimas que metabolizan fármacos como fenitoína y fenobarbital sobre UGT1A1.

Otros inductores menos potentes (por ejemplo, efavirenz, nevirapina, rifabutina, glucocorticoides, hierba de St. John, pioglitazona) pueden ser utilizados con la dosis recomendada de Isentress®.

Antiacidos La administración simultánea de Isentress® con antiácidos que contienen cationes metálicos divalentes puede reducir la absorción de raltegravir por quelación, resultando en una disminución de los niveles plasmáticos de raltegravir. Tomando un antiácido con aluminio y magnesio dentro de 6 horas de la administración de Isentress® se disminuyen significativamente los niveles plasmáticos de raltegravir. Por tanto, la administración concomitante de Isentress® y antiácidos que contienen aluminio y/o magnesio no está recomendada. La administración concomitante de Isentress® con un antiácido de carbonato de calcio redujo los niveles plasmáticos de raltegravir; sin embargo, esta interacción no es considerada clínicamente significativa. Por tanto, cuando Isentress® es administrado simultáneamente con antiácidos que contienen carbonato de calcio, no se recomienda un ajuste en la dosis.

3.1.9.2. CYMBALTA® 30mg CÁPSULAS

CYMBALTA® 60mg CÁPSULAS

Expediente: 19951544/19951543 Radicado: 2017159356/2017159357 Fecha: 01/11/2017 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc.

Composición: Cada Cápsula contiene 30mg de Duloxetina Cada Cápsula contiene 60mg de Duloxetina

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Tratamiento del desorden depresivo mayor. Manejo del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica de origen diabético. Manejo del desorden de ansiedad generalizada. Tratamiento de la fibriomialgia con o sin depresión.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad alergia a la duloxetina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Tratamiento conjunto con inhibidores de la monoamino oxidasa.

Glaucoma de ángulo estrecho no controlado.

Enfermedad hepática que produzca insuficiencia hepática.

Insuficiencia renal severa.

Menores de 18 años de edad.

Tratamiento conjunto con inhibidores potentes de la cyp1a2. combinación con Fluvoxamina, ciprofloxacina o enoxacino.

Hipertensión no controlada.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Nueva Dosificación:

Ingerir Cymbalta® entero. No masticar o triturar. No abrir la cápsula y esparcir su contenido sobre los alimentos o mezclarlo con líquidos. Todo esto puede afectar el recubrimiento entérico. Cymbalta® puede ser administrado independientemente de los alimentos. Si olvidó tomar una dosis de Cymbalta®, tome la dosis omitida tan pronto como se acuerde. Si es casi la hora para la próxima dosis, no tome la dosis omitida y tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome dos dosis de Cymbalta® a la vez.

Dosis para el Tratamiento de Trastorno Depresivo Mayor Administrar Cymbalta® en una dosis total de hasta 60 mg/día (ya sea una vez al día o 30 mg dos veces al día). Para algunos pacientes, puede ser conveniente comenzar con una dosis de 30 mg una vez al día por 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se ha demostrado la eficacia de una dosis de 120 mg/día, no existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales.

No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día. Reevaluar periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento

Pacientes de edad avanzada Iniciar Cymbalta®con una dosis de 30 mg una vez al día durante 2 semanas antes de considerar un aumento a la dosis óptima de 60 mg. Posteriormente, los pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores a 60 mg una vez al día. Si se decide aumentar la dosis a más de 60 mg una vez al día, aumentar la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. La dosis máxima estudiada fue 120 mg/día.

No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día

Dosis para el Tratamiento de Dolor Neuropático Periférico de Origen Diabético Administrar Cymbalta®60 mg una vez al día. No hay evidencia, sin embargo, de que las dosis superiores a 60 mg ofrezcan beneficios adicionales significativos y la dosis más alta es claramente menos tolerada. Se puede considerar una dosis inicial menor en el caso de pacientes para quienes la tolerabilidad es un tema de preocupación. Puesto que con frecuencia la diabetes se complica con enfermedades renales, considerar una dosis inicial baja y un aumento gradual de la misma en el caso de pacientes que sufren insuficiencia renal

Dosis para el Tratamiento de Fibromialgia Administrar Cymbalta®60 mg una vez al día. Comenzar el tratamiento con una dosis de 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día.

Algunos pacientes pueden responder a la dosis inicial. No existe evidencia, sin embargo, de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales, aún en pacientes que no responden a las dosis de 60 mg, y las dosis mayores están asociadas a un mayor índice de reacciones adversas

Dosis en Poblaciones Especiales: Insuficiencia hepática: Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis

Insuficiencia renal severa: Evitar el uso en pacientes con insuficiencia renal severa, Tasa de Filtración Glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) <30 mL/min

Paciente que Cambia Desde o Hacia un Inhibidor de la Monoaminooxidasa (IMAO) que Intenta Tratar un Desorden Psiquiátrico Deben transcurrir un mínimo de 14 días entre la discontinuación de un IMAO que intenta tratar un desorden psiquiátrico y el inicio de la terapia con Cymbalta®. En cambio, se deben procurar al menos 5 días posteriores a la suspensión de Cymbalta® antes de comenzar a tomar un IMAO que intenta tratar un desorden psiquiátrico

Uso de Cymbalta®con Otros IMAOs Tales Como Linezolida o Azul de Metileno No inicie tratamiento con Cymbalta®en aquellos pacientes que están siendo tratados con linezolida o azul de metileno intravenoso porque existe un riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico.

Deben considerarse otras intervenciones, incluyendo hospitalización, en aquellos pacientes que requieren un tratamiento más urgente a una condición psiquiátrica

En algunos casos, un paciente que ya está recibiendo Cymbalta®podría requerir un tratamiento urgente con linezolida o azul de metileno intravenoso. Si no están disponibles alternativas aceptables para linezolida o azul de metileno intravenoso y los beneficios potenciales del tratamiento con linezolida o azul de metileno intravenoso son ponderados para sopesar los riesgos de síndrome serotoninérgico en un paciente en particular, entonces Cymbalta®deberá suspenderse rápidamente para que la linezolida o el azul de metileno intravenoso puedan ser administrados. El paciente debe ser monitoreado para síntomas de síndrome serotoninérgico por 5 días o hasta 24 horas después de la última dosis de linezolida o azul de metileno intravenoso, lo que ocurra primero. La terapia con Cymbalta®puede ser retomada 24 horas después de la última dosis de linezolida o azul de metileno intravenoso

El riesgo de administrar azul de metileno por vías no intravenosas (tal como tabletas orales o inyección local) o en dosis intravenosa mucho menor a 1 mg/kg con Cymbalta® no está claro. El médico tratante debe, sin embargo, estar al tanto de la posibilidad de la aparición de síntomas del síndrome serotoninérgico con dicho uso.

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias:

Nuevas Contraindicaciones Hipersensibilidad Alergia a la duloxetina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO)

El uso de IMAOs que intentan tratar desórdenes psiquiátricos con CYMBALTA® o dentro de los 5 días luego de haber detenido el tratamiento con CYMBALTA® está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico. El uso de CYMBALTA® dentro de los 14 días luego de haber detenido un IMAO que intenta tratar desórdenes psiquiátricos también está contraindicado

Iniciar tratamiento con CYMBALTA® en pacientes que están siendo tratados con IMAOs tales como linezolida o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico

Menores de 18 años de edad.

Nuevas advertencias y precauciones especiales de uso

Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y trastorno bipolar.

Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica.

Esto incluye: a) Que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) Que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) Que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial

Los pacientes con trastorno depresivo mayor (MDD), adultos y pediátricos, pueden experimentar un empeoramiento de su depresión y/o la aparición de pensamientos y conductas suicidas (tendencia al suicidio) o cambios inusuales en la conducta, ya sea que estén tomando medicamentos antidepresivos o no, y este riesgo podría persistir hasta que ocurran remisiones de importancia. Se sabe que el suicidio es un riesgo de la depresión y algunos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos son los principales factores pronóstico del suicidio. Sin embargo, por mucho tiempo ha habido gran preocupación respecto a si los antidepresivos pueden tener un papel de inducción del empeoramiento de la depresión y la emergencia de la tendencia al suicidio en ciertos pacientes durante la etapa inicial del tratamiento.

Los análisis combinados de ensayos a corto plazo controlados por placebo de fármacos antidepresivos (ISRS y otros) mostraron que estos fármacos elevan el riesgo de pensamientos y conductas suicidas (tendencia al suicidio) en niños, adolescentes y jóvenes adultos (entre 18 y 24 años) con trastorno depresivo mayor (MDD) y otros trastornos psiquiátricos. Los estudios a corto plazo no demostraron un incremento en el riesgo de la tendencia al suicidio con el uso de antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 24 años, mientras que hubo una reducción del riesgo con el uso de antidepresivos en comparación con el placebo en adultos mayores de 65 años.

Los análisis combinados de ensayos controlados por placebo en niños y adolescentes que sufren MDD, trastorno obsesivo compulsivo (TOC), u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 24 ensayos a corto plazo de 9 fármacos antidepresivos en más de 4400 pacientes. Los análisis combinados de ensayos controlados por placebo en adultos con MDD u otros trastornos psiquiátricos incluyeron un total de 295 ensayos a corto plazo (duración promedio de 2 meses) de 11 fármacos antidepresivos en más de 77,000 pacientes. Hubo una variación considerable en el riesgo de la tendencia al suicidio entre los fármacos, pero una tendencia al incremento en pacientes jóvenes en el caso de casi todos los fármacos estudiados. Hubo diferencias en el riesgo absoluto de la tendencia al suicidio entre las diferentes indicaciones, con una mayor incidencia en el caso del MDD. El riesgo de las diferencias (fármaco vs. placebo), sin embargo, fue relativamente estable dentro del grupo etario y entre las indicaciones. Estas diferencias en el riesgo (diferencia fármaco – placebo en el número de casos de tendencia al suicidio por 1000 pacientes tratados) son presentadas en la Tabla 3.

Tabla 3 Rango de Edad

Rango de Edad	Diferencia entre Fármaco-Placebo en cuanto al Número de Casos de Tendencia al Suicidio por 1000 Pacientes Tratados
	Aumentos comparados con Placebo
<18	14 casos adicionales
18-24	5 casos adicionales
	Disminuciones comparados con Placebo
25-64	1 caso menos
≥65	6 casos menos
Diferencia entre Fármaco-Placebo en cuanto al Número de Casos de Tendencia al Suicidio por 1000 Pacientes Tratados

Aumentos comparados con Placebo <18 14 casos adicionales 18-24 5 casos adicionales

Disminuciones comparados con Placebo 25-64 1 caso menos ≥65 6 casos menos

No se reportaron suicidios en ninguno de los ensayos pediátricos. Sí hubo, sin embargo, suicidios en los ensayos con adultos, pero el número no fue suficiente para llegar a alguna conclusión sobre el efecto del fármaco respecto al suicidio.

Se desconoce si el riesgo de la tendencia al suicidio se extiende a su uso a largo plazo, es decir, después de varios meses. Sin embargo, hay evidencia importante en los ensayos de mantenimiento controlados por placebo en adultos con depresión respecto a que el uso de antidepresivos puede retrasar la recurrencia de la depresión.

Todos los pacientes tratados con antidepresivos por alguna indicación deben ser monitoreados de forma apropiada y observados muy de cerca para estar atentos al empeoramiento clínico, la tendencia al suicidio y cambios inusuales en la conducta, especialmente durante los primeros meses de la terapia con el fármaco, o cuando haya ajustes en la dosis, ya sea un incremento o una reducción.

Se han reportado los siguientes síntomas en pacientes adultos y pediátricos que están siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor así como para otras indicaciones, psiquiátricas y no psiquiátricas, ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia (inquietud psicomotriz), hipomanía y manía. Si bien no se ha establecido un vínculo entre la aparición de dichos síntomas y el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas, existe la preocupación de que dichos síntomas pueden ser considerados precursores de comportamientos suicidas emergentes.

Debe considerarse el cambio del régimen terapéutico, incluyendo la posible discontinuación del medicamento, en pacientes cuya depresión es persistentemente peor, o que están experimentando una tendencia emergente al suicidio o síntomas que pueden ser precursores de un empeoramiento de la depresión o una tendencia al suicidio, especialmente cuando estos síntomas son severos, abruptos al inicio, o no eran parte de los síntomas usuales del paciente.

Si se ha decidido discontinuar el tratamiento, el medicamento debe ser reducido gradualmente tan pronto como sea posible, pero teniendo en cuenta que la discontinuación puede estar asociada a ciertos síntomas

Las familias y los responsables del cuidado de los pacientes que están siendo tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones, psiquiátricas y no psiquiátricas, deben estar prevenidos sobre la necesidad de monitorear a los pacientes y estar atentos ante la emergencia de síntomas como agitación, irritabilidad, cambios inusuales en la conducta, y los demás síntomas antes descritos, así como la aparición de la tendencia al suicidio, y reportarlos de inmediato a los profesionales de la salud. Dicho monitoreo debe incluir la observación diaria por parte de las familias y los responsables del cuidado de los pacientes. Las prescripciones entregadas de CYMBALTA® deben ser por el menor número de cápsulas que sea consistente con el buen tratamiento del paciente, a fin de reducir el riesgo de una sobredosis.

La seguridad y eficacia de Cymbalta® no ha sido establecida en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario.

Observación de Pacientes para la Identificación del Trastorno Bipolar Un episodio de depresión mayor puede ser la manifestación inicial de un trastorno bipolar. Generalmente se cree (aunque no se ha establecido en ensayos controlados) que tratar tales episodios solo con un antidepresivo puede aumentar la posibilidad de que se precipite un episodio maníaco o mixto en pacientes con riesgo de trastorno bipolar. Se desconoce si alguno de los síntomas antes descritos representa esa conversión. Sin embargo, antes de iniciar el tratamiento con un antidepresivo, los pacientes con síntomas depresivos deben ser debidamente observados para determinar si se encuentran en riesgo de un trastorno bipolar; dicha observación debe incluir el historial psiquiátrico detallado, incluyendo el historial familiar de suicidio, trastorno bipolar, y depresión. Se debe tomar en cuenta que Cymbalta® no ha sido aprobado para su uso en el tratamiento de la depresión bipolar.

Hepatotoxicidad Ha habido reportes de insuficiencia hepática, a veces fatal, en pacientes tratados con Cymbalta®. Estos casos se han presentado como hepatitis con dolor abdominal, hepatomegalia, y elevación de los niveles de transaminasa a más de veinte veces el límite superior de lo normal con o sin ictericia, reflejando una tendencia combinada o hepatocelular del daño hepático. Se debe discontinuar Cymbalta® en pacientes que desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunciones hepáticas clínicamente significativas y no se debe reanudar su uso a menos que se haya establecido otra causa.

También se han reportado casos de ictericia colestática con una elevación mínima de los niveles de transaminasa. Otros reportes posteriores a la comercialización indican que en pacientes con enfermedades hepáticas crónicas o cirrosis se observó la elevación de las transaminasas, bilirrubina, y fosfatasa alcalina.

Cymbalta® aumentó el riesgo de la elevación de los niveles de las transaminasas séricas en los ensayos clínicos del programa de desarrollo. Las elevaciones de las transaminasas hepáticas resultaron en la discontinuación de un 0.3% (92/34,756) de pacientes tratados con Cymbalta®. En la mayoría de pacientes, el tiempo promedio para la detección de la elevación de la transaminasa fue de aproximadamente dos meses. En los ensayos en adultos, controlados por placebo para cualquier indicación, en pacientes con valores normales y anormales ALT en el punto de inicio, se produjo un incremento de ALT de más de 3 veces el límite superior normal en 1.25% (144/11,496) de los pacientes tratados con Cymbalta® en comparación con un 0.45% (39/8716) de los pacientes tratados con placebo.

En los estudios controlados por placebo usando un diseño de dosis fija, hubo evidencia de una relación de respuesta a la dosis respecto al aumento de los valores de ALT y AST de más de 3 veces el límite superior normal y de más de 5 veces el límite superior normal, respectivamente.

Ya que es posible que Cymbalta® y el alcohol interactúen produciendo un daño hepático o que Cymbalta® agrave las enfermedades hepáticas pre-existentes, Cymbalta® no debe ser prescrito a pacientes que consuman alcohol de manera considerable o con evidencia de una enfermedad hepática crónica.

Hipotensión Ortostática, Caídas y Síncope Se han reportado casos de hipotensión ortostática, caídas y síncope con dosis terapéuticas de Cymbalta®. El síncope y la hipotensión ortostática tienden a ocurrir dentro de la primera semana de terapia, pero pueden también ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Cymbalta®, especialmente después de incrementar las dosis. El riesgo de caída parece estar relacionado con el grado de disminución ortostática de la tensión arterial, así como otros factores que pueden aumentar el riesgo subyacente de caídas.

En un análisis de los pacientes de todos los estudios controlados con placebo, los pacientes tratados con Cymbalta® reportaron una mayor tasa de caídas en comparación con los pacientes tratados con placebo. El riesgo parece estar relacionado con la presencia de disminución ortostática de la tensión arterial. El riesgo de disminución de la tensión arterial puede ser mayor en pacientes que toman simultáneamente medicamentos que inducen la hipotensión ortostática (tales como antihipertensivos) o son potentes inhibidores del CYP1A2 y en pacientes que toman Cymbalta® en dosis superiores a 60 mg al día. Se debe considerar la disminución de la dosis o discontinuar Cymbalta®en pacientes que experimentan hipotensión ortostática sintomática, caídas y/o síncope durante la terapia con Cymbalta®

El riesgo de caída también pareció ser proporcional al riesgo subyacente de un paciente de caídas y pareció aumentar constantemente con la edad. Como los pacientes de edad avanzada tienden a tener un mayor riesgo subyacente a caídas debido a una mayor prevalencia de factores de riesgo tales como el uso de múltiples medicamentos, comorbilidad médica y trastornos de la marcha, el impacto del aumento de la edad por sí solo no está claro. Se han reportado caídas con consecuencias graves, como fracturas óseas y hospitalizaciones

Síndrome Serotoninérgico Se ha reportado desarrollo de síndrome serotoninérgico que representan un peligro potencial para la vida con el uso de IRSN e ISRS, incluyendo el tratamiento solo con Cymbalta®, pero principalmente con el uso combinado de otros fármacos serotoninérgicos (incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, triptófano, buspirona, anfetaminas y Hierba de San Juan) y con fármacos que dificultan el metabolismo de la serotonina (particularmente IMAO, ambos aquellos que intentan tratar desórdenes psiquiátricos y también otros como la linezolida y el azul de metileno intravenoso).

Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden incluir cambios en el estado mental (p.ej., agitación, alucinaciones, delirium, y coma), inestabilidad autónoma (p.ej., taquicardia, tensión arterial lábil, mareos, diaforesis, enrojecimiento, hipertermia), síntomas neuromusculares (p. ej., temblores, rigidez, mioclonus, hiperreflexia, descoordinación), convulsiones y/o síntomas gastrointestinales (p.ej., náusea, vómitos, diarrea). Los pacientes deben ser monitoreados para detectar la aparición del síndrome serotoninérgico.

El uso concomitante de Cymbalta® con IMAOs que intentan tratar desórdenes psiquiátricos está contraindicado Cymbalta® tampoco debe ser iniciado en pacientes que están siendo tratados con IMAOs tales como linezolida o azul de metileno intravenoso. Todos los reportes con azul de metileno que proporcionan información sobre la vía de administración incluyen administración intravenosa en un rango de dosis que va de 1mg/kg a 8 mg/kg. No hay reportes que indiquen administración de azul de metileno por otras vías (tal como tabletas orales o inyección tisular local) o a dosis menores. Podrían haber circunstancias donde sea necesario iniciar un tratamiento con un IMAO tal como linezolida o azul de metileno intravenoso en un paciente que está tomando Cymbalta®. Cymbalta® debe ser discontinuado antes de iniciar el tratamiento con el IMAO

Si el uso concomitante de Cymbalta®con otras drogas seronotinérgicas incluyendo triptanos, antidepresivos tricíclicos, fentanilo, litio, tramadol, buspirona, triptófano, anfetaminas y Hierba de San Juan está clínicamente garantizado, entonces los pacientes deben ser advertidos del potencial riesgo incrementado para síndrome serotoninérgico, especialmente durante el inicio del tratamiento y cuando se aumenten las dosis. El tratamiento con Cymbalta®y cualquier agente serotoninérgico debe ser discontinuado de inmediato en caso ocurriesen los eventos antes mencionados e iniciar un tratamiento sintomático de soporte.

Sangrado Anormal Los ISRS e IRSN, incluyendo Cymbalta® pueden elevar el riesgo de episodios de sangrado.

El uso concomitante del ácido acetil salicílico, fármacos antiinflamatorios no esteroides, warfarina y otros anticoagulantes pueden sumarse a este riesgo. Los reportes de casos y los estudios epidemiológicos (caso-control y diseño de cohorte) han demostrado una asociación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de la serotonina y la ocurrencia de hemorragias gastrointestinales. Los episodios de hemorragia relacionados al uso de ISRS e IRSN van desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente fatales.

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hemorragias asociadas al uso concomitante de Cymbalta®y AINEs, ácido acetil salicílico, u otros fármacos que afectan la coagulación.

Reacciones Dermatológicas Severas

Durante el tratamiento con Cymbalta®pueden producirse reacciones dermatológicas severas, incluyendo el eritema multiforme y el Síndrome Stevens- Johnson (SJS, por sus siglas en inglés). El índice de reporte de SJS asociado al uso de Cymbalta® excede la tasa de incidencia en los antecedentes de la población general para los casos de esta seria reacción dermatológica (1 a 2 casos por cada millón de personas por año). Por lo general se acepta que el índice de reporte esté subestimado debido a la baja incidencia de reportes.

Se debe discontinuar el uso de Cymbalta®ante la primera aparición de ampollas, erupciones cutáneas con descamación, erosiones mucosas, o cualquier otra señal de hipersensibilidad en caso no se haya identificado otra etiología.

Discontinuación del Tratamiento con Cymbalta® Los síntomas que causan la discontinuación se han evaluado de manera sistemática en pacientes que toman Cymbalta®. Luego de su discontinuación abrupta o reducción gradual en adultos en ensayos clínicos controlados por placebo, ocurrieron los siguientes síntomas en un 1% de pacientes o más y a un índice significativamente mayor en pacientes tratados con Cymbalta®en comparación con los que fueron discontinuados del placebo: mareos, náusea, cefalea, parestesia, fatiga, vómito, irritabilidad, insomnio, diarrea, ansiedad e hiperhidrosis.

Durante la comercialización de otros ISRS e IRSN (inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina), han habido reportes espontáneos de eventos adversos que ocurren luego de la discontinuación de estos fármacos, especialmente cuando es abrupta, incluyendo los siguientes: estado de ánimo disfórico, irritabilidad, agitación, mareo, disturbios sensoriales (p.ej., parestesias tales como sensación de shocks eléctricos), ansiedad, confusión, cefalea, letargo, labilidad emocional, insomnio, hipomanía, tinnitus, y convulsiones. Aunque estos eventos son normalmente espontáneos, algunos han sido reportados como severos.

Los pacientes deben ser monitoreados ante estos síntomas al discontinuar el tratamiento con Cymbalta®. Se recomienda una reducción gradual de la dosis en lugar de una suspensión abrupta siempre que sea posible. Si ocurriesen síntomas intolerables luego de reducir la dosis o al discontinuar el tratamiento, entonces se puede considerar reanudar la dosis previamente prescrita. Posteriormente, el médico puede continuar reduciendo la dosis, pero a un índice más gradual

Activación de Manía/Hipomanía

En los ensayos controlados por placebo en adultos entre pacientes con trastorno depresivo mayor, se reportó la activación de casos de manía o hipomanía en un 0.1% (4/3779) de pacientes tratados con Cymbalta® y un 0.04% (1/2536) de pacientes tratados con placebo. No se reportó ninguna activación de manía o hipomanía en casos de ensayos controlados por placebo para pacientes con Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, Trastorno de Ansiedad Generalizada, Fibromialgia, o Dolor Musculoesquelético Crónico. En una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo, tratados con otros fármacos comercializados efectivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se reportó la activación de casos de manía o hipomanía. Como con estos otros agentes, Cymbalta® debe ser usado cuidadosamente en pacientes con un historial de manía.

Glaucoma de Ángulo Estrecho La dilatación de las pupilas, que se produce tras el uso de muchos medicamentos antidepresivos incluyendo Cymbalta®, puede desencadenar un ataque de ángulo estrecho en un paciente con ángulo estrecho anatómico que no tiene una iridectomía patente.

Convulsiones Cymbalta® no se ha evaluado de manera sistemática en pacientes con un trastorno de convulsiones, y dichos pacientes han sido excluidos de los estudios clínicos. En ensayos clínicos controlados por placebo en adultos, las convulsiones ocurrieron en un 0,02% (3/12.722) de pacientes tratados con Cymbalta® y un 0,01% (1/9513) de pacientes tratados con placebo. Cymbalta® debe ser prescrito con cuidado en pacientes con un historial de trastorno de convulsiones.

No hubo ninguna diferencia significativa en la frecuencia de la tensión arterial alta sostenida (3 visitas consecutivas). En un estudio clínico farmacológico diseñado para evaluar los efectos de CYMBALTA® sobre varios parámetros, incluyendo la presión sanguínea en dosis supraterapéuticas con una titulación acelerada de la dosis, hubo evidencia de aumentos en la tensión arterial supina en dosis superiores a 200 mg dos veces al día. Con la dosis diaria más alta de 200 mg dos veces al día, el aumento en el índice promedio del pulso fue de 5.0 a 6.8 latidos y los aumentos de la tensión arterial promedio fueron de 4.7 a 6.8 mm Hg (sístole) y 4.5 a 7 mm Hg (diástole) hasta 12 horas después de administrada la dosis.

Se debe tomar la tensión arterial antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el mismo

Interacciones Medicamentosas Clínicamente Importantes Tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de Cymbalta®

Potencial de que Cymbalta® se vea afectada por otros fármacos  Inhibidores del CYP1A2: Se d con potentes inhibidores del CYP1A2  Inhibidores del CYP2D6: Ya que el CYP2D6 está involucr de la duloxetina, se espera que el uso concomitante de CYMBALTA® con potentes inhibidores del CYP2D6 dé como resultado, y así sucede, mayores concentraciones (en un promedio de 60%) de CYMBALTA® Potencial de CYMBALTA® para afectar a otros fármacos  Fármacos metabolizados por CYP2 coadministrar CYMBALTA® con fármacos que son altamente metabolizados por CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico limitado, incluyendo ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [ATCs], tales como la nortriptilina, la amitriptilina y la imipramina), fenotiazinas y antirrítmicos del Tipo 1C (p.ej., propafenona, flecainida). Es posible que se deban monitorear las concentraciones de plasma de ATC y la dosis de los ATC puede necesitar reducirse si un ATC es coadministrado con Cymbalta®. Debido al riesgo de serias arritmias ventriculares y muerte súbita potencialmente asociadas a los altos niveles de plasma en la tioridazina, Cymbalta®y tioridazina no deben ser administrados en combinación

Otras interacciones medicamentosas clínicamente importantes  Alcohol: El uso concomitante alcohol puede estar asociado a un daño hepático severo. Por esta razón, Cymbalta®no debe ser prescrito a pacientes que consuman alcohol de manera considerable  Fármacos que actúan sob re el SNC: Considerando los efectos primarios de Cymbalta®sobre el SNC, éste debe ser usado con cautela cuando es combinado con otros fármacos en el tratamiento del sistema nervioso central, incluyendo aquéllos con un mecanismo de acción similar

Hiponatremia

La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS e IRSN, incluyendo Cymbalta®. En muchos casos, esta hiponatremia aparece como el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIHAD). Se han reportado casos de sodio en el suero a niveles menores de 110 mmol/L que aparentemente eran reversibles al discontinuar Cymbalta®. Los pacientes ancianos pueden encontrarse en un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRS e IRSN. Asimismo, los pacientes que toman diuréticos o que por otras razones poseen volúmenes menores pueden encontrarse en un mayor riesgo. La discontinuación de Cymbalta® se debe considerar en pacientes con hiponatremia sintomática y se debe implementar además una apropiada intervención médica.

Los signos y síntomas de hiponatremia incluyen cefalea, dificultad para concentrarse, dificultad en la memoria, confusión, debilidad, e inestabilidad, los cuales pueden producir caídas. Casos más severos y/o agudos se han asociado a alucinaciones, síncope, convulsiones, coma, paros respiratorios, y muerte.

Uso en Pacientes con una Enfermedad Concomitante La experiencia clínica de Cymbalta®en pacientes con una enfermedad concomitante sistémica es limitada. No existe información sobre el efecto que las alteraciones en la motilidad gástrica pueden tener sobre la estabilidad del recubrimiento entérico de CYMBALTA®. En condiciones extremadamente ácidas, Cymbalta®, sin la protección de su recubrimiento entérico, puede sufrir una hidrólisis y formar naftol. Se debe tener mucho cuidado al usar Cymbalta® en pacientes con condiciones que puedan retrasar el vaciado gástrico (p.ej., algunos diabéticos).

CYMBALTA® no ha sido evaluado de manera sistemática en pacientes con un historial reciente de infarto del miocardio o una enfermedad inestable de la arteria coronaria. Los pacientes con estos diagnósticos normalmente fueron excluidos de los estudios clínicos durante las pruebas de pre comercialización del producto.

Insuficiencia Hepática: Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis

Insuficiencia renal severa: Evitar el uso en pacientes con insuficiencia renal severa, tasa de filtración glomerular (GFR) <30 mL/min. En pacientes con una enfermedad renal en su etapa final (requieren diálisis) se observa un incremento de las concentraciones plasmáticas de Cymbalta® especialmente de sus metabolitos

Control glucémico de pacientes con diabetes: Tal como se observó en ensayos de DPNP, el tratamiento con CYMBALTA® perjudica el control glucémico de algunos pacientes diabéticos. En tres ensayos clínicos de CYMBALTA® para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica, la duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, el nivel promedio de glucosa en la sangre en ayunas en un inicio era de 176 mg/dL, y la hemoglobina A1c (HbA1c) promedio en un inicio era 7,8%. En la semana 12 de la fase del tratamiento agudo de estos estudios, Cymbalta®estuvo asociado a un ligero incremento en el nivel promedio de la glucosa en la sangre en ayunas en comparación con el placebo. En la fase de extensión de estos estudios, la cual duró 52 semanas, el nivel promedio de glucosa en la sangre en ayunas aumentó en 12 mg/dL en el grupo que tomó Cymbalta®y disminuyó 11,5 mg/dL en el grupo de atención de rutina. La HbA1c aumentó en 0,5% en el grupo CYMBALTA® y 0,2% en los grupos de atención de rutina.

Retención y Vacilación Urinaria Cymbalta®pertenece a una clase de fármacos de los cuales se sabe que afectan la resistencia uretral. Si se desarrollan síntomas de vacilación urinaria durante el tratamiento con Cymbalta®, debe considerarse la posibilidad de que puedan estar relacionados al fármaco.

En la experiencia post comercial, se observaron casos de retención urinaria. En algunos casos de retención urinaria asociada al uso de Cymbalta®, se necesitó hospitalizar al paciente o realizar un cateterismo.

Pruebas de Laboratorio No se recomienda ninguna prueba específica de laboratorio.

Uso en Poblaciones Específicas Embarazo Categoría de Embarazo C Resumen de Riesgos: No hay estudios adecuados y bien controlados de la administración de Cymbalta® en mujeres embarazadas. En estudios en animales con duloxetina, los pesos fetales disminuyeron pero no hubo evidencia de teratogenicidad en ratas y conejas preñadas a dosis orales administradas hasta 4 y 7 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 120 mg/día, respectivamente durante el periodo de organogénesis. Cuando se administró duloxetina por vía oral a una dosis de 2 veces la DMRH a ratas embarazadas durante la gestación y lactancia, se disminuyeron el peso al nacer y la supervivencia de 1 día postnatal de las crías. A esta dosis, se observó comportamientos compatibles con mayor reactividad, como el aumento de la respuesta de sobresalto al ruido y la disminución de la habituación a la actividad locomotora. No se afectó de manera adversa el crecimiento post-destete.

Cymbalta® se debe utilizar durante el embarazo sólo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Consideraciones Clínicas Reacción Adversa Fetal/Neonatal - Recién nacidos expuestos durante el embarazo a la serotonina - inhibidores selectivos de la recaptación de norepinefrina (ISRN) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) han desarrollado complicaciones que requieren hospitalización prolongada, asistencia respiratoria, y alimentación por sonda, que pueden surgir inmediatamente tras el nacimiento. Los hallazgos clínicos reportados han incluido problemas respiratorios, cianosis, apnea, convulsiones, inestabilidad en la temperatura, dificultad para comer, vómitos, hipoglicemia, hipotonía, hipertonía, hiperreflexia, temblores, nerviosismo, irritabilidad, y llanto constante. Estas características son consistentes con un efecto tóxico directo de los ISRS o IRNS o, posiblemente, un síndrome de discontinuación del fármaco. Se debe considerar que, en algunas ocasiones, el caso clínico es consistente con el síndrome serotoninérgico

Datos Datos en animales: En estudios de reproducción con animales, se ha demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos sobre el embrión/feto y el desarrollo postnatal.

Cuando de manera oral se administró duloxetina a ratas y conejas preñadas durante el período de organogénesis, no hubo evidencia de teratogenicidad con dosis de hasta 45 mg/kg/día (4 veces la dosis máxima recomendada en humanos (DMRH) de 120 mg/día sobre una base de mg/m2, en ratas; 7 veces la DMRH en conejos hembra). No obstante, los pesos fetales disminuyeron con esta dosis, con una dosis sin efecto de 10 mg/kg/día aproximadamente igual a la DMRH en ratas; 2 veces la DMRH en conejos hembra.

Cuando se administró duloxetina de manera oral a ratas preñadas durante el período de gestación y lactancia, la sobrevivencia de las crías en la etapa post parto a 1 día y el peso corporal de las crías al momento del nacimiento y durante la lactancia disminuyeron con una dosis de 30 mg/kg/día (2 veces la DMRH); la dosis sin efecto fue de 10 mg/kg/día. Además, se observaron conductas consistentes con el aumento de la reactividad, tales como más respuestas de manera sobresaltada a ruidos y pérdida del hábito a las actividades locomotrices, en crías después de la exposición materna con 30 mg/kg/día. El crecimiento posterior al destete y el rendimiento reproductivo de la progenie no se vieron afectados de manera adversa por el tratamiento con duloxetina de las madres.

Madres Lactantes Resumen de Riesgos Cymbalta® está presente en la leche humana. En un estudio publicado, se administró Cymbalta® a mujeres lactantes que estaban destetando a sus infantes.

En el estado de equilibrio, la concentración de Cymbalta®en la leche materna fue de aproximadamente 25% de la del plasma materno. La dosis diaria estimada de un infante fue de aproximadamente 0,14% de la dosis materna. Los beneficios de la alimentación con leche materna para la salud y el desarrollo deben considerarse junto con la necesidad clínica de Cymbalta® para la madre y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la condición materna subyacente sobre el infante. Tener precaución al administrar Cymbalta® a una mujer lactante.

A una media de 3 horas después de la dosis se produjo la concentración pico medida en la leche materna. La cantidad de Cymbalta® en la leche materna fue de aproximadamente 7mcg/día con esta dosis; la dosis diaria estimada para el infante fue de aproximadamente 2 mcg/Kg/día. No se examinó la presencia de metabolitos de Cymbalta® en la leche materna.

Uso Pediátrico Trastorno de Ansiedad Generalizada: Se demostró la eficacia en pacientes con edades comprendidas entre 7 a 17 años en un estudio de 10 semanas de duración controlado por placebo. El estudio incluyó 272 pacientes pediátricos con GAD de los cuales el 47% tenían entre 7 a 11 años de edad. Cymbalta® demostró superioridad sobre el placebo, según lo medido por una mejora mayor en la Escala de Evaluación de la Ansiedad Pediátrica (PARS, por sus siglas en inglés) para puntaje de gravedad de GAD. No se estableció la seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos menores de 7 años de edad.

Trastorno Depresivo Mayor: No fue demostrada eficacia en dos estudios controlados por placebo de 10 semanas de duración en 800 pacientes pediátricos con MDD con edades comprendidas entre 7 y 17 años. Ni Cymbalta® ni un control activo (indicado para el tratamiento de depresión en pacientes pediátricos), fue superior al placebo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de Cymbalta® en pacientes pediátricos menores de 7 años.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos incluyeron náusea, dolor de cabeza, disminución de peso y dolor abdominal. Se ha observado disminución del apetito y pérdida de peso en asociación con el uso de ISRS y IRSNs. Se debe realizar monitoreo regular de peso y talla en niños y adolescentes tratados con IRSN tal como Cymbalta®

Datos en Animales: La administración de duloxetina a ratas jóvenes desde el día 21 (destete) hasta el día 90 (adulto) resultó en una disminución del peso corporal que persistió hasta su adultez, pero se recuperó cuando el tratamiento fue discontinuado; ligero retraso (~ 1.5 días) en la maduración sexual en hembras, sin ningún efecto en la fertilidad; y un retraso en el aprendizaje de tareas complejas en la adultez, lo cual no fue observado luego que el tratamiento fue discontinuado.

Estos efectos fueron observados a altas dosis de 45 mg/kg/día (2 veces la DMRH para un niño); el nivel de no efecto fue a 20 mg/kg/día (≈ 1 vez la DMRH para un niño).

De los 487 pacientes en estudios previos a la comercialización para Osteoartritis, un 40,5% (197) tenían 65 años de edad o más. De los 1,074 pacientes en estudios previos a la comercialización para Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, un 33% (357) tenían 65 años de edad o más. De los 1,761 pacientes en estudios previos a la comercialización para Fibromialgia un 7,9% (140) tenían 65 años de edad o más. Diferencias generales en la seguridad o efectividad no fueran comúnmente observadas entre estos sujetos y sujetos más jóvenes en los estudios para Trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Ansiedad Generalizada, Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, Fibromialgia, Osteoartritis y Dolor Crónico en la Zona Lumbar, sin embargo, no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Se han asociado los ISRS y los IRNS, incluso CYMBALTA® con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes de edad avanzada, así que pueden tener un mayor riesgo de presentar este evento adverso

En un análisis de datos de todos los estudios controlados por placebo, los pacientes tratados con CYMBALTA® reportaron una mayor tasa de caídas en comparación con los pacientes tratados con placebo. El aumento del riesgo parece ser proporcional al riesgo subyacente de un paciente de caídas. El riesgo subyacente parece aumentar progresivamente con la edad. Como los pacientes de edad avanzada tienden a tener una mayor prevalencia de factores de riesgos de caídas, tales como medicamentos, comorbilidad médica y trastornos de la marcha, el impacto del aumento de la edad por si solo para las caídas durante el tratamiento con Cymbalta® no está claro. Se han reportado caídas con consecuencias graves, como fracturas óseas y hospitalizaciones

Se compararon las farmacocinéticas de la duloxetina después de una dosis única de 40 mg en mujeres sanas de edad avanzada (de 65 a 77 años de edad) y en mujeres sanas de mediana edad (de 32 a 50 años de edad). No hubo diferencia en la Cmax, sin embargo, la AUC de la duloxetina fue un poco (cerca de 25%) superior y la vida media fue aproximadamente 4 horas más en mujeres de edad avanzada. Los análisis farmacocinéticos en la población sugieren que los valores típicos para la depuración disminuyen aproximadamente un 1% cada año de edad entre los 25 y 75 años de edad; pero la edad como factor predictivo solo cuenta para un pequeño porcentaje de variabilidad entre un paciente y otro. Los ajustes a las dosis con base en la edad del paciente no son necesarios.

Género La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No son necesarios los ajustes a las dosis en base al género.

Fumadores La biodisponibilidad (AUC) de la duloxetina parece reducirse en aproximadamente un tercio en fumadores. No se recomiendan las modificaciones de las dosis en el caso de fumadores.

Raza No se ha realizado un estudio farmacocinético específico para investigar variaciones en distintas etnias.

(escala de Child-Pugh, clases B) tuvieron una depuración promedio de la duloxetina plasmática de aproximadamente un 15% de la correspondiente a sujetos sanos de la misma edad y género, con un aumento de 5 veces la exposición promedio (AUC). Aunque los niveles de Cmax fueron similares en los pacientes cirróticos a los normales, la vida media fue más o menos 3 veces más extensa

Insuficiencia Renal Severa Existe información limitada sobre los efectos de la duloxetina en pacientes con deficiencia renal en su etapa final (ESRD, por sus siglas en inglés). Después de una sola dosis de 60 mg de duloxetina, los valores de Cmax y AUC fueron aproximadamente 100% mayores en pacientes con una enfermedad renal en su etapa final que reciben hemodiálisis intermitente crónica que en pacientes con funciones renales normales. La vida media en eliminación, sin embargo, fue similar en ambos grupos. Las AUCs de los mayores metabolitos circulantes, 4- hidroxi duloxetina glucuronida y 5-hidroxi, 6-sulfato de duloxetina metoxia, en gran parte excretada en la orina, fueron de aproximadamente 7-9 veces mayor y se espera que aumenten más con dosis múltiples. Los análisis farmacocinéticos en la población sugieren que los grados leves a moderados de insuficiencia renal (ClCr 30-80 mL/min estimado) no tienen un efecto significativo sobre la depuración aparente de la duloxetine

Nuevas Reacciones Adversas:

Las siguientes reacciones adversas graves están descritas abajo y en otras secciones del prospecto (inserto): Pensamientos y Comportamientos Suicidas en Niños, Adolescentes y Jóvenes Adultos Hepatotoxicidad Hipotensión Ortostática, Caídas y Síncope Síndrome Serotoninérgico Sangrado Anormal Reacciones Dermatológicas Severas Discontinuación del tratamiento con Cymbalta® Activación de Manía/Hipomanía - Glaucoma de Ángulo Estrecho Convulsiones Efectos sobre la Tensión Arterial Interacciones Medicamentosas Clínicamente Importantes Hiponatremia Retención y Vacilación Urinaria

Fuentes de Información de los Ensayos Clínicos

Ya que los ensayos clínicos se realizan bajo condiciones sumamente variantes, los índices de reacciones adversas observados en los ensayos clínicos de un fármaco no pueden compararse directamente con los índices de los ensayos clínicos de otro fármaco y pueden no reflejar los índices observados en la práctica.

Las frecuencias establecidas de las reacciones adversas representan la proporción de individuos que experimentaron, al menos una vez, una reacción adversa como producto del tratamiento del tipo enumerado. Se consideró que una reacción era producto del tratamiento si ocurría por primera vez o empeoraba al recibir la terapia después de la evaluación inicial. Las reacciones reportadas durante los estudios no fueron causadas necesariamente por la terapia, y las frecuencias no reflejan la impresión del investigador (evaluación) de causalidad.

Adultos: La información descrita a continuación refleja la exposición a duloxetina en ensayos controlados por placebo para MDD (N=3779), GAD (N=1018), OA (N=503), CLBP (N=600), DPNP (N=906), y FM (N=1294). La población estudiada tenía entre 17 y 89 años de edad; 65,7%, 60,8%, 60,6%, 42,9%, y 94,4% mujeres; y 81,8%, 72,6%, 85,3 %, 74,0%, y 85,7% de raza blanca para MDD, GAD, OA y CLBP, DPNP, y FM, respectivamente. La mayoría de los pacientes recibió dosis totales de 60 a 120 mg diarias La La información a continuación no incluye los resultados de los ensayos para la evaluación de la eficacia de Cymbalta® en pacientes ≥65 años de edad para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada; sin embargo, las reacciones adversas observadas en la muestra geriátrica fueron comúnmente similares a las reacciones adversas en la populación adulta general.

Niños y Adolescentes: La información a continuación refleja la exposición de pacientes pediátricos a Cymbalta® en estudios controlados por placebo de 10 semanas para MDD (N=341) y GAD (N=135). La población estudiada (N=476) tenía entre 7 y 17 años de edad con 42,4% de los niños con edades entre 7 y 11 años, un 50,6% mujeres, y un 68,6% blancos. Los pacientes recibieron de 30 a 120 mg por día durante los estudios de tratamiento agudo controlados por placebo. Informaciones adicionales provienen del total general de 822 pacientes pediátricos (de 7 a 17 años de edad) con un 41,7% de los niños con edades entre 7 y 11 años y un 51,8% de mujeres expuestas a CYMBALTA® en estudios para MDD y GAD hasta 36 semanas de duración, en los que la mayoría de los pacientes recibieron de 30 a 120 mg al día.

Reacciones Adversas Reportadas como Razones para Discontinuar el Tratamiento en Ensayos en Adultos Controlados por Placebo

Trastorno Depresivo Mayor: Aproximadamente un 8,4% (319/3779) de los pacientes que recibieron Cymbalta® en ensayos controlados por placebo para Trastorno Depresivo Mayor discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 4,6% (117/2536) de los pacientes que recibieron placebo. Las náuseas (1,1% con CYMBALTA®, 0,4% con placebo) fueron la única reacción adversa común reportada como razón para discontinuar el tratamiento y se consideró que estaba relacionada al fármaco (es decir, la discontinuación ocurrió en al menos un 1% de los pacientes tratados con CYMBALTA® y a un índice de por lo menos el doble del placebo).

Trastorno de Ansiedad Generalizada: Aproximadamente un 13,7% (139/1018) de los pacientes que recibieron Cymbalta® en los ensayos controlados por placebo para Trastorno de Ansiedad Generalizada discontinuaron el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 5,0% (38/767) que recibió el placebo.

Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (3,3% con Cymbalta®, 0,4% con placebo), mareo (1,3% con Cymbalta®, 0,4% con placebo).

Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético: Aproximadamente un 12,9% (117/906) de los pacientes que recibieron Cymbalta® en ensayos controlados por placebo para el Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 5,1% (23/448) que recibió el placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (3,5% con Cymbalta®, 0,7% con placebo), mareo (1,2% con Cymbalta®, 0,4% con placebo) y somnolencia (1,1% con Cymbalta®, 0,0% con placebo).

Fibromialgia: Aproximadamente un 17,5% (227/1294) de los pacientes que recibió Cymbalta® en ensayos de 3 a 6 meses controlados por placebo para la FM discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 10,1% (96/955) que recibió placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (2,0% con

Cymbalta®, 0,5% con placebo), cefalea (1,2% con Cymbalta®, 0,3% con placebo), somnolencia (1,1% con Cymbalta®, 0,0% con placebo), y fatiga (1,1% con Cymbalta®, 0,1% con placebo).

Dolor Crónico causado por la Osteoartritis: Aproximadamente un 15.7% (79/503) de los pacientes que recibió Cymbalta® en ensayos de 13 semanas controlados por placebo para el dolor crónico causado por la OA discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 7.3% (37/508) que recibió placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (2.2% con Cymbalta®, 1.0% con placebo).

Dolor Crónico en la Zona Lumbar: Aproximadamente un 16.5% (99/600) de los pacientes que recibió Cymbalta® en ensayos de 13 semanas controlados por placebo para el CLBP discontinuó el tratamiento debido a una reacción adversa, en comparación con un 6.3% (28/441) que recibió placebo. Las reacciones adversas comunes reportadas como razón para discontinuar el tratamiento y que se consideraron que estaban relacionadas al fármaco (según definición anterior) incluyen náuseas (3.0% con Cymbalta®, 0.7% con placebo), y somnolencia (1.0% con Cymbalta®, 0.0% con placebo).

Reacciones Adversas Más Comunes en Adultos

Ensayos Combinados para Todas las Indicaciones: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta® (incidencia de al menos un 5% y al menos el doble de la incidencia en pacientes que reciben placebo) fueron náuseas, boca seca, somnolencia, estreñimiento, pérdida de apetito, e hiperhidrosis.

Dolor neuropático periférico de origen diabético: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta® (según definición anterior) fueron náuseas, somnolencia, pérdida de apetito, estreñimiento, hiperhidrosis, y boca seca.

Fibromialgia: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta® (según definición anterior) fueron náuseas, boca seca, estreñimiento, somnolencia, pérdida de apetito, hiperhidrosis, y agitación.

Dolor Crónico causado por la Osteoartritis: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta® (según definición anterior) fueron náuseas, fatiga, estreñimiento, boca seca, insomnio, somnolencia y mareos.

Dolor Crónico en la zona Lumbar: Las reacciones adversas más comunes observadas en pacientes tratados con Cymbalta® (según definición anterior) fueron náuseas, boca seca, insomnio, somnolencia, estreñimiento, mareo, y fatiga.

Otras Reacciones Adversas Observadas Durante la Evaluación de Ensayos Clínicos Antes y Después de la Comercialización de Cymbalta® en Adultos

A continuación, se detalla una lista de las reacciones adversas emergentes durante el tratamiento, reportadas por los pacientes tratados con CYMBALTA® en ensayos clínicos. En los ensayos clínicos de todas las indicaciones, 34.756 pacientes fueron tratados con CYMBALTA®. De estos, un 26,9% (9337) tomaron CYMBALTA® durante al menos 6 meses, y un 12,4% (4317) durante al menos un año. La siguiente lista no tiene como fin incluir reacciones (1) ya incluidas en tablas anteriores ni en indicaciones que figuran en alguna otra parte del etiquetado, (2) donde el fármaco era una causa remota, (3) muy generales que casi no brindaban información, (4) que no se consideraron tener implicaciones clínicas significativas, o (5) que ocurrían a un índice igual o menor que con el placebo.

Las reacciones están categorizadas según el sistema orgánico de acuerdo a las siguientes definiciones: reacciones adversas frecuentes son aquéllas que ocurren en al menos 1/100 pacientes; reacciones adversas no frecuentes son aquéllas que ocurren en 1/100 a 1/1000 pacientes; reacciones esporádicas son aquéllas que ocurren en menos de 1/1000 pacientes.

Trastornos Cardíacos: Frecuente: palpitaciones; Infrecuente: infarto del miocardio y taquicardia.

Trastornos del Oído y Laberinto: Frecuente: vértigo; Infrecuente: dolor de oído y tinnitus.

Trastornos Endocrinos: Infrecuente: hipotiroidismo.

Trastornos de la Visión: Frecuente: visión borrosa; Infrecuente: diplopia, ojo seco, y dificultad visual.

Trastornos Gastrointestinales: Frecuente: flatulencia; Infrecuente: disfagia, eructos, gastritis, hemorragia gastrointestinal, halitosis, y estomatitis; Raro: úlcera gástrica.

Trastornos Generales y Condiciones del Lugar de Administración: Frecuente: escalofríos; Infrecuente: caídas, sensación de anormalidad, sensación de calor y/o frío, malestar general, y sed; Raro: trastornos en la marcha.

Infecciones e Infestaciones: Infrecuente: gastroenteritis y laringitis.

Investigaciones: Frecuente: aumento de peso, pérdida de peso; Infrecuente: aumento del colesterol en la sangre.

Trastornos Metabólicos y de Nutrición: Infrecuente: deshidratación e hiperlipidemia; Raro: dislipidemia.

Trastorno del Tejido Musculoesquelético y Conectivo: Frecuente: dolor musculoesquelético; Infrecuente: rigidez muscular y contracción muscular.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuente: disgeusia, letargo, y parestesia/hipoestesia; Infrecuente: disturbios de atención, disquinesia, mioclono, y sueño de calidad deficiente; Raro: disartria.

Trastornos Psiquiátricos: Frecuente: sueños anormales y trastorno del sueño; Infrecuente: apatía, bruxismo, desorientación/estado de confusión, irritabilidad, cambios de estado de ánimo, e intento de suicidio; Raro: suicidio.

Trastornos Renales y Urinarios: Frecuente: frecuencia urinaria; Infrecuente: disuria, urgencia para orinar, nicturia, poliuria, y olor anormal de la orina.

Trastornos del Aparato Reproductor y de los Senos: Frecuente: anorgasmia/orgasmos anormales; Infrecuente: síntomas menopáusicos, disfunción sexual y dolor testicular; Raro: desorden menstrual.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Frecuente: bostezo, dolor orofaríngeo; Infrecuente: estrechez o sensación de opresión en la garganta.

Trastornos Dermatológicos y del Tejido Subcutáneo: Frecuente: prurito; Infrecuente: sudor frío, dermatitis de contacto, eritema, mayor tendencia a hematomas, sudoración nocturna, y reacción fotosensible; Raro: equimosis.

Trastornos Vasculares: Frecuente: sofocos; Infrecuente: enrojecimiento, hipotensión ortostática, y frío periférico.

Reportes Espontáneos Post Comercialización Durante el uso posterior a la aprobación de Cymbalta® se identificaron las siguientes reacciones adversas. Ya que estas reacciones fueron reportadas voluntariamente por una población de un tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma confiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición al fármaco.

Las reacciones adversas reportadas desde su introducción en el mercado temporalmente relacionadas a la terapia con Cymbalta® y que no han sido mencionadas en otros espacios incluyen: pancreatitis aguda, reacción anafiláctica, agresión y enojo (particularmente en la fase inicial del tratamiento o después de la discontinuación del tratamiento), edema angioneurótico, glaucoma de ángulo estrecho, vasculitis cutánea (a veces asociadas con compromiso sistémico), trastorno extrapiramidal, galactorrea, hemorragia ginecológica, alucinaciones, hiperglucemia, hiperprolactinemia, hipersensibilidad, crisis hipertensiva, colitis (microscópica o no especificada), espasmo muscular, sarpullido, síndrome de las piernas inquietas, convulsiones luego de discontinuar el tratamiento, arritmia supraventricular, tinnitus (luego de discontinuar el tratamiento), trismo y urticaria.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de Dosificación Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias Modificación de Reacciones Adversas Inserto Versión CDS03DIC14 PTC v4.0 (10Aug17) Información Para Prescribir Versión CDS03DIC14 PTC v4.0 (10Aug17) Nueva Dosificación: Ingerir Cymbalta® entero. No masticar o triturar. No abrir la cápsula y esparcir su contenido sobre los alimentos o mezclarlo con líquidos. Todo esto puede afectar el recubrimiento entérico. Cymbalta® puede ser administrado independientemente de los alimentos. Si olvidó tomar una dosis de Cymbalta®, tome la dosis omitida tan pronto como se acuerde. Si es casi la hora para la próxima dosis, no tome la dosis omitida y tome la siguiente dosis a la hora habitual. No tome dos dosis de Cymbalta® a la vez.

Dosis para el Tratamiento de Trastorno Depresivo Mayor

Administrar Cymbalta® en una dosis total de hasta 60 mg/día (ya sea una vez al día o 30 mg dos veces al día). Para algunos pacientes, puede ser conveniente comenzar con una dosis de 30 mg una vez al día por 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se ha demostrado la eficacia de una dosis de 120 mg/día, no existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales. No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día. Reevaluar periódicamente para determinar la necesidad de tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento

Dosis para el Tratamiento de Trastorno de Ansiedad Generalizada Para la mayoría de pacientes, iniciar con Cymbalta® 60 mg una vez al día. En el caso de otros pacientes, puede ser conveniente comenzar con 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Si bien se ha demostrado la eficacia de una dosis de 120 mg/día, no existe evidencia de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales. Sin embargo, si se decide aumentar la dosis a más de 60 mg una vez al día, aumentar la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día. Reevaluar periódicamente para determinar la necesidad de seguir el tratamiento de mantenimiento y la dosis apropiada para dicho tratamiento Pacientes de edad avanzada Iniciar Cymbalta®con una dosis de 30 mg una vez al día durante 2 semanas antes de considerar un aumento a la dosis óptima de 60 mg. Posteriormente, los pacientes pueden beneficiarse de dosis superiores a 60 mg una vez al día. Si se decide aumentar la dosis a más de 60 mg una vez al día, aumentar la dosis en incrementos de 30 mg una vez al día. La dosis máxima estudiada fue 120 mg/día. No se ha evaluado de manera adecuada la seguridad de las dosis mayores a 120 mg/día

Dosis para el Tratamiento de Dolor Neuropático Periférico de Origen Diabético

Administrar Cymbalta®60 mg una vez al día. No hay evidencia, sin embargo, de que las dosis superiores a 60 mg ofrezcan beneficios adicionales significativos y la dosis más alta es claramente menos tolerada. Se puede considerar una dosis inicial menor en el caso de pacientes para quienes la tolerabilidad es un tema de preocupación. Puesto que con frecuencia la diabetes se complica con enfermedades renales, considerar una dosis inicial baja y un aumento gradual de la misma en el caso de pacientes que sufren insuficiencia renal

Dosis para el Tratamiento de Fibromialgia

Administrar Cymbalta®60 mg una vez al día. Comenzar el tratamiento con una dosis de 30 mg una vez al día durante 1 semana, para permitir a los pacientes adaptarse al medicamento antes de aumentar la dosis a 60 mg una vez al día. Algunos pacientes pueden responder a la dosis inicial. No existe evidencia, sin embargo, de que las dosis mayores a 60 mg/día ofrezcan beneficios adicionales, aún en pacientes que no responden a las dosis de 60 mg, y las dosis mayores están asociadas a un mayor índice de reacciones adversas

Dosis en Poblaciones Especiales: Insuficiencia hepática: Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis

Insuficiencia renal severa: Evitar el uso en pacientes con insuficiencia renal severa, Tasa de Filtración Glomerular (GFR, por sus siglas en inglés) <30 mL/min

Discontinuación de Cymbalta® Reacciones adversas tras la discontinuación abrupta o gradual de Cymbalta®incluyen: mareos, dolor de cabeza, náusea, diarrea, parestesia, irritabilidad, vómitos, insomnio, ansiedad, hiperhidrosis, y fatiga. Se recomienda una reducción gradual en la dosificación en lugar de una suspensión abrupta cuando sea posible Paciente que Cambia Desde o Hacia un Inhibidor de la Monoaminooxidasa (IMAO) que Intenta Tratar un Desorden Psiquiátrico Deben transcurrir un mínimo de 14 días entre la discontinuación de un IMAO que intenta tratar un desorden psiquiátrico y el inicio de la terapia con Cymbalta®. En cambio, se deben procurar al menos 5 días posteriores a la suspensión de Cymbalta® antes de comenzar a tomar un IMAO que intenta tratar un desorden psiquiátrico

Uso de Cymbalta®con Otros IMAOs Tales Como Linezolida o Azul de Metileno

No inicie tratamiento con Cymbalta®en aquellos pacientes que están siendo tratados con linezolida o azul de metileno intravenoso porque existe un riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico. Deben considerarse otras intervenciones, incluyendo hospitalización, en aquellos pacientes que requieren un tratamiento más urgente a una condición psiquiátrica

Nuevas Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias: Nuevas Contraindicaciones Hipersensibilidad Alergia a la duloxetina o a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Inhibidores de la Monoaminooxidasa (IMAO) El uso de IMAOs que intentan tratar desórdenes psiquiátricos con Cymbalta® o dentro de los 5 días luego de haber detenido el tratamiento con Cymbalta® está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico. El uso de Cymbalta® dentro de los 14 días luego de haber detenido un IMAO que intenta tratar desórdenes psiquiátricos también está contraindicado Iniciar tratamiento con Cymbalta® en pacientes que están siendo tratados con IMAOs tales como linezolida o azul de metileno intravenoso también está contraindicado debido al riesgo incrementado de síndrome serotoninérgico Menores de 18 años de edad.

Nuevas advertencias y precauciones especiales de uso Antes de iniciar la terapia con un antidepresivo se deben investigar cuidadosamente los antecedentes psiquiátricos del paciente, incluyendo historia familiar y personal de suicidios y trastorno bipolar.

Úsese sólo por indicación y bajo vigilancia médica.

Pensamientos y Conductas Suicidas en Adolescentes y Adultos Jóvenes El uso de antidepresivos con indicación aprobada por ensayos clínicos controlados en adultos con trastorno depresivo mayor y otras condiciones psiquiátricas deberá establecerse en un marco terapéutico adecuado a cada paciente en particular. Esto incluye: a) Que la indicación sea hecha por médicos que puedan monitorear rigurosamente la emergencia de cualquier signo de agravamiento o aumento de la ideación suicida, como así también cambios conductuales con síntomas del tipo de agitación; b) Que se tengan en cuenta los resultados de los últimos ensayos clínicos controlados; c) Que se considere que el beneficio clínico debe justificar el riesgo potencial

Tabla 3

Rango de Edad	Diferencia entre Fármaco-Placebo en cuanto al Número de Casos de Tendencia al Suicidio por 1000 Pacientes Tratados
	Aumentos comparados con Placebo
<18	14 casos adicionales
18-24	5 casos adicionales
	Disminuciones comparados con Placebo
25-64	1 caso menos

≥65 6 casos menos

La seguridad y eficacia de Cymbalta® no ha sido establecida en pacientes pediátricos menores de 18 años y su uso no está dirigido a este grupo etario.

Hepatotoxicidad

Ha habido reportes de insuficiencia hepática, a veces fatal, en pacientes tratados con Cymbalta®. Estos casos se han presentado como hepatitis con dolor abdominal, hepatomegalia, y elevación de los niveles de transaminasa a más de veinte veces el límite superior de lo normal con o sin ictericia, reflejando una tendencia combinada o hepatocelular del daño hepático. Se debe discontinuar Cymbalta® en pacientes que desarrollan ictericia u otra evidencia de disfunciones hepáticas clínicamente significativas y no se debe reanudar su uso a menos que se haya establecido otra causa.

Cymbalta® aumentó el riesgo de la elevación de los niveles de las transaminasas séricas en los ensayos clínicos del programa de desarrollo.

Las elevaciones de las transaminasas hepáticas resultaron en la discontinuación de un 0.3% (92/34,756) de pacientes tratados con Cymbalta®. En la mayoría de pacientes, el tiempo promedio para la detección de la elevación de la transaminasa fue de aproximadamente dos meses. En los ensayos en adultos, controlados por placebo para cualquier indicación, en pacientes con valores normales y anormales ALT en el punto de inicio, se produjo un incremento de ALT de más de 3 veces el límite superior normal en 1.25% (144/11,496) de los pacientes tratados con Cymbalta® en comparación con un 0.45% (39/8716) de los pacientes tratados con placebo. En los estudios controlados por placebo usando un diseño de dosis fija, hubo evidencia de una relación de respuesta a la dosis respecto al aumento de los valores de ALT y AST de más de 3 veces el límite superior normal y de más de 5 veces el límite superior normal, respectivamente.

Ya que es posible que Cymbalta® y el alcohol interactúen produciendo un daño hepático o que Cymbalta® agrave las enfermedades hepáticas preexistentes, Cymbalta® no debe ser prescrito a pacientes que consuman alcohol de manera considerable o con evidencia de una enfermedad hepática crónica.

Hipotensión Ortostática, Caídas y Síncope

Se han reportado casos de hipotensión ortostática, caídas y síncope con dosis terapéuticas de Cymbalta®. El síncope y la hipotensión ortostática tienden a ocurrir dentro de la primera semana de terapia, pero pueden también ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con Cymbalta®, especialmente después de incrementar las dosis. El riesgo de caída parece estar relacionado con el grado de disminución ortostática de la tensión arterial, así como otros factores que pueden aumentar el riesgo subyacente de caídas.

El riesgo de caída también pareció ser proporcional al riesgo subyacente de un paciente de caídas y pareció aumentar constantemente con la edad.

Como los pacientes de edad avanzada tienden a tener un mayor riesgo subyacente a caídas debido a una mayor prevalencia de factores de riesgo tales como el uso de múltiples medicamentos, comorbilidad médica y trastornos de la marcha, el impacto del aumento de la edad por sí solo no está claro. Se han reportado caídas con consecuencias graves, como fracturas óseas y hospitalizaciones

Sangrado Anormal Los ISRS e IRSN, incluyendo Cymbalta® pueden elevar el riesgo de episodios de sangrado. El uso concomitante del ácido acetil salicílico, fármacos antiinflamatorios no esteroides, warfarina y otros anticoagulantes pueden sumarse a este riesgo. Los reportes de casos y los estudios epidemiológicos (caso-control y diseño de cohorte) han demostrado una asociación entre el uso de fármacos que interfieren con la recaptación de la serotonina y la ocurrencia de hemorragias gastrointestinales. Los episodios de hemorragia relacionados al uso de ISRS e IRSN van desde equimosis, hematomas, epistaxis y petequias hasta hemorragias potencialmente fatales.

Se debe advertir a los pacientes sobre el riesgo de hemorragias asociadas al uso concomitante de Cymbalta®y AINEs, ácido acetil salicílico, u otros fármacos que afectan la coagulación.

Reacciones Dermatológicas Severas Durante el tratamiento con Cymbalta®pueden producirse reacciones dermatológicas severas, incluyendo el eritema multiforme y el Síndrome Stevens-Johnson (SJS, por sus siglas en inglés). El índice de reporte de SJS asociado al uso de Cymbalta® excede la tasa de incidencia en los antecedentes de la población general para los casos de esta seria reacción dermatológica (1 a 2 casos por cada millón de personas por año). Por lo general se acepta que el índice de reporte esté subestimado debido a la baja incidencia de reportes.

Discontinuación del Tratamiento con Cymbalta® Los síntomas que causan la discontinuación se han evaluado de manera sistemática en pacientes que toman Cymbalta®.

Luego de su discontinuación abrupta o reducción gradual en adultos en ensayos clínicos controlados por placebo, ocurrieron los siguientes síntomas en un 1% de pacientes o más y a un índice significativamente mayor en pacientes tratados con Cymbalta®en comparación con los que fueron discontinuados del placebo: mareos, náusea, cefalea, parestesia, fatiga, vómito, irritabilidad, insomnio, diarrea, ansiedad e hiperhidrosis.

Activación de Manía/Hipomanía En los ensayos controlados por placebo en adultos entre pacientes con trastorno depresivo mayor, se reportó la activación de casos de manía o hipomanía en un 0.1% (4/3779) de pacientes tratados con Cymbalta® y un 0.04% (1/2536) de pacientes tratados con placebo. No se reportó ninguna activación de manía o hipomanía en casos de ensayos controlados por placebo para pacientes con Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, Trastorno de Ansiedad Generalizada, Fibromialgia, o Dolor Musculoesquelético Crónico. En una pequeña proporción de pacientes con trastornos del estado de ánimo, tratados con otros fármacos comercializados efectivos para el tratamiento del trastorno depresivo mayor, se reportó la activación de casos de manía o hipomanía. Como con estos otros agentes, Cymbalta® debe ser usado cuidadosamente en pacientes con un historial de manía.

Cymbalta® debe ser prescrito con cuidado en pacientes con un historial de trastorno de convulsiones.

Efectos Sobre la Tensión Arterial En ensayos clínicos en adultos controlados por placebo por indicaciones desde el inicio hasta el final, el tratamiento con Cymbalta® estuvo asociado a aumentos promedio de 0.5 mm Hg para la tensión arterial sistólica y 0.8 mm Hg para la tensión arterial diastólica en comparación con la reducción promedio de 0.6 mm Hg en la sistólica y 0.3 mm Hg en la diastólica en pacientes tratados con placebo. No hubo ninguna diferencia significativa en la frecuencia de la tensión arterial alta sostenida (3 visitas consecutivas). En un estudio clínico farmacológico diseñado para evaluar los efectos de CYMBALTA® sobre varios parámetros, incluyendo la presión sanguínea en dosis supraterapéuticas con una titulación acelerada de la dosis, hubo evidencia de aumentos en la tensión arterial supina en dosis superiores a 200 mg dos veces al día. Con la dosis diaria más alta de 200 mg dos veces al día, el aumento en el índice promedio del pulso fue de 5.0 a 6.8 latidos y los aumentos de la tensión arterial promedio fueron de 4.7 a 6.8 mm Hg (sístole) y 4.5 a 7 mm Hg (diástole) hasta 12 horas después de administrada la dosis.

Se debe tomar la tensión arterial antes de iniciar el tratamiento y de forma periódica durante el mismo

Interacciones Medicamentosas Clínicamente Importantes Tanto el CYP1A2 como el CYP2D6 son responsables del metabolismo de Cymbalta®

Potencial de que Cymbalta® se vea afectada por otros fármacos  Inhibidores del CYP1A CYMBALTA® con potentes inhibidores del CYP1A2  Inhibidores del CYP2D6: Ya que e metabolismo de la duloxetina, se espera que el uso concomitante de CYMBALTA® con potentes inhibidores del CYP2D6 dé como resultado, y así sucede, mayores concentraciones (en un promedio de 60%) de CYMBALTA® Potencial de CYMBALTA® para afectar a otros fármacos  Fármacos metabolizados por C coadministrar CYMBALTA® con fármacos que son altamente metabolizados por CYP2D6 y que tienen un índice terapéutico limitado, incluyendo ciertos antidepresivos (antidepresivos tricíclicos [ATCs], tales como la nortriptilina, la amitriptilina y la imipramina), fenotiazinas y antirrítmicos del Tipo 1C (p.ej., propafenona, flecainida). Es posible que se deban monitorear las concentraciones de plasma de ATC y la dosis de los ATC puede necesitar reducirse si un ATC es coadministrado con Cymbalta®. Debido al riesgo de serias arritmias ventriculares y muerte súbita potencialmente asociadas a los altos niveles de plasma en la tioridazina, Cymbalta®y tioridazina no deben ser administrados en combinación

Otras interacciones medicamentosas clínicamente importantes  Alcohol: El uso concomitante de Cymbalta®con el consumo constante de alcohol puede estar asociado a un daño hepático severo. Por esta razón, Cymbalta®no debe ser prescrito a pacientes que consuman alcohol de manera considerable  Fármacos que actúan sobre el SNC: Considerando los efectos primarios de Cymbalta®sobre el SNC, éste debe ser usado con cautela cuando es combinado con otros fármacos en el tratamiento del sistema nervioso central, incluyendo aquéllos con un mecanismo de acción similar

Hiponatremia La hiponatremia puede ocurrir como resultado del tratamiento con ISRS e IRSN, incluyendo Cymbalta®. En muchos casos, esta hiponatremia aparece como el resultado del síndrome de secreción inadecuada de la hormona antidiurética (SSIHAD). Se han reportado casos de sodio en el suero a niveles menores de 110 mmol/L que aparentemente eran reversibles al discontinuar Cymbalta®. Los pacientes ancianos pueden encontrarse en un mayor riesgo de desarrollar hiponatremia con ISRS e IRSN. Asimismo, los pacientes que toman diuréticos o que por otras razones poseen volúmenes menores pueden encontrarse en un mayor riesgo. La discontinuación de Cymbalta® se debe considerar en pacientes con hiponatremia sintomática y se debe implementar además una apropiada intervención médica.

Cymbalta® no ha sido evaluado de manera sistemática en pacientes con un historial reciente de infarto del miocardio o una enfermedad inestable de la arteria coronaria. Los pacientes con estos diagnósticos normalmente fueron excluidos de los estudios clínicos durante las pruebas de pre comercialización del producto.

Insuficiencia Hepática: Evitar el uso en pacientes con enfermedad hepática crónica o cirrosis

Control glucémico de pacientes con diabetes: Tal como se observó en ensayos de DPNP, el tratamiento con Cymbalta® perjudica el control glucémico de algunos pacientes diabéticos. En tres ensayos clínicos de Cymbalta® para el tratamiento del dolor neuropático asociado a la neuropatía diabética periférica, la duración promedio de la diabetes fue de aproximadamente 12 años, el nivel promedio de glucosa en la sangre en ayunas en un inicio era de 176 mg/dL, y la hemoglobina A1c (HbA1c) promedio en un inicio era 7,8%. En la semana 12 de la fase del tratamiento agudo de estos estudios, Cymbalta®estuvo asociado a un ligero incremento en el nivel promedio de la glucosa en la sangre en ayunas en comparación con el placebo. En la fase de extensión de estos estudios, la cual duró 52 semanas, el nivel promedio de glucosa en la sangre en ayunas aumentó en 12 mg/dL en el grupo que tomó Cymbalta®y disminuyó 11,5 mg/dL en el grupo de atención de rutina. La HbA1c aumentó en 0,5% en el grupo CYMBALTA® y 0,2% en los grupos de atención de rutina.

En la experiencia post comercial, se observaron casos de retención urinaria.

En algunos casos de retención urinaria asociada al uso de Cymbalta®, se necesitó hospitalizar al paciente o realizar un cateterismo.

Pruebas de Laboratorio No se recomienda ninguna prueba específica de laboratorio.

Datos Datos en animales: En estudios de reproducción con animales, se ha demostrado que la duloxetina tiene efectos adversos sobre el embrión/feto y el desarrollo postnatal.

Madres Lactantes Resumen de Riesgos Cymbalta® está presente en la leche humana. En un estudio publicado, se administró Cymbalta® a mujeres lactantes que estaban destetando a sus infantes. En el estado de equilibrio, la concentración de Cymbalta®en la leche materna fue de aproximadamente 25% de la del plasma materno. La dosis diaria estimada de un infante fue de aproximadamente 0,14% de la dosis materna. Los beneficios de la alimentación con leche materna para la salud y el desarrollo deben considerarse junto con la necesidad clínica de Cymbalta® para la madre y cualquier efecto adverso potencial del medicamento o de la condición materna subyacente sobre el infante. Tener precaución al administrar Cymbalta® a una mujer lactante.

Datos La disposición de Cymbalta® fue estudiada en 6 madres lactantes que tenían por lo menos 12 semanas de post parto y que habían escogido a destetar a sus infantes. Se les administró 40 mg de Cymbalta® dos veces al día durante 3.5 días. A una media de 3 horas después de la dosis se produjo la concentración pico medida en la leche materna. La cantidad de Cymbalta® en la leche materna fue de aproximadamente 7mcg/día con esta dosis; la dosis diaria estimada para el infante fue de aproximadamente 2 mcg/Kg/día.

No se examinó la presencia de metabolitos de Cymbalta® en la leche materna.

Cymbalta® demostró superioridad sobre el placebo, según lo medido por una mejora mayor en la Escala de Evaluación de la Ansiedad Pediátrica (PARS, por sus siglas en inglés) para puntaje de gravedad de GAD. No se estableció la seguridad y la efectividad en pacientes pediátricos menores de 7 años de edad.

Uso Geriátrico De los 2.418 pacientes en estudios clínicos para Trastorno Depresivo Mayor previos a la comercialización de CYMBALTA®, un 5,9% (143) tenían 65 años de edad o más. De los 1.041 pacientes en estudios previos a la comercialización para Dolor Crónico en la Zona Lumbar, un 21,2% (221) tenían 65 años de edad o más. De los 487 pacientes en estudios previos a la comercialización para Osteoartritis, un 40,5% (197) tenían 65 años de edad o más. De los 1,074 pacientes en estudios previos a la comercialización para Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, un 33% (357) tenían 65 años de edad o más. De los 1,761 pacientes en estudios previos a la comercialización para Fibromialgia un 7,9% (140) tenían 65 años de edad o más. Diferencias generales en la seguridad o efectividad no fueran comúnmente observadas entre estos sujetos y sujetos más jóvenes en los estudios para Trastorno Depresivo Mayor, Trastorno Ansiedad Generalizada, Dolor Neuropático Periférico de origen Diabético, Fibromialgia, Osteoartritis y Dolor Crónico en la Zona Lumbar, sin embargo, no se puede descartar la mayor sensibilidad de algunos individuos mayores. Se han asociado los ISRS y los IRNS, incluso CYMBALTA® con casos de hiponatremia clínicamente significativa en pacientes de edad avanzada, así que pueden tener un mayor riesgo de presentar este evento adverso

Género La vida media de la duloxetina es similar en hombres y mujeres. No son necesarios los ajustes a las dosis en base al género.

Fumadores La biodisponibilidad (AUC) de la duloxetina parece reducirse en aproximadamente un tercio en fumadores. No se recomiendan las modificaciones de las dosis en el caso de fumadores.

Raza No se ha realizado un estudio farmacocinético específico para investigar variaciones en distintas etnias.

Insuficiencia Hepática Los pacientes con insuficiencia hepática clínicamente evidente han disminuido el metabolismo de la duloxetina y la eliminación. Después de una sola dosis de 20 mg de Cymbalta®, 6 pacientes cirróticos con una insuficiencia hepática moderada (escala de Child-Pugh, clases B) tuvieron una depuración promedio de la duloxetina plasmática de aproximadamente un 15% de la correspondiente a sujetos sanos de la misma edad y género, con un aumento de 5 veces la exposición promedio (AUC). Aunque los niveles de Cmax fueron similares en los pacientes cirróticos a los normales, la vida media fue más o menos 3 veces más extensa

Insuficiencia Renal Severa Existe información limitada sobre los efectos de la duloxetina en pacientes con deficiencia renal en su etapa final (ESRD, por sus siglas en inglés).

Después de una sola dosis de 60 mg de duloxetina, los valores de Cmax y AUC fueron aproximadamente 100% mayores en pacientes con una enfermedad renal en su etapa final que reciben hemodiálisis intermitente crónica que en pacientes con funciones renales normales. La vida media en eliminación, sin embargo, fue similar en ambos grupos. Las AUCs de los mayores metabolitos circulantes, 4-hidroxi duloxetina glucuronida y 5- hidroxi, 6-sulfato de duloxetina metoxia, en gran parte excretada en la orina, fueron de aproximadamente 7-9 veces mayor y se espera que aumenten más con dosis múltiples. Los análisis farmacocinéticos en la población sugieren que los grados leves a moderados de insuficiencia renal (ClCr 30-80 mL/min estimado) no tienen un efecto significativo sobre la depuración aparente de la duloxetine

Nuevas Reacciones Adversas:

Fuentes de Información de los Ensayos Clínicos

Reacciones Adversas Reportadas como Razones para Discontinuar el Tratamiento en Ensayos en Adultos Controlados por Placebo

Cymbalta®, 0,0% con placebo), y fatiga (1,1% con Cymbalta®, 0,1% con placebo).