COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 14 SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL 12, 13, 14 y 15 DE JUNIO DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro
Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 12 de 2017 Acta No. 13 de 2017 Acta No. 13 de 2017 Segunda Parte

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO

A) PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.1.1 OZEMPIC®

Expediente: 20125116 Radicado: 2017041330 Fecha: 27/03/2017 Interesado: Novo Nordisk Colombia S.A.S Fabricante: Novo Nordisk A/S

Composición: Cada mL contiene 1.34mg de Semaglutida

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Ozempic® está indicado como complemento a la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Ozempic® está indicado para prevenir eventos cardiovasculares en adultos con diabetes mellitus tipo 2 y en alto riesgo cardiovascular, como complemento al tratamiento estándar para los factores de riesgo cardiovascular.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones de uso

Ozempic® no ser usado en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Efectos gastrointestinales El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar a reacciones adversas gastrointestinales. Esto se debe considerar al tratar pacientes con función renal alterada ya que las náuseas, vómito y diarrea pueden producir deshidratación y esto podría causar deterioro de la función renal.

Pancreatitis aguda Se han observado casos de pancreatitis aguda con el uso de agonistas del receptor de GLP-1. Los pacientes deben ser informados de los síntomas característicos de la pancreatitis aguda. Ante la sospecha de pancreatitis, se debe suspender la administración de Ozempic®; en caso de que se confirme la pancreatitis, no se debe reiniciar el tratamiento con Ozempic®. Se debe tener precaución con pacientes que tengan antecedentes de pancreatitis.

En ausencia de otros signos y síntomas de pancreatitis aguda, las elevaciones de enzimas pancreáticas por sí solas no son un factor predictivo de pancreatitis aguda.

Hipoglucemia Los pacientes que reciben Ozempic® en combinación con una sulfonilurea o una insulina pueden presentar un aumento en el riesgo de hipoglucemia. El riesgo de hipoglucemia puede disminuir reduciendo la dosis de sulfonilurea o insulina al iniciar el tratamiento con Ozempic®.

Retinopatía diabética La mejoría rápida en el control glucémico se ha asociado a un empeoramiento transitorio de la retinopatía diabética. El control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de retinopatía diabética. Los pacientes con antecedentes de retinopatía diabética deben ser monitoreados de conformidad con las guías clínicas locales.

**Reacciones adversas:**Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos fueron los trastornos gastrointestinales, incluidas náuseas, diarrea y vómito. En general, estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad y de corta duración.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hipoglucemia

No se observó ningún episodio de hipoglucemia severa cuando se administró Ozempic® en monoterapia. Se observó hipoglucemia severa principalmente al administrarse Ozempic® con una sulfonilurea (1.2 % de sujetos, 0.03 eventos / paciente-años) o una insulina (1.5 % de sujetos, 0.02 eventos / paciente-años). Se observaron pocos episodios (0.1% de sujetos, 0.001 eventos / paciente-años) con Ozempic® en combinación con antidiabéticos orales diferentes a las sulfonilureas.

Reacciones adversas gastrointestinales Las náuseas se produjeron en un 17.0 % y un 19.9 % de los pacientes que recibieron Ozempic® 0.5 mg y 1 mg, respectivamente, la diarrea en un 12.2 % y un 13.3 %, y el vómito en un 6.4 % y un 8.4 %. La mayoría de estas reacciones fueron leves o moderadas en gravedad y de corta duración. Las reacciones provocaron la suspensión del tratamiento en un 3.9 % y un 5.9 % de los sujetos. Las reacciones se notificaron con mayor frecuencia durante los primeros meses de tratamiento.

Complicaciones de retinopatía diabética En un estudio clínico de 2 años, en el que se incluyeron 3,297 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con alto riesgo cardiovascular, las complicaciones por retinopatía diabética fueron un criterio de valoración compuesto validado. En este estudio, los eventos de complicaciones por retinopatía diabética se presentaron en más pacientes tratados con Ozempic® (3.0 %), en comparación con placebo (1.8 %). Más del 80 % de los pacientes con un evento de complicaciones por retinopatía diabética tenía antecedentes de retinopatía diabética al inicio del estudio. En los pacientes sin antecedentes de retinopatía diabética, el número de eventos fue similar para Ozempic® y placebo.

En estudios clínicos de hasta 1 año, en el que participaron 4,807 pacientes con diabetes mellitus tipo 2, las reacciones adversas por retinopatía diabética se notificaron en proporciones similares de sujetos tratados con Ozempic® (1.7 %) y con comparadores (2.0 %).

Suspensión debido a una reacción adversa La incidencia de descontinuación del tratamiento por reacciones adversas fue del 8.7 % para pacientes tratados con Ozempic® 1 mg. Las reacciones adversas más frecuentes que provocaron la descontinuación fueron gastrointestinales.

**Interacciones:**Se ha demostrado en los estudios in vitro que semaglutida tiene un muy bajo potencial de inhibir o inducir las enzimas CYP, y de inhibir los transportadores de fármacos.

El retraso de vaciamiento gástrico con semaglutida puede influenciar en la absorción de medicamentos orales administrados de manera concomitante. El efecto potencial de semaglutida sobre la absorción de los medicamentos coadministrados por vía oral se evaluó en estudios, en exposición en estado estable de semaglutida 1 mg.

No se observó ninguna interacción farmacológica clínicamente relevante con semaglutida con base en medicamentos evaluados. Por consiguiente, no se requiere ningún ajuste de la dosis al co-administrarse con semaglutida.

Anticonceptivos orales No se prevé que semaglutida disminuya la eficacia de los anticonceptivos orales, pues cuando se co-administró con una combinación de anticonceptivos orales (etinilestradiol 0.03 mg / levonorgestrel 0.15 mg), semaglutida no modificó la exposición general de etinilestradiol y levonorgestrel a un grado clínicamente relevante. La exposición de etinilestradiol no se vio afectada; se observó un aumento del 20 % para levonorgestrel en estado estable. La Cmáx no se vio afectada para ninguno de los componentes.

Atorvastatina Semaglutida no modificó la exposición general de atorvastatina tras una sola dosis de atorvastatina 40 mg. La Cmáx de atorvastatina disminuyó en un 38 %. Esto no se consideró clínicamente relevante

Digoxina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de digoxina luego de una sola dosis de digoxina 0.5 mg.

Metformina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de metformina tras la dosis de 500 mg dos veces al día por 3.5 días.

Warfarina Semaglutida no modificó la exposición general o la Cmáx de R-warfarina y S-warfarina luego de una sola dosis de warfarina (25 mg), y los efectos farmacodinámicos de warfarina según las mediciones del índice internacional normalizado no se vieron afectados de manera clínicamente relevante.

**Vía de administración:**SC- Subcutánea

Dosificación y Grupo etario:

Posología La dosis inicial de Ozempic® es de 0.25 mg una vez por semana. Luego de 4 semanas, se debe incrementar la dosis a 0.5 mg una vez por semana. Después de al menos 4 semanas con una dosis de 0.5 mg una vez por semana, la dosis puede ser incrementada a 1 mg una vez por semana para un mejor control glucémico.

La dosis de 0.25 mg de Ozempic® no es una dosis terapéutica.

Ozempic® se puede administrar como monoterapia o como tratamiento combinado con uno o más medicamentos antidiabéticos

Cuando Ozempic® se adiciona a un tratamiento con metformina o tiazolidinediona, no es necesario modificar la dosis de metformina o tiazolidinediona.

Cuando se adiciona Ozempic® a un tratamiento con una sulfonilurea o insulina, se debe considerar la reducción de la dosis de sulfonilurea o insulina para disminuir el riesgo de hipoglucemia El uso de Ozempic® no requiere un auto-monitoreo de los niveles de glucosa en sangre. Se puede realizar un auto-monitoreo cuando se administra Ozempic® en combinación con una sulfonilurea o insulina para permitir el ajuste de la dosis de estos medicamentos.

Poblaciones especiales Adultos mayores (≥65 años) No se requiere un ajuste de dosis en función de la edad.

Género No se requiere un ajuste de la dosis en función del género.

Raza y etnia No se requiere un ajuste de la dosis en función de la raza y etnia.

Pacientes con insuficiencia hepática No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes con insuficiencia renal No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto profesional basado en CCDS versión

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado allega plan de gestión de riesgos, el cual la Sala Especializada de Medicamentos y

Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que dado que es un producto que no cuenta con experiencia post-comercialización solicita además de las MMR (Medidas de minimización de riesgos) descritas en el PGR:

Decribir como se plantea la vigilancia específica de seguridad de los riesgos expuestos en el PGR, se solicita Programa de Pacientes de alta intensidad, es decir con monitorización continua.
Remitir dentro de las actualizaciones del PGR un informe de los resultados de la evaluación de presentación de los eventos monitorizados y los nuevos en caso de presentarse.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo semaglutida corresponde a un análogo de un péptido natural.

3.1.1.2 TECENTRIQ®

Expediente: 20114828 Radicado: 2016128475 / 2017028236 Fecha: 02/03/2017 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GmbH

Composición: Cada mL contiene 60 mg de Atezolizumab

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Tecentriq está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma pulmonar no microcítico (CPNM) localmente avanzado o metastásico que hayan recibido previamente quimioterapia

Contraindicaciones: Tecentriq está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al atezolizumab o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones generales Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Neumonitis inmunomediada

En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de neumonitis, algunos mortales. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis.

En caso de neumonitis de grado 2 se suspenderá la administración de Tecentriq y se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se suspenderá permanentemente en caso de neumonitis de grado 3 o 4.

Hepatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hepatitis, algunos con desenlace mortal. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de hepatitis. Es preciso controlar la concentración de aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) y bilirrubina antes de comenzar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función hepática antes de comenzar el tratamiento.

El tratamiento con Tecentriq se suspenderá si las alteraciones de grado 2 (concentración de ALT o AST más de 3 veces por encima del límite superior de la normalidad [LSN] o bilirrubinemia más de 1,5 veces por encima del LSN) persisten más de 5-7 días; en tal caso, se debe iniciar el tratamiento con 1-2 mg/kg de prednisona al día o su equivalente.

Si los valores de las pruebas de la función hepática mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de eventos de grado 3 o 4 (concentración de ALT o AST más de 5 veces por encima del LSN o bilirrubinemia más de 3 veces por encima del LSN).

Colitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de diarrea o colitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse en caso de diarrea (aumento de ≥4 deposiciones al día respecto al valor inicial) o colitis (sintomática) de grado 2 o 3. En caso de diarrea o colitis de grado 2, si los síntomas persisten más de 5 días o se repiten, se instaurará tratamiento con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente.

Se debe tratar la diarrea o la colitis de grado 3 con corticosteroides i.v. (1-2 mg/kg al día demetilprednisolona o su equivalente) y pasar a los corticosteroides orales (1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente) cuando el cuadro haya mejorado. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si el evento mejora hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq se retirará permanentemente en caso de diarrea o colitis de grado 4 (potencialmente mortal; indicación de una intervención urgente).

Endocrinopatías inmunomediadas En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal y diabetes mellitus de tipo 1, incluida la cetoacidosis diabética. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de endocrinopatías. La función tiroidea debe vigilarse antes de iniciar el tratamiento con Tecentriq y periódicamente durante el mismo. Se considerará el manejo apropiado de los pacientes que presenten resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea antes de comenzar el tratamiento.

Pueden recibir Tecentriq los pacientes con resultados anormales en las pruebas de la función tiroidea que estén asintomáticos. En caso de hipotiroidismo sintomático, se retirará Tecentriq y se instaurará tratamiento de sustitución con hormona tiroidea, según sea necesario. El hipotiroidismo aislado puede manejarse con el tratamiento de sustitución y sin necesidad de corticosteroides. En cuanto al hipertiroidismo sintomático, se suspenderá la administración de Tecentriq y se iniciará tratamiento con un fármaco antitiroideo, como el tiamazol o el carbimazol, según sea necesario. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse cuando se hayan controlado los síntomas y haya mejorado la función tiroidea.

En caso de insuficiencia suprarrenal sintomática, se debe interrumpir la administración de Tecentriq e instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se debe proseguir con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se reducirá progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si mejora el evento hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, si se ha reducido la dosis de corticosteroides hasta ≤10 mg al día de prednisona oral o su equivalente y si el paciente se encuentra estable siguiendo el tratamiento de sustitución (si fuera preciso administrarlo).

Se debe instaurar tratamiento con insulina en caso de diabetes mellitus de tipo 1. Si el paciente presenta una hiperglucemia de grado ≥3 (glucemia en ayunas>250-500 mg/dl), se suspenderá la administración de Tecentriq. Se puede reanudar el tratamiento con Tecentriq si se consigue el control metabólico con el tratamiento de sustitución con insulina.

Meningoencefalitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de meningoencefalitis. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar signos y síntomas de meningitis o encefalitis.

Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de meningitis o encefalitis de cualquier grado. Se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando el paciente haya mejorado, se pasará al tratamiento por vía oral con 1-2 mg/kg al día de prednisona o su equivalente.

Si los síntomas mejoran hasta alcanzar un grado ≤1, se debe disminuir progresivamente la dosis de corticosteroides, durante un periodo ≥1 mes.

Neuropatías inmunomediadas Se han observado casos de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré, que pueden ser potencialmente mortales, en pacientes tratados con Tecentriq. Se debe hacer el seguimiento de los pacientes para detectar síntomas de neuropatía motora y sensitiva.

El tratamiento con Tecentriq debe suspenderse permanentemente en caso de síndrome miasténico, miastenia grave o síndrome de Guillain-Barré de cualquier grado. Se considerará la instauración de tratamiento con corticosteroides sistémicos en dosis de 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente.

Pancreatitis inmunomediada En ensayos clínicos con Tecentriq se han observado casos de pancreatitis, incluido un aumento de la concentración de amilasa y lipasa en el suero. Se debe vigilar estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas indicativos de una pancreatitis aguda.

Se suspenderá el tratamiento con Tecentriq en caso de aumento de la concentración sérica de amilasa o lipasa de grado ≥3 (>2 veces por encima del LSN) o de pancreatitis de grado 2 o 3; se debe instaurar tratamiento con 1-2 mg/kg al día de metilprednisolona por vía i.v. o su equivalente. Cuando hayan mejorado los síntomas, se proseguirá con 1-2 mg/kg al día de prednisona por vía oral o su equivalente. El tratamiento con Tecentriq puede reanudarse si las concentraciones séricas de amilasa y lipasa mejoran hasta alcanzar un grado ≤1 en un plazo de 12 semanas, o si los síntomas de pancreatitis han desaparecido, y si la dosis de corticosteroides se ha reducido hasta ≤10 mg diarios de prednisona por vía oral o su equivalente. Se retirará permanentemente el tratamiento con Tecentriq en caso de pancreatitis de grado 4 o de pancreatitis recidivante de cualquier grado.

Poblaciones especiales Se excluyó de los ensayos con Tecentriq a los pacientes con enfermedades autoinmunitarias. Dada la ausencia de datos, Tecentriq debe usarse con cautela en pacientes con enfermedades autoinmunitarias, después de haber evaluado los posibles beneficios y los riesgos.

Toxicidad embriofetal Tecentriq puede causar daño fetal, dado su mecanismo de acción. En estudios en animales se ha demostrado que la vía del PD-L1 y el PD-1 pueden asociarse a un riesgo elevado de rechazo de origen inmunitario del feto en desarrollo, que da lugar a la muerte fetal.

Se debe informar a las embarazadas de los posibles riesgos para el feto. Se advertirá a lasmujeres con posibilidad de quedar embarazadas que han de utilizar métodos anticonceptivos muy eficaces durante el tratamiento con Tecentriq y durante los 5 meses siguientes a la última dosis

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos La caracterización de la seguridad de Tecentriq se basa en los datos combinados de 1547 pacientes con carcinoma urotelial y pacientes con CPNM, con datos de apoyo de la exposición acumulada de 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos en múltiples tipos de tumores. La tabla 2 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Tecentriq, tanto durante el tratamiento como en un plazo de 30 días desde la administración de la última dosis.

Se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), poco frecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

TABLA 1. Resumen de las reacciones adversas en pacientes tratados con Tecentriq en ensayos clínicos

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Trombocitopenia 37 (2,4 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo a 54 (3,5 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Hipertiroidismo b 12 (0,8 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Insuficiencia suprarrenal 2 (0,1 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Poco frecuente Diabetes mellitus c 3 (0,2 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea 272 (17,6 %) 13 (0,8 %) 0 (0 %) Muy frecuente Disfagia 41 (2,7 %) 8 (0,5 %) 0 (0 %) Frecuente Colitis d 14 (0,9 %) 6 (0,4 %) 0 (0 %) Frecuente Náuseas 347 (22,4 %) 22 (1,4 %) 0 (0 %) Muy frecuente Vómitos 221 (14,3 %) 15 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor abdominal 124 (8,0 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pancreatitis e 2 (0,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de amilasa elevada 2 (0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Concentración de lipasa elevada 3 (0,2 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración

Escalofríos 94 (6,1 %) 2 (0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Fatiga 555 (35,9 %) 48 (3,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Astenia 160 (10,3 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Muy frecuente Enfermedad de tipo gripal 82 (5,3 %) 0 (0,0 %) 0 (0 %) Frecuente Pirexia 264 (17,1 %) 9 (0,6 %) 0 (0 %) Muy frecuente Reacción relacionada con la infusión 20 (1,3 %) 4 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Trastornos hepatobiliares

Concentración de ALT elevada 61 (3,9 %) 16 (1,0 %) 0 (0 %) Frecuente Concentración de AST elevada 66 (4,3 %) 18 (1,2 %) 0 (0 %) Frecuente Hepatitis f 4 (0,3 %) 3 (0,2 %) 0 (0 %) Poco frecuente Trastornos del sistema inmunitario Hipersensibilidad 19 (1,2 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del apetito 374 (24,2 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipopotasemia 71 (4,6 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Hiponatremia 71 (4,6 %) 42 (2,7 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Artralgia 194 (12,5 %) 11 (0,7 %) 0 (0 %) Muy frecuente Dolor musculoesquelético 97 (6,3 %) 5 (0,3 %) 0 (0 %) Frecuente Trastornos del sistema nervioso Síndrome de Guillain-Barré 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Encefalitis no infecciosa g 1 (<0,1 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Rara Meningitis no infecciosa h

-
Rara Síndrome miasténico h
Rara Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Disnea 317 (20,5 %) 61 (3,9 %) 0 (0 %) Muy frecuente Hipoxia 38 (2,5 %) 17 (1,1 %) 0 (0 %) Frecuente Congestión nasal 38 (2,5 %) 0 (0 %) 0 (0 %) Frecuente Neumonitis i 47 (3,0 %) 15 (1,0 %) 1 (<0,1 %) Frecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema j 254 (16,4 %) 7 (0,5 %) 0 (0 %) Muy frecuente

Reacción adversa (MedDRA) Tecentriq

Clase de órganos y sistemas Todos los grados (%) Grado 3-4 (%) Grado 5 (%) Categoría de frecuencia Prurito 168 (10,9 %) 1 (<0,1 %) 0 (0 %) Muy frecuente Trastornos vasculares Hipotensión 54 (3,5 %) 12 (0,8 %) 0 (0 %) Frecuente a Incluye notificaciones de hipotiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, mixedema, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. b Incluye notificaciones de hipertiroidismo, concentración sanguínea de hormona estimulante del tiroides (tirotropina) elevada, tiroiditis aguda, concentración de tiroxina reducida. c Incluye notificaciones de diabetes mellitus y diabetes mellitus de tipo 1. d Incluye notificaciones de colitis y colitis microscópica. e Incluye notificaciones de pancreatitis y pancreatitis aguda. f Incluye notificaciones de hepatitis autoinmunitaria y hepatitis. g Incluye notificaciones de encefalitis. h Basada en la exposición acumulada de aproximadamente 3800 pacientes de todos los ensayos clínicos. i Incluye notificaciones de neumonitis, infiltración pulmonar, bronquiolitis, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis por radiación. j Incluye notificaciones de exantema maculopapuloso, eritema, exantema prurítico, dermatitis acneiforme, eccema, exantema papuloso, exantema maculoso, dermatitis, exantema eritematoso, acné, exfoliación cutánea, úlcera cutánea, dermatitis seborreica, eritema multiforme, dermatitis ampollosa, exantema generalizado, toxicidad cutánea, dermatitis alérgica, dermatitis exfoliativa, síndrome de eritrodisestesia palmoplantar, exantema papuloescamoso, erupción cutánea tóxica, eritema palpebral, exantema palpebral, foliculitis, forúnculo, exantema

Información adicional sobre determinadas reacciones adversas Consúltese el tratamiento de las siguientes afecciones en el apartado de Advertencias y precauciones generales.

Neumonitis inmunomediada La neumonitis se registró en el 3,0% (47/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. De los 47 pacientes, un evento fue mortal. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,9 meses (intervalo: de 3 días a 18,7 meses). La mediana de la duración fue de 1,4 meses (intervalo: 0 días a 12,6+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La neumonitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 6 (0,4%) pacientes. La neumonitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 1,6% (24/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Hepatitis inmunomediada

La hepatitis se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,1 meses (intervalo: de 9 días a 7,9 meses).

La mediana de la duración fue de 1,2 meses (intervalo: de 21 días a 1,9+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La hepatitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Colitis inmunomediada La colitis se registró en el 1,0% (15/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,7 meses (intervalo: de 15 días a 7,3 meses). La mediana de la duración fue de 2,5 meses (intervalo: de 6 días a 8,3+ meses; + indica un valor sometido a censura estadística). La colitis conllevó la suspensión del atezolizumab en 3 (0,2%) pacientes. La colitis que precisó el uso de corticosteroides se registró en el 0,3% (4/1547) de los pacientes tratados con Tecentriq.

Endocrinopatías inmunomediadas El hipotiroidismo se registró en el 3,6% (56/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos.

Lamediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 4,8 meses (intervalo: de 15 días a 11,3 meses). El hipertiroidismo se registró en el 0,8% (13/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de3,5 meses (intervalo: de 21 días a 9,1 meses). La insuficiencia suprarrenal se registró en el 0,1% (2/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento en 2 pacientes fue de 3 días y de 5,2 meses. Fue preciso administrar corticosteroides a ambos pacientes.

La diabetes mellitus se registró en el 0,3% (5/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. El tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 1,6-6,5 meses. La diabetes mellitus implicó la retirada de Tecentriq en 1 (<0,1%) paciente.

Meningoencefalitis inmunomediada La encefalitis se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. Fue preciso administrar corticosteroides para tratar este evento. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 16 días y su duración fue de 13 días.

Neuropatías inmunomediadas

El síndrome de Guillain-Barré se registró en <0,1% (1/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNMmetastásicos. El tiempo transcurrido hasta su aparición fue de 8,1 meses y su duración fue de 1,2 meses. En este paciente se suspendió el tratamiento con Tecentriq debido al síndrome de Guillain-Barré.

Pancreatitis inmunomediada La pancreatitis, incluida la presencia de concentraciones elevadas de amilasa y de lipasa, se registró en el 0,5% (7/1547) de los pacientes que recibieron Tecentriq para el tratamiento del carcinoma urotelial y del CPNM metastásicos. La mediana del tiempo transcurrido hasta el inicio del evento fue de 2,6 meses (intervalo: de 8 días a 10,9 meses). La mediana de la duración fue de 1,8 meses (intervalo: de 3 días a5,9+ meses;

indica un valor sometido a censura estadística)

**Interacciones:**No se han realizado con el atezolizumab estudios farmacocinéticos formales de interacciones farmacológicas

**Vía de administración:**Infusión intravenosa (i.v.)

**Dosificación y Grupo etario:**Información general

Tecentri® se administrará en infusión i.v. bajo la supervisión de un profesional sanitario cualificado. No debe administrarse en inyección i.v. lenta o rápida.

La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

La dosis recomendada es de 1200 mg, administrados mediante infusión i.v. cada 3 semanas. La dosis inicial de Tecentriq debe administrarse en 60 minutos. Si la primera infusión se tolera, todas las infusiones posteriores pueden administrarse en 30 minutos.

Duración del tratamiento Se ha de tratar a los pacientes con Tecentriq hasta la pérdida del beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad incontrolable.

Dosis diferidas u omitidas Si se omite una dosis prevista de Tecentriq, se debe administrar tan pronto como sea posible; no se esperará hasta la siguiente dosis prevista. Se ajustará la pauta de administración para mantener un intervalo de 3 semanas entre las dosis.

Modificaciones de la dosis No se recomienda reducir la dosis de Tecentriq.

Consúltese en el apartado de Advertencias y precauciones generales el tratamiento de las siguientes afecciones:

Neumonitis inmunomediada
Hepatitis inmunomediada
Colitis inmunomediada
Endocrinopatías (hipotiroidismo, hipertiroidismo, insuficiencia suprarrenal, diabetes mellitus de tipo 1) inmunomediadas
Meningoencefalitis inmunomediada
Neuropatías (síndrome miasténico o miastenia grave, síndrome de Guillain-Barré) inmunomediadas
Pancreatitis inmunomediada

Tabla 2. Recomendaciones sobre la modificación de la dosis debido a determinadas reacciones adversas

Reacción adversa	Gravedad	Modificación del tratamiento
Reacciones relacionadas con la infusión	Grado 1	Reduzca la velocidad de infusión a la mitad. Cuando se haya resuelto el evento, espere 30 minutos mientras aplica la infusión a la velocidad reducida. Si el paciente la tolera, puede aumentarse la velocidad de infusión hasta alcanzar la velocidad original.
	Grado 2	Suspenda la administración de Tecentriq. Reanude la infusión, con una velocidad que sea la mitad de la original, únicamente después de que se hayan resuelto los síntomas.
	Grado 3 o 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.
Exantema	Grado 3	Suspenda la administración de Tecentriq. El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)
	Grado 4	Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

El tratamiento puede reanudarse cuando se haya resuelto el exantema y se haya reducido la dosis de corticosteroides a ≤10 mg de prednisona al día por vía oral (o la dosis equivalente de otro corticosteroide)

Grado 4 Suspenda permanentemente el tratamiento con Tecentriq.

Pautas posológicas especiales

Niños No se han determinado la seguridad ni la eficacia de Tecentriq en menores de 18 años.

Ancianos Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis de Tecentriq en pacientes de 65 y más años de edad.

Insuficiencia renal Según un análisis farmacocinético poblacional, no es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática Según un análisis farmacocinético poblacional, no es preciso ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve. No se dispone de datos sobre pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000522 emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.1.8 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Prospecto internacional versión 1.0 de febrero de 2016
Información para prescribir versión 1.0 de febrero de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

B) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.1.3 APREMILAST

Expediente: 20115484 Radicado: 2016135731 / 2017041015 Fecha: 27/03/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de apremilast Cada tableta recubierta contiene 20 mg de apremilast Cada tableta recubierta contiene 30 mg de apremilast

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Artritis Psoriática activa y en Placas de Psoriasis Moderada a Severa que son candidatos a fototerapia o terapia sistémica

**Contraindicaciones:**Hipersensibilidad a Apremilast o cualquier componente del producto.

Precauciones y advertencias: No se recomienda la coadministración con inductores potentes del citocromo P450.

Se ha informado depresión durante la terapia con apremilast; se aumenta el riesgo con antecedentes de depresión, tendencias suicidas, o ambos; se considera la interrupción si se presentan síntomas.

Sopesar cuidadosamente los riesgos vs beneficios antes de prescribir a pacientes con antecedentes de depresión o pensamientos suicidas. Aconsejar a los pacientes, cuidadores y familias comunicarse con el médico si se produce depresión nueva o que empeora, pensamientos suicidas, o cambios de humor.

Se requiere una reducción de la dosis en insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina estimada de 0 a 30 ml / min en la ecuación de Cockcroft- Gault).

Se ha documentado pérdida de peso clínicamente significativa; se recomienda control y la suspensión del tratamiento puede ser necesario.

Reacciones adversas: Efectos metabólicos / endocrinos: Pérdida de peso.

Efectos gastrointestinales: Dolor abdominal, disminución del apetito, diarrea, aumento de la frecuencia de la defecación, indigestión, náuseas, dolor abdominal superior.

Efectos musculoesqueléticos: Dolor de espalda.

Efectos neurológicos: Dolor de cabeza, insomnio, migraña.

Efectos psiquiátricos: Depresión.

Efectos respiratorios: Nasofaringitis, infección de las vías respiratorias altas, fatiga

Interacciones: Medicamentos, inductores de CYP3A4, que disminuyen la exposición a Apremilast y no se recomienda su coadminsitración: Carbamazepina, Rifampicina, Enzalutamida, Fosfenitoina, Mitotane, Fenobarbital, Fenitoina, Primidona, Rifabutin, Rifapentina, Hierba de San Juan

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo Etario: Grupo Etario: Hombres y Mujeres, mayores de 18 años.

Placas de Psoriasis Moderada a Severa que son candidatos a fototerapia o terapia sistémica Iniciar titulación por 5 días. Día 1, 10 mg oral en la mañana; Día 2, 10 mg oral dos veces al día; día 3, 10 mg en la mañana, 20 mg en la mañana en la noche; Día 4, 20 mg oral dos veces al día; Día 5, 20 mg en la mañana, 30 mg en la noche. No masticar, no partir ni aplastar.

Mantenimiento: Día 6 y posteriormente, 30 mg oral dos veces al día; No masticar, no partir ni aplastar.

Artritis Psoriática Activa Iniciar titulación por 5 días. Día 1, 10 mg oral en la mañana; Día 2, 10 mg oral dos veces al día; día 3, 10 mg en la mañana, 20 mg en la mañana en la noche; Día 4, 20 mg oral dos veces al día; Día 5, 20 mg en la mañana, 30 mg en la noche. No masticar, no partir ni aplastar.

Mantenimiento: Día 6 y posteriormente, 30 mg oral dos veces al día; No masticar, no partir ni aplastar.

Insuficiencia Renal Leve (CrCl estimado de 60 a 89 mL/min por la ecuación de Cockroft-Gault): No se necesita ajuste de dosis.

Insuficiencia Renal Moderada (CrCl estimado de 30 a 59 mL/min por la ecuación de Cockroft-Gault): No se necesita ajuste de dosis.

Insuficiencia Renal Severa (CrCl estimado menor de 30 mL/min por la ecuación de Cockroft-Gault): Iniciar 10 mg oral una vez al día por 3 días, titular posteriomente a 20 mg oral una vez al día en los días 4 y 5, y luego 30 mg oral una vez al día desde el día 6.

Insuficiencia Hepática: No se requiere ajuste de dosis.

Pediatría: La seguridad y eficacia de Apremilast no ha sido establecida en pacientes pediátricos.

Apremilast se puede administrar con o sin comidas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017002152 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.4 ZINKOROT®

Expediente: 20124831 Radicado: 2017037658 Fecha: 21/03/2017 Interesado: Innofar S.A Fabricante: Mauermann - Arzneimittel KG

Composición: Cada tableta contiene 157.36mg de Orotato de zinc dihidrato

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Para el tratamiento de la deficiencia de zinc si no se resuelve con una dieta habitual.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o alguno de los excipientes

**Precauciones y advertencias:**El uso prolongado de zinc y cobre se debe monitorizar en un laboratorio de diagnóstico además de zinc.

**Reacciones adversas:**En la evaluación de la frecuencia de los efectos adversos se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a <1/100) Raras (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000) Muy raras (<1 / 10.000) No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Trastornos gastrointestinales Zinkorot® 25 tabletas puede provocar molestias y síntomas gastrointestinales como dolor abdominal, náuseas, vómitos, diarrea e irritación del estómago.

Estos síntomas se producen principalmente en el inicio del tratamiento y son más comunes cuando la preparación se toma con el estómago vacío, en lugar de tomarla con las comidas.

En estos casos, la ingesta debe ser excepcionalmente con las comidas, pero no es posible con los alimentos vegetales.

El zinc puede causar deficiencia de cobre con el uso a largo plazo.

Informar sobre sospechas de reacciones adversas Los informes sobre sospechas de reacciones adversas después de la puesta en el mercado son de gran importancia. Esto permite el monitoreo continuo de la relación riesgo-beneficio del medicamento.

Se anima a los profesionales de la salud a reportar cualquier caso sospechoso de una reacción adversa

**Interacciones:**Agentes quelantes tales como D-penicilamina, ácido dimercaptopropano sulfonico (DMPS), Dimercaptosuccínico (DMSA) o ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), reducen la absorción de zinc o aumentan su secreción.

A mayor administración concomitante de fosfato, hierro, cobre y sales de calcio la absorción de zinc se reduce.

El zinc puede afectar a la disponibilidad de cobre. Las altas cantidades de zinc pueden reducir la absorción y almacenamiento de hierro.

El zinc reduce la absorción de Tetraciclinas, ofloxacinas y otras quinolonas (por ejemplo Norfloxacino, ciprofloxacino). Por esta razón, entre la ingesta de zinc y dichos fármacos debe respetarse un intervalo de al menos 3 horas.

Los alimentos ricos en fibras (Por ejem.: cereales, legumbres, frutos secos) reducen la absorción de zinc. Hay pruebas que señalan que el café disminuye la absorción del zinc

Vía de administración: Oral

**Dosificación y Grupo etario:**Salvo se indique lo contrario, tomar ½ a 1 tableta al día.

Tome las tabletas con suficiente líquido a una distancia considerable antes de una comida

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar estudios clínicos con el producto de la referencia que permita demostrar su seguridad y eficacia en la indicacción propuesta, por cuanto lo presentado se limita a información de comercialización en otros países e información de zinc y ácido orotico por separado en usos que no son los solicitados.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar información sobre la seguridad a largo plazo teniendo en cuenta algunos reportes de carcinogenicidad en animales con el uso de orotato.

En cuanto al al Plan de Gestión del Riesgo se recomienda:

Establecer el Plan de Farmacovigilancia incluyendo los riesgos identificados y potenciales descritos en el PSUR. No se adjunta plan de farmacovigilancia. 2. Se solicita anexar el plan de farmacovigilancia, seguimiento y medidas de minimización de riesgo para la leucopenia, úlcera gástrica y perforación de úlcera gástrica, descrita en la literatura. 3. Se solicita incluir en advertencias y precauciones los riesgos identificados en el PSUR referido, como son: La ingesta simultanea de Zinc con fosfatos, sales de hierro, cobre, calcio y agentes quelantes, reducen la absorción de Zinc y aumentan su excreción. El consumo de café concomitante disminuye la absorción de Zinc. El consumo de altas dosis de Zinc puede reducir la absorción y retención de hierro. El consumo de Zinc reduce la absorción de las tetraciclinas, ofloxacina y otras quinolonas, consulte con su médico. El consumo del producto puede generar malestares gastrointestinales.

Puede presentarse hipersensibilidad y deficiencia de cobre por la ingesta crónica del producto.

3.1.1.5. NATPARA®

Expediente: 20125953 Radicado: 2017050980 Fecha: 12/04/2017 Interesado: Shire Colombia S.A.S Fabricante: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG

Composición:

Cada dosis contiene 25 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) Cada dosis contiene 50 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) Cada dosis contiene 75 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr) Cada dosis contiene 100 microgramos de hormona paratiroidea (ADNr)

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado para inyección

Indicaciones: Natpara está indicado como tratamiento adyuvante para pacientes adultos con hipoparatiroidismo crónico que no pueden ser controlados adecuadamente solo con el tratamiento estándar.

Contraindicaciones: Natpara está contraindicado en pacientes:

con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección 6.1.
que están recibiendo o han recibido previamente radioterapia ósea
con procesos malignos en el esqueleto o metástasis óseas
con un riesgo mayor de osteosarcoma al inicio, como los pacientes con enfermedad ósea de Paget o trastornos hereditarios
con elevaciones inexplicadas de la fosfatasa alcalina específica del hueso
con pseudohipoparatiroidismo

**Precauciones y advertencias:**Cada vez que se administra Natpara a un paciente, se recomienda encarecidamente anotar el nombre y el número de lote del medicamento, a fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote del medicamento.

El objetivo del tratamiento con Natpara es alcanzar una concentración de calcio sérico previo a la administración de 2,0 2,25 mmol/l y una concentración de calcio sérico después de la administración <2,55 mmol/l a las 8 12 horas.

Vigilancia de los pacientes durante el tratamiento Se deben monitorizar los niveles de calcio sérico previo a la administración, y en algunos casos después de la administración durante el tratamiento con Natpara.En un estudio clínico multicéntrico, los valores de calcio sérico corregido por albúmina (CCA) a las 6 10 horas después de la administración fueron en promedio 0,25 mmol/l superiores a los valores previo a la administración, con un aumento máximo observado de 0,7 mmol/l. Puede que deban reducirse las dosis de calcio, vitamina D o Natpara si se observa hipercalcemia después de la administración, incluso si las concentraciones de calcio previas a la administración han sido aceptables.

Hipercalcemia

Se notificó hipercalcemia en estudios clínicos con Natpara. La hipercalcemia apareció de forma frecuente durante el periodo de ajuste de la dosis, durante el cual se ajustaban las dosis de calcio oral, vitamina D activa y Natpara. La hipercalcemia se puede minimizar siguiendo la dosificación recomendada, la información de la monitorización y preguntando a los pacientes sobre cualquier síntoma de hipercalcemia.

Si se produce hipercalcemia grave (>3,0 mmol o por encima del límite superior de la normalidad con síntomas), se debe considerar la hidratación y la suspensión transitoria de la administración de Natpara, calcio y vitamina D activa hasta que el calcio sérico vuelva al rango normal. A continuación, se debe considerar la reanudación de la administración de Natpara, calcio y vitamina D activa en dosis más bajas.

Hipocalcemia Se notificó hipocalcemia, una manifestación clínica frecuente del hipoparatiroidismo, en estudios clínicos con Natpara. La mayoría de los acontecimientos hipocalcémicos observados en los estudios clínicos fueron de carácter leve a moderado en términos de gravedad. El riesgo de hipocalcemia grave fue mayor después de la retirada de Natpara. La suspensión temporal o permanente del tratamiento con Natpara se debe acompañar con la vigilancia de los niveles séricos de calcio y del aumento de las fuentes de calcio y/o vitamina D activa exógenos según sea necesario. La hipocalcemia se puede minimizar siguiendo la dosificación recomendada, la información sobre la monitorización y preguntando a los pacientes sobre cualquier síntoma de hipocalcemia.

Uso concomitante con glucósidos cardíacos La hipercalcemia por cualquier causa puede predisponer a la toxicidad por medicamentos digitálicos. En los pacientes en tratamiento con Natpara de forma conjunta con glucósidos cardíacos (como digoxina o digitoxina), se deben vigilar los niveles séricos de calcio y de glucósidos cardíacos y a los pacientes para detectar signos y síntomas de toxicidad por digitálicos.

Enfermedad renal o hepática grave Natpara debe ser utilizado con precaución en pacientes con enfermedad renal o hepática grave, ya que estos pacientes no han sido evaluados en estudios clínicos.

Uso en adultos jóvenes Natpara debe ser utilizado con precaución en pacientes adultos jóvenes con epífisis abiertas, ya que estos pacientes pueden tener un riesgo mayor de osteosarcoma

Uso en pacientes de edad avanzada Los estudios clínicos con Natpara no incluyeron una cantidad suficiente de sujetos de 65 y más años de edad para determinar si la respuesta en estos sujetos difiere de la de los sujetos más jóvenes.

Taquifilaxia

El efecto de Natpara de aumentar el calcio puede disminuir con el paso del tiempo en algunos pacientes. Se debe vigilar periódicamente la respuesta de la concentración de calcio sérico a la administración de Natpara para detectar este efecto y se debe considerar el diagnóstico de taquifilaxia.

Si la concentración sérica de 25 OH vitamina D es baja, un suplemento adecuado puede restablecer la respuesta del calcio sérico a Natpara

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes entre los pacientes tratados con Natpara fueron hipercalcemia, hipocalcemia, y sus manifestaciones clínicas asociadas, entre las que se incluyen cefalea, diarrea, vómitos, parestesia, hipoestesia e hipercalciuria. En los estudios clínicos, estas reacciones por lo general fueron de carácter leve a moderado en términos de gravedad y transitorias, y fueron controladas con ajustes de las dosis de Natpara, calcio y/o vitamina D activa.

Tabla de reacciones adversas A continuación se enumeran las reacciones adversas observadas para los pacientes tratados con Natpara en el estudio controlado con placebo, clasificadas por órganos y sistemas (según la clasificación de MedDRA) y por frecuencia. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10) y frecuentes (≥1/100 a <1/10).

Sistema de Clasificación de Órganos	Muy frecuentes (1/10)	Frecuentes (1/100 a <1/10)
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	hipercalcemia, hipocalcemia	hipomagnesemia†, tetania†
Trastornos psiquiátricos		ansiedad†, insomnio*
Trastornos del sistema nervioso	cefalea*,†, hipoestesia†, parestesia†	somnolencia*
Trastornos cardíacos		palpitaciones*,†
Trastornos vasculares		hipertensión*
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		tos†
Trastornos gastrointestinales	diarrea,†, náuseas, vómitos*	dolor en la zona superior del abdomen*
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	artralgia*, espasmos musculares†	sacudidas musculares†, dolor musculoesquelético†, mialgia†, cervicalgia†, dolor en extremidades
Trastornos renales y urinarios		hipercalciuria†, polaquiuria†
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración		astenia, dolor torácico†, fatiga, reacciones en el lugar de la inyección, sed
Exploraciones complementarias		positivo para anticuerpos anti hormona paratiroidea, 25-hidroxicolecalciferol
*Signos y síntomas potencialmente asociados con hipercalcemia observados en los estudios clínicos.
†Signos y síntomas potencialmente asociados con hipocalcemia observados en los estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Hipercalcemia e hipocalcemia fueron observadas de forma frecuente durante el periodo de ajuste de la dosis. El riesgo de hipocalcemia grave fue mayor después de la retirada de Natpara.

Reacciones en el lugar de la inyección En el estudio controlado con placebo, el 9,5% (8/84) de los pacientes tratados con Natpara y el 15% (6/40) de los pacientes tratados con placebo experimentaron una reacción en el lugar de la inyección, todas fueron leves o moderadas en términos de gravedad.

Inmunogenicidad En consonancia con las propiedades potencialmente inmunogénicas de los medicamentos con péptidos, la administración de Natpara puede desencadenar el desarrollo de anticuerpos. En el estudio controlado con placebo en adultos con hipoparatiroidismo, la incidencia de anticuerpos anti hormona paratiroidea (PTH) fue del 8,8% (3/34) y del 5,9% (1/17) en los pacientes que recibieron la administración subcutánea de 50 a 100 microgramos de Natpara o placebo una vez al día durante 24 semanas, respectivamente.

En todos los estudios clínicos en pacientes con hipoparatiroidismo después del tratamiento con Natpara durante un máximo de 4 años, la tasa de incidencia de inmunogenicidad fue de 17/87 (19,5%), y no pareció aumentar con el tiempo. Estos 17 pacientes tenían una concentración baja de anticuerpos anti PTH, y, en 3 de ellos, los anticuerpos se negativizaron posteriormente. La naturaleza aparentemente transitoria de los anticuerpos a la PTH probablemente se deba a la baja concentración. Tres de estos pacientes tenían anticuerpos con actividad neutralizante; estos pacientes mantuvieron una respuesta clínica sin evidencia de reacciones adversas relacionadas con la inmunidad.

**Interacciones:**Los efectos inotrópicos de los glucósidos cardíacos se ven afectados por los niveles séricos de calcio. La administración conjunta de Natpara y glucósidos cardíacos (por ej. digoxina o digitoxina) puede predisponer a los pacientes a toxicidad por digitálicos si se desarrolla hipercalcemia. No se han realizado estudios de interacción farmacológica con glucósidos cardíacos y Natpara.

Para todos los medicamentos que afectan los niveles de calcio sérico (por ejemplo, litio, tiazidas), se deben monitorizar dichos niveles en los pacientes.

La administración conjunta de ácido alendrónico con Natpara puede producir una reducción en el efecto economizador de calcio, que puede interferir con la normalización del calcio sérico. No se recomienda el uso concomitante de Natpara con bifosfonatos.

Natpara es una proteína que no se metaboliza ni inhibe las enzimas microsomales hepáticas metabolizadoras de fármacos (por ejemplo, las isoenzimas del citocromo P450).Natpara no se une a proteínas y tiene un bajo volumen de distribución

**Vía de administración:**Subcutánea

**Dosificación y Grupo etario:**Generales El tratamiento debe ser supervisado por un médico u otro profesional sanitario cualificado con experiencia en el manejo de pacientes con hipoparatiroidismo.

El objetivo del tratamiento con Natpara es lograr el control calcémico y reducir los síntomas (ver también sección 4.4). La optimización de los parámetros del metabolismo fosfo cálcico debe estar en línea con las directrices terapéuticas actuales para el tratamiento del hipoparatiroidismo.

Antes del inicio y durante el tratamiento con Natpara: • Confirmar que los depósitos de 25 OH vitamina D son suficientes. • Confirmar que el valor de magnesio sérico está dentro del rango de referencia.

Posología

Inicio de la administración de Natpara

Iniciar el tratamiento con 50 microgramos una vez al día en forma de inyección subcutánea en el muslo (alternando el muslo cada día). Se puede considerar una dosis inicial de 25 microgramos si el calcio sérico previo a la administración es

2,25 mmol/l.

En pacientes que toman vitamina D activa, se debe disminuir la dosis de vitamina D activa en un 50% si el calcio sérico previo a la administración supera 1,87 mmol/l.
En pacientes que toman suplementos de calcio, mantener la dosis de dichos suplementos.
Medir la concentración sérica de calcio previo a la administración dentro de los 2 a 5 días. Si el valor del calcio sérico previo a la administración es inferior a 1,87 mmol/l o superior a 2,55 mmol/l, se debe repetir la medición al día siguiente.
Ajustar la dosis de vitamina D activa, de suplemento de calcio o de ambas en función del valor del calcio sérico y de la valoración clínica (es decir, los signos y síntomas de hipocalcemia o hipercalcemia). A continuación se indican los ajustes sugeridos de Natpara, vitamina D activa y suplemento de calcio en función de los niveles séricos de calcio:

Calcio sérico previo a la administración	Ajustar primero	Ajustar segundo	Ajustar tercero
	Natpara	Formas de vitamina D activa	Suplemento de calcio
Por encima del límite superior de normalidad (LSN) (2,55 mmol/l)*	Considerar la reducción o la suspensión de Natpara y volver a evaluar mediante la medición del calcio sérico	Disminuir o suspender**	Disminuir
Mayor que 2,25 mmol/l y por debajo del límite superior de normalidad (2,55 mmol/l)*	Considerar reducción	Disminuir o suspender**	No modificar ni disminuir si ya se ha suspendido la vitamina D activa antes de este paso de ajuste de la dosis
Menor o igual que 2,25 mmol/l y por encima de 2 mmol/l	Sin cambios	Sin cambios	Sin cambios
Menor que 2 mmol/l	Considerar un aumento tras un mínimo de 2-4 semanas con una dosis estable	Aumentar	Aumentar
El valor del LSN puede variar según el laboratorio *Suspender en los pacientes que reciben la dosis más baja disponible
*El valor del LSN puede variar según el laboratorio
**Suspender en los pacientes que reciben la dosis más baja disponible

Repetir los pasos 4 y 5 hasta que la concentración objetivo de calcio sérico previo a la administración esté en el rango de 2,0 2,25 mmol/l, se haya suspendido la vitamina D activa y el suplemento de calcio sea suficiente para satisfacer los requisitos diarios.

Ajustes de la dosis de Natpara tras el periodo de inicio Se debe monitorizar la concentración de calcio sérico durante la determinación de dosis.

La dosis de Natpara puede ajustarse en incrementos de 25 microgramos aproximadamente cada 2 a 4 semanas, hasta una dosis diaria máxima de 100 microgramos. El ajuste decreciente a un mínimo de 25 microgramos puede producirse en cualquier momento.

Se recomienda medir el calcio sérico corregido por albúmina entre 8 12 horas después de la administración de Natpara. Si el nivel de calcio sérico después de la administración es >LSN, se deben reducir primero los suplementos de vitamina D activa y de calcio y monitorizar el progreso. Se deben repetir las mediciones de calcio sérico previo y posterior a la administración y se debe confirmar que los valores estén dentro de un rango aceptable antes de considerar un ajuste a una dosis mayor de Natpara. Si el calcio sérico después de la administración permanece en un valor >LSN, se debe reducir más o suspender el suplemento de calcio por vía oral (ver también la tabla de ajustes en Inicio de la administración de Natpara).

Con cualquier dosis de Natpara, si el calcio sérico corregido por albúmina después de la administración supera el LSN y se ha suspendido toda administración de vitamina D activa y de calcio por vía oral, o si hay síntomas que sugieren hipercalcemia, se debe reducir la dosis de Natpara.

Omisión de dosis En caso de omitirse una dosis, se debe administrar Natpara tan pronto como sea razonablemente posible y se deben administrar suplementos exógenos adicionales de calcio y/o vitamina D activa en función de los síntomas de hipocalcemia.

Interrupción o suspensión del tratamiento La interrupción o suspensión abrupta de Natpara puede provocar hipocalcemia grave.

La suspensión temporal o permanente del tratamiento con Natpara se debe acompañar con la vigilancia de los niveles séricos de calcio y con el ajuste, cuando sea necesario, de calcio y/o vitamina D activa exógenos.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada

Insuficiencia renal No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina 30 a 80 ml/min). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática No es necesario un ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve a moderada (puntuación total de 7 a 9 en la escala de Child Pugh). No se dispone de datos en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Natpara en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Forma de administración Natpara es adecuado para que el paciente se lo autoadministre. Los pacientes deber ser entrenados por los profesionales sanitarios en el uso de una técnica de inyección adecuada, en particular durante el uso inicial.

Cada dosis se debe administrar mediante una inyección subcutánea una vez por día, alternando los muslos.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración y para utilizar la pluma inyectora, y las instrucciones incluidas en el prospecto.

Natpara no debe administrarse por vía intravenosa ni intramuscular

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión V1 Abril 2017.
Información para prescribir versión V1 Abril 2017
Plan de gestión del riesgo V1 para Colombia Based on EU RMP template dated 10 Apr 2013

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos considera que la variable desenlace del estudio principal no permite hacer un balance beneficio riesgo adecuado por cuanto es obvio a que en los pacientes que fueron asignados al brazo placebo no iba a ser posible reducir las dosis de vitamina D y Calcio a menos de la mitad y mantener la eucalcemia, por tanto no permite evidenciar el beneficio clínico con la terapia hormonal. El interesado debe aclarar cuales fueron las razones para seleccionar como variable desenlace compuesta por eucalcemia, disminución de dosis de vitamina D y calcio a menos de la mitad y no únicamente la variable eucalcemia o manifestaciones clínicas de discalcemia.

Por último, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo hormona paratiroidea es un producto natural también producido por el hombre.

En cuanto al Plan de Gestión del Riesgo, no se describen actividades de rutina en el plan de farmacovigilancia para los riesgos descritos, se enuncian actividades adicionales que incluyen la realización de tres estudios PAR-R13-001 (PARADIGHM), Clinical study PAR-C10-008 (RACE) y Clinical study SHP634-403.

La entrega final del analisis de los resultados del estudio PARADIGHM está estipulado para 2035, del estudio RACE para mayo 2017 y Clinical study SHP634- 403 para junio de 2023. No se incluye Osteosarcoma dentro de la información de precauciones y advertencias presentadas en el actual PGR, tal como se describió en las medidas de minimización del riesgo.Taquifilaxia se incluye dentro de la información de precauciones y advertencias, pero no se consideró como riesgo dentro de las medidas de minimización de riesgos (MMR). * En el folio 283 del dossier se cuenta el "Inserto de producto para Colombia V1 Abril 2017", allí no se evidencian todos los riesgos descritos en las MMR (medidas de minimización de riesgos), ya que se enunció que estos riesgos serian añadidos en el CCDS (Company core data sheet). * La mayoría de la información fue presentada en inglés. Por lo anterior se solicita: -Incluir el riesgo de osteosarcoma dentro de la información de precauciones y advertencias, conforme lo citaron en las MMR (medidas de minimización de riesgos). -Establecer actividades adicionales en el plan de farmacovigilancia para los riesgos uso en pacientes con enfermedad renal severa y uso en pacientes con enfermedad hepática severa y las actividades definidas para el seguimiento a los riesgos potenciales a incluir en el CCDS.

3.1.1.7 ZYKADIA®

Expediente: 20125403 Radicado: 2017044745 Fecha: 31/03/2017 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Novartis Pharma Stein AG

Composición: Cada cápsula contiene 150 mg de ceritinib.

Forma farmacéutica: cápsula

Indicaciones: Zykadia está indicado para el tratamiento de pacientes que padecen de cáncer de pulmón de células no pequeñas localmente avanzado o metastásico que es positivo para la quinasa (o cinasa) del linfoma anaplásico (ALK)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias: Hepatotoxicidad En los estudios clínicos, el 1,1% de los pacientes tratados con Zykadia han presentado efectos hepatotóxicos. Se han observado elevaciones de la ALT de grado 3 y 4 en el 25% de los pacientes tratados con Zykadia. En los estudios clínicos, menos del 1% de los pacientes presentaron elevaciones concurrentes de la ALT más de tres veces mayores que el LSN y de la bilirrubina total más del doble del LSN, con fosfatasa alcalina normal. La mayoría de los casos pudieron tratarse mediante la interrupción o la reducción la dosis. Pocos eventos requirieron la suspensión definitiva del tratamiento con Zykadia.

Se deben realizar controles con análisis de laboratorio de la función hepática (lo cual incluye la ALT, la AST y la bilirrubina total) antes del inicio del tratamiento y, posteriormente, una vez al mes. En los pacientes que presenten cifras elevadas de transaminasas, se deben realizar controles más frecuentes de las transaminasas hepáticas y de la bilirrubina total, si está clínicamente indicado.

Neumopatía intersticial y neumonitis En los estudios clínicos, se han observado casos graves de neumonitis y neumopatía intersticial con riesgo vital o desenlace mortal en pacientes tratados con Zykadia. La mayoría de los casos graves o con riesgo vital mejoraron o se resolvieron interrumpiendo el tratamiento con Zykadia.

Es necesario supervisar a los pacientes por si presentan síntomas pulmonares indicativos de neumonitis. Hay que descartar otras causas posibles de neumonitis y suspender definitivamente el tratamiento con Zykadia en los pacientes con diagnóstico de neumonitis farmacógena.

Prolongación del intervalo QT En los estudios clínicos, ha habido pacientes tratados con Zykadia que han presentado una prolongación del intervalo QTc, que puede acrecentar el riesgo de taquiarritmias ventriculares (p. ej., torsade de pointes) y de muerte súbita. Un análisis centralizado de los datos electrocardiográficos puso de manifiesto la aparición de novo de una prolongación del QTc >500 ms en 12 pacientes (1,3%), 6 de los cuales tenían al inicio del estudio un QTc elevado de >450 ms. Hubo 58 pacientes (6,3%) que presentaron una prolongación del QTc >60 ms con respecto al inicio. Un análisis farmacocinéticofarmacodinámico reveló que el ceritinib induce prolongaciones del QTc que dependen de la concentración del fármaco.

Debe evitarse la administración de Zykadia a los pacientes con síndrome del QT prolongado congénito. Se considerará la posibilidad de realizar controles periódicos del ECG y de los electrolitos (p. ej., potasio) en los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, bradiarritmias o alteraciones electrolíticas, así como en aquellos que tomen medicamentos capaces de prolongar el intervalo QT. En caso de vómitos, diarrea, deshidratación o deterioro de la función renal, se corregirán los electrolitos según proceda clínicamente. Se suspenderá definitivamente el tratamiento con Zykadia en los pacientes cuyos QTc sobrepasen los 500 ms o presenten cambios que superen los 60 ms con respecto al inicio y taquicardia helicoidal o taquicardia ventricular polimorfa (torsade de pointes) o manifestaciones de arritmia grave. Se suspenderá el tratamiento con Zykadia en los pacientes que presenten un QTc que supere los 500 ms en al menos dos ECG distintos hasta la recuperación de los valores iniciales o hasta que el QTc sea inferior a 481 ms, tras lo cual se reiniciará el tratamiento con Zykadia reduciendo la dosis un escalón.

Bradicardia En los estudios clínicos, se han observado casos asintomáticos de bradicardia en pacientes tratados con Zykadia.

En la medida de lo posible se evitará el uso de Zykadia en combinación con otros fármacos que puedan inducir bradicardia (p. ej., betabloqueantes, antagonistas del calcio no dihidropiridínicos, clonidina y digoxina). Se procederá a controles periódicos de la frecuencia cardíaca y de la tensión arterial. En los casos de bradicardia sintomática que no supongan un peligro para la vida del paciente, se suspenderá el tratamiento con Zykadia hasta que la bradicardia se haya vuelto asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca de por lo menos 60 lpm y, si es necesario, se evaluará la medicación concomitante y se ajustará la dosis de Zykadia. En caso de bradicardia potencialmente mortal hay que suspender definitivamente el tratamiento con Zykadia si no se logra identificar la comedicación que pudiese haber contribuido a dicha bradicardia. No obstante, si la bradicardia se asocia a una comedicación que puede causar bradicardia o hipotensión, habrá que suspender el tratamiento con Zykadia hasta que la bradicardia se haya vuelto asintomática o hasta que se alcance una frecuencia cardíaca de por lo menos 60 lpm y, en el caso de que la dosis de la comedicación pueda ajustarse o suspenderse, se reiniciará el tratamiento con Zykadia reduciendo la dosis en dos escalones una vez que la bradicardia se haya vuelto asintomática o se alcance una frecuencia cardíaca de por lo menos 60 lpm, con controles frecuentes.

Toxicidad gastrointestinal En los estudios clínicos de Zykadia, se han descrito casos muy frecuentes de diarrea, náuseas y vómitos; en este sentido, el 12,5% de los pacientes refirieron episodios de grado 3 o 4 de diarrea, náuseas o vómitos.

Se controlará y tratará a los pacientes, según las pautas asistenciales y la indicación clínica, con antidiarreicos, antieméticos y rehidratación. Puede interrumpirse el tratamiento o reducirse la dosis si es necesario. Si el paciente vomita durante el tratamiento, no debe tomar una dosis adicional, sino que tomará la siguiente dosis prevista.

Hiperglucemia Se han descrito casos de hiperglucemia (de todos los grados) en menos del 10% de los pacientes tratados con Zykadia en los estudios clínicos; el 5,4% presentaron hiperglucemia de grado 3 o 4. El riesgo de hiperglucemia resultó mayor en los pacientes con diabetes mellitus y en los que recibían tratamiento simultáneo con corticoesteroides.

Se determinará la glucemia en ayunas antes de iniciar el tratamiento con Zykadia y periódicamente durante el tratamiento, según proceda clínicamente. Se instaurarán hipoglucemiantes u optimarán los mismos de acuerdo con las indicaciones.

Elevaciones de la lipasa o de la amilasa Se han observado elevaciones de la lipasa o de la amilasa en pacientes que recibían Zykadia en los estudios clínicos.

Es necesario vigilar las cifras de estas enzimas antes de iniciar el tratamiento con Zykadia y luego periódicamente, si está clínicamente indicado (véanse los apartados

Reacciones adversas: Resumen del perfil toxicológico Las reacciones adversas descritas a continuación corresponden a la exposición a Zykadia de 925 pacientes con CPCNP avanzado positivo para la ALK tratados con una dosis inicial de 750 mg administrada por vía oral, una vez al día, en 7 estudios clínicos, 2 de los cuales eran ensayos de fase III aleatorizados y comparativos con un fármaco activo (estudios A2301 y A2302).

La mediana de la exposición al nilotinib fue de 44,9 semanas (intervalo de 0,1 a 200,1 semanas). Se les redujo la dosis al 62,2% de los pacientes y se les interrumpió el tratamiento al 74,8% de los pacientes. La tasa de los eventos adversos (EA) que obligaron a interrumpir definitivamente el tratamiento fue del 12,1%. De los EA que motivaron la interrupción permanente, los más frecuentes (>0,5%) fueron: neumonía (0,6%) e insuficiencia respiratoria (0,6%).

Las reacciones adversas con una incidencia ≥10% fueron: diarrea, náuseas, vómitos, fatiga, anomalías en las pruebas de la función hepática, dolor abdominal, disminución del apetito, pérdida de peso, estreñimiento, exantema, aumento de la creatinina en sangre, trastorno esofágico y anemia.

Las reacciones adversas de grado 3 o 4 con una incidencia ≥5% fueron: anomalías en las pruebas de la función hepática, fatiga, vómitos, diarrea, náuseas e hiperglucemia.

Resumen tabular de las reacciones adversas registradas en ensayos clínicos En la Tabla 2 se muestran tanto las reacciones adversas notificadas con la administración de Zykadia (en pacientes tratados con la dosis inicial de 750 mg en 7 estudios clínicos [N = 925]) como las categorías de frecuencia a las que han sido asignadas.

Las reacciones adversas se enumeran con arreglo a la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA, y dentro de cada clase de órgano, aparato o sistema, se citan por orden decreciente de frecuencia. Además, para cada reacción adversa se indica también la correspondiente categoría de frecuencia mediante la siguiente convención (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1000 a <1/100); rara (≥1/10 000 a <1/1000); muy rara (<1/10 000); y de frecuencia desconocida (no es posible calcularla a partir de los datos disponibles).

Tabla 2 Reacciones adversas en pacientes (N = 925) tratados con Zykadia

Clase principal de órgano, aparato o sistema Término preferido	Todos los grados n (%)	Categoría de frecuencia	Grados 3 y 4 n (%)	Categoría de frecuencia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Anemia	141 (15,2)	Muy frecuente	28 (3,0)	Frecuente
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Disminución del apetito	365 (39,5)	Muy frecuente	20 (2,2)	Frecuente
Hiperglucemia	87 (9,4)	Frecuente	50 (5,4)	Frecuente
Hipofosfatemia	49 (5,3)	Frecuente	21 (2,3)	Frecuente
Trastornos oculares
Trastorno de la visiónm	65 (7,0)	Frecuente	0
Trastornos cardíacos
Pericarditish	54 (5,8)	Frecuente	24 (2,6)	Frecuente
Bradicardiae	21 (2,3)	Frecuente	0
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos

Clase principal de órgano, aparato o sistema Término preferido Todos los grados n (%) Categoría de frecuencia Grados 3 y 4 n (%) Categoría de frecuencia Neumonitisi 19 (2,1) Frecuente 11 (1,2) Frecuente Trastornos gastrointestinales Diarrea 759 (82,1) Muy frecuente 48 (5,2) Frecuente Náuseas 691 (74,7) Muy frecuente 49 (5,3) Frecuente Vómitos 585 (63,2) Muy frecuente 52 (5,6) Frecuente Dolor abdominala 426 (46,1) Muy frecuente 23 (2,5) Frecuente Estreñimiento 222 (24,0) Muy frecuente 3 (0,3) Infrecuente Trastorno esofágicof 130 (14,1) Muy frecuente 4 (0,4) Infrecuente Pancreatitis 5 (0,5) Infrecuente 5 (0,5) Infrecuente Trastornos hepatobiliares Pruebas de función hepática anormalesc 20 (2,2) Frecuente 9 (1,0) Frecuente Hepatotoxicidadd 10 (1,1) Frecuente 4 (0,4) Infrecuente Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantemaj 181 (19,6) Muy frecuente 4 (0,4) Infrecuente Trastornos renales y urinarios Insuficiencia renal 17 (1,8) Frecuente 2 (0,2) Infrecuente Disfunción renall 9 (1,0) Frecuente 1 (0,1) Infrecuente Trastornos generales y afecciones en el lugar de administración Fatigag 448 (48,4) Muy frecuente 71 (7,7) Frecuente Exploraciones complementarias Anomalías en las pruebas de la función hepáticab 560 (60,5) Muy frecuente 347 (37,5) Muy frecuente Pérdida de peso 255 (27,6) Muy frecuente 26 (2,8) Frecuente Aumento de la creatinina en sangre 204 (22,1) Muy frecuente 5 (0,5) Infrecuente Prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma 90 (9,7) Frecuente 19 (2,1) Frecuente Aumento de la lipasa 44 (4,8) Frecuente 32 (3,5) Frecuente Aumento de la amilasa 65 (7,0) Frecuente 29 (3,1) Frecuente a «Dolor abdominal» incluye los términos preferidos siguientes: dolor abdominal, dolor en la parte superior del abdomen, molestia abdominal y molestia epigástrica. b «Anomalías en las pruebas de la función hepática» incluye los términos preferidos siguientes: aumento de la alanina-transaminasa, aumento de la aspartato-transaminasa, aumento de la γglutamiltransferasa, aumento de la bilirrubina en la sangre, aumento de las aminotransferasas, aumento de las enzimas hepáticas, pruebas de función hepática anormales, valores elevados en las pruebas de función hepática, aumento de la fosfatasa alcalina en la sangre. c «Pruebas de función hepática anormales» incluye los términos preferidos siguientes: alteración de la función hepática e hiperbilirrubinemia. d «Hepatotoxicidad» incluye los términos preferidos siguientes: lesión hepática farmacógena,

Clase principal de órgano, aparato o sistema Término preferido Todos los grados n (%) Categoría de frecuencia Grados 3 y 4 n (%) Categoría de frecuencia hepatitis colestásica, lesión hepatocelular y hepatotoxicidad. e «Bradicardia» incluye los términos preferidos siguientes: bradicardia y bradicardia sinusal. f«Trastorno esofágico» incluye los términos preferidos siguientes: dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico y disfagia. g «Fatiga» incluye los términos preferidos siguientes: fatiga y astenia. h «Pericarditis» incluye los términos preferidos siguientes: derrame pericárdico y pericarditis. i «Neumonitis» incluye los términos preferidos siguientes: neumopatía intersticial y neumonitis. j«Exantema» incluye los términos preferidos siguientes: exantema, dermatitis acneiforme y exantema maculopapuloso. k «Insuficiencia renal» incluye los términos preferidos siguientes: lesión renal aguda e insuficiencia renal. l «Disfunción renal» incluye los términos preferidos siguientes: azoemia y disfunción renal. m «Trastorno de la visión» incluye los términos preferidos siguientes: deterioro de la visión, visión borrosa, fotopsia, «moscas volantes» (puntitos que el paciente percibe como flotando en el aire), reducción de la agudeza visual, trastorno de la acomodación ocular y presbicia.

Poblaciones especiales De los 925 pacientes tratados con Zykadia en 7 estudios clínicos, 168 (18,2%) eran mayores de 65 años. El perfil toxicológico en pacientes mayores de 65 años fue similar al de los pacientes menores de 65 años.

**Interacciones:**Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de ceritinib

En sujetos sanos, la administración concomitante de una dosis única de 450 mg de ceritinib con ketoconazol (200 mg dos veces al día durante 14 días), un inhibidor potente del CYP3A y de la gpP, produjo valores de AUC∞ y de Cmáx de ceritinib 2,9 y 1,2 veces mayores que los correspondientes valores del ceritinib administrado solo. Se predijo mediante simulaciones que el AUC en el estado de equilibrio del ceritinib administrado en dosis reducidas con 200 mg de ketoconazol dos veces al día durante 14 días es similar al AUC en el estado de equilibrio del ceritinib solo. Si no puede evitarse la administración simultánea de inhibidores potentes del CYP3A (como, por ejemplo, el ritonavir, el saquinavir, la telitromicina, el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, el posaconazol y la nefazodona), la dosis de ceritinib se reducirá aproximadamente un tercio, redondeándola al múltiplo más próximo de 150 mg. Una vez terminado el tratamiento con el inhibidor del CYP3A, puede volver a administrarse la dosis de ceritinib que venía tomándose antes.

Según datos in vitro, el ceritinib es un sustrato de un transportador de salida de fármacos, la glucoproteína P (gpP). Si se administra con fármacos que inhiben la gpP, es probable que se produzca un aumento de la concentración de ceritinib. Es necesario tener precaución con el uso concomitante de inhibidores de la gpP y supervisar atentamente las reacciones adversas.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de ceritinib En sujetos sanos, la administración concomitante de una dosis única de 750 mg de ceritinib con rifampicina (600 mg una vez al día durante 14 días), un inductor potente del CYP3A y de la gpP, redujo en un 70% y un 44% el AUC∞ y la Cmáx de ceritinib, respectivamente, en comparación con el ceritinib administrado solo. La administración simultánea de ceritinib con inductores potentes del CYP3A y de la gpP aumenta las concentraciones plasmáticas de ceritinib. Se debe evitar el uso concomitante de inductores potentes del CYP3A, como, por ejemplo, la carbamazepina, el fenobarbital, la fenitoína, la rifabutina, la rifampicina y la hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Se debe tener precaución con el uso concurrente de inductores de la gpP.

Agentes cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por el ceritinib Según datos in vitro, el ceritinib inhibe competitivamente el metabolismo de un sustrato del CYP3A, el midazolam, y de un sustrato del CYP2C9, el diclofenaco. También se observó una inhibición del CYP3A dependiente del tiempo. El valor de Cmáx de ceritinib que se obtiene con la dosis clínica recomendada de 750 mg por día en el estado de equilibrio puede superar los valores de la Ki de la inhibición de los citocromos CYP3A y CYP2C9, lo cual sugiere que el ceritinib puede inhibir la depuración de otros productos medicinales metabolizados por estas enzimas en las concentraciones de interés clínico.

Es posible que sea necesario reducir la dosis de los medicamentos coadministrados que sean sustratos metabólicos de los citocromos CYP3A y CYP2C9. Se debe evitar la administración concurrente de ceritinib con sustratos del CYP3A cuyos índices terapéuticos sean estrechos (p. ej., astemizol, cisaprida, ciclosporina, ergotamina, fentanilo, pimozida, quinidina, tacrolimús, alfentanilo y sirolimús) o con sustratos del CYP2C9 cuyos índices terapéuticos sean estrechos (p. ej., fenitoína y warfarina).

Según datos in vitro, el ceritinib también inhibe los citocromos CYP2A6 y CYP2E1 en concentraciones de interés clínico. Por lo tanto, puede aumentar las concentraciones plasmáticas de la comedicación que se metabolice principalmente a través de esas enzimas. Se debe tener precaución con el uso concomitante de sustratos del CYP2A6 y del CYP2E1 y se recomienda la supervisión atenta de las reacciones adversas.

Agentes que son sustratos de transportadores Los datos in vitro indican que el ceritinib, en concentraciones de interés clínico, no inhibe los transportadores de salida apicales BCRP, gpP o MRP2, ni los transportadores hepáticos de entrada OATP1B1 u OATP1B3, los transportadores de entrada de aniones orgánicos renales OAT1 y OAT3 o los transportadores de entrada de cationes orgánicos OCT1 u OCT2. Por consiguiente, es improbable que se produzcan interacciones farmacológicas clínicas como resultado de una inhibición de los sustratos de estos transportadores mediada por el ceritinib.

Agentes que afectan el pH gástrico Los fármacos que reducen el ácido gástrico (p. ej., inhibidores de la bomba de protones, antagonistas de los receptores H2, antiácidos) pueden alterar la solubilidad del ceritinib y reducir su biodisponibilidad, puesto que el ceritinib presenta una solubilidad dependiente del pH y pierde solubilidad a medida que el pH aumenta in vitro. En un estudio de interacciones farmacológicas en sujetos sanos (n = 22), la coadministración de una dosis única de 750 mg de ceritinib y 40 mg de esomeprazol (un inhibidor de la bomba de protones) diariamente durante 6 días disminuyó la exposición al ceritinib (el AUC∞ y la Cmáx descendieron en un 76% y un 79% respectivamente). Sin embargo, la administración concomitante de una dosis única de 750 mg de ceritinib con inhibidores de la bomba de protones durante 6 días en un subgrupo de pacientes del estudio X2101 indicaba que el efecto en la exposición al ceritinib era menor que el observado en sujetos sanos, dado que el AUC (IC del 90%) disminuyó un 30% (0%; 52%) y la Cmáx (IC del 90%), un 25% (5%; 41%), sin que se observara ningún efecto clínicamente significativo en la exposición al ceritinib en el estado de equilibrio después de la administración de ceritinib una vez al día. Esto se confirmó posteriormente mediante un análisis por subgrupos de tres estudios clínicos (n >400) en pacientes con y sin inhibidores de la bomba de protones, que mostró una exposición en el estado de equilibrio y una seguridad y eficacia clínicas similares.

Interacciones del fármaco con alimentos sólidos y líquidos La biodisponibilidad del ceritinib aumenta en presencia de alimentos, según el contenido graso de la comida. Zykadia debe tomarse con el estómago vacío. No se deben ingerir alimentos durante al menos dos horas antes y una hora después de la administración de la dosis de Zykadia.

Se indicará al paciente que evite el consumo de pomelo o de jugo de pomelo, ya que estos pueden inhibir el CYP3A en la pared intestinal y aumentar la biodisponibilidad de ceritinib

**Vía de administración:**Oral

Dosificación y Grupo etario: Posología y administración Población destinataria general La dosis recomendada de Zykadia es de 750 mg, administrada por vía oral una vez al día, a la misma hora todos los días.

La dosis máxima recomendada es de 750 mg por día.

El tratamiento debe continuar mientras proporcione un beneficio clínico al paciente.

Modificaciones de la dosis Puede ser necesario interrumpir el tratamiento o reducir temporalmente la dosis de Zykadia en función de la seguridad y la tolerabilidad del individuo. Si es necesario reducir la dosis de Zykadia por una reacción adversa, se reducirá la dosis diaria por escalones de 150 mg. Se deben considerar la identificación y el tratamiento precoces de las reacciones adversas con las medidas terapéuticas complementarias convencionales.

Se suspenderá el tratamiento con Zykadia si el paciente no tolera la dosis diaria de 300 mg.

En la Tabla 1 se resumen las recomendaciones de interrupción, reducción de la dosis o suspensión definitiva del tratamiento con Zykadia ante determinadas reacciones adversas.

Tabla 1 Ajuste de la dosis de Zykadia y recomendaciones para el tratamiento de las reacciones adversas

Criterios	Tratamiento con Zykadia
Aumento de alanina-transaminasa (ALT) o de la aspartato-transaminasa (AST) >5 × LSN con bilirrubina total ≤2,0 × LSN	Suspender la administración de Zykadia hasta que las cifras regresen al nivel inicial o sean ≤3 × LSN, y reanudarla reduciendo la dosis un escalón.
Aumento de la ALT o de la AST >3 × LSN coincidente con un aumento de la bilirrubina total >2,0 × LSN (en ausencia de colestasis o hemólisis)	Interrumpir definitivamente el tratamiento con Zykadia.
Neumonitis de cualquier grado relacionada con el tratamiento	Interrumpir definitivamente el tratamiento con Zykadia.
Intervalo QTc >500 ms en al menos 2 electrocardiogramas (ECG)	Suspender la administración de Zykadia hasta que el QTc regrese a los niveles iniciales o sea <481 ms; luego, reanudar el tratamiento reduciendo la dosis un escalón.
Intervalo QTc >500 ms o variación >60 ms respecto al inicio y taquicardia ventricular polimorfa o taquicardia helicoidal (torsade de pointes) o manifestaciones de arritmia grave	Interrumpir definitivamente el tratamiento con Zykadia.
Bradicardiaa (sintomática, puede ser intensa y significativa desde el punto de vista médico, está indicada la intervención médica)	Suspender la administración de Zykadia hasta que la bradicardia se haya vuelto asintomática o la frecuencia cardíaca sea ≥60 lpm. Evaluar si se están coadministrando medicamentos que puedan causar bradicardia, incluidos los antihipertensivos.

—	Si se identifica e interrumpe el uso de comedicación que esté contribuyendo a causar la bradicardia o se ajusta la dosis de la misma, reanudar el tratamiento con Zykadia con la dosis anterior una vez que la bradicardia se haya vuelto asintomática o la frecuencia cardíaca sea ≥60 lpm. Si no se identifica ni interrumpe el uso de comedicación que esté contribuyendo a causar la bradicardia ni tampoco se ajusta la dosis de la misma, reanudar el tratamiento con Zykadia reduciendo la dosis un escalón, una vez que la bradicardia se haya vuelto asintomática o la frecuencia cardíaca sea ≥60 lpm.
Bradicardiaa (consecuencias potencialmente mortales, está indicada la intervención urgente)	Si no se identifica una comedicación que esté contribuyendo a causar la bradicardia, interrumpir definitivamente el tratamiento con Zykadia. Si se identifica e interrumpe el uso de comedicación que esté contribuyendo a causar la bradicardia o se ajusta la dosis de la misma, reanudar el tratamiento con Zykadia, reduciendo la dosis dos escalones, una vez que la bradicardia se haya vuelto asintomática o la frecuencia cardíaca sea ≥60 lpm, con controles frecuentesb.
Episodio intenso (grado 3) o intolerable de náuseas, vómitos o diarrea a pesar de administrar tratamiento antiemético o antidiarreico óptimo	Suspender el tratamiento con Zykadia hasta que el cuadro mejore y reanudarlo reduciendo la dosis un escalón.
Hiperglucemia persistente >250 mg/dl a pesar de administrar tratamiento hipoglucemiante óptimo	Suspender el tratamiento con Zykadia hasta que esté controlada la hiperglucemia y a continuación reanudarlo reduciendo la dosis un escalón. Si no se consigue controlar bien la glucemia con una farmacoterapia óptima, se interrumpirá definitivamente el tratamiento.
Aumento de la lipasa o de la amilasa igual o superior a grado 3	Suspender el tratamiento con Zykadia hasta que la lipasa o la amilasa regresen a un nivel igual o inferior a grado 1 y a continuación reanudarlo reduciendo la dosis un escalón.

Evítese la coadministración de inhibidores potentes del CYP3A durante el tratamiento con Zykadia. Si no resulta posible evitarlo, se reducirá la dosis de Zykadia aproximadamente un tercio, redondeándola al múltiplo más próximo de 150 mg; posteriormente, una vez concluido el tratamiento con el inhibidor del CYP3A, puede volver a administrarse la dosis de Zykadia que venía tomándose antes.

Poblaciones especiales

Pacientes con disfunción renal No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con disfunción renal de leve a moderada. Se debe tener precaución en los pacientes con disfunción renal grave, ya que no se tiene experiencia con Zykadia en esta población.

Pacientes con disfunción hepática No es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes con disfunción hepática leve. Sí debe actuarse con precaución en los pacientes con disfunción hepática de moderada a grave.

Pacientes pediátricos No se ha confirmado la seguridad ni la eficacia de Zykadia en los pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos (≥65 años) Los escasos datos obtenidos en pacientes mayores de 65 años sobre la seguridad y la eficacia de Zykadia no indican que sea necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada.

Método de administración Zykadia se debe administrar por vía oral una vez al día, a la misma hora todos los días.

Las cápsulas de Zykadia deben ingerirse enteras con agua, sin masticarlas ni triturarlas y con el estómago vacío. No se deben ingerir alimentos durante al menos dos horas antes y una hora después de la administración de Zykadia.

Si se omite una dosis, no debe tomarse la dosis omitida, sino la siguiente dosis recetada.

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica, Uso Institucional.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Aprobación de Inserto (NPI): Ref. No. 2016-PSB/GLC-0850-s, fecha de distribución 07-Dic-2016.
Aprobación Declaración Sucinta (BSS): Ref. No. 2016-PSB/GLC-0850-s, fecha de distribución 07-Dic-2016
Plan de Gestión del Riesgo versión 4.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar resultados mas avanzados o finales del estudio fase III en curso teniendo en cuenta que son necesarios datos sólidos de sobrevida global y supervivencia libre de progresión con el fin establecer un balance riesgo beneficio más adecuado.

En cuanto al Plan de Gestión del Riesgo:

Se indica incluir neuropatia como riesgo potencial dentro del plan de gestión de riesgo de Zycadia debido a que éste es un riesgo ya reconocido para este producto.
Se solicita especificar dentro de PGR la metodología a emplear para valorar la eficacia de las medidas de minimización de riesgo empleadas.
Se solicita allegar la información contenida en el PBRER conforme la periodicidad de entrega internacional, con su respectiva evaluación del riesgo y con resumen ejecutivo en español, por la reciente entrada en comercialización del producto. Adicionalmente presentar junto con este, basado en su análsis, el concepto de mofidifcacion o no del PGR.

3.1.1.8 JAVLOR®

Expediente: 20125941 Radicado: 2017050837 Fecha: 12/04/2017 Interesado: Biotoscana S.A.

Fabricante: Pierre Fabre Médicament Production

Composición:

Cada vial por 2 mL contiene 50 mg de vinflunina ditartrato Cada vial por 10 mL contiene 250 mg de vinflunina ditartrato

Forma farmacéutica: Concentrado para solución para perfusión (infusión)

Indicaciones: Javlor está indicado en monoterapia para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma avanzado o metastásico de células transicionales del tracto urotelial en los que haya fracasado un tratamiento previo que incluyera derivados de platino.

No se ha estudiado la eficacia y la seguridad de vinflunina en pacientes con estadio funcional ≥ 2.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a otros alcaloides de la vinca.

Infección grave actual o reciente (menos de 2 semanas).

Recuentos basales RAN < 1.500/mm3 en la primera administración, recuentos basales RAN < 1.000/mm3 en administraciones posteriores.

Plaquetas < 100.000/mm3.

Lactancia.

**Precauciones y advertencias:**Toxicidad hematológica La neutropenia, la leucopenia, la anemia y la trombocitopenia son reacciones adversas frecuentes a vinflunina. Debe realizarse una adecuada evaluación del recuento sanguíneo completo para comprobar el valor del RAN, los valores de plaquetas y de hemoglobina antes de la administración de vinflunina en perfusión.

El inicio con vinflunina está contraindicado en pacientes con recuentos basales RAN < 1.500/mm3 o plaquetas < 100.000/mm3. En administraciones posteriores, la vinflunina está contraindicada en pacientes con un recuento basal RAN < 1.000/mm3 o plaquetas <100.000/mm3. La dosis recomendada debe reducirse en pacientes con toxicidad hematológica.

Trastornos gastrointestinales El estreñimiento de Grado ≥ 3 se produjo en el 15,3% de los pacientes tratados. El estreñimiento de Grado 3 se define en los NCI CTC como un estreñimiento grave que requiere una evacuación manual o un enema, el estreñimiento de Grado 4 es una obstrucción o megacolon tóxico. El estreñimiento es reversible y puede prevenirse con medidas dietéticas especiales como la hidratación oral, la ingesta de fibra, y con la administración de laxantes como estimulantes laxantes o ablandadores fecales desde el día 1 al día 5 ó 7 del ciclo de tratamiento. Los pacientes con alto riesgo de sufrir estreñimiento (tratamiento concomitante con opiáceos, carcinomas peritoneales, masas abdominales, cirugía mayor abdominal previa) deberán ser tratados con un laxante osmótico, una vez al día por la mañana antes del desayuno, desde el día 1 hasta el día 7.

En caso de estreñimiento de Grado 2, definido como que requiere laxantes, de 5 días o más de duración o de Grado ≥ 3 de cualquier duración, debe ajustarse la dosis de vinflunina.

En caso de cualquier toxicidad gastrointestinal de Grado ≥ 3 (excepto vómitos o náuseas) o de mucositis (Grado 2 de 5 días o más de duración o Grado ≥ 3 de cualquier duración), es necesario un ajuste de dosis. El Grado 2 se define como “moderado”, el Grado 3 como “grave” y el Grado 4 como “amenaza para la vida”.

Trastornos cardíacos Se han observado pocos casos de prolongación del intervalo QT tras la administración de vinflunina. Este efecto puede llevar a un aumento del riesgo de arritmias ventriculares, aunque no se observaron casos de arritmias ventriculares en pacientes en tratamiento con vinflunina. A pesar de ello, Javlor debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo aumentado de sufrir proarritmias (p.e. insuficiencia cardíaca congestiva, antecedentes de prolongación del intervalo QT, hipopotasemia). No se recomienda el uso concomitante de dos o más medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc.

Se recomienda especial atención al administrar vinflunina a pacientes con antecedentes de infarto de miocardio/isquemia o angina de pecho.

Pueden producirse acontecimientos cardíacos isquémicos, especialmente en pacientes con enfermedad cardíaca preexistente. Por lo tanto, los pacientes tratados con Javlor deben ser controlados cuidadosamente por los médicos para poder detectar la aparición de acontecimientos cardíacos. Deben tomarse medidas de precaución en los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y evaluar detenida y regularmente la relación beneficio/riesgo. Deberá considerarse la interrupción de Javlor en pacientes que desarrollen isquemia cardíaca.

Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR) Se han observado casos de SEPR después de la administración de vinflunina.

Los síntomas clínicos típicos son, con diferentes grados: neurológicos (cefalea, confusión, convulsiones, trastornos visuales), sistémicos (hipertensión), y gastrointestinales (náuseas, vómitos). Los signos radiológicos son anomalías de la materia blanca de las regiones cerebrales posteriores. En los pacientes que desarrollan síntomas de SEPR se debe controlar la presión arterial. Para confirmar el diagnóstico, se recomiendan las imágenes cerebrales.

Los síntomas clínicos y radiológicos habitualmente se resuelven rápidamente sin secuelas después de la interrupción del tratamiento.

Se debe considerar la interrupción de vinflunina en pacientes que desarrollan signos neurológicos de SEPR.

Hiponatremia Con el uso de vinflunina se ha observado hiponatremia grave, incluyendo los casos debido al Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SIADH). Por lo tanto, se recomienda la monitorización periódica de los niveles de sodio en sangre durante el tratamiento con vinflunina.

Insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática debe reducirse la dosis recomendada.

Insuficiencia renal En pacientes con insuficiencia renal moderada o grave debe reducirse la dosis recomendada.

Pacientes de edad avanzada (≥ 75 años).

La dosis recomendada debe reducirse en pacientes de 75 años de edad y mayores.

Interacciones Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores o inductores potentes del citocromo CYP3A4 y vinflunina.

Administración La administración de Javlor por vía intratecal puede producir la muerte.

Cuando se perfunde a través de una vena periférica, vinflunina puede producir irritación venosa de Grado 1 (22% de los pacientes, 14,1% de los ciclos), de Grado 2 (11,0% de los pacientes, 6,8% de los ciclos) o de Grado 3 (0,8% de los pacientes, 0,2% de los ciclos). Todos los casos remitieron rápidamente sin interrupción del tratamiento. Deben seguirse las instrucciones de administración.

Anticoncepción Los hombres y las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta los 3 meses después de la última administración de vinflunina.

Embarazo No hay datos disponibles relativos al uso de vinflunina en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han mostrado toxicidad para la reproducción y teratogenicidad. Teniendo en cuenta los resultados de los estudios en animales y la acción farmacológica del medicamento, existe un potencial riesgo de que se produzcan anormalidades embrionarias y fetales.

Por lo tanto, no debe utilizarse vinflunina durante el embarazo a no ser que sea estrictamente necesario. Si se produce un embarazo durante el tratamiento, la paciente debe ser informada sobre el riesgo para el bebé y se deberá hacer un cuidadoso seguimiento. Debe considerarse la posibilidad de asesoramiento genético. El asesoramiento genético se recomienda también en pacientes que deseen tener hijos después del tratamiento.

Lactancia

Se desconoce si vinflunina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Debido a los posibles efectos muy dañinos en los niños, la lactancia está contraindicada durante el tratamiento con vinflunina.

Fertilidad Debe pedir consejo sobre la conservación del esperma antes del tratamiento ya que cabe la posibilidad de infertilidad irreversible debido a la terapia con vinflunina.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Javlor puede producir efectos adversos tales como fatiga (muy frecuentes) y mareos (frecuentes) que pueden afectar a la influencia sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas de forma leve a moderada. Debe advertirse a los pacientes que no deben conducir o utilizar máquinas si sufren algún efecto adverso que pueda afectar a su capacidad para llevar a cabo estas actividades.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más frecuentes relacionadas con el tratamiento recogidas en los dos ensayos de fase II y en un ensayo de fase III en pacientes con carcinoma de células transicionales del urotelio (450 pacientes tratados con vinflunina) fueron trastornos hematológicos, principalmente neutropenia y anemia; trastornos gastrointestinales, especialmente estreñimiento, anorexia, náuseas, estomatitis/mucositis, vómitos, dolor abdominal y diarrea; y trastornos generales como astenia/cansancio.

Tabla de reacciones adversas Las reacciones adversas se incluyen a continuación según la Clasificación por órganos y sistemas, frecuencia y gravedad (NCI CTC versión 2.0). La frecuencia de las reacciones adversas se define usando la siguiente convención: Muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100); raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Clasificación por órganos y sistemas	Frecuencia	Reacciones adversas	Peor Grado NCI por paciente (%)	—
			Todos los grados	Grado 3-4
Infecciones e infestaciones	Frecuente	Infección neutropénica	2,4	2,4
		Infecciones (virales, bacterianas, fúngicas)	7,6	3,6
	Poco frecuente	Sepsis neutropénica	0,2	0,2

Neoplasias benignas, malignas y no especificadas	Poco frecuentes	Dolor tumoral a	0,2	0,2
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuente	Neutropenia	79,6	54,6
		Leucopenia	84,5	45,2
		Anemia	92,8	17,3
		Trombocitopenia	53,5	4,9
	Frecuente	Neutropenia febril	6,7	6,7
Trastornos del sistema inmunológico	Frecuente	Hipersensibilidad	1,3	0,2
Trastornos endocrinos	Poco frecuente	Síndrome de Secreción Inadecuada de la Hormona Antidiurética (SIADH) a	0,4b	0,4b
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy frecuente	Hiponatremia	39,8	11,7
		Disminución del apetito	34,2	2,7
	Frecuente	Deshidratación	4,4	2
Trastornos psiquiátricos	Frecuente	Insomnio	5,1	0,2
Trastornos del sistema nervioso	Muy frecuente	Neuropatía sensorial periférica	11,3	0,9
		Síncope	1,1	1,1
		Cefalea	6,2	0,7
		Mareos	5,3	0,4
		Neuralgia	4,4	0,4
		Disgeusia	3,3	0
		Neuropatía	1,3	0
	Poco frecuente	Neuropatía periférica motora	0,4	0
	Rara	Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversiblea	0,03b	0,03b
Trastornos oculares	Poco frecuente	Alteración visual	0,4	0
Trastornos del oído y del laberinto	Frecuente	Dolor de oído	1,1	0
	Poco frecuente	Vértigo	0,9	0,4
		Tinitus	0,9	0
Trastornos cardíacos	Frecuente	Taquicardia	1,8	0,2
	Poco frecuente	Isquemia miocárdica	0,7	0,7
		Infarto de miocardio	0,2	0,2
Trastornos vasculares	Frecuente	Hipertensión	3,1	1,6
		Trombosis venosa	3,6	0,4
		Flebitis	2,4	0
		Hipotensión	1,1	0,2
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuente	Disnea	4,2	0,4
		Tos	2,2	0

—	Poco frecuente	Síndrome de insuficiencia respiratoria aguda	0,2	0,2
		Dolor faringolaríngeo	0,9	0
Trastornos gastrointestinales	Muy frecuente	Estreñimiento	54,9	15,1
		Dolor abdominal	21,6	4,7
		Vómitos	27,3	2,9
		Náuseas	40,9	2,9
		Estomatitis	27,1	2,7
		Diarrea	12,9	0,9
	Frecuente	Íleo	2,7	2,2
		Disfagia	2	0,4
		Trastornos bucales	4	0,2
		Dispepsia	5,1	0,2
	Poco frecuente	Odinofagia	0,4	0,2
		Trastornos gástricos	0,9	0
		Esofagitis	0,4	0,2
		Trastornos gingivales	0,7	0
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy frecuente	Alopecia	28,9	NA
	Frecuente	Erupción	1,8	0
		Urticaria	1,1	0
		Prurito	1,1	0
		Hiperhidrosis	1,1	0
	Poco frecuente	Piel seca	0,9	0
		Eritema	0,4	0
Trastornos musculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo	Muy frecuente	Mialgia	16,7	3,1
	Frecuente	Debilidad muscular	1,8	0,7
		Artralgia	7,1	0,4
		Dolor de espalda	4,9	0,4
		Dolor en la mandíbula	5,6	0
		Dolor en las extremidades	2,4	0
		Dolor óseo	2,9	0
		Dolor musculo-esquelético	2,7	0,2
Trastornos renales y urinarios	Poco frecuente	Insuficiencia renal	0,2	0,2
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Muy frecuente	Astenia/Cansancio	55,3	15,8
		Reacción en el lugar de la inyección	26,4	0,4
		Pirexia	11,7	0,4
	Frecuente	Dolor en el pecho	4,7	0,9
		Escalofríos	2,2	0,2
		Dolor	3,1	0,2
		Edema	1,1	0
	Poco frecuente	Extravasación	0,7	0

Exploraciones complementarias	Muy frecuente	Pérdida de peso	24	0,4
	Poco frecuente	Aumento de las transaminasas	0,4	0
		Aumento de peso	0,2	0
Aumento de peso 0,2 0 a reacciones adversas notificadas en la experiencia post-comercialización bfrecuencia calculada en base a un ensayo clínico no TCCU

Reacciones adversas en todas las indicaciones Se describen a continuación las reacciones adversas potencialmente graves producidas en pacientes con carcinoma de células transicionales del urotelio y en pacientes con otra enfermedad distinta a la de esta indicación, así como las reacciones adversas que son efectos de clase de los alcaloides de la vinca:

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Se observó neutropenia de Grado 3/4 en el 43,8% de los pacientes. La anemia grave y la trombocitopenia fueron menos frecuentes (8,8 y 3,1%, respectivamente). La neutropenia febril definida como RAN < 1.000/mm3 y fiebre ≥ 38,5ºC de origen desconocido sin infección clínica y microbiológicamente documentada (NCI CTC versión 2.0) fue observada en el 5,2% de los pacientes. La infección con neutropenia de Grado 3/4 se observó en un 2,8% de los pacientes.

En total, 8 pacientes (0,6% de la población tratada) murieron a causa de la infección como complicación producida durante la neutropenia.

Trastornos gastrointestinales El estreñimiento es un efecto de clase de los alcaloides de la vinca: el 11,8% de los pacientes sufrieron estreñimiento grave durante el tratamiento con vinflunina. El íleo de Grado 3/4 observado en el 1,9% de los pacientes fue reversible cuando hubo intervención médica. El estreñimiento debe ser tratado mediante atención médica.

Trastornos del sistema nervioso La neuropatía periférica sensorial es un efecto de clase de los alcaloides de la vinca.

Fue notificada de Grado 3 en un 0,6 % de los pacientes. Todos los casos remitieron durante el ensayo.

Se han notificado casos raros de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible.

Trastornos cardiacos Los efectos cardíacos son un efecto de clase conocido de los alcaloides de la vinca. Se produjo infarto de miocardio o isquemia en un 0,5% de los pacientes, la mayoría de ellos con enfermedad cardiovascular preexistente o factores de riesgo. Un paciente falleció después de un infarto de miocardio y otro debido a una parada cardiorrespiratoria. Tras la administración de vinflunina, se ha observado en pocas ocasiones una prolongación del intervalo QT.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Se produjo disnea en un 3,2% de los pacientes, pero fue grave en raras ocasiones (Grado 3/4: 1,2%). Se notificó broncoespasmo en un paciente tratado con vinflunina, pero en una patología diferente a la de la indicación.

**Interacciones:**Estudios in vitro han demostrado que vinflunina no induce la actividad del CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4 ni ejerce efectos inhibidores sobre el CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 y CYP3A4.

Estudios in vitro han demostrado que vinflunina es un sustrato del Pgp como otros alcaloides de la vinca, pero con una menor afinidad. Por ello, es improbable que se produzcan interacciones clínicamente significativas.

No se observaron interacciones farmacocinéticas en pacientes tratados con vinflunina en combinación con cisplatino, carboplatino, capecitabina o gemcitabina.

No se observaron interacciones farmacocinéticas en pacientes cuando la vinflunina se combinó con la doxorrubicina. Sin embargo, esta combinación se asoció con un riesgo particularmente elevado de toxicidad hematológica.

En un ensayo de fase I en el que se evaluó el efecto del tratamiento con ketoconazol (un potente inhibidor del citocromo CYP3A4) sobre la farmacocinética de vinflunina, la coadministración de ketoconazol (400 mg por vía oral una vez al día durante 8 días) llevó a aumentos del 30% y del 50% en la exposición sanguínea a vinflunina y su metabolito 4-O-deacetil vinflunina (DVFL), respectivamente. Por lo tanto, debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con inhibidores potentes del CYP3A4 (como ritonavir, ketoconazol, itraconazol y zumo de pomelo) o con inductores (como rifampicina e Hypericum perforatum (Hierba de San Juan)) ya que pueden aumentar o disminuir las concentraciones de vinflunina y DVFL.

Debe evitarse el uso concomitante de vinflunina con otros medicamentos que prolonguen el intervalo QT/QTc.

Se observó una interacción farmacocinética entre vinflunina y doxorrubicina pegilada/liposomal, que produjo un aumento aparente del 15 – 30% en la exposición a vinflunina y una disminución aparente de 2 - 3 veces en el AUC de doxorrubicina, mientras que para doxorrubicinol, las concentraciones del metabolito no se vieron afectadas. De acuerdo con un estudio in vitro, estos cambios podrían estar relacionados con la adsorción de vinflunina en los liposomas y a una distribución sanguínea modificada de ambos compuestos. Por lo tanto, debe tenerse especial precaución cuando se emplee esta combinación.

A raíz de un estudio in vitro, se ha sugerido una posible interacción con paclitaxel y docetaxel (sustratos del citocromo CYP3) (ligera inhibición del metabolismo de vinflunina). No se han realizado hasta la fecha ensayos clínicos específicos con vinflunina en combinación con estos compuestos.

El uso concomitante de opiáceos podría aumentar el riesgo de estreñimiento.

**Vía de administración:**Vía Intravenosa.

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con vinflunina debe iniciarse bajo la responsabilidad de un médico con experiencia en el uso de quimioterapia antineoplásica y se restringe a las unidades especializadas en la administración de quimioterapia citotóxica.

Antes de cada ciclo, deberá realizarse un recuento sanguíneo completo para comprobar el valor del recuento absoluto de neutrófilos (RAN), plaquetas y hemoglobina ya que la neutropenia, la trombocitopenia y la anemia son reacciones adversas frecuentes a vinflunina.

Posología La dosis recomendada es de 320 mg/m2 de vinflunina, administrados en forma de perfusión intravenosa de 20 minutos de duración cada 3 semanas.

En pacientes con estadio funcional de la OMS/ECOG (PS) igual a 1 o igual a 0 con irradiación pélvica previa, el tratamiento debe iniciarse a la dosis de 280 mg/m2. En ausencia de cualquier toxicidad hematológica durante el primer ciclo que pueda ocasionar retrasos en el tratamiento o reducción de dosis, se aumentará la dosis hasta un máximo de 320 mg/m2 administrados cada 3 semanas en los ciclos posteriores.

Medicación concomitante recomendada Para evitar el estreñimiento, se recomienda tomar laxantes y adoptar medidas dietéticas como la hidratación oral desde el día 1 hasta el día 5 ó 7 posterior a cada administración de vinflunina.

Retraso o interrupción de la dosis debido a la toxicidad

Tabla 1: Retraso de dosis en los ciclos posteriores debido a la toxicidad

Toxicidad	Día 1 de la administración del tratamiento
Neutropenia (RAN <1000 /mm3) o Trombocitopenia (plaquetas <100.000/mm3)	 Retrasar hasta la recuperación (RAN > 1.000/mm3 y plaquetas > 100.000/mm3) y ajustar la dosis si es necesario (ver tabla 2).  Interrupción si en 2 semanas no hay recuperación
Toxicidad en órganos: moderada, grave o	 Retrasar hasta la recuperación por toxicidad o toxicidad

amenaza para la vida	leve, o hasta el estado basal inicial y ajustar la dosis si es necesario (ver tabla 2)  Interrupción si en 2 semanas no hay recuperación.
Isquemia cardíaca en pacientes con antecedentes de infarto de miocardio o angina de pecho	 Interrupción

Ajustes de dosis por toxicidad

Tabla 2: Ajustes de dosis por toxicidad

Toxicidad	Ajuste de dosis	—	—	—	—
(NCI CTC v 2.0) *	Dosis inicial de vinflunina de 320 mg/m²			Dosis inicial de vinflunina de 280 mg/m²
	Primer aconteci- miento	2º acontecimiento consecutivo	3r acontecimiento consecutivo	Primer acontecimiento	2º acontecimiento consecutivo
Neutropenia de Grado 4 (RAN < 500/mm3) > 7 días	280 mg/m²	250 mg/m²	Interrupción definitiva del tratamiento	250 mg/m²	Interrupción definitiva del tratamiento
Neutropenia febril (RAN <1.000/mm3 y fiebre ≥ 38,5 ºC)
Mucositis o estreñimiento de Grado 2 ≥ 5 días o Grado ≥ 3 de cualquier duración1
Cualquier otra toxicidad de Grado ≥ 3 (grave o amenaza para la vida) (excepto vómitos y náuseas2 de Grado 3)

No se requiere un ajuste de dosis en pacientes: • Con un tiempo de protrombina > 70% VN (Valor Normal) y que presentan como mínimo uno de los siguientes criterios: [ LSN (Límite Superior Normal) < bilirrubina < 1,5 x LSN y/o 1,5 x LSN < transaminasas < 2,5 x LSN y/o LSN < GGT ≤ 5 x LSN], • Con transaminasas ≤ 2,5 x LSN (< 5 x LSN únicamente en el caso de metástasis hepáticas).
La dosis recomendada de vinflunina es de 250 mg/m² administrada una vez cada 3 semanas en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh grado A) o en pacientes con un tiempo de protrombina ≥ 60% VN y 1,5 x LSN ≤ bilirrubina ≤ 3 x LSN y que presentan como mínimo uno de los siguientes criterios: [ transaminasas> LSN y/o GGT > 5 x LSN].
La dosis recomendada de vinflunina es de 200 mg/m² administrada una vez cada 3 semanas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh grado B) o en pacientes con un tiempo de protrombina ≥ 50% VN y bilirrubina > 3 x LSN y transaminasas > LSN y GGT > LSN.

No ha sido estudiado el uso de vinflunina en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh grado C), ni en pacientes con un tiempo de protrombina < 50% VN o bilirrubina > 5 x LSN o con transaminasas aisladas > 2,5xLSN (≥ 5 x LSN únicamente en el caso de metástasis hepáticas) o con GGT>15 x LSN.

Pacientes con insuficiencia renal En ensayos clínicos, se incluyeron y trataron a la dosis recomendada pacientes con valores de CrCl (aclaramiento de creatinina) > 60 ml/min.

En pacientes con insuficiencia renal moderada (40 ml/min ≤ CrCl ≤ 60 ml/min), la dosis recomendada es de 280 mg/m2 administrada una vez cada 3 semanas.

En pacientes con insuficiencia renal grave (20 ml/min ≤ CrCl < 40 ml/min), la dosis recomendada es de 250 mg/m2 cada 3 semanas.

Para los demás ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad, como se muestra en la tabla 3 a continuación.

Pacientes de edad avanzada (> 75 años) No se requiere ningún ajuste de dosis por la edad en pacientes menores de 75 años.

La dosis recomendada en pacientes de por lo menos 75 años de edad es la siguiente:

En pacientes de por lo menos 75 años de edad, pero menores de 80 años, la dosis de vinflunina que debe administrarse es de 280 mg/m² cada 3 semanas,
En pacientes de 80 años de edad o mayores, la dosis de vinflunina que debe administrarse es de 250 mg/m² cada 3 semanas

Para los demás ciclos, la dosis debe ajustarse en función de la toxicidad, como se muestra en la tabla 3 a continuación:

Tabla 3: Ajuste de dosis por toxicidad en insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada.

Toxicidad	Ajuste de dosis	—	—	—
(NCI CTC v 2.0)*	Dosis inicial de vinflunina de 280 mg/m²		Dosis inicial de vinflunina de 250 mg/m²
	Primer acontecimiento	2º acontecimiento consecutivo	Primer acontecimiento	2º acontecimiento consecutivo
Neutropenia de Grado 4 (RAN < 500/mm3) > 7 días	250 mg/m²	Interrupción definitiva del tratamiento	225 mg/m²	Interrupción definitiva del tratamiento
Neutropenia febril (RAN < 1.000/mm3 y fiebre ≥ 38,5ºC)
Mucositis o estreñimiento de Grado 2 ≥ 5 días o Grado ≥ 3 de cualquier duración1
Cualquier otra toxicidad de Grado ≥ 3 (grave o amenaza para la vida) (excepto vómitos y náuseas2 de Grado 3)

National Cancer Institute, Criterios comunes de toxicidad Versión 2.0 (NCI CTC v 2.0) 1El estreñimiento de Grado 2 se define en los NCI CTC como el que requiere laxantes, el de Grado 3 como un estreñimiento grave que requiere evacuación manual o un enema, el de Grado 4 como una obstrucción o megacolon tóxico. La mucositis de Grado 2 se define como “moderada”, la de Grado 3 como “grave” y la de Grado 4 como “amenaza para la vida”. 2Las náuseas de Grado 3 se define en los NCI CTC como náuseas sin ingesta significativa, lo que requiere líquidos intravenosos. Los vómitos de Grado 3 como > 6 episodios en 24 horas sobre el pretratamiento; o la necesidad de líquidos intravenosos.

Población pediátrica Javlor no tiene ninguna indicación adecuada para su uso en la población pediátrica.

Forma de administración Precauciones a tomar antes de manipular o administrar el medicamento Javlor debe diluirse antes de su administración. Javlor es para un solo uso.

Para consultar las instrucciones de dilución del medicamento antes de la administración ver inserto

Javlor sólo debe administrarse por vía intravenosa. Javlor debe administrarse mediante una perfusión intravenosa de 20 minutos y no debe administrarse en forma de bolus intravenoso rápido.

Para la administración de vinflunina pueden usarse tanto vías periféricas como un catéter central. Cuando se perfunde a través de una vena periférica, vinflunina puede provocar irritación venosa. En caso de venas pequeñas o esclerosadas, linfoedema o venopunción reciente de la misma vena, es preferible el uso de un catéter central. Para evitar extravasaciones, es importante asegurarse que la aguja se ha introducido correctamente antes de iniciar la perfusión.

Para irrigar la vena, la administración de la solución diluida de Javlor debe ir siempre seguida de la administración de como mínimo un volumen igual de solución para perfusión de cloruro sódico 9 mg/ml (0,9%) o de solución para perfusión de glucosa 50 mg/ml (5%).

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto version1_ Basado en SmPC.
Información para prescribir version1_ Basado en SmPC.
Plan de Gestión del Riesgo versión 16.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora encuentra que la mayoría de los estudios publicados presentados son preclínicos y hay solo un estudio clínico fase III en el que se encontraron diferencias estadísticamente significativas para algunas variables en análisis de subgrupos, sin embargo estos deben ser considerados como análisis exploratorios para nuevas hipótesis y no como conclusiones definitivas.

Por lo tanto, la Sala considera que el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales que muestren diferencias clínicas apreciables en el desenlace de sobrevida global por cuanto lo presentado señala escasas diferencias en sobrevida global y supervivencia libre de progresión sin alcanzar significancia estadística con eventos adversos importantes particularmente los relacionados con toxicidad hematológica.

3.1.1.9 CYSTADROPS® 0.55%

Expediente: 20124069 Radicado: 2017029071 Fecha: 03/03/2017 Interesado: Recordati Rare Diseases SAS Fabricante: Orphan Europe SARL

Composición: Cada mL contiene 3.8 mg de cisteamina clorhidrato

Forma farmacéutica: Solución Oftálmica

Indicaciones: Cystadrops® está indicado para el tratamiento de los depósitos corneales de cristales de cistina en adultos y niños con cistinosis a partir de los 2 años de edad.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Cystadrops® contiene cloruro de benzalconio, el cual puede provocar irritación ocular.

El cloruro de benzalconio, utilizado comúnmente como preservativo en los productos oftálmicos, también se ha asociado con queratopatía punctata y/o queratopatía ulcerativa tóxica. Es necesario controlar al paciente.

Lentes de contacto Es sabido que el cloruro de benzalconio altera el color de los lentes de contacto blandos. Se debe evitar el contacto con los lentes de contacto blandos. Se debe advertir a los pacientes sobre la necesidad de retirarse los lentes antes de administrar el colirio y esperar al menos 15 minutos antes de devolverlos al ojo.

Fertilidad, embarazo y lactancia La dosis total diaria recomendada de cisteamina ocular no es superior a aproximadamente 0.4% de la dosis más alta recomendada de cisteamina oral en cualquier grupo de edad. Por tanto, la exposición sistémica a la cisteamina después de su administración ocular es menor que después de la administración oral. Aunque no se preven efectos durante el embarazo y la lactancia debido a que la exposición sistémica a la cisteamina es insignificante, se deben tomar precauciones con el tratamiento concomitante con cisteamina oral.

Embarazo

No hay datos adecuados sobre el uso de cisteamina en mujeres gestantes. Los estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluida la teratogénesis.

Se desconoce el posible riesgo para los seres humanos. También se desconoce el efecto de la cistinosis no tratada sobre el embarazo.

Por tanto, no se debe utilizar cisteamina oral durante el embarazo, en particular durante el primer trimestre a menos que sea claramente necesaria.

Si se diagnostica o se planea un embarazo, es preciso reconsiderar cuidadosamente el tratamiento y se debe advertir a la paciente sobre el posible riesgo teratogénico de la cisteamina.

Lactancia Se desconoce la excreción de la cisteamina en la leche humana. Sin embargo, debido a los resultados de los estudios en animales gestantes y sus neonatos (véase la sección 5.3), las mujeres que toman cisteamina oral no deben lactar.

Fertilidad No existen datos sobre el efecto de la cisteamina para la fertilidad. Los estudios en animales han demostrado una reducción de la fertilidad.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Las reacciones adversas más comunes son dolor ocular, hiperemia ocular, prurito ocular, mayor producción de lágrimas, visión borrosa o irritación de los ojos. La mayoría de estas reacciones adversas son transitorias además de leves o moderadas.

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas que aparecen a continuación se reportaron durante los ensayos clínicos y el programa NPU con Cystadrops® en Francia. Las reacciones adversas se enumeran según la clase de órganos por sistemas y por frecuencia (por paciente).

La definición de las frecuencias es la siguiente: muy común (≥ 1/10), común (≥ 1/100 hasta <1/10), poco común (≥1/1.000 hasta <1/100), rara (≥1/10.000 hasta <1/100), muy rara (<1/10.000), desconocida (no se puede calcular a partir de los datos disponibles).

Clase de órganos por sistemas Reacciones adversas

Trastornos oculares	Muy comunes: dolor ocular, visión borrosa, irritación ocular, hiperemia ocular, prurito ocular, aumento de la producción de lágrimas, depósito Comunes: sensación anormal en el ojo, ojo seco, sensación de cuerpo extraño en el ojo, edema palpebral, irritación palpebral, dificultad visual, orzuelo
Trastornos generales y condiciones del sitio de aplicación	Muy comunes: molestia en el sitio de aplicación (principalmente ojos y pestañas pegados) Comunes: dolor en el sitio de aplicación

Población pediátrica La frecuencia, el tipo y la severidad de las reacciones adversas son iguales trátese de niños o de adultos. En el programa NPU de Francia se hizo el seguimiento a 69 pacientes pediátricos durante los ensayos clínicos. De ellos, 19 tenían menos de 6 años, 21 tenían entre 6 y 12 años, y 29 tenían entre 12 y 18 años.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción.

Puesto que la dosis total diaria recomendada de base de cisteamina no supera el 0.4% de la dosis más alta recomendada de base de cisteamina oral en cualquier grupo etario, no se prevén interacciones con productos medicinales administrados por vía oral.

Vía de administración: Oftalmica

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento con Cystadrops® debe iniciarse bajo supervisión de un médico con experiencia en el manejo de la cistinosis.

Posología La dosis recomendada es una gota en cada ojo 4 veces al día durante las horas de vigilia. El intervalo recomendado entre cada aplicación es de 4 horas. La dosis de podrá disminuir progresivamente (hasta una dosis mínima total al día de 1 gota en cada ojo) dependiendo de los resultados del examen oftalmológico (ej., depósitos corneales de cristales de cistina, fotofobia).

En caso de omitirse una aplicación, se debe instruir a paciente que continúe el tratamiento con la siguiente aplicación.

La dosis no debe superar 4 gotas al día en cada ojo.

Hay acumulación de cristales de cistina en la córnea cuando se suspende la aplicación de Cystadrops®. No se debe suspender el tratamiento.

Población pediátrica

Cystadrops® se puede utilizar en pacientes pediátricos después de los 2 años de edad a la misma dosis utilizada en adultos.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Cystadrops® en niños menores de 2 años de edad. No hay datos disponibles.

Método de administración Para uso ocular.

Para facilitar la administración se le debe solicitar al paciente que, antes de aplicar las gotas de Cystadrops®, las traiga a temperatura ambiente.

Para evitar los ojos pegados al despertar, se debe aconsejar al paciente que se aplique la última gota del día al menos 30 minutos antes de irse a dormir.

Para evitar la contaminación de la punta del gotero y de la solución, se debe evitar el contacto de la punta del gotero con los párpados, las áreas vecinas u otras superficies.

Se debe advertir al paciente que debe desechar el frasco después de 7 días de uso.

En caso de terapia concomitante con otros productos oculares de uso tópico, es preciso dejar un intervalo de 10 minutos entre aplicaciones sucesivas. Los ungüentos de uso oftálmico deben ser los últimos en aplicarse

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017029071.
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017029071
Plan de Gestión del Riesgo versión 6.0

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la evaluación de éste producto dado lo voluminoso del expediente, lo que dificulto el estudio para ésta sesión.

3.1.1.10 LONSURF 15 mg/6,14mg LONSURF 20 mg/8.19 mg

Expediente: 20126342 Radicado: 2017056380 Fecha: 25/04/2017 Interesado: Mutter y Asociados S.A.S Fabricante: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd

Composición:

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de trifluridina y 6,14 mg de tipiracilo.

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de trifluridina y 8,19 mg de tipiracilo.

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto con película

Indicaciones: Lonsurf está indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti- EGFR.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Supresión de la médula ósea Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5 x109/L, si el recuento de plaquetas es < 75 x109/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias previas.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf. Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y se deben adoptar las medidas apropiadas, según el criterio clínico, tales como la administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF). En el estudio RECOURSE, un 9,4% de pacientes en el grupo de Lonsurf recibieron G-CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con nauseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos, antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte necesario.

Insuficiencia renal No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 mL/min o que requieran diálisis, respectivamente), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes. Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min) tuvieron una incidencia más alta (definida como una diferencia de al menos 5%) de eventos adversos ≥ Grado 3, eventos adversos graves y, aplazamientos y reducciones de la dosis comparados con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min) o con insuficiencia renal leve (CrCl = 60 to 89 mL/min). Además, se observó una exposición más alta de trifluridina y tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben ser monitorizados más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D) ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes.

Proteinuria Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.

Intolerancia a la lactosa Lonsurf contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que reciben Lonsurf son neutropenia (54% [35% ≥ Grado 3]), náuseas (39% [1% ≥ Grado 3]), fatiga (35% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [13% ≥ Grado 3]) y leucopenia (31% [12% ≥ Grado 3]).

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben Lonsurf y que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, deterioro general de la salud, anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

Interacciones: Estudios in vitro indican que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y 5- [trifluorometilo] uracilo (FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La evaluación in vitro mostró que ni trifluridina ni FTY tuvieron efecto inductor en las isoformas humanas del CYP. No se puede excluir un efecto inductivo de tipiracilo sobre las isoformas humanas del CYP.

Estudios in vitro indicaron que trifluridina es un sustrato para los transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación de la vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, tales como lamivudina, zalcitabina, didanosina y abacavir.

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales.

Por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método anticonceptivo barrera.

Vía de administración: Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Dosificación y Grupo etario: La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m2/dosis, administrada por vía oral dos veces al día en los Días 1 al 5 y Días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

La dosis se calcula en base al área de superficie corporal (ASC) (ver Tabla 1 del RCP).

La dosis se debe redondear al incremento de 5 mg más cercano. La dosis no debe exceder de 80 mg/dosis. Si se omiten dosis o se posponen, el paciente no debe recuperar las dosis omitidas.

Ajustes de dosis recomendados Puede requerirse un ajuste de dosis basado en la seguridad y tolerabilidad individual.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis hasta una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

En el caso de toxicidad hematológica y/o no hematológica, los pacientes deben seguir los criterios de interrupción, reanudación y reducción de la dosis establecidos en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4 del RCP.

Poblaciones especiales Insuficiencia renal Insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a 59 mL/min) No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.

Insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes.

Insuficiencia hepática Insuficiencia hepática leve No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Insuficiencia hepática moderada o grave No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ya que no se dispone de datos para estos pacientes

Pacientes de edad avanzada No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica

El uso de Lonsurf en la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente.

Existen escasos datos de Lonsurf en pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer diferencias entre este subgrupo y la población general

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017056380
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017056380
Plan de Gestión del Riesgo versión 4.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el plan de gestión de riesgos se hace necesario para concluir sobre la seguridad y eficacia del producto de la referencia, remite este documento al Grupo de Famacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos para su preevaluación.

3.1.1.11 CILTEN 5mg CILTEN 10mg CILTEN 20mg

Expediente: 20125577 Radicado: 2017046798 Fecha: 05/04/2017 Interesado: Laboratorio Lafrancol S.A.S Fabricante: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.

Composición: Cada Tableta contiene 5 mg de Cilnidipino.

Cada Tableta contiene 10 mg de Cilnidipino.

Cada Tableta contiene 20 mg de Cilnidipino

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Antihipertensivo.

Contraindicaciones: Shock cardiogéncio; infarto miocárdico reciente o angina inestable; estenosis aórtica severa

Precauciones y Advertencias: Hipotensión, bajo gasto cardíaco, falla cardíaca.

La suspensión súbita puede exacerbar angina. Se debe descontinuar el tratamiento en pacientes que experimentan dolor precordial después de la administración del cilnedipino. Embarazo y lactancia, ya que no existen estudios suficientes en esta población.

Pueden aparecer valores espectrofotométricos urinarios falsamente elevados de ácido vanililmandélico

Reacciones adversas: Mareo; rubor; cefalea; hipotensión; edema periférico; taquicardia; palpitaciones; Trastornos gastrointestinales; poliuria; letargo; depresión; dolor precordial; Isquemia cerebral o miocárdica; erupciones; fiebre; función hepática anormal; Hiperplasia gingival; mialgia; temblor.

Interacciones: Otros antihipertensivos; aldesleukin; la administración concomitante con antipsicóticos puede causar hipotensión; se puede modificar la respuesta a la glucosa y la insulina; quinidina; carbamazepina; fenitoina; rifampicina; cimetidina; eritromicina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: 5 o 10 mg una vez al día. Incrementar, si es necesario hasta 20 mg una vez al día

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para los productos de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.1.12 NINLARO® 2.3mg NINLARO® 3mg NINLARO® 4mg

Expediente: 20123410 Radicado: 2017020844 Fecha: 17/02/2017 Interesado: Takeda S.A.S.

Fabricante: Haupt Pharma Amareg GmbH

Composición: Cada capsula contiene 2.3 mg de ixazomib (equivalente a 3.3 mg de citrato de ixazomib) Cada capsula contiene 3 mg de ixazomib (equivalente a 4.3 mg de citrato de ixazomib) Cada capsula contiene 4 mg de ixazomib (equivalente a 5.7 mg de citrato de ixazomib)

Forma farmacéutica: Cápsula Dura

Indicaciones: Ixazomib se indica, en combinación con lenalidomida y dexametasona, para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos un tratamiento anterior.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a algunos de los excipientes.

Precauciones y Advertencias: Trombocitopenia Se ha informado trombocitopenia con ixazomib con mínimos de plaquetas que ocurren usualmente entre los días 14 y 21 de cada ciclo de 28 días y recuperación a la línea base para el inicio del siguiente ciclo. El 3% de los pacientes en el régimen de ixazomib y el 1% de los pacientes en el régimen placebo presentaron un recuento de plaquetas ≤ 10000/mm3 durante el tratamiento. Menos del 1% de los pacientes en ambos regímenes presentó un recuento de plaquetas ≤ 5000/mm3 durante el tratamiento. La trombocitopenia llevó a la discontinuación de una o más de los tres medicamentos en < 1% de los pacientes en el régimen de ixazomib y el 2% de los pacientes en el régimen placebo. La trombocitopenia no conllevó un aumento en eventos hemorrágicos ni transfusiones de plaquetas. , Monitorear los recuentos de plaquetas al menos mensualmente durante el tratamiento con ixazomib.6 Considerar un monitoreo más frecuente durante los tres primeros ciclos según la información de producto de la lenalidomida. Controlar la trombocitopenia con modificaciones de dosis 13 y transfusiones de plaquetas , según las directrices médicas estándares.

Toxicidades Gastrointestinales

Se han informado diarrea, náuseas y vómitos con ixazomib, con necesidad ocasional de uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos y cuidados de apoyo. La diarrea llevó a la discontinuación de una o más de los tres medicamentos en el 1% de los pacientes en el régimen de ixazomib y < 1% de los pacientes en el régimen placebo.22 Ajustar la administración en caso de síntomas severos (Grados 3-4) (consultar la sección 4.2).13

Embarazo Ixazomib puede causar daño fetal cuando se le administra a una embarazada, con base en el mecanismo de acción y los hallazgos en animales. A las mujeres en edad fértil se les debe orientar que eviten quedarse embarazadas mientras estén en tratamiento con ixazomib. Si ixazomib se usa durante el embarazo o si la paciente se queda embarazada mientras lo está tomando, se le debe informar a la paciente sobre los peligros potenciales para el feto. Orientarles a las mujeres en edad fértil que debe usar métodos anticonceptivos efectivos durante el tratamiento con ixazomib y durante los 90 días posteriores a la dosis final. Las mujeres que usen anticonceptivos hormonales deben usar adicionalmente un método anticonceptivo de barrera.

Reacciones adversas: Estudios Clínicos:

Infecciones e infestaciones: Infección del tracto respiratorio superior, Herpes zóster.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Trombocitopenia

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatías periféricas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea, Estreñimiento, Náuseas, Vómitos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Erupción cutánea.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: Dolor de espaldas.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Edema periférico

Las reacciones adversas de Grado 3 muy frecuentes incluyeron trombocitopenia. Las reacciones adversas de Grado 3 frecuentes incluyeron neuropatías periféricas, diarrea, vómitos, náusea, erupción cutánea, dolor de espaldas y edema periférico. Las reacciones adversas de Grado 3 poco frecuentes incluyeron infección del tracto respiratorio superior, herpes zóster, estreñimiento y dolor de espaldas. La trombocitopenia de Grado 4 fue frecuente.

Interacciones: Efecto de Otros Fármacos sobre el Ixazomib

Inductores Fuertes de la CYP3A La coadministración de ixazomib con rifampicina disminuyó la Cmáx en un 54% y el ABC en un 74%.

Inhibidores Fuertes de la CYP3A La coadministración de ixazomib con claritromicina no provocó un cambio clínicamente importante en la exposición sistémica de ixazomib. La Cmáx de ixazomib disminuyó en un 4% y el ABC aumentó en un 11%.

Inhibidores Fuertes de la CYP1A2 La coadministración de ixazomib con inhibidores fuertes de la CYP1A2 no provocó un cambio clínicamente importante en la exposición sistémica de ixazomib, con base en un análisis de FC poblacional

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Ixazomib en combinación con lenalidomida y dexametasona.

La dosis inicial recomendada de ixazomib es una cápsula de 4 mg administrada por vía oral una vez a la semana en los Días 1, 8 y 15 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de lenalidomida son 25 mg administrados a diario en los Días 1 a 21 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

La dosis inicial recomendada de dexametasona son 40 mg administrados en los Días 1, 8, 15 y 22 de un ciclo de tratamiento de 28 días.

Para información adicional sobre la lenalidomida y la dexametasona, consulte su información de producto.

Antes de iniciar un nuevo ciclo de tratamiento: • El recuento absoluto de neutrófilos debe ser ≥ 1000/mm3 • El recuento de plaquetas debe ser ≥ 75000/mm3 • Las toxicidades no hematológicas, a criterio del médico, por lo general debe haberse recuperado a la condición basal del paciente o ≤ Grado 1 El tratamiento debe continuarse hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis atrasadas o perdidas Si se atrasa o pierde una dosis de ixazomib, la misma debe tomarse únicamente si el tiempo hasta la próxima dosis programada es ≥ 72 horas. Una dosis perdida no debe tomarse a menos de 72 horas de la próxima dosis programada. No debe tomarse una dosis dupla para compensar la dosis perdida.

Si un paciente vomita tras tomar una dosis, no debe repetirla. El paciente debe reanudar la dosificación en el momento de la próxima dosis programada.

Poblaciones de Pacientes Especiales Pacientes de Edad Avanzada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes de edad superior a 65 años con base en los resultados del análisis de farmacocinética (FC) poblacional.

En los estudios de ixazomib, no hubo diferencias clínicamente significativas en la seguridad y eficacia entre los pacientes con menos de 65 años y los de 65 años o más.

Pacientes Pediátricos No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de ixazomib en niños de menos de 18 años de edad. No hay datos disponibles.

Función hepática afectada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes con insuficiencia hepática leve (bilirrubina total ≤ límite superior de lo normal (LSN) y aspartato aminotransferasa (AST) > LSN o bilirrubina total > 1-1,5 LSN y cualquier valor de AST), con base en los resultados de un análisis de FC poblacional. Se recomienda una dosis menor de una cápsula de 3 mg para pacientes con insuficiencia hepática moderada (bilirrubina total > 1,5-3 x LSN) o severa (bilirrubina total >3 x LSN), con base en los resultados de un estudio FC.

Función renal afectada No es necesario ningún ajuste de dosis de ixazomib para pacientes con insuficiencia leve o moderada (depuración de creatinina de ≥ 30 mL/min), con base en los resultados de un análisis de FC poblacional. Se recomienda una dosis menor de una cápsula de 3 mg para pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina de < 30 mL/min) o enfermedad renal terminal (ERT) con necesidad de diálisis, con base en los resultados de un estudio FC. Ixazomib no se dializa y, por lo tanto, puede administrarse sin considerar el momento de la diálisis.

Consultar la información de producto de lenalidomida para recomendaciones de administración en pacientes con insuficiencia renal.

Método de Administración Ixazomib debe tomarse una vez a la semana en el mismo día y aproximadamente en el mismo horario durante las tres primeras semanas de un ciclo de cuatro semanas.

Ixazomib debe tomarse al menos una hora antes o al menos dos horas después de la comida. La cápsula debe deglutirse entera con agua. La cápsula no debe aplastarse, masticarse ni abrirse

Condición de venta:

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto para pacientes, basado en el CCDS v.1.0, 29 de febrero de 2016.
Información para el prescriptor, basada en el CCDS v.1.0, 29 de febrero de 2016
Plan de Gestión del Riesgo versión 1.3

CONCEPTO:

3.1.1.13 IBRANCE® 75 mg CÁPSULAS IBRANCE® 100mg CÁPSULAS IBRANCE® 125mg CÁPSULAS

Expediente: 20114930 Radicado: 2016129775 / 2017054248 Fecha: 06/04/2017-20/04/2017 Interesado: Pfizer S.A.S. y Pfizer PFE Colombia S.A.S Fabricante: Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH

Composición:

Ibrance ® 75 mg cápsulas: Cada Cápsula contiene 75 mg de Palbociclib
Ibrance ®100 mg cápsulas: Cada cápsula contiene 100 mg de Palbociclib
Ibrance ®125 mg cápsulas: Cada cápsula contiene 125 mg de Palbociclib

Forma Farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Ibrance® está indicado en combinación con terapia endocrina para el tratamiento de cáncer de seno avanzado/metastásico receptores hormonales (HR) positivos, HER2 negativo:

Con letrozol como tratamiento inicial de base endocrina en mujeres post-menopáusicas.
Con fulvestrant en mujeres quienes ya han recibido tratamiento previo.

Contraindicaciones: Ninguna conocida

Precauciones y Advertencias: Neutropenia es el evento adverso más frecuente con esta molécula. Si se administra este fármaco durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe este medicamento, debe ser alertada del daño potencial para el feto.

Las pacientes que reciben palbociclib no deben amamantar.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes son: Neutropenia, leucopenia, infecciones, fatiga, náuseas, anemia, estomatitis, trombocitopenia, diarrea, alopecia, vómitos, disminución del apetito y erupción.

Interacciones:

Palbociclib se metaboliza principalmente por CYP3A y sulfotransferasa (SULT) enzima

SULT2A1.

Agentes que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Palbociclib: Efecto de los inhibidores de CYP3A El uso concomitante de inhibidores potentes de CYP3A entre ellos, pero no limitados a: amprenavir, atazanavir, boceprevir, claritromicina, conivaptan, delavirdina, diltiazem, eritromicina, fosamprenavir, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, mibefradil, miconazol, nefazodona, nelfinavir, posaconazol, ritonavir, saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamil, voriconazol, y toronja o jugo de toronja, debe ser evitado.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Palbociclib: Efecto de los inductores de CYP3A La administración concomitante de inductores potentes de CYP3A que incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan, debe ser evitada.

Ibrance® debería administrarse con alimentos.

No se encontraron interacciones medicamentosas entre Palbociclib y Letrozol cuando se coadministraban los 2 medicamentos.

Se encontró que las exposiciones de Palbociclib eran comparables cuando se coadministraba una sola dosis de palbociclib con varias dosis de tamoxifeno y cuando se administraba exclusivamente Palbociclib.

Dosificación y grupo etario:

La dosis recomendada de Ibrance® es de una cápsula de 125 mg, administrada por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento (Cronograma 3/1) para completar un ciclo de 28 días.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, la dosis recomendada de letrozol es de 2,5 mg una vez al día, administrado por vía oral continuamente durante el ciclo de 28 días. Consulte la información de prescripción completa del letrozol.

Cuando se administra de manera simultánea con el palbociclib, la dosis recomendada de fulvestrant es de 500 mg administrados por vía intramuscular los Días 1, 15, 29 y, a continuación, una vez por mes. Consulte la información de prescripción completa del fulvestrant.

Ibrance® debe ser ingerido con alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.

Continúe el tratamiento mientras el paciente obtenga como resultado un beneficio clínico a partir de la terapia. Si el paciente vomita u omite una dosis, no se debe administrar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe administrar a la hora habitual.

Las cápsulas de Ibrance® deben ingerirse completas (no se deben masticar, aplastar ni abrir antes de su ingestión). No se debe ingerir ninguna cápsula si estuviera rota, rajada o si tuviera signos de no estar intacta.

Antes del inicio del tratamiento combinado de palbociclib más fulvestrant y durante este, las mujeres premenopaúsicas y perimenopáusicas deben ser tratadas con agonistas de la hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH), según las prácticas clínicas locales.

Modificaciones de la dosis Se recomienda la modificación de la dosis de Ibrance® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad.

El tratamiento de algunas reacciones adversas puede requerir la interrupción o demora temporal de la dosis y/o reducciones de dosis o la interrupción permanente, según los cronogramas de reducción de dosis de las Tablas 1, 2 y 3

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente.

Poblaciones Especiales

Población de ancianos: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥65 años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Ibrance® en niños o adolescentes de ≤18 años.

Deterioro hepático: No se requieren ajustes de dosis para pacientes con deterioro hepático leve (bilirrubina total ≤1 × límite superior normal [LSN] y aspartato aminotransferasa [AST] >1 × LSN o bilirrubina total de >1,0-1,5 × LSN y cualquier AST). No se han realizado estudios de Ibrance® en pacientes con deterioro hepático severo ni moderado (bilirrubina total >1,5 × LSN y cualquier AST).

Deterioro renal: No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con deterioro renal leve a moderado (eliminación de creatinina [CrCl] ≥30 mL/min). No se han realizado estudios en Ibrance® en pacientes con deterioro renal severo (CrCl <30 mL/min) ni que requieran Hemodiálisis.

Vía de administración: Oral.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especialzada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. generado por concepto emitido mediante Acta No.27 de 2016, numeral 3.1.1.1., y continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica
Inclusión en Normas Farmacológicas
Información Para Prescribir Versión 4.0 de 7 de Agosto de 2014
Inserto Versión 4.0 de 7 de Agosto de 2014
Protección de Información No Divulgada

Adicionalmente el interesado presenta alcance al Radicado No. 2016129775, con el fin de allegar concepto científico de la Asociación Colombiana de Hematología y Oncología.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.1.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el balance efectividad/seguridad es favorable para el producto de la referencia, por lo que recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Ibrance ® 75 mg cápsulas: Cada Cápsula contiene 75 mg de Palbociclib
Ibrance ®100 mg cápsulas: Cada cápsula contiene 100 mg de Palbociclib
Ibrance ®125 mg cápsulas: Cada cápsula contiene 125 mg de Palbociclib

Forma Farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones:

Ibrance®está indicado en combinación con tratamiento endocrino para tratar el cáncer de mama metastásico o avanzado con hormona (HR) positivo, de receptor 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2) negativo:

Con Letrozol, como tratamiento inicial, endocrino de base, en mujeres postmenopáusicas.
Con Fulvestrant, en mujeres con progresión de la enfermedad después de terapia endocrina.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

El uso de preparados que contengan hierba de San Juan

Las pacientes que reciben palbociclib no deben amamantar.

Interacciones:

Palbociclib se metaboliza principalmente por CYP3A y sulfotransferasa (SULT) enzima SULT2A1.

Agentes que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Palbociclib:

Efecto de los inductores de CYP3A

La administración concomitante de inductores potentes de CYP3A que incluyen, pero no se limitan a: carbamazepina, felbamato, nevirapina, fenobarbital, fenitoína, primidona, rifabutina, rifampicina, rifapentina y hierba de San Juan, debe ser evitada.

Ibrance® debería administrarse con alimentos.

No se encontraron interacciones medicamentosas entre Palbociclib y Letrozol cuando se coadministraban los 2 medicamentos.

Dosificación y grupo etario:

Ibrance® debe ser ingerido con alimentos. Es necesario instar a los pacientes a tomar su dosis aproximadamente a la misma hora todos los días.

Modificaciones de la dosis Se recomienda la modificación de la dosis de Ibrance® en función de la seguridad individual y la tolerabilidad.

No se requieren modificaciones de dosis en función de la edad, el sexo o el peso corporal del paciente.

Poblaciones Especiales

Población de ancianos: No se requieren ajustes de dosis en pacientes de ≥65 años.

Población Pediátrica: No se han establecido la seguridad ni la eficacia de Ibrance® en niños o adolescentes de ≤18 años.

Vía de administración: Oral.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Así mismo, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo palbociclib es una nueva entidad química y el interesado demostró un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

El plan de gestión de riesgos debe presentarse junto con la solicitud de Registro Sanitario para el análisis por parte del grupo Programas Especiales – Farmacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos.

Finalmente, la Sala considera que los resultados finales del estudio PALOMA-3 y PALOMA-2 deben presentarse ante la Sala.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.14 VENCLEXTA

Expediente: 20116560 Radicado: 2016137930 / 2017034817 Fecha: 15/03/2017 Interesado: AbbVie S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 50 mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Venetoclax

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Venclexta™ está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) con deleción del 17 p que han recibido al menos una terapia anteriormente.

Contraindicaciones: El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A está contraindicado al inicio y durante la fase de aumento.

Precauciones y Advertencias: Síndrome de Lisis Tumoral En pacientes con LLC previamente tratados y con alta carga tumoral ha ocurrido el síndrome de lisis tumoral, incluyendo eventos fatales cuando fueron tratados con Venetoclax.

Venetoclax puede causar reducción rápida del tumor, y por lo tanto posee un riesgo para SLT (Sindrome de Lisis Tumoral) en la fase inicial de aumento de dosis durante las primeras 5 semanas. A partir de las 6-8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax y en cada incremento de dosis, pueden ocurrir cambios en los electrolitos consistentes con SLT que requieren un rápido manejo.

El SLT es un cúmulo de diferentes factores incluyendo comorbilidades. Los pacientes con alta carga tumoral (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥25 x 109/L]) están en alto riesgo de SLT cuando inicien venetoclax. La función renal disminuida (depuración de creatinina [CrCl] <80 mL/min) adicionalmente aumenta el riesgo. Se deben evaluar los pacientes en riesgo y deben recibir la profilaxis adecuada para SLT, incluyendo hidratación y anti hiperuricémicos. Se debe monitorear la química sanguínea y manejar las anormalidades rápidamente. Interrumpir la dosificación si se requiere. Emplear más medidas intensivas (hidratación intravenosa, monitoreo frecuente, hospitalización) a medida que el riesgo total aumente.

El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes o moderados de la CYP3A aumenta la exposición de venetoclax y puede aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de aumento.

Neutropenia Ha ocurrido neutropenia Grado 3 o 4 en pacientes tratados con venetoclax. Se recomienda monitorear los recuentos sanguíneos completos durante el periodo de tratamiento. Se recomienda la interrupción o reducción de las dosis en neutropenia severa. Considerar medidas de soporte incluyendo antimicrobianos para cualquier signo de infección y el uso profiláctico de factores de crecimiento (p.ej., G-CSF).

Inmunización La seguridad y eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante o posterior a la terapia con venetoclax no ha sido estudiada. No se deben administrar vacunas vivas durante el tratamiento con venetoclax y de allí en adelante hasta la recuperación de las células B.

Reacciones Adversas:

Experiencia de los Estudios Clínicos La seguridad de venetoclax se basa en datos combinados de 240 pacientes tratados con venetoclax en dos estudios de fase 2 y uno de fase 1. Para los estudios se reclutaron pacientes con LLC previamente tratados, incluyendo 160 pacientes con deleción 17p y 44 pacientes en quienes había fallado un inhibidor de la vía de receptores de las células B. Los pacientes fueron tratados con monoterapia de venetoclax 400 mg una vez al día posterior a un programa de aumento de dosis.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) de cualquier grado fueron neutropenia (incluyendo recuento de neutrófilos bajo) diarrea, nauseas, anemia (incluyendo hemoglobina baja), infecciones del tracto respiratorio superior, trombocitopenia (incluyendo recuento bajo de plaquetas) y fatiga.

Las reacciones adversas serias más frecuentemente reportadas (≥2%) no relacionadas con la progresión de la enfermedad fueron neumonía, neutropenia febril, pirexia, anemia hemolítica autoinmune, anemia y SLT.

La interrupción debido a reacciones adversas no relacionadas con la progresión de la enfermedad ocurrió en 8.8% de los pacientes.

Se realizaron ajustes de dosis debido a reacciones adversas en 9.6% de los pacientes.

Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) El síndrome de lisis tumoral es un riesgo importante identificado cuando se inicia venetoclax. En los estudios de búsqueda de la dosis de la fase inicial 1, los cuales tuvieron una fase de aumento más corta (2 a 3 semanas) y dosis de inicio mayores, la incidencia de SLT fue de 12% (9/77; 4 SLT por laboratorio, 5 SLT clínicos) incluyendo 2 eventos fatales y 3 eventos de insuficiencia renal aguda, 1 requirió diálisis.

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión del régimen de dosificación y la modificación de las medidas de profilaxis y monitoreo. En los estudios clínicos de venetoclax, los pacientes con algún ganglio linfático ≥10 cm o aquellos con RAL ≥25 x 109/L y algún ganglio linfático ≥5 cm fueron hospitalizados para posibilitar hidratación más intensa y monitoreo para el primer día de dosificación a 20 mg y 50 mg durante la fase de aumento.

En 66 pacientes con LLC que iniciaron con una dosis diaria de 20 mg e incrementos a 5 semanas hasta 400 mg, la tasa de SLT fue de 6%. Todos los eventos fueron de SLT por laboratorio (anormalidades de laboratorio que cumplían ≥ 2 de los siguientes criterios en 24 horas para cada uno: potasio >6 mmol/L, ácido úrico >476 µmol/L, calcio <1.75 mmol/L, o fósforo >1.5 mmol/L; o intervención médica) y ocurrieron en pacientes que tenían un ganglio(s) linfático(s) ≥5 cm o RAL ≥25 x 109/L. En estos pacientes no se observó ningún SLT con consecuencias clínicas, tales como insuficiencia renal aguda, arritmias cardiacas o muerte repentina y/o convulsiones. Todos los pacientes tuvieron CrCl ≥50 mL/min.

En la siguiente tabla se presentan los resultados anormales de laboratorio emergentes del tratamiento con respecto al SLT observado en los 66 pacientes con LLC que siguieron el programa de aumento de dosis y las medidas de profilaxis del SLT.

Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento de SLT y Resultados de Laboratorio Anormales Relevantes en Pacientes con LLC

Parámetro Todos los Grados (%) N=66 Grado ≥3 (%) N=66 SLTa por laboratorio 6 6 Hipercalemiab 20 2 Hiperfosfatemiac 15 3 Hipocalcemiad 9 3 Hiperuricemiae 6 2 aResultados anormales de laboratorio que cumplen ≥2 de los siguientes criterios en 24 horas de cada uno: potasio >6 mmol/L, ácido úrico >476 µmol/L, calcio <1.75 mmol/L, o fósforo >1.5 mmol/L; o intervención médica. bHipercalemia/ potasio sanguíneo bajo. cHiperfosfatemia/ fósforo sanguíneo alto. dHipocalcemia/ calcio sanguíneo bajo. eHiperuricemia/ ácido úrico sanguíneo aumentado.

En la siguiente tabla se resumen las frecuencias de reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas con venetoclax solo. Las reacciones adversas se listan abajo usando la clasificación por órganos y sistema corporal de MedDRA y la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1,000 a <1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raro (<1/10,000), no conocido (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentaron los efectos indeseables en orden decreciente de gravedad.

Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas en Pacientes con LLC Tratados con Venetoclax

Clasificación por Órganos y Sistemas Frecuencia (Todos los Grados) Término Preferido Infecciones e infestaciones Muy Común Infección del tracto respiratorio alto

—	Común	Neumonía Infección del tracto urinario
Trastornos del Sistema Linfático y sanguíneo	Muy Común	Neutropeniaa
	Común	Neumonía febril
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Muy Común	Hiperfosfatemiab
	Común	Síndrome de lisis tumoral Hipercalemiac Hiperuricemiad Hipocalcemiae
Trastornos Gastrointestinales	Muy Común	Diarrea Vómito Nauseas Constipación
Trastornos Generales y condiciones del sitio de administración	Muy Común	Fatiga
Investigaciones	Común	Creatinina sanguínea alta
aNeutropenia/Recuento de neutrófilos bajo.
bHiperfosfatemia/fósforo sanguíneo alto.
cHipercalemia/potasio sanguíneo alto.
dHiperuricemia/ácido úrico sanguíneo alto.
eHipocalcemia/calcio sanguíneo bajo.

Interacciones: Efecto de Otros Medicamentos sobre Venetoclax El Venetoclax es metabolizado principalmente por la CYP3A4.

Inhibidores de la CYP3A La co-administración de ketoconazol, un inhibidor fuerte de la CYP3A, P-gp y BCRP, aumentó la Cmax de venetoclax 2.3 veces y el ABC∞ 6.4 veces. El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A (p.ej., ketoconazol, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol) está contraindicado al inicio y durante la fase de aumento.

Evitar el uso concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A (p.ej., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) con venetoclax al inicio y durante la fase de aumento. Considerar tratamientos alternativos. Si se debe usar un inhibidor moderado de la CYP3A, reducir al menos 2 veces las dosis de inicio y de la fase de aumento de Venetoclax. Monitorear los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad con venetoclax.

Evitar los productos a base de pomelo, naranja amarga y fruta estrella durante el tratamiento con venetoclax, ya que contienen inhibidores de la CYP3A.

Para los pacientes que han finalizado la fase de aumento y que están con dosis diarias estables de venetoclax, reducir al menos dos veces la dosis de venetoclax cuando se usa concomitantemente con inhibidores moderados de la CYP3A y cuatro veces cuando se usa concomitantemente con inhibidores fuertes de la CYP3A. Reiniciar la dosis de venetoclax que se usaba antes de comenzar con el inhibidor de la CYP3A 2 a 3 días después de suspender dicho inhibidor.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp La coadministración de una dosis única de rifampicina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, aumentó la Cmax de venetoclax en 106% y el ABC∞ en 78%. No se recomiendan ajustes de dosis en combinación con inhibidores de OATP1B1/1B3 o Pgp. Monitorear los pacientes más cuidadosamente para toxicidad de venetoclax.

Inductores de la CYP3A La coadministración de una dosis diaria de rifampicina, un inductor fuerte de la CYP3A, disminuyó la Cmax de venetoclax en 42% y el ABC∞ en 71%. Evitar el uso concomitante de venetoclax con inductores fuertes de la CYP3A (p.ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de san juan) o inductores moderados de la CYP3A (p.ej., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina).

Considerar tratamientos alternativos con menos inducción de la CYP3A.

Efectos de Venetoclax Sobre Otros Medicamentos Warfarina En un estudio de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de venetoclax con warfarina produjo un incremento de 18% a 28% en la Cmax y en el ABC∞ de la warfarina-R y warfarina-S. Debido a que la warfarina no fue dosificada para estado estacionario, se recomienda que se monitoree cuidadosamente el índice normalizado internacional (INR) en los pacientes que reciben warfarina.

Dosificación y Grupo Etario:

Guías de Dosificación Venetoclax se debe tomar oralmente una vez al día hasta que se observe progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Indicar al paciente tomar Venetoclax tabletas con una comida y agua aproximadamente a la misma hora cada día, Venetoclax tabletas se debe tragar entera y no se debe masticar, triturar o partir antes de tragarla.

Régimen Recomendado de Dosificación La dosis de inicio de venetoclax es 20 mg una vez al día por 7 días. La dosis de venetoclax se debe administrar de acuerdo a un programa de aumento (titulación de la dosis) hasta la dosis recomendada diaria de 400 mg en un período de 5 semanas como se muestra en la siguiente tabla. El programa de aumento de la dosificación de 5 semanas está diseñado para reducir gradualmente la carga tumoral (citoreducción) y disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Programa de dosificación para la Fase de Aumento

Semana	Dosis Diaria de Venetoclax
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
5 en adelante	400 mg
Venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 en adelante 400 mg

Dosis Omitidas Si el paciente omite una dosis de venetoclax y está dentro de las siguientes 8 horas en que normalmente la toma, el paciente debe tomar la dosis omitida tan pronto sea posible y reanudar el programa de dosificación diaria normal. Si un paciente omite una dosis por más de 8 horas, el paciente no debe tomar la dosis omitida y debe retomar el programa de dosificación usual el día siguiente.

Si el paciente vomita después de la dosificación, no se debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe tomar a la hora acostumbrada.

Evaluación de Riesgo para el Síndrome de Lisis Tumoral Venetoclax puede causar rápida reducción del tumor y por lo tanto tiene un riesgo de SLT en la fase de incremento de la dosis durante las primeras 5 semanas. Los cambios en los electrolitos, consistentes con el SLT que requieren manejo inmediato pueden suceder a partir de 6 – 8 horas después de la primera dosis de venetoclax y en cada incremento de la dosis.

El riesgo de SLT es continuo se presenta por una variedad de factores incluyendo comorbilidades. Los pacientes con alta carga tumoral (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un recuento alto de linfocitos absolutos [RAL ≥25 x 109/L]) están en alto riesgo de SLT cuando inicien venetoclax. La función renal disminuida (depuración de creatinina [CrCl] <80 mL/min) adicionalmente aumenta el riesgo. El riesgo puede disminuir a medida que disminuye la carga tumoral con el tratamiento con Venetoclax.

Realizar evaluaciones de carga tumoral, incluyendo evaluaciones radiográficas (p. ej.

Tomografías computarizadas). Hacer análisis de química sanguínea (creatinina, ácido úrico, potasio, fósforo y calcio) en todos los pacientes y corregir las anormalidades preexistentes antes de la iniciación del tratamiento con venetoclax.

Profilaxis para el Síndrome de Lisis Tumoral Seguir las medidas de profilaxis listadas abajo. Emplear medidas más intensas (incluida la hospitalización) a medida que el riesgo total aumenta;

• Hidratación: Asegurar una adecuada hidratación antes de iniciar la terapia con venetoclax y a través de la fase de aumento, especialmente el primer día de cada aumento de dosis. Administrar líquidos intravenosos como se indica, con base en el riesgo total de SLT o en aquellos que no pueden mantener una adecuada hidratación oral. • Agentes anti hiperuricémicos: Administrar agentes reductores del ácido úrico (p.ej., alopurinol) a los pacientes con niveles de ácido úrico elevados o en riesgo de SLT.

Empezar 2-3 días antes de la iniciación de venetoclax; considerar continuar en la fase de aumento. • Exámenes de laboratorio: ◦ Pre-dosis: Para todos los pacientes, hacer pruebas de química sanguínea antes de iniciar venetoclax para evaluar la función renal y corregir las anormalidades preexistentes. Volver a hacer pruebas de química sanguínea antes de iniciar cada aumento de dosis subsecuente de venetoclax. ◦ Post-dosis: Para los pacientes con riesgo de SLT, monitorear la química sanguínea a las 6-8 horas y a las 24 horas después de iniciar venetoclax. Corregir pronto las anomalías electrolíticas. No administrar la siguiente dosis hasta que se hayan evaluado los resultados de la química sanguínea de las últimas 24 horas.

Seguir el mismo programa de monitoreo cuando inicie cada aumento subsecuente de dosis. • Hospitalización: Con base en la evaluación médica, algunos pacientes, en especial aquellos con gran riesgo de SLT, pueden requerir hospitalización el día de la primera dosis de venetoclax para profilaxis más intensa y monitoreo en las primeras 24 horas. Considerar la hospitalización para las dosis de aumento subsiguientes, con base en el análisis de riesgo.

Modificación De la Dosis con base en la Toxicidad Se puede requerir suspender o reducir la dosis. Para los pacientes que hayan suspendido la dosis por más de 1 semana durante las primeras 5 semanas de la fase de aumento o más de 2 semanas en la dosis diaria de 400 mg, se debe re evaluar el riesgo de SLT para determinar si es necesaria la reiniciación con una dosis reducida. (p.ej., todos o algunos niveles del programa de aumento).

Modificación de la Dosis para el Síndrome de Lisis Tumoral Si un paciente tiene cambios en la química sanguínea que sugieran la presencia de SLT, suspenda la dosis de venetoclax del día siguiente. Si se normaliza dentro de las 24 – 48 horas de la última dosis, retomar el tratamiento con venetoclax a la misma dosis.

Para eventos clínicos del SLT o cambios en la química sanguínea que requieran más de 48 horas para su resolución, retomar el tratamiento con una dosis reducida. Cuando se reanude el tratamiento con venetoclax después de una interrupción debida al SLT, seguir las instrucciones para Profilaxis para el Síndrome de Lisis Tumoral.

Modificación de la Dosis por Otros tipos de Toxicidad Suspender el tratamiento con venetoclax para cualquier grado no-hematológico 3 o 4, neutropenia grado 3 o 4 con infección o fiebre, o toxicidad hematológica grado 4, excepto linfopenia. Para reducir los riesgos de infección asociados con neutropenia, factor estimulador de los granulocitos (G-CSF) puede ser administrado con venetoclax si está clínicamente indicado. Una vez la toxicidad se lleve a grado 1 o al nivel de la línea base, se puede retomar la terapia con venetoclax a la misma dosis.

Si la toxicidad vuelve a suceder y para cualquier aparición subsecuente, seguir las guías de reducción de dosis cuando se reinicie el tratamiento con venetoclax después de su resolución. Puede hacerse una mayor reducción de dosis a discreción del médico.

Para pacientes que requieren reducciones de dosis menores de 100 mg por más de 2 semanas, considerar interrumpir el tratamiento con venetoclax.

Modificación de la Dosis por Toxicidad Durante el tratamiento con Venetoclax

Dosis en la Interrupción, mg	Dosis de Reinicio, mga
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a Continuar la dosis reducida por 1 semana antes de aumentar la dosis.

Modificaciones de la Dosis por Uso con inhibidores de la CYP3A El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes o moderados de la CYP3A aumenta la exposición de venetoclax y puede aumentar el riesgo de SLT en la iniciación y durante la fase de aumento. El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A está contraindicado en la iniciación y durante la fase de aumento.

Evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados de la CYP3A en la iniciación y durante la fase de aumento. Considerar tratamientos alternativos. Si se debe usar un inhibidor moderado de la CYP3A, reducir al menos dos veces las dosis de inicio y de aumento de venetoclax. Monitorear a los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad.

Para los pacientes que han finalizado la fase de aumento y que están con una dosis diaria estable de venetoclax, reducir al menos dos veces la dosis de venetoclax cuando se use concomitantemente con inhibidores moderados de la CYP3A y cuatro veces cuando se use concomitantemente con inhibidores fuertes de la CYP3A. Monitorear a los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad. Reanudar la dosis de venetoclax que se usó antes de comenzar con el inhibidor de la CYP3A, 2 a 3 días después de suspender dicho inhibidor

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017001732, emitido mediante Acta No. 30 de 2016, numeral 3.1.1.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva entidad química
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002
Inserto versión CCDS 04961115; Noviembre 2015 allegado mediante radicado No. 2016137930
Información para prescribir Versión CCDS 04961115; Noviembre 2015 allegado mediante radicado No. 2016137930

CONCEPTO:

3.1.1.15 TAGRISSO® 40 mg TAGRISSO® 80 mg

Expediente: 20118029 Radicado: 2016152839 Fecha: 30/04/2017. 20/04/2017 Interesado: Astrazeneca Colombia S.A.S.

Composición:

Cada tableta contiene 47.7mg de Osimertinib mesilato
Cada tableta contiene 95.4 mg Osimertinib mesilato equivalente a 80 mg Osimertinib

Forma Farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Tagrisso® (osimertinib) está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer pulmonar de células no pequeñas (NSCLC) positivo para mutación del receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR T790M localmente avanzado o metastásico.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al producto. • No se debe usar Hierba de San Juan cuando se está tomando Tagrisso®

Precauciones y advertencias:  Si se confirma la presencia de enfermedad pulmonar instersticial descontinuar Tagrisso® permanentemente.  Monitorear electrocardiogramas y electrolitos en pacientes con historia o predisposición a prolongación del QT o que están tomando medicamentos que prolongan el intervalo QT. Retire y luego reinicie a una dosis reducida o descontinúe permanentemente.  Evaluar la fracción de eyección ventricular izquierda antes y durante el tratamiento  Los pacientes que presenten signos y síntomas que sugieran queratitis deben ser remitidos con prontitud a un especialista oftalmólogo  Usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y después de la última dosis: 6 semanas para mujeres y 4 meses para hombres.

Reacciones Adversas:

Efectos Indeseables Resumen general del perfil de seguridad Los datos de seguridad de Tagrisso® reflejan exposición de 411 pacientes con NSCLC positivo para mutación T790M, previamente tratados, quienes recibieron Tagrisso®a una dosis de 80 mg diarios. Aún no están disponibles datos comparativos de seguridad de estudios clínicos aleatorizados. La mayoría de reacciones adversas fueron de severidad Grado 1 o Grado 2. Las reacciones medicamentosas adversas (ADRs) reportadas con mayor frecuencia fueron diarrea (42%) y rash (erupción cutánea) (24%). Los eventos adversos Grado 3 y Grado 4 con Tagrisso® a través de ambos estudios fueron 26% y

1.2%, respectivamente. En pacientes tratados con Tagrisso® 80 mg una vez al día, se hicieron reducciones de la dosis a causa de ADRs en 3.4% de los pacientes. La descontinuación debido a eventos adversos o parámetros de laboratorio anormales fue de 5.6%.

Lista tabulada de reacciones adversas La Tabla 2 enumera las incidencias de reacciones adversas reportadas con frecuencia en pacientes que estaban recibiendo Tagrisso®.

Se han identificado las siguientes reacciones medicamentosas adversas (ADRs) en estudios clínicos con pacientes que estaban recibiendo Tagrisso® como tratamiento para el NSCLC. La evaluación de seguridad informada a continuación se basa en los 411 pacientes positivos para mutación EGFR, que recibieron TAGRISSO® a una dosis de 80 mg diarios. Los pacientes con una historia médica pasada de EPI, EPI inducida por medicamento, neumonitis por radiación que requirió tratamiento con esteroide, o cualquier evidencia de EPI clínicamente activa, fueron excluidos de estudios clínicos.

Los pacientes con alteraciones clínicamente importantes en el ritmo y conducción, según lo cuantificado a través de electrocardiograma (ECG) en reposo (por ej., intervalo QTc mayor de 470 ms), fueron excluidos de estos estudios. Las reacciones medicamentosas adversas se enumeran de acuerdo con la clase de órganos y sistemas (SOC) en el MedDRA. Dentro de cada clase de órganos y sistemas, las reacciones medicamentosas adversas se califican según la frecuencia, colocando en primer lugar las reacciones más frecuentes. Dentro de cada agrupación de frecuencia, las reacciones medicamentosas adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Además, la categoría de frecuencia correspondiente para cada ADR se basa en la convención CIOMS III y se define como se indica a continuación: muy frecuente (≥1/10); frecuente (>1/100 a <1/10); infrecuente (≥1/1,000 a <1/100); rara (≥1/10,000 a <1/1000); muy rara (<1/10,000); desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles). Esta sección incluye solo datos derivados de estudios completados en los cuales se conoce la exposición del paciente. Los datos de la Tabla 2 son acumulativos de la extensión de los estudios AURA (Fase II) y AURA 2; solo se resumen eventos para pacientes que hubieran recibido al menos una dosis de TAGRISSO®.

Tabla 1. Reacciones adversas informadas en los estudios AURAa

MedDRA SOC Término en el MedDRA Descriptor CIOMS/ frecuencia general (todos los grados CTCAEb) Frecuencia de grado 3- 4 según el CTCAE Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales Enfermedad pulmonar intersticialc Frecuentes (2.7%)d 0.7%

Trastornos gastrointestinales Diarrea Muy frecuente (42%) 1% Estomatitis Muy frecuente (12%) 0% Trastorno ocular Queratitise Infrecuente (0.5%) 0% Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Erupción cutánea (Rash)f Muy frecuente (41%) 0.5% Piel secag Muy frecuente (31%)

0% Paroniquiah Muy frecuente (25%) 0% Prurito i Muy frecuente (14%) 0% Investigaciones

Prolongación del intervalo QTcj Infrecuente (0.2%)

Hallazgos basados en resultados de pruebas presentados como cambios de grado según el CTCAE Disminución del recuento plaquetariok Muy frecuente (54%) 1.2%

Disminución de los leucocitosk Muy frecuente (67%) 1.2%

Disminución de los neutrófilosk Muy frecuente (33%) 3.4%

Los datos son acumulativos de la extensión de los estudios AURA (Fase II) y AURA 2; solo se resumen eventos en pacientes que hubieran recibido al menos una dosis de Tagrisso®. b Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) para Eventos Adversos, versión 4.0. c Incluye casos informados dentro de los términos agrupados: Enfermedad pulmonar intersticial y neumonitis. d Se informaron 4 eventos grado 5 según el CTCAE (fatales). e Incluye casos reportados dentro de los términos agrupados: queratitis, queratitis punteada, erosión corneal, defecto del epitelio corneal, defecto corneal. f Incluye casos informados dentro de los términos agrupados como EAs de rash: Rash, rash generalizado, rash eritematoso, rash macular, rashmaculopapular, rash papuloso, rash pustuloso, eritema, foliculitis, acné, dermatitis y dermatitis acneiforme.

g Incluye casos informados dentro de los términos agrupados: Piel seca, fisuras cutáneas, xerosis, eczema. h Incluye casos informados dentro de los términos agrupados: Trastornos ungueales, trastornos del lecho ungueal, inflamación del lecho ungueal, sensibilidad del lecho ungueal, decoloración ungueal, trastorno ungueal, toxicidad ungueal distrofia ungueal, infección ungueal, estrías ungueales, onicoclasis, onicolisis, onicomadesis, paroniquia. i Incluye casos reportados dentro de los términos agrupados: prurito, prurito generalizado, prurito palpebral. j Representa la incidencia de pacientes que tenían una prolongación del intervalo QTc> 500 ms k Representa la incidencia de hallazgos de laboratorio, no de eventos adversos informados.

Poblaciones especiales

Ancianos

Del número total de pacientes en los estudios clínicos de osimertinib (N = 411), el 46 % tenía 65 años de edad o más, de quienes el 13 % tenía 75 años de edad y más.

Comparados con los sujetos más jóvenes (<65), más sujetos ≥65 años de edad tuvieron reacciones adversas que condujeron a modificaciones de la dosis del medicamento del estudio (interrupciones o reducciones) (23 % versus 17%). Los tipos de eventos adversos fueron similares independientemente de la edad. Los pacientes de edad más avanzada experimentaron más reacciones adversas Grado 3 o mayor comparados con los pacientes más jóvenes (32% versus 28%). No se observaron diferencias en la eficacia entre estos sujetos y los más jóvenes

Interacciones: Interacciones con otros productos medicinales y otras forma de interacción:

Interacciones farmacocinéticas Los inductores potentes de CYP3A4 pueden reducir la exposición de Osimertinib.

Osimertinib puede incrementar la exposición de sustratos BCRP.

Sustancias activas que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Osimertinib

Estudios in vitro han demostrado que el metabolismo de Fase I de Osimertinib se lleva a cabo predominantemente a través de CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio clínico farmacocinético en pacientes, Tagrisso® coadministrado con 200 mg de itraconazol dos veces al día (un inhibidor potente CYP3A4) no tuvieron efecto clínicamente significativo sobre la exposición de Osimertinib (área bajo la curva (AUC) aumentada un 24% (IC

90% 15, 35) y Cmáx disminuida -20% (IC 90% -27, -13). Por lo tanto, los inhibidores de CYP3A4 no tienen probabilidad de afectar la exposición de Osimertinib.

Sustancias activas que pueden reducir las concentraciones plasmáticas de osimertinib

En un estudio clínico farmacocinético en pacientes, el AUC en estado estable de osimertinib se redujo, -78% (IC 90% -81, -76), al coadministrarse con rifampicina (600 mg diarios por 21 días). Se recomienda evitar el uso concomitante de inductores potentes de CYP3A (por ej., fenitoína, rifampicina, carbamazepina, Hierba de San Juan) con Tagrisso®. Si no es posible, entonces aumente la dosis deTAGRISSO® a 160 mg durante el tratamiento con un inductor potente de CYP3A y reanude a una dosis de 80 mg, 3 semanas después de descontinuar el inductor potente de CYP3A. Con base en simulaciones de un modelo farmacocinético (PVPK) basado fisiológicamente, no se requieren ajustes de la dosis cuando se usa Tagrisso® con inductores moderados y/o débiles de CYP3A.

Efecto de sustancias activas reductoras del ácido gástrico sobre Osimertinib En un estudio clínico farmacocinético, la coadministración de omeprazol no produjo cambios clínicamente relevantes en las exposiciones de osimertinib. Los agentes modificadores del pH gástrico se pueden usar concomitantemente con Tagrisso® sin ninguna restricción.

Sustancias activas cuyas concentraciones plasmáticas pueden ser alteradas por Tagrisso® Con base en estudios in vitro, Osimertinib es un inhibidor competitivo del transportador BCRP.

En un estudio clínico PK, la coadministración de Tagrisso® con rosuvastatina (sustrato BCRP sensible) incrementó el AUC y Cmáx de rosuvastatina un 35% (IC 90% 15, 57) y un 72% (IC 90% 46, 103), respectivamente. Los pacientes que estaban tomando medicamentos concomitantes con distribución dependiente de BCRP y con índice terapéutico estrecho, se monitorearon estrechamente para detectar signos de cambios en la tolerabilidad como resultado de aumento en la exposición del medicamento concomitante mientras estaban recibiendo Tagrisso®.

En un estudio clínico PK, la coadministración de Tagrisso® con simvastatina (sustrato CYP3A4 sensible) redujo el AUC y Cmáx de simvastatina, -9% (IC 90% -23, 8) y -23% (IC 90% -37, -6), respectivamente. Estos cambios son pequeños y no tienen probabilidad de ser de significancia clínica. Son poco probables las interacciones clínicas PK con sustratos CYP3A4.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario:

Posología y método de administración:

El tratamiento con Tagrisso® debe ser iniciado por un médico experimentado en el uso de terapias contra el cáncer.

Al considerar la posibilidad de usar Tagrisso® como tratamiento para NSCLC (Cáncer de pulmón de células no pequeñas por sus siglas en inglés) localmente avanzado o metastásico, es necesario determinar el estatus de la mutación EGFR T790M en los especímenes tumorales. Dicho estatus se debe determinar utilizando un método de prueba comprobado.

Posología La dosis recomendada de Tagrisso® es 80 mg de osimertinib una vez al día hasta que ocurra progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Dosis omitida Si se omite una dosis de Tagrisso®, reponga la dosis a menos que la siguiente dosis esté programada dentro de las 12 horas siguientes.

Tagrisso® se puede tomar con o sin alimentos a la misma hora todos los días.

Ajustes de la dosis Se puede requerir interrupción de la dosificación y/o reducción de la dosis según la seguridad y tolerabilidad individual. Si se requiere reducción de la dosis, entonces se debe reducir la dosis de Tagrisso® a 40 mg una vez al día. En la Tabla 1 se muestran las guías para reducir la dosis a causa de toxicidades por reacciones adversas.

Tabla 2. Modificaciones de la dosis recomendada de Tagrisso®

Órgano blanco Reacción adversaa Modificación de la dosis Pulmonar EPI/Neumonitis Descontinuar TAGRISSO® en forma permanente.

Cardíaco Intervalo QTc mayor de 500 mseg en al menos 2 ECGs separados.

Suspender TAGRISSO® hasta que el intervalo QTc sea menor de 481 mseg o la recuperación hasta el nivel basal si el QTc inicial es mayor o igual a 481 mseg, y luego reiniciar a una dosis reducida (40 mg).

Prolongación del intervalo QTc con signos/síntomas de arritmia grave.

Descontinuar TAGRISSO® en forma permanente.

Otro Reacción adversa grado 3 o mayor.

Suspender TAGRISSO® hasta por 3 semanas.

Si la reacción adversa Grado 3 o mayor mejora TAGRISSO® se puede reiniciar a la

Órgano blanco Reacción adversaa Modificación de la dosis hasta Grado 0-2 después se suspender TAGRISSO® hasta por 3 semanas. misma dosis (80 mg) o a una dosis más baja (40 mg).

Reacción adversa Grado 3 o mayor que no mejora hasta Grado 0-2 después de suspender TAGRISSO® hasta por 3 semanas.

Descontinuar TAGRISSO® en forma permanente.

a Nota: Intensidad de los eventos clínicos clasificados por los Criterios de Terminología Común del Instituto Nacional de Cáncer (NCI) para Eventos Adversos (CTCAE) versión 4.0.

Poblaciones especiales de pacientes No se requirió ajuste de la dosis debido a la edad, peso corporal, sexo, etnia y estatus de tabaquismo del paciente.

Población pediátrica y adolescentes: No se ha establecido la seguridad y eficacia de Tagrisso® en niños o adolescentes menores de 18 años. No hay datos disponibles.

Método de administración: Este producto medicinal es para uso oral. La tableta se debe deglutir entera con agua.

La tableta no se debe triturar, dividir ni masticar.

Si el paciente es incapaz de deglutir la tableta, se puede dispersar primero en 50 mL de agua no carbonatada. Se debe soltar la tableta en el agua, sin triturarla, revolver hasta que se disperse y deglutirla inmediatamente. Se debe añadir un vaso de agua adicional para asegurarse de que no quede residuo, y luego deglutirse inmediatamente. No se deben añadir otros líquidos.

Si se requiere administrarlo a través de una sonda nasogástrica, se debe seguir el mismo proceso antes mencionado pero utilizando volúmenes de 15 mL para la dispersión inicial y de 15 mL para el enjuague de los residuos. Los 30 mL de líquido restante se deben administrar según las instrucciones del fabricante de la sonda nasogástrica con purgas de agua apropiadas. La dispersión y residuos se deben administrar dentro de los primeros 30 minutos de la adición de las tabletas al agua.

Ancianos (>65 años): El análisis farmacocinético de la población (PK) indicó que la edad no tuvo un impacto sobre la exposición de osimertinib y, por lo tanto, osimertinib se puede usar en adultos sin tener en cuenta la edad.

Daño hepático: No se han llevado a cabo estudios clínicos para evaluar específicamente el efecto del daño hepático sobre la farmacocinética de osimertinib. Con base en el análisis (PK) de la población, no se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con daño hepático leve (bilirrubina total ≤ULN y AST >ULN o bilirrubina total entre 1.0 y 1.5x ULN y cualquier valor de AST). No se ha establecido la dosis apropiada de Tagrisso® en pacientes con daño hepático moderado o severo.

Daño renal: No se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con daño renal leve y moderado. Se dispone de datos limitados en pacientes con daño renal severo. No se ha establecido la seguridad y eficacia de TAGRISSO® en pacientes con enfermedad renal terminal [Depuración de creatinina (CLcr) <15 mL/min, calculada con la ecuación de Cockcroft y Gault], o en diálisis. Se debe tener precaución al tratar pacientes con daño renal severo y enfermedad renal terminal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017004312 de 30 de marzo de 2017 emitido con base en el concepto del Acta No. 03 de 2017 numeral 3.1.1.2., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto para paciente: Fuente: Doc ID-003393122 Versión 1.0. Basado en: CPIL 27 Septiembre 2016.
Información para prescribir clave 1-2017, fecha de preparación de la versión: Abril 2017
Inserto profesional Fuente: Doc ID-003393114 Versión 2.0. Basado en: CDS 12 Abril 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.2. PRODUCTO NUEVO

3.1.2.1 MILGAMMA MONO 150 MILGAMMA PROTEKT

Expediente: 20124830 Radicado: 2017037650 Fecha: 21/03/2017 Interesado: Innofar S.A Fabricante: DragenopharmApotheker Püschl GmbH

Composición:

Cada tableta contiene 150 mg de benfotiamina Cada tableta contiene 300mg de benfotiamina

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Las aplicaciones seguras para los monopreparados, se utiliza para la prevención y tratamiento de la deficiencia de vitamina B1, siempre que éstas no se puedan resolver nutricionalmente.

La deficiencia clínicamente definida de vitamina B1, puede ocurrir en casos de: deficiencia o malnutrición (por ejemplo, beriberi), nutrición parenteral durante un largo período, dieta cero, hemodiálisis, malabsorción, alcoholismo crónico (miocardiopatía tóxica por alcohol, encefalopatía de Wernicke, síndrome de Korsakoff), aumento de la demanda (por ejemplo: embarazo y lactancia).

El tratamiento de la neuropatía y trastornos cardiovasculares, que son causadas por la falta de vitamina B1

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la benfotiamina, tiamina o cualquiera de los otros componentes.

Precauciones y advertencias: Los pacientes que padecen inusual intolerancia hereditaria a la fructosa, con mala absorción de glucosa-galactosa, o deficiencia de sacarasaisomaltasa no deben tomar benfotamina

Reacciones adversas: En la evaluación de las reacciones adversas las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 10%) Frecuentes (≥ 1% - <10%) Poco frecuentes (≥ 0,1% - <1%)

Raras (≥ 0,01% - <0,1%) Muy raras (<0,01% o desconocido) En algunos casos, se puede presentar reacciones de hipersensibilidad (urticaria, sarpullido).

En casos individuales se pueden presentar trastornos gastrointestinales tales como náuseas u otros síntomas que han sido documentados en estudios clínicos. Aún no se ha documentado suficientemente una relación causal de la vitamina B1, ni una posible dependencia de la dosis.

Interacciones: La tiamina se inactiva por 5-fluorouracilo, ya que 5-fluorouracilo inhibe competitivamente la fosforilación del pirofosfato de tiamina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Tabletas 150 mg

Para la prevención de la	—
deficiencia de vitamina B1:	150 mg 1 vez al día.

	150 – 300 mg 1 vez al día. En
Para el tratamiento de la	casos especiales, se puede
deficiencia de vitamina B1:	aumentar la dosis.

	Inicialmente al menos 2 veces al
	día, en
Para el tratamiento de	casos especiales 3 veces al día,
determinados	1 comprimido recubierto por
trastornos nerviosos	un período de al menos 3
(polineuropatía),	semanas, y posteriormente un
causada por la deficiencia de	tratamiento adicional de
vitamina B1	1-2 comprimidos recubiertos 1 vez
se puede:	al día.
Inicialmente al menos 2 veces al día, en casos especiales 3 veces al día, 1 comprimido recubierto por un período de al menos 3 semanas, y posteriormente un tratamiento adicional de 1-2 comprimidos recubiertos 1 vez al día.

Las tabletas recubiertas deben tragarse enteros con un poco de líquido.

La duración de su uso depende del éxito de la terapia.

Para el tratamiento de neuropatías se debe tomar Milgamma® por un periodo inicial de por lo menos 3 semanas. Posteriormente, el tratamiento de mantenimiento se rige por la respuesta terapéutica con 150 ó 300 mg dependiendo del éxito de la terapia

Grupo etario: adultos

Condición de venta: No específica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica del para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, únicamente así:

Composición:

Cada tableta contiene 150 mg de benfotiamina Cada tableta contiene 300 mg de benfotiamina

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Las aplicaciones seguras para los monopreparados, se utiliza para el tratamiento de la deficiencia de vitamina B1, siempre que éstas no se puedan resolver nutricionalmente.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la benfotiamina, tiamina o cualquiera de los otros componentes.

Reacciones adversas: En la evaluación de las reacciones adversas las frecuencias se definen como: Muy frecuentes (≥ 10%) Frecuentes (≥ 1% - <10%) Poco frecuentes (≥ 0,1% - <1%) Raras (≥ 0,01% - <0,1%) Muy raras (<0,01% o desconocido) En algunos casos, se puede presentar reacciones de hipersensibilidad (urticaria, sarpullido).

Interacciones: La tiamina se inactiva por 5-fluorouracilo, ya que 5-fluorouracilo inhibe competitivamente la fosforilación del pirofosfato de tiamina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Tabletas 150 mg

Para la prevención de la	—
deficiencia de vitamina
B1:	150 mg 1 vez al día.

Para el tratamiento de la	150 – 300 mg 1 vez al día.
deficiencia de vitamina	En casos especiales, se
B1:	puede aumentar la dosis.
	Inicialmente al menos 2
	veces al día, en
Para el tratamiento de	casos especiales 3 veces
determinados	al día, 1 comprimido
trastornos nerviosos	recubierto por un período
(polineuropatía),	de al menos 3 semanas, y
causada por la	posteriormente un
deficiencia de vitamina	tratamiento adicional de
B1	1-2 comprimidos
se puede:	recubiertos 1 vez al día.
Inicialmente al menos 2 veces al día, en casos especiales 3 veces al día, 1 comprimido recubierto por un período de al menos 3 semanas, y posteriormente un tratamiento adicional de 1-2 comprimidos recubiertos 1 vez al día.

Las tabletas recubiertas deben tragarse enteros con un poco de líquido.

La duración de su uso depende del éxito de la terapia.

Grupo etario: adultos

Condición de venta: con fórmula médica

Norma Farmacológica: 21.1.0.0.N10

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales -

Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO

3.1.3.2 JINTROPIN AQ 30UI/3ML/10MG JINTROPIN AQ 15 UI / 5 MG / 3 ML CARTUCHO

Expediente : 20040448 Radicado: 2017037885 Fecha: 21/03/2017 Interesado: Laboratorios Delta S.A.S.

Fabricante: Genesciences Pharmaceuticas Co

Composición: Cada 3 mL contiene 10mg de Hormona de Crecimiento Humano Recombinante Cada 3 mL contiene 5mg de Hormona de Crecimiento Humano Recombinante

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Pacientes pediátricos: la somatropina está indicada en el tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos que muestran falta de crecimiento debido a una secreción inadecuada de la hormona de crecimiento endógena normal. 2. La somatropina está indicada para el tratamiento de estatura corta asociada al síndrome de turner en pacientes cuyas epífisis no están cerradas. 3. Pacientes adultos: la somatropina está indicada como sustitución de las hormonas de crecimiento endógenas en adultos con pronunciada deficiencia de dichas hormonas. 4. La somatropina también está indicada en el tratamiento de retardo del crecimiento en pre-púberes con insuficiencia renal crónica. 5. La somatropina también está indicada en el tratamiento a largo plazo de pacientes pediátricos nacidos con baja talla para su edad gestacional (sus siglas SGA) que han fallado en manifestar su crecimiento compensatorio a la edad

Contraindicaciones: No debe ser usado en individuos con fusión epifisiaria o epífisis cerrada. No debe ser usado cuando existe cualquier evidencia de actividad tumoral lesiones intracraneales debe ser inactiva y terapia anti-tumoral completada antes del inicio de la terapia, el uso del producto debe descontinuarse en caso que exista evidencia de crecimiento de tumores. Podría inducir la resistencia a la insulina y subsecuentemente los pacientes deben ser observados por síntomas de intolerancia a la glucosa. Debe tomarse cuidado especial con dosis de glucocorticoides cuando es administrada a paciente con coexistente deficiencia de ACTH. Hígado: puede ocurrir incremento de GOT, GPT y ALP. Sistema digestivo: puede ocurrir, náuseas, vómitos y dolor abdominal. Sistema óseo y muscular: puede existir malformación espinal, parálisis periódicas. Otros: sensación de quemazón y dolor en la zona de la inyección, edema, dolor de cabeza, la pérdida de pannículos adiposus, puede ocurrir un incremento de glóbulos blancos, ácidos grasos libre y un incremento en fosfato sérico

Precauciones y Advertencias: El diagnóstico de confirmación es necesario antes de iniciar el tratamiento. La terapia con jintropin aq debe ser prescrita directamente por médicos cualificados. En los pacientes con diabetes mellitus, la dosis de insulina puede exigir un ajuste por los médicos antes del tratamiento jintropin aq. La terapia simultánea con glucocorticoides inhibe el efecto promotor del crecimiento de jintropin aq. Los pacientes con deficiencia de ACTH deben tener cuidadosamente su dosis ajustada de reemplazo de glucocorticoides para evitar un efecto inhibidor sobre el crecimiento.

Puede desarrollarse hipotiroidismo durante la terapia con jintropin AQ en muy pocos pacientes, el cual debe ser corregido con prontitud para evitar que se vea comprometido el efecto terapéutico de jintropin AQ. Por lo tanto, la función tiroidea deben ser controlada periódicamente durante la administración de jintropin AQ, y el reemplazo de la hormona tiroidea se debe iniciar si es necesario. Puede ocurrir deslizamiento de la epífisis femoral en pacientes con trastornos endocrinos (incluyendo GHD). Se debe realizar una evaluación cuidadosa si esto ocurre durante el tratamiento jintropin AQ. Algunas veces jintropin AQ puede reducir la sensibilidad a la insulina. Los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para la prueba de intolerancia a la glucosa. El tratamiento con insulina puede ser necesario si la glucosa en sangre supera 10 mmol/l durante el tratamiento. Si la glucosa en sangre no pueden ser controlada con una dosis de insulina que exceda 150 IU/día, interrumpa el tratamiento jintropin AQ. El sitio de la inyección debe ser variado para evitar lipoatrofia. En los atletas deben administrar con precaución jintropin AQ. Jintropin no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tetraciclina.

Reacciones Adversas:

• Jintropin AQ® puede causar hiperglicemia temporal, la cual regresa a la normalidad después de descontinuar el tratamiento. • En ensayos clínicos en niños de corta estatura, se han notado efectos secundarios en aproximadamente el 1% de los sujetos. Los efectos más comunes son respuesta local temporal en los sitios de la inyección (tales como dolor, entumecimiento, enrojecimiento e hinchazón y etc.) y síntomas de retención de fluido (tales como edema periférico, artralgia, y mialgia). Estos efectos secundarios tienen un inicio precoz tras iniciar la terapia, pero con una reducción en la incidencia y la prevalencia en el tiempo que rara vez influyen en las actividades diarias.

• Durante el tratamiento a largo plazo con Jintropin AQ®, unos pocos pacientes pueden desarrollar anticuerpos a las proteínas. La afinidad de los anticuerpos es usualmente baja, y no tiene significancia clínica exacta. Sin embargo, si no se observa el efecto de crecimiento esperado, hay una posibilidad de la formación de anticuerpos se presente en el cuerpo. Si la afinidad excede 2 mg / L, este podría interferir con el tratamiento.

Interacciones: El tratamiento simultáneo con glucocorticoides puede inhibir el efecto de Jintropin AQ®. En general, la dosis de glucocorticoides no puede exceder de 10-15mg CORT/m2 de superficie. La tasa de crecimiento puede ser mayor por la combinación con otras asociaciones no esteroides andrógenos

Dosificación y Grupo Etario: La dosis de administración debe ser individual para cada paciente, y la misma debe ser recomendada solo por el medico tratante.

Para el efecto de promover el crecimiento en los niños, la dosis recomendada es 0.1- 0.15UI/kg/día, una vez al día, en inyección subcutánea. El período de tratamiento es de 3 meses a 3 años, o de acuerdo a lo prescrito por el médico.

La dosis puede exigir un ajuste individual de la terapia. En general, se inicia con dosis pequeñas, por ejemplo, 0.5UI (0.17mg) / día hasta dosis de 0.02UI/kg/día, que es igual a 0.007mg/kg/día, después de 1-2 meses de tratamiento, la dosis puede ser modulada gradualmente a 0.04UI/kg/día, que es igual a 0.013mg/kg/día

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica con el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe retirar del inserto la expresión “en los atletas se debe administrar con precaución Jintropin AQ®” y en su lugar debe mencionar que este medicamento no esta indicado para aumentar la masa muscular o mejorar el rendimiento deportivo.

Así mismo, la Sala considera que en contraindicaciones se debe incluir retinopatia diabetica proliferativa e hipersensibilidad e incluir en el inserto. La Sala, considera que el interesado debe aclarar en precauciones y advertencias la siguiente frase que se encuentra incluida: “Jintropin no debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad conocida a la tetraciclina”.

Finalmente, la Sala llama la atención sobre el no reporte de efectos adversos, deben ajustarse a la normatividad vigente.

3.1.3.3 IMMUNOHBS®

Expediente : 19990478 Radicado: 2017042105 Fecha: 28/03/2017 Interesado: Kedrion S.P.A Fabricante: Kedrion S.P.A.

Composición: Cada mL contiene 180UI de Immunoglobulina Humana Anti Hepatitis, Proteinas Humanas 100-180mg de las cuales immunoglobulina humana no menos del 90%.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

• para dar rápida disponibilidad de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B y, por lo tanto, prevenir la hepatitis B en los siguientes casos:

en caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (es decir, las personas que no están vacunadas contra el virus de la hepatitis B; incluidas las personas que no están completamente vacunadas o cuyo ciclo de vacunación no se conoce);
en pacientes en hemodiálisis (es decir, en pacientes con grave insuficiencia renal que requiere una purificación de la sangre a través de un riñón artificial), hasta que la vacunación sea eficaz;
en el recién nacido con madre portadora del virus de la hepatitis B;
en sujetos que no han manifestado una respuesta inmunitaria después de la vacunación (es decir, en las personas cuya vacunación no ha sido eficaz) y para los cuales se requiere una prevención permanente por el riesgo persistente de contraer la hepatitis B

Contraindicaciones: Si es alérgico (hipersensible) a las inmunoglobulinas humanas o a alguna sustancia contenida en Immunohbs.

Por ejemplo, si usted tiene una deficiencia de inmunoglobulinas A (IgA), puede desarrollar anticuerpos contra la inmunoglobulina A en la sangre. Immunohbs contiene pequeñas cantidades de IgA y, por lo tanto, podrían manifestarse graves reacciones alérgicas.

En este caso el médico debe evaluar el beneficio del tratamiento con Immunohbs contra el riesgo potencial de reacciones alérgicas

Precauciones y Advertencias:

Prestar particular atención con Immunohbs

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar immunohbs.

Quien le administra Immunohbs debe asegurarse de que el producto no sea inyectado en un vaso sanguíneo, esto podría provocar una crisis aguda del sistema circulatorio, conocida como shock.

Si usted es portador de HBsAg, no existen ventajas en la administración de este producto.

Son raras las reacciones reales de hipersensibilidad.

Raramente, las inmunoglobulinas anti-hepatitis B pueden causar una bajada brusca de presión en la sangre con trastornos respiratorios, desmayos, a veces fiebre y reacciones cutáneas (reacción anafiláctica). Esto puede suceder incluso si usted ha tolerado tratamientos anteriores con inmunoglobulinas.

Si su médico o quien le administra el medicamento, sospechase de una reacción de tipo alérgico o anafiláctico, deberá interrumpir inmediatamente la inyección. En caso de shock, su médico deberá seguir el tratamiento médico estándar para el shock.

El producto contiene 3,9 mg de sodio por ml. Esto debe ser considerado, si usted sigue una dieta baja en sodio, en base a la cantidad total de producto que se le debe administrar.

Cuando los medicamentos son preparados a partir de la sangre o el plasma humano, se adoptan algunas medidas para prevenir la transmisión de infecciones a los pacientes.

Estas medidas incluyen:

una atenta selección de los donantes de sangre y de plasma para asegurar que los donantes potencialmente infectados sean excluidos;
el control de cada donación para asegurarse de que no existan agentes infecciosos y/o virus;
la introducción, durante los procesos de elaboración, de fases capaces de inactivar o eliminar los virus.

A pesar de estas medidas, cuando se administran especialidades medicinales preparadas de sangre o plasma humano, no se puede excluir completamente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto es válido también para los virus u otros tipos de agentes infecciosos, emergentes o desconocidos.

Las medidas adoptadas son consideradas eficaces para los virus con envoltura lipídica como el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la hepatitis C (VHC) y para el virus sin envoltura lipídica de la hepatitis A (VHA).

Las medidas adoptadas tienen un efecto limitado frente a los virus sin envoltura lipídica como el parvovirus B19.

Las inmunoglobulinas no han sido asociadas a infecciones de hepatitis A o de parvovirus B19 probablemente porque los anticuerpos contra estas infecciones, que están contenidos en el producto, tienen capacidad de protección.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que usted reciba una dosis de Immunohbs, se registren el nombre y el número de lote, a fin de mantener la trazabilidad del lote utilizado.

Efectos sobre los análisis de sangre Si debe hacer un análisis de sangre después que se le ha administrado Immunohbs, comuníquelo al enfermero o al médico que usted ha tomado este medicamento.

Immunohbs puede interferir con algunos análisis para los anticuerpos de los glóbulos rojos.

Población pediátrica No se requieren medidas o controles específicos para la población pediátrica.

Embarazo, lactancia y fertilidad Consulte con el médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.

Embarazo La seguridad de uso de este producto medicinal durante el embarazo no ha sido establecida mediante estudios clínicos controlados y, por lo tanto, debe ser administrado con cuidado en mujeres embrazadas o madres que amamantan.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos perjudiciales, durante el embarazo, en el feto o en el recién nacido.

Lactancia Las inmunoglobulinas se excretan en la leche y pueden contribuir a la transmisión de anticuerpos protectores al recién nacido.

Fertilidad La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos adversos en la fertilidad.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas

**Reacciones adversas:**Al igual que todos los medicamentos, Immunohbs puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

La siguiente tabla ha sido elaborada en base a la clasificación por órganos y sistemas MedDRA (SOC y nivel de término preferido).

Las frecuencias han sido evaluadas en base a las siguientes convenciones: muy común (≥1/10); común (≥1/100, <1/10); no común (≥1/1,000, <1/100); raro (≥1/10,000, <1/1,000); muy raro (<1/10,000), no conocida (la frecuencia no puede ser definida en base a los datos disponibles).

No existen datos relevantes sobre la frecuencia de los efectos adversos obtenidos de estudios clínicos. Se han indicado los siguientes efectos adversos:

Clasificación por órganos y sistemas según MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunitario	Hipersensibilidad, shock anafiláctico	No conocida
Patologías del sistema nervioso	Cefalea	No conocida
Patologías cardíacas	Taquicardia	No conocida
Patologías vasculares	Hipotensión	No conocida
Patologías gastrointestinales	Nausea, Vómito	No conocida Muy raro
Patologías de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas, Eritema, Picazón	No conocida
Patologías del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Artralgia	No conocida
Patologías sistémicas y condiciones relativas al lugar de administración	Fiebre	No conocida
	Malestar, escalofríos	No conocida
	En el lugar de la inyección:dolor	No común
	Tumefacción, eritema, endurecimiento, calor, prurito, erupción cutánea	No conocida

Para mayor información sobre la seguridad relativa a la posible transmisión de infecciones, ver el punto 2 “Qué necesita saber antes de empezar a usar Immunohbs”.

Si un efecto adverso cualquiera empeora, o se observa la manifestación de un efecto adverso no presente en este folio, informe a médico.

Población pediátrica La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas no deberían ser diferentes a las de la población adulta

**Interacciones:**immunohbs no debe ser mezclado con otros productos medicinales.

Vacunas compuestas por virus vivos atenuados Immunohbs puede interferir con el desarrollo de una respuesta inmunitaria a las vacunas a base de virus vivos atenuados, como los del sarampión, la rubeola, la parotiditis y la varicela. La administración de inmunoglobulinas puede alterar la eficacia de estas vacunas por un periodo que puede durar hasta 3 meses.

Después de la administración de Immunohbs debe pasar un intervalo de al menos 3 meses antes de efectuar la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados.

En cambio, después de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados, deberían pasar 3 o 4 semanas antes de administrar las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B. En caso de que sea necesaria antes la administración de inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B, se debe efectuar una nueva vacunación tres meses después de la administración de las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B.

**Vía de administración:**Intramuscular

**Dosificación y Grupo etario:**Dosis

El médico establecerá cuál es la dosis adecuada para usted.

Las dosis generalmente utilizadas son las siguientes:

Para prevenir las recaídas de la hepatitis B después del trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática causada por hepatitis B:

Adultos 2000 UI cada 15 días.

Para el tratamiento a largo plazo, la dosificación debe tener en cuenta los niveles séricos de anticuerpos anti HBsAg sobre el umbral de 100 UI/l en los pacientes VHB- ADN negativos y sobre 500 UI/l en los pacientes VHB-ADN positivos. Se debe modificar dicha posología en el tratamiento a largo plazo para garantizar el mantenimiento de los niveles séricos de anticuerpos anti HBsAg sobre el umbral de 100 UI/l en los pacientes VHB-ADN negativos y sobre 500 UI/l en los pacientes VHB-ADN positivos.

Si es apropiado, se debe considerar el uso simultáneo de agentes virostáticos adecuados como estándar en la profilaxis de las reinfecciones de hepatitis B.

Población pediátrica No existe un uso documentado de IMMUNOHBs en la población pediátrica para la profilaxis de las recaídas de la infección por virus de la hepatitis B después del trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática causada por hepatitis B.

Para prevenir la hepatitis B en los siguientes casos:

Prevención de la hepatitis B en caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados: al menos 500 UI, en base a la intensidad de la exposición, lo antes posible después de la exposición, y preferentemente dentro de las 24-72 - horas siguientes.

Inmunoprofilaxis de la hepatitis B en pacientes en hemodiálisis: 8-12 UI/kg hasta un máximo de 500 UI, cada 2 meses hasta que la vacunación sea eficaz.

Prevención de la hepatitis B en el recién nacido con madre portadora del virus de la hepatitis B, al nacer o lo antes posible después del nacimiento: 30-100 UI/kg. Puede ser necesario repetir la administración de las inmunoglobulinas anti-hepatitis B hasta que la vacunación sea eficaz.

En todas estas situaciones, se recomienda encarecidamente la vacunación contra el virus de la hepatitis B. La primera dosis de la vacuna y las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B pueden ser inyectadas el mismo día, pero en lugares diferentes.

En sujetos que no han manifestado una respuesta inmunitaria después de la vacunación (anticuerpos anti HBs no estimables) y para quienes es necesaria una prevención permanente, se puede considerar la administración de 500 UI en adultos y 8 UI/kg en niños, cada 2 meses; se considera que un título de anticuerpos de protección mínima es 10 mUI/ml

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos con el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017042105

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, tratándose de una renovación, el interesado debe allegar información de seguridad poscomercialización analizada en donde se se incluya la información generada en el país (Colombia).

Adicionalmente, el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

Por último, la Sala considera que se debe mantener en contraindicaciones trombocitopenia severa y desordenes de la coagulación.

3.1.3.4 IMMUNOHBS ® 1000UI/3mL

Expediente : 20043558 Radicado: 2017041390 Fecha: 27/03/2017 Interesado: Vitalis S A C I Fabricante: Kedrion S.p.A.

Composición: Cada mL contiene 334UI de Immunoglobulina Humana Anti Hepatitis, Proteinas Humanas 100-180mg de las cuales immunoglobulina humana no menos del 90%.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Immunohbs se usa en las siguientes terapias: • Para prevenir las recaídas de la hepatitis B después del trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática causada por hepatitis B. • para dar rápida disponibilidad de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B y, por lo tanto, prevenir la hepatitis B en los siguientes casos:

en caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (es decir, las personas que no están vacunadas contra el virus de la hepatitis B; incluidas las personas que no están completamente vacunadas o cuyo ciclo de vacunación no se conoce);
en pacientes en hemodiálisis (es decir, en pacientes con grave insuficiencia renal que requiere una purificación de la sangre a través de un riñón artificial), hasta que la vacunación sea eficaz;
en el recién nacido con madre portadora del virus de la hepatitis B;
en sujetos que no han manifestado una respuesta inmunitaria después de la vacunación (es decir, en las personas cuya vacunación no ha sido eficaz) y para los cuales se requiere una prevención permanente por el riesgo persistente de contraer la hepatitis B

Contraindicaciones: Si es alérgico (hipersensible) a las inmunoglobulinas humanas o a alguna sustancia contenida en Immunohbs.

En este caso el médico debe evaluar el beneficio del tratamiento con Immunohbs contra el riesgo potencial de reacciones alérgicas.

Precauciones y Advertencias: Prestar particular atención con Immunohbs

Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a usar Immunohbs.

Quien le administra Immunohbs debe asegurarse de que el producto no sea inyectado en un vaso sanguíneo, esto podría provocar una crisis aguda del sistema circulatorio, conocida como shock.

Si usted es portador de HBsAg, no existen ventajas en la administración de este producto.

Son raras las reacciones reales de hipersensibilidad.

El producto contiene 3,9 mg de sodio por ml. Esto debe ser considerado, si usted sigue una dieta baja en sodio, en base a la cantidad total de producto que se le debe administrar.

Cuando los medicamentos son preparados a partir de la sangre o el plasma humano, se adoptan algunas medidas para prevenir la transmisión de infecciones a los pacientes.

Estas medidas incluyen:

una atenta selección de los donantes de sangre y de plasma para asegurar que los donantes potencialmente infectados sean excluidos;
el control de cada donación para asegurarse de que no existan agentes infecciosos y/o virus;
la introducción, durante los procesos de elaboración, de fases capaces de inactivar o eliminar los virus.

Las medidas adoptadas tienen un efecto limitado frente a los virus sin envoltura lipídica como el parvovirus B19.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que usted reciba una dosis de Immunohbs, se registren el nombre y el número de lote, a fin de mantener la trazabilidad del lote utilizado.

Efectos sobre los análisis de sangre Si debe hacer un análisis de sangre después que se le ha administrado immunohbs, comuníquelo al enfermero o al médico que usted ha tomado este medicamento.

Immunohbs puede interferir con algunos análisis para los anticuerpos de los glóbulos rojos.

Población pediátrica No se requieren medidas o controles específicos para la población pediátrica.

Embarazo, lactancia y fertilidad Consulte con el médico o farmacéutico antes de tomar cualquier medicamento.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos perjudiciales, durante el embarazo, en el feto o en el recién nacido.

Lactancia Las inmunoglobulinas se excretan en la leche y pueden contribuir a la transmisión de anticuerpos protectores al recién nacido.

Fertilidad La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos adversos en la fertilidad.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria No se han observado efectos sobre la capacidad de conducir o utilizar máquinas

**Reacciones adversas:**Al igual que todos los medicamentos, IMMUNOHBs puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

La siguiente tabla ha sido elaborada en base a la clasificación por órganos y sistemas MedDRA (SOC y nivel de término preferido).

No existen datos relevantes sobre la frecuencia de los efectos adversos obtenidos de estudios clínicos. Se han indicado los siguientes efectos adversos:

Clasificación por órganos y sistemas según MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia
Trastornos del sistema inmunitario	Hipersensibilidad, shock anafiláctico	No conocida
Patologías del sistema nervioso	Cefalea	No conocida
Patologías cardíacas	Taquicardia	No conocida
Patologías vasculares	Hipotensión	No conocida
Patologías gastrointestinales	Nausea, Vómito	No conocida Muy raro
Patologías de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas, Eritema, Picazón	No conocida
Patologías del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo	Artralgia	No conocida
Patologías sistémicas y condiciones relativas al lugar de administración	Fiebre	No conocida
	Malestar, escalofríos	No conocida
	En el lugar de la inyección:dolor	No común
	Tumefacción, eritema, endurecimiento, calor, prurito, erupción cutánea	No conocida

Para mayor información sobre la seguridad relativa a la posible transmisión de infecciones, ver el punto 2 “Qué necesita saber antes de empezar a usar Immunohbs”.

Si un efecto adverso cualquiera empeora, o se observa la manifestación de un efecto adverso no presente en este folio, informe a médico.

Población pediátrica La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas no deberían ser diferentes a las de la población adulta

**Interacciones:**Immunohbs no debe ser mezclado con otros productos medicinales.

Después de la administración de Immunohbs debe pasar un intervalo de al menos 3 meses antes de efectuar la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados.

**Vía de administración:**Intramuscular

**Dosificación y Grupo etario:**Dosis

El médico establecerá cuál es la dosis adecuada para usted.

Las dosis generalmente utilizadas son las siguientes:

Para prevenir las recaídas de la hepatitis B después del trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática causada por hepatitis B:

Adultos 2000 UI cada 15 días.

Si es apropiado, se debe considerar el uso simultáneo de agentes virostáticos adecuados como estándar en la profilaxis de las reinfecciones de hepatitis B.

Para prevenir la hepatitis B en los siguientes casos:

Inmunoprofilaxis de la hepatitis B en pacientes en hemodiálisis: 8-12 UI/kg hasta un máximo de 500 UI, cada 2 meses hasta que la vacunación sea eficaz.

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017041390

CONCEPTO:

Adicionalmente, el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

Por último, la Sala considera que se debe mantener en contraindicaciones trombocitopenia severa y desordenes de la coagulación.

3.1.3.5 VENBIG

Expediente : 19989409 Radicado: 2017041409 Fecha: 17/03/2017 Interesado: Vitalis S A C I Fabricante: Kedrion S.p.A.

Composición: Cada mL contiene 50mg de proteínas de plasma humanaque contienen al menos 95% de immunoglobulina humana con anticuerpos antihepatitis B no menos de 50 U.I.

Forma farmacéutica: Polvo y disolvente para solución para infusión

Indicaciones: Este medicamento pertenece a un grupo farmacoterapéutico denominado sueros inmunes e immunoglobulinas.

Venbig es una solución de inmunoglobulinas (proteínas que tienen la función de anticuerpos) humanas anti hepatitis B para uso endovenoso y se usa en las siguientes terapias:

• Para prevenir las recaídas de la hepatitis B después del trasplante de hígado debido a insuficiencia hepática causada por el virus de la hepatitis B en combinación con la terapia antiviral. • Para dar rápida disponibilidad de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B:

en caso de exposición accidental en sujetos no inmunizados (incluidas las personas que no están completamente vacunadas o cuyo ciclo de vacunación no se conoce);
en pacientes en hemodiálisis, siempre que la vacunación no haya sido eficaz;
en el recién nacido con madre portadora del virus de la hepatitis B;
en sujetos que no han manifestado una respuesta inmunitaria después de la vacunación (anticuerpos anti-hepatitis B no estimables) y para los cuales se requiere una prevención permanente por el riesgo persistente de contraer la hepatitis B

Contraindicaciones: No use Venbig: Si es alérgico a la inmunoglobulina humana o a cualquier otro de los componentes de este medicamento.

Precauciones y Advertencias: Consulte a su médico, antes de empezar a usar VENBIG.

La oclusión de un vaso sanguíneo (trombosis) se ha asociado con la administración de inmunoglobulinas normales para uso endovenoso. Por lo tanto, el médico debe actuar con especial atención en la administración de este medicamento si usted presenta factores de riesgo trombótico.

Los niveles de anticuerpos anti-HBs presentes en su sangre deben ser controlados regularmente.

El médico debe respetar estrictamente la velocidad de infusión recomendada en el punto 3 “Cómo usar VENBIG”; esta condición es fundamental ya que algunas reacciones adversas graves al medicamento pueden ser asociadas a la velocidad de infusión. Además, usted debe estar bajo control y observación adecuados durante todo el periodo de infusión, a fin de detectar la manifestación de cualquier síntoma.

En caso de reacciones adversas, su médico puede decidir si reducir la velocidad de infusión o detener la misma. Además, su médico decidirá el tipo de tratamiento requerido de acuerdo con la naturaleza y la gravedad del efecto adverso.

VENBIG contiene pequeñas cantidades de IgA. Si usted tiene una deficiencia de IgA, podría estar a riesgo de desarrollar potencialmente anticuerpos anti-IgA y podría desarrollar reacciones anafilácticas después de la administración de componentes de la sangre con IgA. Su médico debe evaluar el beneficio del tratamiento con VENBIG contra el riesgo potencial de reacciones de hipersensibilidad.

Raramente, las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B pueden causar una reducción de la presión arterial con reacción anafiláctica, incluso en el caso de que usted haya tolerado tratamientos previos con inmunoglobulinas humanas.

Si sufre de insuficiencia renal, su médico debe considerar la interrupción del tratamiento con Ig EV. También cuando los casos de disfunción renal y de insuficiencia renal han sido asociados al uso de muchos productos autorizados a base de Ig EV que contienen diversos excipientes como la sacarosa, la glucosa y la maltosa; los excipientes que contienen sacarosa como estabilizante, representan un altísimo porcentaje del número total. En los pacientes con riesgo por insuficiencia renal aguda o por reacciones adversas tromboembólicas, los productos a base de Ig EV deben ser administrados a la velocidad más baja de infusión y dosis practicables.

La sospecha de reacciones de tipo alérgico o anafiláctico determina la inmediata interrupción de la inyección. En caso de shock, se debe aplicar el tratamiento médico estándar para el shock.

Informe a su médico si al menos una de esas condiciones arriba mencionadas se aplica a usted. Su médico prestará particular atención al prescribirle y administrarle VENBIG.

Después de la terapia con inmunoglobulinas humanas para uso endovenoso, se puede desarrollar anemia hemolítica debido al aumento de captación de glóbulos rojos.

Durante el tratamiento con Ig EV, usted será monitorizado para detectar signos clínicos y síntomas de hemólisis.

Análisis de sangre VENBIG puede interferir con algunos análisis de sangre debido al aumento temporal de diversos anticuerpos que, después de la infusión de inmunoglobulinas se transmiten pasivamente a la sangre; este aumento de anticuerpos puede hacer que algunos análisis de sangre tengan un resultado que podría no se correcto. La transmisión pasiva de anticuerpos contra los antígenos eritrocitarios, por ej. A, B, D (que determinan el grupo sanguíneo), puede interferir con algunas pruebas serológicas para la detección de los anticuerpos de los glóbulos rojos, por ejemplo la prueba directa de la antiglobulina (prueba de Coombs).

Seguridad viral Cuando los medicamentos son preparados a partir de la sangre o el plasma humano, se adoptan algunas medidas para prevenir la transmisión de infecciones a los pacientes.

Estas medidas incluyen:  una atenta selección de los donantes de sangre y de plasma para asegurar que los donantes potencialmente infectados sean excluidos;  el control de cada donación y pool de plasma para asegurarse de que no existan agentes infecciosos y/o virus;  la introducción, durante los procesos de elaboración, de fases capaces de inactivar o eliminar los virus.

Las medidas adoptadas tienen un efecto limitado frente a los virus sin envoltura lipídica como el parvovirus B19.

Se recomienda encarecidamente que cada vez que usted reciba una dosis de VENBIG, se registren el nombre y el número de lote del producto, a fin de mantener la trazabilidad del lote utilizado.

Niños No se requieren medidas o monitorizaciones específicas.

Embarazo, lactancia y fertilidad Si está embarazada o cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedar embarazada, o en periodo de lactancia, consulte con su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

En las mujeres embarazadas y en las madres que están amamantando, se debe usar Venbig con cuidado.

La seguridad de uso de este producto medicinal durante el embarazo no ha sido establecida mediante estudios clínicos controlados. La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos perjudiciales, durante el embarazo, en el feto o en el recién nacido.

Las inmunoglobulinas se excretan en la leche y pueden contribuir a la transmisión de anticuerpos protectores al recién nacido.

La experiencia clínica con inmunoglobulinas sugiere que no se deberían manifestar efectos adversos en la fertilidad.

Conducción de vehículos y uso de maquinaria Venbig no altera o altera ligeramente la capacidad de conducir o utilizar máquinas.

Venbig contiene sodio y sacarosa

Este medicamento contiene 3,6 mg de sodio por ml (3.565 mg/ml). Esto debe ser considerado, si usted sigue una dieta de sodio controlado, en base a la cantidad total de producto que se le debe administrar.

El medicamento contiene hasta 92 mg de sacarosa por ml (91,9 mg/ml). Tener en cuenta en pacientes con riesgo de insuficiencia renal aguda

**Reacciones adversas:**Al igual que todos los medicamentos, este medicamento puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Si observa uno de los siguientes efectos adversos, consulte inmediatamente con el médico o contacte con el hospital más cercano: • Reacción alérgica (hipersensibilidad). Este efecto adverso en algunos casos puede desarrollar una reacción alérgica aguda (shock anafiláctico). • Insuficiencia renal aguda

Otros efectos adversos: • Dolor de cabeza • Latido cardiaco acelerado (taquicardia) • Disminución de la presión sanguínea (hipotensión) • Nausea • Vómito • Reacciones cutáneas, rubefacción (eritema), picazón, prurito • Dolor en las articulaciones (artralgia) • Fiebre • Malestar • Escalofríos

En cuanto al riesgo relativo a los agentes transmisibles.

Otros efectos adversos en niños No hay datos específicos disponibles en la población pediátrica.

Comunicación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte con su médico, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto.

Si usa más Venbig del que debe No se conocen los efectos de la sobredosis

**Interacciones:**Informe al médico si está tomando, ha tomado recientemente o podría tomar cualquier otro medicamento.

Las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B para uso endovenoso no deben ser mezcladas con otros productos medicinales.

Vacunas compuestas por virus vivos atenuados VENBIG puede interferir con el desarrollo de una respuesta inmunitaria a las vacunas a base de virus vivos atenuados, como los del sarampión, la rubeola, la parotiditis y la varicela. La administración de inmunoglobulinas puede alterar la eficacia de estas vacunas por un periodo que puede durar hasta 3 meses. Después de la administración de VENBIG debe pasar un intervalo de al menos 3 meses antes de efectuar la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados.

Las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B deben ser administradas 3 o 4 semanas después de la vacunación con vacunas de virus vivos atenuados; en caso de que la administración de inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B sea necesaria antes, se debe efectuar una nueva vacunación tres meses después de la administración de las inmunoglobulinas humanas anti-hepatitis B.

**Vía de administración:**Infusión Intravenosa

**Dosificación y Grupo etario:**Venbig puede ser administrado solo en hospitales, clínicas y sanatorios por parte de médicos u operadores sanitarios.

La dosificación y el esquema de tratamiento dependen de la indicación; el médico establecerá la dosis y el tratamiento adapto para usted.

Al comenzar la infusión, usted recibirá Venbig a la velocidad mínima de infusión. Si tolera bien la velocidad aplicada, su médico podrá aumentar gradualmente la velocidad de infusión.

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017041409

CONCEPTO:

Adicionalmente, el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

Por último, la Sala considera que se debe mantener en contraindicaciones trombocitopenia severa y desordenes de la coagulación.

3.1.3.6 FIASP®

Expediente : 20125058 Radicado: 2017040496 Fecha: 24/03/2017 Interesado: Novo Nordisk Colombia S.A.S Fabricante: Novo Nordisk A/S

Composición: Cada mL contiene 100U de Insulina asparta

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Tratamiento de diabetes mellitus en adultos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias: Hipoglucemia La omisión de una comida o el ejercicio físico intenso no previsto pueden provocar hipoglucemia. Se puede producir hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado elevada con respecto al requerimiento de insulina.

Los pacientes, cuyo control de glucémico mejoro considerablemente, p. ej. mediante un tratamiento intensificado de insulina, pueden experimentar un cambio en sus síntomas habituales de advertencia de hipoglucemia, y se les debe informar al respecto. Los síntomas habituales de advertencia pueden desaparecer en pacientes con diabetes de larga duración.

El momento de hipoglucemia usualmente refleja el perfil de acción en el tiempo de la formulación de insulina administrada. Fiasp® tiene un perfil de acción claro, que ejerce un impacto en la regularidad de la hipoglucemia. Una consecuencia de la farmacodinamia de Fiasp® es que si la hipoglucemia ocurre, se puede producir poco después de la inyección o la infusión, en comparación con otras insulinas prandiales.

Debido a que Fiasp® debe administrarse al inicio o después de una comida (dentro de los 20 minutos después de haber iniciado la comida), es relevante tener en cuenta el inicio rápido de acción para los pacientes con retraso en el vaciamiento gástrico.

Las enfermedades renales y hepáticas, o aquellas que afectan las glándulas suprarrenales, pituitaria o tiroidea pueden requerir cambios en la dosis de insulina.

Hiperglucemia Una dosis inadecuada o la suspensión del tratamiento, especialmente en los pacientes que requieren insulina, puede provocar hiperglucemia y cetoacidosis diabética, trastornos que son potencialmente mortales.

Infusión Subcutánea Continua de Insulina (ISCI) El mal funcionamiento de la bomba o del equipo de infusión puede provocar un inicio rápido de hiperglucemia y cetosis. Es preciso identificar y corregir inmediatamente la causa de la hiperglucemia o la cetosis. Es posible que se requiera un tratamiento provisional con inyecciones subcutáneas.

Combinación de tiazolidinedionas e insulina Se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva cuando se han administrado tiazolidinedionas en combinación con insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva. Esto se debe tomar en cuenta cuando se considere la combinación de tiazolidinedionas con insulina. Si se usa esta combinación, los pacientes deben ser evaluados en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, aumento de peso y edema. Las tiazolidinedionas se deben suspender en caso de que se produzca cualquier deterioro de los síntomas cardíacos.

Inicio con insulina e intensificación del control glucémico La intensificación o la mejoría rápida del control glucémico se ha asociado con un trastorno de la refracción ocular transitoria y reversible, el empeoramiento de la retinopatía diabética, la neuropatía periférica dolorosa aguda y el edema periférico. Sin embargo, el control glucémico a largo plazo reduce el riesgo de retinopatía y neuropatía diabética.

Anticuerpos contra la insulina La administración de insulina puede causar la formación de anticuerpos de insulina. En raras ocasiones, la presencia de anticuerpos contra la insulina puede requerir el ajuste de la dosis de insulina para corregir una tendencia a hiper- o hipoglucemia.

Clasificación por sistemas y órganos de MedDRA	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente
Trastornos del sistema inmunológico			Hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Hipoglucemia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo		Manifestaciones alérgicas cutáneas	Lipodistrofia
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración		Reacciones en el sitio de inyección o por la infusión

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Reacciones alérgicas Las manifestaciones alérgicas cutáneas reportadas con Fiasp® (1.5 % frente a 1.4 % para el comparador) incluyen eccema, erupción, erupción con prurito, urticaria y dermatitis.

Las reacciones de hipersensibilidad generalizada con Fiasp® (que se manifestaron con erupciones cutáneas generalizadas y edema facial) fueron poco frecuentes (0.2% frente a 0.1% para el comparador). No se han reportado reacciones anafilácticas con Fiasp®.

En general, las preparaciones de insulina pueden producir reacciones anafilácticas. Las reacciones alérgicas inmediatas a la insulina misma o a sus excipientes pueden poner en peligro la vida del paciente.

Hipoglucemia La hipoglucemia se puede producir si la dosis de insulina es demasiado alta con respecto al requerimiento de insulina. La hipoglucemia severa puede provocar pérdida del conocimiento o convulsiones que pueden resultar en deterioro temporal o permanente de la función cerebral o incluso en la muerte. Los síntomas de hipoglucemia a menudo aparecen de manera repentina. Entre estos figuran: sudor frío, piel fría y pálida, fatiga, nerviosismo o temblores, ansiedad, fatiga inusual o debilidad, confusión, dificultad de concentración, somnolencia, hambre excesiva, cambios en la visión, cefalea, náuseas y palpitaciones.

Lipodistrofia Se informó lipodistrofia (incluida la lipohipertrofia y la lipoatrofia) en el sitio de inyección o de infusión en los pacientes tratados con Fiasp® (0.2 % frente a 0 % en el comparador). La rotación continua del sitio de inyección en un área específica puede reducir el riesgo de presentar estas reacciones.

Reacciones en el sitio de inyección o de infusión Las reacciones en el sitio de inyección o de infusión (incluidas las erupciones, el enrojecimiento, la inflamación, los hematomas, y el prurito) se presentaron en los pacientes tratados con Fiasp® (1.0 % frente a 0.7 % en el comparador). Tales reacciones son habitualmente leves y transitorias, y desaparecen normalmente a lo largo de un tratamiento continuo

Reacciones adversas:

Reacciones adversas Las reacciones adversas (RAM) presentadas en esta sección se consideran esperadas con este medicamento.

Resumen del perfil de seguridad La hipoglucemia es la reacción adversa reportada con mayor frecuencia durante el tratamiento.

Reacciones adversas al medicamento en estudios clínicos

**Interacciones:**Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Se conocen algunos medicamentos que interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: Antidiabéticos orales, inhibidores de la monoamina oxidasa (IMAO), β-bloqueadores , inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), salicilatos, esteroides anabólicos, sulfonamidas y agonistas del receptor de GLP-1.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente: Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas, simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los β-bloqueadores pueden ocultar los síntomas de hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida puede aumentar o disminuir el requerimiento de insulina.

El alcohol puede intensificar o reducir el efecto hipoglucémico de la insulina

**Vía de administración:**SC-Subcutánea, IV- Intravenoso

**Dosificación y Grupo etario:**Dosificación Fiasp® es una insulina prandial, para administración por vía subcutánea al inicio de una comida o después de la misma (dentro de los 20 minutos después haber empezado la comida).

Además, Fiasp® puede ser usada en Infusión Subcutánea Continua de Insulina (ISCI) en bombas o administrada por vía intravenosa por profesionales de la salud.

La potencia de los análogos de insulina, incluido Fiasp®, se expresa en unidades. Una (1) unidad de Fiasp® corresponde a 1 unidad internacional de insulina humana o a 1 unidad de otros análogos de insulina de acción rápida.

La dosis de Fiasp® es individual y se determina según las necesidades del paciente.

Terapia inyectable: Fiasp® debe administrarse al menos una vez al día en combinación con insulina de acción intermedia o prolongada. En el esquema de tratamiento basalbolo, aproximadamente el 50 % de este requerimiento puede ser cubierto con Fiasp® y el restante con la insulina de acción intermedia o prolongada.

ISCI: Fiasp® se puede utilizar en bombas como infusión subcutánea continua de insulina (ISCI). En tal caso, Fiasp® cubrirá la necesidad de insulina en bolo (aproximadamente el 50 %) y la de insulina basal. Se recomienda el monitoreo de la glucosa en sangre y el ajuste de la dosis de insulina para alcanzar un control glucémico óptimo.

El requerimiento diario total individual de insulina en adultos puede variar; y es usualmente entre las 0.5 y 1.0 unidades/kg/día.

El ajuste de las dosis puede ser necesario cuando los pacientes realizan mayor actividad física, cambian su dieta habitual o padecen de enfermedades concomitantes.

En estas condiciones, los niveles de glucosa en sangre se deben monitorizar adecuadamente.

Iniciación

Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 La dosis inicial recomendada de Fiasp® para los pacientes con diabetes mellitus tipo 1, sin tratamiento previo con insulina, es aproximadamente del 50 % de la dosis total diaria de insulina y debe dividirse entre cada comida diaria. El resto de la dosis total diaria de insulina debe administrarse con una insulina de acción intermedia o de acción prolongada. Por regla general, se utilizan de 0.2 a 0.4 unidades de insulina por kilogramo de peso corporal para calcular la dosis inicial total diaria de insulina en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 sin tratamiento previo con insulina.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 La dosis inicial recomendada es de 4 unidades con una o con más comidas. El número de inyecciones y los ajustes posteriores dependerán de objetivo individual de glucemia.

Cambio desde otras insulinas Se recomienda un estricto control de la glucosa durante el cambio desde otra insulina prandial y en las primeras semanas después del cambio.

La conversión desde otra insulina prandial se puede realizar unidad a unidad. Debido a que el inicio de acción es más rápido, Fiasp® debe administrarse al inicio de una comida o después de la misma (dentro de los 20 minutos después de haber empezado la comida). El cambio de un paciente a un nuevo tipo, marca o fabricante de insulina se debe llevar a cabo bajo supervisión médica y puede requerir un cambio de la dosis.

Es posible que sea necesario ajustar las dosis y el horario de administración de insulinas de acción intermedia o de acción prolongada, administradas de forma simultánea, o de cualquier otro tratamiento antidiabético concomitante.

Pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Podría ser necesario considerar el ajuste diario con Fiasp® conforme al auto-monitoreo de la glucosa plasmática medida por el paciente (AMGP), el día anterior, durante las comidas y a la hora de dormir, de acuerdo con la tabla 1.

• La dosis de Fiasp® antes del desayuno se debe ajustar conforme a la AMGP antes del almuerzo del día anterior • La dosis de Fiasp® antes del almuerzo se debe ajustar conforme a la AMGP antes de la cena del día anterior • La dosis de Fiasp® antes de la cena se debe ajustar conforme a la AMGP antes de la hora de dormir del día anterior

Glucosa plasmática a la hora de comer o a la hora de dormir.

Glucosa plasmática a la hora de comer o a la hora de dormir.	—	Ajuste de la dosis
mmol/l	mg/dl	Unidad
<4.0	<71	-1
4.0-6.0	71-108	Sin ajuste
<6.0	<108	+1

La seguridad y la eficacia de Fiasp® se han establecido en los pacientes de edad avanzada. Se recomienda el control estricto de glucosa, y la dosis de insulina se debe ajustar de manera individual (Ver Datos Farmacodinámicos, Datos Farmacocinéticos y Datos clínicos de eficacia y de seguridad).

Insuficiencia renal y hepática La insuficiencia renal o hepática pueden reducir los requerimientos de insulina de los pacientes. En pacientes con insuficiencia renal o hepática, es necesario intensificar el monitoreo de la glucosa, y la dosis se debe ajustar de manera individual.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de Fiasp® en niños y en adolescentes menores de 18 años de edad. Los datos disponibles actualmente se describen en lassecciones Datos Farmacodinámicas y Datos Farmacocinéticas, pero no es posible realizar ninguna recomendación posológica

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica, Uso Institucional.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto profesional basado en CCDS versión 3.0 del 01-Feb de 2017.

CONCEPTO:

3.1.3.7. ANTIVIPMYN TRI SOLUCIÓN

**Expediente :**20114361 **Radicado:**2016122742 / 2017042126 Fecha: 28/03/2017 Interesado: Medical Kit Ltda.

**Fabricante:**Laboratorios Silanes S.A De C.V.

Composición: Cada frasco ámpula con liofilizado contiene Fragmentos F (ab’)2 de inmunoglobulina hiperinmunizada equino que neutraliza al menos Bothrops sp. 30 mg / Crotalus sp. 15 mg /Lachesis sp. 15 mg

Forma Farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Faboterápico polivalente antiofídico, indicado para el tratamiento de la intoxicación por mordedura de víboras (Bothrops sp., Crotalus sp y Lachesis sp

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

Hipersensibilidad conocida a proteínas de origen heterólogo

Precauciones y Advertencias: De acuerdo a la información para prescribir en Precauciones Generales

**Reacciones adversas:**Hipersensibilidad tipo I, II. Sin embargo son extremadamente raras, no obstante en personas hiperreactoras, es posible que se lleguen a presentar.

Asimismo. También es muy raro de que se presente una reacción por complejos inmunes, caracterizada por urticaria y artralgias después de 5 a 10 días posteriores a la administración del producto.

En pacientes asmáticos, por ser hiperreactores, se debe vigilar para evitar que al cuadro de intoxicación ya de por si grave, se complique con un ataque de asma.

Interacciones: Los analgésicos antiinflamatorios no esteroides (AINMES), no deben ser empleados, ya que potencializan la acción hemorragípara del veneno

Vía de administración: De acuerdo a la información para prescribir en Dosis y vía de administración.

Dosificación y Grupo etario: De acuerdo a la información para prescribir en Dosis y vía de administración

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000724 emitido mediante Acta No. 27 numeral 3.1.3.7., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Instructivo de uso versión 01 septiembre de 2016
Información para prescribir versión 01 septiembre de 2016

CONCEPTO:

3.1.3.8 HEPANIR 1000 UI/mL SOLUCIÓN INYECTABLE HEPANIR 5000 UI/mL SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente : 20114362 Radicado: 2016122743 / 2017038740 Fecha: 22/03/2017 Interesado: Proclin Pharma S.A Fabricante: Aculife Healthcare Private Limited

Composición:

Hepanir 1000 UI/mL: Cada mL contiene: Heparina Sódica BP 1000 U.I. Hepanir 5000 UI/mL: Cada mL contiene: Heparina Sódica BP 5000 U.I.

Forma Farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Terapia anticoagulante en profilaxis y tratamiento de trombosis venosa y su extensión; régimen de dosis baja para prevención de trombosis de vena profunda posoperatoria y embolismo pulmonar en pacientes sometidos a cirugía abdomino torácica mayor o que, por otras razones, están en riesgo de desarrollar enfermedad tromboembólica. Profilaxis y tratamiento del embolismo pulmonar; fibrilación auricular con embolización; prevención de coágulos en coagulopatías arteriales y de consumo (coagulaciones intravasculares diseminadas); prevención de coágulos en las arterias y cirugía cardiaca; profilaxis y tratamiento de embolismo arterial periférico. La heparina también puede utilizarse como anticoagulante en transfusiones de sangre, circulación extracorpórea y procedimientos de diálisis y en muestras de sangre para exámenes de laboratorio.

Contraindicaciones: La Heparina Sódica no debe utilizarse en pacientes con las siguientes condiciones. • Trombocitopenia severa • Cuando no puede realizarse pruebas de coagulación de la sangre adecuadas, por ejemplo, tiempo de coagulación de sangre entera, tiempo de tromboplastina parcial, etc. a intervalos apropiados (esta contraindicación se refiere a la dosis completa de heparina; usualmente no existe necesidad de monitorear los parámetro de coagulación en pacientes que están recibiendo heparina a dosis bajas) • Estado de hemorragia activa no controlada, excepto cuando se produce por coagulación intravascular diseminada

**Precauciones y advertencias:**Generales: En caso de Trombocitopenia, Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) y Trombocitopenia y Trombosis Inducida por Heparina (TTIH).

Resistencia a Heparina: Se ha encontrado frecuentemente aumento de la resistencia a la Heparina en casos de fiebre, trombosis, tromboflebitis, infecciones que tienen tendencias hacia la trombosis, infarto de miocardio, cáncer y pacientes postquirúrgicos.

Se ha reportado mayor incidencia de hemorragia en algunos pacientes, específicamente en mujeres mayores de 60 años de edad.

Pruebas de Laboratorio: se recomiendan conteo periódico de plaquetas, hematocritos y pruebas de sangre oculta en heces durante todo el curso de la terapia con heparina, sin importar la vía de administración.

Carcinogénesis, mutagénesis, deterioro de la fertilidad: No se ha realizado ningún estudio a largo plazo con animales para evaluar el potencial carcinogénico de la heparina. Además, no se ha realizado ningún estudio en animales sobre la reproducción con relación a la mutagénesis o deterioro de la fertilidad.

Embarazo: Efectos teratogénicos-Categoría C de embarazo. No se ha realizado estudios sobre la reproducción en animales con Heparina Sódica. También se desconoce si la Heparina Sódica puede causar daño fetal cuando se administra en mujeres embarazadas o pueda afectar la capacidad de reproducción. La Heparina Sódica debe administrarse a una mujer embarazada únicamente si es claramente necesario.

Efectos no teratogénicos: La heparina no cruza la barrera de la placenta.

Madres lactantes: La heparina no se distribuye en la leche materna.

Uso geriátrico: Se ha reportado mayor incidencia de hemorragias en pacientes de más de 60 años de edad, especialmente mujeres. Los estudios clínicos indican que dosis bajas de heparina pueden ser indicadas en estas pacientes.

Advertencias: Errores fatales de medicación:

No utilice Heparina Sódica Inyectable como “solución de sellado de catéteres”. La Heparina Sódica Inyectable se suministra en viales que contienen varias concentraciones de heparina, incluidos viales que contienen solución muy concentrada de 10.000 unidades en 1 ml. Se han presentado hemorragias fatales en pacientes pediátricos debidos a errores de medicación en los que los viales de Heparina Sódica Inyectable de 1 ml fueron confundidos con viales de 1 ml de “solución de sellado de catéteres”. Examine cuidadosamente todos los viales de Heparina Sódica Inyectable para confirmar la selección del vial correcto antes de la administración del medicamento.

Hipersensibilidad: Los pacientes con hipersensibilidad documentada a la heparina deberán recibir únicamente el medicamento en situaciones que claramente amenazan la vida.

Hemorragia: Puede presentarse hemorragia virtualmente en cualquier lugar en pacientes que estén recibiendo heparina. Una caída inexplicada de los hematocritos, de la presión sanguínea o cualquier otro síntoma inexplicable deberán conllevar a considerar la posibilidad de un evento hemorrágico serio.

La Heparina Sódica debe utilizarse con extrema precaución en estados patológicos en los que exista aumento de peligro de hemorragia. Algunas condiciones en las que existe mayor peligro de hemorragia son:

Cardiovasculares: Endocarditis bacteriana subaguda, hipertensión severa.

Quirúrgica: durante e inmediatamente después de (a) punción lumbar o anestesia espinal o (b) cirugía mayor, especialmente del cerebro, la medula espinal o los ojos.

Hematológicas: Condiciones asociadas con aumento de las tendencias a hemorragias, tales como hemofilia, trombocitopenia y algunas purpuras vasculares.

Gastrointestinales: Lesiones ulcerativas y drenaje continúo del tubo del estómago o el intestino delgado.

Otras: Menstruación, enfermedad hepática con deterioro de la hemostasia.

Pruebas de coagulación: Cuando la Heparina Sódica se administra en cantidades terapéuticas, la dosis debe regularse mediante pruebas de coagulación de sangre frecuentes. Si la prueba de coagulación se prolonga indebidamente o si ocurre hemorragia, deberá interrumpirse inmediatamente la heparina sódica.

Trombocitopenia: La trombocitopenia se ha reportado en pacientes que están recibiendo heparina con una incidencia de 0 a 30%. El conteo de plaquetas debe obtenerse al inicio del tratamiento y periódicamente durante la administración de la heparina. La trombocitopenia leve (conteo mayor de 100.000/mm3) puede permanecer estable o revertirse incluso si se continúa con la heparina. Sin embargo, la trombocitopenia de cualquier grado debe controlarse estrictamente. Si el conteo cae por debajo de los 100.000/mm3 o si se desarrolla trombosis recurrente (ver trombocitopenia y trombosis inducidas por heparina), el producto de heparina deberá interrumpirse, y si es necesario, administrarse un anticoagulante alterno.

Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) y Trombosis y Trombocitopenia Inducida por Heparina (TTIH): La Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) es una reacción seria mediada por anticuerpos que se produce de la agregación irreversible de las plaquetas. La TIH puede progresar hasta el desarrollo de trombosis venosa y arterial, una condición llamada Trombocitopenia y Trombosis Inducida por Heparina (TTIH). Los eventos trombóticos pueden también ser la presentación inicial de TTIH. Estos eventos tromboembólicos serios incluyen trombosis de vena profunda, embolismo pulmonar, trombosis de vena cerebral, isquemia de las extremidades, apoplejía, infarto de miocardio, trombosis mesentérica, trombosis arterial renal, necrosis cutánea, gangrena en las extremidades que pueden conllevar a amputación y posiblemente a la muerte. La trombocitopenia de cualquier grado debe monitorearse estrictamente. Si el conteo cae por debajo de los 100.000/mm3 o si se desarrolla trombosis recurrente, el producto de heparina deberá interrumpirse inmediatamente y, considerarse anticoagulantes alternos, si los pacientes requieren continuar con la anticoagulación.

Inicio tardío de TIH y TTIH: Puede ocurrir Trombocitopenia Inducida por Heparina y Trombocitopenia y Trombosis Inducida por Heparina hasta varias semanas después de la interrupción del tratamiento con Heparina. Los pacientes que presentan trombocitopenia o trombosis después de la interrupción de Heparina deberán evaluarse para determinar si existe TIH y TTIH.

Toxicidad por Alcohol Bencílico En neonatos y lactantes deberá utilizarse Heparina Sódica Inyectable sin preservantes.

El preservante alcohol bencílico se ha asociado con eventos adversos serios y muerte en pacientes pediátricos. Se desconoce la cantidad mínima de alcohol bencílico a la cual puede ocurrir toxicidad. Los lactantes prematuros y con bajo peso al nacer tienen mayor probabilidad de desarrollar toxicidades.

Utilización en Neonatos: Este producto contiene el preservante alcohol bencílico y no se recomienda para utilización en neonatos. Se han presentado informes de `síndrome de jadeo´ fatal en neonatos (niños menores de un mes de edad) después de la administración de soluciones intravenosas que contienen el preservante alcohol bencílico. Los síntomas incluyen aparición repentina de respiración jadeante, hipotensión, bradicardia y colapso cardiovascular.

Examine cuidadosamente todos los viales de Heparina Sódica Inyectable para confirmar la selección de la concentración correcta antes de la administración del medicamento. Pacientes pediátricos, incluidos neonatos, han muerto como resultado de errores de medicación en la que los viales de Heparina Sódica Inyectable se han confundido con viales de “solución de sellado de catéteres

**Reacciones adversas:**Hemorragia: La hemorragia es la principal complicación que puede resultar de la terapia con heparina. Un tiempo de coagulación excesivamente prolongado o hemorragia menor durante la terapia puede usualmente controlarse mediante la interrupción del medicamento. Debe tenerse en cuenta que hemorragia gastrointestinal o de las vías urinarias durante la terapia con anticoagulantes pueden indicar la presencia de una lesión oculta subyacente. La hemorragia puede ocurrir en cualquier área pero algunas complicaciones hemorrágicas pueden ser difíciles de detectar: a. Hemorragia Suprarrenal, con insuficiencia suprarrenal aguda resultante, ha ocurrido durante anticoagulación, por tanto dicho tratamiento deberá interrumpirse en pacientes que desarrollen signos y síntomas de hemorragia e insuficiencia suprarrenal aguda. El inicio de la terapia correctiva no dependerá de la confirmación del laboratorio del diagnóstico, ya que el retraso en una situación aguda puede resultar en la muerte del paciente. b. Se ha desarrollado hemorragia en los ovarios (cuerpo lúteo) en varias mujeres de edad fértiles que estaba recibiendo terapia con anticoagulantes de corto o largo plazo.

Esta complicación, si no se reconoce, podría ser fatal.

c. Hemorragia retroperitoneal.

Trombocitopenia, Trombocitopenia Inducida por Heparina (TIH) y Trombocitopenia y Trombosis inducidas por Heparina (TTIH) e inicio tardío de TIH y TTIH.

Puede presentarse irritación local, eritema, dolor leve, hematoma o ulceración después de la inyección subcutánea profunda (intratejidos grasos) de Heparina Sódica. Estas complicaciones son mucho más frecuentes después de la utilización intramuscular y dicha utilización no se recomienda.

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones de hipersensibilidad generalizada que se manifiestan usualmente como resfriados, fiebre y urticaria y con menos frecuencia como asma, rinitis, lagrimeo, cefalea, náuseas y vómito. También se han reportado más raramente reacciones anafilactoides, incluido choque. Pueden presentarse prurito o ardor, especialmente en la planta del pie.

Se ha reportado trombocitopenia en pacientes que están recibiendo heparina con una incidencia de 0 a 30%. Aunque a menudo leve y no de significancia clínica obvia, dicha trombocitopenia puede estar acompañada por complicación trombóembolica severa como necrosis de la piel, gangrena de las extremidades que pueden conllevar a amputación, infarto de miocardio, embolia pulmonar apoplejía y posiblemente la muerte.

Algunos episodios de dolor, extremidades isquémicas y cianóticas se han atribuido en el pasado a reacciones vasoespásticas alérgicas. No se ha determinado si estas son de hecho idénticas a las complicaciones asociadas con trombocitopenia.

Varias: también se han reportado osteoporosis después de administración prolongada de altas dosis de heparina, necrosis cutánea después de la administración sistémica, supresión de la síntesis de aldosterona, alopecia transitoria tardía, priapismo e hiperlipidemia de rebote al momento de la interrupción de la Heparina Sódica. Se ha presentado elevaciones significativas de las concentraciones de aminotransferasa (SGOT [S-AST] y SGPT [S-ALT]) en un porcentaje alto de pacientes (y pacientes sanos) que han recibido heparina

**Interacciones:**Anticoagulantes Orales: La Heparina Sódica puede prolongar el tiempo de protrombina de una etapa. Por lo tanto, cuando la Heparina Sódica se administre con Dicumarol o Warfarina sódica, un periodo de al menos 5 horas después de la última dosis intravenosa o 24 horas después de la última dosis subcutánea deberá transcurrir antes de extraer sangre, si se desea obtener un tiempo de protrombina válido.

Inhibidores de Plaquetas: Medicamentos tales como ácido acetilsalicílico, dextran, fenilbutazona, ibuprofeno, indometacina, dipiridamol, Hidroxicloroquina y otros que interfieren con las reacciones de agregación de plaquetas (la principal defensa hemostácica de los pacientes heparinizados) puede inducir hemorragia y deberá utilizarse con precaución en pacientes que están recibiendo heparina sódica.

Otras Interacciones: Los digitálicos, tetraciclinas, nicotina o antihistaminas puede contra restar parcialmente la acción de anticoagulación de la Heparina Sódica. La nitroglicerina intravenosa administrada a pacientes heparinizados puede producir disminución de tiempo de tromboplastina parcial con posterior efecto de rebote de nitroglicerina una vez se interrumpa. Se recomienda el monitoreo cuidadoso del tiempo parcial de tromboplastina y ajustar la dosis de heparina durante la coadministración de heparina y nitroglicerina intravenosa.

Interacciones Medicamentosas/con Pruebas de Laboratorio Hiperaminotransferasemia: Se han presentado elevaciones significativas de aminotransferasas [SGOT (S-AST)] y [SGPT (S-ALT)] en un alto porcentaje de pacientes (y personas sanas) que han recibido heparina. Como las determinaciones de aminotransferasas son importantes en el diagnóstico diferencial de infarto de miocardio, la hepatopatía y la embolia pulmonar, incrementos que pueden ser causados por medicamentos (como la heparina) deben interpretarse con precaución

**Vía de administración:**Intramuscular, Intravenosa o subcutánea

**Dosificación y grupo etario:**Si la solución y el envase lo permiten, antes de su administración los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para determinar la presencia de materia suspendida y decoloración. La decoloración no es señal de alteración de la potencia.

Antes de administrar el medicamento a un paciente, debe confirmarse que se ha seleccionado el vial de inyección de heparina sódica correcto. El vial de 1 ml no debe confundirse con un vial de “solución de lavado para sellado de catéteres” u otro vial de 1 ml de concentración diferente. Cuando la Heparina se agrega a una solución de perfusión para administración intravenosa continua, el envase debe invertirse al menos seis veces para garantizar la mezcla adecuada y evitar la aglomeración de la heparina en la solución.

La Solución de Heparina no es eficaz mediante la administración oral y no debe aplicarse mediante inyección intravenosa intermitente, perfusión intravenosa o inyección subcutánea profunda (intragrasa, es decir, por encima de la capa de grasa de la cresta iliaca o abdominal). La vía de inyección intramuscular debe evitarse debido a la ocurrencia frecuente de hematoma en el área de inyección.

La dosis de la heparina sódica debe ajustarse de acuerdo con los resultados de la prueba de coagulación del paciente. Cuando la heparina se administra mediante perfusión intravenosa continua, el tiempo de coagulación debe determinarse aproximadamente cada 4 horas en las etapas iniciales del tratamiento. Cuando el medicamento se administra intermitentemente mediante inyección intravenosa, las pruebas de coagulación deben realizarse antes de cada inyección durante las primeras etapas de tratamiento y posteriormente a intervalos apropiados. La dosis se considera adecuada cuando el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPA) sea 1,5 a 2 veces el normal o cuando el tiempo de coagulación de sangre entera aumente a aproximadamente 2,5 a 3 veces el valor del control. Después de inyecciones intracutáneas profundas (intragrasa), las pruebas de adecuación de la dosis se realizan mejor en muestras de 4 a 6 horas después de la inyección.

El conteo periódico de plaquetas; hematocritos y pruebas de sangre oculta en heces se recomiendan durante todo el curso de la terapia de heparina, sin importar la vía de administración.

Cambio a anticoagulante oral: Cuando un anticoagulante oral del tipo cumarimico o similar se inicia en pacientes que ya están recibiendo heparina sódica, las pruebas iniciales y posteriores de la actividad de protrombina deben determinarse en el momento cuando la actividad de la heparina es muy baja como para afectar el tiempo de protrombina. Esto es aproximadamente 5 horas después del último bolo intravenoso y 24 horas después de la última dosis subcutánea. Si se utiliza perfusión de heparina IV, el tiempo de protrombina puede usualmente medirse en cualquier momento. Durante el cambio desde Heparina a un anticoagulante oral, la dosis del anticoagulante debe ser la cantidad inicial usual y posteriormente deberá determinarse el tiempo de protrombina a los intervalos usuales.

Para garantizar la anticoagulación continúa, se aconseja continuar la terapia completa de heparina durante varios días después que el tiempo de protrombina haya alcanzado el intervalo terapéutico. La terapia de heparina puede entonces interrumpirse sin disminución gradual de la dosis.

Efecto anticoagulante terapéutico con dosis completa de Heparina: Aunque la dosis debe ajustarse para cada paciente de acuerdo con los resultados de las pruebas de laboratorio apropiadas, las siguientes pautas posológicas pueden utilizarse como guía. Para la inyección subcutánea profunda (intragrasa) la dosis recomendada (basada en un paciente de 150 lb [68 kg]) es 5000 unidades por inyección IV, seguida por 10.000 a 20.000 unidades de una solución concentrada, subcutáneamente después de cada 8 horas o cada 12 horas. Para cada inyección debe utilizarse un área diferente para evitar el desarrollo de hematoma masivo y la dosis recomendada de 8000 a 10.000 unidades de una solución concentrada o una dosis inicial de 15.000 a 20.000 unidades de una solución concentrada. Para inyección intravenosa intermitente la dosis inicial es 10.000 unidades, ya sea no diluida o diluida en 50 a 100 ml de Cloruro de Sodio para Inyección al 0,9% IP y después de cada 4 a 6 horas la dosis recomendada es 5000 a 10.000 unidades, ya sea no diluida o diluida en 50 o 100 ml de Cloruro de Sodio para Inyección al 0,9 IP. Para la perfusión intravenosa inicial 5000 unidades por inyección IV y luego 20.000 a 40.000 unidades continuas/24 horas en 1000 ml de Solución de Cloruro de Sodio para inyección al 0,9% IP (o alguna solución compatible) para perfusión.

Uso Pediátrico En neonatos o lactantes utilizar Heparina Sódica para Inyección, USP sin preservantes.

No existen estudios adecuados y bien controlados sobre la utilización de heparina en pacientes pediátricos. Las recomendaciones de dosis pediátricas se basan en la experiencia clínica. En general la siguiente pauta posológica puede utilizarse como guía en pacientes pediátricos: Dosis Inicial: 75 a 100 unidades/kg (bolo IV durante 10 minutos)

Dosis de Mantenimiento: Lactantes: 25 a 30 unidades/kg/hora Los lactantes menores de 2 meses tienen las necesidades más altas (promedio 28 unidades/kg/hora).

Niños mayores de 1 año de edad: 18 a 20 unidades/kg/hora Los niños mayores pueden requerir menos heparina, es decir una dosis similar a la de los adultos ajustada por peso.

Monitoreo: Ajuste la heparina para mantener un TTP de 60 a 85 segundos, asumiendo que esto refleja un nivel anti-Factor Xa de 0,35 a 0,70 Uso Geriátrico: Los pacientes mayores de 60 años de edad pueden requerir dosis menores de heparina.

Cirugía del corazón y vasos sanguíneos: Los pacientes que se están sometiendo a perfusión corporal total para cirugía a corazón abierto deben recibir una dosis inicial no menor de 150 unidades de Heparina Sódica por kilogramo de peso corporal. Con frecuencia se utiliza una dosis de 300 unidades por kilogramo para procedimientos cuya duración se estima menor de 60 minutos o 400 unidades por kilogramo para los que se estima una duración mayor de 60 minutos.

Profilaxis de dosis baja de tromboembolismo posoperatorio: La dosis más ampliamente utilizada ha sido 5000 unidades 2 horas antes de la cirugía y 5000 unidades cada 8 o 12 horas de ahí en adelante durante 7 días o hasta que el paciente este completamente ambulatorio, el tiempo que sea mayor. Para minimizar el trauma del tejido, la heparina se administra mediante inyección subcutánea profunda en el brazo o el abdomen con una aguja fina (calibre 25 a 26). Se recomienda una solución concentrada de Heparina Sódica. Dicha profilaxis debe reservarse a pacientes mayores de 40 años que se someten a cirugía mayor. Los pacientes con trastornos hemorrágicos y los que tienen neurocirugías, anestesia espinal, cirugía ocular o posibilidad de operaciones sanguíneas deberán excluirse, de igual forma los pacientes que están recibiendo anticoagulantes o medicamentos que ejercen efecto sobre la actividad de las plaquetas. No se ha establecido el valor de dicha profilaxis en la cirugía de cadera. Deberá considerarse la posibilidad de aumento de la hemorragia durante la cirugía o postoperatoria. Si se presenta dicha hemorragia, se aconseja interrumpir la heparina y neutralizar con protamina sulfato. Si se desarrolla evidencia clínica de tromboembolismo a pesar de la profilaxis de baja dosis, deberán administrarse dosis terapéuticas de anticoagulantes a menos que este contraindicado. Todos los pacientes deben evaluarse sistémicamente antes de suministrar heparina para descartar los trastornos hemorrágicos y deberá realizarse monitoreo con pruebas de coagulación apropiadas justo antes de la cirugía. Los valores de las pruebas de coagulación deberán ser normales o sólo levente elevados. Usualmente no existe necesidad del monitoreo diario del efecto de la heparina a dosis bajas en pacientes con parámetros de coagulación normales.

Diálisis Extracorpórea: seguir cuidadosamente las instrucciones de operación de los fabricantes del equipo.

Transfusión Sanguínea: para prevenir la coagulación, usualmente se agrega entre 400 y 600 unidades USP por 100 ml de sangre entera. Normalmente, se agregan y mezclan 7500 unidades USP de Heparina Sódica a 100 ml de Cloruro de Sodio para Inyección al

0,9% (o 75.000 unidades USP por 1000 ml de Cloruro de Sodio para Inyección al 0,9% IP), 6 a 8 ml de esta solución estéril se agregan por cada 100 ml de sangre entera.

Muestras de Laboratorio: Usualmente se emplea la adición de 70 a 150 unidades de Heparina Sódica por 10 a 20 ml de muestra de sangre entera para prevenir la coagulación. El conteo de leucocitos debe realizarse sobre la sangre heparinizada dentro de las 2 horas después de la adición de la heparina. La sangre heparinizada no debe utilizarse para isoaglutinina, pruebas del complemento o de eritrocitos, pruebas de fragilidad o conteo de plaquetas

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000727 emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.3.3 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto versión Abril 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.9 VIALEBEX® 10g / 50 mL

Expediente : 20021717 Radicado: 2017050373 Fecha: 11/04/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A Fabricante: LFB Biomedicaments - LILLE

Composición: Cada vial contiene 10g de Albumina Humana de Origen Plasmatico

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Restauración y mantenimiento del volumen sanguíneo circulante cuando se ha demostrado una deficiencia en el volumen y que la utilización de un coloide es adecuada.

La elección de albumina en vez de un coloide artificial depende de la situación clínica del paciente, basada en recomendaciones oficiales

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la albumina o cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y Advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo

En caso de alergia o de reacción anafiláctica, la administración debe ser suspendida inmediatamente. En caso de shock, se debe instaurar el tratamiento sistemático.

En todas las situaciones en donde la hipovolemia con sus consecuencias y la hemodilución pueden representar un riesgo particular para el paciente, se debe utilizar la albumina con precaución. Estas condiciones son por ejemplo: insuficiencia cardiaca descompensada, hipertensión, varices esofágicas, edema pulmonar, diátesis hemorrágicos, anemia severa, anuria.

El poder coloide-osmótico de la albumina humana a 200 mg/mL (20%) es cuatro veces superior a la del plasma. Por consiguiente después de la administración de albumina concentrada, es conveniente tomar las medidas necesarias para asegurar una hidratación adaptada al paciente, que debe ser vigilada, con el fin de prevenir toda sobre carga circulatoria y toda hiperhidratación.

Las soluciones de albumina humana a 200 mg/mL (20%) son relativamente poco concentradas en electrolitos comparada con las soluciones de albumina humana a 40- 50 mg/mL (4-5 %). los resultados electrolíticos del paciente deben ser vigilados después de la administración de la albumina se deben tomar las medidas necesarias para restaurar o mantener el equilibrio electrolítico.

La solución de albumina no se debe diluir con agua para preparaciones inyectables debido a riesgo de hemolisis en el paciente.

Es necesario el seguimiento a la coagulación y al hematocrito después de la administración de un volumen importante. Se debe tener cuidado de asegurar una substitución adaptada de los otros componentes sanguíneos(factores de coagulación, electrolitos , plaquetas y eritrocitos)

Se puede producir una hipovolemia cuando la posología y el flujo de administración no se adaptan al estado circulatorio del paciente, se debe interrumpir de inmediato la inyección en el momento en que aparezcan los primeros signos de sobre carga cardiovascular (cefaleas, disnea, turgencia de las venas yugulares vascular) o un aumento de la presión arterial, de la presión venosa o de un edema pulmonar.

Este medicamento contiene sodio (EEN marzo de 2009). Este medicamento contiene: 2,8 mg de sodio por ml, es decir 280 mg por vial o bolsa de 100 ml y 140 mg por vial o bolsa de 50 ml. esto debe ser tomado en consideración para los pacientes con una estricta dieta baja en sal.

Las medidas habituales de prevención de riesgo de transmisión de agentes infecciosos por los medicamentos preparados a partir de sangre o de plasma humano, incluyen la selección clínica de los donantes, la búsqueda de los marcadores específicos de infección en cada donador y sobre el pool de plasma así como la puesta en marcha en el procedimiento de manufactura de etapas efectivas para la inactivación/eliminación viral. Sin embargo, cuando se administran medicamentos preparados a partir de sangre o de plasma humano, no se puede excluir totalmente el riesgo de transmisión de agentes infecciosos. Esto aplica también a los virus desconocidos o emergentes u otro tipo de agentes infecciosos.

No se ha reportado ningún tipo de contaminación viral por la albumina humana fabricada de acuerdo a las especificaciones de la Farmacopea Europea y los procedimientos establecidos.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas, que son para la mayoría de ellas síntomas de alergia, han sido reportadas durante la vigilancia posterior a la comercialización:

Trastornos cardiacos: Taquicardia Desórdenes gastrointestinales: Náuseas vómitos Trastornos generales y condición del sitio de administración: Sensación de ardor y hormigueo en el lugar de la inyección, escalofríos, fiebre, debilidad Trastornos del sistema inmunológico: Hipersensibilidad, reacciones alérgicas generalizadas o localizadas, shock anafiláctico Trastornos del sistema nervioso: Somnolencia, cefalalgia, hormigueo Desórdenes psiquiátricos: Inquietud Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Opresión en el tórax, disnea, broncoespasmo Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Edema de Quincke, enrojecimiento, prurito, reacciones de urticaria localizadas o generalizadas Trastornos vasculares: Choque, hipotensión arterial, enrojecimiento.

Muy raramente, pueden ocurrir reacciones severas tales como shock severo. En estos casos, la infusión debe ser suspendida y debe iniciarse un tratamiento adecuado.

Rara vez, se pueden producir reacciones leves como rubor, urticaria, fiebre y náuseas.

Estas reacciones normalmente desaparecen rápidamente cuando se reduce la velocidad de infusión o se detiene la infusión.

Para la seguridad respecto a los agentes transmisibles

La notificación de las sospechas de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite el seguimiento continuo de la relación beneficio / riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud, que informen cualquier sospecha de reacciones adversas.

**Interacciones:**Hasta la fecha no se conocen interacciones de la albumina con otros medicamentos

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Posología y forma de administración

La concentración, la posología y la velocidad de administración deben estar adaptadas a cada caso particular.

Dosis

La dosis a administrar depende de la estatura y peso del paciente, de la severidad del traumatismo o de la afección y de as perdidas liquidas y proteicas continuas. La dosis necesaria debe ser determinada en función del volumen circulante a restaurar y no en función de las tasas plasmáticas de albumina.

Después de la administración de albumina humana, los siguientes parámetros hemodinámicas se deben controlar de forma periódica:

• Presión arterial y pulso • Presión venosa central • Presión arterial pulmonar • Diuresis • Electrolitos • Hematocrito/hemoglobina

Este medicamento se puede utilizar en los prematuros y en los pacientes dializados.

Forma y vía de administración

La albumina humana puede ser administrada directamente por vía intravenosa o después de dilución con una solución isotónico por ejemplo, de glucosa a 50 mg/mL (5%) o solución de cloruro de sodio a 9 mg/mL (0.9 %).

El flujo de administración debe ser adaptado a cada caso particular y a sus diferentes indicaciones.

En los intercambios plasmáticos, el flujo de administración se debe ajustar a las tasas de depuración.

Para instrucciones sobre la dilución y manipulación del producto antes de la administración

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto versión Mayo de 2013
Información para prescribir Abril de 2017

CONCEPTO:

Adicionalmente, el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

Por último, la Sala considera que se debe mantener en contraindicaciones trombocitopenia severa y desordenes de la coagulación.

3.1.3.10 FACTANE® 500 U.I.

Expediente : 20022583 Radicado: 2017045017 Fecha: 03/04/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: LFB Biomedicaments – LES ULIS

Composición: Cada vial contiene 500UI de Factor VIII de coagulación humano

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable.

Indicaciones: El factor VIII de coagulación humano está indicado para el tratamiento y la prevención de las hemorragias o en situaciones quirúrgicas donde el déficit en factor VIII (hemofilia A), en pacientes tratados o no anteriormente que no presentan inhibición contra el factor VIII.

El tratamiento puede ser continuado por los pacientes que desarrollen inhibidores del factor VIII (anticuerpos neutralizantes) a niveles inferiores a 5 unidades Bethesda (UB) si la respuesta clínica persiste y los niveles de del factor VIII circulante aumentan.

El factor VIII de coagulación humana está indicado para el tratamiento de inhibidores por inducción de tolerancia inmune.

Factane no contiene factor de von Willebrand en cantidad suficiente para ser utilizado en la enfermedad de von Willebrand.

Contraindicaciones: Factane está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los constituyentes de la preparación.

Precauciones y Advertencias: La terapia de sustitución con factor VIII de coagulación humano para tratar la hemofilia A en pacientes sin y especialmente con inhibidores del factor VIII debe ser gestionada o supervisada por un especialista en hemofilia.

Como cualquier producto intravenoso de proteínas, es posible que se presenten reacciones alérgicas tipo hipersensibilidad.

Se les debe informar a los pacientes de los signos de las reacciones de hipersensibilidad incluyendo salpullidlo, urticaria generalizada, urticaria, opresión en el pecho, respiración sibilante, hipotensión y anafilaxia.

En caso de que se presenten estos síntomas, se debe interrumpir su administración inmediatamente. En caso de shock, debe administrarse el tratamiento médico estándar correspondiente.

Las fórmulas indicadas anteriormente para el cálculo de la posología sirven para obtener una estimación de la dosis necesaria. Sin embargo, se recomienda encarecidamente realizar periódicamente los análisis de laboratorio adecuados para confirmar que se han alcanzado y se mantienen los niveles plasmáticos de factor VIII deseados. En el caso de intervenciones de cirugía mayor, se debe monitorizar la terapia de sustitución con precisión mediante pruebas de coagulación.

Si no se obtienen los niveles esperados de actividad plasmática del factor VIII, o si no se consigue controlar el sangrado administrando las dosis adecuadas de factor de coagulación humano VIII, se debe realizar una prueba para determinar si el paciente ha desarrollado inhibidores del factor VIII (anticuerpos que neutralizan el factor VIII).

A continuación, se debe comprobar la presencia de inhibidores en el plasma y cuantificar los niveles de inhibidores en unidades internacionales mediante pruebas de laboratorio adecuadas, en part icular en pacientes no tratados previamente, denominados PUP (del inglés previously untreated patients).

Al administrar medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos, no puede descartarse por completo la aparición de enfermedades infecciosas debidas a la transmisión de agentes infecciosos. Esto también es aplicable a agentes patógenos de naturaleza aún desconocida. Sin embargo, el riesgo de transmisión de agentes infecciosos se reduce mediante:

• La selección de los donantes mediante una entrevista médica y el cribado de cada donación para la detección de los tres virus patogénicos principales: VIH, VHB y VHC. • El análisis de los pool de plasma para detectar material genómico del virus de la hepatitis C. • El uso de procedimientos de eliminación o inactivación vírica durante el proceso de producción previamente validados a través de virus modelo y considerados eficaces frente a VIH, VHB, VHC parvovirus B19 y VHA.

Los procedimientos de eliminación o inactivación vírica pueden tener un valor limitado frente a ciertos virus especialmente resistentes, como el parvovirus B19.

Se recomienda vacunar adecuadamente (hepatitis A y hepatitis B) a los pacientes tratados con Factane

**Reacciones adversas:**La formación de anticuerpos neutralizadores (inhibidores) del factor VIII es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A que puede dar lugar a una respuesta clínica insuficiente.

Durante los ensayos clínicos con factor VIII de coagulación humano de LFB- BIOMEDICAMENTS (versión no nanofiltrada) realizados en 104 pacientes no tratados previamente que presentaban niveles de FVIII:C < 1%, 15 pacientes desarrollaron inhibidores (14,4%), de los cuales 5 lo hicieron con niveles superiores a 5 BU.

No aparecieron inhibidores en 32 pacientes con hemofilia grave previamente tratados durante por lo menos seis meses en el curso de ensayos clínicos realizados con Factane.

No se dispone de datos de pacientes no tratados anteriormente relativos al uso de Factane (factor VIII nanofiltrado).

El estado de los pacientes tratados con factor de coagulación humano VIII se debe monitorear cuidadosamente para detectar el desarrollo de inhibidores mediante observación clínica y los ensayos de laboratorio adecuados.

Raramente se observa la aparición de alergias o de reacciones anafilácticas (incluyendo shock).

La frecuencia de las reacciones adveras se evaluaron de acuerdo a la siguiente especificación de frecuencia: muy común (≥: 1/1 0), común (≥: 1/100 a < 1/1 0), frecuente (≥: 1/1000 a l/100), raro (≥: 1/10000 a < 1/1000) y muy raro (< 1/10000), desconocido (no se pudo calcular de acuerdo a los datos disponibles)

Trastornos del sistema inmune Frecuencia desconocida: hipersensibilidad, shock anafiláctico

Trastornos psiquiátricos Frecuencia desconocida: inquietud

Trastornos del sistema nervioso: Frecuencia desconocida: dolor de cabeza, letargia, hormigueo

Trastornos cardíacos Frecuencia desconocida: Taquicardia

Trastornos vasculares Frecuencia desconocida: Hipotensión, sofocos

Trastornos respiratorios torácicos y mediastinales Frecuencia desconocida: disnea, sibilancias

Trastornos Gastrointestinales Frecuencia desconocida: náusea, vómito

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Frecuencia desconocida: prurito, eritema, urticaria, angi o-edema

Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Frecuencia desconocida: opresión en el pecho, edema local, edema generalizado, doloren el lugar de la infusión, escalofríos, astenia

Investigaciones Frecuencia desconocida: Fiebre

**Interacciones:**Actualmente no se conocen interacciones entre los productos de factor de coagulación humano VIII y otros medicamentos

**Vía de administración:**Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Posología

• Tratamiento y prevención de episodios hemorrágicos y uso durante la cirugía

Como norma general, la administración de una UI de factor VIII por kg de peso corporal aumenta los niveles de factor VIII en plasma en un 2% aproximadamente. Se puede utilizar la fórmulas siguiente para determinar la dosis necesaria para obtener una respuesta dada (I) o la respuesta esperada después de administrar una dosis en particular (II):

I. Unidades necesarias (UI)= peso corporal (kg) x aumento deseado de los niveles de factor VIII (% del normal) x 0,5

II.

Aumento esperado de los niveles de factor VIII (% del normal)= 2 x n.º de UI administradas peso corporal (kg)

Las dosis y la duración de la terapia de sustitución deben adaptarse a las necesidades individuales del paciente (peso, gravedad de la alteración hemostática, sitio y gravedad del episodio hemorrágico, niveles de factor VIII deseados y presencia de inhibidores). La tabla siguiente ofrece una indicación de los niveles plasmáticos de factor VIII mínimos necesarios. En caso de producirse uno de los distintos episodios hemorrágicos descritos, la actividad del factor VIII no debe disminuir en una medida tal que el valor sea inferior a los niveles de actividad plasmática mostrados (como % del normal) durante el período indicado.

El factor VIII de coagulación humano también puede utilizarse en la profilaxis del sangrado, en dosis adaptadas a cada paciente. Dosis entre 15 y 30 UI por kg de peso corporal, administradas cada 2 o 3 días, han reducido con éxito el número de episodios hemorrágicos.

La eficacia y la seguridad clínicas del factor VIII de coagulación humano de LFB-BIOMEDICAMENTS (versión no nanofiltrada) han sido demostradas para el tratamiento y la prevención de hemorragias y durante la cirugía en niños de 6 años de edad, en un ensayo retrospectivo realizado en 103 niños no tratados previamente y con niveles de FVIII:C < 1%.

Episodio hemorrágicoo procedimientoquirúrgico	Nivel plasmáticode factorVIII necesario*	Frecuenciadelasinyeccionesy períododuranteelcualsedeben mantenerlosnivelesplasmáticos terapéuticos
Episodiohemorrágicoleve: Hematoma, hemartrosis,epistaxis	15 – 30 %	Porlomenos unainyección,segúnlagravedad del episodio hemorrágico.
Episodio hemorrágicograve: hemorragia muscular, herida leve en la cabeza, Hemorragia en la cavidad oral. Procedimiento quirúrgico moderadamente grave: Incluida la extracción dental.	30 – 50 %	2 - 4 días o hasta completar la curación.
Hemorragia potencialmente mortal: Hemorragia gastrointestinal, abdominal, cerebral o torácica, heridas en la cabeza y fracturas de cráneo. Procedimiento de cirugía mayor	50 - 100%	Durante 7 días; después, el tratamiento debe continuarse por lo menos de 4 a 7 días más para mantener los niveles de factor VIII entre el 30 y el 50%.

Importante

La dosis y la frecuencia de las inyecciones de factor de coagulación humano VIII que se vayan a administrar se deben adaptar siempre a cada caso individual, en función de la eficacia clínica observada y de los niveles de factor VIII circulante obtenidos.

Los pacientes sometidos a terapia de sustitución para hemofilia A deben ser monitorizados con regularidad, en particular en cuanto se refiere al desarrollo de inhibidores del factor VIII. Si no se obtienen los niveles deseados de actividad plasmática del factor VIII, o si no se consigue controlar el sangrado administrando una dosis calculada con la fórmula indicada anteriormente, se debe realizar una prueba para determinar si el paciente ha desarrollado inhibidores del factor VIII. En estos casos se deben reconsiderar los beneficios del tratamiento con factor de coagulación humano VIII (ineficacia terapéutica, aumento del título de inhibidores).

Pacientes con inhibidores

El factor VIII de coagulación humano puede ser eficaz incluso en pacientes que desarrollen inhibidores del factor VIII (anticuerpos neutralizantes) durante el tratamiento en niveles inferiores a 5 Unidades Bethesda (BU). Los niveles plasmáticos de factor VIII son un indicador de la eficacia de la terapia de sustitución. El título de inhibidores se debe medir para garantizar que no se haya desarrollado una respuesta anamnésica.

Para controlar hemorragias graves en pacientes con títulos de inhibidores elevados (superiores a 5 BU), pueden ser necesarias dosis elevadas de factor de coagulación humano VIII. La magnitud de las dosis necesarias para mantener niveles adecuados de factor de coagulación humano VIII en algunos pacientes puede dificultar la realización del tratamiento. Si no es posible lograr la hemostasia con factor de coagulación humano VIII en presencia de títulos de inhibidores elevados, se debería considerar la posibilidad de usar un concentrado de factor VII activado o un concentrado de complejo de protrombina activada. Estos tratamientos deben ser supervisados por un médico con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia A.

• Tratamiento de inhibidores mediante inducción de tolerancia inmunológica

El tratamiento de tolerancia inmunológica debe iniciarse y llevarse a cabo en un centro con experiencia en el tratamiento de pacientes con hemofilia A

Inducción de tolerancia inmunológica (ITI)	Dosis*	Procedimientos de administración
Inicio niveles entre 0,6 y 5BU niveles > 5 BU	de 50 UI/kg/día 3 veces por semana a 100 UI/kg/día cada día de 50 - 100 UI/kg/día 3 veces por semana a 100-300 UI/kg/día cada día	La inducción de tolerancia inmunológica se debe iniciar lo antes posible
Tras la desaparición de los	100 UI/kg/día, luego 50 UI/kg/día, luego	en incrementos mensuales

3 veces por semana, por lo menos durante 1 año (* Tratamiento orientativo que debe ajustarse en función de los controles biológicos)

Los datos clínicos obtenidos de estudios retrospectivos en 6 pacientes indican que los inhibidores habían desaparecido por completo tras el tratamiento de inducción de tolerancia inmunológica en 5 de los pacientes después de varios años de seguimiento, y que habían desaparecido parcialmente en el sexto.

Método de administración

Factane se presenta en forma de polvo para reconstituir en el momento de uso con agua para inyectables, tal como se describe en el párrafo 6.6. "Instrucciones de uso, manipulación y eliminación".

Factane debe inyectarse exclusivamente por vía intravenosa, en una sola dosis, inmediatamente después de su reconstitución, a una velocidad máxima de 4 ml/minuto.

La solución es transparente o ligeramente opalescente. No utilice la solución si presenta un aspecto turbio o contiene sedimentos

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto Versión AR/10E443/01 de Marzo de 2017.
Información para prescribir Versión AR/10E448/02 de Marzo de 2017.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, el interesado debe certificar que el producto no ha tenido modificaciones en su composición y sus procesos de fabricación que pudieran afectar la seguridad y eficacia del producto.

3.1.3.11 LUCENTIS ® 10 mg /mL SOLUCION INYECTABLE

Expediente : 19977793 Radicado: 2017043907 Fecha: 30/03/2017 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Novartis Pharma Stein A.G.

Composición: Cada vial con 0.23mL contiene 2.3 mg de Ranibizumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Lucentis está indicado para el tratamiento de:

La degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo neovascular («húmeda»);
La disfunción visual debida a edema macular diabético (EMD);
La disfunción visual debida a edema macular secundario a oclusión de vena retiniana (OVR) (oclusión de rama venosa retiniana –ORVR– u oclusión de la vena central de la retina –OVCR–);
La disfunción visual debida a neovascularización coroidea (NVC) secundaria a miopía patológica (MP).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes

Precauciones y Advertencias: Reacciones relacionadas con la inyección intravítrea Las inyecciones intravítreas, como las de Lucentis, se han asociado con endoftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarros retinianos y catarata traumática iatrogénica. Siempre que se administre Lucentis se deben emplear técnicas asépticas adecuadas. Además, debe vigilarse a los pacientes durante la semana posterior a la inyección para poder administrar tratamiento temprano en caso de infección. Es preciso instruirlos para que notifiquen sin demora todo síntoma indicativo de endoftalmitis o cualquiera de los problemas mencionados.

Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular (PIO) en los 60 minutos siguientes a la inyección de Lucentis. También se han descrito aumentos sostenidos de la PIO. Se deben vigilar la presión intraocular y la perfusión de la papila del nervio óptico y, en su caso, tratarlas adecuadamente.

Episodios tromboembólicos arteriales Existe el riesgo de que se produzcan episodios tromboembólicos arteriales tras la administración intravítrea de inhibidores del VEGF (factor de crecimiento del endotelio vascular). En los estudios de fase III de la DMAE neovascular, la frecuencia general de dichos episodios era similar en los pacientes tratados con ranibizumab y en los controles. La frecuencia de accidentes cerebrovasculares era numéricamente superior entre los pacientes tratados con 0,5 mg de ranibizumab respecto a los que recibieron 0,3 mg o a los controles, pero las diferencias no eran estadísticamente significativas. Dichas diferencias pueden ser mayores en pacientes con factores de riesgo de accidente cerebrovascular, entre ellos los antecedentes personales de otro accidente cerebrovascular o de accidente isquémico transitorio. Por consiguiente, en estos pacientes, el médico debe valorar detenidamente si el tratamiento con Lucentis es adecuado y si los beneficios previstos justifican claramente los riesgos.

Inmunogenia Como todas las proteínas terapéuticas, Lucentis tiene capacidad inmunógena.

Tratamiento bilateral Los datos disponibles no indican que el tratamiento bilateral eleve el riesgo de reacciones adversas sistémicas.

Poblaciones de pacientes en las que los datos son limitados No se ha estudiado el tratamiento con Lucentis en pacientes con infecciones sistémicas en actividad ni en pacientes con trastornos oculares concurrentes tales como un desprendimiento de retina o un agujero macular.

Conducción y uso de máquinas El procedimiento terapéutico con Lucentis puede inducir trastornos visuales pasajeros quepueden afectar a la capacidad para conducir o utilizar máquinas. Los pacientes que experimenten signos de tales trastornos no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que dichos trastornos hayan desaparecido

**Reacciones adversas:**Resumen del perfil toxicológico Población con DMAE neovascular («húmeda») En el conjunto de los tres estudios comparativos de fase III (FVF2598g [MARINA], FVF2587g [ANCHOR] y FVF3192g [PIER]), la población de análisis de la seguridad se componía de 1315 pacientes, con una exposición al ranibizumab de 24 meses, de los que 440 recibieron la dosis recomendada de 0,5 mg.

Entre los eventos adversos graves relacionados con el procedimiento de inyección se registraron endoftalmitis, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarro retiniano y catarata por traumatismo iatrogénico.

Otros eventos oculares graves observados en pacientes tratados con Lucentis son la inflamación intraocular y la presión intraocular elevada.

Los eventos adversos que se enumeran a continuación (tabla 1) sucedieron con una frecuencia mayor (diferencia de 2 o más puntos porcentuales) entre los pacientes que recibieron tratamiento con 0,5 mg de ranibizumab (Lucentis) que entre los que recibieron el tratamiento de control según los datos agrupados de los tres estudios comparativos de fase III en la DMAE neovascular. Por consiguiente, se han considerado posibles reacciones adversas al medicamento. Los datos de seguridad expuestos a continuación incluyen también todos los eventos adversos que seregistraron en los 440 pacientes con DMAE neovascular tratados con la dosis de 0,5 mg deLucentis y de los que se sospechó que estaban al menos potencialmente relacionados con el procedimiento de inyección o con el medicamento.

Población con EMD Se estudió la seguridad de Lucentis en un ensayo de un año comparativo con tratamientosimulado (RESOLVE) y en un ensayo de un año comparativo con fotocoagulación con láser(RESTORE), llevados a cabo, respectivamente, en 102 y 235 pacientes con disfunción visual por EMD tratados con ranibizumab (véase el apartado Ensayos CLÍNICOS). El evento de infección urinaria, incluido en la categoría de «frecuente», cumplía los criterios para ser considerado una de las reacciones adversas enumeradas en la tabla 1; por lo demás, en los ensayos Resolve y Restore se notificaron eventos oculares y extraoculares de frecuencia y severidad similares a las de los observados en los ensayos en pacientes con DMAE neovascular.

Población con OVR Se estudió la seguridad de Lucentis en dos ensayos de 12 meses de duración (Bravo yCruise) llevados a cabo, respectivamente, en 264 y 261 pacientes que recibieron ranibizumab por presentar disfunción visual debida a edema macular secundario a ORVR y a OVCR, respectivamente. En los ensayos BRAVO y CRUISE se notificaron eventos oculares y extraoculares de frecuencia y severidad similares a las de los observados en los ensayos en pacientes con DMAE neovascular.

Población con MP Se estudió la seguridad de Lucentis en el ensayo clínico de 12 meses de duración (RADIANCE), en el que participaron 224 pacientes con disfunción visual por NVC secundaria a MP a los que se trató con ranibizumab (véase el apartado ENSAYOS CLÍNICOS).

En este ensayo se notificaron eventos oculares y extraoculares de frecuencia y severidad similares a las de los observados en los ensayos en pacientes con DMAE neovascular.

Resumen tabulado de las reacciones adversas en los ensayos clínicos Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos (tabla 1) se citan según la clasificación de órganos, aparatos o sistemas del MedDRA. En cada clase de órgano, aparato o sistema, las reacciones adversas se enumeran por orden decreciente de frecuencia. Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan por orden de gravedad decreciente. Además, para cada reacción adversa se indica la categoría de frecuencia correspondiente según la convención siguiente (CIOMS III): muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10), infrecuente (≥1/1000 a <1/100), rara (≥1/10 000 a <1/1000), muy rara (<1/10 000).

Tabla 1 Reacciones adversas en los ensayos clínicos

En un metanálisis de los datos de seguridad combinados de ensayos mundiales aleatorizados y con doble enmascaramiento que habían concluido, se observó una mayor incidencia de infecciones o inflamaciones no graves de heridas extraoculares entre los pacientes con EMD que recibieron 0,5 mg de ranibizumab (1,85/100 añospaciente).

Interacciones: No se han efectuado estudios de interacción propiamente dichos.

En los pacientes que recibieron Lucentis en ensayos clínicos sobre el tratamiento del deterioro visual debido a EMD, el resultado, en lo que respecta a la agudeza visual o el espesor de la retina central, no se vio afectado por el tratamiento concurrente con tiazolidindionas.

El uso conjunto de la fotocoagulación con láser y Lucentis en el EMD y la ORVR se aborda en los apartados ensayos clínicos y posología y modo de administración.

**Vía de administración:**Como con todos los medicamentos que se administran por vía parenteral, antes de administrar Lucentis se debe comprobar visualmente que no contiene partículas ni ha sufrido cambios de color.

La inyección debe realizarse en condiciones de asepsia, lo que comprende la antisepsiaquirúrgica de las manos, el uso de guantes estériles, un campo estéril y un blefarostato stéril(o equivalente). Como medida de precaución, es preciso disponer de material para realizar una paracentesis estéril. Antes de administrar la inyección intravítrea deben considerarse detenidamente los antecedentes personales del paciente en lo relativo a reacciones de hipersensibilidad. Asimismo, antes de la inyección deben aplicarse una anestesia adecuada y un microbicida tópico de amplio espectro para desinfectar la piel de la región periocular, los párpados y la superficie ocular.

Consúltese en el apartado instrucciones de uso y manejo la información sobre la preparación de Lucentis.

Se debe introducir la aguja de inyección en la cámara vítrea, entre 3,5 y 4,0 mm por detrás del limbo esclerocorneal, evitando el meridiano horizontal y dirigiéndola hacia el centro del globo ocular. Posteriormente se inyecta el volumen de 0,05 ml; las ulteriores inyecciones se aplicarán cada vez en un meridiano escleral distinto

Dosificación y Grupo etario:

Posología Lucentis debe ser administrado por un oftalmólogo cualificado y con experiencia en inyecciones intravítreas.

La dosis recomendada de Lucentis es de 0,5 mg administrados como una única inyección intravítrea. Ello corresponde a un volumen de inyección de 0,05 ml. El intervalo entre dosis inyectadas en un mismo ojo no debe ser inferior a un mes.

Población destinataria general Tratamiento de la DMAE neovascular («húmeda»), el deterioro visual debido a EMD o a edema macular secundario a OVR, y el deterioro visual debido a NVCsecundaria a MP.

El tratamiento se inicia con una inyección al mes hasta que se alcance la máxima agudeza visual o no se observen signos de actividad de la afección.

Posteriormente, los intervalos entre revisiones y entre tratamientos deberá determinarlos el médico y dependerán de la actividad de la afección, evaluada según la agudeza visual o parámetros anatómicos.

El seguimiento de la actividad de la enfermedad puede consistir en exploraciones clínicas, pruebas funcionales o exploraciones con técnicas de diagnóstico por la imagen (como la tomografía de coherencia óptica o la angiofluoresceingrafía).

Si se está tratando a los pacientes según una pauta de prolongación escalonada del intervalo entre tratamientos (o «pauta TAE», del inglés treat-and-extend regimen), se puedeampliar dicho intervalo hasta que se observen de nuevo signos de actividad de la afección o un deterioro de la visión. El intervalo entre tratamientos debe prolongarse dos semanas más cada vez en el caso de la DMAE neovascular y la OVCR, y un mes más cada vez en el caso del EMD y la ORVR. Si vuelve a haber signos de actividad de la afección, se acortará debidamente.

En el tratamiento del deterioro visual debido a NVC secundaria a MP, muchos pacientes pueden necesitar solo una o dos inyecciones durante el primer año, mientras que otros pueden requerir tratamientos más frecuentes.

Lucentis y fotocoagulación con láser en el EMD y la ORVR

Lucentis se ha utilizado junto con la fotocoagulación con láser en ensayos clínicos.

Cuando se administra Lucentis el mismo día que la fotocoagulación con láser, debe inyectarse al menos 30 minutos después de esta. Se puede administrar Lucentis a pacientes que hayan sido tratados anteriormente con fotocoagulación con láser.

Poblaciones especiales Disfunción hepática No se ha estudiado la administración de Lucentis en pacientes con disfunción hepática.

Aun así, dado que la exposición sistémica es insignificante, no se considera necesario adoptar medidas especiales en esta población.

Disfunción renal No es necesario ajustar la dosis en los pacientes con disfunción renal.

Pacientes pediátricos Ante la falta de datos de inocuidad y eficacia, no se recomienda el uso de Lucentis en losniños y adolescentes.

Pacientes geriátricos No es necesario ajustar la dosis en los pacientes de edad avanzada

**Condición de venta:**Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación farmacológicacon el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.3.12 ADMELOG®

Expediente : 20125320 Radicado: 2017044090 Fecha: 31/03/2017 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A.

Fabricante: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Composición: Cada ml contiene 100UI de Insulina Lispro

Forma farmacéutica: Solución Inyectable Estéril

Indicaciones: Tratamiento de adultos y niños con diabetes mellitus que requieren insulina para el mantenimiento de la homeóstasis normal de la glucosa. Admelog también está indicado para la estabilización inicial de diabetes mellitus

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la insulina lispro o a alguno de sus excipientes, Hipoglucemia

Precauciones y Advertencias: La transferencia de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse bajo supervisión médica estricta. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (regular, NHP, lenta, etc.), especies (animal, humana, análogos de insulina humana), y/o método de fabricación (ADN recombinante frente a insulina de fuente animal) puede resultar en la necesidad de un cambio en la dosificación. Para las insulinas de rápida-acción, cualquier paciente incluso en valores basales de insulina debe optimizar la dosificación de ambas insulinas para obtener un control de glucosa durante todo el día, particularmente un control de glucosa nocturno/en ayunas.

Admelog de acción corta debe ser vertido primero en una jeringa, para prevenir la contaminación de los viales mediante la insulina de acción prolongada. La mezcla de insulinas antes de tiempo o justo antes de la inyección, debe hacerse bajo la supervisión de un médico. Sin embargo, se debe seguir una rutina consistente.

Las condiciones que podrían hacer que los síntomas tempranos de alerta de una hipoglucemia sean distintos o menos pronunciados, incluyen la larga duración de la diabetes, terapia intensificada de insulina, neuropatía diabética o medicaciones tales como los bloqueadores-beta.

Pocos pacientes que han experimentado reacciones hipoglucémicas después de la transferencia de una insulina de fuente animal a una insulina humana han reportado que los síntomas de hipoglucemia tempranos de alerta fueron menos pronunciados o diferentes de aquellos experimentados con su insulina previa. Las reacciones no corregidas de hipoglucemia e hiperglucemia pueden causar la pérdida de la consciencia, coma o la muerte.

El empleo de dosificaciones que son inadecuadas o la descontinuación del tratamiento, especialmente en diabéticos dependientes de insulina, puede conducir a hiperglucemia y cetoacidosis diabética, condiciones que son potencialmente letales.

Los requerimientos de insulina pueden reducirse en presencia de una insuficiencia renal. Los requerimientos de insulina pueden reducirse en pacientes con insuficiencia hepática debido a la capacidad reducida de gluconeogénesis y la descomposición reducida de insulina; sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática crónica, un incremento en la resistencia de la insulina puede derivar a requerimientos incrementados de insulina.

Los requerimientos de insulina pueden incrementarse durante enfermedades y trastornos emocionales.

El ajuste de la dosificación puede ser necesario si los pacientes se comprometen a incrementar la actividad física o cambian su dieta usual. El ejercicio inmediatamente después de los alimentos puede incrementar el riesgo de hipoglucemia. Una consecuencia de la farmacodinámica de los análogos de la insulina de acción rápida es que, si ocurre la hipoglucemia, puede ocurrir después de la inyección cuando se compara con la insulina soluble humana.

Admelog sólo debe ser utilizado en niños con preferencia a insulina soluble cuando una acción rápida de la insulina puede ser benéfica. Por ejemplo, en la sincronización de las inyecciones con relación a las comidas.

Combinación de Admelog con pioglitazona Se han reportado casos de insuficiencia cardiaca cuando se empleó pioglitazona con insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo para el desarrollo de una insuficiencia cardiaca. Esto debe ser tomado en cuenta, si se considera el tratamiento con la combinación de pioglitazona y Admelog. Si se emplea la combinación, los pacientes deben ser observados para los signos y síntomas de una insuficiencia cardiaca, aumento de peso o edema. La pioglitazona debe ser descontinuada, si existe algún deterioro en los síntomas cardiacos.

• Admelog en cartucho

Los cartuchos Admelog se deben utilizar sólo con las siguientes lapiceras: o JuniorStar que libera Admelog en incrementos de dosis de 0.5 unidades o AllStar que libera Admelog en incrementos de dosis de 1 unidad.

Estos cartuchos no se deben emplear con alguna otra lapicera reutilizable ya que la exactitud de la dosis se ha establecido con las lapiceras mencionadas

Reacciones adversas:Se realizaron dos estudios clínicos fase 3 de seguridad y eficacia comparando Insulina Lispro Sanofi SAR342434 y el producto de referencia (HUMALOG, otro producto de insulina lispro de acción rápida de 100 unidades/ml) (véase la sección de Eficacia Clínica/ Estudios Clínicos). El perfil de seguridad de Insulina Lispro Sanofi SAR342434 fue consistente al del producto de referencia en pacientes con diabetes mellitus Tipo 1 o diabetes mellitus Tipo 2.

Las relaciones de frecuencia son las siguientes: muy común: ≥1/10; común: ≥1/100 a <1/10; poco común: ≥1/1,000 a <1/100; raro: ≥1/10,000 a <1/1,000; muy raro: <1/10,000

La hipoglucemia es el efecto indeseable más frecuente de la terapia con insulina que un paciente con diabetes puede sufrir. La hipoglucemia severa puede conducir a la pérdida de la conciencia, y en casos extremos, a la muerte. No se presenta ninguna frecuencia específica de hipoglucemia, ya que la hipoglucemia es el resultado de ambos, la dosis de insulina y otros factores, por ejemplo, el nivel de dieta de un paciente y el ejercicio.

La alergia local en pacientes es común (1/100 a < 1/10). Puede ocurrir enrojecimiento, hinchazón y prurito en el lugar de la inyección de insulina. Esta condición a menudo resuelve en pocos días o en pocas semanas. En algunas instancias, esta condición puede relacionarse con otros factores además de la insulina, tales como irritantes en los agentes de limpieza de la piel o una técnica pobre de inyección. Las alergias sistémicas, que son poco comunes (1/10,000 a <1/1,000) pero potencialmente más serias, es una alergia generalizada a insulina. Puede ocasionar una erupciones cutáneas sobre todo el cuerpo, dificultad para respirar, respiración sibilante, reducción de la presión arterial, pulso rápido, o sudoración. Los casos severos de alergia generalizada pueden ser una amenaza para la vida.

La lipodistrofia en el sitio de inyección es poco común (1/1,000 a < 1/100).

Los casos de edema se han reportado con terapias de insulina, particularmente si los controles metabólicos deficientes son mejorados mediante la intensificación de la terapia de insulina.

Reporte de sospecha de reacciones adversas El reporte de sospecha de reacciones adversas es importante. Permite continuar con el monitoreo del balance de beneficio/riesgo de los productos farmacológicos. A los profesionales del cuidado de la salud se les pide que reporten alguna reacción adversa sospechada a través del Sistema Nacional de Presentación de Reportes.

Interacciones:Interacciones con otros productos farmacéuticos y con otras formas de interacción

Los requerimientos de insulina deben incrementarse mediante productos farmacéuticos con actividad hiperglicémica, tales como anticonceptivos orales, corticosteroides o terapia de remplazo de tiroides, danazol, estimulantes beta (así como ritodrina, salbutamol, terbutalina).

Los requerimientos de insulina podrían reducirse en presencia de productos farmacéuticos con actividad hipoglucémica, tales como hipoglucémicos orales, salicilatos ( por ejemplo ácido acetilsalicílico), antibióticos sulfa, ciertos antidepresivos (inhibidores de la monoaminooxidasa, inhibidores selectivos de recaptación de serotonina), ciertas angiotensinas que convierten los inhibidores de enzima (captopril, enalapril), bloqueadores de los receptores de angiotensina II, bloqueadores beta, octréotido o alcohol.

Se deben consultar a los médicos cuando se emplean otros medicamentos además de Admelog

Vía de administración:Subcutánea o mediante una bomba de infusión continua subcutánea.

Si es necesario, Admelog puede ser suministrado por vía intravenosa, por ejemplo, para el control de los niveles de glucosa en sangre durante la cetoacidosis, enfermedades agudas o durante los periodos intra y pos operativos

Dosificación y Grupo etario:Transición del producto de referencia a Admelog.

La trasferencia de un paciente del producto de referencia a Admelog se puede realizar de unidad a unidad con base en las dosis previas de insulina de acción rápida.

La dosis debe ser determinada por el médico, de acuerdo a los requerimientos del paciente.

Admelog puede ser administrado poco antes de los alimentos. Cuando sea necesario puede suministrarse Admelog poco después de los alimentos. Las preparaciones de Admelog deben ser administradas mediante inyección subcutánea o mediante una bomba de infusión continua subcutánea y puede, aunque no es recomendable, también administrarse por una inyección intramuscular. Si es necesario, Admelog puede ser suministrado por vía intravenosa, por ejemplo, para el control de los niveles de glucosa en sangre durante la cetoacidosis, enfermedades agudas o durante los periodos intra y pos operativos.

La administración subcutánea debe ser en la parte superior de los brazos, muslos, glúteos o abdomen. El uso de los sitios de inyección debe ser rotativo para que no se utilice el mismo sitio más que aproximadamente una vez al mes.

Cuando se administra de manera subcutánea, se debe tener cuidado cuando se inyecta Admelog para asegurar que no ingrese a un vaso sanguíneo. Después de la inyección, no se debe masajear el sitio de inyección. Los pacientes deben ser instruidos para utilizar las técnicas de inyección adecuadas.

Admelog tiene un efecto rápido y tiene una actividad de duración de 2 a 5 horas, administrada por vía subcutánea. El rápido comienzo de la actividad permite a la inyección de Admelog (o en el caso de la administración mediante infusión continua subcutánea, un bolo de Admelog) ser administrada muy cercana a la hora de la comida.

El transcurso del tiempo de acción de cualquier insulina puede variar considerablemente en diferentes individuos y en diferentes tiempos en los mismos individuos. El rápido comienzo de la acción comparada a la insulina soluble humana se mantiene, independientemente del sitio de inyección. Como con todas las preparaciones de insulina, la duración de la acción de Admelog es dependiente de la dosis, sitio de inyección, suministro de sangre, temperatura y actividad física.

Admelog puede utilizarse con conjunto con insulinas de acción prolongada o agentes de sulfonilurea orales, con la recomendación de un médico.

Uso de Admelog en una bomba de infusión de insulina Sólo pueden ser empleadas ciertas bombas marcadas para infundir la insulina lispro.

Antes de la infusión de insulina lispro, las instrucciones del fabricante deben ser estudiadas para cerciorarse de la adecuabilidad de la bomba en particular. Lea y siga las instrucciones que acompañan la bomba de infusión. Utilice el depósito y catéter correcto para la bomba. El equipo de infusión (tubería y cánula) debe cambiarse de acuerdo con las instrucciones en la información del producto proporcionadas con el equipo de infusión.

En caso de un episodio de hipoglucemia, la infusión debe detenerse hasta que el episodio se resuelva. Si se repiten o se presentan niveles graves de glucosa bajos o graves, considere la necesidad de reducir o detener su infusión de insulina. Un malfuncionamiento u obstrucción en el equipo de infusión puede resultar en un incremento rápido de los niveles de glucosa. Si se sospecha de una interrupción en el flujo de insulina, siga las instrucciones en la literatura del producto. Cuando se emplea con una bomba de infusión, Admelog no debe mezclarse con alguna otra insulina.

Administración intravenosa de insulina La inyección intravenosa de insulina lispro debe llevarse a cabo siguiendo las prácticas clínicas normales para inyecciones intravenosas, por ejemplo, mediante un bolo intravenoso o mediante un sistema de infusión. Se requiere el monitoreo frecuente de los niveles de glucosa en sangre. Los sistemas de infusión a concentraciones de 0,1U/ml a 1,0U/ml de insulina lispro en cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% son estables en temperatura ambiente durante 48 horas. Se recomienda que el sistema esté purgado antes del inicio de la infusión al paciente.

Condición de venta:Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante Radicado No. 2017044090
Información para prescribir allegado mediante Radicado No. 2017044090
Instructivo de uso de la presentación de Admelog en la pluma descartable (Solostar) allegado mediante Radicado No. 2017044090

CONCEPTO:

3.1.3.13 BETAFACT® 500 U.I. / 10 mL

Expediente : 20027584 Radicado: 2017050354 Fecha: 11/04/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: LFB Biomedicaments - LILLE

Composición: Cada vial de 10mL contiene 500 UI de Factor de Coagulación Humana IX

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable.

Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de sangrados en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, principalmente a la heparina o a sus derivados, incluyendo la heparina de bajo peso molecular (HBPM).

Historia de trombocitopenia grave inducida por heparina (TIH) de tipo II

Debe indicarse a los pacientes que, si se producen síntomas de hipersensibilidad, deben suspender inmediatamente el uso del producto y ponerse en contacto con su médico.

Hay que informar a los pacientes acerca de los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupción cutánea, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia.

En caso de choque, deberá aplicarse el tratamiento médico estándar correspondiente.

Inhibidores Los pacientes tratados repetidamente con productos de factor IX humano de coagulación se deben monitorizar con el fin de detectar el desarrollo de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) y cuantificar dichos inhibidores en Unidades Bethesda (UB) mediante análisis biológicos adecuados.

Existen informes en la literatura que muestran una correlación entre la aparición de un inhibidor del factor IX y reacciones alérgicas. Por consiguiente, en pacientes que experimenten reacciones alérgicas se debe evaluar la presencia de un inhibidor. Debe tenerse en cuenta que los pacientes con inhibidores del factor IX pueden sufrir un mayor riesgo de anafilaxia en caso de exposición a preparaciones con factor IX.

Debido al riesgo de reacciones alérgicas a los concentrados con factor IX, las primeras administraciones de factor IX humano de coagulación, según el criterio del médico, se deben realizar bajo observación clínica en un lugar en el que pueda proporcionarse atención médica apropiada en caso de que se produzcan reacciones alérgicas.

Tromboembolismo Debido al riesgo potencial de complicaciones trombóticas, se debe iniciar la supervisión clínica para detectar los síntomas tempranos de coagulopatía trombótica y consuntiva mediante ensayos biológicos adecuados al administrar este producto a pacientes con enfermedad hepática, pacientes en postoperatorio, neonatos u otros pacientes con riesgo de sufrir incidentes trombóticos o coagulación intravascular diseminada (CID). En cada uno de estos casos, los beneficios del tratamiento con Betafact se deben sopesar frente al riesgo que representan estas complicaciones.

Eventos cardiovasculares En pacientes con factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia de sustitución con factor IX puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Agentes transmisibles Entre las medidas estándares para prevenir infecciones derivadas del uso de medicamentos preparados a partir de sangre o plasma humanos se encuentran la selección de los donantes, las pruebas de detección de marcadores específicos de infección en donaciones individuales y en mezclas de plasma y la inclusión de etapas de fabricación eficaces para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de ello, cuando se administran medicamentos preparados a base de sangre o plasma humanos, no puede excluirse totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Esto también se refiere a virus emergentes o de naturaleza desconocida y a otros agentes patógenos.

Las medidas tomadas se consideran como efectivas contra los virus con envoltura como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C. Las medidas tomadas pueden tener un efecto limitado contra los virus sin envoltura como el virus de la hepatitis A (VHA) y el parvovirus B19. La infección por parvovirus B19 puede ser grave en las mujeres embarazadas (infección del feto) y en las personas con inmunodeficiencias o eritropoyesis aumentada (p. ej. anemia hemolítica). Debe considerarse una vacunación apropiada (hepatitis A y B) en los pacientes que reciben productos de factor IX derivados de plasma humano de forma regular/repetida.

Se recomienda ampliamente registrar el nombre y el número de lote del producto cada vez que se administre Betafact a un paciente con el fin de mantener un vínculo entre el paciente y el lote de medicamento.

Excipientes con efectos conocidos Betafact contiene sodio. Este medicamento contiene unos 2,6 mg de sodio por ml de sustancia (13 mg o 0,56 mmol por 1 vial de BETAFACT 250 UI/5 ml – 26 mg o 1,13 mmol por 1 vial de Betafact 500 UI/10 ml – 52 mg o 2,26 mmol por 1 vial de Betafact 1000 UI/20 ml). Debe tomarse en cuenta este contenido de sodio en el caso de los pacientes con una dieta baja en sodio estricta.

Este medicamento contiene heparina y puede provocar reacciones alérgicas, trombocitopenia grave inducida por heparina (TIH) de tipo II inmune y trastornos de la coagulación.

Población pediátrica Los resultados clínicos recogidos en pacientes no tratados previamente y en niños menores de 6 años son limitados pero coherentes con los de los pacientes de más edad. Las advertencias y precauciones enumeradas se aplican tanto a los niños como a los adultos.

Reacciones adversas:Resumen del perfil de seguridad ():

La hipersensibilidad o las reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, sensación de ardor o escozor en el lugar de la inyección, escalofríos, sofoco, urticaria generalizada, cefalea, erupción cutánea, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión en el pecho, hormigueo, vómitos y sibilancias) se han observado raramente, y en algunos casos progresan hacia una anafilaxia grave (incluyendo un choque). En algunos casos, estas reacciones han progresado hasta convertirse en anafilaxias graves y se han producido en estrecha asociación temporal con el desarrollo de inhibidores del factor IX. Se han notificado casos de síndrome nefrótico después de intentar la inducción de inmunotolerancia en pacientes con hemofilia B con inhibidores de factor IX y antecedentes de reacciones alérgicas.

Los pacientes con hemofilia B pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) al factor IX. Si se producen estos inhibidores, esta condición se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En tales casos se recomienda ponerse en contacto con un centro especializado en hemofilia.

Existe un riesgo potencial de que ocurran episodios tromboembólicos después de la administración de productos de factor IX, con un mayor riesgo para las preparaciones de baja pureza. El uso de productos de factor IX de baja pureza se ha asociado con casos de infarto de miocardio, de coagulación intravascular diseminada, de trombosis venosa y de embolia pulmonar.

El uso de factor IX de alta pureza como Betafact raramente se ha asociado con estas reacciones adversas.

Para más información sobre la seguridad en relación con los agentes transmisibles.

Lista tabulada de reacciones adversas Durante los ensayos clínicos realizados con betafact 50 UI/ml y Betafact 100 UI/ml, se describieron 17 reacciones adversas 8/109 pacientes (7,3%) que recibieron un total de 8054 días de tratamiento.

En la lista a continuación se indican las reacciones más significativas de conformidad con la clasificación MedDRA (Clasificación por grupos y sistemas y Nivel de términos preferentes). Los «trastornos del sistema inmunitario» y los «trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración» más preocupantes se han observado raramente.

La frecuencia de la ocurrencia de los acontecimientos adversos se ha calculado por día de exposición de acuerdo con la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1000); muy raros (<1/10.000); desconocido (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Clasificación por grupos y sistemas según MedDRA Reacciones adversas Frecuencia estimada por día de exposición

Trastornos del sistema inmunitario	Edema alérgico	Raro
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Raro
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Raro
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Raro
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Malestar Dolor en el pecho Reacción en el lugar de la inyección Reacción relacionada con la inyección	Raro Raro Raro Raro

Pacientes no tratados previamente: En un estudio clínico, 11 pacientes sin tratamiento previo recibieron Betafact. La exposición total a Betafact fue de 662 días de exposición. No se describieron inhibidores.

En los ensayos clínicos, ninguno de los 14 pacientes (incluyendo los 6 pacientes sin tratamiento previo) con hemofilia B (FIX < 1%) y tratados exclusivamente con Betafact desarrolló inhibidores del factor IX. El número mediano de días de exposición en la última visita fue de 63 días (rango: 5-205) con un seguimiento mínimo de 8 meses.

En el periodo posterior a la comercialización de Betafact, se han descrito dos casos de anticuerpos neutralizantes de la actividad (inhibidores), uno en un paciente que no había recibido tratamiento previo y otro en un paciente con tratamiento previo.

Población pediátrica: Entre los 109 pacientes incluidos en los análisis de seguridad, 44 eran menores de 12 años, incluyendo 24 con menos de 6 años en la primera inyección.

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños no resultaron diferentes de las observadas en los adultos.

Comunicación de reacciones adversas sospechosas Es importante comunicar las reacciones adversas sospechosas después de la autorización del medicamento. Esto permite un seguimiento continuo de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se pide a los profesionales de la salud que comuniquen cualquier reacción adversa sospechosa a través del «sistema nacional de notificación».

Interacciones:No se conocen interacciones de los productos de factor IX humano de coagulación con otros medicamentos.

Vía de administración:Intravenosa.

Dosificación y Grupo etario:Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Las dosis basadas en el peso corporal pueden requerir ajuste en pacientes con bajo peso o con sobrepeso. En el caso de intervenciones de cirugías mayores en particular, el monitoreo preciso de la terapia de sustitución mediante el análisis de la coagulación (Actividad del factor IX del plasma) es indispensable.

Posología La dosis y la duración de la terapia sustitutiva dependen de la gravedad de la deficiencia de factor IX, de la localización y la extensión del sangrado y del estado clínico del paciente.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en unidades internacionales (UI), en relación con el estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigente para el factor IX.

La actividad de factor IX en el plasma se expresa como un porcentaje (respecto al plasma humano normal) o en unidades internacionales (respecto a un estándar internacional para el factor IX en plasma).

Una unidad internacional (UI) de factor IX humano de coagulación equivale a la cantidad de factor IX contenida en un ml de plasma humano normal.

Unidades necesarias = peso corporal (kg)  aumento deseado de factor IX (%) (UI/dl)  0,93 La dosis y la frecuencia de administración siempre deben estar orientadas a la eficacia clínica en cada caso individual.

En caso de producirse alguno de los siguientes episodios hemorrágicos, la actividad de factor IX no debe ser inferior al nivel plasmático de actividad indicado en el período correspondiente. Puede emplearse la siguiente tabla como guía de dosificación en episodios hemorrágicos y cirugía:

Gravedad de la hemorragia / Tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de factor IX necesario (%) (UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / Duración del tratamiento (días)
Hemorragia Hemartrosis precoz, sangrado muscular u oral Hemartrosis más extensiva, sangrado muscular o hematoma Hemorragias potencialmente mortales	20 - 40 30 - 60 60 - 100	Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico manifestado por dolor se detenga o hasta curación. Repetir la infusión cada 24 horas durante 3-4 días o más, hasta que el dolor y la discapacidad aguda desaparezcan. Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca.
Cirugía Cirugía menor, incluidas las extracciones dentales	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día hasta que se logre la cicatrización.
Cirugía mayor	80 - 100 (pre- y postoperatorio)	Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta la adecuada cicatrización de la herida, y después continuar el tratamiento durante al menos 7 días más para mantener la actividad de factor IX entre 30% y el 60% (UI/dl).

Profilaxis En la profilaxis a largo plazo para impedir sangrados en pacientes con hemofilia B grave, las dosis usuales son de 20 a 40 UI de factor IX por kilogramo de peso corporal a intervalos de 3 a 4 días.

En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos de administración o elevar las dosis.

Pacientes no tratados previamente Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 4.8 pero no se puede formular ninguna recomendación relativa a la posología.

Población pediátrica En un ensayo clínico, 13 niños menores de 6 años recibieron tratamiento con Betafact; para ellos, las dosis son similares a las administradas en adultos.

Forma de administración Uso intravenoso.

Se recomienda no administrar el factor IX humano de coagulación a velocidades de flujo superiores a 4 ml/minuto.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Evaluación farmacológica.
Inserto Versión AR/10E449/02 de Mayo de 2013.
Información para prescribir versión AR/10E448/02 de Marzo de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada vial de 10mL contiene 500 UI de Factor de Coagulación Humana IX

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable.

Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de sangrados en pacientes con hemofilia B (deficiencia congénita del factor IX).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes, principalmente a la heparina o a sus derivados, incluyendo la heparina de bajo peso molecular (HBPM).

Historia de trombocitopenia grave inducida por heparina (TIH) de tipo II

Precauciones y Advertencias: Hipersensibilidad Es posible que se produzcan reacciones alérgicas de tipo hipersensibilidad con Betafact. El producto contiene trazas de proteínas humanas diferentes del factor IX. Debe indicarse a los pacientes que, si se producen síntomas de hipersensibilidad, deben suspender inmediatamente el uso del producto y ponerse en contacto con su médico.

En caso de choque, deberá aplicarse el tratamiento médico estándar correspondiente.

Eventos cardiovasculares En pacientes con factores de riesgo cardiovascular existentes, la terapia de sustitución con factor IX puede aumentar el riesgo cardiovascular.

Excipientes con efectos conocidos

Betafact contiene sodio. Este medicamento contiene unos 2,6 mg de sodio por ml de sustancia (13 mg o 0,56 mmol por 1 vial de BETAFACT 250 UI/5 ml – 26 mg o 1,13 mmol por 1 vial de Betafact 500 UI/10 ml – 52 mg o 2,26 mmol por 1 vial de Betafact 1000 UI/20 ml). Debe tomarse en cuenta este contenido de sodio en el caso de los pacientes con una dieta baja en sodio estricta.

Este medicamento contiene heparina y puede provocar reacciones alérgicas, trombocitopenia grave inducida por heparina (TIH) de tipo II inmune y trastornos de la coagulación.

Reacciones adversas:Resumen del perfil de seguridad ():

El uso de factor IX de alta pureza como Betafact raramente se ha asociado con estas reacciones adversas.

Para más información sobre la seguridad en relación con los agentes transmisibles.

Clasificación por grupos y sistemas según MedDRA Reacciones adversas Frecuencia estimada por día de exposición Trastornos del sistema inmunitario Edema alérgico Raro Trastornos del sistema nervioso Dolor de cabeza Raro Trastornos gastrointestinales Náuseas Raro Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo

Clasificación por grupos y sistemas según MedDRA	Reacciones adversas	Frecuencia estimada por día de exposición
Trastornos del sistema inmunitario	Edema alérgico	Raro
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Raro
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Raro
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Prurito	Raro
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Malestar Dolor en el pecho Reacción en el lugar de la inyección Reacción relacionada con la inyección	Raro Raro Raro Raro

Población pediátrica: Entre los 109 pacientes incluidos en los análisis de seguridad, 44 eran menores de 12 años, incluyendo 24 con menos de 6 años en la primera inyección.

La frecuencia, el tipo y la gravedad de las reacciones adversas en niños no resultaron diferentes de las observadas en los adultos.

Interacciones:No se conocen interacciones de los productos de factor IX humano de coagulación con otros medicamentos.

Vía de administración:Intravenosa.

Dosificación y Grupo etario:Posología y forma de administración

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia.

Monitoreo del tratamiento Durante el curso del tratamiento, se recomienda la determinación apropiada de los niveles de factor IX para guiar la dosis a administrar y la frecuencia de repetición de infusiones. Los pacientes individuales pueden variar en su respuesta al factor IX, demostrando diferentes vidas medias y recuperaciones. Las dosis basadas en el peso corporal pueden requerir ajuste en pacientes con bajo peso o con sobrepeso. En el caso de intervenciones de cirugías mayores en particular, el monitoreo preciso de la terapia de sustitución mediante el análisis de la coagulación (Actividad del factor IX del plasma) es indispensable.

El número de unidades de factor IX administradas se expresa en unidades internacionales (UI), en relación con el estándar de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigente para el factor IX.

Una unidad internacional (UI) de factor IX humano de coagulación equivale a la cantidad de factor IX contenida en un ml de plasma humano normal.

Tratamiento a demanda El cálculo de la dosis necesaria de factor IX se basa en el hallazgo empírico de que 1 unidad internacional (UI) de factor IX por kg de peso corporal aumenta la actividad plasmática del factor IX en un 1,08 % de la actividad normal. La dosis necesaria se determina utilizando la siguiente fórmula: Unidades necesarias = peso corporal (kg)  aumento deseado de factor IX (%) (UI/dl)  0,93 La dosis y la frecuencia de administración siempre deben estar orientadas a la eficacia clínica en cada caso individual.

Gravedad de la hemorragia / Tipo de procedimiento quirúrgico	Nivel de factor IX necesario (%) (UI/dl)	Frecuencia de dosis (horas) / Duración del tratamiento (días)
Hemorragia

Hemartrosis precoz, sangrado muscular u oral Hemartrosis más extensiva, sangrado muscular o hematoma Hemorragias potencialmente mortales	20 - 40 30 - 60 60 - 100	Repetir cada 24 horas. Al menos 1 día, hasta que el episodio hemorrágico manifestado por dolor se detenga o hasta curación. Repetir la infusión cada 24 horas durante 3-4 días o más, hasta que el dolor y la discapacidad aguda desaparezcan. Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta que el riesgo desaparezca.
Cirugía Cirugía menor, incluidas las extracciones dentales	30 - 60	Cada 24 horas, al menos 1 día hasta que se logre la cicatrización.
Cirugía mayor	80 - 100 (pre- y postoperatorio)	Repetir la infusión cada 8-24 horas hasta la adecuada cicatrización de la herida, y después continuar el tratamiento durante al menos 7 días más para mantener la actividad de factor IX entre 30% y el 60% (UI/dl).

En determinadas circunstancias pueden ser necesarias cantidades superiores a las calculadas, especialmente en la dosis inicial.

En algunos casos, especialmente en los pacientes más jóvenes, puede ser necesario acortar los intervalos de administración o elevar las dosis.

Pacientes no tratados previamente Los datos actualmente disponibles se describen en la sección 4.8 pero no se puede formular ninguna recomendación relativa a la posología.

Población pediátrica En un ensayo clínico, 13 niños menores de 6 años recibieron tratamiento con Betafact; para ellos, las dosis son similares a las administradas en adultos.

Forma de administración Uso intravenoso.

Se recomienda no administrar el factor IX humano de coagulación a velocidades de flujo superiores a 4 ml/minuto.

Para consultar las instrucciones de reconstitución del medicamento antes de la administración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 17.5.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión AR/10E449/02 de Mayo de 2013 e información para prescribir versión AR/10E448/02 de Marzo de 2017 para el producto de la referencia.

3.1.3.14 SIMPONI® 50 mg SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente : 20018951 Radicado: 2016116739 / 2017052121 Fecha: 17/04/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Fabricante: Baxter Pharmaceutical Solutions LLC.

Composición: Cada jeringa precargada contiene 50 mg de Golimumab.

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones: Artritis reumatoide (AR): Simponi®, en combinación con metotrexato (MTX), está indicado para el tratamiento de artritis reumatoide activa, en pacientes adultos cuando la respuesta a los fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluido el MTX, ha sido inadecuada. Inhibición de la progresión del daño estructural.

Simponi® por administracion subcutanea (SC) y por administración intravenosa (IV)

Artritis Psoriásica (APs): Simponi®, en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de artritis psoriásica activa, en pacientes adultos cuando la respuesta al tratamiento previo con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), no ha sido adecuada. Inhibición de la progresión del daño estructural

Simponi® por administracion subcutanea (SC)

Spondilitis anquilosante (EA):

Simponi® está indicado para el tratamiento de la espondilitis anquilosante activa, en pacientes adultos que han respondido de forma inadecuada al tratamiento convencional.

Simponi® por administracion subcutanea (SC)

Espondiloartritis axial no radiográfica (nr Axial SpA) Simponi® mediante administración subcutanea, está indicado para: La reducción de los signos y síntomas. Mejorar la movilidad de la columna. Mejorar la función física.

Mejorar la calidad de vida relacionada con la salud en pacientes adultos con espondiloartritis axial activa no radiográfica y severa con signos objetivos de inflamación, como se indica por la evidencia de proteína C-reactiva (PCR) elevada y/o resonancia magnética (MRI), que han tenido una respuesta inadecuada a, o son intolerantes a, medicamentos antiinflamatorios no esteroides (NSAIDs).

Colitis Ulcerativa: Simponi® está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han respondido en forma inadecuada al tratamiento convencional.

Simponi® por administracion subcutanea (SC)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se recomienda el uso en mujeres embarazadas y en lactancia. Niños menores de 18 años.

Precauciones y Advertencias:

• Infecciones • Tuberculosis • Reactivación de virus de la hepatitis B • Neoplasias y trastornos linfoproliferativos • Neoplasias pediátricas • Linfoma y Leucemia • Neoplasias distintas al linfoma • Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) • Trastornos neurológicos • Reacciones hematológicas • Administración concomitante de antagonistas del TNF y anakinra • Administración concomitante del TNF y abatacept

• Cuando se cambia de un medicamento biológico a otro, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de infección. • Vacunas • Reacciones alérgicas • Sensibilidad al látex

Reacciones adversas:Infecciones e infestaciones: Muy frecuentes: Infección de vías respiratorias (nasofaringitis, faringitis, laringitis y rinitis) Frecuentes: Infecciones bacterianas (como celulitis), infección de vías respiratorias inferiores (neumonía), infecciones virales (como gripe o herpes), bronquitis, sinusitis, infecciones fúngicas superficiales, abscesos.

Poco frecuentes: Infecciones, incluidas, shock séptico, pielonefritis Raras: Histoplasmosis, coccidioidomicosis, tuberculosis, infecciones oportunistas (infecciones fúngicas invasivas, bacterianas, por micobacterias atípicas y por protozoos), reactivación de la hepatitis B, neumocistosis, artritis bacteriana, bursitis infecciosa Neoplasias benignas y malignas Raras: Linfoma, leucemia Desconocido: Cáncer pediátrico* Exploraciones complementarias Frecuentes: Alanina aminotransferasa aumentada, aspartato aminotransferasa aumentada Poco frecuentes: Recuento de neutrófilos reducido Trastornos de la sangre y del sistema linfático Frecuentes: Anemia Poco frecuentes: Leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes: Autoanticuerpos positivos Frecuentes: Reacciones alérgicas no graves Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: Mareos, parestesia Raras:Trastornos desmielinizantes (centrales y periféricos) Trastornos cardiacos Raras: Insuficiencia cardiaca congestiva (empeoramiento o de nueva aparición) Trastornos vasculares Frecuentes: Hipertensión Raras: Vasculitis (sistémica) Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastinales No común: Enfermedad Pulmonar Intersticial Trastornos gastrointestinales Poco frecuentes: Estreñimiento

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Erupción, alopecia Poco frecuentes: Psoriasis: de nueva aparición, palmar/plantar y pustular Raras: Vasculitis (cutánea) Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo Raras: Síndrome similar al Lupus Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Pirexia, reacción en el lugar de inyección (eritema en el lugar de inyección, urticaria, induración, dolor, hematoma, prurito, irritación, parestesia)

Interacciones:Uso simultáneo de Simponi® con otras terapéuticas biológicas No se recomienda combinar Simponi® con otras terapéuticas biológicas utilizadas para tratar las mismas afecciones que Simponi®, incluidas anakinra y abatacept.

Vacunas vivas/Agentes Infecciosos Terapéuticos No se deben administrar vacunas vivas simultáneamente con Simponi®.

Agentes infecciosos terapéuticos no deberán ser administrados concurrentemente con Simponi®.

Metotrexato Aunque el uso simultáneo de metotrexato da lugar a una mayor concentración mínima en estado estacionario de Simponi® en pacientes con AR, APs o EA, los datos no indican que sea necesario ajustar la dosis de Simponi® ni de Metotrexato

Vía de administración:

Dosificación y Grupo etario:Simponi® por administracion subcutanea (SC)

Condición de venta:Pacientes adultos con: Artritis reumatoide 50 mg de SIMPONI® administrados mediante inyección subcutánea una vez al mes, el mismo día de cada mes.

Artritis psoriásica/espondilitis anquilosante 50 mg de SIMPONI® administrados mediante inyección subcutánea una vez al mes, el mismo día de cada mes.

Espondiloartritis axial no radiográfica 50 mg de SIMPONI administrado como una inyección subcutánea una vez al mes, en la misma fecha cada mes.

Colitis Ulcerativa Pacientes con peso corporal menor de 80 Kg Administrar inicialmente 200 mg de SIMPONI®, seguidos por 100 mg a la semana 2 y después de eso 50 mg cada 4 semanas (ver propiedades farmacodinámicas).

Pacientes con peso corporal mayor de 80 Kg.

Administrar inicialmente 200 mg de SIMPONI®, seguidos por 100 mg a la semana 2, luego 100 mg cada 4 semanas (ver propiedades farmacodinámicas).

Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser reducidas de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de la semana 12 a la 14 de tratamiento (después de 4 dosis). La continuación del tratamiento debe ser reconsiderada en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico dentro de este período de tiempo

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000684 emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.3.10 para continuar con la aprobación de los siguientes puntos con el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto versión febrero 16 de 2016.
Información para prescribir versión febrero 16 de 2016.

CONCEPTO:

3.1.3.15. CLENOX ®

Expediente : 19947837 / 19950452 / 19950453 / 19953050 Radicado: 2015029532 / 2015146620 Fecha: 11/03/2015 Interesado: Procaps S.A

Composición:

Cada jeringa prellenada x 0,4mL contiene 40 mg de enoxaparina sódica Cada jeringa prellenada x 0,2mL contiene 20 mg de enoxaparina sódica Cada jeringa prellenada x 0,6mL contiene 60 mg de enoxaparina sódica

Cada jeringa prellenada x 0,8mL contiene 80 mg de enoxaparina sódica

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Anticoagulante.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica a la heparina estándar u otras heparinas de bajo peso molecular. Desórdenes hemorrágicos mayores y condiciones de alto riesgo de hemorragia no controlada, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente. pacientes con desordenes hemorrágicos agudos o potenciales incluyendo hemofilia, endocarditis bacterial subaguda, período postoperatorio, daño hepático o renal, hipertensión severa, úlcera gástrica o duodenal.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2015011054, emitido mediante Acta No. 17 de 2015, numeral 3.2.10., En el sentido de solicitar un plazo de 5 meses atendiendo las siguientes consideraciones:

Que los análisis solicitados mediante el Auto No. 2015011054, previo concepto emitido por la Sala Especializada de Medicamentos y productos Biológicos – SEMPB, mediante acta referida en el mismo se encuentran establecidos en el documento: Guidance for Industry Immunogenicity-Related Considerations for the Approval of Low Molecular Weight Heparin for NDAs and ANDAs, el cual corresponde al borrador de una guía propuesta publicada por la Food and Drug Administration – FDA en Abril de 2014 y que se encuentra aún en evaluación por parte de ese ente regulador, sin embargo fue asumida y aplicada por la Comsion Revisora SEMPB.
Que a pesar de lo reciente en la guía de Estado Unidos y que en Colombia no se ha acogido formalmente por el INVIMA en cabeza del MSPS y que tampoco existen actualmente guías de Inmunogenicidad emitidas oficialmente que reglamenten el decreto 1782/15, consideran que por naturaleza del producto; esta relaciona una serie de pruebas que aclaran cualquier inquietud con respecto a las heparinas de bajo peso molecular.
Allegan los análisis realizados a la fecha y los que se encuentran pendientes por su realización.
De igual manera solicitan sea tenido en cuenta que actualmente lo que están tramitando es una renovación del registro Sanitario del producto Clenox® en las concentraciones de 20,40, 60 y 80mg y que estos oriductos han estado comercializados por más de 10 años desde el momento que fueron concedidos los registros sanitarios en el 2005; lo cual se puede traducir en millones de dosis aplicadas en pacientes con excelentes resultados de calidad y eficacia en Colombia y en otros países a los cuales se exportan estos mismos productos.
Por otra parte solicitan sean valorados de igual manera los reportes de Farmacovigilancia que han sido reportados a INVIMA en los cuales se puede evidenciar el comportamiento del producto a lo largo de 10 años de comercialización.

Por último, el estudio de Bioequivalencia presentado no fue tenido en cuenta para soportar un requisito nuevo que fue exigido en Acta No. 14 de 2014; por el contrario fue creado un nuevo requisito para la renovación de un registro sanitario ya existente desde hace 10 años y comercializado por igual tiempo. Por lo anterior, solicitan que sean armonizados los requisitos para registro y renovación de este tipo de productos por parte de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 17 de 2015, numeral 3.2.10., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la evaluación farmacológica de los productos de la referencia.

3.1.3.16. RITUXIMAB 100 mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

RITUXIMAB 500 mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Expediente: 20103488 Radicado: 2015167018 Fecha: 04/08/2016 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Sinergium Biotech S.A.

Composición:

Cada vial de 100 mg de Rituximab Cada vial de 500 mg de Rituximab

Forma Farmacéutica: Solución concentrada para infusión Indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH):

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.
En pacientes con Linfoma Folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción, Rituximab está indicado para eltratamiento de mantenimiento.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia, Rituximab está indicado como monoterapia.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Difuso de Células B Grandes CD20 positivas, Rituximab está indicado en combinacióncon quimioterapia CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona).

Leucemia Linfática Crónica (LLC): Pacientes que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o hayan sido refractarios a un tratamiento previo, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.

Es limitada la evidencia sobre la eficacia y seguridad del tratamientocon Rituximab en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, Rituximab incluido (ya sea solo o acompañado de quimioterapia).

Artritis reumatoidea (AR): *En pacientes adultos con Artritis Reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT).

*Rituximab en combinación con Metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-X y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con Metotrexato.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM): En pacientes adultos con estas patologías, Rituximab está indicado en combinación con glucocorticoides (PAM).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin yLeucemia Linfática Crónica:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas.
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.
Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardíacas graves no controladas.

Precauciones y Advertencias:

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Todos los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información para estar alertados sobre el riesgo potencial deinfecciones, incluyendo la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva,situación que debe considerarse y evaluarse y ante la confirmación se deberá suspender el tratamiento con Rituximab.

El uso de Rituximab puede asociarse con un mayor riesgo de LMP. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de Rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad.

El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP, en este caso valorar interconsulta con neurólogo. Considerar, además de la evaluación, la realización de imagen como resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JCy repetir lasevaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar alpaciente que informe a su cuidador, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rituximab permanentemente y se debe considerar discontinuar o reducir cualquier quimioterapia concurrente o terapia inmunosupresora. Se ha observado estabilización o mejora del desenlace clínico, en pacientes inmunocomprometidos con LMP, tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la cesación del tratamiento con Rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Reacciones a la infusión:

Debe tratarse a los pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar Síndrome de Liberación de Citoquinas muy grave, extremando las precauciones durante el tratamiento.

Las reacciones de infusión causadas por Rituximab podrían ser severas, incluso fatales.

Las reacciones severas, en general ocurren durante la primer infusión entre los 30 y 120 minutos, las mismas incluyen urticaria, hipotensión, angiodedema, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, eventos anafiláctoides o muerte.

Los pacientes en riesgo serían aquellos pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25.000/mm3) como los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) y los pacientes con condiciones cardíacas o pulmonares preexistentes. Se debe premedicar con paracetamol y antihistamínicos, en AR con glucocorticoides. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y se debe considerer reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento dela dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún elevado. En caso necesario instituir tratamiento médico necesario (por ej. glucocorticoides, epinefrina, broncodilatadores u oxígeno).

El Síndrome de liberación de citoquinas grave: Se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema.

Este síndrome puede estar asociado con algunas características del Síndrome de lisis tumorales tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica.

El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen Síndrome de Liberación de Citoquinas Grave sedebe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Se sugiere hidratarapropiadamente (IV), administrar agentes antipruriginosos y monitorear estrechamente función renal. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el Síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el Síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores.

En el 77% de los pacientes tratados con Rituximab se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusion (incluyendo el Síndrome de liberación de citoquinas acompañado dehipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes).Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del Síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las delSíndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producer hipotensión durante la infusión con Rituximab, se debe considerer interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha infusión.

Reacciones mucocutáneas severas: En pacientes tratados con Rituximab podrían presentarse reacciones mucocutáneas, en algunos casos con descenlace fatal. Estas reacciones incluyen pénfigo paraneoplásico, Síndrome de Stevens- Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobullosa, necrolisis epidérmica tóxica. Estas reacciones han tenido un inicio variable que incluyó reportes con inicio el primer día de exposición al fármaco. Discontinuar esta medicación en pacientes que experimenten reacciones cutáneas mucosas severas. La seguridad de la readministración a pacientes que han experimentado este tipo de eventos, no ha sido determinada. Reactivación de virus de hepatitis B En pacientes tratados con drogas del grupo de los anticuerpos citolíticos dirigidos a CD20, como Rituximab, puede reactivarse el virus de Hepatitis B resultando en ciertos casos en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte. Fueron reportados casos en pacientes con antígeno de superficie positivo (Ag HBs +) y también en pacientes con antígeno de superfice negativo (AgHBs -) pero con anticuerpos anticore positivo (anti HBc+).

La reactivación también sucedió en pacientes que parecían no tener resuelta la infección por Hepatitis B (por ejemplo: antígeno de superficie negativo, anticore positivo y anticuerpos anti HBs positivo) Se define reactivación al incremento abrupto en la replicación del virus de hepatitis B manifestada por un rápido incremento del nivel de ADN VHB sérico o detección de AgHBs en una persona con AgHBs previo negativo y anticore positivo (anti-HBc+). La reactivación del virus es seguida a menudo por hepatitis, es decir incremento de los niveles de transaminasas. En ciertos casos severos podría ocurrir incremento de niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte.

Antes de iniciar tratamiento con Rituximab evaluar en todos los pacientes infección por hepatitis B, solicitando AgHBs y antiHBc.

En aquellos pacientes con evidencia de infección previa (AgHBs positivo, más allá del nivel de anticuerpos o AgHBs negativo pero con antiHBc positivo) solicitar interconsulta con un infectólogo, hepatólogo o médico experto para el seguimiento del caso y valoración de terapia antiviral antes o durante el tratamiento con Rituximab. A los pacientes con evidencia de infección por hepatitis B actual o previa seguirlos clínicamente y con laboratorio en búsqueda de reactivación del virus durante el tratamiento con Rituximab y durante varios meses luego. Se han reportado casos de reactivación hasta 24 meses luego de finalizado el tratamiento con Rituximab.

En aquellos pacientes que durante el tratamiento con Rituximab desarrollan reactivación del virus, discontinuar inmediatamente el tratamiento y cualquier quimioterapia concomitante e instituir eltratamiento adecuado.

No existen datos suficientes sobre la seguridad de reanudar el tratamiento con Rituximab en pacientesque tuvieron reactivación de VHB, ésta debe ser discutida entre médicos con experiencia en el manejo de la hepatitis B, una vez resulta la reactivación.

Trastornos cardíacos:

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/ocardiotoxicidad asociada con la quimioterapia.

Toxicidad hematológica:

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab, antes de cada ciclo.

En el tratamiento combinado con quimioterapia obtener hemograma complete semanal a mensualmente y más frecuentemente en pacientes que desarrollan citopenias.

Aunque Rituximab con monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o plaquetas < 75 x 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a transplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab.

Infecciones:

Durante el tratamiento con Rituximab o luego de la finalización del mismo pueden producirse infecciones graves e incluso mortals bacterianas o fúngicas e incluso aparición o reactivación de infecciones virales, estas fueron reportadas en pacientes con hipogammaglobulinemia. Las infecciones reportadas incluyeron citomegalovirus, herpes simple, parvovirus B19, varicela zoster, virus del Nilo, hepatitis B. Descontinúe el producto en infecciones serias e instituya el tratamiento antimicrobiano apropiado.

Rituximab no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones.

El tratamiento con Rituximab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas severas. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con Rituximab que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso pos comercialización de Rituximab. La mayoría de los pacientes habían recibido este anticuerpo monoclonal en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de lainmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab, por tanto, no se recomienda lavacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta pueden ser menores.

Inmunizaciones:

Debe examinarse el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento conRituximab. En pacientes con AR la vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rituximab.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab. Por lo tanto, no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con Rituximab o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes con AR tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor.

Obstrucción intestinal y perforación:

Dolor abdominal, obstrucción intestinal y perforación en algunos casos desencadenando la muerte, pueden ocurrir en pacientes en tratamiento con Rituximab en combinación con quimioterapia.

Evaluar exhaustivamente al paciente que consulta por dolor abdominal.

Toxicidad renal:

Toxicidad renal severa, incluso fatal puede suceder luego de la administración de Rituximab en pacientes con LNH, ésta se vio en pacientes con Síndrome de lisis tumoral y en pacientes con LNH en tratamiento conjunto con cisplatino. Esta combinación es desaconsejada. Monitorizar cercanamente buscando signos de falla renal y discontinuar la terapia con Rituximab ante aumento decreatinina u oliguria.

Artritis reumatoidea, Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

No se recomienda Rituximab en poblaciones con Artritis Reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido una relación riesgo /beneficio favorable.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs):

No está recomendado el uso concomitante de Rituximab y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de Artritis Reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) tras la terapia con Rituximab.

Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con Rituximab, sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para ver signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con Rituximab.

La administración concomitante de inmunosupresores que no sean corticosteroides, existiendo depleción periférica de células B después del tratamiento con Rituximab, no ha sido estudiada aún en pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) o Poliangeítis Microscópica (PAM).

Neoplasias malignas:

Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

En base a la limitada experiencia conRituximab en pacientes con Artritis Reumatoidea, los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas.

Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos eneste momento. En los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) oPoliangeítis Microscópica (PAM), se deben realizar hemogramas completos y recuentos de plaquetas duranteintervalos de 2 a 4 meses durante el tratamiento con Rituximab.

La duración de las citopenias causadas por Rituximab se puede extender durante meses más allá del período de tratamiento.

Retratamiento de pacientes con Granulomatosis de Wegener(GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Rituximab en ciclos posteriores

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Aunque no se han realizado estudios de los efectos de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables.

Reacciones Adversas:

Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión.

La incidencia de los síntomas relacionados con la infusion disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1 % después de 8 dosis de Rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC del 30 -50% de los pacientes.

Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo Síndrome de liberación de citoquinas, Síndrome de lisis tumoral).
Infecciones.
Eventos cardiovasculares.
Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuente (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ≤ 1/10.000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas solo durante los estudios de poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocidas".

Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones bacterianas, virales, bronquitis.

Frecuentes: Sepsis, neumonía, infección febril, herpes zoster, infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis B Raras: Infecciones virales graves.

Trastornos hematopoyéticos: Muy frecuentes: Neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Frecuentes: Anemia, pancitopenia, granulocitopenia, Poco frecuentes: Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía.

Muy Raras: Aumento transitorio de niveles séricos de IgM. Frecuencia no conocida: Neutropenia tardía.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con infusión, angioedema.

Frecuentes: Hipersensibilidad. Raras: Anafilaxia.

Muy Raras: Síndrome de lisis tumoral, Síndrome de liberación de citoquinas.

Frecuencia no conocida: Trombocitopenia grave relacionada con infusión.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia,Raras: Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos: Poco Frecuentes: Depresión, nerviosismo.

Trastornos neurológicos: Frecuentes: Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad.

Poco frecuentes: Disgeusia.

Muy Raras: Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial.

Frecuencia no conocida: Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos.

Trastornos de los sentidos: Frecuentes: Lagrimeo, conjuntivitis, tinnitus, dolor de oído.

Muy Raras: Pérdida grave de visión.

Frecuencia no conocida: Pérdida de audición.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: Infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia, trastornos cardíacos.

Poco frecuentes: Insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardiasupraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia.

Raras: Acontecimientos cardíacos graves.

Muy Raras: Insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión.

Muy Raras: Vasculitis (cutáneas mayormente), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis.

Poco frecuentes: Asma, bronquitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia Raras: Afección pulmonar intersticial.

Muy Raras: Insuficiencia respiratoria.

Frecuencia no conocida: Infiltración pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Muy Frecuentes: Nauseas Frecuentes: Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: Aumento abdominal.

Muy Raras: Perforación gastrointestinal.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Muy Frecuentes: Prurito, erupción, alopecia.

Frecuentes: Urticaria, sudación, sudores nocturnos, trastornos depiel.

Muy Raras: Reacciones graves de la piel bullosa, necrólisisepidérmica tóxica.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Insuficiencia renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy Frecuentes: Fiebre, escalofríos.

Frecuentes: Dolor del tumor, rubefacción, malestar general,síndrome catarral, fatiga, temblores, insuficiencia multiorgánica.

Poco frecuentes: Dolor en el sitio de infusión.

Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Niveles de IgG bajos.

Los siguientes eventos han sido notificados como eventos adversos durante los estudios clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de Rituximab comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones Relacionadas con la Infusión:

Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas.

Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, atiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o acontecimientos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria.

La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con Rituximab.

Infecciones: Rituximab indujo la depleción de células B en el 70- 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. En los estudios clínicos los pacientes tratados con Rituximab presentaron una mayor incidencia de infecciones localizadas de candida, así como de herpes zóster.

Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Rituximab como monoterapia.

Comparando un tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años de duración con un grupo control se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del período de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con Rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.

La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas.

Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C.

Se han notificado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de loscuales aparecieron en pacientes que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.

En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), grado 3 - 4, fue 2% en R-FC frente a 0% en FC.

Se ha observado una progresión del Sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con Sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones Adversas de tipo hematológico: En los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles.

Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja

(grado 3/4, < 1 %) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En aproximadamente la mitad de los pacientes, con datos disponibles sobre la recuperación de células B, después del final del tratamiento de inducción con Rituximab, se necesitaron 12 meses o más para que se recuperaran los valores normales de células B. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con Rituximab en combinación con quimioterapia se notificaron con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola los siguientes eventos: leucopenia, neutropenia y pancitopenia.

Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infecciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia. Los estudios en pacientes con LLC previamente no tratados que están en recaída o refractarios, han demostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R-FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1 x 109/L entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuentode neutrófilos por debajo de 1 x 109/L tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de Rituximab más Hierro. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos tras más de 4 semanas después de la última infusión con Rituximab.

En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de Rituximab experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de quimioterapia. En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11% de pacientes en grupo Rituximab quimioterapia comparado con el 9%de los pacientes en el grupo quimioterapia. En estudios con Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta por lo menos el nivel basal en un período de 4 meses.

Reacciones Cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas.

Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados Rituximab y el brazo de observación. Los eventos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con Rituximab en comparación con <1% de los pacientes del brazo de observación.

En los ensayos que evalúan Rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3/4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de Rituximabquimioterapia comparado con el grupo de quimioterapia.

Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de Rituximab o asociadas con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de Rituximab - quimioterapia y quimioterapia en la incidencia de otras reacciones cardíacas de grado 3/4, incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

Sistema respiratorio: Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) tratados con R-quimioterapia, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento.

No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento.

En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento.

En LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3/4 fueron muy infrecuentes, tanto en estudios de primera línea de tratamiento como en estudios de recidiva o refractarios.

Han sido notificados casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/ Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral.

En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia imnunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales:

En pacientes con Linfoma No Hodgkin tratados con Rituximab, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con Rituximab en pacientes con Linfoma Folicular en recaída o refractario luego de la inducción la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad tanto en el grupo de observación como en el de Rituximab.

En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del límite inferior de la normalidad, pero se mantuvo constante en el grupo de Rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo del límite inferior de la normalidad fue aproximadamente del 60% en el grupo de Rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años).

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como monoterapia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): La incidencia de reacciones adversas al medicamento de todos los grados y las reacciones adversas al medicamento grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky: Existe una mayor incidencia enlas reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad Bulky.

Laincidencia de reacciones adversas al medicamento de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento en el retratamiento con ciclos posteriores de Rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento de cualquier grado y reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como terapia de combinación en Linfoma No- Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado ¾ fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (<65 años).

Experiencia en Artritis Reumatoidea: Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Y muy raras ≤ 1/10.000).

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de Rituximab consistieron en reacciones a la infusión. El total de las incidencias de reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera infusión y disminuyó en las sucesivas infusiones.

Las reacciones graves relacionadas con la infusión fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en losensayos clínicos, se han notificado, durante la comercialización de Rituximab, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Infecciones: Muy frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior, infeccióndel tracto urinario.

Frecuentes: Bronquitis, sinusitis, tiña pedís.

Muy poco frecuentes: LMP, reactivación de hepatitis B.

Trastornos hematopoyéticos Muy poco frecuentes: Reacciones tipo enfermedad del suero.

Trastornos cardíacos Raras: Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio.

Muy poco frecuentes: Aleteo auricular.

Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusion (hipertensión, nauseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritaciónde garganta, sensación de sofoco, hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor oro faríngeo, edema periférico, eritema.

Poco frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusión como edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacciónanafilactoide, hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes: Hipercolesterolemia.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Parestesia, migraña, mareos, ciática.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: Alopecía.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, ansiedad

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis.

Múltiples Ciclos de Tratamiento Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas al medicamento similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas al medicamento tras la primera exposición a Rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionada con la infusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento). La exacerbación de artritis reumatoidea y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros seis meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones adversas más frecuentes presentadas en los estudios clínicos fueron las reacciones relacionadas con la infusión.

El 36% de los pacientes tratados con Rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión, de estas la mayoría fue luego de la primera infusión. La incidencia de reacción relacionada con la infusión disminuye en las sucesivas infusiones.

Experimentaron una reacción grave relacionada con la infusión menos del 1% de los pacientes.

No hubo CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 4 de reacciones relacionadas con la infusión, ni muertes debido a reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC grado 3, y de reacciones relacionadas con la infusión que condujeron a retirar el medicamento, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión.

Durante la comercialización han sido notificadas reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte

Infecciones: La incidencia total de infecciones se aproximó a 94 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con Rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos IV, fueron del 4 por 100 pacientes-año. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con Rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el brazo de Rituximab comparando con el brazo control.

Se han notificado casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progresivaque produjeron la muerte tras el uso de Rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes: Estas enfermedades incluyen Artritis Reumatoidea y otras afecciones autoinmunes para las que Rituximab no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B: La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificada muy raramente en pacientes con Artritis Reumatoidea que recibían Rituximab

Cardiovascular: Se notificaron eventos cardíacos graves con una incidencia del 1,3 por 100 pacientesaños de los pacientes tratados con Rituximab comparado con el 1,3 por 100 pacientesaño de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron eventos cardíacos (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

Anomalías de laboratorio: Se observó hipogamaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad) en pacientes con artritis reumatoidea tratados con Rituximab.

No se observó un incremento en la tasa general de infecciones o infecciones serias después del desarrollo de hipogamaglobulinemia.

Se observaron eventos de neutropenia asociados con el tratamiento con Rituximab en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea después del primer ciclo de tratamiento, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La neutropenia puede producirse varios meses después de la administración de Rituximab.

En los periodos controlados con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94% (13/1.382) de los pacientes tratados con Rituximab y el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave (grado 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron de 1,06 y 0,53/100 paciente-años después del primer ciclo de tratamiento, respectivamente; y de 0,97 y 0,88/100 paciente-año después de ciclos múltiples de tratamiento respectivamente. Por lo tanto, la neutropenia puede ser considerada solamente una reacción adversa para el primer ciclo. El tiempo hasta el inicio de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció con un incremento observado en las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo ciclos adicionales de Rituximab después de episodios de neutropenia.

En el período de poscomercialización, rara vez se notificaron eventos de neutropenia, incluyendo neutropenia con inicio tardío grave y persistente, algunos de los cuales estaban asociados con infecciones fatales.

Experiencia en Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): En un ensayo clínicos llevados a cabo en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica, se observaron las siguientes reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% hasta el 6° mes: infecciones, náuseas, diarrea, cefalea, espasmos musculares, artralgias, anemia, leucocitopenia,edema periférico, fatiga, insomnio, aumento de ALT, tos, epistaxis, disnea, hipertensión, reacciones relacionadas con la infusión, erupciones cutáneas.

De ellas destacamos las reacciones relacionadas con la infusión (cualquier evento adverso producido dentro de las 24 horas siguientes a la infusión y considerado por los investigadores como relacionado con la infusión) se observaron en 12% de los 99 pacientes tratados con Rituximab mientras que el 11% de los 98 pacientes del grupo de ciclofosfamida presentaron este evento. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron síndrome de liberación de citoquinas, rubefacción, irritación de garganta y temblor. En el grupo de Rituximab, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la infusión fue del 12%, 5%, 4% y 1% después de la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente.

Los pacientes fueron premedicados con antihistamínicos y paracetamol antes de cada infusión de Rituximab y estaban medicados con corticosteroides que pueden haber mitigado o enmascarado una reacción relacionada con la infusión; sin embargo, no existe suficiente evidencia para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o la gravedad de la reacción relacionada con la infusión.

Las infecciones fueron otro de los eventos más reportados, durante 6 meses, el 62% (61/99) de los pacientes del grupo tratados con Rituximab experimentaron una infección de cualquier tipo, comparado con el 47% (46/98) de los pacientes del grupo tratados con ciclofosfamida. Las infecciones más comunes en el grupo tratado con Rituximab fueron infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La incidencia de infecciones graves fue del 11 % en los pacientes tratados con Rituximab y el 10% en el grupo de pacientes tratados con ciclofosfamida, con tasas de alrededor de 25 y 28 de cada 100 pacientes-año, respectivamente. La infección grave más común fue la neumonía.

Retratamiento en pacientes con granulomatosis de Wegener (GW) y poliangeítis microscópica (PAM): En el ensayo con controlador activo, doble ciego, se permitió la administración de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes que manifestaron una recaída de la enfermedad. Los escasos datos descartan cualquier conclusión con respecto a la seguridad de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes con GW y PAM.

Inmunogenicidad: El 23% de los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM), tratados con Rituximab y seguidos durante 18 meses, tuvieron resultados positivos para HACA (anticuerpos humanos antiquiméricos). No es clara su relevancia clínica en estos pacientes, parece similar a las descriptas previamente en poblaciones con vasculitis asociadas a ANCA.

Anomalías de laboratorio: En estos pacientes con GW y PAM tratados con Rituximab en ensayos clínicos, se observaron hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad).

En un estudio clínico doble ciego, controlado con activo, aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad de Rituximab en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de Rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 3 o neutropenia severa. En pacientes tratados con Rituximab la neutropenia no estuvo asociada con un incremento observado en infecciones serias.

El efecto de ciclos múltiples de Rituximab en el desarrollo de la neutropenia en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica no ha sido estudiado en ensayos clínicos.

Interacciones: Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab. En pacientes con LLC la administración concomitante de Rituximab y Fludarabina o Ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos. Además, no hay un efecto aparente de la Fludarabina y Ciclofosfamida sobre la farmacocinética del Rituximab. La coadministración con Metotrexato no modifica la farmacocinética de Rituximab en los pacientes con Artritis Reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En pacientes con Artritis Reumatoidea, 283 pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico después de Rituximab. Durante el tratamiento con Rituximab, la incidencia de infecciones clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6,01 por cien paciente/ año, comparado con 4,97 por cien paciente/ año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Poblaciones Especiales Fertilidad / Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos.

No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Por estos motivos, Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con Rituximab las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en elorganismo en pacientes con depleción de células B.

Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna, Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado Rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Rituximab ni durante los 12 meses siguientes.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rituximab en niños.

Dosificación y Grupo Etario: Ajuste de dosis durante el tratamiento: Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia, y sea necesario reducir la dosis de esta última, se deben aplicar las reducciones de dosis estándares de la misma, pero no se recomiendan reducciones de dosis de Rituximab.

Linfoma No-Hodgkin Folicular: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, según el siguiente esquema: a) Terapia Combinada: Inducción: En pacientes con Linfoma Folicular que no hayan sido previamente tratados, o en pacientes en recidiva o refractarios se sugiere inducción con 375mg/m2 de superficie corporal deRituximab por ciclo, hasta 8 ciclos, en combinación con quimioterapia.

Rituximab debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, luego de la administración del glucocorticoide asociado a la quimioterapia, si correspondiera.

Terapia de mantenimiento para quienes respondieron a inducción: • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular que no hayan sido tratados previamente, y que hayan respondido a la fase de inducción Rituximab se sugiere un esquema con 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada dos meses (luego de 2 meses de la última dosis de la terapia de inducción), hastala progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de 2 años. • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular en recaída o refractarios, la posología recomendada de Rituximab, luego de 3 meses de la última dosis de la inducción, es 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada 3 meses, hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

b) Monoterapia: • En pacientes adultos con Linfoma Folicular, en estadio III –IV en recaída o refractario la posología recomendada de Rituximab usado como monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporaladministrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas. En aquellos pacientes que hayanrespondido a un tratamiento previo con Rituximab, la dosis sugerida es la misma a la anterior, es decir (375 mg/m2 de superficie corporal)administrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal según el siguiente esquema: Rituximab debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375mg/m2 el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, tras la infusión IV del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de Rituximab con otras quimioterapias en Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes.

Leucemia Linfática Crónica (LLC): La dosis sugerida es de 375mg/m2 previo al inicio de Quimioterapia y luego 500mg/m2 el día 1 de ciclos 2 a 6.

En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del Síndrome de Lisis Tumoral.

Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 x 109/1 se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con Rituximab para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.

La dosis recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375mg/m2 de superficie corporal de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg/m2 de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de Rituximab.

Artritis Reumatoidea: Los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información acerca del riesgo de desarrollo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg deMetilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de Rituximab para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de cada infusión de Rituximab se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (ejemplo: Paracetamol) y un antihistamínico (ejemplo: difenilhidramina).

En esta indicación cada ciclo de Rituximab se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg, separadas por dos semanas. Es decir, se sugiere una infusión IV con 1000mg de Rituximab, y dos semanas más tarde la segunda aplicación de la misma dosis. Ante la necesidad de aplicación posterior, no debiera hacerse antes de las 16 semanas, preferentemente luego de las 24 semanas del ciclo anterior.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana, durante 4 semanas. La dosis recomendada de Rituximab para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) es de 375 mg/m2 de superficie corporal, en infusión IV, una vez por semana, durante 4 semanas. Para tratar los síntomas graves de la vasculitis se recomienda administrar metilprednisolona, en una dosis de 1.000 mg/día IV durante 1 a 3 días, seguido de prednisona oral 1mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) dentro de los 14 días previos al inicio de Rituximab y pueden continuarse durante y luego de del ciclo de 4 semanas detratamiento con Rituximab.

La seguridad y eficacia del tratamiento con ciclos posteriores de Rituximab aún no se han establecido.

Se recomienda para pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (PCP) durante el tratamiento y por lo menos durante los 6 meses siguientes a la última infusión con Rituximab.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. generado por concepto emitido mediante Acta No. 10 del 2016, numeral 3.1.3.3. Para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica del producto biológico y somete a evaluación el Inserto versión Julio de 2015 y la Información para prescribir versión Julio/2015

CONCEPTO:

3.1.3.17. OFTINAL

Expediente : 20106504 Radicado: 2016029193 / 2016144052 Fecha: 12/10/2016 Interesado: Laboratorio Lafrancol S.A.S Fabricante: Intas Pharmaceuticals Limited

Composición: Cada vial contiene 0.23 mL de la solución, equivalentes a 2.3 mg de ranibizumab (10 mg / mL).

Forma farmacéutica: Solución para inyección intravitrea

Indicaciones: • Tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad (DMAE) de tipo neovascular (exudativa). • Tratamiento de la disfunción visual debida a edema macular diabético (EMD). • Tratamiento de la disfunción visual debida a edema macular secundario a oclusión de la vena central de la retina (OVCR) de tipo no isquémico. • Tratamiento de la disfunción visual debida a neovascularización coroidea (NVC) secundaria a miopía patológica (MP).

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes conocidos o sospechados de alergia a Ranibizumab, o a cualquier otro componente de la formulación. También está contraindicado en pacientes con diagnóstico confirmado o presuntivo de infecciones oculares o perioculares.

Tampoco se debe usar en pacientes con inflamación ocular activa.

Precauciones y advertencias: • Antes de la administración de Oftinal se debe comprobar visualmente la ausencia de partículas y decoloración. • Las inyecciones intravitreas se han asociado con endooftalmitis, inflamación intraocular, desprendimiento de retina regmatógeno, desgarros retinianos y catarata traumática iatrogénica. Por ello se deben emplear adecuadamente las técnicas asépticas de inyección. Siempre se debe vigilar al paciente tratado con Oftinal, durante la semana posterior al tratamiento, con el fin de instaurar un manejo adecuado y oportuno en caso de infección. Igualmente, se deberá instruir a los pacientes sobre la necesidad de comunicar inmediatamente cualquier síntoma que sugiera endoftalmitis o cualquiera de los acontecimientos mencionados anteriormente. • Se han observado aumentos transitorios de la presión intraocular, durante los primeros sesenta (60) minutos después de aplicado el tratamiento con Ranibizumab. También se han descrito aumentos sostenidos de la presión intraocular. Por estas razones siempre se deben vigilar la presión intraocular y la perfusión de la papila del nervio óptico y en los casos en que proceda, se administre el tratamiento pertinente. • Existe el riesgo de que se produzcan episodios tromboembólicos arteriales tras la administración intravitrea de inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF). La frecuencia de accidentes cerebrovasculares ha sido numéricamente superior entre los pacientes que han sido tratados con 0.5 mg de Ranibizumab, en comparación con aquellos que han recibido dosificaciones de 0.3 mg del mismo principio activo o en los controles, pero con valores cuyas diferencias no han sido significativas. En los pacientes con factores de riesgo para desarrollar un accidente cerebrovascular o un accidente isquémico transitorio, el médico debe valorar detenidamente si el tratamiento con Oftinal es adecuado y si los beneficios previstos justifican los riesgos. • Oftinal no se debe administrar en forma concomitante con otros medicamentos clasificados como Anti-VEGF. • El tratamiento bilateral con Ranibizumab, incluyendo aquel que se hace en el mismo día, hasta la fecha no ha demostrado que se asocie a un incremento en la incidencia de reacciones adversas sistémicas. • Oftinal es un medicamento biotecnológico, es decir una proteína con actividad terapéutica. Como todas las proteínas terapéuticas, Oftinal tiene capacidad inmunogénica. Dado que en sujetos con EMD existe un potencial para una exposición sistémica incrementada, no puede excluirse un mayor riesgo para desarrollar hipersensibilidad en esta población de pacientes. También se deberá instruir a los pacientes sobre la necesidad de notificar si la inflamación intraocular incrementa en su gravedad, lo que puede ser un signo clínico atribuible a la formación de anticuerpos intraoculares.

• Hasta la fecha no existen datos acerca del uso de Ranibizumab en pacientes con infecciones sistémicas activas. • Hasta la fecha no existen datos acerca del uso de Ranibizumab en pacientes con trastornos oculares concurrentes, tales como desprendimiento de la retina o agujeros maculares. • Hasta la fecha no existen datos acerca del uso de Ranibizumab en pacientes con insuficiencia hepática. Sin embargo, por las características farmacológicas de Ranibizumab, este tipo de población no requiere ninguna consideración especial durante el tiempo de tratamiento. • Pacientes con edad avanzada o insuficiencia renal, no requieren ningún tipo de ajuste de la dosis de Ranibizumab. • Hasta la fecha no se ha establecido la eficacia y seguridad de Ranibizumab en población infantil y adolescente menor de 18 años. • Hasta la fecha, la experiencia de tratamiento con Ranibizumab de pacientes con episodios anteriores de OVR, así como la derivada del manejo de la ORVR y la OCVR de tipo isquémico es limitada. No se recomienda el tratamiento con Oftinal en pacientes con OVR que presenten signos clínicos de pérdida isquémica e irreversible de la función visual. • Oftinal no debe usarse en el embarazo, a menos que según el criterio médico, los beneficios potenciales superen ampliamente los riesgos inherentes al tratamiento y los potenciales para el feto. A la fecha no existe evidencia del efecto que puede tener la exposición a Ranibizumab durante el embarazo. Los estudios en modelos animales no sugieren efectos perjudiciales sobre el desarrollo del embrión o el feto. En aquellas mujeres que deseen quedar en embarazo y hayan recibido tratamiento con Oftinal, se recomienda un intervalo no menor a tres meses, entre la última dosis de Oftinal y el inicio de la búsqueda de concepción. Se recomienda que las mujeres en edad fértil usen un método anticonceptivo eficaz, durante el tiempo de tratamiento con Oftinal. • Hasta la fecha no existen datos acerca de la excreción de Ranibizumab en la leche materna. No se recomienda el uso de Oftinal durante la lactancia. • Después del tratamiento con Ranibizumab, los pacientes pueden presentar trastornos visuales transitorios que sin embargo, pueden afectar la capacidad para conducir o utilizar maquinaria. No se recomienda el reinicio de este tipo de actividades, mientras los trastornos visuales transitorios secundarios al medicamento se hallen presentes. • El tratamiento con Oftinal deberá aplazarse y no reanudarse antes del siguiente tratamiento programado, si se llegase a presentar cualesquiera de las siguientes condiciones: a) Una disminución en la agudeza visual mejor corregida (AVMC) de ≥30 letras comparado con la última evaluación de la agudeza visual; b) una presión intraocular de ≥30 mmHg; c) una rotura retiniana; d) una hemorragia subretiniana que afecte al centro de la fóvea o si el tamaño de la hemorragia es ≥50% del área total de la lesión; e) cirugía intraocular realizada en los 28 días previos o prevista durante los 28 días posteriores.

• El tratamiento con Oftinal deberá interrumpirse en pacientes con desprendimiento regmatógeno de la retina o agujeros maculares estadio 3 o 4.

Reacciones adversas: La mayoría de las reacciones adversas que se pueden presentar tras la administración de Ranibizumab han estado relacionadas con el procedimiento de inyección intravítrea, siendo las más frecuentemente reportadas el dolor ocular, hiperemia ocular, aumento de la presión intraocular, vitritis, desprendimiento del vítreo, hemorragia retiniana, alteración visual, presencia de partículas flotantes en el vítreo, hemorragia conjuntival, la irritación ocular, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, la blefaritis, el ojo seco y prurito ocular.

Otras reacciones adversas no oculares que eventualmente se pueden observar en forma frecuente son cefalea, nasofaringitis y artralgia.

De acuerdo a la frecuencia, el siguiente es el listado de reacciones adversas que se pueden asociar al uso de Ranibizumab: a. Muy frecuentes (> 1/10): Inflamación intraocular, vitritis, desprendimiento del vítreo, hemorragia retiniana, trastorno visual, dolor ocular, cuerpos flotantes en vítreo, hemorragia conjuntival, irritación ocular, sensación de cuerpo extraño en los ojos, aumento del lagrimeo, blefaritis, sequedad ocular, hiperemia ocular, prurito ocular, aumento de la presión intraocular, nasofaringitis, cefalea y artralgias.

b. Frecuentes (> 1/100 < 1/10): Degeneración retiniana, trastorno retiniano, desprendimiento de retina, desgarro retiniano, desprendimiento del epitelio pigmentario de la retina, desgarro del epitelio pigmentario de la retina, descenso de la agudeza visual, hemorragias vítrea, trastornos del vítreo, uveítis, iritis, iridociclitis, catarata, catarata subcapsular, opacificación de la capsula posterior, queratitis punteada, abrasión corneal, exudado proteínico en la cámara anterior, visión borrosa, hemorragia en el punto de inyección, hemorragia ocular, conjuntivitis, conjuntivitis alérgica, secreción ocular, fotopsias, fotofobia, molestias oculares, edema palpebral, dolor palpebral, hiperemia conjuntival, accidente cerebrovascular, infección urinaria, anemia, ansiedad, tos, náuseas y reacciones de hipersensibilidad manifiestos por erupción o eritema cutáneos, prurito o urticaria.

Poco frecuentes (> 1/1000 < 1/100): Ceguera, endooftalmitis, hipopión, hipema, queratopatía, sinequias iridianas, depósitos corneales, edema corneal, estrías corneales, dolor o irritación en el punto de inyección, sensación anormal en el ojo e irritación palpebral

Interacciones:

A la fecha, no existen datos acerca de la interacción farmacológica de Ranibizumab con otros medicamentos.

En ensayos clínicos con pacientes con Degeneración macular asociada a la edad (DMAE), Ranibizumab se ha utilizado como tratamiento concomitante a terapia fotodinámica con Verteporfina.

Ranibizumab se ha utilizado junto con fotocoagulación con láser en ensayos clínicos controlados. Si se va a utilizar una terapia combinada de Ranibizumab y fotocoagulación con láser en el mismo día, Oftinal se debe administrar treinta (30) minutos después del procedimiento de fotocoagulación. Oftinal también se puede utilizar en pacientes con el antecedente de un tratamiento previo de fotocoagulación con láser.

Vía de administración: Solución para inyección intravitrea

Dosificación y Grupo Etario:

Posología: El vial de Oftinal es para un único uso. La dosis recomendada de Oftinal es de 0.5 mg, equivalentes a 0.05 mL de la solución, administrados como una única inyección intravitrea. El intervalo entre dosificaciones subsecuentes no debe ser menor a cuatro (4) semanas.

La posología recomendada de Oftinal según la indicación terapéutica es la siguiente:

Disfunción visual debida a Degeneración macular asociada a la edad (DMAE), Edema macular diabético (EMD) y/o Edema macular secundario a Oclusión de la vena central de la Retina (OVCR)

 La agudeza visual del paciente, se debe evaluar periódicamente con una frecuencia mensual.  El tratamiento con Oftinal se administra una (1) vez al mes; el tratamiento se debe mantener hasta que el paciente alcance su máxima agudeza visual; la máxima agudeza visual será confirmada mediante la obtención de un valor estable en tres (3) evaluaciones mensuales consecutivas que se hayan realizado durante el tiempo de tratamiento con Oftinal.  En pacientes que ya hubieran alcanzado su máxima agudeza visual, el tratamiento con Oftinal se deberá reiniciar con periodicidad mensual, si se comprueba pérdida de la agudeza visual; este nuevo esquema de manejo se debe mantener, hasta confirmar la estabilidad de los valores de la agudeza visual, durante tres (3) evaluaciones mensuales consecutivas.  Terapia combinada con fotocoagulación con láser: Ranibizumab se ha utilizado junto con fotocoagulación con láser en ensayos clínicos controlados. Si se va a utilizar una terapia combinada de Ranibizumab y fotocoagulación con láser en el mismo día, Oftinal se debe administrar treinta (30) minutos después del procedimiento de fotocoagulación. Oftinal también se puede utilizar en pacientes con el antecedente de un tratamiento previo de fotocoagulación con láser.  Tratamiento combinado con Terapia fotodinámica con Verteporfina: Ranibizumab se ha utilizado junto con Verteporfina en ensayos clínicos controlados para el manejo de la Degeneración macular asociada a la edad, sin que se hayan encontrado diferencias estadísticamente significativas a favor del tratamiento conjunto, en comparación con Ranibizumab administrado como monoterapia.

Disfunción visual debida a neovascularización coroidea secundaria a Miopía patológica

 La frecuencia y periodicidad del tratamiento, será determinada por el médico tratante de acuerdo al cuadro clínico del paciente.  El tratamiento con Oftinal se debe iniciar con una sola inyección. El tratamiento se prolongará, si se evidencian signos de actividad de la enfermedad durante el tiempo de seguimiento.

Grupo etario:

Hombres y mujeres mayores de 18 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016009786 emitido mediante Acta No. 18 de 2016, numeral 3.1.3.17 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.3.18. BLAUIMUNO

Expediente: 20102584 Radicado: 2016160792

Fecha: 11/11/2016 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada mililitro contiene Inmunoglobulina humana 50 mg de los cuales al menos el 95% es IgG

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Terapia de reemplazo en: • Síndrome de inmunodeficiencia primaria como:

Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénita
Inmunodeficiencia variable común
inmunodeficiencia combinada grave
Síndrome de Wiskott Aldrich. • Mieloma o Leucemia Linfocítica crónica severa con hipogammaglobulinemia secundaria e infecciones recurrentes. • Niños con SIDA congénita e infecciones recurrentes. • Inmunomodulación:
Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), en niños o adultos con alto riesgo de sangrado o antes de cirugía para corrección del número de plaquetas.
Síndrome de Guillain Barré.
Enfermedad de Kawasaki.
Trasplante alogénico de médula ósea

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes de respuestas anafilácticas o de hipersensibilidad severa a la inmunoglobulina (humana). Pacientes con deficiencia de IgA (< 0.05g/l). Intolerancia a inmunoglobulinas humanas especialmente en pacientes con anticuerpos anti IgA

Precauciones y advertencias:

En raras ocasiones, la inmunoglobulina normal humana puede inducir una reacción anafiláctica acompañada de una disminución de la presión sanguínea, incluso en pacientes que anteriormente hayan tolerado el tratamiento con inmunoglobulina normal humana. Los pacientes con anticuerpos a IgA o con deficiencias de IgA que formen parte de una enfermedad de inmunodeficiencia primaria subyacente para la cual se indique el tratamiento con IGIV pueden estar en mayor riesgo de desarrollar una reacción anafiláctica.

Debido a que se elabora a partir de plasma humano, su uso puede implicar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, tales como virus, el agente de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y, teóricamente, el agente de la enfermedad clásica de Creutzfeldt-Jakob que hayan estado asociados al uso de inmunoglobulina humana.

Las medidas normales para la prevención de infecciones ocasionadas por el uso de medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, la selección de donaciones y mezclas de plasma individuales con base en marcadores específicos de infección y la incorporación de pasos efectivos durante la elaboración para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano, no se puede descartar totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos.

Lo mismo sucede en el caso de virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Se considera que las medidas que se han tomado son efectivas contra virus encapsulados como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) asi como contra los virus no encapsulados de la hepatitis A (VHA) y el parvovirus B19.

Se cuenta con experiencia clínica reconfortante con respecto a la ausencia de transmisión de hepatitis A o del parvovirus B19 a través de las inmunoglobulinas.

Además, se asume que el contenido de anticuerpos realiza un aporte significativo a la seguridad viral.

Se recomienda encarecidamente llevar un registro del nombre y del número de lote del producto cada vez que se administre inmunoglobulina humana a un paciente con información que relacione el paciente con el lote del producto.

Precauciones especiales: Se han reportado eventos trombóticos y tromboembólicos relacionados con el tratamiento con IGIV, incluidos los siguientes:

• Infarto al miocardio • Accidente cardiovascular • Trombosis venosa profunda • Embolia pulmonar • Entre los pacientes con mayor riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos se encuentran los pacientes que presenten: • Antecedentes de aterosclerosis, • Múltiples factores de riesgo cardiovascular, • Edad avanzada, • Disminución en el gasto cardiaco, • Hiperviscosidad presunta o confirmada, por ej. Deshidratación o paraproteinas, • Trastorno trombofílico adquirido congénito • Antecedentes de enfermedad vascular, • Antecedentes de eventos trombóticos o tromboembólicos • Estrógenos

• Se han reportado casos de reacciones renales adversas severas en pacientes en tratamiento con IGIV, especialmente con productos que contienen sacarosa. Estas reacciones incluyen las siguientes: • Necrosis tubular aguda • Nefropatia tubular proximal • Nefrosis osmótica

Entre los factores que incrementan el riesgo de complicaciones renales se cuentan los siguientes: Insuficiencia renal pre-existente Diabetes mellitus, Hipovolemia, Medicamentos nefrotóxicos concomitantes Pacientes mayores de 65 años, Sepsia Paraproteinemia Se han presentado informes de casos de edema pulmonar no cardiogénico (lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión) en pacientes a los que se ha administrado IGIV.

Se ha presentado un informe de un caso de síndrome de meningitis aséptica (SMA), el cual se presentó con relación al tratamiento con IGIV. La suspensión del tratamiento con IGIV dio como resultado la remisión SMA durante el trascurso de varios miles de células por mm3, predominantemente a partir de la serie granulocitica, así como elevados niveles de proteína de hasta varios cientos de mg/dL.

El síndrome de meningitis aséptica se puede presentar con mayor frecuencia cuando está asociado al tratamiento con IGIV a altas dosis (2g/kg).

Se puede desarrollar anemia hemolítica después del tratamiento con IGIV. Los productos de IGIV pueden contener anticuerpos a grupos sanguíneos que pueden actuar como hemolisinas e inducir el recubrimiento en vivo de glóbulos rojos con inmunoglobulina, ocasionando una reacción antiglobulinica directa positiva y, en raras ocasiones hemólisis.

La mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con la velocidad de infusión.

El paciente requiere monitoreo continuo, y vigilancia de los signos y síntomas durante y después de la perfusión.

Se debe realizar una prueba de sensibilidad (con 0.5 ,l/kg de peso corporal/h) y observar al paciente durante y después de la administración de la prueba. El paciente debe encontrarse adecuadamente hidratado previo al tratamiento. Antes y durante debe monitorearse el gasto urinario, creatinina sérica, signos y síntomas de trombosis.

En caso de evidenciarse reacciones adversas debe disminuirse velocidad de infusión o suspender tratamiento, Se debe evitar el uso concomitante con diuréticos ASA.

En los pacientes con diabetes mellitus se requerirá una dilución mayor o incluso el uso de dextrosa al 5%.

Embarazo y lactancia No se cuenta con información suficiente en mujeres en embarazo o en madres lactantes. Se ha comprobado que los productos de IGIV administrados a las madres atraviesan la placenta, en mayor grado durante las últimas doce semanas de gestación.

El personal médico debe prestar atención a los posibles riesgos y beneficios para cada paciente de manera individual,existe riesgo de la caída de la presión arterial, reacción alérgica o shock anafiláctico, En el caso de presentarse debe suspenderse el tratamiento e iniciar tratamiento establecido.

Población pediátrica: No existen riesgos pediátricos específicos relacionados con ninguno de los anteriores efectos adversos. Los pacientes pediátricos pueden ser más susceptibles a la sobrecarga de volumen.

Interferencia con exámenes de laboratorio: Después de la infusión de inmunoglobulina, el aumento transitorio de los diferentes anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre del paciente pueden ocasionar resultados positivos engañosos en exámenes serológicos, por ej. Hepatitis A, hepatitis B, sarampión y varicela. La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocitos, por ej. A, B, D, pueden interferir con algunos exámenes serológicos para la determinación de anticuerpos de glóbulos rojos, como por ej. El test de antiglobulina (test de Coombs). Se pueden presentar hiperproteinemia e incremento en la viscosidad del suero en pacientes que estén recibiendo tratamiento con IGIV. Además, se puede presentar hiponatremia relacionada con productos de IGIV. Clínicamente es supremamente importante distinguir la hiponatremia verdadera de una pseudohiponatremia que este asociada con la disminución concomitante de osmolalidad sérica calculada o brecha osmolar elevada, debido a que el tratamiento enfocado en la reducción de suero sin agua en pacientes con pseudohiponatremia puede dar como resultado el agotamiento del volumen, un mayor aumento en la viscosidad sérica y una posible predisposición a eventos tromboembólicos.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: La presencia de anticuerpos es las preparaciones de inmunoglobulina puede interferir con las respuestas de los pacientes a vacunas vivas como las vacunas contra sarampión, paperas, rubeola y varicela.

Efectos en la capacidad de conducir un vehículo y manejar maquinas.

En la actualidad no se cuenta con información sobre los efectos de la administración de inmunoglobulina humana IV en la capacidad de conducir o manejar automóviles o maquinaria pesada.

Reacciones adversas: Reacciones adversas tales como escalofríos, dolor de cabeza, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náusea, artralgia, presión sanguínea baja y dolor moderado en la lumbar pueden ocurrir ocasionalmente.

Raramente inmunoglobulinas humanas normales pueden causar una súbita disminución de la presión sanguínea y, en casos aislados, choque anafiláctico, en pacientes que hayan demostrado que no hipersensibilidad a administración previa.

Casos de meningitis aséptica reversible, casos aislados de anemia hemolítica /hemólisis reversible y casos raros de reacciones cutáneas transitorias han sido observadas con inmunoglobulina humana normal.

Interacciones: Aumento transitorio de diversos anticuerpos pasivamente transferidos en la sangre del paciente que puede resultar en resultados positivos falsos en pruebas serológicas.

Transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocitos, por ejemplo, A, B y D pueden interferir con algunas de las pruebas serológicas de células rojas aloanticuerpos (por ejemplo la Vacunas con virus atenuado vivo La administración de inmunoglobulina puede disminuir por lo menos de 6 semanas a 3 meses la eficacia de vacunas de virus atenuado vivo como sarampión, rubeola, paperas y varicela. Después de la administración del producto, debe permitirse un tiempo de 3 meses antes de la vacunación con virus atenuado vivo. En casos de sarampión, esta disminución puede persistir por 1 año.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo Etario: En terapia de remplazo, se recomienda que la dosis necesaria sea individualizada para cada paciente, dependiendo de la farmacocinética y respuesta clínica. El siguiente régimen de dosis es dado como una orientación.

Terapia de Remplazo en síndromes de inmunodeficiencia primaria.

La dosis inicial recomendada es 0.4-0.8 g/kg seguida por al menos 0.2 g/kg a cada 3 semanas.

La dosis requerida para obtener un nivel de 6 g/l es del orden de 0.2-0.8 g/kg/mes. El intervalo de dosis cuando el estado de equilibrio es obtenido varía de 2 a 4 semanas.

Terapia de remplazo en mieloma o leucemia linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia secundaria severa e infecciones recurrentes, terapia de remplazo en niños con SIDA e infecciones recurrentes

La dosis recomendada es 0.2-0.4 g/kg a cada 3 a 4 semanas.

Púrpura trombocitopénica idiopática

Para el tratamiento de un episodio agudo, 0.8-1g/kg en el primer día, que puede ser repetido una vez a cada 3 días, ó 0.4 g/kg diariamente por 2 a 5días. El tratamiento puede ser repetido si un relapso ocurre.

Síndrome de Guillain Barré

0.4 g/kg/día por 3 a 7 días. La experiencia en niños es limitada.

Enfermedad de Kawasaki

1.6-2.0 g/kg deben ser administrados en dosis divididas por 2 a 5 días ó 2.0 g/kg como dosis única.

Pacientes deben obtener tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico.

Trasplante alogénico de medula ósea

El tratamiento de inmunoglobulina humana normal puede ser utilizado como parte del régimen de condicionamiento y después del trasplante.

La dosis inicial es normalmente de 0.5 g/kg/semana, iniciando de 7 días antes del trasplante y hasta 3 meses después del trasplante. En caso de la persistencia de la falta de producción de anticuerpos, la dosis de 0.5 g/kg/mes es recomendada hasta la normalización de los niveles de anticuerpos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para prescribir versión 02

CONCEPTO:

3.1.3.19. JINTROLONG

Expediente: 20111141 Radicado: 2016082956 / 2016177402 Fecha: 12/12/2016 Interesado: Laboratorios Delta S.A.

Fabricante : Genescience Pharmaceuticals CO. LTD

Composición: Cada vial contiene 54UI / 9.0mg / 1,0 mL somatropina pegilada (origen ADNr) inyección Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Retraso del crecimiento pediátrico, debido a la secreción inadecuada de GH endógena

Contraindicaciones:

Jintrolong no debe ser utilizado para la retinopatía diabética proliferativa aguda o la no proliferativa severa.
Jintrolong no debe ser utilizado para el propósito de crecimiento en niños con epífisis cerradas.
Jintrolong no debe utilizarse en pacientes con infecciones graves generalizadas que presentan crisis agudas.
Jintrolong no se debe utilizar para los pacientes que tienen tumores potenciales, los cuales presenten signos progresivos, o pacientes con diagnóstico de tumores.

Precauciones y advertencias:

 La dosis farmacológica de acción corta de rhGH puede aumentar la mortalidad en pacientes con enfermedades críticas agudas en las unidades de cuidados intensivos debido a complicaciones después de cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La seguridad del tratamiento continuo con la hormona de crecimiento en pacientes que reciben dosis de reemplazo para indicaciones aprobadas que al mismo tiempo desarrollan estas enfermedades no se ha establecido. Por lo tanto, el beneficio potencial de la continuación del tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con enfermedades críticas agudas debe sopesarse frente al riesgo potencial.

 Se requiere la confirmación del diagnóstico antes de la iniciación del tratamiento.

La terapia con Jintrolong debe ser prescrita directamente por médicos calificados. En pacientes con diabetes mellitus, la dosis de insulina puede requerir un ajuste por los médicos antes del tratamiento con Jintrolong.

 El uso simultáneo de la terapia con glucocorticoides inhibe el efecto promotor del crecimiento de la hormona del crecimiento. Los pacientes con deficiencia de ACTH deben tener su dosis de reemplazo de glucocorticoides cuidadosamente ajustada para evitar un efecto inhibidor sobre el Jintrolong.

 Puede ocurrir deslizamiento de la cabeza femoral en pacientes con trastornos endocrinos. La evaluación debe hacerse con cuidado si surge cojera durante el tratamiento con Jintrolong.

 A veces el Jintrolong puede reducir la sensibilidad a la insulina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar la intolerancia a la glucosa.

 El tratamiento con insulina puede ser necesario si la glicemia basal supera 10 mmol / l durante el tratamiento. Si la glicemia basal no puede ser controlada con una dosis de insulina superior a 150UI / día, se debe detener el tratamiento con Jintrolong.

 El área de la inyección debe ser variada para evitar la lipodistrofia.

 Los atletas deben ser administrados con precaución.

 Si los pacientes tienen dolor de cabeza severo o recurrente, deficiencia visual, náuseas o vómitos durante el tratamiento, se sugiere hacer el examen de fondo, para comprobar si existe edema de papila. Si existe, se debe considerar el diagnóstico de la hipertensión intracraneal benigna, y detener el tratamiento de Jintrolong. No hay pruebas suficientes que se pueda utilizar para guiar el ensayo clínico para eliminar los pacientes con hipertensión intracraneal para su posterior procesamiento actualmente. Si el tratamiento con hormona de crecimiento se reinició, el síntoma hipertensión intracraneal se debe controlar cuidadosamente.

Reacciones adversas:

Reacciones adversas Muy frecuentes (≥ 10%)

En el tratamiento temprano, se puede producir en algunos pacientes la retención transitoria de líquidos periféricos, tales como edema de párpados, las manos y los pies.

Durante el tratamiento, algunos pacientes pueden sufrir de hipotiroidismo subclínico, y esto indica que la disminución total de, y algunas veces se acompaña con el aumento de la TSH.

Reacción adversa común (1% ~ 10%, incluyendo 1%): Dolor en las articulaciones.

Reacción adversa rara (0,1% ~ 1%, incluyendo 0.1%) Sólo unos pocos pacientes pueden tener reacciones en el punto de la inyección, dolor transitorio en las articulaciones y aumento transitorio de la insulina.

Todas las reacciones adversas mencionadas anteriormente en los ensayos clínicos en fase II y III son todos transitorios. Se sugiere que la función tiroidea se debe supervisar periódicamente durante la administración de Jintrolong, y, se debe iniciar el reemplazo de la hormona tiroidea en caso necesario, a fin de no tener un impacto negativo en la eficacia de la hormona del crecimiento.

Interacciones:

Al mismo tiempo el uso de la terapia con glucocorticoides puede inhibir el efecto promotor del crecimiento de Jintrolong. Generalmente, cuando Jintrolong se administra en combinación con glucocorticoides, la dosis de glucocorticoides no puede exceder de 10-15 mg CORT / m2 de área de superficie. Al mismo tiempo el uso de esteroides andrógenos no puede aumentar aún más la tasa de crecimiento.

No hay incompatibilidad con otros fármacos.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis de administración debe estar sujeta a los médicos. La dosis recomendada es de 0,2 mg / kg / hora, una vez a la semana por inyección subcutánea (en el parte superior del brazo, el muslo o abdomen alrededor del ombligo).

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016012862, emitido mediante Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.3.7., Con el fin de continuar con el porcesos de aporbación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión 01 Junio 2016

CONCEPTO:

3.1.3.20. MABALL 100

MABALL 500

Expediente: 20111833 Radicado: 2016091853 / 2016174669 Fecha: 06/12/2016 Interesado: Akar Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Drugs Limited, Unit-III

Composición:

Cada 10 mL contiene 100 mg de rituximab Cada 50 mL contiene 500 mg de rituximab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable concentrada

Indicaciones:

Rituximab está indicado para el tratamiento de: Linfoma no Hodgkin (NHL):  Pacientes adultos, hombres y mujeres de 18 años o mayores.  Pacientes que necesitan una prescripción o requieren administración de Hetero- Rituximab con el fin de ser evaluables.  Los pacientes diagnosticados con linfoma no Hodgkin incluyen los siguientes subtipos: a) Células grandes B difusas previamente sin tratar, NHL CD20 positivo en combinación con el CHOP u otros regímenes quimioterapéuticos en base a antraciclina.

b) NHL de células grandes B, CD20 positivo, de bajo grado, sin procesar (incluye enfermedades estables) como agente único tras la quimioterapia CVP de primera línea. c) NHL de células grandes B, retrasadas o refractarias, CD20 positivo o de bajo grado o folicular como un agente único. d) NHL de células grandes B, CD20 positivo foliculares previamente sin tratar en combinación con la cromatografía de primera línea en pacientes que logran una respuesta parcial o completa para Rituximab en combinación con la quimioterapia como una terapia de mantenimiento de agente único.

Pacientes diagnosticados con leucemia linfocítica crónica  Rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida (FC) indicado para el tratamiento de pacientes con CLL CD20 positivo tratado previamente y sin tratar.

Artritis reumatoide (RA):  Rituximab en combinación con metotrexato se indica para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada a severa que tuvieron una respuesta inadecuada a una o más de las terapias antagonistas TNF.

Contraindicaciones:

Rituximab está contraindicado en pacientes con: • Hipersensibilidad a la substancia activa o a proteína murina o cualquiera de los excipientes. • Activo, infecciones severas. • Pacientes en un estado inmunocomprometido severo. • Pacientes que tienen o han tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Precauciones y advertencias:

Reacciones relacionados de perfusión:

Rituximab está asociado con las reacciones relacionadas a la perfusión que se puede relacionar a la liberación de citoquinas y/u otros químicos mediadores. El síndrome de liberación de citoquina no se puede distinguir clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad aguda asociada con las reacciones que incluye el síndrome de la liberación de citoquina, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibles. Específicamente, no se relacionan con la vía de administración de Rituximab y se puede observar con ambas formulaciones.

Se han reportado reacciones severas relacionadas a la perfusión con desenlaces fatales durante el uso de Rituximab vía intravenosa luego de la comercialización con un inicio repentino dentro de los 30 minutos a 2 horas luego de iniciar la primera perfusión de Rituximab IV. Se caracterizaron por casos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis pulmonar además de fiebre, resfrío, aspereza, hipotensión, urticaria, angioedema y otros.

El síndrome de liberación de citoquina severa con frecuencia se manifiesta a sí mismo dentro de una o dos horas de iniciada la primera perfusión. Los pacientes con un historial de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltración del tumor pulmonar pueden tener un riesgo mayor en un desenlace deficiente y se debe tratar con mucho cuidado.

Los pacientes que desarrollan síndrome de liberación de citoquina severa deben tener una perfusión ininterrumpida y deben recibir tratamiento sintomático. Como se puede seguir una mejora inicial en los síntomas clínicos por deterioro, estos pacientes se deben monitorear de cerca hasta que el síndrome de lisis tumoral e infiltración pulmonar se resolvió o descartó. Además, el tratamiento de pacientes luego de la resolución completa de signos y síntomas rara vez ha resultado en un síndrome de liberación de citoquina severa repetida.

Las reacciones adversas relacionadas a la perfusión de todos los tipos se han observado en el 77% de pacientes tratados con Rituximab (incluye síndrome de liberación de citoquina acompañada por hipotensión y broncoespasmo en 10% de pacientes). Normalmente estos síntomas son reversibles con interrupción de perfusión de Rituximab y administración de antipiréticos, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido.

Favor, ver el síndrome de liberación de citoquina anterior para reacciones severas.

Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras administración de proteínas intravenosa a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquina, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad normalmente ocurren dentro de unos minutos tras la perfusión de inicio. Los productos medicinales para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, ej. Epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxis pueden aparecer de forma similar a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquina. Las reacciones atribuidas a la hipersensibilidad se han reportado con menos frecuencia a aquellos atribuidos a la liberación de citoquina.

Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos fueron el infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar, trombocitopenia reversible aguda. Como la hipotensión puede ocurrir durante la administración de Rituximab, se debe retener las medicinas hipersensibles 12 horas antes de la perfusión de Rituxumab.

La premedicación de artritis reumatoide con glucocorticoides también se debe administrar antes de cada perfusión de Rituximab con el fin de reducir la frecuencia y severidad de IRR.

Se ha reportado IRR severa con desenlaces mortales en pacientes con artritis reumatoide luego del ajuste de comercialización. En la artritis reumatoide la mayoría de casos relacionados a la perfusión reportados en pruebas clínicas fueron leves a moderados en severidad. Los síntomas más comunes fueron las reacciones alérgicas como dolor de cabeza, puritos, irritación en la garganta, enrojecimiento, sarpullido, urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentan cualquier reacción de perfusión fue más alta tras la primera perfusión en vez de la segunda perfusión de cualquier pauta de tratamiento. La incidencia de IRR se redujo con pautas posteriores. Las reacciones reportadas fueron normalmente reversibles con una reducción en la velocidad o interrupción de perfusión de Rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido. Monitorear cercanamente a los pacientes con condiciones cardiacas preexistentes y aquellos que experimentaron previas reacciones adversas cardiopulmonares. Dependiendo de la severidad del IRR y las intervenciones requeridas, suspender temporalmente o permanentemente Rituximab. En la mayoría de los casos, la perfusión se puede resumir en una reducción del 50% en cuanto a velocidad (ej. de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas se han resuelto completamente.

Los IRRS para pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópicas fueron similares a aquellos pacientes vistos con artritis reumatoide en pruebas clínicas.

Trastornos cardiacos:

Se presentó angina de pecho, arritmias cardiacas como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca y/o infarto del miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, los pacientes con un antecedente de trastornos cardiacos y/o quimioterapia cardiotóxica se debe monitorear de cerca.

Toxicidades hematológicas:

Aunque Rituximab no es una mielosupresiva en monoterapia, se debe tener cuidado cuando se considere el tratamiento en pacientes con neutrófilos < 1.5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <75 x 109/l como experiencia clínica en esta población es limitada. Se ha usado Rituximab en 21 pacientes que han sido sometidos a un trasplante autólogo de médula y otros grupos de riesgo con una función presumible reducida en la médula sin inducir a mielotoxicidad. Los recuentos regulares de glóbulos rojos completos, que incluyen recuento de neutrófilos y plaquetas se deben realizar durante la terapia con Rituximab.

Infecciones: Las infecciones serias, que incluyen muertes, pueden ocurrir durante la terapia con Rituximab, el cual no se debe administrar a pacientes con infección severa activa (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

Los médicos deben tener cuidado cuando consideran el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de recurrencia de infecciones crónicas o con condiciones subyacentes que además pueden predisponer al paciente a infecciones.

Los casos de reactivación de hepatitis B se ha reportado en individuos administrados con Rituximab que incluye hepatitis fulminante con desenlaces mortales. La mayoría de estos individuos también fueron expuestos a quimioterapia citotóxica. El escaneo del virus de la hepatitis B (HBV) siempre se debe realizar en pacientes con alto riesgo de infección con HBV antes de iniciar el tratamiento con Rituxumab. Por lo menos, esto debe incluir el estado HBsAg y estado HBcAb. Esto se puede complementar con otros marcados adecuados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad de hepatitis B activa no deben ser tratados con Rituximab. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (ya sea estado HBsAg o estado HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y organizados de acuerdo a las normas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Se han reportado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal (PML) durante el uso luego de la comercialización de Rituximab en NHL. La mayoría de pacientes recibió Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante celular hematopoyético.

Inmunizaciones: No se ha estudiado la seguridad de inmunización con vacunas virales hepáticas tras la terapia con Rituximab en pacientes con NHL y no se recomiendan vacunas con vacunas de virus hepáticos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas no vivas. Sin embargo, se puede reducir con velocidades de respuesta de vacunas no vivas. En un estudio no aleatorio, los pacientes con NHL de bajo grado retraído que recibieron monoterapia de Rituximab cuando se compararon a los controles saludables sin tratar tuvieron una baja velocidad de respuesta a la vacuna con antígeno del conocido tétano (16% vs 81%) y neoantígeno hemocianina de Limpet Keyhole (KLH) (4% vs 69% cuando se evaluó por > 2 incremento doble en titulación de anticuerpo).

Las titulaciones del anticuerpo promedio preterapéutico contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumonia, influenza A, paperas, rubeola y varicela) se mantuvieron por lo menos 6 meses luego del tratamiento con Rituximab.

Reacciones en la piel: Las reacciones severas en la piel como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyerll) y síndrome de Stevens-Johnson, se han reportado algunos casos con desenlaces mortales. En dichos casos, se debe suspender el tratamiento con Rituximab por ser sospechoso de la relación.

Uso de concomitantes/secuencia de otros DMARD en artritis reumatoide:

No se recomienda el uso concomitante de Rituximab y terapias antireumáticas, que no sean las especificadas según la indicación de artritis reumatoide y posología.

Existen datos limitados de pruebas clínicas para evaluar completamente la seguridad del uso secuencia de otros DMARD (incluye inhibidores TNF y otros elementos biológicos) tras Rituximab. Los datos disponibles indican que la velocidad de la infección relevante clínicamente no es cambiante cuando tales terapias se usan en pacientes previamente tratados con Rituximab. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados cercanamente en caso de presentar signos de infección si los agentes biológicos y/o DMARD se usan luego de la terapia con Rituximab.

Neoplasias malignas: Los medicamentos inmunomodulatorios puede elevar el riego de neoplasias malignas.

En base de la experiencia limitada con Rituximab en pacientes con artritis reumatoide, los datos presentes no parecen sugerir ninguna disminución en el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, el riesgo posible para el desarrollo de tumores sólidos no se puede excluir en este momento.

Reacciones adversas:

Experiencia del linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica:

El siguiente perfil de seguridad en linfoma de no Hodgkin se basa en los datos de pruebas clínicas y vigilancia luego de la comercialización. Estos pacientes no fueron tratados con monoterapia de Rituximab (como tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento luego del tratamiento de inducción) o en combinación con la quimioterapia.

Las reacciones adversas más comunes de Rituximab (incidencia ≥ 25%) observadas en pruebas clínicas de pacientes con NHL fueron reacciones ante la perfusión como fiebre, linfopenia, resfríos, infección y astenia que se presentó en la mayoría de pacientes durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es menos de 1% luego de las ocho dosis de Rituximab.

Los casos de infección (predominantemente bacteriana y viral) se presentó en aproximadamente 30-55% de pacientes durante las pruebas clínicas en pacientes con NHL.

Las reacciones más frecuentes reportadas u observadas frente al medicamento fueron: • IRR (incluye síndrome de liberación citoquina, síndrome de lisis tumoral) • Infecciones • Eventos cardiovasculares • Otras ADR graves reportadas que incluyen reactivación de hepatitis B y reacciones relacionadas de perfusión PML.

Reacciones frente a la perfusión:

Los signos y síntomas sugestivos de una reacción relacionada a la perfusión se reportaron en más del 50% de pacientes en pruebas clínicas y principalmente se observaron durante la primera perfusión, normalmente en la primera hora a dos horas.

Principalmente, estos síntomas incluyeron fiebre, resfríos y asperezas. Otros síntomas incluyeron enrojecimiento, angioedema, broncoespasmo, vómito, náusea, urticaria/sarpullido, mialgia, mareos, fatiga, dolor de cabeza, irritación de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis pulmonar. Las reacciones graves relacionadas a la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) se presentaron hasta en 12% de los casos. Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos, fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.

Las exacerbaciones de las condiciones cardiacas preexistentes como angina en el pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o casos cardiacos severos (insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia de órganos múltiples, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquina, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se reportaron en frecuencias bajas o desconocidas. La incidencia de síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es <1% de pacientes por el octavo ciclo de Rituximab (que contiene) tratamiento.

Infecciones:

Rituximab induce a la depleción de célula B en cerca del 70-80% de pacientes, pero se asoció con la reducción de inmunoglobulinas séricas solo en una minoría de pacientes.

Las infecciones por Candida así como el zóster de Herpes se reportó en incidencias más altas del grupo que contiene Rituximab de los estudios aleatorizados. Se reportaron infecciones graves en cerca del 4% de pacientes tratados con monoterapia de Rituximab. Las frecuencias más altas de infecciones globales incluyeron las infecciones de grado 3 o 4 se observaron durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab hasta 2 años cuando se compararon. No hubo toxicidad acumulada en términos de infecciones reportadas durante un período de tratamiento de dos años.

Además, se reportaron otras infecciones virales serias nuevas, reactivadas o exacerbadas, algunas de las cuales fueron mortales con el tratamiento de Rituximab. La mayoría de pacientes recibieron Rituximab en combinación con la quimioterapia o como parte de un trasplante de célula hematopoyética. Los ejemplos de estas infecciones virales serias son infecciones causadas por los virus de herpes (Cytomegalovirus, Virus Varicella Zoster y Virus Herpes Simplex), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)) y virus de la hepatitis C. Los casos de PML mortales que ocurrieron luego de una progresión de la enfermedad y retratamiento también se reportaron en pruebas clínicas. Se reportaron casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron personas que recibían Rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica. Se observó progresión del sarcoma Kaposi en pacientes expuestos a

Rituximab con sarcoma Kaposi preexistente. Estos casos se presentaron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de pacientes fueron VIH positivo. Rara vez se reportó Pneumocystis jirovecii.

Reacciones hematológicas adversas:

En las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab administradas cada 4 semanas, las anormalidades hematológicas ocurrieron en una minoría de pacientes y normalmente fueron leves y reversibles. Se reportó neutropenia severa (grado 3/4) en 4.2%, anemia en 1.1% y trombocitopenia en 1.7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab hasta por 2 años, se reportaron leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) y neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) en una incidencia más alta en comparación a la observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (<1, grado ¾%) y no hubo diferencia entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la incidencia más alta de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una incidencia más altas de infecciones e infestaciones comparadas con pacientes tratados solo con quimioterapia. No hubo diferencias reportadas para las incidencias de anemia. Se reportaron algunos casos de la neutropenia tardía que ocurre en más de 4 semanas tras la última perfusión de Rituximab.

Se observaron en el estudio de Rituximab en pacientes con incrementos transitorios de macroglobulinanemia de Waldenstrom, elevaciones en los niveles séricos lgM tras el inicio del tratamiento que se puede asociar con la hipersensibilidad y síntomas relacionados. El incremento transitorio de IgM normalmente regresó por lo menos al nivel de la línea base dentro de 4 meses.

Reacciones cardiovascular:

Las reacciones cardiovasculares durante las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab se reportaron en 18.8% de pacientes con la mayoría de casos reportados que son de hipotensión e hipertensión. Se reportaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo la taquicardia ventricular y supra ventricular) así como angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardiacos de grado ¾ fueron comparables entre los pacientes tratados con Rituximab y la observación. Se reportaron casos cardiacos como casos adversos graves (que incluye fibrilación auricular, infarto del miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia del miocardio) en 3% de pacientes tratados con Rituximab comparados a <1% en observación. En estudios que evalúan Rituximab en combinación con la quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, principalmente arritmias ventriculares tales como taquicardia y aleteo/fibrilación auricular fue más alto en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6.9%) como se comparó frente al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias, ocurrieron en el contexto de una perfusión de Rituximab o estaban asociados con las condiciones de predisposición como fiebre, infección e infarto agudo de miocardio o enfermedades cardiovasculares y respiratorias preexistentes. No se observó diferencia entre el R- CHOP y grupo CHOP en la incidencia de otros casos cardiacos de grado 3 y 4 que incluyen insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de la enfermedad de arteria coronaria.

Sistema respiratorio:

Se reportaron casos de enfermedades pulmonares intersticiales, algunos con desenlaces fatales.

Eventos neurológicos:

Durante el período de tratamiento, se trataron a 4 pacientes (2%) con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, quienes experimentaron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo del tratamiento. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en el incidente de otros casos tromboembólicos.

A diferencia de tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, todos los cuales ocurrieron durante el período de seguimiento.

Se reportaron casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyeron perturbación visual, dolor de cabeza, convulsiones y estado mental alterado con o sin estar asociado a la hipertensión. Un diagnóstico de PRES/RPLS requiere una confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS que incluye la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales:

Se observó que la perforación gastrointestinal en algunos casos conllevaron a la muerte en pacientes que recibían Rituximab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. En la mayoría de estos casos, se administró Rituximab con quimioterapia.

Niveles IgG:

En las pruebas clínicas que evalúa el tratamiento de mantenimiento de Rituximab en el linfoma folicular retraído/refractario, los niveles IgG medios estaban debajo del límite menos del normal (LLN) (<7 g/L) luego del tratamiento de inducción en la observación y el grupo de Rituximab. En el grupo de observación, el nivel posterior lgG medio se incrementó por encima del LLN, pero permaneció constante en el grupo de Rituximab.

La proporción de pacientes con niveles lgG por debajo del LLN fue cerca de 60% en el grupo Rituximab a lo largo del período de tratamiento de 2 años, mientras reduce el grupo de observación (36% luego de 2 años).

Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogamaglobulinaemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos y que requieren terapia de substitución de inmunoglobulina a largo plazo.

Las consecuencias de depleción de célula B a largo plazo en pacientes pediátricos son desconocidas.

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:

Rara vez se han reportado necrolisis epidérmica tóxica (síndrome Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlaces mortales.

Se han reportado otras reacciones adversas con Rituximab como infecciones febriles, depresión, nerviosismo, parestesia, hipostesia, agitación, insomnio, vasodilatación, ansiedad, disgeusia, neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos, trastornos de lagrimeo, conjuntivitis, pérdida grave de la visión, tinnitus, dolor de oído, pérdida de la audición, neutropenia febril, edema periférico granulocitopenia, edema facial, LDH elevado, hipocalcemia, hipotensión ortostático, vasculitis leucocito clástico, aumento de tos, dolor en el pecho, enfermedad respiratoria, asma, hipoxia, infiltración pulmonar, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, anorexia, alargamiento abdominal, alopecia, sudoración, sudoraciones nocturnas, reacciones cutáneas graves vesiculares, hipertonía, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor tumoral, malestar general, síndrome de resfrío, escalofrío.

Experiencia luego de la comercialización:

Se reportan las siguientes reacciones voluntarias de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Las decisiones para incluir estas reacciones en la etiqueta por lo general se basan en uno o más de los siguientes factores: (1) seriedad de la reacción, (2) frecuencia de reporte o (3) potencia de la conexión causal de Rituximab.

Hematológico: Pancitopenia prolongada, hipoplasia de la médula en grado 3-4 prolongado o neutropenia de inicio tardío, síndrome de hiperviscosidad en la macroglobunemia de Waldenstrom e hipogammaglobulinemia prolongada.

Cardiaco: Insuficiencia cardiaca mortal Eventos inmunes/autoinmunes: Uveitis, neuritis óptica, vasculitis sistémica, pleuritis, síndrome tipo lupus, enfermedad sérica, artritis poliarticular, vasculitis con sarpullido.

Infección: Infecciones virales que incluye la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), incremento en las infecciones mortales en linfoma asociado a VIH y una incidencia elevada reportada de infecciones grado 3 y 4.

Neoplasia: Progresión de la enfermedad del sarcoma Kaposi

Piel: Reacciones mucocutáneas grave Gastrointestinal: Obstrucción de las deposiciones y perforaciones Pulmonar: Enfermedad obliterante bronquiolitis mortal y enfermedad pulmonar intersticial mortal.

Experiencia de la artritis reumatoide:

El perfil de seguridad completo de Rituximab en artritis reumatoide se basa en datos de los pacientes de las pruebas clínicas y de la vigilancia luego de la comercialización. Las reacciones adversas más frecuentes se consideran debido a que la recepción de Rituximab fue IRR. La incidencia global de IRR en pruebas clínicas fue 23% con la primera perfusión y se redujo con las perfusiones posteriores. Las IRR graves fueron poco comunes (0.5% de pacientes) y se observaron principalmente durante la pauta inicial. Además, las reacciones adversas observadas en las pruebas clínicas RA para Rituximab, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reacciones tipo enfermedades séricas se observaron durante la experiencia luego de la comercialización.

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas al medicamento reportado en pruebas clínicas o durante la vigilancia poscomercialización que ocurre en pacientes con artritis reumatoide que reciben Rituximab

Clases del sistema del organismo	Efectos adversos
Infecciones e infestaciones	Infección en el tracto respiratorio superior, infecciones en el tracto urinario, bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, pie de atleta, PML y reactivación de la hepatitis B.
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo	Neutropenia, neutropenia tardía y reacción tipo enfermedad sérica.
Trastornos cardiacos	Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y aleta auricular.
Trastornos del sistema inmune	Reacciones relacionadas a la perfusión (hipertensión, nausea, sarpullido, pirexia, prurito, urticaria, irritación de la garganta, enrojecimiento caliente, hipotensión, rinitis, asperezas, taquicardia, fatiga, dolor orofaringeal, edema periférico, eritema). Reacciones relacionadas a la perfusión (edema generalizado, broncoespasmo, respiración
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración

—	silbante, edema laringeal, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide).
Trastornos nutricionales y del metabolismo	Hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parestesia, migraña, mareos y ciática.
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo	Alopecia, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos psiquiátricos	Depresión y ansiedad
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia, diarrea, reflujo gastrooseofageal, ulceración bucal y dolor abdominal superior.
Trastorno musculo esquelético	Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.
Investigaciones	Reducción de los niveles IgM e IgG
Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.

Investigaciones Reducción de los niveles IgM e IgG

Pautas múltiples:

Las pautas múltiples del tratamiento se asocian con un perfil similar ADR al observado en la primera exposición siguiente. La velocidad de todos los ADR expuestos primeros a Rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y se redujeron. Mayormente, esto se debe al IRR (más frecuente durante la primera pauta de tratamiento), exacerbación RA e infecciones, todas las cuales fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas a la perfusión:

Los ADR más frecuentes tras la recepción de Rituximab en estudios clínicos fueron IRR. La incidencia de IRR se redujo con las perfusiones posteriores. La premedicación glucocorticoide intravenoso redujo significativamente la incidencia y severidad de IRR.

La IRR grave con desenlaces fatales se reportó en el ajuste luego de la comercialización.

Anormalidades de laboratorio:

Se observó hipogammaglobulinaemia (IgG o IgM por debajo del nivel más bajo del normal) en pacientes RA tratados con Rituximab. No hubo aumento de velocidad en las infecciones globales o infecciones serias tras el desarrollo de IgG o IgM bajo. Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos que requieren una terapia de substitución inmunoglobulina a largo plazo.

Se desconocen las consecuencias de la depleción de la célula B a largo plazo en pacientes pediátricos.

Interacciones: En pacientes con CLL, Rituximab no alteró la exposición sistémica a fludarabina o ciclofosfamida. En ensayos clínicos de pacientes con RA, administración concomitante de metotrexato o ciclofosfamida alteró las farmacocinéticas de rituximab.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis recomendada para el linfoma no Hodgkin (NHL):

La dosis recomendada es 375 mg/m2 como una perfusión intravenosa según los siguientes programas: • NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 u 8 dosis. • Retratamiento para NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo folicular previamente sin tratar Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta por 8 dosis. En pacientes con respuesta completa o parcial, iniciar el mantenimiento con Rituximab ocho semanas tras el término de Rituximab en combinación con quimioterapia. Administrar Rituximab como un agente de dosis única cada 8 semanas por 12 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo de bajo grado no progresivo tras la quimioterapia CVP de primera línea Tras el término de 6 a 8 ciclos de quimioterapia CVP, administrar una vez a la semana por 4 dosis a intervalos de 6 meses a un máximo de 16 dosis. • NHL de células B grandes difusas Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta 8 perfusiones.

Dosis recomendada para leucemia linfocítica crónica (CLL): La dosis recomendada es: • 375 mg/m2 el día anterior al inicio de la quimioterapia FC, luego 500 mg/m2 el día 1 de los ciclos 2-6 (cada 28 días).

Dosis recomendada para artritis reumatoide (RA): • Administrar Rituximab como dos perfusiones de 1000 mg separadas por 2 semanas.

• Glucocorticoides administradas como metilprednisolona 100 mg vía intravenosa o su equivalente 30 minutos, antes de cada perfusión se recomienda reducir las incidencias y severidad de las reacciones de perfusión. • Las pautas posteriores se deben administrar cada 24 semanas o en base a evaluación clínica, pero no antes de cada 16 semanas. • Rituximab se administra en combinación con metotrexato.

Administración:

Administrar solo como perfusión intravenosa No administrar como empujes intravenosos o bolos.

Premedicar antes de cada perfusión con acetaminofeno y un antihistamínico. Para pacientes administrados con Rituximab según la velocidad de perfusión de 90 minutos, el componente glucocorticoide de su régimen quimioterapéutico se debe administrar antes de la perfusión. Para pacientes con RA, se recomienda metilprednisolona de 100 mg administrado vía intravenosa o su equivalente 30 minutos antes de cada perfusión.

Rituximab solo se debe administrar por un profesional de la salud con respaldo médico apropiado para manejar reacciones de perfusión severas que pueden ser mortales, si ocurren.

Primera perfusión de cada pauta La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/hr luego de los primeros 30 minutos, se puede aumentar en 50mg/hr cada 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Segunda perfusión de cada pauta Las dosis posteriores de Rituximab se pueden administrar por perfusión a una velocidad inicial de 100 mg/hr y se incrementa por 100 mg/hr a intervalos de 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Para NHL folicular previamente sin tratar y pacientes DLBCL: Si los pacientes no experimentaron un grado de perfusión 3 o 4 relacionado a casos adversos durante el ciclo 1, se puede administrar una perfusión de 90 minutos en un ciclo 2 con un régimen de quimioterapia que contiene glucocorticoides.

Iniciar a una velocidad de 20% de la dosis total proporcionada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los siguientes 60 minutos. Si se tolera la perfusión de 90 minutos en el ciclo 2, se puede usar la misma velocidad cuando se administra el sobrante del régimen de tratamiento (a lo largo del ciclo 6 al ciclo 8).

Los pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares clínicamente significantes o que tienen un recuento de linfocitos circulantes ≥5000/mm3 antes del ciclo 2 no se deben administrar en perfusión de 90 minutos.

Detener la perfusión o reducir la velocidad de infusión para las reacciones de perfusión.

Continuar la infusión a la mitad de la velocidad previa si existe mejora de síntomas.

Ajustes de dosis:

Ajustes de dosis durante el tratamiento No se recomiendan reducciones de la dosis de Rituximab. Cuando se administra Rituximab en combinación con la quimioterapia, se deben aplicar reducciones de dosis estándar para productos medicinales quimioterapéuticos.

Uso en personas de edad avanzada No se requiere realizar ningún ajuste en pacientes de edad avanzada (edad > 65 años).

Vía de administración: Infusión Intravenosa

Condición de venta: Uso Institucional

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta la Auto No. 2016014147 emitido mediante Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.3.10, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto radicado bajo número 2016174669
Información para prescribir radicado bajo número 2016174669

CONCEPTO:

3.1.3.21. ADALIMUMAB SOLUCIÓN PARA INYECCIÓN

Expediente: 20123331 Radicado: 2017019841 Fecha: 16/02/2017 Interesado: Laboratorios La Santé S.A.

Fabricante: M/s Cadila Healthcare Ltd (Zydus-Cadila)

Composición: Cada jeringa prellenada de 0.8 mL contiene 40 mg de adalimumab para inyección subcutánea

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones: Adultos: Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa, que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME. Artritis psoriática y artritis temprana.

Espondilitis anquilosante.

Espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloatritis axial sin evidencia radiográfica de EA). Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloatritis axial activa, no radiográfica, quienes tienes respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir AINEs. Tratamiento de la psoriasis en placas crónica moderada a severa. Inhibición de la progresión del daño estructural y mejora en la función física en pacientes con artritis psoriática. En pacientes con enfermedad de Crohn que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab. Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de Crohn moderada a severa ileocolónica. Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de Crohn moderada a severa, reduce el riesgo de re-hospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de Crohn.

Adalimumab está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-Mp) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría: artritis idiopática juvenil, artritis idiopática juvenil poliarticular, Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 2 años de edad y mayores. Adalimumab puede usarse solo o en combinación con metotrexato. Adalimumab está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de Crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional. Artritis relacionada con entesitis: Adalimumab está indicado para el tratamiento de artritis relacionada con entesitis, en pacientes de 6 años de edad y mayores, que han tenido una respuesta inadecuada, o que son intolerantes a la terapia convencional. Psoriasis en placa en pediatría Adalimumab está indicado para el tratamiento de pacientes con psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes a partir de los 4 años de edad que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia. En adultos: hidradenitis supurativa (HS): Adalimumab está indicado para el tratamiento de hidradenitis supurativa activa de moderada a severa (acné inverso) en pacientes adultos con respuesta inadecuada a la terapia sistémica convencional.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al Adalimumab o a cualquiera de sus componentes. Tuberculosis activa u otras infecciones graves; Insuficiencia cardiaca moderada a grave (NYHA clases III/IV). No debe ser administrado a mujeres en embarazo o en lactancia.

Advertencias y precauciones:

Precauciones: Antes de iniciar la terapia con Adalimumab los pacientes deben ser evaluados para infección tuberculosa mediante radiografía de tórax y prueba cutánea de tuberculina. Si se diagnostica TBC no se debe iniciar el tratamiento con Adalimumab hasta tanto no se haya realizado el tratamiento antituberculoso adecuado. Episodios neurológicos: los antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab, se han asociado en casos raros con la nueva aparición o exacerbación de síntomas clínicos y/o evidencia radiográfica de enfermedad desmielinizante del sistema nervioso central, incluyendo esclerosis múltiple, neuritis óptica y enfermedad desmielinizante periférica, incluyendo Síndrome de Guillain Barré. Los médicos deben tener precaución en considerar el uso de Adalimumab en pacientes con trastornos desmielinizantes del sistema nervioso central, preexistentes o de reciente aparición; la descontinuación de Adalimumab debe ser considerada si alguno de estos trastornos se desarrolla. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con posible reactivación del virus de la Hepatitis-B en portadores crónicos del virus, especialmente en pacientes que reciben concomitantemente medicamentos inmunosupresores. Adalimumab, así como otros bloqueadores del TNF-Alfa han sido asociados con la aparición de neoplasias incluyendo linfomas, con una mayor frecuencia en pacientes que están recibiendo medicamentos inmunosupresores.

Advertencias: Se han reportado reacciones alérgicas incluso anafilaxia en pacientes tratados con antagonistas del TNF, incluyendo Adalimumab; de igual forma, existen reportes de reacciones hematológicas incluyendo anemia aplásica en pacientes tratados con este tipo de medicamentos. Infecciones bacterianas serias, así como infecciones virales y micóticas han sido reportadas con el uso de bloqueadores del TNF-Alfa; adalimumab no debe iniciarse en pacientes con alguna infección activa hasta tanto esta no haya sido adecuadamente controlada. Adalimumab debe suspenderse si se desarrolla una infección seria o sepsis durante el tratamiento e iniciar la terapia antimicrobiana o antimicótica adecuada hasta que la infección sea controlada. La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con Adalimumab ha sido más alta que para los individuos menores de 65 años. Debido a que existe una incidencia más alta de infecciones en las personas de edad avanzada se debe tenerse precaución especial al tratar este grupo poblacional.

Reacciones adversas: Pirexia, cefalea y tos fueron los principales efectos adversos reportados comúnmente; la mayoría fueron de intensidad leve, no relacionados directamente con el medicamento.

Efectos adversos adicionales reportados fueron: disnea, infecciones micóticas, gastritis, cefalea, reacciones en el sitio de la inyección, edemas articulares, alteraciones del ciclo menstrual, polaquiuria, tuberculosis, fiebre, rash, infecciones del tracto urinario, vómito, malestar y dolor abdominal, hipertensión, dolores articulares, astenia, tos, dolor torácico, diarrea y dispepsia.

Interacciones: Con otros medicamentos: No se han detectado cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del metrotrexate cuando se administra concomitantemente con Adalimumab. En ensayos clínicos publicados no se han observado interacciones entre el Adalimumab y otros FARMEs de uso frecuente como sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida, así como con glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Evítese el uso concomitante con abatacept, anakinra, BCG intravesical, belimumab, canakinumab, certolizumab, infliximab, natalizumab, pimecrolimus, tacrolimus, tocilizumab, rilonacept, tofacitinib, vedolizumab y vacunas.

Vía de administración: Subcutánea (S.C.)

Dosificación y grupo etario: Adultos y niños mayores de 4 años

Condición de venta: Venta Libre

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el nuevo Registro Sanitario para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017019841

CONCEPTO:

3.1.3.22. RESTICEL

Expediente: 20123680 Radicado: 2017024436 Fecha: 24/02/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Intas Pharmaceuticals Limited

Composición: Cada vial de solución concentrada para infusión de Resticell contiene 10 mg/mL de Rituximab

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Resticel está indicado para el tratamiento de las siguientes entidades:

Linfomas no Hodgkin: Tratamiento de pacientes con linfomas no Hodgkin de bajo grado, o folicular de células B CD20 (+) en recidiva o resistente a la quimioterapia. • Tratamiento de pacientes con linfoma folicular: en estadios III-IV no tratados anteriormente, en asociación con la quimioterapia CVP. • Tratamiento de mantenimiento de pacientes con linfoma folicular: que hayan respondido al tratamiento de inducción. • Tratamiento de pacientes con linfoma no Hodgkin difuso de células B grandes CD20 (+) en asociación con la terapia CHOP • Artritis Reumatoidea moderada o severamente activa (en combinación con metotrexate) y adultos con respuesta a uno o más antagonistas de FNT. • Leucemia Linfocítica Crónica: Pacientes no tratados previamente, o que estén en recidiva, o hayan sido refractarios a quimioterapia (fludarabina y ciclofosfamida). • Granulomatosis con poliangiitis (Granulomatosis de Wegener): en combinación con glucocorticoides.

Contraindicaciones: Resticell está contraindicado en pacientes con antecedente conocido o sospechado de alergia a Rituximab, o a cualquier otro componente del producto, o a las proteínas murinas

Advertencias y precauciones: Embarazo: La inmunoglobulina G, tiene la capacidad de atravesar la barrera placentaria. Se ha documentado la depleción transitoria de células B y linfocitopenia en hijos lactantes de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Por esta razón no se recomienda el uso de Resticell durante la gestación, excepción hecha de un beneficio mayor al riesgo conocido. Las mujeres en edad fértil que se hallan en tratamiento con Resticell, deben utilizar métodos anticonceptivos a lo largo de todo el tratamiento, y durante los doce meses subsecuentes.

• Lactancia: No se sabe si Rituximab es secretado a través de la leche materna; sinembargo es bien conocido que la inmunoglobulina G pasa a la leche materna, por lo cual no se recomienda el uso de Resticell durante la lactancia. • Niños y adolescentes: No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Rituximab en niños o adolescentes. Se han reportado casos de hipergamaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, los cuales en algunos casos fueron severos y requirieron manejo con sustitutivo con inmunoglobulinas durante largo tiempo. No se conocen las consecuencias de la depleción prolongada de células B en pacientes pediátricos. • Reacciones relacionadas con la infusión: La administración en infusión de Resticell comporta reacciones que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y otros mediadores químicos. Clínicamente una reacción grave relacionada con la infusión, puede ser indistinguible de una reacción alérgica o de un síndrome de liberación de citoquinas. Estas pueden ser fatales. Las reacciones graves se presentan con mayor frecuencia durante las primeras dos horas de la primera infusión, y caracterizándose por síntomas pulmonares, síndrome de lisis tumoral agudo, fiebre, escalofríos, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas. Los pacientes con una masa tumoral grande o un número alto (> 25 x 109 /L) de células malignas en circulación, pueden correr un riesgo mayor de sufrir una reacción grave relacionado con la infusión.

Los síntomas de una reacción suelen ser reversibles una vez interrumpida la infusión.

Se recomienda tratar la aparición de los mismos con Difenhidramina y Acetaminofén.

De acuerdo a la severidad de los mismos, se puede requerir el uso de broncodilatadores o solución salina intravenosa. En la mayoría de los casos, la infusión puede reinstaurarse a la mitad de la velocidad anterior, cuando los síntomas hayan desaparecido por completo. La mayoría de los pacientes pueden completar todo el tratamiento con Rituximab, ya que no se puso en riesgo su vida. La continuación del tratamiento con Rituximab, tras la resolución completa de los síntomas y signos, rara vez ha conducido a una recidiva de reacciones graves relacionadas con la infusión. Se han descrito reacciones alérgicas anafilácticas o de otro tipo de tras la administración intravenosa de proteínas. Ante la eventualidad de una reacción alérgica a Rituximab debe disponerse de Epinefrina, antihistamínicos y glucocorticoides para su uso inmediato.

En los pacientes con cifras altas (> 25 x 109/L) de células malignas circulantes o con una masa tumoral grande, pueden correr un riesgo mayor de sufrir reacciones asociadas con la infusión, especialmente graves. Se requiere precaución extrema y una vigilancia estrecha en este tipo de pacientes, durante la primera infusión; además se debe evaluar la conveniencia de una velocidad de infusión menor, durante la primera infusión, o el fraccionamiento de la dosis en dos días durante el primer ciclo y cualquier ciclo siguiente si el recuento leucocitario es aún > 25 x 109/L. • Trastornos pulmonares: Se han reportado casos de broncoespasmo y disnea graves que desembocan en hipoxia, infiltrados pulmonares e insuficiencia respiratoria aguda. El curso fue variable, e incluyó casos de deterioro progresivo desde el inicio o posterior a mejorías iniciales. Si el paciente presenta reacciones pulmonares graves relacionadas con la infusión, debe estar bajo una vigilancia estrecha, hasta la resolución de los síntomas. La mayor frecuencia de este tipo de problema está en las primeras dos horas de la primera infusión. Si el trastorno pulmonar es grave, la infusión se debe suspender inmediatamente e iniciar el manejo terapéutico procedente. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o infiltración tumoral de los pulmones, tienen un riesgo mayor de presentar este tipo de síntomas, por lo cual debe recibir una vigilancia cuidadosa y su tratamiento una especial precaución. La continuación del tratamiento tras la plena resolución de los síntomas y signos, rara vez ha conducido a una recidiva plena de reacciones graves asociadas a la infusión. • Lisis tumoral aguda: Rituximab induce lisis celular CD20+ tanto benigna como maligna. Se ha descrito lisis tumoral aguda (hiperuricemia, hipercalcemia, hipocalcemia, insuficiencia renal aguda o aumento de la LDH) en pacientes que reciben la primera infusión de Rituximab. Este riesgo es mayor en pacientes con masas tumorales grandes o con números altos de células malignas circulantes (> 25 x 109/L). Siempre se debe considerar el uso de medidas profilácticas. De la misma manera, el tratamiento con Resticell debe administrase en un entorno hospitalario con equipamiento completo de reanimación inmediata y bajo la vigilancia médica. • Sistema cardiovascular: La infusión de Rituximab, se puede asociar a hipotensión. Si el paciente es un hipertenso en tratamiento, se debe considerar la posibilidad de retirar el medicamento, antes de iniciar la infusión de Resticell. En pacientes con cardiopatías, se ha descrito la presencia de arritmias, angina de pecho y fibrilación auricular durante la infusión con Rituximab, por lo cual estos pacientes ameritan un proceso de vigilancia especial durante la infusión con Resticell. • Sistema Hematopoyético: Las infusiones de Rituximab no se han asociado a efectos mielodepresores. Sin embargo, la infusión de Resticell requiere de una especial precaución en aquellos pacientes con recuentos de Neutrófilos < 1.5 x 109/L o de plaquetas < 75 x 109/L. Siempre que Resticell haga parte de una terapia CHOP o CVP, se recomienda el seguimiento periódico de hemograma. • Infecciones: No se recomienda el inicio de tratamiento de Resticell en pacientes con infecciones activas. • Hepatitis: Se han notificado casos de reactivaciones de hepatitis B, durante el tratamiento con Rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica, los cuales incluso han sido fatales. Se debe considerar la pertinencia de determinar la presencia del virus de la hepatitis B, antes de iniciar el tratamiento con Resticell. A los pacientes portadores y a los que tienen el antecedente de hepatitis B, se les debe mantener en vigilancia estrecha durante y después del tratamiento con Resticell. • Leucoencefalopatía multifocal progresiva: Se han notificado casos de leucoencefalopatia multifocal progresiva, durante el tratamiento con Rituximab en asociación con quimioterapia citotóxica de pacientes con Linfoma no Hodgkin. Siempre se debe considerar esta posibilidad, ante la aparición de síntomas neurológicos.

• Reacciones cutáneas: En muy raras ocasiones se ha reportado la aparición de síntomas cutáneos o síndrome de Steven-Johnson en pacientes que están recibiendo tratamiento con Rituximab. Ante este tipo de hallazgo, se debe suspender el tratamiento inmediatamente. • Vacunación e inmunizaciones: No se recomienda la vacunación con virus o vectores vivos después del tratamiento con Resticell. Sin embargo, se ha observado que los pacientes tratados con Rituximab, si pueden ser inmunizados con vacunas con virus o vectores no vivos

Reacciones adversas: Asociadas a la monoterapia con Rituximab para Linfomas no Hodgkin de bajo grado, o foliculares, o a la terapia de mantenimiento. • Infecciones o infestaciones: Infecciones bacterianas, fúngicas y/o víricas; neumonías, septicemia y/o síndrome febril. • Sistema hematopoyético: Neutropenia, Leucopenia, Anemia y Trombocitopenia. • Sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad y angioedema. • Metabolismo y nutrición: Hiperglicemia, pérdida involuntaria de peso, aumento de la LDH y/o hipocalcemia. • Psiquiátrico: Depresión y/o ansiedad. • Sistema Nervioso: Parestesias, Hipoestesias, agitación psico-motora, insomnio, mareos y alteración del gusto. • Sistema ocular: Alteración de la secreción de lágrimas y/o conjuntivitis. • Sistema auditivo: Acúfenos y/o otalgias. • Sistema cardiovascular: Hipertensión, hipotensión, arritmias y taquicardia, infarto agudo del miocardio y/o fibrilación auricular. • Sistema respiratorio: Broncoespasmo, dolor toráxico, disnea y/o tos. • Sistema gastrointestinal: Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagias, estomatitis, estreñimiento, dispepsia e hiporexia. • Sistema cutáneo: Prurito, exantema, urticaria, alopecia y/o sudoración. • Sistema músculo-esquelético: Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor cervical y/o dorsolumbar.

Asociadas a poliquimioterapia y Rituximab para Linfoma no Hodgkin (R-CHOP; R-CVP; R-FC)

• Infecciones o infestaciones: bronquitis, sinusitis y/o hepatitis B (incluyendo reactivaciones). • Sistema hematopoyético: Neutrocitopenia febril, trombocitopenia, pancitopenia y/o granulocitopenia. • Sistema cutáneo: Alopecia. • Síntomas generales: Fiebre, fatiga y/o escalofríos

Interacciones: Existen datos limitados acerca de la interacción farmacológica de Rituximab con otros medicamentos. No se ha demostrado que Rituximab modifique o altere el comportamiento farmacocinético de Fludarabina o Ciclofosfamida, así como estas tampoco alteran la cinética de Rituximab. El comportamiento cinético de Rituximab, tampoco se ve alterado por el uso de Metotrexate

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario: Resticell debe administrarse en infusión intravenosa (IV) por una vía específica, en un entorno hospitalario con un equipamiento completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado. • La solución para infusión preparada de Resticell no debe administrarse en infusión rápida o en bolo IV. • Como premedicación deben administrarse siempre un analgésico / antipirético y un antihistamínico antes de la infusión de Resticell. También debe considerarse la premedicación con glucocorticoides, particularmente si Resticell no se administra con quimioterapia que contenga esteroides.

Dosis Habitual en linfomas no Hodgkin de bajo grado o foliculares • Tratamiento inicial: La dosis recomendada de Resticell en monoterapia para pacientes adultos es de 350 mg/m2 de superficie corporal, administrado en infusión IV una vez por semana durante 4 semanas.

La dosis recomendada de Resticell en asociación con cualquier quimioterapia (R-CVP, R-MCP, R-CHOP) es de 375 mg/m2 de superficie corporal durante 8 días (21 días por ciclo) y durante 6 ciclos (21 días/ciclo) con R-CHVP-Interferón.

Resticell debe administrarse el día 1 de cada ciclo tras la administración IV del componente glucocorticoide de la quimioterapia (si procede).

• Ajuste de dosis durante el tratamiento: No se recomiendan reducciones de la dosis de Resticell. Cuando se administra Resticell en combinación con quimioterapia, se deben aplicar reducciones de la dosis estándar para los fármacos quimioterapéuticos. • Primera inyección: La velocidad de infusión inicial recomendada para Resticell es de 50 mg/h; posteriormente, la velocidad de infusión puede ser escalonada en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo de 400 mg/h. • Infecciones posteriores: Infusiones subsecuentes de Resticell pueden iniciarse a una velocidad de 100 mg/h cada 30 minutos hasta un máximo 400 mg/h. • Alternativa de infusiones posteriores de 90 minutos: Los pacientes que no experimentan un evento adverso relacionado con la infusión de grado 3 o 4 en el ciclo 1 son elegibles para una infusión posterior alternativa de 90 minutos en el ciclo 2. La velocidad de infusión alternativa puede iniciarse a una velocidad del 20% de la dosis total administrada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los próximos 60 minutos, para un tiempo total de infusión de 90 minutos. Los pacientes que toleran los primeros 90 minutos de infusión de Resticell (Ciclo 2), pueden continuar recibiendo infusiones posteriores de Resticell a una velocidad de 90 minutos para el resto de la pauta de tratamiento (a lo largo del ciclo 6 u 8). Los pacientes que tienen enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, o que tienen un recuento de linfocitos circulantes > 5000/mm3 antes del ciclo 2 no deben recibir infusión de 90 minutos. • Retratamiento tras una recaída: Se ha vuelto a tratar con Rituximab (375 mg/m2 de superficie corporal en infusión IV semanal durante 4 semanas) a pacientes que habían respondido inicialmente a este medicamento. • Tratamiento de mantenimiento: Los pacientes no tratados que hayan respondido previamente a la terapia de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con Rituximab en una dosis 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada dos meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años (12 infusiones).

Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de inducción pueden recibir terapia de mantenimiento con Rituximab en una dosis 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada tres meses, hasta la progresión de la enfermedad o durante un máximo de 2 años.

Linfomas no Hodgkin difusos de células B grandes Resticell debe administrarse con la quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, prednisona y vincristina). La dosis recomendada de Rituximab es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia de 8 ciclos tras la administración IV del componente glucocorticoide de CHOP. Los restantes componentes de la quimioterapia CHOP deben administrarse después de Resticell. • Ajustes posológicos durante el tratamiento: No se recomienda reducir la dosis de Resticell. Cuando Resticell se administre en asocio de CHOP o CVP, deben aplicarse las reducciones posológicas habituales para los quimioterapéuticos. • Primera infusión: Se recomienda una velocidad inicial de infusión de 50 mg/h con incrementos posteriores a razón de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h. • Infusiones siguientes: Las infusiones siguientes de Resticell pueden comenzarse a una velocidad de 100 mg/h, aumentándose a continuación a razón de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h. • Alternativa de infusiones posteriores de 90 minutos: Los pacientes que no experimente un evento adverso relacionado con la infusión de grado 3 o 4 en el ciclo 1, son elegibles para una infusión posterior alternativa de 90 minutos en el ciclo 2. La velocidad de infusión alternativa puede iniciarse a una velocidad del 20% de la dosis total administrada en los primeros 30 minutos, y el 80% restante de la dosis total administrada, durante los próximos 60 minutos para un tiempo total de 90 minutos. Los pacientes que toleran los primeros 90 minutos de infusión con Resticell (ciclo 2) pueden continuar recibiendo infusiones posteriores de Resticell a una velocidad de 90 minutos para el resto de la pauta de tratamiento (a lo largo del ciclo 6 u 8). Los pacientes que tienen enfermedad cardiovascular clínicamente significativa o que tienen un recuento de linfocitos circulantes > 5000 mm3 antes del ciclo 2, no deben recibir la infusión de 90 minutos. • Leucemia Linfocítica Crónica: 375 mg/m2 IV una vez al día, antes de la fludarabina y ciclofosfamida en ciclo 1. Luego 500 mg/m2 IV (cada 28 días) del ciclo 2 al 6, en combinación con fludarabina y cilofosfamida. • Artritis Reumatoidea: 1.000 mg IV EN LOS DÍAS 1 y 15 (en combinación con metotrexate). Pueden ser administrados subsecuentemente cada 24 semanas, basados en la evaluación clínica previa. • Granulomatosis con poliangiitis: 375 mg/m2 IV, una vez a la semana por 4 dosis, en combinación con metilprednisolona IV por 1 a 3 días, seguido de prednisona diariamente.

Pautas posológicas en condiciones clínicas especiales

• Niños y adolescentes: No se ha estudiado la eficacia clínica, la seguridad y la inocuidad de Resticell en niños y/ adolescentes. • Ancianos: Resticell no requiere ajustes posológicos en las personas mayores de 65 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacologica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

3.1.3.23. TRASTUZUMAB 440 mg POLVO LIOFILIZADO PARA INFUSIÓN

Expediente: 20124715 Radicado: 2017036335 Fecha: 17/03/2017 Interesado: Laboratorios la Santé S.A.

Fabricante: Cadila Healthcare LTD

Composición: Cada vial contiene trastuzumab 440 mg de polvo liofilizado para infusión intravenosa.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir para infusión intravenosa.

Indicaciones: Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab está indicado para el tratamiento de pacientes con CMM con sobre-expresión de HER2: *En monoterapia en los que hayan recibido previamente uno o más regímenes de quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico. *En combinación con paclitaxel o docetaxel en los que no hayan recibido previamente quimioterapia como tratamiento del cáncer metastásico. *En combinación con un inhibidor de la aromatasa para el tratamiento de pacientes con CMM con receptores hormonales. Cáncer de mama precoz (CMP): Trastuzumab está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de mama precoz (CMP) HER2-Positivo: *Después de la cirugía, la quimioterapia (neoadyuvante o adyuvante) y la radioterapia (si procede). *Después de la quimioterapia adyuvante con doxorubicina y ciclofosfamida, en combinación con paclitaxel o docetaxel. *En combinación con quimioterapia adyuvante con docetaxel y carboplatino. *En combinación con quimioterapia neoadyuvante seguida de tratamiento adyuvante con Trastuzumab, en el cáncer de mama localmente avanzado, incluido el cáncer de mama inflamatorio, o en caso de tumores >2 cm de diámetro. Cáncer gástrico avanzado: Trastuzumab en combinación con capecitabina o con 5-fluorouracilo y un compuesto de platino por vía intravenosa (I.V.) está indicado en pacientes con adenocarcinoma avanzado de estómago o de la unión gastroesofágica HER2-positivo que no han recibido previamente tratamiento antineoplásico de la enfermedad metastásica.

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad conocida al trastuzumab o a cualquiera de los excipientes. Embarazo y Lactancia.

Precauciones y Advertencias: Precauciones: el tratamiento con Trastuzumab debe iniciarse únicamente bajo la supervisión de un médico especializado en el tratamiento de pacientes con cáncer. Reacciones relacionadas con la infusión o la administración (RRI y RRA) tras la administración de Trastuzumab: se han observado reacciones relacionadas con la infusión (RRI) y reacciones relacionadas con la administración (RRA). Es posible que, desde el punto de vista clínico, resulte difícil distinguir las RRI y las RRA de las reacciones de hipersensibilidad. La premedicación puede reducir el riesgo de las RRI y de RRA. Entre las RRI y las RRA graves que se han notificado con la administración de Trastuzumab se encuentran: disnea, hipotensión, sibilancias, broncoespasmo, taquicardia, saturación de oxígeno reducida y dificultad respiratoria, taquiarritmia supraventricular y urticaria. Se debe vigilar a los pacientes para detectar posibles RRI y RRA. La interrupción de la infusión I.V. puede ayudar a controlar dichos síntomas; la infusión puede reanudarse cuando remitan los síntomas. Estos pueden tratarse con un analgésico y antipirético, como meperidina (petidina) o paracetamol, o con un antihistamínico, como difenhidramina. Las reacciones graves se han tratado satisfactoriamente con medidas de apoyo, como la administración de oxígeno, agonistas adrenérgicos ß y corticosteroides. En raras ocasiones, estas reacciones han tenido un desenlace mortal. Los pacientes que padecen disnea en reposo debido al cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de sufrir una reacción mortal a la infusión. Por ello hay que tratar a estos pacientes con extrema precaución, sopesando en cada caso los riesgos y los posibles beneficios. Reacciones pulmonares: se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V.; estos eventos a veces tienen un desenlace mortal y pueden formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. Asimismo se han referido casos de neumopatía intersticial, como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a la neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como los taxanos, la gemcitabina, la vinorelbina y la radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones del cáncer avanzado o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares. Por consiguiente, no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes. Disfunción cardíaca - Consideraciones generales: los pacientes tratados con Trastuzumab pueden tener mayor riesgo de sufrir una insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) (clase II-IV de la clasificación de New York Heart Sssociation [NYHA]) o una disfunción cardíaca asintomática. Estos eventos se han observado en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con taxanos después de una quimioterapia que contenía antraciclinas (doxorubicina o epirubicina). Su intensidad puede ser moderada o grave, y se ha asociado con fallecimientos. Además, se debe tener especial precaución al tratar a pacientes con riesgo cardíaco elevado (por ejemplo: pacientes con hipertensión arterial, arteriopatía coronaria documentada, insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), disfunción diastólica, edad avanzada). Las simulaciones del modelo poblacional indican que el trastuzumab puede persistir en la circulación hasta 7 meses después de suspender el tratamiento con Trastuzumab bien sea por vía I.V. o S.C. Los pacientes que reciben antraciclinas tras interrumpir el tratamiento con Trastuzumab posiblemente tienen también un mayor riesgo de disfunción cardíaca. En la medida de lo posible, los médicos deberán evitar la terapia con antraciclinas hasta 7 meses después de concluida la administración del Trastuzumab. Si se utilizan antraciclinas, se controlará estrechamente la función cardíaca del paciente. Los pacientes aptos para el tratamiento con Trastuzumab, sobre todo los que hayan recibido previamente alguna antraciclina, deben someterse a una evaluación cardíaca inicial que comprenda la anamnesis y la exploración física, electrocardiograma (ECG), ecocardiograma o ventriculografía isotópica (MUGA). El seguimiento clínico puede facilitar la identificación de los pacientes que desarrollen una disfunción cardíaca, incluidos los signos y síntomas de insuficiencia cardiaca. La evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su finalización, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Si el porcentaje de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) cae 10 puntos respecto al valor inicial o hasta un valor <50%, se suspenderá la administración del

Trastuzumab y se repetirá la evaluación de la FEVI en un plazo de 3 semanas aproximadamente. Si la FEVI no mejora o incluso empeora, o si el paciente ha presentado una insuficiencia cardiaca importante desde el punto de vista clínico, se planteará decididamente la suspensión del Trastuzumab, a no ser que se considere que los beneficios superan los riesgos en el paciente afectado. Se debe controlar con mayor frecuencia (por ejemplo, cada 6-8 semanas) a los pacientes que presenten una disfunción cardíaca asintomática. Si muestran una reducción mantenida de la función ventricular izquierda pero siguen estando asintomáticos, el médico debe plantearse la posibilidad de suspender el tratamiento si no se evidencia ningún beneficio clínico con Trastuzumab. No se ha estudiado prospectivamente la seguridad de la reanudación o la continuación del tratamiento con Trastuzumab en pacientes que hayan sufrido una disfunción cardíaca. Si durante el tratamiento con Trastuzumab desarrolla el paciente una insuficiencia cardíaca sintomática, se debe administrar el tratamiento habitual para esta afección. En los ensayos clínicos la mayoría de los pacientes con insuficiencia cardíaca o disfunción cardíaca asintomática mejoraron con el tratamiento habitual de la insuficiencia cardíaca, consistente en un inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o un bloqueador de los receptores de angiotensina y un bloqueador adrenérgico ß. La mayoría de los pacientes con síntomas cardíacos que mostraban signos del beneficio clínico de Trastuzumab prosiguieron el tratamiento sin sufrir nuevos eventos cardíacos clínicos. Cáncer de mama metastásico (CMM): Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento del CMM. Cáncer de mama precoz (CMP): en las pacientes con CMP, la evaluación del estado cardíaco, tal como se realiza antes de comenzar el tratamiento, se repetirá cada 3 meses durante el mismo y cada 6 meses tras su conclusión, hasta que hayan transcurrido 24 meses desde la última administración de Trastuzumab. Se recomienda prolongar la vigilancia de las pacientes que reciban quimioterapia con antraciclinas, evaluando su estado una vez al año hasta que hayan transcurrido 5 años desde la última administración de Trastuzumab, o durante más tiempo si se observa un descenso continuo de la FEVI. Se excluyó de los estudios clínicos con Trastuzumab como tratamiento adyuvante del cáncer de mama a las pacientes con antecedentes de infarto de miocardio, angina de pecho que requiriese medicación, insuficiencia cardíaca congestiva (clase II-IV según la clasificación de la NYHA) o antecedentes de esta afección, otras miocardiopatías, arritmia cardíaca que precisara medicación, valvulopatía cardíaca clínicamente significativa, hipertensión arterial mal controlada (podían participar pacientes con hipertensión arterial controlada con la medicación habitual) o derrame pericárdico con efectos hemodinámicos. Tratamiento adyuvante: Trastuzumab y las antraciclinas no deben administrarse concomitantemente en el tratamiento adyuvante. En pacientes con CMP se observó un aumento de la incidencia de episodios cardíacos sintomáticos y asintomáticos cuando Trastuzumab I.V. se administró después de la quimioterapia con antraciclinas, en comparación con la administración con un régimen sin antraciclinas, como el docetaxel y el carboplatino. La incidencia fue más pronunciada cuando Trastuzumab I.V. se administró concomitantemente con taxanos que cuando se administró de forma secuencial con taxanos. Independientemente del régimen utilizado, la mayoría de los eventos cardíacos sintomáticos tuvieron lugar en los 18 primeros meses. Los factores de riesgo de eventos cardíacos identificados en cuatro estudios a gran escala del uso en el tratamiento adyuvante fueron los siguientes: edad avanzada (>50 años), FEVI inicial bajo y en descenso (<55%), FEVI bajo antes o después de iniciar el tratamiento con paclitaxel, el tratamiento con Trastuzumab, y uso previo o concomitante de antihipertensores. En pacientes que recibieron Trastuzumab tras concluir la quimioterapia adyuvante, el riesgo de disfunción cardíaca se asoció a una elevada dosis acumulada de antraciclinas administrada antes de comenzar el tratamiento con Trastuzumab y a un índice de masa corporal (IMC) alto (>25 kg/m2). Tratamiento neoadyuvante-adyuvante: en pacientes con CMP aptas para recibir tratamiento neoadyuvante-adyuvante se usará Trastuzumab junto con antraciclinas con precaución, y siempre y cuando no hayan recibido quimioterapia previamente. La dosis acumulada máxima de los regímenes terapéuticos con antraciclinas en dosis bajas no debe sobrepasar los 180 mg/m2 (doxorubicina) o 360 mg/m2 (epirubicina). Si la paciente ha recibido concomitantemente antraciclinas en dosis bajas y Trastuzumab como tratamiento neoadyuvante, no se debe administrar ninguna quimioterapia antineoplásica adicional después de la cirugía. La experiencia clínica en el tratamiento neoadyuvanteadyuvante es limitada en pacientes mayores de 65 años. Alcohol bencílico: el alcohol bencílico, utilizado como conservante en el agua bacteriostática para inyectables de los viales multidosis de 440 mg, se ha asociado con toxicidad en recién nacidos y niños de hasta 3 años. Cuando se vaya a administrar Trastuzumab a un paciente con hipersensibilidad conocida al alcohol bencílico, se debe reconstituir con agua para inyectables y utilizar una sola dosis por vial de Trastuzumab. Se desechará el contenido que no se haya utilizado. Advertencias: Embarazo: Trastuzumab inhibe la proteína HER2 la cual tiene un papel importante en el desarrollo del embrión; por lo tanto, este medicamento no debe administrarse durante el embarazo a no ser que el posible beneficio para la madre justifique el riesgo para el feto. En algunas mujeres embarazadas tratadas con Trastuzumab se han descrito casos de alteración del crecimiento renal o de la función renal del feto en asociación con oligohidramnios, que en ocasiones se tradujo en una hipoplasia pulmonar del feto con desenlace mortal. Se advertirá a las mujeres en edad de procrear que han de utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con Trastuzumab y al menos en los 7 meses siguientes a su conclusión. Se advertirá a las mujeres que se queden embarazadas de la posibilidad de daño fetal. Si se trata con Trastuzumab a una embarazada, o si una paciente queda embarazada mientras recibe Trastuzumab o en los 7 meses posteriores a la administración de la última dosis, es conveniente que un equipo multidisciplinario realice una estrecha vigilancia. No se sabe si el Trastuzumab afecta a la capacidad reproductora. En estudios de reproducción en animales no se han evidenciado alteraciones de la fecundidad ni daños fetales. Lactancia: no se sabe si el trastuzumab pasa a la leche materna humana. Dado que la Inmunoglobulina G (IGg) pasa a la leche materna humana y se desconoce el posible daño para el lactante, debe evitarse la lactancia natural durante el tratamiento con Trastuzumab. Insuficiencia renal: la

insuficiencia renal no afecta a la farmacocinética del trastuzumab. Efectos sobre el estado de alerta: no se han realizado estudios sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas; se advertirá a los pacientes que sufran síntomas relacionados con la infusión que no deben conducir ni utilizar máquinas hasta que desaparezcan completamente los síntomas.

Reacciones Adversas: Dado que el Trastuzumab se administra concomitantemente con otros agentes antineoplásicos y/o con radioterapia, es difícil determinar si existe relación causal entre un efecto adverso y un medicamento en especial.

Eventos adversos serios, incluidas reacciones de hipersensibilidad (anafilaxia), reacciones de infusión (incluyendo mortalidad) y eventos pulmonares (síndrome de distrés respiratorio “ARDS”) han sido asociados con el uso de Trastuzumab; muchos de estos eventos pueden suceder con la primera infusión o dentro de las siguientes 24 horas. Igualmente se han documentado reacciones retardadas. Si se presenta disnea o hipotensión durante la administración deberá suspenderse hasta la resolución de los síntomas.

En ensayos clínicos publicados en la literatura así como en la información de prescripción de diferentes agencias regulatorias, han sido reportados varios efectos adversos los cuales se han clasificado de acuerdo con la frecuencia de reportes de la siguiente manera: >10%, 1 a 10% y <1%.

Frecuencia >10%: disminución de la fracción de eyección ventricular izquierda, dolor, resfriado, cefalea, insomnio, mareo, rash cutáneo, náusea, vómito, diarrea, dolor y malestar abdominal, anorexia, infecciones, debilidad general, dolor lumbar, tos, disnea, rinitis y faringitis, fiebre.

Frecuencia del 1% a 10%: edema periférico, falla cardiaca, taquicardia, hipertensión arterial, arritmias, palpitaciones, parestesias, neuritis periférica, neuropatía, acné, prurito, constipación, dispepsia, infección urinaria, anemia y leucopenia; reacciones de hipersensibilidad, infecciones virales como influenza o herpes, artralgias, espasmos o dolores músculo-esqueléticos; rinofaringitis, sinusitis, rinitis, infección de las vías respiratorias superiores.

Frecuencia <1%: síndrome de distrés respiratorio agudo, ambliopía, apnea, asma, ataxia, trastornos de la coagulación, cardiomiopatía, celulitis, confusión, coma, úlceras dérmicas, úlceras esofágicas, glomerulopatía, falla hepática, hepatitis, herpes zoster, hipotensión, hipoxia, leucemia, linfangitis, neutropenia, osteonecrosis, pancreatitis, fracturas patológicas, neumonía, fibrosis pulmonar, falla renal, convulsiones, titoiditis.

Insuficiencia cardíaca: el tratamiento con Trastuzumab eleva el riesgo de desarrollar Insuficiencia cardíaca Congestiva (ICC - New York Heart Association [NYHA] Clase II-

IV) o de disfunción cardiaca asintomática. Estos eventos se han observado principalmente en pacientes tratados con Trastuzumab en monoterapia o en combinación con paclitaxel o docetaxel, en especial después de quimioterapia con una antraciclina (doxorubicina o epirubicina). Estos pueden ser de moderados a graves y en algunas ocasiones han sido fatales. De igual forma se debe tener especial precaución cuando se administre Trastuzumab a pacientes con elevado riesgo cardiaco como hipertensión, enfermedad de las arterias coronarias, ICC, FEVI <55%, edad avanzada.

La función cardíaca debe ser monitorizada periódicamente en todos los pacientes durante el tratamiento. Todos los candidatos para el tratamiento con Trastuzumab, pero especialmente aquellos tratados previamente con antraciclina y ciclofosfamida deben ser sometidos a examen cardíaco basal que incluya electrocardiograma (ECG), ecocardiograma y/o angiografía radioisotópica (MUGA) o resonancia magnética. Estas pruebas cardiacas deben repetirse cada 3 meses durante el tratamiento y cada 6 meses tras la interrupción, hasta los 24 meses después de la última dosis de Trastuzumab. Trastuzumab puede persistir en el torrente circulatorio hasta 7 meses después de finalizado el tratamiento. Tras la supresión del tratamiento con Trastuzumab, los pacientes que reciban antraciclinas pueden tener un mayor riesgo de padecer disfunción cardíaca. De ser posible debe evitarse el tratamiento basado en antraciclinas hasta 7 meses después de haber finalizado el tratamiento con Trastuzumab; en caso de prescribir antraciclinas, se debe monitorizar cuidadosamente la función cardíaca del paciente.

Reacciones pulmonares: Se han descrito eventos pulmonares graves con el uso de Trastuzumab por vía I.V. Estos eventos pueden desencadenar un desenlace mortal y formar parte de una RRI o ser una reacción retardada. De igual forma se han documentado casos de neumopatía intersticial como infiltrados pulmonares, síndrome de dificultad respiratoria aguda, neumonía, neumonitis, derrame pleural, dificultad respiratoria, edema pulmonar agudo e insuficiencia respiratoria. Entre los factores de riesgo asociados a neumopatía intersticial se encuentran la administración previa o concomitante de otras terapias antineoplásicas asociadas a neumopatía intersticial, como taxanos, gemcitabina, vinorelbina y radioterapia. Los pacientes con disnea en reposo debida a complicaciones avanzadas del cáncer o a enfermedades concomitantes pueden tener mayor riesgo de eventos pulmonares, por lo que no se debe administrar Trastuzumab a estos pacientes

Interacciones: Trastuzumab no debe administrarse concomitantemente con antraciclinas, belimumab e inmunosupresores dado que el Trastuzumab puede elevar los niveles sanguíneos de estos medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario: Grupo etario: Adultos mayores de 18 años.

Dosificación: Uso exclusivamente intravenoso. Pauta semanal: Dosis de carga: La dosis de carga inicial recomendada es de 4 mg/kg, administrados en infusión I.V. durante 90 minutos. Dosis posteriores: La dosis semanal recomendada de es de 2 mg/kg. Si la dosis de carga inicial fue bien tolerada, las siguientes dosis pueden ser administradas en infusión de 30 minutos. Pauta alternativa cada 3 semanas: Dosis inicial de 8 mg/kg, seguida de 6 mg/kg al cabo de 3 semanas; a continuación, 6 mg/kg cada 3 semanas, en infusión de aproximadamente 90 minutos. Si la dosis de carga inicial fue bien tolerada, las siguientes pueden ser administradas en infusión de 30 minutos. Duración del tratamiento: Las pacientes con CMM deben ser tratadas con hasta la progresión de la enfermedad. Las pacientes con CMP deben recibir tratamiento durante 1 año o hasta la recidiva de la enfermedad, según lo que suceda primero. En el CMP no se recomienda prolongar el tratamiento más allá de 1 año. Los pacientes con cáncer gástrico avanzado deben recibir Trastuzumab I.V. hasta la progresión de la enfermedad. Dosis omitidas: Formulación I.V.: Si el paciente omite una dosis de Trastuzumab durante una semana o menos, entonces se administrará cuanto antes la dosis de mantenimiento habitual (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg). No se debe esperar hasta el siguiente ciclo programado. Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) deben administrarse según la pauta original. Si el paciente omite una dosis de Trastuzumab durante más de una semana, debe recibir una nueva dosis de carga en infusión de aproximadamente 90 minutos (pauta semanal: 4 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 8 mg/kg). Las dosis de mantenimiento posteriores (pauta semanal: 2 mg/kg; pauta cada 3 semanas: 6 mg/kg) se administrarán luego conforme a la pauta original.

Los pacientes pueden continuar el tratamiento mientras presenten mielodepresión reversible inducida por la quimioterapia, pero es preciso vigilarlos estrechamente para detectar posibles complicaciones de neutropenia en este periodo. Deben observarse las instrucciones específicas para reducir o mantener la dosis de quimioterapia. No se requiere de ajustes en las dosis para pacientes con insuficiencia hepática o renal

Vía de Administración: intravenosa (I.V.)

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017036335

CONCEPTO:

3.1.3.24. RECORMON POLVO LIOFILIZADO 50.000 UI/10 mL

Expediente: 20033691 Radicado: 2016097483 / 2017022860 Fecha: 21/02/2017 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GMBH

Composición: Cada 10mL contiene 50000UI de Epoetina Beta

Indicaciones: Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (anemia renal) en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Tratamiento de la anemia renal sintomática en pacientes todavía no sometidos a diálisis peritoneal.

Tratamiento de la anemia en pacientes con tumores hematológicos (mieloma múltiple, LNH de bajo grado y LLC) y con una carencia relativa de eritropoyetina y sometidos a tratamiento antitumoral.

Contraindicaciones: No administrar a pacientes con hipertensión difícil de controlar, alérgicos a alguno de sus componentes o al ácido benzoico, un metabolito del alcohol bencílico.

Precauciones y Advertencias:

Recormon debe utilizarse con precaución en presencia de anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, epilepsia, trombocitosis o insuficiencia hepática crónica. De igual modo, debe comprobarse que el paciente no sufre una carencia de ácido fólico o vitamina B12, ya que reduciría la eficacia de Recormon.

Reacciones Adversas: De acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos en 1725 pacientes, es de esperarse reacciones adversas en aproximadamente un 8% de los pacientes tratados con Recormon.

Pacientes con anemia por insuficiencia renal crónica:

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia del 1-10%), en especial durante la fase inicial del tratamiento con Recormon, son los episodios hipertensivos consistentes en hipertensión o crisis hipertensivas con o sin síntomas de tipo encefalopático (por ejemplo: cefalea y estado confusional, trastornos sensitivomotores –como alteraciones del habla o deterioro de la marcha– e incluso crisis tonicoclónicas). Estas elevaciones de la tensión arterial pueden producirse en pacientes normotensos o pueden consistir en un agravamiento de una hipertensión ya existente.

Pueden producirse trombosis de la fístula arteriovenosa, sobre todo en pacientes con tendencia a la hipotensión y en los que hayan presentado complicaciones de la fístula (por ejemplo: estenosis, aneurismas). En la mayoría de los casos, se observa una reducción de los valores séricos de ferritina al mismo tiempo que un aumento de la Hb.

También se han descrito casos aislados de aumentos transitorios de potasio y fosfatos en suero.

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia que presentan anemia sintomática:

Los episodios hipertensivos son reacciones adversas frecuentes (1-10%), en especial durante la fase inicial del tratamiento: En algunos pacientes se observa una reducción de los valores de hierro sérico.

Los estudios clínicos han mostrado una mayor frecuencia de episodios tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con Recormon que en los sujetos de control no tratados o tratados con placebo. En los pacientes tratados con Recormon, esta incidencia era del 7%, frente al 4% en los sujetos de control (“frecuente” en ambos casos); ahora bien, no se ha asociado a un aumento de la mortalidad tromboembólica en comparación con los sujetos de control.

Pacientes que siguen un programa de predonación de sangre autóloga: En pacientes que seguían un programa de predonación de sangre autóloga se ha descrito una frecuencia ligeramente superior de episodios tromboembólicos, pero no se pudo establecer una relación causal con el tratamiento con Recormon.

Puede producirse una ferropenia transitoria.

Recién nacidos prematuros La reducción de los valores séricos de ferritina es muy frecuente (> 10%).

Experiencia tras la comercialización:

Se han descrito casos aislados de aplasia eritrocitaria pura (AEP) por anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina asociados al tratamiento con Recormon.

Con la excepción de la aplasia eritrocitaria pura (AEP) por anticuerpos antieritropoyetina, la información sobre seguridad obtenida en la farmacovigilancia tras la comercialización refleja el perfil de acontecimientos adversos esperado en estas poblaciones y el perfil de reacciones adversas de la epoetina beta.

Interacciones:

La experiencia clínica no muestra ningún indicio de posibles interacciones de Recormon con otros medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica:

La solución reconstituida puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa.

Si la vía elegida es la intravenosa, se inyectará la solución a lo largo de 2 minutos, aproximadamente; por ejemplo a los pacientes hemodializados a través de la fístula arteriovenosa al final de la diálisis.

En los pacientes no hemodializados debe preferirse siempre la administración subcutánea, con objeto de evitar la punción de venas periféricas.

En los pacientes con IRC, el objetivo del tratamiento es alcanzar un valor de Hb de 10- 12 g/dL. No debe superarse una cifra de Hb de 12 g/dL.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1,3 mmol/L) en 4 semanas, deberá contemplarse una reducción apropiada de la dosis. En presencia de hipertensión o de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares o vasculares periféricas ya existentes, el aumento semanal de Hb y el valor diana de Hb deberán determinarse de forma individualizada, teniendo en cuenta el cuadro clínico. Debe mantenerse una vigilancia estrecha de los pacientes para garantizar la utilización de la dosis más baja posible de Recormon que proporcione un control adecuado de los síntomas de anemia.

El tratamiento con Recormon consta de dos fases.

Fase de corrección

Administración subcutánea (todas las formas farmacéuticas): La dosis inicial es de 3 x 20 UI/kg de peso por semana. Puede aumentarse la dosis cada 4 semanas en 3 x 20 UI/kg por semana si el incremento de la Hb no es suficiente (< 0,25 g/dL por semana).

La dosis semanal puede fraccionarse en dosis diarias.

Administración intravenosa (polvo y disolvente para solución inyectable y jeringas precargadas únicamente): La dosis inicial es de 3 x 40 UI/kg por semana. Al cabo de 4 semanas, puede aumentarse la dosis a 80 UI/kg (tres veces por semana). Si es preciso aumentarla de nuevo, deberá hacerse a razón de 20 UI/kg tres veces por semana, a intervalos mensuales.

La dosis máxima no debe exceder de 720 UI/kg/semana por ninguna de ambas vías de administración.

Fase de mantenimiento

Para mantener el valor diana de Hb de aproximadamente 10-12 g/dL, primero debe reducirse la dosis a la mitad de la previamente administrada. A continuación, se ajustará la dosis a intervalos de dos a cuatro semanas, de manera individualizada en cada paciente (dosis de mantenimiento). Si la administración es subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección o fraccionarse en tres o siete dosis a la semana. Los pacientes que permanezcan estables con el régimen de una sola dosis semanal pueden pasar a una sola administración cada dos semanas. En este caso, puede ser necesario un aumento de la dosis.

Por lo general, el tratamiento con Recormon es de larga duración. Ahora bien, se lo puede interrumpir en cualquier momento en caso de necesidad. Los datos sobre la pauta de una vez a la semana se han obtenido de estudios clínicos con una duración del tratamiento de 24 semanas.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia:

La solución reconstituida se administra por vía subcutánea; la dosis semanal puede administrarse en una única inyección o fraccionarse en 3-7 dosis semanales.

La dosis inicial recomendada es de 30.000 UI por semana (equivalentes a aproximadamente 450 UI/kg de peso por semana en un paciente de peso medio).

El tratamiento con Recormon está indicado cuando el valor de hemoglobina es ≤ 11 g/dL (6.83 mmol/L). El valor de hemoglobina no debe exceder de 13 g/dL (8.07 mmol/L).

Si al cabo de 4 semanas se ha elevado el valor de hemoglobina por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), debe mantenerse la dosis utilizada. Si el valor de hemoglobina no se ha elevado por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), debe considerarse una dosis semanal el doble de alta.

Si al cabo de 8 semanas no se ha elevado el valor de hemoglobina por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), no es probable que haya respuesta y debe suspenderse el tratamiento.

El tratamiento debe proseguirse hasta 4 semanas después de finalizada la quimioterapia.

La dosis máxima no debe exceder de 60.000 UI por semana.

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico en un paciente determinado, debe reducirse la dosis en un 25-50% para mantener la concentración de hemoglobina en ese nivel. Si es necesario, puede reducirse la dosis aún más con el fin de que la concentración de hemoglobina no supere los 13 g/dL.

Si el aumento de la concentración de hemoglobina en 4 semanas es superior a 2 g/dL (1.3 mmol/L), debe reducirse la dosis en un 25-50%.

Tratamiento para aumentar la cantidad de sangre autóloga:

La solución reconstituida se administra por vía intravenosa, a lo largo de unos 2 minutos, o por vía subcutánea.

Recormon se administra dos veces por semana, durante 4 semanas. Cuando el hematocrito del paciente permita la donación de sangre, es decir, cuando sea ≥ 33 %, se administrará Recormon al final de la donación.

En ningún momento del tratamiento debe sobrepasarse un hematócrito del 48%.

La dosis ha de determinarla el equipo quirúrgico en cada paciente, individualmente, a partir del volumen requerido de sangre predonada y de la reserva endógena de eritrocitos:

El volumen necesario de sangre predonada dependerá de la pérdida prevista de sangre, del uso de medios para conservarla y del estado físico del paciente. Este volumen debería ser el que se prevea que será suficiente para evitar transfusiones de sangre homóloga.

La cantidad requerida de sangre predonada se expresa en unidades, equivaliendo una unidad del nomograma a 180 ml de eritrocitos.

La capacidad de donar sangre depende fundamentalmente del volumen sanguíneo del paciente y del hematócrito basal. Una y otra variables determinan la reserva eritrocitaria endógena, la cual puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

– Reserva eritrocitaria endógena = volumen sanguíneo (ml) x (hematócrito - 33) ÷ 100 – Mujeres: volumen sanguíneo (ml) = 41 (ml/kg) x peso corporal (kg) + 1200 (ml) – Hombres: volumen sanguíneo (ml) = 44 (ml/kg) x peso corporal (kg) + 1600 (ml) (peso corporal ≥ 45 kg)

La indicación para un tratamiento con Recormon y, en su caso, la dosis única debe determinarse en función del volumen requerido de sangre predonada y la reserva endógena de eritrocitos, según los gráficos siguientes:

Paciente femenina Paciente masculino Volumen necesario de sangre predonada Volumen necesario de sangre

Predonada

[Unidades] [Unidades]

Reserva eritrocitaria endógena [ml] Reserva eritrocitaria endógena [ml]

La dosis así determinada se administra dos veces por semana, durante 4 semanas. La dosis máxima no debe exceder de 1.600 UI/kg/semana por vía intravenosa o de 1200 UI/kg/semana por vía subcutánea.

Prevención de la anemia de la prematuridad: Para esta indicación, solamente puede utilizarse la solución inyectable en jeringas precargadas.

La solución se administra por vía subcutánea en una dosis de 3 x 250 UI/kg de peso por semana. El tratamiento con Recormon debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente en los tres primeros días de vida. En los recién nacidos prematuros que hayan recibido una transfusión antes de iniciar el tratamiento con Recormon no es probable que el efecto favorable sea tan alto como el observado en los recién nacidos que no han recibido ninguna transfusión. La duración del tratamiento debe ser de 6 semanas.

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000683 emitido mediante Acta No. 24 de 2016, numeral 3.1.3.1, con el fin de continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario
Inserto versión diciembre 2012
Información para información versión diciembre 2012

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.25. AMGEVITA 40 mg/0.8 mL

AMGEVITA 20 mg/0.4 mL

Expediente: 20108486 Radicado: 2016053525 / 2016173000 Fecha: 01/12/2016 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S.

Fabricante : Amgen Manufacturing Limited

Composición: Cada 0.8 mL de solución contiene 40 mg de adalimumab. (50 mg/mL).

Cada 0.4 mL de solución contiene 20 mg de adalimumab. (50 mg/mL).

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea

Indicaciones:

Adultos:

Artritis reumatoide: Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas e inhibir la progresión del daño estructural en pacientes adultos con artritis reumatoide (AR) moderada a severamente activa que no han respondido satisfactoriamente a uno o más agentes antirreumáticos modificadores de enfermedad (ARME). Amgevita puede emplearse solo o en combinación con metotrexato y otros agentes ARME.

Artritis temprana:

Espondilitis anquilosante: Amgevita está indicado para el tratamiento de espondiloartritis axial no radiográfica (espondiloartritis axial sin evidencia radiográfica de EA). Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas en pacientes con espondiloartritis axial activa (EA), no radiográfica, quienes tienen respuesta inadecuada, son intolerantes o tienen contraindicación para recibir medicamentos antiinflamatorios no esteroideos.

Psoriasis en placa: Amgevita está indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa crónica moderada a severa.

Artritis psoriática: Amgevita está indicado para inhibir la progresión del daño estructural y mejorar la función física en pacientes con artritis psoriática (APs).

Enfermedad de crohn: Amgevita está indicado en pacientes con enfermedad de crohn (EC) que no han respondido a la terapia convencional o han perdido respuesta o son intolerantes al infliximab.

Adalimumab ha demostrado curación de la mucosa y cierre de la fístula en forma completa en pacientes con enfermedad de crohn moderada a severa ileocólica.

Adalimumab induce y mantiene la respuesta clínica a largo plazo y la remisión en pacientes con la enfermedad de crohn moderada a severa, reduce el riesgo de rehospitalización y cirugía relacionada con la enfermedad de crohn.

Colitis ulcerativa: Amgevita está indicado para el tratamiento de colitis ulcerativa activa, de moderada a severa, en pacientes adultos que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional, incluyendo corticosteroides y 6-mercaptopurina (6-MP) o azatioprina (AZA), o quienes son intolerantes a esas terapias o tienen contraindicaciones médicas para dichas terapias.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil poliarticular: Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas de la artritis idiopática juvenil poliarticular (PJIA, por sus siglas en inglés) activa, de moderada a severa, en pacientes de 4 años de edad y mayores. Amgevita puede usarse solo o en combinación con metotrexato.

Enfermedad de crohn: Amgevita está indicado para reducir los signos y síntomas e inducir y mantener la remisión clínica en pacientes pediátricos, de 6 años de edad y mayores, con enfermedad de crohn activa de moderada a severa que han tenido una respuesta inadecuada a la terapia convencional.

Psoriasis en placa en pediatría: Amgevita está indicado para el tratamiento de psoriasis en placa crónica y severa, en niños y adolescentes con un peso de 47 kg y mayor, que han tenido una respuesta inadecuada o que son candidatos inapropiados para terapia tópica o fototerapia.

Contraindicaciones: No se debe administrar Amgevita a pacientes con hipersensibilidad conocida a Amgevita o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y advertencias:

Infecciones serias debidas a infecciones bacterianas, micobacterianas, micóticas invasivas (histoplasmosis diseminada o extrapulmonar, aspergilosis, coccidioidomicosis), virales, por parásitos u otras infecciones oportunistas, han sido reportadas en pacientes que reciben agentes bloqueadores del Factor de Necrosis Tumoral (TNF). También se ha reportado sepsis, casos raros de tuberculosis, candidiasis, listeirosis, legionelosis y neumocistis con el uso de los antagonistas del TNF, incluyendo adalimumab. Otras infecciones serias observadas en ensayos clínicos incluyen neumonía, pielonefritis, artritis séptica y septicemia. Se han reportado hospitalizaciones o resultados fatales asociados con infecciones. Muchas de las infecciones serias han ocurrido en pacientes bajo tratamiento concomitante con agentes inmunosupresores que, junto con su enfermedad subyacente, pudieron haberlos predispuesto a las infecciones.

El tratamiento con Amgevita no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas, incluyendo infecciones crónicas o localizadas, hasta que las infecciones estén controladas. Los pacientes que hayan estado expuestos a tuberculosis y en pacientes que hayan viajado a áreas de alto riesgo de tuberculosis o endémicas para enfermedades micóticas, tales como histoplasmosis, coccidioidomicosis o blastomicosis, se debe considerar el riesgo y los beneficios del tratamiento con Amgevita antes de comenzar la terapia.

Como ocurre con otros antagonistas del TNF, los pacientes deberán ser estrechamente controlados por infecciones, incluyendo la tuberculosis, antes, durante y después del tratamiento con Amgevita.

Los médicos deben tener precaución al considerar el uso de Amgevita en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a los pacientes a infecciones.

Los bloqueadores del TNF pueden disminuir la capacidad del sistema inmunológico para combatir infecciones.

Los pacientes deben informar a su Médico si están siendo tratados por alguna infección o si presentan infecciones recurrentes.

Los pacientes deben contactar a su Médico si tienen dudas o inquietudes respecto a las consecuencias del uso de los bloqueadores del TNF.

Antes de iniciar la terapia con Amgevita, todos los pacientes deben ser evaluados por infección de tuberculosis tanto activa e inactiva (“latente”).

Los pacientes están en riesgo de histoplasmosis y de otras infecciones micóticas invasivas y por lo tanto los médicos deben considerar un tratamiento antimicótico empírico hasta que el o los patógenos sean identificados.

La frecuencia de infección grave entre los individuos mayores de 65 años de edad tratados con adalimumab fue más alta que para los individuos menores de 65 años de edad.

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos en artritis reumatoide, artritis idiopática juvenil poliarticular, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis

Adalimumab fue estudiado en 8,152 pacientes en ensayos controlados, pivotales y de etiqueta abierta hasta por 60 meses o más. Estos ensayos incluyeron pacientes con artritis reumatoide con la enfermedad de corto y largo plazo, pacientes con artritis idiopática juvenil poliarticular, así como artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis. Los datos presentados a continuación se basan en estudios pivotales, controlados, con 5,312 pacientes que recibieron adalimumab y 3,133 pacientes que recibieron placebo o el comparador activo durante el periodo controlado.

La proporción de pacientes que descontinuó el tratamiento debido a reacciones adversas durante la porción controlada, doble ciega de los estudios pivotales fue 6.1% para pacientes tratados con adalimumab y de 5.8% para pacientes tratados con el control.

Puede esperarse que aproximadamente el 14% de los pacientes experimenten reacciones en el sitio de la inyección, con base en los eventos adversos más comunes en los estudios clínicos controlados con adalimumab.

En la Tabla 1 se muestran los eventos adversos relacionados con adalimumab al menos como posible causalidad, tanto clínicos como de laboratorio, por sistema/órgano y frecuencia (muy común: ≥ 1/10; común: ≥ 1/100 a ˂ 1/10; poco común: ≥ 1/1,000 a ˂ 1/100; raro: ≥ 1/10,000 a ˂ 1/1,000). Se incluyó la frecuencia más alta observada entre las diferentes indicaciones. Un asterisco (*) aparece en la columna de sistema/órgano si se ha encontrado información adicional en Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Tabla 1. Reacciones adversas en estudios clínicos

Sistema/órgano Frecuencia Reacción adversa

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones*	Muy común	Infecciones del tracto respiratorio (incluyendo infecciones del tracto respiratorio superior e inferior, neumonía, sinusitis, faringitis, nasofaringitis y neumonía por herpes viral).
	Común	Infecciones sistémicas (incluyendo sepsis, candidiasis e influenza), infecciones intestinales (incluyendo gastroenteritis viral), infecciones de la piel y de tejidos blandos (incluyendo paroniquia, celulitis, impétigo, fascitis necrotizante y herpes zoster), infecciones del oído, infecciones orales (incluyendo herpes simple, herpes oral e infecciones de los dientes), infecciones del tracto reproductivo (incluyendo Infección micótica vulvovaginal), infecciones del tracto urinario (incluyendo pielonefritis), infecciones micóticas, infecciones articulares.
	Poco común	Infecciones oportunistas y tuberculosis (incluyendo coccidioidomicosis, histoplasmosis e infección por micobacterium avium complex), infecciones neurológicas (incluyendo meningitis viral), infecciones oculares e infecciones bacterianas.
Neoplasias benignas, malignas y no específicas (Incluyendo quistes y pólipos)*	Común	Neoplasia benigna, cáncer de piel excluyendo melanoma (incluyendo carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas).
	Poco común	Linfoma, neoplasia de órganos sólidos (incluyendo cáncer de mama, neoplasia de pulmón y neoplasia de tiroides), melanoma.
Trastornos de la sangre y del sistema linfático*	Muy común	Leucopenia (incluyendo neutropenia y agranulocitosis), anemia.
	Común	Trombocitopenia, leucocitosis.
	Poco común	Púrpura trombocitopénica idiopática.
	Raro	Pancitopenia.
Trastornos del sistema inmune*	Común	Hipersensibilidad, alergias (incluyendo alergia estacional).
Trastornos del metabolismo y nutrición	Muy común	Incremento de los lípidos.
	Común	Hipopotasemia, elevación del ácido úrico, sodio sanguíneo anormal, hipocalcemia, hiperglucemia, hipofosfatemia, deshidratación.
Trastornos psiquiátricos	Común	Alteraciones del humor (incluyendo depresión), ansiedad, insomnio.
Trastornos del sistema nervioso*	Muy común	Cefalea.
	Común	Parestesias (incluyendo hipoestesia), migraña, compresión de la raíz nerviosa.
	Poco común	Tremor, neuropatía.
	Raro	Esclerosis múltiple.
Trastornos oculares	Común	Alteraciones visuales, conjuntivitis, blefaritis, edema ocular.
	Poco común	Diplopía.
Trastornos del oído y del laberinto	Común	Vértigo.
	Poco común	Sordera, tinitus.

Sistema/órgano	Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos cardiacos*	Común	Taquicardia.
	Poco común	Arritmias, insuficiencia cardiaca congestiva.
	Raro	Paro cardiaco.
Trastornos vasculares	Común	Hipertensión, rubor, hematoma.
	Poco común	Oclusión arteria vascular, tromboflebitis, aneurisma aórtico.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino*	Común	Tos, asma, disnea.
	Poco común	Enfermedad pulmonar obstructiva crónica, enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis.
Trastornos gastrointestinales	Muy común	Dolor abdominal, náuseas y vómitos.
	Común	Hemorragia gastrointestinal, dispepsia, enfermedad por reflujo gastroesofágico, síndrome de Sicca.
	Poco común	Pancreatitis, disfagia, edema facial.
Trastornos hepatobiliares*	Muy común	Elevación de las enzimas hepáticas.
	Poco común	Colecistitis y colelitiasis, bilirrubina elevada, esteatosis hepática.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Muy común	Erupción (incluyendo erupción exfoliativa).
	Común	Prurito, urticaria, sufusión hemorrágica (incluyendo púrpura), dermatitis (incluyendo eczema), onicoclasis, hiperhidrosis.
	Poco común	Sudoración nocturna, cicatrices.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Muy común	Dolor musculoesquelético.
	Común	Espasmos musculares (incluyendo incremento de creatina fosfoquinasa en sangre).
	Poco común	Rabdomiólisis, lupus eritematoso sistémico.
Trastornos renales urinarios	Común	Hematuria, insuficiencia renal.
	Poco común	Nocturia.
Trastornos del sistema reproductivo y de las mamas	Poco común	Disfunción eréctil.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración*	Muy común	Reacción en el sitio de la inyección (incluyendo eritema en el sitio de la inyección).
	Común	Dolor en el pecho, edema.
	Poco común	Inflamación.
Investigaciones	Común	Trastornos de la coagulación y hemorragias (incluyendo prolongación en el tiempo parcial de tromboplastina activada), pruebas positivas de autoanticuerpos (incluyendo el anticuerpo del ADN de doble cadena), elevación de lactato deshidrogenasa en sangre.
Lesiones, envenenamiento y complicaciones del procedimiento	Común	Alteraciones de la cicatrización.

Para información adicional ver Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas. ** Incluye estudios de extensión de etiqueta abierta.

Población pediátrica: En general, las reacciones adversas en los pacientes pediátricos fueron similares en frecuencia y tipo a las observadas en los pacientes adultos.

Reacciones en el sitio de la inyección: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, 13.6% tratados con adalimumab presentaron reacciones en el sitio de la inyección (eritema y/o prurito, hemorragia, dolor o inflamación) en comparación con 7.6% de los pacientes que recibieron el tratamiento control. La mayoría de estas reacciones en el sitio de la inyección se describieron como leves y generalmente no necesitaron la descontinuación del fármaco.

Infecciones: En los ensayos pivotales controlados en adultos y niños, la tasa de infección fue de 1.52 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 1.45 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. La incidencia de infecciones serias fue de 0.04 por paciente-año en los pacientes tratados con adalimumab y 0.03 por paciente-año en los pacientes tratados con el control. Las infecciones consistieron principalmente de nasofaringitis, infecciones del tracto respiratorio superior y sinusitis.

La mayoría de los pacientes continuó el tratamiento con adalimumab después que se resolviera la infección.

En los estudios abiertos y controlados con adalimumab en adultos y niños, se reportaron infecciones serias (incluyendo infecciones fatales que ocurrieron raramente) que incluyen reportes de tuberculosis (incluyendo el área miliar y extrapulmonar) e infecciones oportunistas invasivas (p. ej., histoplasmosis diseminada, neumonía por Pneumocystis carinii, aspergilosis y listeriosis).

Neoplasias y trastornos linfoproliferativos: No se observaron neoplasias en 203 pacientes entre 2 y 17 años de edad con una exposición de 605.3 pacientes-año durante ensayos con adalimumab realizado en pacientes con artritis idiopática juvenil.

Además, no se observaron neoplasias en 192 pacientes pediátricos con una exposición de 258.9 pacientes-año durante un ensayo con adalimumab realizado en pacientes con enfermedad de crohn.

Durante las partes controladas de los ensayos pivotales con adalimumab en adultos, con una duración de 12 semanas como mínimo, en pacientes con artritis reumatoide activa, moderada a severa, artritis psoriásica, espondilitis anquilosante, enfermedad de crohn, colitis ulcerativa y psoriasis, se observaron neoplasias distintas de linfoma y cáncer de piel del tipo no melanoma, en una tasa (intervalo de confianza (IC) del 95%) de 6.0 (3.7, 9.8) por 1,000 pacientes-año entre 4,622 pacientes tratados con adalimumab versus una tasa de 5.1 (2.4, 10.7) por 1,000 paciente-año entre 2,828 pacientes tratados con el control (la mediana de la duración del tratamiento fue de 5.1 meses para los pacientes tratados con adalimumab y de 4.0 meses para los pacientes tratados con control).

La tasa (intervalo de confianza del 95%) de cáncer de piel del tipo no melanoma fue de 9.7 (6.6, 14.3) por 1,000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y 5.1 (2.4, 10.7) por 1,000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control. De estos tipos de cáncer de piel, el carcinoma de células escamosas ocurrió a una tasa (intervalo de confianza de 95%) de 2.6 (1.2, 5.5) por 1,000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 0.7 (0.1, 5.2) por 1,000 paciente-año en los pacientes tratados con el control.

La tasa de linfomas (intervalo de confianza del 95%) fue de 0.7 (0.2, 3.0) por 1,000 paciente-año entre los pacientes tratados con adalimumab y de 1.5 (0.4, 5.9) por 1,000 paciente-año entre los pacientes tratados con el control.

La tasa observada de neoplasias, aparte de linfoma y tipos de cáncer de piel tipo no melanoma, es de aproximadamente 8.8 por 1,000 paciente-año en la porción controlada de los ensayos clínicos y en los estudios de extensión de etiqueta abierta en curso y completados. La tasa observada de cáncer de piel del tipo no melanoma es aproximadamente 10.3 por 1,000 paciente-año y la tasa observada de linfomas es de aproximadamente 1.4 por 1,000 paciente-año. La mediana de la duración de estos estudios es aproximadamente 3.4 años e incluyó 5,727 pacientes quienes recibían adalimumab al menos por 1 año o quienes desarrollaron una neoplasia dentro del año de haber iniciado terapia, representando 24,568 paciente-año de terapia.

Autoanticuerpos: Se obtuvieron muestras séricas de los pacientes para evaluar los autoanticuerpos en distintos puntos de tiempo en los estudios I-V de AR. En estos ensayos adecuados y bien controlados, el 11.9% de los pacientes tratados con adalimumab y el 8.1% de los pacientes tratados con el placebo y con el control activo que tenían títulos de anticuerpos antinucleares basales negativos reportaron título positivo en la semana 24.

Dos de los 3,989 pacientes tratados con adalimumab en todos los estudios AR, AP y EA, desarrollaron signos clínicos indicativos de síndrome similar al lupus de nueva aparición. Los pacientes mejoraron después de la interrupción del tratamiento. Ninguno de los pacientes desarrolló nefritis por lupus ni síntomas sobre el sistema nervioso central. Se desconoce el impacto del tratamiento con adalimumab a largo plazo en el desarrollo de enfermedades autoinmunes.

Psoriasis: Aparición y empeoramiento. Se han reportado casos de psoriasis de nueva aparición, incluyendo psoriasis pustular y psoriasis palmoplantar y casos de empeoramiento de psoriasis preexistente con el uso de bloqueadores del TNF incluyendo adalimumab. Muchos de estos pacientes se encontraban recibiendo inmunosupresores concomitantemente (p. ej., MTX, corticosteroides). Algunos de estos pacientes requirieron hospitalización. La mayoría de los pacientes presentaron mejoría de su psoriasis luego de la descontinuación del bloqueador del TNF. Algunos pacientes presentaron recurrencia de la psoriasis, cuando fueron reiniciados con un bloqueador del TNF diferente. La descontinuación de AMGEVITA debe considerarse para casos severos y en aquellos pacientes que no mejoran o empeoran a pesar de los tratamientos tópicos.

Elevaciones de las enzimas hepáticas: En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg SC en semanas alternas) en pacientes con AR y APs con una duración de periodo de duración que oscila de 4 a 104 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN (Límite superior del rango normal) ocurrieron en 3.7% de los pacientes tratados con adalimumab y 1.6% de los pacientes tratados con control. Debido a que muchos de los pacientes en estos ensayos también estaban tomando medicamentos que ocasionaban elevaciones de enzimas hepáticas (p. ej., AINEs, MTX) la relación entre adalimumab y las elevaciones de enzimas no está clara.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (Dosis iniciales de 160 mg y 80 mg, u 80 mg y 40 mg de los Días 1 y 15, respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas), en pacientes con enfermedad de crohn con una duración del periodo de control que oscila de 4 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 0.9% de los pacientes tratados con adalimumab y 0.9% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis iniciales de 160 mg y 80 mg en los Días 1 y 15 respectivamente, seguidos por 40 mg en semanas alternas) en pacientes con colitis ulcerativa con una duración de periodo de control oscilando de 1 a 52 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.5% de pacientes tratados con adalimumab y 1.0% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (dosis inicial de 80 mg, luego de 40 mg en semanas alternas), en pacientes con psoriasis en placa con control, en un periodo de duración de 12 a 24 semanas, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 1.8% de los pacientes tratados adalimumab y 1.8% de los pacientes tratados con control.

En ensayos controlados de Fase 3 de adalimumab (40 mg en semanas alternas) en pacientes con espondilitis anquilosante con un periodo de control de 12 a 24 semanas, las elevaciones ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.1% de pacientes tratados con adalimumab y 0.8% de pacientes tratados con control.

En el ensayo JIA, las pocas elevaciones de transaminasas observadas fueron pequeñas y similares en pacientes expuestos a placebo y a adalimumab y más que nada ocurrieron en combinación con metrotexato.

En el estudio de Fase 3 de adalimumab en pacientes pediátricos con enfermedad de crohn, se evaluó la eficacia y seguridad de dos regímenes de dosis de mantenimiento ajustados al proceso corporal, después de terapia de inducción ajustada al peso corporal por hasta 52 semanas de tratamiento, las elevaciones de ALT ≥ 3 x LSN ocurrieron en 2.6% de los pacientes, de los cuales todos estuvieron expuestos concomitantemente a inmunosupresores en los niveles basales.

A lo largo de todas las indicaciones en los ensayos clínicos los pacientes con el ALT elevado fueron asintomáticas y en la mayoría de casos las elevaciones fueron transitorias y se resolvieron con el tratamiento continuado. Sin embargo, ha habido muy raros informes postmercadeo de reacciones hepáticas severas incluyendo insuficiencia hepática en pacientes que recibieron bloqueadores del TNF, incluyendo adalimumab.

La relación causal del tratamiento de adalimumab sigue siendo poco clara.

Tratamiento concomitante con azatioprina/6-mercaptopurina: En estudios realizados en adultos con enfermedad de crohn, se observaron mayores incidencias de eventos adversos relacionados a infecciones malignas y serias con la combinación de adalimumab y azatioprina/6-mercaptopurina, comparado con los tratados solo con adalimumab.

Reacciones adversas adicionales por vigilancia postcomercialización o ensayos clínicos de Fase IV: Se reportaron eventos adversos durante el uso de adalimumab después de la aprobación. Debido a que estos eventos fueron reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con confiabilidad su frecuencia o establecer la relación causal a la exposición de adalimumab.

Tabla 2. Reacciones adversas adicionales de la vigilancia postcomercialización o de ensayos clínicos de Fase IV

Sistema/órgano	Reacción adversa
Infecciones e infestaciones	Diverticulitis.
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)*	Linfoma de células T hepatoesplénicas, leucemia, carcinoma de células de merkel (carcinoma neuroendocrino de la piel).
Trastornos del sistema inmune*	Anafilaxia, sarcoidosis.
Trastornos del sistema nervioso*	Trastornos desmielinizantes (por ejemplo, neuritis óptica, síndrome de Guillain-Barré), accidente cerebrovascular.
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino	Embolismo pulmonar, efusión pleural, fibrosis pulmonar.
Trastornos gastrointestinales*	Perforación intestinal.
Trastornos hepatobiliares*	Reactivación de la hepatitis B, insuficiencia hepática.

Sistema/órgano	Reacción adversa
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Vasculitis cutánea, síndrome de Steven Johnson, angioedema, aparición o empeoramiento de la psoriasis (incluyendo la psoriasis pustular palmoplantar), eritema multiforme, alopecia.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo	Síndrome similar al lupus.
Trastornos cardiacos	Infarto al miocardio.
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	Fiebre.

Información adicional se encuentra en Contraindicaciones, Advertencias y Precauciones Especiales de Uso y Reacciones Adversas.

Interacciones:

Cuando se administró adalimumab a 21 pacientes con AR con terapia estable con MTX, no hubo cambios estadísticamente significativos en los perfiles de concentración sérica del MTX. Por el contrario, luego de una dosificación individual y múltiple, el MTX disminuyó las depuraciones aparentes del adalimumab en un 29% y 44%, respectivamente. Los datos no sugieren la necesidad de ajustar la dosis de adalimumab ni de MTX.

No se han evaluado las interacciones entre adalimumab y otros fármacos aparte de MTX en estudios farmacocinéticos formales. En los ensayos clínicos, no se observaron interacciones cuando se suministró adalimumab con FARMES de uso frecuente (sulfasalazina, hidrocloroquina, leflunomida y oro parenteral), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamatorios no esteroideos o analgésicos.

Interacción con exámenes de laboratorio/pruebas de detección de drogas: no existe interferencia conocida de adalimumab con exámenes de laboratorio.

Dosificación y Grupo Etario:

Adultos:

Artritis reumatoide, artritis psoriásica y espondilitis anquilosante: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes adultos con artritis reumatoide, artritis psoriásica o espondilitis anquilosante es de 40 mg administrados en semanas alternas, en dosis única y por vía subcutánea (SC). Pueden continuarse durante el tratamiento con Amgevita, el Metotrexato (MTX), glucocorticoides, salicilatos, fármacos antiinflamtorios no esteroideos, analgésicos y otros (FARMEs). En artritis reumatoide algunos pacientes que no toman simultáneamente MTX pueden obtener beneficio adicional al aumentar la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana.

Enfermedad de crohn: El régimen de dosificación recomendado de Amgevita para pacientes adultos con enfermedad de crohn inicia con 160 mg en el Día 1 (administrados como 4 inyecciones de 40 mg en un día o como dos inyecciones de 40 mg al día por dos días consecutivos), seguido por 80 mg dos semanas más tarde (Día 15). Otras dos semanas más tarde (Día 29) comenzar con una dosis de mantenimiento de 40 mg administrada en semanas alternas. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosterides y/o agentes inmunomoduladores (p. ej., 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con AMGEVITA. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana.

Algunos pacientes que no hayan respondido a la semana 4 se pueden beneficiar de una terapia de mantenimiento continuo hasta la semana 12. La terapia continuada debe ser reconsiderada cuidadosamente en un paciente que no haya respondido dentro de este periodo de tiempo. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica.

Colitis ulcerativa: El régimen de dosificación de inducción recomendado de Amgevita para pacientes adultos con colitis ulcerativa moderada a severa es de 160 mg en las Semana 0 (la dosis puede administrarse como cuatro inyecciones en un día o como dos inyecciones al día por dos días consecutivos) y 80 mg en la Semana 2. Después del tratamiento de inducción la dosis recomendada es de 40 mg en semanas alternas, vía inyección subcutánea. Se pueden continuar los tratamientos con aminosalicilatos, corticosteroides y/o agentes inmunomoduladores (p. ej., 6-mercaptopurina y azatioprina) durante el tratamiento con Amgevita. Durante el tratamiento de mantenimiento, los corticosteroides pueden ser disminuidos gradualmente de acuerdo con las guías de la práctica clínica. Algunos pacientes que experimenten disminución en su respuesta se pueden beneficiar de un aumento en la frecuencia de la dosificación de Amgevita a 40 mg cada semana. Los datos disponibles sugieren que la respuesta clínica se alcanza usualmente dentro de las semanas 2 a 8 de tratamiento. Adalimumab debe continuarse solamente en los pacientes que han presentado respuesta durante las primeras 8 semanas de terapia.

Psoriasis en placa: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes adultos con psoriasis en placa es una dosis inicial de 80 mg, seguidos por 40 mg, administrados en semanas alternas, comenzando una semana después de la dosis incial.

Pediatría:

Artritis idiopática juvenil poliarticular: La dosis de adalimumab recomendada por la FDA para pacientes de 4 a 17 años de edad con artritis idiopática juvenil poliarticular se basa en el peso, como se muestra a continuación. Metotrexato, glucocorticoides, salicilatos, AINEs o analgésicos pueden continuarse durante el tratamiento con Amgevita.

Pacientes pediátricos (4 a 17 años)	Dosis
15 kg (33 lbs) a menor a 30 kg (66 lbs)	20 mg en semanas alternas
Mayor o igual a 30 kg (66 lbs)	40 mg en semanas alternas

Adalimumab no se ha estudiado en niños menores de 2 años que padecen artritis idiopática juvenil poliarticular.

Enfermedad de crohn en pediatría:

Pacientes con enfermedad de crohn severamente activa y peso corporal menor a 40 kg: La dosis inicial (Día 1) es de 80 mg (dos inyecciones de 40 mg en el Día 1), seguidas de 40 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento de 20 mg en semanas alternas.

Pacientes con peso corporal mayor o igual a 40 kg: La dosis inicial (Día 1) es de 160 mg (cuatro inyecciones de 40 mg en el Día 1 o dos inyecciones de 40 mg diarias por dos días consecutivos), seguidas de 80 mg dos semanas después (Día 15). Dos semanas después (Día 29) comenzar una dosis de mantenimiento como sigue:

 Para enfermedad de crohn severamente activa, 40 mg en semanas alternas.  Para enfermedad de crohn moderadamente activa, 20 mg en semanas alterna Algunos pacientes pueden beneficiarse al incrementar la frecuencia a un esquema semanal si se experimenta una exacerbación o una respuesta inadecuada.

Adalimumab no ha sido estudiado en niños de menos de 6 años de edad con enfermedad de crohn.

Psoriasis en placa en pediatría: La dosis recomendada de Amgevita para pacientes con un peso corporal de 47 kg o más es de 40 mg por vía subcutánea, administrados una vez a la semana las dos primeras dosis, y las cada dos semanas las dosis posteriores.

La continuación de la terapia después de 16 semanas se debe considerar cuidadosamente en pacientes que no presenten respuesta dentro de este periodo.

En caso de que se indique el retratamiento con Amgevita, deberán seguirse las indicaciones anteriores sobre dosis y duración del tratamiento.

La seguridad de adalimumab en pacientes pediátricos con psoriasis en placa se ha evaluado durante una media de 13 meses.

No existen usos relevantes de adalimumab en niños menores de 4 años en esta indicación.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016012625 emitido mediante Acta No. 20 de 2016, numeral 3.1.3.12 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1 de Marzo de 2016
Información para prescribir versión 1 de Marzo de 2016

CONCEPTO:

3.1.4. NUEVA ASOCIACIÓN

A) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUIMICA

3.1.4.1 FAMIDAL®

Expediente: 20125291 Radicado: 2017043697 Fecha: 30/03/2017 Interesado: Grunenthal Colombiana S.A.

Fabricante: Laboratorios Andromaco S.A.

Composición: Cada ovulo vaginal contiene 150mg de Tinidazol + 100mg de Miconazol nitrato.

Forma farmacéutica: Óvulos vaginales

Indicaciones: Tratamiento local de infecciones urogenitales causadas por Trichomonas vaginalis y/o por Cándida albicans:

Vulvovaginitis específicas (tricomoniasis, candidiasis)
Vaginosis bacterianas (por Gardnerella o anaerobios)
Vulvovaginitis mixtas
Balanopostitis micótica

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los fármacos componentes o a excipientes del preparado.

Precauciones y Advertencias: Precauciones en el uso:

Debe discontinuarse el uso del preparado si durante el tratamiento se producen reacciones de sensibilización o irritación.

No interrumpir el tratamiento durante el período de menstruación.

No se ha establecido la seguridad de su empleo en pacientes diabéticas.

No se recomienda la aplicación de Famidal Óvulos en pacientes que porten diafragmas contraceptivos uterinos, ya que puede interactuar con aquellos confeccionados con cierta clase de látex.

Embarazo y Lactancia: Durante los 3 primeros meses de embarazo, sólo debe administrarse si el médico lo cree esencial para el bienestar de la paciente.

Interrumpir la lactancia durante el tratamiento.

Advertencias:

No consumir bebidas alcohólicas durante el tratamiento
Interrumpir la lactancia durante el tratamiento
No usar en pacientes que portan contraceptivos

Reacciones adversas: Famidal Óvulos es muy bien tolerado en su aplicación vaginal.

En muy pocas pacientes se pueden presentar reacciones caracterizadas por ligera sensación de ardor. Cesa espontáneamente y no debe ser causa de interrupción del tratamiento.

Interacciones: No se han descrito a la fecha.

Vía de administración: Vaginal

Dosificación y Grupo etario: Aplicar profundamente en la vagina 1 óvulo una vez al día, antes de acostarse, durante 10 días seguidos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica nueva asociación
Inserto allegado mediante radicado No. 2017043697
Información para prescribir allegado mediante radicado No. 2017043697

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar las interacciones asociadas con el producto de la referencia.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe incluir dentro de precauciones y advertencias según lo conceptuado en el Acta No. 30 de 2016, numeral 3.6.3., lo siguiente:

Advertencias y precauciones:

Riesgo de presentar eventos hemorrágicos si este medicamento se usa concomitante con warfarina.

Monitorizar los niveles de tiempo de protrombina (PT) a los pacientes en tratamiento con warfarina incluso hasta dos semanas después de haber suspendido el tratamiento con miconazol, ya que ha habido reportes de casos de prolongación del PT durante ese periodo.

3.1.4.2 DICLOFENACO 100mg + TIZANIDINA 2mg DICLOFENACO 100mg + TIZANIDINA 4mg DICLOFENACO 100mg + TIZANIDINA 5mg DICLOFENACO 75mg + TIZANIDINA 2mg DICLOFENACO 75mg + TIZANIDINA 4mg DICLOFENACO 75mg + TIZANIDINA 5mg DICLOFENACO 50mg + TIZANIDINA 2mg DICLOFENACO 50mg + TIZANIDINA 4mg DICLOFENACO 50mg + TIZANIDINA 5mg

Expediente: 20124861 Radicado: 2017037938 Fecha: 21/03/2017

Interesado: Procaps S.A.

Fabricante: Procaps S.A.

Composición: Cada cápsula blanda de gelatina contiene:

100mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina
100mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina
100mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina
75mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina
75mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina
75mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina
50mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina
50mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina
50mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda de Gelatina con cubierta entérica.

Indicaciones: Espasmos dolorosos músculo-esqueléticos. Tizanidina está indicada en patologías espásticas y dolorosas músculo-esqueléticas, espasmos musculares dolorosos postquirúrgicos, enfermedades de la médula espinal debidas a procesos degenerativos, traumáticos, infecciones o tumorales. Síndromes musculares dolorosos, espasmos paravertebrales, lumbalgias y tortícolis. Espasticidad asociada a trastornos neurológicos, patologías de columna vertebral, hernia discal. Ibuprofeno es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) con efectos analgésicos, que inhibe la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias.

La asociación de Diclofenaco y Tizanidina posee las acciones farmacológicas de cada uno de los principios activos descritos y origina un sinergismo de potencialización de los efectos individuales.

Contraindicaciones: Tizanidina: miastenia, shock, niños de 12 años, hipersensibilidad al fármaco, insuficiencia respiratoria obstructiva o restrictiva severa. Asma bronquial.

EPOC. Pacientes sometidos a asistencia respiratoria mecánica. Embarazo y lactancia.

Uso concomitante de fluvoxamina.

Diclofenaco: Hipersensibilidad al fármaco. A los salicilatos o a otros AINE, niños menores de 12 años. Adminístrese con precaución a pacientes con asma, broncoespasmo, desórdenes de la coagulación, úlcera péptica o duodenal, enfermedad cardiovascular, falla renal o que estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos.

Precauciones y Advertencias: La posología de Tizanidina deberá adecuarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Los pacientes, que conduzcan vehículos o manejen maquinarias deben ser prevenidos al iniciar el tratamiento, ya que pueden presentar mareos y somnolencia. Aún no ha sido establecida su inocuidad durante el embarazo y la lactancia, aunque no se han detectado efectos teratogénicos en los estudios preclínicos. Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, hipotensión y pacientes con falla cardíaca congestiva o arritmias. En pacientes con falla renal severa reducir la dosis a la mitad y en mujeres que ingieren anticonceptivos orales.

El diclofenaco debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o duodenal, asma, broncoespasmo, embarazo, pacientes con insuficiencia renal. Control en pacientes hipertensos, especialmente con insuficiencia cardíaca o renal. Especial precaución en pacientes con diátesis hemorrágicas o anticoagulados.

No tomar el medicamento si se han ingerido bebidas alcohólicas. La dosis de diclofenaco se debe reducir en pacientes que reciban ciclosporina.

Reacciones adversas:Los efectos secundarios a las dosis usuales de Tizanidina son raros y pasajeros. Los más frecuentes son boca seca, 11%, somnolencia en 10%, fatiga 9%, insomnio 6%, e hipotensión 3%.

Por el Diclofenaco se han reportado efectos gastrointestinales como náuseas, vómito y diarreas. Rara vez hemorragias, úlcera péptica. En casos aislados: trastornos hipogástricos (colitis hemorrágica y exacerbación de colitis ulcerativa). Sistema nervioso central: cefaleas, mareos, vértigo. Dermatológicos: rash o erupción cutánea. Hemáticos: ocasionalmente trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica. Renales: raras veces insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias, síndrome nefrótico. Reacciones de hipersensibilidad (broncoespasmo, reacciones anafilácticas). Raras veces hepatitis con ictericia o sin ella.

Interacciones:Por su contenido de Tizanidina, no administrar concomitantemente con bebidas alcohólicas debido al riesgo de su efecto aditivo sobre el SNC. El empleo de agentes antihipertensivos o diuréticos puede potenciar la hipotensión arterial.

Por el diclofenaco, se debe tener precaución con el uso concomitante de diuréticos y antihipertensores (ejemplo, betabloqueantes, inhibidores de la ECA), metotrexato, otros AINE, corticoesteroides, e ISRS. Se recomienda controlar a los pacientes que reciben anticoagulantes, antiplaquetarios, así como controlar la glucemia si se usa junto con antidiabéticos. Se recomienda controlar la concentración sérica de litio o digoxina si se usan concomitantemente

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo etario:Dosis recomendada: 1 cápsula blanda 2 a 3 veces al día de acuerdo a criterio médico. Dosis máxima de Tizanidina 36 mg/día. Dosis máxima de diclofenaco 200 mg/día.

Condición de venta:Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica nueva asociación, nueva forma farmacéutica y nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos comparativos con información completa y adecuada calidad metodológica que sustente las ventajas de la asociación frente a los principios activos individuales con suficiente casuística, que sustente la seguridad y utilidad en las concentraciones e indicaciones solicitadas

3.1.4.3 ATORVASTATINA 40 mg + ÁCIDO FENOFÍBRICO 135 mg ATORVASTATINA 20 mg + ÁCIDO FENOFÍBRICO 135 mg

Expediente: 20123994 Radicado: 2017028099 Fecha: 02/03/2017 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Cada tableta contiene 40mg de Atorvastatina + 135mg de Ácido Fenofíbrico Cada tableta contiene 20mg de Atorvastatina + 135mg de Ácido Fenofíbrico

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Indicado como tratamiento complementario a la dieta y del manejo no farmacológico (como ejercicio, perdida de peso), en pacientes con Hiperlipidemia mixta con riesgo cardiovascular elevado cuando los Triglicéridos y el Colesterol HDL no están adecuadamente controlados.

No se ha establecido ningún beneficio de Atorvastina/Ácido Fenófibrico en mortalidad y morbilidad cardiovascular por encima de los ya demostrados para la monoterapia con estatinas, ni la mortalidad en pacientes con Diabetes Mellitus tipo 2.

Contraindicaciones: • Insuficiencia renal severa (Clearence de creatinina <30 mL/min) • Pacientes con enfermedad Hepática (incluyendo cirrosis biliar y función hepática persistentemente anormal no explicada) e Insuficiencia Hepática o con elevaciones injustificadas y persistentes de las transaminasas séricas que superen el triple del valor máximo de normalidad. • Enfermedad de la vesícula biliar • Pancreatitis Aguda o crónica, excepto la Pancreatitis Aguda causada por hipertrigliceridemia severa • Reacción fotoalérica o fototóxica conocida durante el tratamiento con fibratos o ketoprofeno. • Durante el embarazo, la lactancia y en mujeres en edad fértil que no empleen medidas anticonceptivas adecuadas • Hipersensibilidad a uno de los principios activos (ácido fenófibrico, fenofibrato, atorvastatina), fenofibrato o cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias: Pacientes ancianos (> 70 años) La elección de la dosis para los pacientes ancianos se debe realizar con base en la función renal. La eficacia y seguridad en mayores de 70 años, utilizando las dosis recomendadas, son similares a las observadas en la población general.

Función Renal alterada El tratamiento del ácido Fenófibrico debe ser iniciado a una dosis de 45 mg una vez al día en pacientes con insuficiencia renal leve a moderada (Clearece de creatinina de 30 a 80 mL/min) y sólo se debe aumentar después de la evaluación de los efectos en la función renal y los niveles de colesterol a estas dosis. Se debe evitar el uso en pacientes con alteraciones severas de la función renal. No es necesario un ajuste de la dosis para la Atorvastatina.

Función Hepática Alterada La combinación No se han estudiado pacientes con enfermedad hepática . La atorvastina se puede utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática y esta contraindicada en pacientes con enfermedad hepática activa. Debe utilizarse con precaución en pacientes que consuman cantidades importantes de alcohol y/o con antecedentes de enfermedad hepática.

Población Pediátrica No esta recomendado para su uso en niños menores de 18 años de edad debido a la falta de información de seguridad y de eficacia.

El uso de atorvastatina en niños se limita a un pequeño número de pacientes (edades 4

17 años) con dislipidemias graves, como hipercolesterolemia familiar homocigota. No se han evaluado los datos de seguridad en el crecimiento en esta población Toxicidad Muscular(5,25,26,30)

El riesgo de toxicidad muscular severa puede estar incrementado si el fenofibrato o el ácido Fenófibrico es usado concomitantemente con lnhibidores de la HMG CoA reductasa. La Atorvastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, puede afectar en raras ocasiones al músculo esquelético y producir mialgia, miositis y miopatía que pueden progresar a rabdomiolisis, una patología potencialmente mortal caracterizada por elevados niveles de creatina quinasa (CK) (> 10 veces el valor máximo de normalidad), mioglobinemia y mioglobinuria que puede producir insuficiencia renal.

Se debe usar con precaución esta combinación de terapias y los pacientes deben ser controlados estrictamente para detectar signos de toxicidad muscular.

Estudios específicos en voluntarios sanos han demostrado la ausencia de interacción farmacocinética clínicamente relevante con agentes reductores de lípidos como los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (atorvastatina, fluvastatina, paravastatina, rosuvastatina y símvastatina) y ezetimibe, sin embargo no se puede descartar la existencia de una interacción farmacodinámica.

Antes de comenzar el tratamiento Esta combinación se debe prescribir con precaución en aquellos pacientes con factores que pueden predisponer a la aparición de rabdomiolisis. Antes de comenzar el tratamiento con estatinas y/o Ácido Fenófibrico, se deben determinar los niveles de CK en las siguientes situaciones: • Insuficiencia renal • Hipotiroidismo • Antecedentes personales o familiares de enfermedades musculares hereditarias • Antecedentes de toxicidad muscular por una estatina o un fibratos • Antecedentes de enfermedad hepática y/o cuando se consuman cantidades substanciales de alcohol • En ancianos (mayores de 70 años), la necesidad de estas determinaciones se debería valorar dependiendo de la existencia de otros factores predisponentes para el desarrollo de rabdomiolisis • Situaciones en las que se puede producir un aumento en los niveles plasmáticos, como interacciones y en poblaciones especiales, incluyendo subpoblaciones genéticas.

En todas las circunstancias enumeradas anteriormente, debe valorarse el riesgo del tratamiento frente a su posible beneficio y, se recomienda la vigilancia clínica del paciente.

Si inicialmente los niveles de CK se encuentran significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), el tratamiento no debe instaurarse.

Determinación de la creatina quinasa

Los niveles de creatina quinasa (CK) no se deben determinar después de realizar un ejercicio físico intenso o en presencia de una causa alternativa que pueda explicar un incremento de la CK, ya que esto dificulta la interpretación del resultado.

Si inicialmente los valores de CK están significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad), la determinación deberá repetirse de 5 a 7 días más tarde para confirmar estos resultados.

Durante el tratamiento Debe indicarse a los pacientes que comuniquen rápidamente cualquier dolor, calambres o debilidad muscular, especialmente si se acompaña de fiebre y malestar.

Si estos síntomas se presentan en pacientes que están en tratamiento con atorvastatina o ácido Fenófibrico, se deben determinar sus niveles de CK. Si estos niveles resultan significativamente elevados (> 5 veces el valor máximo de normalidad) el tratamiento se debe interrumpir.

En los casos en los que los síntomas sean severos y supongan molestias diarias para el paciente, se debe valorar la interrupción del tratamiento, incluso aunque los niveles de CK se encuentren elevados ≤ 5 veces el valor máximo de normalidad.

Si los síntomas desaparecen y los niveles de CK se normalizan, se puede considerar a criterio médico la reintroducción de atorvastatina/ácido Fenófibrico o bien la de otra estatina alternativa, a dosis más bajas y bajo estrecha vigilancia del paciente.

Debe interrumpirse el tratamiento con atorvastatina, si se produce una elevación clínicamente significativa de los niveles de CK (> 10 veces el valor máximo de normalidad), o si se diagnostica o sospecha rabdomiolisis Tratamiento concomitante con otros medicamentos El riesgo de rabdomiolísis aumenta cuando se administra de forma concomitante atorvastatina con ciertos medicamentos que pueden incrementar su concentración plasmática, como inhibidores potentes de la CYP3A4 o proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc).

El riesgo de miopatía, también puede verse incrementado, por el uso concomitante de gemfibrozilo y otros derivados del ácido fíbrico, eritromicina, niacina y ezetimiba. Se deben considerar, cuando sea posible, terapias alternativas (que no interaccionen), en lugar de estos medicamentos.

En los casos en los que la administración conjunta de estos medicamentos con atorvastatina sea necesaria, debe valorarse con cuidado el beneficio y el riesgo.

Durante el tratamiento con medicamentos que aumenten las concentraciones plasmáticas de atorvastatina, se recomienda una dosis máxima de atorvastatina más baja. Además, en el caso de potentes inhibidores de la CYP3A4, debe considerarse una dosis inicial de atorvastatina más baja y se recomienda el seguimiento clínico de estos pacientes.

No se recomienda el uso concomitante de atorvastatina y ácido fusídico, por tanto puede considerarse la interrupción temporal del tratamiento con atorvastatina durante la terapia con ácido fusídico.

Enfermedad pulmonar intersticial Excepcionalmente se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con algunas estatinas, especialmente en tratamientos a largo plazo.

Los síntomas que presenta pueden incluir disnea, tos no productiva y empeoramiento general (fatiga, pérdida de peso y fiebre). Si se sospecha que un paciente padece enfermedad pulmonar intersticial, debe interrumpirse el tratamiento con estatinas

Reacciones adversas:Músculo Esquelético Los fibratos y las estatinas aumentan el riesgo de miositis o miopatía, y han sido asociados con rabdomiolisis.

La información proveniente de estudios observacionales sugiere que el riesgo de rabdomiolisis se incrementa cuando los fibratos son coadministrados con una estatina.

El riesgo de toxicidad severa parece aumentar en pacientes ancianos y en pacientes con diabetes, insuficiencia renal o hipotiroidismo.

Función Renal Elevaciones reversibles en los niveles séricos de creatinina se han reportado en pacientes que reciben Ácido Fenofibrico como monoterapia o coadministrado con estatinas, como también en pacientes en tratamiento con fenofibrato.

Las elevaciones en la creatinina sérica fueron generalmente estables en el tiempo sin evidencia de aumento continuo de la creatinina plasmática con la terapia a largo plazo y tendía a regresar a los niveles basales luego de la discontinuación del tratamiento.

Se desconoce el significado clínico de estas observaciones.

Función Hepática La administración como monoterapia o co-administrado con dosis bajas a moderadas de estatinas se ha asociado con incrementos en las transaminasas plasmáticas (AST/SGOT o AL T/SGPT).

La hepatitis hepatocelular y hepatitis crónica activa observada con la terapia con fenofibrato se ha reportado después de exposiciones de semanas o varios años. En casos extremadamente raros, se ha reportado cirrosis en asociación con hepatitis crónica activa.

Pancreatitis Se ha reportado pancreatitis en pacientes que toman medicamentos de la clase de los fibratos.

Este hecho puede representar una falla de eficacia en pacientes con hipertrigliceridemia severa, un efecto directo del fármaco, o un fenómeno secundario mediado a través de cálculos biliares o de la formación de sedimento con obstrucción del conducto biliar común.

Colelitiasis El Ácido Fenófibrico como fenofibrato, clofibrato y gemfibrozil, puede causar un aumento de la excreción de colesterol en la bilis y por lo tanto dar lugar a la colelitiasis

Interacciones:Gemfibrozilo/derivados del ácido fíbrico El uso de fibratos se ha asociado ocasionalmente con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolísis.

El riesgo estos acontecimientos puede aumentar con la administración concomitante de derivados del ácido fíbrico y atorvastatina. Si su administración concomitante no puede evitarse, debe utilizarse la dosis más baja posible de atorvastatina para alcanzar el objetivo terapéutico y debe monitorizarse adecuadamente al paciente.

Ezetimiba El uso de ezetimiba en monoterapia se asocia con acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis. El riesgo de esos acontecimientos puede por tanto estar aumentado con el uso concomitante de ezetimiba y atorvastatina. Se recomienda una adecuada monitorización clínica de estos pacientes.

Anticoagulantes Orales.

Se debe tener precaución cuando es administrado en conjunto con anticoagulantes orales cumarínicos. Se puede potenciar los efectos anticoagulantes de estos agentes ocasionando prolongación del tiempo de protrombina/lNR.

El control frecuente del tiempo de protrombina/lNR y el ajuste de dosis del anticoagulante oral está recomendado hasta que el tiempo de protrombina/lNR se ha estabilizado a fin de prevenir complicaciones hemorrágicas.

Warfarina

En un ensayo clínico en pacientes que recibían tratamiento crónico con Warfarina, la administración concomitante de 80 mg al día de atorvastatina con Warfarina produjo una pequeña reducción de aproximadamente 1,7 segundos en el tiempo de protrombina durante los primeros 4 días de tratamiento, que volvió a la normalidad en 15 días de tratamiento con atorvastatina.

Aunque solo se han notificado muy raros casos de interacciones clínicamente significativas con anticoagulantes, debe determinarse el tiempo de protrombina antes de iniciar el tratamiento con atorvastatina en pacientes que reciban anticoagulantes cumarínicos y con una frecuencia suficiente al inicio del tratamiento para asegurar que no se produce una alteración significativa del tiempo de protrombina.

Una vez que se haya determinado el tiempo de protrombina, podrán monitorizarse los tiempos de protrombina a los intervalos normalmente recomendados para los pacientes que reciben anticoagulantes cumarínicos.

Si se cambia la dosis o se interrumpe el tratamiento con atorvastatina, debe repetirse el mismo procedimiento.

El tratamiento con atorvastatina no se ha asociado con hemorragias o cambios en el tiempo de protrombina en pacientes que no reciben anticoagulantes.

Ciclosporina Debido a que la ciclosporina puede producir nefrotoxicidad con disminución del clearance de creatinina y aumento en la creatinina sérica, y dado que la excreción renal es la primera vía de eliminación de los fármacos de la clase de los fibratos existe riesgo de interacción de una interacción que produzca deterioro de la función renal.

Se deben considere cuidadosamente los beneficios y riesgos de usar esta combinación con inmunosupresores y otros agentes potencialmente nefrotóxicos debe ser cuidadosamente considerada, empleándose la dosis efectiva mínima.

Ácido fusídico No se han realizado estudios de interacción con atorvastatina y el ácido fusídico.

Como con otras estatinas, en la experiencia pos-comercialización cuando atorvastatina y ácido fusídico se han administrado concomitantemente, se han notificado acontecimientos relacionados con el músculo, incluyendo rabdomiolisis.

Se desconoce el mecanismo de esa interacción. Debe monitorizarse cuidadosamente a los pacientes y podría ser adecuada la interrupción del tratamiento con atorvastatina.

Hipoglicemiantes Orales.

En voluntarios sanos, no se demostraron interacciones farmacocinéticas clínicamente relevantes entre fenofibrato o ácido Fenófibrico y rosiglitazone, metformina o glimepiride. No se require ajustar las dosis.

Glitazonas.

Algunos casos de reducción paradojal reversible del Colesterol HDL han sido reportados durante la administración concomitante de fenofibrato y glitazonas. Por lo tanto, se recomienda controlar el Colesterol HDL si uno de estos componentes es agregado al otro y también detener el tratamiento si el cholesterol HDL es muy bajo.

Agentes Gastrointestinales.

En voluntarios sanos, no se han demostrado interacciones farmacocinéticas entre fenofibrato o ácido fenofibrico y omeprazol.

Sistema Enzimático Citocromo P450.

Estudios in vitro en los que se usaron microsomas hepáticos humanos indican que el ácido fenofíbrico no es un inhibidor de las isoformas del citocromo (CYP) P450 CYP3A4. CYP206, CYP2E1 o CYP1A2. Es un inhibidor débil de CYP2C8, CYP2C19 y CYP2A6, y un inhibidor leve a moderado de CYP2C9 a concentraciones terapéuticas.

La Atorvastatina se metaboliza por la vía del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) y es sustrato de las proteínas transportadoras, como por ejemplo, el transportador hepático OATP1B1.

La administración concomitante de medicamentos que son inhibidores de la CYP3A4 o de proteínas transportadoras puede producir niveles elevados de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina y un aumento del riesgo de miopatía.

El riesgo también puede estar aumentado por la administración concomitante de atorvastatina con otros medicamentos con potencial para inducir miopatía, como derivados del ácido fíbrico y ezetimiba.

Inhibidores de la CYP3A4 Los inhibidores potentes de la CYP3A4 han demostrado que producen concentraciones notablemente elevadas de atorvastatina. Debe evitarse en lo posible, la administración concomitante de inhibidores potentes de la CYP3A4 (por ejemplo, ciclosporina, telitromicina, claritromicina, delavirdina, estiropentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol e inhibidores de la proteasa del VIH incluyendo ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). En los casos que no pueda evitarse la administración concomitante de estos medicamentos con atorvastatina, se debe considerar el uso de dosis inicial y máxima inferiores de atorvastatina y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente.

Los inhibidores moderados de la CYP3A4 (por ejemplo, eritromicina, diltiazem, verapamilo y fluconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de atorvastatina. Se ha observado un aumento en el riesgo de miopatía con el uso de eritromicina en combinación con estatinas.

No se han realizado estudios de interacción para evaluar los efectos de amiodarona o verapamilo sobre atorvastatina. Se sabe que tanto amiodarona como verapamilo inhiben la actividad de la CYP3A4 y que su administración concomitante con atorvastatina puede llevar a una mayor exposición a atorvastatina. Por tanto, debe considerarse una dosis máxima de atorvastatina más baja y se recomienda el adecuado seguimiento clínico del paciente cuando se usa con inhibidores moderados de la CYP3A4. Se recomienda el adecuado seguimiento clínico tras el inicio o tras un ajuste de dosis del inhibidor.

Inductores de la CYP3A4 La administración conjunta de atorvastatina con inductores del citocromo P450 3A4 (por ejemplo, efavirenz, rifampicina, hierba de San Juan) puede reducir de forma variable las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Debido al mecanismo de interacción doble de la rifampicina, (inducción del citocromo P450 3A4 e inhibición del transportador OATP1B1 del hepatocito), se recomienda la administración simultánea de atorvastatina con rifampicina, ya que la administración de atorvastatina tras la administración de rifampicina se ha asociado con una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de atorvastatina.

Sin embargo, se desconoce el efecto de rifampicina sobre las concentraciones de atorvastatina en los hepatocitos, no obstante, si no se puede evitar la administración concomitante, se debe monitorizar cuidadosamente la eficacia en los pacientes.

Inhibidores de las proteínas transportadoras Los inhibidores de las proteínas transportadoras (por ejemplo, ciclosporina) pueden aumentar la exposición sistémica a atorvastatina. Se desconoce el efecto de la inhibición de los transportadores hepáticos sobre las concentraciones de atorvastatina en el hepatocito.

Si su administración concomitante no puede evitarse, se recomienda la reducción de la dosis y el seguimiento clínico de la eficacia Digoxina Cuando se administraron conjuntamente con dosis múltiples de digoxina y 10 mg de atorvastatina, las concentraciones plasmáticas en el estado estacionario de digoxina aumentaron ligeramente.

Los pacientes tratados con digoxina deben ser monitorizados de forma adecuada.

Anticonceptivos orales

La administración conjunta de atorvastatina con anticonceptivos orales produjo un aumento de las concentraciones plasmáticas de noretindrona y etinil estradiol.

Vía de administración:Vía oral

Dosificación y Grupo etario:Según formula médica Los pacientes sometidos a una dieta adecuada para reducir niveles de lípidos antes de recibir Atorvastatina/Acido Fenofibrico como monoterapia, y deben continuar con la dieta durante el tratamiento.

La dosis diaria de atorvastatina se toma en una única toma y se puede administrar a cualquier hora con o sin las comidas.

Los niveles plasmáticos de lípidos deben ser controlados periódicamente. La dosis debe individualizarse de acuerdo a los niveles basales de Colesterol.

La dosis máxima del ácido Fenófibrico es de 135 mg una vez al día. La dosis inicial habitual de la atorvastatina es de 10 mg una vez al día. El ajuste de la dosis debe hacerse a intervalos de 4 semanas. La dosis máxima de atorvastatina es de 40 mg una vez al día.

La coadministración con la dosis máxima (80 mg) de atorvastatina no ha sido evaluada en estudios clínicos y debe ser evitada a menos que se espere que los beneficios superen a los riesgos.

Condición de venta:Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica nueva asociación para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información adicional a mas largo plazo y con mayor casuística con el fin de evaluar el balance beneficio riesgo teniendo en cuenta los riesgos de efectos adversos relacionados con miopatia de la asociación de los principios activos.

3.1.4.4 COMPLEGEL VASCULAR.

Expediente: 20118529 Radicado: 2016158838 / 2017048755 Fecha: 07/04/2017

Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Fabricante: Roemmers S.A.I.C.F.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de citicolina + 4.5 mg de dihidroergotoxina mesilato.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Como adyuvante para el tratamiento sintomático de ciertas disfunciones intelectuales, afectivas, somáticas y del comportamiento producidas por disminuciones leves del desempeño cerebral de origen neuronal, metabólico o arteriosclerótico. Tales disfunciones pueden manifestarse en forma de vértigos, falta de concentración, desorientación, disfunción de la memoria, falta de iniciativa, humor depresivo, insociabilidad, así como dificultades en la realización de las actividades cotidianas y los cuidados corporales.

Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad a la Citicolina, a la Dihidroergotoxina, o a cualquiera de los componentes del medicamento. Psicosis aguda o crónica. Hipertonía del sistema nervioso parasimpático.

Hipertensión endrocraneana. Fase aguda del accidente cerebrovascular hemorrágico.

No debe administrarse con medicamentos que contengan meclofenoxato.

Enfermedades vasculares (antecedentes de accidentes cerebrovasculares, síndrome de Raynaud), arteritis temporal, enfermedades coronarias (angina de pecho, incluyendo isquemia asintomática), problemas hepáticos graves y septicemia. No debe utilizarse como tratamiento en la insuficiencia veno-linfática. No debe utilizarse como tratamiento coadyuvante de la claudicación intermitente en enfermedad oclusiva periférica; de la disminución de la agudeza visual y alteraciones del campo visual (de presumible origen vascular). No utilizar en retinopatías agudas o de origen vascular, profilaxis de migraña ni hipotensión ortostática. Embarazo. Lactancia.

Precauciones y Advertencias: Se recomienda administrar con precaución a pacientes con insuficiencia renal grave o bradicardia severa. Puede provocar asma, especialmente en pacientes alérgicos al ácido acetilsalicílico, fibrosis retroperitoneal, cardíaca, pulmonar o pleural, ergotismo severo (Cuadro que incluye vasoconstricción periférica).

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de Complegel Vascular en mujeres embarazadas. El uso de Complegel Vascular está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia: Complegel Vascular no debe administrarse durante la lactancia.

Uso Pediátrico: No existen antecedentes sobre la eficacia y la seguridad de Complegel Vascular en niños y adolescentes.

Reacciones adversas: Cardiovasculares: Hipertensión arterial, hipotensión arterial, hipotensión ortostática, bradicardia.

De la piel y del tejido subcutáneo: Rubor, urticaria, exantemas, púrpura, rash.

Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, malestar abdominal, diarrea ocasional.

Neurológicas: Cefalea, vértigo, estimulación parasimpática.

Genitourinarios: Fibrosis retroperitoneal.

Psiquiátricos: Excitación, alucinaciones.

Respiratorias: congestión nasal, disnea.

Generales: Escalofríos, edema; fibrosis cardiaca, retroperitoneal, pleuropulmonar.

Interacciones:Citicolina: Potencia los efectos de los medicamentos que contienen L- Dopa. No debe administrarse conjuntamente con medicamentos que contengan meclofenoxato.

Dihidroergotoxina: Puede aumentar los efectos de los nitratos y de los antihipertensivos.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores del citocromo P450 como los antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, etc.), antimicóticos azólicos (ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir) o cimetidina porque puede producirse un aumento de la concentración plasmática de la Dihidroergotoxina y vasoconstricción periférica.

Se debe observar prudencia en pacientes que sufran de bradicardia grave, problemas hepáticos leves o insuficiencia renal grave.

Conviene supervisar en consecuencia a los pacientes con alteración ligera a moderada de la función hepática. Se recomienda establecer una dosis inicial más baja y considerar reducir eventualmente la dosis de mantenimiento. Los comprimidos de Complegel Vascular contienen lactosa, por lo que no debería administrarse a pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o mala absorción de glucosa-galactosa.

Vía de administración: Vía oral.

Dosificación y Grupo etario:Dosis habitual: 1 comprimido por día, con el desayuno. En los pacientes con insuficiencia cerebral o cefaleas, la mejoría es generalmente progresiva y se manifiesta luego de 3 ó 4 semanas aproximadamente. Tratamientos prolongados pueden estar indicados y repetirse de ser necesario.

Condición de venta:Venta con fórmula médica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017003695 emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.2 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva asociación y nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.2., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto el interesado no aporta elementos validos que permitan modificar el concepto al respecto por lo que se ratifica que de acuerdo a las indicaciones solicitadas es necesario aportar evidencia con estudios clínicos bien diseñados y con una casuística adecuada que permita concluir favorablemente sobre la real utilidad y seguridad del producto en las indicaciones solicitadas.

3.1.4.5 COMPLEGEL VASCULAR

Expediente: 20118532 Radicado: 2016158852 / 2017054743 Fecha: 21/04/2017 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Fabricante: Roemmers S.A.I.C.F.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 250mg de Citicolina + 4.5mg de Dihidroergotoxina Mesilato

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Hipertensión endrocraneana. Fase aguda del accidente cerebrovascular hemorrágico.

No debe administrarse con medicamentos que contengan meclofenoxato.

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de Complegel Vascular en mujeres embarazadas. El uso de Complegel Vascular está contraindicado durante el embarazo.

Lactancia: Complegel Vascular no debe administrarse durante la lactancia.

Uso Pediátrico: No existen antecedentes sobre la eficacia y la seguridad de Complegel Vascular en niños y adolescentes

Reacciones adversas: Cardiovasculares: Hipertensión arterial, hipotensión arterial, hipotensión ortostática, bradicardia.

De la piel y del tejido subcutáneo: Rubor, urticaria, exantemas, púrpura, rash.

Gastrointestinales: Náuseas, vómitos, malestar abdominal, diarrea ocasional.

Neurológicas: Cefalea, vértigo, estimulación parasimpática.

Genitourinarios: Fibrosis retroperitoneal.

Psiquiátricos: Excitación, alucinaciones.

Respiratorias: congestión nasal, disnea.

Generales: Escalofríos, edema; fibrosis cardiaca, retroperitoneal, pleuropulmonar

Interacciones: Citicolina: Potencia los efectos de los medicamentos que contienen L- Dopa. No debe administrarse conjuntamente con medicamentos que contengan meclofenoxato.

Dihidroergotoxina: Puede aumentar los efectos de los nitratos y de los antihipertensivos.

Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores del citocromo P450 como los antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina, etc.), antimicóticos azólicos

(ketoconazol, itraconazol), inhibidores de la proteasa (ritonavir, indinavir) o cimetidina porque puede producirse un aumento de la concentración plasmática de la Dihidroergotoxina y vasoconstricción periférica.

Se debe observar prudencia en pacientes que sufran de bradicardia grave, problemas hepáticos leves o insuficiencia renal grave.

Vía de administración: Vía oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis habitual: 1 comprimido por día, con el desayuno. En los pacientes con insuficiencia cerebral o cefaleas, la mejoría es generalmente progresiva y se manifiesta luego de 3 ó 4 semanas aproximadamente. Tratamientos prolongados pueden estar indicados y repetirse de ser necesario.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017004884 emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.4 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva asociación y nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.4., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto el interesado no aporta elementos validos que permitan modificar el concepto al respecto por lo que se ratifica que de acuerdo a las indicaciones solicitadas es necesario aportar evidencia con estudios clínicos bien diseñados y con una casuística adecuada que permita concluir favorablemente sobre la real utilidad y seguridad del producto en las indicaciones solicitadas.

3.1.4.6 OVUGEL

Expediente: 20118537 Radicado: 2016158878 / 2017048754 Fecha: 07/04/2017 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Fabricante: Catalent Argentina S.A.I.C

Composición: Cada capsula vaginal contiene 400mg de Metronidazol + 100mg de Nitrato de Miconazol + 45mg de Sulfato de Neomicina + 15mg de Centella Asiática (extracto)+ 5mg de Sulfato de Polimixina

Forma farmacéutica: Cápsulas blandas vaginales (óvulos)

Indicaciones: Tratamiento de infecciones vaginales

Contraindicaciones: No administrar a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a alguno de los componentes de la formulación. Si bien la absorción por esta vía no es significativa, no se aconseja su administración durante el primer trimestre del embarazo.

Precauciones y Advertencias: Embarazo: No debe administrarse durante el primer trimestre, posteriormente el médico deberá evaluar los beneficios y riesgos potenciales de su empleo.

Lactancia: Si bien la absorción es muy baja, su administración queda a criterio del médico.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas son de tipo local: sensación de ardor o de irritación, prurito.

Interacciones: El uso concurrente con anticoagulantes orales como la warfarina o los dicumarínicos puede provocar aumento del tiempo de protrombina y tendencia al sangrado. El consumo de alcohol durante el tratamiento puede provocar vómitos, sudoración, hipotensión (efecto antabus).

Vía de administración: Vaginal

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Una cápsula colocada por vía vaginal profunda, por la noche al acostarse, durante 6 a 12 días.

Ovugel no está indicado en niños.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017003714 emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.1., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación nueva asociación, nueva forma farmacéutica y nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó repuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.4.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comsión Revisora se ratifica el concepto del Acta por cuanto el interesado no allega información que desvirtue el concepto, lo allegado corresponde a un estudio abierto observacional prospectivo con alto riesgo de sesgo que no permite establecer la eficacia real de la asociación propuesta y sus riesgos potenciales.

3.1.5. NUEVA FORMA FARMACEUTICA

A) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.5.1 ATOVAROL 80 mg

Expediente: 20124858 Radicado: 2017037904 Fecha: 21/03/2017 Interesado: Procaps S.A.

Fabricante: Procaps S.A.

Composición: Cada capsula blanda de gelatina contiene 80mg de Atorvastatina

Forma farmacéutica: Capsula blanda

Indicaciones: No diligencio.

Contraindicaciones: No diligencio.

Precauciones y Advertencias: No diligencio.

Reacciones adversas: No diligencio.

Interacciones: No diligencio.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: No diligencio.

Condición de venta: Con formula medica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica nueva forma farmacéutica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora requiere informacion de seguridad y eficacia completa en el tramite de evaluacion farmacológica del producto de la referencia; por lo anterior el interesado debe allegar el formulario completamente diligenciado en los puntos a evaluar.

3.1.5.2 ISONIAZIDA

Expediente: 20123705 Radicado: 2017024552 Fecha: 24/02/2017 Interesado: Advance Scientific de Colombia S.A.S.

Fabricante: Yuria-Pharm LTD

Composición: Cada 5mL contiene 100mg de Isoniazida

Forma farmacéutica: Jarabe

Indicaciones: Isoniazida se utiliza para tratar la tuberculosis dentro de los pulmones (tuberculosis pulmonar) y fuera de los pulmones (tuberculosis extrapulmonar).

Tuberculosis (cualquier localización, en adultos y niños, para tratamiento y profilaxis, así como parte de una terapia de combinación).

Contraindicaciones: No tome Isoniazida si:

• Es alérgico a Isoniazida o a cualquiera de los demás componentes de Isoniazida. • Ha tenido problemas hepáticos graves después de tomar cualquier medicamento.

Si cualquiera de los casos anteriores se aplica a usted, hable con su médico o farmacéutico.

Hipersensibilidad a la isoniazida o a los excipientes del medicamento.
epilepsia, espasmofilia.
psicosis severa (incluyendo historia de la misma).
poliomielitis (incluyendo historia de la misma).
hepatitis tóxica, incluyendo historia de la misma, causada por la administración de derivados de hidracina del ácido isonicotínico (ftivazid etc.).
falla hepática y / o renal aguda.
aterosclerosis expresada
lactancia.

La administración de dosis de isoniazida por encima de 10 mg/kg está contraindicada en mujeres embarazadas, pacientes con enfermedad cardíaca pulmonar severa grado III enfermedad cardíaca pulmonar severa grado II e hipertensión arterial III, enfermedad cardiaca isquémica, neuropatía, falla renal crónica, hepatitis en fase aguda, cirrosis del hígado, asma bronquial, psoriasis, eczema en fase aguda, hipotiroidismo, y mixedema.

Precauciones y Advertencias: Consulte con su médico antes de tomar Isoniazida si: • Tiene epilepsia o ha tenido convulsiones (ataques) • Tiene poliomielitis (incluyendo su historia); • Tiene diabetes; • Bebe mucho alcohol regularmente; • Tiene, o ha tenido, problemas con el hígado o los riñones • Usted sufre o ha sufrido de psicosis (trastornos mentales con alucinaciones o delirios); • Usted está desnutrido (muy desnutrido); • Tiene hipertensión arterial, cardiopatía isquémica; • Tiene asma bronquial; • Tiene hipotiroidismo y mixedema; • Tiene psoriasis, eccema en la fase aguda; • Tiene tuberculosis extrapulmonar (fuera de los pulmones).

Dígale a su médico si usted está tomando alguno de los siguientes medicamentos: • Stavudina (utilizada para el tratamiento del VIH); • Anticoagulantes (warfarina); • Cualquier medicamento para el tratamiento de la epilepsia como carbamazepina, fenitoína, valproato); • Disulfiram (para el tratamiento del alcoholismo); • Rifampicina, etambutol, pirazinamida, ácido paraaminosalicílico o cualquier otro medicamento utilizado para tratar la tuberculosis; • Antibióticos: fluorquinolonas (por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina), sulfanilamida (por ejemplo, co-trimoxazol), macrólidos (por ejemplo, claritromicina, azitromicina, roxitromicina); • Benzodiazepina (para el tratamiento de la ansiedad); • Levodopa (para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson); • Itraconazol o ketaconazol (para el tratamiento de infecciones fúngicas); • Glucocorticosteroides; • Teofilina;

• Zalcitabina (para el tratamiento del VIH); • Vitamina y ácido glutamínico; • Difenilhidantoína; • Cualquier otro medicamento, incluyendo medicamentos obtenidos sin receta médica.

Embarazo y lactancia Si está embarazada, tratando de quedar embarazada o amamantando, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Isoniazida.

Advertencias especiales y precauciones para su uso.

En pacientes con inactivación rápida, se prescriben mayores dosis de isoniazida. Para aliviar los efectos secundarios, la administración concurrente de clorhidrato de piridoxina (oral o intramuscular) o ácido glutamin, thiamini chloridum o thiamini bromidum (intramuscular), sal de sodio de trifosfato de adenosina son prescritos.

El monitoreo de la función hepática es necesario para todos los pacientes durante el tratamiento.

En pacientes con enfermedades hepáticas, se deben tomar medidas especiales de precaución. Cualquier deterioro de la función hepática es una indicación para detener la terapia con el medicamento. Si el nivel de ACT en el suero de la sangre se incrementa en más de tres veces, o si el nivel de bilirubina aumenta, se debe parar la terapia con el medicamento.

Se debe tener precaución al prescribir isoniazida a pacientes con diabetes mellitus, alcoholismo crónico, enfermedades severas del hígado o de los riñones, o pacientes que reciban otros agentes hepatotóxicos potenciales.

El riesgo de hepatoxicidad inducida por la isoniazida aumenta en pacientes de más de 35 años de edad, particularmente mujeres, personas con inactivación de drogas lenta, pacientes infectados con VIH, pacientes mal nutridos, y pacientes con neuropatía.

Se debe detener la terapia con el medicamento tras los primeros síntomas de hepatitis (malestar, fatiga, nausea, pérdida del apetito).

Isoniazida está contraindicada en pacientes con reacciones adveras severas a las drogas, incluyendo enfermedades hepáticas inducidas por medicamentos.

Drogas del medicamento de más de 10 mg/kg no son recomendadas durante el embarazo, enfermedad cardíaca pulmonar severa grado III, hipertensión arterial grado II y III, enfermedad cardiaca isquémica, neuropatía, asma bronquial, psoriasis, eczema en fase aguda e hipotiroidismo.

Izoniazida no debe ser prescrita para pacientes con epilepsia y espasmofilia. Se debe tener cuidado al prescribir isoniazida en pacientes con historia de psicosis. Pacientes con diabetes mellitus pueden exhibir un resultado positivo en el examen de glicosuria.

Pacientes con riesgo de neuropatía o déficit de piridoxina (pacientes con diabetes, alcoholismo crónico, hipotrofia, falla renal terminal, así como pacientes embarazadas o VIH Positivos) debe prescribirse piridoxina.

Isoniazida no debe ser tomada durante las comidas. Los estudios muestran que la bio disponibilidad de isoniazida se ve reducida de forma considerable cuando se toma con las comidas. El uso de alcohol durante el tratamiento con la medicación está prohibido.

Efecto sobre la capacidad de manejar vehículos y usar otra maquinaria.

No hay datos que puedan indicar que isoniazida puede afectar el tiempo de reacción al conducir y al operar maquinaria. Los choferes y operadores de maquinaria deben tomar en consideración los posibles efectos secundarios del sistema nervioso, los cuales pueden afectar la capacidad de concentración y el tiempo de reacción

Reacciones adversas:Como todos los medicamentos, Isoniazida puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Deje de tomar Isoniazida y obtenga ayuda médica inmediata si tiene alguno de los siguientes síntomas: • Amarillamiento de la piel o la parte blanca de los ojos (ictericia) • Sentirse o estar enfermo • Pérdida de apetito Cansancio • Debilidad.

Usted puede estar desarrollando un problema serio con su hígado.

Otros efectos secundarios: • Convulsiones (ataques) • Dolor de estómago severo Trastornos del tejido conectivo tales como el síndrome de Lupus que pueden afectar la piel y los riñones (los síntomas pueden incluir una erupción en forma de mariposa sobre las mejillas y la nariz, cansancio, una temperatura alta, sensación de o estar enfermo, dolor en las articulaciones y pérdida de peso) Reacciones tales como alucinaciones y delirios.

Trastornos de la sangre que pueden hacer que usted tenga más probabilidades de tener infecciones niveles altos de azúcar en la sangre, aunque puede no notar ningún síntoma Acidosis (malestar del equilibrio ácido en el cuerpo) que puede hacer que se sienta o enferme, somnolencia o tener aliento que huele a "gotas de pera" Ginecomastia (aumento del tamaño de los senos en los hombres) Bajos niveles de vitamina B6 y problemas de nutrición. Esto puede hacer que usted se sienta irritable, tiene dificultad para dormir, los músculos débiles, grietas en la esquina de la boca o perder peso problemas oculares como trastornos visuales y dolor en los ojos • Si tiene problemas severos con sus riñones, puede perder la audición y tener zumbidos en los oídos • Hormigueo o entumecimiento en las manos o pies (agujas y agujas) • Náuseas, vómitos, estreñimiento • Dificultad para comenzar a orinar • Vuelco en el estómago y diarrea Fiebre • Sentirse y estar enfermo • Pérdida de apetito y escalofríos • Boca seca • Dolores de cabeza, irritabilidad, nerviosismo • Reflejos hiperactivos Menorragia en las mujeres • Hipertensión arterial, palpitaciones cardiacas, dolor esternal y cardíaco Psicosis • Mareo o sensación si la habitación está dando vueltas (vértigo) • Erupción cutánea o picazón erupción cutánea o descamación de la piel.

Los efectos secundarios con este medicamento son más comunes en personas mayores de 35 años y en personas que rompen con Isoniazida más lentamente. El riesgo de tener efectos secundarios aumenta con altas dosis de isoniazida.

Si considera que alguno de estos efectos adversos es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico inmediatamente.

En pacientes con inactivación lenta de isoniazida, el riesgo de manifestaciones toxicas del medicamento se aumenta.

Tracto Digestivo: nausea, vómito, constipación, boca seca, abdominal incomodidad, anorexia, pancreatitis aguda.

Sistema Inmune: reacciones alérgicas relativas a la hipersensibilidad, tales como fiebre, irritación de la piel (salpullido morbiliforme, dermatitis maculopapular, dermatitis purpura o exfoliativa), rasquiña, neumonitis intersticial, linfadenopatía y vasculitis; posible agravación de lupus eritematoso sistémico o manifestación de síndrome parecido al lupus.

Sistema Nervioso: dolores de cabeza, neuropatía periférica, vértigo, convulsiones, neuritis del nervio óptico, atrofia del nervio óptico, hperreflexia, aumento de la frecuencia de ataques en pacientes con epilepsia, encefalopatía tóxica, disrupciones de la memoria, , insomnio, reacciones psicóticas (psicosis tóxica), desde pequeños cambios de personalidad hasta desórdenes psicológicos considerables, que normalmente desaparecerían después de que la terapia medicina cesa; pérdida de la audición y timbres en los oídos en pacientes con enfermedad renal terminal.

Sistema Cardiovascular: hipertensión arterial, palpitación cardiaca, dolor esternal y del corazón, agravación de la isquemia del miocardio en pacientes mayores.

Sistema Urinario: estranguria.

Sistema Hepatobiliar: daño hepático, aumento de los niveles de fermento hepático, ictericia, hepatitis, falla hepática fulminante que puede causar necrosis (especialmente en pacientes mayores de 35), bilirubinemia, bilirubinuria.

Sistema endocrino y reacciones metabólicas: déficit de piridoxina, que influye en la conversión de triptófano en ácido nicotínico; pelagra, ginecomastia en varones, menorragia en mujeres, Síndrome de Cushing, hiperglicemia, acidosis.

Sistema Hematopoyético: anemia hemolítica y aplástica, anemia sideroblástica, trombocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia.

Sistema Músculo - esqueleto: síndrome reumatoide.

Reacciones de la Piel: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Jonson, necrólisis epidérmica tóxica.

Otros efectos secundarios: malestar, astenia; posibles síndromes de abstinencia al parar la terapia con el medicamento, incluyendo dolor de cabeza, insomnio, irritabilidad, nerviosismo.

Interacciones:El uso concomitante de acetaminofén con isoniazida puede incrementar el potencial de hepatotoxicidad y , posiblemente, nefrotoxicidad; la isoniazida induce el CYP450, resultando una mayor proporción de acetaminofén convertido en metabolito tóxico.

El uso concomitante de ketoconazol con isoniazida ha sido reportado que reduce las concentraciones séricas del azol. El uso concurrente de isoniazida puede incrementar el riesgo de hepatotoxicidad por rifampicina, especialmente en pacientes con enfermedad hepática preexistente o acetiladores rápidos.

La isoniazida inhibe el metabolismo de la fenitoína, resultando en incrementos en las concentraciones séricas y toxicidad por el anticonvulsivante; incrementa también las concentraciones de carbamazepina, así como el propio riesgo de hepatotoxicidad dada la inducción que ejerce la carbamazepina sobre el metabolismo de la isoniazida [48].

La isoniazida inhibe el metabolismo de las benzodiazepinas, las monoamino-oxidasas e histaminasas, igualmente no debe ser administrada con alimentos dado que se reduce su biodisponibilidad.

Interacción del medicamento con otras formas de interacción.

El prescribir isoniazida a pacientes con inactivación de medicamentos lenta y uso concurrente de ácido paraaminosalicílico puede aumentar la concentración de droga en tejidos, lo que lleva a un mayor riesgo de efectos secundarios.

Isoniazida puede desacelerar el metabolismo del hígado de algunas medicinas, lo que da como resultado una mayor toxicidad. Tales drogas incluyen: carbamazepine, primidone, phenytoin, diazepam, triazolam, chlorzoxazone, disulfiram.

Isoniazida puede reducir el resultado terapéutico de levodopa.

La administración concurrente de isoniazida: con rifampicina – aumento del riesgo de daño hepático.

con glucocorticosteroides – aumento del metabolismo y eliminación de isoniazida.

con itraconazole – posible considerable reducción de concentración de isoniazida en el suero sanguíneo llevando a una falta de efecto terapéutico. No se recomienda la administración concurrente.

con ketoconazole – puede reducir el nivel de ketoconazole en el suero sanguíneo: l concentración de droga en la sangre debe ser monitoreada y se debe aumentar la dosis de la misma si es necesario.

con acetaminofén – aumenta la toxicidad de éste al generar y acumular metabolitos tóxicos en el hígado, lo que puede causar efectos secundarios severos.

con teofilina – aumenta la concentración de teofilina en el plasma sanguíneo; los niveles de teofilina en la sangre deben ser monitoreados y la dosis de la droga debe ser ajustada de conformidad.

Con valproate – aumenta la concentración de valproate en el plasma sanguíneo: se deben ajustar las dosis de valproate.

con stavudine – aumento del riesgo de neuropatía sensora distal.

con zalcitabin en pacientes infectados con HIV—dobla la remoción de isoniazida. Las concentraciones de isoniazida y zalcitabin deben ser monitoreadas para garantizar el efecto terapéutico.

con vitamina В6 y ácido glutamínico– reduce la probabilidad de efectos secundarios causados por la isoniazida.

con diphenylhydantoin – intensifica el efecto antiarrítmico del diphenylhydantoin.

Potencial interacción de isoniazida con alimentos que contengan histamina y trasmine (queso duro, vino tinto, atún, peces tropicales) también es posible y puede causar efectos secundarios, tales como dolor de cabeza, sudoración, latidos cardiacos, bochornos e hipotensión arterial

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo etario:Adultos La dosis habitual de Isoniazida es de 5 mg por kilogramo (kg) de su peso corporal por día, hasta un máximo de 300 mg al día. Esto puede tomarse como una dosis única. Su médico le dirá exactamente cuánta medicina tomar y cuándo tomarla.

Adultos Mayores Si usted es un adulto mayor, su médico puede decirle que tome una dosis ligeramente más baja porque el hígado y los riñones no están funcionando tan bien como deberían.

Niños La dosis habitual es de 10 a 20 mg por kg de peso corporal por día, hasta un máximo de 300 mg al día. Esto puede ser tomado por su hijo como una dosis única. Su médico le dirá exactamente cuánto medicamento debe tomar su niño y cuándo debe tomarlo.

Dosis diarias y de curso se prescriben de forma individual, dependiendo del curso de la enfermedad y del tipo de la misma, el nivel de inactivación de la isoniazida, la efectividad terapéutica y la tolerancia. La Isoniazida se administra de forma oral antes de las comidas o 30 - 40 minutos después de las comidas. La dosis diaria para adultos y niños de más de 2 años de edad es de 5 mg/kg una vez al día, o 10 mg/kg en caso de administración intermitente (3 veces a la semana). La máxima dosis diaria es de 600 mg para adultos, 500 mg para niños. La duración de la terapia para tuberculosis activa es de 6 a 8 meses; 2 a 3 meses para propósitos profilácticos.

Administración durante embarazo y lactancia.

En mujeres embarazadas, la isoniazida se prescribe en consideración de la relación entre riesgo y salud, en doses de hasta 10 mg/kg al día. Se debe dar consideración al hecho de que la isoniazida penetra la placenta y puede causar el desarrollo de mielomeningocele y de hipospadias, hemorragia (causada por hipovitaminosis K), y demora de desarrollo fetal sicomotor. Isoniazida entra la leche materna en concentraciones comparables con la concentración en el plasma sanguíneo, lo que puede conducir a desarrollo de hepatitis y de hepatitis periférica en el bebé; por esta razón, se debe tomar una decisión de parar la lactancia materna o de suspender la terapia con el medicamento.

Uso Pediátrico.

La droga se prescribe en niños a partir de los 2 años de edad

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para elproducto de la referencia:

Evaluación farmacológicade la nueva forma farmacéutica
Inserto allegado mediante Radicado No. 2017024552
Guía de atención allegado mediante Radicado No. 2017024552
ATC CODE allegado mediante Radicado No. 2017024552

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada 5mL contiene 100mg de Isoniazida

Forma farmacéutica: Jarabe

Indicaciones: Isoniazida se utiliza para tratar la tuberculosis dentro de los pulmones (tuberculosis pulmonar) y fuera de los pulmones (tuberculosis extrapulmonar).

Tuberculosis (cualquier localización, en adultos y niños, para tratamiento y profilaxis, así como parte de una terapia de combinación).

Contraindicaciones: No tome Isoniazida si:

• Es alérgico a Isoniazida o a cualquiera de los demás componentes de Isoniazida. • Ha tenido problemas hepáticos graves después de tomar cualquier medicamento.

Si cualquiera de los casos anteriores se aplica a usted, hable con su médico o farmacéutico.

Hipersensibilidad a la isoniazida o a los excipientes del medicamento.
epilepsia, espasmofilia.
psicosis severa (incluyendo historia de la misma).
poliomielitis (incluyendo historia de la misma).
hepatitis tóxica, incluyendo historia de la misma, causada por la administración de derivados de hidracina del ácido isonicotínico (ftivazid etc.).
falla hepática y / o renal aguda.
aterosclerosis expresada
lactancia.

Dígale a su médico si usted está tomando alguno de los siguientes medicamentos: • Stavudina (utilizada para el tratamiento del VIH); • Anticoagulantes (warfarina);

• Cualquier medicamento para el tratamiento de la epilepsia como carbamazepina, fenitoína, valproato); • Disulfiram (para el tratamiento del alcoholismo); • Rifampicina, etambutol, pirazinamida, ácido paraaminosalicílico o cualquier otro medicamento utilizado para tratar la tuberculosis; • Antibióticos: fluorquinolonas (por ejemplo, ofloxacina, ciprofloxacina), sulfanilamida (por ejemplo, co-trimoxazol), macrólidos (por ejemplo, claritromicina, azitromicina, roxitromicina); • Benzodiazepina (para el tratamiento de la ansiedad); • Levodopa (para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson); • Itraconazol o ketaconazol (para el tratamiento de infecciones fúngicas); • Glucocorticosteroides; • Teofilina; • Zalcitabina (para el tratamiento del VIH); • Vitamina y ácido glutamínico; • Difenilhidantoína; • Cualquier otro medicamento, incluyendo medicamentos obtenidos sin receta médica.

Embarazo y lactancia Si está embarazada, tratando de quedar embarazada o amamantando, consulte a su médico o farmacéutico antes de tomar Isoniazida.

Advertencias especiales y precauciones para su uso.

La monoterapia con Isoniazida lleva a la creación de cepas tolerantes de micobacteria, razón por la cual la medicación es administrada en combinación con otros agentes antituberculosos. Se debe usar la dosis correcta con base en la capacidad de inactivación de isoniazida. Antes de prescribir isoniazida, se debe determinar la rata de su inactivación, con base en el contenido de sustancia activa en la sangre y en la orina. En pacientes con inactivación rápida, se prescriben mayores dosis de isoniazida. Para aliviar los efectos secundarios, la administración concurrente de clorhidrato de piridoxina (oral o intramuscular) o ácido glutamin, thiamini chloridum o thiamini bromidum (intramuscular), sal de sodio de trifosfato de adenosina son prescritos.

El monitoreo de la función hepática es necesario para todos los pacientes durante el tratamiento.

Se debe detener la terapia con el medicamento tras los primeros síntomas de hepatitis (malestar, fatiga, nausea, pérdida del apetito).

Isoniazida está contraindicada en pacientes con reacciones adveras severas a las drogas, incluyendo enfermedades hepáticas inducidas por medicamentos.

Izoniazida no debe ser prescrita para pacientes con epilepsia y espasmofilia. Se debe tener cuidado al prescribir isoniazida en pacientes con historia de psicosis.

Pacientes con diabetes mellitus pueden exhibir un resultado positivo en el examen de glicosuria. Pacientes con riesgo de neuropatía o déficit de piridoxina (pacientes con diabetes, alcoholismo crónico, hipotrofia, falla renal terminal, así como pacientes embarazadas o VIH Positivos) debe prescribirse piridoxina.

Efecto sobre la capacidad de manejar vehículos y usar otra maquinaria.

Reacciones adversas:Como todos los medicamentos, Isoniazida puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Usted puede estar desarrollando un problema serio con su hígado.

Si considera que alguno de estos efectos adversos es grave o si aprecia cualquier efecto adverso no mencionado en este prospecto, informe a su médico o farmacéutico inmediatamente.

En pacientes con inactivación lenta de isoniazida, el riesgo de manifestaciones toxicas del medicamento se aumenta.

Tracto Digestivo: nausea, vómito, constipación, boca seca, abdominal incomodidad, anorexia, pancreatitis aguda.

Sistema Cardiovascular: hipertensión arterial, palpitación cardiaca, dolor esternal y del corazón, agravación de la isquemia del miocardio en pacientes mayores.

Sistema Urinario: estranguria.

Sistema Hematopoyético: anemia hemolítica y aplástica, anemia sideroblástica, trombocitopenia, agranulocitosis, eosinofilia.

Sistema Músculo - esqueleto: síndrome reumatoide.

Reacciones de la Piel: eritema multiforme, síndrome de Stevens-Jonson, necrólisis epidérmica tóxica.

Otros efectos secundarios: malestar, astenia; posibles síndromes de abstinencia al parar la terapia con el medicamento, incluyendo dolor de cabeza, insomnio, irritabilidad, nerviosismo.

La isoniazida inhibe el metabolismo de las benzodiazepinas, las monoaminooxidasas e histaminasas, igualmente no debe ser administrada con alimentos dado que se reduce su biodisponibilidad.

Interacción del medicamento con otras formas de interacción.

Isoniazida puede reducir el resultado terapéutico de levodopa.

La administración concurrente de isoniazida:

Con rifampicina – aumento del riesgo de daño hepático.

Con glucocorticosteroides – aumento del metabolismo y eliminación de isoniazida.

Con itraconazole – posible considerable reducción de concentración de isoniazida en el suero sanguíneo llevando a una falta de efecto terapéutico. No se recomienda la administración concurrente.

Con ketoconazole – puede reducir el nivel de ketoconazole en el suero sanguíneo: l concentración de droga en la sangre debe ser monitoreada y se debe aumentar la dosis de la misma si es necesario.

con acetaminofén – aumenta la toxicidad de éste al generar y acumular metabolitos tóxicos en el hígado, lo que puede causar efectos secundarios severos.

con teofilina – aumenta la concentración de teofilina en el plasma sanguíneo; los niveles de teofilina en la sangre deben ser monitoreados y la dosis de la droga debe ser ajustada de conformidad.

Con valproate – aumenta la concentración de valproate en el plasma sanguíneo: se deben ajustar las dosis de valproate.

Con stavudine – aumento del riesgo de neuropatía sensora distal.

Con zalcitabin en pacientes infectados con HIV—dobla la remoción de isoniazida.

Las concentraciones de isoniazida y zalcitabin deben ser monitoreadas para garantizar el efecto terapéutico.

Con vitamina В6 y ácido glutamínico– reduce la probabilidad de efectos secundarios causados por la isoniazida.

Con diphenylhydantoin – intensifica el efecto antiarrítmico del diphenylhydantoin.

Vía de administración: Oral.

Adultos Mayores Si usted es un adulto mayor, su médico puede decirle que tome una dosis ligeramente más baja porque el hígado y los riñones no están funcionando tan bien como deberían.

La máxima dosis diaria es de 600 mg para adultos, 500 mg para niños. La duración de la terapia para tuberculosis activa es de 6 a 8 meses; 2 a 3 meses para propósitos profilácticos.

Administración durante embarazo y lactancia.

Uso Pediátrico.

La droga se prescribe en niños a partir de los 2 años de edad

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto y la guía de atención allegados mediante radicado No. 2017024552 Norma farmacológica: 4.1.1.4.N10

Se recomienda revisar las actualizaciones de los los lineamientos para el manejo programático de tuberculosis en niños, casos farmacoresistentes y aspectos de la programación de sintomaticos respiratorios del Ministerio de salud y Protección Social.

3.1.5.3 SULFADIAZINA DE PLATA 1%

Expediente: 20125627 Radicado: 2017047217 Fecha: 05/04/2017 Interesado: Laboratorios Rety de Colombia S.A.S, Retycol S.A.S Fabricante: Laboratorios Rety de Colombia S.A.S, Retycol S.A.S

Composición: Cada 100 g contiene 1g de Sulfadiazina de Plata

Forma farmacéutica: Suspensión en aerosol

Indicaciones: Está indicado en piodermias como: impétigo primario, secundario y ectima. Tratamiento y profilaxis de infecciones en ulceras de decúbito, varicosas, ulceras del diabético, quemaduras y heridas quirúrgicas. También como adyuvante de la cicatrización

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a las sulfonamidas, insuficiencia renal o hepática, recién nacidos o prematuros. No se recomienda su uso en el último trimestre del embarazo en este caso el médico evaluara la relación riesgo beneficio.

Precauciones y Advertencias: La Sulfadiazina de plata no se recomienda para el tratamiento de mujeres grávidas a menos que la superficie quemada cubra menos del 20% de la superficie total del cuerpo o que sea a juicio médico.

En insuficiencia renal y/o hepática la eliminación del medicamento disminuye y puede ocurrir acumulación; para la interrupción del tratamiento debe evaluarse la relación riesgo beneficio logrado.

Reacciones adversas: La Sulfadiazina de plata puede ser absorbida después de aplicación tópica y producir efecto sistémico similar al de otros Sulfonamidas.

El dolor local e irritación son poco frecuentes, puede retrasar la separación de escaras y la invasión de hongos en la herida puede ocurrir.

La leucopenia transitoria no suele requerir el retiro de la Sulfadiazina de plata, pero el contenido en la sangre debe ser monitoreado para asegurar el retorno normal en pocos días.

La absorción sistémica de plata y la argiria puede ocurrir cuando se aplica Sulfadiazina de plata en un área extensa por periodos prolongados.

Reacciones de hipersensibilidad: a nivel cutáneo puede presentarse eritemas leves, dermatitis necrotizante, eritema multiforme, síndrome de Steven Johnson, entre otras como: vasculitis y reacciones sistémicas de tipo anafilaxia severa.

Trastornos digestivos: nauseas, vómitos y diarrea.

Reacción hematológica: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, anemia megaloblastica (por acción antifólica), aplasia medular.

Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocitica.

Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria

Interacciones: La Sulfadiazina de plata no es antagonizada por el ácido paminobenzoico o compuestos relacionados. El contenido de plata de la Sulfadiazina de plata es inactivado por agentes desbridantes enzimáticos.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo etario: Se recomienda aplicar una o dos veces al día o según indicación médica. No requiere uso de vendaje oclusivo o apósitos, no usar en recién nacidos o prematuros, no usar en mujeres embarazadas a menos que tenga indicación médica.

Condición de venta: Venta Libre

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de infecciones en úlceras de decúbito, varicosas, ulceras del diabético, quemaduras y heridas quirúrgicas.

Composición: Cada 100 g contiene 1g de Sulfadiazina de Plata

Forma farmacéutica: Suspensión en aerosol

Reacciones adversas: La Sulfadiazina de plata puede ser absorbida después de aplicación tópica y producir efecto sistémico similar al de otros Sulfonamidas.

El dolor local e irritación son poco frecuentes, puede retrasar la separación de escaras y la invasión de hongos en la herida puede ocurrir.

La leucopenia transitoria no suele requerir el retiro de la Sulfadiazina de plata, pero el contenido en la sangre debe ser monitoreado para asegurar el retorno normal en pocos días.

La absorción sistémica de plata y la argiria puede ocurrir cuando se aplica Sulfadiazina de plata en un área extensa por periodos prolongados.

Trastornos digestivos: nauseas, vómitos y diarrea.

Reacción hematológica: anemia hemolítica en pacientes con déficit de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa, anemia megaloblastica (por acción antifólica), aplasia medular.

Trastornos hepáticos: desde alteraciones leves a necrosis hepatocitica.

Alteraciones renales: obstrucción de la vía urinaria

Vía de administración: Tópica

Condición de venta: Con fórmula médica

Norma farmacológica: 13.1.2.0.N10

3.1.5.4. ZORVOLEX®

Expediente: 20124047 Radicado: 2017028776 Fecha: 03/03/2017 Interesado: Calox Andina S.A.S

Composición: Cada capsula contiene 18 mg de diclofenaco ácido

Forma farmacéutica: Cápsulas

Indicaciones: Tratamiento de dolor agudo de intensidad leve a moderada.

Tratamiento del dolor de la osteoartritis

Contraindicaciones: Zorvolex® está contraindicado en pacientes con: Hipersensibilidad conocida (por ejemplo, reacciones anafilactoides y reacciones cutáneas severas) a diclofenaco o cualquiera de los componentes del medicamento.

Historial de asma, urticaria, u otras reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINEs. Se han reportado reacciones severas, raramente mortales, de tipo anafilactoide a los AINEs, en dichos pacientes.

Dolor perioperatorio en caso de cirugía de injerto de bypass en la arteria coronaria (CABG, por sus siglas en inglés)

Advertencias y precauciones: Eventos Trombóticos Cardiovasculares Estudios clínicos de varios AINEs COX-2 selectivos y no selectivos de una duración de hasta tres años, han mostrado un aumento en el riesgo de eventos cardiovasculares (CV) trombóticos graves, infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares, que pueden ser fatales. Todos los AINEs, tanto COX-2 selectivos como no selectivos, pueden presentar un riesgo similar. Puede existir un mayor riesgo en pacientes con enfermedades cardiovasculares conocidas o con factores de riesgo de presentar enfermedades cardiovasculares. Para minimizar el riesgo potencial de un evento cardiovascular adverso en pacientes tratados con un AINE, se recomienda la utilización de la dosis efectiva más baja durante el menor período de tiempo posible. Los médicos y pacientes deben permanecer en alerta para detectar el desarrollo de este tipo de eventos, incluso en ausencia de síntomas cardiovasculares previos. Se debe informar a los pacientes acerca de los signos y/o síntomas de eventos cardiovasculares graves y los pasos a seguir en caso de que ocurran.

Dos estudios clínicos largos y controlados sobre el uso de AINEs COX-2 selectivos para el tratamiento del dolor en las primeros 10-14 días siguientes a una cirugía CABG mostraron un aumento en la incidencia de infarto al miocardio y accidentes cerebrovasculares No existe evidencia consistente que indique que el uso concomitante con aspirina reduzca el riesgo incrementado de eventos trombóticos cardiovasculares graves asociados al uso de AINEs. El uso concomitante de aspirina y un AINE, como diclofenaco, incrementa el riesgo de presentar eventos gastrointestinales serios Efectos Gastrointestinales (GI) – Riesgos de Ulceraciones Gastrointestinales, Sangrado y Perforación

Los AINEs, incluyendo a ZorvolexTM, pueden causar eventos adversos gastrointestinales (GI) serios incluyendo inflamación, sangrado, ulceración, y perforación del estómago, intestino delgado o intestino grueso, que pueden resultar fatales. Estos eventos adversos serios pueden ocurrir en cualquier momento, presentando o no síntomas de advertencia, en pacientes tratados con AINEs. Sólo uno de cada cinco pacientes que desarrollan un evento adverso grave en el tracto gastrointestinal superior, cuando se encuentran en tratamiento con AINE, son sintomáticos. Las úlceras en tracto gastrointestinal superior, sangrados o perforaciones causadas por el uso de algún AINE ocurren en aproximadamente 1% de los pacientes tratados durante 3-6 meses, y cerca de un 2%-4% de pacientes tratados durante un año. Estas tendencias aumentan conforme aumenta la duración del uso, incrementándose la posibilidad de desarrollar un evento serio gastrointestinal en algún momento durante el curso de la terapia. Incluso la terapia con AINE a corto plazo puede presentar riesgos.

La prescripción de AINEs, incluyendo ZorvolexTM, se debe realizar con extrema precaución en pacientes con historial de úlceras o hemorragia gastrointestinal.

Pacientes con antecedentes de úlcera péptica y/o hemorragia gastrointestinal que utilizan algún AINE, presentan un riesgo 10 veces mayor de desarrollar una hemorragia GI en comparación con los pacientes que no presentan ninguno de estos factores de riesgo. Otros factores que aumentan el riesgo de sangrado GI en pacientes tratados con algún AINE incluyen el uso concomitante de corticoesteroides orales o anticoagulantes, terapia prolongada con AINE, tabaquismo, uso de alcohol, edad avanzada, y salud deteriorada en general. La mayoría de los informes espontáneos de eventos gastrointestinales fatales se realizan en pacientes de edad avanzada o debilitados y, por tanto, se debe prestar especial cuidado cuando se trate a esta población.

Para minimizar un riesgo potencial de un evento adverso GI en pacientes tratados con un AINE, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible.

Los pacientes y el profesional en salud responsable deberán estar alerta para detectar signos y síntomas de ulceración gastrointestinal y sangrado durante la terapia con AINE e iniciar rápidamente la evaluación y tratamiento adicional que corresponda si se sospecha de una reacción adversa GI grave. Esto debe incluir la descontinuación del AINE hasta que se descarte la presencia de un evento adverso serio. Para pacientes de alto riesgo, se deben considerar terapias alternativas que no incluyan el uso de AINEs.

Efectos Hepáticos Las elevaciones de una o más pruebas de función hepática pueden ocurrir durante la terapia con ZorvolexTM. Estas anormalidades en exámenes de laboratorio pueden progresar, permanecer sin cambios, o pueden ser transitorias con la continuación del tratamiento. Las elevaciones límite en las transaminasas hepáticas (mayor al límite superior considerado normal [ULN] hasta incluso 3 veces del rango ULN) se han observado en aproximadamente 15% de pacientes tratados con diclofenaco. De los marcadores de función hepática, se recomienda la ALT (SGPT) para monitorear el daño hepático.

En los ensayos clínicos de productos que contienen diclofenaco, se observaron elevaciones significativas (por ejemplo, de más de 3 veces ULN) de AST (SGOT) (la ALT no se midió en todos los estudios) cercanas al 2% en aproximadamente 5700 pacientes en algún momento durante el tratamiento diclofenaco.

En un estudio grande, abierto y controlado con diclofenaco sódico con 3700 pacientes tratados durante 2-6 meses, los pacientes fueron monitoreados primero a las 8 semanas y 1200 pacientes fueron monitoreados nuevamente a las 24 semanas. Se observaron elevaciones significativas de ALT y/o AST en aproximadamente 4% de los pacientes, incluyendo elevaciones marcadas (mayores a 8 veces mayor la ULN) en aproximadamente 1% de los 3700 pacientes. En ese estudio abierto, se observó una mayor incidencia de elevaciones límite de ALT o AST (menor a 3 veces la ULN), moderadas (3-8 veces la ULN), y marcadas (mayor a 8 veces la ULN) en los pacientes que recibieron diclofenaco con respecto a aquellos con otros AINEs. Las elevaciones de las transaminasas se observaron con mayor frecuencia en pacientes con osteoartritis que en aquellos con artritis reumatoide.

Casi todas las elevaciones significativas de transaminasas fueron detectadas antes de que los pacientes presentaran síntomas. Las pruebas anormales ocurrieron durante los primeros 2 meses de terapia con diclofenaco en 42 de los 51 pacientes en todos los estudios en los que se presentaron elevaciones de transaminasas marcadas.

En reportes posteriores a la comercialización, casos de hepatoxicidad inducida por fármacos se reportaron durante el primer mes, y en algunos casos, los primeros 2 meses de terapia, pero estos pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento con diclofenaco. La vigilancia posterior a la comercialización ha reportado casos de reacciones hepáticas graves, incluyendo necrosis hepática, ictericia, hepatitis fulminante con y sin ictericia e insuficiencia hepática. Algunos de estos casos reportados resultaron en muerte o transplantes de hígado.

Los médicos deben medir periódicamente las transaminasas en pacientes que reciben terapia a largo plazo con ZorvolexTM, pues la hepatoxicidad grave puede desarrollarse sin un pródromo de síntomas que se distingan. Los tiempos óptimos para la realización de la primera medición de transaminasas, y las subsiguientes, no se conocen. Con base en los datos de ensayos clínicos y la experiencia posterior a la comercialización, las transaminasas deben ser monitoreadas después de 4 a 8 semanas de iniciar el tratamiento con diclofenaco. Sin embargo, pueden ocurrir reacciones hepáticas graves en cualquier momento durante el tratamiento con diclofenaco. Si las pruebas hepáticas anormales persisten o se agravan, si aparecen o se desarrollan signos y/o síntomas clínicos compatibles con enfermedad hepática, o si se producen manifestaciones sistémicas (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea, dolor abdominal, diarrea, orina oscura, etc.), se debe descontinuar inmediatamente Zorvolex®.

Para reducir la posibilidad de que la lesión hepática se convierta en severa entre las mediciones de transaminasas, se debe informar a los pacientes de las señales de advertencia y síntomas de hepatoxicidad (por ejemplo, náusea, fatiga, letargo, diarrea, prurito, ictericia, dolor en hipocondrio derecho, y síntomas similares a la gripe), y los pacientes deben tomar acciones adecuadas si aparecen estos signos y síntomas.

Para minimizar el riesgo potencial de un evento adverso relacionado con el hígado en pacientes tratados con Zorvolex®, se debe utilizar la dosis efectiva más baja durante el menor tiempo posible. Se debe tener precaución cuando se prescriba Zorvolex® junto con otros fármacos que se conocen por ser potencialmente hepatotóxicos (por ejemplo, acetaminofén, ciertos antibióticos y medicamentos antiepilépticos).

Hipertensión Los AINEs, incluyendo Zorvolex®, pueden conducir a la reaparición o deterioro de hipertensión preexistente, y cualquiera de estos puede contribuir a una mayor incidencia de eventos CV. Utilice los AINEs, incluyendo a Zorvolex®, con precaución en pacientes con hipertensión. Se debe vigilar la presión arterial (PA) de cerca al inicio del tratamiento con un AINE y a lo largo del curso de la terapia.

Los pacientes en tratamiento con inhibidores de la ACE (enzima convertidora de angiotensina, por sus siglas en inglés), tiazidas o diuréticos de asa, pueden tener problemas de respuesta a estas terapias al estar en tratamiento con algún AINE.

Insuficiencia cardíaca congestiva y edema La retención de líquidos y edema se han observado en algunos pacientes que toman AINEs. El uso de Zorvolex® se debe realizar con precaución en pacientes con retención de líquidos o falla cardíaca.

Efectos renales Se debe prestar atención al iniciar el tratamiento con Zorvolex® en pacientes con deshidratación considerable.

La administración a largo plazo de los AINEs ha dado lugar a la necrosis papilar renal y otras lesiones renales. La toxicidad renal también se ha visto con pacientes en los que las prostaglandinas renales tienen una función compensatoria en el mantenimiento de la perfusión renal. En estos pacientes, la administración de un AINE puede causar una reducción dosis dependiente en la formación de prostaglandinas y, secundariamente, en el flujo sanguíneo renal, lo que puede precipitar una descompensación renal. Los pacientes con mayor riesgo de esta reacción son aquellos con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca, disfunción hepática, aquellos que toman diuréticos e inhibidores de la ACE, y pacientes con edad avanzada. La interrupción del tratamiento con el AINE por lo general es seguida de la recuperación al estado previo al inicio del tratamiento.

No existe información disponible originada en estudios clínicos controlados sobre el uso de Zorvolex® en pacientes con enfermedad renal avanzada. Por tanto, el tratamiento con Zorvolex® no se recomienda en pacientes con enfermedad renal avanzada. Si la terapia con Zorvolex® debe iniciarse, se debe vigilar de cerca la función renal del paciente.

Reacciones Anafilactoides Como con otros AINEs, reacciones anafilactoides en pacientes sin exposición previa conocida a Zorvolex® pueden aparecer. Zorvolex® está contraindicado en pacientes con la tríada de aspirina. Este complejo de síntomas son típicos de pacientes asmáticos que sufren rinitis con o sin pólipos nasales, o que presentan broncoespasmo grave, potencialmente fatal, después de tomar aspirina u otro AINE.

Se debe buscar ayuda de emergencia en los casos en que se produzca una reacción anafiláctica.

Reacciones adversas de la piel Los AINEs, incluyendo Zorvolex®, pueden causar reacciones adversas cutáneas graves como dermatitis exfoliativa, Síndrome de Stevens-Johnson (SJS), y necrólisis tóxica epidérmica (TEN, por sus siglas en inglés), que pueden resultar fatales. Estos eventos graves pueden ocurrir sin previo aviso. Los pacientes deben ser informados acerca de los signos y síntomas de las manifestaciones graves de la piel, y descontinuar Zorvolex® a la primera aparición de erupción cutánea o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Toxicidad Fetal Comenzando las 30 semanas de gestación, Zorvolex® y otros AINEs, deben ser evitados en mujeres embarazadas por cuanto puede ocurrir un cierre prematuro del ductus arterioso en el feto. Si se utiliza este medicamento durante el embarazo, el paciente debe ser informado acerca del riesgo potencial que puede presentar para el feto.

Enfermedad que responde a los corticosteroides No se debe utilizar Zorvolex® como sustituto de corticosteroides o para tratar la insuficiencia de corticosteroides. La interrupción brusca de los corticosteroides puede dar lugar a una exacerbación de enfermedades que responden a los mismos. Pacientes en tratamiento prolongado con corticosteroides deben someterse a una disminución gradual de la dosis si se pretende descontinuar su tratamiento.

El enmascaramiento de la inflamación y la fiebre La actividad farmacológica de Zorvolex® en la reducción de la inflamación y posiblemente fiebre, puede disminuir la utilidad de los signos diagnósticos para detectar complicaciones infecciosas de condiciones dolorosas presuntamente no infecciosas.

Efectos hematológicos La anemia puede ocurrir en pacientes que reciben cualquier AINE, incluyendo Zorvolex®. Esto debido posiblemente a la retención de líquidos, pérdida de sangre GI oculta o evidente, o un efecto descrito de forma incompleta en la eritropoyesis. En pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs, incluyendo Zorvolex®, se debe monitorear la hemoglobina o hematocrito si se presentan signos o síntomas de anemia o pérdida de sangre.

Los AINEs inhiben la agregación plaquetaria y se ha comprobado que prolongan el tiempo de coagulación en algunos pacientes. A diferencia de la aspirina, su efecto sobre la función plaquetaria es cuantitativamente menor, de duración más corta, y reversible. Se debe controlar cuidadosamente a los pacientes tratados con Zorvolex® que pueden ser afectados negativamente por las alteraciones en la función plaquetaria, como en el caso de quienes presentan transtornos en la coagulación o pacientes que reciben anticoagulantes.

Uso en pacientes con asma preexistente Los pacientes con asma pueden padecer de asma sensible a la aspirina. El uso de la aspirina en pacientes con asma sensible a la aspirina se ha asociado con broncoespasmos severos que pueden ser fatales. Dado que se han reporatado reacciones cruzadas de sensibilidad, incluyendo broncoespasmos, en pacientes sensibles a aspirina en tratamiento con AINEs, Zorvolex® está contraindicado en pacientes con esta forma de sensibilidad a la aspirina y se debe utilizar con precaución en todos los pacientes con asma preexistente

Monitoreo Debido a que pueden ocurrir graves ulceraciones del tracto GI y hemorragia sin síntomas de advertencia, los médicos deben vigilar los signos o síntomas de hemorragia digestiva. Para los pacientes en tratamiento a largo plazo con AINEs, se debe realizar periódicamente un CBC (recuento sanguíneo completo, por sus siglas en inglés) y un perfil que incluya pruebas de función hepática. Se debe suspender Zorvolex® si las pruebas hepáticas resultan anormales o las pruebas renales persisten o empeoran.

Reacciones adversas: •Eventos Trombóticos Cardiovasculares •Efectos Gastrointestinales •Efectos Hepáticos •Hipertensión •Insuficiencia cardíaca congestiva y edema •Efectos Renales •Reacciones anafilactoides

•Reacciones cutáneas graves

Experiencia de Ensayos Clínicos Dado que los ensayos clínicos son conducidos en condiciones muy variables, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco en particular no pueden compararse directamente con las tasas de los ensayos clínicos de otros fármacos y pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Reacciones Adversas en Pacientes con Dolor Agudo Doscientos dieciséis (216) pacientes en un ensayo clínico finalizado de 48h a doble ciego, controlado con placebo, recibieron Zorvolex® para tratar el dolor agudo seguido de la bunionectomía. Las reacciones adversas más frecuentes en este estudio se resumen en la Tabla 1

Tabla 1 Resumen de Reacciones Adversas (≥2% en el grupo Zorvolex® (18 mg ó 35 mg) – Fase 3 Estudio en Pacientes con Dolor Postquirúrgico Reacciones Adversas Zorvolex® 18 mg ó 35 mg tres veces al día* N = 216

Placebo* N = 106 Edema 33% 32% Náusea 27% 37% Dolor de cabeza 13% 15% Mareo 10% 16% Vómito 9% 12% Constipación 8% 4% Prurito7% 6% Flatulencia 3% 2% Dolor en las extremidades 3% 1% Dispepsia 2% 1% *Una tableta de hidrocodona/acetaminofén de 10 mg/325 mg fue permitida cada 4 a 6 horas como medicación de rescate para el manejo del dolor. Hubo un mayor uso concomitante de medicación de rescate con opiáceos en los pacientes tratados con placebo que en los pacientes tratados con Zorvolex®. Alrededor del 82% de pacientes en el grupo de Zorvolex® 35 mg, 85% de los pacientes en el grupo Zorvolex® 18 mg, y 97% de pacientes en el grupo placebo tomó la medicación de rescate para el manejo del dolor durante el estudio.

Reacciones Adversas en Pacientes con Dolor por Osteoartritis Doscientos dos (202) pacientes recibieron Zorvolex® en un estudio finalizado de 12 semanas, doble ciego, controlado con placebo sobre el dolor de osteoartritis en rodilla o cadera. Las reacciones adversas más frecuentes en este estudio se resumen en la Tabla 2.

Tabla 2 Resumen de Reacciones Adversas (≥2%) – 12 semanas Fase 3 Estudio en Pacientes con Dolor por Osteoartritis* Reacciones Adversas Zorvolex® 35 mg N=202 Placebo N=103 Náusea 7% 2% Diarrea 6% 3% Dolor de cabeza 4% 3% Dolor abdominal superior 3% 1% Sinusitis 3% 1% Vómito 3% 1% Incremento de la Alanina Aminotransferasa 2% 0 Aumento de Creatinina en sangre 2% 0 Dispepsia 2% 1% Flatulencia 2% 0 Hipertensión 2% 1%

Reacciones adversas que se produjeron en >2% de los pacientes tratados con Zorvolex® y se produjeron con más frecuencia que en los pacientes tratados con placebo

Seiscientos un (601) pacientes recibieron Zorvolex® 35 mg ya fuera dos veces o tres veces en un ensayo clínico abierto de 52 semanas, sobre el dolor de la osteoartritis en rodilla o cadera. De ellos, 360 (60%) pacientes completaron el ensayo. Las reacciones adversas más frecuentes en este estudio se resumen en la Tabla 3.

Tabla 3 Resumen de Reacciones Adversas (≥2%) – Estudio abierto de 52 semanas en Pacientes con Dolor por Osteoartritis Reacciones Adversas Zorvolex® 35 mg N=601 Infección del tracto respiratorio superior 8% Dolor de cabeza 8% Infección del tracto urinario 7% Diarrea 6% Nasofaringitis 6% Náusea 6% Constipación 5% Sinusitis 5% Osteoartritis 5% Tos 4% Incremento de la Alanina Aminotransferasa 4% Dolor de espalda 3% Dispepsia 3% Procedimientos dolorosos 3% Bronquitis 3%

Hipertensión 3% Dolor abdominal superior 3% Influenza 3% Artralgia 3% Contusión 3% Vómito 3% Malestar abdominal 2% Incremento de la Aspartato Aminotransferasa 2% Mareo 2% Caída 2% Dolor Abdominal 2% Reacciones adversas reportadas para diclofenaco y otros AINEs: En pacientes en tratamiento con algún AINE, las reacciones adversas más frecuentes que ocurren en aproximadamente 1%-10% de los pacientes son: Experiencias Gastrointestinales que incluyen: dolor abdominal, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, hemorragia/perforación, acidez estomacal, náusea, úlceras GI (gástrica/duodenal) y vómitos.

Función renal anormal, anemia, mareos, edema, enzimas hepáticas elevadas, dolores de cabeza, aumento en el tiempo de coagulación, prurito, erupciones cutáneas y tinitus.

Las reacciones adversas adicionales reportadas ocasionalmente incluyen: Cuerpo en general: fiebre, infección, sepsis Sistema Cardiovascular: falla cardíaca congestiva, hipertensión, taquicardia, síncope Sistema Digestivo: sequedad de boca, esofagitis, úlceras gástricas/pépticas, gastritis, hemorragia gastrointestinal, glositis, hematemesis, hepatitis, ictericia Sistema Hemático y Linfático: equimosis, eosinofilia, leucopenia, melena, púrpura, sangrado rectal, estomatitis, trombocitopenia Metabólico y Nutricional: cambios de peso Sistema Nervioso: ansiedad, astenia, confusión, depresión, alteración del sueño, adormecimiento, insomnio, malestar, nerviosismo, parestesia, somnolencia, temblores, vértigo Sistema respiratorio: asma, disnea Piel y apéndices: alopecia, fotosensibilidad, aumento de la sudoración Órganos de los sentidos: visión borrosa Sistema urogenital: cistitis, disuria, hematuria, nefritis intersticial, oliguria/poliuria, proteinuria, fallo renal

Otras reacciones adversas, que ocurren rara vez son: Cuerpo en general: reacciones anafilácticas, cambios en el apetito, muerte Sistema Cardiovascular: arritmia, hipotensión, infarto al miocardio, palpitaciones, vasculitis Sistema Digestivo: colitis, eructos, hepatitis fulminante con y sin ictericia, insuficiencia hepática, necrosis hepática, pancreatitis

Sistema Hemático y Linfático: agranulocitosis, anemia hemolítica, anemia aplástica, linfadenopatía, pancitopenia Metabólico y Nutricional: hiperglucemia Sistema Nervioso: convulsiones, coma, alucinaciones, meningitis Sistema respiratorio: depresión respiratoria, neumonía Piel y apéndices: angioedema, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson, urticaria Sentidos: conjuntivitis, discapacidad auditiva

Interacciones:

Interacciones con medicamentos Aspirina Cuando se administra con aspirina, la unión a proteínas de Zorvolex® se ve reducida.

La importancia clínica de esta interacción es desconocida; sin embargo, como con otros AINEs, la administración concomitante de Zorvolex® y aspirina generalmente no se recomienda debido a la posibilidad de un aumento en las reacciones adversas de tipo GI.

Anticoagulantes Los efectos de los anticoagulantes, como la warfarina y AINEs en la hemorragia GI, son sinérgicos, de tal manera que los usuarios de ambos fármacos juntos tienen un riesgo de sangrado GI grave superior al que se presenta con el uso de cualquiera de los fármacos solos.

Inhibidores de ACE Los AINEs pueden disminuir el efecto antihipertensivo de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).

Esta interacción debe ser considerada en pacientes que toman AINEs de forma concomitante con inhibidores de ACE.

Diuréticos Estudios clínicos, así como las observaciones posteriores a la comercialización, han demostrado que los AINEs pueden reducir el efecto natriurético de la furosemida y tiazidas en algunos pacientes. Esta respuesta se ha atribuido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales. Durante el tratamiento concomitante con Zorvolex® y estos diuréticos, se debe observar de cerca a los pacientes para detectar signos de insuficiencia renal, así como para asegurar la eficacia diurética.

Litio Los AINEs han demostrado producir una elevación de los niveles de litio en plasma y una reducción en el aclaramiento de litio renal. La concentración mínima promedio de litio aumentó 15% y el aclaramiento renal se redujo en aproximadamente un 20%. Estos efectos se han atribuido a la inhibición de prostaglandinas renales por el AINE. Por lo tanto, cuando se administre concomitantemente AINEs y litio, se debe observar a los pacientes cuidadosamente para detectar signos de toxicidad por litio.

Metotrexato Se ha reportado que los AINEs inhiben competitivamente la acumulación de metotrexato en cortes de riñones de conejo. Esto indica que los AINEs pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Se debe tener precaución cuando se administren AINEs de forma concomitante con metotrexato.

Ciclosporina Los AINEs pueden afectar a las prostaglandinas renales y aumentar la toxicidad de la ciclosporina. Por tanto, la terapia concomitante con AINEs puede aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina. Se debe prestar atención cuando se administren AINEs de forma concomitante con ciclosporina.

Los Inhibidores o Substratos de Citocromo P450 2C9 Otras Consideraciones El diclofenaco se metaboliza predominantemente mediante el citocromo P450 2C9. La co-administración de diclofenaco con otro fármaco que se conozca se metaboliza por esta enzima, o que la inhibe, puede afectar de forma impredecible la farmacocinética del diclofenaco o la del fármaco coadministrado. Se debe tener precaución al evaluar la historia clínica de cada paciente al prescribir diclofenaco

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Dosificación inicial No se ha estudiado en ensayos clínicos la efectividad de Zorvolex® cuando se administra con alimentos. Ingerir Zorvolex® con alimentos puede causar una reducción en la efectividad del medicamento en comparación con la ingesta del mismo con el estómago vacío. Utilice la mínima dosis efectiva durante el menor tiempo posible, de acuerdo con los objetivos individuales del tratamiento del paciente.

Dolor agudo Para el tratamiento del dolor agudo de intensidad leve a moderada, la dosis es de 18 mg ó 35 mg por vía oral tres veces al día.

Dolor en osteoartritis Para el tratamiento del dolor en osteoartritis, la dosis es de 35 mg por vía oral tres veces al día.

Ajustes de Dosis en Pacientes con Insuficiencia Hepática Los pacientes con enfermedad hepática pueden requerir dosis reducidas de Zorvolex® en comparación con los pacientes con función hepática normal. Al igual que con otros productos que contienen diclofenaco, inicie el tratamiento con la dosis más baja. Si el tratamiento no es eficaz a la dosis más baja, suspenda su uso.

No Intercambiabilidad con Otras Formas Farmacéuticas de Diclofenaco Las cápsulas de Zorvolex® no son intercambiables con otras formulaciones orales de diclofenaco, incluso si la potencia en miligramos es la misma. Las cápsulas de Zorvolex® contienen diclofenaco ácido libre, mientras que otros productos contienen una sal de diclofenaco, por ejemplo, diclofenaco sódico o potásico. Una dosis de 35 mg de Zorvolex® es aproximadamente equivalente a 37.6 mg de diclofenaco sódico ó 39.5 mg de diclofenaco potásico. Por lo tanto, no se deben sustituir dosis con potencias similares de otros productos de diclofenaco sin tomar lo anterior en consideración.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica para la nueva forma farmacéutica y la nueva concentración
Inseeto allegado mediante Radicado No. 2017028776
Información para prescribir allegada mediante Radicado No. 2017028776

CONCEPTO:

3.1.5.5. VASTAREL® LP 40 mg CÁPSULA DURA DE LIBERACIÓN PROLONGADA VASTAREL® LP 80 mg CÁPSULA DURA DE LIBERACIÓN PROLONGADA

Expediente: 20124610 Radicado: 2017035264 Fecha: 15/03/2017 Interesado: Laboratorios servier de Colombia S.A.S.

Composición:

Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 40 mg de trimetazidina diclorhidrato.

Cada cápsula dura de liberación prolongada contiene 80 mg de trimetazidina diclorhidrato.

Forma farmacéutica: Cápsula dura de liberación prolongada

Indicaciones: Antianginoso

Contraindicaciones: -Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes. -Enfermedad de Parkinson, síntomas parkinsonianos, temblores, síndrome de piernas inquietas, y otros trastornos del movimiento relacionados, Insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min)

Advertencias y precauciones: Este medicamento no es un tratamiento curativo para las crisis de angina de pecho, tampoco está indicado como tratamiento inicial de la angina inestable o del infarto de miocardio. No debe ser utilizado en la fase prehospitalaria ni durante los primeros días de hospitalización.

En caso de una crisis de angina de pecho, debe reevaluarse la coronariopatía y considerarse la adaptación del tratamiento (tratamiento farmacológico y posible revascularización).

Trimetazidina puede causar o empeorar los síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), que se deben investigar regularmente, especialmente en pacientes de edad avanzada. En casos dudosos, los pacientes deben ser remitidos a un neurólogo para que realice las investigaciones pertinentes.

La aparición de alteraciones del movimiento tales como síntomas parkinsonianos, síndrome de piernas inquietas, temblores, inestabilidad de la marcha, debe llevar a la retirada definitiva de trimetazidina.

Estos casos tienen una baja incidencia y son normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento. La mayoría de los pacientes se recuperaron en un plazo de 4 meses tras la retirada de la trimetazidina. Si los síntomas parkinsonianos persisten durante más de 4 meses tras la interrupción del tratamiento, se debe solicitar la opinión de un neurólogo.

Pueden producirse caídas, relacionadas con la inestabilidad de la marcha o la hipotensión, en particular en pacientes que estén tomando antihipertensivos.

Se debe tener precaución al prescribir trimetazidina a pacientes en los que se espera una mayor exposición:

Insuficiencia renal moderada
Pacientes de edad avanzada mayores de 75 años

Este medicamento contiene sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la fructosa, hipoabsorción de glucosa o galactosa o déficit de sacarosa-isomaltasa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas, definidas como acontecimientos adversos considerados al menos como posiblemente relacionados con el tratamiento de trimetazidina se enumeran a continuación utilizando la siguiente convención de frecuencia: muy frecuentes (³ 1/10); frecuentes (³ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (³ 1/1.000 a < 1/100); raras (³ 1/10.000 a < 1/1.000); muy raras (< 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Grupo Sistémico Frecuencia Reacciones adversas Trastornos del sistema nervioso

Grupo Sistémico	Frecuencia	Reacciones adversas
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes	Mareos, cefaleas
	Frecuencia no conocida	Síntomas parkinsonianos (temblor, acinesia, hipertonía), inestabilidad de la marcha, síndrome de piernas inquietas, otros trastornos del movimiento relacionados, normalmente reversibles tras la interrupción del tratamiento
	Frecuencia no conocida	Trastornos del sueño (insomnio, somnolencia)
Trastornos cardiacos	Raras	Palpitaciones, extrasístoles, taquicardia
Trastornos vasculares	Raras	Hipotensión arterial, hipotensión ortostática que puede estar asociada con malestar, mareos o caídas, en particular en pacientes que toman antihipertensivos, rubefacción
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes	Dolor abdominal, diarrea, dispepsia, náuseas y vómitos
	Frecuencia no conocida	Estreñimiento
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Frecuentes	Erupción, prurito, urticaria
	Frecuencia no conocida	Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA), angioedema
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes	Astenia
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Frecuencia no conocida	Agranulocitosis Trombocitopenia Púrpura trombocitopénica
Trastornos hepatobiliares	Frecuencia no conocida	Hepatitis

Interacciones: No se ha identificado ninguna interacción medicamentosa

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: La dosis es una cápsula de 80 mg de trimetazidina una vez al día con el desayuno.

Poblaciones especiales Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno.

Pacientes de edad avanzada Los pacientes de edad avanzada pueden tener mayor exposición a trimetazidina debido a una disminución de la función renal relacionada con la edad (ver sección 5.2). En pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina [30-60] ml/min), la dosis recomendada se reduce a la mitad, es decir, 1 cápsula de 40 mg con el desayuno. El ajuste de dosis en los pacientes de edad avanzada se debe realizar con precaución

Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de trimetazidina en niños menores de 18 años. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica para la nueva forma farmacéutica y la nueva concentración
Inseeto allegado mediante Radicado No. 2017035264
Información para prescribir allegada mediante Radicado No. 2017035264

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN

A) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.6.1 NUTRYELT

Expediente: 20126194 Radicado: 2017054155 Fecha: 20/04/2017 Interesado: Laboratorios Baxter S.A.

Fabricante: Laboratoire Aguettant

Composición: Cada ampolla de 10 mL contiene: Gluconato de zinc 69700 µg (equivalente a Zinc 10000 µg); Gluconato de cobre 2142.4 µg (equivalente a Cobre 300 µg); Gluconato de manganeso 445.69 µg (equivalente a Manganeso 55 µg); Fluoruro de sodio 2099.5 µg (equivalente a Fluor 950 µg); Yoduro de potasio 170.06 µg (equivalente a Yodo 130 µg); Selenito de sodio 153.32 µg (equivalente a Selenio 70 µg); Molibdato de sodio 42.93 µg (equivalente a Molibdeno 20 µg); Cloruro de cromo 30.45 µg (equivalente a Cromo 10 µg); Gluconato ferroso 7988.2 µg (equivalente a Hierro 1000 µg).

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Nutryelt se utiliza como parte de un régimen de nutrición intravenosa para cubrir las necesidades basales o ligeramente aumentadas de oligoelementos en la nutrición parenteral.

Nutryelt está indicado sólo para adultos

Contraindicaciones:

Colestasis pronunciada (bilirrubina sérica > 140 μmol/l)
Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a alguno de los excipientes
Casos de enfermedad de Wilson y hemocromatosis
Si las concentraciones séricas de alguno de los oligoelementos presentes en Nutryelt están elevadas.

Precauciones y Advertencias: Advertencias

Hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas/anafilactoides Las preparaciones de hierro administradas por vía parenteral pueden causar reacciones de hipersensibilidad, entre las que se incluyen reacciones anafilácticas/anafilactoides graves y potencialmente fatales. El riesgo es mayor en pacientes con alergias conocidas, incluyendo alergias al medicamento.

Riesgo de sobrecarga de hierro Debe controlarse periódicamente la ferritina sérica, en especial en caso de deterioro de la función renal y en pacientes que reciban infusiones sanguíneas repetidas.

Precauciones

Supervisión de los niveles de manganeso en la sangre Los niveles de manganeso en la sangre deben controlarse periódicamente en caso de nutrición artificial prolongada. Si los niveles de manganeso aumentan hasta un rango potencialmente tóxico puede ser necesario reducir la dosis o suspender la administración de Nutryelt. La aparición de signos neurológicos puede representar toxicidad por manganeso.

Uso en pacientes con una excreción biliar reducida Utilícese con precaución en pacientes con una excreción biliar reducida, dado que la eliminación biliar de manganeso, cobre y zinc puede reducirse significativamente, dando lugar a una posible acumulación y sobredosis.

Uso en poblaciones especiales Utilícese con precaución en pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia hepática o colestasis leve, dado que la excreción de algunos oligoelementos (selenio, flúor, cromo, molibdeno y zinc) puede reducirse significativamente.

Uso en pacientes sometidos a nutrición parenteral a medio y largo plazo En pacientes sometidos a nutrición parenteral a medio y largo plazo, hay un aumento en la frecuencia de deficiencia de hierro, zinc y selenio. En tales circunstancias, puede ser necesaria la administración adicional de hierro, zinc y/o selenio.

Supervisión general Puede ser necesaria la supervisión clínica y exámenes periódicos de laboratorio con el fin de supervisar cambios en el balance de fluidos, en las concentraciones de electrolitos y en el balance ácido-básico durante la terapia parenteral prolongada o cuando el estado del paciente o la velocidad de administración justifiquen dicha evaluación.

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en la población pediátrica

Reacciones adversas:La(s) siguiente(s) reacción(es) adversa(s) ha(n) sido documentada(s) durante la experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contienen hierro para administración intravenosa. Se ignora su frecuencia (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas fatales

Interacciones:No se han realizado estudios de interacción con Nutryelt

Vía de administración:Intravenosa

Dosificación y Grupo etario:Sólo para adultos.

La dosis diaria recomendada en pacientes con necesidades basales o ligeramente aumentadas es de una ampolla (10 mL) de Nutryelt.

En casos de aumento significativo de las necesidades de oligoelementos (como en quemaduras extensas, pacientes en estado hipercatabólico severo debido a trauma mayor) se pueden administrar dos ampollas (20 mL) de Nutryelt al día, y se recomienda la supervisión de los niveles de oligoelementos séricos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica nueva concentración.
Inserto allegado mediante radicado No. 2017054155

CONCEPTO:

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Nutryelt se utiliza como parte de un régimen de nutrición intravenosa para cubrir las necesidades basales o ligeramente aumentadas de oligoelementos en la nutrición parenteral.

Nutryelt está indicado sólo para adultos

Contraindicaciones:

Colestasis pronunciada (bilirrubina sérica > 140 μmol/l)
Hipersensibilidad a los ingredientes activos o a alguno de los excipientes
Casos de enfermedad de Wilson y hemocromatosis
Si las concentraciones séricas de alguno de los oligoelementos presentes en Nutryelt están elevadas.

Precauciones y Advertencias: Advertencias

Precauciones

Uso pediátrico No se ha establecido la seguridad ni la eficacia en la población pediátrica

Trastornos del sistema inmune: Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas fatales

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción con Nutryelt

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Sólo para adultos.

La dosis diaria recomendada en pacientes con necesidades basales o ligeramente aumentadas es de una ampolla (10 mL) de Nutryelt.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto allegado mediante radicado No. 2017054155 para el producto de la referencia.

3.1.6.2 NEO FERRO-FOLGAMMA ®

Expediente: 20126249 Radicado: 2017054990

Fecha: 21/04/2017 Interesado: Innofar S.A Fabricante: Lomapharm Rudolf Lohmann GmbH KG

Composición: Cada tableta gastro-resistente contiene 114 mg (= 37 mg de Fe (II)) sulfato ferroso anhidro y 0,8 mg de ácido fólico.

Forma farmacéutica: Tableta con revestimiento gástrico

Indicaciones: Deficiencia de hierro y ácido fólico, incluida la anemia ferropénica durante el embarazo.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.  La anemia no causada por deficiencia de hierro o deficiencia de ácido fólico (por ejemplo, anemia megaloblástica debida a la deficiencia de vitamina B12, anemia hemolítica).  Anemia megaloblástica de origen desconocido (Hemosiderosis, hemocromatosis, hemoglobinopatía)  La administración está contraindicada en pacientes que reciben transfusiones repetidas.  Las preparaciones orales de hierro están contraindicadas si al mismo tiempo se usa la terapia parenteral.  El tratamiento concomitante con dimercaprol (dimercapto-propanol)

Precauciones y Advertencias: Antes de iniciar el tratamiento se debe determinar el tipo de anemia. El tratamiento de la anemia debe iniciarse en caso de deficiencia comprobada de hierro y ácido fólico.

En caso de anemia megaloblástica es importante aclarar la causa. En caso de anemia megaloblástica desarrollada a causa de anemia perniciosa, la administración de ácido fólico puede conducir a la mejora temporal de los parámetros hematológicos, pero los signos neurológicos empeoran. Así que con el enmascaramiento de la anemia real esto puede conducir a daños neurológicos. Por lo tanto, la anemia perniciosa debe ser descartada antes de administrar ácido fólico.

Si el tratamiento con hierro oral es ineficaz después de un tratamiento de tres semanas, el tratamiento debe ser reevaluado.

La administración de preparaciones de hierro en pacientes que sufren de enfermedades excesivas de almacenamiento de hierro o de absorción de hierro, como la hemosiderosis, la hemocromatosis y la hemoglobinopatía, requieren de mayor precaución.

La preparación debe ser administrada con precaución en casos de enfermedades gastrointestinales en curso, tales como enfermedad inflamatoria intestinal, en caso de diverticulosis intestinal o cualquier otra estenosis intestinal (peligro de erosión).

Debido al riesgo de ulceraciones bucales y decoloración de los dientes, las tabletas no deben ser succionadas, masticadas o mantenidas en la boca, sino tragadas enteras con agua.

Las preparaciones de hierro pintan el taburete de color negro, lo que puede mostrar un resultado positivo falso en las pruebas utilizadas en hemorragias ocultas de las heces.

Este medicamento contiene lactosa (azúcar de la leche) y sacarosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, problemas de intolerancia a la fructosa, deficiencia de lactasa de Lapp, malabsorción de glucosa-galactosa o insuficiencia de sacarasa-isomaltasa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas:En la evaluación de la frecuencia de los efectos adversos se definen como: Muy frecuentes (≥ 1/10) Frecuentes (≥ 1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥ 1 / 1.000 a <1/100) Raras (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000) Muy raras (<1 / 10.000) No conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Desórdenes gastrointestinales

Muy común: Las heces se vuelven más oscuras, lo cual no tiene importancia.

Común: Perturbaciones gatrointestinales tales como inapetencia, sensación de saciedad, irritación gastrointestinal, ardor de estómago, eructos, dolor o malestar abdominal, náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento.

Post-comercialización: Se han notificado los siguientes RAMs durante la vigilancia postcomercialización. La frecuencia de estas reacciones se considera desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Ulceración de la boca *

En el contexto de una administración incorrecta, cuando las tabletas se mastican, se succionan o se mantienen en la boca. Los pacientes ancianos y los pacientes con trastornos de la deglución también pueden estar en riesgo de lesiones esofágicas o de necrosis bronquial, en caso de una vía equivocada

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: alteraciones del sueño, agitación, depresión

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco común: Reacciones alérgicas en la piel tales como erupciones cutáneas reversibles, liquenificación, eritema o prurito.

Raro: Fotosensibilidad con erupción cutánea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: broncoespasmo

Interacciones:La administración concomitante de una preparación de hierro con dimercaprol (antídoto del envenenamiento causado por componentes inorgánicos y orgánicos) puede conducir a la formación de los complejos tóxicos. Por lo tanto, durante el tratamiento con dimercaprol no se deben administrar preparados de hierro. (Ver 4.3 Contraindicaciones)

Compuestos que contengan aluminio, calcio y magnesio - incluyendo antiácidos y preparados para la administración de suplementos de calcio y de magnesio puede disminuir la absorción de hierro.
El hierro administrado por vía oral inhibe la absorción de tetraciclinas orales desde el tracto gastrointestinal y su marcha atrás, las tetraciclinas inhiben la absorción de hierro.
El uso simultáneo de sales de hierro y de zinc pueden resultar en la disminución de la absorción gastrointestinal de hierro y/o zinc.
El uso concurrente de hierro y colestiramina puede disminuir la absorción de hierro.
En pacientes sometidos a tratamiento trientina (en el caso de la enfermedad de Wilson), y si el tratamiento con hierro es necesario, el hierro concomitante puede disminuir el efecto de la trientina.
El uso concomitante de hierro y omeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones puede resultar en la reducción de la biodisponibilidad de hierro.
El uso concomitante de hierro y cloranfenicol puede resultar en la disminución de la eficacia de hierro.
El uso concurrente de hierro y cefdinir puede resultar en la disminución de la eficacia de cefdinir.
Las sales de hierro pueden disminuir la absorción de otras sustancias activas (por ejemplo, los bisfosfonatos, entacapona, fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino), levodopa, metildopa, micofenolato de mofetilo, penicilamina y levotiroxina) y así también la efectividad clínica de estos fármacos.
El ácido fólico puede disminuir los niveles séricos de fenitoína y barbitúricos antiepilépticos.

Se debe permitir un intervalo de tiempo de aproximadamente 2 a 3 horas entre la ingesta de <Nombre de fantasía> y los fármacos indicados anteriormente.

El ácido ascórbico puede incrementar la absorción de hierro.

Disminución de los niveles séricos de ácido fólico mediante disminución de la absorción de folato puede ser producida por fármacos tales como antiepilépticos (como fenitoína, fenobarbital, carbamazepina), anticonceptivos orales, fármacos antituberculosos, alcohol o antagonistas del ácido fólico (tales como metotrexato, pirimetamina, triamtereno, y trimetoprim) .

La administración oral de sales de hierro con alimentos podría reducir la absorción. La aplicación concomitante de preparaciones orales de hierro con té, café, productos lácteos, huevos y productos preparados con harina de trigo integral, puede disminuir la absorción de hierro. Por lo tanto, el tiempo transcurrido entre la ingesta de preparaciones de hierro y los alimentos mencionados anteriormente debe ser de 2-3 horas

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:Dosis recomendada: • Adultos y niños mayores de 12 años de edad A menos que se indique lo contrario, 1-2 tabletas cada 8 horas. • Mujeres embarazadas: 1 tableta cada 8 horas. • Niños menores de 12 años No hay estudios suficientes sobre la utilización de ácido fólico 0,8 mg / Sulfato ferroso, anhidro 114 mg, en niños menores de 12 años de edad. Por lo tanto no se debe utilizar en este grupo etario. • Adultos Mayores Se recomienda regímenes normales de dosificación en los ancianos. • Los pacientes con insuficiencia renal En estos pacientes se puede utilizar en la dosis normal. • Los pacientes con insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática no están disponibles. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. • Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser determinada de forma individual. La administración del fármaco se debe continuar después de volver a la concentración normal de hemoglobina, hasta llenar los depósitos de hierro (aprox. 3 meses).

El tratamiento de la anemia causada por la deficiencia de ácido fólico requiere alrededor de 4 meses.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Composición: Cada tableta gastro-resistente contiene 114 mg (= 37 mg de Fe (II)) sulfato ferroso anhidro y 0,8 mg de ácido fólico.

Forma farmacéutica: Tableta con revestimiento gástrico

Indicaciones: Deficiencia de hierro y ácido fólico, incluida la anemia ferropénica durante el embarazo.

Contraindicaciones:

Por lo tanto, la anemia perniciosa debe ser descartada antes de administrar ácido fólico.

Si el tratamiento con hierro oral es ineficaz después de un tratamiento de tres semanas, el tratamiento debe ser reevaluado.

Debido al riesgo de ulceraciones bucales y decoloración de los dientes, las tabletas no deben ser succionadas, masticadas o mantenidas en la boca, sino tragadas enteras con agua.

Las preparaciones de hierro pintan el taburete de color negro, lo que puede mostrar un resultado positivo falso en las pruebas utilizadas en hemorragias ocultas de las heces.

Muy común: Las heces se vuelven más oscuras, lo cual no tiene importancia.

Post-comercialización: Se han notificado los siguientes RAMs durante la vigilancia post-comercialización. La frecuencia de estas reacciones se considera desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Ulceración de la boca *

En el contexto de una administración incorrecta, cuando las tabletas se mastican, se succionan o se mantienen en la boca. Los pacientes ancianos y los pacientes con trastornos de la deglución también pueden estar en riesgo de lesiones esofágicas o de necrosis bronquial, en caso de una vía equivocada

Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes: alteraciones del sueño, agitación, depresión

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Poco común: Reacciones alérgicas en la piel tales como erupciones cutáneas reversibles, liquenificación, eritema o prurito.

Raro: Fotosensibilidad con erupción cutánea

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Muy raras: broncoespasmo

Compuestos que contengan aluminio, calcio y magnesio - incluyendo antiácidos y preparados para la administración de suplementos de calcio y de magnesio puede disminuir la absorción de hierro.
El hierro administrado por vía oral inhibe la absorción de tetraciclinas orales desde el tracto gastrointestinal y su marcha atrás, las tetraciclinas inhiben la absorción de hierro.
El uso simultáneo de sales de hierro y de zinc pueden resultar en la disminución de la absorción gastrointestinal de hierro y/o zinc.
El uso concurrente de hierro y colestiramina puede disminuir la absorción de hierro.
En pacientes sometidos a tratamiento trientina (en el caso de la enfermedad de Wilson), y si el tratamiento con hierro es necesario, el hierro concomitante puede disminuir el efecto de la trientina.
El uso concomitante de hierro y omeprazol u otros inhibidores de la bomba de protones puede resultar en la reducción de la biodisponibilidad de hierro.
El uso concomitante de hierro y cloranfenicol puede resultar en la disminución de la eficacia de hierro.
El uso concurrente de hierro y cefdinir puede resultar en la disminución de la eficacia de cefdinir.
Las sales de hierro pueden disminuir la absorción de otras sustancias activas (por ejemplo, los bisfosfonatos, entacapona, fluoroquinolonas (por ejemplo, ciprofloxacino), levodopa, metildopa, micofenolato de mofetilo, penicilamina y levotiroxina) y así también la efectividad clínica de estos fármacos.
El ácido fólico puede disminuir los niveles séricos de fenitoína y barbitúricos antiepilépticos.

Se debe permitir un intervalo de tiempo de aproximadamente 2 a 3 horas entre la ingesta de <Nombre de fantasía> y los fármacos indicados anteriormente.

El ácido ascórbico puede incrementar la absorción de hierro.

Vía de administración: Oral

• Los pacientes con insuficiencia renal En estos pacientes se puede utilizar en la dosis normal. • Los pacientes con insuficiencia hepática Los datos farmacocinéticos y la experiencia clínica en pacientes con insuficiencia hepática no están disponibles. No se ha establecido la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática. • Duración del tratamiento La duración del tratamiento debe ser determinada de forma individual. La administración del fármaco se debe continuar después de volver a la concentración normal de hemoglobina, hasta llenar los depósitos de hierro (aprox. 3 meses).

El tratamiento de la anemia causada por la deficiencia de ácido fólico requiere alrededor de 4 meses.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 17.2.0.0.N30

3.1.6.3 XUMADOL1g GRANULADO EFERVESCENTE

Expediente: 20112653 Radicado: 2016102598 / 2017039021 Fecha: 29/07/2016 Interesado: Rb Pharmaceuticals S.A.S Fabricante: Italfarmaco, S.A.

Composición: Cada sobre contiene paracetamol 1 g

Forma farmacéutica: Granulado Efervescente

Indicaciones: Tratamiento sintomático del dolor de intensidad moderada. Estados febriles.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al paracetamol o a alguno de los excipientes.
Pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral ya que aumenta el riesgo de hepatotoxicidad

Precauciones y Advertencias: Se debe administrar el paracetamol con precaución, evitando tratamientos prolongados en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares o con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar daño hepático.

En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol. Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásmicas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque solo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

El uso simultáneo de más de un medicamento que contenga paracetamol, puede dar lugar a cuadros de intoxicación. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol sepueden producir tanto por la ingesta de una sobredosis única o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol.

Se han producido comunicaciones de casos de hepatotoxicidad con dosis diarias inferiores a 4g. Si el dolor se mantiene durante más de 5 días o la fiebre durante más de 3 días, o empeoran o aparecen otros síntomas, se debe reevaluar la situación clínica.

Advertencias sobre excipientes: Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina. Este medicamento contiene 3,97 mmol (91,34 mg) de sodio por sobre, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Interacciones con pruebas de diagnóstico: El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas: *Sangre: aumento biológico de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa. *Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

*Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida. *Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultadosfalsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas del paracetamol son, por lo general, raras o muy raras. Se han observado las siguientes reacciones adversas, que se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencias.

Los siguientes datos de frecuencia son la base para la evaluación de las reacciones adversas: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos Generales: Raros: Malestar.

Muy raros: Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico.

Trastornos hepatobiliares: Raros: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas.

Muy raros: Hepatotoxicidad (ictericia).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Muy raros: Hipoglucemia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raros: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica.

Trastornos vasculares: Raros: Hipotensión.

Trastornos renales y urinarios: Muy raros: Piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: se han notificado reaccionescutáneas graves.

Interacciones: El paracetamol se metaboliza a nivel hepático, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismas vías de metabolización. Dichos fármacos son:

*Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): La administración crónica de dosis de paracetamol superiores a 2 g/día con este tipo de productos, puede provocar un incremento del efecto anticoagulante, posiblemente debido a una disminución de la síntesis hepática de los factores que favorecen la coagulación. Dada su aparente escasa relevancia clínica, se considera la alternativa terapéutica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes.

*Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

*Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad en sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

*Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

*Estrógenos: Disminución de los niveles plasmáticos de paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.

*Diuréticos del asa: Los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

*Isoniazida: Disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

*Lamotrigina: Disminución del área bajo la curva (20%) y de la vida media (15%) de lamotrigina, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

*Probenecid: Puede incrementar ligeramente la eficacia terapéutica del paracetamol.

*Propanolol: El propranolol inhibe el sistema enzimático responsable de la glucuronidación y oxidación del paracetamol. Por lo tanto, puede potenciar la acción del paracetamol.

*Rifampicina: Aumento del aclaramiento de paracetamol por posible inducción de su metabolismo hepático. - Anticolinérgicos (glicopirrono, propantelina): Disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico. *Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

*Zidovudina: Puede provocar la disminución de los efectos farmacológicos de la zidovudina por un aumento del aclaramiento de dicha sustancia

Dosificación y Grupo Etario: Posología Adultos y adolescentes mayores de 15 años: La dosis habitual es de 1 sobre (1g de paracetamol) de 3 a 4 veces al día. Las tomas deben espaciarse al menos 4 horas. No se excederá de 4 g (4 sobres) cada 24 horas.

Insuficiencia renal grave: Cuando se administra paracetamol en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min), se recomienda que el intervalo entre 2 tomas sea como mínimo de 8 horas.

Insuficiencia hepática: Está contraindicado. Pacientes de edad avanzada En pacientes geriátricos se ha observado un aumento de la semivida de eliminación del paracetamol por lo que serecomienda reducir la dosis del adulto en un 25%.

Otras situaciones clínicas: En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta Libre

Adicionalmente que se conceda a Italfarmaco S.A. la aprobación de la evaluación farmacológica e inclusión en normas farmacológicas del producto Xumadol 1g granulado efervescente.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora niega el producto de la referencia puesto que no se ajusta con lo establecido en el concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2014, 3.6.1., por tanto ratifica el concepto emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.6.16.

3.1.6.4. VITAROS 3 mg/g CREMA

Expediente: 20113619 Radicado: 2016113896 Fecha: 19/08/2016 Interesado: Laboratorios Biopas S.A Fabricante: Groupe Parima INC

Composición: Cada dispensador de dosis única contiene: 300 microgramos de alprostadil en 100 mg de crema (3 mg/g)

Forma farmacéutica: Crema

Indicaciones: Tratamiento de hombres de 18 o más años de edad con disfunción eréctil, que es la incapacidad de alcanzar o mantener una erección peneana suficiente para un desempeño sexual satisfactorio.

Contraindicaciones: Vitaros no debe usarse en pacientes con algunas de las siguientes condiciones:

Desórdenes subyacentes como hipotensión ortostática, infarto de miocardio y síncope.
Hipersensibilidad conocida al Alprostadil o alguno de los excipientes de Vitaros.
Condiciones que pueden predisponer a priapismo, como ser anemia de células falciformes (o drepanocítica) o heterocigosis para ésta, trombocitopenia, policitemia o mieloma múltiple o leucemia.
Anatomía anormal del pene como hipospadias severas, en pacientes con deformación anatómica del pene, como curvatura y en pacientes con uretritis y balanitis (inflamación / infección del glande del pene).
Predisposición a trombosis venosa o quienes presenten síndrome de hiperviscosidad y que, por lo tanto, tengan un riesgo aumentado de priapismo (erección rígida de 4 o más horas de duración).
Vitaros no debe usarse en pacientes a quienes se les recomiende no realizar actividad sexual, como ser en hombres con condiciones cardiovasculares o cerebrovasculares inestables.
Vitaros no se debe utilizar para mantener relaciones sexuales con una mujer con capacidad de embarazarse a menos que la pareja utilice un método de barrera o condón

Precauciones y Advertencias:

Efectos Locales Priapismo: Se han observado, aunque raramente, erecciones prolongadas de más de 4 horas de duración (priapismo) con el uso de Vitaros. El priapismo fue observado en dos estudios de 3 meses, en 1 paciente (0.06 %) y en el estudio de más de 6 meses, en 5 pacientes (0.4 %). Si presentara priapismo, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata.

Si el priapismo no se trata inmediatamente, se puede dañar el tejido del pene y puede resultar en la pérdida permanente de la potencia.

Hipotensión/Síncope: La hipotensión sintomática (mareos) y el síncope se presentaron en un pequeño porcentaje de pacientes 6/1280 (0.5%), durante la dosis en los estudios clínicos de fase 3.

Los pacientes deben estar prevenidos de evitar actividades, como conducir o tareas riesgosas, que pudieran llevar a una lesión si se presentara una hipotensión o síncope después de la administración de Vitaros.

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Pacientes con Enfermedad Neurológica: No se han realizados estudios clínicos en pacientes con un antecedentes de enfermedad neurológica o lesión espinal.

Precauciones Generales: Precauciones sobre la Administración: Vitaros debe ser aplicado de acuerdo con las instrucciones antes mencionadas. La exposición intrauretral inadvertida puede resultar en ardor del pene o sensación de hormigueo y dolor.

Se carece de información sobre la exposición intrauretral repetida a largo plazo de Vitaros.

Enfermedad de Transmisión Sexual: Debe informarse a los pacientes que Vitaros no otorga protección contra el contagio de enfermedades de transmisión sexual. Debe aconsejarse a los pacientes y parejas que usen Vitaros que usen medidas de protección necesarias para prevenir el contagio de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Efectos Adversos de la Pareja Sexual: Los profesionales de la salud deben aconsejar a sus pacientes que informen a sus parejas sexuales que están usando Vitaros. Las parejas de los usuarios de Vitaros pueden experimentar eventos adversos, más comúnmente irritación vaginal. Por ello es preferible el uso de método de barrera (condón, profiláctico).

No han sido estudiados los efectos de Vitaros sobre la mucosa oral ni anal. Se debe usar método de barrera (condón, profiláctico) para practicar sexo oral (felación) o sexo anal.

Uso con Parejas: Mujeres en Edad Reproductiva, Mujeres Embarazadas y en Periodo de Lactancia: Vitaros no tiene propiedades anticonceptivas. Se recomienda que las parejas que usan Vitaros utilicen un método de anticoncepción adecuado si la pareja femenina tiene el potencial de quedar embarazada.

No existe información sobre los efectos del alprostadil sobre el embarazo temprano, en los niveles que llegan a la pareja mujeres. Se debe usar condón para el coito con mujeres en edad reproductiva, embarazo o lactancia.

Uso con Condones (profilácticos) de Látex: Para el uso solo se investigaron condones de materiales a base de látex; en caso de empleo de otros materiales no se puede excluir el riesgo de daño del condón.

Reacciones Adversas: Datos de los Estudios Clínicos: Los eventos adversos relacionados con el fármaco más comúnmente reportados por los pacientes durante los estudios clínicos fueron reacciones locales urogenitales, transitorias, en el sitio de la aplicación o alrededor del mismo, incluyendo ardor, dolor, comezón (prurito, picazón), hormigueo y eritema del pene después de la aplicación, las cuales fueron de intensidad leves a moderadas y transitorias, con una duración de 1 a 2 horas.

Estos eventos adversos locales fueron bien tolerados por la mayoría de los pacientes y fueron comparables entre las dosis de alprostadil.

Lista Tabulada de Reacciones Adversas: Los eventos adversos más comúnmente reportados en el tratamiento con Vitaros se presentan en la siguiente tabla. (Muy común ≥ 1/10; Común ≥ 1/100, <1/10; No común ≥1/1000, <1/100; Raros ≥1/10000, <1/1000; Muy raros <1/10000).

Tabla 1 Reacciones Adversas

Clasificación de Sistema de Órgano (MedDRA)	Frecuencia	Reacción Adversa
Desórdenes del sistema nervioso	No común	Hiperestesia
Desórdenes del sistema vascular*	No común	Mareos Síncope Hipotensión
Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo	Frecuente	Rash (erupción)
Desórdenes del tejido musculoesquelético y conectivo	Poco frecuente	Dolor en las extremidades
Desórdenes renales y urinarios	Frecuente	Dolor uretral
	Poco frecuente	Estenosis uretral Inflamación del tracto urinario
Desórdenes del sistema reproductivo y de las mamas	Frecuente	Ardor peneano Dolor peneano Eritema peneano Dolor genital Malestar genital Eritema genital Aumento en la erección Prurito genital Edema peneano Balanitis Hormigueo peneano Pulsaciones en el pene Entumecimiento del pene En las parejas femeninas: Sensación de ardor vulvovaginal Vaginitis

—	Poco frecuente	Prurito peneano Erupciones (rash) genital Dolor escrotal Plenitud genital Rigidez excesiva Falta de sensación peneana Erección prolongada / priapismo† En las parejas femeninas: Prurito vulvovaginal
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración	Poco frecuente	Dolor en el sitio de aplicación
† El priapismo (Erección de más de 4 horas de duración) es una condición seria que requiere de un rápido tratamiento de un médico.

Poblaciones Especiales: No existe una clara indicación de que alprostadil aumente el riesgo de eventos cardiovasculares, más allá de su efecto vasodilatador; no obstante, no puede excluirse que pacientes con enfermedades / factores de riesgo subyacentes presenten un riesgo mayor frente a la combinación de un aumento de la actividad sexual / física que está asociada con el uso de alprostadil

Interacciones: No se realizaron estudios de interacción farmacocinética y farmacodinámica con Vitaros. Basándose en la naturaleza de su metabolismo se considera que las interacciones medicamentosas son improbables.

Inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5): No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Vitaros en combinación con otros tratamientos para la disfunción eréctil, especialmente el tratamiento combinado con inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5) o sildenafil, tadalafil y vardenafil. Por lo tanto, Vitaros no debe ser usada en combinación con inhibidores de la PDE-5. Puesto que tanto Vitaros como los inhibidores de PDE-5 tienen efectos cardiovasculares, no se puede excluir un riesgo cardiovascular incrementado y aditivo.

Implantes de Pene, Fármacos Alfa Bloqueantes, Relajantes del Músculo Liso: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con implantes de pene o relajantes del músculo liso como la papaverina ni fármacos usados para inducir erecciones como los alfa bloqueantes (p. ej. fentolamina intracavernosa, timoxamina). Cuando se utilizan en combinación existe riesgo de priapismo (erección anormalmente prolongada y dolorosa).

Simpaticomiméticos, Descongestivos, Supresores del Apetito:

No se han llevado a cabo estudios de Vitaros en combinación con simpaticomiméticos, descongestivos y supresores del apetito (agentes anorexígenos). Cuando se usan en combinación puede existir una reducción en el efecto de alprostadil (inhibición por interacción farmacológica).

Anticoagulantes, Inhibidores de la Agregación Plaquetaria: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con anticoagulantes ni inhibidores de la agregación plaquetaria.

Cuando se usan en combinación puede existir un riesgo aumentado de sangrado uretral, hematuria.

Fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos: Los pacientes tratados concomitantemente con fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos pueden mostrar un riesgo aumentado de hipotensión, especialmente en pacientes ancianos.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis recomendadas: Vitaros se aplica de manera tópica en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Vitaros está disponible en la concentración de dosificación de 300 mcg de alprostadil, cada 100 mg de crema.

Vitaros debe ser usado a demanda para lograr una erección. Antes de la autoadministración cada paciente debe ser instruido por un profesional médico sobre la técnica correcta para la administración de Vitaros.

La frecuencia máxima de uso será de no más de 2 a 3 veces por semana y de sólo una vez en un periodo de 24 horas. Cada dispensador de dosis única de Vitaros es para un único uso y debe desecharse apropiadamente después de emplearlo.

El inicio del efecto es de 5 a 30 minutos después de la administración. La duración del efecto es aproximadamente 1 a 2 horas. Sin embargo, la duración real variará de paciente a paciente.

La dosis inicial debe ser recomendada por un médico. Puede considerarse una dosis inicial de 300 mcg, especialmente en pacientes con DE (disfunción eréctil) severa, que presenten comorbilidades o no hayan respondido a los inhibidores de la PDE-5.

Los pacientes deben ser instruidos sobre la técnica apropiada de administración, se les debe proporcionar información sobre posibles efectos colaterales (como mareos, desmayos) y la necesidad de evitar operar maquinaria / conducir vehículos hasta que esté consciente de su tolerancia al fármaco.

Dosis Recomendadas – Poblaciones especiales:

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Pediátricos: No han sido estudiados los efectos de la edad en la farmacocinética del Alprostadil tópico. Vitaros no está indicado para uso en niños ni en individuos menores de 18 años.

Método de Administración: Aplicar Vitaros en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) dentro de los 5 a 30 minutos antes del momento esperado del coito, siguiendo las instrucciones que a continuación se mencionan:

Lavar sus manos antes de aplicar Vitaros. Retirar el dispensador del sobre protector rasgando completamente a lo largo del borde punteado. Retirar el dispensador del sobre. Guardar el sobre para después desechar el dispensador usado. Retirar la tapa de la punta del dispensador
Sujetar la punta del pene con una mano y manipular cuidadosamente para ampliar la apertura del orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Ver la Fig. 2 (Nota, si usted no está circuncidado, primero retraer y sujetar la piel del prepucio antes de ampliar la apertura del pene).
Sujetar el barril del dispensador entre sus dedos y colocar la punta del mismo sobre el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina)y, cuidadosamente, presionar el émbolo con su pulgar hasta que toda la crema haya salido del barril del dispensador. Nota: No inserte la punta del dispensador en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina).
Sujetar el pene en posición vertical durante aproximadamente 30 segundos para permitir que la crema penetre. Probablemente exista cierta cantidad de crema que no entre en la el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). El exceso de crema variará de acuerdo con el paciente y no es inusual que hasta la mitad de la dosis permanezca en el borde de la apertura. No use una segunda dosis para compensar la crema que no ingresó en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Cualquier exceso de crema en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) puede ser frotada suavemente con la punta del dedo en el orificio y la piel circundante al sitio de aplicación.
Recuerde, cada dispensador de Vitaros está diseñado para una sola administración.

Volver a poner la tapa en el dispensador colocarlo en el sobre abierto, doblarlo y desecharlo de acuerdo a los requisitos locales.

Vitaros puede irritar los ojos. Lave sus manos después de aplicar Vitaros.

Las ilustraciones proporcionadas pueden ser sustituidas por ilustraciones regionales apropiadas para la técnica de administración:

Émbolo Barril Punta Tapa Meato de la uretra Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

Vía de Administración: Tópica en la punta del pene

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración
Inclusión en las Normas Farmacológicas
Inserto Versión Julio 2016
Resumen de las Características del Producto Versión Julio 2016

CONCEPTO:

3.1.6.5. ESBRIET®

Expediente: 20124794 Radicado: 2017037118 Fecha: 17/03/2017 Interesado: Productos Roche S.A.

Composición: Cada capsula dura contiene 534 mg de pirfenidona Cada capsula dura contiene 801 mg de pirfenidona

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Esbriet (pirfenidona) está indicado para tratamiento de la fibrosis pulmonar idiopática (FPI) leve a moderada en adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fluvoxamina.

Insuficiencia hepática grave o enfermedad hepática terminal.

Insuficiencia renal grave (CrCl < 30 ml/min) o enfermedad renal terminal que precise diálisis

Advertencias y precauciones: Función hepática Se han referido casos de elevación de la concentración de ALT y de AST más de 3 veces por encima del LSN en pacientes que recibían tratamiento con Esbriet. En raras ocasiones esto se asoció a elevaciones concomitantes de la bilirrubina. Se deben realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes de comenzar el tratamiento con Esbriet, a intervalos mensuales durante los 6 primeros meses y posteriormente cada 3 meses. Si produce una elevación importante de las aminotransferasas hepáticas, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento siguiendo las pautas del apartado 2.2 Posología y forma de administración.

En pacientes con elevaciones confirmadas de la concentración de ALT, AST o bilirrubina durante el tratamiento, quizá sea preciso ajustar la dosis.

Reacción y exantema por fotosensibilidad Durante el tratamiento con Esbriet se debe evitar o reducir al mínimo la exposición a la luz solar directa (incluidas las lámparas de luz ultravioleta). Se debe indicar a los pacientes que utilicen a diario un protector solar eficaz, que vistan ropa que los proteja de la exposición solar y que eviten usar medicamentos conocidos por causar fotosensibilidad. Se les debe indicar también que informen al médico si presentan síntomas de reacción o exantema por fotosensibilidad. Puede ser preciso ajustar la dosis o suspender temporalmente el tratamiento en caso de reacción o exantema por fotosensibilidad

Reacciones adversas: La seguridad de Esbriet se ha evaluado en 623 pacientes de tres estudios clínicos de fase III [8]. La tabla 1 resume las reacciones adversas que se han notificado en asociación con el uso de Esbriet en ensayos clínicos.

En este apartado se han utilizado las siguientes categorías de frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10).

Tabla 1: Reacciones adversas en pacientes tratados con Esbriet en ensayos clínicos [8]

Reacción adversa (MedDRA)	Esbriet (n = 623)	—
Clase de órganos y sistemas	Todos los grados ( %)	Categoría de frecuencia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Anorexia	13,0%	Muy frecuente
Disminución del peso	10,1%	Muy frecuente

Disminución del apetito	8,0%	Frecuente
Trastornos psiquiátricos
Insomnio	10,4%	Muy frecuente
Trastornos del sistema nervioso
Cefalea	22,0%	Muy frecuente
Mareos	18,0%	Muy frecuente
Disgeusia	5,8%	Frecuente
Trastornos gastrointestinales
Dispepsia	18,5%	Muy frecuente
Náuseas	36,1%	Muy frecuente
Diarrea	25,8%	Muy frecuente
Dolor abdominal	6,3%	Frecuente
Vómitos	13,3%	Muy frecuente
Enfermedad por reflujo gastroesofágico	11,1%	Muy frecuente
Trastornos hepatobiliares
ALT elevada	3,2%	Frecuente
AST elevada	2,7%	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Reacción de fotosensibilidad	9,3%	Frecuente
Exantema	30,3%	Muy frecuente
Prurito	7,9%	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgias	10,0%	Muy frecuente
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Fatiga	26,0%	Muy frecuente
Astenia	6,4%	Frecuente

La coadministración de Esbriet y 750 mg de ciprofloxacino (un inhibidor moderado y selectivo del CYP1A2) aumentó la exposición a la pirfenidona en un 81% [6]. Si no se puede evitar la administración de ciprofloxacino en dosis de 750 mg 2 veces al día, se reducirá la dosis de Esbriet a 1602 mg al día (534 mg, 3 veces al día). Esbriet debe usarse con precaución cuando se administre ciprofloxacino en una dosis de 250 mg o 500 mg 1 o 2 veces al día.

Se usará Esbriet con cautela en pacientes que reciban otros inhibidores moderados del CYP1A2.

Durante el tratamiento con Esbriet, se evitará administrar fármacos o combinaciones de fármacos que sean inhibidores moderados o potentes del CYP1A2 y además de una o más de las isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (es decir, CYP2C9, 2C19, 2D6 y 2E1).

Tabaco e inductores del CYP1A2 Un estudio de interacciones de fase I evaluó el efecto del tabaco (inductor del CYP1A2) en la farmacocinética de Esbriet. La exposición a la pirfenidona fue un 50% menor en los fumadores que en los no fumadores El consumo de tabaco puede inducir la producción de enzimas hepáticas y, en consecuencia, aumentar el aclaramiento de Esbriet y reducir la exposición al mismo. Durante el tratamiento con Esbriet se evitará usar concomitantemente inductores potentes del CYP1A2, como el tabaco, puesto que se ha observado una relación entre el consumo de tabaco y la posible inducción del CYP1A2. Se debe recomendar a los pacientes que dejen de tomar inhibidores potentes del CYP1A2, que dejen de fumar antes de comenzar el tratamiento con pirfenidona y no fumen durante el mismo.

En el caso de los inductores moderados del CYP1A2 (por ejemplo: omeprazol), el uso concomitante puede dar lugar, en teoría, a una disminución de las concentraciones plasmáticas de pirfenidona.

La coadministración de medicamentos que sean inductores potentes tanto del CYP1A2 como de las otras isoformas del citocromo P450 que intervienen en el metabolismo de la pirfenidona (por ejemplo: rifampicina) puede dar lugar a una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de la pirfenidona. Siempre que sea posible se evitará administrar estos medicamentos

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Método de administración Esbriet debe ingerirse entero con agua y tomarse con alimentos para reducir la posibilidad de náuseas y mareos (v. 2.6 Reacciones adversas y 3.2 Propiedades farmacocinéticas).

Posología Adultos La dosis diaria recomendada de Esbriet en pacientes con fibrosis pulmonar idiopática es de 801 mg 3 veces al día con alimentos (dosis total de 2403 mg/día).

Una vez iniciado el tratamiento, la dosis debe aumentarse gradualmente, durante un periodo de 14 días, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada de 2403 mg/d, de la siguiente forma: • Días 1-7: una dosis de 267 mg administrada 3 veces al día (801 mg/d) • Días 8-14: una dosis de 534 mg administrada 3 veces al día (1602 mg/d) • Del día 15 en adelante: una dosis de 801 mg administrada 3 veces al día (2403 mg/d) En ningún caso se recomiendan dosis superiores a 2403 mg/día (v. 2.7 Sobredosis).

Los pacientes que dejen de tomar el tratamiento con Esbriet durante 14 días consecutivos o más tiempo deben reiniciar el tratamiento con una pauta de aumento gradual de la dosis durante las 2 primeras semanas hasta alcanzar la dosis diaria recomendada.

Si el tratamiento se interrumpe durante menos de 14 días consecutivos, podrá reanudarse con la dosis diaria recomendada previa sin necesidad de un aumento gradual.

Ajustes de la dosis y otras consideraciones Eventos gastrointestinales: Si el paciente presenta intolerancia al tratamiento debido a efectos secundarios gastrointestinales, se le debe recordar que tome el medicamento con alimentos. Si los síntomas persisten, se puede reducir la dosis de Esbriet a 267-534 mg 2-3 veces al día con alimentos y aumentarla gradualmente hasta alcanzar la dosis diaria recomendada según la vaya tolerando el paciente. Si los síntomas persisten, se puede indicar al paciente que interrumpa el tratamiento durante 1 a 2 semanas para dejar que remitan los síntomas.

Reacción o exantema por fotosensibilidad: Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de leve a moderado, se le debe recordar que utilice diariamente un protector solar y evite la exposición al sol (v. 2.4 Advertencias y precauciones) [2]. Se puede reducir la dosis de Esbriet a 801 mg al día (267 mg 3 veces al día). Si el exantema persiste al cabo de 7 días, se debe suspender el tratamiento con Esbriet durante 15 días y volver a aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendad, tal como se hizo en el periodo inicial de incremento de la dosis

Si el paciente presenta una reacción o un exantema por fotosensibilidad de carácter grave, se le debe indicar que suspenda la medicación y consulte al médico (v. 2.4 Advertencias y precauciones). Cuando haya remitido el exantema, se puede reanudar el tratamiento con Esbriet y aumentar gradualmente la dosis hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, conforme al criterio del médico

Función hepática: En el caso de que se produzca una elevación importante de la alanina-aminotransferasa (ALT) o la aspartato-aminotransferasa (AST), con o sin elevación de la bilirrubina, se debe ajustar la dosis de Esbriet o suspender el tratamiento.

Recomendaciones en caso de elevación de la ALT, la AST y la bilirrubina sérica: Si el paciente presenta elevaciones de las aminotransferasas entre >3 y ≤5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) después de iniciar el tratamiento con Esbriet, se debe suspender cualquier medicamento que pueda dar lugar a dicha elevación, descartar otras causas y vigilar de cerca al paciente. Si está indicado desde el punto de vista clínico, se reducirá la dosis de Esbriet o se interrumpirá el tratamiento. Cuando los resultados de las pruebas de la función hepática vuelvan a estar dentro de los límites normales, se podrá aumentar de nuevo la dosis de Esbriet, de manera gradual, hasta alcanzar la dosis diaria recomendada, si es que el paciente la tolera.

Si el paciente presenta una elevación de las aminotransferasas ≤5 veces por encima del LSN acompañada de síntomas o hiperbilirrubinemia, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Esbriet.

Si el paciente presenta una elevación de las aminotransferasas >5 veces por encima del LSN, se suspenderá definitivamente el tratamiento con Esbriet

Condición de venta: No indica en el formato

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la Evaluación Farmacológica de la nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.9 MODIFICACION DE DOSIFICACIÓN Y POSOLOGIA

A. PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.9.1. NIMENRIX®

Expediente: 20051113

Radicado: 2017030929 Fecha: 07/03/2017 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada dosis de 0.5mL contiene 5mcg de Polisacárido de Neisseria Meningitidis Grupo A*, 5mcg de Polisacárido de Neisseria Meningitidis Grupo C*, 5mcg de Polisacárido de Neisseria Meningitidis Grupo W-135* y 5mcg de Polisacárido de Neisseria Meningitidis Grupo Y * (* Conjugados Con Proteína Transportadora de Toxoide Tetánico 44 mcg)

Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Inmunización activa de personas a partir de los 12 meses de edad contra enfermedades meningocócica invasivas causadas por los Serogrupos a*, c*, y* y w-135* de Neisseria meningitidis.

Contraindicaciones: Nimenrix® no debe administrarse a sujetos con hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes incluidos en la vacuna.

Nuevas advertencias y precauciones: nimenrix® no debe administrarse por vía intravascular, intradérmica ni subcutánea bajo ninguna circunstancia.

Conforme a las buenas prácticas clínicas, la vacunación debe ser precedida por una revisión de la historia clínica (especialmente en relación con vacunaciones previas y la posible aparición de efectos no deseados) y un examen clínico.

Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre debe haber disponibilidad inmediata de atención médica y supervisión adecuada en caso de que surja una reacción anafiláctica infrecuente después de administrar la vacuna.

Al igual que con otras vacunas, la administración de nimenrix® debe posponerse en los sujetos que padecen de una enfermedad febril severa aguda. La presencia de una infección menor, por ejemplo un resfriado, no debe ser motivo para aplazar la vacunación.

Puede producirse un síncope (desmayo) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como respuesta psicogénica a la inyección con aguja. Es importante que se implementen los debidos procedimientos para evitar las lesiones por desmayos.

Al igual que con otras vacunas administradas por vía intramuscular, se debe tener precaución al administrar nimenrix® a personas con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, puesto que en estos sujetos puede producirse una hemorragia después de la administración intramuscular.

Nimenrix® generará protección únicamente contra los Serogrupos A, C, y Y W-135 de Neisseria meningitidis. La vacuna no protegerá contra otros Serogrupos de esta bacteria.

Como sucede con cualquier vacuna, es posible que no se obtenga una respuesta inmunitaria protectora en todas las personas vacunadas.

En los pacientes que están recibiendo tratamiento inmunosupresor o los pacientes con inmunodeficiencia, es posible que no se obtenga una respuesta inmunitaria adecuada.

No se han evaluado la seguridad ni la inmunogenicidad en pacientes con sensibilidad aumentada a infecciones meningocócicas a causa de afecciones como las deficiencias terminales del complemento y la asplenia anatómica o funcional. Es posible que en estas personas no se obtenga una respuesta inmunitaria adecuada.

Si bien nimenrix® contiene el toxoide tetánico, esta vacuna no sustituye a la inmunización contra el tétanos.

En niños de 12-23 meses, se ha evaluado la persistencia de anticuerpos durante un período de hasta 5 años después de la vacunación. De forma similar que el comparador monovalente men c, se ha observado una disminución de los títulos de anticuerpos con el transcurso del tiempo. si bien se desconoce la relevancia clínica del descenso de los títulos de anticuerpos, en individuos vacunados como es el caso de niños de 12-23 meses y el resto con alto riesgo de exposición a enfermedad meningocócica causada por los serogrupos A, C, W-135 e Y, se podría considerar una dosis de refuerzo.

Se ha observado un descenso más rápido de los títulos de anticuerpos bactericidas en suero contra mena que contra otros Serogrupos (C, W-135, Y) cuando se utiliza el complemento humano en el análisis.

Se debe considerar la posibilidad de administrar una dosis de refuerzo de nimenrix® a aquellos individuos con especial riesgo de exposición a mena y que hayan recibido una primera dosis de nimenrix® hace más de un año.

Los datos disponibles indican que una dosis de refuerzo induciría una respuesta inmunitaria anamnésica a los cuatro serogrupos meningocócicos presentes en la vacuna.

En la actualidad, existe muy poca información disponible sobre la seguridad de una dosis de refuerzo de nimenrix®.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de Posología
Modificación de Indicaciones
Modificación de Interacciones
Modificación de Persistencia de la respuesta inmune
Aprobación de la Información Para Prescribir e Inserto basados en CDS versión 9.0 de 18 de Julio de 2016 v.1.0

Nueva Posología:

Lactantes desde 6 a 12 Semanas de Edad: Serie Primaria de Dos Dosis La serie de inmunización recomendada consta de 2 dosis (0,5 mL cada una) administradas con 2 meses de separación. Se deben administrar las dosis a los 2 y 4 meses de edad, seguidas por una dosis de refuerzo a los 12 meses de edad. La primera dosis se puede administrar a partir de las 6 semanas de edad
Individuos desde los 12 Meses de Edad: Se debe administrar una dosis única de 0,5 mL.

Nimenrix se puede administrar como una dosis de refuerzo a individuos que hayan recibido anteriormente una vacuna primaria con Nimenrix u otra vacuna antimeningocócica de polisacáridos conjugada o simple.

En algunos individuos se puede considerar apropiada una segunda dosis de Nimenrix

Nuevas Indicaciones: Inmunización activa para individuos desde las 6 semanas de edad contra las enfermedades meningocócicas invasivas causadas por los Serogrupos A, C, W-135 e Y de Neisseria meningitidis.

Nuevas Interacciones: En lactantes, Nimenrix se puede administrar de forma concomitante con vacunas combinadas contra la difteria, el tétanos, la tos ferina acelular, la hepatitis B, antipoliomielíticas inactivadas y Haemophilus influenzae de tipo b, así como la vacuna antineumocócica conjugada 10-valente.

Desde 1 año de edad en adelante, Nimenrix se puede administrar de forma concomitante con cualquiera de las siguientes vacunas: vacunas contra la hepatitis A (HAV) y hepatitis B (HBV); vacuna contra sarampión, paperas y rubéola (MMR); vacuna contra sarampión, paperas, rubéola y varicela (MMRV); vacuna antineumocócica conjugada 10-valente o vacuna antigripal estacional no adyuvada.

Además, Nimenrix se puede administrar de forma concomitante con vacunas combinadas contra la difteria, el tétanos y la tos ferina acelular, incluida la combinación de vacunas DTaP con hepatitis B, antipoliomielíticas inactivadas o Haemophilus influenzae de tipo b, tales como la vacuna DTaP-HBV-IPV/Hib y la vacuna antineumocócica conjugada 13-valente en el segundo año de vida.

Se evaluó la seguridad y la inmunogenicidad de Nimenrix cuando se administró de forma secuencial o se administró de forma simultánea con una vacuna DTaP-HBV- IPV/Hib en el segundo año de vida. La administración de Nimenrix un mes después de la vacuna DTaP-HBV-IPV/Hib tuvo como resultado Valores de la Media Geométrica (GMT) de MenA, MenC y MenW-135 más bajos, según se midió con el ensayo bactericida en suero con complemento de conejo (rSBA). Se desconoce la relevancia clínica de esta observación, ya que al menos un 99,4% de los sujetos (N=178) presentó valores de rSBA ≥8 por cada grupo (A, C, W-135 e Y). Cuando sea posible, se debe administrar de forma simultánea Nimenrix y una vacuna que contenga toxoide tetánico (TT), tal como la vacuna DTaP-HBV-IPV/Hib, o se debe administrar Nimenrix al menos un mes antes de la vacuna que contenga TT.

Un mes después de la administración de forma simultánea con una vacuna antineumocócica conjugada 10-valente en niños pequeños de 12 a 23 meses, se observaron Concentraciones de la Media Geométrica (GMC) de anticuerpos y GMT de anticuerpos del ensayo opsonofagocítico (OPA) en un serotipo neumocócico (18C conjugado con toxoide tetánico como proteína portadora). Se desconoce la relevancia clínica de esta observación. La administración de forma simultánea no tuvo efecto sobre los otros nueve serotipos neumocócicos.

Si Nimenrix se va a administrar al mismo tiempo que otra vacuna inyectable, las vacunas siempre se deben administrar en diferentes lugares de inyección.

Al igual que con otras vacunas, es posible que no se produzca una respuesta adecuada en pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor.

Nueva Persistencia de la Respuesta Inmune: Se evaluó la persistencia de la respuesta inmune producida por Nimenrix hasta por 5 años después de la vacunación en sujetos de 12 meses hasta 55 años de edad.

CONCEPTO:

3.1.9.2. MENOPUR ® 600 UI

Expediente: 20030087 Radicado: 2017045075 Fecha: 03/04/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Composición: Cada vial contiene 600UI de Menotropina Hp equivalente a LH actividad 600 UI y FSH actividad 600 UI

Forma Farmacéutica: Polvo Estéril para reconstituir a Solución Inyectable

Indicaciones: Para el tratamiento de la infertilidad femenina en las siguientes situaciones clínicas: o anovulación, incluyendo la enfermedad de ovario poliquístico (SOP), en las mujeres que han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno. O hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples para técnicas de reproducción asistida (TRA) (por ejemplo, la fertilización in vitro / transferencia embrionaria (FIV / TE), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)).

Contraindicaciones:

Hombres y mujeres. Menopur está contraindicado en hombres y mujeres con: Tumores de la glándula pituitaria o hipotalámica.
Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes utilizados en la fórmula.
En hombres con Tumores en los testículos.
En mujeres con Carcinoma ovárico, uterino o mamario. Embarazo y lactancia.
Hemorragia ginecológica de etiología desconocida.
Quistes ováricos u ovarios agrandados no producto de enfermedad poliquística ovárica. en las siguientes situaciones es imposible que el resultado del tratamiento sea favorable, y por lo tanto no se deberá administrar menopur.
Falla ovárica primaria. Malformación de los órganos sexuales incompatible con embarazo.
Tumores fibroides del útero incompatibles con embarazo. o anormalidades estructurales en las cuales no se puede esperar un resultado satisfactorio, por ejemplo, oclusión de las trompas (a menos que se vaya inducir superovulación para IVF), disgenesia ovárica, ausencia de útero o menopausia prematura.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de Posología
Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones
Aprobación de Inserto versión: 2009054254 y Resumen de las características del producto Versión Julio 2012

Nueva Posología: El tratamiento con Menopur debe ser iniciado bajo supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de problemas de fertilidad.

Posología Los regímenes de dosificación que se describen más adelante son idénticos para la administración S.C. e I.M.

Existen grandes variaciones inter-individuales en cuanto a la respuesta ovárica frente a las gonadotropinas exógenas. Esto hace imposible establecer un esquema de dosificación uniforme. Por lo tanto, la dosis debe ajustarse de manera individual, dependiendo de la respuesta ovárica. Menopur puede administrarse solo o en combinación con un agonista o un antagonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH).

Las recomendaciones sobre la dosificación y la duración del tratamiento pueden variar dependiendo del protocolo de tratamiento aplicable.

Mujeres con anovulación (incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico, (PCOD):

El objetivo del tratamiento con Menopur consiste en lograr el desarrollo de un solo folículo de Graaf, a partir del cual se liberará el oocito después de la administración de la gonadotropina coriónica humana (hCG).

El tratamiento con Menopur debe iniciarse dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada de Menopur es de 75 a 150 UI al día, la cual debe mantenerse durante al menos 7 días. Tomando como base el monitoreo clínico (el cual debe incluir ecografía de ovarios únicamente o en combinación con una medición de los niveles de estradiol) se realizarán ajustes de la dosis según la respuesta individual de la paciente. Los ajustes de la dosis no deben realizarse a intervalos inferiores a los 7 días. El incremento de dosis que se recomienda para cada ajuste es de 37.5 UI y no debería exceder las 75 UI. La dosis diaria máxima no debe ser de más de 225 UI. Si la paciente no ha respondido de manera adecuada luego de 4 semanas de tratamiento, debe abandonarse el ciclo y la paciente deberá volver a comenzar el tratamiento a partir de una dosis inicial más alta que la utilizada en el ciclo abandonado.

Al momento de obtenerse una respuesta óptima, se administrará una inyección individual de 5 000 a 10 000 UI de hCG (gonadotropina coriónica humana) 1 día después de la última inyección de Menopur. Se le recomienda a la paciente que tenga relaciones sexuales el día de la administración de la hCG y el día siguiente. De manera alternativa, puede realizarse la inseminación intrauterina (IUI). Si se obtuviera una respuesta excesiva a Menopur, el tratamiento debe ser descontinuado y no debe administrarse la hCG; asimismo, la paciente deberá utilizar un método contraceptivo de barrera o deberá abstenerse de tener relaciones sexuales hasta que se haya iniciado el siguiente sangrado menstrual.

Mujeres bajo hiperestimulación ovárica controlada para el desarrollo de múltiples folículos paratécnicas de reproducción asistida (ART):

En un protocolo donde se utiliza la regulación descendente con agonistas de la GnRH, el tratamiento con Menopur debe iniciarse aproximadamente 2 semanas después del inicio del tratamiento con el agonista. En un protocolo utilizando regulación descendente con un antagonista de la GnRH, el tratamiento con Menopur debe iniciarse en el día 2 o 3 del ciclo menstrual. La dosis inicial recomendada para Menopur es de 150 - 225 UI al día, durante al menos los primeros 5 días de tratamiento. Basándose en el monitoreo clínico (incluyendo ecografía ovárica sola o combinada con la medición de los niveles de estradiol) deben ajustarse las dosis según la respuesta individual de cada paciente y cada ajuste no debe exceder las 150 UI. La dosis diaria máxima no debe ser mayor a las 450 UI y, en la mayoría de los casos, no se recomienda la administración durante más de 20 días.

Cuando se ha logrado obtener un buen número de folículos de tamaño apropiado, se debe administrar una inyección de 10 000 UI de hCG para inducir la maduración folicular final como preparación para la recuperación de oocitos. Después de la administración de hCG la paciente debe ser estrechamente monitoreada durante al menos 2 semanas. Si se obtuviera una respuesta excesiva a Menopur, el tratamiento debe ser descontinuado y no debe administrarse la hCG; asimismo, la paciente deberá utilizar un método contraceptivo de barrera o deberá abstenerse de tener relaciones sexuales hasta que se haya iniciado el siguiente sangrado menstrual.

Población pediátrica En la población pediátrica no existe un uso relevante de Menopur.

Método de administración

Menopur 600 UI está diseñado para inyectarse por vía subcutánea (S.C.) luego de su reconstitución con el solvente provisto debido a que la jeringa provista únicamente es para administración S.C. El polvo debe reconstituirse previo a usarse. La solución reconstituida es para inyecciones múltiples y puede usarse hasta por 28 días.

General Evitar la agitación vigorosa. La solución no debe ser utilizada si tuviese partículas o si no fuera límpida.

Nuevas Indicaciones:

Menopur está indicado en el tratamiento de la infertilidad en las siguientes situaciones clínicas:
Anovulación, incluyendo la enfermedad del ovario poliquístico (PCOD), en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno.
Hiperestimulación ovárica controlada para inducir el desarrollo de folículos múltiples para técnicas de reproducción asistida (ART) (por ejemplo, fertilización in vitro/transferencia de embriones (IVF/ET), transferencia intratubárica de gametos (GIFT) e inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI)).
Estimulación del desarrollo folicular en mujeres con hipogonadismo hipogonadotrópico.

Nuevas Contraindicaciones:

Menopur está contraindicado en mujeres que presentan:

• Tumores hipofisarios o hipotalámicos • Carcinoma ovárico, uterino o mamario • Embarazo y lactancia • Hemorragia ginecológica de etiología desconocida • Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes listado en la sección 6.1. • Quistes ováricos o aumento del tamaño de los ovarios que no se deban a la enfermedad de ovario poliquístico.

En las siguientes situaciones es improbable que el tratamiento tenga un resultado favorable y, por lo tanto, no debe administrarse Menopur:

• Insuficiencia ovárica primaria • Malformación de los órganos sexuales incompatibles con el embarazo • Miomas uterinos incompatibles con el embarazo.

CONCEPTO:

3.1.9.3. KEYTRUDA® 100 mg

Expediente: 20085509 Radicado: 2017046304 Fecha: 04/04/2017 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial por 4mL contiene 100mg de Pembrolizumab

Forma Farmacéutica: Solución Para Infusión

Indicaciones:

Melanoma
Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.
Carcinoma de pulmón de células no pequeñas
Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma avanzado de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), cuyos tumores expresan pd-l1, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia aprobada para estas aberraciones antes de recibir keytruda.

Contraindicaciones: Keytruda® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes

Precauciones y advertencias:

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente
Se han presentado reacciones adversas mediadas inmunológicamente en pacientes que recibieron keytruda. En los ensayos clínicos, la mayoria de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente fueron reversibles y fueron manejadas con interrupciones de keytruda, administración de corticoides y/o con tratamiento de apoyo.
Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. con base en la severidad de la reacción adversa, suspender keytruda y administrar corticoides. después de mejorar a grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. reiniciar keytruda si la reacción adversa permanece en grado 1 o menos siguiendo la disminución de corticoides. si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda keytruda permanentemente.
Neumonitis mediada inmunológicamente
Se reportó neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron keytruda. monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. si se sospecha neumonitis, evaluar con imagenes radiográficas y excluir otras causas. administrar corticoides para grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender keytruda en caso de neumonitis moderada (grado 2) y descontinuar permanentemente keytruda en neumonitis severa (grado 3), con riesgo para la vida (grado 4) o moderada recurrente (grado 2).
Colitis mediada inmunológicamente
Se ha reportado colitis en pacientes que reciben keytruda. monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. administrar corticoides para los eventos grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender keytruda en caso de colitis moderada (grado 2) o colitis severa (grado 3) y descontinuar permanentemente keytruda en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (grado 4).
Hepatitis mediada inmunológicamente
Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben keytruda. monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se indica con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas. administrar corticoides (dosis inicial 0.5-1 mg/kg/día [para eventos grado 2] y 1-2 mg/kg/día [para eventos grado 3 o mayores] prednisona o su equivalente, seguido de una reducción de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, interrumpir o suspender keytruda.
Nefritis mediada inmunológicamente
Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben keytruda. monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. administrar corticoides para eventos grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender keytruda en caso de nefritis moderada (grado 2) y descontinuar permanentemente keytruda en caso de nefritis severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).
Endocrinopatías mediadas inmunológicamente
Se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben keytruda. monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y excluir otras causas. administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender keytruda en caso de hipofisitis moderada (grado 2), interrumpir o suspender keytruda en caso de hipofisitis severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).
Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben keytruda. monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender keytruda en casos de hiperglucemia severa, hasta que se logre el control metabólico.
Se han reportado trastornos de la tiroides en pacientes que reciben keytruda y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. el hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticoides. el hipertiroidismo puede manejarse sintomáticamente. interrumpir o suspender keytruda en caso de hipertiroidismo severo (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4).
Se puede considerar la continuación de keytruda en pacientes con endocrinopatía severa (grado 3) o que ponga en riesgo la vida (grado 4) que mejoran a grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.
Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente
Las siguientes reacciones adversas adicionales mediadas inmunológicamente, clínicamente significativas, fueron reportadas en menos del 1% (a menos que se indique lo contrario) de los pacientes tratados con keytruda en keynote-001, keynote-002, keynote-006 y keynote-010: uveítis, miositis, síndrome guillainbarré, pancreatitis y reacciones cutáneas severas (1.4%).
Reacciones relacionadas con la infusión
Se han reportado reacciones severas a la infusión en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben keytruda en keynote-001, keynote-002, keynote-006 y keynote-010. en caso de reacciones severas a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente keytruda. los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo keytruda con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicaciones
Modificación de Advertencias y Precauciones
Modificación de Reacciones Adversas
Aprobación de la Información Para Prescribir Versión 10-2016

Nueva Dosificación: General Selección de Pacientes Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas Los pacientes para tratamiento de NSCLC avanzado con KEYTRUDA, deben ser seleccionados en base a la presencia de expresión positiva de PD-L1.

Dosis Recomendada Keytruda es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis recomendada de Keytruda es: 200 mg para NSCLC no tratado previamente. 2 mg/kg para melanoma o NSCLC previamente tratado.

Los pacientes deben ser tratados con Keytruda hasta la progresión de la enfermedad o presencia de toxicidad inaceptable. Se han observado respuestas atípicas (es decir, un aumento inicial y transitorio en el tamaño del tumor o nuevas lesiones pequeñas dentro de los primeros meses, seguidas de contracción del tumor). Los pacientes clínicamente estables, con evidencia inicial de progresión de la enfermedad, deben permanecer en tratamiento hasta que se confirme la progresión de la enfermedad.

Nuevas Indicaciones: Melanoma: Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas: Keytruda está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés) metastásico, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥50% de puntuación de proporción de células tumorales (PPT), determinado por una prueba validada, sin aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK.

Keytruda está indicado para el tratamiento de pacientes con NSCLC, cuyos tumores expresan PD-L1 con un ≥1 % PPT, determinado mediante una prueba validada y que han recibido quimioterapia con platino. Los pacientes con aberraciones tumorales genómicas de EGFR o ALK deben haber recibido la terapia previa para estas aberraciones antes de recibir Keytruda

Nuevas Advertencias y Precauciones: Reacciones adversas mediadas inmunológicamente: Se han presentado reacciones adversas mediadas inmunológicamente en pacientes que recibieron Keytruda. En los ensayos clínicos, la mayoria de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente fueron reversibles y fueron manejadas con interrupciones de Keytruda, administración de corticoides y/o con tratamiento de apoyo. Reacciones adversas inmunomediadas que afectan mas de un sistema corporal, pueden ocurrir simultáneamente.

Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas.

Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender KEYTRUDA y administrar corticoides (ver a continuación). Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes.

Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reiniciar Keytruda si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menos siguiendo la disminución de corticoides. Si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda Keytruda permanentemente.

Administrar corticoides para Grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en neumonitis severa (Grado 3), con riesgo para la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2).

Colitis mediada inmunológicamente Se ha reportado colitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas. Administrar corticoides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis severa (Grado 3) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Hepatitis mediada inmunológicamente Se ha reportado hepatitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función hepática (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y como se indica con base en la evaluación clínica) y síntomas de hepatitis y excluir otras causas. Administrar corticoides (dosis inicial 0.5-1 mg/kg/día [para eventos Grado 2] y 1-2 mg/kg/día [para eventos Grado 3 o mayores] prednisona o su equivalente, seguido de una reducción de la dosis) y con base en la severidad de las elevaciones de las enzimas hepáticas, interrumpir o suspender Keytruda.

Nefritis mediada inmunológicamente Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben Keytruda Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas. Administrar corticoides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de nefritis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Endocrinopatías mediadas inmunológicamente Se ha reportado hipofisitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de hipofisitis (incluyendo hipopituitarismo e insuficiencia suprarrenal secundaria) y excluir otras causas. Administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender Keytruda en caso de hipofisitis moderada (Grado 2), interrumpir o suspender Keytruda en caso de hipofisitis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Se ha reportado diabetes mellitus tipo 1, incluyendo cetoacidosis diabética, en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar hiperglucemia u otros signos y síntomas de diabetes. Administrar insulina para la diabetes tipo 1 y suspender Keytruda en casos de hiperglucemia severa, hasta que se logre el control metabólico.

Se han reportado trastornos de la tiroides en pacientes que reciben Keytruda y pueden ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento; por tanto, se debe monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función tiroidea (al inicio del tratamiento, periódicamente durante el tratamiento y según lo indicado en base a la evaluación clínica) y signos y síntomas clínicos de trastornos de la tiroides. El hipotiroidismo se puede manejar con terapia de reemplazo sin interrupción del tratamiento y sin corticoides. El hipertiroidismo puede manejarse sintomáticamente. Interrumpir o suspender Keytruda en caso de hipertiroidismo severo (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Se puede considerar la continuación de Keytruda en pacientes con endocrinopatía severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4) que mejoran a Grado 2 o menor y se controlan con reemplazo hormonal.

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente Las siguientes reacciones adversas adicionales mediadas inmunológicamente, clínicamente significativas, fueron reportadas en menos del 1% (a menos que se indique lo contrario) de los pacientes tratados con Keytruda en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010: uveítis, miositis, síndrome Guillain- Barré, pancreatitis y reacciones cutáneas severas (1.4%).

Casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron severas, han sido reportadas en estudios clínicos o en uso post-comercialización.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones severas a la infusión en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben KEYTRUDA en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones severas a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente KEYTRUDA [ver Dosis y Administración (2.1)]. Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo KEYTRUDA con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Nuevas Reacciones Adversas: La seguridad de Keytruda fue evaluada en 2799 pacientes en estudios controlados y no controlados. La duración promedio del tratamiento fue de 4.2 meses (rango 1 día a 30.4 meses) incluyendo 1153 pacientes tratados durante seis meses o más y 600 pacientes tratados durante un año o más. Keytruda fue descontinuado por reacciones adversas relacionadas con el tratamiento en el 5% de los pacientes. Los eventos adversos serios (EAS) relacionados con el tratamiento reportados hasta 90 días después de la última dosis se presentaron en el 10% de los pacientes que recibieron Keytruda. De estos EAS relacionados con el tratamiento, los más comunes fueron neumonitis, colitis, diarrea y pirexia.

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Las reacciones adversas mediadas inmunológicamente se presentan en base a 2799 pacientes con melanoma y NSCLC. El perfil de seguridad fue generalmente similar para los pacientes con melanoma y NSCLC. La Tabla 1 presenta la incidencia de las reacciones adversas mediadas inmunológicamente de acuerdo al Grado que se produjeron en pacientes que recibieron Keytruda.

Tabla 1: Reacción Adversas Mediadas Inmunológicamente

Endocrinopatías: La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses (rango 8+ días a 12.7 ± meses). La hipofisitis condujo a discontinuación de Keytruda en 4 pacientes (0.1%). La hipofisitis fue resuelta en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó discontinuación de Keytruda en 2 pacientes (<0.1%). El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un (<0.1%) paciente suspendió Keytruda debido a hipotiroidismo.

Neumonitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de neumonitis fue de 3.3 meses (rango 2 días a 19.3 meses). La mediana de la duración fue de 1.5 meses (rango 1 día a 17.2+ meses). La neumonitis condujo a la discontinuación de KEYTRUDA en 36 pacientes (1.3%). La neumonitis se resolvió en 55 pacientes.

Colitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de colitis fue de 3.5 meses (rango 10 días a 16.2 meses). La mediana de la duración fue de 1.3 meses (rango 1 día a 8.7+ meses). La colitis condujo a discontinuación de Keytruda en 15 pacientes (0.5%). La colitis se resolvió en 41 pacientes.

Hepatitis: La mediana de tiempo hasta la aparición de hepatitis fue de 1.3 meses (rango 8 días a 21.4 meses). La mediana de la duración fue de 1.8 meses (rango 8 días a 20.9+ meses). La hepatitis condujo a la discontinuación de Keytruda en 6 pacientes (0.2%). La hepatitis se resolvió en 15 pacientes.

Nefritis: La mediana del tiempo hasta la aparición de la nefritis fue de 5.1 meses (rango 12 días a 12.8 meses). La mediana de duración fue de 3.3 meses (rango 12 días a 8.9+ meses). La nefritis condujo a la discontinuación de Keytruda en 3 pacientes (0.1%). La nefritis se resolvió en 5 pacientes.

Otros eventos adversos Melanoma La tabla 2 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratado con KEYTRUDA en KEYNOTE-006. Los eventos adversos más comunes (reportados en al menos el 15% de los pacientes) fueron artralgias y tos.

Tabla 2: Eventos Adversos que Ocurrieron en ≥ 10% de los Pacientes Tratados con KEYTRUDA y con Mayor Incidencia que en el Brazo tratado con Ipilimumab (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3]) (KEYNOTE-006)

La Tabla 3 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda a la dosis recomendada en KEYNOTE- 002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

Tabla 3: Eventos Adversos que Ocurren en ≥ 10% de los Pacientes con Melanoma Tratados con Keytruda y a una Incidencia Mayor que en el Brazo con Quimioterapia (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grados 3-4] ) (KEYNOTE- 002)

En general, el perfil de seguridad fue similar con todas las dosis y tambien fue similar entre los pacientes naïve a ipilimumab y los pacientes sin terapia previa con ipilimumab.

El evento adverso más común (reportado en al menos el 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratado previamente que recibieron Keytruda en KEYNOTE-024 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE-010.

Tabla 4: Eventos Adversos que Ocurren en ≥ 10% de los Pacientes con NSCLC Tratados con Keytruda y a una Incidencia Mayor que en el Brazo con Docetaxel (Diferencia Entre Brazo de ≥5% [Todos los Grados] o ≥2% [Grado 3] ) (KEYNOTE-010)

Otros Carcinomas Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con HNSCC y cHL fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

CONCEPTO:

Modificación de Dosificación
Modificación de Indicaciones
Modificación de Advertencias y Precauciones
Modificación de Reacciones Adversas
Aprobación de la Información Para Prescribir Versión 10-2016

Dosis Recomendada Keytruda es administrado como una infusión intravenosa durante 30 minutos cada 3 semanas.

La dosis recomendada de Keytruda es:

200 mg para NSCLC no tratado previamente. 2 mg/kg para melanoma o NSCLC previamente tratado.

Nuevas Indicaciones: Melanoma: Keytruda (pembrolizumab) está indicado para el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico.

Cuando se sospechan reacciones adversas mediadas inmunológicamente, se debe garantizar una evaluación adecuada para confirmar la etiología o excluir otras causas. Con base en la severidad de la reacción adversa, suspender

KEYTRUDA y administrar corticoides (ver a continuación). Después de mejorar a Grado 1 o menos, iniciar la disminución de corticoides y continuar la disminución gradual durante al menos 1 mes. Con base en datos limitados de los estudios clínicos en pacientes cuyas reacciones adversas relacionadas inmunológicamente no pudieron ser controladas con el uso de corticoides, puede considerarse la administración de otros inmunosupresores sistémicos. Reiniciar Keytruda si la reacción adversa permanece en Grado 1 o menos siguiendo la disminución de corticoides. Si se produce otro episodio de reacción adversa severa, suspenda Keytruda permanentemente.

Neumonitis mediada inmunológicamente Se reportó neumonitis (incluyendo los casos fatales) en pacientes que recibieron Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de neumonitis. Si se sospecha neumonitis, evaluar con imagenes radiográficas y excluir otras causas. Administrar corticoides para Grado 2 o eventos mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de neumonitis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en neumonitis severa (Grado 3), con riesgo para la vida (Grado 4) o moderada recurrente (Grado 2).

Colitis mediada inmunológicamente Se ha reportado colitis en pacientes que reciben Keytruda. Monitorear a los pacientes para detectar signos y síntomas de colitis y excluir otras causas.

Administrar corticoides para los eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de colitis moderada (Grado 2) o colitis severa (Grado 3) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de colitis que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Nefritis mediada inmunológicamente Se ha reportado nefritis en pacientes que reciben Keytruda Monitorear a los pacientes para detectar cambios en la función renal y excluir otras causas.

Administrar corticoides para eventos Grado 2 o mayores (dosis inicial de 1-2 mg/kg/día de prednisona o su equivalente, seguida de una reducción de la dosis), suspender Keytruda en caso de nefritis moderada (Grado 2) y descontinuar permanentemente Keytruda en caso de nefritis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Administrar corticoides para tratar la insuficiencia suprarrenal secundaria y hacer reemplazo hormonal según lo indicado clínicamente, suspender Keytruda en caso de hipofisitis moderada (Grado 2), interrumpir o suspender Keytruda en caso de hipofisitis severa (Grado 3) o que ponga en riesgo la vida (Grado 4).

Otras reacciones adversas mediadas inmunológicamente Las siguientes reacciones adversas adicionales mediadas inmunológicamente, clínicamente significativas, fueron reportadas en menos del 1% (a menos que se indique lo contrario) de los pacientes tratados con Keytruda en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-006 y KEYNOTE-010: uveítis, miositis, síndrome Guillain-Barré, pancreatitis y reacciones cutáneas severas (1.4%).

Casos de estas reacciones adversas inmunomediadas, algunas de las cuales fueron severas, han sido reportadas en estudios clínicos o en uso postcomercialización.

Reacciones relacionadas con la infusión Se han reportado reacciones severas a la infusión en 6 (0.2%) de los 2799 pacientes que reciben KEYTRUDA en KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE- 006 y KEYNOTE-010. En caso de reacciones severas a la infusión, suspender la infusión y descontinuar permanentemente KEYTRUDA [ver Dosis y Administración (2.1)]. Los pacientes con reacción leve o moderada a la infusión pueden continuar recibiendo KEYTRUDA con supervisión cercana; se puede considerar la premedicación con antipiréticos y antihistamínicos.

Reacciones adversas mediadas inmunológicamente

Tabla 1: Reacción Adversas Mediadas Inmunológicamente

Endocrinopatías: La mediana de tiempo hasta la aparición de la hipofisitis fue de 3.7 meses (rango 1 día a 11.9 meses). La mediana de la duración fue de 4.7 meses

(rango 8+ días a 12.7 ± meses). La hipofisitis condujo a discontinuación de Keytruda en 4 pacientes (0.1%). La hipofisitis fue resuelta en 7 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipertiroidismo fue de 1.4 meses (rango 1 día a 21.9 meses). La mediana de la duración fue de 2.1 meses (rango 3 días a 15.0+ meses). El hipertiroidismo provocó discontinuación de Keytruda en 2 pacientes (<0.1%). El hipertiroidismo se resolvió en 71 pacientes. La mediana de tiempo hasta la aparición del hipotiroidismo fue de 3.5 meses (rango 1 día a 18.9 meses). La mediana de la duración no se alcanzó (rango 2 días a 27.7+ meses). Un (<0.1%) paciente suspendió Keytruda debido a hipotiroidismo.

La Tabla 3 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes con melanoma tratados con Keytruda a la dosis recomendada en KEYNOTE-002. El evento adverso más común (reportado en al menos el 20% de los pacientes) fue prurito.

En general, el perfil de seguridad fue similar con todas las dosis y tambien fue similar entre los pacientes naïve a ipilimumab y los pacientes sin terapia previa con ipilimumab.

Carcinoma de Pulmón de Células No Pequeñas La Tabla 4 resume los eventos adversos que ocurrieron en al menos el 10% de los pacientes previamente tratados con NSCLC que recibieron KEYTRUDA en KEYNOTE-010. El evento adverso más común (reportado en al menos el 15% de los pacientes) fue tos. Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con NSCLC no tratado previamente que recibieron Keytruda en KEYNOTE-024 fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en los pacientes en KEYNOTE- 010.

Otros Carcinomas Los eventos adversos que ocurrieron en pacientes con HNSCC y cHL fueron generalmente similares a aquellos que ocurrieron en pacientes con melanoma o NSCLC.

3.1.9.4. SYNFLORIX VACUNA

Expediente: 20004822 Radicado: 2016159772 Fecha: 10/11/2016 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición: Una dosis (0.5 ml) contiene 1 microgramo de polisacárido de los serotipos 11,2, 51,2, 6B1,2, 7F1,2, 9V1,2, 141,2 y 23F1,2, y 3 microgramos de los serotipos 41,2, 18C1,3 y 19F1,4

Forma farmacéutica: Suspensión Inyectable

Indicaciones: Inmunización activa de lactantes y niños a partir de 6 semanas hasta 5 años de edad contra la enfermedad causada por los serotipos 1, 4, 5, 6b, 7f, 9v, 14, 18c, 19f, 23f y el serotipo con reacción cruzada 19a de la vacuna contra el streptococcus pneumoniae (incluyendo sepsis, meningitis, neumonía, bacteremia y otitis media aguda)

Contraindicaciones: Synflorix® no deberá administrarse a sujetos con hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de la vacuna.

Precauciones y advertencias: es una buena práctica clínica que la vacunación sea precedida por una revisión del historial médico (especialmente en lo que se refiere a vacunaciones previas y la posible ocurrencia de eventos indeseables) y un examen médico.

Al igual que con todas las vacunas inyectables, siempre se debe tener prontamente disponible tratamiento médico apropiado y supervisión para el caso poco común de presentarse un episodio anafiláctico después de la administración de la vacuna.

Al igual que con otras vacunas, la administración de synflorix® deberá posponerse en sujetos que padezcan de una enfermedad febril severa aguda. Sin embargo, la presencia de una infección menor, como un resfriado, no deberá ser causa del aplazamiento de la vacunación.

Synflorix® no deberá administrarse por vía intravascular o intradérmica bajo ninguna circunstancia. No se dispone de datos sobre la administración subcutánea de synflorix®.

Puede presentarse síncope (desmayos) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como una respuesta sicogénica a la inyección con aguja. Es importante que se tengan implementados los debidos procedimientos para evitar las lesiones por desmayos.

Como para otras vacunas de administración intramuscular, deberá tenerse precaución al administrarse synflorix® a individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, ya que podría ocurrir sangrado tras una administración intramuscular a estos sujetos. Synflorix® no protege contra otros serogrupos neumocócicos que no sean los incluidos en la vacuna. Aunque se produce una respuesta inmune frente al toxoide diftérico, al toxoide tetánico y a la proteína d (la proteína d está altamente conservada en todas las cepas de haemophilus influenzae, incluido el nthi), la inmunización con synflorix® no sustitituye a la inmunización de rutina con las vacunas antidiftérica, antitetánica o contra haemophilus influenzae tipo b. Asimismo, deberán seguirse las recomendaciones oficiales para las inmunizaciones contra la difteria, tétanos y haemophilus influenzae tipo b.

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que no se obtenga una respuesta inmune protectora en todos los vacunados.

No se dispone de los datos de seguridad e inmunogenicidad en niños con un mayor riesgo de infecciones neumocócicas (anemia drepanocítica, disfunción esplénica congénita y adquirida, infectados por vih, malignidad, síndrome nefrótico).

Los niños con una respuesta inmune deficiente, ya sea debido al uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por vih, u otras causas, podrían tener una respuesta reducida de anticuerpos frente a la inmunizacón activa.

Para niños en alto riesgo de enfermedad neumocócica (como niños con anemia drepanocítica, asplenia, infección por VIH, enfermedad crónica o que estén inmunocomprometidos):

Para menores de 2 años de edad, deberá administrarse la serie de vacunación de synflorix® apropiada para la edad.

Para  2 años de edad, deberá administrarse una vacuna de polisacárido neumocócico 23 valente.

La administración profiláctica de antipiréticos antes o inmediatamente después de la administración de la vacuna puede reducir la incidencia e intensidad de las reacciones febriles post-vacunación. Sin embargo, los datos sugieren que el uso de paracetamol profiláctico podría reducir la respuesta inmune a las vacunas antineumocócicas. La relevancia clínica de esta observación todavía se desconoce.

Deberá considerarse el riesgo potencial de apnea y la necesidad de que se efectúe una monitorización respiratoria durante 48-72 h cuando se administre la serie de inmunización primaria a lactantes muy prematuros (nacidos ≤ 28 semanas de gestación) y especialmente para los que tengan una historia previa de inmadurez respiratoria. Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de lactantes, la vacunación no debe ser omitida o retrasada.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de precauciones y advertencias.
Inserto versión GDS 015/IPI 015 del 31 de mayo de 2016
Información para prescribir versión GDS 015/IPI 015 del 31 de mayo de 2016

Nueva dosificación:

Posología y administración Lactantes a partir de 6 semanas hasta 6 meses de edad:

Serie primaria de 3 dosis Se recomienda una serie de inmunización de 4 dosis, cada una de 0,5 ml para garantizar una protección óptima: 3 dosis primarias con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis y una dosis de refuerzo al menos 6 meses después de la última dosis primaria. La primera dosis podrá administrarse desde las 6 semanas de edad y la dosis de refuerzo desde los 9 meses de edad en adelante

Serie primaria de 2 dosis De manera alternativa, cuando Synflorix™ se administre como parte de un programa de inmunización infantil de rutina, podrá administrarse una serie de 3 dosis, cada una de 0,5 ml: 2 dosis primarias administradas con diferencia de 2 meses y una dosis de refuerzo al menos 6 meses después de la última dosis primaria. La primera dosis podrá administrarse desde las 6 semanas de edad y la dosis de refuerzo desde los 9 meses de edad en adelante

Lactantes prematuros nacidos después de al menos 27 semanas de gestación Se recomienda una serie de inmunización de 4 dosis de 0,5 ml cada una: 3 dosis primarias; la primera de las dosis se administra generalmente a los 2 meses de edad, y las dosis sucesivas se administran a intervalos de al menos 1 mes con una dosis de refuerzo al menos 6 meses después de la última dosis primaria.

Lactantes y niños mayores no vacunados previamente:

Edad entre 7 y 11 meses: 2 dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 1 mes entre las dosis. Se recomienda una tercera dosis en el segundo año de vida con un intervalo de al menos 2 meses después de la última dosis del esquema primario.
Edad entre 12 meses y 5 años: 2 dosis de 0,5 ml con un intervalo de al menos 2 meses entre las dosis.

Poblaciones especiales: En individuos con condiciones subyacentes que los predisponen a padecer una enfermedad neumocócica invasiva (como anemia drepanocítica (sickle cell disease, SCD) o infección por VIH) se puede administrar Synflorix™:

En lactantes como se describe anteriormente en “Serie primaria de 3 dosis”.
En niños no vacunados entre los 7 meses y 2 años de edad como se describe anteriormente en “Lactantes y niños mayores no vacunados previamente”.

Deberán observarse las recomendaciones oficiales al inmunizar con Synflorix™.

Se recomienda que los sujetos que reciban una primera dosis de Synflorix™ terminen el esquema de vacunación completo con Synflorix™.

La vacuna deberá administrarse por inyección intramuscular. Los sitios de administración preferidos son la cara anterolateral del muslo en los lactantes o el músculo deltoides de la parte superior del brazo en los niños.

Nuevas precauciones y advertencias: Es una buena práctica clínica que la vacunación sea precedida por una revisión del historial médico (especialmente en lo que se refiere a vacunaciones previas y la posible ocurrencia de eventos indeseables) y un examen médico.

Al igual que con otras vacunas, la administración de Synflorix™ deberá posponerse en sujetos que padezcan de una enfermedad febril severa aguda. Sin embargo, la presencia de una infección menor, como un resfriado, no deberá ser causa del aplazamiento de la vacunación.

Synflorix™ no deberá administrarse por vía intravascular o intradérmica bajo ninguna circunstancia. No se dispone de datos sobre la administración subcutánea de Synflorix™.

Puede presentarse síncope (desmayos) después, o incluso antes, de cualquier vacunación como una respuesta psicogénica a la inyección con aguja. Es importante que se tengan disponibles los debidos procedimientos para evitar las lesiones por desmayos.

Como para otras vacunas de administración intramuscular, deberá tenerse precaución al administrarse Synflorix™ a individuos con trombocitopenia o cualquier trastorno de la coagulación, ya que podría ocurrir sangrado tras una administración intramuscular a estos sujetos.

Synflorix™ no protege contra otros serogrupos neumocócicos que no sean los incluidos en la vacuna. Aunque se produce una respuesta inmune frente al toxoide diftérico, al toxoide tetánico y a la Proteína D (la proteína D está altamente conservada en todas las cepas de Haemophilus influenzae, incluido el NTHi), la inmunización con Synflorix™ no sustituye a la inmunización de rutina con las vacunas antidiftérica, antitetánica o contra Haemophilus influenzae tipo B (Hib). Asimismo, deberán seguirse las recomendaciones oficiales para las inmunizaciones contra la difteria, tétanos e Hib.

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que no se obtenga una respuesta inmune protectora en todos los vacunados.

Se dispone de los datos de seguridad e inmunogenicidad para lactantes y niños infectados por VIH con SCD. No se dispone de datos de seguridad e inmunogenicidad de Synflorix™ para individuos con otros grupos inmunocomprometidosespecíficos y se debe considerar la vacunación caso por caso.

Los niños con una respuesta inmune deficiente, ya sea debido al uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por VIH, u otras causas, podrían tener una respuesta reducida de anticuerpos frente a la inmunización activa.

Para niños en alto riesgo de enfermedad neumocócica (como niños con SCD, asplenia, infección por VIH, enfermedad crónica o aquellos que estén bajo otras condiciones de inmunocompromiso):

Para menores de 2 años de edad, deberá administrarse la serie de vacunación de

Synflorix™ apropiada para la edad.

Para 2 años de edad, deberá administrarse una vacuna de polisacárido neumocócico 23-valente, según las recomendaciones locales.

Deberá considerarse el riesgo potencial de apnea y la necesidad de que se efectúe una monitorización respiratoria durante 48-72 h cuando se administre la serie de inmunización primaria a lactantes muy prematuros (nacidos ≤28 semanas de gestación) y especialmente para los que tengan una historia previa de inmadurez respiratoria.

Como el beneficio de la vacunación es alto en este grupo de lactantes, la vacunación no debe ser omitida o retrasada.

CONCEPTO:

3.1.9.5. VAMMRIX

Expediente: 19990911 Radicado: 2017055148 Fecha: 21/03/2017 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición: Virus de sarampión vivo atenuado (CEPA SCHWARZ) no menos de 10 3.0./Virus de paperavivo atenuado (CEPA RIT 4385) derivada de jeryl lynn no menos de 10 4.4/Virus de rubeola vivo atenuado (CEPA WISTAR RA 27/3) no menos de 10 3.0/Virus de Varicela atenuado

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Para la vacunación activa de pacientes, a partir de la edad de 9 meses, hasta los 12 años inclusive, contra el sarampión, la parotiditis, la rubéola y la varicela.

Contraindicaciones: Vammrixtm está contraindicada en las personas con hipersensibilidad conocida a la neomicina o a cualquier otro componente de la vacuna (para alergia al huevo ver

"advertencias y precauciones"). Un antecedente de dermatitis de contacto a la neomicina no es una contraindicación.

Vammrixtm está contraindicada en las personas que han mostrado signos de hipersensibilidad después de la administración previa de las vacunas contra el sarampión, la parotiditis, la rubéola y/o la varicela.

Vammrixtm está contraindicada para mujeres embarazadas. El embarazo deberá evitarse durante un mes después de la vacunación Vammrixtm está contraindicada para sujetos con inmunodeficiencia humoral o celular (primaria o adquirida) severa.

Advertencias y precauciones Al igual que con todas las vacunas inyectables, en caso de producirse algún episodio anafiláctico, muy infrecuente, después de la administración de la vacuna, deberá disponerse inmediatamente de un tratamiento médico y supervisión adecuados.

Al igual que con otras vacunas, la administración de vammrixtm deberá posponerse en los pacientes que padecen una afección febril grave y aguda. Sin embargo, la presencia de una infección menor, por ejemplo un resfriado, no debe causar la postergación de la vacunación.

Antes de inyectar la vacuna, debe dejarse que el alcohol y otros desinfectantes se evaporen de la piel, puesto que pueden inactivar los virus atenuados de la vacuna.

Podría obtenerse una protección limitada contra el sarampión o la varicela si se administra la vacuna en un lapso de 72 horas tras la exposición a la enfermedad natural.

Es posible que los lactantes en el primer año de vida no respondan de manera adecuada al componente antisarampión de la vacuna, debido a la posible persistencia de los anticuerpos antisarampión maternos. Deberán administrarse dosis adicionales de vacuna con componente antisarampión, de acuerdo a las recomendaciones oficiales.

Existe un mayor riesgo de fiebre y convulsiones febriles entre 5 y 12 días después de la primera dosis de vammrixtm en comparación con la administración de 2 inyecciones separadas de la vacuna mmr y la vacuna antivaricela (ver "reacciones adversas" y "farmacodinamia"). No hay indicios de un aumento del riesgo después de la segunda dosis.

Las tasas de fiebre son habitualmente altas después de la primera dosis de vacunas contra el sarampión.

Debe considerarse con precaución la vacunación de los sujetos con antecedentes de convulsiones febriles o antecedentes familiares de convulsiones. Debe considerarse un esquema de inmunización alternativo para estos sujetos, con inyecciones separadas de la vacuna mmr y la vacuna antivaricela para la primera dosis (ver "posología"). En todos los casos, se debe monitorear a las personas vacunadas para detectar fiebre durante el período de riesgo.

Los componentes antisarampión y antiparotiditis de la vacuna se producen en cultivo de células de embrión de pollo y, por lo tanto, pueden contener trazas de proteína de huevo. Las personas con antecedentes de reacciones anafilácticas, anafilactoides u otras reacciones inmediatas (por ejemplo, urticaria generalizada, inflamación de la boca y la garganta, dificultad para respirar, hipotensión o shock) después de la ingestión de huevo, pueden tener un riesgo aumentado de reacciones de hipersensibilidad de tipo inmediato después de la vacunación, aunque se ha comprobado que estos tipos de reacciones son muy infrecuentes. Las personas que han sufrido anafilaxis después de la ingestión de huevo deberán ser vacunados con suma precaución, teniendo disponible un tratamiento adecuado de la anafilaxis a mano, en caso de producirse una reacción de este tipo.

No se ha documentado nunca la transmisión de los virus del sarampión, la parotiditis y la rubéola desde los sujetos vacunados A los contactos sensibles, aunque se sabe que se produce la excreción faríngea del virus de la rubéola aproximadamente de 7 a 28 días después de la vacunación, con una excreción máxima alrededor del 11º DÍA.

Se demostró que la transmisión del virus oka de la vacuna ocurre en pocos casos en contactos seronegativos de las vacunas con erupción. no se puede excluir la transmisión del virus oka de una vacuna que no desarrolla erupción a contactos seronegativos.

Vammrixtm no debe administrarse por vía intravascular o intradérmica.

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que no se desencadene una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados.

Como con otras vacunas contra la varicela, se ha demostrado que ocurren casos de varicela en personas que habían recibido previamente vammrixtm. Estos casos nuevos son generalmente leves, con menos lesiones y menos fiebre en comparación con los casos de individuos no vacunados.

Se han comunicado casos de agravamiento de trombocitopenia y de recurrencia de la misma en sujetos que padecieron trombocitopenia tras la primera dosis después de la vacunación con vacunas vivas antisarampionosa, antiparotidítica y anti rubéola. En tales casos, el riesgo-beneficio de la inmunización con vammrixtm deberá evaluarse cuidadosamente.

Existen datos limitados sobre el uso de vammrixtm en sujetos inmunodeprimidos; por lo tanto, la vacunación debe considerarse con precaución y solo cuando, según la opinión del médico, los beneficios superen los riesgos.

Los sujetos inmunodeprimidos que no tienen contraindicaciones para esta vacuna (ver "contraindicaciones") pueden no responder tan bien como los sujetos inmunodeprimidos; por lo tanto, algunos de estos sujetos pueden contraer sarampión, parotiditis, rubéola o varicela a pesar de la correcta administración de la vacuna. Los sujetos inmunodeprimidos deben ser supervisados cuidadosamente para detectar signos de sarampión, parotiditis, rubéola o varicela.

Existen muy pocos informes sobre la diseminación de la varicela con compromiso de los órganos internos después de la vacunación con la vacuna contra la varicela con cepa oka, principalmente, en sujetos inmunodeprimidos.

Embarazo y lactancia

Embarazo Las mujeres embarazadas no deben ser vacunadas con vammrixtm. El embarazo deberá evitarse durante un mes después de la vacunación. Se debe recomendar a las mujeres que planean un embarazo que retrasen el embarazo.

No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de vammrixtm durante el embarazo, y no se han realizado estudios en animales sobre la toxicidad en el sistema reproductivo.

Lactancia No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de vammrixtm durante el período de lactancia.

Reacciones adversas El perfil de seguridad que se presenta a continuación se basa en datos provenientes de más de 6.700 dosis administradas a niños de entre 9 y 27 meses de edad. Las reacciones se registraron hasta 42 días después de la vacunación.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Método de administración
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Inserto versión GDS13/IPI11 de fecha 14 de septiembre de 2016
Información para prescribir versión GDS13/IPI11 de fecha 14 de septiembre de 2016

Método de administración:

La vacuna se debe inyectar de manera subcutánea (SC) o intramuscular (IM) en la región deltoidea o en la parte anterolateral del muslo.

La vacuna se debe administrar en forma subcutánea en sujetos con trastornos hemorrágicos (p. ej., trombocitopenia o cualquier trastorno de coagulación).

Para obtener las instrucciones acerca de la reconstitución del medicamento antes de su administración, consulte “Instrucciones para el empleo/manejo”.

Nuevas contraindicaciones: VaMMRixTM está contraindicada en las personas con hipersensibilidad conocida a la neomicina o a cualquier otro componente de la vacuna. Un antecedente de dermatitis de contacto a la neomicina no es una contraindicación.

VaMMRixTM está contraindicada en las personas que han mostrado signos de hipersensibilidad después de la administración previa de las vacunas contra el sarampión, la parotiditis, la rubéola y/o la varicela.

VaMMRixTM está contraindicada para mujeres embarazadas. El embarazo deberá evitarse durante un mes después de la vacunación.

VaMMRixTM está contraindicada para sujetos con inmunodeficiencia humoral o celular (primaria o adquirida) severa.

Nuevas precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones

Al igual que con todas las vacunas inyectables, en caso de producirse algún episodio anafiláctico, muy infrecuente, después de la administración de la vacuna, deberá disponerse inmediatamente de un tratamiento médico y supervisión adecuados.

Al igual que con otras vacunas, la administración de VaMMRixTM deberá posponerse en los pacientes que padecen una afección febril grave y aguda. Sin embargo, la presencia de una infección menor, por ejemplo un resfriado, no debe causar la postergación de la vacunación.

Antes de inyectar la vacuna, debe dejarse que el alcohol y otros desinfectantes se evaporen de la piel, puesto que pueden inactivar los virus atenuados de la vacuna.

Podría obtenerse una protección limitada contra el sarampión o la varicela si se administra la vacuna en un lapso de 72 horas tras la exposición a la enfermedad natural.

Existe un mayor riesgo de fiebre y convulsiones febriles entre 5 y 12 días después de la primera dosis de VaMMRixTM en comparación con la administración de 2 inyecciones separadas de la vacuna MMR y la vacuna antivaricela. No hay indicios de un aumento del riesgo después de la segunda dosis.

Las tasas de fiebre son habitualmente altas después de la primera dosis de vacunas contra el sarampión.

Debe considerarse con precaución la vacunación de los sujetos con antecedentes de convulsiones febriles o antecedentes familiares de convulsiones. Debe considerarse un esquema de inmunización alternativo para estos sujetos, con inyecciones separadas de la vacuna MMR y la vacuna antivaricela para la primera dosis (ver “Posología”). En todos los casos, se debe monitorear a las personas vacunadas para detectar fiebre durante el período de riesgo.

No se ha documentado nunca la transmisión de los virus del sarampión, la parotiditis y la rubéola desde los sujetos vacunados a los contactos sensibles, aunque se sabe que se produce la excreción faríngea del virus de la rubéola aproximadamente de 7 a 28 días después de la vacunación, con una excreción máxima alrededor del 11º día.

Se demostró que la transmisión del virus Oka de la vacuna ocurre en pocos casos en contactos seronegativos de las vacunas con erupción. No se puede excluir la transmisión del virus Oka de una vacuna que no desarrolla erupción a contactos seronegativos.

VaMMRixTM no debe administrarse por vía intravascular o intradérmica.

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que no se desencadene una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados.

Como con otras vacunas contra la varicela, se ha demostrado que ocurren casos de varicela en personas que habían recibido previamente VaMMRixTM. Estos casos nuevos son generalmente leves, con menos lesiones y menos fiebre en comparación con los casos de individuos no vacunados.

Existen datos limitados sobre el uso de VaMMRixTM en sujetos inmunodeprimidos; por lo tanto, la vacunación debe considerarse con precaución y solo cuando, según la opinión del médico, los beneficios superen los riesgos.

Los sujetos inmunodeprimidos que no tienen contraindicaciones para esta vacuna (ver “Contraindicaciones”) pueden no responder tan bien como los sujetos inmunocompetentes; por lo tanto, algunos de estos sujetos pueden contraer sarampión, parotiditis, rubéola o varicela a pesar de la correcta administración de la vacuna. Los sujetos inmunodeprimidos deben ser supervisados cuidadosamente para detectar signos de sarampión, parotiditis, rubéola o varicela.

Existen muy pocos informes sobre la diseminación de la varicela con compromiso de los órganos internos después de la vacunación con la vacuna contra la varicela con cepa Oka, principalmente, en sujetos inmunodeprimidos.

Embarazo y lactancia

Fertilidad No hay datos disponibles.

Embarazo Las mujeres embarazadas no deben ser vacunadas con VaMMRixTM. El embarazo deberá evitarse durante un mes después de la vacunación. Se debe recomendar a las mujeres que planean un embarazo que retrasen el embarazo.

No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de VaMMRixTM durante el embarazo, y no se han realizado estudios en animales sobre la toxicidad en el sistema reproductivo.

Lactancia No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de VaMMRixTM durante el período de lactancia.

CONCEPTO:

Nuevo método de administración.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Inserto versión GDS13/IPI11 de fecha 14 de septiembre de 2016
Información para prescribir versión GDS13/IPI11 de fecha 14 de septiembre de 2016

Nuevo método de administración:

La vacuna se debe inyectar de manera subcutánea (SC) o intramuscular (IM) en la región deltoidea o en la parte anterolateral del muslo.

La vacuna se debe administrar en forma subcutánea en sujetos con trastornos hemorrágicos (p. ej., trombocitopenia o cualquier trastorno de coagulación).

Nuevas contraindicaciones:

VaMMRixTM está contraindicada en las personas con hipersensibilidad conocida a la neomicina o a cualquier otro componente de la vacuna. Un antecedente de dermatitis de contacto a la neomicina no es una contraindicación.

VaMMRixTM está contraindicada para mujeres embarazadas. El embarazo deberá evitarse durante un mes después de la vacunación.

VaMMRixTM está contraindicada para sujetos con inmunodeficiencia humoral o celular (primaria o adquirida) severa.

Nuevas precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones

Antes de inyectar la vacuna, debe dejarse que el alcohol y otros desinfectantes se evaporen de la piel, puesto que pueden inactivar los virus atenuados de la vacuna.

Podría obtenerse una protección limitada contra el sarampión o la varicela si se administra la vacuna en un lapso de 72 horas tras la exposición a la enfermedad natural.

Las tasas de fiebre son habitualmente altas después de la primera dosis de vacunas contra el sarampión.

Debe considerarse con precaución la vacunación de los sujetos con antecedentes de convulsiones febriles o antecedentes familiares de convulsiones. Debe considerarse un esquema de inmunización alternativo para estos sujetos, con inyecciones separadas de la vacuna MMR y la vacuna antivaricela para la primera dosis. En todos los casos, se debe monitorear a las personas vacunadas para detectar fiebre durante el período de riesgo.

Las personas que han sufrido anafilaxis después de la ingestión de huevo deberán ser vacunados con suma precaución, teniendo disponible un tratamiento adecuado de la anafilaxis a mano, en caso de producirse una reacción de este tipo.

VaMMRixTM no debe administrarse por vía intravascular o intradérmica.

Al igual que con cualquier vacuna, es posible que no se desencadene una respuesta inmunitaria protectora en todos los vacunados.

Embarazo y lactancia

Fertilidad No hay datos disponibles.

No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de VaMMRixTM durante el embarazo, y no se han realizado estudios en animales sobre la toxicidad en el sistema reproductivo.

Lactancia No se dispone de datos suficientes en seres humanos sobre el empleo de VaMMRixTM durante el período de lactancia.

B. PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.9.6. ZYPREXA ® 5 mg TABLETAS RECUBIERTAS

ZYPREXA ® 10 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 210773/ 210771 Radicado: 2017056876/ 2017056877 Fecha: 25/04/2017 Interesado: Eli Lilly Interamérica Inc.

Composición:

Cada Tableta Recubierta contiene 5mg de Olanzapina
Cada Tableta Recubierta contiene 10mg de Olanzapina

Forma Farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Medicamento antipsicótico, alternativo para el tratamiento de la esquizofrenia. Para el tratamiento alternativo de pacientes con mania bipolar, que no han respondido a la terapeutica tradicional.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al medicamento.
Contraindicado en pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho, hipertrofia prostática o íleo paralítico, insuficiencia cardiaca congestiva.

Debe tenerse precaución en pacientes con ALT elevada y/o AST en pacientes con signos y síntomas de deterioro hepático y para aquellos tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Precaución con pacientes con recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier causa, en pacientes con una historia de depresión de la médula ósea o toxicidad inducida por el medicamento con la ocurrencia de fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de síndrome maligno neuroléptico el medicamento debe ser descontinuado.
El medicamento debe usarse cautelosamente en pacientes que tienen una historia de convulsiones o presentan condiciones asociadas con convulsiones.
El riesgo de disquinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y por lo tanto si aparecen los signos y síntomas de disquinesia tardía se debe reducir la dosis o descontinuar el medicamento.
Para los efectos primarios de la olanzapina sobre el SNC debe tenerse precaución cuando es administrado en combinación con otros medicamentos centralmente activos y alcohol.
Puede antagonizar los efectos de agonistas directos o indirectos de la dopamina. es recomendable que la presión arterial sea medida periódicamente en pacientes mayores de 65 años.
Debe tenerse precaución cuando es administrada con medicamentos que aumentan el intervalo QTC especialmente en el anciano.
Embarazo, lactancia.
Deben enviar reportes periódicos cada seis meses de verificación de eficacia y seguridad a largo plazo y reacciones adversas.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de Posología
Modificación de Indicaciones
Modificación de Contraindicaciones, Precauciones y Advertencias
Modificación de Reacciones Adversas
Modificación de Interacciones Farmacológicas
Aprobación del Inserto e Información Para Prescribir Versión CDS27ENE16 PTC v4.0 (23Mar17)

Nueva Posología y Modo De Administración Adultos

Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día en el tratamiento de combinación
Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día.
En pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas.

Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.

Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Vía de Administración: Oral.

Poblaciones especiales Edad avanzada Aunque de forma general no se recomienda la administración de una dosis inicial inferior (5 mg/día), esta reducción de la dosis debe considerarse en el tratamiento de pacientes de 65 años o mayores cuando los factores clínicos lo requieran

Insuficiencia renal y/o hepática En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg).

En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis de olanzapina

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo (género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis de inicio. El escalado de la dosis, si está indicado, debe hacerse con prudencia en estos pacientes.

Población pediátrica La olanzapina no está recomendada para uso en niños y adolescentes menores de 18 años debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia. Se ha notificado un mayor aumento de peso, de alteraciones en los niveles de lípidos y de prolactina en ensayos clínicos a corto plazo en adolescentes que en los ensayos realizados en adultos.

Nuevas Indicaciones: Adultos

La olanzapina está indicada en el tratamiento de la esquizofrenia.
La olanzapina es efectiva en el mantenimiento de la mejoría clínica durante la terapia de continuación en los pacientes que muestran una respuesta inicial al tratamiento.
La olanzapina está indicada en el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave.
La olanzapina está indicada en la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco

Nuevas Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Fórmula Cuali-cuantitativa.
Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho

Nuevas Advertencias y Precauciones: Durante el tratamiento antipsicótico, la mejoría clínica del paciente se puede producir a los pocos días o tardar algunas semanas. Se debe monitorizar cuidadosamente a los pacientes durante este periodo.

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia La olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente).

La mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 años) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo, y se observó que olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos antipsicóticos. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes

De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal. En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, deben ser controlados por si presentan algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo. Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, se les debe hacer un control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada 5 años.

Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas hepáticas, ALT, AST, especialmente al inicio del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos.

Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo; en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia; en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos; en pacientes con depresión medular causadas por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato.

Discontinuación del tratamiento Se han notificado en raras ocasiones (≥0,01% y <0,1%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

Intervalo QT En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF <500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardiaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso de manera poco frecuente (≥0,1% y <1%). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso, por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo.

De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía En estudios comparativos de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural Durante los ensayos clínicos de olanzapina en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión sanguínea de forma periódica en pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional retrospectivo el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis agrupado.

Población pediátrica El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes.

Ensayos clínicos realizados en niños de edades comprendidas entre los 13 y 17 años han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los niveles de prolactina

Lactosa Los comprimidos de Zyprexa® contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés)

Se ha notificado síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos con la exposición a olanzapina. DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Este síndrome es a veces fatal. Discontinuar la olanzapina si se sospecha del mismo.

Se debe informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato al inicio de cualquier signo o síntoma que pueda estar asociado con el DRESS.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, la olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias.

Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad No se conocen los efectos sobre la fertilidad

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Puesto que olanzapina puede causar somnolencia y mareos, los pacientes deben ser prevenidos sobre el uso de maquinaria y vehículos motorizados.

Nuevas Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad Adultos Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas, exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema

Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas) La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de los niveles de glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con placebo. Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia (≥10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex (combinación de ácido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥7% del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥7% del peso, con respecto al valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Población pediátrica El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes menores de 18 años.

Aunque no se han realizado ensayos clínicos diseñados para comparar adolescentes y adultos, se han comparado los datos de los ensayos clínicos realizados en adolescentes con los de los ensayos clínicos realizados en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas según los procedimientos locales vigentes.

Nuevas Interacciones Medicamentosas: Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina Ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

Inducción del CYP1A2 El tabaco y la carbamazepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de olanzapina.

Inhibición del CYP1A2 Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores.

El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52% y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha observado que la fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de la olanzapina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro(p.ej. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

Actividad general sobre el SNC Se debe tener precaución en pacientes que consuman alcohol o que estén en tratamiento con medicamentos que puedan producir depresión del sistema nervioso central. No se recomienda el uso concomitante de olanzapina con medicamentos antiparkinsonianos en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia

Intervalo QTc Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

CONCEPTO:

Nueva Posología y Modo De Administración Adultos

Esquizofrenia: La dosis inicial recomendada de olanzapina es de 10 mg/día.
Episodio maníaco: La dosis inicial es de 15 mg como dosis única diaria en monoterapia o de 10 mg/día en el tratamiento de combinación
Prevención de la recaída en el trastorno bipolar: La dosis de inicio recomendada es de 10 mg/día.
En pacientes que hayan estado tomando olanzapina para el tratamiento del episodio maníaco, debe mantenerse la misma dosis para prevenir las recaídas. Si se presenta un nuevo episodio maníaco, mixto o depresivo, se debe continuar con el tratamiento con olanzapina (con la dosis óptima según sea necesario), junto con una terapia complementaria para tratar los síntomas del estado de ánimo, según criterio clínico.
Durante el tratamiento de la esquizofrenia, del episodio maníaco y de la prevención de recaídas en el trastorno bipolar, la dosis diaria puede ajustarse posteriormente, dentro del rango de 5 a 20 mg al día en función del estado clínico del paciente. Sólo sería aconsejable la administración de una dosis mayor que la dosis de inicio recomendada tras llevar a cabo una evaluación clínica adecuada del paciente y administrando la dosis a intervalos que no deben ser menores de 24 horas.
Olanzapina puede administrarse con o sin comidas ya que los alimentos no modifican su absorción.
Para interrumpir el tratamiento con olanzapina, se debe considerar una disminución gradual de la dosis.

Vía de Administración: Oral.

Insuficiencia renal y/o hepática En estos pacientes debe considerarse la utilización de dosis iniciales inferiores (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh), la dosis inicial debe ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores

Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis inicial ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis de olanzapina

Indicaciones: i. En el tratamiento del primer episodio de esquizofrenia, cuando han fracasado tratamientos de primera línea. ii.

En el tratamiento del episodio maníaco de moderado a grave. iii.

En la prevención de las recaídas en pacientes que presentan trastorno bipolar que hayan respondido al tratamiento con olanzapina durante el episodio maníaco.

Nuevas Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Fórmula Cuali-cuantitativa.
Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo preexistentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 años) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal. En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, deben ser controlados por si presentan algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

Actividad anticolinérgica Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas hepáticas, ALT, AST, especialmente al inicio del tratamiento.

Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevada; en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática; en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Convulsiones La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Población pediátrica El uso de olanzapina no está indicado para el tratamiento de niños y adolescentes. Ensayos clínicos realizados en niños de edades comprendidas entre los 13 y 17 años han mostrado varias reacciones adversas, incluyendo aumento de peso, cambios en los parámetros metabólicos y elevaciones en los niveles de prolactina

Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés)

Discontinuar la olanzapina si se sospecha del mismo.