COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 08

SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL

21, 22, 23 y 24 DE MARZO DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO 3.1.4. NUEVAS ASOCIACIONES 3.1.5. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.9. NUEVA DOSIFICACIÓN 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.6. INFORMES DE SEGURIDAD 3.8. RECURSO DE REPOSICIÓN 3.10. DERECHOS DE PETICIÓN 3.12. ACLARACIONES

3.17. AUDIENCIAS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco

Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 04 de 2017 Acta No. 05 de 2017 Acta No. 06 de 2017 Acta No. 07 de 2017

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1.1. VYNDAQEL® 20 mg CÁPSULAS DE GELATINA BLANDA

Expediente: 20100359 Radicado: 2015135838 / 2016079335 Fecha: 14/06/2016 Interesado: Pfizer S.A.S Fabricante: Catalent Pharma Solutions, LLC

Composición: Cada cápsula blanda contiene 20 mg de tafamidis meglumina

Forma farmacéutica: Cápsula blanda

Indicaciones: Tratamiento de amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos con polineuropatía sintomática para retrasar el deterioro neurológico periférico

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquier de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias: Estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

El riesgo potencial para humanos es desconocido. Tafamidis no está recomendado durante el embarazo. Mujeres en edad fértil deben usar un método adecuado de anticoncepción cuando tomen Tafamidis y continuar usando un método adecuado de anticoncepción por un mes más después de suspender el tratamiento con Tafamidis.

Precauciones: No se han realizado estudios en pacientes postrasplantados hepáticos. La eficacia y seguridad de Tafamidis en pacientes postras plante hepático no se ha establecido

Reacciones adversas:

La polineuropatía amiloidótica familiar transtiretina (TTR-FAP) es un trastorno poco frecuente. Los datos de los ensayos clínicos reflejan la exposición de 127 pacientes con TTR-FAP a 20 mg de Vyndaqel administrados diariamente durante un promedio de 538 días (entre 15 y 994 días).

A continuación se enumeran las reacciones adversas por la clasificación de órganos del sistema MedDRA y por frecuencia (muy común: ≥1/10; común: ≥1/100 a <1/10) observada en el estudio controlado con placebo durante 18 meses (Fx-005).

Interacciones:

En un estudio clínico con voluntarios sanos, tafamidis no indujo ni inhibió la enzima del citocromo P450 CYP3A4. Los datos in vitro también indicaron que el tafamidis no induce ni inhibe en forma significativa las enzimas del citocromo P450 CYP1A2, CYP3A4, CYP3A5, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6.

Los estudios in vitro con tafamidis indican que es poco probable que el tafamidis cause interacciones medicamentosas en concentraciones clínicamente relevantes con sustratos de UDP glucuronosiltransferasa (UGT), transportadores P-gp, transportadores de anión orgánico (OAT1 y OAT3) o polipéptidos transportadores de aniones orgánicos (OATP1B1 y B3).

Sin embargo, tafamidis inhibe el transportador de eflujo BCRP (proteína resistente al cáncer de mama) en estudios in vitro y puede aumentar la exposición sistémica de los sustratos de este transportador (p. ej., metotrexato, rosuvastatina, imatinib).

No se han realizado estudios de interacción que evalúen el efecto de otros medicamentos sobre tafamidis.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Vyndaqel es de 20 mg diarios por vía oral tomados con o sin alimentos.

Poblaciones especiales:

Pediátrica: No se debe prescribir Vyndaqel en la población pediátrica, ya que la polineuropatía amiloidótica transtiretina (TTR) no es una enfermedad presente en esta población.

Geriátrica: Los datos en ancianos son muy escasos.

No es necesario ajustar la posología para los ancianos (≥65 años).

Deterioro renal o hepático: No es necesario ajustar la posología para los pacientes con deterior renal o deterioro hepático a leve a moderado.

Método de Administración: Uso oral.

Se debe tragar la cápsula entera, no hay que aplastarla ni cortarla, y se puede tomar con o sin alimentos.

Si no se tomó una dosis, el paciente debe tomarla apenas recuerde que debía hacerlo.

Si casi es tiempo de la próxima dosis, el paciente debe saltarse la dosis que olvidó y tomar la próxima dosis en el momento programado de manera regular. No se debe duplicar la dosis.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016003649 emitido mediante Acta No. 03 de 2016, numeral 3.1.1.13 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Información para prescribir según CDS versión 5.0 de Junio 27 de 2014
Aclaración del concepto emitido en el Acta No. 03 de 2016, numeral 3.1.1.13, para que en las indicaciones aprobadas figure lo siguiente: Tratamiento de amiloidosis por transtiretina en pacientes adultos en estado I de polineuropatía sintomática para retrasar el deterioro neurológico periférico.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora ratifica que las indicaciones son las descritas en el Acta No. 03 de 2016, numeral 3.1.1.13., ya que la Sala no considera que las justificaciones de eliminar el estudio patológico para selección de pacientes sea lo suficientemente relevantes como para exponer a un 30% de pacientes sin evidencia de enfermedad a un tratamiento injustificado y con riesgos. Adicionalmente, el argumento de eliminar el estudio genético no cuenta con un estudio que demuestre que los distintos genotipos pueden recibir el tratamiento con igual eficacia, de lo contrario en el estudio aportado no se hubiesen caracterizado a los pacientes.

3.1.1.2 LATUDA 20 mg LATUDA 40 mg LATUDA 80 mg

Expediente: 20122576 Radicado: 2017011349 Fecha: 31/01/2017 Interesado: Daiichi Sankyo Brasil Farmacêutica Ltda.

Composición: Cada tableta contiene 20 mg de clorhidrato de lurasidona Cada tableta contiene 40 mg de clorhidrato de lurasidona Cada tableta contiene 80 mg de clorhidrato de lurasidona

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones: Latuda® es indicada para el tratamiento de adultos con esquizofrenia.

Latuda® también es adecuada para el tratamiento de adultos con episodios depresivos asociados con el trastorno bipolar I (depresión bipolar), como monoterapia o como terapia adyuvante con litio o valproato

Contraindicaciones: Hipersensibilidad conocida al clorhidrato de lurasidona o cualquiera de los componentes de la formulación.

Contraindicada con el uso concomitante de:

Inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., ketoconazol).
Inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., rifampicina)

Advertencias y precauciones: Antes de tomar Latuda®, se debe informar al médico si el paciente o su familia tiene o ha tenido: • Psicosis relacionada con la demencia (especialmente en los adultos mayores); • Síndrome neuroléptico maligno, (reacción a algún medicamento con el aumento repentino de la temperatura corporal, presión arterial extremadamente alta y convulsiones severas); • Discinesia tardía (reacción a algún medicamento que causa movimientos anormales de la lengua, u otros movimientos incontrolados de la cara (boca, lengua, mejillas o la mandíbula) que también puede afectar brazos y piernas); • Enfermedad de la sangre con un número reducido de leucocitos (por ejemplo, leucopenia y neutropenia); • Comportamiento o pensamientos suicidas; • Diabetes o elevación de azúcar en la sangre; • Altos niveles de prolactina; • Altos niveles de colesterol total, triglicéridos o colesterol LDL, o bajos niveles de colesterol HDL; • Valores de presión arterial extremadamente bajas que ocurren después de que uno se quede de pie durante un largo período o cuando uno se levanta después de estar sentado o acostado; • Condiciones que podrían predisponer al paciente a la hipotensión, tales como problemas cardíacos (p. ej., insuficiencia cardíaca, historial de infarto de miocardio, isquemia, historial de problemas de ritmo cardíaco con anormalidades de conducción (arritmia o condición conocida como prolongación de intervalo QT), problemas vasculares cerebrales (p. ej., ACV), deshidratación, hipovolemia (reducción del volumen de la sangre) y el tratamiento con medicamentos antihipertensivos; • Crises convulsivos; • Problemas de hígado o riñón; • Cualesquiera otras condiciones médicas.

Latuda® no es recomendado para uso durante el embarazo o la lactancia. No se sabe si Latuda® pasa a la leche materna. Sin embargo, si es necesario tomar Latuda® durante el embarazo o la lactancia, la paciente y su médico deben discutir los beneficios y riesgos de tomarlo.

Este medicamento no debe ser utilizado por mujeres embarazadas sin las orientaciones de un médico

Reacciones adversas:

Reacciones observadas durante los estudios de lurasidona en el tratamiento de esquizofrenia y trastorno bipolar: Muy frecuentes (≥10%): acatisia, dolor de cabeza, insomnio, náusea, parkinsonismo y somnolencia.

Frecuentes (≥ 1% y <10%): agitación, ansiedad, dolor de espalda, prolactina elevada, CPK elevada, disminución de apetito, diarrea, mareos, distonia, dispepsia, sarpullido (RASH), inquietud, salivación excesiva, vómitos y aumento de peso.

Poco frecuentes (≥ 0,1% y <1%): sueños anormales, dolor abdominal, amenorrea, anemia, bloqueo AV de primer grado, triglicéridos elevados, bradicardia, disartria, disuria, dismenorrea, disfunción eréctil, gastritis, aumento de la sensibilidad, pánico, prurito, hipotensión ortostática, trastornos del sueño, ideación suicida*, síncope, taquicardia, discinesia tardía, urticaria y vértigo.

*Ideación suicida puede incluir términos conceptualmente similares tales como intento de suicidio, depresión suicida y comportamiento suicida.

Raras (≥ 0,01% y <0,1%): angina pectoris, angioedema, visión borrosa, dolor en el pecho, accidente cerebrovascular, ginecomastia, disfagia, galactorrea, leucopenia, neutropenia, síndrome neuroléptico maligno, insuficiencia renal aguda, rabdomiólisis, convulsiones, muerte súbita.

No conocida: hipersensibilidad.

Experiencia post-comercialización: hipersensibilidad. La hipersensibilidad puede incluir síntomas tales como hinchazón de la garganta, hinchazón de la lengua, urticaria y síntomas de angioedema

Interacciones: Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente o iniciará cualquier otro medicamento (con o sin fórmula médica), suplementos Fitoterapéuticos y / o vitaminas. Esto es especialmente importante si está tomando: • Cualquier medicamento que actúe en el cerebro, ya que los efectos de esta droga pueden ser negativamente aditivos con los efectos de Latuda® en su cerebro; • Medicamentos que disminuyen la presión arterial, ya que este fármaco también puede reducir la presión arterial; • medicamentos para la enfermedad de Parkinson y el síndrome de piernas inquietas (p. ej., levodopa) ya que este fármaco puede reducir sus efectos; • medicamentos que contienen derivados de alcaloides del ergot (utilizados para tratar la migraña) y otros fármacos que incluyen la terfenadina y el astemizol (utilizados para tratar la fiebre del heno y otras condiciones alérgicas), cisaprida (utilizado para tratar problemas digestivos), pimozida (utilizado para tratar enfermedades psiquiátrica), quinidina (utilizado para tratar afecciones cardíacas), bepridil (utilizado para tratar el dolor en el pecho).

Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos, pues puede cambiar la dosis de este medicamento durante el tratamiento con Latuda®.

Los siguientes medicamentos pueden aumentar el nivel de lurasidona en la sangre: • Atazanavir, darunavir/ritonavir, fosamprenavir (para tratar la infección por VIH); • Diltiazem (para tratar presión arterial elevada); • Ciprofloxacina, eritromicina (para tratar infecciones); • Fluconazol (para tratar las infecciones por hongos); • Verapamilo (para tratar presión arterial elevada o dolor en el pecho); • Imatinibe (para tratar el cáncer en los tejidos que forman la sangre).

Los siguientes medicamentos pueden reducir el nivel de lurasidona en la sangre: • Efavirenz, etravirina (para tratar la infección por VIH); • Modafinilo (para el tratamiento de la somnolencia); • Bosentana (para tratar la presión arterial elevada o úlceras en los dedos).

Informe a su médico si está tomando alguno de estos medicamentos, pues puede cambiar la dosis de Latuda®.

Durante el uso de Latuda®, se debe evitar:

Pomelo (fruta o zumo), ya que esta fruta puede afectar a la cantidad de Latuda® en la sangre.
Conducir, operar maquinaria o realizar otras actividades peligrosas hasta que sepa cómo Latuda® le afecta. Latuda® puede causar sueño

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Latuda® debe ser tomado exactamente de la manera orientada por el profesional de la salud. No cambie la dosis por su cuenta.

Latuda® debe ser tomada por vía oral con alimentos (por lo menos 350 calorías).

Tragar la (s) tableta (s) entera (s) con agua. Se debe tomar el medicamento regularmente todos los días a la misma hora del día, para que sea más fácil de recordarse. Se debe tomar este medicamento con alimentos o después de alimentarse.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado allega plan de gestión de riesgos, el cual la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera necesario dentro de la evaluación farmacológica de este producto, remite este documento al Grupo de Famacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos para su preevaluación. Teniendo en cuenta lo anterior aplaza la emisión de este concepto hasta tanto se remita lo solicitado.

3.1.1.3 ORPHACOL

Expediente: 20121686 Radicado: 2016188803 Fecha: 28/12/2016 Interesado: Valentech Pharma Colombia S.A.S.

Composición: Cada Cápsula contiene 50mg de Ácido Cólico Cada Cápsula contiene 250mg de Ácido Cólico

Forma farmacéutica: Cápsulas

Indicaciones: Orphacol está indicado para el tratamiento de errores congénitos en la síntesis de ácidos biliares primarios debido a una deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27- esteroide oxidorreductasa o una deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa en lactantes, niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Uso concomitante de fenobarbital con ácido cólico.

Advertencias y precauciones: El tratamiento con ácido cólico debe interrumpirse si la función hepatocelular, medida por el tiempo de protrombina, no mejora en los 3 meses siguientes al inicio del tratamiento con ácido cólico. Se debe observar una reducción concomitante de la cifra total de ácidos biliares en orina. Ahora bien, el tratamiento debe interrumpirse antes si existen indicios claros de una insuficiencia hepática grave.

Hipertrigliceridemia familiar Los pacientes con un diagnóstico nuevo o con antecedentes familiares de hipertrigliceridemia familiar pueden absorber mal el ácido cólico en el intestino. La dosis de ácido cólico en estos pacientes se debe determinar y ajustar como se describe arriba, aunque es posible que en estos pacientes sea necesaria y segura una dosis elevada, considerablemente por encima del límite diario de 500 mg establecido para los pacientes adultos.

Excipientes Orphacol cápsulas contiene lactosa. Los pacientes con problemas hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento

Reacciones adversas: A continuación se indican las reacciones adversas notificadas en los estudios publicados sobre el tratamiento con ácido cólico. La frecuencia de esas reacciones no se conoce (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

• Trastornos gastrointestinales: Diarrea • Trastornos hepatobiliares: Elevación de las transaminasas, Cálculos biliares • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Prurito

Se han notificado algunos casos de prurito y/o diarrea durante el tratamiento con Orphacol. Estas reacciones desaparecieron al reducir la dosis y sugieren una sobredosis.

En los pacientes que presenten prurito y/o diarrea persistente debe investigarse la posibilidad de una sobredosis, para lo cual habrá que determinar la concentración de ácidos biliares en suero y/u orina.

Se han notificado cálculos biliares en pacientes sometidos a tratamiento de larga duración.

Población pediátrica Los datos presentados sobre seguridad se refieren principalmente a pacientes pediátricos. Los estudios publicados no son suficientes para detectar diferencias en la seguridad del ácido cólico entre grupos de edad pediátrica ni entre pacientes pediátricos y adultos

Interacciones: El fenobarbital antagoniza el efecto del ácido cólico. El uso de fenobarbital está contraindicado en pacientes con deficiencia de 3β-hidroxi-Δ5-C27-esteroide oxidorreductasa o deficiencia de Δ4-3-oxoesteroide-5β-reductasa tratados con ácido cólico. En estos pacientes deben utilizarse tratamientos alternativos.

La ciclosporina altera la farmacocinética del ácido cólico por inhibición de la absorción hepática y la secreción hepatobiliar de ácidos biliares, así como su farmacodinámica por inhibición del colesterol 7α-hidroxilasa. Debe evitarse su administración conjunta. Si se considera necesaria la administración de ciclosporina, deberán vigilarse de cerca las concentraciones de ácidos biliares en suero y orina y ajustarse la dosis de ácido cólico en consecuencia.

Los secuestradores de ácidos biliares (colestiramina, colestipol, colesevelam) y algunos antiácidos (como el hidróxido de aluminio) se unen a los ácidos biliares y hacen que estos se eliminen. La administración de estos medicamentos reduce supuestamente el efecto del ácido cólico. La administración de secuestradores de ácidos biliares o antiácidos tiene que separarse de la administración de ácido cólico por un intervalo de 5 horas, sea cual sea el medicamento que se administre primero.

No se han estudiado los efectos de los alimentos en la biodisponibilidad del ácido cólico.

Existe la posibilidad teórica de que la administración de ácido cólico conjuntamente con alimentos aumente su biodisponibilidad y mejore la tolerabilidad

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Niños y adolescentes desde 1 mes hasta 18 años de edad y adultos.

La dosis tiene que ajustarse para cada paciente en una unidad especializada dependiendo de los perfiles cromatográficos de ácidos biliares en sangre y/u orina.

La dosis diaria varía entre 5 y 15 mg/kg en lactantes, niños, adolescentes y adultos. En todos los grupos de edad, la dosis mínima es de 50 mg y se ajusta en incrementos de 50 mg. En adultos, la dosis diaria no debe sobrepasar los 500 mg

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos bajo Decreto 2085 de 2002
Inserto allegado mediante radicado No. 2016188803
Resumen de Características del Producto (SmPC) allegado mediante radicado No. 2016188803

CONCEPTO:

3.1.1.4. ZINOSAL 12.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Expediente: 20110672 Radicado: 2016076844 / 2017003581 Fecha: 13/01/2017 Interesado: Novamed S.A Fabricante: Laboratorios Liconsa S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene de tianeptina 12.5 mg

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Zinosal está indicado en el tratamiento de la depresión mayor en adultos.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a la tianeptina sódica o a alguno de los excipientes.  Administración simultánea con IMAO no selectivos

Precauciones y Advertencias:

Población pediátrica:

La tianeptina no debe utilizarse en el tratamiento de los niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos, se observaron conductas relacionadas con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresividad, comportamiento confrontativo e ira) con mayor frecuencia en los niños y adolescentes tratados con antidepresivos que en los que recibieron placebo. No obstante, si basándose en una necesidad clínica, se toma la decisión de tratar, el paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar la aparición de síntomas relacionados con el suicidio. Además, no se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico:

La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puede que la mejoría no aparezca en las primeras semanas de tratamiento o más, por lo que se vigilará estrechamente a los pacientes hasta que hayan mejorado. Según la experiencia clínica, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de conducta suicida o que manifiesten un grado significativo de tendencias suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deberán vigilarse estrechamente durante el tratamiento. Un metanálisis de estudios clínicos de antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un mayor riesgo (en comparación con placebo) de conducta suicida en los pacientes menores de 25 años que utilizaban antidepresivos.

Durante el tratamiento, sobre todo al comienzo y tras la modificación de la dosis, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes, en especial a aquellos con riesgo alto.

Deberá advertirse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar la aparición de signos de empeoramiento clínico, conducta o ideas suicidas y cambios inusuales de comportamiento, así como de la necesidad de ponerse en contacto inmediatamente con el médico si aparecen estos síntomas.

• Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento. • Si se necesita anestesia general, tendrá que informarse al anestesista sobre el uso de tianeptina y deberá suspenderse el tratamiento 24 o 48 horas antes de la intervención. • En caso de urgencia, la operación podrá llevarse a cabo sin período de lavado intermedio y se instaurará vigilancia perioperatoria. • Como ocurre con todos los psicofármacos, el producto no debe suspenderse de forma brusca. La dosis tiene que reducirse gradualmente durante un periodo de 7 a 14 días. • No está recomendado el consumo de alcohol durante el tratamiento. En caso de antecedentes de alcoholismo o drogodependencia, debe tenerse especial precaución para evitar el aumento de la dosis. • Tianeptina debe usarse con precaución en pacientes con un historial de manía. Se interrumpirá el tratamiento con tianeptina si el paciente entrase en fase de manía. • No deben superarse las dosis recomendadas

En caso de insuficiencia renal, se considerará la posibilidad de reducir la dosis.

Reacciones adversas:

Se han observado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con tianeptina. Se clasifican atendiendo a su frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (≥ 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes: Anorexia. Frecuencia no conocida: Hiponatremia.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: Pesadillas. Raras: Abuso y dependencia de sustancias, sobre todo en pacientes menores de 50 años con antecedentes de abuso de drogas o alcohol. Frecuencia no conocida: Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con tianeptina o poco después de la retirada del tratamiento. Estado confusional, alucinaciones.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: Insomnio, somnolencia, mareo, cefalea, desmayo, temblor. Frecuencia no conocida: Síntomas extrapiramidales, Discinesia.
Trastornos oculares	Frecuentes: Alteración de la visión.
Trastornos cardíacos	Frecuentes: Taquicardia, palpitaciones, extrasístoles, dolor precordial (dolor torácico).
Trastornos vasculares	Frecuentes: Sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes: Disnea.
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes: Sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, flatulencia, pirosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exantema maculopapuloso o eritematoso, prurito, urticaria. Frecuencia no conocida: Acné, Dermatitis ampollosa, en casos excepcionales.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes: Dolor de espalda, mialgias.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes: Astenia, sensación de nudo en la garganta.
Afecciones hepatobiliares	Frecuencia no conocida: Aumento de las enzimas hepáticas. Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

La intensidad y la frecuencia de la mayoría de los efectos adversos disminuyen con la duración del tratamiento y, por lo general, no precisan la interrupción del tratamiento.

En la mayoría de los casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de la tianeptina de los síntomas somáticos habituales de los pacientes depresivos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas: Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones:

Combinaciones no recomendadas: El uso concomitante de IMAO y tianeptina está contraindicado, pues aumenta el riesgo de colapso circulatorio, hipertensión paroxística, hipertermia, convulsiones y muerte.

Teniendo en cuenta las interacciones graves y, en ocasiones, mortales entre los IMAO y otros antidepresivos, se requiere un intervalo de dos semanas entre el tratamiento IMAO y el tratamiento con tianeptina. Se requiere un intervalo de 24 horas sólo cuando la tianeptina se sustituye con un IMAO.

 Depresores del SNC: Tianeptina debe usarse con precaución con otros depresores del SNC  Alcohol: No es aconsejable la combinación con alcohol.

Mianserina: debido al efecto antagonista observado en modelos animales.

Dosificación y Grupo Etario:

Adultos: La dosis normal es de 3 comprimidos recubiertos con película al día (12, 5 mg de tianeptina sódica), uno por la mañana, uno al mediodía y uno por la noche.

Los comprimidos deben tomarse antes de las comidas.

Los comprimidos deben tragarse enteros con ayuda de un poco de agua.

Uso en pacientes mayores de 70 años: La dosis en los pacientes mayores de 70 años deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años): Zinosal no debe administrarse normalmente a niños y adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: La dosis en los pacientes con insuficiencia renal deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

No es necesaria la modificación de la dosis en los pacientes con dependencia del alcohol con o sin cirrosis.

Duración del tratamiento:

 Pueden pasar varias semanas antes de que empiece a sentirse mejor. Por tanto, deberá seguir tomando Zinosal aunque tarde algún tiempo en notar una mejoría de su estado.  No modifique la dosis de su medicamento sin hablar antes con su médico.  Siga tomando los comprimidos durante el tiempo que le recomiende su médico. Si interrumpe el tratamiento demasiado pronto, podrían reaparecer los síntomas. Se recomienda mantener el tratamiento durante un mínimo de 6 meses después de que se sienta bien de nuevo.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016015098 emitido mediante Acta No. 25 de 2016, numeral 3.1.1.6., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.5 RUCONEST®

Expediente: 20105614 Radicado: 2016018226 / 2016074430 / 2016183643 Fecha: 20/12/2016 Interesado: Cytobioteck S.A.S.

Fabricante: Pharming Group N.V

Composición: Un vial contiene 2.100 unidades de Conestat alfa, equivalentes a 2.100 unidades por 14 mL después de la reconstitución, o una concentración de 150 unidades/mL.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adolescentes y adultos.

Contraindicaciones:

Ruconest® está contraindicado en:

Pacientes con antecedentes de alergia a los conejos o los productos derivados de conejo.
Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata a las preparaciones de inhibidor de estearasa C1 que amenazan la vida, incluyendo anafilaxis.

Precauciones y Advertencias:

Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir. Los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad pueden incluir ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y / o anafilaxia durante o después de la inyección de Ruconest®. Si se producen síntomas, interrumpa el tratamiento Ruconest e instaure el tratamiento apropiado. Debido a que las reacciones de hipersensibilidad puedentener síntomas similares a los ataques de AEH, métodos de tratamiento deben ser considerados cuidadosamente.
Eventos tromboembólicos: Eventos tromboembólicos venosos y arterialdores de la estearasa C1 del plasma en los pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo pueden incluir la presencia de un dispositivo de catéter venoso / Acceso mora, historia previa detrombosis, aterosclerosis subyacente, el uso de anticonceptivos orales o ciertos andrógenos, la obesidad mórbida, y la inmovilidad. Monitorear los pacientes confactores de riesgo conocidos para eventos TE durante y después de la administración Ruconest.

Durante el período de administración se vigilará estrechamente a los pacientes y se les observará con atención por si presentan cualquier síntoma de hipersensibilidad. Se les informará de que los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad son habones, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si aparecen tales síntomas después de la administración, deben avisar a su médico. En caso de reacciones anafilácticas o shock anafiláctico, se administrará tratamiento médico de emergencia. Aunque se considera improbable la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja, no se debe descartar dicha posibilidad si un paciente presenta evidencia de alergia clínica a la leche de vaca y se debe vigilar al paciente por si presenta signos y síntomas de hipersensibilidad después de administrar Ruconest. Se debe informar a los pacientes con alergia a la leche de vaca de que podrían reaccionar a Ruconest. Se puede realizar una prueba intraepidérmica para descartar la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja. Sodio Este medicamento contiene 19,5 mg de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas serias en los estudios clínicos de Ruconest® fueron anafilaxis.

Las reacciones adversas más comunes (≥ 2%) reportadas en todos los ensayos clínicos fueron dolor de cabeza, náusea y diarrea.

Interacciones: No se han ejecutado estudios de interacciones. En la bibliografía científica se recoge una interacción entre el activador tisular del plasminógeno (tPA) y los medicamentos que contienen C1INH. Ruconest no debe administrarse simultáneamente

Dosificación y Grupo Etario:

– Adultos hasta 84 kg de peso corporal Una inyección intravenosa de 50 U/kg de peso corporal. – Adultos de 84 kg de peso corporal o mayor Una inyección intravenosa de 4.200 U (dos viales).

En la mayor parte de los casos, una sola inyección de Ruconest es suficiente para el tratamiento de una crisis aguda de angioedema.

Si la respuesta clínica es insuficiente, podrá administrarse una segunda dosis (50 U/kg de peso corporal hasta 4200 U).

No se podrán administrar más de dos dosis en un plazo de 24 horas.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016014194 emitido mediante Acta No. 20 de 2016, numeral 3.1.1.10, en el sentido de indicar que la información solicitada se encuentra disponible en el dossier que fue sometido a revisión así:

Folios No. 321-376. Se encuentra el módulo 3.2.S.2.3 (dos primeros capítulos). Se describe la información asociada a MSD.
Folios No. 1375-1429. Se presenta el módulo 3.2.S.2.3 (dos primeros capítulos).

Se describe la información asociada a SANOFI.

Lo anterior, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Declarar como nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002
Inserto allegado mediante Radicado No. 2016018226

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 20 de 2016, numeral 3.1.1.10., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Un vial contiene 2.100 unidades de Conestat alfa, equivalentes a 2.100 unidades por 14 mL después de la reconstitución, o una concentración de 150 unidades/mL.

Forma farmacéutica: Polvo para solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de ataques agudos de angioedema hereditario (AEH) en pacientes adolescentes y adultos debido a un déficit de inhibidor de la C1 esterasa.

Contraindicaciones:

Ruconest® está contraindicado en:

Pacientes con antecedentes de alergia a los conejos o los productos derivados de conejo.
Pacientes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad inmediata a las preparaciones de inhibidor de estearasa C1 que amenazan la vida, incluyendo anafilaxis.

Precauciones y Advertencias:

Hipersensibilidad: Reacciones de hipersensibilidad graves pueden ocurrir. Los signos y síntomas de reacciones de hipersensibilidad pueden incluir ronchas, urticaria generalizada, opresión en el pecho, sibilancias, hipotensión y / o anafilaxia durante o después de la inyección de Ruconest®. Si se producen síntomas, interrumpa el tratamiento Ruconest e instaure el tratamiento apropiado. Debido a que las reacciones de hipersensibilidad puedentener síntomas similares a los ataques de AEH, métodos de tratamiento deben ser considerados cuidadosamente.
Eventos tromboembólicos: Eventos tromboembólicos venosos y arterialdores de la estearasa C1 del plasma en los pacientes con factores de riesgo. Los factores de riesgo pueden incluir la presencia de un dispositivo de catéter venoso / Acceso mora, historia previa detrombosis, aterosclerosis subyacente, el uso de anticonceptivos orales o ciertos andrógenos, la obesidad mórbida, y la inmovilidad. Monitorear los pacientes confactores de riesgo conocidos para eventos TE durante y después de la administración Ruconest.

El conestat alfa procede de la leche de conejas transgénicas y contiene trazas de proteínas de conejo. Antes de iniciar el tratamiento con Ruconest se realizarán análisis para detectar la presencia de anticuerpos IgE contra alergenos de conejo en estos pacientes, empleando una prueba validada para anticuerpos IgE contra el epitelio de conejo (caspa), por ejemplo, el sistema ImmunoCap. Sólo podrán recibir tratamiento con Ruconest los pacientes que den resultados negativos en esta prueba. La prueba de anticuerpos IgE debe repetirse una vez al año o después de 10 tratamientos, sea cual sea el primero que aplique. No se pueden descartar las reacciones de hipersensibilidad. Durante el período de administración se vigilará estrechamente a los pacientes y se les observará con atención por si presentan cualquier síntoma de hipersensibilidad. Se les informará de que los signos iniciales de las reacciones de hipersensibilidad son habones, urticaria generalizada, tirantez en el pecho, sibilancias, hipotensión y anafilaxia. Si aparecen tales síntomas después de la administración, deben avisar a su médico. En caso de reacciones anafilácticas o shock anafiláctico, se administrará tratamiento médico de emergencia. Aunque se considera improbable la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja, no se debe descartar dicha posibilidad si un paciente presenta evidencia de alergia clínica a la leche de vaca y se debe vigilar al paciente por si presenta signos y síntomas de hipersensibilidad después de administrar Ruconest. Se debe informar a los pacientes con alergia a la leche de vaca de que podrían reaccionar a Ruconest. Se puede realizar una prueba intraepidérmica para descartar la reactividad cruzada entre la leche de vaca y la de coneja. Sodio Este medicamento contiene 19,5 mg de sodio por vial, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas serias en los estudios clínicos de Ruconest® fueron anafilaxis. Las reacciones adversas más comunes (≥ 2%) reportadas en todos los ensayos clínicos fueron dolor de cabeza, náusea y diarrea.

Dosificación y Grupo Etario:

– Adultos hasta 84 kg de peso corporal Una inyección intravenosa de 50 U/kg de peso corporal. – Adultos de 84 kg de peso corporal o mayor Una inyección intravenosa de 4.200 U (dos viales).

En la mayor parte de los casos, una sola inyección de Ruconest es suficiente para el tratamiento de una crisis aguda de angioedema.

Si la respuesta clínica es insuficiente, podrá administrarse una segunda dosis (50 U/kg de peso corporal hasta 4200 U).

No se podrán administrar más de dos dosis en un plazo de 24 horas.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 7.9.0.0.N100

Por lo anterior, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto allegado mediante Radicado No. 2016018226, a la indicación aprobada en la presente Acta.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo conestat alfa es una forma artificial de una proteína llamada inhibidor de esterasa C1.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.2. PRODUCTO NUEVO

3.1.2.1 DOXILAMINA HIDROGENO SUCCINATO 25 mg

Expediente: 20122123 Radicado: 2017005181 Fecha: 18/01/2017 Interesado: Galenicum Health Colombia S.A.S

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de doxilamina

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: Tratamiento sintomático del insomnio ocasional en mayores de 18 años.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la doxilamina o a alguno de los excipientes.

Hipersensibilidad a otros antihistamínicos. Doxilamina está contraindicada durante el embarazo y la lactancia.

Advertencias y precauciones: Se aconseja precaución si se administra Doxilamina a pacientes con:

Alteración de la función hepática y renal
Epilepsia ya que en ocasiones los antihistamínicos producen cuadros de hiperexcitabilidad, incluso a dosis terapéuticas, por lo que podrían disminuir el umbral de las convulsiones
Prolongación del intervalo QT ya que, aunque no se ha observado este efecto con doxilamina, otros antihistamínicos pueden producir una prolongación de dicho intervalo
Hipopotasemia u otras alteraciones electrolíticas.
Enfermedad cardiaca e hipertensión
Asma, bronquitis crónica y enfisema pulmonar
Glaucoma de ángulo estrecho
Retención urinaria
Hipertrofia prostática
Úlcera péptica estenosante, obstrucción piloroduodenal y obstrucción del cuello vesical.

Los antihistamínicos pueden enmascarar los efectos ototóxicos de algunos fármacos (aminoglucósidos parenterales, carboplatino, cisplatino, cloroquina y eritromicina entre otros) por lo que se recomienda evaluar periódicamente la funcionalidad auditiva.

Los antihistamínicos H1 podrían agravar los síntomas de deshidratación y el golpe de calor debido a la disminución de la sudoración ocasionada por los efectos anticolinérgicos. Si se produce somnolencia diurna se recomienda reducir la dosis o adelantar la toma para asegurar que transcurran al menos 8 horas hasta la hora de despertarse. Debe evitarse la ingesta de bebidas alcohólicas durante el tratamiento. Se debe tener precaución en los mayores de 65 años debido a su mayor sensibilidad a la aparición de reacciones adversas a este medicamento.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas de doxilamina son, en general, leves y transitorias, siendo más frecuentes en los primeros días de tratamiento. Las más comunes son somnolencia y efectos anticolinérgicos (1% - 9%): boca seca, estreñimiento, visión borrosa, retención urinaria, secreción bronquial aumentada y vértigo.

Interacciones: No se debe consumir alcohol durante el tratamiento con doxilamina ya que puede intensificar el efecto de la doxilamina de una forma impredecible. No debe utilizarse epinefrina para tratar la hipotensión en pacientes que tomen doxilamina, ya que la administración de epinefrina puede provocar una mayor disminución de la presión arterial.

Sin embargo, sí puede utilizarse norepinefrina para tratar estados de shock grave. Debido a que varios antihistamínicos pueden prolongar el intervalo QT, aunque no se ha observado este efecto con doxilamina, debe evitarse el uso concomitante de medicamentos que prolonguen dicho intervalo (p. ej. antiarrítmicos, ciertos antibióticos, ciertos fármacos para la malaria, ciertos antihistamínicos, ciertos antihiperlipidémicos o ciertos agentes neurolépticos). Debe evitarse el uso concomitante de medicamentos inhibidores del citocromo P-450 (p. ej. derivados del azol o macrólidos), o fármacos que provoquen alteraciones electrolíticas tales como hipopotasemia o hipomagnesemia (p. ej. ciertos diuréticos). Los antihistamínicos tienen efectos aditivos tanto con el alcohol como con otros depresores del SNC (p. ej. barbitúricos, hipnóticos, sedantes, ansiolíticos, analgésicos de tipo opioide, antipsicóticos, procarbazina). Los antihipertensivos con efecto sobre el SNC tales como guanabenzo, clonidina o alfa-metildopa, pueden intensificar el efecto sedante cuando se administran con antihistamínicos. Los efectos anticolinérgicos pueden potenciarse cuando se administra simultáneamente doxilamina con otros fármacos anticolinérgicos (antidepresivos, antiparkinsonianos, IMAO, neurolépticos, o fármacos antiespasmódicos atropínicos, disopiramida).

Interacciones con pruebas de diagnóstico: La doxilamina puede interferir con las pruebas cutáneas de alergia que utilizan alérgenos. Se recomienda suspender esta medicación al menos tres días antes de comenzar dichas pruebas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Adultos (mayores de 18 años): La dosis recomendada es de 25 mg (1 comprimido). Si se produce somnolencia diurna se recomienda reducir la dosis a 12,5 mg o adelantar la toma para asegurar que transcurran al menos 8 horas hasta la hora de despertarse. La dosis máxima diaria es de 25 mg (1 comprimido). La duración del tratamiento deberá ser tan corta como sea posible. En general, la duración del tratamiento puede oscilar entre unos días y una semana. No deberá administrarse durante un periodo superior a 7 días sin consultar al médico. Aquellos pacientes con trastornos persistentes del sueño deben consultar a su médico. Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia de doxilamina en menores de 18 años, por lo que no debe utilizarse el medicamento en esta población.

Mayores de 65 años: Las personas mayores de 65 años son más propensas a sufrir otras patologías que pueden recomendar una reducción de la dosis. En caso de aparición de efectos adversos indeseados se recomienda reducir la dosis a 12,5 mg al día.

Insuficiencia hepática: Dado que este medicamento se metaboliza principalmente en el hígado, debe reducirse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo. Se aconseja disminuir la dosis a 12,5 mg al día. Insuficiencia renal: En el caso de pacientes con insuficiencia renal se puede producir una acumulación de doxilamina y sus metabolitos, por lo que se recomienda reducir la dosis a 12,5 mg o controlar el intervalo de tiempo entre la toma del medicamento y la hora del despertar en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave. En el caso de control del intervalo se deberá adelantar la toma de Doxilamina para evitar la somnolencia matinal teniendo en cuenta el grado de incapacidad funcional del paciente y las propiedades farmacocinéticas del medicamento.

Los comprimidos deben tomarse 30 minutos antes de acostarse con una cantidad suficiente de líquido (preferiblemente agua). Doxilamina Esteve puede tomarse antes o después de las comidas ya que no hay diferencias en su biodisponibilidad. Doxilamina Esteve no debe tomarse con bebidas alcohólicas.

Condición de venta: Venta Libre

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora no recomienda la indicación como hipnótico para el producto de la referencia dado que Los estudios que anexa de soporte tienen moderado a alto riesgo de sesgo, la variable desenlace fue medida por el propio paciente y el estudio con polisomnografía fue realizado con voluntarios sanos.

Adicionalmente, si bien el producto puede tener un ligero efecto sedante, esto no amerita una ampliación de indicaciones como hipnóticos para este grupo de medicamentos (antihistamínicos), teniendo en cuenta las características de los mismos y las recomendaciones de asociaciones cientificas internacionles sobre las incoveniencias de su uso en este sentido las cuales ratifican la recomendación de la Sala.

3.1.2.2 METREXATO

Expediente: 20121611 Radicado: 2016188362 Fecha: 28/12/2016 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta oral contiene 2.5mg de Metotrexato de sodio

Forma farmacéutica: Tableta oral

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares, coriocarcinoma y mola hidatidiforme y en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, Linfosarcoma y psoriasis. Artritis psoriatica, y alternativo en artritis reumatoide

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, daño hepático y/o renal, discrasias sanguíneas preexistentes.

Advertencias y precauciones: Precauciones Generales - El metotrexato tiene potencial de toxicidad seria. La frecuencia y la severidad de los efectos tóxicos pueden estar relacionados con dosis o con la frecuencia de administración, sin embargo en todas las dosis fueron observados efectos adversos. Es necesario hacer acompañamiento a los pacientes con tratamiento con metotrexato. La mayoría de las reacciones adversas es reversible, si son detectadas en el inicio. En la ocurrencia de tales reacciones, la dosis deberá ser reducida o el tratamiento interrumpido, uso de medidas apropiadas, incluyendo el uso de leucovorina cálcica si es necesario. Se la terapia con metotrexato fuera reiniciada, se debe comenzar con precaución, considerando la necesidad del tratamiento y con especial atención a las posibles recurrencias de toxicidad.

Exámenes de Laboratorio - pacientes en tratamiento deben ser monitoreados para que los efectos tóxicos sean detectados rápidamente. La evaluación previa al tratamiento debe incluir hemograma, contaje de plaquetas, enzimas hepáticas, evaluación de la función renal y rayos X del tórax. En la terapia de artritis reumatoide y soriasis, se recomienda el monitoreo de estos parámetros, con exámenes hematológicos por lo menos una vez por mes, y evaluación de la función renal y hepática cada 1 o 3 meses.

No ha sido establecida, la relación entre la alteración en los exámenes de función hepática y fibrosis o cirrosis hepática. Anormalidades transitorias en exámenes de evaluación de la función hepática fueron observadas con frecuencia después a la administración de metotrexato, sin la necesidad para modificar la terapia. Anormalidades persistentes en estos exámenes previo a la nueva dosis y/o disminución de los niveles séricos de albumina pueden ser indicadores de toxicidad seria hepática y requieren evaluación. Si hay sospecha de alteración pulmonar inducida por el metotrexato, puede ser útil la evaluación de la función pulmonar, especialmente si estuvieran disponibles las condiciones necesarias.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad – no existe ningún estudio controlado en seres humanos en cuanto el riesgo de neoplasia con el metotrexato.

Metotrexato fue evaluado en algunos estudios con animales en cuanto el potencial carcinogénico con resultados sin conclusiones. Sin embargo, existe evidencia que el metotrexato causa daño cromosómico en células somáticas de animales y en las células de la medula ósea en seres humanos, la significancia clínica es incierta. La evaluación del potencial carcinogénico del metotrexato es complicada por la contradictoria evidencia del aumento en el riesgo de ciertos tumores en la artritis reumatoide. Previo al tratamiento con metotrexato debe ser evaluado el riesgo en potencial antes del uso del metotrexato como medicamento único o en combinación con otros, especialmente en niños y adultos jóvenes. El metotrexato causa embriotoxicidad, aborto y defectos fetales en seres humanos. Durante el tratamiento o recién terminado, se han reportado alteraciones en la fertilidad, oligoesperma y alteración menstrual en seres humanos.

Uso durante el embarazo – el producto está contraindicado durante el embarazo.

Uso en lactancia – el producto está contraindicado en lactancia Uso pediátrico – La seguridad y eficacia del uso del producto en niños no han sido establecidas, excepto en la quimioterapia de cáncer.

Toxicidad en el sistema

Gastrointestinal - si se produce vómito, diarrea y estomatitis, que dé lugar a la deshidratación, el metotrexato debe interrumpirse hasta que se produzca la recuperación.

El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en los casos de úlcera péptica o colitis ulcerosa.

Hematológico - el metotrexato puede deprimir la hematopoyesis y causar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia. En pacientes con neoplasia y deficiencia hematopoyética preexistente, el medicamento debe ser utilizado con precaución. En estudios clínicos controlados en artritis reumatoide (n=128), fueron observados dos casos de leucopenia (leucocitos < 3.000/mm3), seis casos de trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3) y dos casos de pantocitopenia. En la psoriasis y la artritis reumatoide el metotrexato debe ser interrumpido de inmediato si hay una caída significativa en los recuentos sanguíneos.

Los pacientes con granulocitopenia severa y fiebre deben ser evaluados de inmediato y por lo general requieren un tratamiento parenteral de antibióticos de amplio espectro.

Hepáticas - El metotrexato tiene potencial para hepatotoxicidad aguda (elevación de las transaminasas) y crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y por lo general se produce después de un uso prolongado (generalmente dos años o más) y después de una dosis total de al menos 1,5 g. En estudios de pacientes con psoriasis, la hepatotoxicidad parecía estar en función de la dosis total acumulada, aumento de alcoholismo, obesidad y vejez. No ha sido determinada la tasa de incidencia exacta y no son conocidas las tasas de progresión y reversibilidad de las lesiones. Se recomienda especial precaución en presencia de daño hepático preexistente o disfunción hepática. Las pruebas de la función hepática, incluyendo la albúmina en suero, se deben realizar periódicamente, antes de cada tratamiento, pero, con frecuencia, cuando hay un desarrollo normal de la fibrosis o cirrosis. Estas lesiones se detectan solamente por biopsia. En la psoriasis, se recomienda la biopsia hepática cuando la dosis total acumulada alcanza 1,5 g. La fibrosis o cirrosis moderada suelen determinar la interrupción del tratamiento; fibrosis leve normalmente sugiere repetición de la biopsia después de 6 meses. Alteraciones histológicas leves, como la esteatosis y la inflamación portal de bajo grado son relativamente comunes antes de la terapia. A pesar de estos cambios leves no suelen ser una razón para evitar o interrumpir el tratamiento, el medicamento debe utilizarse con precaución. La experiencia clínica con alteraciones hepáticas en artritis reumatoide es limitada, los factores de riesgo deben ser prevenidos.

Las pruebas de la función hepática por lo general no predicen con exactitud los cambios histológicos en esta población. No ha sido establecido cuando realizar biopsia hepática en pacientes con artritis reumatoide, tanto en términos de dosis acumulada como en términos de duración del tratamiento. En un ensayo con 217 pacientes con artritis reumatoide fue realizada la biopsia hepática antes y durante el tratamiento (después de una dosis acumulativa de al menos 1500 mg) y en otro ensayo con 714 pacientes fue realizada la biopsia solamente durante el tratamiento. Fueron diagnosticados 64 casos (7%) de fibrosis, de los cuales 60 eran leves, y 1 (0,1%) de cirrosis. Tinción con reticulina es más sensible en la fase inicial de fibrosis y su uso puede aumentar estos números.

Son desconocidos los efectos de un uso más prolongado que pueda aumentar estos riesgos.

Infecciones o estados inmunológicos - El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de infección activa y por lo general está contraindicado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia. La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante la terapia con metotrexato. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas virales. Hay reportes de infección diseminada por la vacuna después de la inmunización contra la viruela en pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato. Hipogammaglobulinemia se há notificado en raras ocasiones.

Neurológicas - Existen reportes de leucoencefalopatía, especialmente después de la administración intravenosa de metotrexato en pacientes que habían tenido radioterapia del sistema nervioso central. Leucoencefalopatía crónica también se ha reportado en pacientes con osteosarcoma que recibieron altas dosis o repetidamente asociadas a la leucovorina sin radioterapia. La interrupción del metotrexato no siempre resultó en completa recuperación. Un síndrome neurológico agudo transitorio ha sido observado en pacientes tratados con regímenes de dosis altas.

Pulmonares - síntomas pulmonares (especialmente la tos seca) o neumonitis no específica que ocurren durante el tratamiento con metotrexato pueden ser indicativo de una lesión potencialmente peligrosa y requerir la interrupción del tratamiento y una investigación cuidadosa. Aunque clínicamente es variable, el paciente típico con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato presenta fiebre, tos, disnea, hipoxemia, y un infiltrado en la radiografía de tórax, debiendo excluir el proceso infeccioso. Esta lesión puede ocurrir con cualquier régimen de dosificación.

Renal - altas dosis de metotrexato pueden causar lesiones renales que conducen a la insuficiencia renal aguda. La nefrotoxicidad se debe principalmente a la precipitación de metotrexato y del metabolito 7-hidroximetotrexato en los túbulos renales. La función renal debe ser evaluada frecuentemente durante el tratamiento con metotrexato.

Otras precauciones - El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de deficiencias. El metotrexato se difunde lentamente hacia el tercer espacio (por ejemplo., Derrame pleural o ascitis). Esto resulta en una vida media plasmática prolongada y toxicidad inesperada. En pacientes con acumulación significativa de líquido en el tercer espacio, es aconsejable eliminar el líquido antes del tratamiento y monitorizar los niveles séricos de metotrexato. Lesiones de psoriasis pueden ser agravadas por la exposición concomitante a la radiación ultravioleta. Dermatitis por radiación y quemaduras de sol pueden regresar por el uso de metotrexato.

Advertencias El uso de metotrexato en dosis alta requiere un especial cuidado. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, el paciente debe ser informado por el médico acerca de los riesgos involucrados y debe ser bajo constante supervisión médica. Han sido reportadas muertes con el uso de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide.

En el tratamiento de la psoriasis o la artritis reumatoide, el uso de metotrexato se debe restringir a los pacientes con enfermedad grave, recalcitrante o débiles, que no responden adecuadamente a otras terapias, y sólo cuando se hace el diagnóstico y después de consulta adecuada.

Hay informes de que el metotrexato causó la muerte fetal y / o anomalías congénitas. Por lo tanto, no se recomienda para las mujeres que puedan quedar embarazadas, a menos que exista clara evidencia médica que los beneficios esperados superan los riesgos considerados. Pacientes embarazadas con psoriasis o artritis reumatoide no deben recibir metotrexato.
El monitoreo periódico de la toxicidad, incluyendo hemograma completo con diferencial, recuento de plaquetas y pruebas de función hepática y renal es parte obligatoria de la terapia con metotrexato. En caso de insuficiencia renal, derrame pleural o ascitis, el seguimiento debe hacerse más seguido.
El metotrexato provoca hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis, por lo general, solamente después del uso prolongado. Con frecuencia se observan elevaciones agudas de las enzimas hepáticas; normalmente son transitorias y asintomáticas. La biopsia hepática, después del uso continuo de metotrexato, puede tener cambios histológicos e informes de fibrosis y cirrosis; A menudo, estas últimas lesiones no son precedidas por síntomas o pruebas de función hepática anormal.
Enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato es una lesión potencialmente peligrosa, que puede ocurrir de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento y ha sido reportada en dosis bajas como 7,5 mg / semana. No siempre es completamente reversible. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca) pueden requerir la interrupción del tratamiento y una investigación cuidadosa.
El metotrexato puede producir mielosupresión grave dando lugar a anemia, leucopenia y / o trombocitopenia.
La diarrea y estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento; Del mismo modo, la enteritis hemorrágica y perforación intestinal puede producirse la muerte.
La terapia con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con extrema precaución y en dosis reducidas, debido a que la disfunción renal disminuye la eliminación de metotrexato.
La supresión inesperada ósea grave (potencialmente mortal) y la toxicidad gastrointestinal se han reportado con la administración concomitante de metotrexato (generalmente en dosis altas), junto con algunos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Reacciones adversas: Las reacciones adversas frecuentemente reportadas en pacientes con artritis reumatoide que afectan el sistema gastrointestinal, incluyen síntomas como la estomatitis ulcerativa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente relatados son malestar general, fatiga, escalofríos, fiebre, mareos y disminución de la resistencia a infección. Otras reacciones adversas que se han relatado con metotrexato se enumeran a continuación por sistema:

• Sistema digestivo - gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hematemesis, melena, hemorragia gastrointestinal y úlceras, enteritis, hepatotoxicidad resultante de atrofia aguda hepática, necrosis, alteración de la grasa, fibrosis periportal o cirrosis hepática. • Sistema nervioso central - dolor de cabeza, somnolencia, visión borrosa. Afasia, hemiparesia, paresia y convulsiones, han ocurrido después de la administración de metotrexato. Después de dosis bajas, algunos pacientes informaron de sutil disfunción cognitiva transitoria, alteración del estado de ánimo o sensaciones inusuales craneales. • Sistema pulmonar – Han sido reportadas muertes por neumonitis intersticial y ocasionalmente ha ocurrido enfermedad pulmonar intersticial obstructiva crónica. • Piel – usualmente han sido relatadas en dosis altas, en quimioterapia antineoplásica.

Eritema, prurito, urticaria, fotosensibilidad, alteraciones de pigmentación, alopecia, equimosis, telangiectasia, acné, forunculosis. • Sistema Urogenital - nefropatía severa o insuficiencia renal, uremia, cistitis, hematuria; ovogénesis o espermatogénesis, oligospermia transitoria, disfunción menstrual, secreción vaginal, infertilidad, aborto, malformación fetal. • Sangre – usualmente relatadas en dosis altas, en quimioterapia antineoplásica, anemia hipogammaglobulinemia, hemorragia en varios lugares, septicemia. • Otros - Reacciones raras fueron relacionadas o atribuidas al uso de metotrexato, tales como infección oportunista, artralgia / mialgia, pérdida de la libido / impotencia, trastornos metabólicos, diabetes, osteoporosis, y muerte súbita. Dermatitis por radiación y quemaduras de sol pueden retornar con el uso de metotrexato. Se reportaron algunos casos de reacciones anafilácticas.

• Reacciones adversas en estudios doble-ciegos de artritis reumatoide – los reportes de reacciones adversas atribuibles al metotrexato (es decir, menos la tasa de placebo) en estudios doble ciegos de 12 a 18 semanas de pacientes con artritis reumatoide (n=128) tratados con dosis bajas de metotrexato oral (7,5 a 15 mg/semana) son nombradas abajo.

Todos los pacientes estaban recibiendo antinflamatorios no esteroideos concomitantemente, y algunos también recibieron dosis bajas de corticosteroides.

Incidencia mayor del 10%: elevaciones en las pruebas de función hepática (enzimas hepáticas) 15%; náuseas / vómitos 10%. Incidencia de 3% a 10%: estomatitis, trombocitopenia (recuento de plaquetas menor que 100.000 / mm3). Incidencia de 1% a 3%: erupción / prurito / dermatitis; diarrea, alopecia, leucopenia (leucocitos <3000 mm3), pancitopenia, mareos, anorexia e infección. La toxicidad pulmonar no fue observada en estos dos estudios. Por lo tanto, la incidencia es de menos de 2,5%. Histología hepática no ha sido evaluada en estos estudios. Incidencia de menos de 1%: dolor en el pecho, epistaxis, prurito, tinnitus, úlceras vaginales.

Otras reacciones menos comunes fueron disminución de hematocrito, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, tos, disuria, molestias oculares, fiebre, sudoración y secreción vaginal.

• Reacciones adversas en psoriasis – no hay estudios controlados recientes con placebo en pacientes con psoriasis. Existen dos informes en la literatura relatando una grande casuística (n = 204, 248) de pacientes con psoriasis tratados con metotrexato. Las dosis variaron hasta 25 mg por semana y el tratamiento fue administrado hasta 4 años. Con excepción de alopecia, fotosensibilidad y quemadura de las lesiones de la piel (cada 3% a 10%), tasas de reacciones adversas en estos informes fueron muy similares a los de los estudios de artritis reumatoide. Lesiones de psoriasis fueron agravadas por la exposición concomitante a la radiación ultravioleta.

Las anormalidades de laboratorio incluyen enzimas hepáticas elevadas, y ocasionalmente, leucopenia.

En general, se considera que la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios están relacionados con la dosis de metotrexato

Interacciones: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no deben administrarse previo o simultáneamente a altas dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de osteosarcoma. La administración concomitante de algunos AINEs con altas dosis de metotrexato se ha reportado como responsable de los niveles séricos elevados y prolongados de metotrexato, lo que resulta en la muerte debido a una grave toxicidad gastrointestinal y hematológica. Se debe prestar especial atención cuando los AINEs y los salicilatos se administran concomitantemente con dosis bajas de metotrexato. Hay informes de que estos medicamentos reducen la secreción tubular de metotrexato en modelo animal aumentando su toxicidad. A pesar de las interacciones potenciales, estudios de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide normalmente incluyen el uso concomitante y constante de los AINEs, sin problemas aparentes. Sin embargo, se debe considerar que las dosis en artritis reumatoide (7,5 a 15 mg / semana) son más bajas de las utilizadas en el tratamiento de la psoriasis y que dosis altas pueden conducir a toxicidad inesperada. El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y puede aumentar la toxicidad en consecuencia del determinado desplazamiento por ciertos medicamentos, tales como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, y sulfonamidas.

El transporte tubular renal también se ve disminuida por el probenecid, salicilatos y los ácidos orgánicos débiles, tales como los AINEs. El uso de metotrexato con estos medicamentos se debe supervisar cuidadosamente. Antibióticos orales, tales como tetraciclina, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática mediante la inhibición de la flora intestinal y el no metabolismo bacteriano del fármaco. Preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o derivados de los mismos pueden reducir la respuesta a la administración sistémica del metotrexato. Los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Se ha reportado que trimetoprim / sulfametoxazol han aumentado la depresión de la médula ósea en algunos pacientes que reciben metotrexato, probablemente debido a un efecto antifolato aditivo. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando los AINE, los salicilatos y los fármacos mencionados anteriormente se administran de forma concomitante con metotrexato. En pacientes con artritis reumatoide, han sido incluidos ensayos clínicos controlados con el uso de dosis constantes de los AINEs

Vía de administración: Oral.

Dosificación y grupo etario: Psoriasis y artritis reumatoide - el paciente debe estar plenamente informado acerca de los riesgos involucrados y debe ser bajo constante supervisión médica. Se debe realizar periódicamente la evaluación hematológica, de la función hepática, renal y pulmonar; se debe realizar un examen físico y de laboratorio antes y durante el tratamiento con metotrexato. Se deben realizar medidas apropiadas para evitar acontecimientos durante el tratamiento con metotrexato. Tanto el médico como el farmacéutico deben enfatizar a los pacientes que la dosis recomendada se administra semanalmente en la artritis reumatoide y que el uso diario equivocado de la dosis puede generar la toxicidad fatal. Todos los esquemas de dosificación deben ser evaluados para cada paciente de forma individual.

Una dosis inicial de prueba puede ser administrada antes de iniciar el esquema estándar de dosificación para detectar cualquier aumento de la sensibilidad a los efectos adversos.. Hemograma completo y recuento de plaquetas deben ser evaluados durante

7 a 10 días después del inicio del tratamiento. Depresión máxima de la médula puede ocurrir normalmente entre 7 a 10 días.

Psoriasis – esquemas de dosificación recomendadas para el uso de metotrexato oral: 1) dosis única semanal: 10-25 mg por semana hasta que se alcance una respuesta adecuada. 2) esquema de dosis oral fraccionada: 2,5 mg cada 12 horas por tres dosis. Las dosis en cada uno de los esquemas se pueden ajustar gradualmente para lograr una óptima respuesta clínica; dosis de 30 mg / semana generalmente no debe ser excedida. Después de obtener una óptima respuesta clínica, cada esquema de dosificación debe ser reducido a la menor cantidad de medicamento y con periodos de descanso lo más largos posible. El uso de metotrexato puede permitir el regreso a la terapia tópica convencional, que debe ser fomentada.

Artritis reumatoide - esquemas recomendados de dosis inicial: 1) dosis oral única de 7,5 mg una vez por semana. 2) Posologia oral fraccionada de 2,5 mg, cada 12 horas, por tres dosis administradas como un ciclo, una vez por semana. Las dosis pueden ser ajustadas gradualmente para alcanzar una respuesta óptima, sin embargo no deben exceder, normalmente, una dosis semanal total de 20 mg, se es necesario. Una experiencia limitada muestra un aumento significativo en la incidencia y severidad de reacciones tóxicas serias, especialmente depresión medular, con dosis superiores a 20 mg/semana. Una vez alcanzada la respuesta clínica, cada esquema posológico debe ser reducido, para la menor dosis efectiva posible y con el mayor intervalo posible. La respuesta terapéutica normalmente inicia de 3 a 6 semanas y el paciente puede continuar su mejora por otras 12 semanas o más. En pacientes que no respondan al tratamiento, las posologías de cada esquema deben ser aumentadas a 15 mg/semana, después de 6 semanas. Sin embargo, algunos pacientes pueden ser mantenidos en dosis de 2,5 mg/semana. La duración óptima de la terapia es desconocida. Datos limitados disponibles de estudios a largo plazo indican que la mejoría clínica inicial es mantenida por lo menos 2 años con la terapia de manutención.

Cuando el metotrexato es interrumpido, la artritis normalmente empeora dentro de 3 a 6 semanas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2016188362

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar un estudio de bioequivalencia contra el producto de referencia Ledertrexate de Wyeth de acuerdo con lo establecido en Acta No. 25 de 2016, numeral 3.2.4., ya que el estudio presentado fue hecho frente al producto Reutrexato de Apsen que no es un producto de referencia para Colombia.

Adicionalmente, Cmáx no cumple IC 90% 90-111 y metotrexate es de estrecho margen.

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe allegar validación de la metodología analítica completa y adjuntar los resultados de concentración vs tiempo encontrados para los voluntarios incluidos en el estudio.

3.1.2.3. CARBONATO DE MAGNESIO 67 mg, CARBONATO BÁSICO DE BISMUTO 3,3 mg, CARBONATO DE CALCIO 521 mg, BICARBONATO DE SODIO 63,7 mg

Expediente: 20121560 Radicado: 2016187885 Fecha: 27/12/2016 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada tableta masticable contiene 67mg de Carbonato de magnesio + 3.3mg de Carbonato de bismuto + 521mg de Carbonato de calcio + 63.7mg de Bicarbonato de sodio

Forma farmacéutica: Tableta Masticable

Indicaciones: Indicado para el alivio sintomático de la acidez, ardor, y dolor estomacal causados por la hiperacidez gástrica asociada con la gastritis o esofagitis.

Contraindicaciones: No debe utilizarse en pacientes con hipersensibilidad a los componentes de la fórmula, con hipercalcemia o alteraciones renales graves.

Advertencias y precauciones: Deberá considerarse la relación riesgo-beneficio antes de iniciar el tratamiento en pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva, compromiso renal, cirrosis hepática, hipertensión arterial, pacientes que estén utilizando corticoesteroides y mujeres embarazadas o lactantes.

No utilizar durante el embarazo o con dietas de bajo consumo de sal. Los pacientes con enfermedad renal no deberán utilizar este producto sin prescripción médica.

Hasta la fecha no se cuenta con informes de complicaciones de la utilización del producto en ancianos.

Advertencia: este medicamento contiene azúcar, por lo tanto, debe emplearse con precaución en pacientes diabéticos.

El medicamento se encuentra clasificado en la categoría D de riesgo en el embarazo. Por lo tanto, este medicamento no debe utilizarse por mujeres embarazadas sin asesoría médica. Informe inmediatamente a su médico en caso de sospecha de embarazo.

Todos los medicamentos deben mantenerse fuera del alcance de los niños.

Sobredosis: En caso de consumir accidentalmente dosis muy superiores a las recomendadas, se recomienda tomar las medidas habituales de control de las funciones vitales

Reacciones adversas: A las dosis habituales, no se han observado reacciones adversas importantes. Algunas reacciones pueden asociarse con la utilización del medicamento, por ejemplo: Reacciones frecuentes (>1/100 y <1/10): diarrea y flatulencias.

Reacciones poco frecuentes (> 1/1.000 y < 1/100): cólicos abdominales, estreñimiento intestinal.

Interacciones: Interacción medicamento-medicamento El producto puede alterar la absorción de otros fármacos como alendronato, bisacodilo, hierro, itraconazol, cetoconazol, cimetidina, gabapentina, por lo que se recomienda dejar un intervalo de separación de 1 a 2 horas entre la toma del producto y otro medicamento.

Los cambios en el pH de la orina debidos al producto aumentan la excreción urinaria y la diminución de las concentraciones sanguíneas de los salicilatos. El aumento del pH de la orina debido al uso del producto puede disminuir la excreción de fármacos débilmente básicos y aumentar la excreción de fármacos débilmente ácidos.

No se recomienda la administración concomitante con antibióticos de la clase de las tetraciclinas. También debe evitarse la administración del producto con otros antibióticos de la clase de las quinolonas y de las fluoroquinolonas.

Si no puede evitarse la utilización, se recomienda la administración del antibiótico por lo menos con 1 a 2 horas antes de la utilización del antiácido. En el caso de los antibióticos de la clase de las quinolonas y fluoroquinolonas, éstos se pueden administrar 6 horas después de la utilización de los antiácidos.

Como la administración escalonada podría no ser totalmente confiable, deberá controlarse de forma estricta a estos pacientes para evaluar la eficacia del antibiótico.

Atenolol e propranolol no deben administrarse junto con el producto. En caso de que sea necesario, atenolol puede administrase 2 horas antes o 6 horas después de la administración del antiácido. Con propanol debe evitarse el consumo de antiácidos o administrarse respetando el mayor intervalo posible entre ambos.

La administración de captopril con el producto no se recomienda, no obstante, si no puede evitarse, captopril debe administrarse 2 horas antes de la administración del antiácido.

Levotiroxina, cloroquina y deferiprona únicamente pueden administrase 4 horas después de la utilización de los antiácidos. La fenitoína solamente debe administrarse concomitantemente con antiácidos si es necesario, respetando el mayor intervalo posible entre los dos medicamentos. La quinina no debe utilizarse con antiácidos.

La utilización del producto con glipizida, glibenclamida e insulina puede producir hipoglicemia, por tanto, se recomienda el control de la glucosa en sangre.

Interacciones medicamento-alimento Evitar utilizar el medicamento con alimentos ácidos.

Interacciones medicamento-substancias químicas Evitar el uso del medicamento con bebidas alcohólicas

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Disolver en la boca o masticar 1 o 2 tabletas masticables, según sea necesario. Si los síntomas persisten, repetir cada hora, o según la indicación del médico. No exceder la dosis máxima de 10 tabletas al día.

No es necesario tomar las tabletas con agua.

No deberá tragarse entera la tableta.

Condición de venta: Venta libre

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Información para prescribir versión 1.0 Diciembre 13 de 2016.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe anexar estudios clínicos con la asociación de los componentes del producto de la referencia, que aporten evidencia suficiente para modificar lo establecido en la norma farmacológica 8.1.1.0.N30.

3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO

3.1.3.1 OCTAGAM® 10%

Expediente: 20024145 Radicado: 2016182373 Fecha: 19/12/2016 Interesado: Vitalchem Laboratories de Colombia S.A.

Composición: Proteína de los cuales un porcentaje igual o mayor al 95% es inmunoglobulina humana g

Forma farmacéutica:

Indicaciones: Terapia sustituida en: Síndrome de inmunodeficiencia primaria tales como: • Agamaglobulinemia e hipogamaglobulinemia congénitas • Inmunodeficiencia variable común • Inmunodeficiencias combinadas severas • Síndrome de Wiskott Aldrich • Mieloma o leucemia linfática crónica con hipogamaglobulinemia secundaria severa e infecciones recurrentes. • Niños con sida congénito que han tenido repetitivas infecciones bacterianas

Efectos inmunomodulatorio: • Púrpura trombocitopénica idiopática en adultos o niños con alto riesgo de sangría o antes de una cirugía para corregir el recuento de las plaquetas. Síndrome de Guillain-barre, enfermedad de Kawasaki, trasplante de medula ósea alogénica. • Polirradiculopatia desmielinizante crónica inflamatoria (PDCI) • Esclerosis múltiple de recaída-remisión posparto (RRMS)

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes de respuestas anafilácticas o de hipersensibilidad severa a la inmunoglobulina (humana). Pacientes con deficiencia de IgA (< 0.05g/l). Intolerancia a inmunoglobulinas humanas especialmente en pacientes con anticuerpos anti IgA.

Advertencias y precauciones: En raras ocasiones, la inmunoglobulina normal humana puede inducir una reacción anafiláctica acompañada de una disminución de la presión sanguínea, incluso en pacientes que anteriormente hayan tolerado el tratamiento con inmunoglobulina normal humana. Los pacientes con anticuerpos a IgA o con deficiencias de IgA que formen parte de una enfermedad de inmunodeficiencia primaria subyacente para la cual se indique el tratamiento con IGIV pueden estar en mayor riesgo de desarrollar una reacción anafiláctica.

Debido a que se elabora a partir de plasma humano, su uso puede implicar el riesgo de transmisión de agentes infecciosos, tales como virus, el agente de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y, teóricamente, el agente de la enfermedad clásica de Creutzfeldt-Jakob. Lo mismo sucede en el caso de virus desconocidos o emergentes y otros patógenos. No se han confirmado casos de transmisión viral ni de la variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob que hayan estado asociados al uso de inmunoglobulina humana.

Las medidas normales para la prevención de infecciones ocasionadas por el uso de medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, la selección de donaciones y mezclas de plasma individuales con base en marcadores específicos de infección y la incorporación pasos efectivos durante la elaboración para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano, no se puede descartar totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Lo mismo sucede en el caso de virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Se considera que las medidas que se han tomado son efectivas contra virus enCápsulados como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) así como contra los virus no enCápsulados de la hepatitis A (VHA) y el parvovirus B19.

Se cuenta con experiencia clínica reconfortante con respecto a la ausencia de transmisión de hepatitis A o del parvovirus B19 a través de las inmunoglobulinas.

Además, se asume que el contenido de anticuerpos realiza un aporte significativo a la seguridad viral.

Se recomienda encarecidamente llevar un registro del nombre y del número de lote del producto cada vez que se administre inmunoglobulina humana a un paciente para contar con información que relacione al paciente con el lote del producto.

Precauciones especiales: Se han reportado eventos trombóticos y tromboembólicos relacionados con el tratamiento con IGIV, incluidos los siguientes:

Infarto al miocardio
Accidente cardiovascular
Trombosis venosa profunda
Embolia pulmonar
Entre los pacientes con mayor riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos se encuentran los pacientes que presenten:
Antecedentes de aterosclerosis,
Múltiples factores de riesgo cardiovascular,
Edad avanzada,
Disminución en el gasto cardiaco,
Hiperviscosidad presunta o confirmada, por ej. deshidratación o paraproteínas.
Trastornos de hipercoagulación, Períodos prolongados de inmovilización,
Obesidad
Diabetes mellitus,
Trastorno trombofílico adquirido o congénito
Antecedentes de enfermedad vascular, Antecedentes de eventos trombóticos o tromboembólicos.
estrógenos
Se han reportado casos de reacciones renales adversas severas en pacientes en tratamiento con IGIV, especialmente con productos que contienen sacarosa

Estas reacciones incluyen las siguientes:

Necrosis tubular aguda
Nefropatía tubular proximal
Nefrosis osmótica

Entre los factores que incrementan el riesgo de complicaciones renales se cuentan los siguientes:

Insuficiencia renal pre-existente
Diabetes mellitus,
Hipovolemia,
Medicamentos nefrotóxicos concomitantes
Pacientes mayores de 65 años,
Sepsia
Paraproteinemia.
Se han presentado informes de casos de edema pulmonar no cardiogénico (lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión) en pacientes a los que se ha administrado IGIV.

Se ha presentado un informe de un caso de síndrome de meningitis aséptica (SMA), el cual se presentó con relación al tratamiento con IGIV. La suspensión del tratamiento con IGIV dio como resultado la remisión del SMA durante el transcurso de varios días sin que se presentaran secuelas. El síndrome normalmente inicia dentro de varias horas hasta 2 días después del tratamiento con IGIV.

A menudo los estudios de líquido cefalorraquídeo arrojan resultados positivos indicando pleocitosis hasta en varios miles de células por mm3, predominantemente a partir de la serie granulocítica, así como elevados niveles de proteína de hasta varios cientos de mg/dL.

El síndrome de meningitis aséptica se puede presentar con mayor frecuencia cuando está asociado al tratamiento con IGIV a altas dosis (2 g/kg).

Se puede desarrollar anemia hemolítica después del tratamiento con IGIV. Los productos de IGIV pueden contener anticuerpos a grupos sanguíneos que pueden actuar como hemolisinas e inducir el recubrimiento en vivo de glóbulos rojos con inmunoglobulina, ocasionando una reacción antiglobulínica directa positiva y, en raras ocasiones, hemólisis.

La mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con la velocidad de infusión.

El paciente requiere monitoreo continuo, y vigilancia de los signos y síntomas durante y después de la perfusión.

Se debe realizar una prueba de sensibilidad (con 0.5 ml/kg de peso corporal/h) y observar al paciente durante y después de la administración de la prueba. El paciente debe encontrarse adecuadamente hidratado previo al tratamiento. Antes y durante debe monitorizarse el gasto urinario, creatinina sérica, signos y síntomas de trombosis.

En caso de evidenciarse reacciones adversas debe disminuirse velocidad de infusión o suspender tratamiento. Se debe evitar el uso concomitante con diuréticos de Asa.

En los pacientes con diabetes mellitus se requerirá una dilución mayor o incluso el uso de dextrosa al 5 %.

Embarazo y lactancia: No se cuenta con información suficiente en mujeres en embarazo o en madres lactantes.

Se ha comprobado que los productos de IGIV administrados a las madres atraviesan la placenta, en mayor grado durante las últimas doce semanas de gestación.

El personal médico debe prestar atención a los posibles riesgos y beneficios para cada paciente de manera individual.

Existe riesgo de la caída de la presión arterial, reacción alérgica o shock anafiláctico. En el caso de presentarse debe suspenderse el tratamiento e iniciar tratamiento establecido.

Población pediátrica No existen riesgos pediátricos específicos relacionados con ninguno de los anteriores efectos adversos. Los pacientes pediátricos pueden ser más susceptibles a la sobrecarga de volumen.

Interferencia con exámenes de laboratorio:

Después de la infusión de inmunoglobulina, el aumento transitorio de los diferentes anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre del paciente puede ocasionar resultados positivos engañosos en exámenes serológicos, por ej. Hepatitis A, hepatitis B, sarampión y varicela. La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocíticos, por ej. A, B, D, puede interferir con algunos exámenes serológicos para la determinación de anticuerpos de glóbulos rojos, como por ej. el test de antiglobulina (test de Coombs).

Se pueden presentar hiperproteinemia e incremento en la viscosidad del suero en pacientes que estén recibiendo tratamiento con IGIV. Además, se puede presentar hiponatremia relacionada con productos de IGIV. Clínicamente es supremamente importante distinguir la hiponatremia verdadera de una pseudohiponatremia que esté asociada con la disminución concomitante de osmolalidad sérica calculada o brecha osmolar elevada, debido a que el tratamiento enfocado en la reducción de suero sin agua en pacientes con pseudohiponatremia puede dar como resultado el agotamiento del volumen, un mayor aumento en la viscosidad sérica y una posible predisposición a eventos tromboembólicos.

Efectos en la capacidad de conducir un vehículo y manejar máquinas

En la actualidad no se cuenta con información sobre los efectos de la administración de inmunoglobulina humana IV en la capacidad de conducir o manejar automóviles o maquinaria pesada.

Reacciones adversas: En general, pueden ocurrir ocasionalmente diversas reacciones alérgicas y de hipersensibilidad y dolor de cabeza, escalofríos, dolor de espalda, dolor de pecho, fiebre, reacciones cutáneas, vomito, artralgia, baja presión sanguínea y nauseas. Las reacciones a las inmunoglobulinas intravenosas tienden a estar relacionadas con la dosis y tasa de infusión.

Codificado MedDRA 8.1	Común ≥1% - <10%	- Muy raro <0.01 %
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático		Leucopenia; anemia
Trastornos del sistema inmune	Hipersensibilidad	Hipersensibilidad Shock anafiláctico; reacción anafiláctica; reacción anafilactoide; edema anqioneurótico: edema facial
Trastornos psiquiátricos		Agitación
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza	Accidente cerebro- vascular; meningitis asépticas: migraña; mareos parestesia

Trastornos cardiacos	—	—	Infarto del miocardio; taquicardia; palpitaciones; cianosis
Trastornos vasculares			Trombosis; falla circulatoria periférica; hipotensión; hipertensión
Trastornos respiratorios, mediastinales			Falla respiratoria; embolia torácicos y pulmonar; edema pulmonar; broncoespasmo; disnea; tos
Trastornos gastrointestinales	Nauseas		Vómito, diarrea, dolor abdominal
Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos		Eczemas	Urticaria; sarpullido; sarpullido eritematoso; dermatitis; prurito; alopecia
Trastornos del tejido musculo-esquelético y conectivo		Dolor de espalda	Artralgia; mialgia
Trastornos renales y urinarios			Falla renal aguda
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Fiebre; fatiga; reacción en el sitio de inyección	Escalofríos; dolor de pecho	Calores; rubor; hiperhidrosis; malestar
Investigaciones			Aumento de enzimas hepáticas: falso positivo de glucosa en sangre

Aumento de enzimas hepáticas: falso positivo de glucosa en sangre

Dentro de cada grupo de frecuencia, se presentan los efectos indeseables en orden de gravedad decreciente.

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción La presencia de anticuerpos en las preparaciones de inmunoglobulina puede interferir con las respuestas de los pacientes a vacunas vivas como las vacunas contra sarampión, paperas, rubéola y varicela

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario: La dosis y régimen de dosificación depende de la indicación. En la terapia sustitutiva la dosificaci6n puede ser individualizada para cada paciente dependiendo de la respuesta farmacocinética y clínica.

Se brindan como pauta los siguientes regímenes de dosificación:

Terapia sustitutiva en síndromes de inmunodeficiencia primaria

El régimen de dosificación debe lograr un nivel de depresión de lgG (medida antes de la siguiente infusión) de al menos 4-6 g/1. Se requieren tres a seis meses después del inicio de la terapia para que haya equilibrio. La dosis inicial recomendada es 0.4-0.8 g/kg, seguido de al menos 0.2 g/kg cada tres semanas.
La dosis requerida para lograr un nivel de depresión de 6 g/1 es del orden de 0.2-0.8 g/kg/mes.
El intervalo de dosis cuando se ha logrado el estado estable varía de 2 a 4 semanas.
Se deben medir los niveles de depresión con el fin de ajustar la dosis y el intervalo de las dosis.

Terapia sustitutiva en mieloma o leucemia linfática crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes; terapia sustitutiva en niños con SIDA e infecciones recurrentes

La dosis recomendada es 0.2-0.4 g/kg cada tres o cuatro semanas.

Purpura trombocitopénica idiopática

Para el tratamiento de un episodio agudo, 0.8-1 g/kg en el día uno, que se puede repetir una vez en el lapso de 3 días, o 0.4 g/kg diariamente por dos a cinco días.
El tratamiento se puede repetir si hay recaída.

Síndrome de Guillain Barre:

0.4 g/kg/día a por 3 a 7 días. La experiencia en niños es reducida.

Enfermedad de Kawasaki

Se deben administrar 1.6-2 g/kg en dosis divididas en dos a cinco días o 2 g/kg como dosis única. Los pacientes deben recibir tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico.

Trasplante de medula ósea alogénica

El tratamiento de inmunoglobulina humana normal puede usarse como parte del régimen de acondicionamiento y después del trasplante. Para el tratamiento de infecciones y profilaxis de enfermedad de injerto contra huésped, la dosis se ajusta individualmente.
La dosis de inicio normalmente es de 0.5 g/kg/semana, iniciando siete días antes del trasplante y por hasta tres meses después de este.
En caso de falta persistente de producción de anticuerpos, se recomienda la dosis de 0.5 g/kg/mes hasta que el nivel de anticuerpos regrese a la normalidad.

Las recomendaciones de dosis se resumen en la siguiente tabla:

Indicación	Dosis	Frecuencia de inyección
Terapia sustitutiva en inmunodeficiencia primaria	- Dosis inicial: 0.4 – 0.8 g/kg - En adelante: 0.2 – 0.8 g/kg	Cada 2-4 semanas para obtener nivel de depresión lgG de al menos 4-6 g/l
Terapia sustitutiva en	0.2-0.4 g/kg	Cada 3-4 semanas para obtener nivel de al menos 4-6 g/l

inmunodeficiencia secundaria Niños con SIDA	0.2-0.4 g/kg	Cada 3-4 semanas
Inmunomodulación: Purpura trombocitopénica idiopática Síndrome de Guillain Barre Síndrome de Kawasaki	0.8-1 g/kg o 0.4 g/kg/día 0.4 g/kg/día 1.6-2 g/kg 0 2 g/kg	El día 1, posiblemente repetir una vez en el lapso de 3 días Por 2-5 días Por 3-7 días En varias dosis por 2-5 días en asocio con ácido acetilsalicílico En una dosis en asocio con ácido acetilsalicílico
Trasplante de medula ósea alogénica: - Tratamiento de infecciones y profilaxis de enfermedad injerto contra huésped - Falta persistente de producci6n de anticuerpos	0.5 g/kg 0.5 g/kg	Cada semana del día -7 hasta 3 meses después del trasplante Cada mes hasta que los niveles de lgG retornen a la normalidad

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para continuar con la renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inserto versión 01.2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe certificar que el producto de la referencia no ha tenido modificaciones en la composición y el proceso de fabricación del producto.

3.1.3.2 GAMMANORM 1.6 mg/mL

Expediente: 20040003

Radicado: 2016184896 Fecha: 21/12/2016 Interesado: Biospifar S.A

Composición: Cada mL contiene 165mg de Inmunoglobulina Humana Normal

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Terapia de reemplazo: Tratamiento sustitutivo en adultos y niños en síndromes de inmunodeficiencia primaria tales como: • Agammaglobulinemia congénita y hipogammaglobulinemia. • Inmunodeficiencia variable común (IDCVC). • Inmunodeficiencia combinada severa (SCID). • Deficiencia subclase IgG con infecciones recurrentes. • Terapia de reposición en mieloma o leucemia linfática crónica con hipogammaglobulinemia secundaria grave e infecciones recurrentes.

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a alguno de los componentes. • Gammanorm no se debe administrar por vía intravenosa. • Gammanorm no se debe administrar por vía intramuscular en casos de trombocitopenia grave y en otros trastornos de la hemostasia.

Advertencias y precauciones: Si se administra por error Gammanorm en un vaso sanguíneo, los pacientes podrían desarrollar shock.

Ciertos efectos secundarios pueden ocurrir con más frecuencia en personas que están recibiendo Gammnaorm por primera vez, o en raras ocasiones, al cambiar los productos de inmunoglobulina humana normal, o cuando se suspende el tratamiento por más de 8 semanas.

"Este medicamento contiene 4,35 mmol (o 100 mg) de sodio por dosis (40 ml). Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio

Reacciones adversas: En casos raros GAmmanorm puede provocar cadida de la presión arterial y reacción de hipersencibiliad graves (reacción anafiláctica) incluso en personas que lo toleraron.

Interacciones: Gammanorm puede debilitar el efecto de las vacunas contra el sarampión, la rubeola, las paperas y varicela.

Vía de administración: Sub Cutánea

Dosificación y grupo etario: Terapia de reemplazo El tratamiento debe ser iniciado y controlado bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la inmunodeficiencia.Puede necesitar ser individualizado para cada paciente dependiendo de la farmacocinética de la dosificación y la respuesta clínica.

Los siguientes regímenes de dosificación se dan como una guía.

Dosis de carga de al menos 0,2 a 0,5 g / kg.

Dosis de mantenimiento se administran a intervalos repetidos para alcanzar un acumulado, dosis mensual del orden de 0,4-0,8 g / kg.

Los niveles valle deben medirse con el fin de ajustar el intervalo de dosis y la dosis.

Pacientes pediátricos Al igual que con los adultos, deben medirse los niveles de IgG con el fin de ajustar el intervalo de dosis y la dosis.

Después de estado estacionario de IgG, la dosis de mantenimiento es aproximadamente 80 a 100 mg / kg / semana. Dosis mensual acumulada del orden de 0,4 hasta 0,8 g / kg

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para continuar con la renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe actualizar el PSUR ya que el último es del 2012.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe certificar que el producto de la referencia no ha tenido modificaciones en la composición y el proceso de fabricación del producto.

3.1.3.3 TUBERCULINA PPD

Expediente: 20037966 Radicado: 2017001304 Fecha: 06/01/2017 Interesado: Advance Scientific de Colombia S.A.S.

Composición: Cada dosis contiene 5UI de Tuberculinas PPD-S

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Indicaciones Terapéuticas: Una sola dosis humana para aplicación I.D. es 0.1 ml La dosis clínica Standard es 5 TU/0.1 ml.

Las soluciones de Tuberculina PPD están listas para ser usadas para la prueba intradérmica de Mantoux para apoyar el diagnóstico clínico de la tuberculosis para:

Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la tuberculosis;
Detección temprana de tuberculosis en niños;
Pruebas de infección con M. tuberculosis o mico - bacteria atípica;
Examen de alergias adquiridas tras la vacuna de BCG;
Identificación de sujetos para revacunación de BCG.

Personas infectadas con VIH deberían someterse a pruebas de piel de tuberculina como se ha recomendado

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes

Advertencias y precauciones: El uso efectivo de pruebas de tuberculina requiere un entendimiento de las características inherentes a la prueba y factores extrínsecos relacionados que tienen influencia en la interpretación de los resultados. La utilidad de la prueba de tuberculina depende de:

La prevalencia de infección con M. tuberculosis y la relativa prevalencia de reacción cruzada con mico - bacteria no – tuberculosis.
Vacunación con vacuna BCG.

Reacciones adversas: Efectos No Deseables

Comunes (> 1/100)	Local: Dolor, irritación o incomodidad en el sitio de inyección inmediatamente después de la inyección.
Poco Comunes (< 1/100)	Sistemáticos: Dolor de cabeza, fiebre. Local: Agrandamiento del nodo linfático regional.
Raros ( < 1/ 1.000)	Local: La Hipersensibilidad a la tuberculina puede causar vesiculación y necrosis de la piel. Sistemáticos: Reacciones Anafilácticas.

Interacciones: Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

La respuesta a la Tuberculina PPD puede verse reducida o abolida en sujetos que estén recibiendo corticoesteroides o agentes inmunosupresores; después de la vacunación con vacuna viral viva; después de la administración de inmunoglobulinas. En tales casos la tuberculina no es recomendada.

No se ha reportado ningún caso de incompatibilidades con otras drogas.

Sin embargo, la respuesta a la Tuberculina PPD puede verse reducida o abolida en sujetos que reciben corticoesteroides o agentes inmunosupresores; después de la vacunación con vacuna viral viva; después de la administración de inmunoglobulinas

Vía de administración: Posología y método de administración La prueba de Mantoux se realiza mediante inyección intradérmica, con jeringa y aguja, 0.1ml de Tuberculina PPD. Para la prueba intradérmica de tuberculina (Mantoux), la dosis estándar es de 5 TU en 0.1ml.

El nombrar y leer la reacción de la tuberculina en la piel y su se completa por un doctor en medicina.

Dosificación y grupo etario: Una dosis humana sencilla para aplicación I. D. Es de 0.1 ml La dosis clínica estándar es de 5 TU/0.1 ml.

Recién nacidos
Niños en edad escolar

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2017001304

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada dosis contiene 5UI de Tuberculinas PPD-S

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Una sola dosis humana para aplicación I.D. es 0.1 mL La dosis clínica Standard es 5 TU/0.1 ml.

Las soluciones de Tuberculina PPD están listas para ser usadas para la prueba intradérmica de Mantoux para apoyar el diagnóstico clínico de la tuberculosis para:

Diagnóstico y diagnóstico diferencial de la tuberculosis;
Detección temprana de tuberculosis en niños;
Pruebas de infección con M. tuberculosis o mico - bacteria atípica;
Examen de alergias adquiridas tras la vacuna de BCG;
Identificación de sujetos para revacunación de BCG.

Personas infectadas con VIH deberían someterse a pruebas de piel de tuberculina como se ha recomendado

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes

La prevalencia de infección con M. tuberculosis y la relativa prevalencia de reacción cruzada con mico - bacteria no – tuberculosis.
Vacunación con vacuna BCG.

Reacciones adversas: Efectos No Deseables

Comunes (> 1/100)	Local: Dolor, irritación o incomodidad en el sitio de inyección inmediatamente después de la inyección.
Poco Comunes (< 1/100)	Sistemáticos: Dolor de cabeza, fiebre. Local: Agrandamiento del nodo linfático regional.
Raros ( < 1/ 1.000)	Local: La Hipersensibilidad a la tuberculina puede causar vesiculación y necrosis de la piel. Sistemáticos: Reacciones Anafilácticas.

Interacciones:

Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción

No se ha reportado ningún caso de incompatibilidades con otras drogas.

El nombrar y leer la reacción de la tuberculina en la piel y su se completa por un doctor en medicina.

Dosificación y grupo etario: Una dosis humana sencilla para aplicación I. D. Es de 0.1 ml La dosis clínica estándar es de 5 TU/0.1 ml.

Recién nacidos
Niños en edad escolar

Condición de venta: Venta con fórmula médica-Uso institucional

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto allegado mediante radicado No. 2017001304.

Norma farmacológica: 1.2.0.0.N10

3.1.3.4 FLEXBUMIN 20% ALBUMINA (HUMANA), USP SOLUCION AL 20%

Expediente: 19968918 Radicado: 2017003989 Fecha: 16/01/207 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S

Composición: Cada 10mL contiene 20g de Albúmina humana

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Hipovolemia, Hipoalbuminemia, Quemaduras, Síndrome de dificultad respiratoria, dificultad respiratoria aguda, nefrosis, antes o después de cirugía de derivación cardiopulmonar, enfermedad neolítica neonatal

Contraindicaciones: Un historial de reacciones alérgicas a la albúmina y a cualquiera de los excipientes es una contraindicación específica del uso de este producto. Flexbumin 20% También está contraindicado en el caso de pacientes con anemia grave y pacientes con insuficiencia cardíaca.

Flexbumin 20% no debe diluirse con agua estéril para inyección, porque puede causar hemólisis en los receptores. Existe un riesgo de posible hemólisis fulminante e insuficiencia renal aguda por el uso inadecuado de agua estéril para inyección como diluyente de albúmina (humana). Los diluyentes aceptados incluyen cloruro de sodio al 0,9% o dextrosa al 5% en agua.

Advertencias y precauciones: Precauciones Hemodinámica Flexbumin 20% no se debe administrar sin el estricto control hemodinámico. Se deben buscar indicios de insuficiencia cardíaca o respiratoria, insuficiencia renal o aumento de la presión endocraneal.

Hipervolemia/Hemodilución Flexbumin 20% se debe usar con precaución en afecciones donde la hipervolemia y sus consecuencias, o la hemodilución puedan representar un riesgo especial para el paciente. Los ejemplos pueden incluir, entre otras afecciones: insuficiencia cardíaca descompensada, hipertensión vanees esofágicas, edema pulmonar, diátesis hemorrágica, anemia grave, insuficiencia renal.

Flexbumin 20% debe administrarse por vía intravenosa. La velocidad de administración debe adaptarse de acuerdo con la concentración de la solución y las mediciones hemodinámicas del paciente y no debe superar la velocidad de 1 ml/min en. Pacientes con volumen sanguíneo normal. Una velocidad de administración más rápida podría provocar una sobrecarga circulatoria y edema pulmonar. 11 Ante los primeros signos clínicos de sobrecarga cardiovascular (cefalea, disnea, congestión de la vena yugular, un aumento en la presión arterial, elevación de la presión venosa central y edema pulmonar, debe detenerse la infusión de inmediato.

Presión arterial

Un aumento en la presión arterial luego de una infusión de albúmina al 20% en el paciente lesionado o en el paciente en postoperatorio necesita de un control cuidadoso para detectar y tratar vasos sanguíneos lesionados que pueden no haber sangrado con una presión arterial baja.

Embarazo: categoría C No se han realizado estudios de reproducción animal con Flexbumin 20%. Se desconoce si Flexbumin 20% puede causar daño al feto si se administra a una mujer embarazada o si puede afectar la capacidad reproductiva. Los médicos deben analizar cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente en específico antes de prescribir Flexbumin 20%. Flexbumin 20% sólo debe administrarse a una mujer embarazada si es estrictamente necesario.

Lactancia No se conoce si Flexbumin 20% es excretado en la leche materna. Ya que muchos medicamentos son excretadas en la leche materna, se debe tener precaución cuando se administre Flexbumin 20% a una mujer en periodo de lactancia.

Uso pediátrico Se ha demostrado la seguridad del uso de las soluciones de albúmina en niños siempre que se proporcione la dosis adecuada según el peso corporal; sin embargo, no se ha evaluado la seguridad de Flexbumin 20% en pacientes pediátricos.

Grandes volúmenes Si deben reemplazarse volúmenes relativamente grandes, es necesario realizar controles de coagulación y de hematocritos. Se deben tomar precauciones para asegurar la sustitución adecuada de otros constituyentes sanguíneos (factores de coagulación, electrolitos, plaquetas y eritrocitos). Se debe realizar el control hemodinámico correspondiente.

Estado de electrolitos Cuando se administra Flexbumin 20%, debe controlarse el estado de electrolitos del paciente y asegurar las medidas adecuadas para restaurar o mantener el equilibrio electrolítico

Reacciones adversas:

Reacciones adversas en ensayos clínicos No existen datos disponibles sobre reacciones adversas en ensayos clínicos llevados a cabo con Flexbumin 20%.

Reacciones adversas informadas después de la comercialización

Se han informado las siguientes reacciones adversas después de la comercialización del producto. Estas reacciones se enumeran en el Sistema de Clasificación de Órganos (SOC) de MedDRA y luego, por término preferido en orden de gravedad.

Trastornos del sistema inmunitario: choque anafiláctico, reacciones anafilácticas, hipersensibilidad/reacciones alérgicas Trastornos del sistema nervioso: cefalea, disgeusia Trastornos cardíacos: taquicardia, fibrilación atrial, infarto del miocardio Trastornos vasculares: hipotensión, rubefacción Trastornos respiratorios, torácicos Y del mediastino: disnea, edema pulmonar Trastornos gastrointestinales: vómitos, náusea Trastornos dérmicos o de tejidos subcutáneos: urticaria, sarpullido, prurito Trastornos generales y afecciones en el lugar de Administración: pirexia, escalofríos

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción con Flexbumin 20%.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario: Dosis recomendadas

Choque hipovolémico La dosis de Flexbumin 20% debe adecuarse a cada individuo. En líneas generales, el tratamiento inicial debe estar dentro del rango de 125 a 250 mL para adultos y de 3 a 6 mL por kg de peso para niños. Si la respuesta no es adecuada, se puede repetir la dosis entre •15 y 30 minutos después. En Aquellos pacientes con déficits importantes de volumen de plasma, el reemplazo de albúmina se administra mejor en forma de albúmina (humana) al 5%.

Luego de la administración de albúmina adicional o si ha ocurrido una hemorragia, se producirá hemodilución y anemia relativa. Esta afección debe controlarse mediante la administración complementaria de glóbulos rojos compatibles o sangre compatible.

Quemaduras No se ha establecido el régimen terapéutico óptimo de la administración de soluciones coloides y cristaloides después de quemaduras extensas. Cuando se administra flexbumin 20% después de las primeras 24 horas de ocurrida la quemadura, se debe determinar la dosis de acuerdo con el estado del paciente y la respuesta al tratamiento.
Hipoalbuminemia Por lo general, la hipoalbuminemia está acompañada por una deficiencia de albúmina extravascular oculta de igual magnitud. Al determinar la cantidad de albúmina necesaria para revertir la hipoalbuminemia, se debe considerar el déficit total de albúmina en el cuerpo. Cuando se utiliza la concentración de albúmina sérica del paciente para estimar el déficit, se debe calcular que el compartimiento de albúmina corporal es 80 a 100 mL por kg de peso corporal. 6 La dosis diaria no debe superar los 2 g de albúmina por kilogramo de peso corporal.
Enfermedad hemolítica del recién nacido se puede administrar Flexbumin 20% antes o durante la transfusión de intercambio en una dosis de 1 g por kilogramo de peso corporal.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017003989

CONCEPTO:

3.1.3.5 NOVOLIN® R 100 U.I./mL

Expediente: 38292 Radicado: 2017005329 Fecha: 18/01/2017 Interesado: Novo Nordisk Colombia S.A.S

Composición: Cada mL contiene 100UI de Insulina Humana ADNr

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Novolin® R está indicado para el tratamiento de la diabetes mellitus

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Advertencias y precauciones: Hiperglucemia

Una posología inadecuada o la interrupción del tratamiento, especialmente en la diabetes tipo 1, pueden ocasionar hiperglucemia.

Por lo general, los primeros síntomas de la hiperglucemia aparecen de forma gradual, a lo largo de un período de varias horas o días. Incluyen sed, poliuria, náuseas, vómitos, somnolencia, piel seca enrojecida, sequedad en la boca, pérdida de apetito así como aliento con olor a acetona.

Hipoglucemia

En la diabetes tipo 1, los episodios hiperglucémicos no tratados pueden dar lugar a una cetoacidosis diabética, potencialmente letal.

Puede producirse una hipoglucemia si la dosis de insulina es demasiado alta en comparación con el requerimiento de insulina.

La omisión de una comida y el ejercicio físico intenso no previsto pueden producir hipoglucemia.

En pacientes cuyo control de glucosa en sangre ha mejorado significativamente, por ejemplo, por medio de terapia insulínica intensificada, los síntomas habituales de aviso de hipoglucemia pueden cambiar por lo que deben ser advertidos de esta posibilidad.

Los síntomas de aviso habituales pueden desaparecer en los pacientes con diabetes de larga evolución.

Cambio desde otras insulinas La transferencia de un paciente a otro tipo o marca de insulina debe realizarse bajo una estricta supervisión médica. Los cambios en la concentración, marca (fabricante), tipo (insulina de acción rápida, bifásica, prolongada, etc.), origen (insulina animal, humana o análogo de insulina humana) y/o método de fabricación (ADN recombinante contra insulina de origen animal), pueden hacer necesario un cambio en la dosis. Los pacientes transferidos a Novolin® R de otro tipo de insulina pueden requerir un mayor número de inyecciones diarias o un ajuste en la dosis administrada de su medicamento de insulina habitual. Si es necesario un ajuste de la dosis en un paciente que cambia a Novolin® R, éste puede llevarse a cabo con la primera dosis o durante las primeras semanas o meses.

Reacciones en la zona de inyección Como en cualquier terapia con insulina, pueden producirse reacciones en el sitio de inyección, como son dolor, prurito, urticaria, hinchazón e inflamación. Una rotación continua de los sitios de inyección dentro de un área determinada puede ayudar a reducir o prevenir estas reacciones. Las reacciones normalmente desaparecen en pocos días o incluso semanas. En raras ocasiones, las reacciones en el sitio de inyección pueden requerir la interrupción del tratamiento con Novolin ® R.

Algunos pacientes que experimentaron reacciones hipoglucémicas al cambiar de una insulina de origen animal informaron que los síntomas de aviso de hipoglucemia iniciales fueron menos pronunciados o distintos a aquellos experimentados con su insulina anterior.

Se recomienda que antes de viajar a diferentes zonas horarias el paciente consulte a su médico, ya que al hacerlo, los momentos en que debe tomar la insulina y los alimentos pueden variar.

Debido al riesgo de precipitación en los catéteres de la bomba, Novolin® R no deberá utilizarse en bombas de insulina para infusiones de insulina subcutáneas continuas.

Combinación de tiazolidindionas y medicamentos a base de insulina

Se han reportado casos de insuficiencia cardiaca congestiva al utilizar tiazolidindionas en combinación con insulina, especialmente en pacientes con factores de riesgo de desarrollar insuficiencia cardiaca congestiva. Esto debe de ser tomado en cuenta si se contempla administrar un tratamiento con la combinación des tiazolidindionas y medicamentos a base de insulina. Si la combinación es usada, los pacientes deben de ser observados para descartar signos y síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva, aumento de peso y edema.

Se debe de suspender la administración de tiazolidindionas si algún deterioro cardiaco ocurre

Reacciones adversas: La reacción adversa más frecuente durante el tratamiento es la hipoglucemia. En ensayos clínicos y durante la comercialización, la frecuencia varía según el tipo de paciente, los regímenes de dosis y el nivel de contol glucémico, por favor vea la sección c más adelante.

Al inicio del tratamiento con insulina pueden presentarse anormalidades refractarias, edema y reacciones en el sitio de inyección (dolor, enrojecimiento, urticaria, inflamación, hematoma, tumefacción y prurito en el sitio de inyección). Estas reacciones son usualmente de naturaleza transitoria. La rápida mejoría en el control glucémico puede estar asociada con neropatía aguda dolorosa, que suele ser reversible. El incremento de la terapia con insulina y una mejora abrupta en el control glucémico puede estar asociado con un empeoramiento temporal de la retinopatía diabética, mientras que el control glucémico a largo plazo disminuye el riesgo de progresión de la retinopatía diabética.

Reacciones Anafilácticas

La aparición de reacciones de hipersensibilidad generalizadas (incluyendo erupción cutánea generalizada, prurito, sudoración, molestias gastrointestinales, edema angioneurótico, dificultad para respirar, palpitaciones, reducción de la presión arterial y síncope/pérdida de la conciencia) es muy rara pero puede ser potencialmente mortal.

Hipoglucemia

La reacción adversa más frecuente es la hipoglucemia. Puede ocurrir que la dosis de insulina sea demasiado alta en relación con la insulina requerida. La hipoglucemia grave puede producir pérdida de conocimiento y/o convulsiones y puede resultar en daño temporal o permanente de la función cerebral o incluso la muerte. Por lo general, los síntomas de la hipoglucemia pueden ocurrir repentinamente. Los cuales pueden ser sudores fríos, empalidecimiento, fatiga, nerviosismo o temblor, ansiedad, cansancio inusual o debilidad, confusión, dificultad para concentrarse, somnolencia, apetito excesivo, cambios en la visión, cefalea, náusea y palpitación

Lipodistrofia

Es poco común que se reporte la lipodistrofia. La lipodistrofia puede ocurrir en el sitio de inyección

Interacciones: Se sabe que ciertos medicamentos interactúan con el metabolismo de la glucosa.

Las siguientes sustancias pueden reducir los requerimientos de insulina del paciente: Fármacos antidiabéticos orales, inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), agentes betabloqueantes no selectivos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), salicilatos, esteroides anabólicos y sulfonamidas.

Las siguientes sustancias pueden aumentar los requerimientos de insulina del paciente: Anticonceptivos orales, tiazidas, glucocorticoides, hormonas tiroideas y simpaticomiméticos, hormona de crecimiento y danazol.

Los agentes betabloqueantes pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia y retrasar la recuperación de una hipoglucemia.

La octreotida/lanreotida puede tanto reducir como aumentar los requerimientos de insulina.

El alcohol puede intensificar y prolongar el efecto hipoglucémico de la insulina.

Vía de administración: Para uso subcutáneo o intravenoso.

Dosificación y grupo etario: La dosis es individual y se determina de acuerdo con las necesidades del paciente. El requerimiento de insulina individual se encuentra normalmente entre 0.3 y 1.0 UI/kg/día. El requerimiento de insulina diario puede ser mayor en pacientes con resistencia a la insulina (por ejemplo, durante la pubertad o debido a la obesidad) e inferior en pacientes en los que exista una producción residual de insulina endógena.

30 minutos después de haber aplicado la inyección, el paciente deberá ingerir alimentos que contengan carbohidratos.

Ajustes de la dosis Las enfermedades concomitantes, especialmente las infecciones y los estados febriles, por lo general aumentan el requerimiento de insulina del paciente. Las enfermedades concomitantes de hígado, riñón o que afectan la glándula suprarrenal, pituitaria o tiroides pueden requerir cambios en la dosis de insulina.

También puede ser necesario ajustar la dosis si el paciente cambia su actividad física o su dieta habitual.

Asimismo, podría resultar necesario ajustar la dosis si se cambia al paciente de una preparación de insulina a otra

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto versión STF 2011- 8-0201-50-011-1

CONCEPTO:

3.1.3.6 YERVOY® 5 mg/mL

Expediente: 20031989 Radicado: 2016185868 Fecha: 22/12/2016 Interesado: Bristol-Myers Squibb de Colombia S.A.

Composición: Cada mL contiene 5mg de Ipilimumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Yervoy® (Ipilimumab) está indicado para el tratamiento de melanoma no resecable o metastásico

Contraindicaciones: Yervoy® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a ipilimumab o a cualquier otro componente de Yervoy®

Advertencias y precauciones: Yervoy® puede producir reacciones adversas inmunomediadas severas y fatales, debido a la activación y proliferación de células T. Estas reacciones mediadas por inmunidad pueden comprometer cualquier sistema orgánico; sin embargo, las reacciones adversas inmuno-mediadas más comunes son: enterocolitis, hepatitis, dermatitis (incluyendo necrólisis epidérmica tóxica), neuropatía, y endocrinopatía. La mayoría de estas reacciones inmuno-mediadas se manifestaron inicialmente durante el tratamiento; sin embargo, una minoría ocurrió semanas a meses después de descontinuar Yervoy®. Descontinúe Yervoy® permanentemente e inicie tratamiento con corticosteroide sistémico a dosis alta para las reacciones inmunomediadas severas

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 5%) que se presentaron en los pacientes que recibieron 3 mg/kg de Yervoy® fueron: fatiga, diarrea, prurito, erupción cutánea, y colitis

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacción medicamentosa con Yervoy®

Vía de administración: Infusión intravenosa

Dosificación y grupo etario:

Grupo Etario: Adultos

Monoterapia: La dosis recomendada de Yervoy®, administrado como monoterapia, es 3 mg/kg administrados en forma intravenosa durante 90 minutos, cada 3 semanas, hasta un total de 4 dosis.

Combinación: La dosis recomendada de Yervoy®, administrado en combinación con nivolumab es la siguiente: Administrar nivolumab 1 mg/kg en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos, seguida por Yervoy el mismo día, cada 3 semanas por 4 dosis. La dosis subsiguiente como monoterapia recomendada de nivolumab, es de 3 mg/kg en forma de infusión intravenosa durante 60 minutos cada 2 semanas, hasta la aparición de progresión de la enfermedad o de una toxicidad inaceptable. Leer la Información Completa sobre Prescripción para nivolumab antes de iniciar tratamiento

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica.
Inserto versión Agosto de 2015 (Rev. Dic 2016)
Información para prescribir versión Agosto de 2015 (Rev. Dic 2016)

CONCEPTO:

3.1.3.7 METALYSE

Expediente: 19932170 Radicado: 2017004919 Fecha: 18/01/2017 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A

Composición: Cada vial contiene 10.000 unidades (50mg) de Tenecteplase

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Metalyse® está indicado para el tratamiento trombolítico del infarto agudo de miocardio (IAM). El tratamiento se debe iniciar tan pronto como sea posible después del inicio de los síntomas

Contraindicaciones: El tratamiento trombolítico está asociado con riesgo de sangrado. METALYSE® está contraindicado en las siguientes situaciones:

Trastorno de sangrado significativo actual o dentro de los últimos 6 meses, diátesis hemorrágica conocida.
Pacientes que están recibiendo un tratamiento anticoagulante oral eficaz, p. ej., warfarina sódica (INR > 1,3).
Cualquier antecedente de lesión del sistema nervioso central (p. ej., neoplasia, aneurisma, cirugía intracraneal o de columna).
Hipertensión arterial severa no controlada.
Cirugía mayor, biopsia de un órgano parenquimatoso o traumatismo significativo en los últimos 2 meses (esto incluye cualquier traumatismo asociado con el IAM actual), traumatismo de cabeza o cráneo reciente.
Resucitación cardiopulmonar prolongada o traumática (> 2 minutos) en las últimas 2 semanas.
Disfunción hepática severa, incluyendo insuficiencia hepática, cirrosis, hipertensión portal (várices esofágicas) y hepatitis activa.
Úlcera péptica activa.
Aneurisma arterial y malformación arterial/venosa conocida.
Neoplasia con aumento de riesgo de sangrado.
Pericarditis aguda y/o endocarditis bacteriana subaguda.
Pancreatitis aguda.
Hipersensibilidad al principio activo, Tenecteplase, a la gentamicina (un residuo traza del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes.
Accidente cerebrovascular hemorrágico o accidente cerebrovascular de origen desconocido producido en cualquier momento.
Accidente cerebrovascular isquémico o ataque isquémico transitorio (AIT) en los 6 meses previos.

Advertencias y precauciones:

Metalyse® debe ser formulado por médicos con experiencia en el uso de tratamiento trombolítico y con las instalaciones y los recursos necesarios para monitorear dicho uso.

Esto no excluye el uso prehospitalario de Metalyse®. Al igual que con otros trombolíticos, se recomienda que cuando se administre Metalyse® se encuentre disponible medicación y equipamiento de resucitación en todo momento.

Intervención coronaria:

Traslado a un establecimiento de intervención coronaria para la intervención coronaria percutánea (ICP) complementaria:

Los pacientes que reciban Metalyse® como tratamiento de recanalización coronaria primario deben ser trasladados sin demora a un establecimiento que cuente con los recursos y el equipamiento necesario para realizar angiografías e intervenciones coronarias en tiempo y forma dentro de un plazo de 6 a 24 horas o antes si estuviera médicamente indicado.

Intervención coronaria percutánea (ICP) primaria:

Si está programada una ICP primaria de acuerdo con las pautas actuales de tratamiento pertinentes, Metalyse® no se debe administrar como se administró en el estudio ASSENT-4 PCI.

Sangrado:

La complicación más frecuente observada durante el tratamiento con Metalyse® es el sangrado. El uso concomitante de terapia anticoagulante de heparina puede contribuir al sangrado. Dado que la fibrina es lisada durante el tratamiento con Metalyse®, se puede presentar sangrado en los sitios de punción recientes. Por lo tanto, la terapia trombolítica requiere de una cuidadosa atención de todos los posibles sitios de sangrado (lo que incluye los lugares donde se haya realizado inserción de catéteres, punción arterial o venosa, disección o punción por aguja). Durante el tratamiento con METALYSE® se debe evitar el uso de catéteres rígidos e inyecciones intramusculares, así como también todo manipuleo del paciente que no sea imprescindible.

En el caso de que se produzca un sangrado serio, en particular hemorragia cerebral, debe interrumpirse de inmediato la administración concomitante de heparina. Debe considerarse la administración de protamina si se ha administrado heparina dentro de las 4 horas anteriores al inicio del sangrado. En un número reducido de casos, es posible que el paciente no responda a estas medidas conservadoras; en dicha instancia, puede estar indicado el uso criterioso de productos de transfusión. Se debe considerar la transfusión de crioprecipitado, plasma fresco congelado y plaquetas, repitiendo las evaluaciones clínicas y de laboratorio luego de cada administración. Para la infusión de crioprecipitado es deseable un nivel de fibrinógeno objetivo de 1 g/L. También se deben tomar en consideración los agentes antifibrinolíticos.

El uso del tratamiento con Metalyse® debe ser evaluado cuidadosamente a fin de asegurar que los potenciales riesgos de sangrado estén debidamente compensados por los beneficios esperados en las siguientes situaciones:

• Presión arterial sistólica > 160 mmHg. • Sangrado gastrointestinal o urogenital reciente (en los últimos 10 días). • Cualquier inyección intramuscular conocida reciente (en los últimos 2 días). • Edad avanzada, es decir, más de 75 años. • Peso corporal bajo, es decir, < 60 kg. • Enfermedad cerebrovascular. • Pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes orales: Puede considerarse el uso de Metalyse® cuando la(s) prueba(s) adecuada(s) de la actividad anticoagulante para el/los producto/s en cuestión no indique(n) ninguna actividad clínicamente relevante.

Arritmias:

La trombólisis coronaria puede dar lugar a arritmias asociadas con la reperfusión.

Las arritmias de reperfusión pueden provocar un paro cardíaco, pueden ser potencialmente mortales y pueden requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales.

Antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa:

El uso concomitante de antagonistas de la GPIIb/IIIa aumenta el riesgo de sangrado.

Tromboembolia:

El uso de Metalyse® puede aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos en pacientes con trombo cardíaco izquierdo, por ejemplo, estenosis mitral o fibrilación auricular.

Hipersensibilidad:

No se ha observado formación de anticuerpos a la molécula de Tenecteplase tras el tratamiento. Sin embargo, no existe experiencia sobre la readministración de Metalyse®.

Las reacciones anafilactoides asociadas con la administración de Metalyse® son eventos raros en términos de frecuencia, y pueden ser causadas por hipersensibilidad al principio activo Tenecteplase, a la gentamicina (residuo traza del proceso de fabricación) o a cualquiera de los excipientes. Si se produce una reacción anafilactoide, debe interrumpirse la inyección y se debe iniciar el tratamiento apropiado

Reacciones adversas:

Al igual que con otros agentes trombolíticos, la hemorragia es el efecto indeseable más común asociado con el uso de Metalyse®. La hemorragia se puede producir en cualquier sitio o cavidad del cuerpo, y puede dar lugar a situaciones potencialmente mortales, o puede provocar discapacidad permanente o la muerte.

El tipo de hemorragia asociada con la terapia trombolítica se puede dividir en dos grandes categorías:

Sangrado superficial, normalmente de los sitios de inyección.
Sangrado interno en cualquier sitio o cavidad del cuerpo.

Con la hemorragia intracraneal, se pueden presentar síntomas neurológicos asociados tales como somnolencia, afasia, hemiparesia y convulsiones.

Trastornos del sistema inmunitario:

Reacción anafilactoide, que incluye

Exantema
Urticaria
Broncoespasmo
Edema laríngeo

Trastornos del sistema nervioso:

Hemorragia intracraneal, por ejemplo:

Hemorragia cerebral
Hematoma cerebral
Accidente cerebrovascular hemorrágico
Transformación hemorrágica de accidente cerebrovascular
Hematoma intracraneal
Hemorragia subaracnoidea

Trastornos oculares:

Hemorragia ocular.

Trastornos cardíacos:

Arritmias de reperfusión, tales como:

Asístoles
Arritmia idioventricular acelerada
Arritmia
Extrasístoles
Fibrilación auricular
Bloqueo auriculoventricular de primer grado – bloqueo auriculoventricular completo
Bradicardia
Taquicardia
Arritmia ventricular:  Fibrilación ventricular  Taquicardia ventricular

Que ocurren en estrecha relación temporal con el tratamiento con METALYSE®.

Las arritmias de reperfusión pueden provocar un paro cardíaco, pueden ser potencialmente mortales y pueden requerir el uso de terapias antiarrítmicas convencionales.

Hemorragia pericárdica.

Trastornos vasculares:

Hemorragia.

Embolia.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Epístaxis.

Hemorragia pulmonar.

Trastornos gastrointestinales:

Trastornos gastrointestinales, tales como:

Hemorragia gástrica
Hemorragia de úlcera gástrica
Hemorragia rectal
Hematemesis
Melena
Hemorragia bucal
Náuseas.
Vómitos.
Hemorragia retroperitoneal, por ejemplo:
Hematoma retroperitoneal

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

Equimosis.

Trastornos renales y urinarios:

Hemorragia urogenital, como:

Hematuria
Hemorragia de las vías urinarias

Trastornos generales y afecciones del sitio de administración:

Hemorragia en el lugar de la inyección.

Hemorragia en el sitio de la punción.

Investigaciones:

Descenso de la presión arterial.

Aumento de la temperatura corporal.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento:

Embolia grasa, lo que puede provocar las correspondientes consecuencias en los órganos afectados.

Procedimientos médicos y quirúrgicos: Transfusión

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacción entre Metalyse® y los productos medicinales administrados habitualmente a pacientes con IAM. Sin embargo, el análisis de datos de más de 12.000 pacientes tratados durante las Fases I, II y III no reveló interacciones clínicas importantes con los productos medicinales administrados habitualmente en pacientes con IAM y utilizados de manera concomitante con Metalyse®.

Los productos medicinales que afectan la coagulación o aquellos que alteran la función plaquetaria pueden aumentar el riesgo de sangrado antes, durante o después del tratamiento con Metalyse®

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario: Metalyse® se debe administrar en función del peso corporal, con una dosis máxima de 10.000 unidades (50 mg de Tenecteplase). El volumen requerido para administrar la dosis correcta puede calcularse a partir del siguiente esquema:

Categoría del peso corporal de los pacientes (kg)	Tenecteplase (U)	Tenecteplase (mg)	Volumen correspondiente de solución reconstituida (ml)
< 60  60 a < 70	6.000	30	6
	7.000	35	7

 70 a < 80  80 a < 90  90	8.000	40	8
	9.000	45	9
	10.000	50	10

La dosis requerida se debe administrar como bolo intravenoso único a lo largo de 5 a 10 segundos.

Para la administración de Metalyse® puede utilizarse una vía intravenosa preexistente, que solamente se haya utilizado para la administración de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Si se usa una vía, ésta debe enjuagarse después de la inyección de Metalyse® para una correcta administración.

Metalyse® es incompatible con la solución de dextrosa.

Metalyse® no se debe mezclar con otros fármacos, ni en el mismo vial de infusión ni en la misma vía venosa (ni siquiera con heparina).

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Evaluación farmacológica
Inserto versión 20131209
Información para prescribir versión 0245-06

CONCEPTO:

3.1.3.8. FACTOR HUMANO ANTI HEMOFÍLICO MÉTODO M HEMOFIL M 250

Expediente: 2011550 Radicado: 2016101806 / 2016186422 Fecha: 23/12/2016 Interesado: Baxalta Colombia SAS

Fabricante: Baxter Healthcare Corporation

Composición: Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir a 100 mL contiene: Factor Vlll (Human) 250 UI/vial

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Prevención y control de episodios hemorrágicos en pacientes con Hemofilia A (Deficiencia congénita de Factor Vlll).

Contraindicaciones: Hemofil M está contraindicado en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a la sustancia activa. a los excipientes o a las proteínas de ratón.

Precauciones y Advertencias: La identificación de defectos de coagulación tales como la deficiencia del factor VIII es fundamental antes de iniciar la administración de Hemofil M.

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones alérgicas de hipersensibilidad, incluyendo la anafilaxia con Hemofil M, las cuales se han manifestado con broncoespasmo, Disnea, Hipotensión, Dolor en el pecho, edema facial, Urticaria, Erupción cutánea, Enrojecimiento, prurito y náusea.

Anticuerpos neutralizantes: La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor Vlll es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A. La formación de inhibidores se ha documentado sobre todo en pacientes no tratados previamente. El riesgo de formación de inhibidores se correlaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores genéticos y ambientales. El riesgo de fom1ación de inhibidores depende de varios factores relacionados con las características del paciente (p. ej.: tipo de mutación del gen del Factor Vlll. antecedentes familiares, origen étnico) lo cuales, se piensa, son los factores de riesgo más significativos para la formación de inhibidores.

Tromboembolismo

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas mencionadas en esta sección han sido identificadas con base en la experiencia de ensayos clínicos de Hemofil M en pacientes tratados previamente con otros concentrados de Factor VIII o productos derivados de la sangre (N = 74) y en pacientes no tratados previamente (previously untreated patients. PUP; N = 50).

Se administró Hemofil M a I l pacientes no tratados previamente con Factor anti hemofílico (humano). No presentaron señales de hepatitis ni de infección por VIH después de tres a nueves meses de evaluación.

En un estudio de 25 pacientes tratados con Hemofil M y controlados de tres a seis meses, no hubo datos de respuesta inmunitaria a las proteínas de ratón. Se han administrado más de 1.000 infusiones de Hemofil M como parte de ensayos clínicos.

En cuanto a episodios señalados, sólo se tienen informes de un episodio aislado de sensación de opresión en el pecho, uno de aturdimiento y uno más de mareos. Además de un paciente que dijo sentir un sabor inusual en la boca después de cada infusión.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Además de ensayos clínicos. Se tienen informes de las siguientes reacciones adversas como parte de la experiencia posterior a la comercialización del producto. Enumeradas según la Clase de sistema de órganos (SOC) de MedDRA y luego por Término preferido.

Trastornos del Sistema Inmunitario: Reacción anafiláctica y reacciones por hipersensibilidad Trastornos Oculares: Deterioro visual e hiperemia ocular Trastornos Cardíacos: Cianosis, bradicardia y taquicardia Trastornos Vasculares: Hipotensión y enrojecimiento Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Broncoespasmo, disnea,tos e hiperventilación Trastornos Gastrointestinales: Diarrea, vómito, náusea y dolor abdominal Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Urticaria, exantema, prurito e hiperhidrosis Trastornos Generales y del Sitio de Administración: Edema facial, edema, escalofríos, fatiga, dolor en el pecho, dolor musculoesquelético e irritabilidad.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de Factor VIII la ubicación y magnitud del sangrado, y el estado clínico del paciente. El control cuidadoso de la terapia de Factor VIII es de particular importancia en los casos de cirugía mayor o episodios de sangrado posiblemente mortales. El grupo etario está dirigido a niños y adultos según esquema de dosificación.

El grupo etario esta dirigido a niños y adultos según esquema de dosificación.

Vía de Administración: Vía Intravenosa.

Interacciones: No han sido desarrollados estudios para evaluar este ítem

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016014497 emitido mediante Acta No. 24 de 2016, numeral 3.1.3.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica del producto biológico nuevo
Información para prescribir radicada bajo No. 2016186422

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 24 de 2016, numeral 3.1.3.5., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir a 100 mL contiene: Factor Vlll (Human) 250 UI/vial

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Prevención y control de episodios hemorrágicos en pacientes con Hemofilia A (Deficiencia congénita de Factor Vlll).

Contraindicaciones: Hemofil M está contraindicado en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a la sustancia activa. a los excipientes o a las proteínas de ratón.

Precauciones y Advertencias: La identificación de defectos de coagulación tales como la deficiencia del factor VIII es fundamental antes de iniciar la administración de Hemofil M.

Tromboembolismo

En cuanto a episodios señalados, sólo se tienen informes de un episodio aislado de sensación de opresión en el pecho, uno de aturdimiento y uno más de mareos.

Además de un paciente que dijo sentir un sabor inusual en la boca después de cada infusión.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Además de ensayos clínicos. Se tienen informes de las siguientes reacciones adversas como parte de la experiencia posterior a la comercialización del producto.

Enumeradas según la Clase de sistema de órganos (SOC) de MedDRA y luego por Término preferido.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Broncoespasmo, disnea,tos e hiperventilación Trastornos Gastrointestinales: Diarrea, vómito, náusea y dolor abdominal Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Urticaria, exantema, prurito e hiperhidrosis Trastornos Generales y del Sitio de Administración: Edema facial, edema, escalofríos, fatiga, dolor en el pecho, dolor musculoesquelético e irritabilidad.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de Factor VIII la ubicación y magnitud del sangrado, y el estado clínico del paciente.

El control cuidadoso de la terapia de Factor VIII es de particular importancia en los casos de cirugía mayor o episodios de sangrado posiblemente mortales. El grupo etario está dirigido a niños y adultos según esquema de dosificación.

El grupo etario esta dirigido a niños y adultos según esquema de dosificación.

Vía de Administración: Vía Intravenosa.

Interacciones: No han sido desarrollados estudios para evaluar este ítem

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 17.5.0.0.N10.

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir radicada bajo No. 2016186422

3.1.3.9. EQVINOX

Expediente: 20109942 Radicado: 2016069110 / 2016190033 Fecha: 30/12/2016 Interesado: Strenuus Pharma LLC Fabricante: Mylan Laboratories Limited (Sterile Product Division)

Composición: Enoxaparina sódica 20, 40, 60, 80 mg (Enoxaparina de sodio 100 mg/ mL)

Forma farmacéutica: Solución para inyección Indicaciones: Profilaxis de enfermedades tromboembólicas de origen venoso, en particular, los que pueden estar asociados con la cirugía ortopédica o general.

Profilaxis de tromboembolismo venoso en pacientes postrados en cama debido a una enfermedad aguda.

Tratamiento de la enfermedad tromboembólica venosa con la presencia de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o ambos.

Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, se administra conjuntamente con aspirina.

El tratamiento de Infarto Agudo de Miocardio con Elevación del segmento ST (IAMEST), que incluye a los pacientes a ser tratados médicamente o con posterior intervención coronaria percutánea (ICP) en combinación con fármacos trombolíticos (fibrina o no específicos de la fibrina).

Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Contraindicaciones: Contraindicado en pacientes con endocarditis bacteriana aguda, hemorragia grave activa y condiciones con alto riesgo de hemorragia incontrolada, incluyendo ictus hemorrágico reciente, trombocitopenia en pacientes con una prueba de agregación in vitro positivo en presencia de enoxaparina; ulceración gástrica activa o duodenal; hipersensibilidad a la enoxaparina sódica, heparina o sus derivados incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular; en los pacientes que recibieron heparina para el tratamiento en lugar de la profilaxis, la anestesia locorregional en los procedimientos quirúrgicos electivos está contraindicada.

Precauciones y Advertencias:

Las heparinas de bajo peso molecular no se deben utilizar de forma intercambiable ya que difieren en su proceso de fabricación, los pesos moleculares, las actividades específicas anti Xa, unidades y dosificación. Esto da lugar a diferencias en la farmacocinética y actividades biológicas asociadas (por ejemplo, actividad anti-IIa, y las interacciones de plaquetas). Por lo tanto, se requiere especial atención y el cumplimiento de las instrucciones de uso específicas para cada especialidad farmacéutica.

La enoxaparina es para ser utilizada con extrema precaución en pacientes con antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina, con o sin trombosis.

Como hay un riesgo de trombocitopenia inducida por heparina mediada por anticuerpos también se produce con heparinas de bajo peso molecular, el seguimiento de recuento de plaquetas regular debe ser considerado antes, durante y después del tratamiento con estos agentes. La trombocitopenia si se producen, por lo general aparece entre los días 5 y 21 días después del comienzo de la terapia. Por lo tanto, se recomienda que los recuentos de plaquetas sean medidos antes del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica y luego regularmente durante el tratamiento. En la práctica, si se observa una disminución significativa confirmada del recuento de plaquetas (30 a 50% del valor inicial), el tratamiento con enoxaparina sódica debe interrumpirse inmediatamente y el paciente debe ser cambiado a otra terapia.

La inyección de enoxaparina, como con cualquier otra terapia anticoagulante, debe utilizarse con precaución en los casos de alto potencial de sangrado, tales como: hemostasia deteriorada, antecedentes de úlcera péptica, ictus isquémico, hipertensión arterial grave no controlada, retinopatía diabética, reciente neurocirugía o cirugía oftalmológica.

Al igual que con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir en cualquier sitio. Si se produce una hemorragia, y a veces anemia, el origen de la hemorragia se debe investigar y un tratamiento adecuado debe ser instituido.

La heparina puede suprimir la secreción adrenal de aldosterona que conduce a la hiperpotasemia, especialmente en pacientes tales como aquellos con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente, un potasio plasmático elevado o tomando medicamentos ahorradores de potasio. El riesgo de hiperpotasemia parece aumentar con la duración del tratamiento, pero generalmente es reversible. El potasio plasmático debe medirse en pacientes con riesgo antes de iniciar el tratamiento con heparina y un monitoreado regularmente a partir de entonces especialmente si el tratamiento se prolonga más allá de unos 7 días.

Anestesia espinal / epidural: Se han dado casos de hematomas intra-espinales reportados con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal / epidural o punción espinal que resulta en la parálisis a largo plazo o permanente. Estos eventos son poco frecuentes con regímenes de dosis de enoxaparina sódica de 40 mg al día o más baja. El riesgo es mayor con los regímenes de dosis más altas de enoxaparina sódica, el uso de catéteres permanentes tras una intervención o el uso concomitante de fármacos adicionales que afectan a la hemostasia, tales como los AINEs. El riesgo también parece ser aumentado por punción neuroaxial traumática o repetida, o en pacientes con antecedentes de cirugía de la columna vertebral o deformidad de la columna vertebral.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia / analgesia epidural, el perfil farmacocinético de la droga debe ser considerado. La colocación y retirada del catéter se realiza mejor cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es baja; sin embargo, el momento exacto para alcanzar un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no se conoce.

La colocación o retirada de un catéter deben esperar al menos 12 horas después de la administración de dosis más bajas (20 mg una vez al día, 30 mg una o dos veces al día o 40 mg una vez al día) de enoxaparina, y por lo menos 24 horas después de la administración de la más alta dosis (0,75 mg / kg dos veces al día, 1 mg / kg dos veces al día, o 1,5 mg / kg una vez al día) de la enoxaparina. Los niveles de anti-Xa son aún detectables en estos momentos de tiempo, y estos retrasos no son una garantía de que el hematoma neuroaxial se evitaría. Los pacientes recibiendo la dosis de 0.75 mg/kg dos veces al día o la dosis de 1 mg/kg dos veces al día, no deben recibir la segunda dosis de enoxaparina en el régimen de dos veces al día para permitir un mayor retraso antes de la colocación o remoción del catéter. Del mismo modo, a pesar de que no se puede hacer una recomendación específica del tiempo de una dosis posterior de enoxaparina después de la retirada del catéter, considere retrasar esta próxima dosis durante al menos cuatro horas, sobre la base de una evaluación de riesgo-beneficio teniendo en cuenta tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de sangrado en el contexto del procedimiento y factores de riesgo del paciente. Para los pacientes con depuración de creatinina <30 ml / minuto, son necesarias consideraciones adicionales debido a que la eliminación de la enoxaparina es más prolongada; considere duplicar el tiempo de remoción de un catéter, al menos 24 horas para la dosis más baja prescrita de enoxaparina (30 mg una vez al día) y al menos 48 horas para la dosis más alta (1 mg / kg / día).

En caso de que el médico decida administrar anticoagulación en el contexto de la anestesia espinal / epidural o punción lumbar, debe ejecutarse la monitorización frecuente para detectar signos y síntomas de deterioro neurológico, como dolor de espalda en la línea media, déficits sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), disfunción intestinal y / o de la vejiga. Los pacientes deben ser instruidos para informar a su enfermera o médico inmediatamente si experimenta cualquiera de los signos o síntomas anteriores. Si se sospecha de signos o síntomas de hematoma espinal, debe instaurarse urgentemente el diagnóstico y tratamiento, incluyendo la descompresión de la médula espinal.

Procedimientos de revascularización coronaria Percutáneos:

Para reducir al mínimo el riesgo de hemorragia después de la instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, infarto de miocardio sin onda Q y el infarto de miocardio con elevación aguda del ST, tener en cuenta precisamente los intervalos recomendados entre las dosis enoxaparina sódica. Es importante lograr la homeostasis en el sitio de punción después de PCI. Si se utiliza un dispositivo de cierre, la funda puede ser removida inmediatamente. Si se utiliza un método de compresión manual, la funda debe ser removida 6 horas después de la última inyección de enoxaparina sódica IV/SC.

Si el tratamiento se debe continuar, el próximo esquema de dosis no debería aplicarse antes de 6 a 8 horas después de la remoción del catéter. El sitio del procedimiento se debe observar por si hay signos de sangrado o formación de hematomas.

Para algunos pacientes con embolia pulmonar (por ejemplo, aquellos con inestabilidad hemodinámica severa) el tratamiento alternativo como la trombolisis o cirugía puede estar indicado.

Prótesis valvulares cardiacas: No se han realizado estudios adecuados para evaluar el uso seguro y eficaz de enoxaparina sódica en la prevención de la trombosis valvular en pacientes con prótesis valvulares cardiacas. Las dosis profilácticas de enoxaparina no son suficientes para prevenir la trombosis valvular en pacientes con prótesis valvulares cardiacas. Los factores de confusión, incluidas las enfermedades subyacentes y los datos clínicos insuficientes, limitan la evaluación de estos casos. Los fracasos terapéuticos se han reportado en las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardiacas con dosis plenas del anticoagulante. El uso de enoxaparina sódica no puede ser recomendado para este fin.

Hemorragia en los ancianos: No se observa incremento en la frecuencia de sangrado en la vejez dentro de los intervalos de dosis profilácticas. Los pacientes ancianos (especialmente pacientes de ochenta años de edad y mayores) pueden tener un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas dentro de los rangos de dosis terapéuticas. En el tratamiento de la crisis aguda del infarto con elevación segmento ST (STEMI), se observó un aumento en los eventos hemorrágicos en pacientes de 65-75 años que sugieren que estos pacientes pueden estar particularmente en riesgo de sangrado. Se recomienda una monitorización clínica cuidadosa.

Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal, se produce un aumento en la exposición a la enoxaparina lo que aumenta el riesgo de sangrado. Dado que la exposición a enoxaparina es significativamente mayor en los pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml / min) se recomiendan ajustes entre los rangos de dosis terapéuticas y profilácticas. Aunque no se recomiendan ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min) y leve (depuración de creatinina 50-80 ml / min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa. En el tratamiento infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), los datos son limitados en pacientes con niveles de creatinina superiores a los 220 y 175 mmol / L para los hombres y mujeres, respectivamente.

Bajo peso corporal: En las mujeres con bajo peso (<45 kg) y hombres con bajo peso (<57 kg), un aumento en la exposición a la enoxaparina se ha observado dentro de los intervalos de dosis profilácticas (no ajustado al peso), lo que puede conducir a una mayor riesgo de sangrado. Por lo tanto, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes.

Pacientes obesos: Los pacientes obesos tienen un mayor riesgo de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de dosis profilácticas en pacientes obesos (IMC> 30 kg / m2) no ha sido completamente determinada y no hay consenso para ajustar la dosis. Estos pacientes deben ser observados cuidadosamente para detectar signos y síntomas de enfermedad tromboembólica.

Monitoreo: La evaluación de riesgos y el seguimiento clínico son los mejores predictores del riesgo de hemorragia potencial. Por lo general, no se requiere una monitorización rutinaria de la actividad anti-Xa. Sin embargo, monitorización de la actividad anti-Xa podría ser considerada en aquellos pacientes tratados con HBPM que también tienen ya sea un aumento del riesgo de sangrado (tales como aquellos con insuficiencia renal, ancianos y los extremos de peso) o están sangrando activamente.

Pruebas de laboratorio: A las dosis utilizadas para profilaxis de tromboembolismo venoso, la enoxaparina sódica no influye significativamente en las pruebas del tiempo de sagrado y las pruebas globales de coagulación sanguínea, ni afecta la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas. A dosis más altas, pueden ocurrir aumentos los TTPA (tiempo de tromboplastina parcial activada) y ACT (tiempo de coagulación activado). Los aumentos de TTPA y ACT no están correlacionadas linealmente con el aumento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son adecuados y fiables para el seguimiento de la actividad de la enoxaparina sódica

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas observadas en los estudios clínicos y reportados en la experiencia post-comercialización se detallan a continuación.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100 a <1/10); Poco frecuentes (≥ 1/1000 a <1/100); raras (≥ 1 / 10.000 a <1 / 1.000); muy raras (<1 / 10.000) o no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Las reacciones adversas posteriores a la comercialización se designan con una frecuencia de "no conocida".

Hemorragias: En estudios clínicos, las hemorragias fueron la reacción más frecuente. Estas incluyeron hemorragias mayores, reportadas como máximo en el 4,2% de los pacientes (pacientes quirúrgicos1). Algunos de estos casos han sido mortales.

Al igual que con otros anticoagulantes, la hemorragia puede ocurrir durante el tratamiento con enoxaparina en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones orgánicas susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia. El origen de la hemorragia se debe investigar y debe instituirse un tratamiento adecuado.

Clase sistema- órgano MedDRA	Profilaxis en pacientes quirúrgicos	Profilaxis en pacientes no quirúrgicos	Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP	Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto de miocardio (IM) sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAMEST agudo
Trastornos Vasculares	Muy frecuentes: Hemorragia* Raras: Hemorragia Retroperiton ea	Frecuentes: Hemorragia*	Muy frecuentes: Hemorragia* Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitonea l	Frecuentes: Hemorragia* Raras: Hemorragia retroperito-neal	Frecuentes: Hemorragia* Poco frecuentes: Hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal
*: Tales como hematoma, equimosis en sitio diferente al lugar de administración, hematoma con herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.
1En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron mayores: (1) si la hemorragia causó un evento clínico significativo, o (2) si estaban acompañadas por una disminución de la hemoglobina ≥ 2 g/dL o transfusión de 2 o más unidades de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron como mayores Trombocitopenia y trombocitosis:
Clase sistema- órgano MedDRA	Profilaxis en pacientes quirúrgicos	Profilaxis en pacientes no quirúrgicos	Tratamiento en pacientes TVP con o sin EP	Tratamiento en pacientes con angina inestable e infarto (IM) de miocardio sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAMEST agudo
---	---	---	---	---	---
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes: Tromboci- tosis* Frecuen- tes: Tromboci- topenia	Poco frecuentes: Trombocito- penia	Muy frecuentes: Trombocitosis * Frecuentes: Trombocito- penia	Poco frecuentes: Trombocitopenia	Frecuentes: Trombocitosis* Trombocito- penia Muy raras: Trombocito- penia Inmunoalér-gica

Incremento de plaquetas > 400 G/L Otras reacciones adversas clínicamente relevantes: Estas reacciones se describen a continuación, independientemente de las indicaciones, por clasificación de órganos - sistema, y enumeradas en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de frecuencia. | Clase sistema-órgano MedDRA | Todas las indicaciones | | --- | --- | | Trastornos del sistema inmunológico | Frecuentes: Reacción alérgica
Raras: Reacción anafilactoide / anafiláctica (ver también
Experiencia post-comercialización). | | Trastornos hepatobiliares | Muy frecuentes: Aumento de enzimas hepáticas |

—	(principalmente transaminasas**)
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: Urticaria, prurito, eritema	Frecuentes: Urticaria, prurito, eritema Poco frecuentes: Dermatitis bullosa
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes: Hematoma en el punto de inyección, dolor en el punto de inyección, otras reacciones en el punto de inyección* Poco frecuentes: Irritación local; necrosis cutánea en el punto de inyección
Investigaciones	Raras: Hipercaliemia
*: Tales como edema en el punto de inyección, hemorragia, hipersensibilidad, inflamación, masa, dolor o reacción (no especificado de otra forma)
**: Niveles de transaminasas > 3 veces del límite superior de normalidad.

Experiencia post-comercialización: Las siguientes reacciones adversas han sido identificadas durante el uso posterior a la aprobación de la enoxaparina inyección. Las reacciones adversas se derivan de notificaciones espontáneas y, por tanto, la frecuencia de muestra "no sabe" (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). • Trastornos del sistema inmunitario

Reacción anafiláctica / anafiláctica incluyendo shock • Trastornos del Sistema Nervioso
Dolor de cabeza • Trastornos vasculares
Los casos de hematoma espinal (o hematoma neuroaxial) han sido reportados con el uso concurrente de inyección de enoxaparina sódica, así como la anestesia espinal / epidural o punción espinal. Estas reacciones han dado lugar a diferentes grados de lesiones neurológicas, incluyendo parálisis a largo plazo o permanente.

• Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Anemia hemorrágica
Los casos de trombocitopenia inmuno-alérgica con trombosis; en algunos de ellos la trombosis se vio complicada por infarto orgánico o isquemia de miembros.
Eosinofilia • Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
La vasculitis cutánea, necrosis de la piel por lo general se producen en el lugar de la inyección (estos fenómenos han sido por lo general precedidos por púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas).

El tratamiento con inyección de enoxaparina sódica debe interrumpirse.

nódulos en lugar de inyección (nódulos inflamatorios, que son quistes cerrados de enoxaparina).

Ellos se resuelven después de unos pocos días y no deben causar la interrupción del tratamiento.

Alopecia • Trastornos Hepatobiliares
Lesión hepática hepatocelular
Lesión hepática colestásica • Trastornos del tejido conectivo y musculoesquelético
Osteoporosis después de la terapia a largo plazo (más de 3 meses)

Interacciones:

Se recomienda que los agentes que afectan a la hemostasia se deben interrumpir antes de la terapia con enoxaparina, menos que su uso sea esencial, tales como: salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico, AINEs incluyendo ketorolaco, dextrano y clopidogrel, glucocorticoides sistémicos, trombolíticos y anticoagulantes. Si la combinación no se puede evitar, la enoxaparina se debe utilizar con un seguimiento clínico y de laboratorio cuidadoso.

Dosificación y Grupo Etario: Adultos: Profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa: En los pacientes con un riesgo bajo a moderado de tromboembolismo venoso la dosis recomendada es de 20 mg (2.000 UI) una vez al día mediante inyección subcutánea por 7 a 10 días, o hasta que el riesgo de tromboembolismo haya disminuido. En pacientes sometidos a cirugía, la dosis inicial debe administrarse aproximadamente 2 horas antes de la cirugía. En los pacientes con un riesgo más alto, como en la cirugía ortopédica, la dosis debe ser de 40 mg (4.000 UI) al día mediante inyección subcutánea, la dosis inicial se administra aproximadamente 12 horas antes de la cirugía.

Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 40 mg (4.000 UI) una vez al día mediante inyección subcutánea. El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe durante un mínimo de 6 días y se continúa hasta el retorno a la deambulación plena, durante un máximo de 14 días.

Tratamiento del tromboembolismo venoso: La enoxaparina sódica inyectable debe administrarse por vía subcutánea como una sola inyección diaria de 1,5 mg / kg (150 UI / kg). El tratamiento con enoxaparina sódica se prescribe generalmente durante al menos 5 días y hasta que se establezca la anticoagulación oral adecuada Tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q: La dosis recomendada es de 1 mg/kg enoxaparina sódica / inyección cada 12 horas mediante inyección subcutánea, administrada simultáneamente con ácido acetil salicílico por vía oral (100 a 325 mg una vez al día).

El tratamiento con enoxaparina sódica inyectable en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuar hasta la estabilización clínica. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.

Tratamiento Infarto de Miocardio Agudo con elevación del segmento ST:

La dosis recomendada de enoxaparina sódica es un único bolo IV de 30 mg más 1 mg / kg dosis SC seguido por 1 mg / kg administrada SC cada 12 horas (100 mg max para las primeras dos únicas dosis, seguido de 1 mg / kg dosis para las dosis restantes). Para la dosis en pacientes ≥ 75 años de edad: Posología y forma de administración: Ancianos.

Cuando se administra en combinación con un trombolítico (fibrino-específico o no fibrino específico) la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica. Todos los pacientes deben recibir ácido acetilsalicílico (AAS) tan pronto como sean identificados que cursan IAMEST y mantenido bajo (75 a 325 mg una vez al día) a menos que esté contraindicado.

La duración recomendada del tratamiento con enoxaparina sódica es de 8 días o hasta el alta hospitalaria, lo que ocurra primero.

Para los pacientes manejados con intervención coronaria percutánea (ICP): Si la última administración subcutánea de enoxaparina sódica se le dio en menos de 8 horas antes de inflado del balón, no se necesita una dosificación adicional. Si la última administración SC se le dio más de 8 horas antes de inflado del globo, un bolo IV de 0,3 mg / kg de enoxaparina sódica debe ser administrado.

Prevención de la formación de trombos extracorpóreos durante la hemodiálisis: Una dosis equivalente a 1 mg / kg (100 UI / kg) introducido en la línea arterial al comienzo de una sesión de diálisis es generalmente suficiente para una sesión de 4 horas. Si se encuentran anillos de fibrina, tal como después de una sesión más larga de lo normal, una dosis adicional de 0,5 a 1 mg / kg (50 a 100 UI / kg) puede ser determinada. Para los pacientes con un alto riesgo de hemorragia, la dosis debe ser reducida a 0,5 mg / kg (50 IU / kg) para el acceso vascular doble o 0,75 mg / kg (75 IU / kg) para el acceso vascular individual.

Pacientes Mayores: Para el tratamiento de la Infarto de Miocardio Agudo con elevación del segmento ST en los pacientes de edad avanzada ≥ 75 años de edad, no utilice un bolo intravenoso inicial.

Inicie la dosificación con 0,75 mg / kg SC cada 12 horas (máximo 75 mg durante las primeras dos únicas dosis, seguido de 0,75 mg / kg de dosis para las dosis restantes).

Para otras indicaciones, ajustes de dosis no son necesarias en los ancianos, a menos que se deteriore la función renal.

Niños: No se recomienda, dosis no establecidas.

Insuficiencia renal: Insuficiencia renal severa: Se requiere un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración de creatinina <30 ml / min), de acuerdo con las siguientes tablas, ya que la exposición a enoxaparina sódica es significativamente mayor en esta población de pacientes:

Posología estándar	Insuficiencia renal grave
1,5 mg/kg SC una vez al día	1 mg/kg SC una vez al día
1 mg/kg SC dos veces al día	1 mg/kg SC una vez al día
Tratamiento del IAMEST agudo en pacientes < 75 años
30 mg bolo endovenoso más una dosis de 1 mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC dos veces al día (máximo 100 mg para cada una de las dos primeras dosis SC)	30 mg bolo endovenoso más una dosis de 1 mg/kg SC seguido de 1mg/kg SC una vez al día (máximo 100 mg sólo para la primera dosis SC)
Tratamiento del IAMEST agudo en pacientes ≥ 75 años
0,75 mg/kg SC dos veces al día sin administrar bolo IV inicial (máximo 75 mg para cada una de las dos primeras dosis SC)	1 mg/kg SC una vez al día sin administrar bolo endovenoso inicial (máximo 100 mg sólo para la primera dosis SC)
Posología estándar	Insuficiencia renal grave
---	---
40 mg SC una vez al día	20 mg SC una vez al día
20 mg SC una vez al día	20 mg SC una vez al día
Los ajustes de las dosis recomendadas no se aplican a la indicación de hemodiálisis.

Insuficiencia renal moderada y leve: Aunque no hay ajustes de dosis recomendados en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina 30-50 ml / min) o insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 ml / min), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa.

Anestesia espinal / epidural: Para los pacientes que reciben anestesia epidural.

Insuficiencia hepática: En ausencia de estudios clínicos, se debe tener precaución.

Peso corporal: No hay ajustes de dosis recomendados en obesidad o bajo peso corporal.

La inyección de enoxaparina sódica se administra por inyección subcutánea para la prevención de la enfermedad tromboembólica venosa, el tratamiento de la trombosis venosa profunda o para el tratamiento de la angina de pecho inestable, infarto de miocardio agudo sin onda Q e infarto de miocardio con elevación del ST (IAMEST); a través de la línea arterial de un circuito de diálisis para la prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis; y por medio de la inyección intravenosa (bolo) a través de una vía intravenosa única de la dosis inicial de indicación aguda IAMEST y antes de la ICP cuando sea necesario. No se debe administrar por vía intramuscular.

Para evitar pinchazos accidentales con agujas después de la inyección, las jeringas precargadas están equipadas con un sistema de seguridad automático.

Técnica de inyección subcutánea: La jeringa desechable precargada está lista para su uso inmediato. La enoxaparina sódica inyectable debe administrarse cuando el paciente está acostado por inyección subcutánea profunda. La administración debe alternarse entre la pared abdominal izquierda y derecha anterolateral o posterolateral. Toda la longitud de la aguja debe ser introducida verticalmente en un pliegue de la piel entre los dedos pulgar y el dedo índice.

El pliegue de la piel no debe ser liberado hasta que la inyección se haya completado.

Una vez que el émbolo está totalmente presionado hacia abajo el dispositivo de seguridad se activa automáticamente. Esto protege la aguja usada.

Nota: El émbolo tiene que ser presionado hacia abajo todo el camino para que el dispositivo de seguridad se active.

No frote el lugar de la inyección después de la administración.

Técnica de inyección Intravenosa (bolo) (solamente para la indicación aguda IAMEST): Para la inyección intravenosa, o bien el vial multidosis o 60 mg, 80 mg o 100 mg en jeringas precargadas se pueden utilizar. La enoxaparina sódica debe administrarse por vía intravenosa. No se debe mezclar o coadministrar con otros medicamentos. Para evitar la posible mezcla de enoxaparina sódica con todos los demás medicamentos, el acceso intravenoso elegido debe ser lavado con una cantidad suficiente de solución salina o solución de dextrosa antes de y después de la administración intravenosa en bolo de enoxaparina sódica para borrar el puerto del fármaco. La enoxaparina sódica se puede administrar de manera segura con solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa en agua. • Bolo inicial de 30 mg Para el bolo inicial de 30 mg, usando una jeringa precargada graduada de enoxaparina sódica (60, 80 o 100 mg), se debe expulsar el volumen excesivo y retener solamente 30 mg (0,3 ml) en la jeringa. La dosis de 30 mg a continuación, se puede inyectar directamente en un sitio de inyección en la línea intravenosa. • Bolo adicional para PCI cuando la última administración SC se le dio más de 8 horas antes de la inserción del globo Para pacientes que están siendo manejados con una intervención coronaria percutánea (ICP), un bolo adicional IV de 0,3 mg / kg se va a administrar si la última administración SC se le dio más de 8 horas antes de inflado del balón.

Con el fin de asegurar la exactitud del pequeño volumen a inyectar, se recomienda diluir la droga a 3 mg / ml.

Para obtener una solución de 3 mg / ml, usando una jeringa precargada de 60 mg de enoxaparina de sodio, se recomienda utilizar una bolsa de infusión de 50 ml (es decir, usando ya sea solución salina normal (0,9%) o 5% de dextrosa en agua) como sigue: Retirar 30 ml de la bolsa de infusión con una jeringa y desechar el líquido. Inyectar el contenido completo de la enoxaparina 60 mg jeringa prellenada de sodio en 20 ml del restante en la bolsa. Mezclar suavemente el contenido de la bolsa. Retirar el volumen requerido de solución diluida con una jeringa para la administración en la línea intravenosa (usando un sitio de inyección apropiado o puerto).

Después de que se completó la dilución, el volumen a inyectar puede ser calculada usando la siguiente fórmula [Volumen de solución diluida (ml) = Peso del paciente (kg) x 0,1] o el uso de la tabla de abajo. Se recomienda preparar la dilución inmediatamente antes de su uso y descartar cualquier solución restante inmediatamente después de su uso.

Volumen a ser inyectado a través de la línea intravenosa una vez completada la dilución Peso (kg) Dosis requerida (0,3 mg/kg) (mg) Volumen a inyectar cuando está diluida hasta una concentración final de 3 mg/ml

—	—	(ml)
45	13.5	4.5
50	15	5
55	16.5	5.5
60	18	6
65	19.5	6.5
70	21	7
75	22.5	7.5
80	24	8
85	25.5	8.5
90	27	9
95	28.5	9.5
100	30	10
105	31.5	10.5
110	33	11
115	34.5	11.5
120	36	12
125	37.5	12.5
130	39	13
135	40.5	13.5
140	42	14
145	43.5	14.5
150	45	15

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016012485 emitido mediante Acta No. 20 de 2016, numeral 3.1.3.4, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.10. ENOXALOW

Expediente: 20007984 Radicado: 2015113723 Fecha: 02/03/2016 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S Fabricante: Blau Farmacéutica S.A

Composición:

Cada Jeringa prellenada contiene:

—	Enoxalow 20mg/0,2mL	Enoxalow 40mg/0,4mL	Enoxalow 60mg/0,6mL	Enoxalow 80mg/0,8mg
Enoxaparina sódica	20mg	40mg	60mg	80mg
Enoxalow 80mg/0,8mg
Enoxaparina sódica 20mg 40mg 60mg 80mg

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones:

 Tratamiento de la trombosis venosa profunda ya establecida con o sin embolia pulmonar;  Profilaxis de la tromboembolia venosa y recidivas, asociadas a cirugía ortopédica o a cirugía general  Profilaxis de la tromboembolia venosa y recidivas en cama debido a enfermedades agudas, incluyendo insuficiencia cardíaca, insuficiencia respiratoria, infecciones graves y enfermedades reumáticas.  Prevención de la coagulación del circuito de circulación extracorpórea durante la hemodiálisis en pacientes renales crónicos.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica;  Endocarditis bacteriana aguda o pacientes portadores de endocarditis y prótesis valvular;  Alteraciones graves de la hemostasis;  Lesiones orgánicas que lleven al sangrado;  Trombocitopenia en pacientes con prueba de agregación positiva in vitro en la presencia de enoxaparina;  Úlcera gastroduodenal activa;  Accidente cerebrovascular reciente, con excepción de la existencia de embolización sistémica;  Asociación con agentes antiplaquetarios (ticlopidina, salicilatos, dipiridamol) y antiinflamatorios no hormonales.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias:

La enoxaparina sódica no se debe administrar por vía intramuscular.

Así como ocurre con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado con el uso de enoxaparina sódica.

En pacientes con bajo peso (mujeres <45kg y hombres <57kg) el uso de la enoxaparina sódica, sin que la dosis profiláctica haya sido ajustada de acuerdo al peso, puede resultar en mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, se aconseja realizar control clínico.

Insuficiencia de los riñones: en pacientes con insuficiencia renal severa, el ajuste de la dosis es recomendado.

Insuficiencia del hígado: debido a la ausencia de estudios clínicos, se recomienda cuidado en pacientes con insuficiencia del hígado.

Precauciones:

La enoxaparina sódica debe ser usada con cuidado en pacientes con alto riesgo de hemorragia mencionada a continuación: antecedentes de úlcera del estómago o del duodeno; mal funcionamiento del hígado; derrame reciente; presión arterial muy elevada, no controlada y sin tratamiento; pacientes diabéticos con problemas en los ojos; pacientes que hicieron operación reciente de ojos y de los nervios.

Ante la ocurrencia de sangrado, el origen de éste debe ser investigado y el tratamiento adecuado debe ser instituido.

Puede ocurrir trombocitopenia, en general entre el 5° y 21° día después del inicio del tratamiento. Se debe por lo tanto, realizar el recuento plaquetario antes del inicio y regularmente durante el tratamiento con enoxaparina sódica. Si el valor del recuento plaquetario cae entre 30 y 50%, el tratamiento debe ser suspendido. Asi como con otros anticoagulantes, se han relatado casos de hematoma intra-espinalcon el uso de enoxaparina sódica junto con anestesia espinal/peridural, que puede resultar en parálisis prolongadao permanente. Esos eventos son raros con el uso de dosis de hasta 40mg/día de enoxaparina sódica. En dosis superiores el riesgo esta aunmentado, bien como en casos de uso concurrente con medicamentos antiinflamatoriosno esteroideos, uso de catéter epidural postoperatorio, traumatismos o punciones espinales repetidas.

El uso de Enoxalow® asi como de otras enoxaparinas sódicas no fue adecuadamente estudiado para casos de tromboprofilaxis en pacientes con prótesis valvulares cardíacas.

Han sido relatados casos aislados de trombosis con prótesis valvulares cardíacas en pacientes con prótesis mecánicas valvulares que recibieron enoxaparina para tromboprofilaxis. Algunos de estos casos fueron en gestantes en las que la trombosis resultó en óbitos materno y fetal. Gestantes con prótesis mecánicas valvulares cardíacas pueden presentar mayor riesgo para tromboembolismo.

La enoxaparina sódica debe ser utilizada con extremo cuidado en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por la heparina, con o sin trombosis. El riesgo de trombocitopenia inducida por heparina puede persistir por varios años. En caso de sospecha de trombocitopenia inducida por heparina, las pruebas in vivo de agregación plaquetaria tienen valor predictivo limitado. La decisión del uso de enoxaparina sódica en dichos casos debe ser tomada por un especialista.

Reacciones adversas:

Hemorragia: a ejemplo de lo que puede ocurrir con otros anticoagulantes puede surgir sangrado en la presencia de factores de riesgo asociados como por ejemplo, lesiones orgánicas que pueden llevar al sangrado, procedimientos quirúrgicos, la utilización concomitante de determinados medicamentos. Se debe investigar el origen del sangrado y adoptar el tratamiento adecuado. Sangrados intensos vienen siendo descritos, incluso retroperitoneal e intracraneal, algunos de los cuales fatales. También se han relatado hematomas intra-espinales con el uso de la enoxaparina sódica y anestesia espinal/ epidural o punción espinal. Estas reacciones pueden provocar varios grados de lesión neurológica, incluyendo parálisis por tiempo prolongado o permanente.
Trombocitopenia: han sido descritos casos de trombocitopenia leve, transitoria y asintomática durante los primeros días de tratamiento, así como casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis. En algunos casos, ocurrió complicación de la trombosis con infarto o isquemia de extremidad.
Reacciones locales: dolor, hematoma, irritación local después de la administración subcutánea. En raras ocasiones se han relatado casos de aparición de nódulos inflamatorios endurecidos. En general, estos desaparecieron después de algunos días y no obligaron a la suspensión del tratamiento.

También fue rara la ocurrencia de necrosis cutánea en el local de aplicación de heparina y de heparina de bajo peso molecular. Esta reacción es, generalmente, precedida por púrpura o placas eritematosas.

Otras reacciones: a pesar de raras, han sido descritas reacciones alérgicas cutáneas (erupción bullosa) y reacciones anafilactoides. También se han relatado elevaciones asintomáticas y reversibles, afectación de los recuentos plaquetarios y en los niveles de enzimas hepáticas.

Interacciones:

Se recomienda la interrupción del uso de medicamentos que afecten la hemostasis antes del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica, a menos que su uso sea estrictamente indicado, tales como:

Salicilatos sistémicos, ácido acetilsalicílico y otros AINEs, incluyendo el cetorolaco;
Dextrano 40, ticlopidina y clopidrogel;
Glicocorticoides sistémicos;
Agentes trombolíticos y anticoagulantes;
Otros agentes antiplaquetarios, incluyendo los antagonistas de glicoproteína Ilb/lla.

En caso de indicación del uso de cualquier una de estas asociaciones, se debe utilizar Enoxalow® (enoxaparina sódica) bajo monitoreo clínico y de laboratorio apropiado.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosificación:

Adultos

Profilaxis de la trombosis venosa profunda y recaidas y en la profilaxis de la tromboembolia pulmonar.

La posología de Enoxalow® (enoxaparina sódica) se determina por la predisposición individual a ocurrir la tromboembolia venosa en situaciones desencadenantes tales como cirugía, inmovilización prolongada y trauma, entre otras. De este modo, se consideran en riesgo moderado los individuos que presenten los siguientes factores de predisposición: edad superior a 40 años, obesidad, várices de los miembros inferiores, neoplasia distal, enfermedad pulmonar o cardiaca crónica, estrogenoterapia, puerperio, infecciones sistémicas, entre otros. Se consideran en alto riesgo los individuos con antecedentes de tromboembolia venosa previa, neoplasia abdominal o pélvica, cirugía ortopédica mayor de los miembros inferiores, entre otros.

Administración por vía subcutánea Pacientes quirúrgicos:

En pacientes que presenten riesgo moderado de tromboembolia (por ejemplo: cirugía abdominal), la profilaxis se obtiene con la dosis recomendada de Enoxalow® (enoxaparina sódica) 20 mg una vez al día por vía subcutánea. En la cirugía general, la primera inyección debe administrarse 2 horas antes de la intervención quirúrgica.
En pacientes con alto riesgo de tromboembolia (por ejemplo: cirugía ortopédica), la profilaxis de la tromboembolia se obtiene con sólo una inyección diaria subcutánea de Enoxalow® (enoxaparina sódica) 40 mg (0,4 ml - correspondiente a 4.000 U.I. anti-Xa).

La primera inyección debe aplicarse 12 horas antes de la intervención.

La duración del tratamiento depende de la persistencia del riesgo tromboembólico, en general, hasta la deambulación del paciente (como promedio, de 7 a 10 días después de la intervención). Puede ser apropiada una duración de tratamiento más prolongada en algunos pacientes y éste debe continuarse mientras haya riesgo de tromboembolia venosa y hasta la deambulación del paciente.

Se ha comprobado que la administración única diaria de 40 mg de Enoxalow® (enoxaparina sódica) por 3 semanas además de la profilaxis inicial (en general, después del alta hospitalaria) ha sido beneficiosa en pacientes sometidos a cirugía ortopédica.

Pacientes clínicos: La dosis recomendada para pacientes clínicos es de 40 mg de enoxaparina sódica, una vez al día, administrados por vía subcutánea. La duración del tratamiento debe ser de, por lo menos, 6 días, y debe continuarse hasta la deambulación total del paciente, por un período máximo de 14 días.

Prevención de la coagulación del circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis Administración por vía intravenosa: La dosis recomendada es de 1 mg/Kg de Enoxalow® (enoxaparina sódica) inyectada en la línea arterial del circuito, al inicio de la sesión de hemodiálisis. El efecto de esta dosis generalmente es suficiente para una sesión con duración de 4 horas. En el caso de aparición de anillos de fibrina o de una sesión más larga que lo normal debe administrarse una dosis complementaria de 0,5 a 1,0 mg/Kg de Enoxalow® (enoxaparina sódica). En pacientes con alto riesgo hemorrágico, la dosis debe reducirse a 0,5 mg/Kg cuando el acceso vascular sea doble o a 0,75 mg/Kg cuando el acceso vascular sea simple.
Tratamiento de la trombosis venosa profunda La posología de Enoxalow® (enoxaparina sódica) recomendada para el tratamiento de la trombosis venosa profunda es de 1,5 mg/kg, una vez al día o 1 mg/kg, dos veces al día, administrados por vía subcutánea. Para pacientes con tromboembolia complicada, se recomienda la dosis de 1 mg/kg, dos veces al día.

La enoxaparina sódica es prescrita generalmente por un período medio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el tratamiento con Enoxalow® (enoxaparina sódica) debe mantenerse hasta el inicio del efecto terapéutico del anticoagulante oral, medido a través del tiempo de protrombina o del INR (de 2 a 3).

Poblaciones Especiales: Ancianos: No es necesario realizar un ajuste posológico en ancianos, a no ser que haya perjuicio de la función renal.

Niños: Aún no se han establecido la seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en niños.

Insuficiencia renal: Insuficiencia renal grave: es necesario realizar un ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal grave (clearance de creatinina < 30 ml/min), de acuerdo con las siguientes tablas, ya que la exposición a la enoxaparina sódica está significativamente aumentada en esta población.

Para uso terapéutico, se recomiendan los siguientes ajustes posológicos:

Dosis Estándar	Insuficiencia Renal Grave
1mg/kg, dos veces al día	1mg/kg una vez al día
1,5 mg/kg una cez al día	1mg/kg una vez al día
Dosis Estándar	Insuficiencia Renal Grave
---	---
40 mg , una vez al día	20 mg , una vez al día
20 mg , una vez al día	20 mg , una vez al día
Dosis Estándar
Insuficiencia Renal Grave 40 mg , una vez al día 20 mg , una vez al día 20 mg , una vez al día 20 mg , una vez al día

Estos ajustes posológicos no se aplican en la indicación de hemodiálisis.

Insuficiencia renal leve y moderada: aunque no se recomienda realizar ajuste posológico en pacientes con insuficiencia renal moderada (clearance de creatinina 30-50 ml/min) y leve (clearance de creatinina 50-80 ml/min), es aconsejable llevar a cabo una vigilancia clínica cuidadosa.

Insuficiencia hepática: Debido a la ausencia de estudios clínicos, se recomienda cautela en pacientes con insuficiencia hepática.

Vía de Administración: IV/SC

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado preseta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016000579 generado por concepto emitido mediante Acta No. 25 de 2015, numeral 3.1.3.4., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del registro sanitario -Inserto versión 7000183-03

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.11. ENOXPAR® INYECTABLE

Expediente: 20099025 Radicado: 2015123605 Fecha: 01/03/2016

Interesado: Laboratorios Chalver de Colombia S.A.

Fabricante : Laboratorios Chalver de Colombia S.A.

Composición:

Cada jeringa prellenada por 0.2 mL contiene 20 mg de enoxaparina sódica equivalente a 2000 U.I (10%)

Cada jeringa prellenada por 0.4 mL contiene 40 mg de enoxaparina sódica equivalente a 4000 U.I (10%)

Cada jeringa prellenada por 0.6 mL contiene 60 mg de enoxaparina sódica equivalente a 6000 U.I (10%)

Cada jeringa prellenada por 0.8 mL contiene 80 mg de enoxaparina sódica equivalente a 8000 U.I (10%)

Forma farmacéutica: Solucion inyectable

Indicaciones: Anticoagulante usado en profilaxis de enfermedad tromboembólica venosa (ETV), en particular cuando puede estar asociada con cirugía ortopédica o general.

Profilaxis del tromboembolismo en pacientes médicos confinados a cama debido a una enfermedad aguda incluyendo insuficiencia cardiaca, falla respiratoria, infección severa y enfermedades reumáticas. Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP), con o sin embolismo pulmonar. Tratamiento de la angina inestable y del infarto al miocardio sin onda q, administrado concurrentemente con ácido acetilsalicilico. Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Tratamiento del infarto agudo del miocardio con elevación del segmento ST.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica o a cualquiera de los constituyentes de la fórmula, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, hemorragia severa activa y condiciones con elevado riesgo de hemorragia no controlable, incluso ECV hemorrágico reciente.

Precauciones y Advertencias:

No administré el fármaco por vía intramuscular.

El uso intravascular está indicado solamente en hemodiálisis. Producto de uso delicado que sólo debe ser administrado bajo estricta vigilancia médica.

• General: Las Heparinas de Bajo Peso Molecular no deben ser intercambiadas unidad por unidad, ya que ellas difieren en su proceso de fabricación, peso molecular, actividad anti-Xa específica, unidades y dosificación. Esto provoca diferencias en farmacocinética y actividades biológicas asociadas (ej. Actividad antitrombina e interacciones plaquetarias). Por tanto, es preciso prestar atención especial y seguir las instrucciones de uso específico de cada heparina de bajo peso molecular.

• Hemorragias: Al igual que con otros anticoagulantes, el sangrado puede ocurrir en cualquier sitio. Si el sangrado ocurre, el origen de la hemorragia deberá ser investigado e instituido el tratamiento apropiado. Debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el potencial de sangrado, como hemostasis alterada antecedentes de úlcera péptica, evento cerebrovascular isquémico reciente, hipertensión arterial severa no controlada, retinopatía diabética neurocirugía o cirugía oftalmológica reciente, uso concomitante con medicamentos que alteren la hemostasis, antecedente de trombocitopenia inducida por heparina con o sin trombosis, en procedimientos de revascularización coronaria por vía percutánea.

• Hemorragias en ancianos: Los ancianos pueden estar expuestos a mayor riesgo de complicaciones por sangrado, con rangos de dosis terapéuticas. Realizar un cuidadoso control clínico.

• Pacientes y mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas: Se han reportado casos aislados de trombosis valvular en pacientes embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas mientras recibían enoxaparina para tromboprofilaxis. Las mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas mecánicas pueden estar en mayor riesgo de tromboembolismo. El uso de enoxaparina sódica en pacientes y mujeres embarazadas con prótesis valvulares cardíacas, dependerá del balance riesgo/beneficio.

•Insuficiencia renal: En pacientes con insuficiencia renal hay un incremento en el riesgo de sangrado. En caso de deterioro renal severo, (depuración de creatinina < 30 mL/min) es recomendable ajustar la dosis en los rangos de dosificación terapéutica y profiláctica.

Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina 50-80 mL/min) y moderada (depuración de creatinina 30-50 mL/min) se aconseja un cuidadoso monitoreo clínico.

• Peso corporal: En mujeres de bajo peso (<45Kg) y hombres de bajo peso (<57 Kg) se recomienda un estricto monitoreo clínico.

• Trombocitopenia inducida por heparina: Monitoreo de plaquetas: La enoxaparina sódica debe ser usada con extrema precaución en pacientes con historia de trombocitopenia inducida por heparinas. Se recomienda efectuar el conteo de plaquetas antes de empezar la terapia con enoxaparina sódica, y luego regularmente mientras dure el tratamiento. En la práctica, si se confirma una disminución significativa en el conteo de plaquetas (de 30 a 50% del valor inicial), debe suspenderse inmediatamente el tratamiento con enoxaparina sódica, y cambiar la terapia al paciente.

• Pruebas de laboratorio: A dosis mayores puede presentarse un incremento en el PTTa (tiempo parcial de tromboplastina activada) y del TCA (tiempo de coagulación activado).

Los incrementos en el PTTa y el ACT no están correlacionados en forma lineal con un incremento en la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica y por lo tanto no son métodos adecuados ni confiables para monitorear la actividad de la enoxaparina sódica.

• Anestesia espinal y/o epidural: Al igual que con otros anticoagulantes, se han reportado casos de hematoma espinal con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural. Estos eventos son raros con dosis de enoxaparina sódica de 40 mg una vez al día, o menores. El riesgo es mayor con dosis mayores de enoxaparina sódica, con el uso de catéteres permanentes postoperatorios o con el uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasis, tales como los AINEs. El riesgo parece incrementarse también por la punción espinal repetida o traumática. Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia/ analgesia epidural o espinal debe ser considerado el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica. La colocación y remoción del catéter debe ser realizada preferentemente cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina es bajo, debe ser demorada por 10 a 12 horas después de la administración de dosis profilácticas de enoxaparina sódica para trombosis venosa profunda, mientras que los pacientes que reciben altas dosis de enoxaparina sódica (1 mg/kg dos veces al día ó 1.5 mg/kg una vez al día) requerirán mayor tiempo antes de la siguiente administración (24 horas). La dosis subsiguiente de enoxaparina sódica debe ser administrada no antes de 2 horas después de la remoción del catéter. Si el médico decide administrar anticoagulantes en el contexto de una anestesia peridural/ espinal, se requiere extrema vigilancia y monitoreo frecuente del estado neurológico del paciente, para detectar cualquier signo o síntoma de deterioro neurológico, como dolor lumbar en línea media, déficit sensorial y motor (debilidad o disminución de la percepción cutánea de los miembros inferiores) y la disfunción intestinal o vesical.

• Procedimiento de resvacularizacián coronaria percutánea: Con el fin de minimizar el riesgo de sangrado luego de instrumentación vascular durante el tratamiento de la angina inestable, el catéter para el acceso vascular debe permanecer en el sitio por 6 a 8 horas luego de una dosis subcutánea de enoxaparina sódica. La siguiente dosis programada debe ser administrada no antes de 6 a 8 horas luego de la remoción del catéter. El sitio del procedimiento debe ser observado en búsqueda de signos de sangrado o de formación de hematoma.

• Embarazo y lactancia: Como no hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas, éste medicamento no debe ser administrado durante el embarazo ni lactancia a menos que el médico lo indique. Como precaución, debe recomendárseles a las madres, evitar la lactancia mientras estén recibiendo enoxaparina sódica.

• Otros: El riesgo beneficio debe ser considerado cuando existan los siguientes problemas: parto reciente, pericarditis ó derrame pericárdico, deterioro de la función hepática.

Reacciones adversas:

• Hemorragia: Al igual que con otros agentes anticoagulantes, durante la terapia con enoxaparina sódica puede ocurrir sangrado en presencia de factores de riesgo asociados tales como: lesiones susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o uso de medicaciones que afecten la hemostasis. Se ha reportado casos de hemorragia mayor, incluyendo sangrado retroperitoneal e intracraneal. Algunos de estos casos han sido letales. Se han presentado reportes de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Estos eventos han provocado diversos grados de lesión neurológica, incluyendo parálisis a largo plazo o permanente.

• Trombocitopenia: Se ha reportado trombocitopenia leve, transitoria y asintomática durante los primeros días de terapia. En algunos casos, la trombosis se complicó con infarto del órgano o isquemia de los miembros inferiores.

• Reacciones locales: Dolor, hematoma e irritación local leve después de la inyección subcutánea de enoxaparina sódica. Raras veces se han observado en el sitio de la inyección nódulos inflamatorios duros, que no son encapsulamientos quisticos de enoxaparina sódica. Ellos se resuelven después de pocos días y no deben causar la suspensión del tratamiento.

• Otras: Aunque raras, se pueden presentar reacciones alérgicas cutáneas (erupciones bullosas) o sistémicas. Incluyendo reacciones anafilactoideas. En algunos casos, puede ser necesaria la suspensión del tratamiento. Se han reportado incrementos asintomáticos y reversibles en el conteo de plaquetas y en los niveles de enzimas hepáticas.

Reacciones que requieren atención médica: Incidencia menos frecuente: Complicaciones hemorrágicas (incluyendo sangre en orina, deposiciones sanguinolentas o melena), hemorragia gingival, hemoptisis, equimosis, hematoma, anemia hipocrómica, hemorragia nasal, sangrado persistente o drenaje de membranas mucosas en heridas quirúrgicas, sensación de falta de aire, confusión, fiebre, edema periférico, trombocitopenia (que puede causar gangrena) infarto de órganos, embolismo pulmonar y accidentes cerebrovasculares. Incidencia rara: Angioedema, toxicidad cardiovascular, hematoma espinal o epidural, rash o urticaria.
Reacciones que requieren atención médica sólo si continúan o son muy molestas: Incidencia menos frecuente o rara: Incremento del sangrado menstrual, irritación, dolor o enrojecimiento en el sitio de la inyección, náuseas, vómitos.

Interacciones: No mezclar con otros productos

Dosificación y Grupo Etario:

• Profilaxis de la enfermedad tromboembólica de origen venoso, en particular cuando puede estar asociada con cirugía general y ortopédica: En pacientes con un riesgo moderado de tromboembolismo (por ejemplo sometidos a cirugía abdominal), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 20 mg o de 40 mg una vez al día mediante inyección subcutánea. En cirugía general, la primerainyección debe ser administrada 2 horas antes del procedimiento quirúrgico

En cirugía ortopédica.

Inicial: En pacientes con un alto riesgo de tromboembolismo (por ejemplo sometidos a cirugía ortopédica), la dosis recomendada de enoxaparina sódica administrada mediante inyección subcutánea es de 40 mg una vez al día, iniciada 12 horas antes de la cirugía o 30 mg dos veces al día, iniciada 12 a 24 horas antes de la cirugía. El tratamiento con enoxaparina sódica usualmente es prescrito para un período de 7 a 10 días. En algunos pacientes puede ser apropiada una duración mayor del tratamiento y la aplicación de enoxaparina sódica debe continuarse por tanto tiempo como lo indique el riesgo de tromboembolismo venoso y hasta que el paciente sea ambulatorio. La terapia continua con 40 mg una vez al día durante 3 semanas posteriores a la terapia inicial ha comprobado ser benéfica en la cirugía ortopédica.

• Profilaxis del tromboembolismo venoso en pacientes médicos: La dosis recomendada es de 40 mg una vez al día, vía subcutánea. El tratamiento con la enoxaparina sódica se prescribe por un mínimo de 6 días y se continúa hasta que se retorne a la situación ambulatoria plena, durante un máximo de 14 días.

• Tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolismo pulmonar: La enoxaparina sódica puede ser administrada por vía subcutánea ya sea como una inyección única de 1.5 mg/kg o como inyecciones dos veces al día de 1 mg/kg. En los pacientes con desórdenes tromboembólicos complicados, se recomienda una dosis de 1 mg/kg administrada dos veces al día. El tratamiento con la enoxaparina sódica es usualmente prescrito para un período promedio de 10 días. La terapia anticoagulante oral debe iniciarse cuando sea apropiado y el tratamiento con la enoxaparina sódica debe continuarse hasta que sea alcanzado un efecto anticoagulante terapéutico (Razón Internacional de Normalización (lNR) de 2 a 3).

• Tratamiento de angina inestable y del infarto al miocardio sin onda Q: 1 mg/kg cada 12 horas. El tratamiento con enoxaparina sódica en estos pacientes debe ser prescrito por un mínimo de 2 días y continuando hasta la estabilidad clínica del paciente. La duración usual del tratamiento es de 2 a 8 días.

• Prevención de la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis: La dosis recomendada es de 1 mg/kg de enoxaparina sódica. Para los pacientes con alto riesgo de hemorragia, la dosis debe reducirse a 0.5 mg/kg para doble acceso vascular o a 0,75 mg/kg para acceso vascular único. Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe introducirse en la línea arterial del circuito al principio de la sesión de diálisis. El efecto de esta dosis es usualmente suficiente para una Sesión de 4 horas, sin embargo, si se encuentran anillos de fibrina, por ejemplo después de una sesión más larga de lo normal, debe administrarse una dosis adicional de 0.5 a 1 mg/kg.

• Insuficiencia renal: Se recomienda ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina ² 30 mL/min), en caso de dosis terapéutica se disminuye de 1 mg/kg cada 12 horas a 1 mg/kg una vez al día o 1.5 mg/kg una vez al día a 1 mg/kg una vez al día y para la dosis profiláctica se reduce de 40 mg/día a 20 mg/día, ya que la exposición de enoxaparina sódica ésta incrementada significativamente en este grupo de pacientes.

• Niños: No se ha establecido la seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en niños.

Vía de Administración: Solucion inyectable

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016000750 generado por concepto emitido mediante Acta No. 25 de 2015, numeral 3.1.3.15., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Inserto radicado bajo el número de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.12. CLENOX ®

Expediente: 19947837 / 19950452 / 19950453 / 19953050

Radicado: 2015029532 / 2015146620 Fecha: 11/03/2015 Interesado: Procaps S.A

Composición: Cada jeringa prellenada x 0,4mL contiene 40 mg de enoxaparina sódica Cada jeringa prellenada x 0,2mL contiene 20 mg de enoxaparina sódica Cada jeringa prellenada x 0,6mL contiene 60 mg de enoxaparina sódica Cada jeringa prellenada x 0,8mL contiene 80 mg de enoxaparina sódica

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Anticoagulante.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la enoxaparina sódica a la heparina estándar u otras heparinas de bajo peso molecular. Desórdenes hemorrágicos mayores y condiciones de alto riesgo de hemorragia no controlada, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente. pacientes con desordenes hemorrágicos agudos o potenciales incluyendo hemofilia, endocarditis bacterial subaguda, período postoperatorio, daño hepático o renal, hipertensión severa, úlcera gástrica o duodenal.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2015011054, emitido mediante Acta No. 17 de 2015, numeral 3.2.10., En el sentido de solicitar un plazo de 5 meses atendiendo las siguientes consideraciones:

Que los análisis solicitados mediante el Auto No. 2015011054, previo concepto emitido por la Sala Especializada de Medicamentos y productos Biológicos – SEMPB, mediante acta referida en el mismo se encuentran establecidos en el documento: Guidance for Industry Immunogenicity-Related Considerations for the Approval of Low Molecular Weight Heparin for NDAs and ANDAs, el cual corresponde al borrador de una guía propuesta publicada por la Food and Drug Administration – FDA en Abril de 2014 y que se encuentra aún en evaluación por parte de ese ente regulador, sin embargo fue asumida y aplicada por la Comsion Revisora SEMPB.
Que a pesar de lo reciente en la guía de Estado Unidos y que en Colombia no se ha acogido formalmente por el INVIMA en cabeza del MSPS y que tampoco existen actualmente guías de Inmunogenicidad emitidas oficialmente que reglamenten el decreto 1782/15, consideran que por naturaleza del producto; esta relaciona una serie de pruebas que aclaran cualquier inquietud con respecto a las heparinas de bajo peso molecular.
Allegan los análisis realizados a la fecha y los que se encuentran pendientes por su realización.
De igual manera solicitan sea tenido en cuenta que actualmente lo que están tramitando es una renovación del registro Sanitario del producto Clenox® en las concentraciones de 20,40, 60 y 80mg y que estos oriductos han estado comercializados por más de 10 años desde el momento que fueron concedidos los registros sanitarios en el 2005; lo cual se puede traducir en millones de dosis aplicadas en pacientes con excelentes resultados de calidad y eficacia en Colombia y en otros países a los cuales se exportan estos mismos productos.
Por otra parte solicitan sean valorados de igual manera los reportes de Farmacovigilancia que han sido reportados a INVIMA en los cuales se puede evidenciar el comportamiento del producto a lo largo de 10 años de comercialización.

Por último, el estudio de Bioequivalencia presentado no fue tenido en cuenta para soportar un requisito nuevo que fue exigido en Acta No. 14 de 2014; por el contrario fue creado un nuevo requisito para la renovación de un registro sanitario ya existente desde hace 10 años y comercializado por igual tiempo. Por lo anterior, solicitan que sean armonizados los requisitos para registro y renovación de este tipo de productos por parte de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.13. RITUXIMAB 100mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

RITUXIMAB 500mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Expediente: 20103488 Radicado: 2015167018 Fecha: 04/08/2016 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Sinergium Biotech S.A.

Composición:

Cada vial de 100 mg de Rituximab Cada vial de 500 mg de Rituximab

Forma Farmacéutica: Solución concentrada para infusión Indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH):

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.
En pacientes con Linfoma Folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción, Rituximab está indicado para eltratamiento de mantenimiento.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia, Rituximab está indicado como monoterapia.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Difuso de Células B Grandes CD20 positivas, Rituximab está indicado en combinacióncon quimioterapia CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona).

Leucemia Linfática Crónica (LLC): Pacientes que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o hayan sido refractarios a un tratamiento previo, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.

Es limitada la evidencia sobre la eficacia y seguridad del tratamientocon Rituximab en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, Rituximab incluido (ya sea solo o acompañado de quimioterapia).

Artritis reumatoidea (AR): *En pacientes adultos con Artritis Reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT).

*Rituximab en combinación con Metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-X y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con Metotrexato.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM): En pacientes adultos con estas patologías, Rituximab está indicado en combinación con glucocorticoides (PAM).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin yLeucemia Linfática Crónica:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas.
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.
Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardíacas graves no controladas.

Precauciones y Advertencias:

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Todos los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información para estar alertados sobre el riesgo potencial deinfecciones, incluyendo la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva,situación que debe considerarse y evaluarse y ante la confirmación se deberá suspender el tratamiento con Rituximab.

El uso de Rituximab puede asociarse con un mayor riesgo de LMP. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de Rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad.

El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP, en este caso valorar interconsulta con neurólogo. Considerar, además de la evaluación, la realización de imagen como resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JCy repetir lasevaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar alpaciente que informe a su cuidador, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rituximab permanentemente y se debe considerar discontinuar o reducir cualquier quimioterapia concurrente o terapia inmunosupresora. Se ha observado estabilización o mejora del desenlace clínico, en pacientes inmunocomprometidos con LMP, tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la cesación del tratamiento con Rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Reacciones a la infusión:

Debe tratarse a los pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar Síndrome de Liberación de Citoquinas muy grave, extremando las precauciones durante el tratamiento.

Las reacciones de infusión causadas por Rituximab podrían ser severas, incluso fatales.

Las reacciones severas, en general ocurren durante la primer infusión entre los 30 y 120 minutos, las mismas incluyen urticaria, hipotensión, angiodedema, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, eventos anafiláctoides o muerte.

Los pacientes en riesgo serían aquellos pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25.000/mm3) como los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) y los pacientes con condiciones cardíacas o pulmonares preexistentes. Se debe premedicar con paracetamol y antihistamínicos, en AR con glucocorticoides. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y se debe considerer reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento dela dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún elevado. En caso necesario instituir tratamiento médico necesario (por ej. glucocorticoides, epinefrina, broncodilatadores u oxígeno).

El Síndrome de liberación de citoquinas grave: Se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema.

Este síndrome puede estar asociado con algunas características del Síndrome de lisis tumorales tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica.

El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen Síndrome de Liberación de Citoquinas Grave sedebe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Se sugiere hidratarapropiadamente (IV), administrar agentes antipruriginosos y monitorear estrechamente función renal. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el Síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el Síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores.

En el 77% de los pacientes tratados con Rituximab se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusion (incluyendo el Síndrome de liberación de citoquinas acompañado dehipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes).Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del Síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las delSíndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producer hipotensión durante la infusión con Rituximab, se debe considerer interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha infusión.

Reacciones mucocutáneas severas:

En pacientes tratados con Rituximab podrían presentarse reacciones mucocutáneas, en algunos casos con descenlace fatal. Estas reacciones incluyen pénfigo paraneoplásico, Síndrome de Stevens- Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobullosa, necrolisis epidérmica tóxica. Estas reacciones han tenido un inicio variable que incluyó reportes con inicio el primer día de exposición al fármaco. Discontinuar esta medicación en pacientes que experimenten reacciones cutáneas mucosas severas. La seguridad de la readministración a pacientes que han experimentado este tipo de eventos, no ha sido determinada. Reactivación de virus de hepatitis B En pacientes tratados con drogas del grupo de los anticuerpos citolíticos dirigidos a CD20, como Rituximab, puede reactivarse el virus de Hepatitis B resultando en ciertos casos en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte. Fueron reportados casos en pacientes con antígeno de superficie positivo (Ag HBs +) y también en pacientes con antígeno de superfice negativo (AgHBs -) pero con anticuerpos anticore positivo (anti HBc+).

La reactivación también sucedió en pacientes que parecían no tener resuelta la infección por Hepatitis B (por ejemplo: antígeno de superficie negativo, anticore positivo y anticuerpos anti HBs positivo) Se define reactivación al incremento abrupto en la replicación del virus de hepatitis B manifestada por un rápido incremento del nivel de ADN VHB sérico o detección de AgHBs en una persona con AgHBs previo negativo y anticore positivo (anti-HBc+). La reactivación del virus es seguida a menudo por hepatitis, es decir incremento de los niveles de transaminasas. En ciertos casos severos podría ocurrir incremento de niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte. Antes de iniciar tratamiento con Rituximab evaluar en todos los pacientes infección por hepatitis B, solicitando AgHBs y antiHBc.

En aquellos pacientes con evidencia de infección previa (AgHBs positivo, más allá del nivel de anticuerpos o AgHBs negativo pero con antiHBc positivo) solicitar interconsulta con un infectólogo, hepatólogo o médico experto para el seguimiento del caso y valoración de terapia antiviral antes o durante el tratamiento con Rituximab. A los pacientes con evidencia de infección por hepatitis B actual o previa seguirlos clínicamente y con laboratorio en búsqueda de reactivación del virus durante el tratamiento con Rituximab y durante varios meses luego. Se han reportado casos de reactivación hasta 24 meses luego de finalizado el tratamiento con Rituximab.

En aquellos pacientes que durante el tratamiento con Rituximab desarrollan reactivación del virus, discontinuar inmediatamente el tratamiento y cualquier quimioterapia concomitante e instituir eltratamiento adecuado.

No existen datos suficientes sobre la seguridad de reanudar el tratamiento con Rituximab en pacientesque tuvieron reactivación de VHB, ésta debe ser discutida entre médicos con experiencia en el manejo de la hepatitis B, una vez resulta la reactivación.

Trastornos cardíacos:

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/ocardiotoxicidad asociada con la quimioterapia.

Toxicidad hematológica:

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab, antes de cada ciclo.

En el tratamiento combinado con quimioterapia obtener hemograma complete semanal a mensualmente y más frecuentemente en pacientes que desarrollan citopenias. Aunque Rituximab con monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o plaquetas < 75 x 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a transplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab.

Infecciones:

Durante el tratamiento con Rituximab o luego de la finalización del mismo pueden producirse infecciones graves e incluso mortals bacterianas o fúngicas e incluso aparición o reactivación de infecciones virales, estas fueron reportadas en pacientes con hipogammaglobulinemia. Las infecciones reportadas incluyeron citomegalovirus, herpes simple, parvovirus B19, varicela zoster, virus del Nilo, hepatitis B. Descontinúe el producto en infecciones serias e instituya el tratamiento antimicrobiano apropiado. Rituximab no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones.

El tratamiento con Rituximab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas severas. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con Rituximab que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso pos comercialización de Rituximab. La mayoría de los pacientes habían recibido este anticuerpo monoclonal en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de lainmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab, por tanto, no se recomienda lavacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta pueden ser menores.

Inmunizaciones:

Debe examinarse el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento conRituximab. En pacientes con AR la vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rituximab.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab. Por lo tanto, no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con Rituximab o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes con AR tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor.

Obstrucción intestinal y perforación:

Dolor abdominal, obstrucción intestinal y perforación en algunos casos desencadenando la muerte, pueden ocurrir en pacientes en tratamiento con Rituximab en combinación con quimioterapia.

Evaluar exhaustivamente al paciente que consulta por dolor abdominal.

Toxicidad renal:

Toxicidad renal severa, incluso fatal puede suceder luego de la administración de Rituximab en pacientes con LNH, ésta se vio en pacientes con Síndrome de lisis tumoral y en pacientes con LNH en tratamiento conjunto con cisplatino. Esta combinación es desaconsejada. Monitorizar cercanamente buscando signos de falla renal y discontinuar la terapia con Rituximab ante aumento decreatinina u oliguria.

Artritis reumatoidea, Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

No se recomienda Rituximab en poblaciones con Artritis Reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido una relación riesgo /beneficio favorable.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs):

No está recomendado el uso concomitante de Rituximab y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de Artritis Reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) tras la terapia con Rituximab.

Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con Rituximab, sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para ver signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con Rituximab.

La administración concomitante de inmunosupresores que no sean corticosteroides, existiendo depleción periférica de células B después del tratamiento con Rituximab, no ha sido estudiada aún en pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) o Poliangeítis Microscópica (PAM).

Neoplasias malignas:

Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

En base a la limitada experiencia conRituximab en pacientes con Artritis Reumatoidea, los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas.

Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos eneste momento. En los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) oPoliangeítis Microscópica (PAM), se deben realizar hemogramas completos y recuentos de plaquetas duranteintervalos de 2 a 4 meses durante el tratamiento con Rituximab.

La duración de las citopenias causadas por Rituximab se puede extender durante meses más allá del período de tratamiento.

Retratamiento de pacientes con Granulomatosis de Wegener(GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Rituximab en ciclos posteriores

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Aunque no se han realizado estudios de los efectos de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables.

Reacciones Adversas:

Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión.

La incidencia de los síntomas relacionados con la infusion disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1 % después de 8 dosis de Rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC del 30 -50% de los pacientes.

Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo Síndrome de liberación de citoquinas, Síndrome de lisis tumoral).
Infecciones.
Eventos cardiovasculares.
Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuente (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ≤ 1/10.000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas solo durante los estudios de poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocidas".

Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones bacterianas, virales, bronquitis.

Frecuentes: Sepsis, neumonía, infección febril, herpes zoster, infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis B Raras: Infecciones virales graves.

Trastornos hematopoyéticos:

Muy frecuentes: Neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Frecuentes: Anemia, pancitopenia, granulocitopenia, Poco frecuentes: Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía.

Muy Raras: Aumento transitorio de niveles séricos de IgM. Frecuencia no conocida: Neutropenia tardía.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con infusión, angioedema.

Frecuentes: Hipersensibilidad. Raras: Anafilaxia.

Muy Raras: Síndrome de lisis tumoral, Síndrome de liberación de citoquinas.

Frecuencia no conocida: Trombocitopenia grave relacionada con infusión.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia,Raras: Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos: Poco Frecuentes: Depresión, nerviosismo.

Trastornos neurológicos: Frecuentes: Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad.

Poco frecuentes: Disgeusia.

Muy Raras: Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial.

Frecuencia no conocida: Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos.

Trastornos de los sentidos: Frecuentes: Lagrimeo, conjuntivitis, tinnitus, dolor de oído.

Muy Raras: Pérdida grave de visión.

Frecuencia no conocida: Pérdida de audición.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: Infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia, trastornos cardíacos.

Poco frecuentes: Insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardiasupraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia.

Raras: Acontecimientos cardíacos graves.

Muy Raras: Insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión.

Muy Raras: Vasculitis (cutáneas mayormente), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis.

Poco frecuentes: Asma, bronquitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia Raras: Afección pulmonar intersticial.

Muy Raras: Insuficiencia respiratoria.

Frecuencia no conocida: Infiltración pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Muy Frecuentes: Nauseas Frecuentes: Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: Aumento abdominal.

Muy Raras: Perforación gastrointestinal.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Muy Frecuentes: Prurito, erupción, alopecia.

Frecuentes: Urticaria, sudación, sudores nocturnos, trastornos depiel.

Muy Raras: Reacciones graves de la piel bullosa, necrólisisepidérmica tóxica.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Insuficiencia renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy Frecuentes: Fiebre, escalofríos.

Frecuentes: Dolor del tumor, rubefacción, malestar general,síndrome catarral, fatiga, temblores, insuficiencia multiorgánica.

Poco frecuentes: Dolor en el sitio de infusión.

Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Niveles de IgG bajos.

Los siguientes eventos han sido notificados como eventos adversos durante los estudios clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de Rituximab comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones Relacionadas con la Infusión:

Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas. Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, atiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o acontecimientos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria.

La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con Rituximab.

Infecciones: Rituximab indujo la depleción de células B en el 70- 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. En los estudios clínicos los pacientes tratados con Rituximab presentaron una mayor incidencia de infecciones localizadas de candida, así como de herpes zóster. Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Rituximab como monoterapia.

Comparando un tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años de duración con un grupo control se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del período de mantenimiento.

Además, en los pacientes tratados con Rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.

La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C.

Se han notificado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de loscuales aparecieron en pacientes que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.

En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), grado 3 - 4, fue 2% en R-FC frente a 0% en FC.

Se ha observado una progresión del Sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con Sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones Adversas de tipo hematológico: En los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles.

Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4, < 1 %) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En aproximadamente la mitad de los pacientes, con datos disponibles sobre la recuperación de células B, después del final del tratamiento de inducción con Rituximab, se necesitaron 12 meses o más para que se recuperaran los valores normales de células B. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con Rituximab en combinación con quimioterapia se notificaron con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola los siguientes eventos: leucopenia, neutropenia y pancitopenia.

Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infecciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia. Los estudios en pacientes con LLC previamente no tratados que están en recaída o refractarios, han demostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R-FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1 x 109/L entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuentode neutrófilos por debajo de 1 x 109/L tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de Rituximab más Hierro. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos tras más de 4 semanas después de la última infusión con Rituximab.

En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de Rituximab experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de quimioterapia. En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11% de pacientes en grupo Rituximab quimioterapia comparado con el 9%de los pacientes en el grupo quimioterapia. En estudios con Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta por lo menos el nivel basal en un período de 4 meses.

Reacciones Cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas.

Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados Rituximab y el brazo de observación. Los eventos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con Rituximab en comparación con <1% de los pacientes del brazo de observación.

En los ensayos que evalúan Rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3/4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de Rituximabquimioterapia comparado con el grupo de quimioterapia.

Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de Rituximab o asociadas con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de Rituximab - quimioterapia y quimioterapia en la incidencia de otras reacciones cardíacas de grado 3/4, incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

Sistema respiratorio: Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) tratados con R-quimioterapia, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento.

No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento.

En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento.

En LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3/4 fueron muy infrecuentes, tanto en estudios de primera línea de tratamiento como en estudios de recidiva o refractarios.

Han sido notificados casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/ Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral.

En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia imnunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales: En pacientes con Linfoma No Hodgkin tratados con Rituximab, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con Rituximab en pacientes con Linfoma Folicular en recaída o refractario luego de la inducción la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad tanto en el grupo de observación como en el de Rituximab.

En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del límite inferior de la normalidad, pero se mantuvo constante en el grupo de Rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo del límite inferior de la normalidad fue aproximadamente del 60% en el grupo de Rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años).

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como monoterapia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): La incidencia de reacciones adversas al medicamento de todos los grados y las reacciones adversas al medicamento grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky: Existe una mayor incidencia enlas reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad Bulky.

Laincidencia de reacciones adversas al medicamento de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento en el retratamiento con ciclos posteriores de Rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento de cualquier grado y reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como terapia de combinación en Linfoma No- Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado ¾ fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (<65 años).

Experiencia en Artritis Reumatoidea: Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Y muy raras ≤ 1/10.000).

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de Rituximab consistieron en reacciones a la infusión. El total de las incidencias de reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera infusión y disminuyó en las sucesivas infusiones.

Las reacciones graves relacionadas con la infusión fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en losensayos clínicos, se han notificado, durante la comercialización de Rituximab, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Infecciones: Muy frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior, infeccióndel tracto urinario.

Frecuentes: Bronquitis, sinusitis, tiña pedís.

Muy poco frecuentes: LMP, reactivación de hepatitis B.

Trastornos hematopoyéticos Muy poco frecuentes: Reacciones tipo enfermedad del suero.

Trastornos cardíacos Raras: Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio.

Muy poco frecuentes: Aleteo auricular.

Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusion (hipertensión, nauseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritaciónde garganta, sensación de sofoco, hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor oro faríngeo, edema periférico, eritema.

Poco frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusión como edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacciónanafilactoide, hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes: Hipercolesterolemia.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Parestesia, migraña, mareos, ciática.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: Alopecía.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, ansiedad

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis.

Múltiples Ciclos de Tratamiento Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas al medicamento similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas al medicamento tras la primera exposición a Rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionada con la infusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento). La exacerbación de artritis reumatoidea y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros seis meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones adversas más frecuentes presentadas en los estudios clínicos fueron las reacciones relacionadas con la infusión.

El 36% de los pacientes tratados con Rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión, de estas la mayoría fue luego de la primera infusión. La incidencia de reacción relacionada con la infusión disminuye en las sucesivas infusiones.

Experimentaron una reacción grave relacionada con la infusión menos del 1% de los pacientes.

No hubo CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 4 de reacciones relacionadas con la infusión, ni muertes debido a reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC grado 3, y de reacciones relacionadas con la infusión que condujeron a retirar el medicamento, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión.

Durante la comercialización han sido notificadas reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte

Infecciones: La incidencia total de infecciones se aproximó a 94 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con Rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario.

La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos IV, fueron del 4 por 100 pacientes-año. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con Rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el brazo de Rituximab comparando con el brazo control.

Se han notificado casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progresivaque produjeron la muerte tras el uso de Rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes: Estas enfermedades incluyen Artritis Reumatoidea y otras afecciones autoinmunes para las que Rituximab no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B: La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificada muy raramente en pacientes con Artritis Reumatoidea que recibían Rituximab

Cardiovascular:

Se notificaron eventos cardíacos graves con una incidencia del 1,3 por 100 pacientesaños de los pacientes tratados con Rituximab comparado con el 1,3 por 100 pacientesaño de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron eventos cardíacos (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

Anomalías de laboratorio: Se observó hipogamaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad) en pacientes con artritis reumatoidea tratados con Rituximab.

No se observó un incremento en la tasa general de infecciones o infecciones serias después del desarrollo de hipogamaglobulinemia.

Se observaron eventos de neutropenia asociados con el tratamiento con Rituximab en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea después del primer ciclo de tratamiento, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada.

La neutropenia puede producirse varios meses después de la administración de Rituximab.

En los periodos controlados con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94% (13/1.382) de los pacientes tratados con Rituximab y el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave (grado 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron de 1,06 y 0,53/100 paciente-años después del primer ciclo de tratamiento, respectivamente; y de 0,97 y 0,88/100 paciente-año después de ciclos múltiples de tratamiento respectivamente. Por lo tanto, la neutropenia puede ser considerada solamente una reacción adversa para el primer ciclo. El tiempo hasta el inicio de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció con un incremento observado en las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo ciclos adicionales de Rituximab después de episodios de neutropenia.

En el período de poscomercialización, rara vez se notificaron eventos de neutropenia, incluyendo neutropenia con inicio tardío grave y persistente, algunos de los cuales estaban asociados con infecciones fatales.

Experiencia en Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): En un ensayo clínicos llevados a cabo en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica, se observaron las siguientes reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% hasta el 6° mes: infecciones, náuseas, diarrea, cefalea, espasmos musculares, artralgias, anemia, leucocitopenia,edema periférico, fatiga, insomnio, aumento de ALT, tos, epistaxis, disnea, hipertensión, reacciones relacionadas con la infusión, erupciones cutáneas.

De ellas destacamos las reacciones relacionadas con la infusión (cualquier evento adverso producido dentro de las 24 horas siguientes a la infusión y considerado por los investigadores como relacionado con la infusión) se observaron en 12% de los 99 pacientes tratados con Rituximab mientras que el 11% de los 98 pacientes del grupo de ciclofosfamida presentaron este evento. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron síndrome de liberación de citoquinas, rubefacción, irritación de garganta y temblor.

En el grupo de Rituximab, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la infusión fue del 12%, 5%, 4% y 1% después de la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente.

Los pacientes fueron premedicados con antihistamínicos y paracetamol antes de cada infusión de Rituximab y estaban medicados con corticosteroides que pueden haber mitigado o enmascarado una reacción relacionada con la infusión; sin embargo, no existe suficiente evidencia para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o la gravedad de la reacción relacionada con la infusión.

Las infecciones fueron otro de los eventos más reportados, durante 6 meses, el 62% (61/99) de los pacientes del grupo tratados con Rituximab experimentaron una infección de cualquier tipo, comparado con el 47% (46/98) de los pacientes del grupo tratados con ciclofosfamida. Las infecciones más comunes en el grupo tratado con Rituximab fueron infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La incidencia de infecciones graves fue del 11 % en los pacientes tratados con Rituximab y el 10% en el grupo de pacientes tratados con ciclofosfamida, con tasas de alrededor de 25 y 28 de cada 100 pacientes-año, respectivamente. La infección grave más común fue la neumonía.

Retratamiento en pacientes con granulomatosis de Wegener (GW) y poliangeítis microscópica (PAM): En el ensayo con controlador activo, doble ciego, se permitió la administración de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes que manifestaron una recaída de la enfermedad. Los escasos datos descartan cualquier conclusión con respecto a la seguridad de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes con GW y PAM.

Inmunogenicidad: El 23% de los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM), tratados con Rituximab y seguidos durante 18 meses, tuvieron resultados positivos para HACA (anticuerpos humanos antiquiméricos). No es clara su relevancia clínica en estos pacientes, parece similar a las descriptas previamente en poblaciones con vasculitis asociadas a ANCA.

Anomalías de laboratorio: En estos pacientes con GW y PAM tratados con Rituximab en ensayos clínicos, se observaron hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad).

En un estudio clínico doble ciego, controlado con activo, aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad de Rituximab en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de Rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron CTC (Criterios de Toxicidad

Comunes) grado 3 o neutropenia severa. En pacientes tratados con Rituximab la neutropenia no estuvo asociada con un incremento observado en infecciones serias.

El efecto de ciclos múltiples de Rituximab en el desarrollo de la neutropenia en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica no ha sido estudiado en ensayos clínicos.

Interacciones: Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab. En pacientes con LLC la administración concomitante de Rituximab y Fludarabina o Ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos.

Además, no hay un efecto aparente de la Fludarabina y Ciclofosfamida sobre la farmacocinética del Rituximab. La coadministración con Metotrexato no modifica la farmacocinética de Rituximab en los pacientes con Artritis Reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En pacientes con Artritis Reumatoidea, 283 pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico después de Rituximab. Durante el tratamiento con Rituximab, la incidencia de infecciones clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6,01 por cien paciente/ año, comparado con 4,97 por cien paciente/ año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Poblaciones Especiales Fertilidad / Embarazo: Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos.

No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Por estos motivos, Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con Rituximab las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en elorganismo en pacientes con depleción de células B.

Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna, Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado Rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Rituximab ni durante los 12 meses siguientes.

Población pediátrica:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rituximab en niños.

Dosificación y Grupo Etario: Ajuste de dosis durante el tratamiento: Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia, y sea necesario reducir la dosis de esta última, se deben aplicar las reducciones de dosis estándares de la misma, pero no se recomiendan reducciones de dosis de Rituximab.

Linfoma No-Hodgkin Folicular: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, según el siguiente esquema: a) Terapia Combinada: Inducción: En pacientes con Linfoma Folicular que no hayan sido previamente tratados, o en pacientes en recidiva o refractarios se sugiere inducción con 375mg/m2 de superficie corporal deRituximab por ciclo, hasta 8 ciclos, en combinación con quimioterapia.

Rituximab debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, luego de la administración del glucocorticoide asociado a la quimioterapia, si correspondiera.

Terapia de mantenimiento para quienes respondieron a inducción: • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular que no hayan sido tratados previamente, y que hayan respondido a la fase de inducción Rituximab se sugiere un esquema con 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada dos meses (luego de 2 meses de la última dosis de la terapia de inducción), hastala progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de 2 años. • En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular en recaída o refractarios, la posología recomendada de Rituximab, luego de 3 meses de la última dosis de la inducción, es 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada 3 meses, hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

b) Monoterapia: • En pacientes adultos con Linfoma Folicular, en estadio III –IV en recaída o refractario la posología recomendada de Rituximab usado como monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporaladministrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas. En aquellos pacientes que hayanrespondido a un tratamiento previo con Rituximab, la dosis sugerida es la misma a la anterior, es decir (375 mg/m2 de superficie corporal)administrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal según el siguiente esquema: Rituximab debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375mg/m2 el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, tras la infusión IV del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de Rituximab con otras quimioterapias en Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes.

Leucemia Linfática Crónica (LLC): La dosis sugerida es de 375mg/m2 previo al inicio de Quimioterapia y luego 500mg/m2 el día 1 de ciclos 2 a 6.

En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del Síndrome de Lisis Tumoral.

Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 x 109/1 se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con Rituximab para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.

La dosis recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375mg/m2 de superficie corporal de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg/m2 de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de Rituximab.

Artritis Reumatoidea: Los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información acerca del riesgo de desarrollo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg deMetilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de Rituximab para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de cada infusión de Rituximab se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (ejemplo: Paracetamol) y un antihistamínico (ejemplo: difenilhidramina).

En esta indicación cada ciclo de Rituximab se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg, separadas por dos semanas. Es decir, se sugiere una infusión IV con 1000mg de Rituximab, y dos semanas más tarde la segunda aplicación de la misma dosis. Ante la necesidad de aplicación posterior, no debiera hacerse antes de las 16 semanas, preferentemente luego de las 24 semanas del ciclo anterior.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana, durante 4 semanas. La dosis recomendada de Rituximab para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) es de 375 mg/m2 de superficie corporal, en infusión IV, una vez por semana, durante 4 semanas. Para tratar los síntomas graves de la vasculitis se recomienda administrar metilprednisolona, en una dosis de 1.000 mg/día IV durante 1 a 3 días, seguido de prednisona oral 1mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) dentro de los 14 días previos al inicio de Rituximab y pueden continuarse durante y luego de del ciclo de 4 semanas detratamiento con Rituximab.

La seguridad y eficacia del tratamiento con ciclos posteriores de Rituximab aún no se han establecido.

Se recomienda para pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (PCP) durante el tratamiento y por lo menos durante los 6 meses siguientes a la última infusión con Rituximab.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. generado por concepto emitido mediante Acta No. 10 del 2016, numeral 3.1.3.3. Para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica del producto biológico y somete a evaluación el Inserto versión Julio de 2015 y la Información para prescribir versión Julio/2015

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la evaluación de éste producto dado lo voluminoso del expediente, lo que dificulto el estudio para ésta sesión.

3.1.3.14. BLAUIMUNO

Expediente: 20102584 Radicado: 2016160792 Fecha: 11/11/2016 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada mililitro contiene Inmunoglobulina humana 50 mg de los cuales al menos el 95% es IgG

Forma farmacéutica: Solución para infusión

Indicaciones: Terapia de reemplazo en: • Síndrome de inmunodeficiencia primaria como:

Agammaglobulinemia e hipogammaglobulinemia congénita
Inmunodeficiencia variable común
inmunodeficiencia combinada grave
Síndrome de Wiskott Aldrich.

• Mieloma o Leucemia Linfocítica crónica severa con hipogammaglobulinemia secundaria e infecciones recurrentes. • Niños con SIDA congénita e infecciones recurrentes. • Inmunomodulación:

Púrpura trombocitopénica idiopática (PTI), en niños o adultos con alto riesgo de sangrado o antes de cirugía para corrección del número de plaquetas.
Síndrome de Guillain Barré.
Enfermedad de Kawasaki.
Trasplante alogénico de médula ósea

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes de respuestas anafilácticas o de hipersensibilidad severa a la inmunoglobulina (humana). Pacientes con deficiencia de IgA (< 0.05g/l). Intolerancia a inmunoglobulinas humanas especialmente en pacientes con anticuerpos anti IgA

Precauciones y advertencias:

En raras ocasiones, la inmunoglobulina normal humana puede inducir una reacción anafiláctica acompañada de una disminución de la presión sanguínea, incluso en pacientes que anteriormente hayan tolerado el tratamiento con inmunoglobulina normal humana. Los pacientes con anticuerpos a IgA o con deficiencias de IgA que formen parte de una enfermedad de inmunodeficiencia primaria subyacente para la cual se indique el tratamiento con IGIV pueden estar en mayor riesgo de desarrollar una reacción anafiláctica.

Las medidas normales para la prevención de infecciones ocasionadas por el uso de medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano incluyen la selección de donantes, la selección de donaciones y mezclas de plasma individuales con base en marcadores específicos de infección y la incorporación de pasos efectivos durante la elaboración para la inactivación o eliminación de virus. A pesar de estas medidas, cuando se administran medicamentos elaborados a partir de sangre o plasma humano, no se puede descartar totalmente la posibilidad de transmisión de agentes infecciosos. Lo mismo sucede en el caso de virus desconocidos o emergentes y otros patógenos.

Se considera que las medidas que se han tomado son efectivas contra virus encapsulados como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) y el virus de la hepatitis C (VHC) asi como contra los virus no encapsulados de la hepatitis A (VHA) y el parvovirus B19.

Se cuenta con experiencia clínica reconfortante con respecto a la ausencia de transmisión de hepatitis A o del parvovirus B19 a través de las inmunoglobulinas.

Además, se asume que el contenido de anticuerpos realiza un aporte significativo a la seguridad viral.

Se recomienda encarecidamente llevar un registro del nombre y del número de lote del producto cada vez que se administre inmunoglobulina humana a un paciente con información que relacione el paciente con el lote del producto.

Precauciones especiales: Se han reportado eventos trombóticos y tromboembólicos relacionados con el tratamiento con IGIV, incluidos los siguientes:

• Infarto al miocardio • Accidente cardiovascular • Trombosis venosa profunda • Embolia pulmonar • Entre los pacientes con mayor riesgo de desarrollar eventos tromboembólicos se encuentran los pacientes que presenten: • Antecedentes de aterosclerosis, • Múltiples factores de riesgo cardiovascular, • Edad avanzada, • Disminución en el gasto cardiaco, • Hiperviscosidad presunta o confirmada, por ej. Deshidratación o paraproteinas, • Trastorno trombofílico adquirido congénito • Antecedentes de enfermedad vascular, • Antecedentes de eventos trombóticos o tromboembólicos • Estrógenos • Se han reportado casos de reacciones renales adversas severas en pacientes en tratamiento con IGIV, especialmente con productos que contienen sacarosa. Estas reacciones incluyen las siguientes: • Necrosis tubular aguda • Nefropatia tubular proximal • Nefrosis osmótica

Entre los factores que incrementan el riesgo de complicaciones renales se cuentan los siguientes: Insuficiencia renal pre-existente Diabetes mellitus, Hipovolemia, Medicamentos nefrotóxicos concomitantes Pacientes mayores de 65 años, Sepsia

Paraproteinemia Se han presentado informes de casos de edema pulmonar no cardiogénico (lesión pulmonar aguda relacionada con transfusión) en pacientes a los que se ha administrado IGIV.

Se ha presentado un informe de un caso de síndrome de meningitis aséptica (SMA), el cual se presentó con relación al tratamiento con IGIV. La suspensión del tratamiento con IGIV dio como resultado la remisión SMA durante el trascurso de varios miles de células por mm3, predominantemente a partir de la serie granulocitica, así como elevados niveles de proteína de hasta varios cientos de mg/dL.

El síndrome de meningitis aséptica se puede presentar con mayor frecuencia cuando está asociado al tratamiento con IGIV a altas dosis (2g/kg).

Se puede desarrollar anemia hemolítica después del tratamiento con IGIV. Los productos de IGIV pueden contener anticuerpos a grupos sanguíneos que pueden actuar como hemolisinas e inducir el recubrimiento en vivo de glóbulos rojos con inmunoglobulina, ocasionando una reacción antiglobulinica directa positiva y, en raras ocasiones hemólisis.

La mayoría de las reacciones adversas están relacionadas con la velocidad de infusión.

El paciente requiere monitoreo continuo, y vigilancia de los signos y síntomas durante y después de la perfusión.

Se debe realizar una prueba de sensibilidad (con 0.5 ,l/kg de peso corporal/h) y observar al paciente durante y después de la administración de la prueba. El paciente debe encontrarse adecuadamente hidratado previo al tratamiento. Antes y durante debe monitorearse el gasto urinario, creatinina sérica, signos y síntomas de trombosis.

En caso de evidenciarse reacciones adversas debe disminuirse velocidad de infusión o suspender tratamiento, Se debe evitar el uso concomitante con diuréticos ASA.

En los pacientes con diabetes mellitus se requerirá una dilución mayor o incluso el uso de dextrosa al 5%.

Embarazo y lactancia No se cuenta con información suficiente en mujeres en embarazo o en madres lactantes.

Se ha comprobado que los productos de IGIV administrados a las madres atraviesan la placenta, en mayor grado durante las últimas doce semanas de gestación.

El personal médico debe prestar atención a los posibles riesgos y beneficios para cada paciente de manera individual,existe riesgo de la caída de la presión arterial, reacción alérgica o shock anafiláctico, En el caso de presentarse debe suspenderse el tratamiento e iniciar tratamiento establecido.

Población pediátrica: No existen riesgos pediátricos específicos relacionados con ninguno de los anteriores efectos adversos. Los pacientes pediátricos pueden ser más susceptibles a la sobrecarga de volumen.

Interferencia con exámenes de laboratorio: Después de la infusión de inmunoglobulina, el aumento transitorio de los diferentes anticuerpos transferidos pasivamente a la sangre del paciente pueden ocasionar resultados positivos engañosos en exámenes serológicos, por ej. Hepatitis A, hepatitis B, sarampión y varicela. La transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocitos, por ej. A, B, D, pueden interferir con algunos exámenes serológicos para la determinación de anticuerpos de glóbulos rojos, como por ej. El test de antiglobulina (test de Coombs). Se pueden presentar hiperproteinemia e incremento en la viscosidad del suero en pacientes que estén recibiendo tratamiento con IGIV. Además, se puede presentar hiponatremia relacionada con productos de IGIV. Clínicamente es supremamente importante distinguir la hiponatremia verdadera de una pseudohiponatremia que este asociada con la disminución concomitante de osmolalidad sérica calculada o brecha osmolar elevada, debido a que el tratamiento enfocado en la reducción de suero sin agua en pacientes con pseudohiponatremia puede dar como resultado el agotamiento del volumen, un mayor aumento en la viscosidad sérica y una posible predisposición a eventos tromboembólicos.

Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción: La presencia de anticuerpos es las preparaciones de inmunoglobulina puede interferir con las respuestas de los pacientes a vacunas vivas como las vacunas contra sarampión, paperas, rubeola y varicela.

Efectos en la capacidad de conducir un vehículo y manejar maquinas.

En la actualidad no se cuenta con información sobre los efectos de la administración de inmunoglobulina humana IV en la capacidad de conducir o manejar automóviles o maquinaria pesada.

Reacciones adversas: Reacciones adversas tales como escalofríos, dolor de cabeza, fiebre, vómitos, reacciones alérgicas, náusea, artralgia, presión sanguínea baja y dolor moderado en la lumbar pueden ocurrir ocasionalmente.

Raramente inmunoglobulinas humanas normales pueden causar una súbita disminución de la presión sanguínea y, en casos aislados, choque anafiláctico, en pacientes que hayan demostrado que no hipersensibilidad a administración previa.

Casos de meningitis aséptica reversible, casos aislados de anemia hemolítica /hemólisis reversible y casos raros de reacciones cutáneas transitorias han sido observadas con inmunoglobulina humana normal.

Interacciones: Aumento transitorio de diversos anticuerpos pasivamente transferidos en la sangre del paciente que puede resultar en resultados positivos falsos en pruebas serológicas.

Transmisión pasiva de anticuerpos a antígenos eritrocitos, por ejemplo, A, B y D pueden interferir con algunas de las pruebas serológicas de células rojas aloanticuerpos (por ejemplo la Vacunas con virus atenuado vivo La administración de inmunoglobulina puede disminuir por lo menos de 6 semanas a 3 meses la eficacia de vacunas de virus atenuado vivo como sarampión, rubeola, paperas y varicela. Después de la administración del producto, debe permitirse un tiempo de 3 meses antes de la vacunación con virus atenuado vivo. En casos de sarampión, esta disminución puede persistir por 1 año.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo Etario: En terapia de remplazo, se recomienda que la dosis necesaria sea individualizada para cada paciente, dependiendo de la farmacocinética y respuesta clínica. El siguiente régimen de dosis es dado como una orientación.

Terapia de Remplazo en síndromes de inmunodeficiencia primaria.

La dosis inicial recomendada es 0.4-0.8 g/kg seguida por al menos 0.2 g/kg a cada 3 semanas.

La dosis requerida para obtener un nivel de 6 g/l es del orden de 0.2-0.8 g/kg/mes. El intervalo de dosis cuando el estado de equilibrio es obtenido varía de 2 a 4 semanas.

Terapia de remplazo en mieloma o leucemia linfocítica crónica con hipogammaglobulinemia secundaria severa e infecciones recurrentes, terapia de remplazo en niños con SIDA e infecciones recurrentes

La dosis recomendada es 0.2-0.4 g/kg a cada 3 a 4 semanas.

Púrpura trombocitopénica idiopática

Para el tratamiento de un episodio agudo, 0.8-1g/kg en el primer día, que puede ser repetido una vez a cada 3 días, ó 0.4 g/kg diariamente por 2 a 5días. El tratamiento puede ser repetido si un relapso ocurre.

Síndrome de Guillain Barré

0.4 g/kg/día por 3 a 7 días. La experiencia en niños es limitada.

Enfermedad de Kawasaki

1.6-2.0 g/kg deben ser administrados en dosis divididas por 2 a 5 días ó 2.0 g/kg como dosis única. Pacientes deben obtener tratamiento concomitante con ácido acetilsalicílico.

Trasplante alogénico de medula ósea

El tratamiento de inmunoglobulina humana normal puede ser utilizado como parte del régimen de condicionamiento y después del trasplante.

La dosis inicial es normalmente de 0.5 g/kg/semana, iniciando de 7 días antes del trasplante y hasta 3 meses después del trasplante. En caso de la persistencia de la falta de producción de anticuerpos, la dosis de 0.5 g/kg/mes es recomendada hasta la normalización de los niveles de anticuerpos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para prescribir versión 02

CONCEPTO:

3.1.3.15. AVEGRA®

Expediente: 20119562 Radicado: 2016170742 Fecha: 29/11/2016 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante : Biocad S.A.C.

Composición:

Cada Vial por 4 mL contiene 100 mg de bevacizumab Cada Vial por 16 mL contiene 400 mg de bevacizumab

Forma farmacéutica: Solución Concentrada para infusión

Indicaciones: Avegra® está indicado en adultos para el tratamiento de:

Carcinoma de colon o recto Avegra® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer de mama Avegra® en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico.

Avegra® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico en los que no se considera apropiado el tratamiento con otras opciones de quimioterapia incluidos taxanos o antraciclinas. Los pacientes que han recibido regímenes que contienen taxanos y antraciclinas como tratamiento adyuvante dentro de los últimos 12 meses deben excluirse del tratamiento con Avegra en combinación con capecitabina

Cáncer de pulmón no microcítico de histología predominantemente diferente a células escamosas Avegra® añadido a la quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recurrente no resecable de histología predominantemente diferente a células escamosas.

Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recurrente no resecable con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Cáncer de células renales Avegra® en combinación con el interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de células renales metastásico y/o avanzado.

Cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo Avegra®, en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo avanzado (estadios IIIB, IIIC y IV según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO)).

Avegra® , en combinación con carboplatino y gemcitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con primera recurrencia de cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo sensible al platino que no hayan recibido terapia previa con bevacizumab u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o medicamentos dirigidos a los receptores del VEGF.

Avegra® en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo recurrente resistente al platino que no hayan recibido más de dos regímenes de quimioterapia previos y que no hayan recibido terapia previa con bevacizumab u otros inhibidores del VEGF o medicamentos dirigidos a los receptores del VEGF.

Glioblastoma Avegra® está indicado para el tratamiento de glioblastoma con enfermedad progresiva en pacientes adultos posterior a terapia previa. La eficacia de bevacizumab en el tratamiento del glioblastoma se basa en la mejora de la tasa de respuesta objetiva.

No existen datos que demuestren mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o aumento de la supervivencia con bevacizumab.

Carcinoma de cuello uterino Avegra®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecán en pacientes que no pueden recibir terapia con platino, está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

Contraindicaciones:

• Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquier otro componente del producto. • Hipersensibilidad a las Células de Ovario de Hamster Chino (CHO) productoras u otro recombinante humano o anticuerpos humanizados. • Embarazo

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones de uso especiales

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse (o indicarse) claramente en la historia clínica el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI)

Los pacientes pueden estar en mayor riesgo de desarrollar perforaciones gastrointestinales y perforaciones en la vesícula biliar cuando reciben tratamiento con bevacizumab. El proceso inflamatorio intrabdominal puede ser un factor de riesgo de perforaciones gastrointestinales en los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. La radiación previa es un factor de riesgo de perforación GI en los pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico y todos los pacientes con perforaciones GI presentaban antecedentes de radiación previa. La terapia debe suspenderse de forma permanente en los pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal.

Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240 Los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente, o metastásico se encuentran en mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radiación previa es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de fístulas GI-vaginales y todos los pacientes con fístulas GI-vaginales presentaban antecedentes de radiación previa. La recurrencia del cáncer en el campo de la radiación previa es un importante factor de riesgo adicional para el desarrollo de fístulas GI-vaginales.

Fístulas no GI Los pacientes tratados con bevacizumab podrían estar en mayor riesgo de desarrollar fístulas. Se debe suspender Avegra de forma permanente en pacientes con fístulas traqueoesofágicas (TE) o cualquier fístula Grado 4.

La información disponible sobre el uso continuo de bevacizumab en pacientes con otras fístulas es limitada.

En los casos de fístulas internas que aparecen en lugares diferentes al tracto gastrointestinal debe considerarse la suspensión de Avegra.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Bevacizumab puede afectar de forma adversa el proceso de cicatrización de heridas. Se han reportado complicaciones serias de cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, con un desenlace fatal. No debe iniciarse la terapia durante al menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. En los pacientes que experimenten complicaciones de cicatrización de heridas durante la terapia, deberá interrumpirse el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. La terapia debe interrumpirse cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas.

Se ha reportado raramente fascitis necrotizante, incluso casos fatales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta condición usualmente es secundaria a las complicaciones de cicatrización de heridas, las perforaciones gastrointestinales o la formación de fístulas.

En el estudio de pacientes con glioblastoma recidivante (estudio AVF3708g), la incidencia de complicaciones postoperatorias en la cicatrización de heridas (dehiscencia de la herida de la craniotomía y fuga de líquido cefalorraquídeo) fue del 3,6% en los pacientes tratados con bevacizumab en un solo agente y del 1,3% en los pacientes tratados con Bevacizumab más irinotecan.

El tratamiento con Avegra® debe interrumpirse en los pacientes que desarrollan fascitis necrotizante, y debe iniciarse el tratamiento apropiado de inmediato.

Hipertensión Se observó mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con bevacizumab.

Los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con Avegra. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada al momento de inicio de la terapia. Generalmente se recomienda supervisar la tensión arterial durante la terapia.

En la mayoría de los casos la hipertensión se controló adecuadamente utilizando un tratamiento antihipertensivo estándar apropiado para la situación del paciente afectado.

No se recomienda el uso de diuréticos para manejar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino. Avegra debe suspenderse permanentemente si la hipertensión medicamente significativa no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) Existen reportes raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas consistentes con el SEPR, un trastorno neurológico raro que puede manifestarse, entre otros, con los siguientes signos y síntomas: crisis epilépticas, cefalea, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante imágenes diagnósticas cerebrales, preferiblemente imágenes de resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos que incluya control de la hipertensión junto con la suspensión de Avegra. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia de bevacizumab en pacientes que experimentaron previamente el SEPR.

Proteinuria Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden estar en mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando reciben tratamiento con bevacizumab. Existe evidencia que sugiere que todos los grados de proteinuria pueden estar relacionados con la dosis.

Se recomienda monitorear la proteinuria mediante análisis de orina con tiras reactivas antes y durante la terapia. Se observó proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab. La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Tromboembolismo arterial En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los accidentes cerebrovasculares (ACV), los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los infartos de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron solo quimioterapia.

Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia, con antecedentes de tromboembolismo arterial o diabetes, o que son mayores de 65 años de edad se encuentran en mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales durante la terapia. Se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes con Avegra.

La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales.

Tromboembolismo venoso En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los accidentes cerebrovasculares (ACV), los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los infartos de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron solo quimioterapia.

La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales.

Hemorragia Los pacientes tratados con bevacizumab se encuentran en mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia asociada al tumor.

Avegra debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten hemorragia Grado 3 o 4 durante la terapia con Avegra

Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratada se excluyeron rutinariamente de los ensayos clínicos con bevacizumab, con base en los procedimientos de imágenes diagnósticas o los signos y síntomas. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC en dichos pacientes no se ha evaluado de forma prospectiva en ensayos clínicos aleatorizados. Debe monitorearse a los pacientes en busca de signos y síntomas de hemorragia en el SNC, y el tratamiento con Avegra debe suspenderse en los casos de hemorragia intracraneal.

No existe información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita o coagulopatía adquirida, o en pacientes que reciben una dosis completa de anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, ya que dichos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras estaban recibiendo la terapia no parecen presentar aumento en la tasa de hemorragia Grado 3 o superior cuando se tratan con una dosis completa de warfarina y bevacizumab concomitantemente.

Hemorragia/hemoptisis pulmonar Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con bevacizumab pueden estar en riesgo de hemorragia/hemoptisis pulmonar seria, y en algunos casos fatal. Los pacientes con hemorragia/hemoptisis pulmonar reciente (> 2,5 ml de sangre) no deben recibir tratamiento con Avegra.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos se reportaron reacciones consistentes con ICC. Los hallazgos variaron entre disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo e ICC sintomática que requirieron tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución durante el tratamiento con Avegra en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas tales como enfermedad de las arterias coronarias preexistente o insuficiencia cardiaca congestiva.

La mayoría de pacientes que experimentaron ICC habían tenido cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, habían sido sometidos previamente a radioterapia para la pared torácica izquierda o presentaban otros factores de riesgo para ICC.

En los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no las habían recibido antes, no se observó aumento en la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con el tratamiento únicamente con antraciclinas. Las reacciones Grado 3 o más de ICC fueron un poco más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Esto es consistente con los resultados de pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento simultáneo con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3)

Neutropenia e infecciones

Se ha observado aumento en las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes), en pacientes tratados con algún régimen de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con quimioterapia sola. Esto se ha observado principalmente en combinación con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento de CPNM, CMM, y en combinación con paclitaxel y topotecán en el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones a la perfusión o de hipersensibilidad. Se recomienda supervisión estricta del paciente durante y después de la administración de Avegra, como se espera para cualquier perfusión de anticuerpos monoclonales humanizados terapéuticos. Si se produce una reacción, se debe suspender la perfusión y administrar terapias médicas apropiadas. No se justifica la premedicación sistemática.

Osteonecrosis de la mandíbula (OM) Se han reportado casos de OM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab que en su mayoría habían recibido tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos intravenosos, y para quienes la OM es un riesgo identificado. Se debe tener precaución cuando se administre bevacizumab y bifosfonatos intravenosos de forma simultánea o secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Se debe considerar un examen dental y odontología preventiva apropiada antes de iniciar el tratamiento con Avegra. En los pacientes que hayan recibido previamente o que estén recibiendo bifosfonatos intravenosos deben evitarse, en lo posible, los procedimientos dentales invasivos.

Uso intravítreo Avegra no está formulado para uso intravítreo.

Trastornos oculares Se han reportado casos individuales y grupos de reacciones adversas oculares serias después del uso intravítreo no aprobado de bevacizumab extraído de viales aprobados para administración intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyen endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de la retina, desgarro del epitelio pigmentario retiniano, aumento de la presión intraocular, hemorragia intraocular como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas de estas reacciones han resultado en diferentes grados de pérdida de la visión, incluida ceguera permanente.

Efectos sistémicos después del uso intravítreo

Se ha demostrado reducción de la concentración del VEGF circulante después de la terapia anti-VEGF intravítrea. Se han reportado reacciones adversas sistémicas que incluyen hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales después de la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica/fertilidad Bevacizumab puede afectar la fertilidad femenina. Por lo tanto, deben discutirse estrategias de preservación de la fertilidad con las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Avegra

Reacciones adversas: No informa

Interacciones: Efecto de los antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab Con base en los resultados de un análisis farmacocinético poblacional se considera que no existe interacción farmacocinética clínicamente relevante de la quimioterapia coadministrada, con la farmacocinética de bevacizumab. No se presentó diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante en la depuración de bevacizumab en los pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia en comparación con los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con el interferón alfa-2a u otras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros antineoplásicos Los resultados de un ensayo realizado para estudiar la interacción medicamentosa no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de irinotecán y su metabolito activo SN38.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos, ni sobre la farmacocinética de oxaliplatino, determinado por la medición del platino libre y total.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer renal no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del interferón alfa-2a.

El efecto potencial de bevacizumab sobre la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina se investigó en pacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de cisplatino.

Debido a la alta variabilidad entre pacientes y al muestreo limitado, los resultados de dicho ensayo no permitieron extraer conclusiones firmes relacionadas con el impacto de bevacizumab sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib

En dos ensayos clínicos de carcinoma de células renales metastásico, se reportó anemia hemolítica microangiopática (AHM) en 7 de 19 pacientes tratados con una combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) y malato de sunitinib (50 mg diarios).

La AHM es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de glóbulos rojos, anemia, y trombocitopenia. Además, se observó hipertensión (incluida crisis hipertensiva), aumento de la creatinina, y síntomas neurológicos en algunos de estos pacientes. Todos estos hallazgos fueron reversibles después de suspender la administración de bevacizumab y malato de sunitinib.

Combinación con terapias basadas en platino o taxanos Se ha observado aumento en las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril, o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes), principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento del CPNM y CMM.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab

No se han realizado estudios de interacción. Los anticuerpos monoclonales del RFCE no deben administrarse para el tratamiento de CMCR en combinación con quimioterapia que contenga bevacizumab. Los resultados de los estudios fase III aleatorizados PACCE y CAIRO-2, en pacientes con CMCR sugieren que el uso de los anticuerpos monoclonales anti-RFCE panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab más quimioterapia, está asociado con disminuciones en la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o la supervivencia global (SG), y con aumento de la toxicidad en comparación con bevacizumab más quimioterapia sola.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo Etario: Avegra debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Posología Carcinoma metastásico de colon o recto (CMCR) La dosis recomendada de Avegra, administrada como perfusión intravenosa, es 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de mama metastásico (CMM) La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) Tratamiento de primera línea del NSCLC no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino Avegra® se administra junto con la quimioterapia basada en platino por hasta 6 ciclos de tratamiento seguidos de Avegra® como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Avegra es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se ha demostrado beneficio clínico en los pacientes con CPNM con las dosis de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Tratamiento de primera línea de NSCLC no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib.

Las pruebas de mutación de EGFR deben realizarse antes del inicio del tratamiento con la combinación de Avegra® y erlotinib. Es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para evitar determinaciones falsas falsas o falsas positivas.

La dosis recomendada de Avegra® cuando se usa además de erlotinib es de 15 mg / kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con Avegra®, además del erlotinib, continúe hasta la progresión de la enfermedad.

Para la posología y el método de administración de erlotinib, consulte la información completa sobre prescripción de erlotinib.

Cáncer de células renales metastásico (CCRM) y/o avanzado

La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Glioblastoma La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo Tratamiento de primera línea: Avegra se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel por hasta 6 ciclos de tratamiento seguidos del uso continuo de Avegra como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad, durante máximo 15 meses o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad recurrente sensible al platino: Avegra se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguidos del uso continuo de Avegra como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad recurrente resistente al platino: Avegra se administra en combinación con uno de los siguientes medicamentos: paclitaxel, topotecán (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa. Cuando Avegra se administra en combinación con topotecán (en los días 1-5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de cuello uterino Avegra se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Poblaciones especiales

Pacientes adultos mayores: no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes adultos mayores.

Pacientes con insuficiencia renal: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes. El uso de bevacizumab en pacientes menores de 18 años de edad no está aprobado. En las indicaciones aprobadas no existe un uso relevante de bevacizumab en la población pediátrica.

Avegra no debe utilizarse en niños de 3 a menos de 18 años de edad con glioma de alto grado recurrente o progresivo debido a que existen inquietudes sobre su eficacia.

No se recomienda reducir la dosis en caso de reacciones adversas. Si se considera indicado, la terapia debe suspenderse permanentemente o interrumpirse temporalmente.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto Version 1_ Basado en PiL versión 3 06.10.2016
Información para prescribir Version 1_ Basado en SmPC versión 3 06.10.2016

CONCEPTO:

Famacovigilancia de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos para su preevaluación. Teniendo en cuenta lo anterior aplaza la emisión de este concepto hasta tanto se remita lo solicitado.

3.1.3.17. JINTROLONG

Expediente: 20111141 Radicado: 2016082956 / 2016177402 Fecha: 12/12/2016 Interesado: Laboratorios Delta S.A.

Fabricante : Genescience Pharmaceuticals CO. LTD

Composición: Cada vial contiene 54UI / 9.0mg / 1,0 mL somatropina pegilada (origen ADNr) inyección

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Retraso del crecimiento pediátrico, debido a la secreción inadecuada de GH endógena

Contraindicaciones:

Jintrolong no debe ser utilizado para la retinopatía diabética proliferativa aguda o la no proliferativa severa.
Jintrolong no debe ser utilizado para el propósito de crecimiento en niños con epífisis cerradas.
Jintrolong no debe utilizarse en pacientes con infecciones graves generalizadas que presentan crisis agudas.
Jintrolong no se debe utilizar para los pacientes que tienen tumores potenciales, los cuales presenten signos progresivos, o pacientes con diagnóstico de tumores.

Precauciones y advertencias:

 La dosis farmacológica de acción corta de rhGH puede aumentar la mortalidad en pacientes con enfermedades críticas agudas en las unidades de cuidados intensivos debido a complicaciones después de cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La seguridad del tratamiento continuo con la hormona de crecimiento en pacientes que reciben dosis de reemplazo para indicaciones aprobadas que al mismo tiempo desarrollan estas enfermedades no se ha establecido. Por lo tanto, el beneficio potencial de la continuación del tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con enfermedades críticas agudas debe sopesarse frente al riesgo potencial.

 Se requiere la confirmación del diagnóstico antes de la iniciación del tratamiento.

La terapia con JINTROLONG debe ser prescrita directamente por médicos calificados. En pacientes con diabetes mellitus, la dosis de insulina puede requerir un ajuste por los médicos antes del tratamiento con JINTROLONG.

 El uso simultáneo de la terapia con glucocorticoides inhibe el efecto promotor del crecimiento de la hormona del crecimiento. Los pacientes con deficiencia de ACTH deben tener su dosis de reemplazo de glucocorticoides cuidadosamente ajustada para evitar un efecto inhibidor sobre el JINTROLONG.

 Puede ocurrir deslizamiento de la cabeza femoral en pacientes con trastornos endocrinos . La evaluación debe hacerse con cuidado si surge cojera durante el tratamiento con JINTROLONG.

 A veces el JINTROLONG puede reducir la sensibilidad a la insulina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar la intolerancia a la glucosa.

 El tratamiento con insulina puede ser necesario si la glicemia basal supera 10 mmol / l durante el tratamiento. Si la glicemia basal no puede ser controlada con una dosis de insulina superior a 150UI / día, se debe detener el tratamiento con JINTROLONG.

 El área de la inyección debe ser variada para evitar la lipodistrofia.

 Los atletas deben ser administrados con precaución.

 Si los pacientes tienen dolor de cabeza severo o recurrente, deficiencia visual, náuseas o vómitos durante el tratamiento, se sugiere hacer el examen de fondo, para comprobar si existe edema de papila. Si existe, se debe considerar el diagnóstico de la hipertensión intracraneal benigna, y detener el tratamiento de JINTROLONG. No hay pruebas suficientes que se pueda utilizar para guiar el ensayo clínico para eliminar los pacientes con hipertensión intracraneal para su posterior procesamiento actualmente. Si el tratamiento con hormona de crecimiento se reinició, el síntoma hipertensión intracraneal se debe controlar cuidadosamente.

Reacciones adversas:

Reacciones adversas Muy frecuentes (≥ 10%) En el tratamiento temprano, se puede producir en algunos pacientes la retención transitoria de líquidos periféricos, tales como edema de párpados, las manos y los pies.

Durante el tratamiento, algunos pacientes pueden sufrir de hipotiroidismo subclínico, y esto indica que la disminución total de, y algunas veces se acompaña con el aumento de la TSH.

Reacción adversa común (1% ~ 10%, incluyendo 1%): Dolor en las articulaciones.

Reacción adversa rara (0,1% ~ 1%, incluyendo 0.1%) Sólo unos pocos pacientes pueden tener reacciones en el punto de la inyección, dolor transitorio en las articulaciones y aumento transitorio de la insulina.

Todas las reacciones adversas mencionadas anteriormente en los ensayos clínicos en fase II y III son todos transitorios. Se sugiere que la función tiroidea se debe supervisar periódicamente durante la administración de JINTROLONG, y, se debe iniciar el reemplazo de la hormona tiroidea en caso necesario, a fin de no tener un impacto negativo en la eficacia de la hormona del crecimiento.

Interacciones:

Al mismo tiempo el uso de la terapia con glucocorticoides puede inhibir el efecto promotor del crecimiento de JINTROLONG. Generalmente, cuando JINTROLONG se administra en combinación con glucocorticoides, la dosis de glucocorticoides no puede exceder de 10-15 mg CORT / m2 de área de superficie. Al mismo tiempo el uso de esteroides andrógenos no puede aumentar aún más la tasa de crecimiento.

No hay incompatibilidad con otros fármacos.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis de administración debe estar sujeta a los médicos. La dosis recomendada es de 0,2 mg / kg / hora, una vez a la semana por inyección subcutánea (en el parte superior del brazo, el muslo o abdomen alrededor del ombligo).

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016012862, emitido mediante Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.3.7., Con el fin de continuar con el porcesos de aporbación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión 01 Junio 2016

CONCEPTO:

3.1.3.18. MABALL 100

MABALL 500

Expediente: 20111833 Radicado: 2016091853 / 2016174669 Fecha: 06/12/2016 Interesado: Akar Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Drugs Limited, Unit-III

Composición:

Cada 10 mL contiene 100 mg de rituximab Cada 50 mL contiene 500 mg de rituximab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable concentrada

Indicaciones:

Rituximab está indicado para el tratamiento de: Linfoma no Hodgkin (NHL):  Pacientes adultos, hombres y mujeres de 18 años o mayores.  Pacientes que necesitan una prescripción o requieren administración de Hetero- Rituximab con el fin de ser evaluables.  Los pacientes diagnosticados con linfoma no Hodgkin incluyen los siguientes subtipos: a) Células grandes B difusas previamente sin tratar, NHL CD20 positivo en combinación con el CHOP u otros regímenes quimioterapéuticos en base a antraciclina.

b) NHL de células grandes B, CD20 positivo, de bajo grado, sin procesar (incluye enfermedades estables) como agente único tras la quimioterapia CVP de primera línea. c) NHL de células grandes B, retrasadas o refractarias, CD20 positivo o de bajo grado o folicular como un agente único. d) NHL de células grandes B, CD20 positivo foliculares previamente sin tratar en combinación con la cromatografía de primera línea en pacientes que logran una respuesta parcial o completa para Rituximab en combinación con la quimioterapia como una terapia de mantenimiento de agente único.

Pacientes diagnosticados con leucemia linfocítica crónica  Rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida (FC) indicado para el tratamiento de pacientes con CLL CD20 positivo tratado previamente y sin tratar.

Artritis reumatoide (RA):  Rituximab en combinación con metotrexato se indica para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada a severa que tuvieron una respuesta inadecuada a una o más de las terapias antagonistas TNF.

Contraindicaciones:

Rituximab está contraindicado en pacientes con: • Hipersensibilidad a la substancia activa o a proteína murina o cualquiera de los excipientes. • Activo, infecciones severas. • Pacientes en un estado inmunocomprometido severo. • Pacientes que tienen o han tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Precauciones y advertencias:

Reacciones relacionados de perfusión:

Rituximab está asociado con las reacciones relacionadas a la perfusión que se puede relacionar a la liberación de citoquinas y/u otros químicos mediadores. El síndrome de liberación de citoquina no se puede distinguir clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad aguda asociada con las reacciones que incluye el síndrome de la liberación de citoquina, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibles. Específicamente, no se relacionan con la vía de administración de Rituximab y se puede observar con ambas formulaciones.

Se han reportado reacciones severas relacionadas a la perfusión con desenlaces fatales durante el uso de Rituximab vía intravenosa luego de la comercialización con un inicio repentino dentro de los 30 minutos a 2 horas luego de iniciar la primera perfusión de Rituximab IV. Se caracterizaron por casos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis pulmonar además de fiebre, resfrío, aspereza, hipotensión, urticaria, angioedema y otros.

El síndrome de liberación de citoquina severa con frecuencia se manifiesta a sí mismo dentro de una o dos horas de iniciada la primera perfusión. Los pacientes con un historial de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltración del tumor pulmonar pueden tener un riesgo mayor en un desenlace deficiente y se debe tratar con mucho cuidado. Los pacientes que desarrollan síndrome de liberación de citoquina severa deben tener una perfusión ininterrumpida y deben recibir tratamiento sintomático. Como se puede seguir una mejora inicial en los síntomas clínicos por deterioro, estos pacientes se deben monitorear de cerca hasta que el síndrome de lisis tumoral e infiltración pulmonar se resolvió o descartó. Además, el tratamiento de pacientes luego de la resolución completa de signos y síntomas rara vez ha resultado en un síndrome de liberación de citoquina severa repetida.

Las reacciones adversas relacionadas a la perfusión de todos los tipos se han observado en el 77% de pacientes tratados con Rituximab (incluye síndrome de liberación de citoquina acompañada por hipotensión y broncoespasmo en 10% de pacientes).

Normalmente estos síntomas son reversibles con interrupción de perfusión de Rituximab y administración de antipiréticos, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido. Favor, ver el síndrome de liberación de citoquina anterior para reacciones severas.

Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras administración de proteínas intravenosa a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquina, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad normalmente ocurren dentro de unos minutos tras la perfusión de inicio. Los productos medicinales para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, ej. Epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxis pueden aparecer de forma similar a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquina. Las reacciones atribuidas a la hipersensibilidad se han reportado con menos frecuencia a aquellos atribuidos a la liberación de citoquina.

Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos fueron el infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar, trombocitopenia reversible aguda. Como la hipotensión puede ocurrir durante la administración de Rituximab, se debe retener las medicinas hipersensibles 12 horas antes de la perfusión de Rituxumab.

La premedicación de artritis reumatoide con glucocorticoides también se debe administrar antes de cada perfusión de Rituximab con el fin de reducir la frecuencia y severidad de IRR.

Se ha reportado IRR severa con desenlaces mortales en pacientes con artritis reumatoide luego del ajuste de comercialización. En la artritis reumatoide la mayoría de casos relacionados a la perfusión reportados en pruebas clínicas fueron leves a moderados en severidad. Los síntomas más comunes fueron las reacciones alérgicas como dolor de cabeza, puritos, irritación en la garganta, enrojecimiento, sarpullido, urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentan cualquier reacción de perfusión fue más alta tras la primera perfusión en vez de la segunda perfusión de cualquier pauta de tratamiento. La incidencia de IRR se redujo con pautas posteriores.

Las reacciones reportadas fueron normalmente reversibles con una reducción en la velocidad o interrupción de perfusión de Rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido. Monitorear cercanamente a los pacientes con condiciones cardiacas preexistentes y aquellos que experimentaron previas reacciones adversas cardiopulmonares. Dependiendo de la severidad del IRR y las intervenciones requeridas, suspender temporalmente o permanentemente Rituximab. En la mayoría de los casos, la perfusión se puede resumir en una reducción del 50% en cuanto a velocidad (ej. de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas se han resuelto completamente.

Los IRRS para pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópicas fueron similares a aquellos pacientes vistos con artritis reumatoide en pruebas clínicas.

Trastornos cardiacos:

Se presentó angina de pecho, arritmias cardiacas como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca y/o infarto del miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, los pacientes con un antecedente de trastornos cardiacos y/o quimioterapia cardiotóxica se debe monitorear de cerca.

Toxicidades hematológicas:

Aunque Rituximab no es una mielosupresiva en monoterapia, se debe tener cuidado cuando se considere el tratamiento en pacientes con neutrófilos < 1.5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <75 x 109/l como experiencia clínica en esta población es limitada. Se ha usado Rituximab en 21 pacientes que han sido sometidos a un trasplante autólogo de médula y otros grupos de riesgo con una función presumible reducida en la médula sin inducir a mielotoxicidad. Los recuentos regulares de glóbulos rojos completos, que incluyen recuento de neutrófilos y plaquetas se deben realizar durante la terapia con Rituximab.

Infecciones: Las infecciones serias, que incluyen muertes, pueden ocurrir durante la terapia con Rituximab, el cual no se debe administrar a pacientes con infección severa activa (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

Los médicos deben tener cuidado cuando consideran el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de recurrencia de infecciones crónicas o con condiciones subyacentes que además pueden predisponer al paciente a infecciones.

Los casos de reactivación de hepatitis B se ha reportado en individuos administrados con Rituximab que incluye hepatitis fulminante con desenlaces mortales. La mayoría de estos individuos también fueron expuestos a quimioterapia citotóxica. El escaneo del virus de la hepatitis B (HBV) siempre se debe realizar en pacientes con alto riesgo de infección con HBV antes de iniciar el tratamiento con Rituxumab. Por lo menos, esto debe incluir el estado HBsAg y estado HBcAb. Esto se puede complementar con otros marcados adecuados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad de hepatitis B activa no deben ser tratados con Rituximab. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (ya sea estado HBsAg o estado HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y organizados de acuerdo a las normas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Se han reportado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal (PML) durante el uso luego de la comercialización de Rituximab en NHL. La mayoría de pacientes recibió Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante celular hematopoyético.

Inmunizaciones: No se ha estudiado la seguridad de inmunización con vacunas virales hepáticas tras la terapia con Rituximab en pacientes con NHL y no se recomiendan vacunas con vacunas de virus hepáticos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas no vivas. Sin embargo, se puede reducir con velocidades de respuesta de vacunas no vivas.

En un estudio no aleatorio, los pacientes con NHL de bajo grado retraído que recibieron monoterapia de Rituximab cuando se compararon a los controles saludables sin tratar tuvieron una baja velocidad de respuesta a la vacuna con antígeno del conocido tétano (16% vs 81%) y neoantígeno hemocianina de Limpet Keyhole (KLH) (4% vs 69% cuando se evaluó por > 2 incremento doble en titulación de anticuerpo).

Las titulaciones del anticuerpo promedio preterapéutico contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumonia, influenza A, paperas, rubeola y varicela) se mantuvieron por lo menos 6 meses luego del tratamiento con Rituximab.

Reacciones en la piel: Las reacciones severas en la piel como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyerll) y síndrome de Stevens-Johnson, se han reportado algunos casos con desenlaces mortales. En dichos casos, se debe suspender el tratamiento con Rituximab por ser sospechoso de la relación.

Uso de concomitantes/secuencia de otros DMARD en artritis reumatoide: No se recomienda el uso concomitante de Rituximab y terapias antireumáticas, que no sean las especificadas según la indicación de artritis reumatoide y posología.

Existen datos limitados de pruebas clínicas para evaluar completamente la seguridad del uso secuencia de otros DMARD (incluye inhibidores TNF y otros elementos biológicos) tras Rituximab. Los datos disponibles indican que la velocidad de la infección relevante clínicamente no es cambiante cuando tales terapias se usan en pacientes previamente tratados con Rituximab. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados cercanamente en caso de presentar signos de infección si los agentes biológicos y/o DMARD se usan luego de la terapia con Rituximab.

Neoplasias malignas: Los medicamentos inmunomodulatorios puede elevar el riego de neoplasias malignas.

En base de la experiencia limitada con Rituximab en pacientes con artritis reumatoide, los datos presentes no parecen sugerir ninguna disminución en el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, el riesgo posible para el desarrollo de tumores sólidos no se puede excluir en este momento.

Reacciones adversas:

Experiencia del linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica:

El siguiente perfil de seguridad en linfoma de no Hodgkin se basa en los datos de pruebas clínicas y vigilancia luego de la comercialización. Estos pacientes no fueron tratados con monoterapia de Rituximab (como tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento luego del tratamiento de inducción) o en combinación con la quimioterapia.

Las reacciones adversas más comunes de Rituximab (incidencia ≥ 25%) observadas en pruebas clínicas de pacientes con NHL fueron reacciones ante la perfusión como fiebre, linfopenia, resfríos, infección y astenia que se presentó en la mayoría de pacientes durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es menos de 1% luego de las ocho dosis de Rituximab.

Los casos de infección (predominantemente bacteriana y viral) se presentó en aproximadamente 30-55% de pacientes durante las pruebas clínicas en pacientes con NHL.

Las reacciones más frecuentes reportadas u observadas frente al medicamento fueron: • IRR (incluye síndrome de liberación citoquina, síndrome de lisis tumoral) • Infecciones • Eventos cardiovasculares • Otras ADR graves reportadas que incluyen reactivación de hepatitis B y reacciones relacionadas de perfusión PML.

Reacciones frente a la perfusión:

Los signos y síntomas sugestivos de una reacción relacionada a la perfusión se reportaron en más del 50% de pacientes en pruebas clínicas y principalmente se observaron durante la primera perfusión, normalmente en la primera hora a dos horas.

Principalmente, estos síntomas incluyeron fiebre, resfríos y asperezas. Otros síntomas incluyeron enrojecimiento, angioedema, broncoespasmo, vómito, náusea, urticaria/sarpullido, mialgia, mareos, fatiga, dolor de cabeza, irritación de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis pulmonar. Las reacciones graves relacionadas a la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) se presentaron hasta en 12% de los casos. Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos, fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Las exacerbaciones de las condiciones cardiacas preexistentes como angina en el pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o casos cardiacos severos (insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia de órganos múltiples, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquina, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se reportaron en frecuencias bajas o desconocidas. La incidencia de síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es <1% de pacientes por el octavo ciclo de Rituximab (que contiene) tratamiento.

Infecciones:

Rituximab induce a la depleción de célula B en cerca del 70-80% de pacientes, pero se asoció con la reducción de inmunoglobulinas séricas solo en una minoría de pacientes.

Las infecciones por Candida así como el zóster de Herpes se reportó en incidencias más altas del grupo que contiene Rituximab de los estudios aleatorizados. Se reportaron infecciones graves en cerca del 4% de pacientes tratados con monoterapia de Rituximab.

Las frecuencias más altas de infecciones globales incluyeron las infecciones de grado 3 o 4 se observaron durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab hasta 2 años cuando se compararon. No hubo toxicidad acumulada en términos de infecciones reportadas durante un período de tratamiento de dos años. Además, se reportaron otras infecciones virales serias nuevas, reactivadas o exacerbadas, algunas de las cuales fueron mortales con el tratamiento de Rituximab. La mayoría de pacientes recibieron Rituximab en combinación con la quimioterapia o como parte de un trasplante de célula hematopoyética. Los ejemplos de estas infecciones virales serias son infecciones causadas por los virus de herpes (Cytomegalovirus, Virus Varicella Zoster y Virus Herpes Simplex), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)) y virus de la hepatitis C. Los casos de PML mortales que ocurrieron luego de una progresión de la enfermedad y retratamiento también se reportaron en pruebas clínicas. Se reportaron casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron personas que recibían Rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica. Se observó progresión del sarcoma Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con sarcoma Kaposi preexistente.

Estos casos se presentaron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de pacientes fueron VIH positivo. Rara vez se reportó Pneumocystis jirovecii.

Reacciones hematológicas adversas:

En las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab administradas cada 4 semanas, las anormalidades hematológicas ocurrieron en una minoría de pacientes y normalmente fueron leves y reversibles. Se reportó neutropenia severa (grado 3/4) en 4.2%, anemia en 1.1% y trombocitopenia en 1.7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab hasta por 2 años, se reportaron leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) y neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) en una incidencia más alta en comparación a la observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (<1, grado ¾%) y no hubo diferencia entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la incidencia más alta de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una incidencia más altas de infecciones e infestaciones comparadas con pacientes tratados solo con quimioterapia. No hubo diferencias reportadas para las incidencias de anemia. Se reportaron algunos casos de la neutropenia tardía que ocurre en más de 4 semanas tras la última perfusión de Rituximab.

Se observaron en el estudio de Rituximab en pacientes con incrementos transitorios de macroglobulinanemia de Waldenstrom, elevaciones en los niveles séricos lgM tras el inicio del tratamiento que se puede asociar con la hipersensibilidad y síntomas relacionados. El incremento transitorio de IgM normalmente regresó por lo menos al nivel de la línea base dentro de 4 meses.

Reacciones cardiovascular:

Las reacciones cardiovasculares durante las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab se reportaron en 18.8% de pacientes con la mayoría de casos reportados que son de hipotensión e hipertensión. Se reportaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo la taquicardia ventricular y supra ventricular) así como angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardiacos de grado ¾ fueron comparables entre los pacientes tratados con Rituximab y la observación. Se reportaron casos cardiacos como casos adversos graves (que incluye fibrilación auricular, infarto del miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia del miocardio) en 3% de pacientes tratados con Rituximab comparados a <1% en observación. En estudios que evalúan Rituximab en combinación con la quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, principalmente arritmias ventriculares tales como taquicardia y aleteo/fibrilación auricular fue más alto en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6.9%) como se comparó frente al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias, ocurrieron en el contexto de una perfusión de Rituximab o estaban asociados con las condiciones de predisposición como fiebre, infección e infarto agudo de miocardio o enfermedades cardiovasculares y respiratorias preexistentes. No se observó diferencia entre el R-CHOP y grupo CHOP en la incidencia de otros casos cardiacos de grado 3 y 4 que incluyen insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de la enfermedad de arteria coronaria.

Sistema respiratorio:

Se reportaron casos de enfermedades pulmonares intersticiales, algunos con desenlaces fatales.

Eventos neurológicos:

Durante el período de tratamiento, se trataron a 4 pacientes (2%) con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, quienes experimentaron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo del tratamiento. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en el incidente de otros casos tromboembólicos.

A diferencia de tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, todos los cuales ocurrieron durante el período de seguimiento.

Se reportaron casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyeron perturbación visual, dolor de cabeza, convulsiones y estado mental alterado con o sin estar asociado a la hipertensión. Un diagnóstico de PRES/RPLS requiere una confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS que incluye la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales:

Se observó que la perforación gastrointestinal en algunos casos conllevaron a la muerte en pacientes que recibían Rituximab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. En la mayoría de estos casos, se administró Rituximab con quimioterapia.

Niveles IgG:

En las pruebas clínicas que evalúa el tratamiento de mantenimiento de Rituximab en el linfoma folicular retraído/refractario, los niveles IgG medios estaban debajo del límite menos del normal (LLN) (<7 g/L) luego del tratamiento de inducción en la observación y el grupo de Rituximab. En el grupo de observación, el nivel posterior lgG medio se incrementó por encima del LLN, pero permaneció constante en el grupo de Rituximab. La proporción de pacientes con niveles lgG por debajo del LLN fue cerca de 60% en el grupo Rituximab a lo largo del período de tratamiento de 2 años, mientras reduce el grupo de observación (36% luego de 2 años).

Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogamaglobulinaemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos y que requieren terapia de substitución de inmunoglobulina a largo plazo.

Las consecuencias de depleción de célula B a largo plazo en pacientes pediátricos son desconocidas.

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:

Rara vez se han reportado necrolisis epidérmica tóxica (síndrome Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlaces mortales.

Se han reportado otras reacciones adversas con Rituximab como infecciones febriles, depresión, nerviosismo, parestesia, hipostesia, agitación, insomnio, vasodilatación, ansiedad, disgeusia, neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos, trastornos de lagrimeo, conjuntivitis, pérdida grave de la visión, tinnitus, dolor de oído, pérdida de la audición, neutropenia febril, edema periférico granulocitopenia, edema facial, LDH elevado, hipocalcemia, hipotensión ortostático, vasculitis leucocito clástico, aumento de tos, dolor en el pecho, enfermedad respiratoria, asma, hipoxia, infiltración pulmonar, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, anorexia, alargamiento abdominal, alopecia, sudoración, sudoraciones nocturnas, reacciones cutáneas graves vesiculares, hipertonía, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor tumoral, malestar general, síndrome de resfrío, escalofrío.

Experiencia luego de la comercialización:

Se reportan las siguientes reacciones voluntarias de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Las decisiones para incluir estas reacciones en la etiqueta por lo general se basan en uno o más de los siguientes factores: (1) seriedad de la reacción, (2) frecuencia de reporte o (3) potencia de la conexión causal de Rituximab.

Hematológico: Pancitopenia prolongada, hipoplasia de la médula en grado 3-4 prolongado o neutropenia de inicio tardío, síndrome de hiperviscosidad en la macroglobunemia de Waldenstrom e hipogammaglobulinemia prolongada.

Cardiaco: Insuficiencia cardiaca mortal Eventos inmunes/autoinmunes: Uveitis, neuritis óptica, vasculitis sistémica, pleuritis, síndrome tipo lupus, enfermedad sérica, artritis poliarticular, vasculitis con sarpullido.

Infección: Infecciones virales que incluye la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), incremento en las infecciones mortales en linfoma asociado a VIH y una incidencia elevada reportada de infecciones grado 3 y 4.

Neoplasia: Progresión de la enfermedad del sarcoma Kaposi Piel: Reacciones mucocutáneas grave Gastrointestinal: Obstrucción de las deposiciones y perforaciones Pulmonar: Enfermedad obliterante bronquiolitis mortal y enfermedad pulmonar intersticial mortal.

Experiencia de la artritis reumatoide:

El perfil de seguridad completo de Rituximab en artritis reumatoide se basa en datos de los pacientes de las pruebas clínicas y de la vigilancia luego de la comercialización. Las reacciones adversas más frecuentes se consideran debido a que la recepción de Rituximab fue IRR. La incidencia global de IRR en pruebas clínicas fue 23% con la primera perfusión y se redujo con las perfusiones posteriores. Las IRR graves fueron poco comunes (0.5% de pacientes) y se observaron principalmente durante la pauta inicial. Además, las reacciones adversas observadas en las pruebas clínicas RA para Rituximab, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reacciones tipo enfermedades séricas se observaron durante la experiencia luego de la comercialización.

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas al medicamento reportado en pruebas clínicas o durante la vigilancia poscomercialización que ocurre en pacientes con artritis reumatoide que reciben Rituximab

Clases del sistema del organismo	Efectos adversos
Infecciones e infestaciones	Infección en el tracto respiratorio superior, infecciones en el tracto urinario, bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, pie de atleta, PML y reactivación de la hepatitis B.
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo	Neutropenia, neutropenia tardía y reacción tipo enfermedad sérica.
Trastornos cardiacos	Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y aleta auricular.
Trastornos del sistema inmune	Reacciones relacionadas a la perfusión (hipertensión, nausea, sarpullido, pirexia, prurito, urticaria, irritación de la garganta, enrojecimiento caliente, hipotensión, rinitis, asperezas, taquicardia, fatiga, dolor orofaringeal, edema periférico, eritema). Reacciones relacionadas a la perfusión (edema generalizado, broncoespasmo, respiración silbante, edema laringeal, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide).
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Trastornos nutricionales y del metabolismo	Hipercolesterolemia

Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parestesia, migraña, mareos y ciática.
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo	Alopecia, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos psiquiátricos	Depresión y ansiedad
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia, diarrea, reflujo gastrooseofageal, ulceración bucal y dolor abdominal superior.
Trastorno musculo esquelético	Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.
Investigaciones	Reducción de los niveles IgM e IgG
Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.

Investigaciones Reducción de los niveles IgM e IgG

Pautas múltiples:

Las pautas múltiples del tratamiento se asocian con un perfil similar ADR al observado en la primera exposición siguiente. La velocidad de todos los ADR expuestos primeros a Rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y se redujeron. Mayormente, esto se debe al IRR (más frecuente durante la primera pauta de tratamiento), exacerbación RA e infecciones, todas las cuales fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas a la perfusión:

Los ADR más frecuentes tras la recepción de Rituximab en estudios clínicos fueron IRR.

La incidencia de IRR se redujo con las perfusiones posteriores. La premedicación glucocorticoide intravenoso redujo significativamente la incidencia y severidad de IRR. La IRR grave con desenlaces fatales se reportó en el ajuste luego de la comercialización.

Anormalidades de laboratorio:

Se observó hipogammaglobulinaemia (IgG o IgM por debajo del nivel más bajo del normal) en pacientes RA tratados con Rituximab. No hubo aumento de velocidad en las infecciones globales o infecciones serias tras el desarrollo de IgG o IgM bajo. Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos que requieren una terapia de substitución inmunoglobulina a largo plazo. Se desconocen las consecuencias de la depleción de la célula B a largo plazo en pacientes pediátricos.

Interacciones:

En pacientes con CLL, Rituximab no alteró la exposición sistémica a fludarabina o ciclofosfamida. En ensayos clínicos de pacientes con RA, administración concomitante de metotrexato o ciclofosfamida alteró las farmacocinéticas de rituximab.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis recomendada para el linfoma no Hodgkin (NHL):

La dosis recomendada es 375 mg/m2 como una perfusión intravenosa según los siguientes programas: • NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 u 8 dosis. • Retratamiento para NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo folicular previamente sin tratar Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta por 8 dosis. En pacientes con respuesta completa o parcial, iniciar el mantenimiento con Rituximab ocho semanas tras el término de Rituximab en combinación con quimioterapia. Administrar Rituximab como un agente de dosis única cada 8 semanas por 12 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo de bajo grado no progresivo tras la quimioterapia CVP de primera línea Tras el término de 6 a 8 ciclos de quimioterapia CVP, administrar una vez a la semana por 4 dosis a intervalos de 6 meses a un máximo de 16 dosis. • NHL de células B grandes difusas Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta 8 perfusiones.

Dosis recomendada para leucemia linfocítica crónica (CLL): La dosis recomendada es: • 375 mg/m2 el día anterior al inicio de la quimioterapia FC, luego 500 mg/m2 el día 1 de los ciclos 2-6 (cada 28 días).

Dosis recomendada para artritis reumatoide (RA): • Administrar Rituximab como dos perfusiones de 1000 mg separadas por 2 semanas. • Glucocorticoides administradas como metilprednisolona 100 mg vía intravenosa o su equivalente 30 minutos, antes de cada perfusión se recomienda reducir las incidencias y severidad de las reacciones de perfusión. • Las pautas posteriores se deben administrar cada 24 semanas o en base a evaluación clínica, pero no antes de cada 16 semanas. • Rituximab se administra en combinación con metotrexato.

Administración:

Administrar solo como perfusión intravenosa No administrar como empujes intravenosos o bolos.

Premedicar antes de cada perfusión con acetaminofeno y un antihistamínico. Para pacientes administrados con Rituximab según la velocidad de perfusión de 90 minutos, el componente glucocorticoide de su régimen quimioterapéutico se debe administrar antes de la perfusión. Para pacientes con RA, se recomienda metilprednisolona de 100 mg administrado vía intravenosa o su equivalente 30 minutos antes de cada perfusión.

Rituximab solo se debe administrar por un profesional de la salud con respaldo médico apropiado para manejar reacciones de perfusión severas que pueden ser mortales, si ocurren.

Primera perfusión de cada pauta La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/hr luego de los primeros 30 minutos, se puede aumentar en 50mg/hr cada 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Segunda perfusión de cada pauta Las dosis posteriores de Rituximab se pueden administrar por perfusión a una velocidad inicial de 100 mg/hr y se incrementa por 100 mg/hr a intervalos de 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Para NHL folicular previamente sin tratar y pacientes DLBCL: Si los pacientes no experimentaron un grado de perfusión 3 o 4 relacionado a casos adversos durante el ciclo 1, se puede administrar una perfusión de 90 minutos en un ciclo 2 con un régimen de quimioterapia que contiene glucocorticoides.

Iniciar a una velocidad de 20% de la dosis total proporcionada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los siguientes 60 minutos. Si se tolera la perfusión de 90 minutos en el ciclo 2, se puede usar la misma velocidad cuando se administra el sobrante del régimen de tratamiento (a lo largo del ciclo 6 al ciclo 8).

Los pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares clínicamente significantes o que tienen un recuento de linfocitos circulantes ≥5000/mm3 antes del ciclo 2 no se deben administrar en perfusión de 90 minutos.

Detener la perfusión o reducir la velocidad de infusión para las reacciones de perfusión.

Continuar la infusión a la mitad de la velocidad previa si existe mejora de síntomas.

Ajustes de dosis:

Ajustes de dosis durante el tratamiento No se recomiendan reducciones de la dosis de Rituximab. Cuando se administra Rituximab en combinación con la quimioterapia, se deben aplicar reducciones de dosis estándar para productos medicinales quimioterapéuticos.

Uso en personas de edad avanzada

No se requiere realizar ningún ajuste en pacientes de edad avanzada (edad > 65 años).

Vía de administración: Infusión Intravenosa

Condición de venta: Uso Institucional

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta la Auto No. 2016014147 emitido mediante Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.3.10, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto radicado bajo número 2016174669
Información para prescribir radicado bajo número 2016174669

CONCEPTO:

3.1.4. NUEVA ASOCIACIÓN

A) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.4.1 REVITEZ

Expediente: 20122157 Radicado: 2017006295 Fecha: 20/01/2017 Interesado: Laboratorios Chalver de Colombia S.A.

Composición: Cada 100g contiene: 2g de Sertaconazol + 2g de Mupirocina + 0.05g Desonida

Forma farmacéutica: Crema Tópica

Indicaciones: Eczemas y dermatitis, en particular aquellas producidas por hongos y/o bacterias sensibles al sertaconazol y mupirocina. También en dermatitis que responden al tratamiento con corticoidesteroides tópicos como la Desonida

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a alguno de sus componentes. Afecciones tuberculosas o virales de la piel. No utilizar concomitantemente con una cubierta oclusiva en pacientes con eczema atópico.

No se aplique en los ojos.

Advertencias y precauciones: Debe suspenderse el tratamiento si aparecen reacciones indicativas de hipersensibilidad o irritación, Durante el embarazo, particularmente en el primer trimestre, así como durante la lactancia, al igual que todos los productos que contiene corticosteroides, debe usarse sólo cuando la indicación ha sido bien establecida, por periodos cortos y no en superficies amplias. Los niños pueden absorber cantidades proporcionalmente mayores de corticosteroides tópicos y, por lo tanto, ser más susceptibles a la toxicidad sistémica. Los niños pueden presentar una mayor susceptibilidad a la supresión del eje HHS y el síndrome de Cushing inducidos por los corticosteroides tópicos, en comparación con los adultos, debido a la existencia de una mayor zona de piel en relación con el peso corporal.

Reacciones adversas: Mupirocina y Sertaconazol: Los efectos adversos son poco frecuentes y generalmente leves durante el tratamiento. Las reacciones adversas más frecuentes después de la administración tópica son irritación de la piel (ardor, escozor o dolor) y prurito.

Desonida: Las siguientes reacciones adversas locales se han registrado con poca frecuencia: ardor, picazón, irritación, sequedad, foliculitis, hipertricosis, erupciones en forma de acné, maceración de la piel, infecciones secundarias, atrofia de la piel, estrías y erupción miliar.

Interacciones: Ninguna conocida

Vía de administración: Tópica

Dosificación y grupo etario: Niños y Adultos. Aplicar 1 a 2 veces al día

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacologica para la nueva asociación.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clinicos comparativos con productos ya comercializados que farmacológicamente puedan ser comparables que permitan demostrar la eficacia y seguridad con la asociación propuesta.

3.1.4.2 MEFAXINA® 800/400

Expediente: 20112099 Radicado: 2016095724 / 2017003919 Fecha: 16/01/2017 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: Laboratorios Legrand S.A.

Composición: Granulado para suspensión Oral

Cada sachet con granulado para reconstituir a suspensión oral, contiene: Mesalazina 800mg + Rifaximina 400mg

Forma farmacéutica: Granulado para suspensión oral

Indicaciones: Mefaxina® 800/400 (Mesalazina 800mg + Rifaximina 400mg), está indicado como tratamiento coadyuvante de los síntomas asociados a la diverticulitis, cuando se han agotado otras alternativas de tratamiento.

Contraindicaciones: Mefaxina® 800/400 está contraindicado en: o Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento. o Hipersensibilidad al ácido salicílico o sus derivados. o Alteración de la función renal. o Obstrucción intestinal o Alteración de la función hepática. o Úlcera duodenal y/o gástrica o Diátesis hemorrágica (predisposición al sangrado) o Embarazo y lactancia: Debido a que no se dispone de estudios adecuados en humanos, no se recomienda la administración durante el embarazo y/o la lactancia.

Advertencias y precauciones: Mefaxina® 800/400 tiene las siguientes precauciones:  Durante tratamientos prolongados a altas dosis y cuando existan lesiones de la mucosa intestinal, una pequeña parte del producto puede ser absorbida (1%) produciendo coloración roja de la orina mientras se hace la eliminación total del producto.

 Eventos adversos cardiacos de hipersensibilidad han sido reportados con la mesalazina (pericarditis o miocarditis), por lo cual se debe tener precaución en pacientes con patologías a este nivel o predisposición a las mismas.  Se han reportado diversos tipos de reacciones de hipersensibilidad a la mesalazina, por lo cual se debe tener precaución en pacientes con factores de riesgo, explicar signos de alarma y suspender la administración inmediatamente e instaurar las medidas pertinentes en caso necesario.  Debido a que la mesalazina puede ocasionar alteración de la función renal, se recomienda realizar pruebas de función renal antes del tratamiento y de forma periódica durante el mismo.  El uso prolongado de Rifaximina podría incrementar el riesgo de sobreinfección micótica o bacteriana, incluyendo colitis pseudomembranosa.

Reacciones adversas: Los eventos adversos más frecuentes al usar Mefaxina® 800/400 son: náuseas, vómito, diarrea, dispepsia, sensación de distensión y/o flatulencia, cefalea y reacciones de tipo alérgico incluyendo rash.

Otros eventos adversos que pueden presentarse son: fiebre, dolor abdominal, estreñimiento, dolores musculares, artralgias o dolores articulares, mareos, vértigo, lipotimia o desmayo, síncope, palpitaciones, taquicardia, astenia, adinamia, síntomas relacionados con rinitis, exacerbación la colitis, sangrado gastrointestinal o melenas, dolor o molestia anorectal, tenesmo, gastroenteritis, colitis pseudomembranosa, alteraciones hematológicas (incluyendo leucopenia, neutropenia, agranulocitosis, anemia, anemia aplásica, trombocitopenia, eosinofilia), pancreatitis, alteración de la función hepática o hepatitis, reacciones similares al lupus eritematoso, alteración renal (incluyendo alteración de la función renal, nefritis intersticial, nefropatía, glomerulonefritis, proteinuria, nefrolitiasis), edema periférico, vasodilatación, hipertensión, migraña, ansiedad, nerviosismo, parestesias, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio), diaforesis, prurito, acné, eczema, alteraciones de triglicéridos, alteraciones visuales, tinitus, oligospermia, fotosensibilidad, reacciones de hipersensibilidad incluyendo síndrome de Stevens Johnson, anafilaxis, casos de miocarditis, pericarditis y discrasias sanguíneas.

Interacciones: Mefaxina® 800/400 puede tener las siguientes interacciones:  Se puede incrementar el riesgo de eventos adversos renales cuando la mesalazina se utiliza concomitantemente con fármacos potencialmente nefrotóxicos: por ejemplo, AINEs, azatioprina, etc.  La mesalazina podría incrementar los eventos adversos (particularmente, hematológicos) de fármacos como azatioprina o mercaptopurina.

 La mesalazina puede reducir la actividad de los fármacos anticoagulantes (por ejemplo, warfarina).  La administración concomitante con antiácidos puede reducir el efecto terapéutico de la mesalazina.  Los antagonistas H2 podrían reducir el efecto de la mesalazina.  Los inhibidores de la bomba de protones podrían reducir los efectos de la mesalazina.  Fármacos o metabolitos derivados del ácido salicílico podrían reducir la concentración plasmática de los glucósidos cardíacos.

 Los derivados del ácido salicílico podrían incrementar los eventos adversos de la heparina.  La ciclosporina podría incrementar las concentraciones de Rifaximina.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: La dosis recomendada de Mefaxina® 800/400 en pacientes adultos es de 1 sachet cada 12 horas durante 7 a 10 días, vía oral.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016014566 emitido mediante Acta No. 25 de 2016, numeral 3.1.4.5, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto versión 01-2016 Junio / 2016
Información para prescribir versión 01-2016 Junio / 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 25 de 2016, numeral 3.1.4.5., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia, ya que la información clínica adicional allegada no incluye estudios clínicos con la asociación propuesta y continua siendo insuficiente para soportar la seguridad y eficacia de la asociación propuesta.

3.1.4.3 ÁCIDO ACETILSALICÍLICO 81mg + ÁCIDOS GRASOS OMEGA-3 1g

Expediente: 20120829 Radicado: 2016182115 Fecha: 16/12/2016 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada Cápsula Blanda de Gelatina contiene 81mg de Ácido Acetilsalicílico

1g de Ácidos Grasos Omega-3 1g, (Equivalente a 840 mg de EPA + DHA).

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda de Gelatina con forma de dosificación Unigel TM

Indicaciones: Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular

Contraindicaciones: Antecedentes de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico, pacientes con úlcera péptica, hemofilia y otras discrasias sanguíneas, insuficiencia renal avanzada, cirrosis hepática, asma o pacientes bajo tratamiento con anticoagulantes. No debe usarse en infecciones por influenza o varicela, ya que su uso se ha asociado al Síndrome de Reye en niños menores de 14 años.

Precauciones y advertencias:

Precauciones: Monitoreo Pruebas de laboratorio: En pacientes con insuficiencia hepática, la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser controlados periódicamente durante el tratamiento con UNIGEL. En algunos pacientes, tratados con EPA + DHA, se observó aumento de los niveles de ALT, sin un aumento concomitante en los niveles de AST.

En algunos pacientes, puede aumentar los niveles de LDL-C, el cual debe ser controlado periódicamente durante el tratamiento.

Los estudios de laboratorio deben realizarse periódicamente para medir los niveles de TG del paciente durante el tratamiento.

Alergia al pescado: UNIGEL TM contiene ésteres de ácidos grasos omega-3 (EPA y DHA) obtenidos a partir de aceite de pescado. No se sabe si los pacientes con alergia al pescado y/o los crustáceos, tienen un mayor riesgo de una reacción alérgica.

Carcinogénesis, mutagénesis, alteración de la fertilidad: Se han realizado estudios de carcinogenicidad en ratas con dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día, (hasta 5 veces la exposición sistémica humana después de una dosis oral de 4 g/día basado en una comparación de superficie corporal), sin aumento en la incidencia de tumores.

Los etil-ésteres de AG Omega-3 no resultaron mutagénicos o clastogénicos en ensayos de aberraciones cromosómicas en las células pulmonares de hámster chino V79 o en linfocitos humanos.

En un estudio de fertilidad en ratas con dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día, tratadas durante 2 semanas antes y durante el apareamiento, gestación y lactancia, no se observó ningún efecto adverso sobre la fertilidad.

Abuso de drogas y dependencia: No se conocen efectos de abuso o dependencia ocasionados por los componentes de UNIGEL TM.

Advertencias: En tratamientos prolongados y para mayor seguridad se recomienda monitorear el tiempo de sangrado.

Reacciones adversas: Ligadas ésteres etílicos de ácidos grasos de omega-3. (EPA+DHA) Experiencia de los ensayos clínicos: Dado que los ensayos clínicos se llevan a cabo en condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un fármaco pueden no reflejar las tasas observadas en la práctica.

Las reacciones adversas notificadas en al menos 3% y con una frecuencia mayor que el placebo para los pacientes tratados con EPA + DHA, basada en datos reunidos a través de 23 estudios clínicos, se enumeran en la Tabla anexa.

Tabla. Reacciones adversas que ocurren con una incidencia = 3% y mayor que el placebo en los estudios clínicos de EPA + DHA	—	—	—	—
Reacción adversa*	EPA + DHA (N=655)		Placebo (N=370)
	n	%	n	%
Eructos	29	4	5	1
Dispepsia	22	3	6	2
Alteraciones del gusto	27	4	1	<1

*Los estudios incluyeron pacientes con HTG y HTG severa.

Otras reacciones adversas de los ensayos clínicos se enumeran a continuación: Trastornos del Sistema digestivo: Estreñimiento, trastornos gastrointestinales y vómitos.

Trastornos metabólicos y nutricionales: Aumento de ALT y AST.

Trastornos de la piel: Prurito y sarpullido.

Ligadas a Ácido Acetil Salicílico Los efectos adversos más comunes del ASA a dosis terapéuticas son alteraciones gastrointestinales tales como: náuseas, dispepsia, vómitos.

Los síntomas gastrointestinales pueden ser minimizados por la administración conjunta con alimentos. Irritación de la mucosa gástrica con mínima erosión, ulceración, hematemesis y melena puede suceder. En algunos casos se presentan pequeñas hemorragias, que a menudo son asintomáticas; este evento adverso puede ocurrir en aproximadamente 70 % de los pacientes; esta situación no suele ser de importancia clínica, sin embargo, unos pocos pacientes, refieren anemia por deficiencia de hierro durante la terapia al largo plazo con ASA. Este evento adverso se puede disminuir con la utilización de comprimidos de liberación modificada con recubrimiento entérico u otro, H2

antagonistas, o altas dosis de antiácidos. Raramente ocurren hemorragias gastrointestinales mayores. Algunas personas, especialmente con asma crónica, urticaria o rinitis crónica, presentan una notable hipersensibilidad al ASA, lo que puede provocar reacciones como urticaria y otras erupciones de la piel, angioedema, rinitis y grave, incluso mortal broncoespasmo paroxístico y disnea. Las personas, sensibles al ASA a menudo son sensibles a otros AINE.

El ASA Aumenta el tiempo de sangrado, disminuye la adhesividad de las plaquetas, y en grandes dosis, puede causar hipoprotrombinemia; esto puede causar otros trastornos de la sangre, incluyendo trombocitopenia.

El ASA y otros salicilatos pueden causar hepatotoxicidad, sobre todo en pacientes con artritis idiopática juvenil u otras enfermedades del tejido conectivo. En los niños el uso de la aspirina ha sido implicado en algunos casos de síndrome de Reye, que conduce a severas restricciones a las indicaciones para la terapia de ASA en los niños.

Interacciones: Potencializa el efecto de anticoagulantes orales, heparina y agentes trombolíticos, también de los hipoglucemiantes orales. Su uso conjunto con alcohol o agentes antiinflamatorios no esteroideos aumenta el riesgo de efectos gastrointestinales.

Antagoniza el efecto antihipertensivo del captopril; probablemente pueda ocurrir lo mismo con los inhibidores de la ECA. Por su efecto en el balance ácido-base, los inhibidores de la anhidrasa carbónica pueden incrementar el riesgo de intoxicación por salicilatos en pacientes que reciben grandes dosis de ácido acetilsalicílico

Vía de administración: Oral.

Dosificación y Grupo Etario: Una Cápsula de UNIGEL al día.

Embarazo categoría C: No hay estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Se desconoce si esta combinación puede causar daño fetal cuando es administrado a una mujer embarazada o puede afectar la capacidad reproductiva. Debe utilizarse durante el embarazo sólo si el beneficio potencial para el paciente justifica el riesgo potencial para el feto.

Datos en estudios animales: En ratas hembras que recibieron dosis orales por sonda de hasta 2 g/kg/día de EPA+DHA, (5 veces la exposición sistémica humana con una dosis de 4 g/día basado en la comparación de la superficie corporal), comenzando dos semanas antes del apareamiento y continuando durante la gestación y la lactancia, no se observaron efectos adversos. Tampoco se observó efectos adversos en ratas preñadas que recibieron dosis orales de 2 g/kg/día por sonda desde el primer día de gestación, ni en las que lo recibieron a partir del día 14 de gestación hasta el día 21 de lactancia.

Madres lactantes: No se sabe si los etil-ésteres de ácidos grasos omega-3 se excretan en la leche humana. Debido a que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se debe tener precaución cuando se administra a una mujer lactante.

Uso pediátrico: La seguridad y eficacia en pacientes pediátricos no han sido establecidas.

Uso geriátrico: Un número limitado de pacientes mayores de 65 años han sido reclutados en los estudios clínicos de EPA + DHA. La seguridad y eficacia en los sujetos mayores de 60 años no parecen diferir de los de los sujetos menores de 60 años de acuerdo a los resultados.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva asociación, nueva forma farmacéutica y nueva concentración, para el producto de la referencia, adicionalmente el interesado solicita aprobación de la información para prescribir allegada bajo el número de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clinicos con la asociación propuesta que permitan justificar su uso en las indicaciones solicitadas y que permitan adicionalmente evaluar los riesgos potenciales de la misma en ese tipo de pacientes, como el aumento del riesgo de hemorragias en el sistema nervioso central, dado que la información presentada se limita a estudios o datos de los principios activos por separados y en los que se presentan asociados su diseño metodológíco, tiempo de seguimiento, numero de pacientes y la variable de desenlace (función plaquetaria) no son adecuados para la indicación propuesta (Prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular).

3.1.4.4 CARDANCOR ® D

Expediente: 20119933 Radicado: 2016174593 Fecha: 06/12/2016 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada tableta contiene 25 mg de carvedilol + 12.5mg de hidroclorotiazida

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Hipertensión Arterial

Contraindicaciones: Cardancor D se encuentra contraindicado en pacientes con bradicardia severa (menos de 45-50 latidos/min), shock cardiogénico, bloqueo de rama de segundo y tercer grado, enfermedad del nodo sinusal (incluyendo bloqueo sinoauricular), angina variante o de Prinzmetal (por vasoespasmo), insuficiencia cardíaca descompensada (clase IV NYHA) que requiera tratamiento inotrópico intravenoso, hipotensión severa (presión arterial sistólica < 85 mm Hg). Hipertensión pulmonar, cor pulmonale. Antecedentes de enfermedad obstructiva de las vías aéreas, asma, alteración grave de las funciones hepática y renal, anuria.

Hipersensibilidad conocida al carvedilol, a la hidroclorotiazida, a las sulfamidas y derivados, o a alguno de los componentes inactivos del producto.

Hipopotasemia e hiponatremia refractarias. Hipercalcemia. Enfermedad de Addison.

Administración concomitante con inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAOs) o verapamilo y diltiazem por vía intravenosa. Diabetes mellitus descompensada.

Embarazo. Lactancia. Niños y adolescentes menores de 18 años

Precauciones y advertencias: Cardancor D deberá administrarse con precaución en los pacientes con diagnóstico de insuficiencia cardíaca congestiva bajo tratamiento con digitálicos e inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECAs), ya que, tanto los digitálicos como el carvedilol pueden disminuir la conducción aurícula-ventricular.

En pacientes con bloqueo de rama, enfermedades arteriales periféricas en etapas avanzadas, alteración de la función renal (concentración de creatinina plasmática > 1,8 mg/dl o clearance de creatinina ≤30 ml/min) o hipotensión postural, el carvedilol deberá ser administrado con cautela y bajo estricta supervisión médica.

Los pacientes con diabetes mellitus cuyas glucemias experimenten marcadas variaciones o los individuos sometidos a ayuno estricto requieren una supervisión médica particularmente cuidadosa; en estos casos, es necesario el monitoreo frecuente de los niveles de glucemia.

Los pacientes con psoriasis no deben recibir fármacos betabloqueantes, ya que pueden agravar los síntomas dermatológicos o inducir erupciones cutáneas (psoriasiformes) y en casos con enfermedad de Raynaud puede ocurrir una exacerbación de los síntomas.

Con el uso de carvedilol, al igual que con otros betabloqueantes, existe la posibilidad de un aumento de la sensibilidad frente a alergenos o de reacciones anafilácticas severas.

Deberá tenerse en cuenta la posibilidad de disminución de la secreción lacrimal, ya que puede ocasionar molestias a los pacientes que utilizan lentes de contacto.

El carvedilol puede enmascarar los síntomas de una tirotoxicosis. Por su actividad betabloqueante, el tratamiento con carvedilol no debe interrumpirse abruptamente. La reducción debe ser gradual durante 7 a 10 días, especialmente cuando los pacientes presentan enfermedad isquémica. Es posible que se produzca hipopotasemia, por lo que puede ser necesario suplementar la dieta con potasio. Puede aumentar la glucemia en los diabéticos y aparecer fotosensibilidad.

La hipotensión y la hipopotasemia son más frecuentes en personas de edad avanzada.

En tratamientos prolongados es conveniente controlar periódicamente el potasio, sodio y cloruro plasmáticos, así como la glucemia, la calcemia y la uricemia.

Se deberá utilizar con precaución en casos de enfermedad renal severa (puede precipitar azoemia y efectos acumulativos del fármaco), así como también en trastornos hepáticos, ya que las alteraciones hidroelectrolíticas pueden precipitar un coma hepático. Deberá evaluarse la relación beneficio/riesgo de su administración en presencia de diabetes mellitus, gota, hiperuricemia, antecedentes de lupus eritematoso, pancreatitis e hipercalcemia. No debe administrarse en casos de hipofunción de las glándulas suprarrenales (enfermedad de Addison). Los pacientes diabéticos pueden requerir un ajuste de las dosis de insulina o de agentes hipoglucemiantes. Puede aumentar el efecto antihipertensivo en el paciente sometido a simpatectomía. Las tiazidas deben ser discontinuadas previamente a la realización de pruebas para evaluar la función tiroidea.

Carcinogénesis, Mutagénesis, Trastornos de la Fertilidad: No se han evidenciado efectos tóxicos, carcinogénicos ni mutagénicos.

Embarazo: Hasta el presente no se han realizado suficientes estudios bien controlados con la asociación de carvedilol e hidroclorotiazida en mujeres embarazadas. Por lo tanto, no se recomienda la administración de CARDANCOR D durante el embarazo.

Lactancia: Carvedilol e hidroclorotiazida se excretan en la leche materna. En consecuencia, si se considera necesaria su administración, deberán instituirse métodos alternativos de alimentación infantil.

Uso Pediátrico: Hasta el presente no se establecieron niveles de seguridad y eficacia del uso de esta asociación en niños y adolescentes menores de 18 años.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria: Dependiendo de la respuesta individual de cada paciente, la misma puede verse afectada. Esto puede ocurrir en mayor proporción al comienzo del tratamiento, al cambiar de dosis o de producto, o bajo el efecto del consumo concomitante de alcohol

Reacciones adversas: Sistema Nervioso Central: Mareo, cefalea, cansancio (especialmente al comienzo del tratamiento o al aumentar la dosis), depresión, alteraciones del sueño, inquietud.

Aparato Cardiovascular: Bradicardia, hipotensión ortostática, síncope; edemas; raramente: bloqueo A.V, angina de pecho, alteración de la circulación periférica, agravamiento sintomático de la claudicación intermitente y del síndrome de Raynaud, empeoramiento de la insuficiencia cardíaca.

Aparato Respiratorio: Disnea, crisis asmáticas (especialmente en pacientes predispuestos); raramente: congestión nasal; sibilancias, síntomas pseudogripales.

Aparato Gastrointestinal: Náuseas, diarrea, dolor abdominal, vómitos; raras veces, constipación, pancreatitis, colestasis intrahepática, ictericia.

Piel y faneras: Reacciones alérgicas (exantema, urticarias, prurito, fotosensibilidad), reacciones liquenoides; casos aislados de: vasculitis necrotizante, psoriasis o exantema psoriasiformes (pocas semanas o hasta años después del comienzo del tratamiento).

Sistema Hematopoyético: Trombocitopenia, leucopenia, casos muy aislados de: agranulocitosis, anemia, púrpura, depresión medular.

Otras: Alteraciones visuales, dolor en miembros inferiores, secreción lagrimal disminuida; raramente: parestesias, irritación ocular, sequedad bucal, alteraciones de la micción, disfunción eréctil, aumento de peso, compromiso de la función renal (pudiendo llegar a insuficiencia renal), anafilaxia, fiebre.

Pruebas de Laboratorio: Hiperglucemia (especialmente en pacientes predispuestos), glucosuria, hipercolesterolemia, aumento de los lípidos sanguíneos, elevación de transaminasas séricas, hiperuricemia, hipopotasemia, hiponatremia, hipomagnesemia; casos aislados de: alcalosis hipoclorémica, hipercalcemia.

Interacciones: Antihipertensivos en general: Puede verse potenciado el efecto hipotensor y eventualmente la reducción de la frecuencia cardíaca.

Rifampicina: Puede disminuir la disponibilidad sistémica del carvedilol y su efecto hipotensor.

Clonidina: Riesgo de crisis hipertensivas. Deberá controlarse minuciosamente la tensión arterial al inicio de la administración concomitante. Suspender en forma gradual, preferentemente el betabloqueante primero.

Nifedipina: La administración concomitante con carvedilol puede ocasionar un descenso brusco de la presión arterial.

Agentes bloqueantes de los canales de calcio (verapamilo, diltiazem u otros fármacos antiarrítmicos): Cuando se administren conjuntamente con carvedilol, se aconseja el monitoreo de la presión arterial y el control electrocardiográfico, ante el riesgo de hipotensión, bradicardia o alteraciones del ritmo cardíaco. Evitar la administración intravenosa de antagonistas del calcio y fármacos antiarrítmicos simultáneamente con carvedilol.

Digoxina: Pueden elevarse las concentraciones plasmáticas de la digoxina.

Insulina y/o hipoglucemiantes orales: Los efectos de la insulina y de los hipoglucemiantes orales pueden verse potenciados.

Tranquilizantes (barbitúricos, fenotiazinas), antidepresivos tricíclicos, vasodilatadores y alcohol: Pueden potenciar la acción hipotensora del carvedilol.

Anestésicos: El carvedilol puede potenciar los efectos cardíacos de los anestésicos, especialmente el inotropismo negativo. Si un paciente debe ser sometido a una anestesia debe informar al profesional acerca del tratamiento con carvedilol.

Si se usan concomitantemente con un diurético tiazídico, los siguientes fármacos pueden interactuar con el mismo:

Alcohol, Barbitúricos, Narcóticos: Pueden potenciar la hipotensión ortostática.

Corticosteroides, ACTH: Puede aumentar el déficit de electrolitos, en especial la hipopotasemia. Aminas presoras: Puede disminuir la respuesta a las mismas, pero no lo suficiente para impedir su uso.

Relajantes musculares no despolarizantes: Puede aumentar la sensibilidad a los mismos.

Litio: Aumenta el riesgo de toxicidad del litio.

AINEs: los AINEs pueden disminuir los efectos diurético, natriurético y antihipertensivo de los diuréticos

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: Las dosis deberán adaptarse según criterio médico al cuadro clínico y a la respuesta del paciente. Como posología media de orientación se recomienda: Dosis inicial: 1/2 comprimido de Cardancor D por la mañana, durante 2 días.

Dosis de mantenimiento: 1 comprimido de Cardancor D por día, por la mañana.

Modo de Administración: Los comprimidos se deben ingerir sin masticar, con un poco de agua, con o sin alimentos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con casuística y tiempo de evaluación adecuados tratandose de una indicación de carácter crónico con la asociación propuesta por cuanto lo presentado corresponde a estudio de baja casuística con poco tiempo de seguimiento de los principios activos por separado.

3.1.4.5 CLORURO DE BENZALCONIO / CLORHIDRATO DE LIDOCAÍNA

Expediente : 20120425 Radicado: 2016179165 Fecha: 14/12/2016 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada 100mL contiene 0.13g de Cloruro de Benzalconio + 2.5g de Clorhidrato de Lidocaína

Forma farmacéutica: Loción en spray

Indicaciones: Alivio sintomático de heridas de poca extensión, cortes, raspaduras, picaduras de insectos que se acompañan de dolor y/o ardor. Cloruro de Benzalconio / Clorhidrato de Lidocaína es para uso externo exclusivamente, apto para utilizar en niños mayores de 2 años, adolescentes y adultos.

Contraindicaciones: Alergia a alguno de los componentes de la fórmula. No utilizar en menores de 2 años.

Precauciones y advertencias: No aplicar en grandes cantidades sobre lesiones que afecten una gran superficie corporal o en zonas con ampollas. Evitar el contacto con oídos y boca. No inhalar.

Embarazo y lactancia: consulte con su médico antes de utilizar este producto.

Si en 48 horas la lesión no remite o empeora consultar al médico.

Reacciones adversas: Eventualmente puede presentarse irritación, ardor o prurito en la zona de aplicación o bien rash cutáneo, urticaria o angioedema por reacción alérgica.

Interacciones: El Cloruro de Benzalconio es incompatible con jabones y detergentes.

Vía de administración: Tópica

Dosificación y Grupo Etario: Niños mayores de 2 años, adolescentes y adultos. Limpiar la zona afectada y aplicar una pequeña cantidad del producto sobre la lesión a tratar 1 a 3 veces por día. Luego de que el producto se seque, puede cubrirse la zona afectada con una gasa o un apósito estéril. Utilizar durante 7 a 10 días. Uso externo.

Condición de venta: Venta Libre

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con la asociación, en la forma farmaceutica y concentraciones propuestas, en la indicación solicitada, por cuanto lo presentado corresponde a información la mayoría in vitro y los clínicos no evalúan la asociación propuesta.

3.1.5. NUEVA FORMULACIÓN

A) PRODUCTOS DE SINTESIS QUÍMICA

3.1.5.1 IBUPROFENO INFUSIÓN 800 mg/200 mL

Expediente : 20121004 Radicado: 2016183742 Fecha: 20/12/2016 Interesado: Corporación de Fomento Asistencial del Hospital Universitario San Vicente de Paúl - CORPAUL

Composición: Cada 200 mL contiene 800mg de Ibuprofeno Equivalente a 1368 mg de Ibuprofeno lisinato

Forma farmacéutica: Solución inyectable intravenosa

Indicaciones: Ibuprofeno Infusión 800mg/200mL está indicado en pacientes adultos y niños mayores de 6 meses de edad donde la vía oral es inapropiada para:

Manejo del dolor leve a moderado y como complemento a la terapia con opioides para el manejo del dolor moderado a severo.
Reducción de la fiebre.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes.

Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Reacciones alérgicas a ácido acetil salicílico o aines. Ulcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Disfunción hepática severa. Contraindicado en tratamiento del dolor perioperatorio en cirugía de revascularización o bypass coronario (CABG). Enfermedad cardiaca congénita, en la cual la administración de Ibuprofeno puede afectar la permeabilidad del ducto arterioso y por ende el abastecimiento de oxígeno a los pulmones y el flujo sanguíneo sistémico

Advertencias y precauciones: Ibuprofeno 800mg/200mL debe ser usado con precaución en pacientes con alguna enfermedad cardiovascular conocida o con factores de riesgo de enfermedad cardiovascular, historia de ulcera péptica o sangrado gastrointestinal, enfermedad hepática o síntomas de hipertensión y falla cardiaca. En estos pacientes usar la dosis efectiva más baja por el menor periodo de tiempo posible para reducir el riesgo de aparición de reacciones adversas graves. Evitar el uso en tercer trimestre de embarazo y lactancia. Insuficiencia renal grave (Depuración de creatinina <30 ml/min)- insuficiencia hepática moderada. El uso concomitante con el ácido acetil salicílico (ASA) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones. Usar con precaución

Reacciones adversas:

Para la evaluación de los efectos adversos se tienen como referencia las siguientes frecuencias:

Muy frecuentes = 1/10 Frecuentes entre 1/100 y menos de 1 / 10 Poco frecuentes entre 1/1000 y menos de 1/ 100 Raras entre 1/ 10000 y menos de 1 / 1000 Muy raras menor de 1 / 10000 No conocida. No se puede establecer en base de datos disponibles.

Los efectos adversos más frecuentemente observados son de tipo gastrointestinal.

Úlcera péptica, perforación y hemorragia gastrointestinal, podría ocurrir especialmente en pacientes de edad avanzada También se han notificado náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estreñimiento, dispepsia, dolor abdominal, melenas, hematemesis, estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis ulcerosa y enfermedad de Crohn. Con menor frecuencia se ha observado gastritis. El riesgo de sangrado gastrointestinal depende de la dosis y la duración del tratamiento. En asociación con AINEs se ha informado de presencia de edema, hipertensión e insuficiencia cardíaca.

Trastornos cardiacos y vasculares Se han notificado edema, hipertensión arterial e insuficiencia cardiaca en asociación con el tratamiento con AINEs. Datos procedentes de ensayos clínicos sugieren que el uso de ibuprofeno, a dosis altas (2.400 mg diarios) y en tratamientos prolongados, se puede asociar a un moderado aumento del riesgo de acontecimientos aterotrombóticos (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus). Por otra parte, los estudios epidemiológicos no sugieren que las dosis bajas de ibuprofeno (p.e 1.200 mg diarios) se asocien con un aumento del riesgo de infarto de miocardio. Parece existir una mayor predisposición por parte de los pacientes con hipertensión o trastornos renales a sufrir retención hídrica.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático Raros: anemia, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis. Los primeros signos pueden ser fiebre, dolor de garganta, heridas superficiales en la boca, estado pseudo-gripal, lasitud severa, hemorragias nasales y sangrado de la piel. En tratamientos largos se deben realizar análisis de sangre regularmente.

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes: fatiga o somnolencia, dolor de cabeza, mareos.

Poco frecuentes: insomnio, agitación, irritabilidad o cansancio.

Raros: parestesia.

Muy raros: En la mayor parte de los casos en los que se han notificado meningitis aséptica durante el tratamiento con ibuprofeno, el paciente sufría alguna forma de enfermedad autoinmune (como lupus eritematoso sistémico u otras enfermedades del colágeno) lo que suponía un factor de riesgo. Los síntomas de la meningitis aséptica: rigidez de cuello, dolor de cabeza, náusea, vómitos, fiebre o confusión. Los pacientes con enfermedades autoinmunes (SLE, enfermedades del tejido conectivo) parecen estar predispuestos.

Trastornos oculares Poco frecuentes: alteraciones visuales.

Raros: ambliopía tóxica reversible.

Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes: vértigo.

Poco frecuentes: tinnitus.

Raros: trastornos auditivos.

Trastornos gastrointestinales Frecuentes: pirosis, dolor abdominal, náuseas, vómitos, flatulencia, diarrea, estreñimiento y leves pérdidas de sangre a nivel gastrointestinal que pueden causar anemia en casos excepcionales. Poco frecuentes: estomatitis ulcerosa, úlceras gastrointestinales, potencialmente con sangrado y perforación. Estomatitis ulcerativa, exacerbación de colitis y enfermedad de Crohn, gastritis.

Raros: estenosis esofágica, exacerbación de enfermedad diverticular, colitis hemorrágica inespecífica. Si se produjera hemorragia gastrointestinal podría ser causa de anemia y hematemesis.

Muy raros: esofagitis, pancreatitis, estenosis intestinal y estenosis diafragmática.

Trastornos renales y urinarios Raros: daño tisular renal (necrosis papilar), especialmente en tratamientos largos, aumentando la concentración de ácido úrico en sangre.

Muy raros: reducción de la excreción urinaria y formación de edemas, especialmente en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal, síndrome nefrótico, nefritis intersticial que puede acompañarse de insuficiencia renal aguda. Por tanto, la función renal debe controlarse regularmente.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes: erupción cutánea.

Poco frecuentes: urticaria, prurito, púrpura (incluida la púrpura alérgica), rash cutáneo.

Muy raros: reacciones vesiculares, incluyendo síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). Alopecia. Reacciones de fotosensibilidad y vasculitis alérgica. En casos excepcionales, pueden ocurrir infecciones graves de la piel y complicaciones leves de los tejidos blandos durante una infección de varicela.

Infecciones e infestaciones Muy raros: exacerbaciones de inflamaciones relacionadas con infecciones (p.e. desarrollo de fascitis necrotizante) coincidiendo con el uso de antiinflamatorios no esteroideos. Esto posiblemente se deba al mecanismo de acción de los antiinflamatorios no esteroideos. Si los signos de una infección ocurren o empeoran durante el uso de ibuprofeno, se recomienda que los pacientes acudan al médico sin retraso. Se debe investigar si procede el el tratamiento antibiótico.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Poco frecuentes: asma, broncoespasmo, disnea y sibilancias.

Trastornos del sistema inmunológico Poco frecuentes: angioedema, rinitis, broncoespasmo, reacciones de hipersensibilidad con rash cutáneo y urticaria, así como ataques de asma (posiblemente con disminución de la presión arterial).

Raros: reacción anafiláctica. En caso de reacción de hipersensibilidad generalizada grave puede aparecer hinchazón de cara, lengua y laringe, broncoespasmo, asma, taquicardia, hipotensión y shock.

Muy raros: lupus eritematoso sistémico, reacciones de hipersensibilidad graves. Puede aparecer edema, inflamación en la lengua, inflamación de la parte interna de la laringe con constricción de las vías aéreas, dificultad respiratoria, palpitaciones y disminución de la presión arterial que puede poner en peligro la vida del paciente.

Trastornos hepatobiliares Raros: ictericia, disfunción hepática, daño hepático, especialmente a largo plazo, y hepatitis aguda. Frecuencia desconocida: insuficiencia hepática.

Trastornos psiquiátricos Poco frecuentes: insomnio, ansiedad, intranquilidad. Raros: reacciones psicóticas, nerviosismo, irritabilidad, confusión o desorientación y depresión.

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Raros: rigidez del cuello

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: Dolor y sensación de quemazón en el lugar de inyección, de carácter leve.

Cansancio. Frecuencia no conocida: Reacciones en el lugar de inyección, incluyendo inflamación, hematoma o hemorragia. En muy raros casos podrían verse agravadas las inflamaciones asociadas a infecciones

Interacciones:

Anticoagulantes: El riesgo de hemorragia gastrointestinal aumenta cuando se administra concomitantemente antiinflamatorios no esteroideos (AINES) y Heparina o Warfarina.

Diuréticos: El Ibuprofeno puede reducir el efecto natriurético de Furosemida y Tiazidas.

Durante tratamiento con AINEs se recomienda monitorizar eficiencia diurética o signos de insuficiencia renal.

Acido acetilsalicílico u otros AINEs: No se recomienda el uso concomitante de Acido acetilsalicílico u otros AINEs con Ibuprofeno, ya que la unión a proteínas por parte de este último, aumentando la probabilidad de que se desencadenen efectos adversos.

Inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina (IECA): El uso concomitante de medicamentos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e Ibuprofeno, puede causar la disminución del efecto antihipertensivo del IECA debido a inhibición de la síntesis de prostaglandinas renales.

Metotrexato: En general, los AINES reducen el aclaramiento del Metotrexato, lo que resulta en niveles séricos más altos y prolongados de este último. Además, el uso concomitante de los AINES y Metotrexato aumenta el riesgo de sangrado gastrointestinal en pacientes con trombocitopenia inducida por el Metotrexato.

Inhibidores de la recaptación de Serotonina: La administración concomitante de AINEs e inhibidores de la recaptación de Serotonina puede aumentar el riesgo de trastornos gastrointestinales, ulceraciones y sangrado.

Litio: El uso concomitante de Ibuprofeno y Litio puede causar toxicidad debido a aumento en los niveles plasmáticos de litio por disminución del aclaramiento renal debido a acción del Ibuprofeno. Este fenómeno se atribuye a la inhibición de prostaglandina renal por efecto del AINEs.

Corticoesteroides: El uso concomitante de corticoesteroides e Ibuprofeno puede aumentar el riesgo de sangrado gastrointestinal y la aparición de úlceras gástricas

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y grupo etario:

Dosis - Administración / Adultos (1,2,3,4)	—
Para manejo del dolor:	Para control de la fiebre:

400 – 800 mg por vía intravenosa cada 6 horas como sea necesario. No exceder una dosis diaria máxima de 3200 mg

400 mg por vía intravenosa seguidos por 400 mg cada 4 a 6 horas ó 100 mg a 200 mg cada 4 horas como sea necesario, sin sobrepasar la dosis diaria máxima de 3200 mg.

En los ensayos clínicos revisados, el producto de referencia es administrado por vía intravenosa durante 30 minutos y en estudios de fase IV ha sido bien tolerado cuando se administra en un periodo de 5 a 10 minutos.

Dosis - Administración / Niños Para manejo del dolor y la fiebre

Edad Dosis

Intervalo de dosificación

Tiempo de infusión

Dosis máxima diaria

6 meses a 12 años

10mg/kg hasta 400 mg Cada 4 a 6 horas 10 minutos

40mg/kg ó 2400 mg 12 años a 17 años 400 mg Cada 4 a 6 horas 10 minutos 2400 mg

Condición de venta: Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para la nueva forma farmacéutica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe ajustar el regimen posológico a lo recomendado por la Sala para ibuprofeno en los conceptos emitidos mediante Acta No. 08 de 2016, numerales 3.16.8 y 3.16.9., en el sentido que no se debe utilizar más de 400 mg por administración para una acción analgésica o antipirética en adultos.

3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN

A) PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.6.1 NANOHSA 500 mcg

Expediente : 20121871 Radicado: 2017000505 Fecha: 03/01/2017 Interesado: Selig de Colombia S.A

Composición: Cada vial contiene 0.5 mg de Albúmina Sérica humana nanocoloide

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Escaneo linfático para demostrar la integridad del sistema linfático y la diferenciación de la obstrucción linfática de las venas.

Detección del ganglio centinela en: melanoma maligno y cáncer de mama.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a las sustancias activas o a algunos de los excipientes.
Particularmente el uso de las partículas 99mTc-albúmina humana coloidal está contraindicado a personas con antecedentes de hipersensibilidad a los productos que tienen albúmina humana.
En pacientes con obstrucción completa de los ganglios linfáticos las gammagrafías no están aconsejables debido a la amenaza de la necrosis por radiación en el sitio de la inyección.

Advertencias y precauciones:

Si ocurren reacciones de hipersensibilidad o anafilácticas, la administración del medicamento se debe suspender inmediatamente y si es necesario iniciar un tratamiento intravenoso.
Para cada paciente la exposición a la radiación ionizante debe estar justificada en las bases del diagnóstico de beneficios y riesgos de la exposición de la radiación.

La actividad administrada debe ser la resultante de la radiación tan baja como sea factible, teniendo en cuenta la necesidad de obtener una información de diagnóstico destinado.

Los procedimientos con radionúclidos llevados a cabo en mujeres embarazadas también traen dosis de radiación para el feto. Solo investigaciones esenciales tendrán que ser realizadas durante el embarazo y la lactancia cuando el beneficio probable supera el riesgo incurridos para el feto y la madre.

Reacciones adversas:

Reacción local, erupción y comezón.
La exposición a la radiación ionizante está vinculada a la inducción de cáncer y un potencial para el desarrollo de defectos hereditarios.
Reacciones de hipersensibilidad pueden desarrollarse.

Vértigo, hipotensión

Interacciones: Medios de contraste yodados utilizados en linfoangiografías pueden interferir en la exploración linfática, usando 99mTc-coloide de albúmina de tamaño nanométrico.

Vía de administración: Subcutánea

Dosificación y grupo etario:

Adultos: -18.5-111 MBq por sitio de inyección, el volumen inyectado no debe exceder 0.2-0.3 ml en el sitio de inyección. Un volumen de más de 0.5 ml por sitio de inyección no debe ser administrado.

*Melanoma maligno: la dosis recomendada varía de 10 a 110 MBq, utilizando la inyección intradérmica del radiocoloide.

*Cáncer de mama: Nanotop puede administrarse con inyección intradérmica, subdérmica o periareolar en presencia del tumor superficial (lesiones palpables). Las actividades varían de 5 a 200 MBq dependiendo del tiempo transcurrido entre la gammagrafía y la cirugía.

Población pediátrica: La linfogammagrafía en niños y adolescentes tiene que ser considerado cuidadosamente, en base a las necesidades clínicas y la evaluación de la relación riesgo/beneficio. La actividad de los niños debe ser calculada a partir de los límites recomendados de actividad de adultos y ajustarse de acuerdo con el peso corporal y área de superficie corporal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Inserto allegado mediante radicado No. 2017000505

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información sobre la caracterización fisicoquímica y proceso de fabricación para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información allegada no contiene información con su propio producto.

B) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.6.2 ADORLAN FORTE

Expediente : 20121750 Radicado: 2016189300 Fecha: 29/12/2016 Interesado: Grünenthal Colombiana S.A.

Composición: Cada tableta contiene 50mg de Tramadol Clohidrato + 50mg de Diclofenaco sódico.

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Adorlan® Forte está indicado para aliviar el dolor inflamatorio agudo de intensidad moderada a severa

Contraindicaciones:

En hipersensibilidad al tramadol, diclofenaco o cualquiera de los excipientes.
En intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros medicamentos psicotrópicos.
En pacientes que toman inhibidores de la MAO o que los tomaron en los últimos 14 días
En pacientes con epilepsia que no está bien controlada con el tratamiento.
En pacientes con antecedente de broncoespasmo, asma, rinitis o urticaria después de la administración de ácido acetilsalicílico u otro NSAID.
En pacientes con úlcera péptica o hemorragia gástrica activa o recurrente (al menos dos episodios distintivos de ulceración o hemorragia comprobada).
En pacientes con antecdente de hemorragia o perforación gastrointestinal en relación con un tratamiento anterior con NSAID.
En pacientes con hemorragia vascular cerebral u otra hemorragia activa.
En pacientes con insuficiencia hepática o renal grave.
En pacientes con insuficiencia cardiaca grave durante el último trimestre de embarazo.

Advertencias y precauciones:

Advertencias

Hay reportes de convulsiones en pacientes que reciben tramadol en los niveles de dosis recomendados. El riesgo se eleva cuando las dosis de clorhidrato de tramadol rebasan la dosis límite diaria recomendada. Además, el tramadol eleva el riesgo de convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo. Los pacientes con epilepsia o susceptibles a convulsiones sólo deben recibir Adorlan® si la situación es imperiosa.
El tramadol tiene potencial de dependencia. Con el uso prolongado puede desarrollarse tolerancia y dependencia psíquica y física. En pacientes con tendencia al abuso o dependencia de drogas, el tratamiento con Adorlan® sólo debe hacerse por periodos cortos bajo supervisión médica estricta.
Adorlan® no es adecuado como sustituto en pacientes dependientes de opioides.

Aunque es un agonista opioide, el tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia de la morfina.

Debe evitarse el uso concomitante de Adorlan® con NSAID, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
Hay reportes de hemorragia, úlcera o perforación gastrointestinales, en algunos casos con resultado letal, con todos los NSAID, incluido el diclofenaco. Ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin signos de advertencia o antecedente de eventos gastrointestinales graves.
El riesgo de hemorragia, ulceración o perforación gastrointestinal es más alto con las dosis ascendentes de Adorlan® en pacientes con antecedente de úlceras, sobre todo con complicaciones de hemorragia o perforación y en pacientes ancianos.

Estos pacientes deben iniciar con la dosis más baja disponible. En estas personas y las que requieren tratamiento concomitante con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (ASA) u otros medicamentos que aumentan el riesgo gastrointestinal, debe considerarse el tratamiento combinado con fármacos protectores (p. ej., misoprostol o inhibidores de la bomba de protones).

Los pacientes con antecedente de toxicidad gastrointestinal, en particular en la vejez, deben informar cualquier síntoma abdominal inusual (en particular hemorragia gastrointestinal), sobre todo al inicio del tratamiento. Debe tenerse cuidado en pacientes que también reciben medicamentos que elevan el riesgo de úlceras o hemorragia; p. ej., corticoesteroides orales, anticoagulantes como warfarina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la agregación plaquetaria, como ASA.
Si se producen hemorragia o úlceras gastrointestinales durante el uso con Adorlan®, el tratamiento debe terminarse.
Se requieren vigilancia y asesoría adecuadas para los pacientes con antecedente de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva leve a moderada, ya que hay reportes de retención de líquido y edema en relación con el uso de NSAID, incluido el diclofenaco.
Los estudios clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, sobre todo en dosis altas (150 mg al día) y por periodos prolongados, se relaciona con un aumento ligero en el riesgo de eventos trombóticos arteriales (p. ej., infarto miocárdico o accidente vascular cerebral).
Existen reportes raros de reacciones dermatológicas graves durante el tratamiento con NSAID, en algunos casos con resultado letal, incluida la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). El riesgo de tales reacciones parece mayor al inicio del tratamiento, ya que la mayoría de estas reacciones ocurrió en el primer mes de tratamiento. Ante los primeros signos de exantema, lesiones mucosas u otros signos de una reacción de hipersensibilidad, Adorlan® debe suspenderse.
Como con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, puede haber reacciones alérgicas, incluso reacciones anafilácticas/anafilactoides, sin exposición previa al fármaco. Ante los primeros signos de una reacción de hipersensibilidad después de administrar Adorlan®, el tratamiento debe terminarse. Médicos expertos deben tomar las medidas apropiadas.
El diclofenaco puede inhibir de manera transitoria la agregación plaquetaria. Por lo tanto, los pacientes con trastornos de la coagulación deben vigilarse con cuidado.
Como otros NSAID, el diclofenaco puede ocultar los síntomas de una infección por sus propiedades farmacodinámicas. Si durante el uso de Adorlan® recurren o se agravan signos de una infección, debe solicitarse al paciente que consulte a un médico de inmediato, el cual debe decidir si está indicado algún tratamiento antiinfeccioso/antibiótico.
La administración prolongada de analgésicos puede ocasionar cefalea, que no debe tratarse con un incremento en la dosis del medicamento.
En general, la ingestión habitual de analgésicos, sobre todo la combinación de varias sustancias analgésicas, puede causar daño renal permanente con riesgo de insuficiencia renal (nefropatía por analgésicos).
El uso concomitante de Adorlan® y alcohol puede intensificar los efectos colaterales de la sustancia, sobre todo los que afectan el tubo digestivo y el sistema nervioso central.

Precauciones Para prevenir la sobredosis, no administrar al mismo tiempo medicamentos que contengan diclofenaco o tramadol. En adultos y personas jóvenes mayores de 16 años de edad, la dosis total de diclofenaco no debe rebasar los 200 mg/día, lo que con la combinación en dosis fija resulta en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/día.

Adorlan® puede usarse sólo con mucha cautela en pacientes dependientes de opioides, con lesión cefálica, choque, con nivel de consciencia disminuido por causa desconocida, con trastornos del centro o la función respiratorios, aumento de presión intracraneal.
En pacientes sensibles a los opiáceos, Adorlan® debe usarse sólo con cautela.
Los efectos colaterales pueden reducirse con la administración de la dosis más baja durante el periodo más corto necesario para controlar los síntomas.
En pacientes ancianos, la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento con NSAID (como el diclofenaco sódico de Adorlan®) es más alta, en particular la hemorragia y perforación gastrointestinales, en algunos casos con resultado letal.
En pacientes con antecedente de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) los NSAID sólo deben usarse con cuidado, ya que las condiciones del paciente pueden deteriorarse.
Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica o cerebral sólo deben recibir diclofenaco después de una consideración cuidadosa. Deben hacerse consideraciones similares antes de iniciar el tratamiento prolongado en pacientes con factores de riesgo para eventos cardiovasculares (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).
La vigilancia médica estrecha es obligada en pacientes con daño grave de la función hepática. Si las pruebas de función hepática anormales persisten o se agravan, si aparecen signos clínicos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, o si ocurren otras manifestaciones (eosinofilia, exantema), Adorlan® debe suspenderse. La hepatitis puede ocurrir sin síntomas prodrómicos.
Adorlan® sólo debe usarse después de la consideración cuidadosa del índice beneficio/riesgo en pacientes con:
trastornos congénitos en el metabolismo de la porfirina (p. ej., porfiria intermitente aguda);
lupus eritematoso sistémico (SLE) y enfermedad mixta del tejido conectivo.
Es necesaria una supervisión médica muy cuidadosa en caso de
disfunción renal;
trastornos de la función hepática;
justo después de una cirugía mayor;
pacientes con fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que tienen mayor riesgo de reacciones alérgicas.

Éstas pueden presentarse en forma de ataques de asma ("asma por analgésico"), edema angioneurótico o urticaria;

También es necesario poner cuidado especial con pacientes alérgicos a otras sustancias, ya que tienen un riesgo elevado de reacciones alérgicas con la administración de Adorlan®.
Durante la administración prolongada de Adorlan® deben verificarse la función renal y la biometría hemática a intervalos regulares

Reacciones adversas:

Efectos indeseables Los efectos indeseables más frecuentes de la combinación clorhidrato de tramadol/diclofenaco fueron náusea, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: Muy frecuente: >1/10 Frecuente: >1/100, <1/10 Infrecuente: >1/1000, <1/100 Raro: >1/10 000, <1/1000 Muy raros: <1/10 000 Desconocido: no puede calcularse con base en los datos disponibles

En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden descendente de gravedad.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Muy raros: dishematopoyesis (anemia aplásica, leucopenia, trombocitopenia, pancitopenia, agranulocitosis), anemia hemolítica. Los primeros signos pueden ser fiebre, dolor faríngeo, lesiones superficiales en la boca, síntomas gripales, agotamiento intenso, hemorragia nasal y hemorragia cutánea.

Trastornos cardiacos:

Infrecuente: palpitaciones, taquicardia. Estas reacciones adversas pueden ocurrir, sobre todo en pacientes sometidos a estrés físico.

Raro: bradicardia

Muy raros: insuficiencia cardiaca congestiva, infarto miocárdico Estudios clínicos y datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, sobre todo en dosis altas (150 mg al día) y por periodos prolongados puede relacionarse con un ligero aumento en el riesgo de eventos trombóticos arteriales (p. ej., infarto miocárdico o accidente vascular cerebral).

Trastornos oculares:

Raro: visión borrosa, miosis, midriasis

Muy raros: alteración visual (visión doble)

Trastornos del oído y laberinto:

Muy raros: tinnitus, trastornos auditivos transitorios

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuente: molestias gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal, que en casos excepcionales puede causar anemia

Frecuente: estreñimiento, boca seca, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, cólicos abdominales, úlcera gastrointestinal (quizá con hemorragia y perforación)

Infrecuente: eructos, molestia gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, distensión), hematemesis, melena o diarrea sanguinolenta

Muy raros: estomatitis, glositis, lesión esofágica, molestias abdominales inferiores (p. ej., colitis hemorrágica o colitis ulcerativa agravada/enfermedad de Crohn), pancreatitis, estructuras intestinales semejantes a diafragmas

Debe informarse al paciente que suspenda el medicamento en caso de dolor abdominal superior intenso, melena o hematemesis, y que consulte a un médico de inmediato.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Frecuente: Fatiga

Infrecuente: edema, sobre todo en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal

Trastornos hepatobiliares

Frecuente: transaminasas elevadas

Infrecuente: lesión hepática, sobre todo en el tratamiento prolongado, hepatitis aguda con o sin ictericia

Muy raros: hepatitis fulminante

Infecciones e infestaciones:

Muy raros: hay reportes de agravación de la inflamación por infección (p. ej., desarrollo de fascitis necrosante) en una conexión temporal con la administración sistémica de NSAID (como el diclofenaco sódico contenido en Adorlan®). Esto podría estar relacionado con el mecanismo de acción del NSAID. Hay reportes de meningitis aséptica (sobre todo en pacientes con trastornos autoinmunitarios preexistentes, como lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo), con síntomas como rigidez cervical, cefalea, náusea, vómito, fiebre o desorientación.

Investigaciones

Muy raros: descenso de hemoglobina

Trastornos del sistema inmunológico:

Raro: hipersensibilidad. Puede manifestarse como edema facial, edema de la lengua y laringe interna, con constricción de la vía respiratoria (edema angioneurótico), disnea, broncoespasmo, sibilancia, taquicardia, hipotensión que llega hasta el choque inminente, anafilaxia.

En caso de alguno de estos síntomas, que pueden ocurrir incluso cuando la preparación se usa por primera vez, Adorlan® debe suspenderse de inmediato e iniciar el tratamiento médico en caso necesario.

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Frecuente: disminución de apetito

Raro: cambios en el apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Raro: debilidad motora

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuente: mareo

Frecuente: cefalea, somnolencia, agitación, irritabilidad

Raro: trastornos del habla, parestesia, temblor, convulsiones, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope.

La convulsión se produjo sobre todo después de la administración de dosis altas de tramadol o después del tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el umbral convulsivo.

Muy raros: desorientación, espasmos musculares, temblor

Trastornos psiquiátricos:

Raros: alucinaciones, estado de confusión, trastorno del sueño, delirio, ansiedad y pesadillas. Las reacciones adversas psíquicas pueden ocurrir después de la administración de tramadol y varían en intensidad y naturaleza (según la personalidad del sujeto y la duración del tratamiento). Incluyen cambios en el estado de ánimo (casi siempre euforia, a veces disforia), cambios en la actividad (casi siempre disminución, a veces aumento) y cambios en la capacidad cognitiva y sensorial (p. ej., toma de decisiones, trastornos en la percepción). Puede haber farmacodependencia. Puede haber síntomas de síndrome de abstinencia farmacológica, similares a los que ocurren durante la abstinencia de opiáceos: agitación, ansiedad, nerviosismo, insomnio, hipercinesia, temblor y síntomas gastrointestinales. Otros síntomas que se observan muy rara vez con la suspensión de tramadol incluyen: ataques de pánico, ansiedad intensa, alucinaciones, parestesias, tinnitus y síntomas inusuales del CNS (es decir, confusión, delirios, despersonalización, separación de la realidad, paranoia).

Muy raros: depresión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Raro: depresión respiratoria, disnea

Si las dosis recomendadas se rebasan por mucho y se administran también otras sustancias depresoras centrales, puede haber depresión respiratoria.

Hay informes de agravación de asma con tramadol.

Muy raros: neumonitis

Trastornos del sistema renal y urinario

Infrecuente: retención de líquido

Raro: trastornos de la micción (disuria y retención urinaria)

Muy raros: daño del tejido renal (nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal) que puede acompañarse de insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o hematuria; síndrome nefrótico.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuente: hiperhidrosis, prurito, exantema

Infrecuente: alopecia, urticaria

Muy raros: eccema, eritema, reacción de fotosensibilidad, púrpura (también púrpura alérgica) y reacciones cutáneas ampollares, como síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell).

Trastornos vasculares:

Infrecuente: regulación cardiovascular alterada (hipotensión postural o colapso cardiovascular).

Muy raros: hipertensión

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Adorlan® no debe combinarse con inhibidores de la MAO. En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días anteriores al uso del opioide petidina, se observaron interacciones que pusieron la vida con manifestaciones en el sistema nervioso central y las funciones respiratoria y cardiovascular. No pueden descartarse las mismas interacciones con inhibidores de la MAO durante el tratamiento con Adorlan® .
La administración concomitante de Adorlan® con otros medicamentos depresores centrales, incluido el alcohol, puede potencial los efectos en el CNS.
El tramadol puede causar convulsiones y aumentar la capacidad de causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo.
El uso terapéutico concomitante de tramadol y fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Es probable que haya un síndrome por serotonina cuando se observa alguno de los siguientes:
• Clono espontáneo

• Clono inducible u ocular con agitación o diaforesis • Temblor e hiperreflexia • Hipertonía y temperatura corporal >38ºC, y clono inducible u ocular.

La suspensión de los fármacos serotoninérgicos casi siempre produce una mejoría rápida. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

Hasta ahora, los resultados de estudios farmacocinéticos muestran que es improbable que haya interacciones clínicas relevante con la administración concomitante o anterior de cimetidina (inhibidor enzimático). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración del efecto.
Otras sustancias activas que inhiben CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y quizá también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. La importancia clínica de esta interacción no se ha estudiado.
En un número limitado de estudios, la administración preoperatoria o posoperatoria del antiemético antagonista de 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.
Debe tenerse cautela durante el tratamiento concomitante con Adorlan® y derivados cumarínicos (p. ej., warfarina) debio a reportes de elevación del INR con aumento de hemorragia y equimosis en algunos pacientes tratados con tramadol. Además, los NSAID, incluido el diclofenaco, intensifican los efectos de anticoagulants como la warfarina.
La administración concomitante de varios NSAID eleva el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales debido a un efecto sinérgico. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Adorlan® y otro NSAID.
La administración concomitante de Adorlan® y digoxina o litio puede aumentar la concentración de estos medicamentos en la sangre. Es necesario revisar la concentración sérica de litio. Se recomienda revisar la concentración sérica de digoxina.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el diclofenaco pueden reducir el efecto de diuréticos y antihipertensivos. En pacientes con función renal alterada (p. ej., pacientes deshidratados o ancianos con disfunción renal), la administración concomitante de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un antagonista de la angiotensina II y un medicamento que inhibe la ciclooxigenasa puede deteriorar más la función renal, con posibilidad de insuficiencia renal aguda, casi siempre reversible. Por lo tanto, la combinación sólo debe usarse con cuidado, sobre todo en pacientes ancianos. Debe solicitarse a los pacientes que tomen cantidades suficientes de líquido y deben considerarse las revisiones regulares de los parámetros renales después de iniciar el tratamiento combinado. El uso concomitante Adorlan® y diuréticos ahorradores de potasio puede causar hiperpotasemia. Por lo tanto, deben vigilarse las concentraciones de potasio.
Glucocorticoides: mayor riesgo de úlceras o hemorragia gastrointestinales.
Inhibidores de la agregación plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico, e SSRI: aumento en el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
El uso de Adorlan® en las 24 horas anteriores o posteriores a la administración de metotrexato puede elevar la concentración sanguínea de éste e incrementar sus efectos tóxicos.
Los NSAID (como el diclofenaco sódico de Adorlan® ) pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.
Los medicamentos que contienen probenecid o sulfinpirazona pueden retrasar la excreción de diclofenaco.

Cuando se administran NSAID con zidovudina se eleva el riesgo de toxicidad hematológica. Hay evidencia de un mayor riesgo de hemartrosis y hematomas en hemofílicos HIV (+) que reciben tratamiento concurrente con zidovudina e ibuprofeno.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Posología La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad del paciente individual.

En general debe elegirse la dosis más baja efectiva. En adultos y jóvenes mayores de 16 años de edad, la dosis total de diclofenaco no debe rebasar los 200 mg/día, lo que con una combinación en dosis fija resulta en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/día.

A menos que se prescriba de otra manera, Adorlan® debe administrarse de la siguiente forma:

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

Adorlan® 50 mg/50 mg tabletas: Adorlan® (50 mg de clorhidrato de tramadol, 50 mg de diclofenaco sódico), una tableta cada ocho horas (correspondiente a 150 mg de clorhidrato de tramadol, 150 mg de diclofenaco sódico al día). Esta dosis puede elevarse a una tableta (50 mg de clorhidrato de tramadol, 50 mg de diclofenaco sódico) cada seis horas (200 mg clorhidrato de tramadol, 200 mg diclofenaco sódico al día).

En ninguna circunstancia, la combinación en dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico debe administrarse por más tiempo del absolutamente necesario. Si es necesario el tratamiento prolongado del dolor con tramadol/diclofenaco en vista de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, debe mantenerse una vigilancia cuidadosa y regular (si es necesario con pausas en el tratamiento) para establecer si es necesario o no continuar el tratamiento.

Niños: El uso de la combinación en dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico no se ha establecido en niños menores de 16 años de edad. Por lo tanto, este tratamiento no se recomienda en esta población.

Adorlan® debe usarse con particular cautela en tales pacientes, que por lo general son más proclives a las reacciones adversas de los antiinflamatorios no esteroideos.

En particular, se recomienda usar la dosis más baja efectiva en pacientes gerátriso frágiles o con peso corporal bajo; el paciente debe vigilarse para detectar hemorragia GI durante el tratamiento.

Insuficiencia renal/diálisis y daño hepático En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación de tramadol se retrasa.

En estos pacientes debe considerarse con cuidado la prolongación de los intervalos de administración según los requerimientos del paciente.

En pacientes con disfunción renal y/o hepática grave no se recomienda el uso de la combinación en dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica de nueva concentración
Inserto Versión 3.0 de 23/12/2016 basado en CCDS v 5.0
Información para prescribir versión CCDS v 5.0 de Noviembre de 2016.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente así:

Composición: Cada tableta contiene 50 mg de Tramadol Clohidrato + 50mg de Diclofenaco sódico.

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Adorlan® Forte está indicado para aliviar el dolor inflamatorio agudo de intensidad moderada a severa

Contraindicaciones:

En hipersensibilidad al tramadol, diclofenaco o cualquiera de los excipientes.
En intoxicación aguda con alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros medicamentos psicotrópicos.
En pacientes que toman inhibidores de la MAO o que los tomaron en los últimos 14 días
En pacientes con epilepsia que no está bien controlada con el tratamiento.
En pacientes con antecedente de broncoespasmo, asma, rinitis o urticaria después de la administración de ácido acetilsalicílico u otro NSAID.
En pacientes con úlcera péptica o hemorragia gástrica activa o recurrente (al menos dos episodios distintivos de ulceración o hemorragia comprobada).
En pacientes con antecdente de hemorragia o perforación gastrointestinal en relación con un tratamiento anterior con NSAID.
En pacientes con hemorragia vascular cerebral u otra hemorragia activa.
En pacientes con insuficiencia hepática o renal grave.
En pacientes con insuficiencia cardiaca grave durante el último trimestre de embarazo.
Cirugía de derivación arterial coronaria (bypass)

Advertencias y precauciones:

Advertencias

Hay reportes de convulsiones en pacientes que reciben tramadol en los niveles de dosis recomendados. El riesgo se eleva cuando las dosis de clorhidrato de tramadol rebasan la dosis límite diaria recomendada. Además, el tramadol eleva el riesgo de convulsiones en pacientes que toman otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo. Los pacientes con epilepsia o susceptibles a convulsiones sólo deben recibir Adorlan® si la situación es imperiosa.
El tramadol tiene potencial de dependencia. Con el uso prolongado puede desarrollarse tolerancia y dependencia psíquica y física. En pacientes con tendencia al abuso o dependencia de drogas, el tratamiento con Adorlan® sólo debe hacerse por periodos cortos bajo supervisión médica estricta.
Adorlan® no es adecuado como sustituto en pacientes dependientes de opioides. Aunque es un agonista opioide, el tramadol no puede suprimir los síntomas de abstinencia de la morfina.
Debe evitarse el uso concomitante de Adorlan® con NSAID, incluidos inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2.
Hay reportes de hemorragia, úlcera o perforación gastrointestinales, en algunos casos con resultado letal, con todos los NSAID, incluido el diclofenaco. Ocurrieron en cualquier momento durante el tratamiento, con o sin signos de advertencia o antecedente de eventos gastrointestinales graves.
El riesgo de hemorragia, ulceración o perforación gastrointestinal es más alto con las dosis ascendentes de Adorlan® en pacientes con antecedente de úlceras, sobre todo con complicaciones de hemorragia o perforación y en pacientes ancianos. Estos pacientes deben iniciar con la dosis más baja disponible. En estas personas y las que requieren tratamiento concomitante con dosis bajas de ácido acetilsalicílico (ASA) u otros medicamentos que aumentan el riesgo gastrointestinal, debe considerarse el tratamiento combinado con fármacos protectores (p. ej., misoprostol o inhibidores de la bomba de protones).
Los pacientes con antecedente de toxicidad gastrointestinal, en particular en la vejez, deben informar cualquier síntoma abdominal inusual (en particular hemorragia gastrointestinal), sobre todo al inicio del tratamiento. Debe tenerse cuidado en pacientes que también reciben medicamentos que elevan el riesgo de úlceras o hemorragia; p. ej., corticoesteroides orales, anticoagulantes como warfarina, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina o inhibidores de la agregación plaquetaria, como ASA.
Si se producen hemorragia o úlceras gastrointestinales durante el uso con Adorlan®, el tratamiento debe terminarse.
Se requieren vigilancia y asesoría adecuadas para los pacientes con antecedente de hipertensión y/o insuficiencia cardiaca congestiva leve a moderada, ya que hay reportes de retención de líquido y edema en relación con el uso de NSAID, incluido el diclofenaco.
Los estudios clínicos y los datos epidemiológicos sugieren que el uso de diclofenaco, sobre todo en dosis altas (150 mg al día) y por periodos prolongados, se relaciona con un aumento ligero en el riesgo de eventos trombóticos arteriales (p. ej., infarto miocárdico o accidente vascular cerebral).
Existen reportes raros de reacciones dermatológicas graves durante el tratamiento con NSAID, en algunos casos con resultado letal, incluida la dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell). El riesgo de tales reacciones parece mayor al inicio del tratamiento, ya que la mayoría de estas reacciones ocurrió en el primer mes de tratamiento. Ante los primeros signos de exantema, lesiones mucosas u otros signos de una reacción de hipersensibilidad, Adorlan® debe suspenderse.
Como con otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos, puede haber reacciones alérgicas, incluso reacciones anafilácticas/anafilactoides, sin exposición previa al fármaco. Ante los primeros signos de una reacción de hipersensibilidad después de administrar Adorlan®, el tratamiento debe terminarse. Médicos expertos deben tomar las medidas apropiadas.
El diclofenaco puede inhibir de manera transitoria la agregación plaquetaria.

Por lo tanto, los pacientes con trastornos de la coagulación deben vigilarse con cuidado.

Como otros NSAID, el diclofenaco puede ocultar los síntomas de una infección por sus propiedades farmacodinámicas. Si durante el uso de Adorlan® recurren o se agravan signos de una infección, debe solicitarse al paciente que consulte a un médico de inmediato, el cual debe decidir si está indicado algún tratamiento antiinfeccioso/antibiótico.
La administración prolongada de analgésicos puede ocasionar cefalea, que no debe tratarse con un incremento en la dosis del medicamento.
En general, la ingestión habitual de analgésicos, sobre todo la combinación de varias sustancias analgésicas, puede causar daño renal permanente con riesgo de insuficiencia renal (nefropatía por analgésicos).
El uso concomitante de Adorlan® y alcohol puede intensificar los efectos colaterales de la sustancia, sobre todo los que afectan el tubo digestivo y el sistema nervioso central.

Adorlan® puede usarse sólo con mucha cautela en pacientes dependientes de opioides, con lesión cefálica, choque, con nivel de consciencia disminuido por causa desconocida, con trastornos del centro o la función respiratorios, aumento de presión intracraneal.
En pacientes sensibles a los opiáceos, Adorlan® debe usarse sólo con cautela.
Los efectos colaterales pueden reducirse con la administración de la dosis más baja durante el periodo más corto necesario para controlar los síntomas.
En pacientes ancianos, la incidencia de eventos adversos durante el tratamiento con NSAID (como el diclofenaco sódico de Adorlan®) es más alta, en particular la hemorragia y perforación gastrointestinales, en algunos casos con resultado letal.
En pacientes con antecedente de enfermedad gastrointestinal (colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn) los NSAID sólo deben usarse con cuidado, ya que las condiciones del paciente pueden deteriorarse.
Los pacientes con hipertensión no controlada, insuficiencia cardiaca congestiva, cardiopatía isquémica establecida, enfermedad arterial periférica o cerebral sólo deben recibir diclofenaco después de una consideración cuidadosa. Deben hacerse consideraciones similares antes de iniciar el tratamiento prolongado en pacientes con factores de riesgo para eventos cardiovasculares (p. ej., hipertensión, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo).
La vigilancia médica estrecha es obligada en pacientes con daño grave de la función hepática. Si las pruebas de función hepática anormales persisten o se agravan, si aparecen signos clínicos o síntomas consistentes con enfermedad hepática, o si ocurren otras manifestaciones (eosinofilia, exantema), Adorlan® debe suspenderse. La hepatitis puede ocurrir sin síntomas prodrómicos.
Adorlan® sólo debe usarse después de la consideración cuidadosa del índice beneficio/riesgo en pacientes con:
trastornos congénitos en el metabolismo de la porfirina (p. ej., porfiria intermitente aguda);
lupus eritematoso sistémico (SLE) y enfermedad mixta del tejido conectivo.
Es necesaria una supervisión médica muy cuidadosa en caso de
disfunción renal;
trastornos de la función hepática;
justo después de una cirugía mayor;
pacientes con fiebre del heno, pólipos nasales o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, ya que tienen mayor riesgo de reacciones alérgicas.

Éstas pueden presentarse en forma de ataques de asma ("asma por analgésico"), edema angioneurótico o urticaria;

También es necesario poner cuidado especial con pacientes alérgicos a otras sustancias, ya que tienen un riesgo elevado de reacciones alérgicas con la administración de Adorlan®.
Durante la administración prolongada de Adorlan® deben verificarse la función renal y la biometría hemática a intervalos regulares

Reacciones adversas:

Efectos indeseables Los efectos indeseables más frecuentes de la combinación clorhidrato de tramadol/diclofenaco fueron náusea, mareo y somnolencia, observados en más del 10% de los pacientes.

En cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan en orden descendente de gravedad.

Trastornos de la sangre y el sistema linfático:

Trastornos cardiacos:

Infrecuente: palpitaciones, taquicardia. Estas reacciones adversas pueden ocurrir, sobre todo en pacientes sometidos a estrés físico.

Raro: bradicardia

Trastornos oculares:

Raro: visión borrosa, miosis, midriasis

Muy raros: alteración visual (visión doble)

Trastornos del oído y laberinto:

Muy raros: tinnitus, trastornos auditivos transitorios

Trastornos gastrointestinales:

Muy frecuente: molestias gastrointestinales como náusea, vómito, diarrea y hemorragia gastrointestinal, que en casos excepcionales puede causar anemia

Frecuente: estreñimiento, boca seca, dolor abdominal, dispepsia, flatulencia, cólicos abdominales, úlcera gastrointestinal (quizá con hemorragia y perforación)

Infrecuente: eructos, molestia gastrointestinal (sensación de presión en el estómago, distensión), hematemesis, melena o diarrea sanguinolenta

Debe informarse al paciente que suspenda el medicamento en caso de dolor abdominal superior intenso, melena o hematemesis, y que consulte a un médico de inmediato.

Trastornos generales y alteraciones en el sitio de administración

Frecuente: Fatiga

Infrecuente: edema, sobre todo en pacientes con hipertensión arterial o insuficiencia renal

Trastornos hepatobiliares

Frecuente: transaminasas elevadas

Infrecuente: lesión hepática, sobre todo en el tratamiento prolongado, hepatitis aguda con o sin ictericia

Muy raros: hepatitis fulminante

Infecciones e infestaciones:

Investigaciones

Muy raros: descenso de hemoglobina

Trastornos del sistema inmunológico:

Trastornos del metabolismo y nutrición:

Frecuente: disminución de apetito

Raro: cambios en el apetito

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo

Raro: debilidad motora

Trastornos del sistema nervioso:

Muy frecuente: mareo

Frecuente: cefalea, somnolencia, agitación, irritabilidad

Raro: trastornos del habla, parestesia, temblor, convulsiones, contracciones musculares involuntarias, coordinación anormal, síncope.

La convulsión se produjo sobre todo después de la administración de dosis altas de tramadol o después del tratamiento concomitante con medicamentos que reducen el umbral convulsivo.

Muy raros: desorientación, espasmos musculares, temblor

Trastornos psiquiátricos:

Muy raros: depresión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

Raro: depresión respiratoria, disnea

Si las dosis recomendadas se rebasan por mucho y se administran también otras sustancias depresoras centrales, puede haber depresión respiratoria.

Hay informes de agravación de asma con tramadol.

Muy raros: neumonitis

Trastornos del sistema renal y urinario

Infrecuente: retención de líquido

Raro: trastornos de la micción (disuria y retención urinaria)

Muy raros: daño del tejido renal (nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal) que puede acompañarse de insuficiencia renal aguda, proteinuria y/o hematuria; síndrome nefrótico.

Trastornos de la piel y tejido subcutáneo

Frecuente: hiperhidrosis, prurito, exantema

Infrecuente: alopecia, urticaria

Muy raros: eccema, eritema, reacción de fotosensibilidad, púrpura (también púrpura alérgica) y reacciones cutáneas ampollares, como síndrome de Stevens- Johnson y necrólisis tóxica epidérmica (síndrome de Lyell).

Trastornos vasculares:

Infrecuente: regulación cardiovascular alterada (hipotensión postural o colapso cardiovascular).

Muy raros: hipertensión

Interacciones:

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción

Adorlan® no debe combinarse con inhibidores de la MAO. En pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los 14 días anteriores al uso del opioide petidina, se observaron interacciones que pusieron la vida con manifestaciones en el sistema nervioso central y las funciones respiratoria y cardiovascular. No pueden descartarse las mismas interacciones con inhibidores de la MAO durante el tratamiento con Adorlan® .
La administración concomitante de Adorlan® con otros medicamentos depresores centrales, incluido el alcohol, puede potencial los efectos en el CNS.
El tramadol puede causar convulsiones y aumentar la capacidad de causar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo.
El uso terapéutico concomitante de tramadol y fármacos serotoninérgicos, como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI), inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (SNRI), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Es probable que haya un síndrome por serotonina cuando se observa alguno de los siguientes:
• Clono espontáneo • Clono inducible u ocular con agitación o diaforesis • Temblor e hiperreflexia • Hipertonía y temperatura corporal >38ºC, y clono inducible u ocular.

La suspensión de los fármacos serotoninérgicos casi siempre produce una mejoría rápida. El tratamiento depende del tipo y gravedad de los síntomas.

Hasta ahora, los resultados de estudios farmacocinéticos muestran que es improbable que haya interacciones clínicas relevante con la administración concomitante o anterior de cimetidina (inhibidor enzimático). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede reducir el efecto analgésico y acortar la duración del efecto.
Otras sustancias activas que inhiben CYP3A4, como ketoconazol y eritromicina, podrían inhibir el metabolismo de tramadol (N-desmetilación) y quizá también el metabolismo del metabolito activo O-desmetilado. La importancia clínica de esta interacción no se ha estudiado.
En un número limitado de estudios, la administración preoperatoria o posoperatoria del antiemético antagonista de 5-HT3 ondansetrón aumentó el requerimiento de tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.
Debe tenerse cautela durante el tratamiento concomitante con Adorlan® y derivados cumarínicos (p. ej., warfarina) debio a reportes de elevación del INR con aumento de hemorragia y equimosis en algunos pacientes tratados con tramadol. Además, los NSAID, incluido el diclofenaco, intensifican los efectos de anticoagulants como la warfarina.
La administración concomitante de varios NSAID eleva el riesgo de úlceras y hemorragia gastrointestinales debido a un efecto sinérgico. Por lo tanto, no se recomienda el uso concomitante de Adorlan® y otro NSAID.
La administración concomitante de Adorlan® y digoxina o litio puede aumentar la concentración de estos medicamentos en la sangre. Es necesario revisar la concentración sérica de litio. Se recomienda revisar la concentración sérica de digoxina.
Los fármacos antiinflamatorios no esteroideos como el diclofenaco pueden reducir el efecto de diuréticos y antihipertensivos. En pacientes con función renal alterada (p. ej., pacientes deshidratados o ancianos con disfunción renal), la administración concomitante de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) o un antagonista de la angiotensina II y un medicamento que inhibe la ciclooxigenasa puede deteriorar más la función renal, con posibilidad de insuficiencia renal aguda, casi siempre reversible. Por lo tanto, la combinación sólo debe usarse con cuidado, sobre todo en pacientes ancianos.

Debe solicitarse a los pacientes que tomen cantidades suficientes de líquido y deben considerarse las revisiones regulares de los parámetros renales después de iniciar el tratamiento combinado. El uso concomitante Adorlan® y diuréticos ahorradores de potasio puede causar hiperpotasemia. Por lo tanto, deben vigilarse las concentraciones de potasio.

Glucocorticoides: mayor riesgo de úlceras o hemorragia gastrointestinales.
Inhibidores de la agregación plaquetaria, como el ácido acetilsalicílico, e SSRI: aumento en el riesgo de hemorragia gastrointestinal.
El uso de Adorlan® en las 24 horas anteriores o posteriores a la administración de metotrexato puede elevar la concentración sanguínea de éste e incrementar sus efectos tóxicos.
Los NSAID (como el diclofenaco sódico de Adorlan® ) pueden aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina.
Los medicamentos que contienen probenecid o sulfinpirazona pueden retrasar la excreción de diclofenaco.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario:

Posología La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y la sensibilidad del paciente individual. En general debe elegirse la dosis más baja efectiva. En adultos y jóvenes mayores de 16 años de edad, la dosis total de diclofenaco no debe rebasar los 200 mg/día, lo que con una combinación en dosis fija resulta en una dosis diaria máxima de tramadol de 200 mg/día.

A menos que se prescriba de otra manera, Adorlan® debe administrarse de la siguiente forma:

Adultos y adolescentes mayores de 16 años:

En ninguna circunstancia, la combinación en dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico debe administrarse por más tiempo del absolutamente necesario.

Si es necesario el tratamiento prolongado del dolor con tramadol/diclofenaco en vista de la naturaleza y gravedad de la enfermedad, debe mantenerse una vigilancia cuidadosa y regular (si es necesario con pausas en el tratamiento) para establecer si es necesario o no continuar el tratamiento.

Pacientes geriátricos: Por lo general no es necesario ajustar la dosis en pacientes de hasta 75 años sin insuficiencia hepática o renal clínica. En pacientes ancianos mayores de 75 años, es probable que la eliminación de tramadol sea prolongada. Por lo tanto, si es preciso debe prolongarse el intervalo de administración según los requerimietnos del paciente. Adorlan® debe usarse con particular cautela en tales pacientes, que por lo general son más proclives a las reacciones adversas de los antiinflamatorios no esteroideos.

Insuficiencia renal/diálisis y daño hepático En pacientes con insuficiencia renal y/o hepática, la eliminación de tramadol se retrasa. En estos pacientes debe considerarse con cuidado la prolongación de los intervalos de administración según los requerimientos del paciente.

En pacientes con disfunción renal y/o hepática grave no se recomienda el uso de la combinación en dosis fija de clorhidrato de tramadol y diclofenaco sódico

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 19.3.0.0.N30

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir en el sentido de incluir en contraindicaciones cirugía de derivación arterial coronaria (bypass).

3.1.6.3 BILIPID®

Expediente : 20111176 Radicado: 2016083457 / 2017005004 Fecha: 18/01/2017 Interesado: Laboratorios Infinity Pharma S.A.S Fabricante: Titan Laboratories PVT. Ltd

Composición:

Fenofibrato IR (pellets 66.23%) 200 mg Rosuvastatina cálcica equivalente a rosuvastatina (pellets 10%) 10 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura con interior formado por Pellets de los principios activos.

Indicaciones: Bilipid está Indicado en el tratamiento de pacientes con dislipidemia mixta y enfermedad coronaria o equivalente de enfermedad coronaria, que reciben tratamiento con estatinas y presentan persistencia de niveles anormales de trigliceridos y DHL.

Contraindicaciones: Bilipid está contraindicado en pacientes con daño renal severo, incluyendo diálisis. También está contraindicado en pacientes con enfermedad hepática activa, cirrosis biliar primaria y anormalidades inexplicables y persistentes de la funcion hepatica. Enfermedad preexistente de vesicula. Pacientes con antecedentes de hipersensibilidad al fenofibrato ,se aconseja un monitoreo regular de la función hepática (incluyendo niveles plasmáticos de alt)se sugiere monitoreo de la funcion renal en pacientes con disfuncion renal que reciben fenofibrato, en los pacientes de edad, especialmente los diabéticos, con disfuncion renal o hipotiroidismo, se deben instruir para que reporten sintomas de miositis (dolor inexplicable, hipersensibilidad a calambres musculares) se deberían supervisar con niveles de cpk, pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a la rosuvastatina. Pacientes con enfermedad hepática activa; insuficiencia renal grave; pacientes con miopatia. Pacientes en tratamiento concomitante con ciclosporina, warfarina, gemfibrozilo u otros medicamentos que puedan aumentar los niveles de fibratos o estatinas.

Precauciones y advertencias: El tratamiento combinado de estatinas, incluida la rosuvastatina, con fibratos, incluido el fenofibrato, debe realizarse únicamente cuando el beneficio de la asociación en el tratamiento del perfil lipidico del paciente supere los riesgos de la combinación de ambos medicamentos. Si bien los estudios de interacciones entre rosuvastatina y fenofibrato o sus metabolitos no han mostrado interacciones de relevancia clínica, existen reportes de miopatías asociadas a las estatinas y a los fibratos, así como reportes de aumento del riesgo de rabdomiólisis con el uso de otros fibratos y estatinas. Por ello, en caso de utilizar la asociación se recomienda monitorear signos de toxicidad muscular como mialgias o elevación de la creatinfosfokinasa (CPK) y advertir al paciente que ante la aparición de dolores musculares debe suspender en forma inmediata el tratamiento y consultar al médico. Se debe suspender el tratamiento ante un aumento significativo de los niveles de CPK independientemente aunque el paciente no tenga síntomas musculares.

Rosuvastatina: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, Rosuvastatina debe utilizarse con precaución en pacientes que consumen cantidades excesivas de alcohol y/o tienen un antecedente de enfermedad hepática. Se recomienda que los análisis de la función hepática se realicen antes y 3 meses después del inicio del tratamiento con Rosuvastatina. Rosuvastatina debe discontinuarse o reducirse la dosis, si el nivel de transaminasas séricas es superior a 3 veces el límite superior del normal.

Efectos musculoesqueléticos: se han informado casos de rabdomiólisis con insuficiencia renal aguda debido a mioglobinuria con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, incluyendo Rosuvastatina. Estos riesgos pueden ocurrir en cualquier nivel de dosificación, pero aumentan con la dosis más alta (40mg). Rosuvastatina se debe prescribir con cuidado en pacientes con factores que tienen predisposición a la miopatía, tal como el deterioro renal, edad avanzada ( > 65 años de edad) e hipotiroidismo tratado inadecuadamente. Se le debe solicitar a los pacientes que informen inmediatamente si sienten dolor muscular o debilidad inexplicable, en especial si está asociado con malestar o fiebre. Los niveles CPK deben medirse en estos pacientes. La terapia con Rosuvastatina debe discontinuarse si los niveles de CPK son marcadamente elevados o si, sobre fundamentos clínicos, se diagnostica o se sospecha miopatía. En los ensayos con Rosuvastatina no hubo evidencia de aumento de los efectos sobre el músculo esquelético en la pequeña cantidad de pacientes tratados con Rosuvastatina y terapia concomitante. Sin embargo, se observó un aumento en la incidencia de la miositis y miopatía en pacientes que recibieron otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa junto con derivados del ácido fíbrico incluyendo gemfibrozil, ciclosporina, ácido nicotínico, antifúngicos de tipo azol, inhibidores de proteasa y antibióticos macrólidos. Rosuvastatina no debe utilizarse en ningún paciente con una condición aguda y seria indicadora de miopatía o predisposición al desarrollo de insuficiencia renal debido a la rabdomiólisis (por ej: sepsis, hipotensión, cirugía mayor, severos trastornos metabólicos, endócrinos y electrolíticos; o convulsiones no controladas). La proteinuria detectada por la prueba habitual y principalmente de origen tubular, se ha observado en pacientes tratados con dosis más elevadas de Rosuvastatina, en especial 40 mg. Por lo general esto es transitorio y no predictivo de una enfermedad renal progresiva o aguda.

Fenofibrato: El tratamiento con fibratos puede asociarse con miopatía (miositis y rabdomiólisis), con o sin aumento de CPK. En caso de presentar miositis con aumento de CPK mayor de 5 veces sobre el valor normal, debe suspenderse el tratamiento. Debe tenerse en cuenta que esta complicación aparece con mayor frecuencia en pacientes con hipoalbuminemia o insuficiencia renal, o en aquellos que reciben tratamiento concomitante con otras drogas hipolipemiantes, ya sean otro tipo de fibrato o algún inhibidor de la HMG CoA-reductasa, por lo que se deberá monitorear cuidadosamente el tratamiento en estas circunstancias. Algunos pacientes presentan aumento de transaminasas hepáticas durante el tratamiento con Fenofibrato. Es preciso monitorear la función hepática bimestral o trimestralmente. Si se incrementan más allá de 3 veces por sobre el nivel normal, el tratamiento debe ser discontinuado. El tratamiento también puede asociarse con el desarrollo de colelitiasis, por lo que deberá controlarse la aparición de síntomas compatibles con este cuadro.

Reacciones adversas: Rosuvastatina: Los eventos adversos observados con Rosuvastatina son por lo general leves y transitorios. Las frecuencias de los eventos adversos son clasificadas de acuerdo a lo siguiente: Comunes (> 1/100, < 1/10) y Poco frecuentes (> 1/10.000, < 1/1.000).

Trastornos del sistema nervioso: Comunes: dolor de cabeza, mareos. Trastornos gastrointestinales: Comunes: constipación, náuseas, dolor abdominal. Trastornos músculoesqueléticos, de tejido conectivo y óseos: Comunes: mialgia. Poco comunes: miopatía. Trastornos generales: Comunes: astenia. Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, la incidencia de las reacciones adversas de la droga tiende a aumentar con el aumento de la dosis. Efectos musculoesqueléticos: Casos poco frecuentes de rabdomiólisis se han informado en pacientes que reciben Rosuvastatina, en ensayos clínicos de investigación que fueron ocasionalmente asociados con el deterioro de la función renal. Todos los casos mejoraron al interrumpir la terapia. Este efecto puede verse potenciado con el uso de fibratos, incluido el fenofibrato. Efectos de laboratorio: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, se ha observado un aumento relacionado con la dosis en las transaminasas y CPK en una pequeña cantidad de pacientes que toman Rosuvastatina; la mayoría de los casos fueron leves, asintomáticos y transitorios. Este efecto puede verse potenciado con el uso de fibratos, incluido el fenofibrato.

Fenofibrato: Entre los eventos adversos más frecuentes se encuentran: Síntomas generales: Dolor abdominal, dolor lumbar, cefalea, astenia y síndrome seudogripal.

Musculoesqueléticos: Ocasionalmente mialgias; muy infrecuentemente miositis, elevación de la CPK y rabdomiólisis. Estos fenómenos son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal previa y generalmente revierten con la suspensión del tratamiento.

Este efecto puede verse potenciado con el uso de estatinas, incluida la rosuvastatina.

Digestivos: Trastornos en la función hepática (que lleva a la suspensión del tratamiento al 2% de los pacientes), diarrea, náuseas y constipación. Los pacientes presentan riesgo de desarrollar litiasis biliar. Respiratorios: Trastornos respiratorios y rinitis. Neurológicos: Muy infrecuentemente fatiga, debilidad, somnolencia y mareos. Piel: Fotosensibilidad.

Raramente urticaria, prurito y rash cutáneo.

Interacciones: Rosuvastatina: antagonistas de la Vitamina K: Al igual que con otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, el inicio del tratamiento o aumento de la dosificación de Rosuvastatina en pacientes tratados concomitantemente con antagonistas de la vitamina K (Ej: warfarina) puede producir un aumento del RIN. La discontinuación o reducción de la dosificación de Rosuvastatina puede producir una disminución del RIN. En tales situaciones, se sugiere un monitoreo adecuado del RIN. Gemfibrozil: El uso concomitante de Rosuvastatina y gemfibrozil produjo un aumento de 2 veces en Cmáx y AUC de Rosuvastatina). Ciclosporina: Durante el tratamiento concomitante de Rosuvastatina y ciclosporina, los niveles plasmáticos de Rosuvastatina fueron en promedio 7 veces Mayores a los observados en voluntarios sanos . La administración concomitante de Rosuvastatina y ciclosporina no afectó las concentraciones plasmáticas de la ciclosporina. Antiácido: La administración simultánea de Rosuvastatina con una suspensión de antiácido que contiene hidróxido de magnesio y aluminio, produjo una disminución en la concentración plasmática de Rosuvastatina de aproximadamente 50%.

Este efecto se redujo cuando el antiácido se administró 2 horas después de la Rosuvastatina. La relevancia clínica de esta interacción no ha sido estudiada. Enzimas del citocromo P450: Los resultados de los estudios in vitro e in vivo muestran que la Rosuvastatina no es un inhibidor ni un inductor de las isoenzimas del citocromo P450.

Además, la Rosuvastatina es un sustrato pobre para estas isoenzimas. No se han observado interacciones entre Rosuvastatina y fluconazol (inhibidor de CYP2C9 y CYP3A4) o ketoconazol (inhibidor de CYP2A6 y CYP3A4). Eritromicina: El uso concomitante de Rosuvastatina y eritromicina produjo una disminución del 20% en el AUC y una disminución del 30% en la Cmáx de la Rosuvastatina. Esta interacción puede producirse por el aumento en la motilidad intestinal causada por la ritromicina.

Anticonceptivos orales: El uso concomitante de Rosuvastatina con un anticonceptivo oral produjo un aumento en AUC de etinil estradiol y norgestrel en un 26 y 34%, respectivamente. Estos aumentos de los niveles plasmáticos deben considerarse al seleccionar las dosis de los anticonceptivos orales. Otros medicamentos: No existieron interacciones clínicamente relevantes con digoxina, Fenofibrato, agentes antihipertensivos, agentes antidiabéticos y terapia de eemplazo hormonal.

Fenofibrato: Anticoagulantes orales: Aumenta el riesgo de sangrado, por desplazamiento de su unión a las proteínas plasmáticas. La dosis de anticoagulante deberá reducirse durante el tratamiento conjunto y se deberá monitorear cuidadosamente el valor del tiempo de protrombina.

Inhibidores de la HMG CoA-reductasa (estatinas): El uso combinado con estatinas, puede aumentar el riesgo de daño muscular. Si bien no se han encontrado interacciones especificas clínicamente relevantes en los estudios con Rosuvastatina, hay reportes con el uso de fibratos y otras estatinas. Monitorear estrechamente signos de toxicidad muscular y los niveles de creatina-fosfocinasa (CPK) durante el tratamiento combinado y suspender el mismo ante sospecha de miopatía. Fenitoína, tolbutamida: Pueden aumentar sus niveles plasmáticos por desplazamiento de su unión a proteínas plasmáticas.

Vía de administración: Oral

Dosificación y grupo etario: Adultos: La dosis recomendada es de 5-40 mg una vez al día. La dosis de rosuvastatina debe ser personalizada en función de la respuesta y de los niveles deseados de LDLs.

Habitualmente, la dosis inicial recomendada es de 10 mg una vez al día, si bien se puede considerar la administración de 5 mg una vez al día en pacientes que requieren una reducción menos agresiva de los niveles de LDLs y en aquellos con riesgo de desarrollar miopatía. En los pacientes con niveles de LDLs >90 mg/dL y con objetivos lipídicos agresivos, la dosis inicial de rosuvastatina puede ser de 20 mg una vez al día. La dosis diaria de 40 mg de rosuvastatina sólo deberá ser administrada a pacientes que no pueden alcanzar los objetivos de- LDLs con 20 mg una vez al día

Tratamiento de la dislipidemia mixta (tipo IIa y IIb de Fredrickson)

Tratamiento adyuvante de la dieta para reducir los niveles de colesterol total, LDLs, Apo B y triglicéridos

Tratamiento de la insuficiencia renal progresiva

Adultos: Las dosis utilizadas han sido de 5-40 mg una vez al día. Aunque los datos existentes son limitados, se ha comprobado que la administración prolongada de rosuvastatina reduce los niveles de creatinina sérica en comparación con el placebo aumentando la filtración glomerular. Algunos autores sugieren que la rosuvastatina puede frenar la progresión de la enfermedad renal. (Vidt et al, 2004)

En pacientes con insuficiencia renal severa (CLCR <30 ml/min/1,73 m2), la administración de rosuvastatina deberá comenzar con una dosis de 5 mg una vez al día y no deberá exceder los 10 mg una vez al día.

No se han establecido la seguridad y eficacia de la rosuvastatina en los niños menores de 8 años.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta la Auto No. 2016013521, emitida mediante Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.6.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva concentración.
Inserto versión 1 de 2015

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 22 de 2016, numeral 3.1.6.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la asociación en las concentraciones de la referencia, dado que la información clínica allegada no aporta evidencia de que una concentración mayor a 135 mg en el componente de fenofibrato, aporte alguna ventaja terapéutica.

3.1.6.4. VITAROS 3 mg/g CREMA

Expediente : 20113619 Radicado: 2016113896 Fecha: 19/08/2016

Interesado: Laboratorios Biopas S.A Fabricante: Groupe Parima INC

Composición: Cada dispensador de dosis única contiene: 300 microgramos de alprostadil en 100 mg de crema (3 mg/g)

Forma farmacéutica: Crema

Indicaciones: Tratamiento de hombres de 18 o más años de edad con disfunción eréctil, que es la incapacidad de alcanzar o mantener una erección peneana suficiente para un desempeño sexual satisfactorio.

Contraindicaciones: Vitaros no debe usarse en pacientes con algunas de las siguientes condiciones:

Desórdenes subyacentes como hipotensión ortostática, infarto de miocardio y síncope.
Hipersensibilidad conocida al Alprostadil o alguno de los excipientes de Vitaros.
Condiciones que pueden predisponer a priapismo, como ser anemia de células falciformes (o drepanocítica) o heterocigosis para ésta, trombocitopenia, policitemia o mieloma múltiple o leucemia.
Anatomía anormal del pene como hipospadias severas, en pacientes con deformación anatómica del pene, como curvatura y en pacientes con uretritis y balanitis (inflamación / infección del glande del pene).
Predisposición a trombosis venosa o quienes presenten síndrome de hiperviscosidad y que, por lo tanto, tengan un riesgo aumentado de priapismo (erección rígida de 4 o más horas de duración).
Vitaros no debe usarse en pacientes a quienes se les recomiende no realizar actividad sexual, como ser en hombres con condiciones cardiovasculares o cerebrovasculares inestables.
Vitaros no se debe utilizar para mantener relaciones sexuales con una mujer con capacidad de embarazarse a menos que la pareja utilice un método de barrera o condón

Precauciones y Advertencias:

Efectos Locales Priapismo: Se han observado, aunque raramente, erecciones prolongadas de más de 4 horas de duración (priapismo) con el uso de Vitaros. El priapismo fue observado en dos estudios de 3 meses, en 1 paciente (0.06 %) y en el estudio de más de 6 meses, en 5 pacientes (0.4 %). Si presentara priapismo, el paciente debe buscar asistencia médica inmediata.

Si el priapismo no se trata inmediatamente, se puede dañar el tejido del pene y puede resultar en la pérdida permanente de la potencia.

Hipotensión/Síncope: La hipotensión sintomática (mareos) y el síncope se presentaron en un pequeño porcentaje de pacientes 6/1280 (0.5%), durante la dosis en los estudios clínicos de fase 3.

Los pacientes deben estar prevenidos de evitar actividades, como conducir o tareas riesgosas, que pudieran llevar a una lesión si se presentara una hipotensión o síncope después de la administración de Vitaros.

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.

Pacientes con Enfermedad Neurológica: No se han realizados estudios clínicos en pacientes con un antecedentes de enfermedad neurológica o lesión espinal.

Precauciones Generales: Precauciones sobre la Administración: Vitaros debe ser aplicado de acuerdo con las instrucciones antes mencionadas. La exposición intrauretral inadvertida puede resultar en ardor del pene o sensación de hormigueo y dolor.

Se carece de información sobre la exposición intrauretral repetida a largo plazo de Vitaros.

Enfermedad de Transmisión Sexual: Debe informarse a los pacientes que Vitaros no otorga protección contra el contagio de enfermedades de transmisión sexual. Debe aconsejarse a los pacientes y parejas que usen Vitaros que usen medidas de protección necesarias para prevenir el contagio de enfermedades de transmisión sexual, incluyendo al virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Efectos Adversos de la Pareja Sexual:

Los profesionales de la salud deben aconsejar a sus pacientes que informen a sus parejas sexuales que están usando Vitaros. Las parejas de los usuarios de Vitaros pueden experimentar eventos adversos, más comúnmente irritación vaginal. Por ello es preferible el uso de método de barrera (condón, profiláctico).

No han sido estudiados los efectos de Vitaros sobre la mucosa oral ni anal. Se debe usar método de barrera (condón, profiláctico) para practicar sexo oral (felación) o sexo anal.

Uso con Parejas: Mujeres en Edad Reproductiva, Mujeres Embarazadas y en Periodo de Lactancia: Vitaros no tiene propiedades anticonceptivas. Se recomienda que las parejas que usan Vitaros utilicen un método de anticoncepción adecuado si la pareja femenina tiene el potencial de quedar embarazada.

No existe información sobre los efectos del alprostadil sobre el embarazo temprano, en los niveles que llegan a la pareja mujeres. Se debe usar condón para el coito con mujeres en edad reproductiva, embarazo o lactancia.

Uso con Condones (profilácticos) de Látex: Para el uso solo se investigaron condones de materiales a base de látex; en caso de empleo de otros materiales no se puede excluir el riesgo de daño del condón.

Reacciones Adversas: Datos de los Estudios Clínicos: Los eventos adversos relacionados con el fármaco más comúnmente reportados por los pacientes durante los estudios clínicos fueron reacciones locales urogenitales, transitorias, en el sitio de la aplicación o alrededor del mismo, incluyendo ardor, dolor, comezón (prurito, picazón), hormigueo y eritema del pene después de la aplicación, las cuales fueron de intensidad leves a moderadas y transitorias, con una duración de 1 a 2 horas.

Estos eventos adversos locales fueron bien tolerados por la mayoría de los pacientes y fueron comparables entre las dosis de alprostadil.

Lista Tabulada de Reacciones Adversas: Los eventos adversos más comúnmente reportados en el tratamiento con Vitaros se presentan en la siguiente tabla. (Muy común ≥ 1/10; Común ≥ 1/100, <1/10; No común ≥1/1000, <1/100; Raros ≥1/10000, <1/1000; Muy raros <1/10000).

Tabla 1 Reacciones Adversas

Clasificación de Sistema de Órgano (MedDRA)	Frecuencia	Reacción Adversa
Desórdenes del sistema nervioso	No común	Hiperestesia
Desórdenes del sistema vascular*	No común	Mareos Síncope Hipotensión

Desórdenes de la piel y el tejido subcutáneo	Frecuente	Rash (erupción)
Desórdenes del tejido musculoesquelético y conectivo	Poco frecuente	Dolor en las extremidades
Desórdenes renales y urinarios	Frecuente	Dolor uretral
	Poco frecuente	Estenosis uretral Inflamación del tracto urinario
Desórdenes del sistema reproductivo y de las mamas	Frecuente	Ardor peneano Dolor peneano Eritema peneano Dolor genital Malestar genital Eritema genital Aumento en la erección Prurito genital Edema peneano Balanitis Hormigueo peneano Pulsaciones en el pene Entumecimiento del pene En las parejas femeninas: Sensación de ardor vulvovaginal Vaginitis
—	Poco frecuente	Prurito peneano Erupciones (rash) genital Dolor escrotal Plenitud genital Rigidez excesiva Falta de sensación peneana Erección prolongada / priapismo† En las parejas femeninas: Prurito vulvovaginal
---	---	---
Desórdenes generales y condiciones en el sitio de administración	Poco frecuente	Dolor en el sitio de aplicación
† El priapismo (Erección de más de 4 horas de duración) es una condición seria que requiere de un rápido tratamiento de un médico.

Poblaciones Especiales: No existe una clara indicación de que alprostadil aumente el riesgo de eventos cardiovasculares, más allá de su efecto vasodilatador; no obstante, no puede excluirse que pacientes con enfermedades / factores de riesgo subyacentes presenten un riesgo mayor frente a la combinación de un aumento de la actividad sexual / física que está asociada con el uso de alprostadil

Interacciones:

No se realizaron estudios de interacción farmacocinética y farmacodinámica con Vitaros.

Basándose en la naturaleza de su metabolismo se considera que las interacciones medicamentosas son improbables.

Inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5): No se ha estudiado la seguridad y eficacia de Vitaros en combinación con otros tratamientos para la disfunción eréctil, especialmente el tratamiento combinado con inhibidores de la 5-Fosfodiesterasa (PDE-5) o sildenafil, tadalafil y vardenafil. Por lo tanto, Vitaros no debe ser usada en combinación con inhibidores de la PDE-5. Puesto que tanto Vitaros como los inhibidores de PDE-5 tienen efectos cardiovasculares, no se puede excluir un riesgo cardiovascular incrementado y aditivo.

Implantes de Pene, Fármacos Alfa Bloqueantes, Relajantes del Músculo Liso: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con implantes de pene o relajantes del músculo liso como la papaverina ni fármacos usados para inducir erecciones como los alfa bloqueantes (p. ej. fentolamina intracavernosa, timoxamina). Cuando se utilizan en combinación existe riesgo de priapismo (erección anormalmente prolongada y dolorosa).

Simpaticomiméticos, Descongestivos, Supresores del Apetito: No se han llevado a cabo estudios de Vitaros en combinación con simpaticomiméticos, descongestivos y supresores del apetito (agentes anorexígenos). Cuando se usan en combinación puede existir una reducción en el efecto de alprostadil (inhibición por interacción farmacológica).

Anticoagulantes, Inhibidores de la Agregación Plaquetaria: No se han llevado a cabo estudios de interacción de Vitaros en combinación con anticoagulantes ni inhibidores de la agregación plaquetaria.

Cuando se usan en combinación puede existir un riesgo aumentado de sangrado uretral, hematuria.

Fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos: Los pacientes tratados concomitantemente con fármacos antihipertensivos y medicamentos vasoactivos pueden mostrar un riesgo aumentado de hipotensión, especialmente en pacientes ancianos.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis recomendadas: Vitaros se aplica de manera tópica en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Vitaros está disponible en la concentración de dosificación de 300 mcg de alprostadil, cada 100 mg de crema.

Vitaros debe ser usado a demanda para lograr una erección. Antes de la autoadministración cada paciente debe ser instruido por un profesional médico sobre la técnica correcta para la administración de Vitaros.

La frecuencia máxima de uso será de no más de 2 a 3 veces por semana y de sólo una vez en un periodo de 24 horas. Cada dispensador de dosis única de Vitaros es para un único uso y debe desecharse apropiadamente después de emplearlo.

El inicio del efecto es de 5 a 30 minutos después de la administración. La duración del efecto es aproximadamente 1 a 2 horas. Sin embargo, la duración real variará de paciente a paciente.

La dosis inicial debe ser recomendada por un médico. Puede considerarse una dosis inicial de 300 mcg, especialmente en pacientes con DE (disfunción eréctil) severa, que presenten comorbilidades o no hayan respondido a los inhibidores de la PDE-5.

Los pacientes deben ser instruidos sobre la técnica apropiada de administración, se les debe proporcionar información sobre posibles efectos colaterales (como mareos, desmayos) y la necesidad de evitar operar maquinaria / conducir vehículos hasta que esté consciente de su tolerancia al fármaco.

Dosis Recomendadas – Poblaciones especiales:

Insuficiencia Hepática: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Insuficiencia Renal: La farmacocinética de Vitaros no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. En estas poblaciones, debido al deficiente metabolismo, puede que la dosis que requiera sea menor.
Pediátricos: No han sido estudiados los efectos de la edad en la farmacocinética del Alprostadil tópico.

Vitaros no está indicado para uso en niños ni en individuos menores de 18 años.

Método de Administración: Aplicar Vitaros en la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) dentro de los 5 a 30 minutos antes del momento esperado del coito, siguiendo las instrucciones que a continuación se mencionan:

Lavar sus manos antes de aplicar Vitaros. Retirar el dispensador del sobre protector rasgando completamente a lo largo del borde punteado. Retirar el dispensador del sobre.

Guardar el sobre para después desechar el dispensador usado. Retirar la tapa de la punta del dispensador

Sujetar la punta del pene con una mano y manipular cuidadosamente para ampliar la apertura del orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Ver la Fig. 2 (Nota, si usted no está circuncidado, primero retraer y sujetar la piel del prepucio antes de ampliar la apertura del pene).
Sujetar el barril del dispensador entre sus dedos y colocar la punta del mismo sobre el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina)y, cuidadosamente, presionar el émbolo con su pulgar hasta que toda la crema haya salido del barril del dispensador. Nota: No inserte la punta del dispensador en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina).
Sujetar el pene en posición vertical durante aproximadamente 30 segundos para permitir que la crema penetre. Probablemente exista cierta cantidad de crema que no entre en la el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). El exceso de crema variará de acuerdo con el paciente y no es inusual que hasta la mitad de la dosis permanezca en el borde de la apertura. No use una segunda dosis para compensar la crema que no ingresó en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina). Cualquier exceso de crema en el orificio de la punta del pene (meato u orificio por donde sale la orina) puede ser frotada suavemente con la punta del dedo en el orificio y la piel circundante al sitio de aplicación.
Recuerde, cada dispensador de Vitaros está diseñado para una sola administración.

Volver a poner la tapa en el dispensador colocarlo en el sobre abierto, doblarlo y desecharlo de acuerdo a los requisitos locales.

Vitaros puede irritar los ojos. Lave sus manos después de aplicar Vitaros.

Las ilustraciones proporcionadas pueden ser sustituidas por ilustraciones regionales apropiadas para la técnica de administración:

Vía de Administración: Tópica en la punta del pene

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva Concentración
Inclusión en las Normas Farmacológicas
Inserto Versión Julio 2016
Resumen de las Características del Producto Versión Julio 2016

CONCEPTO:

Émbolo Barril Punta Tapa Meato de la uretra Fig. 1 Fig. 2 Fig. 3

3.1.6.5 DROSPIRENONA

Expediente : 20120298 Radicado: 2016177553 Fecha: 12/12/2016 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 4 mg de drospirenona

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: • Anticonceptivo Hormonal Oral con propiedades antiandrogénicas, antimineralocorticoides, útil en el tratamiento de síntomas de androgenización como acné, hirsutismo y seborrea. También provee beneficios antimineralocorticoides como disminución de peso y control de las cifras tensionales, beneficioso para las mujeres que presentan retención de líquidos de origen hormonal y los síntomas resultantes. • Tratamiento del acné vulgar moderado en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral. • Tratamiento de los síntomas del TDPM (trastorno disfórico premenstrual) en mujeres que eligen utilizar anticoncepción oral. • Tratamiento de dismenorrea en mujeres que elijan usar contracepción oral

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a la Drospirenona • Insuficiencia renal y/o insuficiencia adrenal • Insuficiencia hepática, Neoplasia hepática • Cáncer de seno diagnosticado dentro de los últimos cinco años, historia de cáncer de seno sin manifestaciones clínicas dentro de los últimos cinco años • Lupus Eritematoso Sistémico (LES) con anticuerpos antifosfolípidos positivos o desconocidos • Antecedente o presencia de múltiples factores de riesgo para desarrollar eventos tromboembólicos • Embarazo

Precauciones y advertencias: • Función tiroidea: En paciente con trastornos tiroideos se ha visto que la administración concomitante de Drospirenona puede causar disminución en la Globulina Fijadora de Tiroxina, lo que se traduce en menores niveles de Tiroxina en sangre, por lo cual es necesario el seguimiento y ajuste de las dosis del manejo de la enfermedad de base en tal caso. • Intolerancia a la glucosa: Las alteraciones en la glicemia se han visto principalmente ligadas al uso de Estrógenos, no obstante los progestágenos pueden llegar a aumentar la secreción de insulina y producir resistencia a la misma en diversos grados. Las pacientes con Diabetes Mellitus deberán ser estrictamente monitorizadas y, en caso de ser necesario, se deberán realizar ajustes a las dosis de los medicamentos prescritos para esta enfermedad. • Depresión: Una excesiva actividad progestagénica de esta molécula se ha visto asociada a un aumento en la incidencia y prevalencia de depresión. Pacientes con historia de depresión deberán ser monitoreadas de cerca y el anticonceptivo deberá descontinuarse en caso de presentarse un evento durante el consumo del mismo. • Neoplasia hepática: Abstenerse de formular anticonceptivos en general en pacientes que cursen con este padecimiento. • Suspender su administración en caso de embarazo. • Administrar con precaución en pacientes que cursen con hiperkalemia o consuman medicamentos que incrementen sus niveles

Reacciones adversas: Existen teorías que infieren que la Drospirenona puede causar hiperkalemia, por lo cual debe evitarse su uso en pacientes con insuficiencia adrenal, insuficiencia renal o disfunción hepática.

Los efectos secundarios principalmente reportados con el uso de Drospirenona son: cefalea, malestar en los senos y dismenorrea; todos con una intensidad de leve a moderada.

Ahora, el consumo de Anticonceptivos orales combinados (ACO) aumenta de 4-6 veces el riesgo de presentar eventos tromboembólicos versus el no consumo de estos, lo cual ya ha sido demostrado en varios estudios dentro de los cuales a su vez se señala que este aumento del riesgo trombogénico está directamente relacionado con la dosis de estrógenos y tiempo de exposición, más que con el componte tipo progestágeno. Así como también, es importante tener en cuenta los factores de riesgo que predisponen a estos eventos, entre ellos la obesidad, edad, tabaquismo y antecedente familiar de trombosis.

Interacciones: Agonistas del Receptor de Progesterona: Alilestrenol, Danazol, Desogestrel, Dihigesterona, Diacetato de etiniodiol, Etonogestrel, Propionato de Fluticasona, Acetato de Megestrol, Caproato de Hidroxiprogesterona, Acetato de Medroxiprogesterona, Norelgestromina, Noretisterona, Norgestimato, Progesterona, Espironolactona, Tanaproget, Levonorgestrel, Norgestrel

Antagonistas del Receptor de Progesterona: Mifepristona

Moduladores del Receptor de Progesterona: Ulipristal

Agonistas del Receptor Mineralocorticoide: Pivalato de Desoxicorticosterona, Fludrocortisona

Antagonistas del Receptor Mineralocorticoide: Eplerenone, Felopino, Propionato de Fluticasona, Nimodepino, Progesterona, Espironolactona

Antagonista del Receptor de Andrógenos: Bicalutamida, Acetato de ciproterona, Flutamida, Nilutamida, Espironolactona, Ketoconazol.

Agonistas del Receptor de Andrógenos: Boldenona, Danazol, Delta-1- dihidrotestosterona, Drostanolona, Fludrocortisona, Levonorgestrel, Metiltestosterona, Decanoato de Nadrolona, Fenopropiato de Nadrolona, Norgestrel, Oxandrolona, Oximetolona, Testosterona, Propionato de Testosterona.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: Grupo Etario: Mujeres en edad fértil.

Administración y Posología: La pauta de administración de la Drospirenona consiste en la toma de 1 tableta diaria con el principio activo durante 24 días, seguida de 4 días de una tableta diaria compuesta por placebo. De preferencia deberá tomarse a la misma hora. Una vez se finalice el ciclo, se deberá continuar de la misma manera hasta que se desee la suspensión del tratamiento. Se debe ingerir la tableta entera, no se debe masticar ni disolver en líquido.

En caso de olvido de una dosis, se deberá tomar dentro de las próximas 24 horas respecto la hora en la que se debió haber consumido

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica de la nueva concentración
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2016177553

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos comparativos adicionales que permitan demostrar la eficacia y seguridad del producto en las indicaciones propuestas, teniendo en cuenta que la información presentada corresponde a un estudio sin comparador, con una alta tasa de retiro prematuro de pacientes (27,8%), el cual no fue sustentado, lo que no permite establecer un balance riesgo beneficio adecuado de este producto.

3.1.6.6 HEXALER BRONQUIAL DÚO

Expediente: 2012020288 Radicado: 2016177408 Fecha: 12/12/2016 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada cápsula con polvo para inhalar contiene 400mcg de Mometasona Furoato + 10mcg de Formoterol Fumarato Dihidrato

Forma farmacéutica: cápsula con polvo para inhalar

Indicaciones: Tratamiento del asma.

Hexaler Bronquial Duo está indicado para el tratamiento del asma en pacientes mayores de 12 años.

Hexaler Bronquial Duo sólo debería ser utilizado en pacientes no adecuadamente controlados con medicación para control de asma de largo plazo como corticoides inhalatorios, o en aquellos en los que la severidad de la enfermedad requiere claramente iniciar el tratamiento combinado con un corticoide inhalatorio más un agonista beta adrenérgico de acción prolongada (LABA).

Una vez obtenido y mantenido el control del asma, se deberá evaluar al paciente a intervalos regulares y de ser posible, pasar al paciente a una medicación para control de largo plazo como un corticoide inhalatorio.

Hexaler Bronquial Duo no está indicado para el alivio de las crisis agudas de broncoespasmo.

Contraindicaciones: Tratamiento primario del estado asmático u otros episodios agudos de asma, en los cuales se requieren medidas intensivas.

Antecedentes de hipersensibilidad al furoato de mometasona, fumarato de formoterol o alguno de los componentes de la formulación.

Precauciones y advertencias:

El uso de agonistas beta2-adrenérgicos de acción prolongada (LABA), como el formoterol, pueden aumentar el riesgo de muerte relacionada con asma.

Los datos disponibles en la actualidad son insuficientes para determinar si el uso concurrente de corticoides inhalatorios para controlar el asma atenúa dicho riesgo. Los datos disponibles de estudios clínicos controlados sugieren que los LABA aumentan el riesgo de hospitalización relacionada con asma en pacientes pediátricos y adolescentes.

En consecuencia, solamente debería prescribirse Hexaler Bronquial DUO a los pacientes en los que el asma no se ha podido controlar suficientemente con un medicamento de uso prolongado para controlar el asma, como un corticoide inhalatorio, o a aquéllos en los que la gravedad de la enfermedad claramente justifica el inicio de un tratamiento con un corticoide inhalatorio y un LABA.

No deberá utilizarse el medicamento para pacientes con asma suficientemente controlada con una dosis baja o intermedia de corticoides inhalatorios.

Empeoramiento de la enfermedad y episodios agudos: Hexaler Bronquial DUO no debe iniciarse en pacientes con empeoramiento rápido o agudo, o episodios potencialmente fatales de asma.

El incremento en el uso de agonistas beta2-adrenérgicos inhalatorios de corta acción es un marcador de empeoramiento del asma. Ante esta situación, el paciente requiere reevaluación inmediata de la pauta terapéutica, dando consideración especial a la posible necesidad de reemplazar la concentración actual de Hexaler Bronquial DUO por una concentración mayor, agregando un corticoide inhalatorio adicional o iniciando corticoides sistémicos. Los pacientes no deben usar más de una cápsula dos veces por día (por la mañana y por la noche) de Hexaler Bronquial DUO.

Hexaler Bronquial DUO no está indicado para el alivio de síntomas agudos, por ejemplo, como terapia de rescate en el tratamiento de episodios agudos de broncoespasmo. En esos casos, se debe usar un agonista beta2-adrenérgico inhalatorio de acción corta, para aliviar síntomas agudos como disnea. Al prescribir Hexaler Bronquial DUO, el médico también debe proporcionarle al paciente un agonista beta2-adrenérgico inhalatorio de acción corta, (por ejemplo, salbutamol), para el tratamiento de los síntomas agudos, a pesar del uso regular dos veces al día (por la mañana y por la noche) de Hexaler Bronquial DUO.

Al iniciar tratamiento con Hexaler Bronquial DUO, debe avisarse a los pacientes que han estado usando un agonista beta2-adrenérgico inhalatorio de acción corta, por vía oral o por inhalación, regularmente (por ejemplo, 4 veces al día) que suspendan el uso regular de estos medicamentos.

Uso excesivo de Hexaler Bronquial DUO y uso con otros agonistas beta2- adrenérgicos de acción prolongada (LABA): Como ocurre con otros medicamentos inhalatorios que contienen agonistas beta2- adrenérgicos de acción prolongada, Hexaler Bronquial DUO no debe usarse con mayor frecuencia o a una dosis mayor que la recomendada, ni junto con otros medicamentos que contengan también agonistas beta2- adrenérgicos de acción prolongada, ya que puede producirse una sobredosis. Se han reportado casos fatales y efectos cardiovasculares clínicamente significativos con el uso excesivo de medicamentos simpaticomiméticos inhalatorios.

Los pacientes que usan Hexaler Bronquial DUO no deben usar otro LABA (ej.: salmeterol, formoterol, etc.) por ninguna razón, incluida la prevención de broncoespasmo inducido por ejercicio o el tratamiento del asma.

Efectos locales: La asociación mometasona-formoterol puede favorecer la aparición de candidiasis orofaríngea. Dicha candidiasis debe tratarse con terapia antimicótica adecuada (local o sistémica) mientras se mantiene el tratamiento con Hexaler Bronquial DUO, aunque en ciertos casos puede ser necesario interrumpir el tratamiento con Hexaler Bronquial DUO.

Se deberá advertir a los pacientes que enjuaguen su boca después de la inhalación de Hexaler Bronquial DUO.

lnmunosupresión: Las personas que están en tratamiento con inmunosupresores son más sensibles a las infecciones que las personas sanas. La varicela y el sarampión, por ejemplo, pueden tener un curso más grave o incluso fatal en niños o adultos sensibles que usan corticoides. En tales niños o adultos, que no han tenido estas enfermedades o que no están bien inmunizados, se debe tener particular cuidado de evitar la exposición. Si se exponen a la varicela o al sarampión, puede estar indicada profilaxis con inmunoglobulinas específicas. Si se desarrolla varicela, puede considerarse el tratamiento con agentes antivirales.

Hexaler Bronquial DUO debe usarse con precaución, si es que se usa, en pacientes con tuberculosis activa o quiescente, infecciones micóticas, bacterianas, virales o parasitarias sistémicas sin tratamiento, o herpes simplex ocular.

Transferencia de pacientes en tratamiento con corticoides sistémicos: Tras la suspensión de los corticoides sistémicos, son necesarios varios meses para recuperar la función del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal. Se deberá observar con cuidado al pasar de corticoides sistémicos a Hexaler Bronquial DUO debido al riesgo de insuficiencia adrenal fatal en pacientes asmáticos tras pasar de corticoides sistémicos a corticoides inhalatorios.

Los pacientes que se han mantenido previamente con 20 mg de prednisona o más por día (o equivalentes) pueden ser los más sensibles, en particular si se suspenden casi completamente los corticoides sistémicos. Durante el período de supresión de la función hipotálamo-hipófiso-adrenal, los pacientes pueden presentar signos y síntomas de insuficiencia adrenal al ser expuestos a traumatismo, cirugía o infección, u otros estados asociados con pérdida marcada de electrólitos. Si bien Hexaler Bronquial DUO puede mejorar el control de los síntomas de asma durante estos episodios, en las dosis recomendadas suministra concentraciones plasmáticas de corticoide menores que las cantidades fisiológicas normales y NO proporciona la actividad mineralcorticoide, necesaria para manejar estas emergencias.

Durante períodos de estrés o ataque grave de asma, debe advertirse a los pacientes que han suspendido los corticoides sistémicos, que puede ser necesario reanudar los corticoides orales y que se pongan en contacto de inmediato con su médico para recibir más instrucciones.

Después de pasar a Hexaler Bronquial DUO el corticoide sistémico debe retirarse lenta y gradualmente. Deben vigilarse atentamente la función pulmonar (VEF1 o FEP), el uso de agonistas beta2-adrenérgicos y los síntomas de asma durante la suspensión de corticoides sistémicos.

También se observarán los signos y síntomas de insuficiencia adrenal como fatiga, lasitud, debilidad, náuseas, vómitos e hipotensión.

El paso de corticoides sistémicos a Hexaler Bronquial DUO puede desenmascarar enfermedades alérgicas suprimidas previamente por el tratamiento con el corticoide sistémico (ej.: rinitis, conjuntivitis, eczema, artritis y enfermedades eosinofílicas).

Durante el retiro de corticoides orales, algunos pacientes pueden experimentar síntomas de supresión como dolor articular o muscular, lasitud y depresión, a pesar del mantenimiento o incluso de la mejoría de la función respiratoria.

Hipercorticismo y supresión adrenal: La mometasona, en general, ofrece un control de los síntomas de asma con menor supresión de la función hipotálamo-hipófiso-adrenal que las dosis orales terapéuticamente equivalentes de prednisona. Dado que mometasona puede absorberse y ser sistémicamente activo en dosis más altas, Hexaler Bronquial DUO solamente tendrá efecto beneficioso con menor disfunción del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal cuando no se excedan las dosis recomendadas y los pacientes sean titulados individualmente hasta la dosis efectiva mínima.

Los pacientes tratados con Hexaler Bronquial DUO deben observarse atentamente ante signos de efectos de absorción sistémica de corticoides.

Se debe prestar especial atención al observar a pacientes posquirúrgicos o durante períodos de estrés ante signos de respuesta adrenal insuficiente. Es posible que puedan aparecer efectos sistémicos de corticoides como hipercorticismo y supresión adrenal (incluida crisis adrenal) en una pequeña cantidad de pacientes, particularmente cuando se administra furoato de mometasona en dosis más altas que las recomendadas durante períodos prolongados. Si aparecen estos efectos, debe reducirse lentamente la dosis de Hexaler Bronquial DUO, de acuerdo con los procedimientos aceptados para reducir los corticoides sistémicos y para manejar los síntomas de asma.

Interacciones con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4: Se debe considerar con precaución la administración concomitante de Hexaler Bronquial DUO con ketoconazol y otros potentes inhibidores de la CYP3A4 (por ejemplo, ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina) porque pueden aparecer efectos adversos relacionados con el aumento de la exposición sistémica a furoato de mometasona.

Broncoespasmo paradoja/ y síntomas de vías aéreas superiores: Hexaler Bronquial DUO puede producir broncoespasmo inducido por inhalación con un aumento inmediato de las sibilancias que puede ser fatal. De producirse broncoespasmo, debe tratarse de inmediato con un broncodilatador inhalatorio de acción corta. Se debe suspender Hexaler Bronquial DUO de inmediato y comenzar un tratamiento alternativo.

Reacciones de hipersensibilidad inmediata: Pueden aparecer reacciones de hipersensibilidad inmediata después de la administración (ej.: urticaria, rubor, dermatitis alérgica y broncoespasmo).

Efectos cardiovasculares y sobre el sistema nervioso central: La estimulación beta-adrenérgica excesiva se ha asociado con crisis epilépticas, angina, hipertensión o hipotensión, taquicardia (de hasta 200 latidos/min), arritmias, nerviosismo, cefalea, temblores, palpitaciones, náuseas, mareos, fatiga, malestar general e insomnio.

En consecuencia, Hexaler Bronquial DUO debe usarse con precaución en pacientes con trastornos cardiovasculares, especialmente insuficiencia coronaria, arritmias cardíacas e hipertensión.

El fumarato de formoterol puede producir un efecto cardiovascular clínicamente significativo en algunos pacientes. Si bien estos efectos son poco comunes después de la administración de Hexaler Bronquial DUO en las dosis recomendadas, si aparecen, puede ser necesario suspender el medicamento. Además, se ha reportado que los agonistas beta-adrenérgicos producen cambios en el ECG como aplanamiento de la onda

T, prolongación del intervalo QTc y depresión del segmento ST. Se desconoce la significación clínica de estos datos.

Se han reportado casos fatales en asociación con el uso excesivo de medicamentos simpaticomiméticos inhalatorios.

Reducción de la densidad mineral ósea: Se han observado disminuciones de la densidad mineral ósea (incluida columna lumbar) con la administración prolongada de corticoides inhalatorios. Se desconoce la significación clínica de pequeños cambios en la densidad mineral ósea relacionados con resultados a largo plazo, corno fractura. Los pacientes con factores de riesgo importantes de disminución del contenido mineral óseo, como inmovilización prolongada, antecedentes familiares de osteoporosis o uso crónico de fármacos que pueden reducir la masa ósea (ej.: anticonvulsivantes y corticoides) deben vigilarse.

Efecto sobre el crecimiento: Los corticoides pueden causar disminución en la velocidad de crecimiento cuando se administran a pacientes pediátricos. Se recomienda vigilar periódicamente el crecimiento de los pacientes pediátricos que reciben Hexaler Bronquial DUO. Para minimizar los efectos sistémicos de los corticoides inhalatorios, incluido HEXALER BRONQUIAL DUO, debe titularse la dosis hasta la dosis mínima eficaz.

Glaucoma y cataratas: Ha habido reportes de glaucoma, aumento de la presión intraocular y cataratas después del uso prolongado de corticoides inhalatorios, por lo que se aconseja estar atentos en pacientes con cambios en la visión o con antecedentes de aumento de la presión intraocular, glaucoma o cataratas.

Enfermedades coexistentes: Como otros medicamentos que contienen aminas simpaticomiméticas, Hexaler Bronquial DUO debe usarse con precaución en pacientes con trastornos convulsivos o tirotoxicosis.

Han sido reportados casos en los que tras la administración de salbutamol por vía endovenosa, se agravaron la cetoacidosis y la diabetes mellitus preexistentes.

Hipokalemia e hiperglucemia: Los agonistas beta-2 adrenérgicos pueden producir hipokalemia significativa en algunos pacientes, con el consiguiente riesgo potencial de producir efectos cardiovasculares adversos. Por lo general, la hipokalemia es transitoria y no requiere tratamiento, aunque en ocasiones pueden observarse variaciones clínicamente significativas en la glucemia o el potasio sérico durante el tratamiento con Hexaler Bronquial DUO.

Embarazo: No hay estudios suficientes y bien controlados de la combinación de furoato de mometasona con fumarato de formoterol en mujeres embarazadas. Estudios realizados en animales revelaron signos de teratogenicidad así como otros efectos tóxicos sobre el desarrollo. Debido a que los estudios sobre la reproducción en animales no siempre predicen la respuesta en humanos, Hexaler Bronquial DUO sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia: Se desconoce si tanto el fuma rato de formoterol como el furoato de mometasona se excretan en la leche materna (otros corticoides sí son excretados}. Dado que no hay datos de estudios bien controlados en madres que están amamantando, la decisión de suspender la lactancia o suspender Hexaler Bronquial DUO, debe hacerse según los datos de los componentes por separado, teniendo en cuenta la importancia de para la madre.

Uso pediátrico: No se han establecido la seguridad y eficacia de Hexaler Bronquial DUO en niños menores de 12 años de edad.

Uso geriátrico: Como ocurre con otros productos que contienen agonistas beta2-adrenérgicos, debe observarse especial precaución cuando se usa Hexaler Bronquial DUO en pacientes geriátricos que tienen una enfermedad cardiovascular concomitante que podría verse afectada de manera adversa por los agonistas beta2-adrenérgicos. Sobre la base de los datos disponibles no se justifica ajustar la dosis en pacientes geriátricos

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas pueden producirse con el uso de corticoides sistémicos y locales:

Infección por Candida albicans, inmunosupresión, hipercorticismo y supresión adrenal, efectos sobre el crecimiento en pacientes pediátricos, glaucoma y cataratas.

Las reacciones adversas observadas con una incidencia ≥3% y más comúnmente que con placebo, en estudios clínicos realizados con la combinación de furoato de mometasona más fumarato de formoterol, fueron: nasofaringitis, sinusitis, disfonía y cefalea.

Se ha reportado candidiasis oral en estudios clínicos con una incidencia menor al 1% en los pacientes tratados con la combinación de furoato de mometasona más fumarato de formoterol. No se observaron cambios clínicamente significativos en los análisis bioquímicos de sangre, hematología o ECG

Interacciones: No se han realizado estudios sobre interacciones con la asociación de fumarato de formoterol con furoato de mometasona. Cabe esperar que las interacciones de la combinación reflejen las de los componentes por separado.

Inhibidores del citocromo P450 3A4: La vía principal del metabolismo de los corticoides, incluido el furoato de mometasona, es a través de la isoenzima 3A4 (CYP3A4) del citocromo P450 (CYP). Ketoconazol, un potente inhibidor de la CYP3A4, aumenta la concentración plasmática media de furoato de mometasona inhalado por vía oral. La administración concomitante de inhibidores de la CYP3A4 puede inhibir el metabolismo del furoato de mometasona y aumentar su concentración plasmática. Se debe actuar con precaución al considerar la administración concomitante de Hexaler Bronquial DUO con ketoconazol y otros inhibidores de la CYP3A4 (ej.: ritonavir, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, saquinavir, telitromicina).

Agentes adrenérgicos: Si se deben administrar medicamentos adrenérgicos adicionales por cualquier vía, deben usarse con precaución porque pueden potenciarse los efectos simpáticos del formoterol.

Derivados de la xantina: El tratamiento concomitante con derivados de la xantina puede potenciar los efectos hipopotasémicos del formoterol.

Diuréticos: Los diuréticos pueden potenciar los posibles efectos hipopotasémicos de los agonistas adrenérgicos. Las variaciones en el ECG o la hipokalemia producidas por diuréticos no ahorradores de potasio (como los diuréticos del asa o tiazídicos) pueden empeorar de manera aguda por la acción de los beta-agonistas. Se recomienda actuar con precaución al administrar Hexaler Bronquial DUO en forma concomitante con diuréticos no ahorradores de potasio.

lnhibidores de la monoamino-oxidasa (IMAO), antidepresivos tricíclicos (ATC) v fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc: Hexaler Bronquial DUO debe administrarse con precaución a los pacientes que están en tratamiento con IMAO, ATC o fármacos conocidos por prolongar el intervalo QTc, o dentro de un período de 2 semanas desde la suspensión de estos agentes, ya que estos agentes pueden potenciar la acción del formoterol sobre el sistema cardiovascular. Los medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QTc pueden aumentar el riesgo de arritmias ventriculares.

Antagonistas de los receptores beta-adrenérgicos (beta-bloqueantes): Los beta-bloqueantes y el formoterol pueden inhibir mutuamente sus efectos cuando se administran en forma concurrente. Los beta-bloqueantes bloquean los efectos terapéuticos de los agonistas beta 2 -adrenérgicos y pueden producir broncoespasmo grave en pacientes con asma.

En consecuencia, debe evitarse normalmente el uso de betabloqueantes en pacientes con asma. Sin embargo, en ciertas circunstancias, como profilaxis después del infarto de miocardio, tal vez no haya alternativas aceptables al uso de beta-bloqueantes en pacientes con asma. En este caso, deberían considerarse los beta-bloqueantes cardioselectivos y administrarse con precaución.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de una cápsula dos veces por día, todos los días (por la mañana y por la noche).

Las dosis iniciales recomendadas se basan en el tratamiento anterior para el asma, según se observa en la siguiente tabla

Tratamiento anterior	Dosis recomendada	Dosis diaria máx. recomendada
Dosis intermedia de corticoides inhalatorios	1 cápsula de 200 mcg/10mcg, 2 veces por día.	400mcg/20mcg
Dosis alta de corticoides inhalatorios	1 cápsula de 400 mcg/10mcg, 2 veces al día.	800mcg/20mcg

No debe administrarse más de una cápsula dos veces por día de la concentración recetada, pues aumenta la posibilidad de sufrir efectos adversos con dosis más altas de formoterol. De aparecer síntomas entre dosis, debe administrarse un agonista beta2- adrenérgico inhalatorio de acción rápida para un alivio inmediato.

Si una pauta posológica previamente efectiva no proporcionara un adecuado control del asma, la pauta terapéutica deberá evaluarse nuevamente y deberán considerarse opciones terapéuticas adicionales (ej.: reemplazo de la concentración actual por una concentración mayor, agregando un corticoide inhalatorio adicional o iniciando corticoides orales).

El beneficio máximo puede alcanzarse una semana o más después de iniciado el tratamiento, aunque el tiempo hasta el inicio del alivio puede ser variable. Para pacientes≥ 12 años de edad que no responden suficientemente después de 2 semanas de tratamiento, una concentración mayor puede proporcionar un mejor control del asma

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacologica de la nueva concentración para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que el interesado debe justificar la necesidad de la concentración propuesta teniendo en cuenta que los estudios presentados no evidencian ventajas en comparación con la asociación de 200 mg y 10 mg y los ensayos clinicos y las guías de tratamiento se recomienda la concentración de 200 mg y 10 mg.

3.1.9. MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN

A) PRODUCTOS DE SÍNTESIS QUÍMICA

3.1.9.1 JADENU®90 mg TABLETAS RECUBIERTAS JADENU®180 mg TABLETAS RECUBIERTAS JADENU® 360 mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20096377 / 20084962 / 20096376 Radicado: 2016185808 / 2016185805 / 2016185807 Fecha: 22/12/2017 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta recubierta 90mg Deferasirox Cada tableta recubierta 180mg Deferasirox Cada tableta recubierta 360mg Deferasirox

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: · Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en pacientes adultos y pediátricos (a partir de los dos años de edad).

· Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro en pacientes de por lo menos 10 años de edad que padecen síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

Contraindicaciones:

· Hipersensibilidad al deferasirox o a cualquiera de los excipientes. · Depuración de creatinina <40 ml/min o creatinina sérica más del doble (>2) del límite superior del intervalo normal de valores apropiados para la edad. · Pacientes con riesgo elevado de síndrome mielodisplásico y pacientes con otras neoplasias malignas hemáticas y no hemáticas que no se beneficiarán de un tratamiento quelante debido al rápido avance de su enfermedad.

Precauciones y advertencias:

· Cautela en los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas. · Precaución en los pacientes con depuración de creatinina entre 40 y menos de 60 ml/min, especialmente si existen factores de riesgo adicionales que puedan menoscabar la función renal. Supervisión mensual de la depuración de creatinina, la creatinina sérica y la proteinuria: puede ser necesario reducir la dosis en algunos casos de aumento no progresivo de la creatinina sérica. Se interrumpirá la administración de jadenu si la creatinina sérica muestra un aumento progresivo por encima del límite superior de los valores normales correspondientes a la edad. Se recomienda la vigilancia más asidua de la creatinina en los pacientes con mayor riesgo de complicaciones renales. Notificaciones esporádicas de insuficiencia renal aguda, que en ocasiones requirió diálisis. Notificaciones de tubulopatía renal, principalmente en niños con betatalasemia y cifras de ferritina sérica <1500 ?g/l. · No se recomienda en los pacientes con disfunción hepática grave (clase c de childpugh). Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente una vez por mes. Se interrumpirá la administración de jadenu si se produce un aumento persistente y progresivo de las concentraciones de transaminasas séricas no atribuible a otras causas. Se han descrito casos de insuficiencia hepática durante el uso comercial del producto. · Puede haber irritación gastrointestinal. Se han registrado casos de úlceras y hemorragias gastrointestinales en los pacientes, entre ellos, niños y adolescentes.

Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes. Ha habido notificaciones de úlceras complicadas con perforación gastrointestinal (algunas con desenlace mortal). Ha habido informes esporádicos de hemorragias gastrointestinales mortales, especialmente en pacientes ancianos que padecían neoplasias hemáticas avanzadas de carácter maligno o tenían cifras reducidas de plaquetas. Precaución en los pacientes con cifras de plaquetas <50 x 109/l. · Durante la comercialización del producto se han registrado casos de síndrome de stevens-johnson. Ante un presunto caso de dicho síndrome, se debe suspender de forma inmediata y definitiva el tratamiento con jadenu. · Erupciones cutáneas: se debe interrumpir la administración de jadenu en caso de que ocurran erupciones cutáneas graves.

· Se debe suspender definitivamente la administración en caso de que ocurran reacciones de hipersensibilidad. · Pruebas oftalmológicas y audiológicas anuales. · No debe usarse durante el embarazo, a menos que sea absolutamente necesario. · No se recomienda durante la lactancia. · No debe administrarse junto con otros tratamientos quelantes de hierro. · El producto contiene lactosa.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de posología.
Modificación de precauciones y advertencias
Inserto para el usuario Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.
Declaración sucinta (BSS) No. Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.

Nueva dosificación:

Posología Y Administración

Sobrecarga transfusional de hierro Posología Se recomienda iniciar el tratamiento con Jadenu después de la transfusión de unas 20 unidades de concentrado de eritrocitos (unos 100 ml/kg) o cuando la monitorización clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro (p. ej., ferritina sérica > 1000 µg/l). Las dosis (en miligramos por kilogramo de peso corporal) deben calcularse y redondearse al tamaño más próximo de comprimido entero.

Los objetivos de la terapia quelante de hierro son la eliminación de la cantidad de hierro administrado en las transfusiones y, si procede, la reducción de la carga de hierro existente. La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y los riesgos clínicos previsibles del tratamiento quelante.

Los comprimidos recubiertos de Jadenu constituyen una formulación que contiene una dosis adaptada de deferasirox y ofrece una mayor biodisponibilidad que la de los comprimidos dispersables de Exjade. Si el paciente viene recibiendo tratamiento quelante con Exjade y pasa a tomar Jadenu, la dosis de Jadenu deberá ser un 30% menor a la de Exjade, redondeada al tamaño más próximo de comprimido entero, como se muestra en la Tabla 3.

Dosis inicial

La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 14 mg/kg de peso corporal.

Si el paciente recibe más de 14 ml/kg de concentrado de eritrocitos al mes (> 4 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es reducir la sobrecarga de hierro, considérese la posibilidad de administrar una dosis inicial diaria de 21 mg/kg.

Si el paciente recibe menos de 7 ml/kg de concentrado de eritrocitos al mes (< 2 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es mantener la cantidad de hierro en el organismo, considérese la posibilidad de administrar una dosis diaria inicial de 7 mg/kg. Si el paciente ya está tratado adecuadamente con deferoxamina, se puede administrar una dosis inicial de Jadenu igual a un tercio de la dosis de deferoxamina como se muestra en las Tablas 1 y 3 (p. ej., un paciente que recibe 40 mg/kg al día de deferoxamina durante 5 días a la semana, o una dosis equivalente, podría pasar a recibir una dosis diaria inicial de 14 mg/kg al día de Jadenu).

Ajuste de la dosis Se recomienda controlar a intervalos mensuales la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar cada 3 a 6 meses la dosis de Jadenu, según la tendencia de las cifras de ferritina sérica. Los reajustes de la dosis se pueden realizar gradualmente a razón de 3,5 mg/kg a 7 mg/kg por vez y deberán adaptarse a los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). Si no se logra un control suficiente con dosis de 21 mg/kg (p. ej., si las concentraciones séricas de ferritina siguen por encima de los 2500 µg/l y no dan muestras de disminuir con el tiempo), puede plantearse la administración de hasta 28 mg/kg. Se desaconsejan las dosis superiores a los 28 mg/kg, pues apenas se tiene experiencia con dosis superiores a ese valor.

Si las concentraciones séricas de ferritina han alcanzado el valor deseado (que habitualmente oscila entre los 500 μg/l y los 1000 µg/l), se planteará la reducción gradual de la dosis a razón de 3,5 mg/kg o 7 mg/kg por vez a fin de mantener las concentraciones séricas de ferritina dentro del intervalo de valores deseados. Si la concentración de ferritina sérica se mantiene persistentemente por debajo de los 500 µg/l, se planteará la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Jadenu si se administran dosis demasiado altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o concentraciones séricas de ferritina levemente altas.

En la Tabla 1 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 1 Sobrecarga transfusional de hierro: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones

Ferritina sérica Dosis inicial 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

Tras 20 unidades (sobre 100 ml/kg) de CE* o

1000 µg/l Dosis iniciales alternativas 30 mg/kg al día 21 mg/kg al día 14 ml/kg/mes de CE* (aprox. 4 unidades/mes para un adulto)

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día < 7 ml/kg/mes de CE* (aprox. <2 unidades/mes para un adulto)

Para pacientes tratados adecuadamente con deferoxamina** La mitad de la dosis de deferoxamina Un tercio de la dosis de deferoxamina

Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar

2500 µg/l 5 a 10 mg/kg al día Hasta 40 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día

Reducir

5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Cuando se alcanza el objetivo

500 a 1000 µg/l Dosis máxima 40 mg/kg al día 28 mg/kg al día

Considerar la suspensión del tratamiento

< 500 µg/l *Concentrado de eritrocitos **En la Tabla 3 se explica más detalladamente la conversión de dosis

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (TNDT) Posología Solamente debe instituirse el tratamiento quelante cuando existan indicios de sobrecarga de hierro (concentración hepática de hierro [CHH] ≥ 5 mg de hierro por gramo [Fe/g] de peso seco [p.s.] o ferritina sérica que no baja de 800 µg/l). Si no se determina la CHH, se recomienda precaución durante el tratamiento quelante a fin de reducir al mínimo el riesgo de quelación excesiva.

Los comprimidos recubiertos de Jadenu constituyen una formulación que contiene una dosis adaptada de deferasirox y ofrece una mayor biodisponibilidad que la de los comprimidos dispersables de Exjade. Si el paciente viene recibiendo tratamiento quelante con Exjade y pasa a tomar Jadenu, la dosis de Jadenu debe ser un 30% menor a la de Exjade, redondeada al tamaño más próximo de comprimido entero.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 7 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de la dosis Se recomienda vigilar la ferritina sérica una vez por mes. Cada 3 a 6 meses durante el tratamiento hay que considerar la posibilidad de aumentar la dosis a razón de 3,5 mg/kg a 7 mg/kg cada vez si la CHH es ≥ 7 mg Fe/g p.s., o la ferritina sérica no baja de 2000 µg/l y no tiende a disminuir, siempre que el paciente tolere bien el medicamento. Se desaconsejan las dosis superiores a los 14 mg/kg, pues no se tiene experiencia con dichas dosis en los pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

Si no se ha determinado la CHH del paciente y la ferritina sérica es ≤ 2000 µg/l, la dosis no debe sobrepasar los 7 mg/kg.

Si se ha aumentado la dosis a > 7 mg/kg, se recomienda reducirla a 7 mg/kg o menos cuando la CHH se reduzca a < 7 mg Fe/g p.s. o la ferritina sérica baje a ≤ 2000 µg/l.

El tratamiento debe interrumpirse una vez que se haya logrado una concentración satisfactoria de hierro en el organismo (CHH < 3 mg Fe/g p.s. o ferritina sérica < 300 µg/l), y reanudarse cuando la vigilancia clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro.

En la Tabla 2 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 2 Síndromes TNDT: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Dosis inicial 10 mg/kg al día 7 mg/kg al día ≥ 5 mg Fe/g p.s. o

800 µg/l Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar ≥ 7 mg Fe/g p.s. o 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Reducir < 7 mg Fe/g p.s. o ≤ 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Dosis máxima 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día Sin determinar y ≤ 2000 µg/l Suspensión del tratamiento

< 3 mg Fe/g p.s. o < 300 µg/l Reanudación si existen signos clínicos de una sobrecarga crónica de hierro *La CHH es el método preferido para la determinación de la sobrecarga de hierro

Sobrecarga transfusional de hierro y síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

En la Tabla 3 a continuación se muestra información sobre la conversión de dosis entre comprimidos dispersables, comprimidos recubiertos y deferoxamina.

Tabla 3 Conversión de dosis

Dosis de deferoxamina** Dosis diaria de Exjade, comprimidos dispersables Dosis diaria de Jadenu, comprimidos recubiertos 10 mg/kg 5 mg/kg 3,5 mg/kg 20 mg/kg 10 mg/kg 7 mg/kg 30 mg/kg 15 mg/kg 10,5 mg/kg 40 mg/kg 20 mg/kg 14 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg 17,5 mg/kg 60 mg/kg 30 mg/kg 21 mg/kg No procede* 35 mg/kg 24,5 mg/kg No procede* 40 mg/kg 28 mg/kg *No recomendada en la información para la prescripción de la deferoxamina **Para pacientes ya tratados adecuadamente con deferoxamina

Poblaciones especiales Pacientes con disfunción renal El tratamiento con Jadenu se administrará con cautela a los pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo normal de valores para su edad. Deben extremarse las precauciones cuando la depuración de creatinina esté entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si existen otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con disfunción renal son las mismas que las descritas anteriormente. Se controlará todos los meses la concentración de creatinina sérica de todos los pacientes y, en caso necesario, se puede reducir la dosis diaria en 7 mg/kg.

Pacientes con disfunción hepática Se ha estudiado el deferasirox en un ensayo clínico con pacientes con disfunción hepática. En los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la dosis inicial debe reducirse en un 50% aproximadamente. Jadenu no debe administrarse a pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh). Se debe vigilar la función hepática de todos los pacientes antes de instaurar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual.

Pacientes pediátricos Las recomendaciones posológicas para los adultos también son válidas para los pacientes pediátricos. A la hora de calcular la dosis es necesario tener en cuenta la evolución del peso de los pacientes pediátricos.

Pacientes geriátricos Las recomendaciones posológicas para los pacientes geriátricos son idénticas a las descritas anteriormente. En los ensayos clínicos, los ancianos presentaron una mayor frecuencia de reacciones adversas que los pacientes más jóvenes, por lo que es necesaria la observación atenta ante posibles reacciones adversas que requieran un ajuste de la dosis.

Modo de administración Los comprimidos recubiertos deben ingerirse enteros con un poco de agua. También se pueden triturar y administrar espolvoreando la dosis completa sobre un alimento blando, por ejemplo un yogur o compota de manzana (puré de manzana) si el paciente no es capaz de ingerirlos enteros. La dosis debe ingerirse de inmediato y por completo; no debe conservarse para tomarla más tarde.

Jadenu debe tomarse una vez al día, de preferencia a la misma hora todos los días, y puede tomarse con el estómago vacío o con una comida ligera.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones Depuración de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica más del doble (> 2) del límite superior del intervalo normal de valores apropiados para la edad.

Pacientes con síndromes mielodisplásicos de alto riesgo y pacientes con otras neoplasias malignas hemáticas y no hemáticas que no cabe esperar que se beneficien de la terapia quelante debido a la rápida progresión de la enfermedad que los aqueja.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias y precauciones La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y riesgos clínicos previstos del tratamiento quelante.

Se ha de tener cautela en el tratamiento de los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Disfunción renal En los pacientes tratados con deferasirox se han observado elevaciones no progresivas de la creatinina sérica, en general dentro del intervalo normal de valores. Esto se ha observado tanto en pacientes adultos como pediátricos con sobrecarga de hierro durante el primer año de tratamiento. Un estudio que evaluó la función renal de pacientes participantes en los estudios de registro con un seguimiento de hasta 13 años confirmó las características no progresivas de estas observaciones sobre la creatinina sérica.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda durante el uso comercial del deferasirox. Aunque no se ha podido establecer una relación causal con Jadenu, ha habido casos inusuales de insuficiencia renal aguda que requirió diálisis o con desenlace mortal.

Se recomienda la determinación por duplicado de la creatinina sérica o la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento, así como su vigilancia mensual durante el mismo.

Los pacientes con nefropatías preexistentes o los que reciben medicamentos potencialmente depresores de la función renal pueden ser más propensos a padecer complicaciones. Por tanto, la creatinina sérica o la depuración de creatinina se deben supervisar semanalmente durante el primer mes tras el inicio o la modificación del tratamiento (incluido el cambio de formulación) y posteriormente con periodicidad mensual. Se aconseja especial precaución ante una depuración de creatinina entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si hay otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas.

Se han comunicado tubulopatías renales en pacientes tratados con deferasirox. La mayoría de dichos pacientes eran niños o adolescentes con betatalasemia y concentraciones séricas de ferritina < 1500 µg/l.

Se deben practicar análisis mensuales de proteinuria.

Se ha de procurar que los pacientes que sufran diarrea o vómitos estén bien hidratados.

En el caso de los pacientes adultos, la dosis diaria de Jadenu se puede reducir en 7 mg/kg si en dos controles sucesivos se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica superior en más de un 33% respecto al promedio de los valores previos al tratamiento que no pueda atribuirse a otras causas. En el caso de los pacientes pediátricos, se puede reducir la dosis en 7 mg/kg si las concentraciones de creatinina sérica sobrepasan el límite superior normal para la edad en dos controles sucesivos.

Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica que lleve a superar el límite superior de la normalidad, se interrumpirá el tratamiento con Jadenu. El tratamiento con Jadenu puede reanudarse según las circunstancias clínicas de cada paciente.

Las recomendaciones para la monitorización de la función renal se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4 Recomendaciones para la monitorización de la función renal

Creatinina sérica

Depuración de creatinina Antes de iniciar el tratamiento Dos veces (2x) y/o Dos veces (2x) Contraindicado

2 veces el LSN* para la edad o < 40 ml/min Monitorización Mensual y/o Mensual

En los pacientes con nefropatías preexistentes o los que reciben medicamentos potencialmente depresores de la función renal, que pueden ser más propensos a padecer complicaciones durante el primer mes tras el inicio o con la modificación del tratamiento (incluido el cambio de formulación), la monitorización debe ser: Semanal y/o Semanal Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos dispersables de Exjade), y en 7 mg/kg/día (comprimidos recubiertos de Jadenu), respectivamente, si se observan los siguientes parámetros renales en dos visitas consecutivas y no se pueden atribuir a otras causas: Pacientes adultos

33% por encima del promedio de valores previos al tratamiento (incremento no progresivo)

Pacientes pediátricos

LSN* para la edad

Tras la reducción de la dosis, interrumpir el tratamiento si se presenta: Pacientes adultos y pediátricos Incremento progresivo de la creatinina sérica por encima del límite superior de la normalidad

*LSN: límite superior del intervalo normal de valores

Disfunción hepática No se recomienda el tratamiento con Jadenu de los pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh). Solamente se ha instaurado el tratamiento con deferasirox en pacientes cuyas concentraciones iniciales de transaminasas hepáticas eran hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores. Tales concentraciones de transaminasas no modifican la farmacocinética del deferasirox. El deferasirox se elimina principalmente por glucuronidación y se metaboliza en grado mínimo (en torno al 8%) a través del sistema oxidativo del citocromo P450.

La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes graves, como cirrosis hepática o insuficiencia multiorgánica; algunos de esos casos tuvieron un desenlace mortal. Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con Jadenu. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, puede plantearse reanudar con cautela el tratamiento con Jadenu a una dosis inferior y aumentar después la dosis gradualmente.

Trastornos sanguíneos Desde la comercialización del medicamento se han recibido comunicaciones (tanto espontáneas como procedentes de ensayos clínicos) de citopenias en pacientes tratados con deferasirox. La mayoría de los pacientes padecían trastornos hemáticos preexistentes que a menudo se asocian a una insuficiencia medular. Se desconoce la relación entre estos episodios y el tratamiento con deferasirox. De conformidad con el tratamiento clínico habitual de tales trastornos hemáticos, deben realizarse hemogramas periódicos. Se planteará la suspensión del tratamiento con Jadenu si el paciente presenta citopenias de filiación incierta; en cuanto se determine la causa de la citopenia, se puede considerar la posibilidad de reanudarlo.

Trastornos digestivos Puede producirse irritación gastrointestinal durante el tratamiento con Jadenu. Se han descrito casos de úlceras y hemorragias gastroduodenales en pacientes que recibían deferasirox, entre ellos niños y adolescentes. Ha habido informes esporádicos de hemorragias digestivas mortales, especialmente en pacientes ancianos con neoplasias hemáticas avanzadas o trombocitopenia. Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes. Los médicos y los pacientes deben permanecer atentos a los signos y síntomas de ulceración y hemorragia digestiva durante el tratamiento con Jadenu, ya que debe emprenderse rápidamente un estudio y un tratamiento específico cuando se sospeche un evento adverso digestivo de carácter grave. Se han descrito úlceras complicadas con perforación del tubo digestivo (algunas con desenlace mortal).

Se recomienda precaución si además de Jadenu el paciente toma medicamentos ulcerógenos —como los AINE, los corticoesteroides o los bisfosfonatos orales— o anticoagulantes o si sus cifras de plaquetas son inferiores a 50 × 109/l.

Debido al riesgo de choque anafiláctico, no se debe reinstaurar el tratamiento con Jadenu en pacientes que hayan presentado anteriormente reacciones de hipersensibilidad al deferasirox.

Trastornos cutáneos Durante la comercialización del producto se han descrito casos de síndrome de Stevens- Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica. No se puede descartar el riesgo de que ocurran otras reacciones cutáneas, como, por ejemplo, una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si se sospecha la presencia de reacciones cutáneas severas, se debe suspender de forma inmediata y definitiva el tratamiento con Jadenu.

Durante el tratamiento con Jadenu se han descrito casos inusuales de eritema multiforme.

También es posible que aparezcan exantemas. Si los exantemas son de intensidad leve o moderada, se podrá continuar con el tratamiento sin ajustar la dosis de Jadenu, ya que suelen desaparecer de forma espontánea. Si los exantemas son más severos y obligan a interrumpir el tratamiento, se puede reanudar la administración de Jadenu después de que hayan remitido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual.

Visión y audición Se han comunicado trastornos auditivos (hipoacusia) y oculares (opacidad del cristalino) en los tratamientos con deferasirox. Se recomienda realizar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluida la oftalmoscopia) antes del inicio del tratamiento con Jadenu y, luego, a intervalos periódicos (cada 12 meses). Si se observan anomalías, puede ser necesario reducir la dosis o suspender la administración.

Otras consideraciones Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Jadenu si se administran dosis desmesuradamente altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o cuyas concentraciones séricas de ferritina solo están ligeramente elevadas.

El deferasirox no se ha asociado a un retraso del crecimiento de los niños que fueron objeto de un seguimiento de hasta 5 años de duración en los ensayos clínicos realizados con la formulación de comprimidos dispersables. De todos modos, como medida de precaución general, se puede vigilar a intervalos periódicos (cada 12 meses) el peso corporal y el aumento de estatura de los pacientes pediátricos.

Conducción y uso de máquinas No se han estudiado los efectos de Jadenu sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sufran mareos (efecto adverso infrecuente) deben tener prudencia cuando conduzcan o manejen maquinaria.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de posología.
Modificación de precauciones y advertencias
Inserto para el usuario Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.
Declaración sucinta (BSS) No. Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.

Nueva dosificación:

Posología Y Administración

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 14 mg/kg de peso corporal.

En la Tabla 1 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 1 Sobrecarga transfusional de hierro: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones

Ferritina sérica Dosis inicial 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

Tras 20 unidades (sobre 100 ml/kg) de CE* o

1000 µg/l Dosis iniciales alternativas 30 mg/kg al día 21 mg/kg al día 14 ml/kg/mes de CE* (aprox. 4 unidades/mes para un adulto)

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día < 7 ml/kg/mes de CE* (aprox. <2 unidades/mes para un adulto)

Para pacientes tratados adecuadamente con deferoxamina** La mitad de la dosis de deferoxamina Un tercio de la dosis de deferoxamina

Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar

2500 µg/l 5 a 10 mg/kg al día Hasta 40 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día

Reducir

5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Cuando se alcanza el objetivo

500 a 1000 µg/l Dosis máxima 40 mg/kg al día 28 mg/kg al día

Considerar la suspensión del tratamiento

< 500 µg/l *Concentrado de eritrocitos **En la Tabla 3 se explica más detalladamente la conversión de dosis

Los comprimidos recubiertos de Jadenu constituyen una formulación que contiene una dosis adaptada de deferasirox y ofrece una mayor biodisponibilidad que la de los comprimidos dispersables de Exjade. Si el paciente viene recibiendo tratamiento quelante con Exjade y pasa a tomar Jadenu, la dosis de Jadenu debe ser un 30% menor a la de Exjade, redondeada al tamaño más próximo de comprimido entero.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Jadenu es de 7 mg/kg de peso corporal.

Si no se ha determinado la CHH del paciente y la ferritina sérica es ≤ 2000 µg/l, la dosis no debe sobrepasar los 7 mg/kg.

Si se ha aumentado la dosis a > 7 mg/kg, se recomienda reducirla a 7 mg/kg o menos cuando la CHH se reduzca a < 7 mg Fe/g p.s. o la ferritina sérica baje a ≤ 2000 µg/l.

En la Tabla 2 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 2 Síndromes TNDT: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Dosis inicial 10 mg/kg al día 7 mg/kg al día ≥ 5 mg Fe/g p.s. o

800 µg/l

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar ≥ 7 mg Fe/g p.s. o

2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Reducir < 7 mg Fe/g p.s. o ≤ 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Dosis máxima 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día Sin determinar y ≤ 2000 µg/l Suspensión del tratamiento

< 3 mg Fe/g p.s. o < 300 µg/l Reanudación si existen signos clínicos de una sobrecarga crónica de hierro *La CHH es el método preferido para la determinación de la sobrecarga de hierro

Sobrecarga transfusional de hierro y síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

En la Tabla 3 a continuación se muestra información sobre la conversión de dosis entre comprimidos dispersables, comprimidos recubiertos y deferoxamina.

Tabla 3 Conversión de dosis

Poblaciones especiales Pacientes con disfunción renal

El tratamiento con Jadenu se administrará con cautela a los pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo normal de valores para su edad. Deben extremarse las precauciones cuando la depuración de creatinina esté entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si existen otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con disfunción renal son las mismas que las descritas anteriormente. Se controlará todos los meses la concentración de creatinina sérica de todos los pacientes y, en caso necesario, se puede reducir la dosis diaria en 7 mg/kg.

Se debe vigilar la función hepática de todos los pacientes antes de instaurar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual.

Modo de administración Los comprimidos recubiertos deben ingerirse enteros con un poco de agua.

También se pueden triturar y administrar espolvoreando la dosis completa sobre un alimento blando, por ejemplo un yogur o compota de manzana (puré de manzana) si el paciente no es capaz de ingerirlos enteros. La dosis debe ingerirse de inmediato y por completo; no debe conservarse para tomarla más tarde.

Jadenu debe tomarse una vez al día, de preferencia a la misma hora todos los días, y puede tomarse con el estómago vacío o con una comida ligera.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones Depuración de creatinina < 40 ml/min o creatinina sérica más del doble (> 2) del límite superior del intervalo normal de valores apropiados para la edad.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Advertencias y precauciones La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y riesgos clínicos previstos del tratamiento quelante.

Se ha de tener cautela en el tratamiento de los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Se recomienda la determinación por duplicado de la creatinina sérica o la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento, así como su vigilancia mensual durante el mismo.

Se deben practicar análisis mensuales de proteinuria.

Se ha de procurar que los pacientes que sufran diarrea o vómitos estén bien hidratados.

Las recomendaciones para la monitorización de la función renal se resumen en la Tabla 4.

Tabla 4 Recomendaciones para la monitorización de la función renal

—	Creatinina sérica	—	Depuración de creatinina
Antes de iniciar el tratamiento	Dos veces (2x)	y/o	Dos veces (2x)
Contraindicado	> 2 veces el LSN* para la edad	o	< 40 ml/min
Monitorización	Mensual y/o Mensual En los pacientes con nefropatías preexistentes o los que reciben medicamentos potencialmente depresores de la función renal, que pueden ser más propensos a padecer complicaciones durante el primer mes tras el inicio o con la modificación del tratamiento (incluido el cambio de formulación), la monitorización debe ser: Semanal y/o Semanal
Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos dispersables de Exjade), y en 7 mg/kg/día (comprimidos recubiertos de Jadenu), respectivamente, si se observan los siguientes parámetros renales en dos visitas consecutivas y no se pueden atribuir a otras causas:

Pacientes adultos

33% por encima del promedio de valores previos al tratamiento (incremento no progresivo)

Pacientes pediátricos

LSN* para la edad

*LSN: límite superior del intervalo normal de valores

Tales concentraciones de transaminasas no modifican la farmacocinética del deferasirox. El deferasirox se elimina principalmente por glucuronidación y se metaboliza en grado mínimo (en torno al 8%) a través del sistema oxidativo del citocromo P450.

En los ensayos clínicos se han observado casos infrecuentes (0,3%) de elevaciones de las transaminasas más de 10 veces por encima del límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis. Ha habido comunicaciones de insuficiencia hepática en pacientes tratados con deferasirox desde la comercialización de este medicamento. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes graves, como cirrosis hepática o insuficiencia multiorgánica; algunos de esos casos tuvieron un desenlace mortal. Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con Jadenu. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, puede plantearse reanudar con cautela el tratamiento con Jadenu a una dosis inferior y aumentar después la dosis gradualmente.

Reacciones de hipersensibilidad Se han dado casos esporádicos de reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes tratados con deferasirox, casi siempre durante el primer mes de tratamiento. Ante una reacción de carácter severo, se interrumpirá la administración de Jadenu y se acometerán las intervenciones médicas apropiadas. Debido al riesgo de choque anafiláctico, no se debe reinstaurar el tratamiento con Jadenu en pacientes que hayan presentado anteriormente reacciones de hipersensibilidad al deferasirox.

Trastornos cutáneos Durante la comercialización del producto se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica. No se puede descartar el riesgo de que ocurran otras reacciones cutáneas, como, por ejemplo, una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si se sospecha la presencia de reacciones cutáneas severas, se debe suspender de forma inmediata y definitiva el tratamiento con Jadenu.

Durante el tratamiento con Jadenu se han descrito casos inusuales de eritema multiforme.

3.1.9.2 EXJADE® COMPRIMIDOS DISPERSABLES 125 mg EXJADE® COMPRIMIDOS DISPERSABLES 250 mg EXJADE® COMPRIMIDOS DISPERSABLES 500 mg

Expediente: 19964304 / 19964303 / 19964305 Radicado: 2016185813 / 2016185812 / 2016185815 Fecha: 22/12/2016 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Composición: Cada tableta dispersable contiene 125mg de Deferasirox Cada tableta dispersable contiene 250mg de Deferasirox Cada tableta dispersable contiene 500mg de Deferasirox

Forma farmacéutica: Tableta dispersable

Indicaciones: Tratamiento de la sobrecarga crónica de hierro debida a transfusiones sanguíneas (hemosiderosis transfusional) en adultos y niños (a partir de los dos años de edad).

Contraindicaciones: · Depuración de creatinina <40 ml/min o creatinina sérica dos veces mayor (>2) que el límite superior del intervalo normal de valores apropiados para la edad. · Pacientes afectos de un síndrome mielodisplásico de riesgo elevado y pacientes con otras neoplasias malignas hemáticas y no hemáticas que no se beneficiarán de un tratamiento quelante debido al rápido avance de su enfermedad. · Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes. · Embarazo y lactancia.

Precauciones y advertencias: La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y riesgos clínicos previstos del tratamiento quelante. se ha de tener cautela en los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Riñón: En los pacientes tratados con exjade se han observado elevaciones no progresivas de la creatinina sérica, en general dentro del intervalo normal de valores. Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda con el uso comercial de exjade. Ha habido casos inusuales de insuficiencia renal aguda que requirió diálisis. Se recomienda la determinación por duplicado de la creatinina sérica o la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento, así como su vigilancia mensual durante el mismo.

Los pacientes con trastornos renales existentes o los pacientes tratados con medicamentos potencialmente depresores de la función renal pueden ser más propensos a padecer complicaciones, por lo que se recomienda la supervisión semanal de la creatinina sérica o la depuración de creatinina durante el primer mes después del inicio o de la modificación de la terapia y luego una vez por mes. Se debe tener una especial precaución en los pacientes con depuración de creatinina entre 40 y menos de 60 ml/min, especialmente en los casos en los que existen factores de riesgo adicionales que pueden menoscabar la función renal, como la comedicación, la deshidratación o las infecciones agudas. Se han comunicado tubulopatías renales en pacientes tratados con exjade. La mayoría de dichos pacientes eran niños o adolescentes con betatalasemia y concentraciones séricas de ferritina <1500 µG/L. Se deben hacer análisis mensuales de proteinuria. Se ha de procurar que los pacientes que sufren diarrea o vómitos estén adecuadamente hidratados. En los pacientes adultos, la dosis diaria de exjade se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica un 33% superior al promedio de valores previos al tratamiento en dos consultas sucesivas, y que no pueda atribuirse a otras causas. En los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sérica sobrepasan el límite superior normal para la edad durante dos consultas sucesivas. Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica mayor que el límite superior de lo normal, se interrumpirá el tratamiento con exjade. El tratamiento con exjade puede reanudarse según las circunstancias clínicas de cada paciente.

Hígado: No se recomienda la administración de exjade en los pacientes con disfunción hepática grave (clase c de child-pugh). El tratamiento con exjade se ha instaurado solamente en pacientes cuyas concentraciones iniciales de transaminasas hepáticas eran hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores. Tales concentraciones de transaminasas no modifican la farmacocinética del deferasirox. El deferasirox se elimina principalmente por glucuronidación y se metaboliza en grado mínimo (en torno al 8%) a través del sistema oxidativo del citocromo p450.

Se han observado casos infrecuentes (0,3%) de elevaciones de transaminasas más de 10 veces por encima del límite superior del intervalo normal de valores, indicativa de hepatitis, en los ensayos clínicos. Ha habido casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con exjade tras la aprobación del medicamento. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática incumbían a pacientes con enfermedades concomitantes graves, como cirrosis hepática o fallo multiorgánico; algunos de esos casos tuvieron un desenlace mortal.

Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente una vez por mes. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con exjade. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, se debe estimar la pertinencia de reanudar cautelosamente el tratamiento con exjade a una dosis inferior, seguido por un aumento gradual de la dosis.

Trastornos sanguíneos:

Tras la aprobación de exjade ha habido notificaciones (tanto espontáneas como procedentes de ensayos clínicos) de citopenias en pacientes tratados con este medicamento. La mayoría de los pacientes padecían trastornos hemáticos subyacentes que a menudo se asocian a una insuficiencia medular ósea. Se desconoce la relación exacta entre estos episodios y el tratamiento con exjade. De conformidad con el tratamiento clínico habitual de tales trastornos hemáticos, debe controlarse regularmente el hemograma. Se debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento con exjade en los pacientes que presenten citopenias criptógenas. En cuanto se haya determinado la causa de la citopenia se puede considerar la posibilidad de reanudar el tratamiento con exjade.

Gastrointestinal:

Puede producirse irritación gastrointestinal durante el tratamiento con exjade. Se han registrado casos de úlceras y hemorragias gastroduodenales en pacientes, como niños y adolescentes, que recibían exjade. Ha habido informes esporádicos de hemorragias gastrointestinales mortales, especialmente en pacientes ancianos que padecían neoplasias hemáticas avanzadas de carácter maligno o tenían cifras reducidas de trombocitos. Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes. Los médicos y los pacientes deben permanecer atentos a los signos y síntomas de úlcera y hemorragia gastrointestinales durante el tratamiento con exjade y emprender rápidamente un estudio y un tratamiento adicionales cuando se sospeche un acontecimiento adverso gastrointestinal grave. Se debe tener precaución en los pacientes que utilizan exjade asociado a fármacos potencialmente ulcerógenos, como los aine, los corticoesteroides o los bisfosfonatos orales, así como en los pacientes que reciben anticoagulantes y en los pacientes con cifras de trombocitos <50 x 109/l.

Reacciones de hipersensibilidad:

Se han dado casos esporádicos de reacciones de hipersensibilidad graves (como anafilaxia y angioedema) en pacientes que utilizaban exjade. Casi siempre se producían durante el primer mes de tratamiento. Si las reacciones fueran graves, se interrumpirá la administración de exjade y se realizarán las intervenciones médicas apropiadas.

Trastornos cutáneos:

Durante el tratamiento con exjade pueden aparecer exantemas. Si son de una intensidad entre leve y moderada se podrá continuar el tratamiento con exjade sin proceder a reajustes de la dosis, ya que los exantemas a menudo desaparecen de forma espontánea. En el caso de que sean más graves y obliguen a una interrupción del tratamiento, se puede reanudar la administración de exjade una vez que los exantemas hayan cedido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual. En casos graves, tal reanudación puede llevarse a cabo en combinación con un breve período de administración de corticoesteroides orales. Se han descrito casos inusuales de eritema multiforme durante el tratamiento con exjade.

Visión y audición:

Se han comunicado trastornos auditivos (hipoacusia) y oculares (opacidad del cristalino) en los tratamientos con exjade. Se recomienda la realización de pruebas auditivas y oftalmológicas (incluida la oftalmoscopia) antes del inicio del tratamiento con exjade y, luego, a intervalos regulares (cada 12 meses). Si se observan anomalías, tal vez sea necesario reducir la dosis o suspender la administración.

Otras consideraciones:

Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de exjade si se administran dosis desmesuradamente altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o concentraciones de ferritina séricas ligeramente altas. Exjade no se ha asociado con un retraso del crecimiento en los niños supervisados durante un período de hasta 5 años en los ensayos clínicos. De todos modos, como medida de precaución general, se pueden vigilar el peso corporal y el aumento de estatura a intervalos regulares (cada 12 meses) en los pacientes pediátricos.

Exjade no debe administrarse en asociación con otros quelantes de hierro, ya que la inocuidad de dichas asociaciones aún no ha sido establecida. Los comprimidos contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada mg de deferasirox). No se recomienda la administración de este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios inusuales de intolerancia a la galactosa, deficiencia grave de lactasa o absorción deficiente de glucosa o galactosa. .

Conducción y uso de máquinas:

No se han estudiado los efectos de exjade sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sientan mareos frecuentes como acontecimiento adverso deben tener prudencia cuando conduzcan o manejen máquinas.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de precauciones y advertencias
Prospecto Internacional / Inserto (IPL) No. Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.
Declaración sucinta (BSS) No. NA de fecha de Distribución 17 de octubre de 2016.

Nueva dosificación:

Posología y administración Sobrecarga transfusional de hierro

Posología Se recomienda iniciar el tratamiento con Exjade después de la transfusión de unas 20 unidades de concentrado de eritrocitos (unos 100 ml/kg) o cuando la monitorización clínica indique la presencia de una sobrecarga crónica de hierro (p. ej., ferritina sérica > 1000 µg/l). Las dosis (en miligramos por kilogramo de peso corporal) deben calcularse y redondearse al tamaño más próximo de comprimido entero.

Si el paciente viene recibiendo tratamiento quelante con Jadenu y pasa a tomar Exjade, la dosis de Exjade deberá ser un 40% superior a la de Jadenu, redondeada al tamaño más próximo de comprimido dispersable entero.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Exjade es de 20 mg/kg de peso corporal.

Si el paciente recibe más de 14 ml/kg al mes de concentrado de eritrocitos (> 4 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es reducir la sobrecarga de hierro, considérese la posibilidad de administrar una dosis diaria inicial de 30 mg/kg.

Si el paciente recibe menos de 7 ml/kg al mes de concentrado de eritrocitos (< 2 unidades al mes en el caso de un adulto, aproximadamente) y si el objetivo es mantener la cantidad de hierro en el organismo, considérese la posibilidad de administrar una dosis diaria inicial de 10 mg/kg.

Si el paciente ya está tratado adecuadamente con deferoxamina, se puede administrar una dosis inicial de Exjade igual a la mitad de la dosis de deferoxamina como se muestra en las Tablas 1 y 3 (p. ej., un paciente que recibe 40 mg/kg al día de deferoxamina durante 5 días a la semana, o una dosis equivalente, podría pasar a recibir una dosis diaria inicial de 20 mg/kg al día de Exjade).

Ajuste de la dosis Se recomienda controlar a intervalos mensuales la ferritina sérica y, si es necesario, ajustar cada 3 a 6 meses la dosis de Exjade, según la tendencia que exhiba la ferritina sérica. Los reajustes de la dosis se pueden realizar gradualmente a razón de 5 mg/kg a 10 mg/kg por vez y deberán adaptarse a los objetivos terapéuticos y la respuesta de cada paciente (mantenimiento o reducción de la carga de hierro). Si no se logra un control satisfactorio con dosis de 30 mg/kg (p. ej., si las concentraciones séricas de ferritina siguen por encima de los 2500 µg/l y no tienden a disminuir con el tiempo), se pueden administrar dosis de hasta 40 mg/kg. Se desaconseja administrar dosis superiores a los 40 mg/kg, pues apenas se tiene experiencia con dosis superiores a ese valor.

Si las concentraciones séricas de ferritina han alcanzado el valor deseado (que habitualmente oscila entre los 500 μg/l y los 1000 µg/l), se planteará la reducción gradual de la dosis a razón de 5 mg/kg o 10 mg/kg por vez a fin de mantener las concentraciones séricas de ferritina dentro del intervalo de valores deseados. Si la concentración de ferritina sérica se mantiene persistentemente por debajo de los 500 µg/l, se planteará la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Exjade si se administran dosis demasiado altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o concentraciones de ferritina séricas levemente altas.

En la Tabla 1 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 1 Sobrecarga transfusional de hierro: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones Ferritina sérica Dosis inicial 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

Tras 20 unidades (sobre 100 ml/kg) de CE* o

1000 µg/l Dosis iniciales alternativas 30 mg/kg al día 21 mg/kg al día 14 ml/kg/mes de CE* (aprox. 4 unidades/mes para un adulto)

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día < 7 ml/kg/mes de CE* (aprox. < 2 unidades/mes para un adulto)

Para pacientes tratados adecuadamente con deferoxamina** La mitad de la dosis de deferoxamina Un tercio de la dosis de deferoxamina

Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar

2500 µg/l 5 a 10 mg/kg al día Hasta 40 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día

Reducir

5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Cuando se alcanza el objetivo

500 a 1000 µg/l Dosis máxima 40 mg/kg al día 28 mg/kg al día

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones Ferritina sérica Considerar la suspensión del tratamiento

< 500 µg/l *Concentrado de eritrocitos **En la Tabla 3 se explica más detalladamente la conversión de dosis

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (TNDT)

Posología Solamente debe instituirse el tratamiento quelante cuando existan indicios de sobrecarga de hierro (concentración hepática de hierro [CHH] ≥ 5 mg de hierro por gramo [Fe/g] de peso seco [p.s.] o ferritina sérica que no baja de 800 µg/l). Si no se determina la CHH, se recomienda precaución durante el tratamiento quelante a fin de reducir al mínimo el riesgo de quelación excesiva.

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Exjade es de 10 mg/kg de peso corporal.

Ajuste de la dosis Se recomienda vigilar la ferritina sérica una vez por mes. Cada 3 a 6 meses de tratamiento hay que considerar la posibilidad de aumentar la dosis a razón de 5 mg/kg a 10 mg/kg cada vez si la CHH es ≥ 7 mg Fe/g p.s., o si la ferritina sérica no baja de 2000 µg/l y no tiende a disminuir, siempre que el paciente tolere bien el medicamento. Se desaconsejan las dosis superiores a los 20 mg/kg, pues no se tiene experiencia con dichas dosis en los pacientes con síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones.

Si no se ha determinado la CHH y la ferritina sérica es ≤ 2000 µg/l, la dosis no debe sobrepasar los 10 mg/kg.

Si se ha aumentado la dosis a > 10 mg/kg, se recomienda reducirla a 10 mg/kg o menos cuando la CHH se reduzca a < 7 mg Fe/g p.s. o la ferritina sérica baje a ≤ 2000 µg/l.

En la Tabla 2 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 2 Síndromes TNDT: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Dosis inicial 10 mg/kg al día 7 mg/kg al día ≥ 5 mg Fe/g p.s. o

800 µg/l Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar ≥ 7 mg Fe/g p.s. o 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Reducir < 7 mg Fe/g p.s. o ≤ 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Dosis máxima 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día Sin determinar y ≤ 2000 µg/l Suspensión del tratamiento

< 3 mg Fe/g p.s. o < 300 µg/l Reanudación si existen signos clínicos de una sobrecarga crónica de hierro *La CHH es el método preferido para la determinación de la sobrecarga de hierro

Sobrecarga transfusional de hierro y síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

En la Tabla 3 a continuación se muestra información sobre la conversión de dosis entre comprimidos dispersables, comprimidos recubiertos y deferoxamina.

Tabla 3 Conversión de dosis

Dosis de deferoxamina** Dosis diaria de Exjade, comprimidos dispersables Dosis diaria de Jadenu, comprimidos recubiertos No procede* 35 mg/kg 24,5 mg/kg No procede* 40 mg/kg 28 mg/kg *No recomendada en la información para la prescripción de la deferoxamina **Para pacientes ya tratados adecuadamente con deferoxamina

Poblaciones especiales Pacientes con disfunción renal El tratamiento con Exjade se administrará con cautela a los pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo normal de valores para su edad. Deben extremarse las precauciones cuando la depuración de creatinina esté entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si existen otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con disfunción renal son las mismas que las descritas anteriormente. Se controlará todos los meses la concentración de creatinina sérica de todos los pacientes y, en caso necesario, se puede reducir la dosis diaria en 10 mg/kg.

Pacientes con disfunción hepática Exjade se ha estudiado en sujetos con disfunción hepática en el marco de un ensayo clínico. En los pacientes con disfunción hepática moderada (clase B de Child-Pugh), la dosis inicial debe reducirse en un 50% aproximadamente. Exjade no debe administrarse a pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh). Se debe vigilar la función hepática de todos los pacientes antes de instaurar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual.

Modo de administración Exjade se debe tomar una vez al día con el estómago vacío, al menos 30 minutos antes de comer, de preferencia a la misma hora todos los días. Los comprimidos se disgregan removiéndolos en un vaso de agua o de jugo de manzana o de naranja (entre 100 ml y 200 ml) hasta obtener una suspensión fina. Una vez bebida la suspensión, se debe enjuagar el vaso con un pequeño volumen de agua o de jugo para suspender y beber los restos de medicamento que hubiesen quedado. Los comprimidos no se deben masticar ni tragar enteros. No se recomienda disgregar los comprimidos en bebidas gaseosas, por la formación de espuma, ni en leche, por la lentitud de la disgregación.

Nuevas precauciones y advertencias:

La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y riesgos clínicos previstos del tratamiento quelante.

Se ha de tener cautela en el tratamiento de los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Disfunción renal En los pacientes tratados con Exjade se han observado elevaciones no progresivas de la creatinina sérica, en general dentro del intervalo normal de valores. Esto se ha observado tanto en pacientes adultos como pediátricos con sobrecarga de hierro durante el primer año de tratamiento. Un estudio que evaluó la función renal de pacientes participantes en los estudios de registro con un seguimiento de hasta 13 años confirmó las características no progresivas de estas observaciones sobre la creatinina sérica.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda durante el uso comercial de Exjade.

Aunque no se ha podido establecer una relación causal con Exjade, ha habido casos inusuales de insuficiencia renal aguda que requirió diálisis o con desenlace mortal.

Se recomienda la determinación por duplicado de la creatinina sérica o la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento, así como su vigilancia mensual durante el mismo.

Se han comunicado tubulopatías renales en pacientes tratados con Exjade. La mayoría de dichos pacientes eran niños o adolescentes con betatalasemia y concentraciones séricas de ferritina < 1500 µg/l.

Se deben practicar análisis mensuales de proteinuria.

Se ha de procurar que los pacientes que sufran diarrea o vómitos estén bien hidratados.

En el caso de los pacientes adultos, la dosis diaria de Exjade se puede reducir en 10 mg/kg si se observa un incremento no progresivo de la creatinina sérica superior en más de un 33% respecto al promedio de valores previos al tratamiento en dos consultas sucesivas, cuando dicho incremento no pueda atribuirse a otras causas. En el caso de los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sérica sobrepasan el límite superior normal para la edad en dos consultas sucesivas.

Si se observa un incremento progresivo de la creatinina sérica por encima del límite superior de la normalidad, se interrumpirá la administración de Exjade. El tratamiento con Exjade puede reanudarse según las circunstancias clínicas de cada paciente.

Tabla 4 Recomendaciones para la monitorización de la función renal

Creatinina sérica

Depuración de creatinina Antes de iniciar el tratamiento Dos veces (2x) y/o Dos veces (2x) Contraindicado

2 veces el LSN* para la edad o < 40 ml/min Monitorización Mensual y/o Mensual

En los pacientes con nefropatías preexistentes o los que reciben medicamentos potencialmente depresores de la función renal, que pueden ser más propensos a padecer complicaciones durante el primer mes tras el inicio o con la modificación del tratamiento (incluido el cambio de formulación), la monitorización debe ser: Semanal y/o Semanal Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos dispersables de Exjade) y en 7 mg/kg/día (comprimidos recubiertos de Jadenu), respectivamente, si se observan los siguientes parámetros renales en dos visitas consecutivas y no se pueden atribuir a otras causas: Pacientes adultos

33% por encima del promedio de valores previos al tratamiento (incremento no progresivo)

Pacientes pediátricos

LSN* para la edad

*LSN: límite superior del intervalo normal de valores

Disfunción hepática No se recomienda la administración de Exjade a los pacientes con disfunción hepática severa (clase C de Child-Pugh). Solamente se ha instaurado el tratamiento con Exjade en pacientes cuyas concentraciones iniciales de transaminasas hepáticas eran hasta 5 veces mayores que el límite superior del intervalo normal de valores. Tales concentraciones de transaminasas no modifican la farmacocinética del deferasirox. El deferasirox se elimina principalmente por glucuronidación y se metaboliza en grado mínimo (en torno al 8%) a través del sistema oxidativo del citocromo P450.

En los ensayos clínicos se han observado casos infrecuentes (0,3%) de elevaciones de las transaminasas más de 10 veces por encima del límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis. Ha habido casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con Exjade tras la aprobación del medicamento. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes graves, como cirrosis hepática o insuficiencia multiorgánica; algunos de esos casos tuvieron un desenlace mortal. Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con Exjade. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, puede plantearse reanudar con cautela el tratamiento con Exjade a una dosis inferior y aumentar después la dosis de forma gradual.

Trastornos sanguíneos Tras la aprobación de Exjade ha habido notificaciones (tanto espontáneas como procedentes de ensayos clínicos) de citopenias en pacientes tratados con este medicamento. La mayoría de los pacientes padecían trastornos hemáticos preexistentes que a menudo se asocian a una insuficiencia medular. Se desconoce la relación exacta entre estos episodios y el tratamiento con Exjade. De conformidad con el tratamiento clínico habitual de tales trastornos hemáticos, deben realizarse hemogramas periódicos.

Se planteará la suspensión del tratamiento con Exjade si el paciente presenta citopenias de filiación incierta; en cuanto se determine la causa de la citopenia, se puede considerar la posibilidad de reanudarlo.

Trastornos digestivos Puede producirse irritación gastrointestinal durante el tratamiento con Exjade. Se han descrito casos de úlceras y hemorragias gastroduodenales en pacientes que recibían Exjade, entre ellos niños y adolescentes. Ha habido informes esporádicos de hemorragias digestivas mortales, especialmente en pacientes ancianos con neoplasias hemáticas avanzadas o trombocitopenia. Se han observado úlceras múltiples en algunos pacientes. Los médicos y los pacientes deben permanecer atentos a los signos y síntomas de ulceración y hemorragia digestiva durante el tratamiento con Exjade, ya que debe emprenderse rápidamente un estudio y un tratamiento específico cuando se sospeche un evento adverso digestivo de carácter grave. Se han descrito úlceras complicadas con perforación del tubo digestivo (algunas con desenlace mortal).

Se recomienda precaución si además de Exjade el paciente toma fármacos ulcerógenos —como los AINE, los corticoesteroides o los bisfosfonatos orales— o anticoagulantes o si sus cifras de plaquetas son inferiores a 50 × 109/l.

Debido al riesgo de choque anafiláctico, no se debe reinstaurar el tratamiento con Exjade en pacientes que hayan presentado anteriormente reacciones de hipersensibilidad al deferasirox.

Durante el tratamiento con Exjade se han descrito casos inusuales de eritema multiforme.

También es posible que aparezcan exantemas. Si los exantemas son de intensidad leve o moderada, se podrá continuar con el tratamiento sin ajustar la dosis de Exjade, ya que suelen desaparecer de forma espontánea. En el caso de que sean más severos y obliguen a interrumpir el tratamiento, se puede reanudar la administración de Exjade una vez que hayan cedido, pero a una dosis inferior, para luego aumentarla de forma gradual.

Visión y audición Se han comunicado trastornos auditivos (hipoacusia) y oculares (opacidad del cristalino) en los tratamientos con Exjade. Se recomienda realizar pruebas auditivas y oftalmológicas (incluida la oftalmoscopia) antes del inicio del tratamiento con Exjade y, luego, a intervalos periódicos (cada 12 meses). Si se observan anomalías, puede ser necesario reducir la dosis o suspender la administración.

Otras consideraciones Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Exjade si se administran dosis desmesuradamente altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o cuyas concentraciones séricas de ferritina solo están ligeramente elevadas.

Exjade no se ha asociado con un retraso del crecimiento de los niños que fueron objeto de seguimiento durante períodos de hasta 5 años en los ensayos clínicos. De todos modos, como medida de precaución general, se puede vigilar a intervalos periódicos (cada 12 meses) el peso corporal y el aumento de estatura de los pacientes pediátricos.

Los comprimidos dispersables contienen lactosa (1,1 mg de lactosa por cada miligramo de deferasirox). Por lo tanto, no se recomienda la administración de este medicamento a pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia severa de lactasa o absorción deficiente de glucosa o galactosa.

Conducción y uso de máquinas No se han estudiado los efectos de Exjade sobre la capacidad de conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que sufran mareos (efecto adverso infrecuente) deben tener prudencia cuando conduzcan o manejen maquinaria.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación.
Modificación de precauciones y advertencias
Prospecto Internacional / Inserto (IPL) No. Ref.: NA de fecha de Distribución 17 de Octubre de 2016.
Declaración sucinta (BSS) No. NA de fecha de Distribución 17 de octubre de 2016.

Nueva dosificación:

Posología y administración Sobrecarga transfusional de hierro

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Exjade es de 20 mg/kg de peso corporal.

Si las concentraciones séricas de ferritina han alcanzado el valor deseado (que habitualmente oscila entre los 500 μg/l y los 1000 µg/l), se planteará la reducción gradual de la dosis a razón de 5 mg/kg o 10 mg/kg por vez a fin de mantener las concentraciones séricas de ferritina dentro del intervalo de valores deseados. Si la concentración de ferritina sérica se mantiene persistentemente por debajo de los 500 µg/l, se planteará la posibilidad de interrumpir el tratamiento. Como sucede con otros tratamientos quelantes de hierro, es posible que aumente el riesgo de toxicidad de Exjade si se administran dosis demasiado altas a pacientes que tienen una carga de hierro baja o concentraciones de ferritina séricas levemente altas.

En la Tabla 1 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 1 Sobrecarga transfusional de hierro: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Transfusiones Ferritina sérica Dosis inicial 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

Tras 20 unidades (sobre 100 ml/kg) de CE* o

1000 µg/l Dosis iniciales alternativas 30 mg/kg al día 21 mg/kg al día 14 ml/kg/mes de CE* (aprox. 4 unidades/mes para un adulto)

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día < 7 ml/kg/mes de CE* (aprox. < 2 unidades/mes para un adulto)

Para pacientes tratados adecuadamente con deferoxamina** La mitad de la dosis de deferoxamina Un tercio de la dosis de deferoxamina

Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar

2500 µg/l 5 a 10 mg/kg al día Hasta 40 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día Hasta 28 mg/kg al día

Reducir

5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Cuando se alcanza el objetivo

500 a 1000 µg/l Dosis máxima 40 mg/kg al día 28 mg/kg al día

Considerar la suspensión del tratamiento

< 500 µg/l *Concentrado de eritrocitos **En la Tabla 3 se explica más detalladamente la conversión de dosis

Síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones (TNDT)

Dosis inicial La dosis diaria inicial recomendada de Exjade es de 10 mg/kg de peso corporal.

Si no se ha determinado la CHH y la ferritina sérica es ≤ 2000 µg/l, la dosis no debe sobrepasar los 10 mg/kg.

Si se ha aumentado la dosis a > 10 mg/kg, se recomienda reducirla a 10 mg/kg o menos cuando la CHH se reduzca a < 7 mg Fe/g p.s. o la ferritina sérica baje a ≤ 2000 µg/l.

En la Tabla 2 se muestran las dosis recomendadas correspondientes a ambas formulaciones.

Tabla 2 Síndromes TNDT: dosis recomendadas

Comprimidos dispersables de Exjade Comprimidos recubiertos de Jadenu Concentración hepática de hierro (CHH)*

Ferritina sérica Dosis inicial 10 mg/kg al día 7 mg/kg al día ≥ 5 mg Fe/g p.s. o

800 µg/l Escalones de ajuste (cada 3 a 6 meses) Aumentar ≥ 7 mg Fe/g p.s. o 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Reducir < 7 mg Fe/g p.s. o ≤ 2000 µg/l 5 a 10 mg/kg al día 3,5 a 7 mg/kg al día

Dosis máxima 20 mg/kg al día 14 mg/kg al día

10 mg/kg al día 7 mg/kg al día Sin determinar y ≤ 2000 µg/l Suspensión del tratamiento

< 3 mg Fe/g p.s. o < 300 µg/l Reanudación si existen signos clínicos de una sobrecarga crónica de hierro *La CHH es el método preferido para la determinación de la sobrecarga de hierro

Sobrecarga transfusional de hierro y síndromes talasémicos no dependientes de transfusiones

En la Tabla 3 a continuación se muestra información sobre la conversión de dosis entre comprimidos dispersables, comprimidos recubiertos y deferoxamina.

Tabla 3 Conversión de dosis

Poblaciones especiales

Pacientes con disfunción renal El tratamiento con Exjade se administrará con cautela a los pacientes cuyas concentraciones séricas de creatinina sobrepasen el límite superior del intervalo normal de valores para su edad. Deben extremarse las precauciones cuando la depuración de creatinina esté entre 40 ml/min y < 60 ml/min, sobre todo si existen otros factores de riesgo que puedan afectar a la función renal, como la polimedicación, la deshidratación o las infecciones severas. Las recomendaciones posológicas iniciales para los pacientes con disfunción renal son las mismas que las descritas anteriormente. Se controlará todos los meses la concentración de creatinina sérica de todos los pacientes y, en caso necesario, se puede reducir la dosis diaria en 10 mg/kg.

Nuevas precauciones y advertencias:

La decisión de eliminar el hierro acumulado se tomará caso por caso, en función de los beneficios y riesgos clínicos previstos del tratamiento quelante.

Se ha de tener cautela en el tratamiento de los pacientes ancianos debido a la mayor frecuencia de reacciones adversas.

Se han descrito casos de insuficiencia renal aguda durante el uso comercial de Exjade. Aunque no se ha podido establecer una relación causal con Exjade, ha habido casos inusuales de insuficiencia renal aguda que requirió diálisis o con desenlace mortal.

Se recomienda la determinación por duplicado de la creatinina sérica o la depuración de creatinina antes de iniciar el tratamiento, así como su vigilancia mensual durante el mismo.

Se deben practicar análisis mensuales de proteinuria.

Se ha de procurar que los pacientes que sufran diarrea o vómitos estén bien hidratados.

En el caso de los pacientes pediátricos se puede reducir la dosis en 10 mg/kg si las concentraciones de creatinina sérica sobrepasan el límite superior normal para la edad en dos consultas sucesivas.

Tabla 4 Recomendaciones para la monitorización de la función renal

Creatinina sérica

Depuración de creatinina Antes de iniciar el tratamiento Dos veces (2x) y/o Dos veces (2x) Contraindicado

2 veces el LSN* para la edad o < 40 ml/min Monitorización Mensual y/o Mensual

En los pacientes con nefropatías preexistentes o los que reciben medicamentos potencialmente depresores de la función renal, que pueden ser más propensos a padecer complicaciones durante el primer mes tras el inicio o con la modificación del tratamiento (incluido el cambio de formulación), la monitorización debe ser: Semanal y/o Semanal Reducción de la dosis diaria en 10 mg/kg/día (comprimidos dispersables de Exjade) y en 7 mg/kg/día (comprimidos recubiertos de Jadenu), respectivamente, si se observan los siguientes parámetros renales en dos visitas consecutivas y no se pueden atribuir a otras causas: Pacientes adultos

33% por encima del promedio de valores previos al tratamiento (incremento no progresivo)

Pacientes pediátricos

LSN* para la edad

*LSN: límite superior del intervalo normal de valores

En los ensayos clínicos se han observado casos infrecuentes (0,3%) de elevaciones de las transaminasas más de 10 veces por encima del límite superior del intervalo normal de valores, indicativas de hepatitis. Ha habido casos de insuficiencia hepática en pacientes tratados con Exjade tras la aprobación del medicamento. La mayoría de las notificaciones de insuficiencia hepática corresponden a pacientes con enfermedades concomitantes graves, como cirrosis hepática o insuficiencia multiorgánica; algunos de esos casos tuvieron un desenlace mortal. Se recomienda supervisar las transaminasas séricas, la bilirrubina y la fosfatasa alcalina antes de iniciar el tratamiento, cada dos semanas durante el primer mes y posteriormente con periodicidad mensual. Si se observa un incremento persistente y progresivo de las transaminasas séricas no atribuible a otras causas, se debe interrumpir el tratamiento con Exjade. Una vez que se haya esclarecido la causa de las anomalías en las pruebas de la función hepática o que se hayan normalizado las cifras, puede plantearse reanudar con cautela el tratamiento con Exjade a una dosis inferior y aumentar después la dosis de forma gradual.

Reacciones de hipersensibilidad Se han dado casos esporádicos de reacciones graves de hipersensibilidad (como anafilaxia y angioedema) en pacientes tratados con Exjade, casi siempre durante el primer mes de tratamiento. Ante una reacción de carácter severo, se interrumpirá la administración de Exjade y se acometerán las intervenciones médicas apropiadas. Debido al riesgo de choque anafiláctico, no se debe reinstaurar el tratamiento con Exjade en pacientes que hayan presentado anteriormente reacciones de hipersensibilidad al deferasirox.

Trastornos cutáneos Durante la comercialización del producto se han descrito casos de síndrome de Stevens-Johnson y de necrólisis epidérmica tóxica. No se puede descartar el riesgo de que ocurran otras reacciones cutáneas, como, por ejemplo, una reacción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS). Si se sospecha la presencia de reacciones cutáneas severas, se debe suspender de forma inmediata y definitiva el tratamiento con Exjade.

Durante el tratamiento con Exjade se han descrito casos inusuales de eritema multiforme.

Exjade no se ha asociado con un retraso del crecimiento de los niños que fueron objeto de seguimiento durante períodos de hasta 5 años en los ensayos clínicos.

De todos modos, como medida de precaución general, se puede vigilar a intervalos periódicos (cada 12 meses) el peso corporal y el aumento de estatura de los pacientes pediátricos.

3.1.9.3 AMOXAL 250 mg/5 mL POLVO PARA RECONSTITUIR A SUSPENSIÓN ORAL AMOXAL® 500 mg CÁPSULAS AMOXAL® 500 mg/5 mL

Expediente: 209874 / 22606 / 37748 Radicado: 2016188270 / 2016188271 / 2016188274 Fecha: 28/12/2016 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición: Cada 5mL contiene 250mg de Amoxicilina trihidrato Cada 5mL contiene 500mg de Amoxicilina trihidrato Cada Cápsula dura contiene 500mg de Amoxicilina trihidrato

Forma farmacéutica:

Polvo para reconstituir a suspensión Oral Cápsula dura

Indicaciones: Se debe usar amoxil/amoxal de acuerdo con las guías locales oficiales de prescripción de antibióticos y datos locales de susceptibilidad. Amoxil® es un antibiótico de amplio espectro que se indica en el tratamiento de las infecciones de origen bacteriano que se presentan comúnmente, como: infecciones de las vías respiratorias superiores, p.ej., infecciones de oídos, nariz y garganta, otitis media. Infecciones de las vías respiratorias inferiores, p.ej., exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, neumonía lobular y bronconeumonía. Infecciones gastrointestinales, p.ej., fiebre tifoidea y paratifoidea.infecciones genitourinarias, p.ej., cistitis, uretritis, pielonefritis, bacteriuria en el embarazo, aborto séptico, septicemia puerperal. Otras infecciones incluyendo borreliosis (borrelia burgdorferi) (enfermedad de lyme).infecciones cutáneas y de las partes blandas.infecciones biliares.infecciones en los huesos.infecciones pélvicas.

Gonorrea (cepas no productoras de penicilinasa). Septicemia. Endocarditis. Meningitis.

Peritonitis. Abscesos dentales (como complemento del tratamiento quirúrgico).

Erradicación de las cepas de helicobacter pylori en los casos de úlcera péptica (duodenal y gástrica).las infecciones como septicemia, endocarditis y meningitis, ocasionadas por microorganismos sensibles, deben tratarse inicialmente con dosis elevadas de terapia administrada vía parenteral y, cuando sea adecuado, en combinación con otro antibiótico.profilaxis de endocarditis: la formulación amoxil puede emplearse en la prevención de bacteriemia asociada con intervenciones quirúrgicas, como extracción dental, en pacientes en riesgo de desarrollar endocarditis.

Contraindicaciones: La amoxicilina es una penicilina, por lo que no debe administrarse a pacientes con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos betalactámicos (p.ej., penicilinas, cefalosporinas).

Advertencias y precauciones: antes de iniciar la terapia con amoxil®, debe investigarse cuidadosamente lo referente a posibles reacciones previas de hipersensibilidad a penicilinas o cefalosporinas. Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves, y ocasionalmente mortales (anafilactoides), en pacientes bajo terapia con penicilina. Es más probable que estas reacciones se presenten en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos betalactámicos. Si ocurre una reacción alérgica, se debe descontinuar la amoxicilina e instituir una alternativa terapéutica apropiada. Las reacciones anafilácticas graves pueden requerir tratamiento inmediato de emergencia con adrenalina. También puede requerirse oxígeno, corticoesteroides intravenosos y manejo de las vías aéreas, incluyendo intubación.si se sospecha mononucleosis infecciosa, debe evitarse el uso de amoxicilina, ya que se ha asociado éste trastorno con la ocurrencia de exantemas morbiliformes después de utilizar amoxicilina.en ocasiones, su uso por periodos prolongados puede dar lugar a una proliferación de microorganismos no sensibles.se ha reportado colitis pseudomembranosa con el uso de antibióticos y puede variar su gravedad desde leve hasta poner en riesgo la vida. Por lo tanto, es importante considerar su diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del uso de antibióticos. Si se presenta diarrea prolongada o significativa o el paciente experimenta calambres abdominales, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento y practicarle otros estudios al paciente.se debe ajustar la dosificación en aquellos pacientes con insuficiencia renal. En aquellos pacientes con un gasto urinario reducido, en muy raras ocasiones se ha observado cristaluria, predominantemente cuando se administra terapia parenteral. Durante la administración de dosis elevadas de amoxicilina, se recomienda mantener una ingestión de líquidos y un gasto urinario adecuados, con el propósito de reducir la posibilidad de cristaluria por amoxicilina. En raras ocasiones se ha reportado una prolongación anormal en el tiempo de protrombina (incremento en INR) en pacientes que reciben amoxil® y anticoagulantes orales. Se debe instituir una vigilancia adecuada cuando se prescriban anticoagulantes de manera concurrente. Es posible que se requiera ajustar la dosis de los anticoagulantes orales para mantener el nivel deseado de anticoagulación.las suspensiones amoxil® contienen benzoato de sodio el cual es un ligero irritante para la piel, ojos, y mucosas. Puede aumentar el riesgo de ictericia en recién nacidos.las suspensiones amoxil® pueden contener aspartame el cual es una fuente de fenilalanina y debe usarse con precaución en pacientes con fenilcetonuria. Las suspensiones amoxil® pueden contener sorbitol. Si su doctor le ha dicho que tienen intolerancia a algunos azúcares, pregunte a su médico antes de tomar este producto.embarazo y lactancia:- embarazo: no se ha podido establecer el uso seguro de este medicamento durante el embarazo humano mediante estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de reproducción en ratones y ratas, a dosis de hasta 10 veces superiores a la dosis humana; estos estudios no han revelado indicios de deterioro en la fertilidad ni de daño fetal ocasionados por la amoxicilina. Amoxil® puede emplearse durante el embarazo cuando los beneficios potenciales exceden los riesgos potenciales asociados con el tratamiento.

lactancia: amoxil® puede administrarse durante la lactancia. A excepción del riesgo de sensibilización que se asocia con la excreción de cantidades muy reducidas de amoxicilina en la leche materna, no existen efectos perjudiciales conocidos para el lactante.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de dosificación.
Inserto versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)
Información para prescribir versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)

Nueva dosificación:

Dosis y Administración Depende de la edad, ruta de administración, peso y función renal del paciente, así como de la severidad de la infección y la sensibilidad del patógeno.

La información de dosificación esta proporcionada como el total de la dosis diaria, la cual es administrada en dosis divididas. El régimen más común es 3 veces por día. El tratamiento debería ser continuado por 48 a 72 horas luego del tiempo en el que se ha obtenido una respuesta clínica. Se recomienda por lo menos que un tratamiento de 10 días sea dado para cualquier infección causada por Streptococcos Beta hemolíticos para prevenir la ocurrencia de fiebre reumática aguda o glomerulonefritis.

La absorción de la amoxicilina no es afectada significativamente con la toma de alimentos.

Aunque la amoxicilina posee las características de baja toxicidad del grupo de los antibióticos penicilínicos, una evaluación periódica del funcionamiento de los órganos, incluyendo, funciones renales, hepáticas y hematopoyéticas es recomendado durante la terapia prolongada.

Poblaciones • Adultos y niños de más de 40 kg

En total la dosis diaria es de 750 mg a 3 g administrados en dosis divididas.

La dosis oral máxima recomendada es e 6g/día en dosis divididas.

Enfermedad de lime: 4g/día en eritema crónico migratorio aislado, y 6g/día en el caso de manifestaciones generalizadas, ambos por un mínimo de 12 días.

Erradicación de H. Pylori: 750 mg a 1 g dos veces al día en combinación con un inhibidor de la bomba de protones (por ejemplo omeprazol, lanzoprazol) y otro antibiótico (por ejemplo claritromicina, metronidazol) por 7 días.

• Niños de menos de 40 Kg: 20 a 50mg/kg/día en dosis divididas.

La dosis máxima recomendada: 150 mg/kg/día en dosis divididas.

• Enfermedad de lime: 25 a 50 mg/kg/día en eritema crónico migratorio aislado y 100 mg/kg/día en caso de manifestaciones generalizadas, ambos por un mínimo de 12 días.

• Otitis aguda media: 750 mg dos veces al día por 2 días puede ser usado como una forma alternativa de tratamiento.

Ancianos

No se requieren ajustes para ancianos a menos que haya evidencia de enfermedad renal severa.

• Pacientes con insuficiencia renal: Los pacientes que padecen insuficiencia renal experimentarán una demora en la excreción del antibiótico y, dependiendo del grado de disfunción, es posible que se requiera reducir la dosificación total diaria, de acuerdo con el siguiente esquema:

GFR (ml/min)	Adultos y niños de más de 40 kg	Niños de menos de 40 kg#
Mayor a 30	No se requiere ajuste	No se requiere ajuste
10 a 30	Máximo de 500 mg dos veces al día	15 mg/kg dado dos veces al día (máximo de 500 mg/ dos veces al día)
Menos de 10	Máximo de 500 mg/día	15 mg/kg dado como una dosis diaria sencilla (máximo de 500 mg)

En la mayoría de los casos, se prefiere la terapia parenteral

Pacientes que reciben diálisis peritoneal: Máximo 500 mg/día de amoxicilina. La misma dosificación empleada en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor que 10 mL/min). La amoxicilina no se elimina mediante diálisis peritoneal.

Pacientes que reciben hemodiálisis: La misma dosificación empleada en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor que 10 mL/min).

La amoxicilina se elimina de la circulación mediante hemodiálisis. Por tanto, es posible administrar 1 dosis adicional (500 mg en adultos ó 15 mg/kg en niños con pesos corporales inferiores a 40 kg) durante la diálisis y al final de cada diálisis.

Profilaxis de endocarditis: véase la siguiente tabla.

Profilaxis de endocarditis: Se deben tener en consideración las guías oficiales y/o formularios hospitalarios y dentales.

Condición	—	Adultos y niños de más de 40 kg	Niños de menos de 40 kg
Intervenciones dentales: En pacientes con el riesgo más alto de endocarditis infecciosa que requieren manipulación gingival o región periapical de los dientes, o con perforación de la mucosa oral.	Pacientes que no reciben anestesia general.	2 g en dosis única oral de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.	50 mg/kg en dosis única oral de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.

Condición	—	Adultos y niños de más de 40 kg	Niños de menos de 40 kg
Intervenciones dentales: En pacientes con el riesgo más alto de endocarditis infecciosa que requieren manipulación gingival o región periapical de los dientes, o con perforación de la mucosa oral.	Pacientes que reciben anestesia general: los antibióticos orales no son apropiados.	2 g en dosis IV única de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.	50 mg/kg en dosis IV única de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.

La terapia parenteral se indica cuando la administración oral es inadecuada o no puede practicarse y, particularmente, en el tratamiento urgente de infecciones severas.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación.
Inserto versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)
Información para prescribir versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)

Nueva dosificación:

Dosis y Administración Depende de la edad, ruta de administración, peso y función renal del paciente, así como de la severidad de la infección y la sensibilidad del patógeno.

La absorción de la amoxicilina no es afectada significativamente con la toma de alimentos.

Poblaciones • Adultos y niños de más de 40 kg

En total la dosis diaria es de 750 mg a 3 g administrados en dosis divididas.

La dosis oral máxima recomendada es e 6g/día en dosis divididas.

Enfermedad de lime: 4g/día en eritema crónico migratorio aislado, y 6g/día en el caso de manifestaciones generalizadas, ambos por un mínimo de 12 días.

• Niños de menos de 40 Kg: 20 a 50mg/kg/día en dosis divididas.

La dosis máxima recomendada: 150 mg/kg/día en dosis divididas.

• Enfermedad de lime: 25 a 50 mg/kg/día en eritema crónico migratorio aislado y 100 mg/kg/día en caso de manifestaciones generalizadas, ambos por un mínimo de 12 días.

• Otitis aguda media: 750 mg dos veces al día por 2 días puede ser usado como una forma alternativa de tratamiento.

Ancianos No se requieren ajustes para ancianos a menos que haya evidencia de enfermedad renal severa.

GFR (ml/min)	Adultos y niños de más de 40	Niños de menos de 40 kg#
Mayor a 30	No se requiere ajuste	No se requiere ajuste
10 a 30	Máximo de 500 mg dos veces al día	15 mg/kg dado dos veces al día (máximo de 500 mg/ dos veces al día)
Menos de 10	Máximo de 500 mg/día	15 mg/kg dado como una dosis diaria sencilla (máximo de 500 mg)

En la mayoría de los casos, se prefiere la terapia parenteral

Pacientes que reciben hemodiálisis: La misma dosificación empleada en los pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina menor que 10 mL/min).

Profilaxis de endocarditis: véase la siguiente tabla.

Profilaxis de endocarditis: Se deben tener en consideración las guías oficiales y/o formularios hospitalarios y dentales.

Condición	—	Adultos y niños de más de 40 kg	Niños de menos de 40 kg
Intervenciones dentales: En pacientes con el riesgo más alto de endocarditis infecciosa que requieren manipulación gingival o región periapical de los dientes, o con perforación de la mucosa oral.	Pacientes que no reciben anestesia general.	2 g en dosis única oral de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.	50 mg/kg en dosis única oral de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.

Condición	—	Adultos y niños de más de 40 kg	Niños de menos de 40 kg
Intervenciones dentales: En pacientes con el riesgo más alto de endocarditis infecciosa que requieren manipulación gingival o región periapical de los dientes, o con perforación de la mucosa oral.	Pacientes que reciben anestesia general: los antibióticos orales no son apropiados.	2 g en dosis IV única de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.	50 mg/kg en dosis IV única de 30 a 60 minutos antes del procedimiento.

La terapia parenteral se indica cuando la administración oral es inadecuada o no puede practicarse y, particularmente, en el tratamiento urgente de infecciones severas.

3.1.9.4 EDARBI CLD EDARBI CLD 40 mg/12.5 mg

Expediente: 20067475 / 20054404 Radicado: 2016040507 / 2017002522 Fecha: 12/01/2017 Interesado: Takeda S.A.S

Composición: Cada tableta contiene azilsartan medoxomilo 40mg + clortalidona 12.5mg Cada tableta contiene azilsartan medoxomilo 40mg + clortalidona 25mg

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Indicado para el tratamiento de la hipertensión moderada a grave.

Contraindicaciones: Edarbi cld está contraindicado en pacientes con anuria y/o hipersensibilidad a los fármacos. Embarazo. No se debe utilizar concomitantemente con aliskireno en pacientes con diabetes mellitus tipo ii, debido al riesgo de complicaciones cardiovasculares y renales. Precauciones y advertencias: si se detecta embarazo, se debe interrumpir la administración de edarbi CLD lo antes posible. Puede producir hiperuricemia o precipitar un cuadro de gota. En casos poco frecuentes (probablemente menos de un embarazo en cada mil), no se dispone de un fármaco alternativo que actúe sobre el sistema renina-angiotensina. En esos casos, se debe informar a la madre sobre los posibles peligros para el feto y se deben realizar exámenes por ultrasonido seriales para evaluar el ambiente intraamniótico. Los pacientes con reducción de volumen y/o sal, puede aparecer hipotensión sintomática después de iniciar el tratamiento con edarbi cld.

Los pacientes con deterioro de la función renal pueden presentar efectos acumulativos del fármaco. Si se vuelve evidente un deterioro renal progresivo, es necesario volver a evaluar con cuidado el tratamiento con edarbi cld y considerar la suspensión o interrupción de la terapia diurética. Como en todos los diuréticos tiazídicos se debe tener precaución con el desarrollo de desequilibrios electrolíticos como hipopotasemia, hiponatremia, hipopotasemia y déficit de cloruros. Debido al potencial de efectos adversos sobre el bebé lactante, se debe decidir entre interrumpir la lactancia o interrumpir el fármaco, según la importancia del fármaco para la madre.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016013277 emitido en el Acta No. 15 de 2016, numeral 3.1.9.1., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones secundarias y adversas.
Inserto 30Mar2016 basado en el CCDS v.4.0 del 23Sep2015.

Nueva dosificación:

Dosis y vía de administración: Oral

La dosis inicial recomendada de Edarbi CLD® es de 40/12.5 mg, tomada por vía oral una vez al día. La dosis máxima de Edarbi CLD® es de 40/25 mg una vez al día.

Edarbi CLD® se puede tomar con o sin alimentos.

Poblaciones especiales de pacientes

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis a los pacientes con insuficiencia renal (eGFR 60-90 mL/min/1.73 m2) a insuficiencia renal moderada (eGFR 30-60 mL/min/1.73 m2).

La seguridad y eficacia no ha sido establecida en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR<30 mL/min/1.73 m2).

Insuficiencia hepática No es necesario realizar un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. La seguridad y eficacia no ha sido establecida en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Volumen intravascular o depleción salina Volumen correcto y/o depleción de sal antes de la administración.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la fórmula.

Anuria.

Embarazo.

Hiponatremia refractaria No administrar aliskireno con Edarbi CLD® en pacientes con diabetes y/o en pacientes con insuficiencia renal moderada o severa.

Precauciones generales Azilsartán medoxomilo/clortalidona: Insuficiencia renal Monitorear por si hay deterioro de la función renal en pacientes con insuficiencia renal.

Alteraciones del equilibrio electrolítico Puede presentarse hipotensión en pacientes hipertensos con bajo volumen y/o depleción salina. Monitorear de manera periódica los electrolitos séricos.

Hipotensión en hipertensos, pacientes con depleción de volumen/sal Se puede producir hipotensión en pacientes hipertensos con volumen y/o depleción de sal.

Estenosis de la arteria renal La función renal puede deteriorarse en pacientes con estenosis de la arteria renal.

Bloqueo dual del sistema renina-angiotensina-aldosterona (RAAS): Existe evidencia de que el uso concomitante de inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o productos que contienen aliskireno aumentan el riesgo de hipotensión, hiperpotasemía y disminución de la función renal (incluyendo insuficiencia renal aguda). No se recomienda el bloqueo dual del RAAS a través del uso combinado de inhibidores de la ACE, bloqueadores de los receptores de la angiotensina II o aliskireno.

Clortalidona: Insuficiencia hepática La clortalidona debe ser utilizada con precaución en pacientes con función hepática deteriorada o con falla hepática progresiva, ya que las alteraciones menores de fluidos y electrolitos pueden precipitar un coma hepático.

No hay experiencia clínica con Edarbi CLD® en pacientes con función hepática deteriorada.

Insuficiencia renal Clortalidona se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia renal, ya que la clortalidona puede precipitar la azotemia. Si la insuficiencia renal progresiva se hace evidente, como se indica por el aumento de nitrógeno ureico en sangre, considere la posibilidad de detener o descontinuar el tratamiento con diuréticos.

Desequilibrios electrolíticos La hipopotasemia se puede desarrollar con clortalidona. Edarbi CLD® atenúa la hipopotasemia asociada con la clortalidona. En pacientes con niveles normales de potasio al inicio de los estudios, 1.7% de los pacientes tratados con Edarbi CLD®, 0.9% de pacientes tratados con azilsartán medoxomilo y 13.4% de los pacientes tratados con clortalidona cambiaron a valores bajos de potasio (menos de 3.4 mmol/L).

Hiperuricemia

Puede presentarse hiperuricemia o gota en ciertos pacientes que reciban clortalidona.

Restricciones de uso durante el embarazo y la lactancia Embarazo Categoría D Edarbi CLD® no debe ser administrado durante el embarazo.

Edarbi CLD® debe ser descontinuado una vez sea detectado embarazo en la paciente.

Los medicamentos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad fetal y neonatal y muerte cuando son administrados a mujeres embarazadas durante el segundo y tercer trimestre.

Uso durante la lactancia Se debe tomar una decisión sobre interrumpir la lactancia o descontinuar la administración del medicamento tomando en cuenta la importancia del medicamento en la madre.

Nuevas reacciones adversas:

Mareo, hipotensión, diarrea, creatinina sérica elevada, fatiga, aumento de ácido úrico en sangre, incremento de urea en sangre, espasmos musculares, hiponatremia, náusea*, salpullido*, prurito*, angioedema*, síncope*, Pérdida del conocimiento*. *Reportes post-comercialización.

Mecanismo de Acción Los ingredientes activos de Edarbi CLD® actúan sobre dos mecanismos separados que participan en la regulación de la presión arterial.

Azilsartán medoxomilo La angiotensina II se forma a partir de la angiotensina I mediante una reacción catalizada por enzimas convertidoras de la angiotensina (ECA, cinasa II). La angiotensina II es el principal agente vasopresor del sistema renina-angiotensina, con efectos que incluyen vasoconstricción, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona, estimulación cardíaca y reabsorción renal del sodio. Azilsartán medoxomilo es un profármaco de administración oral que se convierte rápidamente por esterasas en el tracto gastrointestinal y/o durante la absorción de la fracción activa, azilsartán.

Clortalidona

La clortalidona produce diuresis con aumento de la excreción de sodio y cloruros. El sitio de acción parece ser el túbulo renal distal (parte enrevesada cercana), la inhibición de la reabsorción de NaCl (por antagonizar el cotransportador Na+-Cl) y promoverla reabsorción de Ca++ (por un mecanismo desconocido). La entrega mejorada de Na+ y agua al túbulo colector cortical y/o la velocidad de flujo aumentado conduce a un aumento de la secreción y eliminación de K+ y H+.

Farmacocinética Absorción Tras la administración oral de Edarbi CLD®, las concentraciones máximas en plasma de azilsartán y clortalidona se alcanzan 3 horas y 1 hora después, respectivamente. La tasa Cmáx y Tmáx y la absorción (ABC) de azilsartán son similares cuando se administra solo o con clortalidona. La absorción (ABC) de la clortalidona es similar cuando se administra sola o con azilsartán; no obstante, la Cmáx de la clortalidona de Edarbi CLD® fue 45- 47% mayor.

No hay un efecto clínico importante de los alimentos en la biodisponibilidad de Edarbi CLD®.

Distribución Clortalidona: En sangre total, la clortalidona se une predominantemente a la anhidrasa carbónica eritrocitaria. En el plasma, aproximadamente 75% de la clortalidona se une a las proteínas plasmáticas, y 58% del fármaco se une a la albúmina. La clortalidona atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche materna. Cuando las madres fueron tratadas antes y después del nacimiento con 50 mg al día clortalidona, los niveles de clortalidona en toda la sangre del feto eran alrededor del 15% de los que se encuentran en la sangre materna. Las concentraciones de clortalidona en el líquido amniótico y la leche materna son aproximadamente el 4% de las encontradas en la sangre materna.

Metabolismo y eliminación Azilsartán medoxomilo: El azilsartán medoxomilo, cuando se administra solo o en combinación con clortalidona es eliminado del plasma con una vida media de eliminación de 11-13 horas

Clortalidona: La clortalidona cuando se administra sola o en combinación con el azilsartán medoxomilo es eliminada del plasma con una vida media de eliminación de 42-45 horas (Estudio 491CLD-103 y 491CLD-106). La vida media de eliminación inalterada después de la dosis siguiente. La mayoría de la cantidad absorbida de clortalidona se excreta por vía renal con un aclaramiento plasmático medio de 55-57 ml/min (Estudio 491CLD-103).

Por el contrario, el metabolismo y la excreción a través del hígado y la bilis jugan un papel menor en la eliminación de la sustancia. Aproximadamente el 70% de clortalidona se excreta en la orina y las heces dentro de las 120 horas, principalmente en forma inalterada

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 15 de 2016, numeral 3.1.9.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el inserto CCDS v. 4.0 del 23sep2015 allegado mediante radicado número 2017002522 para los productos de la referencia.

3.1.9.5 VIEKIRA PAK

Expediente: 20088150 Radicado: 2016188066 Fecha: 28/12/2016 Interesado: AbbVie SAS

Composición:

Cada tableta recubierta contiene: Tableta 1: 12.5mg de Ombitasvir Tableta 1: 75mg de Paritaprevir Tableta 1: 50mg de Ritonavir Tableta 2: 250mg de Dasabuvir Sódico equivalente a Dasabuvir Base

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones:

Viekira pak está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC).

O genotipo 1b sin cirrosis o con cirrosis compensada O genotipo 1a y sin cirrosis o con cirrosis compensada para su uso en combinación con ribavirina.

Contraindicaciones:

viekira pak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (child-pugh b y c), debido al riesgo de toxicidad potencial.
si viekira pak se administra con ribavirina, las contraindicaciones para ribavirina también aplican para este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista de contraindicaciones para ribavirina.
viekira pak está contraindicado:
Con medicamentos que sean altamente dependientes de cyp3a para la depuración y para los cuales las concentraciones elevadas en plasma estén asociadas con eventos serios y/o que amenacen la vida.
Con medicamentos que sean fuertes inductores de cyp3a y cyp2c8 y que puedan llevar a una eficacia reducida de viekira pak.
con medicamentos que sean inhibidores de cyp2c8 y que puedan incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y el riesgo de prolongación del qt.
en pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir (p.ej. Necrólisis epidérmica tóxica (net) o síndrome de stevens-johnson).

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de dosificación.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Inserto versión CCDS 04891116; Noviembre 2016
Información para prescribir versión CCDS 04891116; Noviembre 2016

Nueva dosificación:

Dosis y administración

Controles antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak Antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak, evaluar las evidencias clínicas y pruebas de laboratorio para descompensación hepática.

Dosis recomendada en adultos Viekira Pak son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, coempacadas con tabletas de dasabuvir.

La dosis oral recomendada de Viekira Pak es de dos tabletas de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir una vez al día (en la mañana) y una tableta de dasabuvir dos veces al día (mañana y noche). Tomar Viekira Pak con una comida sin importar el contenido calórico o de grasa.

Viekira Pak se usa en combinación con ribavirina (RBV) en algunas poblaciones de pacientes. Cuando se administra con Viekira Pak, la dosis de RBV recomendada se basa en el peso; 1000 mg/día para sujetos con <75 kg y 1200mg/día para aquellos con≥75 kg, dividido y administrado dos veces al día con comida. Para modificaciones de las dosis de ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina. Para pacientes con coinfección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla 1. Para recomendaciones de dosificación para medicamentos antivirales concomitantes para VIH-1, remitirse a Interacciones medicamentosas (7). La tabla 1 muestra los regímenes de tratamiento de Viekira Pak y la duración basados en la población de pacientes.

Tabla 1. Régimen de tratamiento y duración por población de pacientes (sin tratamiento previo o tratamiento previo con Interferón)

Población de Pacientes	Tratamiento*	Duración
Genotipo 1a, sin cirrosis	VIEKIRA PAK + ribavirina	12 semanas
Genotipo 1a con cirrosis compensada (Child- Pugh A)	VIEKIRA PAK + ribavirina	24 semanas **
Genotipo 1b con o sin cirrosis compensada (Child-Pugh A)	VIEKIRA PAK	12 semanas Se podrá considerar 8 semanas en los pacientes infectados por el genotipo 1b sin exposición previa a tratamiento y sin fibrosis avanzada o cirrosis
Nota: seguir las recomendaciones de dosificación del genotipo 1a en pacientes con un subtipo del genotipo 1 desconocido o con infección combinada del genotipo 1. * Se puede considerar administrar VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 semanas para algunos pacientes basado en la historia del tratamiento previo.
• Para pacientes con co-infección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla arriba.
• En receptores de trasplante hepático con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de 2 o menos en la escala de fibrosis Metavir), la duración recomendada de Viekira Pak con ribavirina es de 24 semanas independientemente del subtipo del genotipo 1 del VHC.

Uso en Receptores de Trasplante hepático En receptores de trasplante hepático con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de 2 o menos en la escala de fibrosis Metavir), la duración recomendada de Viekira Pak con ribavirina es de 24 semanas, independientemente del subtipo del genotipo 1 del VHC. Cuando se administra Viekira Pak con inhibidores de la calcineurina en receptores de trasplante hepático, se requiere ajuste de la dosificación de los inhibidores de la calcineurina.

Disfunción Hepática Viekira Pak está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C).

Nuevas contraindicaciones, pre4cauciones y advertencias:

Contraindicaciones • Viekira Pak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C), debido al riesgo de toxicidad potencial. • Si Viekira Pak se administra con ribavirina, las contraindicaciones para ribavirina también aplican para este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista de contraindicaciones para ribavirina. • Viekira Pak está contraindicado: o Con medicamentos que sean altamente dependientes de CYP3A para la depuración y para los cuales las concentraciones elevadas en plasma estén asociadas con eventos serios y/o que amenacen la vida. o Con medicamentos que sean fuertes inductores de CYP3A y CYP2C8 y que puedan llevar a una eficacia reducida de Viekira Pak. o Con medicamentos que sean inhibidores de CYP2C8 y que puedan incrementar las concentraciones plasmáticas de dasabuvir y el riesgo de prolongación del QT.

En pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir (p.ej. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson)

La tabla 2 lista los medicamentos que están contraindicados con Viekira Pak

Tabla 2. Medicamentos que están contraindicados con Viekira Pak

Clase de Medicamento	Medicamento(s) dentro de la clase que están contraindicados	Comentarios Clínicos
Antagonistas de Adrenoreceptores Alfa-1	Alfuzosina HCL	Potencial de hipertensión
Anti-angina	Ranolazina	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.
Antiarrítmico	Dronedarona	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas.
Anticonvulsivantes	Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital	Las exposiciones de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir and dasabuvir pueden disminuir y provocar una posible pérdida de la actividad terapéutica de VIEKIRA PAK.
Anti-gota	Colchicina	Posibilidad de reacciones graves y / o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática.

Clase de Medicamento	Medicamento(s) dentro de la clase que están contraindicados	Comentarios Clínicos
Agentes Antihiperlipidémicos	Gemfibrozilo	El incremento en 10 veces de los niveles de dasabuvir, lo que puede incrementar el riesgo de un QT prolongado.
Antimicobacterianos	Rifampicina	Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK
Antipsicótico	Lurasidona Pimozida	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales. Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas
Derivados Ergóticos	Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina	La toxicidad ergótica aguda caracterizada por vaso espasmo e isquemia tisular se ha asociado con la coadministración de ritonavir y ergonovina, ergotamina, dihidroergotamina o metilergonovina
Productos que contienen etinil estradiol	Medicamentos que contienen etinil estradiol tales como anticonceptivos orales combinados	Potencial elevación de la ALT
Productos Herbales	Hierba de san Juan (Hypericum perforatum)	Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK
Inhibidores de la HMG- CoA reductasa	Lovastatina, Simvastatina	Potencial miopatía incluyendo rabdomiolisis.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa	Efavirenz	La coadministración de regímenes a base de efavirenz con paritaprevir, ritonavir más dasabuvir fue mal tolerado y resultó en elevación de las enzimas hepáticas.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5 (PDE5)	Sildenafil cuando se dosifica como Revatio para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP)	Hay un alto potencial de eventos adversos asociados al sildenafil tales como alteración visual, hipotensión, priapismo y síncope.
Sedativos / Hipnóticos	Triazolam, midazolam por vía oral	El triazolam y midazolam oral son metabolizados en gran parte por CYP3A4. La coadministración de triazolam y midazolam oral con VIEKIRA PAK puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. Existe un potencial de eventos serios y/o amenaza de la vida tales como sedación incrementada o depresión respiratoria

Riesgo de Descompensación Hepática y Insuficiencia Hepática en Pacientes con Cirrosis

Descompensación hepática e insuficiencia hepática, incluyendo el trasplante de hígado o muertes, han sido reportados post-comercialización en pacientes tratados con Viekira PAK. La mayoría de los pacientes con estos resultados graves tenían evidencia de cirrosis avanzada antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak. Los casos notificados generalmente ocurrieron dentro de una a cuatro semanas desde el inicio del tratamiento y se caracterizaron por el incremento agudo de los niveles de bilirrubina directa en suero, sin elevaciones de ALT, en asociación con signos clínicos y síntomas de descompensación hepática. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.

Viekira Pak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C).

Para los pacientes con cirrosis: • Monitorizar los signos clínicos y síntomas de descompensación hepática (como ascitis, encefalopatía hepática, hemorragia por varices). • Realizar pruebas de laboratorio hepáticas, incluyendo los niveles de bilirrubina directa, al inicio del tratamiento y durante las primeras 4 semanas del mismo y como se indique clínicamente a partir de entonces. • Descontinúe Viekira Pak en pacientes que desarrollan evidencia de descompensación hepática.

Incremento del riesgo de elevación de la ALT Durante los estudios clínicos con Viekira Pak con o sin ribavirina, ocurrieron elevaciones de la ALT hasta más de cinco veces el límite superior normal (LSN) en aproximadamente 1% de todos los pacientes. Las elevaciones de la ALT fueron típicamente asintomáticas, ocurrieron durante las primeras cuatro semanas de tratamiento y disminuyeron dentro de dos a ocho semanas del inicio con dosis continuas de Viekira Pak con o sin ribavirina.

Estas elevaciones de la ALT fueron significativamente más frecuentes en mujeres que estaban usando medicamentos que contenían etinilestradiol tales como anticonceptivos orales combinados, parches anticonceptivos o anillos vaginales anticonceptivos. Los medicamentos que contengan etinilestradiol deben ser descontinuados antes de iniciar la terapia con Viekira Pak.

Se recomiendan métodos anticonceptivos alternos (p.ej. Anticoncepción con solo progestina o métodos no hormonales) durante la terapia con Viekira Pak. Los medicamentos que contengan etinilestradiol pueden reiniciarse aproximadamente dos semanas después de finalizar el tratamiento con Viekira Pak.

Las mujeres que usaban estrógenos aparte de etinilestradiol, tales como estradiol y estrógenos conjugados usados en la terapia de reemplazo hormonal tuvieron una tasa de elevación de la ALT similar a aquellas que no recibieron ningún estrógeno; sin embargo, debido al número limitado de pacientes utilizando estos otros estrógenos se recomienda tener precaución con la coadministración de Viekira Pak.

Se deben realizar pruebas hepáticas de laboratorio durante las primeras cuatro semanas tras iniciar el tratamiento y de allí en adelante como se indique clínicamente. Si la ALT se encuentra elevada por encima de los niveles de la línea base, se debe repetir y monitorizar cuidadosamente: • Se debe instruir a los pacientes para que consulten con su médico inmediatamente si tienen ataques de fatiga, debilidad, pérdida de apetito, nauseas, vómito, ictericia o heces decoloradas. • Considerar descontinuar Viekira Pak si continuamente los niveles de la ALT permanecen mayores de 10 veces el límite superior normal (LSN) • Descontinuar Viekira Pak si la elevación de la ALT está acompañada de signos o síntomas de inflamación hepática o incremento de bilirrubina directa, fosfatasa alcalina o INR.

Riesgo asociado al tratamiento en combinación con Ribavirina Si se administra Viekira Pak con ribavirina, las advertencias y precauciones para ribavirina, en particular la advertencia de evitar el embarazo aplica a este régimen de combinación. Remitirse a la información para prescribir de ribavirina para una lista completa de advertencias y precauciones para la ribavirina.

Riesgo de Reacciones Adversas o Efecto Terapéutico Reducido Debido a Interacciones Medicamentosas.

El uso concomitante de Viekira Pak y algunos otros medicamentos pueden resultar en interacciones medicamentosas conocidas o potencialmente importantes, algunas de las cuales pueden llevar a: • Pérdida del efecto terapéutico de Viekira Pak y posible desarrollo de resistencia. • Posibles reacciones adversas clínicamente importantes por mayor exposición a medicamentos concomitantes o componentes de Viekira Pak.

Ver la tabla 5 para los pasos para prevenir o manejar estas interacciones medicamentosas conocidas o posibles, incluyendo recomendaciones de dosificación.

Considerar el potencial de interacción medicamentosa antes y durante la terapia con Viekira Pak; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con Viekira Pak y monitorizar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.

Riesgo de Resistencia al medicamento Inhibidor de la Proteasa del VIH-1 en Pacientes Coinfectados con VHC/VIH-1.

El componente de ritonavir del Viekira Pak es también un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y puede optar por sustituciones asociadas a resistencia del inhibidor de la proteasa del VIH-1.

Cualquier paciente coinfectado con VHC/VIH-1 tratados con Viekira Pak también debería estar bajo un régimen de tratamiento de supresión anti retroviral para reducir el riesgo de resistencia al medicamento inhibidor de la proteasa del VIH-1.

Riesgo de reactivación del virus de la hepatitis B Se han reportado casos de reactivación del virus de la hepatitis B (HBV), algunos de los cuales han ocasionado insuficiencia hepática o muerte, durante el tratamiento con agentes antivirales con acción directa contra el HCV en pacientes coinfectados con HBV y HCV. La reactivación del HBV se caracteriza por un aumento abrupto de la replicación del HBV que se manifiesta como un aumento del nivel de HBV DNA en el suero. En los pacientes en quienes se haya resuelto la infección por HBV (estatus negativo para HBsAg y positivo para anti-HBc) puede producirse reaparición del HBsAg. La reactivación del HBV a menudo es seguida por anormalidades en pruebas de la función hepática, a saber, aumento de los niveles de aminotransferasas y/o de bilirrubina.

Se deberá realizar una detección de HBV en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento. Los pacientes coinfectados con HBV y HCV incluyendo a aquellos con infección por HBV en el pasado están en riesgo de reactivación del HBV y deberán por lo tanto ser monitoreados y manejados de conformidad con los lineamientos clínicos actuales.

Uso con Tacrolimus La administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico incrementa las concentraciones de tacrolimus mediante inhibición de CYP3A. Se han observado eventos serios y/o amenazantes para la vida con la administración concomitante de Viekira Pak con tacrolimus sistémico.

Comenzando en el día posterior del inicio del tratamiento con Viekira Pak, reinicie la administración de tacrolimus en una dosis reducida con base en las concentraciones de tacrolimus en la sangre total. La dosis recomendada de tacrolimus es de 0.5 mg cada 7 días.

Las concentraciones de tacrolimus en la sangre total deberán ser monitoreadas al iniciar, y a lo largo de, la administración concomitante con Viekira Pak y la dosis y/o la frecuencia de administración deberán ajustarse según sea necesario. Se deberá monitorear a los pacientes con frecuencia para detectar cualquier cambio de la función renal o cualquier evento adverso asociado con tacrolimus. Para más instrucciones sobre la posología y la administración de tacrolimus consulte la información para prescripción correspondiente.

CONCEPTO:

Modificación de dosificación.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.

Nueva dosificación:

Dosis y administración

Controles antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak Antes de iniciar el tratamiento con Viekira Pak, evaluar las evidencias clínicas y pruebas de laboratorio para descompensación hepática.

Dosis recomendada en adultos Viekira Pak son tabletas de ombitasvir, paritaprevir y ritonavir en combinación y a dosis fijas, coempacadas con tabletas de dasabuvir.

Viekira Pak se usa en combinación con ribavirina (RBV) en algunas poblaciones de pacientes. Cuando se administra con Viekira Pak, la dosis de RBV recomendada se basa en el peso; 1000 mg/día para sujetos con <75 kg y 1200mg/día para aquellos con≥75 kg, dividido y administrado dos veces al día con comida. Para modificaciones de las dosis de ribavirina, remitirse a la información para prescribir de ribavirina. Para pacientes con co-infección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla 1. Para recomendaciones de dosificación para medicamentos antivirales concomitantes para VIH-1, remitirse a Interacciones medicamentosas (7). La tabla 1 muestra los regímenes de tratamiento de Viekira Pak y la duración basados en la población de pacientes.

Tabla 1. Régimen de tratamiento y duración por población de pacientes (sin tratamiento previo o tratamiento previo con Interferón)

Población de Pacientes	Tratamiento*	Duración
Genotipo 1a, sin cirrosis	VIEKIRA PAK + ribavirina	12 semanas
Genotipo 1a con cirrosis compensada (Child-Pugh A)	VIEKIRA PAK + ribavirina	24 semanas **
Genotipo 1b con o sin cirrosis compensada (Child-Pugh A)	VIEKIRA PAK	12 semanas Se podrá considerar 8 semanas en los pacientes infectados por el genotipo 1b sin exposición previa a tratamiento y sin fibrosis avanzada o cirrosis
Nota: seguir las recomendaciones de dosificación del genotipo 1a en pacientes con un subtipo del genotipo 1 desconocido o con infección combinada del genotipo 1. * Se puede considerar administrar VIEKIRA PAK con ribavirina por 12 semanas para algunos pacientes basado en la historia del tratamiento previo.
• Para pacientes con co-infección de VHC/VIH-1, seguir las recomendaciones de dosificación en la tabla arriba.
• En receptores de trasplante hepático con función hepática normal y fibrosis leve (clasificación de 2 o menos en la escala de fibrosis Metavir), la duración recomendada de Viekira Pak con ribavirina es de 24 semanas independientemente del subtipo del genotipo 1 del VHC.

Disfunción Hepática Viekira Pak está contraindicado en pacientes con disfunción hepática moderada a severa (Child-Pugh B y C).

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

En pacientes con hipersensibilidad conocida a ritonavir (p.ej. Necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Stevens-Johnson)

La tabla 2 lista los medicamentos que están contraindicados con Viekira Pak

Tabla 2. Medicamentos que están contraindicados con Viekira Pak

Clase de Medicamento	Medicamento(s) dentro de la clase que están contraindicados	Comentarios Clínicos
Antagonistas de Adrenoreceptores Alfa-1	Alfuzosina HCL	Potencial de hipertensión
Anti-angina	Ranolazina	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.
Antiarrítmico	Dronedarona	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas.
Anticonvulsivantes	Carbamazepina, fenitoína, fenobarbital	Las exposiciones de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir and dasabuvir pueden disminuir y provocar una posible pérdida de la actividad terapéutica de VIEKIRA PAK.
Anti-gota	Colchicina	Posibilidad de reacciones graves y / o potencialmente mortales en pacientes con insuficiencia renal y / o hepática.
Agentes Antihiperlipidémicos	Gemfibrozilo	El incremento en 10 veces de los niveles de dasabuvir, lo que puede incrementar el riesgo de un QT prolongado.
Antimicobacterianos	Rifampicina	Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK
Antipsicótico	Lurasidona Pimozida	Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales.

Clase de Medicamento	Medicamento(s) dentro de la clase que están contraindicados	Comentarios Clínicos
		Potencial de reacciones graves y / o potencialmente mortales, tales como arritmias cardíacas
Derivados Ergóticos	Ergotamina, dihidroergotamina, ergonovina, metilergonovina	La toxicidad ergótica aguda caracterizada por vaso espasmo e isquemia tisular se ha asociado con la coadministración de ritonavir y ergonovina, ergotamina, dihidroergotamina o metilergonovina
Productos que contienen etinil estradiol	Medicamentos que contienen etinil estradiol tales como anticonceptivos orales combinados	Potencial elevación de la ALT
Productos Herbales	Hierba de san Juan (Hypericum perforatum)	Los niveles de ombitasvir, paritaprevir, ritonavir y dasabuvir pueden disminuir llevando a una pérdida potencial de actividad terapéutica de VIEKIRA PAK
Inhibidores de la HMG- CoA reductasa	Lovastatina, Simvastatina	Potencial miopatía incluyendo rabdomiolisis.
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa reversa	Efavirenz	La coadministración de regímenes a base de efavirenz con paritaprevir, ritonavir más dasabuvir fue mal tolerado y resultó en elevación de las enzimas hepáticas.
Inhibidores de la Fosfodiesterasa-5 (PDE5)	Sildenafil cuando se dosifica como Revatio para el tratamiento de hipertensión arterial pulmonar (HAP)	Hay un alto potencial de eventos adversos asociados al sildenafil tales como alteración visual, hipotensión, priapismo y síncope.
Sedativos / Hipnóticos	Triazolam, midazolam por vía oral	El triazolam y midazolam oral son metabolizados en gran parte por CYP3A4. La coadministración de triazolam y midazolam oral con VIEKIRA PAK puede causar grandes aumentos en la concentración de estas benzodiacepinas. Existe un potencial de eventos serios y/o amenaza de la vida tales como sedación incrementada o depresión respiratoria

Pak. Los casos notificados generalmente ocurrieron dentro de una a cuatro semanas desde el inicio del tratamiento y se caracterizaron por el incremento agudo de los niveles de bilirrubina directa en suero, sin elevaciones de ALT, en asociación con signos clínicos y síntomas de descompensación hepática. Debido a que estos eventos son reportados voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición a los fármacos.

Viekira Pak está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática moderada a grave (Child-Pugh B y C).

Riesgo de presentar interacción con el uso concomitante de los antagonistas de la vitamina K con posibles cambios en el INR.

Monitorear el INR de manera periódica, durante el tratamiento de la hepatitis C crónica con antivirales de acción directa en pacientes que también reciben antagonistas de la vitamina K, debido a los posibles cambios en la función hepática durante el tratamiento.

Riesgo de Reacciones Adversas o Efecto Terapéutico Reducido Debido a Interacciones Medicamentosas.

Ver la tabla 5 para los pasos para prevenir o manejar estas interacciones medicamentosas conocidas o posibles, incluyendo recomendaciones de dosificación. Considerar el potencial de interacción medicamentosa antes y durante la terapia con Viekira Pak; revisar los medicamentos concomitantes durante la terapia con Viekira Pak y monitorizar las reacciones adversas asociadas con los medicamentos concomitantes.

Riesgo de Resistencia al medicamento Inhibidor de la Proteasa del VIH-1 en Pacientes Coinfectados con VHC/VIH-1.

El componente de ritonavir del Viekira Pak es también un inhibidor de la proteasa del VIH-1 y puede optar por sustituciones asociadas a resistencia del inhibidor de la proteasa del VIH-1.

Evite el uso concomitante de tacrolimus con Viekira Pak a menos que los beneficios superen los riesgos. Si tacrolimus y Viekira Pak se utilizan en forma concomitante, no se deberá administrar tacrolimus en el día en que se inicie el tratamiento con Viekira Pak. Comenzando en el día posterior del inicio del tratamiento con Viekira Pak, reinicie la administración de tacrolimus en una dosis reducida con base en las concentraciones de tacrolimus en la sangre total. La dosis recomendada de tacrolimus es de 0.5 mg cada 7 días.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

3.1.9.6 AMOXIL JUNIOR

Expediente: 19973956 Radicado: 2016188278 Fecha: 26/12/2016 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Composición: Cada 100mL contiene 14g de Amoxicilina Anhidra

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a suspensión Oral

Indicaciones: Se debe usar amoxil/amoxal de acuerdo con las guías locales oficiales de prescripción de antibióticos y datos locales de susceptibilidad.

Amoxil® es un antibiótico de amplio espectro que se indica en el tratamiento de las infecciones de origen bacteriano que se presentan comúnmente, como:

Infecciones de las vías respiratorias superiores, p.ej., infecciones de oídos, nariz y garganta, otitis media.

Infecciones de las vías respiratorias inferiores, p.ej., exacerbaciones agudas de bronquitis crónica, neumonía lobular y bronconeumonía.

Infecciones gastrointestinales, p.ej., fiebre tifoidea y paratifoidea.

Infecciones genitourinarias, p.ej., cistitis, uretritis, pielonefritis, bacteriuria en el embarazo, aborto séptico, septicemia puerperal.

Otras infecciones incluyendo borreliosis (borrelia burgdorferi) (enfermedad de lyme).

Infecciones cutáneas y de las partes blandas.

Infecciones biliares.

Infecciones en los huesos.

Infecciones pélvicas.

Gonorrea (cepas no productoras de penicilinasa).

Septicemia.

Endocarditis.

Meningitis.

Peritonitis.

Abscesos dentales (como complemento del tratamiento quirúrgico).

Erradicación de las cepas de helicobacter pylori en los casos de úlcera péptica (duodenal y gástrica).

Las infecciones como septicemia, endocarditis y meningitis, ocasionadas por microorganismos sensibles, deben tratarse inicialmente con dosis elevadas de terapia administrada vía parenteral y, cuando sea adecuado, en combinación con otro antibiótico.

Profilaxis de endocarditis: la formulación amoxil puede emplearse en la prevención de bacteriemia asociada con intervenciones quirúrgicas, como extracción dental, en pacientes en riesgo de desarrollar endocarditis.

Advertencias y precauciones: Antes de iniciar la terapia con amoxil®, debe investigarse cuidadosamente lo referente a posibles reacciones previas de hipersensibilidad a penicilinas o cefalosporinas.

Se han comunicado reacciones de hipersensibilidad graves, y ocasionalmente mortales (anafilactoides), en pacientes bajo terapia con penicilina. Es más probable que estas reacciones se presenten en individuos con antecedentes de hipersensibilidad a los antibióticos betalactámicos. Si ocurre una reacción alérgica, se debe descontinuar la amoxicilina e instituir una alternativa terapéutica apropiada. Las reacciones anafilácticas graves pueden requerir tratamiento inmediato de emergencia con adrenalina. También puede requerirse oxígeno, corticoesteroides intravenosos y manejo de las vías aéreas, incluyendo intubación.

Si se sospecha mononucleosis infecciosa, debe evitarse el uso de amoxicilina, ya que se ha asociado éste trastorno con la ocurrencia de exantemas morbiliformes después de utilizar amoxicilina.

En ocasiones, su uso por periodos prolongados puede dar lugar a una proliferación de microorganismos no sensibles.

Se ha reportado colitis pseudomembranosa con el uso de antibióticos y puede variar su gravedad desde leve hasta poner en riesgo la vida. Por lo tanto, es importante considerar su diagnóstico en pacientes que desarrollen diarrea durante o después del uso de antibióticos. Si se presenta diarrea prolongada o significativa o el paciente experimenta calambres abdominales, se debe discontinuar inmediatamente el tratamiento y practicarle otros estudios al paciente.

Se debe ajustar la dosificación en aquellos pacientes con insuficiencia renal.

En aquellos pacientes con un gasto urinario reducido, en muy raras ocasiones se ha observado cristaluria, predominantemente cuando se administra terapia parenteral.

Durante la administración de dosis elevadas de amoxicilina, se recomienda mantener una ingestión de líquidos y un gasto urinario adecuados, con el propósito de reducir la posibilidad de cristaluria por amoxicilina.

En raras ocasiones se ha reportado una prolongación anormal en el tiempo de protrombina (incremento en inr) en pacientes que reciben amoxil® y anticoagulantes orales. Se debe instituir una vigilancia adecuada cuando se prescriban anticoagulantes de manera concurrente. Es posible que se requiera ajustar la dosis de los anticoagulantes orales para mantener el nivel deseado de anticoagulación.

Las suspensiones amoxil® contienen benzoato de sodio el cual es un ligero irritante para la piel, ojos, y mucosas. Puede aumentar el riesgo de ictericia en recién nacidos.

Las suspensiones amoxil® pueden contener aspartame el cual es una fuente de fenilalanina y debe usarse con precaución en pacientes con fenilcetonuria.

Las suspensiones amoxil® pueden contener sorbitol. Si su doctor le ha dicho que tienen intolerancia a algunos azúcares, pregunte a su médico antes de tomar este producto.

Embarazo y lactancia:

embarazo:

No se ha podido establecer el uso seguro de este medicamento durante el embarazo humano mediante estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se han realizado estudios de reproducción en ratones y ratas, a dosis de hasta 10 veces superiores a la dosis humana; estos estudios no han revelado indicios de deterioro en la fertilidad ni de daño fetal ocasionados por la amoxicilina. Amoxil® puede emplearse durante el embarazo cuando los beneficios potenciales exceden los riesgos potenciales asociados con el tratamiento.

lactancia: Amoxil® puede administrarse durante la lactancia. A excepción del riesgo de sensibilización que se asocia con la excreción de cantidades muy reducidas de amoxicilina en la leche materna, no existen efectos perjudiciales conocidos para el lactante.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Modificación de dosificación.
Inserto versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)
Información para prescribir versión GDS28/IPI10 (2 Junio de 2016)

Nueva dosificación:

Dosis y Administración Depende de la edad, ruta de administración, peso y función renal del paciente, así como de la severidad de la infección y la sensibilidad del patógeno.

La absorción de la amoxicilina no es afectada significativamente con la toma de alimentos.

Poblaciones

• Adultos y niños de más de 40 kg