COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 12

SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL

15, 16, 17 y 18 DE MAYO DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO 3.1.4. NUEVAS ASOCIACIONES 3.1.5. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.9. NUEVA DOSIFICACIÓN 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.6. INFORMES DE SEGURIDAD 3.8. RECURSO DE REPOSICIÓN 3.10. DERECHOS DE PETICIÓN 3.11. CONSULTAS

3.17. AUDIENCIAS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco

Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 10 de 2017 SEMPB Primera Parte Acta No. 10 de 2017 SEMPB Segunda Parte Acta No. 11 de 2017 SEMPB

3. TEMAS A TRATAR

1. TEMAS A TRATAR

A) PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.1.1 STIVARGA ®

Expediente: 20123627 Radicado: 2017023567 Fecha: 22/02/2017 Interesado: Bayer S.A Fabricante: Bayer Pharma AG

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de Regorafenib

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos

Indicaciones: Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (HCC) que han recibido tratamiento previo con terapia sistémica.

Contraindicaciones: No hay contraindicación para el uso de Sitavrga

Precauciones y Advertencias: Efectos hepáticos Con frecuencia, se han observado alteraciones en las pruebas de la función hepática (alanina aminotransferasa [ALT]), aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) en pacientes tratados con Stivarga. Se han informado alteraciones en la prueba de la función hepática (Grado 3 a 4) y disfunción hepática con manifestaciones clínicas (incluidos desenlaces mortales) en una pequeña proporción de pacientes.

Se recomienda realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Stivarga y monitorear atentamente (al menos cada dos semanas) durante los primeros 2 meses de tratamiento. Posteriormente, el monitoreo periódico debe continuar al menos una vez por mes y según resulte indicado desde el punto de vista clínico.

Regorafenib es un inhibidor de la uridindifosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1.

Puede aparecer hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert.

Para los pacientes en los que se observó deterioro de las pruebas de la función hepática relacionado con el tratamiento con Stivarga (es decir, donde no es evidente ninguna causa alternativa, como una colestasis pos hepática o la progresión de la enfermedad), debe seguirse la modificación de la dosis y el asesoramiento sobre monitoreo en la Tabla 2.

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

Se recomienda efectuar un monitoreo meticuloso de la seguridad general en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de Stivarga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que no se ha estudiado Stivarga en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.

Pacientes con tumores KRAS mutado En pacientes con tumores KRAS mutado se observó una mejoría significativa de la supervivencia libre de progresión y se documentó un efecto numéricamente menor de la supervivencia global. Con base en la considerable toxicidad relacionada con el tratamiento, se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando se prescriba regorafenib en pacientes con tumores KRAS mutado.

Hemorragia Stivarga se ha asociado con un aumento de la incidencia de eventos hemorrágicos, algunos de los cuales fueron mortales. Se deben monitorear los hemogramas y los parámetros de coagulación en pacientes con afecciones que los predisponen al sangrado y en los que son tratados con anticoagulantes (p. ej., warfarina y otros cumarínicos (femprocoumona) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de sangrado. En caso de sangrado grave que necesite intervención médica urgente, debe considerarse la suspensión permanente de Stivarga.

Se ha informado perforación gastrointestinal (incluidos desenlaces mortales) y fístulas en pacientes tratados con Stivarga. Se sabe que estos eventos también son complicaciones comunes relacionadas con la enfermedad en los pacientes con neoplasias intraabdominales. Se recomienda la interrupción de Stivarga en pacientes que presentan perforación gastrointestinal o fístula. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia con Stivarga después de una perforación gastrointestinal o fístula.

Isquemia e infarto cardíacos Stivarga se ha asociado con un aumento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio.

Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas clínicos de isquemia de miocardio. En pacientes que presentan isquemia y/o infartos cardíacos, se recomienda la interrupción de Stivarga hasta su resolución. La decisión de reiniciar la terapia con Stivarga debe tomarse en función de una cuidadosa consideración de los beneficios y riesgos potenciales del paciente individual. Stivarga debe ser suspendido permanentemente si no hay resolución.

No se observó ninguna diferencia entre Stivarga y el placebo en la incidencia de arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca clínicamente relevantes.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR o PRES) Los signos y los síntomas del RPLS incluyen convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de RPLS requiere confirmación por diagnóstico por imágenes del cerebro. En pacientes que presentan RPLS, se recomienda la suspensión de Stivarga, junto con el control de la hipertensión y el tratamiento médico de apoyo de otros síntomas. No se conoce la seguridad de recomenzar la terapia con Stivarga en pacientes que anteriormente experimentaron RPLS.

Hipertensión arterial Stivarga ha sido asociado con un aumento en la incidencia de la hipertensión arterial. Se debe controlar la presión arterial antes del comienzo del tratamiento con Stivarga. Se recomienda monitorear la presión arterial y tratar la hipertensión conforme a la práctica médica estándar. En casos de hipertensión grave o persistente a pesar del tratamiento médico adecuado, Stivarga debe interrumpirse temporalmente y/o se debe reducir la dosis a criterio del médico tratante. En caso de crisis hipertensiva, debe suspenderse la administración de Stivarga.

Complicaciones de la cicatrización de heridas No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Stivarga en la cicatrización de heridas. Sin embargo, debido a que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir la cicatrización de heridas o interferir en ellas, se recomienda la interrupción temporal de Stivarga por razones de precaución en pacientes que se realizarán procedimientos quirúrgicos mayores. La experiencia clínica es limitada en cuanto al momento de reiniciar la terapia después de una intervención quirúrgica mayor.

Por lo tanto, la decisión de reanudar la terapia con Stivarga después de una intervención quirúrgica mayor debe fundarse en el criterio clínico respecto de la cicatrización adecuada de la herida.

Toxicidad dermatológica La reacción cutánea mano-pie (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar) y la erupción representan las reacciones adversas dermatológicas a medicamentos observadas con mayor frecuencia con Stivarga. Las medidas para la prevención de la HFSR incluyen control de los callos y uso de almohadillas para los zapatos, y guantes para evitar ejercer presión en las palmas de las manos y las plantas de los pies. El tratamiento de la HFSR puede incluir el uso de cremas queratolíticas (p. ej., cremas a base de urea, ácido salicílico o ácido alfa hidroxil aplicadas con moderación solo en las áreas afectadas) y cremas humectantes (aplicadas en forma abundante) para el alivio sintomático. Se deben considerar la reducción de la dosis y/o la interrupción temporal de Stivarga o, en casos graves o persistentes, la suspensión permanente de Stivarga.

Alteraciones bioquímicas y metabólicas en los análisis de laboratorio Stivarga ha sido asociado con un aumento de la incidencia de alteraciones electrolíticas (incluidas hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) y alteraciones metabólicas (incluidos aumentos en la hormona estimulante de la tiroides, la lipasa y la amilasa). Las alteraciones, por lo general, son de gravedad leve a moderada, no están asociadas con manifestaciones clínicas y no requieren interrupciones o reducciones de la dosis. Se recomienda monitorear los parámetros bioquímicos y metabólicos durante el tratamiento con Stivarga e implementar una terapia de reemplazo adecuada de acuerdo con la práctica clínica estándar, si fuera necesario. Se deben considerar la interrupción o la reducción de la dosis, o la suspensión permanente de Stivarga en caso de alteraciones significativas persistentes o recurrentes.

Precauciones específicas de la enfermedad – Carcinoma hepatocelular (HCC) En el estudio fundamental de fase III con control de placebo, los pacientes recibieron una terapia previa con sorafenib No hay datos suficientes sobre los pacientes que suspendieron la terapia con sorafenib debido a la toxicidad relacionada con el sorafenib, o sólo fue tolerado en dosis bajas (<400 mg diarios) de sorafenib. La tolerabilidad de Stivarga en estos pacientes no ha sido establecida.

Embarazo No existen datos sobre el uso de regorafenib en mujeres embarazadas.

En función de su mecanismo de acción, se sospecha que el regorafenib causa lesiones fetales cuando se administra durante el embarazo.

Los estudios en animales han demostrado que hay toxicidad reproductiva.

No debe utilizarse Stivarga durante el embarazo, a menos que sea sumamente necesario y después de una consideración minuciosa de los beneficios para la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia Se desconoce si el regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche humana. En ratas, regorafenib o los metabolitos se excretan en la leche.

No puede descartarse el riesgo para el niño en período de lactancia. El regorafenib podría dañar el crecimiento y el desarrollo del lactante.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Stivarga.

Fertilidad No existen datos sobre el efecto de Stivarga en la fertilidad humana. Los resultados de los estudios en animales indican que el regorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Mujeres con capacidad de concebir/anticoncepción Se debe informar a las mujeres con capacidad de concebir que regorafenib puede causar daño al feto. Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres deben asegurarse de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de finalizado el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir o usar máquinas

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad general de Stivarga se basa en datos de más de 4,800 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos 636 en un estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) metastásico, 132 pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y 374 pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC).

Las reacciones adversas al fármaco observadas con mayor frecuencia (= 30%) en pacientes que recibieron Stivarga son dolor, reacción cutánea mano- pie, astenia/ fatiga, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión e infección.

Las reacciones adversas al fármaco más serias en los pacientes que recibieron Stivarga son lesión hepática grave, hemorragia, perforación e infección gastrointestinal

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Stivarga se presentan en la Tabla 3. Están clasificadas según la Clase de sistema u órgano. Se utiliza el término más apropiado del MedDRA para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

Las reacciones adversas al fármaco se agrupan de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes:  1/10; frecuentes: 1/100 a < 1/10; poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a 1/100; raros: 1/10,000 a < 1/1,000.

Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Stivarga:

Tabla 3: Reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con	—	—	—	—
Stivarga:

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Infecciones e infestaciones	Infección*
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)				Queratoacantoma/carcin oma cutáneo de células escamosas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopeni a Anemia	Leucopenia
Trastornos del sistema inmunologico			Reacción de hipersensibilid ad
Trastornos endocrinos		Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos	Hipocalemia Hipofosfatemia Hipocalcemia Hiponatremia Hipomagnesemia Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea Temblores		Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
Trastornos cardíacos			Infarto de miocardio Isquemia de miocardio

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
Trastornos vasculares	Hemorragia* Hipertensión		Crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía
Trastornos gastrointestinales	Diarrea Estomatitis Vómitos Náuseas	Trastornos del gusto Boca seca Reflujo gastroesofágico Gastroenteritis	Perforación gastrointestina l* Fístula gastrointestina l
Trastornos hepatobiliares	Hiperbilirrubine mia Incremento de transaminasas	Aumento de las transaminasas	Lesión hepática grave*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacción cutánea mano - pie** Erupción	Alopecia Piel seca Erupción exfoliativa	Trastorno de las uñas Eritema multiforme	Síndrome de Stevens- Johnson Necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conjuntivo		Rigidez musculoesqueléti ca
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia/fatiga Dolor Fiebre Inflamación de la mucosa
Investigaciones	Pérdida de peso	Aumento de la amilasa Aumento de la lipasa Índice internacional normalizado anómalo

Se han informado casos mortales ** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en la terminología del MedDRA.

De acuerdo con los criterios de la lesión hepática inducida por medicamentos (DILI)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemorragia

En los estudios clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia general de hemorragia fue del 18.2% en pacientes tratados con Stivarga y el 9.5% en pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los casos de sangrado en pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 15.2%), más notablemente epistaxis (6.1%). Los eventos mortales en pacientes tratados con Stivarga fueron poco frecuentes (0.7%) e involucraron los eventos cerebrales, respiratorios, gastrointestinales y genitourinarios.

Infecciones En los ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con más frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que recibieron placebo (todos los grados: 31.6% comparado con 17.2%). La mayoría de las infecciones en los pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad de leve a moderada (Grados 1 y 2: 23.0%) e incluyeron infecciones del aparato urinario (5.7%), nasofaringitis (4.0%) así como también infecciones mucocutáneas e infecciones sistémicas por hongos (3.3%) así como neumonía (2.6%). Se observaron desenlaces mortales asociados con la infección con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga (1.0%) n comparación con los pacientes que recibieron placebo (0.3%), y fueron principalmente eventos respiratorios.

Reacción cutánea mano- pie En los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, las reacciones cutáneas de manos y pies (HFSR) se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que recibían placebo (todos los grados: 51.4% frente a 6.5% para CRC, 66.7% frente a 15.2% para GIST y 51.3% frente a 7.3% para HCC). En la mayoría de los casos de HFSR en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 34.3% para CRC, 44.7% para GIST y 38.8% para HCC). La incidencia de HFSR de Grado 3 fue del 17.1% (CRC), 22.0% (GIST) y del 12.3% (HCC). Se observó una mayor incidencia de HFSR en pacientes asiáticos tratados con Stivarga (todos los grados: 74.8% para CRC, 88.2% para GIST y 66.5% para HCC y grado 3: 20.5% para CRC, 23.5% para GIST y 13.5% para HCC)

Hipertensión En los ensayos de fase III controlado con placebo, la incidencia general de hipertensión fue superior en pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que reciben placebo (29.6% frente al 7.5% para CRC, 59.1% frente al 27.3% para GIST y el 31.0% frente al 6.2% para HCC). En la mayoría de los casos de hipertensión en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 20.9 % para CRC, 31.1%, para GIST y 15.8% para HCC). La incidencia de hipertensión de Grado 3 fue del 8.7% (CRC), del 27.3% (GIST) y del 15.2% (HCC). Se informó un caso de hipertensión de Grado 4 en el ensayo de GIST.

Lesión hepática grave En la mayoría de los casos de lesión hepática grave, la disfunción hepática tuvo una aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento, y se caracterizó por un patrón hepatocelular de lesión con elevaciones de transaminasa >20xULN, seguida de un aumento de la bilirrubina. En los ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de lesión hepática grave con desenlace mortal en pacientes japoneses (~1.5%) tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que no eran japoneses (<0.1%).

Alteraciones en los análisis de laboratorio Las alteraciones de laboratorio emergentes del tratamiento observadas en los ensayos de fase III controlados con placebo se muestran en la Tabla 4, Tabla 4a, Tabla 5 y en la Tabla 6:

Tabla 4: Alteraciones en los análisis de laboratorio emergentes del tratamiento informadas en el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes con CCR metastásico (CORRECT)

Parámetro de laboratorio (en % de muestras investigadas)

Stivarga más la MAA§ (N=500) Placebo más la MAA§ (N=253) Todos los grados* Grado 3* Grado 4* Todos los grados* Grado 3* Grado 4* Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Disminución de la hemoglobina 78.5 4.7 0.6 66.3 2.8 0 Disminución del recuento plaquetario 40.5 2.4 0.4 16.8 0.4 0 Disminución del recuento de neutrófilos 2.8 0.6 0 0 0 0 Disminución del recuento de linfocitos 54.1 9.3 0 34.8 3.6 0.4 Trastornos del metabolismo y de la nutrición

Disminución del calcio 59.3 1.0 0.2 18.3 1.2 0 Disminución del potasio 25.7 4.3 0 8.3 0.4 0 Disminución del fosfato 57.4 30.5 0.6 11.1 3.6 0 Trastornos hepatobiliares

Aumento de la bilirrubina 44.6 9.6 2.6 17.1 5.2 3.2 Aumento de la AST 65.0 5.3 0.6 45.6 4.4 0.8 Aumento de la ALT 45.2 4.9 0.6 29.8 2.8 0.4 Trastornos renales y urinarios

Proteinuria 83.6 1.8 0 61.0 0.8 0 Investigaciones

Incremento del Índice internacional normalizado (INR)** 23.7 4.2

16.6 1.6
Aumento de la lipasa 46.0 9.4 2.0 18.7 2.8 1.6

Aumento de la amilasa 25.5 2.2 0.4 16.7 2.0 0.4 § Mejor atención de apoyo

Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 3.0 ** Índice internacional normalizado

Sin grado 4 denotado en CTCAE, Versión 3.0

En comparación con el ensayo clínico de fase III global en pacientes con CRC (CORRECT), en el que se inscribieron principalmente pacientes caucásicos (~80%), se observó una mayor incidencia de aumentos en las enzimas hepáticas en pacientes tratados con Stivarga en el ensayo clínico de fase III en pacientes asiáticos con CRC (CONCUR), en el que se inscribieron principalmente pacientes de Asia Oriental (>90%).

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores/inductores del CYP3A4 Los datos in vitro indican que el regorafenib es metabolizado tanto por el citocromo CYP3A4 como por la Uridina Difosfato Glucuronosiltransferasa UGT1A9.

La administración de ketoconazol (400 mg durante 18 días), un inhibidor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 5) resultó en un aumento en la exposición media del regorafenib (ABC) de aproximadamente un 33%, y una disminución en la exposición media de los metabolitos activos, M-2 (N-óxido) y M-5 (Nóxido y N-desmetil) de aproximadamente un 90%. Se recomienda evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes de la actividad de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) ya que no se ha estudiado su influencia en la exposición en estado estable de regorafenib y sus metabolitos (M-2 y M-5).

La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un inductor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 7) resultó en una disminución de la exposición media del regorafenib (ABC) de aproximadamente un 50%, un aumento de 3 a 4 veces la exposición media del metabolito activo M-5, y ningún cambio en la exposición del metabolito activo M-2. Otros inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) también pueden aumentar el metabolismo de regorafenib. Dado que una reducción de las concentraciones plasmáticas de regorafenib puede provocar una disminución de la eficacia, deben evitarse los inductores potentes del CYP3A4 o debe considerarse la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial para inducir el CYP3A4 o con un potencial mínimo de hacerlo.

Sustratos de la UGT1A1 y la UGT1A9 Los datos in vitro indican que regorafenib así como su metabolito activo M-2 inhibe la glucuronidación mediada por uridina difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 y

UGT1A9, mientras que el M-5 solo inhibe UGT1A1 en concentraciones que se obtienen in vivo en estado estable.

La administración de regorafenib con una pausa de 5 días antes de la administración de irinotecán produjo un incremento de aproximadamente el 44% en la exposición media (ABC) de SN-38, un sustrato de la UGT1A1 y un metabolito activo del irinotecán. También se observó un aumento en el ABC de irinotecán de aproximadamente 28%. Esto indica que la administración concomitante de regorafenib puede aumentar la exposición sistémica a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y sustratos de glucoproteína-P La administración de regorafenib (160 mg durante 14 días) antes de la administración de una sola dosis de rosuvastatina (5 mg), un sustrato de BCRP, resultó en un aumento de 3.8 veces en la exposición media (AUC) de rosuvastatina y un incremento de 4.6 veces en la C máx.

Esto indica que la co-administración de regorafenib puede incrementar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de BCRP concomitantemente (p. ej., metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Por lo tanto, se recomienda monitorear estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de aumento de la exposición a sustratos de BCRP.

Sustratos selectivos de las isoformas del CYP Los datos in vitro indican que el regorafenib es un inhibidor competitivo de los citocromos CYP2C8, CYP2C9, CYP2B6 en concentraciones que se alcanzan in vivo en estado estable (concentración plasmática pico de 8.1 micromolar). La potencia inhibitoria in vitro hacia el CYP3A4 y CYP2C19 fue menos pronunciada.

Se llevó a cabo un estudio clínico de sustrato por sonda para evaluar el efecto de 14 días de dosis con 160 mg de regorafenib en la farmacocinética de los sustratos por sonda de CYP2C8 (rosiglitazona), CYP2C9 (S-warfarina), CYP 2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (midazolam).

Los datos farmacocinéticos indican que el regorafenib puede administrarse concomitantemente con sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 sin una interacción medicamentosa clínicamente significativa.

Dosificación y Grupo Etario:

Posología y forma de administración

Posología

La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga cada uno con 40 mg de regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas.

Stivarga debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera.

Si se omite una dosis de Stivarga, debe tomarse el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde. El paciente no debe tomar dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis Es posible que se requieran interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. Las modificaciones de la dosis se aplicarán en pasos de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria más baja recomendada es de 80 mg.

La dosis diaria máxima es de 160mg.

Para modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de una reacción cutánea mano-pie (HFSR)/ síndrome de eritrodisestesia palmoplantar)

Grado de toxicidad cutánea	Aparición	Modificación de la dosis y medidas recomendadas
Grado 1	Cualquiera	Mantener la dosis e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo para un alivio sintomático.
Grado 2	1ª aparición	Disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido) e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo Si no aparece ninguna mejora a pesar de la reducción de la dosis, interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1. Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.
	Ninguna mejoría en el término de 7 días o 2ª aparición	Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.
	3ª aparición	Interrumpir la terapia hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1.

—	—	Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante
	4ª aparición	Suspender el tratamiento
Grado 3	1ª aparición	Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1. Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a discreción del médico tratante
	2ª aparición	Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1. Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido).
	3.° aparición	Suspender el tratamiento
Elevaciones observadas de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST)	Aparición	Modificación de la dosis y medidas recomendadas
---	---	---
≤ 5 veces el límite superior de lo normal (upper limit of normal, ULN) (máximo Grado 2)	Cualquier aparición	Continuar el tratamiento con Stivarga. Monitorear la función hepática semanalmente hasta que las transaminasas regresen a < 3 veces el ULN (Grado 1) o al valor inicial.
> 5 veces el ULN ≤ 20 veces el ULN (Grado 3)	1ª aparición	Interrumpir el tratamiento con Stivarga. Monitorear las transaminasas semanalmente hasta que regresen a < 3 veces el ULN o al valor inicial. Reiniciar: Si el beneficio potencial supera el riesgo de hepatotoxicidad, reiniciar el tratamiento con Stivarga, reducir la dosis en 40 mg (un comprimido) y monitorear la función hepática semanalmente durante al menos 4 semanas.
	Reaparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera

—	—	permanente.
> 20 veces el ULN (Grado 4)	Cualquier aparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente.
> 3 veces el ULN (Grado 2 o mayor) con bilirrubina > 2 veces el ULN	Cualquier aparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente. Monitorear la función hepática semanalmente hasta que se resuelva o regrese al valor inicial. Excepción: los pacientes con síndrome de Gilbert que presentan transaminasas elevadas deben ser tratados según las recomendaciones descritas anteriormente para la elevación de ALT y/o AST respectiva observada.

Monitorear la función hepática semanalmente hasta que se resuelva o regrese al valor inicial.

Excepción: los pacientes con síndrome de Gilbert que presentan transaminasas elevadas deben ser tratados según las recomendaciones descritas anteriormente para la elevación de ALT y/o AST respectiva observada.

Pacientes con insuficiencia hepática El regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.No se observaron diferencias clínicamente importantes entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada.

Se recomienda el monitoreo atento de la seguridad general en estos pacientes.

No se recomienda el uso de Stivarga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child- Pugh C), ya que no se ha estudiado a Stivarga en esta población.

Pacientes con insuficiencia renal Los datos clínicos disponibles indican una exposición similar de regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con los pacientes con función renal normal. No se dispone de datos clínicos para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Diferencias étnicas En los estudios clínicos, no se observaron diferencias relevantes en la exposición o la eficacia entre los pacientes de diferentes grupos étnicos. No es necesario ajustar la dosis según la etnia. Se observó mayor incidencia de reacción cutánea mano- pie (HFSR), anomalías graves en la prueba de la función hepática y disfunción hepática en pacientes asiáticos (particularmente en japoneses) tratados con Stivarga en

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 09 / 17 de Octubre de 2016.
Información para prescribir versión 09 / 17 de Octubre de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y teniendo en cuenta que el interesado presentó un corte del los resultados obtenidos en el estudio fase III RESORCE de febrero de 2016, pero que el mismo esta proyectado para culminarse en febrero de 2018, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos considera que es necesario esperar los resultados finales de dicho estudio con el propósito de hacer un análisis riesgo/beneficio con datos más sólidos. Lo anterior, teniendo en cuenta que los resultados parciales presentan altas tasas de eventos adversos serios y severos como síndrome mano-pie o eritrodisestesia palmoplantar (52.3 vs 6.7), dierra (41.2 vs 15), hipertensión (30.7 vs 6.2), entre otros, los cuales comprometen evidentemente la calidad de vida de los pacientes versus la marginalidad en la eficacia en parámetros como la sobrevida libre de progresión.

En cuanto al plan de gestión de riesgo, sin bien se considera adecuado de acuerdo con la complejidad de la molécula y de la indicación propuesta, no se plantean medidas adicionales a la farmacovigilancia pasiva o de rutina y a las actividades de medidas de minimización de riesgos (MMR) enfocadas al etiquetado e inserto del medicamento. Teniendo en cuenta lo mencionado anteriormente se considera pertinente puntualizar las estrategias de educación a los médicos prescriptores y evaluación del impacto de las mismas en el contexto nacional, teniendo en cuenta la amplia descripción realizada en el PGR, con el objetivo de fortalecer el conocimiento de los riesgos identificados y los riesgos potenciales.

3.1.1.2 LYNPARZA® 50 mg CÁPSULAS

Expediente: 20124752 Radicado: 2017036675 Fecha: 17/03/2017 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.S.

Fabricante: Patheon Pharmaceuticals Inc

Composición: Cada Cápsula contiene 50 mg de Olaparib

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Indicado como monoterapia de mantenimiento para el tratamiento de pacientes adultas con cáncer ovárico de alto grado en recaída platino-sensible con mutación BRCA (incluyendo trompa de Falopio o primario peritoneal) quienes están respondiendo (respuesta completa o parcial) a quimioterapia basada en platino

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Olaparib o a cualquiera de los componentes del producto.

Precauciones y Advertencias: Toxicidad hematológica Las pacientes con toxicidad hematológica no deben iniciar tratamiento con Lynparza hasta que se hayan recuperado y presenten los niveles de hemoglobina, plaquetas y neutrófilos ≤ CTCAE grado 1.

Se recomienda realizar pruebas iniciales, seguidas por monitoreo mensual, de cuadro hemático completo por los primeros 12 meses de tratamiento, y periódicamente en lo sucesivo para monitorear cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento.

Si una paciente desarrolla toxicidad hematológica severa o dependencia de transfusión sanguínea, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e iniciar las pruebas hematológicas apropiadas. Si los parámetros sanguíneos permanecen clínicamente anormales después de 4 semanas de interrupción de la dosis de Lynparza, se recomienda biopsia de la médula ósea y/o análisis citogenético sanguíneo.

Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda Se ha reportado Síndrome mielodisplásico/Leucemia mieloide aguda en un número reducido de pacientes y algunos casos han sido fatales. En caso de confirmarse síndrome mielodisplásico y/o /leucemia mieloide aguda durante el tratamiento con Lynparza, se recomienda que la paciente sea tratada apropiadamente. Si se recomienda tratamiento adicional para el cáncer, se debe suspender Lynparza.

Neumonitis Se ha reportado neumonitis en un número reducido de pacientes que estaban recibiendo olaparib y algunos reportes han sido fatales. Si las pacientes presentan síntomas respiratorios nuevos o empeoramiento de los mismos, tales como disnea, tos y fiebre, u ocurre una anomalía radiológica, se debe interrumpir el tratamiento con Lynparza e investigar la causa lo más pronto posible. Si se confirma neumonitis, se debe suspender el tratamiento con Lynparza y tratar apropiadamente a la paciente.

Toxicidad embriofetal Lynparza podría causar daño fetal si se administra a una mujer embarazada.

Lynparza no se debe tomar durante el embarazo. Si la paciente queda embarazada mientras está tomando este medicamento, se le debe informar sobre el riesgo potencial para el feto. Se debe recomendar a las mujeres en edad reproductiva que deben usar anticoncepción efectiva durante el tratamiento con Lynparza, y durante un mes después de recibir la última dosis de Lynparza.

Lactancia materna Se debe recomendar a las madres que estén lactando no hacerlo durante el tratamiento con Olaparib y por un mes después de recibir la última dosis de Olaparib.

Interacciones con otros productos medicinales Se debe evitar la coadministración de olaparib con inductores o inhibidores potentes del CYP3A.

Reacciones Adversas: Resumen general de las reacciones adversas medicamentosas La monoterapia con Lynparza se ha asociado a hallazgos de laboratorio y/o diagnósticos clínicos por lo general de severidad leve o moderada (CTCAE 1 o 2) y generalmente no requieren suspender el tratamiento.

Lista tabulada de reacciones medicamentosas adversas a partir de estudios clínicos El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 1248 pacientes tratadas con monoterapia con Lynparza en estudios clínicos, en la indicación terapéutica a la dosis recomendada.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos completados con pacientes que estaban recibiendo monoterapia con Lynparza, en los cuales se conocía la exposición del paciente. En la Tabla 1 están organizadas las Reacciones Medicamentosas Adversas según el Sistema de Clase Orgánica MedDRA (SOC) MedDRA y luego según el término preferido MedDRA. Dentro de cada SOC, los términos preferidos se organizan según la frecuencia decreciente y luego según la gravedad decreciente. Las frecuencias de ocurrencia de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); Infrecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); y muy raras (<1/10.000) incluyendo informes aislados.

Tabla 1 Reacciones adversas medicamentosas durante los ensayos clínicos

MedDRA SOC Término MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y mayor Trastornos sanguíneos y linfáticos Anemiaa Muy frecuente Muy frecuente

Neutropeniaa Frecuente Frecuente

MedDRA SOC Término MedDRA Descriptor CIOMS/ Frecuencia general (Todos los grados CTCAE) Frecuencia de CTCAE grado 3 y mayor

Trombocitopeniaa Frecuente

Frecuente

Leucopeniaa

Frecuente Frecuente

Linfopenia Infrecuente Infrecuente Trastornos del sistema inmune Rasha Frecuente

Hipersensibilidada Infrecuente
Dermatitisa Infrecuente
Trastornos de metabolismo y nutrición Apetito disminuido Muy frecuente Infrecuente Trastornos del sistema nervioso Mareo Muy frecuente Infrecuente

Cefalea Muy frecuente Infrecuente

Disgeusia Muy frecuente

Trastornos gastrointestinales Vómito Muy frecuente Frecuente

Diarrea Muy frecuente Frecuente

Náuseas Muy frecuente Frecuente

Dispepsia Muy frecuente

Estomatitis Frecuente Infrecuente

Dolor abdominal alto Frecuente Infrecuente Trastornos generales Fatiga (incluyendo astenia) Muy frecuente Frecuente Investigaciones Aumento de la creatinina Frecuente Infrecuente

Elevación del volumen corpuscular medio Infrecuente

a La anemia incluye PTs de anemia, hemoglobina disminuida, recuento de células sanguíneas rojas disminuido, y hematocrito disminuido; Neutropenia incluye PTs de neutropenia, granulocitopenia , recuento de granulocitos disminuido y recuento de neutrófilos disminuido, neutropenia febril y sepsis neutropénica; Trombocitopenia incluye PTs de trombocitopenia , recuento plaquetario disminuido y plaquetocrito disminuido; Leucopenia incluye PTs de leucopenia y recuento de células sanguíneas blancas disminuido; Rash incluye PTs de rash, rash eritematoso, rash generalizado, rash macular, rash máculo-papular, rash papular, rash pruriginoso, rash exfoliativo y eritema generalizado; Hipersensibilidad incluye PTs de hipersensibilidad e hipersensibilidad medicamentosa; Dermatitis incluye PTs de dermatitis, dermatitis alérgica y dermatitis exfoliativa.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Toxicidad hematológica La anemia y otras toxicidades hematológicas son generalmente de grado bajo (CTCAE grado 1 o 2); sin embargo, existen informes de CTCAE grado 3 y eventos de mayor grado.

La anemia fue la reacción adversa más frecuente CTCAE grado ≥ 3 reportada en estudios clínicos, con la primera aparición reportada generalmente en los primeros 3 meses de tratamiento. Se ha demostrado una relación exposición-respuesta entre olaparib y las reducciones en la hemoglobina. En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios (reducciones) CTCAE grado ≥2 desde el nivel basal en la hemoglobina fue 20%, recuento absoluto de neutrófilos 15%, plaquetas 5%, linfocitos 30% y leucocitos 20% (todos los % son aproximados).

La incidencia de elevaciones en el volumen corpuscular medio desde bajo hasta normal en el nivel inicial, hasta por encima del límite superior normal fue aproximadamente 55%.

Los niveles parecieron retornar a lo normal después de descontinuar el tratamiento y no parecieron tener ninguna consecuencia clínica.

Se recomienda el examen a nivel inicial, seguido por monitoreo mensual de los recuentos sanguíneos completos durante los primeros 12 meses de tratamiento, y periódicamente después de este tiempo para monitorear cambios clínicamente significativos en cualquier parámetro durante el tratamiento, el cual puede requerir interrupción de la dosis o reducción y/o tratamiento adicional.

Otros hallazgos de laboratorio En estudios clínicos con Lynparza, la incidencia de cambios (elevaciones) CTCAE grado ≥2 desde el nivel inicial en la creatinina sanguínea fue aproximadamente 15%. Datos de un estudio doble-ciego placebo-controlado, mostraron un incremento promedio hasta de 23% desde el nivel inicial, que permaneció constante con el transcurso del tiempo y retornó al nivel inicial después de descontinuar el tratamiento, sin secuelas clínicas aparentes. 90% de pacientes tenían valores de creatinina de grado 0 CTCAE en el nivel inicial, y 10% tenía grado 1 CTCAE al inicio.

Náuseas y vómito Generalmente, se reportaron náuseas muy precozmente, con la primera aparición dentro del primer mes de tratamiento con Lynparza en la mayoría de los pacientes. Se informó vómito tempranamente, con la primera aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento con Lynparza en la mayoría de pacientes. Se informó que tanto las náuseas como el vómito fueron intermitentes en la mayoría de los pacientes.

Interacciones: Estudios clínicos de olaparib en combinación con otros agentes para el tratamiento del cáncer, incluyendo agentes lesivos para el DNA, indican una potencialización y prolongación de la toxicidad mielosupresora. La dosis recomendada de Lynparza en monoterapia no es apropiada para combinación con agentes mielosupresores para el tratamiento del cáncer.

Efecto de otros medicamentos sobre olaparib Probablemente la eliminación de olaparib es independiente de la formulación; por consiguiente, se ha extrapolado la interacción medicamentosa de la tableta y los hallazgos de daño de órgano para informar el ajuste de la dosis de cápsula de Lynparza.

Inhibidores de CYP3A potentes y moderados Las CYP3A4/5 son las isoenzimas predominantemente responsables de la eliminación metabólica de olaparib. La coadministración de olaparib [formulación en tableta] con un inhibidor potente de CYP3A (itraconazol) aumentó 42% la Cmax de olaparib e incrementó 170% el AUC. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de itraconazol, como también de otros inhibidores potentes de CYP3A, tales como, pero no limitados a telitromicina, claritromicina, inhibidores de proteasa reforzados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir y telaprevir con Lynparza.

El modelado farmacocinético fisiológicamente basado (PBPK) ha demostrado que los inhibidores moderados alterarán la eliminación de olaparib, y, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inhibidores moderados de CYP3A, tales como, pero no limitados a ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol y verapamilo con Lynparza.¡Error! Marcador no definido.

Si se deben coadministrar inhibidores de CYP3A potentes o moderados, es necesario reducir la dosis de Lynparza.

Tampoco se recomienda consumir jugo de toronja durante el tratamiento con Lynparza por cuanto es un inhibidor de CYP3A.

Inductores de CYP3A potentes y moderados La coadministración de olaparib [formulación en tableta] con un inductor potente de CYP3A (rifampicina) redujo 71% la Cmax de olaparib y 87% la AUC. Por consiguiente, es posible que los inductores de CYP3A pudieran disminuir sustancialmente la eficacia clínica de Lynparza, y por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inductores potentes tales como, pero no limitados a fenitoína, rifabutina, rifampicina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina, fenobarbital y St John's Wort (Hypericum perforatum) con Lynparza.

El modelado PBPK ha demostrado que los inductores moderados de CYP3A reducirán el AUC de olaparib aproximadamente 50%, y, por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de inductores moderados de CYP3A, tales como, pero no limitados a bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil y nafcilina con Lynparza. Si se debe coadministrar un inductor moderado de CYP3A, el médico debe tener presente un potencial de disminución de la eficacia de Lynparza.

Efecto de olaparib sobre otros medicamentos Interacciones con CYP Se ha demostrado tanto la inducción como la inhibición de CYP3A4 in vitro, aunque simulaciones de PBPK y datos clínicos sugieren que el efecto neto de olaparib in vivo es inhibición débil de CYP3A. Por lo tanto, se debe tener precaución cuando se combinen sustratos sensibles a CYP3A o sustratos con un margen terapéutico estrecho (por ej., simvastatina, cisaprida, ciclosporina, alcaloides ergot, fentanil, pimozida, sirolimus, tacrolimus y quetiapina) con Lynparza. Se recomienda monitoreo clínico apropiado para pacientes que estén recibiendo sustratos de CYP3A con un margen terapéutico estrecho concomitantemente con Lynparza.

Se ha demostrado in vitro la inducción de CYP1A2 y 2B6, teniendo mayor probabilidad el CYP2B6 de ser inducido hasta una magnitud clínicamente relevante. Por consiguiente, al ser coadministrado, Lynparza puede reducir la exposición a sustratos de estas enzimas metabólicas.

Interacciones con transportador de medicamento También se ha demostrado que olaparib es un inhibidor in vitro de OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 y MATE2K. Se desconoce la relevancia clínica de estos hallazgos, aunque no se puede excluir que Lynparza pueda incrementar la exposición a sustratos de OATP1B1 (por ej., bosentan, glibenclamida, repaglinida, estatinas y valsartán), OCT1 (por ej., metformina), OCT2 (por ej., creatinina sérica), OAT3 (por ej., furosemida y metotrexato), MATE1 (por ej., metformina y cisplatino) y MATE2K (por ej., metformina).

En particular, se debe tener precaución si se administra Lynparza en combinación con cualquier estatina.

Interacciones con los alimentos

Se ha estudiado el efecto de los alimentos sobre olaparib. La coadministración con alimentos retardó la velocidad de absorción (Tmáx se retardó unas 2 horas) e incrementó la magnitud de absorción de olaparib (el AUC aumentó aproximadamente 20%).

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento con Lynparza debe ser iniciado y supervisado por un médico experimentado en el uso de medicamentos para el tratamiento del cáncer.

Las pacientes deben tener confirmación de una mutación genética BRCA significan “(BReast CAncer gene) gen del cáncer de mama (línea germinal o tumoral) antes de iniciar tratamiento con Lynparza. El estatus de mutación BRCA se debe determinar por medio de un laboratorio experimentado utilizando un método validado.

Dosificación en adultos

La dosis recomendada de Lynparza es 400 mg (ocho cápsulas de 50 mg) tomados dos veces al día, equivalente a una dosis total diaria de 800 mg.

Lynparza se debe tomar con el estómago vacío (por lo menos una hora después de haber comido). Una vez se haya tomado Lynparza, es necesario abstenerse de comer durante 2 horas.

Se recomienda que el tratamiento se continúe hasta que la enfermedad subyacente progrese.

Omisión de dosis Si una paciente omite una dosis de Lynparza, debe tomar la siguiente dosis a la hora programada.

Ajustes de la dosis Para eventos adversos El tratamiento puede ser interrumpido para manejar eventos adversos y se puede considerar la posibilidad de reducir la dosis.

Se recomienda reducir la dosis a 200 mg dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 400 mg).

Si se requiere una reducción adicional final, entonces se podría considerar la posibilidad de reducir a 100 mg dos veces al día (equivalente a una dosis total diaria de 200 mg).

Coadministración con inhibidores de CYP3A No se recomienda el uso concomitante de inhibidores potentes o moderados de CYP3A y se debe considerar la posibilidad de usar agentes alternativos. Si se debe administrar un inhibidor potente de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 150 mg tomados dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 300 mg). Si se debe administrar un inhibidor moderado de CYP3A, la reducción recomendada de la dosis de Lynparza es a 200 mg tomados dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 400 mg).

Poblaciones especiales de pacientes Niños o adolescentes: Lynparza no está indicado para uso en pacientes pediátricas, dado que no se ha establecido la seguridad y eficacia de Lynparza en niños y adolescentes.

Ancianas (>65 años): No se requiere ajuste al iniciar la dosis en pacientes ancianas. Los datos clínicos en pacientes de 75 años de edad o mayores son limitados.

Daño renal: Para pacientes con daño renal moderado (depuración de creatinina 31 - 50 ml/min), la dosis recomendada de Lynparza es 300 mg dos veces al día (equivalente a una dosis diaria total de 600 mg). Lynparza no se recomienda para pacientes con daño renal severo o enfermedad renal terminal (depuración de creatinina ≤30 ml/min) dado que no existen datos en dichas pacientes. Lynparza se puede administrar a pacientes con daño renal leve (depuración de creatinina 51 - 80 ml/min) sin ajuste de la dosis.

Daño hepático: Lynparza se puede administrar a pacientes con daño hepático leve (Child- Pugh clasificación A) sin ajuste de la dosis. El uso de Lynparza no se recomienda para pacientes con daño hepático moderado o severo, puesto que no se ha estudiado la seguridad y eficacia en estas pacientes.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto Fuente Doc ID-003537493 Versión 1.0
Información para prescribir Clave 1-2017. Fecha de preparación de la versión: Marzo 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, si bien la información corresponde a una nueva solicitud, la misma no permite modificar el concepto emitido en el Acta No. 11 de 2016, numeral 3.1.1.3., ya que se considera que sigue siendo insuficiente para establecer un balance beneficio-riesgo favorable por lo que es necesario tener información con nuevos datos derivados de estudios fase III que permitan confirmar o descartar lo sugerido por los estudios previos.

Adicionalmente, la Sala observa que no solo los datos de sobrevida global sino aún los datos de supervivencia libre de progresión aún siguen siendo inmaduros, por lo que es prematuro considerar que este desenlace sea un indicador adecuado sobre la real eficacia del producto de la referencia.

Adicionalmente, la sala aclara que si bien el medicamento ha sido aceptado para uso en otros países, estos se ha hecho a través de procedimientos especiales condicionados (acelerados, “fast track”) a ciertos parámetros de verificación con datos de estudios clínicos en curso o propuestos.

En cuanto al Plan de Gestión del Riesgo se evidencia que no se contemplan dentro de los riesgos identificados la elevación de los niveles de creatinina. Así mismo, no se describen en el plan de farmacovigilancia y en las medidas de minimización de riesgos (MMR) poblaciones con información faltante como la pediátrica, mujeres embarazadas y lactantes. Se considera importante su inclusión, toda vez que es población susceptible de presentar la patología y no se encuentra incluida en las contraindicaciones del producto. Adicionalmente, se debe incluir las acciones para medir la eficacia de las medidas de minimización de riesgos (MMR) propuestas, sobre todo para riesgos potenciales tan importantes con síndrome mielodisplásico agudo (SMD)/leucemia mieloide aguda (LMA).

3.1.1.3. VENCLEXTA

Expediente: 20116560 Radicado: 2016137930 / 2017034817

Fecha: 15/03/2017 Interesado: AbbVie S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 10 mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 50 mg de Venetoclax Cada tableta recubierta contiene 100 mg de Venetoclax

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Venclexta™ está indicado para el tratamiento de pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) con deleción del 17 p que han recibido al menos una terapia anteriormente.

Contraindicaciones: El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A está contraindicado al inicio y durante la fase de aumento.

Precauciones y Advertencias: Síndrome de Lisis Tumoral En pacientes con LLC previamente tratados y con alta carga tumoral ha ocurrido el síndrome de lisis tumoral, incluyendo eventos fatales cuando fueron tratados con Venetoclax.

Venetoclax puede causar reducción rápida del tumor, y por lo tanto posee un riesgo para SLT (Sindrome de Lisis Tumoral) en la fase inicial de aumento de dosis durante las primeras 5 semanas. A partir de las 6-8 horas posteriores a la primera dosis de venetoclax y en cada incremento de dosis, pueden ocurrir cambios en los electrolitos consistentes con SLT que requieren un rápido manejo.

El SLT es un cúmulo de diferentes factores incluyendo comorbilidades. Los pacientes con alta carga tumoral (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un recuento absoluto de linfocitos (RAL) ≥25 x 109/L]) están en alto riesgo de SLT cuando inicien venetoclax. La función renal disminuida (depuración de creatinina [CrCl] <80 mL/min) adicionalmente aumenta el riesgo. Se deben evaluar los pacientes en riesgo y deben recibir la profilaxis adecuada para SLT, incluyendo hidratación y anti hiperuricémicos. Se debe monitorear la química sanguínea y manejar las anormalidades rápidamente. Interrumpir la dosificación si se requiere. Emplear más medidas intensivas (hidratación intravenosa, monitoreo frecuente, hospitalización) a medida que el riesgo total aumente.

El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes o moderados de la CYP3A aumenta la exposición de venetoclax y puede aumentar el riesgo de SLT al inicio y durante la fase de aumento.

Neutropenia Ha ocurrido neutropenia Grado 3 o 4 en pacientes tratados con venetoclax. Se recomienda monitorear los recuentos sanguíneos completos durante el periodo de tratamiento. Se recomienda la interrupción o reducción de las dosis en neutropenia severa. Considerar medidas de soporte incluyendo antimicrobianos para cualquier signo de infección y el uso profiláctico de factores de crecimiento (p.ej., G-CSF).

Inmunización La seguridad y eficacia de la inmunización con vacunas vivas atenuadas durante o posterior a la terapia con venetoclax no ha sido estudiada. No se deben administrar vacunas vivas durante el tratamiento con venetoclax y de allí en adelante hasta la recuperación de las células B.

Reacciones Adversas:

Experiencia de los Estudios Clínicos La seguridad de venetoclax se basa en datos combinados de 240 pacientes tratados con venetoclax en dos estudios de fase 2 y uno de fase 1. Para los estudios se reclutaron pacientes con LLC previamente tratados, incluyendo 160 pacientes con deleción 17p y 44 pacientes en quienes había fallado un inhibidor de la vía de receptores de las células B. Los pacientes fueron tratados con monoterapia de venetoclax 400 mg una vez al día posterior a un programa de aumento de dosis.

Las reacciones adversas más comunes (≥20%) de cualquier grado fueron neutropenia (incluyendo recuento de neutrófilos bajo) diarrea, nauseas, anemia (incluyendo hemoglobina baja), infecciones del tracto respiratorio superior, trombocitopenia (incluyendo recuento bajo de plaquetas) y fatiga.

Las reacciones adversas serias más frecuentemente reportadas (≥2%) no relacionadas con la progresión de la enfermedad fueron neumonía, neutropenia febril, pirexia, anemia hemolítica autoinmune, anemia y SLT.

La interrupción debido a reacciones adversas no relacionadas con la progresión de la enfermedad ocurrió en 8.8% de los pacientes.

Se realizaron ajustes de dosis debido a reacciones adversas en 9.6% de los pacientes.

Síndrome de Lisis Tumoral (SLT) El síndrome de lisis tumoral es un riesgo importante identificado cuando se inicia venetoclax. En los estudios de búsqueda de la dosis de la fase inicial 1, los cuales tuvieron una fase de aumento más corta (2 a 3 semanas) y dosis de inicio mayores, la incidencia de SLT fue de 12% (9/77; 4 SLT por laboratorio, 5 SLT clínicos) incluyendo 2 eventos fatales y 3 eventos de insuficiencia renal aguda, 1 requirió diálisis.

El riesgo de SLT se redujo después de la revisión del régimen de dosificación y la modificación de las medidas de profilaxis y monitoreo. En los estudios clínicos de venetoclax, los pacientes con algún ganglio linfático ≥10 cm o aquellos con RAL ≥25 x 109/L y algún ganglio linfático ≥5 cm fueron hospitalizados para posibilitar hidratación más intensa y monitoreo para el primer día de dosificación a 20 mg y 50 mg durante la fase de aumento.

En 66 pacientes con LLC que iniciaron con una dosis diaria de 20 mg e incrementos a 5 semanas hasta 400 mg, la tasa de SLT fue de 6%. Todos los eventos fueron de SLT por laboratorio (anormalidades de laboratorio que cumplían ≥ 2 de los siguientes criterios en 24 horas para cada uno: potasio >6 mmol/L, ácido úrico >476 µmol/L, calcio <1.75 mmol/L, o fósforo >1.5 mmol/L; o intervención médica) y ocurrieron en pacientes que tenían un ganglio(s) linfático(s) ≥5 cm o RAL ≥25 x 109/L. En estos pacientes no se observó ningún SLT con consecuencias clínicas, tales como insuficiencia renal aguda, arritmias cardiacas o muerte repentina y/o convulsiones. Todos los pacientes tuvieron CrCl ≥50 mL/min.

En la siguiente tabla se presentan los resultados anormales de laboratorio emergentes del tratamiento con respecto al SLT observado en los 66 pacientes con LLC que siguieron el programa de aumento de dosis y las medidas de profilaxis del SLT.

Eventos Adversos Emergentes del Tratamiento de SLT y Resultados de Laboratorio Anormales Relevantes en Pacientes con LLC

Parámetro Todos los Grados (%) N=66 Grado ≥3 (%) N=66 SLTa por laboratorio 6 6 Hipercalemiab 20 2 Hiperfosfatemiac 15 3

Parámetro Todos los Grados (%) N=66 Grado ≥3 (%) N=66 Hipocalcemiad 9 3 Hiperuricemiae 6 2 aResultados anormales de laboratorio que cumplen ≥2 de los siguientes criterios en 24 horas de cada uno: potasio >6 mmol/L, ácido úrico >476 µmol/L, calcio <1.75 mmol/L, o fósforo >1.5 mmol/L; o intervención médica. bHipercalemia/ potasio sanguíneo bajo. cHiperfosfatemia/ fósforo sanguíneo alto. dHipocalcemia/ calcio sanguíneo bajo. eHiperuricemia/ ácido úrico sanguíneo aumentado.

En la siguiente tabla se resumen las frecuencias de reacciones adversas al medicamento (RAM) reportadas con venetoclax solo. Las reacciones adversas se listan abajo usando la clasificación por órganos y sistema corporal de MedDRA y la frecuencia. Las frecuencias se definen como muy común (≥1/10), común (≥1/100 a <1/10), poco común (≥1/1,000 a <1/100), raro (≥1/10,000 a <1/1,000), muy raro (<1/10,000), no conocido (no se puede estimar con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia se presentaron los efectos indeseables en orden decreciente de gravedad.

Reacciones Adversas al Medicamento Reportadas en Pacientes con LLC Tratados con Venetoclax

Clasificación por Órganos y Sistemas Frecuencia (Todos los Grados) Término Preferido Infecciones e infestaciones Muy Común Infección del tracto respiratorio alto Común Neumonía Infección del tracto urinario Trastornos del Sistema Linfático y sanguíneo Muy Común Neutropeniaa Común Neumonía febril Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy Común Hiperfosfatemiab Común Síndrome de lisis tumoral Hipercalemiac Hiperuricemiad Hipocalcemiae Trastornos Gastrointestinales Muy Común Diarrea Vómito Nauseas Constipación Trastornos Generales y condiciones del sitio de administración Muy Común Fatiga Investigaciones Común Creatinina sanguínea alta aNeutropenia/Recuento de neutrófilos bajo. bHiperfosfatemia/fósforo sanguíneo alto. cHipercalemia/potasio sanguíneo alto.

dHiperuricemia/ácido úrico sanguíneo alto. eHipocalcemia/calcio sanguíneo bajo.

Interacciones: Efecto de Otros Medicamentos sobre Venetoclax El Venetoclax es metabolizado principalmente por la CYP3A4.

Inhibidores de la CYP3A La co-administración de ketoconazol, un inhibidor fuerte de la CYP3A, P-gp y BCRP, aumentó la Cmax de venetoclax 2.3 veces y el ABC∞ 6.4 veces. El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A (p.ej., ketoconazol, ritonavir, claritromicina, itraconazol, voriconazol) está contraindicado al inicio y durante la fase de aumento.

Evitar el uso concomitante de inhibidores moderados de la CYP3A (p.ej., eritromicina, ciprofloxacina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) con venetoclax al inicio y durante la fase de aumento. Considerar tratamientos alternativos. Si se debe usar un inhibidor moderado de la CYP3A, reducir al menos 2 veces las dosis de inicio y de la fase de aumento de Venetoclax. Monitorear los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad con venetoclax.

Evitar los productos a base de pomelo, naranja amarga y fruta estrella durante el tratamiento con venetoclax, ya que contienen inhibidores de la CYP3A.

Para los pacientes que han finalizado la fase de aumento y que están con dosis diarias estables de venetoclax, reducir al menos dos veces la dosis de venetoclax cuando se usa concomitantemente con inhibidores moderados de la CYP3A y cuatro veces cuando se usa concomitantemente con inhibidores fuertes de la CYP3A. Reiniciar la dosis de venetoclax que se usaba antes de comenzar con el inhibidor de la CYP3A 2 a 3 días después de suspender dicho inhibidor.

Inhibidores de OATP1B1/1B3 y P-gp La coadministración de una dosis única de rifampicina, un inhibidor de OATP1B1/1B3 y P-gp, aumentó la Cmax de venetoclax en 106% y el ABC∞ en 78%. No se recomiendan ajustes de dosis en combinación con inhibidores de OATP1B1/1B3 o P-gp. Monitorear los pacientes más cuidadosamente para toxicidad de venetoclax.

Inductores de la CYP3A La coadministración de una dosis diaria de rifampicina, un inductor fuerte de la CYP3A, disminuyó la Cmax de venetoclax en 42% y el ABC∞ en 71%. Evitar el uso concomitante de venetoclax con inductores fuertes de la CYP3A (p.ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de san juan) o inductores moderados de la CYP3A (p.ej., bosentan, efavirenz, etravirina, modafinilo, nafcilina). Considerar tratamientos alternativos con menos inducción de la CYP3A.

Efectos de Venetoclax Sobre Otros Medicamentos Warfarina En un estudio de interacción entre medicamentos en voluntarios sanos, la administración de una dosis única de venetoclax con warfarina produjo un incremento de 18% a 28% en la Cmax y en el ABC∞ de la warfarina-R y warfarina-S. Debido a que la warfarina no fue dosificada para estado estacionario, se recomienda que se monitoree cuidadosamente el índice normalizado internacional (INR) en los pacientes que reciben warfarina.

Dosificación y Grupo Etario:

Guías de Dosificación Venetoclax se debe tomar oralmente una vez al día hasta que se observe progreso de la enfermedad o toxicidad inaceptable. Indicar al paciente tomar Venetoclax tabletas con una comida y agua aproximadamente a la misma hora cada día, Venetoclax tabletas se debe tragar entera y no se debe masticar, triturar o partir antes de tragarla.

Régimen Recomendado de Dosificación La dosis de inicio de venetoclax es 20 mg una vez al día por 7 días. La dosis de venetoclax se debe administrar de acuerdo a un programa de aumento (titulación de la dosis) hasta la dosis recomendada diaria de 400 mg en un período de 5 semanas como se muestra en la siguiente tabla. El programa de aumento de la dosificación de 5 semanas está diseñado para reducir gradualmente la carga tumoral (citoreducción) y disminuir el riesgo de síndrome de lisis tumoral (SLT).

Programa de dosificación para la Fase de Aumento

Semana	Dosis Diaria de Venetoclax
1	20 mg
2	50 mg
3	100 mg
4	200 mg
5 en adelante	400 mg
Venetoclax 1 20 mg 2 50 mg 3 100 mg 4 200 mg 5 en adelante 400 mg

Dosis Omitidas Si el paciente omite una dosis de venetoclax y está dentro de las siguientes 8 horas en que normalmente la toma, el paciente debe tomar la dosis omitida tan pronto sea posible y reanudar el programa de dosificación diaria normal. Si un paciente omite una dosis por más de 8 horas, el paciente no debe tomar la dosis omitida y debe retomar el programa de dosificación usual el día siguiente.

Si el paciente vomita después de la dosificación, no se debe tomar una dosis adicional ese día. La siguiente dosis prescrita se debe tomar a la hora acostumbrada.

Evaluación de Riesgo para el Síndrome de Lisis Tumoral Venetoclax puede causar rápida reducción del tumor y por lo tanto tiene un riesgo de SLT en la fase de incremento de la dosis durante las primeras 5 semanas. Los cambios en los electrolitos, consistentes con el SLT que requieren manejo inmediato pueden suceder a partir de 6 – 8 horas después de la primera dosis de venetoclax y en cada incremento de la dosis.

El riesgo de SLT es continuo se presenta por una variedad de factores incluyendo comorbilidades. Los pacientes con alta carga tumoral (por ejemplo, cualquier ganglio linfático con un diámetro ≥5 cm o un recuento alto de linfocitos absolutos [RAL ≥25 x 109/L]) están en alto riesgo de SLT cuando inicien venetoclax. La función renal disminuida (depuración de creatinina [CrCl] <80 mL/min) adicionalmente aumenta el riesgo. El riesgo puede disminuir a medida que disminuye la carga tumoral con el tratamiento con Venetoclax.

Realizar evaluaciones de carga tumoral, incluyendo evaluaciones radiográficas (p. ej.

Tomografías computarizadas). Hacer análisis de química sanguínea (creatinina, ácido úrico, potasio, fósforo y calcio) en todos los pacientes y corregir las anormalidades preexistentes antes de la iniciación del tratamiento con venetoclax.

Profilaxis para el Síndrome de Lisis Tumoral Seguir las medidas de profilaxis listadas abajo. Emplear medidas más intensas (incluida la hospitalización) a medida que el riesgo total aumenta;

• Hidratación: Asegurar una adecuada hidratación antes de iniciar la terapia con venetoclax y a través de la fase de aumento, especialmente el primer día de cada aumento de dosis. Administrar líquidos intravenosos como se indica, con base en el riesgo total de SLT o en aquellos que no pueden mantener una adecuada hidratación oral. • Agentes anti hiperuricémicos: Administrar agentes reductores del ácido úrico (p.ej., alopurinol) a los pacientes con niveles de ácido úrico elevados o en riesgo de SLT.

Empezar 2-3 días antes de la iniciación de venetoclax; considerar continuar en la fase de aumento. • Exámenes de laboratorio: ◦ Pre-dosis: Para todos los pacientes, hacer pruebas de química sanguínea antes de iniciar venetoclax para evaluar la función renal y corregir las anormalidades preexistentes. Volver a hacer pruebas de química sanguínea antes de iniciar cada aumento de dosis subsecuente de venetoclax. ◦ Post-dosis: Para los pacientes con riesgo de SLT, monitorear la química sanguínea a las 6-8 horas y a las 24 horas después de iniciar venetoclax. Corregir pronto las anomalías electrolíticas. No administrar la siguiente dosis hasta que se hayan evaluado los resultados de la química sanguínea de las últimas 24 horas. Seguir el mismo programa de monitoreo cuando inicie cada aumento subsecuente de dosis. • Hospitalización: Con base en la evaluación médica, algunos pacientes, en especial aquellos con gran riesgo de SLT, pueden requerir hospitalización el día de la primera dosis de venetoclax para profilaxis más intensa y monitoreo en las primeras 24 horas. Considerar la hospitalización para las dosis de aumento subsiguientes, con base en el análisis de riesgo.

Modificación De la Dosis con base en la Toxicidad Se puede requerir suspender o reducir la dosis. Para los pacientes que hayan suspendido la dosis por más de 1 semana durante las primeras 5 semanas de la fase de aumento o más de 2 semanas en la dosis diaria de 400 mg, se debe re evaluar el riesgo de SLT para determinar si es necesaria la reiniciación con una dosis reducida. (p.ej., todos o algunos niveles del programa de aumento).

Modificación de la Dosis para el Síndrome de Lisis Tumoral Si un paciente tiene cambios en la química sanguínea que sugieran la presencia de SLT, suspenda la dosis de venetoclax del día siguiente. Si se normaliza dentro de las 24 – 48 horas de la última dosis, retomar el tratamiento con venetoclax a la misma dosis.

Para eventos clínicos del SLT o cambios en la química sanguínea que requieran más de 48 horas para su resolución, retomar el tratamiento con una dosis reducida. Cuando se reanude el tratamiento con venetoclax después de una interrupción debida al SLT, seguir las instrucciones para Profilaxis para el Síndrome de Lisis Tumoral.

Modificación de la Dosis por Otros tipos de Toxicidad Suspender el tratamiento con venetoclax para cualquier grado no-hematológico 3 o 4, neutropenia grado 3 o 4 con infección o fiebre, o toxicidad hematológica grado 4, excepto linfopenia. Para reducir los riesgos de infección asociados con neutropenia, factor estimulador de los granulocitos (G-CSF) puede ser administrado con venetoclax si está clínicamente indicado. Una vez la toxicidad se lleve a grado 1 o al nivel de la línea base, se puede retomar la terapia con venetoclax a la misma dosis.

Si la toxicidad vuelve a suceder y para cualquier aparición subsecuente, seguir las guías de reducción de dosis cuando se reinicie el tratamiento con venetoclax después de su resolución. Puede hacerse una mayor reducción de dosis a discreción del médico.

Para pacientes que requieren reducciones de dosis menores de 100 mg por más de 2 semanas, considerar interrumpir el tratamiento con venetoclax.

Modificación de la Dosis por Toxicidad Durante el tratamiento con Venetoclax

Dosis en la Interrupción, mg	Dosis de Reinicio, mga
400	300
300	200
200	100
100	50
50	20
20	10
a Continuar la dosis reducida por 1 semana antes de aumentar la dosis.

Modificaciones de la Dosis por Uso con inhibidores de la CYP3A El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes o moderados de la CYP3A aumenta la exposición de venetoclax y puede aumentar el riesgo de SLT en la iniciación y durante la fase de aumento. El uso concomitante de venetoclax con inhibidores fuertes de la CYP3A está contraindicado en la iniciación y durante la fase de aumento.

Evitar el uso concomitante de venetoclax con inhibidores moderados de la CYP3A en la iniciación y durante la fase de aumento. Considerar tratamientos alternativos. Si se debe usar un inhibidor moderado de la CYP3A, reducir al menos dos veces las dosis de inicio y de aumento de venetoclax. Monitorear a los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad.

Para los pacientes que han finalizado la fase de aumento y que están con una dosis diaria estable de venetoclax, reducir al menos dos veces la dosis de venetoclax cuando se use concomitantemente con inhibidores moderados de la CYP3A y cuatro veces cuando se use concomitantemente con inhibidores fuertes de la CYP3A. Monitorear a los pacientes más cuidadosamente para signos de toxicidad. Reanudar la dosis de venetoclax que se usó antes de comenzar con el inhibidor de la CYP3A, 2 a 3 días después de suspender dicho inhibidor

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017001732, emitido mediante Acta No. 30 de 2016, numeral 3.1.1.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva entidad química
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002
Inserto versión CCDS 04961115; Noviembre 2015 allegado mediante radicado No. 2016137930
Información para prescribir Versión CCDS 04961115; Noviembre 2015 allegado mediante radicado No. 2016137930

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, aplaza la emisión de este concepto por cuanto requiere de mayor estudio por parte de los comisionados.

3.1.1.4. ZINOSAL 12.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Expediente: 20110672 Radicado: 2016076844 / 2017003581 Fecha: 13/01/2017 Interesado: Novamed S.A Fabricante: Laboratorios Liconsa S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene de tianeptina 12.5 mg

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Zinosal está indicado en el tratamiento de la depresión mayor en adultos.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a la tianeptina sódica o a alguno de los excipientes.  Administración simultánea con IMAO no selectivos

Precauciones y Advertencias:

Población pediátrica:

La tianeptina no debe utilizarse en el tratamiento de los niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos, se observaron conductas relacionadas con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresividad, comportamiento confrontativo e ira) con mayor frecuencia en los niños y adolescentes tratados con antidepresivos que en los que recibieron placebo. No obstante, si basándose en una necesidad clínica, se toma la decisión de tratar, el paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar la aparición de síntomas relacionados con el suicidio. Además, no se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico:

La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puede que la mejoría no aparezca en las primeras semanas de tratamiento o más, por lo que se vigilará estrechamente a los pacientes hasta que hayan mejorado. Según la experiencia clínica, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de conducta suicida o que manifiesten un grado significativo de tendencias suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deberán vigilarse estrechamente durante el tratamiento. Un metanálisis de estudios clínicos de antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un mayor riesgo (en comparación con placebo) de conducta suicida en los pacientes menores de 25 años que utilizaban antidepresivos.

Durante el tratamiento, sobre todo al comienzo y tras la modificación de la dosis, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes, en especial a aquellos con riesgo alto.

Deberá advertirse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar la aparición de signos de empeoramiento clínico, conducta o ideas suicidas y cambios inusuales de comportamiento, así como de la necesidad de ponerse en contacto inmediatamente con el médico si aparecen estos síntomas.

• Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento. • Si se necesita anestesia general, tendrá que informarse al anestesista sobre el uso de tianeptina y deberá suspenderse el tratamiento 24 o 48 horas antes de la intervención. • En caso de urgencia, la operación podrá llevarse a cabo sin período de lavado intermedio y se instaurará vigilancia perioperatoria. • Como ocurre con todos los psicofármacos, el producto no debe suspenderse de forma brusca. La dosis tiene que reducirse gradualmente durante un periodo de 7 a 14 días. • No está recomendado el consumo de alcohol durante el tratamiento. En caso de antecedentes de alcoholismo o drogodependencia, debe tenerse especial precaución para evitar el aumento de la dosis. • Tianeptina debe usarse con precaución en pacientes con un historial de manía. Se interrumpirá el tratamiento con tianeptina si el paciente entrase en fase de manía. • No deben superarse las dosis recomendadas

En caso de insuficiencia renal, se considerará la posibilidad de reducir la dosis.

Reacciones adversas:

Se han observado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con tianeptina. Se clasifican atendiendo a su frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (≥ 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes: Anorexia. Frecuencia no conocida: Hiponatremia.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: Pesadillas. Raras: Abuso y dependencia de sustancias, sobre todo en pacientes menores de 50 años con antecedentes de abuso de drogas o alcohol. Frecuencia no conocida: Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con tianeptina o poco después de la retirada del tratamiento. Estado confusional, alucinaciones.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: Insomnio, somnolencia, mareo, cefalea, desmayo, temblor. Frecuencia no conocida: Síntomas extrapiramidales, Discinesia.
Trastornos oculares	Frecuentes: Alteración de la visión.
Trastornos cardíacos	Frecuentes: Taquicardia, palpitaciones, extrasístoles, dolor precordial (dolor torácico).
Trastornos vasculares	Frecuentes: Sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes: Disnea.
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes: Sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, flatulencia, pirosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exantema maculopapuloso o eritematoso, prurito, urticaria. Frecuencia no conocida: Acné, Dermatitis ampollosa, en casos excepcionales.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes: Dolor de espalda, mialgias.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes: Astenia, sensación de nudo en la garganta.
Afecciones hepatobiliares	Frecuencia no conocida: Aumento de las enzimas hepáticas. Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

La intensidad y la frecuencia de la mayoría de los efectos adversos disminuyen con la duración del tratamiento y, por lo general, no precisan la interrupción del tratamiento.

En la mayoría de los casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de la tianeptina de los síntomas somáticos habituales de los pacientes depresivos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones:

Combinaciones no recomendadas: El uso concomitante de IMAO y tianeptina está contraindicado, pues aumenta el riesgo de colapso circulatorio, hipertensión paroxística, hipertermia, convulsiones y muerte.

Teniendo en cuenta las interacciones graves y, en ocasiones, mortales entre los IMAO y otros antidepresivos, se requiere un intervalo de dos semanas entre el tratamiento IMAO y el tratamiento con tianeptina. Se requiere un intervalo de 24 horas sólo cuando la tianeptina se sustituye con un IMAO.

 Depresores del SNC: Tianeptina debe usarse con precaución con otros depresores del SNC  Alcohol: No es aconsejable la combinación con alcohol.

Mianserina: debido al efecto antagonista observado en modelos animales.

Dosificación y Grupo Etario:

Adultos: La dosis normal es de 3 comprimidos recubiertos con película al día (12, 5 mg de tianeptina sódica), uno por la mañana, uno al mediodía y uno por la noche.

Los comprimidos deben tomarse antes de las comidas.

Los comprimidos deben tragarse enteros con ayuda de un poco de agua.

Uso en pacientes mayores de 70 años: La dosis en los pacientes mayores de 70 años deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años): Zinosal no debe administrarse normalmente a niños y adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: La dosis en los pacientes con insuficiencia renal deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

No es necesaria la modificación de la dosis en los pacientes con dependencia del alcohol con o sin cirrosis.

Duración del tratamiento:

 Pueden pasar varias semanas antes de que empiece a sentirse mejor. Por tanto, deberá seguir tomando Zinosal aunque tarde algún tiempo en notar una mejoría de su estado.  No modifique la dosis de su medicamento sin hablar antes con su médico.  Siga tomando los comprimidos durante el tiempo que le recomiende su médico. Si interrumpe el tratamiento demasiado pronto, podrían reaparecer los síntomas. Se recomienda mantener el tratamiento durante un mínimo de 6 meses después de que se sienta bien de nuevo.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016015098 emitido mediante Acta No. 25 de 2016, numeral 3.1.1.6., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 25 de 2016, numeral 3.1.1.6., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomeinda negar el producto de la referencia dado que para establecer el balance riesgo/beneficio del producto de la referencia, es necesario considerar no sólo la eventual eficacia del principio activo tianeptina en pacientes que cursan con depresión mayor, sino sus potenciales riesgos, entre ellos los de abuso como agente psicotrópico, por tanto, no se encuentran nuevos elementos que lleven a modificar lo señalado en las Normas Farmacológicos como agente ventajosamente sustituido.

3.1.1.5. LATUDA 20 mg

LATUDA 40 mg LATUDA 80 mg

Expediente: 20122576 Radicado: 2017011349 Fecha: 31/01/2017 Interesado: Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.

Composición: Cada tableta contiene 20 mg de clorhidrato de lurasidona Cada tableta contiene 40 mg de clorhidrato de lurasidona Cada tableta contiene 80 mg de clorhidrato de lurasidona

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Latuda® es indicada para el tratamiento de adultos con esquizofrenia.

Latuda® también es adecuada para el tratamiento de adultos con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I (depresión bipolar), como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de lurasidona o cualquiera de los componentes de la formulación.

Contraindicada con el uso concomitante de:

Inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol).
Inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina)

Advertencias y precauciones: Antes de tomar Latuda®, se debe informar al médico si el paciente o su familia tiene o ha tenido: • Psicosis relacionada con la demencia (especialmente en los adultos mayores); • Síndrome neuroléptico maligno, (reacción a algún medicamento con el aumento repentino de la temperatura corporal, presión arterial extremadamente alta y convulsiones severas); • Discinesia tardía (reacción a algún medicamento que causa movimientos anormales de la lengua, u otros movimientos incontrolados de la cara (boca, lengua, mejillas o la mandíbula) que también puede afectar brazos y piernas); • Enfermedad de la sangre con un número reducido de leucocitos (por ejemplo, leucopenia y neutropenia); • Comportamiento o pensamientos suicidas; • Diabetes o elevación de azúcar en la sangre; • Altos niveles de prolactina;

• Altos niveles de colesterol total, triglicéridos o colesterol LDL, o bajos niveles de colesterol HDL; • Valores de presión arterial extremadamente bajas que ocurren después de que uno se quede de pie durante un largo período o cuando uno se levanta después de estar sentado o acostado; • Condiciones que podrían predisponer al paciente a la hipotensión, tales como problemas cardíacos (p. ej., insuficiencia cardíaca, historial de infarto de miocardio, isquemia, historial de problemas de ritmo cardíaco con anormalidades de conducción (arritmia o condición conocida como prolongación de intervalo QT), problemas vasculares cerebrales (p. ej., ACV), deshidratación, hipovolemia (reducción del volumen de la sangre) y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos; • Crises convulsivos; • Problemas de hígado o riñón; • Cualesquiera otras condiciones médicas.

Latuda® no es recomendado para uso durante el embarazo o la lactancia. No se sabe si Latuda® pasa a la leche materna. Sin embargo, si es necesario tomar Latuda® durante el embarazo o la lactancia, la paciente y su médico deben discutir los beneficios y riesgos de tomarlo.

Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas sin las orientaciones de un médico

Reacciones adversas:

Reacciones observadas durante los estudios de lurasidona en el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar: Muy frecuentes (≥10%): acatisia, dolor de cabeza, insomnio, náusea, parkinsonismo y somnolencia.

Frecuentes (≥ 1% y <10%): agitación, ansiedad, dolor de espalda, prolactina elevada, CPK elevada, disminución de apetito, diarrea, mareos, distonia, dispepsia, sarpullido (RASH), inquietud, salivación excesiva, vómitos y aumento de peso.

Poco frecuentes (≥ 0,1% y <1%): sueños anormales, dolor abdominal, amenorrea, anemia, bloqueo AV de primer grado, triglicéridos elevados, bradicardia, disartria, disuria, dismenorrea, disfunción eréctil, gastritis, aumento de la sensibilidad, pánico, prurito, hipotensión ortostática, trastornos del sueño, ideación suicida*, síncope, taquicardia, discinesia tardía, urticaria y vértigo.

*Ideación suicida puede incluir términos conceptualmente similares tales como intento de suicidio, depresión suicida y comportamiento suicida.

Raras (≥ 0,01% y <0,1%): angina pectoris, angioedema, visión borrosa, dolor en el pecho, accidente cerebrovascular, ginecomastia, disfagia, galactorrea, leucopenia, neutropenia, síndrome neuroléptico maligno, insuficiencia renal aguda, rabdomiólisis, convulsiones, muerte súbita.

No conocida: hipersensibilidad.

Experiencia post-comercialización: hipersensibilidad. La hipersensibilidad puede incluir síntomas tales como hinchazón de la garganta, hinchazón de la lengua, urticaria y síntomas de angioedema

Interacciones: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente o iniciará cualquier otro medicamento (con o sin fórmula médica), suplementos Fitoterapéuticos y / o vitaminas. Esto es especialmente importante si está tomando: • Cualquier medicamento que actúe en el cerebro, ya que los efectos de esta droga pueden ser negativamente aditivos con los efectos de Latuda® en su cerebro; • Medicamentos que disminuyen la presión arterial, ya que este fármaco también puede reducir la presión arterial; • medicamentos para la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas (p. ej., levodopa) ya que este fármaco puede reducir sus efectos; • medicamentos que contienen derivados de alcaloides del ergot (utilizados para tratar la migraña) y otros fármacos que incluyen la terfenadina y el astemizol (utilizados para tratar la fiebre del heno y otras condiciones alérgicas), cisaprida (utilizado para tratar problemas digestivos), pimozida (utilizado para tratar enfermedades psiquiátrica), quinidina (utilizado para tratar afecciones cardíacas), bepridil (utilizado para tratar el dolor en el pecho).

Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos, pues puede cambiar la dosis de este medicamento durante el tratamiento con Latuda®.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar el nivel de lurasidona en la sangre: • Atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir (para tratar la infección por VIH); • Diltiazem (para tratar presión arterial elevada); • Ciprofloxacina, eritromicina (para tratar infecciones); • Fluconazol (para tratar las infecciones por hongos); • Verapamilo (para tratar presión arterial elevada o dolor en el pecho); • Imatinibe (para tratar el cáncer en los tejidos que forman la sangre).

Los siguientes medicamentos pueden reducir el nivel de lurasidona en la sangre: • Efavirenz, etravirina (para tratar la infección por VIH); • Modafinilo (para el tratamiento de la somnolencia); • Bosentana (para tratar la presión arterial elevada o úlceras en los dedos).

Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos, pues puede cambiar la dosis de Latuda®.

Durante el uso de Latuda®, se debe evitar:

Pomelo (fruta o zumo), ya que esta fruta puede afectar a la cantidad de Latuda® en la sangre.
Conducir, operar maquinaria o realizar otras actividades peligrosas hasta que sepa cómo Latuda® le afecta. Latuda® puede causar sueño

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Latuda® debe ser tomado exactamente de la manera orientada por el profesional de la salud. No cambie la dosis por su cuenta.

Latuda® debe ser tomada por vía oral con alimentos (por lo menos 350 calorías).

Tragar la (s) tableta (s) entera (s) con agua. Se debe tomar el medicamento regularmente todos los días a la misma hora del día, para que sea más fácil de recordarse. Se debe tomar este medicamento con alimentos o después de alimentarse.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado allega plan de gestión de riesgos, el cual la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe especificar las razones por la cuales el Sindrome neuroléptico maligno (NMS) se relaciona dentro del Plan de Gestión del Riesgo como riesgo potencial y no como un riesgo identificado, tal y como se registra en el PBRER y en otros países.

3.1.1.6. ORPHACOL

Expediente: 20121686 Radicado: 2016188803 Fecha: 28/12/2016 Interesado: Valentech Pharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 50 mg de ácido cólico Cada cápsula contiene 250 mg de ácido cólico

Forma farmacéutica: Cápsulas

Indicaciones: Orphacol está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debido a una deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27- esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa en lactantes, niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fenobarbital con ácido cólico.

Advertencias y precauciones: El tratamiento con ácido cólico debe interrumpirse si la función hepatocelular, medida por el tiempo de protrombina, no mejora en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento con ácido cólico. Se debe observar una reducción concomitante de la cifra total de ácidos biliares en orina. Ahora bien, el tratamiento debe interrumpirse antes si existen indicios claros de una insuficiencia hepática grave.

Hipertrigliceridemia familiar Los pacientes con un diagnóstico nuevo o con antecedentes familiares de hipertrigliceridemia familiar pueden absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico en estos pacientes se debe determinar y ajustar como se describe arriba, aunque es posible que en estos pacientes sea necesaria y segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg establecido para los pacientes adultos.

Excipientes Orphacol cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas: A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios publicados sobre el tratamiento con ácido cólico. La frecuencia de esas reacciones no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea • Trastornos hepatobiliares: Elevación de las transaminasas, Cálculos biliares • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito

Se han notificado algunos casos de prurito y/o diarrea durante el tratamiento con Orphacol. Estas reacciones desaparecieron al reducir la dosis y sugieren una sobredosis.

En los pacientes que presenten prurito y/o diarrea persistente debe investigarse la posibilidad de una sobredosis, para lo cual habrá que determinar la concentración de ácidos biliares en suero y/u orina.

Se han notificado cálculos biliares en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración.

Población pediátrica Los datos presentados sobre seguridad se refieren principalmente a pacientes pediátricos. Los estudios publicados no son suficientes para detectar diferencias en la seguridad del ácido cólico entre grupos de edad pediátrica ni entre pacientes pediátricos y adultos

Interacciones: El fenobarbital antagoniza el efecto del ácido cólico. El uso de fenobarbital está contraindicado en pacientes con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa tratados con ácido cólico. En estos pacientes deben utilizarse tratamientos alternativos.

La ciclosporina altera la farmacocinética del ácido cólico por inhibición de la absorción hepática y la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, así como su farmacodinámica por inhibición del colesterol 7α-hidroxilasa. Debe evitarse su administración conjunta. Si se considera necesaria la administración de ciclosporina, deberán vigilarse de cerca las concentraciones de ácidos biliares en suero y orina y ajustarse la dosis de ácido cólico en consecuencia.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) y algunos antiácidos (como el hidróxido de aluminio) se unen a los ácidos biliares y hacen que estos se eliminen. La administración de estos medicamentos reduce supuestamente el efecto del ácido cólico. La administración de secuestradores de ácidos biliares o antiácidos tiene que separarse de la administración de ácido cólico por un intervalo de 5 horas, sea cual sea el medicamento que se administre primero.

No se han estudiado los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad del ácido cólico.

Existe la posibilidad teórica de que la administración de ácido cólico conjuntamente con alimentos aumente su biodisponibilidad y mejore la tolerabilidad

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

La dosis tiene que ajustarse para cada paciente en una unidad especializada dependiendo de los perfiles cromatográficos de ácidos biliares en sangre y/u orina.

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos bajo Decreto 2085 de 2002
Inserto allegado mediante radicado No. 2016188803
Resumen de Características del Producto (SmPC) allegado mediante radicado No. 2016188803

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe precisar de acuerdo al régimen posologico la no presentación de estudios preclínicos y allegar el reporte final del estudio CAC-002-01.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar información de actualización con respecto de la epidemiologia de los errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios en Colombia

En cuanto al Plan de Gestión del Riesgo, se considera necesario allegar la información contenida en el PBRER por la reciente entrada en comercializacion del producto, de acuerdo a la periodicidad de entrega internacional cada vez que se genere este documento, con su respectiva evaluación del riesgo.

Así mismo, se debe realizar el PGR actualizado, cada vez que se requiera realizar un cambio de su información documental con base en la informacion presentada en los PBRER, analisis de la compañia y/o solicitud de la agencia sanitaria.

Por último, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo ácido cólico es un producto natural también producido por el hombre (es un ácido primario de bilis y un producto final del colesterol).

3.1.1.7 TREMFYA

Expediente: 20123370 Radicado: 2017020265 Fecha: 16/02/2017 Interesado: Janssen Cilag S.A Fabricante: Cilag AG

Composición: Cada jeringa prellenada por 1mL contiene 100mg de Guselkumab

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Psoriasis en placa Adultos Tremfya™ por administración subcutánea (SC) está indicado para el tratamiento de adultos con psoriasis en placas moderada a severa que son candidatos para terapia sistémica o fototerapia.

Contraindicaciones: Ninguna.

Precauciones y Advertencias: Advertencias y precauciones Infecciones Tremfya™ puede aumentar el riesgo de infección. En ensayos clínicos ocurrieron infecciones en 23% de los sujetos del grupo Tremfya™ versus 21% de los sujetos en el grupo placebo durante 16 semanas de tratamiento. La tasa de infecciones serias para el grupo Tremfya™ y el grupo placebo fue ≤ 0.2%. El tratamiento con Tremfya™ no se debe iniciar en pacientes con una infección activa clínicamente importante hasta que la infección remita o sea tratada adecuadamente.

Instruir a los pacientes tratados con Tremfya™ para que acudan al médico si aparecen signos o síntomas de infección crónica o aguda clínicamente importante. Si un paciente desarrolla una infección clínicamente importante o seria o no está respondiendo a la terapia estándar, monitoree cercanamente al paciente y suspenda Tremfya™ hasta que la infección remita.

Evaluación previa al tratamiento de la tuberculosis En estudios clínicos, los sujetos con tuberculosis (TB) latente que fueron tratados simultáneamente con Tremfya™ y profilaxis apropiada de la TB no desarrollaron TB.

Evalúe los pacientes para infección de TB antes de iniciar el tratamiento con Tremfya™.

Inicie el tratamiento de la TB latente antes de administrar Tremfya™. Los pacientes que reciben Tremfya™ deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas de TB activa durante y después del tratamiento. No administre Tremfya™ a pacientes con infección de TB activa. Considere la terapia antituberculosa antes de iniciar Tremfya™ en pacientes con antecedentes de TB latente o activa en los que no se pueda confirmar un curso adecuado de tratamiento.

Inmunizaciones Antes de iniciar la terapia con Tremfya™, considere la posibilidad de completar todas las inmunizaciones apropiadas para la edad de acuerdo con los lineamientos de inmunización actuales. Evite el uso de vacunas vivas en pacientes tratados con Tremfya™. No se dispone de datos sobre la respuesta a las vacunas vivas o inactivadas.

Reacciones adversas: En esta sección se presentan las reacciones adversas. Las reacciones adversas son eventos adversos que razonablemente se consideraron asociados causalmente con el uso de Tremfya™ con base en la evaluación exhaustiva de la información disponible sobre eventos adversos. Una relación causal con Tremfya™ no se puede establecer de manera confiable en casos individuales. Además, debido a que los ensayos clínicos se realizan a condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro fármaco y podrían no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Experiencia en estudios clínicos en pacientes adultos con psoriasis El perfil de seguridad de Tremfya™ en sujetos con psoriasis en placa moderada a severa se basa en los datos de los estudios Fase 2 (PSO2001) y Fase 3 (Voyage 1, Voyage 2, Navigate). De los 1748 pacientes tratados con Tremfya™, 1393 sujetos fueron expuestos durante al menos 6 meses (24 semanas) y 728 sujetos fueron expuestos durante al menos 1 año (es decir, tratados hasta la Semana 48). La mayoría de los sujetos (n = 1583) recibieron un régimen de dosificación de 100 mg de Tremfya™ como inyección subcutánea cada 8 semanas.

Reacciones Adversas Las reacciones adversas al Tremfya™ se presentan en la Tabla 1. La frecuencia de reacciones adversas refleja el tratamiento con Tremfya™ 100 mg administrado por vía subcutánea en 823 sujetos con psoriasis en placa moderada a severa en el período de 16 semanas controlado con placebo de Voyage 1 y Voyage 2. Dentro de cada grupo de frecuencias, las reacciones adversas se presentan dentro de las clases de sistemas y órganos designadas en orden de frecuencia decreciente, usando la siguiente convención: Muy frecuentes: (≥1/10) Comunes (frecuentes): (≥1/100; <1/10) Poco frecuentes (infrecuentes): (≥1/1.000; <1/100) Raros (≥1/10.000; <1/1.000)

Tabla 1: Resumen de Reacciones Adversas en Estudios Clínicos

Infecciones e infestaciones Frecuente: gastroenteritis Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración Frecuente: eritema en el sitio de la inyección Poco frecuente: dolor en el sitio de la inyección

Gastroenteritis En Voyage 1 y Voyage 2, durante el período controlado con placebo, se reportó gastroenteritis con más frecuencia en el grupo tratado con Tremfya™ (1.1%) que en el grupo placebo (0.7%). Los eventos adversos de gastroenteritis fueron no serios y no condujeron a la descontinuación de Tremfya™ hasta la semana 48.

Reacciones en el sitio de la inyección En Voyage 1 y Voyage 2 hasta la semana 48, 0.7% de las inyecciones de Tremfya™ y 0.3% de las inyecciones de placebo se asociaron con reacciones en el sitio de la inyección. Los eventos adversos de eritema en el sitio de la inyección y dolor en el sitio de la inyección fueron todos de intensidad leve a moderada, ninguno fue serio y ninguno produjo la descontinuación de Tremfya™

Interacciones: Interacciones con sustratos de CYP450 Un estudio in vitro utilizando hepatocitos humanos demostró que la IL-23 no alteró la actividad de las enzimas del CYP450 humano (CYP1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4).

Estos resultados sugieren que no hay necesidad de ajustes de las dosis para los sustratos de CYP450.

Vacunas vivas/agentes infecciosos terapéuticos No se debe administrar vacunas vivas mientras un paciente está sometido a la terapia con Tremfya™

Dosificación y Grupo Etario: Adultos (18 años o más)

Vía de Administración: Administración subcutánea (SC)

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 8 de Noviembre de 2016
Información para prescribir versión 8 de Noviembre de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos considera que en cuanto al Plan de Gestión de Riesgos el interesado debe incluir un seguimiento al riesgo potencial de carcinogenesis y mutagenesis.

3.1.1.8 LURASIDONA 20mg LURASIDONA 40mg LURASIDONA 60mg LURASIDONA 80mg LURASIDONA 120mg

Expediente : 20113805 Radicado: 2016116162 Fecha: 23/08/2016 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A

Composición: Cada tableta contiene lurasidona clorhidrato 20 mg.

Cada tableta contiene lurasidona clorhidrato 40 mg.

Cada tableta contiene lurasidona clorhidrato 60 mg.

Cada tableta contiene lurasidona clorhidrato 80 mg.

Cada tableta contiene lurasidona clorhidrato 120 mg.

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Desordenes Psicóticos: Tratamiento farmacológico para el manejo de episodios psicóticos agudos en pacientes con esquizofrenia y que generalmente se requieren para su estabilización a largo plazo; para mantener la remisión de síntomas o control y mínimo el riesgo de recaídas.

Esquizofrenia: Lurasidona es un antipsicótico atípico administrado por vía oral en el tratamiento agudo de la esquizofrenia en adultos; la esquizofrenia en un trastorno psicótico mayor que frecuentemente tiene efectos devastadores sobre diversos aspectos de la vida del paciente y conlleva un alto riesgo de suicidio y otras conductas peligrosas para la vida.

Desordenes bipolares: Episodios depresivos asociados con Trastorno Bipolar, Lurasidona clorhidrato se utiliza por vía oral como monoterapia o tratamiento adyuvante con litio o valproato para el tratamiento de episodios depresivos mayores asociados con trastorno bipolar (depresión bipolar) en los adultos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de lurasidona o todos los componentes de la formulación. Se ha reportado angioedema.

Uso concomitante de inhibidores potentes del citocromo P-450 (CYP) isoenzima 3A4 (por ej., claritromicina, ketoconazol, ritonavir, voriconazol) o inductores potentes de CYP3A4 (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan.

Advertencias y precauciones: Aumento de la mortalidad en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia: Pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia que han sido tratados con drogas antipsicóticas corren un mayor riesgo de muerte. Los análisis de 17 ensayos controlados con placebo (duración modal de 10 semanas) revelaron un aumento de 1.6 a 1.7 veces en la mortalidad entre los pacientes geriátricos que recibían principalmente antipsicóticos atípicos (aripiprazol, olanzapina, quetiapina, risperidona) en comparación con la observada en pacientes que recibieron placebo. En el transcurso de un ensayo típico controlado de 10 semanas, la tasa de mortalidad en pacientes tratados con drogas era cerca de 4.5% en comparación con una tasa alrededor del 2,6% en el grupo tratado con placebo; aunque las causas de muerte fueron variadas, la mayoría de las muertes parecen ser cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, muerte súbita) o infecciosa (por ejemplo, neumonía).

Empeoramiento de la depresión y/o la aparición de ideación suicida y comportamientos (suicidio) o cambios inusuales en el comportamiento pueden ocurrir en adultos y en pacientes pediátricos.

Este riesgo puede persistir hasta que ocurra remisión clínicamente importante. El suicidio es un riesgo conocido de depresión y de ciertos otros trastornos psiquiátricos, y estos trastornos, ellos mismos son los más fuertes predictores de suicidio; Sin embargo, ha sido una preocupación de larga data que los antidepresivos pueden tener un papel en la inducción de empeoramiento de la depresión y la aparición de tendencias suicidas en algunos pacientes durante las primeras fases del tratamiento. Análisis combinados de estudios a corto plazo, controlados con placebo de los antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina [ISRS] y otros antidepresivos) han demostrado un mayor riesgo de suicidio en niños, adolescentes y adultos jóvenes (18 – 24 años) con trastorno depresivo mayor y otros trastornos psiquiátricos. No se demostró un riesgo mayor de suicidio con antidepresivos comparados con placebo en adultos mayores de 24 años de edad, y una reducción del riesgo se observó en los adultos mayores de 65 años de edad.

The Food and Drug Administration (FDA) recomienda que todos los pacientes tratados con antidepresivos por cualquier indicación, sean monitoreados apropiadamente y observados de cerca por el empeoramiento clínico, tendencias suicidas y/o cambios inusuales en el comportamiento; particularmente durante la iniciación de la terapia (es decir, los primeros meses) y durante los períodos de ajustes de dosis. Las familias y cuidadores de pacientes tratados con antidepresivos para el trastorno depresivo mayor u otras indicaciones psiquiátricas, también deben aconsejarse y vigilar los pacientes sobre una base diaria para la aparición de agitación, irritabilidad o cambios inusuales en el comportamiento; así como la aparición de tendencias suicidas y reportar tales síntomas inmediatamente a un médico. Aunque una relación causal entre la aparición de síntomas tales como ansiedad, agitación, ataques de pánico, insomnio, irritabilidad, hostilidad, agresividad, impulsividad, acatisia, hipomanía, o manía y o el empeoramiento de la depresión y/o la aparición de impulsos suicidas no ha sido establecida, existe preocupación de que tales síntomas pueden representar precursores a tendencias suicidas emergentes. En consecuencia, debe prestarse atención para cambiar el régimen terapéutico o la interrupción de la terapia en pacientes cuya depresión es muy persistentemente o en pacientes experimentando tendencias suicidas emergentes o síntomas que podrían ser precursores de empeoramiento de depresión o tendencias suicidas, especialmente si tales manifestaciones son severas, abruptas o en aparición.

La FDA recomienda también prescribir estos medicamentos en la cantidad más pequeña compatible con buen manejo de la paciente, con el fin de reducir el riesgo de sobredosis.

Eventos adversos cerebrovasculares, incluyendo accidente cerebrovascular, en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia. Una mayor incidencia de eventos adversos cerebrovasculares (accidentes cerebrovasculares y ataques isquémicos transitorios), incluyendo muertes, se ha observado en pacientes geriátricos con psicosis relacionada con demencia tratada con algunos agentes antipsicóticos atípicos (aripiprazol, olanzapina, risperidona). En estudios controlados con placebo, el fabricante afirma que la lurasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia.

Síndrome neuroléptico maligno: Un síndrome potencialmente fatal que requiere la interrupción inmediata del medicamento y el tratamiento sintomático intensivo, fue divulgado en pacientes que recibieron agentes antipsicóticos, incluyendo lurasidona.

Discinesia tardía: Porque el uso de agentes antipsicóticos, incluyendo lurasidona, puede estar asociada con la discinesia tardía (síndrome de movimientos discinéticos potencialmente irreversibles, involuntarios), lurasidona debe ser prescrita de la manera más probable para minimizar la ocurrencia de este síndrome. Generalmente el tratamiento crónico antipsicótico debe ser reservado para pacientes que sufren de una enfermedad crónica que se sabe va a responder a agentes antipsicóticos.

Cambios metabólicos: Agentes antipsicóticos atípicos se han asociado con cambios metabólicos que pueden aumentar el riesgo cardiovascular y cerebrovascular, incluyendo la hiperglucemia, la dislipemia y la ganancia de peso corporal; mientras que todos estos fármacos producen unos cambios metabólicos, cada medicamento tiene su propio perfil de riesgo específico.

Hiperglucemia y diabetes mellitus: Hiperglucemia, algunas veces grave y asociada con cetoacidosis, coma hiperosmolar o muerte, han sido divulgados en pacientes que recibieron agentes antipsicóticos atípicos. En estudios clínicos a largo y corto plazo, en pacientes con esquizofrenia o depresión bipolar, no se observaron diferencias clínicamente importantes entre la lurasidona y placebo.

Dislipidemia: Se han observado cambios no deseados en los parámetros lipídicos en pacientes tratados con algunos agentes antipsicóticos atípicos; sin embargo, la lurasidona generalmente no parece afectar negativamente el perfil lipídico en pacientes que reciben el medicamento.

Aumento de peso: se ha observado aumento de peso con la terapia antipsicótica atípica.

Aunque la lurasidona generalmente parece estar asociada con aumento de peso mínimo y menos aumento de peso que algunos otros agentes antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina, quetiapina, risperidona) Hiperprolactinemia: Similar a otros agentes antipsicóticos y fármacos con actividad antagonista D2 de la dopamina, lurasidona puede elevar las concentraciones de prolactina sérica.

Leocopenia, Neutropenia y agranulocitosis: En estudios clínicos y/o experiencia de postmercadeo, leucopenia y neutropenia han sido relacionadas con agentes psicóticos, inlcuido lurasidona. Agranulocitosis (casos fatales inlcuidos) también han sido reportadas con otros agentes antipsicóticos.

Síncope e hipotensión ortostática: Hipotensión ortostática, mareos, taquicardia o bradicardia y síncope pueden ocurrir durante la terapia con lurasidona, en algunos pacientes, particularmente cuando el tratamiento y dosis se incrementa; tal vez debido a la actividad de bloqueo α1-adrenérgico de la droga.

LOS Pacientes con mayor riesgo de estas reacciones adversas o complicaciones en desarrollo de hipotensión incluye aquellos con deshidratación, hipovolemia, antecedentes de enfermedades cardiovasculares (p. ej., insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, enfermedad isquémica del corazón, anormalidades de la conducción) o antecedentes de enfermedad cerebrovascular, así como pacientes que reciben tratamiento antihipertensivo concomitante y los que son antipsicótico-dependientes.

Deterioro cognitivo y Motor: Como otros agentes antipsicóticos, lurasidona potencialmente puede perjudicar las habilidades motoras.

Suicidio: existen antecedentes del riesgo de suicidio en pacientes con enfermedades psicóticas; pacientes de alto riesgo deben ser supervisados estrechamente. lurasidona debe prescribirse en la menor cantidad para reducir el riesgo de sobredosis.

Activación de manía/hipomanía: Los antidepresivos pueden aumentar el riesgo de desarrollar episodios maníacos o hipomaníacos, particularmente en pacientes con trastorno bipolar.

Disfagia: Aspiración y dismotilidad del esófago han sido asociadas con el uso de agentes antipsicóticos. Neumonía por aspiración es una causa común de morbilidad y mortalidad en pacientes geriátricos, particularmente en aquellos con estado avanzado de demencia y Alzheimer. lurasidona no está aprobada para el tratamiento de pacientes con psicosis relacionada con demencia y debe utilizarse con precaución en pacientes con riesgo de neumonía por aspiración.

Embarazo: categoría B. Los recién nacidos expuestos a agentes antipsicóticos durante el tercer trimestre del embarazo están expuestos a riesgos extrapiramidales y síntomas de abstinencia después del parto. Los síntomas divulgados hasta la fecha han incluido agitación, hipertonía, hipotonía, síntomas discinéticos como discinesia, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria y trastorno de alimentación.

Lactancia: La lurasidona se distribuye a la leche en animales, no se sabe si la lurasidona y sus metabolitos se distribuyen en la leche en los seres humanos.

Uso pediátrico: la seguridad y eficacia de lurasidona en pacientes pediátricos no ha sido establecida.

Uso adultos mayores: la experiencia clínica con lurasidona en pacientes con esquizofrenia mayores de 65 años no es suficiente para determinar si ellos responden de manera diferente que los adultos más jóvenes

Reacciones adversas: Se han reportado casos frecuentes de erupción y prurito, angioedema raramente con pacientes que reciben Lurasidona.

Interacciones: Drogas metabolizadas por las enzimas microsomales hepáticas.

Inhibidores de la CYP3A4 e Inductores. Lurasidone es predominantemente metabolizada por citocromo P-450 (CYP) isoenzima 3A4. Las interacciones farmacocinéticas de la lurasidona con inhibidores moderados y potentes o inductores de CYP3A4 se han observado. lurasidona no debería utilizarse en combinación con inhibidores potentes (p. ej., claritromicina, ketoconazol, ritonavir, voriconazol) o inductores potentes (p. ej., carbamazepina, fenitoína, rifampicina, hierba de San Juan [Hypericum perforatum]) de CYP3A4.

Agentes anticolinérgicos: Potencial Interacción farmacológica (posible alteración de la regulación de la temperatura de cuerpo); Utilice lurasidona con precaución en pacientes que reciben simultáneamente fármacos con actividad anticolinérgica.

Agentes del SNC o Alcohol: Potencial interacción farmacológica (efectos aditivos del SNC). Utilice con precaución con agentes del SNC y evitar el consumo de alcohol durante la terapia con lurasidona.

Digoxina: La administración concomitante de clorhidrato de lurasidona (120 mg diariamente en estado estacionario) con una dosis única de 0,25 mg de digoxina, un sustrato de P-glicoproteína, aumentan las concentraciones plasmáticas.

Diltiazem: La administración concomitante de diltiazem (240 mg diarios por 5 días), un inhibidor moderado de CYP3A4 y lurasidona clorhidrato (dosis única de 20 mg) aumentan las concentraciones máximas en suero y la AUCs entre 2.1 y 2.2 veces, respectivamente en comparación con la administración única de lurasidona.

Toronja: La toronja y el jugo de toronja deben evitarse en pacientes que reciben lurasidona, ya que pueden inhibir el CYP3A4 y aumentar las concentraciones plasmáticas de lurasidona.

Agentes antihipertensivos: Debido a su actividad de bloqueo α1-adrenérgico, el fabricante afirma que los pacientes que reciben lurasidona pueden tener mayor riesgo de hipotensión ortostático, síncope y efectos adversos relacionados.

Ketoconazol: La administración concomitante de ketoconazol (400 mg al día), potente inhibidor de CYP3A4 y lurasidona clorhidrato en dosis única de 10 mg, aumento el pico en las concentraciones séricas y AUCs de la lurasidona de 6,8 y 9,3 veces, respectivamente, en comparación con la administración única de lurasidona.

Litio: la administración concomitante de litio (600mg dos veces al día por 8 días) y Lurasidona HCL (120mg diariamente por 8 dias), disminuyendo las concentraciones en suero de lurasidona máximo en un 8% y la AUC para lurasidona en un 7% en comparación con la administración única de lurasidona

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Lurasidona Clorhidrato es comercialmente disponible como tabletas, las cuales se administran por vía oral una vez al día, generalmente en la mañana o en la tarde y deben tomarse con alimentos (que contienen por lo menos 350 calorías) para aumentar la absorción. Los Alimentos aumentan las concentraciones máximas y las áreas bajo la curva de tiempo de concentración de plasma (AUC) de lurasidona respectivamente.

Esquizofrenia: para la administración de esquizofrenia aguda en adultos, la dosis inicial recomendad es de 40mg, vía oral una vez al día.

Episodios depresivos asociados con desordenes bipolares: para la administración de episodios asociados con desorden bipolar I en adultos, ya sea como monoterapia o como tratamiento adyuvante con litio o valproato, la dosis inicial recomendada de clorhidrato de lurasidona es 20 mg por vía oral una vez al día.

Poblaciones especiales: El fabricante recomienda realizar ajuste de dosis en pacientes con (aclaramiento de creatinina < 30 a < 50 mL/minuto) o insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 mL/minuto). La dosis inicial recomendad de lurasidona Clorhidrato en estos pacientes es de 20 mg día.

La dosis máxima recomendada en pacientes con daño renal moderado a severo es de 80mg diarios.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para la nueva forma farmacéutica y nueva concentración para los productos de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información preclínica completa para el principio activo Lurasidona, incluyendo toxicidad aguda, subaguda y crónica, teratogenicidad, carcinogenicidad, mutagenicidad, entre otros; y estudios clínicos comparativos completos, adicionales a los presentados, que permitan establecer la real eficacia y seguridad del producto en la indicación propuesta.

Tenga en cuenta que el producto de la referencia no se encuentra incluido en Normas Farmacológicas y por lo tanto la solictud que se debe realizar en como medicamento nuevo, diligenciando el formato correpsondiente y allegando el plan de gestión de riesgo de acuerdo con el concepto emitido en el Acta No. 15 de 2016, numeral 3.

3.1.2. PRODUCTO NUEVO

3.1.2.1 ONIVYDE (IRINOTECAN LIPOSOME INJECTION) 5 mg/mL

Expediente : 20123881 Radicado: 2017025942 Fecha: 27/02/2017 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S.

Fabricante: Merrimack Pharmaceuticals, Inc Incorporated

Composición: Cada mL contiene 5mg de Irinotecan

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Onivyde® está indicado, en combinación con fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metástasico del páncreas tras la progresión de la enfermedad después del tratamiento con gemcitabina.

Limitación de uso: Onivyde® no está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del páncreas metástasico

Contraindicaciones: Onivyde® está contraindicado en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad severa a Onivyde® o al clorhidrato de Irinotecan.

Precauciones y Advertencias: Neutropenia Severa:

Onivyde® puede causar neutropenia severa o potencialmente fatal y sepsis neutropénica fatal. En el estudio 1 la incidencia de sepsis neutrogénica fatal fue del 0.8% entre los pacientes que recibían Onivyde®: Se produjo en uno de cada 117 pacientes en el brazo de Onivyde®más Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide /5-FU/LV) y en uno de 147 pacientes que recibían Onivyde® como agente único. Se produjo neutropenia severa o potencialmente fatal en el 20% de los pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV comparados el 2% de los pacientes que recibían Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide/5- FU/LV). Se produjo fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica grado 3 o 4 en el 3% de los pacientes que recibían Onyvide/5FU/LV; y no se produjo en pacientes que recibían 5- FU/LV.

En pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV, la incidencia de neutropenia grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes asiáticos (18 de 33 (55%)) comparados con los pacientes blancos (13 de 73 (18%))

Se documentó fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica en el 6% de los pacientes asiáticos comparados con el 1% de los pacientes blancos.

Supervise el conteo total de células sanguíneas los días 1 y 8 de cada ciclo, y más frecuentemente si está clínicamente indicado. Suspenda la administración de Onyvide si el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) es inferior a 1500mm3 o si se produce fiebre neutropénica. Reanude la administración de Onyvide cuando el CAN sea de 1500mm3 o superior. Después de la recuperación, reduzca la dosis de ONYVIDE con neutropenia o fiebre neutropénica grado 3-4 en los ciclos posteriores.

Diarrea Severa:

Onyvide puede causar diarrea severa y potencialmente fatal. No administre Onyvide con obstrucción intestinal.

La diarrea potencial o potencialmente fatal siguió uno de dos patrones: Diarrea de aparición tardía (Inicio más de 24 horas después de la quimioterapia) y diarrea de aparición temprana (Inicio en las 24 horas antes de la quimioterapia, produciéndose en ocasiones con otros síntomas de reacción colinérgica).

Un mismo paciente puede presentar ambos tipos de diarrea, temprano y tardía. En el estudio 1 se produjo diarrea grado 3 o 4 en el 13% de los que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% de quienes recibían 5-FU/LV.

La incidencia de diarrea de aparición tardía grado 3 o 4 fue del 9% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% en los pacientes que recibían 5-FU/LV.

La incidencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 fue del 3% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con la ausencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 en los pacientes que recibían 5-FU/LV. De aquellos pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV en el Estudio 1, al 34% se le administró loperamida para la diarrea de aparición tardía y al 26% se le administró atropina para la diarrea de aparición temprana. Suspenda la administración de Onyvide con diarrea grado 2-4. Inicie con Loperamida para la diarrea de aparición tardía de cualquier gravedad. Administre entre 0.25mg a 1mg de atropina por vía Intravenosa o subcutánea (Salvo que esté clínicamente contraindicada) para la diarrea de aparición temprana de cualquier gravedad. Tras la recuperación a diarrea fase 1, reanude la administración de Onyvide a una dosis reducida.

Enfermedad Pulmonar Intersticial: El clorhidrato de Irinotecan puede causar Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) severa y fatal. Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con disnea, tos y fiebre recientes y progresivas, a la espera de la evaluación diagnóstica.

Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con diagnóstico confirmado de EPI.

Reacción de Hipersensibilidad Severa:

El clorhidrato de Irinotecan puede causar reacciones de hipersensibilidad severas, incluyendo reacciones anafilácticas. Descontinúe de forma permanente la administración de Onyvide en pacientes que sufran una reacción de hipersensibilidad severa.

Toxicidad Fetal y Embrionaria:

Basándose en datos de animales con clorhidrato de Irinotecan y el mecanismo de acción de Onyvide, Onyvide puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Se observó toxicidad fetal y teratogenicidad después del tratamiento después del tratamiento con Clorhidrato de Irinotecan, en dosis que representan exposiciones al Irinotecan inferiores a las obtenidas con 70mg/m2 de Onyvide en humanos, administradas en conejas y ratas embarazadas deben ser informadas de riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil ser informadas de la necesidad de emplear un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Onyvide y durante un mes después de la dosis final

Reacciones Adversas: Las siguientes reacciones adversas al medicamento: *Neutropenia Severa *Diarrea Severa *Reacciones de Hipersensibilidad severa

Interacciones: Inductores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inductores potentes CYP3A4. Sustituir las terapias inductoras no enzimáticas como mínimo dos semanas antes del inicio de Onyvide®

Inhibidores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1; descontinuar los inhibidores potentes de CYP3A4 como mínimo 1 semana antes del tratamiento.

Dosificación y Grupo Etario: Administrar Onyvide®antes de la leucovorina y del fluorouracilo.

La dosis recomendada de Onyvide® es de 70mg/m2 administrados mediante infusión intravenosa durante 90 minutos cada 2 semanas.

La dosis inicial recomendada de Onyvide® en pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1* 28 es de 50mg/m2 mediante infusión intravenosa durante 90minutos. Si se toleran aumentar la dosis de Onyvide® a 70mg/m2 en ciclos posteriores.

No hay dosis recomendada de Onyvide® para pacientes con bilirrubina sérica por encima del límite superior al normal.

Administrar un corticosteroide y un antiemético 30 minutos antes del ONYVIDE®.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto allegado mediante Radicado No. 2017025942

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora reitera que la información clínica presentada en el estudio NAPOLI-1 no ofrece resultados clínicamente relevantes en cuanto a sobrevida global (1.9 meses) y supervivencia libre de progresión en la indicación solictada, en relación con los eventos adversos serios tales como anemia leucopenia, trombocitopenia, diarrea, nauseas y vomito, entre otros, la mayoría de los cuales se presentan con el doble de frecuencia que en el grupo control; lo anterior no permite establecer un balance riesgo beneficio favorable.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe justificar las razones por las cuales se selecciono irinotecan liposomal sobre el convencional en los estudios presentados.

3.1.2.2. VARGATEF® 100 mg CÁPSULAS VARGATEF® 150 mg CÁPSULAS

Expediente : 20114966 Radicado: 2016130161 / 2017033251 Fecha: 13/03/2017 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Fabricante: Catalent Germany Eberbach GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Composición:

Cada cápsula contiene 100 mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 120,4 mg de nintedanib esilato.
Cada cápsula contiene 150 mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 180,6 mg de nintedanib esilato

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Vargatef® está indicado en combinación con docetaxel para el tratamiento de los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) localmente avanzado, metastásico o recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma tras la quimioterapia de primera línea.

Contraindicaciones:

Vargatef® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.
Vargatef® está contraindicado durante el embarazo.
Para obtener información sobre las contraindicaciones de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Precauciones y Advertencias: Trastornos gastrointestinales:

Diarrea: La diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia y se presentó en estrecha asociación temporal con la administración de docetaxel. En el estudio clínico LUME-Lung 1, la mayoría de los pacientes tuvieron diarrea leve o moderada. El 6,3 % de los pacientes tuvieron diarrea de grado ≥ 3 en el caso del tratamiento combinado en comparación con un 3,6 % en los pacientes tratados con docetaxel solo. La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros signos con una hidratación adecuada y con productos medicinales antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

Náuseas y vómitos: Las náuseas y los vómitos, en la mayoría de los casos de severidad leve a moderada, fueron eventos adversos gastrointestinales informados con frecuencia. Si los síntomas persisten a pesar de la instauración de atención médica de soporte adecuada (incluyendo terapia antiemética), puede ser necesaria una reducción de la dosis o bien la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

En el caso de deshidratación, se requiere la administración de electrolitos y líquidos.

Deben controlarse los niveles plasmáticos de electrolitos en el caso de producirse eventos adversos gastrointestinales relevantes.

Neutropenia y septicemia: Se observó una mayor frecuencia de neutropenia de grado CTCAE > 3 en los pacientes tratados con Vargatef® en combinación con docetaxel en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel solo. Se han observado complicaciones posteriores de dicho cuadro, como septicemia o neutropenia febril.

Deben controlarse los recuentos hematológicos durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel. Debe efectuarse un control frecuente mediante hemogramas completos al comienzo de cada ciclo de tratamiento y alrededor del nadir en los pacientes que reciban tratamiento con nintedanib en combinación con docetaxel, y según esté clínicamente indicado tras la administración del último ciclo de la combinación.

Función hepática: La seguridad y la eficacia de Vargatef® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos.

La administración de nintedanib estuvo asociada con una elevación de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, gamma glutamiltransferasa (GGT)) o de los valores de bilirrubina, con un riesgo potencialmente mayor para las mujeres. Estas elevaciones fueron reversibles en la mayoría de los casos.

Deben investigarse los niveles de transaminasas, ALKP y bilirrubina antes de iniciar un tratamiento combinado de Vargatef® más docetaxel. Los valores de tales parámetros deben controlarse según esté clínicamente indicado o bien a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, en la fase de combinación con docetaxel al comienzo de cada ciclo de tratamiento y con una frecuencia mensual en el caso de que Vargatef® se continúe como monoterapia tras la interrupción del docetaxel.

Si se detectaran elevaciones relevantes de las enzimas hepáticas, podría ser necesario reducir la dosis o interrumpir temporaria o definitivamente el tratamiento con Vargatef®.

Deben investigarse las causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas y deben tomarse las medidas necesarias según sea pertinente.

En el caso de cambios específicos en los valores de los parámetros hepáticos (AST/ALT

3 veces el ULN en combinación con bilirrubina ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN), debe suspenderse el tratamiento con Vargatef®. A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Poblaciones especiales: La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, tuvo una correlación inversa con el peso corporal y fue en general más alta en los pacientes de raza asiática. Esto puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas. Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten varios de dichos factores de riesgo.

En el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), hubo una frecuencia más alta de eventos adversos serios en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel con un peso corporal de menos de 50 kg en comparación con los pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg; sin embargo, el número de pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg fue reducido. Por lo tanto, se recomienda un control estrecho en los pacientes cuyo peso corporal sea < 50 kg.

Hemorragia: La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En el estudio clínico (LUME-Lung 1) con Vargatef®, la frecuencia de sangrado en ambos grupos de tratamiento resultó comparable. La epistaxis leve a moderada representó el evento de sangrado más frecuente. La mayoría de los eventos de sangrado mortales estuvieron asociados con tumores. No hubo desequilibrios en los sangrados respiratorios o mortales, y no se reportó ningún caso de sangrado intracerebral.

Los pacientes con sangrado pulmonar reciente (> 2,5 ml sangre roja) y los pacientes con tumores de ubicación anatómica central con evidencia radiográfica de invasión local de grandes vasos sanguíneos o evidencia radiográfica de tumores necróticos o cavitarios han sido excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Metástasis cerebrales: Metástasis cerebrales estables: No se observó ningún incremento de la frecuencia de sangrado cerebral en los pacientes con metástasis cerebrales adecuadamente tratadas previamente que habían estado estables durante ≥ 4 semanas antes del inicio del tratamiento con Vargatef®. No obstante ello, dichos pacientes deben ser sometidos a un estrecho control en pos de signos y síntomas de sangrado cerebral.

Metástasis cerebrales activas: Los pacientes con metástasis cerebrales activas fueron excluidos de los estudios clínicos, y no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Anticoagulación terapéutica: No existen datos disponibles en relación con los pacientes afectados por una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que están recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante previo al inicio del tratamiento con Vargatef®. En los pacientes que están recibiendo un tratamiento crónico con dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular o ácido acetilsalicílico, no se observó ningún incremento en la frecuencia de sangrado. Se permitió la continuación de la toma de Vargatef® en los pacientes que desarrollaron eventos tromboembólicos durante el tratamiento y que requirieron tratamiento anticoagulante, y no se observó una mayor frecuencia de eventos de sangrado en dichos pacientes. Los pacientes que estén recibiendo terapia concomitante con anticoagulantes, como ser warfarina o fenprocoumona, deben ser sometidos a controles regulares para detectar posibles cambios en los valores de tiempo de protrombina o de RIN o bien episodios de sangrado clínico.

Eventos tromboembólicos arteriales: La frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales fue comparable entre los dos grupos de tratamiento en el estudio 1199.13, de fase 3 (LUME-Lung 1). Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de este estudio. No obstante ello, se observó una frecuencia incrementada de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) tratados con monoterapia de nintedanib.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia de miocardio aguda.

Tromboembolia venosa: Los pacientes tratados con Vargatef® tienen un riesgo incrementado de desarrollar tromboembolia venosa, lo que incluye trombosis venosa profunda. Debe realizarse un control estrecho de estos pacientes en pos de la detección de posibles eventos tromboembólicos. Vargatef® debe ser interrumpido en los pacientes que tengan reacciones de tromboembolia venosa potencialmente mortales.

Perforaciones gastrointestinales: La frecuencia de perforaciones gastrointestinales fue comparable entre los grupos de tratamiento en el estudio LUME-Lung 1

Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa o antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de Vargatef®. El tratamiento con Vargatef® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas: Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con Vargatef® debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Lecitina de soja:

Las cápsulas blandas de Vargatef® contienen lecitina de soja.

Reacciones Adversas: Efectos Secundarios Resumen del perfil de seguridad Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en un estudio internacional, doble ciego, aleatorizado, pivote, de fase 3, el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), en el cual se comparó el tratamiento con nintedanib más docetaxel frente a un placebo más docetaxel en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico o recurrente tras la quimioterapia de primera línea. Las reacciones adversas específicas de nintedanib informadas con mayor frecuencia fueron diarrea, elevación de los valores de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. En la Tabla 1 se brinda un resumen de las reacciones adversas, ordenadas por Clasificación por sistema y órgano (System Organ Class, SOC).

Tabla 1.

Resumen de reacciones adversas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea Vómitos Náuseas Dolor abdominal Perforación2) Pancreatitis3)

Trastornos hepatobiliares: Elevación de las enzimas hepáticas Alanina aminotransferasa (ALT) Aspartato aminotransferasa (AST) Fosfatasa alcalina (ALKP) Gamma glutamiltransferasa (GGT) Hiperbilirrubinemia

Trastornos vasculares: Hipertensión Tromboembolia venosa Sangrado2)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia1) Trombocitopenia

Infecciones e infestaciones:

Septicemia1) Neutropenia febril1) Abscesos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito Deshidratación Desequilibrio electrolítico

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica1)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Mucositis1), incl. Estomatitis Erupción cutánea

Sírvase consultar también la información del producto de docetaxel. 2) La frecuencia no resultó incrementada en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel. 3) Se han informado eventos de pancreatitis en pacientes que toman nintedanib para el tratamiento de la FPI y NSCLC. La mayoría de estos eventos se informó en los pacientes tratados por la indicación FPI

Interacciones:

Glicoproteína P (P-gp): Nintedanib es un sustrato de la P-gp. La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de la P-gp, incrementó la exposición a nintedanib por un factor de 1,61 sobre la base del AUC y por un factor de 1,83 sobre la base de la Cmáx en un estudio de interacciones medicamentosas específico.

En un estudio de interacciones medicamentosas realizado con rifampicina, un potente inductor de la P-gp, la exposición a nintedanib se redujo a un 50,3 % sobre la base del AUC y a un 60,3 % sobre la base de la Cmáx ante la coadministración con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib solo.

Si se coadministran junto con Vargatef®, los inhibidores potentes de la P-gp (p. ej., ketoconazol o eritromicina) pueden incrementar la exposición a nintedanib. En tales casos, debe implementarse un control estrecho de los pacientes a fin de determinar la tolerabilidad a nintedanib. El manejo de los efectos secundarios puede requerir la reducción de la dosis o bien la suspensión temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib. Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la Pgp nulo o mínimo.

Alimentos: Se recomienda que Vargatef® se administre con alimentos.

Enzimas del citocromo (CYP): Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP.

Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos. Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros fármacos: La coadministración de nintedanib junto con docetaxel (75 mg/m²) no alteró la farmacocinética de estos fármacos en ningún grado relevante

No se exploró el potencial de interacciones de nintedanib con los anticonceptivos hormonales

Dosificación y grupo etario:

El tratamiento con Vargatef® debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias oncológicas.

Para obtener información sobre la posología, el modo de administración y las modificaciones de la dosis de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

La dosis recomendada de Vargatef® es 200 mg en dos tomas diarias administradas con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí, en los días 2 a 21 de un ciclo de tratamiento estándar de docetaxel de 21 días.

Vargatef® no debe ser administrado el mismo día de la administración de la quimioterapia de docetaxel (= día 1).

Las cápsulas de Vargatef® deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse ni triturarse.

En el caso de omitirse una dosis, la administración debe reanudarse en el siguiente momento programado según la dosis recomendada. En el caso de omitirse una dosis, no debe administrarse una dosis adicional.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 400 mg.

Tras la interrupción del docetaxel, los pacientes pueden continuar el tratamiento con Vargatef® mientras se observe un beneficio clínico o bien hasta que se produzca una toxicidad inaceptable

Ajustes de la dosis: Como medida inicial para el manejo de las reacciones adversas (ver Tabla 2 y 3), el tratamiento con Vargatef® debe suspenderse temporariamente hasta que la reacción adversa específica se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento (a grado 1 o al valor basal). El tratamiento con Vargatef® puede reanudarse en una dosis menor. Se recomienda realizar ajustes escalonados de la dosis a razón de 100 mg por día (es decir, una reducción de 50 mg por cada toma diaria) sobre la base del perfil individual de seguridad y tolerabilidad del paciente, según se describe en la Tabla 2 y en la Tabla 3.

En el caso de que la(s) reacción(es) adversa(s) persista(n), es decir, si el paciente no tolera el régimen de dos tomas diarias de 100mg cada una, deberá interrumpirse definitivamente el tratamiento con Vargatef®.

En el caso de elevaciones específicas de la aspartato aminotransferasa (AST) / Alanina aminotransferasa (ALT) a valores equivalentes a > 3 veces el límite normal superior (upper limit normal, ULN) en combinación con un incremento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y un nivel de fosfatasa alcalina (ALKP) < 2 veces el ULN (ver Tabla 3), debe suspenderse el tratamiento con Vargatef®. A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Tabla 2 Ajustes de dosis recomendados para Vargatef® en caso de diarrea, vómitos y otras reacciones adversas no hematológicas o hematológicas, excepto elevaciones de las enzimas hepáticas (ver Tabla 3)

Grado CTCAE* de las reacciones adversas	Ajuste de dosis
Diarrea igual a grado 2 durante más de 7 días consecutivos a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**
O BIEN Diarrea > grado 3 a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación a grado 1 o valor basal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, en el caso de

Vómitos > grado 2 y/o Náuseas > grado 3 a pesar de la administración de tratamiento antiemético	considerarse necesaria una segunda reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Otra reacción adversa hematológica o no hematológica > grado 3

CTCAE: Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ** Véase también la sección Advertencias y precauciones especiales

Tabla 3 Ajustes de dosis recomendados para Vargatef® (nintedanib) en caso de elevaciones de AST y/o ALT y de la bilirrubina

Elevaciones de la AST / ALT y de la bilirrubina	Ajuste de dosis
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 2,5 veces el ULN en combinación con elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5 veces el ULN O bien Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 5 veces el ULN	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación de los valores de las transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el ULN en combinación con el retorno de la bilirrubina al rango normal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y (en el caso de que se considere necesaria una 2da. reducción de la dosis) de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 3 veces el ULN en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN	A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Elevaciones de la AST / ALT y de la
bilirrubina

Ajuste de dosis

Elevación de los valores de AST y/o ALT a >
2,5 veces el ULN en combinación con
elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5 veces el
ULN
O bien
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 5
veces el ULN

Tras la interrupción del tratamiento y la
recuperación de los valores de las
transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el ULN
en combinación con el retorno de la bilirrubina
al rango normal, reducción de la dosis de 200
mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día
y (en el caso de que se considere necesaria
una 2da. reducción de la dosis) de 150 mg dos
veces al día a 100 mg dos veces al día.

Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 3
veces el ULN en combinación con un aumento
de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y ALKP
< 2 veces el ULN

A menos que exista una causa alternativa
confirmada, Vargatef® debe interrumpirse
definitivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de Vargatef® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se observaron diferencias en general en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes menores de 65 años. No se requiere ajuste de la dosis inicial en función de la edad del paciente.

Raza:

Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de Vargatef®. Son limitados los datos de seguridad disponibles en relación con los pacientes de raza negra.

Peso corporal: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de Vargatef®.

Insuficiencia renal: Menos del 1 % de una dosis única de nintedanib se elimina a través de los riñones. No se requiere un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina: CrCl < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática: Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90 %. La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve sobre la base de los datos clínicos disponibles (Child Pugh A).

La seguridad y la eficacia de nintedanib no han sido investigadas en pacientes con insuficiencia hepática clasificada como Child Pugh B o C. No se recomienda el tratamiento con Vargatef® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C)

Fertilidad, Embarazo y Lactancia:

Fertilidad Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina. A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (máximum recommended human dose, MRHD), de 200 mg dos veces al día.

Anticoncepción: Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que sean tratadas con Vargatef® que deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Vargatef® y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco.

Se debe advertir a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Vargatef®.

Embarazo: No existe información sobre el uso de Vargatef® en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco. Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo, y deben realizarse pruebas de embarazo como mínimo antes del inicio del tratamiento con Vargatef®.

Se debe indicar a las pacientes de sexo femenino que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con Vargatef®.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo Vargatef®, deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto. Debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Amamantamiento / lactancia: No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5 % de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Vargatef®.

Para obtener información de docetaxel relacionada con la fertilidad, el embarazo y la lactancia, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Efectos Sobre La Capacidad Para Conducir Vehículos y Operar Maquinaria: No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con Vargatef®.

Sobredosis: No existe ningún antídoto ni tratamiento específico para la sobredosis de Vargatef®. La dosis única más alta de nintedanib administrada en los estudios de fase I fue 450 mg una vez al día.

Asimismo, 2 pacientes del programa de oncología tuvieron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día (b.i.d.) durante un total de hasta ocho días. Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, elevación de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales.

Ambos pacientes se recuperaron de dichas reacciones adversas.

En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y deben iniciarse medidas de soporte generales según corresponda.

Vía de administración: Oral Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000725, emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.2.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica
Información Para Prescribir No. 0286-07 de 14 de Julio 2016
Inserto No. 20160714
Inclusión en Normas Farmacológicas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado no presentó respuesta satisfactoria al requerimiento emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.2.3, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que los resultados de los estudios allegados por el interesado con respecto al producto de la referencia siguen siendo marginales, dadas las pequeñas diferencias en desenlaces tales como supervivencia libre de progresión (3.4 vs. 2.7 meses) y supervivencia global (10.1 vs. 9.1 meses). Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con adenocarcinoma pulmonar las diferencias fueron (4.0 vs 2.8 meses) para sobrevida libre de progresión y (12.6 vs.10.3 meses) para sobrevida global, y la relevancia clínica de estos resultados es discutible.

Adicionalmente, el interesado presenta un análisis de calidad de vida relacionada con la enfermedad pero omite presentar resultados de calidad de vida generales o relacionados con los efectos adversos del medicamento, aspecto importante dado que la frecuencia de los eventos adversos potencialmente serios en el grupo que recibió el medicamento supera los de la terapia estándar.

Así mismo, la Sala considera que la información que sustenta la indicación solicitada se basa en un análisis de un subgrupo del estudio principal, motivo por el cual estos datos deben ser considerados como análisis exploratorios para nuevas hipótesis y no como conclusiones definitivas.

Por todo lo anterior expuesto, la Sala recomienda negar el producto de la referencia hasta tanto se cuenten con los resultados finales de los estudios en curso con el fin de determinar un real balance riesgo beneficio.

3.1.2.3. DELPAGOS® 5 mg /325 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente : 20113513 Radicado: 2016112956 / 2017016390 Fecha: 09/02/2017 Interesado: HB Human BioScience S.A.S.

Fabricante: Cosmo S.P.A.

Composición: Cada Tableta Recubierta contiene: Oxicodona Clorhidrato 5mg + Acetaminofén 325mg

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones:

Tratamiento de dolor, de moderado a severo.
Tratamiento de dolor muscular osteo-artrosico degenerativo, de moderado a severo, no resuelto con AINE/Acetaminofen administrados únicamente.
Alivio de dolor moderado a severo, en pacientes con cáncer.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes menores de 18 años.

Porfiria Insuficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y anemia hemolítica severa Impedimento severo hepatocelular Impedimento renal severo Insuficiencia respiratoria Asma aguda o asma severa bronquial Hipercapnia Íleo paralitico Lactancia

Precauciones y Advertencias:

Dosis diaria máxima:

No exceder de dosis diaria de 3000 mg de acetaminofén y 80 mg de oxicodona clorhidrato.

Dependencia al medicamento:

Oxicodona puede causar dependencia, como la morfina. Después de repetidas administraciones, dependencia psicológica y física y tolerancia pueden ocurrir, por tanto este medicamento se debe prescribir y dispensar con precaución.

En el tratamiento del dolor, la necesidad de incremento de las dosis, generalmente no indica tolerancia, esto es usualmente, una necesidad real de analgesia que no se debe confundir con dependencia.

Fuera del uso en el tratamiento del dolor, oxicodona puede ser usada como narcótico, y por tanto causar abuso. Durante un largo tiempo de uso, un abrupta interrupción puede causar un síndrome de abstinencia, caracterizado por los siguientes síntomas: ansiedad, nerviosismo, resfriado, midriasis, sofocos, lagrimeo, rinorrea, nauseas, vomito, cólicos, diarrea y artralgia.

Síndrome de abstinencia puede ser evitado, mediante una reducción progresiva de la dosis.

Lesiones en la cabeza e incremento de la presión intracraneal:

Los efectos depresores respiratorios de los narcóticos y su capacidad de elevar la presión del fluido cerebro espinal, puede ser marcadamente exagerado en presencia de lesiones en la cabeza, otras lesiones intracraneales o un incremento pre-existente de la presión intracraneal. Además, la oxicodona, como los otros opioides produce reacciones adversas las cuales pueden encubrir el curso clínico de los pacientes con lesiones en la cabeza.

Condiciones abdominales agudas:

La administración de Depalgos puede encubrir el diagnostico o curso clínico, en pacientes con condiciones abdominales agudas.

Poblaciones con riesgo específico:

Depalgos debe ser administrado con precaución en pacientes de la tercera edad o con impedimento hepático o impedimento renal moderado, hipotiroidismo, enfermedad de Addison, hipertrofia prostática y constricción uretral.

Si, durante el tratamiento el síndrome de ileo paralitico, se sospecha o verifica, el tratamiento con Depalgos debe ser inmediatamente interrumpido.

El uso concomitante de alcohol debe ser evitado.

Reacciones Adversas:

Los más frecuentes efectos indeseables son: constipación (que puede ser prevenido a través de un adecuado tratamiento), confusión, somnolencia, náuseas y vomito (menos evidente en pacientes postrados en cama, por tanto pueden aliviarse al recostarse el paciente).

Los siguientes son los efectos no deseados, que se presentaron:

Sistema	Efectos
Metabolismo y nutrición	Poco común: deshidratación, edema, edema periférico, sed
Sistema nervioso	Común: dolor de cabeza, confusión, astenia, fatiga, mareo, sedación, ansiedad, sueños anormales, nerviosismo, insomnio, alteraciones del pensamiento, somnolencia, mioclono. Poco comunes: vértigo, alucinaciones, desorientación, alteraciones del ánimo, inquietud, depresión, tremor, síndrome de abstinencia, amnesia, disminución de la sensibilidad, hipotonía, malestar general, parestesia, trastornos del habla, euforia, disforia, convulsiones, visión anormal.
Sistema cardiaco	Poco común: palpitaciones, taquicardia supraventricular
Sistema vascular	Común: hipotensión ortostatica. Poco común: hipotensión, sincope, vasodilatación.
Respiratorio, torácico y mediastino	Común: broncoespasmo, disnea, disminución del reflejo de la tos. Poco comunes: depresión respiratoria
Gastrointestinal	Común: constipación, nauseas, vomito, boca seca, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, diarrea. Poco común: colestasis, disfagia, eructación, flatulencia, desordenes gastrointestinales, oclusión intestinal, gusto alterado, gastritis, hipo, desordenes dentales.
Piel y tejidos subcutáneos	Común: eritema, prurito Poco común: piel seca, dermatitis exfoliativa, urticaria
Renal y urinario	Poco común: retención urinaria, espasmo uretral

Sistema reproductivo, glándula mamaria	Poco común: impotencia, amenorrea, reducción de la libido
Desordenes generales	Común: sudoración, escalofríos. Poco común: enrojecimiento facial, miosis, rigidez muscular, reacciones alérgicas, fiebre.
Sistema inmune	Poco común: reacciones anafilácticas y anafilactoides.
Desordenes psiquiátricos	Poco común: síndrome de abstinencia.
Sistema hepatobiliar	Poco común: colestasis, enzimas hepáticas incrementadas.

Interacciones:

Una depresión aditiva del SNC puede presentarse, cuando se reciben otros opioides, anestésicos, fenotiazinas, otros tranquilizantes , sedantes-hipnóticos u otros depresores dele SNC, incluyendo el alcohol. Cuando esta terapia combinada es contemplada, la dosis de uno o de ambos agentes debe reducirse.

En caso de administración concomitante con ciclosporina, puede ser necesario el incremento de la dosis.

Inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos o inhibidores de la recaptacion de la serotonina, pueden intensificar el efecto del antidepresivo los efectos de la oxicodona, por esta razón están contraindicados.

Inhibidores de la MAO han sido reportados de interactuar con los efectos de analgésicos narcóticos, causando confusión y depresión significante de la respiración o coma.

La terapia concomitante con anticolinérgicos puede conducir a Íleos paralitico.

Oxicodona es metabolizada vía citocromo P450, isoenzimas CPY3A y CYP2D6. El metabolismo de la oxicodona puede ser influenciado por inhibidores o inductores de las isoenzimas CPY3A y CYP2D6, tales como el ketoconazol, eritromicina o rifampicina.

Dosificación y Grupo Etario:

Depalgos está indicado en pacientes mayores de 18 años.

La posología es dependiente de la severidad del dolor y el historial de tratamientos previos con analgésicos.

En cualquier caso, la dosis diaria total no puede exceder 3000 mg/día de acetaminofén o 80 mg/día de oxicodona.

Tratamiento de dolor muscular osteoartrico degenerativo, de moderado a severo

La terapia debe iniciarse con Depalgos 5 mg + 325 mg, cada 6 – 8 horas.

Continuar con este tratamiento, hasta que sea necesario, para control del dolor.

Cuando sea necesario, la dosis puede ser definida basada en la respuesta individual del paciente, mediante el uso de las concentraciones de Depalgos disponibles, en 3 – 4 administraciones diarias.

Generalmente, un periodo de un mes es suficiente para obtener un adecuado control del dolor.

Tratamiento de dolor en pacientes con cáncer, de moderado a severo: Dosis inicial:

Pacientes que no han recibido analgésicos opiáceos o con dolor no controlado con otros opiáceos: Dosis inicial 5 mg+ 325 mg, cada seis horas.
Pacientes que hayan recibido opiáceos fuertes: la dosis inicial debe ser determinada en relación con la dosis de opioide diaria previamente administrada.

Para calcular la dosis inicial, se puede tener en cuenta la relación de dosificación equianalgesica entre oxicodona oral y morfina oral, que es de 1 a 2 (Ej: 10 mg de oxicodona corresponden a 20 mg de morfina). La dosis total dairai calculada puede ser administrada cada seis horas, usando la más apropiada concentración de depalgos (5 mg + 325 mg, 10 mg + 325 mg y 20 mg + 325 mg)

Ajuste de dosis: Si las dosis prescritas son insuficientes, un incremento gradual en la dosis puede ser requerida, mediante el uso de las concentraciones disponibles (5 mg + 325 mg, 10 mg + 325 mg y 20 mg + 325 mg), para obtener un control aceptable del dolor, teniendo en cuenta las dosis máximas diarias previamente mencionadas.

Si, un tratamiento repetido o prolongado es necesario, es aconsejable intercalar este con un tratamiento de suspensión del tratamiento, esto mediante un regular y cuidadoso monitoreo del paciente.

Pacientes con impedimento hepático o renal, de leve a moderado: La concentración plasmática del medicamento puede incrementarse en estos pacientes.

La dosis de inicio debe ser la más baja (5 mg + 325 mg), cada 8 horas., administrada con precaución, las funciones hepática y renal deben ser monitoreadas cuidadosamente.

Pacientes de la tercera edad: En pacientes de la tercera edad (65 años o mayores), se debe iniciar el tratamiento con la dosis más baja (5 mg + 325 mg), y si es necesario, con base en las condiciones generales del paciente, los intervalos entre dos administraciones puede ser incrementada (de 6 a 8-12 horas).

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017000721 generado por concepto emitido mediante Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.2.1., con el fin de continuar con el proceso de aprobación del la evaluación farmacológica del medicamento nuevo para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.2.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada Tableta Recubierta contiene: Oxicodona Clorhidrato 5mg + Acetaminofén 325mg

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones:

Tratamiento de dolor, de moderado a severo.
Tratamiento de dolor muscular osteo-artrosico degenerativo, de moderado a severo, no resuelto con AINE/Acetaminofen administrados únicamente.
Alivio de dolor moderado a severo, en pacientes con cáncer.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos, o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes menores de 18 años.

Lactancia

Precauciones y Advertencias:

Dosis diaria máxima: No exceder de dosis diaria de 3000 mg de acetaminofén y 80 mg de oxicodona clorhidrato.

Dependencia al medicamento:

En el tratamiento del dolor, la necesidad de incremento de las dosis, generalmente no indica tolerancia, esto es usualmente, una necesidad real de analgesia que no se debe confundir con dependencia.

Síndrome de abstinencia puede ser evitado, mediante una reducción progresiva de la dosis.

Lesiones en la cabeza e incremento de la presión intracraneal:

Condiciones abdominales agudas:

La administración de Depalgos puede encubrir el diagnostico o curso clínico, en pacientes con condiciones abdominales agudas.

Poblaciones con riesgo específico:

Si, durante el tratamiento el síndrome de ileo paralitico, se sospecha o verifica, el tratamiento con Depalgos debe ser inmediatamente interrumpido.

El uso concomitante de alcohol debe ser evitado.

Reacciones Adversas:

Los siguientes son los efectos no deseados, que se presentaron:

Sistema	Efectos
Metabolismo y nutrición	Poco común: deshidratación, edema, edema periférico, sed
Sistema nervioso	Común: dolor de cabeza, confusión, astenia, fatiga, mareo, sedación, ansiedad, sueños anormales, nerviosismo, insomnio, alteraciones del pensamiento, somnolencia, mioclono. Poco comunes: vértigo, alucinaciones, desorientación, alteraciones del ánimo, inquietud, depresión, tremor, síndrome de abstinencia, amnesia, disminución de la sensibilidad, hipotonía, malestar general, parestesia, trastornos del habla, euforia, disforia, convulsiones, visión anormal.
Sistema cardiaco	Poco común: palpitaciones, taquicardia supraventricular
Sistema vascular	Común: hipotensión ortostatica. Poco común: hipotensión, sincope, vasodilatación.
Respiratorio, torácico y mediastino	Común: broncoespasmo, disnea, disminución del reflejo de la tos. Poco comunes: depresión respiratoria
Gastrointestinal	Común: constipación, nauseas, vomito, boca seca, anorexia, dispepsia, dolor abdominal, diarrea. Poco común: colestasis, disfagia, eructación, flatulencia, desordenes gastrointestinales, oclusión intestinal, gusto alterado, gastritis, hipo, desordenes dentales.

Piel y tejidos subcutáneos	Común: eritema, prurito Poco común: piel seca, dermatitis exfoliativa, urticaria
Renal y urinario	Poco común: retención urinaria, espasmo uretral
Sistema reproductivo, glándula mamaria	Poco común: impotencia, amenorrea, reducción de la libido
Desordenes generales	Común: sudoración, escalofríos. Poco común: enrojecimiento facial, miosis, rigidez muscular, reacciones alérgicas, fiebre.
Sistema inmune	Poco común: reacciones anafilácticas y anafilactoides.
Desordenes psiquiátricos	Poco común: síndrome de abstinencia.
Sistema hepatobiliar	Poco común: colestasis, enzimas hepáticas incrementadas.