COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 05 DE 2017 PRIMERA PARTE SESIÓN ORDINARIA 11, 12, 13 y 14 DE DICIEMBRE DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.1.2 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS 3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS 3.2.2 MOLÉCULAS COMPETIDORAS (REGISTRO SANITARIO NUEVO) 3.2.3 RENOVACIONES 3.2.4 MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.2.7 NUEVA CONCENTRACIÓN 3.2.8 MODIFICACIÓN DE DOSIFICACIÓN 3.2.9 MODIFICACIÓN DE CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS. 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Jose Gilberto Orozco Díaz Claudia Yaneth Niño Cordero Johanna Andrea Garcia Cortes Laura Angélica Pineda Velandia Rosana Ramirez Pedreros Mayra Alejandra Gomez Leal Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 04 de 2017 Primera Parte SEMNNIMB Acta No. 04 de 2017 Segunda Parte SEMNNIMB

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1 SPINRAZA®

Expediente: 20134513 Radicado: 2017141954 Fecha: 02/10/2017 Interesado: Parexel international colombia S.A.S Fabricante: Patheon Italia S.P.A./ Vetter Pharma-Fertigung

Composición: Cada mL contiene 2.4 mg de Nusinersen Forma farmacéutica: Solución Inyectable Indicaciones: Spinraza está indicado para el tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo Procedimiento de punción lumbar: Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza.

Trombocitopenia y anomalías en la coagulación Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza.

Toxicidad renal Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad La evaluación de la seguridad de Spinraza se basó en dos estudios clínicos de fase 3 en lactantes (CS3B) y niños (CS4) con AME y en estudios abiertos que incluyeron lactantes presintomáticos genéticamente diagnosticados de AME y lactantes y niños con AME. De los 260 pacientes que recibieron Spinraza durante un tiempo de hasta 4 años, 154 pacientes recibieron el tratamiento durante al menos 1 año.

Tabla de reacciones adversas La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia: Muy frecuentes (> 1/10) Frecuentes: (> 1/100 a <1/10) Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al procedimiento de punción lumbar notificadas en el estudio CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza que con el control simulado.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Se han observado reacciones adversas asociadas a la administración de Spinraza mediante punción lumbar. La mayoría de estas reacciones se notifican dentro de las 72 horas siguientes al procedimiento. La incidencia y la gravedad de estas reacciones fueron coherentes con las reacciones esperadas con la punción lumbar. En los ensayos clínicos de Spinraza no se han observado complicaciones graves de la punción lumbar, como infecciones graves.

Algunas reacciones adversas frecuentemente asociados a la punción lumbar (p. ej., cefalea y dolor de espalda) no se pudieron evaluar en la población lactante expuesta. a Spinraza debido a la limitada comunicación propia de ese grupo de edad.

Inmunogenicidad Se determinó la respuesta inmunogénica a nusinersen en 148 pacientes con muestras de plasma basales y posbasales evaluadas para anticuerpos antimedicamento. En general, la incidencia de anticuerpos antimedicamento fue baja. Siete pacientes (5 %) desarrollaron anticuerpos antimedicamento durante el tratamiento, de los cuales 2 casos fueron transitorios, 2 se consideraron persistentes y 3 no se confirmaron. No hubo ningún efecto evidente del desarrollo de anticuerpos antimedicamento en la respuesta clínica, en las reacciones adversas o en el perfil farmacocinético de nusinersen.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacciones. Los estudios in vitro indicaron que nusinersen no induce ni inhibe el metabolismo mediado por CYP450. Los estudios in vitro indican que la probabilidad de interacciones con nusinersen debido a la competición por la unión a proteínas plasmáticas o debido a la competición con los transportadores o inhibición de los mismos es baja.

Vía de administración: Spinraza se administra por vía intratecal mediante punción lumbar Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada es 12 mg (5 ml) por administración.

El tratamiento con Spinraza se debe iniciar lo antes posible tras el diagnóstico con 4 dosis de carga los días 0, 14, 28 y 63. A partir de entonces, se debe administrar una dosis de mantenimiento una vez cada 4 meses Condición de venta: Venta con fórmula médica Historial comercial: • Europa - EU/1/17/1188/001 (Comisión Europea) – 30/05/17 - Tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q (AME).

• Estados Unidos: NDA 209531 (FDA) – 23/12/16 – Tratamiento de la atrofia muscular espinal en pacientes pediátricos y adultos. • Canadá: DIN 02465663 (Health Canada) – 29/06/17 - Tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q (AME). • Japón: 22900AMX00587000 (PMDA)- 03/07/17 – Atrofia Muscular Espinal Infantil. • Brasil: 1.69930008.001-0 (ANVISA) – 28/08/17 - Tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002
inclusión en el listado de vitales no disponibles
Inserto allegado mediante radicado No. 2017141954
Información para prescribir mediante radicado No. 2017141954

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 2.4 mg de Nusinersen

Forma farmacéutica: Solución Inyectable Indicación: Spinraza está indicado para iniciar tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q tipo 1 (werdning-Hoffman) en menores de 6 meses confirmado con diagnóstico genético.

Para los otros grupos etarios y los otros subtipos de atrofia muscular espinal el interesado debe allegar información adicional incluyendo los resultados finales de los estudios en curso.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones especiales de empleo

Procedimiento de punción lumbar: Existe un riesgo de presentar reacciones adversas como consecuencia del procedimiento de punción lumbar (p. ej., cefalea, dolor de espalda y vómitos). Se pueden observar posibles dificultades con esta vía de administración en pacientes muy jóvenes y en pacientes con escoliosis. A discreción del médico, se puede considerar el uso de ecografía u otras técnicas de imagen para guiar la administración intratecal de Spinraza.

Trombocitopenia y anomalías en la coagulación

Se han observado anomalías en la coagulación y trombocitopenia, incluso trombocitopenia grave aguda, tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea o intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de sangre para controlar los niveles de plaquetas y la coagulación antes de la administración de Spinraza.

Toxicidad renal

Se ha observado toxicidad renal tras la administración de otros oligonucleótidos antisentido administrados por vía subcutánea e intravenosa. Si está clínicamente indicado, se recomienda realizar un análisis de orina para controlar los niveles de proteína en orina (preferiblemente en la primera orina de la mañana). En caso de proteinuria persistente, se debe considerar la realización de evaluaciones adicionales.

No hay información disponible sobre la eficacia de este medicamento a largo plazo. Se debe revisar periódicamente la necesidad de continuar con el tratamiento y se debe considerar de forma individualizada en función de las manifestaciones clínicas y de la respuesta al tratamiento del paciente.

Spinraza durante un tiempo de hasta 4 años, 154 pacientes recibieron el tratamiento durante al menos 1 año.

Tabla de reacciones adversas

La evaluación de las reacciones adversas se basa en los siguientes datos de frecuencia: Muy frecuentes (> 1/10) Frecuentes: (> 1/100 a <1/10) Tabla 1: Reacciones adversas asociadas al procedimiento de punción lumbar notificadas en el estudio CS4 (AME de inicio más tardío) con una incidencia al menos un 5 % mayor en los pacientes tratados con Spinraza que con el control simulado.

Vía de administración: Spinraza se administra por vía intratecal mediante punción lumbar Dosificación y Grupo etario: La dosis recomendada es 12 mg (5 ml) por administración.

Se aprueba en Norma Farmacológica: 8.2.7.0.N200 unicamente para iniciar tratamiento de la atrofia muscular espinal 5q tipo 1 (werdning-Hoffman) en menores de 6 meses confirmado con diagnóstico genético.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para perescribir al presente concepto

Así mismo, la Sala recomienda incluir Nusinersen 2.4 mg/mL en la Forma farmacéutica: Solución Inyectable en el listado de medicamentos vitales no disponibles

En cuanto al plan de gestión del riesgo, una vez revisada la información de evaluación farmacológica suministrada por el titular se considera que el PGR es adecuado y sigue los lineamientos requeridos en el plan de Farmacovigilancia; los riesgos se encuentran claramentente identificados.

De ser aprobada su comercialización, se solicita allegar PSUR conforme al tiempo establecido en normas ICH y la planeación para el seguimiento de los pacientes sometidos al tratamiento con este medicamento.

Por último, la Sala recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencia a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo Nusinersen es una nueva entidad química y el interesado demostró ante la Dirección de medicamentos y productos biológicos haber incurrido en un esfuerzo considerable en el desarrollo del producto.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.2 LUBILAX®

Expediente: 20134965 Radicado: 2017147073 Fecha: 10/10/2017 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S.

Composición: Solución oftálmica estéril, que contiene lifitegras al 5% (50 mg/mL), libre de preservantes

Forma farmacéutica: Frasco cuentagotas

Indicaciones: Tratamiento de los signos y síntomas que acompañan el síndrome de ojo seco, de cualquier etiología.

Contraindicaciones: Ninguna conocida

Precauciones y advertencias:

• El Lifitegras es solamente para uso oftálmico.

• Es importante aprender y adherirse a las técnicas de administración adecuadas para evitar lesiones oculares o contaminación de la solución oftálmica. • Almacenar el frasco gotero en un lugar adecuado y libre de contaminación. • Se debe administrar la solución oftálmica inmediatamente después de abrir el envase, y taparse una vez sea utilizado el producto. • Si se usan lentes de contacto, es importante retirar los lentes antes de la administración, y se pueden volver a poner 15 minutos después de la administración de la gota. • Es importante informar al médico tratante sobre las terapias oftálmicas concomitantes que utilice. La aplicación de otro tipo de fármacos tópicos oftálmicos debe ir acompañada de un intervalo de aplicación de 15 minutos, entre un producto y otro. • Para una correcta administración del producto se recomienda ver el inserto anexo dentro de la caja comercial.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes, con una incidencia 5-25%, fueron irritación en el sitio de instilación, disgeusia y disminución de la agudeza visual.

Cinco estudios clínicos para evaluar la eficacia y seguridad del uso de Lifitegras solución oftálmica al 5% para el tratamiento de los signos y síntomas que acompañan el síndrome de ojo seco, involucraron 1.401 pacientes. La mayoría (84%) recibió el lifitegras durante 3 meses de tratamiento y 170 pacientes fueron expuestos a Lifitegrast aproximadamente por 12 meses. La mayoría de los pacientes tratados fueron mujeres (77%). Las reacciones adversas más frecuentes notificadas en el 5-25%, de los pacientes fueron irritación en el sitio de instilación, disgeusia y disminución de la agudeza visual.

Otras reacciones adversas notificadas en un 1% a 5% de los pacientes fueron: visión borrosa, hiperemia conjuntival, irritación ocular, aumento de lagrimeo, secreción ocular, malestar ocular, prurito ocular, cefalea, y sinusitis Interacciones: No se han descrito a la fecha.

Vía de administración: Para uso oftálmico tópico solamente.

Dosificación y Grupo etario: 1 gota dos veces al día. Es decir, 1 gota cada 12 horas.

Mayores de 17 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Historial comercial: Este principio activo se comercializa en Estados Unidos desde el primer semestre del 2016.

Experiencia post-comercialización: Se han identificado las reacciones adversas ya citadas durante el uso post-comercialización. Debido a que estas reacciones se informan voluntariamente de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar con fiabilidad su frecuencia o establecer una relación de causalidad con la exposición.

Trastornos del sistema inmunológico. Hipersensibilidad: Se han notificado reacciones adversas de hipersensibilidad en post- comercialización, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de tipo IV con dificultad respiratoria, lengua hinchada y asma

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacologica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que, tratándose de un producto nuevo, el interesado debe allegar la información preclínica completa para el principio activo, incluyendo toxicidad aguda, subaguda y crónica, teratogenicidad, carcinogenicidad, farmacocinéticos entre otros.

Adicionalmente, los estudios clínicos presentados son comparados con placebo por tanto la Sala condidera que el interesado debe justificar la no utilización de un comparador activo dado que existen alternativas disponibles.

Por otro lado, teniendo en cuenta que los resultados en eficacia en algunos de los estudios clínicos presentados no fueron estadísticamente significativos la Sala considera que se debe presentar información clínica adicional, que permita establecer la real eficacia y seguridad del producto en la indicación propuesta.

En cuanto al plan de gestión del riesgo, se solicita allegar un PGR actualizado teniendo en cuenta que:

En diciembre de 2017 se emitió el nuevo folleto de la FDA donde se registran casos raros de hipersensibilidad con reacción anafiláctica, broncoespasmo, estrés respiratorio, edema de faringe, angioedema y urticaria durante la fase postcomercialización (Diciembre 2017), riesgos no contemplados en el PGR allegado.

Las fechas de PGR inicial y de corte son posteriores y no corresponden con la fecha de elaboración del documento.

Por último, el interesado debe allegar el inserto y la información para prescribir en idioma español

3.1.1.3 VARGATEF® 100 mg CÁPSULAS VARGATEF® 150 mg CÁPSULAS

Expediente: 20114966 Radicado: 2016130161 / 2017033251 / 2017148172 Fecha: 12/10/2017 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A.

Fabricante: Catalent Germany Eberbach GmbH; Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG

Composición:

Cada cápsula contiene 100mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 120,4 mg de nintedanib esilato.
Cada cápsula contiene 150mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 180,6 mg de nintedanib esilato

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Vargatef® está indicado en combinación con docetaxel para el tratamiento de los pacientes con cáncer pulmonar no microcítico (non-small cell lung cancer, NSCLC) localmente avanzado, metastásico o recurrente con histología tumoral de adenocarcinoma tras la quimioterapia de primera línea.

Contraindicaciones:

Vargatef® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.
Vargatef® está contraindicado durante el embarazo.
Para obtener información sobre las contraindicaciones de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Precauciones y Advertencias: Trastornos gastrointestinales:

Diarrea: La diarrea fue el evento gastrointestinal informado con mayor frecuencia y se presentó en estrecha asociación temporal con la administración de docetaxel. En el estudio clínico LUME-Lung 1, la mayoría de los pacientes tuvieron diarrea leve o moderada. El 6,3 % de los pacientes tuvieron diarrea de grado ≥ 3 en el caso del tratamiento combinado en comparación con un 3,6 % en los pacientes tratados con docetaxel solo. La diarrea debe tratarse ante la aparición de los primeros signos con una hidratación adecuada y con productos medicinales antidiarreicos, p. ej., loperamida, y puede requerir la reducción de la dosis o la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

Náuseas y vómitos: Las náuseas y los vómitos, en la mayoría de los casos de severidad leve a moderada, fueron eventos adversos gastrointestinales informados con frecuencia.

Si los síntomas persisten a pesar de la instauración de atención médica de soporte adecuada (incluyendo terapia antiemética), puede ser necesaria una reducción de la dosis o bien la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

En el caso de deshidratación, se requiere la administración de electrolitos y líquidos. Deben controlarse los niveles plasmáticos de electrolitos en el caso de producirse eventos adversos gastrointestinales relevantes.

Neutropenia y septicemia: Se observó una mayor frecuencia de neutropenia de grado CTCAE > 3 en los pacientes tratados con Vargatef® en combinación con docetaxel en comparación con los pacientes que recibieron tratamiento con docetaxel solo. Se han observado complicaciones posteriores de dicho cuadro, como septicemia o neutropenia febril.

Deben controlarse los recuentos hematológicos durante el tratamiento, en particular durante el tratamiento combinado con docetaxel. Debe efectuarse un control frecuente mediante hemogramas completos al comienzo de cada ciclo de tratamiento y alrededor del nadir en los pacientes que reciban tratamiento con nintedanib en combinación con docetaxel, y según esté clínicamente indicado tras la administración del último ciclo de la combinación.

Función hepática: La seguridad y la eficacia de Vargatef® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C). Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos.

La administración de nintedanib estuvo asociada con una elevación de las enzimas hepáticas (ALT, AST, ALKP, gamma glutamiltransferasa (GGT)) o de los valores de bilirrubina, con un riesgo potencialmente mayor para las mujeres. Estas elevaciones fueron reversibles en la mayoría de los casos.

Deben investigarse los niveles de transaminasas, ALKP y bilirrubina antes de iniciar un tratamiento combinado de Vargatef® más docetaxel. Los valores de tales parámetros deben controlarse según esté clínicamente indicado o bien a intervalos periódicos durante el tratamiento, es decir, en la fase de combinación con docetaxel al comienzo de cada ciclo de tratamiento y con una frecuencia mensual en el caso de que Vargatef® se continúe como monoterapia tras la interrupción del docetaxel.

Si se detectaran elevaciones relevantes de las enzimas hepáticas, podría ser necesario reducir la dosis o interrumpir temporaria o definitivamente el tratamiento con Vargatef®. Deben investigarse las causas alternativas de las elevaciones de las enzimas hepáticas y deben tomarse las medidas necesarias según sea pertinente.

En el caso de cambios específicos en los valores de los parámetros hepáticos (AST/ALT > 3 veces el ULN en combinación con bilirrubina ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN), debe suspenderse el tratamiento con Vargatef®. A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Poblaciones especiales: La exposición a nintedanib se incrementó de manera lineal en función de la edad de los pacientes, tuvo una correlación inversa con el peso corporal y fue en general más alta en los pacientes de raza asiática. Esto puede dar lugar a un mayor riesgo de desarrollar elevaciones de las enzimas hepáticas. Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten varios de dichos factores de riesgo.

En el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), hubo una frecuencia más alta de eventos adversos serios en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel con un peso corporal de menos de 50 kg en comparación con los pacientes con un peso corporal ≥ 50 kg; sin embargo, el número de pacientes con un peso corporal inferior a 50 kg fue reducido. Por lo tanto, se recomienda un control estrecho en los pacientes cuyo peso corporal sea < 50 kg.

Hemorragia: La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado.

En el estudio clínico (LUME-Lung 1) con Vargatef®, la frecuencia de sangrado en ambos grupos de tratamiento resultó comparable. La epistaxis leve a moderada representó el evento de sangrado más frecuente. La mayoría de los eventos de sangrado mortales estuvieron asociados con tumores. No hubo desequilibrios en los sangrados respiratorios o mortales, y no se reportó ningún caso de sangrado intracerebral.

Los pacientes con sangrado pulmonar reciente (> 2,5 ml sangre roja) y los pacientes con tumores de ubicación anatómica central con evidencia radiográfica de invasión local de grandes vasos sanguíneos o evidencia radiográfica de tumores necróticos o cavitarios han sido excluidos de los estudios clínicos. Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Metástasis cerebrales: Metástasis cerebrales estables: No se observó ningún incremento de la frecuencia de sangrado cerebral en los pacientes con metástasis cerebrales adecuadamente tratadas previamente que habían estado estables durante ≥ 4 semanas antes del inicio del tratamiento con Vargatef®. No obstante ello, dichos pacientes deben ser sometidos a un estrecho control en pos de signos y síntomas de sangrado cerebral.

Metástasis cerebrales activas: Los pacientes con metástasis cerebrales activas fueron excluidos de los estudios clínicos, y no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Anticoagulación terapéutica: No existen datos disponibles en relación con los pacientes afectados por una predisposición hereditaria al sangrado o los pacientes que están recibiendo una dosis completa de tratamiento anticoagulante previo al inicio del tratamiento con Vargatef®. En los pacientes que están recibiendo un tratamiento crónico con dosis bajas de heparinas de bajo peso molecular o ácido acetilsalicílico, no se observó ningún incremento en la frecuencia de sangrado. Se permitió la continuación de la toma de Vargatef® en los pacientes que desarrollaron eventos tromboembólicos durante el tratamiento y que requirieron tratamiento anticoagulante, y no se observó una mayor frecuencia de eventos de sangrado en dichos pacientes. Los pacientes que estén recibiendo terapia concomitante con anticoagulantes, como ser warfarina o fenprocoumona, deben ser sometidos a controles regulares para detectar posibles cambios en los valores de tiempo de protrombina o de RIN o bien episodios de sangrado clínico.

Eventos tromboembólicos arteriales: La frecuencia de eventos tromboembólicos arteriales fue comparable entre los dos grupos de tratamiento en el estudio 1199.13, de fase 3 (LUME-Lung 1). Los pacientes con antecedentes recientes de infarto de miocardio o accidente cerebrovascular fueron excluidos de este estudio. No obstante ello, se observó una frecuencia incrementada de eventos tromboembólicos arteriales en los pacientes con fibrosis pulmonar idiopática (FPI) tratados con monoterapia de nintedanib.

Debe tenerse precaución al tratar pacientes con riesgo cardiovascular incrementado, lo que incluye arteriopatía coronaria conocida. Debe considerarse la interrupción del tratamiento en los pacientes que desarrollen signos o síntomas de isquemia de miocardio aguda.

Tromboembolia venosa: Los pacientes tratados con Vargatef® tienen un riesgo incrementado de desarrollar tromboembolia venosa, lo que incluye trombosis venosa profunda. Debe realizarse un control estrecho de estos pacientes en pos de la detección de posibles eventos tromboembólicos. Vargatef® debe ser interrumpido en los pacientes que tengan reacciones de tromboembolia venosa potencialmente mortales.

Perforaciones gastrointestinales: La frecuencia de perforaciones gastrointestinales fue comparable entre los grupos de tratamiento en el estudio LUME-Lung 1

Debido al mecanismo de acción de nintedanib, los pacientes podrían tener un mayor riesgo de padecer eventos de perforación gastrointestinal. Debe tenerse especial cuidado al tratar a pacientes con una cirugía abdominal previa o antecedentes recientes de perforación de un órgano hueco. Por lo tanto, debe dejarse transcurrir un mínimo de 4 semanas luego de una cirugía mayor, lo que incluye una cirugía abdominal, antes de iniciar la administración de Vargatef®. El tratamiento con Vargatef® debe suspenderse definitivamente en los pacientes que desarrollen una perforación gastrointestinal.

Complicaciones de la cicatrización de las heridas: Sobre la base de su mecanismo de acción, nintedanib podría dificultar la normal cicatrización de las heridas. No se observó un aumento de la frecuencia de problemas de cicatrización de las heridas en los estudios clínicos. No se llevó a cabo ningún estudio específico en el que se investigara el efecto de nintedanib sobre la cicatrización de las heridas. Por lo tanto, el tratamiento con Vargatef® debe ser iniciado, o reanudado en el caso de haber sido suspendido por una intervención quirúrgica, tras la confirmación de una correcta cicatrización de las heridas sobre la base del criterio clínico.

Lecitina de soja: Las cápsulas blandas de Vargatef® contienen lecitina de soja.

Reacciones Adversas: Efectos Secundarios Resumen del perfil de seguridad Los datos de seguridad que se brindan a continuación están basados en un estudio internacional, doble ciego, aleatorizado, pivote, de fase 3, el estudio 1199.13 (LUME-Lung 1), en el cual se comparó el tratamiento con nintedanib más docetaxel frente a un placebo más docetaxel en pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico o recurrente tras la quimioterapia de primera línea. Las reacciones adversas específicas de nintedanib informadas con mayor frecuencia fueron diarrea, elevación de los valores de las enzimas hepáticas (ALT y AST) y vómitos. En la Tabla 1 se brinda un resumen de las reacciones adversas, ordenadas por Clasificación por sistema y órgano (System Organ Class, SOC).

Tabla 1.

Resumen de reacciones adversas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea Vómitos Náuseas Dolor abdominal Perforación2) Pancreatitis3)

Trastornos hepatobiliares: Elevación de las enzimas hepáticas Alanina aminotransferasa (ALT) Aspartato aminotransferasa (AST) Fosfatasa alcalina (ALKP) Gamma glutamiltransferasa (GGT) Hiperbilirrubinemia

Trastornos vasculares: Hipertensión Tromboembolia venosa Sangrado2)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia1) Trombocitopenia

Infecciones e infestaciones: Septicemia1) Neutropenia febril1) Abscesos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito Deshidratación Desequilibrio electrolítico

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica1)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Mucositis1), incl. Estomatitis Erupción cutánea

Sírvase consultar también la información del producto de docetaxel. 2) La frecuencia no resultó incrementada en los pacientes tratados con nintedanib más docetaxel en comparación con placebo más docetaxel. 3) Se han informado eventos de pancreatitis en pacientes que toman nintedanib para el tratamiento de la FPI y NSCLC. La mayoría de estos eventos se informó en los pacientes tratados por la indicación FPI

Interacciones:

Glicoproteína P (P-gp): Nintedanib es un sustrato de la P-gp. La coadministración con ketoconazol, un inhibidor potente de la P-gp, incrementó la exposición a nintedanib por un factor de 1,61 sobre la base del AUC y por un factor de 1,83 sobre la base de la Cmáx en un estudio de interacciones medicamentosas específico.

En un estudio de interacciones medicamentosas realizado con rifampicina, un potente inductor de la P-gp, la exposición a nintedanib se redujo a un 50,3 % sobre la base del AUC y a un 60,3 % sobre la base de la Cmáx ante la coadministración con rifampicina en comparación con la administración de nintedanib solo.

Si se coadministran junto con Vargatef®, los inhibidores potentes de la P-gp (p. ej., ketoconazol o eritromicina) pueden incrementar la exposición a nintedanib. En tales casos, debe implementarse un control estrecho de los pacientes a fin de determinar la tolerabilidad a nintedanib. El manejo de los efectos secundarios puede requerir la reducción de la dosis o bien la suspensión temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib. Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la P-gp nulo o mínimo.

Alimentos: Se recomienda que Vargatef® se administre con alimentos.

Enzimas del citocromo (CYP): Sólo una pequeña parte de la biotransformación de nintedanib involucró las vías del CYP. Nintedanib y sus metabolitos, la fracción ácido libre BIBF 1202 y su glucurónido BIBF 1202 glucurónido, no inhibieron ni indujeron las enzimas del CYP en los estudios preclínicos. Por lo tanto, se considera que la probabilidad de que se produzcan interacciones medicamentosas con nintedanib basadas en el metabolismo del CYP es baja.

Coadministración con otros fármacos: La coadministración de nintedanib junto con docetaxel (75 mg/m²) no alteró la farmacocinética de estos fármacos en ningún grado relevante

No se exploró el potencial de interacciones de nintedanib con los anticonceptivos hormonales

Dosificación y grupo etario:

El tratamiento con Vargatef® debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias oncológicas.

Para obtener información sobre la posología, el modo de administración y las modificaciones de la dosis de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

La dosis recomendada de Vargatef® es 200 mg en dos tomas diarias administradas con un intervalo de aproximadamente 12 horas entre sí, en los días 2 a 21 de un ciclo de tratamiento estándar de docetaxel de 21 días.

Vargatef® no debe ser administrado el mismo día de la administración de la quimioterapia de docetaxel (= día 1).

Las cápsulas de Vargatef® deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse ni triturarse.

En el caso de omitirse una dosis, la administración debe reanudarse en el siguiente momento programado según la dosis recomendada. En el caso de omitirse una dosis, no debe administrarse una dosis adicional.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 400 mg.

Tras la interrupción del docetaxel, los pacientes pueden continuar el tratamiento con Vargatef® mientras se observe un beneficio clínico o bien hasta que se produzca una toxicidad inaceptable

Ajustes de la dosis: Como medida inicial para el manejo de las reacciones adversas (ver Tabla 2 y 3), el tratamiento con Vargatef® debe suspenderse temporariamente hasta que la reacción adversa específica se haya resuelto a un nivel que permita la continuación del tratamiento (a grado 1 o al valor basal). El tratamiento con Vargatef® puede reanudarse en una dosis menor. Se recomienda realizar ajustes escalonados de la dosis a razón de 100 mg por día (es decir, una reducción de 50 mg por cada toma diaria) sobre la base del perfil individual de seguridad y tolerabilidad del paciente, según se describe en la Tabla 2 y en la Tabla 3.

En el caso de que la(s) reacción(es) adversa(s) persista(n), es decir, si el paciente no tolera el régimen de dos tomas diarias de 100mg cada una, deberá interrumpirse definitivamente el tratamiento con Vargatef®.

En el caso de elevaciones específicas de la aspartato aminotransferasa (AST) / Alanina aminotransferasa (ALT) a valores equivalentes a > 3 veces el límite normal superior (upper limit normal, ULN) en combinación con un incremento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y un nivel de fosfatasa alcalina (ALKP) < 2 veces el ULN (ver Tabla 3), debe suspenderse el tratamiento con Vargatef®. A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Tabla 2 Ajustes de dosis recomendados para Vargatef® en caso de diarrea, vómitos y otras reacciones adversas no hematológicas o hematológicas, excepto elevaciones de las enzimas hepáticas (ver Tabla 3)

Grado CTCAE* de las reacciones adversas	Ajuste de dosis
Diarrea igual a grado 2 durante más de 7 días consecutivos a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**
O BIEN Diarrea > grado 3 a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación a grado 1 o valor basal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, en el caso de considerarse necesaria una segunda reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Vómitos > grado 2 y/o Náuseas > grado 3 a pesar de la administración de tratamiento antiemético
Otra reacción adversa hematológica o no hematológica > grado 3
Elevaciones de la AST / ALT y de la bilirrubina	Ajuste de dosis
---	---
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 2,5 veces el ULN en combinación con elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5 veces	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación de los valores de las transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el ULN

el ULN O bien Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 5 veces el ULN	en combinación con el retorno de la bilirrubina al rango normal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y (en el caso de que se considere necesaria una 2da. reducción de la dosis) de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 3 veces el ULN en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN	A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de Vargatef® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No se observaron diferencias en general en lo que respecta a la seguridad y la eficacia en los pacientes de edad avanzada en comparación con los pacientes menores de 65 años. No se requiere ajuste de la dosis inicial en función de la edad del paciente.

Raza: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de Vargatef®. Son limitados los datos de seguridad disponibles en relación con los pacientes de raza negra.

Peso corporal: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de Vargatef®.

Insuficiencia renal: Menos del 1 % de una dosis única de nintedanib se elimina a través de los riñones. No se requiere un ajuste de la dosis inicial en los pacientes con insuficiencia renal leve a moderada. La seguridad, la eficacia y la farmacocinética de nintedanib no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia renal severa (depuración de creatinina: CrCl < 30 ml/min).

Insuficiencia hepática:

Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90 %. La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve sobre la base de los datos clínicos disponibles (Child Pugh A).

La seguridad y la eficacia de nintedanib no han sido investigadas en pacientes con insuficiencia hepática clasificada como Child Pugh B o C. No se recomienda el tratamiento con Vargatef® en los pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C)

Fertilidad, Embarazo y Lactancia:

Fertilidad Sobre la base de las investigaciones preclínicas, no existe evidencia de que este fármaco afecte la fertilidad masculina. A partir de los estudios de toxicidad de administración crónica y subcrónica, no existe evidencia de que la fertilidad de las hembras en las ratas se vea afectada en un nivel de exposición sistémica comparable al observado con la dosis recomendada máxima para los seres humanos (máximum recommended human dose, MRHD), de 200 mg dos veces al día.

Anticoncepción: Debe advertirse a las mujeres con potencial para procrear que sean tratadas con Vargatef® que deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento con Vargatef® y hasta cumplidos al menos 3 meses desde la última dosis de este fármaco. Se debe advertir a las mujeres con capacidad reproductiva que eviten quedar embarazadas mientras reciben tratamiento con Vargatef®.

Embarazo: No existe información sobre el uso de Vargatef® en las mujeres embarazadas; sin embargo, los estudios preclínicos en animales han confirmado la toxicidad para la reproducción con este fármaco. Dado que nintedanib puede causar daño fetal también en los seres humanos, este fármaco no debe ser utilizado durante el embarazo, y deben realizarse pruebas de embarazo como mínimo antes del inicio del tratamiento con Vargatef®.

Se debe indicar a las pacientes de sexo femenino que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con Vargatef®.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo Vargatef®, deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto. Debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Amamantamiento / lactancia: No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5 % de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes. Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Vargatef®.

Para obtener información de docetaxel relacionada con la fertilidad, el embarazo y la lactancia, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Efectos Sobre La Capacidad Para Conducir Vehículos y Operar Maquinaria: No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con Vargatef®.

Sobredosis: No existe ningún antídoto ni tratamiento específico para la sobredosis de Vargatef®. La dosis única más alta de nintedanib administrada en los estudios de fase I fue 450 mg una vez al día.

Asimismo, 2 pacientes del programa de oncología tuvieron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día (b.i.d.) durante un total de hasta ocho días.

Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, elevación de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales. Ambos pacientes se recuperaron de dichas reacciones adversas.

En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y deben iniciarse medidas de soporte generales según corresponda.

Vía de administración: Oral Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Moleculas Nuevas, Nuevas indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recurso de reposición con el fin de revocar la Resolución No. 2017029519, sobre la Evaluación Farmacologica de los productos Vargatef® 100mg y Vargatef® 150mg, la información para prescribir versión 0286-07 del 14 de Julio de 2016 e inserto No. 20160714, una vez concedido el Registro Sanitario.

CONCEPTO:

Revisada la información allegada, tratandose de una molécula de síntesis química y su vía de administración es oral, lo cual puede ser ventajoso comparado con terapias biológicas y dado que es un tratamiento de segunda línea cuando el inicial haya fallado y este no incluyó docetaxel o inhibidores del VEGF (con excepción de bevacizumab.), la Sala considera que para el subgrupo de pacientes con histología tumoral de adenocarcinoma el medicamento de la referencia presenta algunos beneficios en sobrevida global y la calidad de vida no se ve afectada teniendo en cuenta que la diferencia en el total de reacciones adversas serias en los grupos comparados no es estadísticamente significativa.

Teniendo en cuenta lo anterior, la Sala recomienda aprobar el producto de la referencia únicamente con la siguiente indicación:

Composición:

Cada cápsula contiene 100 mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 120,4 mg de nintedanib esilato.
Cada cápsula contiene 150 mg de nintedanib (=base libre) correspondiente a 180,6 mg de nintedanib esilato

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Tratamiento de segunda línea de pacientes con CPNM localmente avanzado, metastásico o localmente recidivante con histología de adenocarcino tras una primera línea de quimioterapia siempre y cuando la primera línea no haya incluido docetaxel o inhibidores del VEGF, con excepción de bevacizumab.

Contraindicaciones:

Vargatef® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a nintedanib, al maní o a la soja o a cualquiera de sus excipientes.
Vargatef® está contraindicado durante el embarazo.
Para obtener información sobre las contraindicaciones de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Precauciones y Advertencias: Trastornos gastrointestinales:

Náuseas y vómitos: Las náuseas y los vómitos, en la mayoría de los casos de severidad leve a moderada, fueron eventos adversos gastrointestinales informados con frecuencia. Si los síntomas persisten a pesar de la instauración de atención médica de soporte adecuada (incluyendo terapia antiemética), puede ser necesaria una reducción de la dosis o bien la interrupción temporaria o definitiva del tratamiento con Vargatef®.

Función hepática: La seguridad y la eficacia de Vargatef® no han sido estudiadas en pacientes con insuficiencia hepática moderada (Child Pugh B) o severa (Child Pugh C).

Por lo tanto, no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Sobre la base de que existe una mayor exposición, es posible que los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) corran más riesgos de sufrir eventos adversos.

Vargatef®. A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Se recomienda un monitoreo estrecho en los pacientes que presenten varios de dichos factores de riesgo.

Hemorragia: La inhibición del VEGFR podría estar asociada con un mayor riesgo de sangrado. En el estudio clínico (LUME-Lung 1) con Vargatef®, la frecuencia de sangrado en ambos grupos de tratamiento resultó comparable. La epistaxis leve a moderada representó el evento de sangrado más frecuente.

La mayoría de los eventos de sangrado mortales estuvieron asociados con tumores. No hubo desequilibrios en los sangrados respiratorios o mortales, y no se reportó ningún caso de sangrado intracerebral.

Metástasis cerebrales activas: Los pacientes con metástasis cerebrales activas fueron excluidos de los estudios clínicos, y no se recomienda el tratamiento con Vargatef® en dichos pacientes.

Perforaciones gastrointestinales: La frecuencia de perforaciones gastrointestinales fue comparable entre los grupos de tratamiento en el estudio LUME-Lung 1

Lecitina de soja: Las cápsulas blandas de Vargatef® contienen lecitina de soja.

Tabla 1.

Resumen de reacciones adversas

Trastornos gastrointestinales: Diarrea Vómitos Náuseas Dolor abdominal Perforación2) Pancreatitis3)

Trastornos vasculares: Hipertensión Tromboembolia venosa Sangrado2)

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Neutropenia1) Trombocitopenia

Infecciones e infestaciones: Septicemia1) Neutropenia febril1) Abscesos

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Disminución del apetito Deshidratación

Desequilibrio electrolítico

Trastornos del sistema nervioso: Neuropatía periférica1)

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Mucositis1), incl. Estomatitis Erupción cutánea

Interacciones:

Los inductores potentes de la P-gp (p. ej., rifampicina, carbamazepina, fenitoína y hierba de San Juan) pueden reducir la exposición a nintedanib.

Debe considerarse la elección de otra medicación concomitante alternativa que tenga un potencial de inducción de la P-gp nulo o mínimo.

Alimentos: Se recomienda que Vargatef® se administre con alimentos.

Coadministración con otros fármacos: La coadministración de nintedanib junto con docetaxel (75 mg/m²) no alteró la farmacocinética de estos fármacos en ningún grado relevante

No se exploró el potencial de interacciones de nintedanib con los anticonceptivos hormonales

Dosificación y grupo etario:

El tratamiento con Vargatef® debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en el uso de terapias oncológicas.

Para obtener información sobre la posología, el modo de administración y las modificaciones de la dosis de docetaxel, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Vargatef® no debe ser administrado el mismo día de la administración de la quimioterapia de docetaxel (= día 1).

Las cápsulas de Vargatef® deben tomarse por vía oral, preferentemente con alimentos; deben tragarse enteras con agua y no deben masticarse ni triturarse.

No debe excederse la dosis diaria máxima recomendada de 400 mg.

Tras la interrupción del docetaxel, los pacientes pueden continuar el tratamiento con Vargatef® mientras se observe un beneficio clínico o bien hasta que se produzca una toxicidad inaceptable

Grado CTCAE* de las reacciones adversas	Ajuste de dosis
Diarrea igual a grado 2 durante más de 7 días consecutivos a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**
O BIEN Diarrea > grado 3	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación a grado 1 o valor basal,

a pesar de la administración de tratamiento antidiarreico**	reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y, en el caso de considerarse necesaria una segunda reducción de la dosis, de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Vómitos > grado 2 y/o Náuseas > grado 3 a pesar de la administración de tratamiento antiemético
Otra reacción adversa hematológica o no hematológica > grado 3

CTCAE: Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events) ** Véase también la sección Advertencias y precauciones especiales

Tabla 3 Ajustes de dosis recomendados para Vargatef® (nintedanib) en caso de elevaciones de AST y/o ALT y de la bilirrubina

Elevaciones de la AST / ALT y de la bilirrubina

Ajuste de dosis

Elevaciones de la AST / ALT y de la bilirrubina	Ajuste de dosis
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 2,5 veces el ULN en combinación con elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5 veces el ULN O bien Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 5 veces el ULN	Tras la interrupción del tratamiento y la recuperación de los valores de las transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el ULN en combinación con el retorno de la bilirrubina al rango normal, reducción de la dosis de 200 mg dos veces al día a 150 mg dos veces al día y (en el caso de que se considere necesaria una 2da. reducción de la dosis) de 150 mg dos veces al día a 100 mg dos veces al día.
Elevación de los valores de AST y/o ALT a > 3 veces el ULN en combinación con un aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces el ULN y ALKP < 2 veces el ULN	A menos que exista una causa alternativa confirmada, Vargatef® debe interrumpirse definitivamente.

Elevaciones de la AST / ALT y de la
bilirrubina

Ajuste de dosis

Elevación de los valores de AST y/o ALT a
> 2,5 veces el ULN en combinación con
elevación de la bilirrubina total a ≥ 1,5
veces el ULN
O bien
Elevación de los valores de AST y/o ALT a
> 5 veces el ULN

Tras la interrupción del tratamiento y la
recuperación de los valores de las
transaminasas a un nivel ≤ 2,5 veces el
ULN en combinación con el retorno de la
bilirrubina al rango normal, reducción de
la dosis de 200 mg dos veces al día a 150
mg dos veces al día y (en el caso de que
se considere necesaria una 2da. reducción
de la dosis) de 150 mg dos veces al día a
100 mg dos veces al día.

Elevación de los valores de AST y/o ALT a
> 3 veces el ULN en combinación con un
aumento de la bilirrubina total a ≥ 2 veces
el ULN y ALKP < 2 veces el ULN

A menos que exista una causa alternativa
confirmada, Vargatef® debe interrumpirse
definitivamente.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: La seguridad y la eficacia de Vargatef® en pacientes pediátricos no han sido estudiadas en estudios clínicos.

Peso corporal: Sobre la base de los análisis de farmacocinética poblacional, no se requiere a priori ningún ajuste de la dosis de Vargatef®.

Insuficiencia hepática: Nintedanib se elimina primordialmente a través de la excreción por vía biliar/fecal (> 90 %. La exposición aumentó en pacientes con insuficiencia hepática (Child Pugh A, Child Pugh B; véase la sección Farmacocinética).

No se requiere ningún ajuste de la dosis inicial para los pacientes con insuficiencia hepática leve sobre la base de los datos clínicos disponibles (Child Pugh A).

Fertilidad, Embarazo y Lactancia:

Se debe indicar a las pacientes de sexo femenino que deben notificar a su médico o farmacéutico si quedaran embarazadas durante el tratamiento con Vargatef®.

Si la paciente quedara embarazada mientras esté recibiendo Vargatef®, deberá ser asesorada sobre el potencial riesgo para el feto. Debe considerarse la interrupción del tratamiento.

Amamantamiento / lactancia: No existe información sobre la eliminación de nintedanib y sus metabolitos en la leche humana.

Los estudios preclínicos han indicado que se segregaron pequeñas cantidades de nintedanib y sus metabolitos (≤ 0,5 % de la dosis administrada) en la leche de las ratas en período de lactancia.

No se puede excluir la posibilidad de un riesgo para los neonatos/lactantes.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Vargatef®.

Para obtener información de docetaxel relacionada con la fertilidad, el embarazo y la lactancia, sírvase consultar la información del producto correspondiente de docetaxel.

Efectos Sobre La Capacidad Para Conducir Vehículos y Operar Maquinaria:

No se han llevado a cabo estudios de los efectos de este fármaco sobre la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Debe indicarse a los pacientes que deben tener precaución al conducir vehículos u operar maquinaria durante el tratamiento con Vargatef®.

Asimismo, 2 pacientes del programa de oncología tuvieron una sobredosis de un máximo de 600 mg dos veces al día (b.i.d.) durante un total de hasta ocho días. Los eventos adversos observados fueron coherentes con el perfil de seguridad conocido de nintedanib, es decir, elevación de las enzimas hepáticas y síntomas gastrointestinales. Ambos pacientes se recuperaron de dichas reacciones adversas.

En el caso de una sobredosis, debe interrumpirse el tratamiento y deben iniciarse medidas de soporte generales según corresponda.

Vía de administración: Oral

Condición de venta: Venta con Fórmula Médica

Norma farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir versión 0286-07 del 14 de Julio de 2016 y el inserto No. 20160714 para el producto de la referencia.

3.1.1.4 STIVARGA ®

Expediente: 20123627 Radicado: 2017023567 / 2017122485 Fecha: 28/08/2017 Interesado: Bayer S.A Fabricante: Bayer Pharma AG

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de Regorafenib

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos

Indicaciones: Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma hepatocelular (HCC) que han recibido tratamiento previo con terapia sistémica.

Contraindicaciones: No hay contraindicación para el uso de Sitavrga

Precauciones y Advertencias: Efectos hepáticos Con frecuencia, se han observado alteraciones en las pruebas de la función hepática (alanina aminotransferasa [ALT]), aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) en pacientes tratados con Stivarga. Se han informado alteraciones en la prueba de la función hepática (Grado 3 a 4) y disfunción hepática con manifestaciones clínicas (incluidos desenlaces mortales) en una pequeña proporción de pacientes.

Se recomienda realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Stivarga y monitorear atentamente (al menos cada dos semanas) durante los primeros 2 meses de tratamiento. Posteriormente, el monitoreo periódico debe continuar al menos una vez por mes y según resulte indicado desde el punto de vista clínico.

Regorafenib es un inhibidor de la uridindifosfato glucuronosil transferasa (UGT) 1A1 . Puede aparecer hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert.

Para los pacientes en los que se observó deterioro de las pruebas de la función hepática relacionado con el tratamiento con Stivarga (es decir, donde no es evidente ninguna causa alternativa, como una colestasis pos hepática o la progresión de la enfermedad), debe seguirse la modificación de la dosis y el asesoramiento sobre monitoreo en la Tabla 2.

Regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.

Se recomienda efectuar un monitoreo meticuloso de la seguridad general en los pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se recomienda el uso de Stivarga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que no se ha estudiado Stivarga en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.

Pacientes con tumores KRAS mutado En pacientes con tumores KRAS mutado se observó una mejoría significativa de la supervivencia libre de progresión y se documentó un efecto numéricamente menor de la supervivencia global . Con base en la considerable toxicidad relacionada con el tratamiento, se recomienda a los médicos evaluar cuidadosamente los beneficios y riesgos cuando se prescriba regorafenib en pacientes con tumores KRAS mutado.

Hemorragia Stivarga se ha asociado con un aumento de la incidencia de eventos hemorrágicos, algunos de los cuales fueron mortales . Se deben monitorear los hemogramas y los parámetros de coagulación en pacientes con afecciones que los predisponen al sangrado y en los que son tratados con anticoagulantes (p. ej., warfarina y otros cumarínicos (femprocoumona) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de sangrado. En caso de sangrado grave que necesite intervención médica urgente, debe considerarse la suspensión permanente de Stivarga.

Se ha informado perforación gastrointestinal (incluidos desenlaces mortales) y fístulas en pacientes tratados con Stivarga. Se sabe que estos eventos también son complicaciones comunes relacionadas con la enfermedad en los pacientes con neoplasias intraabdominales. Se recomienda la interrupción de Stivarga en pacientes que presentan perforación gastrointestinal o fístula. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia con Stivarga después de una perforación gastrointestinal o fístula.

Isquemia e infarto cardíacos Stivarga se ha asociado con un aumento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio.

Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas clínicos de isquemia de miocardio.

En pacientes que presentan isquemia y/o infartos cardíacos, se recomienda la interrupción de Stivarga hasta su resolución. La decisión de reiniciar la terapia con Stivarga debe tomarse en función de una cuidadosa consideración de los beneficios y riesgos potenciales del paciente individual. Stivarga debe ser suspendido permanentemente si no hay resolución.

No se observó ninguna diferencia entre Stivarga y el placebo en la incidencia de arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca clínicamente relevantes.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR o PRES) Los signos y los síntomas del RPLS incluyen convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada.

Un diagnóstico de RPLS requiere confirmación por diagnóstico por imágenes del cerebro. En pacientes que presentan RPLS, se recomienda la suspensión de Stivarga, junto con el control de la hipertensión y el tratamiento médico de apoyo de otros síntomas. No se conoce la seguridad de recomenzar la terapia con Stivarga en pacientes que anteriormente experimentaron RPLS.

Hipertensión arterial Stivarga ha sido asociado con un aumento en la incidencia de la hipertensión arterial. Se debe controlar la presión arterial antes del comienzo del tratamiento con Stivarga. Se recomienda monitorear la presión arterial y tratar la hipertensión conforme a la práctica médica estándar. En casos de hipertensión grave o persistente a pesar del tratamiento médico adecuado, Stivarga debe interrumpirse temporalmente y/o se debe reducir la dosis a criterio del médico tratante. En caso de crisis hipertensiva, debe suspenderse la administración de Stivarga.

Complicaciones de la cicatrización de heridas No se han realizado estudios formales sobre el efecto de Stivarga en la cicatrización de heridas. Sin embargo, debido a que los medicamentos con propiedades antiangiogénicas pueden suprimir la cicatrización de heridas o interferir en ellas, se recomienda la interrupción temporal de Stivarga por razones de precaución en pacientes que se realizarán procedimientos quirúrgicos mayores.

La experiencia clínica es limitada en cuanto al momento de reiniciar la terapia después de una intervenciónquirúrgica mayor. Por lo tanto, la decisión de reanudar la terapia con Stivarga después de una intervención quirúrgica mayor debe fundarse en el criterio clínico respecto de la cicatrización adecuada de la herida.

Toxicidad dermatológica La reacción cutánea mano-pie (HFSR/síndrome de eritrodisestesia palmoplantar) y la erupción representan las reacciones adversas dermatológicas a medicamentos observadas con mayor frecuenciacon Stivarga. Las medidas para la prevención de la HFSR incluyen control de los callos y uso de almohadillas para los zapatos, y guantes para evitar ejercer presión en las palmas de las manos y las plantas de los pies. El tratamiento de la HFSR puede incluir el uso de cremas queratolíticas (p. ej., cremas a base de urea, ácido salicílico o ácido alfa hidroxil aplicadas con moderación solo en las áreas afectadas) y cremas humectantes (aplicadas en formaabundante) para el alivio sintomático. Se deben considerar la reducción de la dosis y/o la interrupción temporal de Stivarga o, en casos graves o persistentes, la suspensión permanente de Stivarga.

Alteraciones bioquímicas y metabólicas en los análisis de laboratorio Stivarga ha sido asociado con un aumento de la incidencia de alteraciones electrolíticas (incluidas hipofosfatemia, hipocalcemia, hiponatremia e hipocalemia) y alteraciones metabólicas (incluidos aumentos en la hormona estimulante de la tiroides, la lipasa y la amilasa). Las alteraciones, por lo general, son de gravedad leve a moderada, no están asociadas con manifestaciones clínicas y no requieren interrupciones o reducciones de la dosis. Se recomienda monitorear los parámetrosbioquímicos y metabólicos durante el tratamiento con Stivarga e implementar una terapia de reemplazo adecuada de acuerdo con la práctica clínica estándar, si fuera necesario. Se deben considerar la interrupción o la reducción de la dosis, o la suspensión permanente de Stivarga en caso de alteraciones significativas persistentes o recurrentes.

Precauciones específicas de la enfermedad – Carcinoma hepatocelular (HCC) En el estudio fundamental de fase III con control de placebo, los pacientes recibieron una terapia previa con sorafenib No hay datos suficientes sobre los pacientes que suspendieron la terapia con sorafenib debido a la toxicidad relacionada con el sorafenib, o sólo fue tolerado en dosis bajas (<400 mg diarios) de sorafenib. La tolerabilidad de Stivarga en estos pacientes no ha sido establecida.

Embarazo No existen datos sobre el uso de regorafenib en mujeres embarazadas.

En función de su mecanismo de acción, se sospecha que el regorafenib causa lesiones fetales cuando se administra durante el embarazo.

Los estudios en animales han demostrado que hay toxicidad reproductiva.

No debe utilizarse Stivarga durante el embarazo, a menos que sea sumamente necesario y después de una consideración minuciosa de los beneficios para la madre y el riesgo para el feto.

Lactancia Se desconoce si el regorafenib o sus metabolitos se excretan en la leche humana.

En ratas, regorafenib o los metabolitos se excretan en la leche.

No puede descartarse el riesgo para el niño en período de lactancia. El regorafenib podría dañar el crecimiento y el desarrollo del lactante.

Debe suspenderse la lactancia durante el tratamiento con Stivarga.

Fertilidad No existen datos sobre el efecto de Stivarga en la fertilidad humana. Los resultados de los estudios en animales indican que el regorafenib puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Mujeres con capacidad de concebir/anticoncepción Se debe informar a las mujeres con capacidad de concebir que regorafenib puede causar daño al feto. Las mujeres con capacidad de concebir y los hombres deben asegurarse de usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y hasta 8 semanas después de finalizado el tratamiento.

Efectos sobre la capacidad de conducir o usar máquinas

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad general de Stivarga se basa en datos de más de 4,800 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos 636 en un estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) metastásico, 132 pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) y 374 pacientes con carcinoma hepatocelular (HCC).

Las reacciones adversas al fármaco observadas con mayor frecuencia (= 30%) en pacientes que recibieron Stivarga son dolor, reacción cutánea mano- pie, astenia/ fatiga, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión e infección.

Las reacciones adversas al fármaco más serias en los pacientes que recibieron Stivarga son lesión hepática grave, hemorragia, perforación e infección gastrointestinal

Lista tabulada de reacciones adversas Las reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Stivarga se presentan en la Tabla 3. Están clasificadas según la Clase de sistema u órgano. Se utiliza el término más apropiado del MedDRA para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

Las reacciones adversas al fármaco se agrupan de acuerdo con su frecuencia.

Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención: muy frecuentes:  1/10; frecuentes:  1/100 a < 1/10; poco frecuentes: = 1/1,000 a  1/100; raros:  1/10,000 a < 1/1,000. Dentro de cada grupo de frecuencia, los eventos adversos se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 3: Reacciones adversas al fármaco informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Stivarga:

Clase de sistema u órgano (MedDRA) Muy frecuentes Frecuentes Poco frecuentes Raras Infecciones e infestaciones Infección*

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)

Queratoacantoma/car cinoma cutáneo de células escamosas Trastornos de la sangre y del sistema linfático Trombocitope nia Anemia Leucopenia

Trastornos del sistema inmunologico

Reacción de hipersensibil idad

Trastornos endocrinos

Hipotiroidismo

Trastornos del metabolismo y Disminución del apetito y Hipocalemia

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
de la nutrición	de la ingesta de alimentos	Hipofosfatemia Hipocalcemia Hiponatremia Hipomagnese mia Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso		Cefalea Temblores		Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR)
Trastornos cardíacos			Infarto de miocardio Isquemia de miocardio
Trastornos vasculares	Hemorragia* Hipertensión		Crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía
Trastornos gastrointestinal es	Diarrea Estomatitis Vómitos Náuseas	Trastornos del gusto Boca seca Reflujo gastroesofágic o	Perforación gastrointesti nal* Fístula gastrointesti nal

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
		Gastroenteritis
Trastornos hepatobiliares	Hiperbilirrubin emia Incremento de transaminasa s	Aumento de las transaminasas	Lesión hepática grave*
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacción cutánea mano - pie** Erupción	Alopecia Piel seca Erupción exfoliativa	Trastorno de las uñas Eritema multiforme	Síndrome de Stevens- Johnson Necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos musculoesquel éticos y del tejido conjuntivo		Rigidez musculoesquel ética
Trastornos renales y urinarios		Proteinuria
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia/fatiga Dolor Fiebre Inflamación de la mucosa
Investigaciones	Pérdida de peso	Aumento de la amilasa Aumento de la lipasa Índice

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras
		internacional normalizado anómalo

Se han informado casos mortales ** Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar en la terminología del MedDRA.

De acuerdo con los criterios de la lesión hepática inducida por medicamentos (DILI)

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemorragia En los estudios clínicos de fase III controlados con placebo, la incidencia general de hemorragia fue del 18.2% en pacientes tratados con Stivarga y el 9.5% en pacientes que recibieron placebo. La mayoría de los casos de sangrado en pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 15.2%), más notablemente epistaxis (6.1%). Los eventos mortales en pacientes tratados con Stivarga fueron poco frecuentes (0.7%) e involucraron los eventos cerebrales, respiratorios, gastrointestinales y genitourinarios.

Infecciones En los ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con más frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que recibieron placebo (todos los grados: 31.6% comparado con 17.2%). La mayoría de las infecciones en los pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad de leve a moderada (Grados 1 y 2: 23.0%) e incluyeron infecciones del aparato urinario (5.7%), nasofaringitis (4.0%) así como también infecciones mucocutáneas e infecciones sistémicas por hongos (3.3%) así como neumonía (2.6%). Se observaron desenlaces mortales asociados con la infección con mayor frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga (1.0%) n comparación con los pacientes que recibieron placebo (0.3%), y fueron principalmente eventos respiratorios.

Reacción cutánea mano- pie

En los ensayos clínicos de fase III controlados con placebo, las reacciones cutáneas de manos y pies (HFSR) se observaron con más frecuencia en pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que recibían placebo (todos los grados: 51.4% frente a 6.5% para CRC, 66.7% frente a 15.2% para GIST y 51.3% frente a 7.3% para HCC). En la mayoría de los casos de HFSR en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 34.3% para CRC, 44.7% para GIST y 38.8% para HCC). La incidencia de HFSR de Grado 3 fue del 17.1% (CRC), 22.0% (GIST) y del 12.3% (HCC). Se observó una mayor incidencia de HFSR en pacientes asiáticos tratados con Stivarga (todos los grados: 74.8% para CRC, 88.2% para GIST y 66.5% para HCC y grado 3: 20.5% para CRC, 23.5% para GIST y 13.5% para HCC)

Hipertensión En los ensayos de fase III controlado con placebo, la incidencia general de hipertensión fue superior en pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que reciben placebo (29.6% frente al7.5% para CRC, 59.1% frente al 27.3% para GIST y el 31.0% frente al 6.2% para HCC). En la mayoría de los casos de hipertensión en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo detratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 20.9 % para CRC, 31.1%, para GIST y 15.8% para HCC). La incidencia de hipertensión de Grado 3 fue del 8.7% (CRC), del 27.3% (GIST)y del 15.2% (HCC).

Se informó un caso de hipertensión de Grado 4 en el ensayo de GIST.

Lesión hepática grave En la mayoría de los casos de lesión hepática grave, la disfunción hepática tuvo una aparición dentro de los primeros dos meses de tratamiento, y se caracterizó por un patrón hepatocelular de lesión conelevaciones de transaminasa >20xULN, seguida de un aumento de la bilirrubina. En los ensayos clínicos, se observó una mayor incidencia de lesión hepática grave con desenlace mortal en pacientes japoneses (~1.5%) tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que no eran japoneses (<0.1%).

Alteraciones en los análisis de laboratorio Las alteraciones de laboratorio emergentes del tratamiento observadas en los ensayos de fase III controlados con placebo se muestran en la Tabla 4, Tabla 4a , Tabla 5 y en la Tabla 6:

Tabla 4: Alteraciones en los análisis de laboratorio emergentes del tratamiento informadas en el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes con CCR metastásico (CORRECT)

Parámetro de laboratorio (en % de muestras investigadas)	Stivarga más la MAA§ (N=500)	—	—	Placebo más la MAA§ (N=253)	—	—
	Todos los grados*	Grado 3*	Grado 4*	Todos los grados*	Grado 3*	Grado 4*
Trastornos de la sangre y del sistema linfático Disminución de la hemoglobina Disminución del recuento plaquetario Disminución del recuento de neutrófilos Disminución del recuento de linfocitos	78.5 40.5 2.8 54.1	4.7 2.4 0.6 9.3	0.6 0.4 0 0	66.3 16.8 0 34.8	2.8 0.4 0 3.6	0 0 0 0.4
Trastornos del metabolismo y de la nutrición Disminución del calcio Disminución del potasio Disminución del fosfato	59.3 25.7 57.4	1.0 4.3 30.5	0.2 0 0.6	18.3 8.3 11.1	1.2 0.4 3.6	0 0 0
Trastornos hepatobiliares Aumento de la bilirrubina Aumento de la AST Aumento de la ALT	44.6 65.0 45.2	9.6 5.3 4.9	2.6 0.6 0.6	17.1 45.6 29.8	5.2 4.4 2.8	3.2 0.8 0.4
Trastornos renales y urinarios Proteinuria	83.6	1.8	0	61.0	0.8	0

Investigaciones

Incremento del Índice internacional normalizado (INR)** 23.7 4.2

16.6 1.6
Aumento de la lipasa 46.0 9.4 2.0 18.7 2.8 1.6 Aumento de la amilasa 25.5 2.2 0.4 16.7 2.0 0.4 § Mejor atención de apoyo

Criterios terminológicos comunes para eventos adversos (CTCAE), Versión 3.0 ** Índice internacional normalizado

Sin grado 4 denotado en CTCAE, Versión 3.0

En comparación con el ensayo clínico de fase III global en pacientes con CRC (CORRECT), en el que se inscribieron principalmente pacientes caucásicos (~80%), se observó una mayor incidencia deaumentos en las enzimas hepáticas en pacientes tratados con Stivarga en el ensayo clínico de fase III en pacientes asiáticos con CRC (CONCUR), en el que se inscribieron principalmente pacientes de Asia Oriental (>90%).

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

Inhibidores/inductores del CYP3A4 Los datos in vitro indican que el regorafenib es metabolizado tanto por el citocromo CYP3A4 como por la Uridina Difosfato Glucuronosiltransferasa UGT1A9.

La administración de ketoconazol (400 mg durante 18 días), un inhibidor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 5) resultó en un aumento en la exposición media del regorafenib (ABC) de aproximadamente un 33%, y una disminución en la exposición media de los metabolitos activos, M-2 (Nóxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil) de aproximadamente un 90%. Se recomienda evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes de la actividad de CYP3A4 (p. ej.,claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) ya que no se ha estudiado su influencia en la exposición en estado estable de regorafenib y sus metabolitos (M-2 y M-5).

La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un inductor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 7) resultó en una disminución de la exposición media del regorafenib (ABC) de aproximadamente un 50%, un aumento de 3 a 4 veces la exposición media del metabolito activo M-5, y ningún cambio en la exposición del metabolito activo M-2. Otros inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) también puedenaumentar el metabolismo de regorafenib. Dado que una reducción de las concentraciones plasmáticas de regorafenib puede provocar una disminución de la eficacia, deben evitarse los inductores potentesdel CYP3A4 o debe considerarse la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial para inducir el CYP3A4 o con un potencial mínimo de hacerlo.

Sustratos de la UGT1A1 y la UGT1A9 Los datos in vitro indican que regorafenib así como su metabolito activo M-2 inhibe la glucuronidación mediada por uridina difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 y UGT1A9, mientras que el M-5 soloinhibe UGT1A1 en concentraciones que se obtienen in vivo en estado estable.

La administración de regorafenib con una pausa de 5 días antes de la administración de irinotecán produjo un incremento de aproximadamente el 44% en la exposición media (ABC) de SN-38, un sustrato de la UGT1A1 y un metabolito activo del irinotecán. También se observó un aumento en el ABC de irinotecán de aproximadamente 28%. Esto indica que la administración concomitante de regorafenib puede aumentar la exposición sistémica a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP) y sustratos deglucoproteína-P La administración de regorafenib (160 mg durante 14 días) antes de la administración de una sola dosis de rosuvastatina (5 mg), un sustrato de BCRP, resultó en un aumento de 3.8 veces en la exposición media (AUC) de rosuvastatina y un incremento de 4.6 veces en la C máx.

Esto indica que la co-administración de regorafenib puede incrementar las concentraciones plasmáticas de otros sustratos de BCRP concomitantemente (p. ej., metotrexato, fluvastatina, atorvastatina). Por lotanto, se recomienda monitorear estrechamente a los pacientes para detectar signos y síntomas de aumento de la exposición a sustratos de BCRP.

Sustratos selectivos de las isoformas del CYP Los datos in vitro indican que el regorafenib es un inhibidor competitivo de los citocromos CYP2C8,CYP2C9, CYP2B6 en concentraciones que se alcanzan in vivo en estado estable (concentración plasmática pico de 8.1 micromolar). La potencia inhibitoria in vitro hacia el CYP3A4 y CYP2C19 fue menos pronunciada.

Se llevó a cabo un estudio clínico de sustrato por sonda para evaluar el efecto de 14 días de dosis con 160 mg de regorafenib en la farmacocinética de los sustratos por sonda de CYP2C8 (rosiglitazona),CYP2C9 (S-warfarina), CYP 2C19 (omeprazol) y CYP3A4 (midazolam).

Los datos farmacocinéticos indican que el regorafenib puede administrarse concomitantemente con sustratos de CYP2C8, CYP2C9, CYP3A4 y CYP2C19 sin una interacción medicamentosa clínicamentesignificativa.

Dosificación y Grupo Etario:

Posología y forma de administración

Posología La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga cada uno con 40 mg de regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas.

Stivarga debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera.

Si se omite una dosis de Stivarga, debe tomarse el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde. El paciente no debe tomar dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida. El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis Es posible que se requieran interrupciones y/o reducciones de la dosis en función de la seguridad y la tolerabilidad individuales. Las modificaciones de la dosis se aplicarán en pasos de 40 mg (un comprimido). La dosis diaria más baja recomendada es de 80 mg. La dosis diaria máxima es de 160mg.

Para modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de una reacción cutánea mano-pie (HFSR)/ síndrome de eritrodisestesia palmoplantar)

Grado de toxicidad cutánea	Aparición	Modificación de la dosis y medidas recomendadas
Grado 1	Cualquiera	Mantener la dosis e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo para un alivio

—	—	sintomático.
Grado 2	1ª aparición	Disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido) e, inmediatamente, implementar medidas de apoyo Si no aparece ninguna mejora a pesar de la reducción de la dosis, interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un Grado de 0 a 1. Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.
	Ninguna mejoría en el término de 7 días o 2ª aparición	Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante.
	3ª aparición	Interrumpir la terapia hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1. Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a criterio del médico tratante
	4ª aparición	Suspender el tratamiento
Grado 3	1ª aparición	Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1.

Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido).

Se permite volver a aumentar la dosis en forma escalonada a discreción del médico tratante Implementar medidas de apoyo inmediatamente. Interrumpir la terapia durante al menos 7 días, hasta que la toxicidad se resuelva a un grado de 0 a 1. 2ª aparición Al reanudar el tratamiento, disminuir la dosis en 40 mg (un comprimido). 3.° aparición Suspender el tratamiento

Para modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de deterioro de las pruebas de función hepática relacionado con el tratamiento con Stivarga consulte la Tabla 2.

Tabla 2: Modificaciones de la dosis y medidas recomendadas en caso de alteraciones en las pruebas de función hepática relacionadas con el medicamento.

Elevaciones observadas de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST)	Aparición	Modificación de la dosis y medidas recomendadas
≤ 5 veces l límite superior de lo normal (upper limit of normal, ULN) (máximo Grado 2)	Cualquier aparición	Continuar el tratamiento con Stivarga. Monitorear la función hepática semanalmente hasta que las transaminasas regresen a < 3 veces el ULN (Grado 1) o al valor inicial.
> 5 veces el ULN ≤ 20 veces el ULN (Grado 3)	1ª aparición	Interrumpir el tratamiento con Stivarga. Monitorear las transaminasas semanalmente hasta que regresen a < 3 veces el ULN o al valor inicial. Reiniciar: Si el beneficio potencial supera el riesgo de hepatotoxicidad, reiniciar el tratamiento con Stivarga, reducir la dosis en 40 mg (un comprimido) y monitorear la función hepática semanalmente durante al menos 4 semanas.
	Reaparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera

—	—	permanente.
> 20 veces el ULN (Grado 4)	Cualquier aparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente.
> 3 veces el ULN (Grado 2 o mayor) con bilirrubina > 2 veces el ULN	Cualquier aparición	Suspender el tratamiento con Stivarga de manera permanente. Monitorear la función hepática semanalmente hasta que se resuelva o regrese al valor inicial. Excepción: los pacientes con síndrome de Gilbert que presentan transaminasas elevadas deben ser tratados según las recomendaciones descritas anteriormente para la elevación de ALT y/o AST respectiva observada.

Pacientes con insuficiencia hepática El regorafenib se elimina principalmente por vía hepática.No se observaron diferencias clínicamente importantes entre los pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh A) o moderada (Child-Pugh B) en comparación con los pacientes con función hepática normal. No se requiere ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática leve omoderada.

Se recomienda el monitoreo atento de la seguridad general en estos pacientes.

No se recomienda el uso de Stivarga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), ya que no se ha estudiado a Stivarga en esta población.

Pacientes con insuficiencia renal Los datos clínicos disponibles indican una exposición similar de regorafenib y sus metabolitos M-2 y M-5 en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave en comparación con los pacientes confunción renal normal. No se dispone de datos clínicos para pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave.

Diferencias étnicas En los estudios clínicos, no se observaron diferencias relevantes en la exposición o la eficacia entre los pacientes de diferentes grupos étnicos. No es necesario ajustar la dosis según la etnia. Se observó mayor incidencia de reacción cutánea mano- pie (HFSR), anomalías graves en la prueba de la función hepática y disfunción hepática en pacientes asiáticos (particularmente en japoneses) tratados con Stivarga en

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica / Uso Institucional

Historial comercial:

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009095, emitido mediante Acta No. 12 de 2017, numeral 3.1.1.1., con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica.
Declaración de nueva entidad química, con protección de datos bajo el decreto 2085 de 2002.
Inserto versión 09 / 17 de Octubre de 2016.
Información para prescribir versión 09 / 17 de Octubre de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto la solicitud realizada mediante radicado número 2017122485 del 28/08/2017 requiere ser estudiada junto con el alcance allegado por el interesado mediante radicado número 2017164227 del 10/11/2017 que contiene información adicional, dados los lineamientos para la radicación de trámites.

3.1.2. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES

3.1.2.1 CUBICIN® POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE O INFUSIÓN 350 mg CUBICIN® POLVO LIOFILIZADO PARA RECONSTITUIR A SOLUCIÓN INYECTABLE 500 mg

Expediente: 19981180 / 19981181 Radicado: 2017142814 / 2017142817 Fecha: 03/10/2017 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia S.A.S.

Composición: Cada vial contiene 350mh de daptomicina

Cada vial contiene 500mh de daptomicina

Forma farmacéutica: Polvo para solución de infusión

Indicaciones: Tratamiento de las infecciones complicadas de la piel y las partes blandas y de las infecciones sanguíneas (bacteremia) por staphylococcus aureus, incluida la endocarditis infecciosa derecha producida por cepas resistentes o sensibles a la meticilina, en los adultos. Es activo solamente contra las bacterias gram positivas. En las infecciones mixtas en las que se sospecha la participación de bacterias gram-negativas o de ciertos tipos de bacterias anaerobias, cubicin debe coadministrarse con uno o varios antibacterianos adecuados

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la daptomicina o alguno de sus excipientes. Este medicamento no está indicado en neumonía, ni en endocarditis infecciosa izquierda.

Advertencias y precauciones: Reacciones anafilácticas o de hipersensibilidad: Se han notificado reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad con el uso de casi todos los antibacterianos, incluido cubicin. Si se produce una reacción alérgica a cubicin, se debe suspender su administración e instaurar el tratamiento apropiado.

Neumonía: Cubicin no está indicado para el tratamiento de la neumonía. En los estudios clínicos se ha demostrado que cubicin no es eficaz como tratamiento de la neumonía extrahospitalaria (neumonía por inhalación o por transmisión aérea), debido a que se une al tensioactivo pulmonar, con la consiguiente inactivación.

Efectos sobre el músculo esquelético: Se han comunicado elevaciones de la creatina-cinasa plasmática, así como mialgia, debilidad y rabdomiólisis durante el tratamiento con cubicin.

Se recomienda: ·vigilar a los pacientes que reciben cubicin para detectar la aparición de mialgias o de debilidad muscular, especialmente en las partes acras de las extremidades.

·determinar la concentración de creatina-cinasa al inicio y a intervalos regulares durante el tratamiento (al menos una vez por semana) en los pacientes que reciben cubicin, con mayor frecuencia en las personas que reciben tratamiento simultáneo (o han recibido un tratamiento reciente) con un inhibidor de la hmg-coa reductasa.

·vigilar más de una vez por semana a los pacientes que presentan elevaciones de la creatina-cinasa durante el tratamiento con cubicin.

·Suspender definitivamente la administración de cubicin en los pacientes con signos y síntomas criptógenos de miopatía acompañados de elevaciones de la creatina-cinasa por encima de 1000 u/l (aproximadamente 5 veces mayor que el límite superior del intervalo normal de valores [lsn]), así como en los pacientes asintomáticos con elevaciones considerables de la creatina-cinasa, superiores a 2000 u/l (=10 × lsn).

·Considerar la posibilidad de interrumpir temporalmente la administración de medicamentos asociados a rabdomiólisis, como los inhibidores de la hmg-coa reductasa, en los pacientes que reciben cubicin.

Neuropatía periférica: Los facultativos deben estar atentos a la aparición de signos y síntomas de neuropatía periférica en los pacientes que reciben cubicin.

No se debe administrar cubicin a los pacientes menores de un año porque cabría la posibilidad de que se produjeran efectos musculares, neuromusculares o del sistema nervioso (central o periférico) como los observados en perros recién nacidos.

Neumonía eosinofílica: Se han notificado casos de neumonía eosinofílica en pacientes tratados con cubicin. En los casos notificados asociados a cubicin, los pacientes tenían fiebre, disnea con insuficiencia respiratoria hipóxica, e infiltrados pulmonares difusos. Por lo general, la neumonía eosinofílica se manifestaba entre 2 y 4 semanas después del inicio del tratamiento con cubicin y cedía al cesar el mismo e instaurar un tratamiento corticoesteroideo. Se han registrado recidivas de neumonía eosinofílica tras una nueva exposición al medicamento. Los pacientes que padezcan tales signos y síntomas durante el tratamiento con cubicin deben ser objeto de una evaluación médica inmediata que incluya, si procede, un lavado broncoalveolar a fin de desechar otras causas (p. Ej., bacteriosis, micosis, parasitosis, comedicación) y debe suspenderse sin demora la administración de cubicin. Se recomienda un tratamiento con corticoesteroides sistémicos.

Diarrea asociada a clostridium difficile: Se han notificado casos de diarrea asociada a clostridium difficile con el uso de casi todos los antibacterianos, como cubicin. Si se sospecha o se confirma la aparición de tal diarrea, puede que sea necesario retirar el tratamiento con cubicin e instituir un tratamiento sustitutivo adecuado, si procede clínicamente.

Persistencia o recidiva de la bacteriemia y la endocarditis por s. Aureus: Se deben realizar hemocultivos repetidos a los pacientes que padezcan una bacteriemia o una endocarditis por s. Aureus de carácter persistente o recidivante, o cuya respuesta clínica sea insuficiente. Si el hemocultivo da positivo con respecto a s. Aureus, debe realizarse un antibiograma para determinar la concentración inhibidora mínima de la cepa aislada mediante un procedimiento convencional. También debe realizarse una evaluación diagnóstica del paciente para descartar la posibilidad de que existan focos ocultos de infección. Puede que sea necesario proceder a intervenciones quirúrgicas apropiadas (p. Ej., desbridamiento, eliminación de prótesis, sustitución de válvulas) o cambiar el tratamiento antibacteriano.

Microrganismos no sensibles: El uso de antibacterianos puede propiciar la proliferación excesiva de microrganismos no sensibles. En caso de sobreinfección durante la terapia, deben tomarse las medidas apropiadas.

Poblaciones especiales: Disfunción renal: En los pacientes con disfunción renal es preciso controlar la función renal y la concentración de creatina-cinasa más de una vez por semana.

Interferencia de pruebas serológicas: Interacciones farmacológicas y con pruebas analíticas: Se ha observado una falsa prolongación del tiempo de protrombina (TP) y una falsa elevación del índice internacional normalizado (IIN) cuando se utilizan como reactivos ciertas tromboplastinas recombinadas.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de uso en poblaciones específicas y eventos adversos
Inserto versión 072017
Información para prescribir versión 072017

Nueva dosificación:

Posología Y Administración General Cubicin® es dado por administración intravenosa (IV) Cubicin® es un producto estéril contenido en un vial de dosis única.

Adultos Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Cubicin®, en dosis de 4 mg/Kg, se administra a pacientes adultos por vía intravenosa en solución de cloruro de sodio al 0,9% como infusión durante 30 minutos o por inyección durante un período de 2 minutos una vez cada 24 horas durante 7 a 14 días. CUBICIN® no debe administrarse más de una vez al día. Se determinará la concentración de creatina-fosfoquinasa (CPK por sus siglas en inglés) tanto al inicio del tratamiento como a intervalos regulares durante el mismo (al menos una vez por semana) Infecciones sanguíneas por Staphylococcus aureus (bacteremia) CUBICIN®, en dosis de 6 mg/Kg, se administra a pacientes adultos por vía intravenosa en solución de cloruro de sodio al 0,9% como infusión durante 30 minutos o por inyección durante un período de 2 minutos una vez cada 24 horas durante 2 a 6 semanas. La duración del tratamiento depende del diagnóstico que haya hecho el médico responsable del paciente. CUBICIN® no debe administrarse más de una vez al día. Se determinará la concentración de CPK tanto al inicio del tratamiento como a intervalos regulares durante el mismo (al menos una vez por semana) Pacientes Pediátricos (1 a 17 años de edad) Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos El régimen de dosificación recomendando basado en la edad para pacientes pediátricos con cSSSI se muestra en la tabla 1. CUBICIN® se debe administrar intravenosamente en cloruro de sodio para inyección al 0,9%, una vez cada 24 horas hasta por 14 días.

A diferencia de los adultos, CUBICIN® no debe administrarse por inyección durante un periodo de dos (2) minutos en pacientes pediátricos.

TABLA: Dosis recomendada de CUBICIN® en pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, basada en la edad.

La dosis recomendada es para pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con función renal normal. El ajuste de la dosis para pacientes pediátricos con insuficiencia renal no ha sido establecido.

Infecciones sanguíneas por Staphylococcus aureus (bacteremia) Los regímenes de dosis recomendados basados en la edad para pacientes pediátricos con infecciones sanguíneas por S. aureus (bacteremia) se muestran en la Tabla 2. CUBICIN® debe ser administrado intravenosamente en cloruro de sodio para inyección al 0,9%, una vez cada 24 horas hasta por 42 días.

TABLA: Dosis recomendadas de CUBICIN® en pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones sanguíneas por S. aureus, basadas en la edad

La dosis recomendada es para pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con función renal normal. El ajuste de la dosis para pacientes pediátricos con insuficiencia renal no ha sido establecido

(1) La duración mínima de bacteremia pediátrica debe estar de acuerdo con el riesgo percibido de complicaciones en cada paciente.

Disfunción renal Dado que la daptomicina se elimina principalmente por vía renal, se recomienda un reajuste del intervalo de administración en los pacientes adultos con depuración de creatinina (CLCR) <30 mL/min, incluyendo los pacientes que necesitan hemodiálisis o diálisis peritoneal ambulatoria continua (CAPD, por sus siglas en inglés). La pauta posológica recomendada en estos pacientes adultos es de 4 mg/Kg (cSSSI) o de 6 mg/Kg (infecciones sanguíneas por S. aureus), una vez cada 48 horas. Otra posibilidad es administrar la dosis tres veces por semana a los pacientes adultos que requieren hemodiálisis. Cuando resulte posible, se administrará CUBICIN® una vez completada la hemodiálisis, en los días en que ésta tenga lugar. En los pacientes adultos con disfunción renal controlar la función renal y la creatina-fosfoquinasa más de una vez por semana. No es necesario ajustar el intervalo de administración en los pacientes adultos con CLCR ≥30 mL/min.

El régimen de dosificación para Cubicin® en pacientes pediátricos con disfunción renal no ha sido establecido

Nuevas indicaciones: Indicaciones y uso

Cubicin® está indicado para el tratamiento de las siguientes infecciones: Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos Adultos (≥ 18 años de edad) y pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con Infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos (cSSSI por sus siglas en inglés) causada por cepas susceptibles a las siguientes bacterias Gram-positivas: Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a la meticilina), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subespecie equisimilis y Enterococcus faecalis (sólo cepas susceptibles a la vancomicina).

Infecciones sanguíneas por Staphylococcus aureus (Bacteremia) Pacientes adultos (> 18 años de edad) con infecciones del torrente sanguíneo causadas por Staphylococcus aureus (Bacteremia), incluyendo la endocarditis infecciosa derecha producida por cepas resistentes o sensibles a la meticilina.

Pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones del torrente sanguíneo (Bacteremia) causadas por cepas de S. aureus meticilino sensibles y meticilino resistentes.

Nuevo uso en Poblaciones específicas y eventos adversos:

Uso En Poblaciones Específicas Embarazo Resumen de riesgo No hay estudios adecuados y bien controlados de Cubicin® en mujeres embarazadas. Cubicin® debería ser usado durante el embarazo solo si el beneficio potencial sobrepasa el riesgo posible.

Los estudios de desarrollo embriofetal realizados en ratas y conejos a dosis de hasta 75mg/Kg (aproximadamente 2 y 4 veces la dosis humana recomendada de 6mg/Kg respectivamente, con base en el área de la superficie corporal) no han revelado signos de daño fetal a causa de daptomicina. Daptomicina puede cruzar la placenta en ratas embarazadas. Dado que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, Cubicin® sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo.

Madres Lactantes La excreción de daptomicina en la leche de animales lactantes no ha sido estudiada. En un estudio de un caso único en humanos, Cubicin® fue administrado diariamente por 28 días a una madre lactante a una dosis IV de 6,7 mg/Kg/día y las muestras de la leche de pecho de la paciente fueron recolectadas en un periodo de 24 horas en el día 27. La concentración más alta medida de daptomicina en la leche materna fue 0,045 mcg/mL la cual es una baja concentración. Hasta que más experiencia se obtenga se debe instruir a las mujeres que no amamanten a sus hijos mientras reciben tratamiento con Cubicin®.

Pacientes pediátricos La seguridad y la eficacia de Cubicin® en los pacientes de 1 a 17 años, está soportada por la evidencia de estudios adecuados y bien controlados en adultos, datos farmacocinéticos en pacientes pediátricos, y datos adicionales de dos estudios prospectivos en pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad con cSSSI y pacientes pediátricos de 2 a 17 años de edad con infecciones sanguíneas por Staphylococcus aureus (bacteremia).

En estudios clínicos, a 372 pacientes pediátricos (3 meses a 17 años de edad) se les administró CUBICIN® intravenoso. Estudios farmacocinéticos enrolaron un total de 61 pacientes pediátricos, y un adicional de 256 y 55 pacientes pediátricos recibieron CUBICIN® en los estudios prospectivos de cSSSI (DAP-PEDS-07-03) y bacteremia (DAP- PEDBAC- 11- 02), respectivamente.

Uso geriátrico

No es necesario el reajuste de la dosis de Cubicin® en los pacientes ancianos con depuración de creatinina ≥30 mL/min.

Alternativamente los pacientes en hemodiálisis pueden ser dosificados tres veces por semana. Cuando sea posible, administrar CUBICIN® tras la finalización de la hemodiálisis en los días de la hemodiálisis. En pacientes adultos con disfunción renal, se debe monitorear tanto la función renal y la CPK más de una vez por semana.

No se requiere ajuste del intervalo de la dosis para pacientes con CLCR ≥ 30mL/min.

El régimen de dosificación de CUBICIN® en pacientes pediátricos con disfunción renal no ha sido establecida.

Disfunción hepática No es necesario un reajuste de la dosis cuando se administre CUBICIN® a pacientes con disfunción hepática entre leve y moderada (clase B de Child-Pugh).

No se ha evaluado la farmacocinética de la daptomicina en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Género No es necesario ajustar la dosis por razones de género cuando se administra Cubicin®.

Obesidad No es necesario un reajuste de la dosis de Cubicin® en los pacientes obesos. ”

Reacciones Adversas Experiencia de Estudios Clínicos En los estudios clínicos de Cubicin®, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento y el seguimiento.

Muy común: ≥1/10 (≥10%); Común: ≥1/100 y <1/10 (≥1% y <10%) Infrecuente: ≥1/1000 y <1/100 (≥0,1% y <1%); Rara: ≥1/10 000 y <1/1000 (≥0,01% y <0,1%) Muy rara: <1/10 000 (<0,01%)

Experiencia post-mercadeo

Las siguientes reacciones adversas no mencionadas arriba, han sido reportadas durante la experiencia post-comercialización a nivel mundial: Desordenes del sistema inmune Reacciones de hipersensibilidad, incluyendo pero no limitado a anafilaxia, angioedema, exantema medicamentoso con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS por sus siglas en inglés) y eosinofilia pulmonar.

Infecciones e infestaciones Diarrea asociada a Clostridium difficile.

Investigaciones Aumento de mioglobina Trastornos musculo esqueléticos, del tejido conectivo y huesos Rabdomiólisis Trastornos del sistema nervioso Neuropatía periférica Trastornos respiratorios, torácicos y mediastino

Tos Neumonía eosinofílica Neumonía en organización Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Exantema ampollosovesicular con o sin afectación de la mucosa Pustulosis exantemática generalizada aguda

Interferencia con pruebas de laboratorio Cuando en los análisis se utilizan ciertas tromboplastinas recombinadas como reactivos, se ha observado que la presencia de concentraciones plasmáticas clínicamente importantes de daptomicina causa una falsa prolongación del tiempo de protrombina (TP), que es considerable y dependiente de la concentración, así como una elevación del INR (International Normalized Ratio, por sus siglas en inglés). La posibilidad de un resultado de TP/INR erróneamente elevado debido a la interacción del reactivo de tromboplastina recombinante puede ser minimizado si se obtienen muestras para la evaluación del TP o el INR cerca del momento en que se alcanzan las concentraciones plasmáticas mínimas de daptomicina. No obstante, puede que las concentraciones mínimas de daptomicina sean suficientes para causar interacción

Si el médico se encuentra con un resultado anormalmente alto de TP/INR en un paciente tratado con Cubicin®, se recomienda:

Repetir la determinación del TP/INR tras especificar que la muestra se obtenga justo antes de administrar la dosis siguiente de Cubicin® (es decir, en la concentración mínima). Si el valor de TP/INR obtenido justo antes de administrar la dosis siguiente sigue siendo considerablemente más elevado de lo que cabría esperar, considere utilizar otro método de determinación del TP/INR.
Evaluar otras causas que pudieran explicar los resultados anormalmente elevados de TP/INR.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de dosificación
Modificación de indicaciones
Modificación de uso en poblaciones específicas y eventos adversos
Inserto versión 072017
Información para prescribir versión 072017

Nueva dosificación:

Posología Y Administración General Cubicin® es dado por administración intravenosa (IV) Cubicin® es un producto estéril contenido en un vial de dosis única.

A diferencia de los adultos, CUBICIN® no debe administrarse por inyección durante un periodo de dos (2) minutos en pacientes pediátricos.

TABLA: Dosis recomendada de CUBICIN® en pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones complicadas de la piel y tejidos blandos, basada en la edad.

La dosis recomendada es para pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con función renal normal. El ajuste de la dosis para pacientes pediátricos con insuficiencia renal no ha sido establecido.

TABLA: Dosis recomendadas de CUBICIN® en pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones sanguíneas por S. aureus, basadas en la edad

La dosis recomendada es para pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con función renal normal. El ajuste de la dosis para pacientes pediátricos con insuficiencia renal no ha sido establecido

(1) La duración mínima de bacteremia pediátrica debe estar de acuerdo con el riesgo percibido de complicaciones en cada paciente.

El régimen de dosificación para Cubicin® en pacientes pediátricos con disfunción renal no ha sido establecido

Nuevas indicaciones: Indicaciones y uso

Pacientes pediátricos (1 a 17 años de edad) con infecciones del torrente sanguíneo (Bacteremia) causadas por cepas de S. aureus meticilino sensibles y meticilino resistentes.

Nuevo uso en Poblaciones específicas y eventos adversos:

Dado que los estudios de reproducción animal no siempre son predictivos de la respuesta humana, Cubicin® sólo debe utilizarse durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el posible riesgo.

Uso geriátrico No es necesario el reajuste de la dosis de Cubicin® en los pacientes ancianos con depuración de creatinina ≥30 mL/min.

Disfunción Renal Daptomicina es eliminada principalmente por los riñones; por lo tanto se recomienda un ajuste del intervalo de dosis de Cubicin® para pacientes adultos con CLCR < 30mL/min incluyendo pacientes recibiendo hemodiálisis o CAPD. El régimen de dosis recomendado para estos pacientes es 4mg/Kg (cSSSI) o 6mg/Kg (infecciones en la sangre de S. aureus) una vez cada 48 horas. Alternativamente los pacientes en hemodiálisis pueden ser dosificados tres veces por semana. Cuando sea posible, administrar CUBICIN® tras la finalización de la hemodiálisis en los días de la hemodiálisis. En pacientes adultos con disfunción renal, se debe monitorear tanto la función renal y la CPK más de una vez por semana.

No se requiere ajuste del intervalo de la dosis para pacientes con CLCR ≥ 30mL/min.

El régimen de dosificación de CUBICIN® en pacientes pediátricos con disfunción renal no ha sido establecida.

Disfunción hepática No es necesario un reajuste de la dosis cuando se administre CUBICIN® a pacientes con disfunción hepática entre leve y moderada (clase B de Child- Pugh). No se ha evaluado la farmacocinética de la daptomicina en pacientes con disfunción hepática grave (clase C de Child-Pugh).

Género No es necesario ajustar la dosis por razones de género cuando se administra Cubicin®.

Obesidad No es necesario un reajuste de la dosis de Cubicin® en los pacientes obesos. ”

Reacciones Adversas Experiencia de Estudios Clínicos En los estudios clínicos de Cubicin®, se notificaron las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento y el seguimiento.

Las reacciones adversas descritas en los ensayos clínicos están organizadas por la clase de órgano o sistema, y las categorías de frecuencia para estas reacciones adversas al medicamento son reportadas en la tabla de abajo como sigue: Muy común: ≥1/10 (≥10%); Común: ≥1/100 y <1/10 (≥1% y <10%) Infrecuente: ≥1/1000 y <1/100 (≥0,1% y <1%); Rara: ≥1/10 000 y <1/1000 (≥0,01% y <0,1%) Muy rara: <1/10 000 (<0,01%)

Experiencia post-mercadeo

Infecciones e infestaciones Diarrea asociada a Clostridium difficile.

No obstante, puede que las concentraciones mínimas de daptomicina sean suficientes para causar interacción

Si el médico se encuentra con un resultado anormalmente alto de TP/INR en un paciente tratado con Cubicin®, se recomienda:

Repetir la determinación del TP/INR tras especificar que la muestra se obtenga justo antes de administrar la dosis siguiente de Cubicin® (es decir, en la concentración mínima). Si el valor de TP/INR obtenido justo antes de administrar la dosis siguiente sigue siendo considerablemente más elevado de lo que cabría esperar, considere utilizar otro método de determinación del TP/INR.
Evaluar otras causas que pudieran explicar los resultados anormalmente elevados de TP/INR.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar el correspondiente PSUR con énfasis en el grupo etario a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia una vez inicie la comercialización con la nueva indicación.

3.1.2.2 CELLCEPT CÁPSULAS 250 mg CELLCEPT TABLETAS LACADAS 500 mg

Expediente : 204751 / 216049 Radicado: 2017127290 / 2017127294 Fecha: 05/09/2017 Interesado: Productos Roche S.A

Composición: Cada cápsula dura contiene 250mg de Micofenolato de Mofetilo Cada tableta contiene 500mg de Micofenolato de Mofetilo

Forma farmacéutica: Cápsula dura, Tableta

Indicaciones: Para la profilaxis del rechazo de organos y para el tratamiento del rechazo de organos resistente en pacientes sometidos al trasplante renal, durante la fase aguda, debe utilizarse concomitantemente con ciclosporinas y corticosteroides. Profilaxis del rechazo agudo en pacientes sometidos al trasplante cardiaco y aumento de la supervivencia del injerto y del paciente. Prevencion del rechazo agudo del injerto en pacientes sometidos a alotrasplante hepatico.

Contraindicaciones: Se han descrito reacciones alérgicas a cellcept. Por consiguiente, este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad al MMF o al ácido micofenólico (MPA).

Cellcept está contraindicado durante el embarazo debido a su capacidad mutagénica y teratogénica.

Cellcept está contraindicado en mujeres con posibilidad de quedar embarazadas que no usen métodos anticonceptivos sumamente eficaces.

Cellcept está contraindicado en mujeres que estén amamantando a sus hijos.

Advertencias y precauciones:

Generales:

Neoplasias:

Como ocurre con todos los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben cellcept como parte de un régimen inmunodepresor corren mayor riesgo de padecer linfomas y otras neoplasias malignas, en especial cutáneas. Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunodepresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Al igual que en todos los pacientes con riesgo elevado de presentar un cáncer cutáneo, se limitará la exposición a la luz solar y a los rayos uv utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un factor de protección elevado.

Infecciones:

Una inmunodepresión excesiva puede elevar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la septicemia. También es posible la reactivación de una virosis latente, por ejemplo una reactivación de la hepatitis b o la hepatitis c, o de infecciones causadas por poliomavirus. Se han descrito casos de hepatitis debidos a una reactivación de la hepatitis b o la hepatitis c en pacientes portadores tratados con inmunodepresores. Se han referido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (lemp) asociada al virus jc, en ocasiones mortales, en pacientes tratados con cellcept. Los casos notificados presentaban generalmente factores de riesgo de lemp, incluidos los tratamientos inmunodepresores y la afectación de la función inmunitaria. Los médicos que traten a pacientes inmunodeprimidos han de considerar la posibilidad de una lemp en el diagnóstico diferencial de aquellos que refieran síntomas nerviosos; se debe considerar que está clínicamente indicada la consulta con el neurólogo.

Durante la administración de cellcept tras un trasplante renal se ha observado nefropatía asociada al virus bk. Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso la pérdida del injerto renal. La vigilancia de los pacientes puede ayudar a detectar a aquellos con riesgo de sufrir una nefropatía asociada al virus bk. Se considerará la posibilidad de reducir la inmunodepresión en los pacientes con indicios de nefropatía asociada al virus bk.

Se han reportado casos de hipogammaglobulinemia asociada con infecciones recurrentes en pacientes que reciben micofenolato (mofetilo o sódico) en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de los casos notificados, la sustitución del micofenolato (mofetilo o sódico) por otro inmunosupresor, dio lugar a la normalización de los niveles de igg en suero.

En caso de hipogammaglobulinemia sostenida clínicamente relevante, se deberá considerar la acción clínica más apropiada.

Se recomienda realizar la determinación de inmunoglobulinas séricas a aquellos pacientes en tratamiento con micofenolato (mofelito o sódio) que desarrollen infecciones recurrentes.

Se ha reportado casos de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato (mofetilo o sódico) en combinación con otros inmunosupresores. En alguno de estos casos la sustitución del micofenolato (mofetilo o sódico por otro inmunosupresor dio como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de las bronquiectasias puede estar vinculado hipogammaglobulinemia o a un efecto directo sobre el pulmón. También se han aislado informes de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los casos fueron mortales.

Se recomienda realizar controles periódicos en pacientes que presenten síntomas respiratorios persistentes como tos y disnea.

Sangre y sistema inmunitario:

Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja en pacientes tratados con cellcept en asociación con otros inmunodepresores. No se conoce el mecanismo por el que el mmf induce una aplasia pura de la serie roja; tampoco se conoce la contribución relativa de otros inmunodepresores y sus combinaciones en regímenes inmunodepresores. En algunos casos, la aplasia pura de la serie roja fue reversible después de reducir la dosis de cellcept o de interrumpir su administración. Ahora bien, la reducción de la inmunodepresión puede comportar riesgos para el injerto en los pacientes receptores de trasplantes.

Se debe indicar a los pacientes tratados con cellcept que comuniquen inmediatamente cualquier indicio de infección, la aparición imprevista de hematomas, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.

En los pacientes que reciben cellcept se realizará un hemograma completo semanalmente durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes en el segundo mes y el tercero, y posteriormente todos los meses durante el primer año.

En particular se debe controlar la neutropenia en los pacientes tratados con cellcept. La aparición de neutropenia puede relacionarse con cellcept, con medicamentos administrados concomitantemente, con infecciones víricas o con diversas combinaciones de estas causas. Si aparece neutropenia (CAN <1,3 X

103/µL), se interrumpirá la administración de cellcept o se reducirá la dosis y se observará estrechamente al paciente.

Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con cellcept puede disminuir la eficacia de las vacunas, y se debe evitar el uso de vacunas de microorganismos atenuados. La vacunación antigripal puede ser útil. El médico debe tener en cuenta las normas nacionales de vacunación antigripal.

Aparato digestivo:

Cellcept se ha asociado a un aumento de la incidencia de efectos secundarios de tipo digestivo, incluidos casos poco frecuentes de úlcera, hemorragia o perforación gastrointestinal. Cellcept se administrará con precaución a los pacientes con enfermedades activas del aparato digestivo.

Cellcept es un inhibidor de la monofosfato de inosina deshidrogenasa (impdh), por lo que se evitará su administración a pacientes con una deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (hgprt), como el síndrome de lesch-nyhan y el síndrome de kelley-seegmiller.

Interacciones:

Se actuará con precaución cuando se cambie el tratamiento de combinación, pasando de regímenes que contienen inmunodepresores que interfieren con la recirculación enterohepática del mpa por ejemplo: ciclosporina a otros que no tienen este efecto (por ejemplo: sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que ello podría alterar la exposición al mpa. Los fármacos de otras clases que interfieren en el ciclo enterohepático del mpa (por ejemplo: colestiramina, antiobióticos) deben usarse con precaución, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas y la eficacia de cellcept.

Se recomienda no administrar cellcept concomitantemente con la azatioprina, dado que ambos pueden causar mielodepresión y no se ha estudiado su administración concomitante.

Poblaciones especiales:

Los pacientes ancianos pueden tener un riesgo elevado de padecer eventos adversos como ciertas infecciones (incluida la enfermedad histoinvasora por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con sujetos más jóvenes.

Cellcept está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia

Los pacientes con insuficiencia renal crónica grave sometidos a trasplante renal no deben recibir dosis superiores a 1 g 2 veces al día.

Aunque no se recomienda ajustar la dosis en caso de retraso funcional del injerto renal, se debe vigilar estrechamente a tales pacientes. No existen datos sobre los receptores de trasplantes cardíacos o hepáticos con insuficiencia renal grave.

Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias
Información para prescribir versión CDS 13.0 de Junio de 2017

Nuevas indicaciones: CellCept en combinación con corticosteroides y ciclosporina o bien tacrolimus está indicado para: • La prevención del rechazo agudo del injerto, así como para el tratamiento del primer rechazo y del rechazo refractario en receptores de un alotrasplante renal. • La prevención del rechazo agudo del injerto en receptores de un alotrasplante cardíaco. En los pacientes tratados, el MMF mejoró la supervivencia en el primer año tras el trasplante. • La prevención del rechazo agudo del injerto en receptores de un alotrasplante hepático

Nuevas precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones Advertencias y precauciones generales Neoplasias Como ocurre con todos los tratamientos inmunodepresores politerápicos, los pacientes que reciben CellCept como parte de un régimen inmunodepresor corren mayor riesgo de padecer linfomas y otras neoplasias malignas, en especial cutáneas. Este riesgo parece estar relacionado con la intensidad y la duración de la inmunodepresión más que con el uso de un fármaco determinado.

Al igual que en todos los pacientes con riesgo elevado de presentar un cáncer cutáneo, se limitará la exposición a la luz solar y a los rayos UV utilizando prendas de vestir protectoras y un filtro solar con un factor de protección elevado

Infecciones Una inmunodepresión excesiva puede elevar también la vulnerabilidad a las infecciones, incluidas las infecciones oportunistas, las infecciones mortales y la septicemia (v. 2.6 Reacciones adversas). También es posible la reactivación de una virosis latente, por ejemplo una reactivación de la hepatitis B o la hepatitis C, o de infecciones causadas por poliomavirus. Se han descrito casos de hepatitis debidos a una reactivación de la hepatitis B o la hepatitis C en pacientes portadores tratados con inmunodepresores. Se han referido casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LEMP) asociada al virus JC, en ocasiones mortales, en pacientes tratados con CellCept. Los casos notificados presentaban generalmente factores de riesgo de LEMP, incluidos los tratamientos inmunodepresores y la afectación de la función inmunitaria. Los médicos que traten a pacientes inmunodeprimidos han de considerar la posibilidad de una LEMP en el diagnóstico diferencial de aquellos que refieran síntomas neurológicos; se debe considerar que está clínicamente indicada la consulta con el neurólogo.

Durante la administración de CellCept tras un trasplante renal se ha observado nefropatía asociada al virus BK. Esta infección puede tener consecuencias graves, a veces incluso la pérdida del injerto renal. La vigilancia de los pacientes puede ayudar a detectar a aquellos con riesgo de sufrir una nefropatía asociada al virus BK. Se considerará la posibilidad de reducir la inmunodepresión en los pacientes con indicios de nefropatía asociada al virus BK.

Se han reportado casos de hipogammaglobulinemia asociada con infecciones recurrentes en pacientes que reciben micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En algunos de los casos notificados, la sustitución del Micofenolato Mofetilo por otro inmunosupresor, dio lugar a la normalización de los niveles de IgG en suero. En caso de hipogammaglobulinemia sostenida clínicamente relevante, se deberá considerar la acción clínica más apropiada.

Se recomienda realizar la determinación de inmunoglobulinas séricas a aquellos pacientes en tratamiento con micofenolato mofelito que desarrollen infecciones recurrentes.

Se ha reportado casos de bronquiectasias en adultos y niños que recibieron micofenolato mofetilo en combinación con otros inmunosupresores. En alguno de estos casos la sustitución del micofenolato mofetilo por otro inmunosupresor dio como resultado una mejora en los síntomas respiratorios. El riesgo de las bronquiectasias puede estar vinculado hipogammaglobulinemia o a un efecto directo sobre el pulmón. También se han aislado informes de enfermedad pulmonar intersticial y fibrosis pulmonar, algunos de los casos fueron mortales.

Se recomienda realizar controles periódicos en pacientes que presenten síntomas respiratorios persistentes como tos y disnea.

"Los pacientes deben ser advertidos de no donar sangre durante o 6 semanas después de suspender el tratamiento, y los hombres no deben donar esperma durante el tratamiento o 90 días después de suspenderlo."

Sangre y sistema inmunitario Se han descrito casos de aplasia pura de la serie roja en pacientes tratados con CellCept en asociación con otros inmunodepresores. No se conoce el mecanismo por el que el MMF induce una aplasia pura de la serie roja; tampoco se conoce la contribución relativa de otros inmunodepresores y sus combinaciones en regímenes inmunodepresores. En algunos casos, la aplasia pura de la serie roja fue reversible después de reducir la dosis de CellCept o de interrumpir su administración. Ahora bien, la reducción de la inmunodepresión puede comportar riesgos para el injerto en los pacientes receptores de trasplantes.

Se debe indicar a los pacientes tratados con CellCept que comuniquen inmediatamente cualquier indicio de infección, la aparición imprevista de hematomas, hemorragias o cualquier otra manifestación de depresión de la médula ósea.

En los pacientes que reciben CellCept se realizará un hemograma completo semanalmente durante el primer mes de tratamiento, dos veces al mes en el segundo mes y el tercero, y posteriormente todos los meses durante el primer año.

En particular se debe controlar la neutropenia en los pacientes tratados con CellCept. La aparición de neutropenia puede relacionarse con CellCept, con medicamentos administrados concomitantemente, con infecciones víricas o con diversas combinaciones de estas causas. Si aparece neutropenia (CAN <1,3 x 103/µl), se interrumpirá la administración de CellCept o se reducirá la dosis y se observará estrechamente al paciente.

Se debe informar a los pacientes que durante el tratamiento con CellCept puede disminuir la eficacia de las vacunas, y se debe evitar el uso de vacunas de microorganismos atenuados. La vacunación antigripal puede ser útil. El médico debe tener en cuenta las normas nacionales de vacunación antigripal.

Aparato digestivo CellCept se ha asociado a un aumento de la incidencia de efectos secundarios de tipo digestivo, incluidos casos poco frecuentes de úlcera, hemorragia o perforación gastrointestinal. CellCept se administrará con precaución a los pacientes con enfermedades activas del aparato digestivo.

CellCept es un inhibidor de la monofosfato de inosina deshidrogenasa (IMPDH), por lo que se evitará su administración a pacientes con una deficiencia hereditaria rara de hipoxantina-guanina-fosforribosil-transferasa (HGPRT), como el síndrome de Lesch-Nyhan y el síndrome de Kelley-Seegmiller.

Interacciones Se actuará con precaución cuando se cambie el tratamiento de combinación, pasando de regímenes que contienen inmunodepresores que interfieren con la recirculación enterohepática del MPA por ejemplo: ciclosporina a otros que no tienen este efecto (por ejemplo: tacrolimus, sirolimus, belatacept, o viceversa, ya que ello podría alterar la exposición al MPA. Los fármacos que interfieren en el ciclo enterohepático del MPA (por ejemplo: colestiramina, antibióticos) deben usarse con precaución, ya que pueden reducir las concentraciones plasmáticas y la eficacia de CellCept. El seguimiento farmacoterapéutico del MPA puede ser adecuado cuando se cambie el tratamiento de combinación (por ejemplo: de la ciclosporina al tacrolimús o viceversa) o para garantizar una inmunodepresión adecuada en pacientes con alto riesgo inmunitario (por ejemplo: riesgo de rechazo, tratamiento con antibióticos)

Se recomienda no administrar CellCept concomitantemente con la azatioprina, dado que ambos pueden causar mielodepresión y no se ha estudiado su administración concomitante.

Poblaciones especiales Los pacientes ancianos pueden tener un riesgo elevado de padecer eventos adversos como ciertas infecciones (incluida la enfermedad histoinvasora por citomegalovirus) y posiblemente hemorragia gastrointestinal y edema pulmonar, en comparación con sujetos más jóvenes.

CellCept está contraindicado en el embarazo y durante la lactancia.

Los hombres no deben donar semen durante el tratamiento y durante al menos 90 días después de suspender la administración de CellCept

Los pacientes con insuficiencia renal crónica grave sometidos a trasplante renal no deben recibir dosis superiores a 1 g 2 veces al día.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Aciclovir: Se han observado concentraciones plasmáticas de MPAG –el glucurónido fenólico del MPA– y aciclovir más altas tras la administración simultánea de MMF y aciclovir que con cualquiera de ambos fármacos por separado. Dado que las concentraciones plasmáticas de MPAG y aciclovir aumentan cuando está deteriorada la función renal, existe la posibilidad de que el micofenolato y el aciclovir o sus profármacos, por ejemplo valaciclovir, compitan por la secreción tubular y se eleve aún más la concentración de ambos fármacos.

Antiácidos e inhibidores de la bomba de protones (IBP): Se ha observado un descenso en la exposición al MPA cuando se coadministra CellCept con antiácidos, como hidróxido de magnesio y de aluminio, e IBP, como lansoprazol y pantoprazol. Comparadas las tasas de rechazo del transplante o de pérdida del injerto de los pacientes tratados con CellCept e IBP frente a las de los que no tomaron IBP, no se observaron diferencias significativas. Estos datos permiten extrapolar este resultado a todos los antiácidos, dado que el descenso en la exposición observado cuando CellCept se administró conjuntamente con hidróxido de magnesio y de aluminio es considerablemente menor al descenso observado cuando se coadministró con IBP.

Colestiramina: Tras la administración de una dosis única de 1,5 g de MMF a sujetos sanos tratados previamente con tres dosis diarias de 4 g de colestiramina durante 4 días, el ABC de MPA disminuyó en un 40%. La administración concomitante de micofenolato mofetilo con colestiramina o fármacos que interfieran en la circulación enterohepática exige especial precaución.

Ciclosporina A: El MMF no alteró la farmacocinética de la ciclosporina A (CsA). Sin embargo, la CsA interfiere en el reciclado enterohepático del MPA, lo que da lugar a una reducción de la exposición al MPA de un 30-50% en los receptores de un trasplante renal tratados con CellCept y CsA, en comparación con los pacientes tratados con sirolimus o belatacept y dosis similares de CellCept. A la inversa, cabe esperar modificaciones de la exposición al MPA cuando los pacientes pasan del tratamiento con CsA a alguno de los inmunodepresores que no interfieren en el ciclo enterohepático del MPA.

La administración concomitante de fármacos que inhiben la glucuronidación del MPA puede aumentar la exposición a este (por ejemplo: se observó un aumento del ABC0-∞ del MPA del 35 % con la administración concomitante de isavuconazol). Así pues, se recomienda actuar con cautela cuando se administren estos fármacos concomitantemente con CellCept.

Telmisartán: La administración concomitante de telmisartán y CellCept se tradujo en una disminución de la concentración de MPA de aproximadamente el 30%. El telmisartán modifica la eliminación del MPA al aumentar la expresión del PPAR γ (receptor activado por proliferadores de peroxisomas de tipo γ), lo que a su vez hace que aumente la expresión de UGT1A9 y su actividad. Cuando se compararon las tasas de rechazo del trasplante, las tasas de pérdida del injerto o los perfiles de eventos adversos de los pacientes tratados con CellCept con y sin administración concomitante de telmisartán, no se observaron consecuencias clínicas de las interacciones farmacocinéticas.

Ganciclovir: Considerando los resultados obtenidos en un estudio de dosis única con MMF por vía oral y ganciclovir por vía i.v. en las dosis recomendadas, así como los efectos conocidos de la insuficiencia renal en la farmacocinética del MMF (v. 3.2 Propiedades farmacocinéticas y 2.4 Advertencias y precauciones) y del ganciclovir, cabe prever que la administración simultánea de estos dos fármacos –que compiten por los mecanismos de la secreción tubular– incrementará las concentraciones de MPAG y ganciclovir. No es de esperar ningún cambio importante en la farmacocinética del MPA, y tampoco es preciso ajustar la dosis de MMF. Se debe mantener en estrecha vigilancia a los pacientes con insuficiencia renal que reciban simultáneamente MMF y ganciclovir o sus profármacos, por ejemplo valganciclovir.

Anticonceptivos orales: Un estudio sobre la administración conjunta de CellCept (1 g dos veces al día) y anticonceptivos orales con etinilestradiol (0,02 – 0,04 mg) y levonorgestrel (0,05 – 0,20 mg), desogestrel (0,15 mg) o gestodeno (0,05 – 0,10 mg), realizado en 18 mujeres con psoriasis, a lo largo de 3 ciclos menstruales, no reveló ninguna influencia clínicamente importante de CellCept sobre las concentraciones séricas de progesterona, LH y FSH, lo cual indica que CellCept no afecta a la acción anovulatoria de los anticonceptivos orales. La farmacocinética de los anticonceptivos orales no se vio afectada en un grado clínicamente significativo al coadministrar CellCept.

Rifampicina: En un único paciente con trasplante de corazón y pulmón se ha observado, tras la corrección por la dosis, un descenso del 70% en la exposición al MPA (ABC0-12h) con la administración concomitante de rifampicina. Por consiguiente, se recomienda vigilar la exposición al MPA y ajustar debidamente las dosis de CellCept para mantener la eficacia clínica cuando se administren ambos fármacos a la vez.

Tacrolimus: La exposición al tacrolimús administrado simultáneamente con CellCept no afectaba al ABC o la Cmáx de MPA en los receptores de un trasplante hepático. Los resultados de un estudio reciente en receptores de un trasplante renal han sido similares.

En los receptores de un trasplante renal, la concentración de tacrolimús no parecía experimentar cambios por el uso de CellCept.

Sin embargo, en pacientes receptores de un trasplante hepático en fase estable se registró un aumento del ABC de tacrolimús del orden del 20% cuando se administraron dosis múltiples de CellCept (1,5 g dos veces al día) a pacientes que estaban recibiendo tacrolimús.

Los antibióticos que eliminan bacterias intestinales productoras de  -glucuronidasa (por ejemplo: aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas y penicilinas) pueden interferir en la recirculación enterohepática del MPAG/MPA, lo que da lugar a una exposición sistémica al MPA reducida

Se dispone información concerniente a los siguientes antibióticos: Ciprofloxacina o amoxicilina más ácido clavulánico: Se han notificado reducciones de la concentración predosis (valle) de MPA del 54% en receptores de un trasplante renal en los días inmediatamente siguientes al comienzo de la administración de ciprofloxacina o amoxicilina + ácido clavulánico. El efecto tendía a disminuir a medida que proseguía el tratamiento antibiótico y desaparecía tras su retirada. La variación de la concentración predosis no necesariamente refleja con exactitud cambios en la exposición general al MPA, por lo que no está clara la importancia clínica de estas observaciones.

Norfloxacino y metronidazol: El norfloxacino en combinación con metronidazol redujo el ABC0-48 h del MPA en un 30% después de administrar una dosis única de CellCept. No se ha observado un efecto similar en la exposición sistémica al MPA al administrar cualquiera de estos antibióticos por separado.

Trimetroprim y sulfametoxazol: No se ha observado ningún efecto en la exposición sistémica al MPA (ABC, Cmáx) con la combinación de trimetroprim y sulfametoxazol.

Otras interacciones: Tras la coadministración de probenecida y MMF a monos, se triplicó el valor del ABC de MPAG. Es de suponer, por tanto, que otros fármacos con secreción tubular renal puedan competir con el MPAG y provocar así un aumento de las concentraciones plasmáticas de ambos.

La administración simultánea de sevelamer y CellCept en adultos y niños reducía la Cmáx y el ABC0-12 de MPA en un 30% y un 25%, respectivamente. Estos datos denotan que el sevelamer y otros quelantes de fosfato sin calcio deben administrarse preferentemente 2 horas después de CellCept para minimizar el impacto sobre la absorción del MPA.

Vacunas de microorganismos vivos: Los pacientes inmunodeprimidos no deben recibir vacunas de microorganismos vivos. La respuesta inmunitaria mediada por anticuerpos a otras vacunas puede disminuir

CONCEPTO:

3.1.2.3 XARELTO® 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente : 19998726 Radicado: 2017136829 Fecha: 21/09/2017 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 10mg de Rivaroxaban

Forma farmacéutica: Comprimido Recubierto

Indicaciones: Prevención de la tromboembolia venosa en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de la extremidades inferiores.

Contraindicaciones: El rivaroxabán está contraindicaco en los pacientes con hipersensibilidad al rivaroxabán o a cualquier excipiente del comprimido; en los pacientes con hemorragia activa, clínicamente significativa (p.ej., hemorragia intracraneal, hemorragia digestiva); en los pacientes con enfermedad hepática significativa que se asocie a coagulopatía que lleve a un riesgo clínicamente relevante de hemorragia. No se dispone de datos en seres humanos en cuanto al uso del rivaroxabán en las embarazadas. Los datos en animales demuestran que el rivaroxabán atraviesa la barrera placentaria; por lo tanto, el uso del rivaroxabán está contraindicado durante el embarazo y la lactancia.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias.
Inserto basado en CCDS Versiones 8.1 y 11.1 / 22-Febrero- 2017
Información para rpescribir basada en CCDS Version 8.1 e IPP basada en Versión 11.1.
Enmienda del 24 de Abril de 2017

Nueva dosificación: Prevención de ACV en FA: Pacientes que se sometieron a una PCI (intervención coronaria percutánea) con colocación del stent.

Los pacientes con fibrilación auricular no valvular que se someten a una PCI con colocación de stent deben recibir una dosis reducida de Xarelto 15 mg una vez al día (o Xarelto 10 mg una vez al día para pacientes con insuficiencia renal moderada [CrCl: ˂50-30 mL/min]) además de un inhibidor de P2Y12. Este régimen de tratamiento es recomendado durante un máximo de 12 meses después de una PCI con colocación de stent. Después de la finalización de la terapia antiplaquetaria, la dosis de rivaroxabán debe ser incrementada a la dosis estándar para pacientes con fibrilación auricular no valvular.

Tratamiento y prevención de la TVP y del EP recurrentes: Dosis habitual recomendada La dosis recomendada para el tratamiento inicial de la TVP y del EP agudos es de 15 mg de Xarelto dos veces al día durante las primeras tres semanas, seguidos de 20 mg de Xarelto una vez al día para el tratamiento continuado y la prevención de TVP y EP recurrentes.

Después de la finalización de al menos 6 meses de tratamiento para TVP o EP, se recomienda Xarelto 10mg una vez al día o Xarelto 20 mg una vez al día con base en una evaluación individual del riesgo de TVP o EP recurrentes en comparación con el riesgo de sangrado.

Tratamiento y prevención de la TVP y del EP recurrentes: Método y frecuencia de administración Durante las 3 semanas iniciales de tratamiento agudo deben tomarse 15 mg de Xarelto dos veces al día.

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con Xarelto debe continuarse con 20 mg una vez al día.

Después de al menos 6 meses de tratamiento deben tomarse a 10 mg de Xarelto una vez al día o 20 mg una vez al día.

Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Los comprimidos de Xarelto de 10 mg pueden tomarse con o sin alimentos.

Nuevas indicaciones: Xarelto está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

Xarelto está indicado para el tratamiento de la trombosis venosa profunda (TVP) y para la prevención de la TVP y el embolismo pulmonar (EP) recurrentes. Xarelto está indicado para el tratamiento del embolismo pulmonar (EP) y para la prevención del EP y la TVP recurrentes.

Nuevas precacuiones y advertencias: Riesgo de sangrado Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos, así como con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN).

Interacciones farmacodinámicas No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto.

Como con otros anticoagulantes, podría existir la posibilidad de que los pacientes tengan un riesgo incrementado de sangrado en caso del uso concomitante con IRSN o ISRS debido a su efecto reportado en las plaquetas. Cuando se usan concomitantemente en el programa clínico de rivaroxabán, las tasas numéricamente más altas de sangrado clínicamente relevanes graves o no graves fueron observadas en todos los grupos de tratamiento

CONCEPTO:

-Nueva dosificación:

Prevención de ACV en FA: Pacientes que se sometieron a una PCI (intervención coronaria percutánea) con colocación del stent.

Después de las 3 semanas iniciales, el tratamiento con Xarelto debe continuarse con 20 mg una vez al día.

Después de al menos 6 meses de tratamiento deben tomarse a 10 mg de Xarelto una vez al día o 20 mg una vez al día.

Los comprimidos de Xarelto de 15 mg y 20 mg deben tomarse con alimentos.

Los comprimidos de Xarelto de 10 mg pueden tomarse con o sin alimentos.

-Nuevas indicaciones: Xarelto está indicado para la prevención del tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes sometidos a una intervención quirúrgica ortopédica mayor de las extremidades inferiores.

-Nuevas precauciones y advertencias:

Riesgo de sangrado Debe tenerse precaución si los pacientes reciben tratamiento concomitante con fármacos que afectan a la hemostasia, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), los inhibidores de la agregación plaquetaria u otros antitrombóticos, así como con los inhibidores selectivos de recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de recaptación de serotonina norepinefrina (IRSN).

Interacciones farmacodinámicas No se observó interacción farmacocinética entre la warfarina y Xarelto.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe adicionar en precauciones y advertencias la siguiente información según concepto del Acta No. 07 de 2017, numeral 3.6.2., y ajustar el inserto, la información para prescribir y la enmienda.

Reacciones adversas: Potenciales reacciones adversas con frecuencia desconocida: riesgo de presentar Síndrome de Stevens-Johnson y agranulocitosis.

3.1.2.4 BICNU®-100MG

Expediente : 20086666 Radicado: 2017136761 Fecha: 21/09/2017 Interesado: Al Pharma S.A.

Composición: Cada vial contiene 100mg de Carmustina

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Agente antineoplasico unico o combinado en tumores cerebrales, mieloma multiple, enfermedad de hodgkin y linfomas

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, pacientes con bajo recuento de plaquetas, leucocitos o eritrocitos circulantes. se recomienda monitoreo de recuento sanguíneo completo por lo menos hasta seis semanas después de una dosis, así como controles de la función hepática y pulmonar.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones: Agente antineoplásico único o combinado en tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de hodgkin y linfomas, melanoma, cáncer de colon, cáncer gastrointestinal, cáncer de pulmón

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Modificación de Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda aprobar las indicaciones únicamente así:

Nuevas indicaciones:

Agente antineoplásico único o combinado en tumores cerebrales, mieloma múltiple, enfermedad de hodgkin y linfomas, melanoma, cáncer gastrointestinal.

Para la indicación de cáncer de pulmón y cáncer de colón, la Sala considera que el interesado debe allegar evidencia clínica que sustente dichas indicaciones.

3.1.2.5 STRATTERA ® 10mg CÁPSULAS STRATTERA ® 18 mg CÁPSULAS STRATTERA ® 25mg CÁPSULAS STRATTERA ® 40mg CÁPSULAS STRATTERA ® 60 mg CÁPSULAS STRATTERA ® 80 mg CÁPSULAS

Expediente : 19943625 / 19943862 / 19943626 / 19943861 / 19943627 / 20027869 Radicado: 2017137273 / 2017137275 / 2017137277 / 2017137281 / 2017137285 / 2017137287 Fecha: 22/09/2017 Interesado: Eli Lilly Interamerica Inc

Composición: Cada capsula dura contiene 10mg de Atomoxetina Cada capsula dura contiene 18mg de Atomoxetina Cada capsula dura contiene 25mg de Atomoxetina Cada capsula dura contiene 40mg de Atomoxetina Cada capsula dura contiene 60mg de Atomoxetina Cada capsula dura contiene 80mg de Atomoxetina

Forma farmacéutica: Cápsula dura

Indicaciones: Indicado para el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad en niños de 6 años de edad o mayores, adolescentes y adultos.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a la atomoxetina o a alguno de los excipientes.

Atomoxetina no se debe utilizar en combinación con inhibidores de la monoaminoxidasa (imaos). Atomoxetina no se debe utilizar, como mínimo, en las dos semanas siguientes a la interrupción del tratamiento con imaos. El tratamiento con imaos no se debe iniciar antes de haber transcurrido dos semanas tras la interrupción del tratamiento con atomoxetina.

Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho, puesto que en los ensayos clínicos el uso de atomoxetina estuvo asociado con un aumento en la incidencia de midriasis.

Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves.

Trastornos cardiovasculares graves pueden incluir hipertensión grave, insuficiencia cardiaca, enfermedad arterial oclusiva, angina, enfermedad cardíaca congénita hemodinámicamente significativa, cardiomiopatía, infarto de miocardio, arritmias potencialmente mortales y canalopatías (trastornos causados por una disfunción de los canales de iones). Trastornos cerebrovasculares graves pueden incluir aneurisma cerebral o ictus.

Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con feocromocitoma o con antecedentes de feocromocitoma

Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión CDS15AUG14 PTC v4.0 (27Jun17)
Información para prescribir versión CDS15AUG14 PTC v4.0 (27Jun17)

Nuevas indicaciones: Strattera® está indicado en el tratamiento del trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) en niños a partir de los 6 años, en adolescentes y en adultos como parte de un programa completo de tratamiento. El tratamiento se debe iniciar por un especialista en el tratamiento del TDAH, tales como pediatras, psiquiatras infantiles o psiquiatras. El diagnóstico debiera realizarse de acuerdo con los criterios actuales del DSM o las directrices incluidas en la CIE.

En los adultos, debería confirmarse la presencia de síntomas de TDAH ya existentes en la infancia. Sería deseable que fueran corroborados por una tercera parte y no debería iniciarse el tratamiento con Strattera® cuando los síntomas del TDAH en la infancia sean dudosos. No puede hacerse un diagnóstico basándose solamente en la presencia de uno o más síntomas de TDAH. Los pacientes deberían tener TDAH al menos de gravedad moderada según el juicio clínico, demostrado al menos por un deterioro funcional moderado en 2 o más ámbitos (por ejemplo, social, académico y/o laboral), afectando a varios aspectos de la vida de la persona.

Información adicional sobre el uso seguro del producto: Un programa completo de tratamiento habitualmente incluye medidas psicológicas, educacionales y sociales, y está destinado a estabilizar a los pacientes con un síndrome de comportamiento caracterizado por síntomas que pueden incluir un cuadro crónico de déficit de atención, distracción, labilidad emocional, impulsividad, hiperactividad moderada a grave, signos neurológicos menores y EEG anormal. El aprendizaje puede verse o no afectado.

El tratamiento farmacológico no está indicado en todos los pacientes con este síndrome y la decisión de utilizar el medicamento deberá estar basada en una evaluación en profundidad de la gravedad de los síntomas y trastorno del paciente, en relación con su edad y persistencia de los síntomas.

Nuevas precauciones y advertencias: Comportamiento suicida Se han notificado comportamientos suicidas (intentos de suicidio e ideas de suicidio) en pacientes tratados con atomoxetina. En ensayos clínicos doble ciego, los comportamientos suicidas fueron poco frecuentes, si bien se observaron con mayor frecuencia en niños y adolescentes tratados con atomoxetina, comparados con aquellos tratados con placebo, en los que no se produjeron tales acontecimientos. En ensayos clínicos doble ciego con adultos no hubo diferencias entre atomoxetina y placebo en la frecuencia de comportamiento suicida. En los pacientes que están siendo tratados de TDAH debe vigilarse cuidadosamente la aparición o el empeoramiento del comportamiento suicida.

Muerte súbita y anormalidades cardíacas preexistentes Se han notificado casos de muerte súbita en pacientes con anormalidades cardíacas estructurales, que estaban tomando las dosis habituales de atomoxetina. Aunque algunas anormalidades cardíacas estructurales graves por sí solas conllevan un riesgo incrementado de muerte súbita, atomoxetina sólo debe usarse con precaución en pacientes con anormalidades cardíacas estructurales graves conocidas y con la aprobación de un cardiólogo.

Efectos cardiovasculares Atomoxetina puede afectar a la frecuencia cardíaca y a la tensión arterial.

La mayoría de los pacientes que toman atomoxetina experimentan un modesto incremento en la frecuencia cardíaca (media < 10 lpm) y/o un incremento en la tensión arterial (media < 5 mmHg) (ver sección Reacciones Adversas).

Sin embargo, datos combinados de ensayos clínicos controlados y no controlados en TDAH muestran que aproximadamente 8-12% de niños y adolescentes, y 6- 10% de adultos, experimentan cambios más pronunciados en la frecuencia cardíaca (20 latidos por minuto o más) y tensión arterial (15-20 mmHg o más). El análisis de estos datos de ensayos clínicos mostró que aproximadamente en un 15-26% de los niños y adolescentes y 27-32% de adultos que experimentaron dichos cambios en la tensión arterial y frecuencia cardíaca durante el tratamiento con atomoxetina, estos cambios tuvieron un incremento sustancial o progresivo.

Cambios mantenidos a largo plazo en la presión arterial podrían potencialmente dar lugar a consecuencias clínicas como hipertrofia miocárdica.

Como resultado de estos hallazgos, en los pacientes en los que se está considerando el tratamiento con atomoxetina, se debe realizar una historia clínica minuciosa y un examen físico para evaluar la presencia de enfermedad cardíaca, y deben ser evaluados por un cardiólogo si los hallazgos iniciales sugieren dichos antecedentes o enfermedad.

Se recomienda que la frecuencia cardíaca y la tensión arterial sean medidas y registradas antes de que comience el tratamiento y durante el tratamiento, después de cada ajuste de dosis y después al menos cada 6 meses para detectar posibles aumentos clínicamente importantes. En población pediátrica se recomienda el uso de una tabla de percentiles. En adultos, se debería seguir las guías de referencia habituales para hipertensión.

Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves (ver sección Contraindicaciones

Trastornos cardiovasculares y cerebrovasculares graves). Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes cuya condición médica subyacente pueda empeorar con aumentos en la tensión arterial y frecuencia cardíaca, como pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares.

Los pacientes que desarrollen síntomas como palpitaciones, dolor torácico de esfuerzo, síncope sin explicación, disnea u otros síntomas que sugieran una enfermedad cardíaca durante el tratamiento con atomoxetina, deben someterse rápidamente a una evaluación por un cardiólogo.

Además, atomoxetina debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida o pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.

Como se han notificado también casos de hipotensión ortostática, debe utilizarse atomoxetina con precaución en cualquier situación que pueda predisponer a los pacientes a tener hipotensión o situaciones asociadas a cambios bruscos en la frecuencia cardíaca o tensión arterial.

Efectos cerebrovasculares En los pacientes con factores de riesgo adicionales de enfermedad cerebrovascular (como antecedentes de enfermedad cardiovascular, tratamientos concomitantes que eleven la tensión arterial) se deben evaluar signos y síntomas neurológicos en cada visita tras haber iniciado el tratamiento con atomoxetina.

Efectos hepáticos Muy raramente, se han notificado de forma espontánea casos de daño hepático, manifestado con un incremento en las enzimas hepáticas y la bilirrubina con ictericia.

También muy raramente, se han notificado casos de daño hepático grave, incluyendo fallo hepático agudo. Debe interrumpirse el tratamiento con Strattera® y no se debe reiniciar en pacientes con ictericia o evidencia, mediante pruebas de laboratorio, de daño hepático.

Síntomas psicóticos o maníacos Pueden aparecer síntomas psicóticos o maníacos asociados al tratamiento, p.ej. alucinaciones, pensamiento delirante, manía o agitación en pacientes sin una historia previa de enfermedad psicótica o de manía por la administración de atomoxetina a dosis habituales. Si ocurren tales síntomas, se debe tomar en consideración un posible efecto causal de atomoxetina, y debe considerarse la interrupción del tratamiento. No se puede excluir la posibilidad de que Strattera® cause el empeoramiento de síntomas maníacos o psicóticos preexistentes.

Comportamiento agresivo, hostilidad o labilidad emocional La hostilidad (predominantemente agresión, comportamiento negativista e irritación) fue constatada con más frecuencia en ensayos clínicos con niños, adolescentes y adultos tratados con Strattera® frente a aquellos tratados con placebo. En ensayos clínicos en niños tratados con Strattera® se observó labilidad emocional con mayor frecuencia que en los tratados con placebo. Los pacientes deben ser estrechamente vigilados por si aparece o empeora el comportamiento agresivo, la hostilidad o la labilidad emocional.

Posibles acontecimientos alérgicos Aunque poco frecuentes, se han comunicado casos de reacciones alérgicas, incluyendo reacciones anafilácticas, erupción, edema angioneurótico y urticaria, en pacientes que estaban tomando atomoxetina.

Convulsiones Existe un riesgo potencial de aparición de convulsiones con atomoxetina. El tratamiento con atomoxetina deberá iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Se deberá considerar la suspensión del tratamiento con atomoxetina en los pacientes en los que aparezcan episodios convulsivos nuevos o en los que presenten un aumento en la frecuencia de las crisis convulsivas y no se identifique otra causa.

Crecimiento y desarrollo

Durante el tratamiento con atomoxetina se debe monitorizar en niños y adolescentes el crecimiento y el desarrollo. Los pacientes que requieran un tratamiento a largo plazo, deben ser controlados y se debe considerar la reducción o la interrupción del tratamiento en aquellos niños y adolescentes que no crezcan o ganen peso de una forma satisfactoria.

Los datos clínicos no sugieren un efecto negativo de atomoxetina sobre la maduración cognitiva o sexual, sin embargo, los datos disponibles a largo plazo son limitados. Por consiguiente, se deberá vigilar con cuidado a aquellos pacientes que precisen un tratamiento a largo plazo.

Aparición o empeoramiento de depresión comórbida, ansiedad y tics En un estudio controlado con pacientes pediátricos con TDAH y tics motores crónicos comórbidos o trastorno de Tourette, los pacientes tratados con atomoxetina no experimentaron un empeoramiento de los tics comparado con los pacientes tratados con placebo. En un estudio controlado con pacientes adolescentes con TDAH y trastorno depresivo mayor comórbido, los pacientes tratados con atomoxetina, no experimentaron un empeoramiento de la depresión comparado con los pacientes tratados con placebo. En dos estudios controlados (uno en pacientes pediátricos y otro en pacientes adultos) con pacientes con TDAH y trastornos de ansiedad comórbida, los pacientes tratados con atomoxetina no experimentaron un empeoramiento de la ansiedad comparado con los pacientes tratados con placebo.

Se han notificado casos raros post-comercialización de ansiedad y depresión o estado de ánimo depresivo y casos muy raros de tics en pacientes que toman atomoxetina (ver sección Reacciones Adversas).

Los pacientes tratados de TDAH con atomoxetina, deben ser vigilados por si aparecen o empeoran los síntomas de ansiedad, estado de ánimo depresivo y depresión o tics.

Población pediátrica menor de seis años Strattera® no debe utilizarse en pacientes menores de seis años ya que la eficacia y seguridad no ha sido establecida en este grupo de edad.

Otros usos terapéuticos Strattera® no está indicado para el tratamiento de episodios depresivos mayores y/o ansiedad, en los que el TDAH no está presente, dado que los resultados de los ensayos clínicos efectuados en adultos, no mostraron efecto comparado con placebo (ver sección Propiedades Farmacodinámicas).

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo En general los estudios en animales, no indican que se produzcan efectos negativos directos sobre embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal (ver sección Propiedades Farmacológicas - Datos Preclínicos sobre Seguridad). Para atomoxetina, los datos clínicos de exposición en el embarazo son limitados. Estos datos no son suficientes para indicar asociación o no entre atomoxetina y resultados adversos del embarazo y/o lactancia. Atomoxetina no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo sobre el feto.

Lactancia Atomoxetina y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas. Se desconoce si atomoxetina se excreta en la leche humana. Debido a la falta de datos, se deberá evitar la administración de atomoxetina durante el periodo de lactancia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas Los datos sobre los efectos en la capacidad para conducir y utilizar maquinas son limitados. La influencia de Strattera® sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña. La administración de atomoxetina ha sido asociada con una mayor tasa de fatiga, somnolencia y mareo en comparación con placebo en pacientes pediátricos y adultos. Se debe aconsejar a los pacientes que tengan especial cuidado al conducir o utilizar maquinaria peligrosa hasta que estén razonablemente seguros de que su comportamiento no se ve afectado por atomoxetina.

Nuevas reacciones adversas: Población pediátrica Resumen del perfil de seguridad En ensayos pediátricos controlados con placebo, la cefalea, el dolor abdominal1 y la disminución del apetito son los acontecimientos adversos más comúnmente asociados con atomoxetina y se comunican en aproximadamente un 19%, 18% y 16% de los pacientes, respectivamente, si bien en raras ocasiones conducen a la interrupción del tratamiento (las tasas de interrupción son del 0,1% en el caso de cefalea, 0,2% en el caso del dolor abdominal, y del 0,0% en cuanto a la disminución del apetito). El dolor abdominal y la disminución del apetito son normalmente transitorios.

Asociado con la disminución del apetito, algunos pacientes experimentaron un retraso en el crecimiento tanto en términos de ganancia de peso como en altura al iniciarse el tratamiento.

Durante el tratamiento a largo plazo, como promedio, tras un descenso inicial en la ganancia de peso y altura, los pacientes tratados con atomoxetina recuperaron el peso y altura media esperada de acuerdo con los valores basales.

La aparición de náuseas, vómitos y somnolencia2 se puede producir en aproximadamente de un 10% a un 11% de los pacientes, particularmente durante el primer mes de tratamiento. Sin embargo, estos episodios fueron normalmente leves a moderados en cuanto a gravedad y de carácter transitorio, y no originaron un número significativo de interrupciones del tratamiento (tasas de interrupción ≤ 0,5%).

En los ensayos clínicos controlados con placebo, tanto en pacientes pediátricos como en adultos, los pacientes que tomaron atomoxetina experimentaron incrementos en la frecuencia cardíaca, en la tensión arterial sistólica y diastólica.

Debido a su efecto sobre el tono adrenérgico, se han comunicado casos de hipotensión ortostática (0,2%) y síncope (0,8%) en pacientes tratados con atomoxetina. Se debe tener cuidado cuando se administre atomoxetina a pacientes que tengan una situación que pueda predisponerles a la aparición de hipotensión.

La tabla que se incluye a continuación se basa en los acontecimientos adversos comunicados y en los parámetros analíticos obtenidos de los ensayos clínicos así como en las notificaciones espontáneas post-comercialización en niños y adolescentes.

Lista tabulada de reacciones adversas Estimación de la frecuencia: Muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000).

1También incluye dolor abdominal superior, malestar de estómago, malestar abdominal y malestar epigástrico. 2También incluye sedación. 3Incluye insomnio inicial, intermedio y de final de sueño (despertar precoz).

4Los hallazgos en la frecuencia cardíaca y tensión arterial están basados en medidas de las constantes vitales.

Ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso. ** Ver secciones Advertencias y Precauciones Especiales de Uso e Interacciones Medicamentosas.

Metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6: Los siguientes acontecimientos adversos se produjeron en al menos un 2% de los pacientes metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6, siendo más frecuentes de forma estadísticamente significativa en los pacientes ML en comparación con los metabolizadores rápidos (MR) de CYP2D6: disminución del apetito (24,1% de ML, 17,0% de MR); insomnio combinado (incluyendo insomnio, insomnio intermedio e insomnio inicial, 14,9% de ML, 9,7% de MR); depresión combinada (incluyendo depresión, depresión mayor, síntomas depresivos, humor depresivo y disforia, 6,5% de los ML y 4,1% de los MR), disminución del peso (7,3% de los ML, 4,4% de los MR), estreñimiento (6,8% de los ML, 4,3% de los MR); temblores (4,5% de los ML, 0,9% de los MR); sedación (3,9% de los ML, 2,1% de los MR), excoriación (3,9% de los ML, 1,7% de los MR); enuresis (3,0% de los ML, 1,2% de los MR); conjuntivitis (2,5% de los ML, 1,2% de los MR); síncope (2,5% de los ML, 0,7% de los MR); despertar precoz (2,3% de los ML, 0,8% de los MR); midriasis (2,0% de los ML, 0,6% de los MR). El siguiente acontecimiento no cumplió los criterios anteriormente expuestos, pero es digno de mención: trastorno de ansiedad generalizada (0,8% de los ML y 0,1% de los MR). Además, en los ensayos que duraron hasta 10 semanas, la pérdida de peso fue más pronunciada en metabolizadores lentos (valor medio de 0,6 kg en MR y de 1,1 kg en ML).

Adultos Resumen del perfil de seguridad En ensayos clínicos en adultos con TDAH, las reacciones adversas más frecuentes durante el tratamiento con atomoxetina según la clasificación por órganos y sistema fueron: gastrointestinales, sistema nervioso y trastornos psiquiátricos. Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia (≥5%) fueron disminución del apetito (14,9%), insomnio (11,3%), cefalea (16,3%), sequedad de boca (18,4%) y náuseas (26,7%). La mayor parte de estas reacciones fueron de gravedad leve o moderada y las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia como graves fueron náuseas, insomnio, fatiga y cefalea. La retención urinaria o la dificultad para iniciar la micción en adultos deberían considerarse potencialmente relacionada con atomoxetina.

En la siguiente tabla se incluyen efectos indeseables basados en la comunicación de reacciones adversas y en las pruebas analíticas procedentes de ensayos clínicos, así como en las notificaciones espontáneas post-comercialización en adultos.

1También incluye dolor abdominal superior, malestar de estómago, malestar abdominal y malestar epigástrico. 2También incluye insomnio inicial, intermedio y de final de sueño (despertar precoz). 3Los hallazgos en la frecuencia cardíaca y tensión arterial están basados en medidas de las constantes vitales. 4Incluye reacciones anafilácticas y edema angioneurótico.

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Los siguientes acontecimientos adversos se produjeron en al menos un 2 % de los pacientes metabolizadores lentos (ML) de CYP2D6, siendo más frecuentes de forma estadísticamente significativa en los pacientes ML en comparación con los metabolizadores rápidos (MR) de CYP2D6: visión borrosa (3,9% de ML, 1,3% de MR), sequedad de boca (34,5% de ML, 17,4% de MR), estreñimiento (11,3% de ML, 6,7% de MR), sensación de inquietud (4,9% de ML, 1,9% de MR), disminución del apetito (23,2% de ML, 14,7% de MR), temblores (5,4% de ML, 1,2% de MR), insomnio (19,2% de ML, 11,3% de MR), trastornos del sueño (6,9% de ML, 3,4% de MR), insomnio intermedio (5,4% de ML, 2,7% de MR), insomnio de final de sueño (3% de ML, 0,9% de MR), retención urinaria (5,9% de ML, 1,2% de MR), disfunción eréctil (20,9% de ML, 8,9% de MR), trastornos en la eyaculación (6,1% de ML, 2,2% de MR), hiperhidrosis (14,8% de ML, 6,8% de MR), frialdad periférica (3% de ML, 0,5% de MR).

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia, así:

Modificación de indicaciones.
Modificación de precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Inserto versión CDS15AUG14 PTC v4.0 (27Jun17)
Información para prescribir versión CDS15AUG14 PTC v4.0 (27Jun17)

Muerte súbita y anormalidades cardíacas preexistentes

Se han notificado casos de muerte súbita en pacientes con anormalidades cardíacas estructurales, que estaban tomando las dosis habituales de atomoxetina. Aunque algunas anormalidades cardíacas estructurales graves por sí solas conllevan un riesgo incrementado de muerte súbita, atomoxetina sólo debe usarse con precaución en pacientes con anormalidades cardíacas estructurales graves conocidas y con la aprobación de un cardiólogo.

Efectos cardiovasculares Atomoxetina puede afectar a la frecuencia cardíaca y a la tensión arterial.

La mayoría de los pacientes que toman atomoxetina experimentan un modesto incremento en la frecuencia cardíaca (media < 10 lpm) y/o un incremento en la tensión arterial (media < 5 mmHg).

Sin embargo, datos combinados de ensayos clínicos controlados y no controlados en TDAH muestran que aproximadamente 8-12% de niños y adolescentes, y 6-10% de adultos, experimentan cambios más pronunciados en la frecuencia cardíaca (20 latidos por minuto o más) y tensión arterial (15- 20 mmHg o más). El análisis de estos datos de ensayos clínicos mostró que aproximadamente en un 15-26% de los niños y adolescentes y 27-32% de adultos que experimentaron dichos cambios en la tensión arterial y frecuencia cardíaca durante el tratamiento con atomoxetina, estos cambios tuvieron un incremento sustancial o progresivo. Cambios mantenidos a largo plazo en la presión arterial podrían potencialmente dar lugar a consecuencias clínicas como hipertrofia miocárdica.

Atomoxetina no se debe utilizar en pacientes con trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares graves. Atomoxetina debe utilizarse con precaución en pacientes cuya condición médica subyacente pueda empeorar con aumentos en la tensión arterial y frecuencia cardíaca, como pacientes con hipertensión, taquicardia o enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares.

Además, atomoxetina debe usarse con precaución en pacientes con prolongación del intervalo QT congénita o adquirida o pacientes con antecedentes familiares de prolongación del intervalo QT.

Efectos hepáticos Muy raramente, se han notificado de forma espontánea casos de daño hepático, manifestado con un incremento en las enzimas hepáticas y la bilirrubina con ictericia.

Convulsiones Existe un riesgo potencial de aparición de convulsiones con atomoxetina. El tratamiento con atomoxetina deberá iniciarse con precaución en pacientes con antecedentes de convulsiones.

Crecimiento y desarrollo Durante el tratamiento con atomoxetina se debe monitorizar en niños y adolescentes el crecimiento y el desarrollo. Los pacientes que requieran un tratamiento a largo plazo, deben ser controlados y se debe considerar la reducción o la interrupción del tratamiento en aquellos niños y adolescentes que no crezcan o ganen peso de una forma satisfactoria.

Se han notificado casos raros post-comercialización de ansiedad y depresión o estado de ánimo depresivo y casos muy raros de tics en pacientes que toman atomoxetina.

Los pacientes tratados de TDAH con atomoxetina, deben ser vigilados por si aparecen o empeoran los síntomas de ansiedad, estado de ánimo depresivo y depresión o tics.

Población pediátrica menor de seis años Strattera® no debe utilizarse en pacientes menores de seis años ya que la eficacia y seguridad no ha sido establecida en este grupo de edad.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo En general los estudios en animales, no indican que se produzcan efectos negativos directos sobre embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo postnatal. Para atomoxetina, los datos clínicos de exposición en el embarazo son limitados. Estos datos no son suficientes para indicar asociación o no entre atomoxetina y resultados adversos del embarazo y/o lactancia. Atomoxetina no se debe utilizar durante el embarazo, a menos que el beneficio potencial justifique el posible riesgo sobre el feto.

Lactancia

Atomoxetina y/o sus metabolitos se excretaron en la leche de ratas. Se desconoce si atomoxetina se excreta en la leche humana. Debido a la falta de datos, se deberá evitar la administración de atomoxetina durante el periodo de lactancia.

Asociado con la disminución del apetito, algunos pacientes experimentaron un retraso en el crecimiento tanto en términos de ganancia de peso como en altura al iniciarse el tratamiento.

4Los hallazgos en la frecuencia cardíaca y tensión arterial están basados en medidas de las constantes vitales.

Ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso. ** Ver secciones Advertencias y Precauciones Especiales de Uso e Interacciones Medicamentosas.

Además, en los ensayos que duraron hasta 10 semanas, la pérdida de peso fue más pronunciada en metabolizadores lentos (valor medio de 0,6 kg en MR y de 1,1 kg en ML).

(16,3%), sequedad de boca (18,4%) y náuseas (26,7%). La mayor parte de estas reacciones fueron de gravedad leve o moderada y las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia como graves fueron náuseas, insomnio, fatiga y cefalea. La retención urinaria o la dificultad para iniciar la micción en adultos deberían considerarse potencialmente relacionada con atomoxetina.

Ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso. ** Ver secciones Advertencias y Precauciones Especiales de Uso e Interacciones Medicamentosas.

MR), retención urinaria (5,9% de ML, 1,2% de MR), disfunción eréctil (20,9% de ML, 8,9% de MR), trastornos en la eyaculación (6,1% de ML, 2,2% de MR), hiperhidrosis (14,8% de ML, 6,8% de MR), frialdad periférica (3% de ML, 0,5% de MR).

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

3.1.2.6 BAYRO® GEL BAYRO® FORTE GEL 10 g BAYRO® CREMA BAYRO® I.M.

Expediente : 35987 / 19923329 / 45996 / 50436 Radicado: 2017148075 / 2017148077 / 2017148079 / 2017148080 Fecha: 12/10/2017 Interesado: Bayer S.A.

Composición: Cada 100g de gel contiene 5g de Etofenamato Cada 100g de gel contiene 10g de Etofenamato Cada 100g de gel contiene 10g de Etofenamato Cada ampolla de 2mL contiene 1g de Etofenamato

Forma farmacéutica: Gel tópico Crema tópica Solución Inyectable.

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de inflamaciones producidas por traumatismo local (contusiones).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a sus excipientes.

Broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico.

Reacciones alérgicas a ácido acetil salicílico o aines. Úlcera péptica, sangrado gastrointestinal y antecedente de enfermedad ácido péptica. Disfunción hepática severa. Niños menores de doce (12) años. Advertencias: tercer trimestre de embarazo y lactancia. Insuficiencia renal grave. (Depuración de creatinina <30 ml/min). Insuficiencia hepática moderada. Se recomienda que debe iniciar tratamiento con las dosis más bajas. El uso concomitante con el ácido acetil salicílico (ASA) incrementa el riesgo de úlcera gastrointestinal y sus complicaciones. No debe aplicarse sobre la piel escoriada o eczematosa.

Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones.
Inserto para Bayro I.M. versión 2 de 20 Jun 2017
Inserto para Bayro gel, Bayro forte gel, Bayro crema versión 4
Información para prescribir para Bayro I.M. versión 2 de 20 Jun 2017
Información para prescribir para Bayro gel, Bayro forte gel, Bayro crema versión 4

Nuevas indicaciones para Bayro gel, Bayro forte gel, Bayro crema:

Trastornos reumáticos de tejidos blandos en el sistema musculoesquelético, p. ej.: • Reumatismo muscular • Endurecimiento muscular que se produce con hombro congelado (periartritis del hombro) • Lumbago • Isquialgia • Tenosinovitis • Bursitis • Trastornos causados por sobreextensión y erosión de la columna vertebral o de las articulaciones (espondilosis, osteoartritis)

Contusiones (p. ej., traumatismos deportivos), como: • Equimosis • Esguinces • Distensiones musculares

Nuevas contraindicaciones para Bayro gel, Bayro forte gel, Bayro crema:

Las formulaciones de etofenamato no deben de utilizarse en los casos siguientes:

• Hipersensibilidad a etofenamato, ácido flufenámico, a otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos o a otras sustancias. • Tercer trimestre de embarazo. • Niños y adolescentes, pues la experiencia clínica es limitada. Niños menores 12 años.

Nuevas indicaciones para Bayro I.M:

Dolor agudo grave asociado a enfermedades reumáticas del sistema musculoesquelético, p. ej., en:

• Artritis reumatoide • Espondilitis anquilosante • Reumatismo muscular • Rigidez dolorosa del hombro (periartropatía escapulohumeral) • Lumbago • Ciática • Tendosinovitis • Bursitis • Inflamación de los estados de irritación en el curso de exceso de esfuerzo y enfermedades degenerativas de la columna vertebral y las articulaciones (espondiloartrosis activada o artrosis) • Traumatismos cerrados (p. ej., traumatismos deportivos) como contusiones, esguinces y distensiones musculares • Tumefacciones o inflamaciones postoperatorias

Nuevas contraindicaciones para Bayro I.M:

Etofenamato i.m. no debe utilizarse en pacientes con: • Hipersensibilidad a Etofenamato • En pacientes que anteriormente han demostrado reacciones de hipersensibilidad (p. ej., asma, rinitis, angioedema o urticaria) en respuesta al ibuprofeno, aspirina u otros antiinflamatorios no esteroideos • Alteraciones de la hematopoyesis • Hemorragia gastrointestinal, cerebrovascular u otra activa • Antecedentes de hemorragia o perforación gastrointestinal relacionada con terapia previa con AINE. • Úlcera péptica/hemorragia activa o recidivante (dos o más episodios diferentes de ulceración o hemorragia comprobados) • Insuficiencia cardiaca grave • Insuficiencia hepática y renal severa

• Tercer trimestre del embarazo • Niños y adolescentes

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la modificación de indicaciones ya que dicha modificación corresponde a usos que se encuentran incluidos en la indicación aprobada, por tanto la indicación debe ser:

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de inflamaciones producidas por traumatismo local (contusiones).

Nuevas contraindicaciones para Bayro gel, Bayro forte gel, Bayro crema:

Las formulaciones de etofenamato no deben de utilizarse en los casos siguientes: • Hipersensibilidad a etofenamato, ácido flufenámico, a otros fármacos antiinflamatorios no esteroideos o a otras sustancias. • Tercer trimestre de embarazo. • Niños y adolescentes, pues la experiencia clínica es limitada. Niños menores 12 años.

Nuevas contraindicaciones para Bayro I.M:

La Sala considera que para la aprobación de los usos el interesado debe allegar información clínica que los sustenten.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a las indicaciones del presente concepto.

3.1.2.7. HYDREA CÁPSULAS 500 MG

Expediente : 42034 Radicado: 2017145582 Fecha: 05/10/2017 Interesado: Parexel International Colombia S.A.S.

Composición: Cada cápsula contiene 500mg de Hidroxiurea Forma farmacéutica: Cápsula Indicaciones: coadyuvante en el tratamiento de la leucemia mielocítica crónica resistente, melanoma y carcinoma del ovario recurrente, metastásico o inoperable.

Terapia concomitante a la radiación en el control local de carcinoma primario de células escamosas de cabeza y cuello excluyendo labio.

Tratamiento de la anemia de células falciformes en pacientes que presentan más de 3 crisis dolorosas secundarias al año.

Contraindicaciones: Depresión de la medula ósea, embarazo. Adminístrese con precaución en pacientes con daño en la función renal, anemia preexistente y en ancianos. Debe ser considerado el riego beneficio cuando se presenten los siguientes problemas médicos: varicela, herpes, zoster, neutropenia e infección.

Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones precauciones y advertencias.
Inserto versión Marzo 2016 (Rev Oct 2016)
Información para prescribir versión Marzo 2016 (Rev Oct 2016)

Nuevas indicaciones: Manejo de la anemia de Células Falciformes en adultos, para reducir la frecuencia de crisis vaso-oclusivas dolorosas y hospitalizaciones asociadas, y la necesidad de transfusiones de sangre.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones: Depresión marcada de la médula ósea. Hipersensibilidad previa a la hidroxicarbamida (hidroxiurea) o a cualquier otro componente de su formulación.

Debe ser considerado el riesgo beneficio cuando se presenten los siguientes problemas médicos: Varicela, herpes zoster, neutropenia e infección.

Advertencias y precauciones: Adminístrese con precaución en pacientes con daño en la función renal y en ancianos. La anemia severa debe ser corregida antes de iniciar la terapia con Hydrea. Hydrea puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada. Se debe informar a las mujeres embarazadas del riesgo potencial para el feto. Evite el uso de vacunas de virus vivos en pacientes que toman Hydrea. El uso concomitante de Hydrea con una vacuna de virus vivos puede potenciar la replicación del virus y/o puede aumentar la reacción adversa de la vacuna porque los mecanismos de defensa normales pueden suprimirse con hydrea. Azoospermia u oligospermia, a veces reversible, se han observado en hombres. Los pacientes varones deben ser informados sobre la posibilidad de conservación del esperma antes del inicio del tratamiento.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos más actualizados que justifiquen la eficacia y seguridad en la indicación solicitada o un análisis del estado actual del balance riesgo beneficio para el producto de la referencia.

3.1.2.8 CYMEVENE

Expediente : 58875 Radicado: 2017147150 Fecha: 10/10/2017 Interesado: Productos Roche S.A

Composición: Cada vial contiene 500mg de Ganciclovir

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de retinitis por citomegalovirus (CMV) en pacientes inmunocomprometidos y para la prevención de la enfermedad por CMV en pacientes trasplantados con riesgo a desarrollarla.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ganciclovir, embarazo, lactancia, menores de 14 años, uso exclusivo del especialista y requiere chequeo hematologico periodico.

Modificación de dosificación.
Modificación de grupo etario
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir versión CDS 5.0 Julio de 2017

Nueva dosificación: Posología y forma de administración Instrucciones generales

Tabla 1 dosis y duración del tratamiento Indicación Dosis y duración del tratamiento

Indicación	Dosis y duración del tratamiento
Tratamiento de la enfermedad por CMV	Tratamiento de inducción: Se administran 5 mg/kg cada 12 horas, durante 14-21 días [52, 54, 57, 58, 59, 68, 95].

Pacientes ≥12 años con función renal normal*	Tratamiento de mantenimiento: Se puede administrar tratamiento de mantenimiento a los pacientes inmunodeprimidos que corren el riesgo de sufrir una recidiva. Se administrarán 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana [53, 54, 57, 58, 59, 68, 96]. La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse caso por caso.
	Tratamiento de la progresión de la enfermedad: Cualquier paciente en el que avance la enfermedad por CMV, ya sea mientras sigue tratamiento de mantenimiento o debido a la retirada del tratamiento con Cymevene, puede ser tratado de nuevo usando la pauta de tratamiento de inducción [53, 57].
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la terapia presintomática Pacientes ≥12 años con función renal normal*	Tratamiento de inducción: Se administran 5 mg/kg cada 12 horas, durante 7-14 días [64, 65].
	Tratamiento de mantenimiento: Se administran 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana [64, 65]. La duración del tratamiento de mantenimiento se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV y debe determinarse caso por caso [97].
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal Pacientes >16 años con función renal normal*	Se administran 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana. La duración de la profilaxis universal se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV [97] y debe determinarse caso por caso.
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal Pacientes desde el nacimiento hasta ≤16 años	V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales

En lo que respecta a la posología en pacientes con insuficiencia renal, consúltese el apartado 2.2.1.

Pautas posológicas especiales Pacientes pediátricos

La dosis en mg administrada una vez al día para la prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal desde el nacimiento hasta los 16 años de edad se calcula mediante la siguiente fórmula: 3 x SC x ClCrS* La dosis se basa en la superficie corporal (SC) obtenida mediante la fórmula de Mosteller y el aclaramiento de creatinina (ClCr) obtenido mediante la fórmula de Schwartz (ClCrS) y se calcula usando las siguientes ecuaciones [115]. La duración de la profilaxis universal se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV [97] y debe determinarse caso por caso.

Si el aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz es superior a 150 ml/min/1,73 m2, entonces se debe usar en la ecuación un valor máximo de 150 ml/min/1,73 m2: donde k = 0,33 en los pacientes <1 año con bajo peso al nacer; 0,45, en los pacientes <2 años; 0,55, en los niños de 2 a <13 años y en las niñas de 2-16 años, y 0,7, en los varones de 13-16 años.

Los valores de k que se indican se basan en el método de Jaffe de medición de la creatinina sérica y puede ser necesario hacer una corrección cuando se utilicen métodos enzimáticos.

Se recomienda controlar con regularidad las concentraciones séricas de creatinina, la estatura y el peso, modificando la dosis según proceda durante la profilaxis.

Los datos sobre el tratamiento y la terapia presintomática en los niños menores de 12 años son limitados, por lo que no se hace ninguna recomendación posológica.

Pacientes ancianos No se han realizado estudios en adultos mayores de 65 años. Dado que el aclaramiento renal disminuye con la edad, Cymevene se administrará a los pacientes ancianos teniendo especialmente en cuenta su estado renal.

Pacientes con insuficiencia renal Los pacientes pediátricos con insuficiencia renal que reciban una dosis de Cymevene como profilaxis universal, calculada mediante el algoritmo posológico 3 x SC x ClCrS, no necesitan un ajuste posterior de la dosis, dado que esta ya se ha ajustado en función del aclaramiento de creatinina.

En los pacientes ≥12 años con insuficiencia renal, tratados con una dosis en función del peso corporal (mg/kg) como terapia presintomática o tratamiento de la enfermedad por CMV, la dosis de Cymevene en mg/kg debe modificarse, tal como se indica en la siguiente tabla.

Tabla 2: Posología de Cymevene en pacientes con insuficiencia renal que reciben una dosis en función del peso (mg/kg).

ClCr	Dosis de inducción	Dosis de mantenimiento
>70 ml/min 50-69 ml/min 25-49 ml/min 10-24 ml/min <10 ml/min	5,0 mg/kg cada 12 h 2,5 mg/kg cada 12 h 2,5 mg/kg/día 1,25 mg/kg/día 1,25 mg/kg 3 veces por semana después de la hemodiálisis	5,0 mg/kg/día 2,5 mg/kg/día 1,25 mg/kg/día 0,625 mg/kg/día 0,625 mg/kg 3 veces por semana después de la hemodiálisis

Se puede hacer una estimación del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:

Hombres: (140 – edad [años] × peso corporal [kg]) ----------------------------------------------------------- (72) × (0,011 × creatinina sérica [μmol/l]) Mujeres:

0,85 × valor en hombres

Puesto que se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, se vigilará estrechamente la concentración de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina calculado.

Insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Cymevene en pacientes con insuficiencia hepática.

Nuevo grupo etario: Tratamiento de la enfermedad por CMV - Pacientes ≥12 años con función renal normal* Prevención de la enfermedad por CMV mediante la terapia presintomática Pacientes ≥12 años con función renal normal* Prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal en: Pacientes >16 años con función renal normal* y Pacientes desde el nacimiento hasta ≤16 años.

Nuevas indicaciones: Cymevene está indicado para el tratamiento de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en pacientes inmunodeprimidos ≥12 años.

Cymevene está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV como terapia presintomática en pacientes con inmunodepresión inducida por fármacos después de un trasplante de órganos o de la quimioterapia antineoplásica en pacientes ≥12 años.

Cymevene también está indicado para la prevención de la enfermedad por CMV como profilaxis universal en pacientes con inmunodepresión inducida por fármacos después de un trasplante de órganos o de la quimioterapia antineoplásica desde el nacimiento.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias: Como se solicita:

Contraindicaciones Cymevene está contraindicado en pacientes con Hipersensibilidad al ganciclovir, al valganciclovir o a cualquiera de sus excipientes. Embarazo, lactancia, menores de 14 años,* uso exclusivo del especialista y requiere chequeo hematológico periódico.

*Nota: De cuerdo al concepto que emitan los miembros de la Sala Especializada de Medicamentos tras la evaluación de la presente solicitud, esta sección sufriría cambios en cuanto a la contraindicación en menores de 14 años, la cual sería modificada o eliminada de ser aceptada nuestra solicitud.

Advertencias y Precauciones

Mielodepresión Cymevene debe usarse con precaución: Se recomienda vigilar el hemograma, incluida la cifra de plaquetas, en todos los pacientes durante el tratamiento, sobre todo en los que presentan insuficiencia renal, así como en los recién nacidos y los lactantes.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios del efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Considerando su perfil de reacciones adversas, el ganciclovir puede tener una leve influencia en la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Los pacientes que reciben Cymevene pueden presentar reacciones adversas, como crisis, mareos y confusión. De producirse, tales efectos pueden afectar a actividades que requieren plena atención, como la conducción de vehículos y el uso de máquinas.

Uso en poblaciones especiales

Mujeres y hombres con posibilidad de procrear Fertilidad En estudios en animales, se ha observado que el ganciclovir afecta a la fecundidad. En un estudio clínico, se comparó a pacientes receptores de un trasplante renal que recibieron Valcyte (que es un profármaco de Cymevene) para la profilaxis de la infección por el CMV durante un periodo de hasta 200 días con un grupo de referencia que no recibió tratamiento. Durante el tratamiento con Valcyte se inhibió la espermatogénesis. En el seguimiento, aproximadamente 6 meses después de suspender el tratamiento, la media de la densidad espermática en los pacientes tratados fue comparable a la observada en el grupo de referencia que no recibió tratamiento. En los pacientes tratados con Valcyte, todos los pacientes con una densidad espermática normal (n = 7) y 8/13 pacientes con densidad espermática baja al inicio del estudio tenían una densidad espermática normal tras suspender el tratamiento. En el grupo de referencia, todos los pacientes con densidad espermática normal (n = 6) y 2/4 pacientes con densidad espermática baja al inicio del estudio tenían una densidad normal al final del seguimiento.

Embarazo En estudios en animales, el ganciclovir se asoció No se ha determinado la seguridad del uso de Cymevene durante el parto.

Uso en pediatría El riesgo más elevado de citopenias hemáticas en los recién nacidos y los lactantes justifica el control atento del hemograma en estos grupos de edad.

También se recomienda vigilar las anomalías de la función hepática, así como la función renal y las pérdidas de líquido gastrointestinal en los pacientes pediátricos.

Nuevas reacciones adversas: Población pediátrica Teniendo en cuenta la experiencia acumulada, incluidos los estudios pediátricos del valganciclovir, el perfil general de seguridad del ganciclovir en la población pediátrica parece ser similar al establecido en los adultos. Existe un riesgo más elevado de citopenias hemáticas en los recién nacidos y los lactantes.

Trastornos del sistema nervioso

Crisis Trastornos cardiacos Arritmia

CONCEPTO:

Modificación de dosificación
Modificación de grupo etario
Modificación de indicaciones
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias
Modificación de reacciones adversas
Información para prescribir versión CDS 5.0 Julio de 2017

Nueva dosificación: Posología y forma de administración Instrucciones generales

Tabla 1 dosis y duración del tratamiento Indicación Dosis y duración del tratamiento

Indicación	Dosis y duración del tratamiento
Tratamiento de la enfermedad por CMV Pacientes ≥12 años con función renal normal*	Tratamiento de inducción: Se administran 5 mg/kg cada 12 horas, durante 14-21 días [52, 54, 57, 58, 59, 68, 95].
	Tratamiento de mantenimiento: Se puede administrar tratamiento de mantenimiento a los pacientes inmunodeprimidos que corren el riesgo de sufrir una recidiva. Se administrarán 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana [53, 54, 57, 58, 59, 68, 96]. La duración del tratamiento de mantenimiento debe determinarse caso por caso.
	Tratamiento de la progresión de la enfermedad: Cualquier paciente en el que avance la enfermedad por CMV, ya sea mientras sigue tratamiento de mantenimiento o debido a la retirada del tratamiento con Cymevene, puede ser tratado de nuevo usando la pauta de tratamiento de inducción [53, 57].
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la terapia presintomática Pacientes ≥12 años con función renal normal*	Tratamiento de inducción: Se administran 5 mg/kg cada 12 horas, durante 7-14 días [64, 65].
	Tratamiento de mantenimiento: Se administran 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana [64, 65]. La duración del tratamiento de mantenimiento se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV y debe determinarse caso por caso [97].
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal Pacientes >16 años con función renal normal*	Se administran 5 mg/kg una vez al día, 7 días por semana, o 6 mg/kg una vez al día, 5 días por semana. La duración de la profilaxis universal se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV [97] y debe determinarse caso por caso.
Prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal Pacientes desde el	V. 2.2.1 Pautas posológicas especiales
≤16 años

En lo que respecta a la posología en pacientes con insuficiencia renal, consúltese el apartado 2.2.1.

Pautas posológicas especiales Pacientes pediátricos La dosis en mg administrada una vez al día para la prevención de la enfermedad por CMV mediante la profilaxis universal desde el nacimiento hasta los 16 años de edad se calcula mediante la siguiente fórmula: 3 x SC x ClCrS* La dosis se basa en la superficie corporal (SC) obtenida mediante la fórmula de Mosteller y el aclaramiento de creatinina (ClCr) obtenido mediante la fórmula de Schwartz (ClCrS) y se calcula usando las siguientes ecuaciones [115]. La duración de la profilaxis universal se basa en el riesgo de padecer una enfermedad por CMV [97] y debe determinarse caso por caso.

Si el aclaramiento de creatinina calculado según la fórmula de Schwartz es superior a 150 ml/min/1,73 m2, entonces se debe usar en la ecuación un valor máximo de 150 ml/min/1,73 m2: donde k = 0,33 en los pacientes <1 año con bajo peso al nacer; 0,45, en los pacientes <2 años; 0,55, en los niños de 2 a <13 años y en las niñas de 2-16 años, y 0,7, en los varones de 13-16 años.

Los valores de k que se indican se basan en el método de Jaffe de medición de la creatinina sérica y puede ser necesario hacer una corrección cuando se utilicen métodos enzimáticos.

Se recomienda controlar con regularidad las concentraciones séricas de creatinina, la estatura y el peso, modificando la dosis según proceda durante la profilaxis.

Los datos sobre el tratamiento y la terapia presintomática en los niños menores de 12 años son limitados, por lo que no se hace ninguna recomendación posológica.

Tabla 2: Posología de Cymevene en pacientes con insuficiencia renal que reciben una dosis en función del peso (mg/kg).

ClCr	Dosis de inducción	Dosis de mantenimiento
>70 ml/min 50-69 ml/min 25-49 ml/min 10-24 ml/min <10 ml/min	5,0 mg/kg cada 12 h 2,5 mg/kg cada 12 h 2,5 mg/kg/día 1,25 mg/kg/día 1,25 mg/kg 3 veces por semana después de la hemodiálisis	5,0 mg/kg/día 2,5 mg/kg/día 1,25 mg/kg/día 0,625 mg/kg/día 0,625 mg/kg 3 veces por semana después de la hemodiálisis

Se puede hacer una estimación del aclaramiento de creatinina a partir de la creatinina sérica mediante las siguientes fórmulas:

Hombres: (140 – edad [años] × peso corporal [kg]) ----------------------------------------------------------- (72) × (0,011 × creatinina sérica [μmol/l]) Mujeres: 0,85 × valor en hombres

Puesto que se recomienda modificar la dosis en pacientes con insuficiencia renal, se vigilará estrechamente la concentración de creatinina sérica o el aclaramiento de creatinina calculado.

Insuficiencia hepática No se han estudiado la seguridad ni la eficacia de Cymevene en pacientes con insuficiencia hepática.

Nuevas indicaciones: Cymevene está indicado para el tratamiento de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en pacientes inmunodeprimidos ≥12 años.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias: Como se solicita:

Advertencias y Precauciones

Uso en poblaciones especiales

Embarazo En estudios en animales, el ganciclovir se asoció No se ha determinado la seguridad del uso de Cymevene durante el parto.

Uso en pediatría El riesgo más elevado de citopenias hemáticas en los recién nacidos y los lactantes justifica el control atento del hemograma en estos grupos de edad.

También se recomienda vigilar las anomalías de la función hepática, así como la función renal y las pérdidas de líquido gastrointestinal en los pacientes pediátricos.

Existe un riesgo más elevado de citopenias hemáticas en los recién nacidos y los lactantes.

Trastornos del sistema nervioso

Crisis Trastornos cardiacos Arritmia

3.1.2.9 VOLTAREN EMULGEL

Expediente : 227297 Radicado: 2017149635 Fecha: 13/10/2017 Interesado: Glaxosmithkline Consumer Healthcare Colombia S.A.S.

Composición: Cada 100 g contiene 1g de Diclofenaco Sódico

Forma farmacéutica: Gel tópico

Indicaciones: Analgésico y antiinflamatorio

Para el alivio del dolor, inflamación y edema en: o lesiones de tejidos blandos, trauma en los tendones, ligamentos, músculos y articulaciones por ejemplo, debido a esguinces, torceduras, contusiones y dolor de espalda (lesiones deportivas). o formas localizadas de reumatismo de tejidos blandos: tendinitis (por ejemplo codo de tenista), bursitis, síndrome hombro/mano y periartropatía.

Para el alivio del dolor de artritis leve de rodilla y dedos.

Para el alivio del dolor de formas localizadas de reumatismo degenerativo, por ejemplo osteoartritis de las articulaciones periféricas y de la columna vertebral.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al diclofenaco o a cualquiera de los componentes del producto.
Pacientes en quienes los ataques de asma, urticaria o rinitis aguda son precipitados por el ácido-acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (aine).
Durante el último trimestre del embarazo.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas
Información para el consumidor versión 02 (Agosto de 2017) PIL 2015-Dec- 15/01-S
Información para prescribir versión 02 (Agosto de 2017) CDS 2016-May- 25/01-T

Nueva dosificación: Dosis y administración Adultos y adolescentes de 12 años de edad en adelante:

Voltaren Emulgel debe ser aplicado frotando suavemente sobre el área afectada 3 o 4 veces al día.

La cantidad necesaria depende del tamaño del área con dolor: de 2 a 4 g (una cantidad equivalente al tamaño entre una cereza y una nuez) es suficiente para tratar un área de unos 400 – 800 cm2. Lavar las manos luego de la aplicación, a menos que estas sean el sitio a ser tratado

La duración del tratamiento depende de la indicación y de la respuesta clínica. El producto no debe ser usado por más de 14 días en casos de lesiones de tejidos blandos o reumatismo de tejidos blandos, o por más de 21 días en caso de dolor artrítico, a menos que sea indicado por el médico.

Cuando es usado sin prescripción médica, los pacientes deben consultar a su médico si la condición no mejora dentro de los 7 días, o si esta empeora.

Voltaren Emulgel no es recomendado para su uso en menores de 12 años.

Se puede usar la dosis usual para adultos de Voltaren Emulgel, en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Nuevas indicaciones: Analgésico y Antiinflamatorio

Usos Para el alivio del dolor, inflamación y edema en: • Lesiones de tejidos blandos: trauma en tendones, ligamentos, músculos y articulaciones, por ejemplo, debido a esguinces, torceduras, contusiones y dolor de espalda (lesiones deportivas); • Formas localizadas de reumatismo de tejidos blandos: tendinitis (por ejemplo, codo de tenista), bursitis, síndrome hombro/mano y periartropatía.

Para el alivio del dolor de artritis leve de rodilla o dedos.

Para el alivio del dolor de formas localizadas de reumatismo degenerativo, por ejemplo, osteoartritis de las articulaciones periféricas y de la columna vertebral.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones • Hipersensibilidad al diclofenaco o a cualquiera de los componentes del producto. • Pacientes en quienes los ataques de asma, urticaria o rinitis aguda son provocados por el ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs). • Durante el último trimestre de embarazo.

Precauciones y advertencias La posibilidad de eventos adversos sistémicos resultantes de la aplicación de Voltaren Emulgel no puede ser excluida si el producto es usado en grandes áreas de la piel y por un período de tiempo prolongado.

Voltaren Emulgel debe ser aplicado solo sobre la piel intacta que no presente lesión o enfermedad; evite la aplicación sobre lesiones cutáneas o heridas abiertas. No debe permitirse el contacto con los ojos o membranas mucosas, ni debe ser ingerido.

Suspenda el tratamiento si desarrolla erupciones cutáneas luego de aplicar el producto.

Voltaren Emulgel puede ser utilizado con vendajes no oclusivos, pero no se debe utilizar con apósitos oclusivos herméticos.

La formulación contiene propilenglicol y bezilbenzoato los cuales pueden causar irritación leve y localizada en la piel de algunas personas.

Embarazo y lactancia El uso de diclofenaco en mujeres embarazadas no ha sido estudiado; por lo tanto, Voltaren Emulgel no debe utilizarse durante el embarazo. Voltaren Emulgel está contraindicado durante el tercer trimestre de embarazo, debido a la posibilidad de inercia uterina, insuficiencia renal fetal con oligohidramnios posterior y/o cierre prematuro del ductus arterioso.

Los estudios en animales no han mostrado efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

No se conoce si el diclofenaco tópico es excretado en la leche materna, por lo tanto no se recomienda el uso de Voltaren Emulgel durante la lactancia. Si hay razones de peso para su uso, no se debe aplicar sobre los senos o a grandes áreas de la piel, ni debe ser utilizado por un período prolongado.

Nuevas reacciones adversas: Las reacciones adversas se encuentran listadas a continuación, por clase de sistema orgánico y por frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10); poco frecuente (≥1/1.000 a <1/100); raro (≥1/10.000 a <1/1.000); muy raro (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos no deseados se presentan en orden decreciente de seriedad.

Infecciones e infestaciones Muy rara: Rash pustular Trastornos del sistema inmune Muy rara: Hipersensibilidad (incluyendo urticaria), angioedema Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino Muy rara: Asma Trastornos de la piel y tejido subcutáneo Comunes: Dermatitis (incluyendo dermatitis de contacto), rash, eritema, eczema, prurito Rara: Dermatitis ampollosa Muy rara: Reacción de fotosensibilidad

Reporte de sospecha de reacciones adversas

La notificación de sospecha de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite seguir controlando el balance riesgo/ beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas a través de los siguientes medios de comunicación: COL: 018000127333, co.servicio-cliente@gsk.com; ECU: 022994751, ec.consumo@gsk.com;

PER: 0-800-51-475, pe.consumo@gsk.com.

CONCEPTO:

Nueva dosificación: Dosis y administración Adultos y adolescentes de 12 años de edad en adelante:

Voltaren Emulgel debe ser aplicado frotando suavemente sobre el área afectada 3 o 4 veces al día.

Cuando es usado sin prescripción médica, los pacientes deben consultar a su médico si la condición no mejora dentro de los 7 días, o si esta empeora.

Voltaren Emulgel no es recomendado para su uso en menores de 12 años.

Se puede usar la dosis usual para adultos de Voltaren Emulgel, en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Nuevas indicaciones: Analgésico y Antiinflamatorio

Para el alivio del dolor de artritis leve de rodilla o dedos.

Para el alivio del dolor de formas localizadas de reumatismo degenerativo, por ejemplo, osteoartritis de las articulaciones periféricas y de la columna vertebral.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Suspenda el tratamiento si desarrolla erupciones cutáneas luego de aplicar el producto.

Voltaren Emulgel puede ser utilizado con vendajes no oclusivos, pero no se debe utilizar con apósitos oclusivos herméticos.

La formulación contiene propilenglicol y bezilbenzoato los cuales pueden causar irritación leve y localizada en la piel de algunas personas.

Los estudios en animales no han mostrado efectos dañinos directos o indirectos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, parto o desarrollo posnatal.

Reporte de sospecha de reacciones adversas

La notificación de sospecha de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite seguir controlando el balance riesgo/ beneficio del medicamento. Se solicita a los profesionales de la salud que informen de cualquier sospecha de reacciones adversas a través de los siguientes medios de comunicación: COL: 018000127333, co.serviciocliente@gsk.com; ECU: 022994751, ec.consumo@gsk.com; PER: 0-800-51- 475, pe.consumo@gsk.com.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe retirar de la información para prescribir en la sección de Mecanismo de acción y efectos farmacodinámicos la expresión “…con pronunciadas propiedades analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas…” y de la la información para el paciente retirar “aliviando el dolor rapidamente incluyendo el dolor moderado a fuerte”

3.1.2.10 ZYPREXA ® I.M.

Expediente: 19924506 Radicado: 2017059417 Fecha: 28/04/2017 Interesado: Eli Lilly lnteramérica lnc

Composición: Cada vial contiene 10mg de Olanzapina

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado para Solución Inyectable

Indicaciones: Control rápido de la agitación en pacientes afectados por esquizofrenia, demencia, manía aguda o episodios mixtos en el trastorno bipolar. (antipsicotico).

Contraindicaciones: Está Contraindicado En Pacientes Con Hipersensibilidad A Alguno De Los Componentes Y Pacientes Con Riesgo Conocido En Glaucoma De Angulo Estrecho.

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Modificación de interacciones
Inserto versión CDS27ENE16 PTC v6.0 (23Mar17)
Información para prescribir versión CDS27ENE16 PTC v6.0 (23Mar17)

Nueva dosificación: Posología y modo de administración Adultos

Para inyección intramuscular. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea.

Zyprexa® IM polvo liofilizado para solución inyectable está únicamente indicado para tratamiento a corto plazo, hasta un máximo de tres días consecutivos.

La dosis máxima diaria de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones) es de 20 mg.

La dosis inicial recomendada para la inyección de olanzapina es de 10 mg, administrada en una sola inyección intramuscular. Se puede administrar una dosis inferior (5 mg o 7,5 mg) a la recomendada, según el estado clínico del individuo, debiendo tenerse también en cuenta los medicamentos ya administrados tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el tratamiento agudo (ver Advertencias y Precauciones Especiales de Uso). Se puede administrar una segunda inyección de 5-10 mg, dos horas después de la primera inyección, según el estado clínico del individuo. No se deben administrar más de 3 inyecciones en cada período de 24 horas y no se debe superar la dosis máxima diaria de 20 mg de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones).

Zyprexa® IM se debe reconstituir siguiendo las instrucciones de la sección Instrucciones de Uso, Manipulación y Eliminación.

Poblaciones especiales Edad avanzada La dosis inicial recomendada en ancianos (60 años) es de 2,5 -5 mg. Según el estado clínico del individuo (ver Advertencias y Precauciones Especiales De Uso), se puede administrar una segunda inyección, 2,5-5 mg, dos horas después de la primera. No se deben administrar más de 3 inyecciones en cada periodo de 24 horas, y no se debe superar la dosis máxima diaria de 20 mg de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones).

Insuficiencia renal y/o hepática En estos pacientes debe considerarse una dosis inicial inferior (5 mg). En casos de insuficiencia hepática moderada (cirrosis, insuficiencia clase A o B de la escala Child-Pugh A o B), la dosis inicial debería ser de 5 mg y sólo incrementarse con precaución.

Fumadores Por lo general, en los no fumadores no es necesario modificar la dosis ni el nivel de dosificación en comparación con los fumadores. El tabaquismo puede inducir el metabolismo de olanzapina. Se recomienda hacer seguimiento clínico y si fuera necesario se puede considerar un aumento de la dosis de olanzapina.

Cuando esté presente más de un factor que pueda desencadenar un enlentecimiento del metabolismo (género femenino, edad geriátrica, ausencia de hábito tabáquico), se debe considerar la disminución de la dosis. En estos pacientes, se debe tener precaución cuando se considere indicado administrar inyecciones adicionales.

Población pediátrica No hay experiencia en niños. Zyprexa® IM no está recomendado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Nuevas indicaciones: Adultos Zyprexa® IM está indicado para el control rápido de la agitación y los comportamientos alterados en pacientes que presentan esquizofrenia o episodio maníaco, cuando no es adecuado el tratamiento oral. Tan pronto como sea posible, se debe interrumpir el tratamiento con Zyprexa® IM, iniciándose el tratamiento con olanzapina por vía oral.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la sección Fórmula Cuali-Cuantitativa. Pacientes con riesgo conocido de glaucoma de ángulo estrecho.

Advertencias y precauciones especiales de uso No se ha establecido la eficacia de olanzapina intramuscular en pacientes con agitación y comportamientos alterados distintos a la esquizofrenia o al episodio maníaco.

Condiciones médicas inestables No se debe administrar olanzapina intramuscular (IM) a pacientes con condiciones médicas inestables, como infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, hipotensión grave y/o bradicardia, síndrome del seno enfermo o tras una operación de corazón. Si estas condiciones, relativas al historial médico del paciente no se pueden determinar, los riesgos y beneficios de olanzapina IM se deben considerar frente a otros tratamientos alternativos.

Uso concomitante de benzodiazepinas y otros medicamentos Se debe tener especial cuidado en aquellos pacientes que han recibido tratamiento con otros medicamentos con propiedades hemodinámicas similares a las de olanzapina intramuscular incluyendo otros antipsicóticos (oral y/o intramuscular) y benzodiazepinas. En muy raras ocasiones (<0,01%) se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina intramuscular con hipotensión, bradicardia, depresión respiratoria y muerte, particularmente en pacientes que han recibido benzodiazepinas y/u otros antipsicóticos.

No se recomienda la inyección simultánea de olanzapina intramuscular y benzodiazepinas parenterales debido a la posible sedación excesiva, depresión cardiorrespiratoria y en muy raros casos, muerte. Si se considera que el paciente necesita tratamiento con benzodiazepinas parenterales, éstas no se deben administrar hasta al menos una hora después de la administración de olanzapina intramuscular. Si el paciente ha recibido benzodiazepinas parenterales, la administración de olanzapina intramuscular tan solo se debe considerar después de una cuidadosa evaluación del estado clínico y se debe hacer un estrecho seguimiento del paciente para detectar sedación excesiva o depresión cardiorrespiratoria.

Hipotensión Es muy importante observar estrechamente la aparición de hipotensión, incluyendo hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación en los pacientes en tratamiento con olanzapina intramuscular particularmente en las 4 horas siguientes a la inyección y se debe continuar con un seguimiento estrecho después de este periodo si está clínicamente indicado. Se debe observar regularmente la presión sanguínea, pulso, tasa de respiración y nivel de conciencia y proporcionar un tratamiento adecuado. Si el paciente se encuentra mareado o somnoliento después de la inyección debe permanecer acostado hasta que el examen médico indique que no está sufriendo ningún tipo de hipotensión, incluyendo hipotensión postural, bradiarritmia y/o hipoventilación.

No ha sido evaluada la seguridad y eficacia de olanzapina intramuscular en pacientes con intoxicación etílica, por fármacos o drogas (tanto por fármacos prescritos como por drogas ilícitas).

Psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia La olanzapina no está recomendada para su uso en pacientes con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia debido a un aumento de la mortalidad y del riesgo de accidente cerebrovascular. En ensayos clínicos controlados con placebo (de 6 a 12 semanas de duración) en pacientes de edad avanzada (edad media 78 años) con psicosis y/o trastornos del comportamiento asociados a demencia, se incrementó en dos veces la incidencia de muerte en los pacientes tratados con olanzapina comparados con los pacientes tratados con placebo (3,5% vs 1,5% respectivamente). La mayor incidencia de muerte no se relacionó con la dosis de olanzapina (dosis media diaria de 4,4 mg) o con la duración del tratamiento. Los factores de riesgo que pueden predisponer a esta población de pacientes a un aumento de la mortalidad incluyen, edad >65 años, disfagia, sedación, malnutrición y deshidratación, enfermedades pulmonares (p.ej. neumonía con o sin aspiración) o uso concomitante de benzodiazepinas. Sin embargo la incidencia de muerte fue mayor en los pacientes tratados con olanzapina que en los pacientes tratados con placebo independientemente de estos factores de riesgo.

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo preexistentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 años) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson.

En los ensayos clínicos, se ha notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo (ver sección Reacciones Adversas), y se observó que olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Síndrome Neuroléptico Maligno (SNM) El SNM es un trastorno que puede suponer riesgo vital, que se asocia con medicamentos antipsicóticos. En raras ocasiones se han notificado casos de SNM asociados al tratamiento con olanzapina. Las manifestaciones clínicas del SNM comprenden hipertermia, rigidez muscular, alteraciones de conciencia y signos de inestabilidad del sistema nervioso autónomo (pulso o presión sanguínea irregular, taquicardia, diaforesis y trastornos del ritmo cardíaco). Entre los signos adicionales se observa un incremento en la creatinfosfoquinasa, mioglobinuria (rabdomiolisis) e insuficiencia renal aguda. Si un paciente desarrolla signos y síntomas indicativos de SNM o presenta fiebre alta inexplicable sin manifestaciones clínicas adicionales de SNM, se deben suspender todos los medicamentos antipsicóticos, incluida la olanzapina.

Hiperglucemia y diabetes De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal (ver sección Reacciones Adversas). En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, deben ser controlados por si presentan algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

Alteraciones lipídicas Se han observado alteraciones lipídicas no deseadas en pacientes tratados con olanzapina en ensayos clínicos controlados con placebo. Estas alteraciones lipídicas deberían ser controladas de forma adecuada desde un punto de vista clínico, especialmente en pacientes con dislipidemias y en aquellos que presentan factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones lipídicas. A los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, se les debe hacer un control regular de los niveles de lípidos, de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo, basal, a las 12 semanas de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después cada 5 años.

Actividad anticolinérgica Aunque la olanzapina ha mostrado una actividad anticolinérgica in vitro, la experiencia durante los ensayos clínicos con olanzapina administrada por vía oral ha mostrado una baja incidencia de efectos relacionados. Sin embargo, ya que la experiencia clínica con olanzapina en pacientes con enfermedades concomitantes es limitada, se recomienda precaución cuando se prescriba olanzapina a pacientes que presentan hipertrofia prostática o íleo paralítico y enfermedades relacionadas.

Función hepática Con frecuencia se ha observado una elevación asintomática y transitoria de las aminotransferasas hepáticas, alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), especialmente al inicio del tratamiento. Se deben tomar precauciones y establecer un seguimiento en pacientes con ALT y/o AST elevada, en pacientes con signos y síntomas de insuficiencia hepática, en pacientes con condiciones previas asociadas con una reserva funcional hepática limitada y en pacientes que están siendo tratados con medicamentos potencialmente hepatotóxicos. Cuando se diagnostique hepatitis (incluyendo daño hepatocelular, colestásico o mixto) se debe interrumpir el tratamiento con olanzapina.

Neutropenia Se deben tomar precauciones en pacientes que presentan recuentos bajos de leucocitos y/o neutrófilos por cualquier motivo, en pacientes en tratamiento con medicamentos de los que se conoce que provocan neutropenia, en pacientes con un historial de depresión / toxicidad medular inducida por fármacos, en pacientes con depresión medular causada por enfermedades concomitantes, radioterapia o quimioterapia y en pacientes con trastornos asociados a hipereosinofília o con enfermedad mieloproliferativa. Se han notificado con frecuencia casos de neutropenia tras el uso concomitante de olanzapina y valproato.

Discontinuación del tratamiento Se han notificado en raras ocasiones (≥0,01% y <0,1%), síntomas agudos tales como sudoración, insomnio, temblor, ansiedad, náuseas o vómitos al interrumpir el tratamiento con olanzapina de forma repentina.

Intervalo QT En ensayos clínicos las prolongaciones clínicamente significativas del intervalo QTc (corrección de Fridericia del intervalo QT [QTcF] ≥500 milisegundos [msec] en cualquier momento posterior a la línea de base en pacientes con una situación basal de QTcF <500 msec) fueron poco frecuentes (de 0,1% a 1%) en pacientes tratados con olanzapina, sin que existan diferencias significativas en comparación con placebo en lo referente a eventos cardíacos asociados. Sin embargo, se deben tomar precauciones cuando se prescriba olanzapina junto con medicamentos que prolonguen el intervalo QTc, especialmente en pacientes de edad avanzada, en pacientes con síndrome QT congénito prolongado, insuficiencia cardiaca congestiva, hipertrofia cardíaca, hipopotasemia o hipomagnesemia.

Tromboembolismo Se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina con tromboembolismo venoso de manera poco frecuente (≥0,1% y <1%). No se ha establecido una relación causal entre el tratamiento con olanzapina y la aparición de tromboembolismo venoso. Sin embargo, ya que los pacientes con esquizofrenia a menudo presentan factores de riesgo adquiridos de tromboembolismo venoso se deben identificar todos los posibles factores de riesgo asociados a tromboembolismo venoso, por ejemplo, la inmovilización del paciente, y tomar medidas preventivas.

Efectos generales sobre el SNC Teniendo en cuenta los efectos primarios de la olanzapina sobre el sistema nervioso central, se recomienda prudencia cuando se combine con otros medicamentos de acción central o con alcohol. Debido a que muestra antagonismo dopaminérgico in vitro, la olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

Convulsiones La olanzapina debe ser administrada con precaución a los enfermos con antecedentes de convulsiones o que están sujetos a factores que puedan bajar el umbral convulsivo. De manera poco frecuente, se han notificado convulsiones en este tipo de pacientes cuando se les trata con olanzapina. En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Discinesia tardía En estudios comparativos con olanzapina por vía oral, de un año de duración o menos, la olanzapina se asoció de forma estadísticamente significativa con una menor incidencia de discinesia relacionada con el tratamiento. Sin embargo, el riesgo de discinesia tardía aumenta con la exposición a largo plazo y, por tanto, si apareciesen signos o síntomas de discinesia tardía en un enfermo tratado con olanzapina, se debe considerar la reducción de la dosis o la suspensión de la medicación. Estos síntomas pueden empeorar temporalmente o incluso aparecer después de la terminación del tratamiento.

Hipotensión postural Durante los ensayos clínicos de olanzapina por vía oral, en pacientes de edad avanzada se observó hipotensión postural de forma poco frecuente. Se recomienda medir la presión sanguínea de forma periódica en pacientes mayores de 65 años.

Muerte súbita de origen cardíaco En informes post comercialización con olanzapina, se ha notificado el acontecimiento de muerte súbita de origen cardíaco en pacientes que tomaban olanzapina. En un estudio de cohortes observacional retrospectivo, el riesgo de una supuesta muerte súbita de origen cardíaco en pacientes tratados con olanzapina fue aproximadamente el doble que en pacientes que no tomaban antipsicóticos. En el estudio, el riesgo del uso de olanzapina fue comparable al riesgo del uso de antipsicóticos atípicos incluidos en un análisis agrupado.

Síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS, por sus siglas en inglés) Se ha notificado síndrome de hipersensibilidad a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos con la exposición a olanzapina. DRESS puede presentarse con una reacción cutánea (erupción cutánea o dermatitis exfoliativa), eosinofilia, fiebre y/o linfadenopatía con complicaciones sistémicas como hepatitis, nefritis, neumonitis, miocarditis y/o pericarditis. Este síndrome es a veces fatal.

Discontinuar la olanzapina si se sospecha del mismo.

Se debe informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato al inicio de cualquier signo o síntoma que pueda estar asociado con el DRESS.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas. Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Los recién nacidos expuestos a antipsicóticos (como olanzapina) durante el tercer trimestre de embarazo están en peligro de sufrir reacciones adversas extrapiramidales y/o síndromes de abstinencia que pueden variar en gravedad y duración tras la exposición. Se han notificado casos de síntomas de agitación, hipertonía, hipotonía, temblor, somnolencia, dificultad respiratoria o alteraciones alimenticias. Por consiguiente, se debe vigilar estrechamente a los recién nacidos.

Lactancia

En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad No se conocen los efectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas. Puesto que la olanzapina puede causar somnolencia y mareos, se debe prevenir a los pacientes sobre el uso de maquinaria y vehículos.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Una reacción adversa común (≥1/100 a <1/10) asociada con el uso de olanzapina intramuscular en ensayos clínicos fue somnolencia.

En notificaciones después de la comercialización, en muy raras ocasiones se ha notificado una asociación temporal del tratamiento con olanzapina intramuscular con depresión respiratoria, hipotensión o bradicardia y muerte, principalmente en pacientes que recibieron concomitantemente benzodiazepinas y/u otros medicamentos antipsicóticos o que fueron tratados con dosis de olanzapina que excedieron las dosis diarias recomendadas (ver secciones Advertencias y Precauciones Especiales de Uso e Interacciones Medicamentosas).

Adultos Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso), glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso), discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso), exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas) La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo y clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de la glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con placebo (ver sección Advertencias y Precauciones Especiales de Uso). Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

En ensayos clínicos realizados en pacientes con psicosis inducida por fármacos (agonistas dopaminérgicos) asociada a enfermedad de Parkinson, se han notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y de forma más frecuente que con placebo.

En un ensayo clínico realizado en pacientes que presentaban manía bipolar, el tratamiento combinado con valproato y olanzapina dio lugar a una incidencia de neutropenia de 4,1%; un posible factor asociado podría ser la presencia de niveles plasmáticos elevados de valproato. La olanzapina administrada junto con litio o valproato dio lugar a una mayor incidencia (10%) de temblor, sequedad de boca, aumento del apetito y aumento de peso. Los trastornos del lenguaje también fueron notificados de forma frecuente. Durante el tratamiento con olanzapina en combinación con litio o divalproex (combinación de ácido valproico y valproato sódico) se produjo un incremento ≥ 7% del peso corporal con respecto al nivel basal en el 17,4% de los pacientes durante la fase aguda del tratamiento (hasta 6 semanas). El tratamiento a largo plazo con olanzapina (hasta 12 meses) para la prevención de las recaídas en pacientes con trastorno bipolar se asoció a un incremento de ≥7% del peso, con respecto al valor basal, en el 39,9% de los pacientes.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización.

Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Nuevas interacciones: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se ha estudiado el uso de olanzapina IM en pacientes con intoxicación etílica o por fármacos.

Se debe tener precaución en pacientes que consumen alcohol o que reciben fármacos que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión del sistema nervioso central o respiratorio.

Posibles interacciones después de una inyección intramuscular En un estudio de dosis única por vía intramuscular de 5 mg de olanzapina, administrada una hora antes que 2 mg de lorazepam intramuscular (metabolizado por glucuronidación), no se alteró la farmacocinética de ninguno de los dos medicamentos. Sin embargo, la combinación aumentó la somnolencia observada con cada uno de estos medicamentos por separado. No se recomienda la inyección concomitante de olanzapina con benzodiazepinas parenterales.

Interacciones potenciales que afectan a olanzapina Ya que la olanzapina es metabolizada por el CYP1A2, las sustancias que específicamente puedan inducir o inhibir esta isoenzima pueden afectar la farmacocinética de la olanzapina.

Inducción del CYP1A2 El tabaco y la carbamacepina pueden inducir el metabolismo de la olanzapina, lo que puede producir una reducción de las concentraciones de olanzapina. Tan solo se ha observado un incremento de leve a moderado en el aclaramiento de olanzapina. Las consecuencias clínicas parecen ser limitadas, pero se recomienda la monitorización y, en caso necesario, se puede considerar un incremento de la dosis de olanzapina (ver sección Posología y Modo de Administración).

Inhibición del CYP1A2 Se ha demostrado que la fluvoxamina, un inhibidor específico del CYP1A2, inhibe significativamente el metabolismo de la olanzapina. El incremento medio de la Cmax de olanzapina después de la administración de fluvoxamina fue del 54% en mujeres no fumadoras y del 77% en varones fumadores. El incremento medio del área bajo la curva de olanzapina fue del 52 % y 108% respectivamente. Se debe considerar una dosis inicial de olanzapina inferior en pacientes que se encuentren en tratamiento con fluvoxamina o con cualquier otro inhibidor del CYP1A2, tales como ciprofloxacino. Se debe considerar una reducción de la dosis de olanzapina si se inicia un tratamiento con un inhibidor del CYP1A2.

Disminución de la biodisponibilidad

El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha observado que la fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de la olanzapina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no inhibe los principales isoenzimas del CYP450 in vitro (e.j. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4). De modo que no se espera ninguna interacción especial tal y como se ha comprobado en estudios in vivo donde no se encontró una inhibición del metabolismo de los siguientes principios activos: antidepresivos tricíclicos (metabolizados mayoritariamente por el CYP2D6), warfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2) o diazepam (CYP3A4 y 2C19).

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

La monitorización terapéutica de los niveles plasmáticos de valproato no indicó la necesidad de un ajuste de la dosis de valproato tras la introducción de olanzapina como tratamiento concomitante.

No está recomendado el uso concomitante de olanzapina con medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar los siguientes puntos:

Modificación de dosificación.
Modificación de indicaciones.
Modificación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Modificación de reacciones adversas.
Modificación de interacciones
Inserto versión CDS27ENE16 PTC v6.0 (23Mar17)
Información para prescribir versión CDS27ENE16 PTC v6.0 (23Mar17)

Nueva dosificación: Posología y modo de administración Adultos Para inyección intramuscular. No administrar por vía intravenosa ni subcutánea. Zyprexa® IM polvo liofilizado para solución inyectable está únicamente indicado para tratamiento a corto plazo, hasta un máximo de tres días consecutivos.

La dosis máxima diaria de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones) es de 20 mg.

La dosis inicial recomendada para la inyección de olanzapina es de 10 mg, administrada en una sola inyección intramuscular. Se puede administrar una dosis inferior (5 mg o 7,5 mg) a la recomendada, según el estado clínico del individuo, debiendo tenerse también en cuenta los medicamentos ya administrados tanto para el tratamiento de mantenimiento como para el tratamiento agudo. Se puede administrar una segunda inyección de 5-10 mg, dos horas después de la primera inyección, según el estado clínico del individuo. No se deben administrar más de 3 inyecciones en cada período de 24 horas y no se debe superar la dosis máxima diaria de 20 mg de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones).

Zyprexa® IM se debe reconstituir siguiendo las instrucciones de la sección Instrucciones de Uso, Manipulación y Eliminación.

Poblaciones especiales Edad avanzada La dosis inicial recomendada en ancianos (60 años) es de 2,5-5 mg. Según el estado clínico del individuo, se puede administrar una segunda inyección, 2,5-5 mg, dos horas después de la primera. No se deben administrar más de 3 inyecciones en cada periodo de 24 horas, y no se debe superar la dosis máxima diaria de 20 mg de olanzapina (incluyendo todas las formulaciones).

Población pediátrica No hay experiencia en niños. Zyprexa® IM no está recomendado para su uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Nuevas contraindicaciones, precauciones y advertencias:

No ha sido evaluada la seguridad y eficacia de olanzapina intramuscular en pacientes con intoxicación etílica, por fármacos o drogas (tanto por fármacos prescritos como por drogas ilícitas).

En los mismos ensayos clínicos, se notificaron acontecimientos adversos cerebrovasculares (p.ej. ictus, isquemia cerebral transitoria), algunos de ellos de desenlace mortal. En los pacientes tratados con olanzapina se incrementó en tres veces el número de acontecimientos adversos cerebrovasculares comparado con los pacientes tratados con placebo (1,3% vs 0,4% respectivamente). Todos los pacientes tratados con olanzapina y placebo que experimentaron un accidente cerebrovascular, como acontecimiento adverso, tenían factores de riesgo pre-existentes. Se identificaron, la edad (mayor de 75 años) y la demencia de tipo vascular/mixta como factores de riesgo para la aparición de acontecimientos adversos cerebrovasculares en asociación con el tratamiento con olanzapina. La eficacia de olanzapina no fue establecida en estos ensayos.

Enfermedad de Parkinson No se recomienda el uso de olanzapina para el tratamiento de la psicosis inducida por agonistas dopaminérgicos usados en pacientes con enfermedad de Parkinson. En los ensayos clínicos, se ha notificado de forma muy frecuente casos de empeoramiento de la sintomatología parkinsoniana y alucinaciones, y con mayor frecuencia que con placebo, y se observó que olanzapina no fue más efectiva que placebo en el tratamiento de los síntomas psicóticos. En estos ensayos clínicos, se requirió la previa estabilización de los pacientes con la menor dosis efectiva de antiparkinsoniano (agonista dopaminérgico) y continuar con la misma dosis y con el mismo medicamento antiparkinsoniano a lo largo del estudio. Se comenzó con una dosis de olanzapina de 2,5 mg/día y se valoró el aumento hasta un máximo de 15 mg/día a juicio del investigador.

Hiperglucemia y diabetes De manera poco frecuente se han notificado casos de hiperglucemia y/o aparición o exacerbación de diabetes ocasionalmente asociada a cetoacidosis o coma, con algún desenlace mortal. En algunos casos se ha notificado un aumento previo de peso, lo que puede ser un factor de predisposición. Es aconsejable realizar un seguimiento clínico apropiado de acuerdo con las guías clínicas de antipsicóticos utilizadas, por ejemplo medición de la glucemia basal, a las 12 semanas de comenzar el tratamiento con olanzapina y después anualmente. Los pacientes tratados con cualquier medicamento antipsicótico, incluido Zyprexa®, deben ser controlados por si presentan algún signo o síntoma de hiperglucemia (tales como polidipsia, poliuria, polifagia y debilidad). Y los pacientes con diabetes mellitus o que presenten factores de riesgo de desarrollar diabetes mellitus deben ser vigilados regularmente por si empeora el control de la glucemia. Se debe controlar el peso de forma regular, por ejemplo, basal, a las 4, 8 y 12 semanas después de haber comenzado el tratamiento con olanzapina y después trimestralmente.

En la mayoría de estos casos existían antecedentes de convulsiones o factores de riesgo de convulsiones.

Este síndrome es a veces fatal. Discontinuar la olanzapina si se sospecha del mismo.

Se debe informar a los pacientes que deben buscar atención médica de inmediato al inicio de cualquier signo o síntoma que pueda estar asociado con el DRESS.

Fertilidad, embarazo y lactancia Embarazo No hay ningún estudio adecuado y bien controlado en mujeres embarazadas.

Se debe recomendar a las mujeres que notifiquen a su médico si se encuentran embarazadas o piensan quedarse embarazadas durante el tratamiento con olanzapina. De cualquier manera, como la experiencia humana es limitada, olanzapina se debe usar en el embarazo sólo si los beneficios potenciales justifican el riesgo potencial para el feto.

Lactancia En un estudio en mujeres sanas, durante la lactancia, olanzapina se excretó en la leche materna. La exposición media del lactante en el estado estacionario (mg/kg) se estimó en un 1,8% de la dosis materna de olanzapina (mg/kg). Se debe desaconsejar la lactancia materna a las madres tratadas con olanzapina.

Fertilidad No se conocen los efectos sobre la fertilidad.

Nuevas reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad

Una reacción adversa común (≥1/100 a <1/10) asociada con el uso de olanzapina intramuscular en ensayos clínicos fue somnolencia.

Adultos Las reacciones notificadas más frecuentemente (observadas en ≥1% de los pacientes) asociadas al uso de olanzapina en ensayos clínicos fueron somnolencia, aumento de peso, eosinofilia, aumento de los niveles de prolactina, colesterol, glucosa y triglicéridos, glucosuria, aumento del apetito, mareos, acatisia, parkinsonismo, leucopenia, neutropenia, discinesia, hipotensión ortostática, efectos anticolinérgicos, aumentos asintomáticos y transitorios de las aminotransferasas hepáticas, exantema, astenia, cansancio, fiebre, artralgia, aumento de la fosfatasa alcalina, gamma glutamil transferasa alta, ácido úrico alto, creatinfosfoquinasa alta y edema Exposición a largo plazo (al menos 48 semanas) La proporción de pacientes que presentaron un cambio negativo y clínicamente significativo en el aumento de peso o en los niveles de glucosa, colesterol total/LDL/HDL o triglicéridos aumentó con el tiempo. En pacientes adultos que completaron de 9 a 12 meses de tratamiento, la tasa media de aumento de la glucosa sanguínea disminuyó después de aproximadamente 6 meses.

Información adicional en poblaciones especiales En ensayos clínicos realizados en pacientes de edad avanzada con demencia, el tratamiento con olanzapina se asoció con una mayor incidencia de muertes y reacciones adversas cerebrovasculares en comparación con placebo. Las reacciones adversas muy frecuentes asociadas con el uso de olanzapina en este grupo de pacientes fueron trastornos de la marcha y caídas. Se observaron con frecuencia neumonía, aumento de la temperatura corporal, letargo, eritema, alucinaciones visuales e incontinencia urinaria.

Notificación de sospechas de reacciones adversas Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Se invita a los profesionales sanitarios a notificar las sospechas de reacciones adversas.

Nuevas interacciones: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se ha estudiado el uso de olanzapina IM en pacientes con intoxicación etílica o por fármacos.

Se debe tener precaución en pacientes que consumen alcohol o que reciben fármacos que pueden inducir hipotensión, bradicardia, depresión del sistema nervioso central o respiratorio.

No se recomienda la inyección concomitante de olanzapina con benzodiazepinas parenterales.

Disminución de la biodisponibilidad El carbón activo reduce la biodisponibilidad de la olanzapina oral de un 50 a un 60% y se debe tomar al menos dos horas antes o después de la olanzapina.

No se ha observado que la fluoxetina (un inhibidor del CYP2D6), dosis únicas de antiácidos (aluminio, magnesio) o la cimetidina afecten de forma significativa la farmacocinética de la olanzapina.

Riesgo de que la olanzapina afecte a otros medicamentos La olanzapina puede antagonizar los efectos de los agonistas dopaminérgicos directos e indirectos.

La olanzapina no mostró interacción cuando se administró conjuntamente con litio o biperideno.

No está recomendado el uso concomitante de olanzapina con medicamentos para tratar la enfermedad de Parkinson en pacientes con enfermedad de Parkinson y demencia.

Intervalo QTc Se debe tener precaución cuando olanzapina se administre concomitantemente junto con medicamentos que prolongan el intervalo QTc.

3.1.2.11 HEMOSPEP

Expediente: 20057862 Radicado: 2016176521 / 2017134832 Fecha: 19/09/2017 Interesado: Orphanpharma S.A.S.

Composición: Cada mL contiene 0,025mg de Desmopresina Acetato

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Control terapéutico del sangrado y profilaxis del sangrado en intervenciones quirúrgicas menores, en pacientes con ligera hemofilia o enfermedad de von willebrand.

Contraindicaciones: Antecedentes positivos de hipersensibilidad al ingrediente activo, enfermedad de von willebrand tipo ii b, trastornos vasculares, nefritis crónica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017007632 emitida mediante Acta No. 08 de 2017, numeral 3.3.18 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones: Control terapéutico del sangrado y profilaxis del sangrado en intervenciones quirúrgicas menores, en pacientes con ligera hemofilia o enfermedad de von Willebrand. Tratamiento y prevención del sangrado en pacientes con disfunción plaquetaria congénita o adquirida (uremia, cirrosis, uso de antiagregantes, etc.) y en aquellos tratados con los nuevos anticoagulantes orales.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 08 de 2017, numeral 3.3.18., por cuanto no aporta información clínica adecuada que sustente las nuevas indicaciones. El interesado sustenta su solicitud en tradición de uso, reportes de casos muy heterogéneos y ensayos clínicos no representativos de las indicaciones solicitadas con reducido número de pacientes, algunos de ellos sin grupo control y en la mayoria la variable de desenlace son mediciones paraclínicas, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar la modificación de indicaciones.

3.1.2.12 VERSATIS® 5% PARCHES

Expediente: 19982562 Radicado: 2017031255 / 2017119233 Fecha: 22/08/2017 Interesado: Grünenthal Colombiana S.A.

Composición: Cada parche contiene 0.7g de Lidocaina

Forma farmacéutica: Parche transdérmico medicado

Indicaciones: Tratamiento del dolor neuropático asociado con infección previa de herpes zoster (neuralgia post-herpética).

Tratamiento del dolor neuropático localizado.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ingrediente activo o a cualquiera de los excipientes.

El parche está también contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a otros anestésicos locales del tipo de las amidas por ejemplo bupivacaína, etidocaína, mepivacaína y prilocaína. No se debe aplicar el parche a la piel inflamada o con lesión, como por ejemplo en lesiones de herpes zóster activo, dermatitis atópica o en heridas. Precauciones y advertencias: "el parche no se debe aplicar a las membranas mucosas. Se deberá evitar el contacto del parche con los ojos. El parche contiene propilenglicol que puede producir irritación cutánea.

También contiene metilparahidroxibenzoato y propilparahidroxibenzoato que pueden producir reacciones alérgicas (posiblemente tardías). Se debe utilizar con precaución el parche en pacientes con insuficiencia cardiaca grave, insuficiencia renal grave o insuficiencia hepática grave

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009880 emitido mediante Acta No. 12 de 2017, numeral 3.3.3 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones.
Inserto versión SmPC v 2.0 de 07/03/2017 basado en CCDS v 4.0
Información para prescribir versión SmPC v 2.0 de 07/03/2017 basado en CCDS v 4.0

Nuevas indicaciones: Tratamiento del dolor neuropático localizado.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta argumentos satisfactorios respecto al requerimiento emitido en el Acta No. 12 de 2017, numeral 3.3.3., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora acepta los argumentos del interesado y recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Inserto versión SmPC v 2.0 de 07/03/2017 basado en CCDS v 4.0
Información para prescribir versión SmPC v 2.0 de 07/03/2017 basado en CCDS v 4.0

Nuevas indicaciones:

Tratamiento del dolor neuropático localizado.

3.1.2.13 BLEOMICINA POLVO LIOFILIZADO PARA INYECCION VIAL POR 15UI

Expediente: 20010927 Radicado: 2016164510 / 2017113759 Fecha: 10/08/2017 Interesado: AL Pharma S.A.

Composición: Cada vial contiene 15UI de Bleomicina sulfato equivalente a bleomicina.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a una solución inyectable

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma de células escamosas carcinoma testicular y linfomas

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la bleomicina, embarazo, grupos etáreos menores hasta cuando se demuestre su inocuidad. Reacciones de tipo anafiláctico concomitantes. Adminístrese con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas, renales y pulmonares. Uso concomitante con otros antineoplásicos.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017005928, emitido mediante Acta No. 03 de 2017, numeral 3.3.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de modificación de indicaciones para el producto de la referencia.

Nuevas indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma de células escamosas carcinoma testicular y linfomas, uso pediátrico en las indicaciones oncológicas.

CONCEPTO:

3.1.2.14 METREXATO®(METOTREXATO SODICO 2,5 MG)

Expediente: 20109362 Radicado: 2016185060 / 2017086232 Fecha: 20/06/2017 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta contiene 2.5mg de Metotrexato Sódico equivalente a metotrexato

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares, coriocarcinoma y mola hidatidiforme y en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, linfosarcoma y psoriasis. Artritis psoriatica, y alternativo en artritis reumatoidea.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, daño hepático y/o renal, discrasias sanguíneas preexistentes.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación la modificación de indicaciones, para el producto de la referencia.

Adicionalmente presenta alcance adjuntando literatura médica.

Nuevas indicaciones: • Coadyuvante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares, coriocarcinoma y mola hidatidiforme y en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, Linfosarcoma y psoriasis. Artritis Psoriática, antiinmunopatías tales como artritis reumatoidea. • Uso pediátrico específicamente en linfoma no Hodking

CONCEPTO:

3.1.2.15 BLEOMICINA 15 UI

Expediente: 20092577 Radicado: 2016185070 / 2017086231 Fecha: 20/06/2017 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada ampolla contiene 15UI de Bleomicina (Sulfato)

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma de células escamosas, carcinoma testicular y linfomas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, grupos etareos menores hasta que se demuestre su inocuidad. Reacciones de tipo anafiláctico concomitante. Adminístrese con precaución en pacientes con alteraciones hepáticas, renales y pulmonares. Uso concomitante con otros antineoplásicos.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación la modificación de indicaciones, para el producto de la referencia.

Adicionalmente allega alcance con el fin de allegar literatura médica del uso efectivo de la Bleomicina en los protocolos quimioterapéuticos para tratar el linfoma hodking en adultos como en pediatría.

Nuevas indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de carcinoma de células escamosas, carcinoma testicular y linfomas. Uso pediátrico en las indicaciones oncológicas.

CONCEPTO:

3.1.2.16 MUSCORIL 8 MG CAPSULAS

Expediente: 19989582 Radicado: 2016009417 / 2016167783 Fecha: 23/11/2016 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Composición: Cada capsula dura contiene 8mg de Tiocolchicósido

Forma farmacéutica: Capsula dura

Indicaciones: Relajante muscular de acción central Contraindicaciones: Hipersensibilidad al tiocolchicósido o a cualquiera de los excipientes de la formulación. Embarazo, lactancia, no debe emplearse en menores de 18 años. Puede producir reacciones de fotosensibilidad, por lo tanto no es recomendable la exposición solar mientras se ingiere el medicamento.

Reducir la dosis en caso de diarrea.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016009020 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Modificación de indicaciones
Inserto de Muscoril® versión CCDS V4 – LRC 10 Diciembre 2013. Revisión diciembre 2015

Nuevas indicaciones: Relajante muscular de acción central usado en el tratamiento adyuvante de contracturas musculares dolorosas en patología vertebral aguda en adultos y adolescentes a partir de los 16 años.

CONCEPTO:

3.2 MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.2.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.2.1.1 HEMLIBRA®

Expediente: 20135003 Radicado: 2017147527 Fecha: 11/10/2017 Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Chugai Pharma Manufacturing Co

Composición: Cada mL contiene 150mg de Emicizumab Cada mL contiene 30mg de Emicizumab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Hemlibra® está indicado como profilaxis sistemática para prevenir las hemorragias o reducir la frecuencia de las mismas en pacientes con hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII) con inhibidores del factor VIII. Hemlibra® puede usarse en todos los grupos de edad

Contraindicaciones: Hemlibra está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al emicizumab o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Advertencias y precauciones generales Para mejorar la trazabilidad de los biomedicamentos, debe registrarse (o declararse) claramente el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la historia clínica del paciente.

Se debe indicar a los pacientes o a los cuidadores que registren el número de lote del producto cuando Hemlibra se administre fuera de un centro de atención sanitaria.

Microangiopatía trombótica asociada a Hemlibra y al CCPa En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de microangiopatía trombótica cuando se administraron múltiples dosis de concentrado de complejo protrombínico activado (CCPa) (v. Reacciones adversas, Ensayos clínicos). El tratamiento de los eventos de microangiopatía trombótica incluyó el tratamiento sintomático, con o sin plasmaféresis y hemodiálisis. Se observaron signos de resolución de la microangiopatía trombótica en un plazo de una semana tras suspender el CCPa. Esta rápida resolución clínica difiere del curso clínico habitual observado en las microangiopatías trombóticas clásicas, como la púrpura trombocitopénica trombótica y el síndrome hemolítico urémico atípico.

Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de microangiopatía trombótica cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos o signos analíticos compatibles con una microangiopatía trombótica e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se haya resuelto la microangiopatía trombótica. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse más adelante las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.

Tromboembolia asociada a Hemlibra y al CCPa En un ensayo clínico en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra, se notificaron casos de eventos trombóticos cuando se administraron múltiples dosis de CCPa. Ningún caso precisó tratamiento anticoagulante, el cual habitualmente requieren los eventos trombóticos. Se observaron signos de mejoría o de resolución poco después de suspender la administración del CCPa.

Se debe vigilar a los pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra para detectar el desarrollo de tromboembolia cuando se administra CCPa. El médico debe suspender de inmediato la administración del CCPa e interrumpir el tratamiento con Hemlibra si aparecen síntomas clínicos, signos en las pruebas de diagnóstico por imágenes o signos analíticos compatibles con eventos trombóticos e instaurar el tratamiento que esté indicado desde el punto de vista clínico. Los médicos y los pacientes o los cuidadores deben sopesar, caso por caso, los beneficios y los riesgos de reanudar la profilaxis con Hemlibra después de que se hayan resuelto los eventos trombóticos. En el caso de que esté indicado un coagulante antiinhibidor en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, véanse a continuación las recomendaciones posológicas para el uso de coagulantes antiinhibidores.

Orientación sobre el uso de coagulantes antiinhibidores en pacientes que reciben	—
profilaxis con	Hemlibra.
Orientación sobre el uso de coagulantes antiinhibidores en pacientes que reciben profilaxis con Hemlibra.

El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.

Los médicos deben comunicar a todos los pacientes o cuidadores la dosis exacta y la pauta de administración de los coagulantes antiinhibidores, si fuera preciso administrarlos mientras el paciente recibe profilaxis con Hemlibra.

Hemlibra aumenta la capacidad de coagulación de los pacientes. Así pues, es posible que la dosis del coagulante antiinhibidor necesaria sea menor que la utilizada cuando no se administra concomitantemente profilaxis con Hemlibra. La dosis y la duración del tratamiento con coagulantes antiinhibidores dependerán de la ubicación y la extensión de la hemorragia, así como del estado clínico del paciente. Se evitará utilizar el CCPa a no ser que no se cuente con otras opciones o alternativas terapéuticas. Si el CCPa está indicado en un paciente que recibe profilaxis con Hemlibra, la dosis inicial no debe exceder las 50 U/kg. Si la hemorragia no se controla con una dosis inicial de CCPa de hasta 50 U/kg, deben administrarse dosis adicionales de CCPa bajo orientación o supervisión médica, y la dosis total de CCPa no debe exceder las 100 U/kg en las primeras 24 horas de tratamiento. El médico que trate al paciente debe sopesar cuidadosamente el riesgo de microangiopatía trombótica y de eventos trombóticos en comparación con el riesgo de hemorragia cuando considere la posibilidad de administrar tratamiento con CCPa más allá de las 100 U/kg iniciales en las primeras 24 horas.

En ensayos clínicos, no se ha observado ningún caso de microangiopatía trombótica o de eventos trombóticos en pacientes que recibían profilaxis con Hemlibra al usar solamente el factor VII activado humano recombinante (rFVIIa).

Se debe seguir la orientación posológica del coagulante antiinhibidor durante al menos 6 meses después de suspender la profilaxis con Hemlibra.

Interferencia en las pruebas de coagulación Hemlibra afecta al análisis del tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y a todos los análisis basados en el TTPa, como el ensayo de una etapa de la actividad del factor VIII. Así pues, los resultados de las pruebas de coagulación basadas en el TTPa en pacientes que hayan recibido profilaxis con Hemlibra no deben usarse para vigilar la actividad de Hemlibra , para determinar la dosis en caso de reposición de factores o de anticoagulación, ni para determinar los títulos de inhibidores del factor VIII. En la tabla 1 se presentan las pruebas analíticas no afectadas por Hemlibra.

Tabla 1 Resultados de las pruebas de coagulación afectados y no afectados por Hemlibra

Resultados afectados por	Resultados no afectados
Hemlibra	por Hemlibra
Tiempo de tromboplastina	Tiempo de trombina
parcial activado (TTPa)	Pruebas de un solo factor y
Tiempo de coagulación	una etapa basadas en el
activado	tiempo de protrombina
Pruebas de un solo factor y	Pruebas cromogénicas de un
una etapa basadas en el TTPa	solo factor aparte del factor
Resistencia a la proteína C	VIII*
activada basada en el TTPa	Inmunoanálisis (p. ej.:
Pruebas de Bethesda	enzimoinmunoanálisis de
(coagulativas) de los títulos de	adsorción, métodos
inhibidores del FVIII	turbidométricos)
	Pruebas de Bethesda
	(cromogénicas con proteínas
	bovinas) de los títulos de
	inhibidores del FVIII
	Pruebas genéticas de
	factores de la coagulación
* Pueden consultarse cuestiones importantes sobre las
pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en el
apartado de Interacciones con otros medicamentos y otras
formas de interacción.

Pueden consultarse cuestiones importantes sobre las pruebas cromogénicas de la actividad del FVIII en el apartado de Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Abuso y dependencia del fármaco Hemlibra no se asocia a la posibilidad de abuso y dependencia.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No hay evidencia de que el tratamiento con Hemlibra provoque un aumento de reacciones adversas que puedan afectar a la capacidad de conducir y utilizar máquinas

Reacciones adversas:

Ensayos clínicos Las siguientes reacciones adversas (RA) se basan en datos agrupados de dos ensayos clínicos de fase III (estudios BH29884 y BH29992) y de un ensayo clínico de fase I-II (estudio ACE002JP), en los que un total de 141 varones con hemofilia A recibieron al menos una dosis de Hemlibra como profilaxis sistemática. Ochenta y seis pacientes (61 %) eran adultos, 36 (26 %) eran adolescentes (de ≥12 a <18 años) y 19 (13 %) eran niños (de ≥2 a <12 años). Siete de los 141 pacientes (5 %) incluidos en la población de análisis de la seguridad eran pacientes sin inhibidores del FVIII del ensayo clínico de fase I-II. La mediana de la duración de la exposición del conjunto de los estudios fue de 20,9 semanas (intervalo: 3-177,2 semanas).

En total, 3 pacientes (2,1 %) de los ensayos clínicos que recibieron profilaxis con Hemlibra abandonaron el tratamiento debido a RA, que fueron las siguientes: microangiopatía trombótica, necrosis cutánea y tromboflebitis superficial, y reacción en el lugar de la inyección.

Las reacciones adversas registradas en los ensayos clínicos en pacientes que recibieron Hemlibra se enumeran según la clase de órgano, aparato o sistema del MedDRA (tabla 2). Las correspondientes categorías de frecuencia de cada reacción adversa se basan en la siguiente clasificación: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 a <1/10) y poco frecuente (≥1/1000 a <1/100).

Tabla 2: Resumen de las reacciones adversas de los ensayos clínicos con Hemlibra agrupados

Clase de órgano, aparato o sistema	Número de pacientes (n = 141)	Porcentaje de pacientes	Categoría de frecuencia
RA (término preferido, MedDRA)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Reacciones en el lugar de la inyección	26	18 %	Muy frecuente
Pirexia	8	6 %	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso

Cefalea	17	12 %	Muy frecuente
Trastornos gastrointestinales
Diarrea	9	6 %	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Artralgia	8	6 %	Frecuente
Mialgia	7	5 %	Frecuente
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Microangiopatía trombótica	2	1 %	Frecuente
Infecciones e infestaciones
Trombosis del seno cavernoso	1	<1 %	Poco frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Necrosis cutánea	1	<1 %	Poco frecuente
Trastornos vasculares
Tromboflebitis superficial	1	<1 %	Poco frecuente

Descripción de determinadas reacciones adversas Las reacciones adversas más graves notificadas en los ensayos clínicos con Hemlibra fueron la microangiopatía trombótica y los eventos trombóticos, incluidas la trombosis del seno cavernoso y la trombosis venosa superficial concomitante con necrosis cutánea

Microangiopatía trombótica Se notificaron eventos de microangiopatía trombótica en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos de microangiopatía trombótica (trombocitopenia, anemia hemolítica microangiopática y lesión renal aguda, sin deficiencias graves de la actividad de ADAMTS13 [una desintegrina y metaloproteasa con motivo trombospondina tipo1, 13]).

A uno de los pacientes se le diagnosticó una microangiopatía trombótica después de haber recibido 2 dosis de CCPa (94 U/kg cada una), seguidas por 2 dosis de rFVIIa (85 µg/kg cada una), así como 2 dosis adicionales de CCPa (94 U/kg cada una), en un lapso de 52 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El paciente se sometió a plasmaféresis y hemodiálisis, para la que se administraron varias dosis periprocedimentales de rFVIIa.

Al segundo paciente se le diagnosticó una microangiopatía trombótica tras haber recibido 5 dosis de CCPa (74 U/kg cada una) en un lapso de 49 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra, no se administró más CCPa y se administró al paciente tratamiento sintomático.

En los dos casos, la microangiopatía trombótica se resolvió tras suspender la administración del CCPa. Ambos pacientes se recuperaron totalmente de la microangiopatía trombótica en un plazo de 3 semanas, y uno de ellos reanudó el tratamiento con Hemlibra tras la resolución de la microangiopatía trombótica, sin recidiva.

Eventos trombóticos Se notificaron eventos trombóticos en el 1,4 % de los pacientes (2/141) de los ensayos clínicos. Se indicó que ambos pacientes habían recibido múltiples dosis de CCPa mientras recibían profilaxis con Hemlibra y antes de presentar los eventos trombóticos.

Un paciente presentó una trombosis del seno cavernoso tras haber recibido 8 dosis de CCPa, de 83 U/kg a 104 U/kg cada una, en un lapso de 70,5 horas, incluidos 2 días en los que recibió un total de 258 y 276 U/kg cada 24 horas. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. El evento se resolvió en 18 días sin anticoagulación, y se reanudó la administración de Hemlibra.

Al otro paciente se le diagnosticó una necrosis cutánea y una tromboflebitis superficial concomitante después de haber recibido 2 dosis de CCPa (101 U/kg cada una) con 24 horas de diferencia. Se suspendió la administración de Hemlibra y no se administró más CCPa. Los eventos de necrosis cutánea y tromboflebitis superficial se resolvieron con tratamiento sintomático y sin anticoagulación.

Reacciones en el lugar de la inyección Las reacciones en el lugar de la inyección se notificaron muy frecuentemente en los ensayos clínicos. Todas las reacciones en el lugar de la inyección observadas en los ensayos clínicos de Hemlibra se registraron como no graves y generalmente de intensidad leve a moderada. La mayoría de las reacciones en el lugar de la inyección se resolvieron sin tratamiento. Los síntomas de reacciones en el lugar de la inyección notificados más frecuentemente fueron el eritema en el lugar de la inyección (7,8 %), el prurito en el lugar de la inyección (6,4 %) y el dolor en el lugar de la inyección (5 %).

Interacciones: Interacciones con otros medicamentos y otras formas de interacción

No se han realizado estudios de interacciones farmacológicas adecuados o bien controlados con Hemlibra.

La experiencia clínica sugiere que existe una interacción farmacológica entre Hemlibra y el CCPa (v. Advertencias y precauciones, Reacciones adversas - Ensayos clínicos).

Tomando como base experimentos preclínicos, existe la posibilidad de hipercoagulabilidad al administrar el rFVIIa o el FVIII con Hemlibra, aunque no se conoce la trascendencia clínica de estos datos.

Efecto de Hemlibra en las pruebas de coagulación

Hemlibra reemplaza la actividad de cofactor del FVIII activado (FVIIIa) en el complejo tenasa. Las pruebas de coagulación basadas en la vía intrínseca de la coagulación (por ejemplo: TTPa) miden el tiempo de coagulación total, incluido el tiempo necesario para la activación del FVIII por la trombina para dar lugar al FVIIIa. Con estas pruebas basadas en la vía intrínseca, los tiempos de coagulación resultantes serán demasiado reducidos al administrar Hemlibra, que no requiere la activación por la trombina. El tiempo de la vía intrínseca de la coagulación excesivamente reducido alterará entonces todos los análisis de un solo factor basados en el TTPa, como el análisis de la actividad del FVIII de una etapa (v. Advertencias y precauciones, tabla 1). Sin embargo, los análisis de un solo factor que utilizan métodos cromogénicos o inmunológicos no se ven afectados por Hemlibra y pueden usarse para controlar los parámetros de la coagulación durante el tratamiento, con consideraciones específicas para los ensayos cromogénicos de la actividad del FVIII, tal como se describen a continuación.

Las pruebas cromogénicas de la actividad del factor VIII pueden incluir proteínas de coagulación humanas o bovinas. Los ensayos que contienen factores de coagulación humanos son sensibles a Hemlibra, pero puede sobreestimar el potencial hemostático clínico de Hemlibra. Por el contrario, los ensayos que contienen factores de coagulación bovinos no son sensibles a Hemlibra (no miden su actividad) y pueden usarse para controlar la actividad del factor VIII endógeno o infundido o para medir los inhibidores del FVIII.

Hemlibra sigue siendo activo en presencia de inhibidores del factor VIII y por tanto producirá un resultado falso negativo en los ensayos coagulativos de Bethesda de la inhibición funcional del factor VIII. En su lugar puede usarse un ensayo cromogénico de Bethesda utilizando una prueba cromogénica del factor VIII con proteína bovina que no sea sensible a Hemlibra.

Debido a la prolongada vida media de Hemlibra, estos efectos en los ensayos de la coagulación pueden persistir durante un periodo de hasta 6 meses después de administrar la última dosis.

Vía de administración: Inyección subcutánea (S.C.)

Dosificación y Grupo etario: Instrucciones generales La sustitución por cualquier otro biomedicamento requiere el consentimiento del médico prescriptor.

El tratamiento debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la hemofilia o de los trastornos hemorrágicos.

El tratamiento con coagulantes antiinhibidores debe suspenderse el día anterior al inicio del tratamiento con Hemlibra.

Dosis recomendada (todos los pacientes) La dosis recomendada es de 3 mg/kg una vez por semana durante las 4 primeras semanas, seguida por una dosis de 1,5 mg/kg una vez por semana, administradas mediante inyección s.c.

Método de administración Hemlibra está indicada para uso s.c. exclusivamente. Hemlibra debe administrarse usando una técnica aséptica adecuada.

La inyección solo debe aplicarse en los lugares recomendados: el abdomen, la parte superior externa de los brazos y los muslos. No se dispone de datos sobre la inyección en otros lugares del cuerpo.

La administración de la inyección s.c. de Hemlibra en la parte superior externa del brazo debe realizarla un cuidador o un profesional sanitario.

Alternar el lugar donde se aplican las inyecciones puede ayudar a prevenir o reducir las reacciones en dichos lugares. La inyección s.c. de Hemlibra no debe aplicarse en zonas donde la piel esté enrojecida, presente hematomas, sea dolorosa a la palpación, esté dura o donde haya lunares o cicatrices.

Durante el tratamiento con Hemlibra, la administración s.c. de otros medicamentos se hará, preferentemente, en otras localizaciones anatómicas.

Administración por el paciente o el cuidador Hemlibra se ha concebido para usarse bajo la orientación de un profesional sanitario. Tras recibir la capacitación apropiada sobre la técnica de la inyección s.c., el paciente o el cuidador puede administrar Hemlibra, si el médico considera que es apropiado.

El médico y el cuidador deben determinar si es adecuado que un niño se inyecte Hemlibra. No obstante, no se recomienda la autoadministración en los niños menores de 7 años.

Duración del tratamiento Hemlibra se ha concebido para el tratamiento profiláctico prolongado.

Ajustes de la dosis durante el tratamiento No se recomienda ajustar la dosis de Hemlibra.

Dosis diferidas u omitidas Si el paciente omite alguna inyección s.c. semanal programada de Hemlibra, se le debe indicar que reciba la dosis omitida en cuanto sea posible, antes del día de la siguiente dosis programada. Posteriormente, el paciente debe recibir la siguiente dosis el día habitual de administración programado. El paciente no debe recibir una dosis doble para compensar una dosis omitida.

Pautas posológicas especiales Uso en pediatría

No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes pediátricos. Los datos disponibles se presentan en los apartados Ensayos clínicos/Eficacia y Farmacocinética en poblaciones especiales.

Uso en geriatría No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes ≥65 años.

Insuficiencia renal No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática No se recomienda ajustar la dosis en los pacientes con insuficiencia hepática

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: No informa

Evaluación farmacológica
Protección de datos de la información no divulgada bajo el decreto 2085 de 2002Inserto versión CDS 1.0 de Mayo de 2017
Información para prescribir versión CDS 1.0 de Mayo de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar la no utilización de un comparador activo teniendo en cuenta que existen alternativas disponibles para la indicación solicitada. Así mismo, el interesado debe aclarar la información de seguridad en cuanto a posibles eventos adversos no notificados.

En cuanto al Plan de Gestión del Riesgo el interesado debe adjuntar la tarjeta propuesta para educación y la guía para profesionales de salud. Así mismo, el interesado debe allegar programa de farmacovigilancia activa de seguimiento a pacientes para monitorización de eventos.

En cuanto a los aspectos de calidad, se deben aclarar los aspectos relacionados a continuación los cuales se detallaran en el acto administrativo:

Certificados de Buenas Prácticas de Manufactura Control de Materiales Control de Pasos Críticos e Intermedios Validación del Proceso y/o Evaluación Sistemas de Envase cierre Estudios de Estabilidad del Principio Activo: Atributos Microbiológicos Estudios de Estabilidad del Producto Terminado: Validación de la Cadena de Frío Descripción de Instalaciones y Equipos Material de Artes y Empaque

3.2.1.2 ENDARI

Expediente: 20135030 Radicado: 2017147937 Fecha: 12/10/2017 Interesado: MPR Moreno Advisors S.A.S.

Fabricante: Emmaus Medica, INC

Composición: Cada 100g contienen 100g L-Glutamina

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir

Indicaciones: Reducir las complicaciones agudas de la anemia falciforme en adultos y niños en pacientes de 5 años de edad o mayores

Contraindicaciones: No existen datos

Precauciones y advertencias: No existen datos

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (incidencia> 10%) son estreñimiento, náusea, dolor de cabeza, dolor abdominal, tos, dolor en las extremidades, dolor en la espalda y dolor en el pecho.

Interacciones:

No existen datos

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario:

Peso en Kilogramos (Kg)	Peso en Libras (lb)	Por dosis en gramos (g)	Por dia en gramos (g)	Paquetes por dosis	Paquetes por dia
Menos de 30	Menos de 66	5	10	1	2
Entre 30 a 65	Entre 66 a 143	10	20	2	4
Mayor a 65	Mayor a 143	15	30	3	6
Mayor a 65
Mayor a 143 15 30 3 6

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Estados Unidos

Evaluación farmacológica
inclusión en el listado de vitales no disponibles
Inserto allegado mediante radicado No. 2017147937

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar el diseño del estudio respecto al grupo control y adicionalmente debe explicar el número de eventos adversos mayores presentados en el grupo tratamiento.

Así mismo, el interesado debe aclarar el método de obtención y producción del producto de la referencia.

3.2.2 MOLÉCULAS COMPETIDORAS

3.2.2.1 AVEGRA®

Expediente: 20119562 Radicado: 2016170742 / 2017132798 / 2017142657 Fecha: 14/09/2017 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Composición: Cada Vial por 4mL contiene 100mg de Bevacizumab Cada Vial por 16mL contiene 400mg de Bevacizumab

Forma farmacéutica: Solución Concentrada para infusión

Indicaciones: Avegra® está indicado en adultos para el tratamiento de:

Carcinoma de colon o recto Avegra® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto.

Cáncer de mama Avegra® en combinación con paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico. Para información adicional sobre el estatus con relación al receptor del factor de crecimiento epidérmico 2 humano (HER2) Avegra® en combinación con capecitabina está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de mama metastásico en los que no se considera apropiado el tratamiento con otras opciones de quimioterapia incluidos taxanos o antraciclinas. Los pacientes que han recibido regímenes que contienen taxanos y antraciclinas como tratamiento adyuvante dentro de los últimos 12 meses deben excluirse del tratamiento con Avegra en combinación con capecitabina. Para información adicional sobre el estatus con relación al HER2.

Cáncer de pulmón no microcítico de histología predominantemente diferente a células escamosas Avegra® añadido a la quimioterapia basada en platino, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recurrente no resecable de histología predominantemente diferente a células escamosas.

Bevacizumab, en combinación con erlotinib, está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de pulmón no microcítico avanzado, metastásico o recurrente no resecable con mutaciones activadoras del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).

Cáncer de células renales Avegra® en combinación con el interferón alfa-2a está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer de células renales metastásico y/o avanzado.

Cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo Avegra®, en combinación con carboplatino y paclitaxel está indicado para el tratamiento de primera línea de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo avanzado (estadios IIIB, IIIC y IV según la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO)).

Avegra® , en combinación con carboplatino y gemcitabina, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con primera recurrencia de cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo sensible al platino que no hayan recibido terapia previa con bevacizumab u otros inhibidores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o medicamentos dirigidos a los receptores del VEGF.

Avegra® en combinación con paclitaxel, topotecán o doxorrubicina liposomal pegilada, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo recurrente resistente al platino que no hayan recibido más de dos regímenes de quimioterapia previos y que no hayan recibido terapia previa con bevacizumab u otros inhibidores del VEGF o medicamentos dirigidos a los receptores del VEGF.

Glioblastoma Avegra® está indicado para el tratamiento de glioblastoma con enfermedad progresiva en pacientes adultos posterior a terapia previa. La eficacia de bevacizumab en el tratamiento del glioblastoma se basa en la mejora de la tasa de respuesta objetiva. No existen datos que demuestren mejoría de los síntomas relacionados con la enfermedad o aumento de la supervivencia con bevacizumab.

Carcinoma de cuello uterino

Avegra®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecán en pacientes que no pueden recibir terapia con platino, está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad a la sustancia activa o cualquier otro componente del producto. • Hipersensibilidad a las Células de Ovario de Hamster Chino (CHO) productoras u otro recombinante humano o anticuerpos humanizados. • Embarazo

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones de uso especiales

Con el fin de mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos, debe registrarse (o indicarse) claramente en la historia clínica el nombre comercial y el número de lote del producto administrado.

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI)

Los pacientes pueden estar en mayor riesgo de desarrollar perforaciones gastrointestinales y perforaciones en la vesícula biliar cuando reciben tratamiento con bevacizumab. El proceso inflamatorio intrabdominal puede ser un factor de riesgo de perforaciones gastrointestinales en los pacientes con carcinoma metastásico de colon o recto, por lo tanto, se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes. La radiación previa es un factor de riesgo de perforación GI en los pacientes que reciben tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico y todos los pacientes con perforaciones GI presentaban antecedentes de radiación previa. La terapia debe suspenderse de forma permanente en los pacientes que desarrollen perforación gastrointestinal.

Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240 Los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente, o metastásico se encuentran en mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radiación previa es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de fístulas GI-vaginales y todos los pacientes con fístulas GIvaginales presentaban antecedentes de radiación previa. La recurrencia del cáncer en el campo de la radiación previa es un importante factor de riesgo adicional para el desarrollo de fístulas GI-vaginales.

Fístulas no GI Los pacientes tratados con bevacizumab podrían estar en mayor riesgo de desarrollar fístulas. Se debe suspender Avegra de forma permanente en pacientes con fístulas traqueoesofágicas (TE) o cualquier fístula Grado 4.

La información disponible sobre el uso continuo de bevacizumab en pacientes con otras fístulas es limitada.

En los casos de fístulas internas que aparecen en lugares diferentes al tracto gastrointestinal debe considerarse la suspensión de Avegra.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

Bevacizumab puede afectar de forma adversa el proceso de cicatrización de heridas. Se han reportado complicaciones serias de cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, con un desenlace fatal. No debe iniciarse la terapia durante al menos 28 días después de una cirugía mayor o hasta que la herida quirúrgica haya cicatrizado completamente. En los pacientes que experimenten complicaciones de cicatrización de heridas durante la terapia, deberá interrumpirse el tratamiento hasta que la herida haya cicatrizado completamente. La terapia debe interrumpirse cuando se vayan a realizar intervenciones quirúrgicas programadas.

Se ha reportado raramente fascitis necrotizante, incluso casos fatales, en pacientes tratados con bevacizumab. Esta condición usualmente es secundaria a las complicaciones de cicatrización de heridas, las perforaciones gastrointestinales o la formación de fístulas.

En el estudio de pacientes con glioblastoma recidivante (estudio AVF3708g), la incidencia de complicaciones postoperatorias en la cicatrización de heridas (dehiscencia de la herida de la craniotomía y fuga de líquido cefalorraquídeo) fue del 3,6% en los pacientes tratados con bevacizumab en un solo agente y del 1,3% en los pacientes tratados con Bevacizumab más irinotecan.

El tratamiento con Avegra® debe interrumpirse en los pacientes que desarrollan fascitis necrotizante, y debe iniciarse el tratamiento apropiado de inmediato.

Avegra. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada al momento de inicio de la terapia. Generalmente se recomienda supervisar la tensión arterial durante la terapia.

En la mayoría de los casos la hipertensión se controló adecuadamente utilizando un tratamiento antihipertensivo estándar apropiado para la situación del paciente afectado. No se recomienda el uso de diuréticos para manejar la hipertensión en pacientes que reciben un régimen de quimioterapia basado en cisplatino. Avegra debe suspenderse permanentemente si la hipertensión medicamente significativa no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) Existen reportes raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas consistentes con el SEPR, un trastorno neurológico raro que puede manifestarse, entre otros, con los siguientes signos y síntomas: crisis epilépticas, cefalea, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante imágenes diagnósticas cerebrales, preferiblemente imágenes de resonancia magnética (IRM). En los pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda el tratamiento de los síntomas específicos que incluya control de la hipertensión junto con la suspensión de Avegra. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia de bevacizumab en pacientes que experimentaron previamente el SEPR.

Proteinuria Los pacientes con antecedentes de hipertensión pueden estar en mayor riesgo de desarrollar proteinuria cuando reciben tratamiento con bevacizumab. Existe evidencia que sugiere que todos los grados de proteinuria pueden estar relacionados con la dosis. Se recomienda monitorear la proteinuria mediante análisis de orina con tiras reactivas antes y durante la terapia. Se observó proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab. La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen síndrome nefrótico.

Tromboembolismo arterial En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los accidentes cerebrovasculares (ACV), los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los infartos de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron solo quimioterapia.

Los pacientes que reciben bevacizumab más quimioterapia, con antecedentes de tromboembolismo arterial o diabetes, o que son mayores de 65 años de edad se encuentran en mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales durante la terapia. Se debe tener precaución cuando se trate a estos pacientes con Avegra.

La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales.

Tromboembolismo venoso En los ensayos clínicos, la incidencia de las reacciones tromboembólicas arteriales, incluidos los accidentes cerebrovasculares (ACV), los ataques isquémicos transitorios (AIT) y los infartos de miocardio (IM), fue mayor en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron solo quimioterapia.

La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales.

Hemorragia Los pacientes tratados con bevacizumab se encuentran en mayor riesgo de hemorragia, especialmente hemorragia asociada al tumor. Avegra debe suspenderse permanentemente en pacientes que experimenten hemorragia Grado 3 o 4 durante la terapia con Avegra.

Los pacientes con metástasis en el sistema nervioso central (SNC) no tratada se excluyeron rutinariamente de los ensayos clínicos con bevacizumab, con base en los procedimientos de imágenes diagnósticas o los signos y síntomas. Por lo tanto, el riesgo de hemorragia en el SNC en dichos pacientes no se ha evaluado de forma prospectiva en ensayos clínicos aleatorizados. Debe monitorearse a los pacientes en busca de signos y síntomas de hemorragia en el SNC, y el tratamiento con Avegra debe suspenderse en los casos de hemorragia intracraneal.

No existe información sobre el perfil de seguridad de bevacizumab en pacientes con diátesis hemorrágica congénita o coagulopatía adquirida, o en pacientes que reciben una dosis completa de anticoagulantes para el tratamiento del tromboembolismo antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab, ya que dichos pacientes se excluyeron de los ensayos clínicos. Por lo tanto, se debe tener precaución antes de iniciar la terapia en estos pacientes. Sin embargo, los pacientes que desarrollaron trombosis venosa mientras estaban recibiendo la terapia no parecen presentar aumento en la tasa de hemorragia Grado 3 o superior cuando se tratan con una dosis completa de warfarina y bevacizumab concomitantemente.

Hemorragia/hemoptisis pulmonar Los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico tratados con bevacizumab pueden estar en riesgo de hemorragia/hemoptisis pulmonar seria, y en algunos casos fatal. Los pacientes con hemorragia/hemoptisis pulmonar reciente (> 2,5 ml de sangre) no deben recibir tratamiento con Avegra.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos se reportaron reacciones consistentes con ICC. Los hallazgos variaron entre disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo e ICC sintomática que requirieron tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución durante el tratamiento con Avegra en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas tales como enfermedad de las arterias coronarias preexistente o insuficiencia cardiaca congestiva.

La mayoría de pacientes que experimentaron ICC habían tenido cáncer de mama metastásico y habían recibido tratamiento previo con antraciclinas, habían sido sometidos previamente a radioterapia para la pared torácica izquierda o presentaban otros factores de riesgo para ICC.

En los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron tratamiento con antraciclinas y que no las habían recibido antes, no se observó aumento en la incidencia de ICC de todos los grados en el grupo de antraciclina + bevacizumab en comparación con el tratamiento únicamente con antraciclinas. Las reacciones Grado 3 o más de ICC fueron un poco más frecuentes entre los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia que en los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Esto es consistente con los resultados de pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento simultáneo con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3)

Neutropenia e infecciones Se ha observado aumento en las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes), en pacientes tratados con algún régimen de quimioterapia mielotóxica más bevacizumab en comparación con quimioterapia sola. Esto se ha observado principalmente en combinación con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento de CPNM, CMM, y en combinación con paclitaxel y topotecán en el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión Los pacientes pueden estar en riesgo de desarrollar reacciones a la perfusión o de hipersensibilidad. Se recomienda supervisión estricta del paciente durante y después de la administración de Avegra, como se espera para cualquier perfusión de anticuerpos monoclonales humanizados terapéuticos. Si se produce una reacción, se debe suspender la perfusión y administrar terapias médicas apropiadas. No se justifica la premedicación sistemática.

Osteonecrosis de la mandíbula (OM) Se han reportado casos de OM en pacientes con cáncer tratados con bevacizumab que en su mayoría habían recibido tratamiento previo o concomitante con bifosfonatos intravenosos, y para quienes la OM es un riesgo identificado. Se debe tener precaución cuando se administre bevacizumab y bifosfonatos intravenosos de forma simultánea o secuencial.

Los procedimientos dentales invasivos también son un factor de riesgo identificado. Se debe considerar un examen dental y odontología preventiva apropiada antes de iniciar el tratamiento con Avegra. En los pacientes que hayan recibido previamente o que estén recibiendo bifosfonatos intravenosos deben evitarse, en lo posible, los procedimientos dentales invasivos.

Uso intravítreo Avegra no está formulado para uso intravítreo.

Trastornos oculares Se han reportado casos individuales y grupos de reacciones adversas oculares serias después del uso intravítreo no aprobado de bevacizumab extraído de viales aprobados para administración intravenosa en pacientes con cáncer. Estas reacciones incluyen endoftalmitis infecciosa, inflamación intraocular como endoftalmitis estéril, uveítis y vitritis, desprendimiento de la retina, desgarro del epitelio pigmentario retiniano, aumento de la presión intraocular, hemorragia intraocular como hemorragia vítrea o hemorragia retiniana y hemorragia conjuntival. Algunas de estas reacciones han resultado en diferentes grados de pérdida de la visión, incluida ceguera permanente.

Efectos sistémicos después del uso intravítreo Se ha demostrado reducción de la concentración del VEGF circulante después de la terapia anti-VEGF intravítrea. Se han reportado reacciones adversas sistémicas que incluyen hemorragias no oculares y reacciones tromboembólicas arteriales después de la inyección intravítrea de inhibidores del VEGF.

Insuficiencia ovárica/fertilidad Bevacizumab puede afectar la fertilidad femenina. Por lo tanto, deben discutirse estrategias de preservación de la fertilidad con las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Avegra

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad El perfil de seguridad global de bevacizumab se basa en los datos de más de 5.200 pacientes con varios tipos de cáncer, tratados predominantemente con bevacizumab en combinación con quimioterapia en ensayos clínicos.

Las reacciones adversas más serias fueron: • Perforaciones gastrointestinales. • Hemorragia, incluida hemorragia/hemoptisis pulmonar que es más frecuente en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico. • Tromboembolismo arterial.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia entre los ensayos clínicos en pacientes que recibieron bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la ocurrencia de hipertensión y proteinuria con la terapia basada en bevacizumab sea dependiente de la dosis.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) Bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Se han reportado perforaciones gastrointestinales en los ensayos clínicos con una incidencia menor a 1% en pacientes con cáncer de mama metastásico o cáncer de pulmón no microcítico no escamoso, de hasta 2,0% en pacientes con cáncer de células renales metastásico o en pacientes con cáncer de ovarios que recibieron tratamiento de primera línea, y de hasta 2,7% (incluidas fístulas y abscesos gastrointestinales) en pacientes con cáncer colorrectal metastásico. En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (estudio GOG-0240), se reportaron perforaciones GI (todos los grados) en 3,2% de los pacientes, todos ellos con antecedentes de radiación de cuello uterino previa.

El tipo y la severidad de estos eventos varió, desde el aire libre observado en la radiografía simple de abdomen, lo cual se resolvió sin tratamiento, hasta perforaciones intestinales con absceso abdominal y un desenlace fatal. En algunos casos se presentó inflamación intrabdominal subyacente como consecuencia de úlceras gástricas, necrosis tumoral, diverticulitis o colitis asociada con quimioterapia.

Se reportó desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos serios de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre 0,2%-1% de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

En los ensayos clínicos de bevacizumab se reportaron fístulas gastrointestinales (todos los grados) con una incidencia de hasta 2% en los pacientes con cáncer colorrectal metastásico y cáncer de ovarios, pero también se reportaron con menor frecuencia en pacientes con otros tipos de cáncer.

Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240 En un ensayo realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico, la incidencia de fístulas GI-vaginales fue 8,3% en los pacientes tratados con bevacizumab y 0,9% en los pacientes de control, todos ellos con antecedentes de radiación de cuello uterino previa. La frecuencia de fístulas GI-vaginales en el grupo tratado con bevacizumab + quimioterapia fue mayor en los pacientes con recurrencia dentro del campo de radiación previa (16,7%) en comparación con los pacientes con recurrencia fuera del campo de radiación previa (3,6%). Las frecuencias correspondientes en el grupo de control que recibió quimioterapia sola fueron 1,1% vs. 0,8%, respectivamente. Los pacientes que desarrollaron fístulas GI-vaginales también pueden tener obstrucciones intestinales y requerir intervención quirúrgica así como ostomías de derivación.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos serios de fístulas incluyendo reacciones que conllevan a la muerte.

En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-240), 1,8% de los pacientes tratados con bevacizumab y 1,4% de los pacientes de control reportaron fístulas no gastrointestinales-vaginales, vesicales, o en el aparato genital femenino.

Se observaron reportes poco frecuentes (≥ 0,1% a < 1%) de fístulas en áreas del cuerpo diferentes al tracto gastrointestinal (por ejemplo, fístulas broncopleurales y biliares) en diferentes indicaciones. También se reportaron fístulas en la experiencia poscomercialización.

Se reportaron reacciones en diferentes puntos de tiempo durante el tratamiento que variaron entre una semana y más de 1 año desde el inicio del tratamiento con bevacizumab, la mayoría de las reacciones ocurrieron dentro de los primeros 6 meses de la terapia.

Cicatrización Debido a que bevacizumab puede afectar de forma adversa la cicatrización, los pacientes que se sometieron a cirugía mayor dentro de los últimos 28 días se excluyeron de los ensayos fase III.

En los ensayos clínicos de carcinoma metastásico de colon o recto, no se observó aumento del riesgo de hemorragia postoperatoria o complicaciones de cicatrización de las heridas en los pacientes sometidos a cirugía mayor 28-60 días antes de iniciar el tratamiento con bevacizumab. Se observó aumento en la incidencia de hemorragia postoperatoria o complicaciones de cicatrización que ocurrieron dentro de los 60 días después de la cirugía mayor cuando el paciente recibió tratamiento con bevacizumab en el momento de la cirugía. La incidencia varió entre 10% (4/40) y 20% (3/15).

Se han reportado complicaciones serias de cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, de las cuales algunas tuvieron un desenlace fatal.

En los ensayos de cáncer de mama metastásico y localmente recurrente, se observaron complicaciones de cicatrización grado 3-5 en hasta 1,1% de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con hasta 0,9% de los pacientes de los grupos de control (NCI-CTCAE v.3).

En los ensayos clínicos de cáncer de ovarios, se observaron complicaciones de cicatrización de las heridas grado 3-5 en hasta 1,2% de los pacientes del grupo de bevacizumab versus 0,1% en el grupo de control (NCI-CTCAE v.3).

Hipertensión Se observó aumento en la incidencia de hipertensión (todos los grados) de hasta 42,1% en los pacientes tratados con bevacizumab en los ensayos clínicos en comparación con hasta 14% en aquellos tratados con el comparador. La hipertensión grado 3 y 4 (que requiere medicamentos antihipertensivos orales) en los pacientes que recibieron bevacizumab osciló entre 0,4% y 17,9%. Ocurrió hipertensión grado 4 (crisis hipertensiva) en 1,0% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3).

En general la hipertensión se controló adecuadamente con antihipertensivos orales tales como los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, diuréticos y bloqueadores de los canales de calcio. Raramente conllevó a la suspensión del tratamiento con bevacizumab o a hospitalización.

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, de los cuales algunos fueron fatales.

El riesgo de hipertensión asociada con bevacizumab no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible Existen reportes raros de pacientes tratados con bevacizumab que desarrollaron signos y síntomas consistentes con el SEPR, un trastorno neurológico raro. El cuadro clínico puede incluir convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastornos visuales o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. A menudo, el cuadro clínico del SEPR no es específico, y por lo tanto el diagnóstico de SEPR requiere confirmación mediante imágenes cerebrales, preferiblemente IRM.

En los pacientes que desarrollan SEPR, se recomienda la rápida detección de síntomas con tratamiento oportuno de síntomas específicos que incluya control de la hipertensión (si se asocia con hipertensión severa no controlada), además de la suspensión de la terapia con bevacizumab. Los síntomas usualmente se resuelven o mejoran dentro de pocos días después de la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes han experimentado algunas secuelas neurológicas. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia con bevacizumab en pacientes que experimentaron previamente el SEPR.

Entre los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tenían confirmación radiológica mediante IRM

Proteinuria En los ensayos clínicos se reportó proteinuria dentro de un intervalo de 0,7% a 38% de los pacientes que recibieron bevacizumab.

La severidad de la proteinuria varió entre proteinuria mínima, clínicamente asintomática, transitoria y síndrome nefrótico, la gran mayoría como proteinuria grado 1 (NCI-CTCAE v.3). Se reportó proteinuria grado 3 en hasta 8,1% de los pacientes tratados. Se observó proteinuria grado 4 (síndrome nefrótico) en hasta 1,4% de los pacientes tratados. Se recomienda realizar pruebas para proteinuria antes de iniciar la terapia con Avegra. En la mayoría de ensayos clínicos los niveles de proteína en la orina ≥ 2 g/24 horas conllevaron a la interrupción de bevacizumab hasta que los niveles se recuperaran a < 2 g/24 horas.

Hemorragia En los ensayos clínicos para todas las indicaciones la incidencia global de las reacciones hemorrágicas grado 3-5 según NCI-CTCAE v.3 osciló entre 0,4% y 6,9% en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con 4,5% de los pacientes en el grupo de control con quimioterapia.

En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se reportaron reacciones hemorrágicas grado 3-5 en hasta 8,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán en comparación con hasta 4,6% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Las reacciones hemorrágicas que se observaron en los ensayos clínicos fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Hemorragia asociada al tumor Se ha observado hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva principalmente en los ensayos en pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM). Los posibles factores de riesgo incluyen histología de células escamosas, tratamiento con sustancias antirreumáticas/antiinflamatorias, tratamiento con anticoagulantes, radioterapia previa, terapia con bevacizumab, antecedentes médicos de aterosclerosis, tumor de ubicación central y cavitación de tumores antes o durante la terapia. Las únicas variables que demostraron correlaciones estadísticamente significativas con la hemorragia fueron la terapia con bevacizumab y la histología de células escamosas. Los pacientes con CPNM de histología de células escamosas confirmada o de tipo de células mixtas con histología predominante de células escamosas se excluyeron de los ensayos fase III subsecuentes, mientras que se incluyeron pacientes con histología del tumor desconocida.

En los pacientes con CPNM excluyendo la histología escamosa predominante, se observaron reacciones de todos los grados con una frecuencia de hasta 9% cuando recibieron tratamiento con bevacizumab más quimioterapia en comparación con 5% en los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se observaron reacciones grado 3-5 en hasta 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab más quimioterapia en comparación con < 1% con quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3). La hemorragia/hemoptisis pulmonar mayor o masiva puede ocurrir repentinamente y hasta dos tercios de las hemorragias pulmonares serias resultan en un desenlace fatal.

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, incluidas hemorragias rectales y melena, en pacientes con cáncer colorrectal, y se han evaluado como hemorragias asociadas al tumor.

También se ha observado raramente hemorragia asociada al tumor en otros tipos y ubicaciones de tumor, incluso casos de hemorragia en el sistema nervioso central (SNC) en pacientes con metástasis en el SNC

La incidencia de hemorragia en el SNC en pacientes con metástasis en el SNC no tratada que recibieron bevacizumab no se ha evaluado de forma prospectiva en ensayos clínicos aleatorizados. En un análisis retrospectivo exploratorio de datos provenientes de 13 ensayos aleatorizados finalizados en pacientes con diferentes tipos de tumor, 3 pacientes de los 91 (3,3%) con metástasis cerebral experimentaron hemorragia en el SNC (todas grado 4) cuando recibieron tratamiento con bevacizumab, en comparación con 1 caso (grado 5) de los 96 pacientes (1%) que no se expusieron a bevacizumab. En dos estudios posteriores realizados en pacientes con metástasis cerebral tratada (que incluyó aproximadamente 800 pacientes), se reportó un caso de hemorragia en el SNC grado 2 en los 83 participantes tratados con bevacizumab (1,2%) en el momento del análisis de seguridad provisional (NCI-CTCAE v.3).

En los ensayos clínicos se observó hemorragia mucocutánea en hasta 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. La más frecuente fue epistaxis grado 1 NCI- CTCAE v.3 que duró menos de 5 minutos, se resolvió sin intervención médica y no requirió cambios en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

También se presentaron reacciones menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras áreas, como hemorragia gingival o vaginal.

Tromboembolismo Tromboembolismo arterial: se observó aumento en la incidencia de reacciones tromboembólicas arteriales en pacientes tratados con bevacizumab en todas las indicaciones, incluyendo accidentes cerebrovasculares, infarto de miocardio, ataques isquémicos transitorios, y otras reacciones tromboembólicas arteriales.

En los ensayos clínicos, la incidencia global de las reacciones tromboembólicas arteriales osciló entre 3,8% en los grupos de bevacizumab y hasta 1,7% en los grupos de quimioterapia de control. Se reportó desenlace fatal en 0,8% de los pacientes que recibieron bevacizumab en comparación con 0,5% en los pacientes que recibieron quimioterapia sola. Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques sistémicos transitorios) en hasta 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportó infarto de miocardio en 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con 0,7% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.

En este ensayo se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en 11% (11/100) de los pacientes en comparación con 5,8% (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

Tromboembolismo venoso: la incidencia de reacciones tromboembólicas venosas en los ensayos clínicos fue similar en los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con aquellos que recibieron quimioterapia de control sola. Las reacciones tromboembólicas venosas incluyen trombosis venosa profunda, embolismo pulmonar y tromboflebitis.

En los ensayos clínicos en todas las indicaciones, la incidencia global de las reacciones tromboembólicas venosas osciló entre 2,8% y 17,3% en los pacientes tratados con bevacizumab, en comparación con 3,2% y 15,6% en los grupos de control.

Se reportaron reacciones tromboembólicas venosas grado 3-5 (NCI-CTCAE v.3) en 7,8% de los pacientes tratados con quimioterapia más bevacizumab en comparación con hasta 4,9% de los pacientes tratados con quimioterapia sola (en todas las indicaciones, excluido el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico).

En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se reportaron eventos tromboembólicos venosos grado 3-5 en hasta 15,6% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y cisplatino, en comparación con hasta 7,0% de los pacientes tratados con paclitaxel y cisplatino.

Los pacientes que hayan experimentado una reacción tromboembólica venosa pueden estar en mayor riesgo de recurrencia si reciben bevacizumab en combinación con quimioterapia versus quimioterapia sola.

Insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) En los ensayos clínicos con bevacizumab, se observó insuficiencia cardiaca congestiva (ICC) en todas las indicaciones de cáncer estudiadas hasta el momento, pero ocurrió predominantemente en pacientes con cáncer de mama metastásico. En cuatro ensayos fase III (AVF2119g, E2100, BO17708 y AVF3694g) realizados en pacientes con cáncer de mama metastásico se reportó ICC grado 3 (NCI-CTCAE v.3) o más en hasta 3,5% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con hasta 0,9% en los grupos de control. Para los pacientes del estudio AVF3694g que recibieron antraciclinas concomitantemente con bevacizumab, las incidencias de ICC grado 3 o más para los grupos de bevacizumab y de control respectivos fueron similares a las de otros estudios realizados en pacientes con cáncer de mama metastásico: 2,9% en el grupo de antraciclina + bevacizumab y 0% en el grupo de antraciclina + placebo. Además, en el estudio AVF3694g las incidencias de ICC de todos los grados fueron similares entre los grupos de antraciclina + bevacizumab (6,2%) y antraciclina + placebo (6,0%).

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos de CMM demostraron mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda después de una terapia médica apropiada.

En la mayoría de los ensayos clínicos de bevacizumab, se excluyó a los pacientes con ICC preexistente clase II-IV según la NYHA (New York Heart Association), por lo tanto, no existe información disponible sobre el riesgo de ICC en esta población.

La exposición previa a las antraciclinas y/o la radiación previa para la pared torácica podrían ser factores de riesgo para desarrollo de ICC.

Se observó un aumento en la incidencia de ICC en un ensayo clínico de pacientes con linfoma difuso de células B grandes cuando recibieron bevacizumab con una dosis acumulada de doxorrubicina mayor a 300 mg/m2. Este ensayo clínico fase III comparó el régimen rituximab/ciclofasfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con el régimen R-CHOP sin bevacizumab. Aunque la incidencia de ICC estuvo, en ambos grupos, por encima de la incidencia observada previamente para la terapia con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el grupo R-CHOP más bevacizumab. Estos resultados sugieren que debe considerarse observación clínica estricta con evaluaciones cardiacas apropiadas para los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se combinan con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión

En algunos ensayos clínicos se reportaron reacciones anafilácticas y anafilactoides con mayor frecuencia en pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con quimioterapia en comparación con los que recibieron solo quimioterapia. La incidencia de estas reacciones en algunos ensayos clínicos de bevacizumab es frecuente (hasta 5% en los pacientes tratados con bevacizumab).

Infecciones En un ensayo clínico realizado en pacientes con cáncer de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico (GOG-0240), se reportaron infecciones grado 3-5 en hasta 24% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con paclitaxel y topotecán, en comparación con hasta 13% de los pacientes tratados con paclitaxel y topotecán.

Insuficiencia ovárica/fertilidad En NSABP C-08, un ensayo fase III de bevacizumab como tratamiento adyuvante de pacientes con cáncer de colon, se evaluó la incidencia de nuevos casos de insuficiencia ovárica, definida como amenorrea con duración de 3 meses o más, nivel de la hormona foliculoestimulante (HF) ≥ 30 mUI/mL y una prueba de embarazo de β-GCH en suero negativa, en 295 mujeres premenopáusicas. Se reportaron nuevos casos de insuficiencia ovárica en 2,6% de los pacientes del grupo con mFOLFOX-6 en comparación con 39% en el grupo con mFOLFOX-6 + bevacizumab. Después de la suspensión del tratamiento con bevacizumab, 86,2% de estas mujeres evaluables recuperó la función ovárica. Se desconocen los efectos a largo plazo del tratamiento con bevacizumab sobre la fertilidad.

Anomalías en los exámenes de laboratorio La disminución en el recuento de neutrófilos, la disminución en el recuento de glóbulos blancos y la presencia de proteína en la orina pueden estar asociadas con el tratamiento con bevacizumab.

En todos los ensayos clínicos, ocurrieron las siguientes anomalías en los exámenes de laboratorio grado 3 y 4 (NCI-CTCAE v.3) en los pacientes tratados con bevacizumab con una diferencia de al menos 2% en comparación con los grupos de control correspondientes: hiperglucemia, disminución de la hemoglobina, hipopotasemia, hiponatremia, disminución del recuento de glóbulos blancos, aumento del índice internacional normalizado (IIN).

Los ensayos clínicos demostraron que los aumentos transitorios en la creatinina sérica (que oscilan entre 1,5 y 1,9 veces el nivel basal), con y sin proteinuria, están asociados con el uso de bevacizumab. El aumento observado en la creatinina sérica no estuvo asociado con una incidencia mayor de manifestaciones clínicas de insuficiencia renal en los pacientes tratados con bevacizumab.

Otras poblaciones especiales Pacientes adultos mayores En los ensayos clínicos aleatorizados, los pacientes mayores de 65 años de edad se asociaron con mayor riesgo de desarrollar reacciones tromboembólicas arteriales, incluyendo accidentes cerebrovasculares (ACV), ataques isquémicos transitorios (AIT) e infartos de miocardio (IM). Otras reacciones observadas con mayor frecuencia en pacientes mayores de 65 años fueron leucopenia y trombocitopenia grado 3-4 (NCI-CTCAE v.3); y neutropenia de todos los grados, diarrea, nausea, cefalea y fatiga en comparación con los pacientes de 65 años o menos cuando recibieron tratamiento con bevacizumab. En un ensayo clínico, la incidencia de hipertensión de grado 3 o más fue dos veces mayor en los pacientes mayores de 65 años que en el grupo de edad más joven (<65 años). En un estudio de pacientes con cáncer de ovarios recurrente resistente al platino, también se reportó alopecia, inflamación de la mucosa, neuropatía sensorial periférica, proteinuria e hipertensión y ocurrieron a una tasa al menos 5% mayor en el grupo de quimioterapia + bevacizumab (Q + BV) para los pacientes tratados con bevacizumab de 65 años o más en comparación con los pacientes tratados con bevacizumab menores de 65 años.

No se observó aumento en la incidencia de otras reacciones, incluyendo perforación gastrointestinal, complicaciones de cicatrización de heridas, insuficiencia cardiaca congestiva y hemorragia, en los pacientes adultos mayores (> 65 años) que recibieron bevacizumab en comparación con los pacientes de 65 años o menos tratados con bevacizumab.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad de bevacizumab en niños y adolescentes. El uso de Avegra en pacientes menores de 18 años de edad no está aprobado. En los reportes de la literatura publicada, se han observado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab

Interacciones: Efecto de los antineoplásicos sobre la farmacocinética de bevacizumab Con base en los resultados de un análisis farmacocinético poblacional se considera que no existe interacción farmacocinética clínicamente relevante de la quimioterapia coadministrada, con la farmacocinética de bevacizumab. No se presentó diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante en la depuración de bevacizumab en los pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia en comparación con los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con el interferón alfa-2a u otras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Efecto de bevacizumab sobre la farmacocinética de otros antineoplásicos Los resultados de un ensayo realizado para estudiar la interacción medicamentosa no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de irinotecán y su metabolito activo SN38.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer colorrectal metastásico no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de capecitabina y sus metabolitos, ni sobre la farmacocinética de oxaliplatino, determinado por la medición del platino libre y total.

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer renal no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del interferón alfa-2a.

El efecto potencial de bevacizumab sobre la farmacocinética de cisplatino y gemcitabina se investigó en pacientes con CPNM no escamoso. Los resultados del ensayo no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética de cisplatino. Debido a la alta variabilidad entre pacientes y al muestreo limitado, los resultados de dicho ensayo no permitieron extraer conclusiones firmes relacionadas con el impacto de bevacizumab sobre la farmacocinética de gemcitabina.

Combinación de bevacizumab y malato de sunitinib En dos ensayos clínicos de carcinoma de células renales metastásico, se reportó anemia hemolítica microangiopática (AHM) en 7 de 19 pacientes tratados con una combinación de bevacizumab (10 mg/kg cada dos semanas) y malato de sunitinib (50 mg diarios).

La AHM es un trastorno hemolítico que se puede presentar con fragmentación de glóbulos rojos, anemia, y trombocitopenia. Además, se observó hipertensión (incluida crisis hipertensiva), aumento de la creatinina, y síntomas neurológicos en algunos de estos pacientes. Todos estos hallazgos fueron reversibles después de suspender la administración de bevacizumab y malato de sunitinib.

Combinación con terapias basadas en platino o taxanos Se ha observado aumento en las tasas de neutropenia severa, neutropenia febril, o infección con o sin neutropenia severa (incluidas algunas muertes), principalmente en pacientes tratados con terapias basadas en platino o taxanos en el tratamiento del CPNM y CMM.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab

No se han realizado estudios de interacción. Los anticuerpos monoclonales del RFCE no deben administrarse para el tratamiento de CMCR en combinación con quimioterapia que contenga bevacizumab. Los resultados de los estudios fase III aleatorizados PACCE y CAIRO-2, en pacientes con CMCR sugieren que el uso de los anticuerpos monoclonales anti-RFCE panitumumab y cetuximab, respectivamente, en combinación con bevacizumab más quimioterapia, está asociado con disminuciones en la supervivencia libre de progresión (SLP) y/o la supervivencia global (SG), y con aumento de la toxicidad en comparación con bevacizumab más quimioterapia sola

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Avegra debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Posología Carcinoma metastásico de colon o recto (CMCR) La dosis recomendada de Avegra, administrada como perfusión intravenosa, es 5 mg/kg o 10 mg/kg de peso corporal una vez cada 2 semanas o 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal una vez cada 3 semanas.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de mama metastásico (CMM)

La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) Tratamiento de primera línea del NSCLC no escamoso en combinación con quimioterapia basada en platino

Avegra® se administra junto con la quimioterapia basada en platino por hasta 6 ciclos de tratamiento seguidos de Avegra® como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Avegra es 7,5 mg/kg o 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se ha demostrado beneficio clínico en los pacientes con CPNM con las dosis de 7,5 mg/kg y 15 mg/kg.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Tratamiento de primera línea de NSCLC no escamoso con mutaciones activadoras de EGFR en combinación con erlotinib.

Las pruebas de mutación de EGFR deben realizarse antes del inicio del tratamiento con la combinación de Avegra® y erlotinib. Es importante que se elija una metodología bien validada y robusta para evitar determinaciones falsas falsas o falsas positivas.

La dosis recomendada de Avegra® cuando se usa además de erlotinib es de 15 mg / kg de peso corporal administrado una vez cada 3 semanas como infusión intravenosa.

Se recomienda que el tratamiento con Avegra®, además del erlotinib, continúe hasta la progresión de la enfermedad.

Para la posología y el método de administración de erlotinib, consulte la información completa sobre prescripción de erlotinib.

Cáncer de células renales metastásico (CCRM) y/o avanzado

La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Glioblastoma La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer epitelial de ovarios, de trompa de Falopio o primario de peritoneo Tratamiento de primera línea: Avegra se administra en combinación con carboplatino y paclitaxel por hasta 6 ciclos de tratamiento seguidos del uso continuo de Avegra como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad, durante máximo 15 meses o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables, lo que ocurra primero.

La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad recurrente sensible al platino: Avegra se administra en combinación con carboplatino y gemcitabina durante 6 ciclos y hasta 10 ciclos seguidos del uso continuo de Avegra como monoterapia hasta la progresión de la enfermedad. La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Tratamiento de la enfermedad recurrente resistente al platino: Avegra se administra en combinación con uno de los siguientes medicamentos: paclitaxel, topotecán (administrado semanalmente) o doxorrubicina liposomal pegilada. La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas como perfusión intravenosa. Cuando Avegra se administra en combinación con topotecán (en los días 1-5, cada 3 semanas), la dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa. Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de cuello uterino

Avegra se administra en combinación con uno de los siguientes regímenes de quimioterapia: paclitaxel y cisplatino o paclitaxel y topotecán.

La dosis recomendada de Avegra es 15 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Poblaciones especiales

Pacientes adultos mayores: no es necesario un ajuste de la dosis en los pacientes adultos mayores.

Pacientes con insuficiencia renal: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes con insuficiencia hepática: no se ha estudiado la seguridad y eficacia en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de bevacizumab en niños y adolescentes. El uso de bevacizumab en pacientes menores de 18 años de edad no está aprobado. En las indicaciones aprobadas no existe un uso relevante de bevacizumab en la población pediátrica.

Avegra no debe utilizarse en niños de 3 a menos de 18 años de edad con glioma de alto grado recurrente o progresivo debido a que existen inquietudes sobre su eficacia.

No se recomienda reducir la dosis en caso de reacciones adversas. Si se considera indicado, la terapia debe suspenderse permanentemente o interrumpirse temporalmente.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial:

Rusia
Bielorrusia
Sri-Lanka
Urbekistan

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009413, emitido mediante Acta No. 12 de 2017, numeral 3.1.3.22 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Información para prescribir Version 2 Basada en SmPC

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 12 de 2017, numeral 3.1.3.22., la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada Vial por 4mL contiene 100mg de Bevacizumab Cada Vial por 16mL contiene 400mg de Bevacizumab

Forma farmacéutica: Solución Concentrada para infusión

Indicaciones: Avegra® está indicado en adultos para el tratamiento de:

Carcinoma de colon o recto Avegra® en combinación con quimioterapia basada en fluoropirimidinas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con carcinoma metastásico de colon o recto.

Carcinoma de cuello uterino Avegra®, en combinación con paclitaxel y cisplatino o, alternativamente, paclitaxel y topotecán en pacientes que no pueden recibir terapia con platino, está indicado para el tratamiento de adultos con carcinoma de cuello uterino persistente, recurrente o metastásico

Precauciones y advertencias: Advertencias y precauciones de uso especiales

Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI)

Fístulas GI-vaginales en el estudio GOG-0240 Los pacientes que recibieron tratamiento con bevacizumab para el cáncer de cuello uterino persistente, recurrente, o metastásico se encuentran en mayor riesgo de fístulas entre la vagina y cualquier parte del tracto GI (fístulas gastrointestinales-vaginales). La radiación previa es un factor de riesgo mayor para el desarrollo de fístulas GI-vaginales y todos los pacientes con fístulas GI-vaginales presentaban antecedentes de radiación previa. La recurrencia del cáncer en el campo de la radiación previa es un importante factor de riesgo adicional para el desarrollo de fístulas GI-vaginales.

La información disponible sobre el uso continuo de bevacizumab en pacientes con otras fístulas es limitada.

En los casos de fístulas internas que aparecen en lugares diferentes al tracto gastrointestinal debe considerarse la suspensión de Avegra.

Complicaciones en la cicatrización de heridas

El tratamiento con Avegra® debe interrumpirse en los pacientes que desarrollan fascitis necrotizante, y debe iniciarse el tratamiento apropiado de inmediato.

Hipertensión Se observó mayor incidencia de hipertensión en pacientes tratados con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la incidencia de hipertensión sea dependiente de la dosis. La hipertensión preexistente debe controlarse adecuadamente antes de iniciar el tratamiento con Avegra. No existe información sobre el efecto de bevacizumab en pacientes con hipertensión no controlada al momento de inicio de la terapia.

Generalmente se recomienda supervisar la tensión arterial durante la terapia.

Avegra debe suspenderse permanentemente si la hipertensión medicamente significativa no puede controlarse adecuadamente con terapia antihipertensiva, o si el paciente desarrolla una crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

La terapia debe suspenderse permanentemente en los pacientes que desarrollen reacciones tromboembólicas arteriales.

Insuficiencia cardíaca congestiva (ICC)

En los ensayos clínicos se reportaron reacciones consistentes con ICC. Los hallazgos variaron entre disminución asintomática en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo e ICC sintomática que requirieron tratamiento u hospitalización. Se debe tener precaución durante el tratamiento con Avegra en pacientes con enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas tales como enfermedad de las arterias coronarias preexistente o insuficiencia cardiaca congestiva.

Esto es consistente con los resultados de pacientes de otros estudios de cáncer de mama metastásico que no recibieron tratamiento simultáneo con antraciclinas (NCI-CTCAE v.3)

Uso intravítreo Avegra no está formulado para uso intravítreo.

Insuficiencia ovárica/fertilidad

Bevacizumab puede afectar la fertilidad femenina. Por lo tanto, deben discutirse estrategias de preservación de la fertilidad con las mujeres en edad fértil antes de iniciar el tratamiento con Avegra

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia entre los ensayos clínicos en pacientes que recibieron bevacizumab fueron hipertensión, fatiga o astenia, diarrea y dolor abdominal.

Los análisis de los datos de seguridad clínica sugieren que es probable que la ocurrencia de hipertensión y proteinuria con la terapia basada en bevacizumab sea dependiente de la dosis.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas Perforaciones y fístulas gastrointestinales (GI) Bevacizumab se ha asociado con casos serios de perforación gastrointestinal.

Se reportó desenlace fatal en aproximadamente un tercio de los casos serios de perforaciones gastrointestinales, lo que representa entre 0,2%-1% de todos los pacientes tratados con bevacizumab.

Fístulas no GI El uso de bevacizumab se ha asociado con casos serios de fístulas incluyendo reacciones que conllevan a la muerte.

Se han reportado complicaciones serias de cicatrización de heridas, incluidas complicaciones anastomóticas, de las cuales algunas tuvieron un desenlace fatal.

1,0% de los pacientes tratados con bevacizumab y quimioterapia en comparación con 0,2% de los pacientes tratados con la misma quimioterapia sola (NCI-CTCAE v.3).

Se han reportado casos muy raros de encefalopatía hipertensiva, de los cuales algunos fueron fatales.

El riesgo de hipertensión asociada con bevacizumab no se correlacionó con las características basales de los pacientes, la enfermedad subyacente o la terapia concomitante.

Entre los ensayos clínicos, se reportaron 8 casos de SEPR. Dos de los ocho casos no tenían confirmación radiológica mediante IRM

Proteinuria

En los ensayos clínicos se reportó proteinuria dentro de un intervalo de 0,7% a 38% de los pacientes que recibieron bevacizumab.

Las reacciones hemorrágicas que se observaron en los ensayos clínicos fueron predominantemente hemorragia asociada al tumor y hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis).

Se han reportado hemorragias gastrointestinales, incluidas hemorragias rectales y melena, en pacientes con cáncer colorrectal, y se han evaluado como hemorragias asociadas al tumor.

En los ensayos clínicos se observó hemorragia mucocutánea en hasta 50% de los pacientes tratados con bevacizumab. La más frecuente fue epistaxis grado 1 NCI-CTCAE v.3 que duró menos de 5 minutos, se resolvió sin intervención médica y no requirió cambios en el régimen de tratamiento con bevacizumab. Los datos de seguridad clínica sugieren que la incidencia de hemorragia mucocutánea menor (por ejemplo, epistaxis) puede ser dependiente de la dosis.

También se presentaron reacciones menos frecuentes de hemorragia mucocutánea menor en otras áreas, como hemorragia gingival o vaginal.

Se reportaron accidentes cerebrovasculares (incluidos ataques sistémicos transitorios) en hasta 2,3% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con 0,5% de los pacientes tratados con quimioterapia sola. Se reportó infarto de miocardio en 1,4% de los pacientes tratados con bevacizumab en combinación con quimioterapia, en comparación con 0,7% de los pacientes tratados con quimioterapia sola.

En un ensayo clínico que evaluó bevacizumab en combinación con 5- fluorouracilo/ácido folínico, AVF2192g, se incluyeron pacientes con cáncer colorrectal metastásico que no eran candidatos para el tratamiento con irinotecán. En este ensayo se observaron reacciones tromboembólicas arteriales en 11% (11/100) de los pacientes en comparación con 5,8% (6/104) en el grupo de control con quimioterapia.

La mayoría de los pacientes que desarrollaron ICC durante los ensayos de CMM demostraron mejoría de los síntomas y/o de la función ventricular izquierda después de una terapia médica apropiada.

La exposición previa a las antraciclinas y/o la radiación previa para la pared torácica podrían ser factores de riesgo para desarrollo de ICC.

Este ensayo clínico fase III comparó el régimen rituximab/ciclofasfamida/doxorrubicina/vincristina/prednisona (R-CHOP) más bevacizumab con el régimen R-CHOP sin bevacizumab. Aunque la incidencia de ICC estuvo, en ambos grupos, por encima de la incidencia observada previamente para la terapia con doxorrubicina, la tasa fue mayor en el grupo R-CHOP más bevacizumab.

Estos resultados sugieren que debe considerarse observación clínica estricta con evaluaciones cardiacas apropiadas para los pacientes expuestos a dosis acumuladas de doxorrubicina mayores a 300 mg/m2 cuando se combinan con bevacizumab.

Reacciones de hipersensibilidad/reacciones a la perfusión

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad de bevacizumab en niños y adolescentes.

El uso de Avegra en pacientes menores de 18 años de edad no está aprobado. En los reportes de la literatura publicada, se han observado casos de osteonecrosis de la mandíbula en pacientes menores de 18 años tratados con bevacizumab

No se presentó diferencia estadísticamente significativa ni clínicamente relevante en la depuración de bevacizumab en los pacientes que recibieron bevacizumab como monoterapia en comparación con los pacientes que recibieron bevacizumab en combinación con el interferón alfa-2a u otras quimioterapias (IFL, 5-FU/LV, carboplatino/paclitaxel, capecitabina, doxorrubicina o cisplatino/gemcitabina).

Los resultados de un ensayo en pacientes con cáncer renal no demostraron efecto significativo de bevacizumab sobre la farmacocinética del interferón alfa-2a.

Radioterapia No se ha establecido la seguridad y eficacia de la administración concomitante de radioterapia y bevacizumab.

Anticuerpos monoclonales del receptor del factor de crecimiento epidérmico (RFCE) en combinación con regímenes de quimioterapia con bevacizumab

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Avegra debe administrarse bajo la supervisión de un médico experimentado en el uso de medicamentos antineoplásicos.

Se recomienda continuar con el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad subyacente o hasta que se presenten eventos adversos inaceptables.

Cáncer de mama metastásico (CMM) La dosis recomendada de Avegra es 10 mg/kg de peso corporal administrada una vez cada 2 semanas o 15 mg/kg de peso corporal administrados una vez cada 3 semanas como perfusión intravenosa.