COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MOLÉCULAS NUEVAS, NUEVAS INDICACIONES Y MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 01 DE 2017 SESIÓN ORDINARIA 14, 15, 16 y 17 DE AGOSTO DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión extraordinaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro
Jesualdo Fuentes González
Manuel José Martínez Orozco
Mario Francisco Guerrero Pabón
Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Jose Gilberto Orozco Díaz
Claudia Yaneth Niño Cordero
Johanna Andrea Garcia Cortes
Laura Angélica Pineda Velandia
Rosana Ramirez Pedreros
Ruth Libia Ospina Moreno
Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Acta No. 17 de 2017 Primera Parte Acta No. 17 de 2017 Segunda Parte

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.1 MOLÉCULAS NUEVAS

3.1.1.1. CAPRELSA®

Expediente: 20127685 Radicado: 2017069880 Fecha: 19/05/2017 Interesado: Genzyme de Colombia LTDA

Composición:

Cada Tableta recubierta de Caprelsa contiene Vandetanib 300mg
Cada Tableta recubierta de Caprelsa contiene Vandetanib 100mg

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta Indicaciones: Caprelsa está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer medular de tiroides no extirpable/No resecable, localmente avanzado o metastásico.

Contraindicaciones:

Caprelsa no debe administrarse a pacientes con hipersensibilidad conocida a la sustancia activa, vandetanib, o a cualquiera de sus excipientes.
Caprelsa no debe administrarse a pacientes con síndrome de QT largo congénito.

Precauciones y Advertencias: Prolongación del QTc Se ha observado prolongación del intervalo QTc en el electrocardiograma en pacientes que reciben Caprelsa. En una dosis de 300 mg por día para el cáncer medular de tiroides, se observó prolongación confirmada de QTc en el electrocardiograma en un estudio de fase III en el 8 % de los pacientes. La prolongación del QTc en el electrocardiograma parece ser dependiente de la dosis y puede manejarse con el monitoreo adecuado, la interrupción de la dosis y la reducción de la dosis de ser necesario.

Infrecuentemente se ha informado Torsade de pointes y taquicardia ventricular en pacientes que recibieron 300 mg de Caprelsa.

No debe iniciarse el tratamiento con Caprelsa en pacientes en los cuales se confirma un intervalo QT corregido en el electrocardiograma superior a 480 ms.

Caprelsa no debe administrarse a pacientes que tienen antecedentes de Torsade de pointes, a menos que todos los factores de riesgo que contribuyeron a la Torsade se haya corregido. Caprelsa no ha sido estudiado a pacientes con arritmias ventriculares o infarto de miocardio reciente.

Deben obtenerse un electrocardiograma y los niveles séricos de potasio, calcio y magnesio y TSH al inicio, en 2-4 y 8-12 semanas después de comenzar el tratamiento con Caprelsa y cada 3 meses durante al menos un año después.

También se deberán realizar ECG y análisis de sangre de ser indicado clínicamente durante este período y posteriormente. El nivel sérico de potasio debe mantenerse en 4mEq/l o superior, y los de magnesio sérico y calcio sérico deben mantenerse dentro del rango normal a fin de reducir el riesgo de prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma.

Caprelsa puede administrarse con fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT en el electrocardiograma si no hay tratamiento alternativo adecuado. Si dichos fármacos se administran a pacientes que ya reciben Caprelsa, debe realizarse el monitoreo del intervalo QT en el ECG, según corresponda a la farmacocinética del fármaco agregado.

Los pacientes que desarrollan un solo valor de intervalo QT corregido en el electrocardiograma superior a 500 ms, deben dejar de tomar Caprelsa. La administración de la dosis de Caprelsa puede reanudarse con una dosis reducida después del retorno del intervalo QTc en el electrocardiograma al estado inicial o bien a menos de 450 ms.

Reacciones en la piel Se ha observado erupción y otras reacciones en la piel (incluyendo reacciones de fotosensibilidad y síndrome de eritrodisestesia palmoplantar) en pacientes que recibieron Caprelsa.

Las reacciones en la piel leves a moderadas generalmente pueden tratarse con tratamiento sintomático, o mediante la reducción de la dosis. Para reacciones cutáneas más graves (como síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica), se recomienda la derivación de los pacientes para obtener asesoramiento médico de urgencia. Las terapias sistémicas, como por ej. con esteroides, pueden ser apropiadas en estos casos y se recomienda la interrupción de Caprelsa.

Se debe tener cuidado con la exposición al sol usando ropa protectora y protector solar.

Diarrea Se ha observado diarrea en pacientes tratados con CAPRELSA. Se recomiendan agentes antidiarreicos de rutina para el tratamiento de la diarrea. Deben monitorearse los electrolitos en suero según sea apropiado. Si se produce diarrea grave (grado 3-4 de los CTCAE), Caprelsa debe interrumpirse hasta que mejore la diarrea. Tras la mejoría, el tratamiento con Caprelsa debe reanudarse a una dosis reducida

Hipertensión Se ha observado hipertensión, incluida crisis hipertensiva, en pacientes tratados con Caprelsa; se debe monitorear a los pacientes por hipertensión y se los debe controlar según sea apropiado. Si la presión arterial alta no puede controlarse con tratamiento médico, Caprelsa no debe reiniciarse hasta que la presión arterial esté médicamente controlada. Puede ser necesario reducir la dosis

Insuficiencia cardíaca Se ha observado insuficiencia cardíaca en pacientes que recibieron Caprelsa.

Puede ser necesaria la interrupción temporal o permanente de Caprelsa en pacientes con insuficiencia cardíaca. La misma puede no ser reversible al interrumpir la administración de Caprelsa. Algunos casos han sido mortales.

Aumentos de alanina aminotransferasa En pacientes tratados con Caprelsa frecuentemente se producen aumentos de alanina aminotransferasa. La mayoría de los aumentos se resuelve mientras continua el tratamiento con Caprelsa, otros por lo general se resuelven después de una interrupción de la terapia de 1 o 2 semanas. Se recomienda el monitoreo periódico de la alanina aminotransferasa en pacientes que reciben Caprelsa.

Enfermedad pulmonar intersticial Se ha observado enfermedad pulmonar intersticial (EPI) en pacientes que reciben Caprelsa y algunos casos han sido mortales. Si un paciente presenta síntomas respiratorios como disnea, tos y fiebre, se debe interrumpir Caprelsa, y de inmediato iniciar una investigación. Si se confirma EPI, Caprelsa debe interrumpirse de forma permanente y el paciente debe ser tratado de forma adecuada.

Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible En pacientes tratados con Caprelsa en combinación con quimioterapia o en pacientes pediátricos con tumores cerebrales que reciben Caprelsa como monoterapia, infrecuentemente se ha observado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (SLPR), un síndrome de edema vasogénico subcortical diagnosticado mediante una RM cerebral. Se ha observado SLPR en pacientes tratados con vandetanib. Este síndrome debe considerarse en todo paciente que presente convulsiones, dolor de cabeza, trastornos de la visión, confusión o función mental alterada.

Insuficiencia renal La dosis inicial debe ser reducida a 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de ≥30 a <50 ml/min).

Embarazo No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas que usan Caprelsa. En función de datos preclínicos, Caprelsa puede causar daños al feto cuando se administra a una mujer embarazada, ya que está previsto un alto riesgo de que vandetanib esté asociado con anomalías en el desarrollo. Como era de esperar a partir de sus acciones farmacológicas, vandetanib ha demostrado efectos significativos en todas las etapas de la reproducción en las ratas hembra

Si Caprelsa se utiliza durante el embarazo o si la paciente queda embarazada mientras recibe Caprelsa, se le debe informar de los posibles riesgos para el feto o posible riesgo de pérdida del embarazo. El tratamiento solo debe continuar en mujeres embarazadas si el posible beneficio a la madre justifica el riesgo para el feto. Las mujeres con capacidad de concebir deben utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante al menos tres meses después de la última dosis de Caprelsa.

Lactancia No existen datos sobre el uso de Caprelsa en mujeres en periodo de lactancia. Se recomienda que las madres en periodo de lactancia interrumpan la misma mientras estén recibiendo terapia con Caprelsa. Vandetanib se excretó en la leche de las ratas y se detectó en el plasma de las crías después de la administración de la dosis a las ratas lactantes

Reacciones Adversas: Resumen general de las reacciones adversas medicamentosas La reacciones adversas medicamentosas (RAM) informadas con mayor frecuencia fueron diarrea, sarpullido, náuseas, hipertensión y dolor de cabeza.

Reacciones adversas medicamentosas durante ensayos clínicos Se identificaron las siguientes reacciones adversas en estudios clínicos con pacientes que reciben Caprelsa como tratamiento para el cáncer medular de tiroides, salvo indicación en contrario*. Su frecuencia se presenta en la Tabla 1 Reacciones adversas medicamentosas aplicando la clasificación de la frecuencia en función del Consejo de Organizaciones Internacionales de las Ciencias Médicas III (Council for International Organizations of Medical Sciences, CIOMS III) y luego se enumeran por el sistema de clasificación de órganos (System organ class, SOC) del Diccionario Médico para las Actividades Regulatorias (Medical Dictionary for Regulatory Activities, MedDRA y nivel de término preferido. La manifestación de efectos no deseados se definen según su frecuencia como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (>1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1,000 a <1/100); raros (≥1/10.000 a <1/1000); muy raros (<1/10.000) incluyendo informes aislados. Esta sección incluye únicamente los datos obtenidos de estudios finalizados en los que se conoce la exposición de los pacientes. Los hallazgos de laboratorio se muestran en la Tabla 2.

SOC según el MedDRA	Término del MedDRA	Descriptor del CIOMS/frecuencia
Trastornos cardíacos	Prolongación del intervalo QT en el ECG	Frecuente
	Insuficiencia cardíaca, insuficiencia cardíaca aguda	Poco frecuente
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	Muy frecuente
	Náuseas	Muy frecuente
	Vómitos	Muy frecuente
	Dolor abdominal	Muy frecuente
	Estomatitis	Frecuente
	Boca seca	Frecuente
	Pancreatitis	Poco frecuente
Trastornos generales	Fatiga	Muy frecuente
	Astenia	Muy frecuente
Investigaciones	Disminución de peso	Frecuente
	Aumento de ALT y AST en suero	Frecuente
	Aumento de hemoglobina	Poco frecuente
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Disminución del apetito	Muy frecuente
	Hipocalcemia	Muy frecuente
	Deshidratación	Frecuente
Trastornos endocrinos	Hipotiroidismo	Frecuente
Trastornos psiquiátricos	Insomnio	Muy frecuente
	Depresión	Frecuente
Trastornos renales y urinarios	Proteinuria	Frecuente
	Nefrolitiasis	Frecuente
	Hematuria	Frecuente
Trastornos respiratorios	Epistaxis	Frecuente
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Erupción y otras reacciones de la piel (incluyendo acné, piel seca, dermatitis, prurito)	Muy frecuente
	Reacciones de fotosensibilidad	Muy frecuente
	Síndrome de eritrodisestesia palmoplantar	Frecuente
	Alopecia	Frecuente

—	Trastornos en las uñas	Frecuente
	Síndrome de Stevens-Johnson*	Poco frecuente
	Necrólisis epidérmica tóxica*	Poco frecuente
Trastornos oculares	Visión borrosa	Frecuente
	Opacidad corneal	Frecuente
	Conjuntivitis	Frecuente
	Ojo seco	Frecuente
	Insuficiencia visual	Frecuente
Trastornos del sistema nervioso	Trastornos del sistema nervioso	Trastornos del sistema nervioso
	Disgeusia	Frecuente
Trastornos vasculares	Hipertensión	Muy frecuente
	Afecciones cerebrovasculares isquémicas	Frecuente
	Crisis hipertensiva	Frecuente

Disgeusia Frecuente Trastornos vasculares Hipertensión Muy frecuente

Afecciones cerebrovasculares isquémicas Frecuente

Crisis hipertensiva Frecuente

Ocurrieron eventos de Torsade de pointes, eritema multiforme y síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible en pacientes tratados con vandetanib en monoterapia. Se prevé que estos eventos sean poco frecuentes en pacientes tratados con vandetanib para el cáncer medular de tiroides.

Los eventos oculares, como visión borrosa son frecuentes en pacientes que recibieron Caprelsa para el cáncer medular de tiroides. Exámenes programados con lámpara de hendidura revelaron opacidades de la córnea (cornea verticillata) en los pacientes tratados; sin embargo, no se requieren exámenes de rutina con lámpara de hendidura para pacientes que reciben Caprelsa.

Interacciones: Interacción con otros productos medicinales y otras formas de interacción.

En sujetos sanos, no hubo interacción clínicamente significativa entre vandetanib y el inhibidor potente de CYP3A4, itraconazol. En sujetos de sexo masculino sanos, la exposición a vandetanib se redujo en un 40 % cuando se administró junto con el potente inductor de CYP3A4, rifampicina. Se debe evitar la administración de vandetanib con inductores potentes de CYP3A4.

En sujetos sanos, la exposición de midazolam (sustrato de CYP3A4) no se vio afectada cuando se administró junto con vandetanib.

En sujetos sanos (tipo salvaje para OCT2), el ABC(0-t) y la Cmáx. de metformina (sustrato de OCT2) aumentaron en un 74 % y 50 %, respectivamente, y la depuración renal (DR) de metformina disminuyó en 52 % cuando se administró junto con vandetanib. Se recomienda monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado para pacientes que reciben metformina y vandetanib concomitantes, y tales pacientes pueden requerir una dosis menor de metformina.

En sujetos sanos, el ABC(0-t) y la Cmáx. de la digoxina (sustrato de la gp-P) aumentaron en 23 % y 29 % respectivamente, cuando se administró junto con vandetanib. Se recomienda monitoreo clínico y/o de laboratorio adecuado para pacientes que reciben digoxina y vandetanib concomitantes, y tales pacientes pueden requerir una dosis menor de digoxina.

En sujetos sanos, la Cmáx de vandetanib se redujo en un 15 %, mientras que el ABC (0-t) de vandetanib no se vio afectado cuando se administró junto con omeprazol. Ni la Cmáx ni el ABC (0-t) de vandetanib se vieron afectados cuando se administró junto con ranitidina. No se requieren cambios en la dosis de vandetanib cuando este se administra con omeprazol o ranitidina.

La exposición a Caprelsa no se ve afectada por los alimentos

Dosificación y Grupo etario: Dosificación en adultos

Caprelsa 300 mg en tabletas orales una vez al día. La administración de la dosis puede también ser en 3 tabletas x100 mg una vez al día.
Caprelsa tabletas pueden tomarse con o sin alimentos.
Caprelsa tabletas también pueden dispersarse en medio vaso (2 onzas líquidas o 50 ml) de agua potable no carbonatada. No deben usarse otros líquidos. El tableta se deja caer en agua, sin triturar, se revuelve hasta que se dispersa (aproximadamente 10 minutos) y la dispersión resultante se ingiere de inmediato. Todos los residuos que quedan en el vaso se mezclan con medio vaso de agua y se ingieren. El líquido también puede ser administrado a través de una sonda nasogástrica o tubos de gastrostomía.

Duración

Caprelsa puede administrarse hasta que los pacientes con cáncer medular de tiroides no se beneficien más del tratamiento.
Dosis omitida
Si un paciente omite una dosis, debe tomar la próxima dosis diaria según lo recetado.

Ajustes de dosis En el caso de toxicidad de grado 3 o mayor de los Criterios de terminología común para eventos adversos (Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) o prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma, la administración de la dosis de vandetanib debe suspenderse temporalmente y reanudarse a una dosis reducida cuando la toxicidad se haya resuelto o mejorado a grado 1 de los CTCAE. La dosis diaria de 300 mg se puede reducir a 200 mg (dos tabletas de 100 mg) y luego a 100 mg de ser necesario.

Poblaciones especiales de pacientes Niños y adolescentes: Caprelsa no está indicado para uso en pacientes pediátricos, ya que la seguridad y la eficacia de Caprelsa en niños no se han establecido.

Edad avanzada (>65 años): No se requiere ajuste de dosis inicial para los pacientes de edad avanzada. Existen pocos datos clínicos en pacientes de más de 75 años.

Insuficiencia renal: Existen pocos datos clínicos en pacientes con insuficiencia renal moderada. Sin embargo los datos indican que los pacientes con insuficiencia renal leve tienen un perfil de seguridad similar al de pacientes con función renal normal. Estos datos clínicos, junto con datos farmacocinéticos aportados por voluntarios, sugieren que no se requiere ningún cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve. La dosis inicial debe ser reducida a 200 mg en pacientes con insuficiencia renal moderada (depuración de creatinina de ≥30 a <50 ml/min). Vandetanib no está recomendado para su uso en pacientes con insuficiencia renal grave (depuración por debajo de 30 ml/min), debido a que existen pocos datos en pacientes con insuficiencia renal grave, y la seguridad y la eficacia no se han establecido. Un estudio farmacocinético realizado en voluntarios con insuficiencia renal grave sugiere que la exposición a vandetanib se puede aumentar hasta 2 veces.

Insuficiencia hepática: Datos farmacocinéticos en voluntarios sanos sugieren que no se requiere ningún cambio en la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve, moderada o grave. Existen pocos datos en pacientes con insuficiencia hepática (bilirrubina sérica de más de 1,5 veces el límite superior de lo normal). Caprelsa no está indicado para su uso en pacientes con insuficiencia hepática, ya que la seguridad y la eficacia no se han establecido.

Vía de Administración: Oral

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Solicitud:

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación Farmacológica para continuar con el trámite de aprobación del registro sanitario
Inclusión en Normas Farmacológicas
Protección de datos de acuerdo al decreto 2085 de 2002
Inserto e Información Para Prescribir IP-INS Caprelsa CCDS V1 LRC 07 de diciembre de 2015 rev Marzo

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos considera que el interesado debe allegar información de los estudios en curso (incluye el D4200C00058) ya que lo presentado se refiere al corte del año 2013

3.1.1.2. BRIVIACT 10 BRIVIACT 25 BRIVIACT 50 BRIVIACT 100

Expediente: 20113129 Radicado: 2016108208/2017022578 Fecha: 21/02/2017 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: UCB Pharma S.A

Composición:

Briviact 10: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 10 mg.
Briviact 25: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 25 mg.
Briviact 50: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 50 mg.
Briviact 100: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 100 mg
Briviact Solución inyectable para perfusión 10 mg/ mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam (Cada vial de 5 ml contiene 50 mg de brivaracetam)
Briviact Solución Oral 10 mg/mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam.

Forma Farmacéutica:

Comprimidos recubiertos
Solución inyectable para perfusión
Solución Oral

Indicaciones: Briviact está indicado como terapia concomitante en el tratamiento de las crisis de inicio parcial con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

Pensamientos y comportamientos suicidas Se han reportado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con fármacos antiepilépticos, incluyendo brivaracetam, en diversas indicaciones. Un meta-análisis de estudios aleatorizados controlados con placebo, con fármacos antiepilépticos también ha demostrado un pequeño incremento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con brivaracetam.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y se debe considerar el tratamiento adecuado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Insuficiencia hepática Los datos clínicos sobre el uso de brivaracetam en pacientes con insuficiencia hepática preexistente son escasos. Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Comprimidos recubiertos - Intolerancia a la lactosa Los comprimidos recubiertos de brivaracetam contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Solución oral - Contenido en sodio Brivaracetam solución oral contiene sodio, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Solución oral - Intolerancia a la fructosa La solución oral contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Solución oral -Excipientes que pueden causar intolerancia La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo (E218), lo que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Solución inyectable - Contenido en sodio La solución inyectable y para perfusión contiene 0,83 mmol (ó 19,14 mg) de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Reacciones Adversas: Resumen del perfil de seguridad En todos los estudios controlados y no controlados en pacientes con epilepsia, 2.388 sujetos recibieron brivaracetam, de los cuales 1.740 fueron tratados durante ≥6 meses, 1.363 durante ≥12 meses, 923 durante ≥24 meses y 569 durante ≥60 meses (5 años).

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente (>10%) con el tratamiento de brivaracetam fueron: somnolencia (14,3%) y mareo (11,0%). Fueron normalmente leves a moderadas en intensidad. Somnolencia y fatiga (8,2%) fueron notificadas con una incidencia mayor al aumentar la dosis. Los tipos de reacciones adversas notificados durante los primeros 7 días de tratamiento fueron similares a los notificados durante el periodo de tratamiento total.

La tasa de abandono debido a reacciones adversas fue 3,5%, 3,4% y 4,0% para pacientes aleatorizados a brivaracetam a dosis de 50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día respectivamente, y 1,7% para pacientes aleatorizados a placebo. Las reacciones adversas que de forma más frecuente condujeron al abandono del tratamiento con brivaracetam fueron mareo (0,8%) y convulsiones (0,8%).

Tabla de reacciones adversas

En la siguiente tabla se listan las reacciones adversas que se identificaron con base en la revisión completa de la base de datos de seguridad de estudios clínicos con brivaracetam, según la frecuencia y la clasificación de órganos del sistema MedDRA.

Las frecuencias se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100). Los eventos adversos se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada grupo de frecuencia.

Sistema de clasificación de órganos Frecuencia Reacciones adversas en estudios clínicos Infecciones e infestaciones Frecuente Influenza Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuente Neutropenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Frecuente Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos Frecuente Depresión, ansiedad, insomnio, irritabilidad Poco frecuente Ideas de suicidio, trastorno psicótico, agresividad, agitación Trastornos del sistema nervioso Muy frecuente Mareo, somnolencia Frecuente Convulsión, vértigo Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Frecuente Infecciones del tracto respiratorio superior, tos Trastornos gastrointestinales Frecuente Náuseas, vómitos, estreñimiento Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuente Fatiga Trastornos del sistema Inmunológico Poco frecuente Hipersensibilidad de tipo I

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Neutropenia se ha notificado en el 0,5% (6/1.099) de los pacientes con brivaracetam y en el 0% (0/459) de los pacientes con placebo. Al inicio cuatro de estos sujetos tuvieron un recuento de neutrófilos más bajo, y experimentaron una disminución adicional en el recuento de neutrófilos tras iniciar el tratamiento con brivaracetam. Ninguno de los 6 casos de neutropenia fue grave, requirió tratamiento específico o condujo a la suspensión de brivaracetam y ninguno tuvo infecciones asociadas.

Se han reportado ideas suicidas en el 0,3% (3/1.099) de los pacientes con brivaracetam y en el 0,7% (3/459) de los pacientes con placebo. En los estudios clínicos a corto plazo de brivaracetam en pacientes con epilepsia, no se reportaron casos de suicidio ni de intento de suicidio, sin embargo, ambos se han reportado en los estudios de extensión de etiqueta abierta.

Durante el desarrollo clínico han sido reportadas reacciones sugestivas de hipersensibilidad inmediata (tipo I) en un pequeño número de pacientes con brivaracetam (9/3022)

Estudios de extensión de etiqueta abierta

El perfil de seguridad en los estudios de extensión de etiqueta abierta (hasta ocho años) fue similar a la observada en estudios de corto plazo controlados por placebo.

Población pediátrica

Los datos de seguridad de los estudios abiertos en niños desde 1 mes a<16 años de edad son escasos. Un total de 152 niños (1 mes a <16 años de edad) fueron tratados con brivaracetam en un estudio farmacocinético y su estudio de seguimiento relacionado. De los datos limitados disponibles, las reacciones adversas emergentes del tratamiento notificadas de forma más frecuente consideradas por el investigador como relacionadas con el medicamento fueron somnolencia (10%), pérdida del apetito (8%), fatiga (5%) y pérdida de peso (5%). El perfil de seguridad fue consistente con el que se conoce en adultos. No hay datos disponibles sobre neuro-desarrollo. Actualmente no hay datos clínicos disponibles en neonatos.

Personas de edad avanzada

De las 130 personas de edad avanzada reclutadas en el programa de desarrollo fase 2/3 de brivaracetam (44 con epilepsia), 100 tenían entre 65-74 años de edad y 30 entre 75-84 años de edad. El perfil de seguridad en pacientes de edad avanzada fue similar al observado en pacientes adultos más jóvenes.

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas

Tratamiento concomitante con levetiracetam

En los estudios clínicos, aunque los datos fueron escasos, no se observó beneficio de brivaracetam frente a placebo en pacientes que estaban tomando levetiracetam de forma concomitante. No se observaron problemas de seguridad o tolerabilidad adicionales.

Interacción con alcohol En un estudio de interacción farmacocinético y farmacodinámico entre una dosis única de brivaracetam de 200 mg y una perfusión continua de etanol de 0,6 g/l en sujetos sanos, no hubo interacción farmacocinética pero brivaracetam aproximadamente dobló el efecto del alcohol sobre la función psicomotora, la atención y la memoria. No se recomienda tomar brivaracetam con alcohol.

Interacciones farmacocinéticas

Efectos de otros agentes sobre la farmacocinética de brivaracetam Datos in vitro sugieren que brivaracetam tiene un potencial de interacción bajo. La principal ruta de eliminación de brivaracetam es por hidrólisis independiente de CYP. Una segunda ruta de eliminación incluye hidroxilación mediada por CYP2C19.

Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam pueden aumentar cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP2C19 (ej. fluconazol, fluvoxamina), pero el riesgo de una interacción mediada por el CYP2C19 clínicamente relevante se considera bajo.

Rifampicina La administración concomitante con el inductor enzimático potente rifampicina (600 mg/día durante 5 días) en sujetos sanos, disminuye el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de brivaracetam en un 45%. Los médicos deben considerar un ajuste de la dosis de brivaracetam en pacientes que estén empezando o terminando un tratamiento con rifampicina.

Medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam disminuyen cuando se administra conjuntamente con medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) pero no se requiere ajuste de dosis.

Otros inductores enzimáticos Otros inductores enzimáticos potentes (como la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también pueden disminuir la exposición sistémica de brivaracetam.

Por lo tanto, se debe iniciar o finalizar el tratamiento con la hierba de San Juan con precaución.

Efectos de brivaracetam sobre otros medicamentos Brivaracetam a dosis de 50 o 150 mg/día no afectó el área bajo la curva (ABC) de midazolam (metabolizado por CYP3A4). El riesgo de interacciones CYP3A4 clínicamente relevantes se considera bajo.

Estudios in vitro han mostrado que brivaracetam no inhibe o inhibe muy poco las isoformas de CYP450 excepto la CYP2C19. Brivaracetam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP2C19 (ej. lansoprazol, omeprazol, diazepam). Cuando se ensayó in vitro brivaracetam no indujo el CYP1A1/2 pero indujo moderadamente el CYP3A4 y CYP2B6. No se encontró inducción del CYP3A4 in vivo (ver midazolam más arriba). La inducción del CYP2B6 no se ha investigado in vivo y brivaracetam puede reducir las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP2B6 (ej. efavirenz). In vitro, estudios de interacción para determinar los posibles efectos inhibitorios sobre los transportadores concluyeron que no hubo efectos clínicamente relevantes, excepto por OAT3. In vitro, brivaracetam inhibe OAT3 con la mitad de la concentración máxima inhibitoria 42 veces superior que la Cmáx a la dosis clínica más alta. Brivaracetam 200 mg/día puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3.

El efecto de las interacciones sobre las concentraciones plasmáticas se resume en la tabla 1 (aumento se indica como “↑” y disminución como “↓”, área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo como “ABC” y concentración máxima observada como Cmáx).

Tabla 1: Interacciones farmacocinéticas entre brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos

Medicamentos antiepilépticos administrados de forma conjunta Influencia de los medicamentos antiepilépticos sobre la concentración plasmática de brivaracetam Influencia de brivaracetam sobre la concentración plasmática de los medicamentos antiepilépticos

Carbamazepina	ABC 29% ↓ C 13%↓ máx No se requiere ajuste de dosis	Carbamazepina - Ninguna Carbamazepina-epóxido ↑ (Ver más abajo) No se requiere ajuste de dosis.
Clobazam	No hay datos disponibles	Ninguna
Clonazepam	No hay datos disponibles	Ninguna
Lacosamida	No hay datos disponibles	Ninguna
Lamotrigina	Ninguna	Ninguna
Levetiracetam	Ninguna	Ninguna
Oxcarbazepina	Ninguna	Ninguna (derivado monohidroxi, MHD)
Fenobarbital	ABC 19% ↓ No se requiere ajuste de dosis	Ninguna
Fenitoína	ABC 21% ↓ No se requiere ajuste de dosis	Ninguna a ABC 20% ↑ a Cmax 20% ↑
Pregabalina	No hay datos disponibles	Ninguna
Topiramato	Ninguna	Ninguna
Ácido valproico	Ninguna	Ninguna
Zonisamida	No hay datos disponibles	Ninguna

Carbamazepina Brivaracetam es un inhibidor moderado reversible de la epóxido hidrolasa lo que conlleva a un aumento de la concentración de carbamazepina epóxido, un metabolito activo de carbamazepina. En estudios controlados, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina epóxido aumentaron una media del 37%, 62% y 98% con una pequeña variabilidad a dosis de brivaracetam de 50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día respectivamente. No se observaron riesgos de seguridad. No hubo efecto aditivo de brivaracetam y valproato sobre el ABC de carbamazepina epóxido.

Anticonceptivos orales La administración concomitante de brivaracetam (100 mg/día) con anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg) no influyó en la farmacocinética de ninguna de las sustancias. Cuando brivaracetam se administró a una dosis de 400 mg/día (dos veces la dosis diaria máxima recomendada) conjuntamente con un anticonceptivo oral conteniendo etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg), se observó una disminución en las áreas bajo la curva (ABCs) de los estrógenos y la progestina del 27% y 23% respectivamente, sin impacto sobre la supresión de la ovulación. No hubo cambio, en general, en los perfiles de concentración-tiempo de los marcadores endógenos estradiol, progesterona, hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento con brivaracetam puede iniciarse tanto por administración intravenosa como por administración oral. Cuando se pasa de la administración oral a la intravenosa o viceversa, se debe mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración. Brivaracetam solución inyectable y para perfusión es una alternativa para pacientes en los que la administración oral no es temporalmente viable.

La dosis de inicio recomendada es 50 mg/día ó 100 mg/día, según la evaluación del médico sobre la reducción de las crisis requerida frente a los posibles eventos adversos. La dosis se debe administrar en dos dosis iguales, una por la mañana y otra por la noche. La dosis se puede ajustar en función de la respuesta individual y de la tolerabilidad del paciente en un rango de dosis de 50 mg/día a 200 mg/día.

Dosis olvidadas Si el paciente se olvida de tomar una o más dosis, se recomienda que tome una única dosis tan pronto como se acuerde y que tome la siguiente dosis a su hora normal por la mañana o por la noche. Esto puede evitar que la concentración plasmática de brivaracetam caiga por debajo del nivel de eficacia y que ocurran crisis repentinas.

Suspensión del tratamiento Si se tiene que suspender el tratamiento con brivaracetam se recomienda hacerlo de forma gradual con reducciones de 50 mg/día semanalmente. Después de 1 semana de tratamiento con 50 mg/día, se recomienda una última semana de tratamiento con una dosis de 20 mg/día.

Vía de Administración: Oral Condición de Venta: Venta con fórmula médica Solicitud:

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora alcance al radicado No. 2016108208 con el fin de dar respuesta al Auto No. 2016014909 y así continuar con la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación Farmacológica para un producto nuevo
Protección de datos de acuerdo al decreto 2085
CONCEPTO: Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 24 de 2016 Primera parte, numeral 3.1.1.2., Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 10 mg.

Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 25 mg.

Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 50 mg.

Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 100 mg

Forma Farmacéutica:

Comprimidos recubiertos

Indicaciones:

Brivaracetam está indicado como terapia coadyuvante en el tratamiento de las crisis parciales con o sin generalización secundaria en adultos y adolescentes a partir de 16 años de edad con epilepsia refractaria a los tratamientos convencionales.

No se ha demostrado utilidad en pacientes que han fallado a levetiracetam o adicionado a el

No demostrado ventaja terapéutica sobre el levetiracetam.

No se han demostrado beneficios adicionales con dosis superiores a 100 mg.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

Un meta-análisis de estudios aleatorizados controlados con placebo, con fármacos antiepilépticos también ha demostrado un pequeño incremento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con brivaracetam.

Los pacientes deben ser monitoreados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas y se debe considerar el tratamiento adecuado.

Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Solución oral - Contenido en sodio

Brivaracetam solución oral contiene sodio, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Solución oral - Intolerancia a la fructosa La solución oral contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Solución oral -Excipientes que pueden causar intolerancia La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo (E218), lo que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Las reacciones adversas notificadas de forma más frecuente (>10%) con el tratamiento de brivaracetam fueron: somnolencia (14,3%) y mareo (11,0%).

Fueron normalmente leves a moderadas en intensidad. Somnolencia y fatiga (8,2%) fueron notificadas con una incidencia mayor al aumentar la dosis. Los tipos de reacciones adversas notificados durante los primeros 7 días de tratamiento fueron similares a los notificados durante el periodo de tratamiento total.

Las reacciones adversas que de forma más frecuente condujeron al abandono del tratamiento con brivaracetam fueron mareo (0,8%) y convulsiones (0,8%).

Tabla de reacciones adversas

Descripción de algunas reacciones adversas seleccionadas

Durante el desarrollo clínico han sido reportadas reacciones sugestivas de hipersensibilidad inmediata (tipo I) en un pequeño número de pacientes con brivaracetam (9/3022)

Estudios de extensión de etiqueta abierta

El perfil de seguridad en los estudios de extensión de etiqueta abierta (hasta ocho años) fue similar a la observada en estudios de corto plazo controlados por placebo.

Población pediátrica

Actualmente no hay datos clínicos disponibles en neonatos.

Personas de edad avanzada

Interacciones: Interacciones farmacodinámicas

Tratamiento concomitante con levetiracetam En los estudios clínicos, aunque los datos fueron escasos, no se observó beneficio de brivaracetam frente a placebo en pacientes que estaban tomando levetiracetam de forma concomitante. No se observaron problemas de seguridad o tolerabilidad adicionales.

Interacciones farmacocinéticas

Otros inductores enzimáticos Otros inductores enzimáticos potentes (como la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también pueden disminuir la exposición sistémica de brivaracetam. Por lo tanto, se debe iniciar o finalizar el tratamiento con la hierba de San Juan con precaución.

Medicamentos antiepilépticos Las posibles interacciones entre brivaracetam (50 mg/día a 200 mg/día) y otros medicamentos antiepilépticos se investigaron en un análisis conjunto de las concentraciones plasmáticas del medicamento de todos los estudios fase 2-3, en un análisis farmacocinético de la población de los estudios fase 2-3 controlados con placebo, y en estudios de interacción farmacológica (para los siguientes medicamentos antiepilépticos: carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y topiramato). El efecto de las interacciones sobre las concentraciones plasmáticas se resume en la tabla 1 (aumento se indica como “↑” y disminución como “↓”, área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo como “ABC” y concentración máxima observada como Cmáx).

Tabla 1: Interacciones farmacocinéticas entre brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos

Medicamentos antiepilépticos administrados de forma conjunta	Influencia de los medicamentos antiepilépticos sobre la concentración plasmática de brivaracetam	Influencia de brivaracetam sobre la concentración plasmática de los medicamentos antiepilépticos
Carbamazepina	ABC 29% ↓ C 13%↓ máx No se requiere ajuste de dosis	Carbamazepina - Ninguna Carbamazepina-epóxido ↑ (Ver más abajo) No se requiere ajuste de dosis.
Clobazam	No hay datos disponibles	Ninguna
Clonazepam	No hay datos disponibles	Ninguna
Lacosamida	No hay datos disponibles	Ninguna
Lamotrigina	Ninguna	Ninguna
Levetiracetam	Ninguna	Ninguna
Oxcarbazepina	Ninguna	Ninguna (derivado monohidroxi, MHD)
Fenobarbital	ABC 19% ↓ No se requiere ajuste de dosis	Ninguna
Fenitoína	ABC 21% ↓ No se requiere ajuste de dosis	Ninguna a ABC 20% ↑ a Cmax 20% ↑
Pregabalina	No hay datos disponibles	Ninguna
Topiramato	Ninguna	Ninguna
Ácido valproico	Ninguna	Ninguna
Zonisamida	No hay datos disponibles	Ninguna

Dosificación y Grupo Etario:

Suspensión del tratamiento Si se tiene que suspender el tratamiento con brivaracetam se recomienda hacerlo de forma gradual con reducciones de 50 mg/día semanalmente.

Después de 1 semana de tratamiento con 50 mg/día, se recomienda una última semana de tratamiento con una dosis de 20 mg/día.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 19.9.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir al presente concepto.

Así mismo, la Sala no recomienda la protección de la información no divulgada para el producto de la referencias a la luz del Decreto 2085 de 2002, teniendo en cuenta que el principio activo brivaracetam es un análogo de levetiracetam.

3.1.1.3. BELEODAQ®

Expediente: 20120393 Radicado: 2016178746/ 2017072120 Fecha: 13/12/2016 Interesado: Vitalchem Laboratories De Colombia S.A.

Composición: Cada vial contiene 500mg de Belinostat Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución a solución I.V. Indicaciones: Tratamiento de pacientes con linfoma de células T periférico refractario o reincidido.

Contraindicaciones: No informa Precauciones y advertencias:

Toxicidad Hematológica Beleodaq puede causar trombocitopenia, leucopenia (neutropenia y linfopenia) y/o anemia; Se debe controlar los conteos sanguíneos semanalmente durante el tratamiento y modificar la dosis según sea necesario.

Infecciones Se han producido infecciones graves y algunas veces mortales, incluyendo neumonía y sepsis, con Beleodaq. No administre Beleodaq a pacientes con una infección activa. Los pacientes con un historial de quimioterapia extensiva o intensiva pueden estar en mayor riesgo de infecciones potencialmente mortales.

Hepatotoxicidad Beleodaq puede causar hepatotoxicidad fatal y anomalías en la función hepática.

Se debe monitorear las pruebas de función hepática antes del tratamiento y antes del comienzo de cada ciclo. Se debe interrumpir o ajustar la dosis hasta la recuperación, o discontinuar permanentemente Beleodaq basado en la gravedad de la toxicidad hepática. 5.4 Síndrome de Lisis Tumoral El síndrome de lisis tumoral se ha producido en pacientes tratados con Beleodaq en el ensayo clínico de pacientes con PTCL reincidido o refractario. Vigile a los pacientes con enfermedad en estadío avanzado y/o carga tumoral alta y tome las precauciones apropiadas.

Toxicidad gastrointestinal Nausea, vómitos y diarrea se producen con Beleodaq y puede requerir el uso de medicamentos antieméticos y antidiarreicos.

Toxicidad embriofetal Beleodaq puede causar daño fetal cuando se administra a una mujer embarazada.

Beleodaq puede causar teratogenicidad y / o letalidad embrio-fetal porque es genotóxico y se dirige a células que se dividen activamente. Las mujeres en edad fértil deben ser advertidas para evitar el embarazo mientras reciben Beleodaq. Si este medicamento se usa durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras toma este medicamento, la paciente debe ser informada de un riesgo potencial para el feto.

Reacciones adversas:

Las siguientes reacciones adversas graves se describen con más detalle en otras secciones de la información de prescripción. • Toxicidad Hematológica • Infección • Hepatotoxicidad • Síndrome de Lisis Tumoral • Toxicidad gastrointestinal Las reacciones adversas más comunes observadas en el ensayo de pacientes con PTCL reincidido o refractario tratados con Beleodaq fueron náuseas, fatiga, pirexia, anemia y vómitos

Interacciones: Inhibidores de UGT1A1 Belinostat es principalmente metabolizado por UGT1A1. Evite la administración concomitante de Beleodaq con fuertes inhibidores de la UGT1A1.

Warfarina La coadministración de Beleodaq y warfarina no dio lugar a ningún aumento clínicamente relevante de la exposición plasmática de la warfarina-R ni de la Swarfarina que requiriera un ajuste de la dosis

Vía de administración: Intravenosa Dosificación y Grupo Etario: Información sobre dosificación La dosis recomendada de Beleodaq es de 1.000 mg/m2 administrada durante 30 minutos por infusión intravenosa una vez al día en los días 1-5 de un ciclo de 21 días. Los ciclos pueden repetirse cada 21 días hasta la progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable.

Modificación de la dosis para las toxicidades hematológicas y no hematológicas La Tabla 1 muestra las modificaciones recomendadas de la dosis de Beleodaq para toxicidades hematológicas y no hematológicas. Ajustes de la dosis base para la trombocitopenia y la neutropenia en los recuentos de nadir plaquetario y nadir neutrófilo absoluto (valor más bajo) en el ciclo de terapia anterior. • El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) debe ser mayor o igual a 1,0 x 109/L y el recuento de plaquetas debe ser mayor o igual a 50 x 109 / L antes del inicio de cada ciclo y antes de reanudar el tratamiento después de la toxicidad. Se debe reanudar el tratamiento posterior con Beleodaq de acuerdo con las directrices descritas en la Tabla 1 a continuación. Se debe suspender Beleodaq en pacientes con nadir recurrente de ANC inferior a 0,5 x 109/L y/o nadada recurrente de plaquetas menor de 25 x 109 / L después de dos dosis de reducción. • Otras toxicidades deben ser NCI-CTCAE Grado 2 o menos antes del retratamiento.

Se debe monitorear los recuentos sanguíneos completos en la línea base y semanalmente. Se deben realizar pruebas químicas en suero, incluyendo las funciones renal y hepática antes del inicio de la primera dosis de cada ciclo.

Tabla 1: Modificaciones de la dosis para las toxicidades hematológicas y no hematológicas.

—	Modificación de la dosis
Modificaciones de la dosis debidas a Toxicidades Hematológicas
Conteo de plaquetas ≥ 25 x 109/L y nadir ANC ≥ 0.5 X 109/L	Sin Cambio
Nadir ANC < 0.5 x 109/L (Cualquier conteo plaquetario)	Disminuir la dosis en un 25% (750 mg/m2)
Cualquier conteo plaquetario < 25 x 109/L (cualquier nadir ANC)
Modificaciones de la dosis debidas a Toxicidades no Hematológicas
Cualquier CTCAE Grado 3 o reacción adversa 4a	Disminuir la dosis en un 25% (750mg/m2)
Recurrencia de CTCAE Grado 3 o reacciones adversas 4 después de 2 reducciones de dosis.	Descontinuar Beleodaq
a. Para náuseas, vómitos y diarrea, sólo se modifica la dosis si la duración es superior a 7 días con tratamiento de apoyo

Pacientes con actividad de UGT1A1 reducida Se debe reducir la dosis inicial de Beleodaq a 750 mg/m2 en pacientes que se sabe que son homocigóticos para el alelo UGT1A1 * 28 Condición de venta: Venta con fórmula médica El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora alcance al radicado bajo No. 2017072120, con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto Allegado mediante radicado No. 2016178746

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos considera que el interesado debe allegar información del estudio clínico en curso en fase más avanzada, ya que lo allegado hasta la fecha no muestra evidencia suficiente de seguridad y eficacia en la indicación propuesta.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar el plan de gestión de riesgos con la información en español en el formato de presentación de la evaluación farmacológica de molécula nueva para medicamentos de síntesis – SEMNNIMB.

3.1.1.4. BELKYRA™

Expediente: 20111440 Radicado: 2016086408/2017080539 Fecha: 08/06/2017 Interesado: Allergan De Colombia S.A.

Fabricante: Hospira Inc.

Composicición: Cada mL contiene ácido desoxicólico 10 mg Forma farmacéutica: Solución estéril inyectable Indicaciones: Exceso asociado con la grasa submentoniana:

Las inyecciones de Belkyra™ (ácido desoxicólico) se indican para mejorar la apariencia de la convexidad o exceso moderado a grave asociado con la grasa submentoniana en adultos.

Limitación del uso: La seguridad y uso efectivo de Belkyra™ para el tratamiento de la grasa subcutánea fuera de la región submentoniana no se ha establecido y no se recomienda.

Contraindicaciones: Belkyra™ está contraindicado en la presencia de infección en los lugares de inyección. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones y Advertencias: Lesión del nervio marginal mandibular: Durante los ensayos clínicos se han informado casos de lesión del nervio marginal mandibular, que se manifiesta con una sonrisa asimétrica o debilidad de los músculos faciales (paresia). Para evitar la posibilidad de lesión del nervio, no se debe inyectar Belkyra™ en el nervio o muy próximo a la rama marginal mandibular del nervio facial. Todas las lesiones del nervio marginal mandibular informadas en los ensayos se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-298 días, mediana de 44 días).

Disfagia: La dificultad para tragar (disfagia) se presentó en los ensayos clínicos en el contexto de reacciones en el lugar de administración, por ejemplo, dolor, inflamación e induración del área submentoniana. Los casos de disfagia se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-81 días, mediana de 3 días).

Los sujetos con disfagia en la actualidad o con antecedente de la misma se excluyeron de los ensayos clínicos. Evite el uso de Belkyra™ en estos pacientes puesto que se puede exacerbar la disfagia activa o preexistente.

Hematoma/equimosis en el lugar de la inyección: En los ensayos clínicos, el 72 % de los sujetos tratados con Belkyra™ experimentaron hematoma/equimosis en el lugar de la inyección.

Belkyra™ se debe usar con precaución en pacientes con trastornos hemorrágicos o que reciban en la actualidad tratamiento antiplaquetario o anticoagulante puesto que se puede presentar hemorragia excesiva o equimosis en el área de tratamiento.

Riesgo de las inyecciones en la proximidad de estructuras anatómicas vulnerables: Para evitar el posible daño en el tejido, Belkyra™ no se debe inyectar dentro o muy próximo (1-1,5 cm) a las glándulas salivales, ganglios linfáticos y músculos.

Recomiende a los pacientes informar a sus profesionales de la salud si desarrollan signos de paresia del nervio marginal mandibular (por ejemplo, sonrisa asimétrica, debilidad de los músculos faciales), dificultad para tragar o si algún síntoma preexistente empeora.

Sobredosis:

La inyección de dosis/volúmenes excesivos de Belkyra™ puede incrementar el riesgo de reacciones adversas.

Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

Belkyra™posee un holograma único en la etiqueta del vial. Si usted no ve un holograma, no utilice el producto.

Cada vial es para uso único en un solo paciente. No lo diluya. Deseche cualquier parte no utilizada.

Reacciones Adversas: Experiencia de los ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas que se observan en la práctica.

En los ensayos clínicos controlados con placebo, con doble enmascaramiento, se trataron 513 sujetos con Belkyra™ y 506 sujetos se trataron con placebo. La población tenía entre 19 y 65 años de edad, 85% eran mujeres, 87% eran caucásicas, 8% afroamericanos. Al inicio la población tenía un IMC medio de 29 kg/m2, convexidad submentoniana moderada a grave (clasificada como 2 o 3 en una escala de 0 a 4) y no presentaba laxitud dérmica excesiva. Los sujetos recibieron hasta 6 tratamientos con al menos 1 mes de separación y se siguieron hasta por 6 meses después de recibir el último tratamiento.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia se enumeran a continuación (Tabla 1).

Tabla 1. Reacciones Adversas en los ensayos agrupados 1 y 2a Reacciones adversas Belkyra™ (N=513) n (%) Placebo (N=506) n (%) Reacciones en el lugar de la inyección 492 (96 %) 411 (81 %) edema/inflamación 448 (87 %) 218 (4 3%) hematoma/equimosis 368 (72 %) 353 (70 %) dolor 356 (70 %) 160 (32 %) adormecimiento 341 (66 %) 29 ( 6%) eritema 136 (27 %) 91 (18 %) induración 120 (23 %) 13 (3 %) parestesia 70 (14 %) 20 (4 %) nódulo 68 (13 %) 14 (3 %) prurito 64 (12 %) 30 (6 %) tensión de la piel 24 ( 5%) 6 (1 %) calor en el lugar 22 (4 %) 8 (2 %) lesión del nervio b 20 (4 %) 1 (< 1 %) Cefalea 41 (8 %) 20 (4 %) Dolor orofaríngeo 15 (3 %) 7 (1 %) Hipertensión 13 (3 %) 7 (1 %) Náuseas 12 (2%) 3 (1%) Disfagia 10 (2%) 1 (<1%) a Reacciones adeversas que se presentaron en ≥ 2 % de sujetos tratados con Belkyra™ y con incidencia mayor que el placebo b Paresia del nervio marginal mandibular

Otras reacciones adversas asociadas al uso de Belkyra™ incluyen: hemorragia en el lugar de la inyección, decoloración en el lugar de la inyección, presíncope/síncope, linfadenopatía, urticaria en el lugar de la inyección y dolor cervical.

Las reacciones adversas que duraron más de 30 días y se presentaron en más del 10 % de los sujetos fueron adormecimiento en el lugar de la inyección (42 %), edema/inflamación en el lugar de la inyección (20 %), dolor en lugar de la inyección (16 %) e induración en el lugar de la inyección (13 %).

Interacciones: Ninguna conocida.

Los resultados provenientes de los estudios in vitro indican que el ácido desoxicólico no inhibe o induce las enzimas del citocromo humano P450 (CYP) a concentraciones clínicamente relevantes. El ácido desoxicólico no inhibe los siguientes transportadores: P-gp, BCRP, MRP4, MRP2, OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, NTCP ni ASBT.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis:

Belkyra™ se inyecta dentro el tejido graso subcutáneo en el área submentoniana mediante el uso de una dosis ajustada al área de 2 mg/cm2.

Un tratamiento individual consta de un máximo de hasta 50 inyecciones de 0,2 mL cada una (hasta un total de 10 mL), separadas por una distancia de 1 cm.
Se pueden administrar hasta 6 tratamientos individuales a intervalos no menores a un mes de separación.

La administración debe ser realizada en Adultos.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados de Belkyra™ en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado al medicamento. El riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes y aborto para la población indicada es desconocido. Sin embargo, el riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes en la población general de los EEUU es de 2-4 % y de aborto es de 15-20 % de los embarazos clínicamente reconocidos. En estudios sobre reproducción en animales, no se observaron daños en el feto con la administración subcutánea de ácido Desoxicólico a ratas durante la organogénesis a dosis de hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) de 100 mg

Datos provenientes de estudios en animales: Se han llevado a cabo estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos mediante el uso de dosis subcutáneas de ácido desoxicólico administrado durante el periodo de organogénesis. A efectos de comparar las dosis en animales con las dosis en humanos, la MRHD es 1,7 mg/kg (100 mg/60 kg). No se observó evidencia de daño fetal en ratas a las dosis más elevadas evalauadas (50 mg/kg), que es 5 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Sin embargo, se evidenció la pérdida del lóbulo pulmonar medio en conejos a todas las dosis evaluadas, incluso con la dosis más baja (10 mg/kg) que es 2 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Estos efectos pueden estar relacionados con la toxicidad materna, que también se observó en todas las dosis evaluadas.

Lactancia: No existe información disponible sobre la presencia de ácido desoxicólico sintético en la leche humana, de los efectos del medicamento sobre el infante lactante o de los efectos del medicamento sobre la producción de leche. Los beneficios sobre el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica para la madre de Belkyra™ y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante por Belkyra™o por la afección materna subyacente.

Uso en población pediátrica: La seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años no se ha establecido y Belkyra™ no fue diseñada para usarse en niños o adolescentes.

Uso en población geriátrica: Los ensayos clínicos de Belkyra™ no incluyeron el número suficiente de sujetos de 65 años o más de edad para determinar si ellos responden de forma diferente que los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para los pacientes ancianos debe ser cuidadosa, que usualmente inicia en el extremo inferior del rango de dosis, como consecuencia de la mayor frecuencia de trastornos en la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes u el uso de otros tratamientos farmacológicos.

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la comisión revisora recurso de reposición frente a la Resolución No. 2017015362 del 21 de abril de 2017 bajo las siguientes consideraciones:

Afectación al debido proceso y derecho de defensa por parte del INVIMA, al no requerir a Allegan de Colombia S.A. más información farmacológica por parte de la Sala Especializada de medicamentos y productos biológicos de la comisión revisora
Falta de motivación dentro de las decisiones tomadas en las actas de la Sala Especializada de medicamentos y productos biológicos y la dirección de medicamentos.
Desconocimiento de la normatividad sanitaria frente al procedimiento de la evaluación farmacológica
Indebida coordinación de la Sala Especializada de Medicamentos y la Sala Especializada de Dispositivos Médicos
Solicitud de certificado requiere/no requiere

Con base en lo anterior, el interesado solicita que se revoque dicha resolución, la cual da cumplimiento a la normatividad sanitaria vigente y conforme a la argumentación presentada en este recurso, estableciendo el producto Belkyra® como medicamento.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos considera que teniendo en cuenta las características del producto en cuanto a forma de administración y debido a que tiene un efecto biológico en la disminución de la grasa submentoniana, el mismo es considerado un medicamento, recomienda aprobar el producto de la referencia únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene ácido desoxicólico 10 mg

Forma farmacéutica: Solución estéril inyectable

Indicaciones:

Exceso de la grasa submentoniana: Las inyecciones de ácido desoxicólico se indican para mejorar la apariencia de la convexidad o exceso moderado a grave asociado con la grasa submentoniana en adultos, por tanto no está relacionado con la recuperación o mantenimiento de la capacidad funcional o vital de las personas

Limitación del uso:

La seguridad y uso efectivo de Belkyra™ para el tratamiento de la grasa subcutánea fuera de la región submentoniana no se ha establecido y no se recomienda

Contraindicaciones:

Belkyra™ está contraindicado en la presencia de infección en los lugares de inyección. Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones y Advertencias:

Lesión del nervio marginal mandibular: Durante los ensayos clínicos se han informado casos de lesión del nervio marginal mandibular, que se manifiesta con una sonrisa asimétrica o debilidad de los músculos faciales (paresia). Para evitar la posibilidad de lesión del nervio, no se debe inyectar Belkyra™ en el nervio o muy próximo a la rama marginal mandibular del nervio facial. Todas las lesiones del nervio marginal mandibular informadas en los ensayos se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-298 días, mediana de 44 días).

Disfagia:

La dificultad para tragar (disfagia) se presentó en los ensayos clínicos en el contexto de reacciones en el lugar de administración, por ejemplo, dolor, inflamación e induración del área submentoniana. Los casos de disfagia se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-81 días, mediana de 3 días).

Hematoma/equimosis en el lugar de la inyección:

En los ensayos clínicos, el 72 % de los sujetos tratados con Belkyra™ experimentaron hematoma/equimosis en el lugar de la inyección.

Riesgo de las inyecciones en la proximidad de estructuras anatómicas vulnerables:

Para evitar el posible daño en el tejido, Belkyra™ no se debe inyectar dentro o muy próximo (1-1,5 cm) a las glándulas salivales, ganglios linfáticos y músculos.

Sobredosis:

La inyección de dosis/volúmenes excesivos de Belkyra™ puede incrementar el riesgo de reacciones adversas.

Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

Belkyra™posee un holograma único en la etiqueta del vial. Si usted no ve un holograma, no utilice el producto.

Cada vial es para uso único en un solo paciente. No lo diluya. Deseche cualquier parte no utilizada.

Reacciones Adversas:

Experiencia de los ensayos clínicos: Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas que se observan en la práctica.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia se enumeran a continuación (Tabla 1).

Interacciones: No se han realizado estudios clínicos de interacción farmacológica con Belkyra™

Dosificación y Grupo Etario: Dosis: Belkyra™ se inyecta dentro el tejido graso subcutáneo en el área submentoniana mediante el uso de una dosis ajustada al área de 2 mg/cm2.

Un tratamiento individual consta de un máximo de hasta 50 inyecciones de 0,2 mL cada una (hasta un total de 10 mL), separadas por una distancia de 1 cm.
Se pueden administrar hasta 6 tratamientos individuales a intervalos no menores a un mes de separación.

La administración debe ser realizada en Adultos.

Uso en poblaciones específicas:

Embarazo: No existen estudios adecuados y bien controlados de Belkyra™ en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado al medicamento. El riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes y aborto para la población indicada es desconocido. Sin embargo, el riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes en la población general de los EEUU es de 2-4 % y de aborto es de 15-20 % de los embarazos clínicamente reconocidos. En estudios sobre reproducción en animales, no se observaron daños en el feto con la administración subcutánea de ácido Desoxicólico a ratas durante la organogénesis a dosis de hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) de 100 mg

Datos provenientes de estudios en animales:

Se han llevado a cabo estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos mediante el uso de dosis subcutáneas de ácido desoxicólico administrado durante el periodo de organogénesis. A efectos de comparar las dosis en animales con las dosis en humanos, la MRHD es 1,7 mg/kg (100 mg/60 kg).

No se observó evidencia de daño fetal en ratas a las dosis más elevadas evalauadas (50 mg/kg), que es 5 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Sin embargo, se evidenció la pérdida del lóbulo pulmonar medio en conejos a todas las dosis evaluadas, incluso con la dosis más baja (10 mg/kg) que es 2 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Estos efectos pueden estar relacionados con la toxicidad materna, que también se observó en todas las dosis evaluadas.

Uso en población pediátrica: La seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años no se ha establecido y Belkyra™ no fue diseñada para usarse en niños o adolescentes.

Vía de Administración: Subcutánea Condición de Venta: Venta con fórmula médica Norma farmacológica: 13.1.16.0.N10 Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto al presente concepto.

Así mismo, la Sala considera que junto con la solicitud del Registro Sanitario el interesado debe presentar el plan de gestión de riesgos a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales – Farmacovigilancia.

3.1.1.5. CHOLBAM®

Expediente: 20117741 Radicado: 2016150139 / 2017071841 Fecha: 23/05/2017 Interesado: Vexpro Consultores LTDA Fabricante: Patheon France

Composición: Cada cápsula contiene 50mg de Cada cápsula contiene 250mg de ácido cólico

Forma Farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Tratamiento de los errores congénitos del colesterol y síntesis de ácidos biliares y el metabolismo.

Contraindicaciones: No informa

Precauciones y Advertencias: Vigilar la función hepática y suspender Cholbam® en pacientes que desarrollen empeoramiento de la función hepática durante el tratamiento. Las elevaciones concurrentes de glutamiltransferasa gamma en suero (GGT), alanina aminotransferasa (ALT) pueden indicar una sobredosis de Cholbam®

Se suspenderá el tratamiento con Cholbam® en cualquier momento si existen indicios clínicos o de laboratorio de empeoramiento de la función hepática o colestasis.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes son diarrea, esofagitis por reflujo, malestar general, náuseas, dolor abdominal, pólipo intestinal, infección del tracto urinario, y la neuropatía periférica.

Interacciones: Las interacciones medicamentosas con Cholbam® se refieren principalmente a agentes capaces de interrumpir la circulación enterohepática de los ácidos biliares.

Los inhibidores de transportadores de ácidos biliares

Debe evitarse el uso concomitante de inhibidores de la bomba de salida de sales biliares (BSEP) como la ciclosporina. Medicaciones concomitantes que inhiben transportadores de ácidos biliares de la membrana canalicular como el BSEP pueden exacerbar la acumulación de sales biliares conjugados en el hígado y dar lugar a síntomas clínicos. Si se considera necesario el uso concomitante, se recomienda la monitorización de las transaminasas séricas y bilirrubina.

Ácidos biliares resinas de fijación

Las resinas vinculadas a ácidos biliares como colestiramina, colestipol, colesevelam pueden adsorber y reducir la absorción de ácidos biliares y puede reducir la eficacia de Cholbam®. Tome Cholbam® al menos 1 hora antes o 4 a 6 horas (o en un intervalo tan grande como sea posible) después de un ácido biliar.

Antiácidos basados en Aluminio

Los antiácidos a base de aluminio han demostrado adsorber los ácidos biliares in vitro y pueden reducir la biodisponibilidad de Cholbam®. Tome Cholbam® al menos 1 hora antes o 4 a 6 horas (o en tan grande de un intervalo como sea posible) después de un antiácido a base de aluminio.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo Etario: La dosis de ácido cólico se administra a pacientes con defectos genéticos en la síntesis de ácidos biliares.

La dosis recomendada de Cholbam® es de 10 a 15 mg kg / administrados por vía oral una vez al día o dividida en dos dosis, en pacientes pediátricos y en adultos

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta ante la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017003542 emitido con base en el concepto del Acta No. 03 de 2017 numeral 3.1.1.1., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Protección de datos de la Información no divulgada según decreto 2085 de 2002.
Inserto Allegado mediante radicado No. 2016150139

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada sobre el producto Acido colico (ácido primario de bilis y un producto final del colesterol en los seres humanos) y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 03 de 2017, numeral 3.1.1.1., Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda negar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, ya que no se presenta el resultado final del estudio clínico CAC- 002-001 y la información de la epidemiología de los trastornos que implica la indicación de este producto es incompleta e insuficiente

3.1.1.6. KISQALI® 200mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20115059 Radicado: 2016131008 / 2017065845 Fecha: 11/05/2017 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Novartis SingaporePharmaceutical Manufacturing Pte. Ltd.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene succinato de ribociclib, en cantidad equivalente a 200 mg de ribociclib.

Forma Farmacéutica: Comprimidos Recubiertos

Indicaciones: Kisqali® (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi), en combinación con Letrozol, está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas aquejadas de cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), como terapia endocrina inicial.

Contraindicaciones: Kisqali® está contraindicado en las pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Neutropenia: La neutropenia fue la reacción adversa notificada con mayor frecuencia (74,3%) y se registraron descensos de las cifras de neutrófilos de grado 3 o 4 (según los datos de laboratorio) en el 59,6% de las pacientes que recibieron Kisqali® + Letrozol en el estudio clínico de fase III.

Entre las pacientes que presentaron una neutropenia de grado 2, 3 o 4, la mediana del tiempo transcurrido hasta la aparición de la neutropenia fue de 16 días. La mediana del tiempo transcurrido hasta la resolución de la neutropenia de grado ≥3 (es decir, hasta la normalización o una neutropenia de grado <3) fue de 15 días en el grupo que recibió Kisqali + Letrozol. La severidad de la neutropenia depende de la concentración. Se observó neutropenia febril en el 1,5% de las pacientes expuestas a Kisqali en el ensayo clínico de fase III. El médico debe pedir a sus pacientes que notifiquen sin demora todo episodio febril.

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali debe realizarse un hemograma completo. Se repetirá cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

La severidad de la neutropenia determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 2 Reacciones adversas hematológicas: modificaciones posológicas y tratamiento.

En las pacientes que presenten neutropenia de grado 1 o 2 no es preciso ajustar la dosis de Kisqali. En las pacientes que presenten neutropenia de grado 3 afebril se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2 y luego se reanudará en el mismo nivel de dosis. Si reaparece una neutropenia de grado 3 afebril, se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2 y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

En las pacientes que presenten neutropenia febril de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos —RAN— entre 500 y <1000/mm3 con un único episodio de fiebre

38,3°C (o) fiebre superior a 38°C durante más de una hora y/o una infección concurrente) y en las que presenten neutropenia de grado 4 se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2 y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Toxicidad hepatobiliar:

En el ensayo clínico de fase III se observaron elevaciones de las transaminasas.

Se notificaron elevaciones de grado 3 o 4 de la ALT (Kisqali + Letrozol: 10,2%; placebo + Letrozol: 1,2%) y de la AST (Kisqali + Letrozol: 6,9%; placebo + Letrozol: 1,5%).

En el ensayo clínico de fase III y el estudio de fase Ib. con la biterapia de Kisqali + Letrozol, el 83,8% (31/37) de los episodios de elevación de la ALT o la AST de grado 3 o 4 se produjeron durante los 6 primeros meses de tratamiento. La mayoría de estas elevaciones de la ALT y la AST no se acompañaban de un aumento de la bilirrubina. Entre las pacientes con elevaciones de la ALT o la AST de grado 3 o 4, la mediana del tiempo transcurrido hasta el comienzo de la reacción adversa fue de 57 días en el grupo tratado con Kisqali + Letrozol. La mediana del tiempo transcurrido hasta la resolución (es decir, hasta la normalización o una neutropenia de grado ≤2) fue de 24 días en el grupo tratado con Kisqali + Letrozol.

En 4 pacientes (1,2%) se registraron elevaciones de la AST o la ALT mayores que el triple del límite superior de la normalidad acompañadas de un aumento de la bilirrubina total superior a dos veces el límite superior de la normalidad, con concentraciones normales de fosfatasa alcalina y ausencia de colestasis, y en todas ellas las cifras se normalizaron en un máximo de 154 días desde la retirada del tratamiento con Kisqali.

Deben realizarse PFH antes de iniciar el tratamiento con Kisqali, cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

El grado de elevación de las transaminasas determinará si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 3 Reacciones adversas hepatobiliares: modificaciones posológicas y tratamiento. No se han establecido recomendaciones para las pacientes que presenten elevaciones de la AST o la ALT de grado ≥3 al inicio.

Prolongación del intervalo QT: En el ensayo clínico de fase III, el examen de los registros electrocardiográficos (promedio de los ECG por triplicado) reveló que una paciente (0,3%) presentó un intervalo QTcF posterior al inicio >500 ms y en nueve pacientes (2,7%) el intervalo QTcF se prolongó >60 ms respecto al inicial. No se notificaron casos de taquicardia helicoidal (torsade de pointes).

Antes de iniciar el tratamiento debe llevarse a cabo una evaluación electrocardiográfica. Solo se empezará a administrar Kisqali si la paciente tiene un intervalo QTcF inferior a 450 ms. Se repetirá el ECG en torno al día 14 del primer ciclo, al comienzo del segundo ciclo, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

Se vigilarán adecuadamente las concentraciones séricas de electrolitos (como el potasio, el calcio, el fósforo y el magnesio) antes de iniciar el tratamiento, al comienzo de los seis primeros ciclos, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica. Si hay anomalías, deberán corregirse antes de empezar a administrar Kisqali.

No deben recibir Kisqali las pacientes que ya presenten una prolongación del intervalo QTc o estén muy expuestas a presentarla, como las pacientes aquejadas de:

Síndrome del QT largo
Una cardiopatía no controlada o importante, como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradiarritmia;
Anomalías electrolíticas.

Debe evitarse la administración de Kisqali con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QTc o con inhibidores potentes de la CYP3A, pues ello puede conducir a una prolongación clínicamente trascendente del intervalo QTcF

La prolongación del intervalo QT observada durante el tratamiento con Kisqali será la que determine si hay que interrumpir la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali, según se describe en la Tabla 4-4 Prolongación del intervalo QT: modificaciones posológicas y tratamiento.

Es preciso aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Kisqali y hasta por lo menos 21 días después de la última dosis.

Resumen del perfil toxicológico: La evaluación general de la seguridad de Kisqali se basa en los datos de 898 pacientes, de las cuales 568 recibieron Kisqali en la dosis recomendada de 600 mg y según la pauta posológica propuesta (días 1 a 21 de un ciclo de 28 días); en esta cifra se incluyen 381 pacientes que además de Kisqali recibieron una dosis diaria de 2,5 mg de Letrozol.

Los datos de seguridad que figuran a continuación proceden de un ensayo clínico de fase III llevado a cabo en 668 mujeres postmenopáusicas que fueron asignadas aleatoriamente, en proporción 1:1, al grupo de Kisqali + Letrozol o de placebo + Letrozol.

La duración mediana de la exposición a Kisqali + Letrozol fue de 13 meses, y el 58,1% de las pacientes estuvieron expuestas al menos 12 meses.

Se notificaron retiradas permanentes del tratamiento debido a eventos adversos en el 7,5% de las pacientes tratadas con Kisqali + Letrozol y el 2,1% de las que recibieron placebo + Letrozol. Los eventos adversos notificados con más frecuencia como causa de retirada del tratamiento con Kisqali + Letrozol fueron elevación de la ALT (2,7%), elevación de la AST (2,4%) y vómitos (1,5%).

Fallecieron durante el tratamiento, con independencia de la relación causal, tres (0,9%) de las pacientes tratadas con Kisqali + Letrozol y una (0,3%) de las pacientes que recibieron placebo + Letrozol. En el grupo tratado con Kisqali + Letrozol, cada fallecimiento se debió a una causa distinta, a saber: indicación del estudio, muerte (causa desconocida) y muerte súbita (en una paciente con hipopotasemia de grado 3 y prolongación del intervalo QT de grado 2). En el grupo que recibió placebo + Letrozol se produjo una muerte debida a la indicación del estudio.

Las reacciones adversas (RA) más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥20% y más frecuentes entre las pacientes tratadas con Kisqali + Letrozol que entre las que recibieron placebo + Letrozol) fueron neutropenia, leucopenia, cefalea, dolor de espalda, náuseas, fatiga, diarrea, vómitos, estreñimiento, alopecia y erupción.

Las RA de grado 3 o 4 más frecuentes (notificadas con una frecuencia ≥2% y más frecuentes entre las pacientes tratadas con Kisqali + Letrozol que entre las que recibieron placebo + Letrozol) fueron neutropenia, leucopenia, pruebas de función hepática anormales, Linfopenia, hipofosfatemia, vómitos, náuseas, fatiga y dolor de espalda.

Reacciones Adversas: Resumen del perfil toxicológico: La evaluación general de la seguridad de Kisqali se basa en los datos de 898 pacientes, de las cuales 568 recibieron Kisqali en la dosis recomendada de 600 mg y según la pauta posológica propuesta (días 1 a 21 de un ciclo de 28 días); en esta cifra se incluyen 381 pacientes que además de Kisqali recibieron una dosis diaria de 2,5 mg de Letrozol.

La duración mediana de la exposición a Kisqali + Letrozol fue de 13 meses, y el 58,1% de las pacientes estuvieron expuestas al menos 12 meses.

La proporción de pacientes en las que hubo que reducir la dosis debido a eventos adversos, con independencia de la relación causal, fue del 44,6% entre las tratadas con Kisqali + Letrozol y del 3,0% entre las que recibieron placebo + Letrozol. Se notificaron retiradas permanentes del tratamiento debido a eventos adversos en el 7,5% de las pacientes tratadas con Kisqali + Letrozol y el 2,1% de las que recibieron placebo + Letrozol. Los eventos adversos notificados con más frecuencia como causa de retirada del tratamiento con Kisqali + Letrozol fueron elevación de la ALT (2,7%), elevación de la AST (2,4%) y vómitos (1,5%).

El ribociclib se metaboliza principalmente a través de la CYP3A y es un inhibidor cronodependiente de la CYP3A in vivo. Por consiguiente, los medicamentos que afectan la actividad de la isoforma CYP3A pueden alterar la farmacocinética del ribociclib.

Medicamentos que pueden aumentar la concentración plasmática de ribociclib: La coadministración de Ritonavir, un inhibidor potente de la CYP3A4, aumentó la exposición al ribociclib en una proporción de 3,21 en sujetos sanos. Debe evitarse el uso simultáneo de inhibidores potentes de la CYP3A tales como claritromicina, indinavir, itraconazol, ketoconazol, lopinavir, Ritonavir, Nefazodona, Nelfinavir, posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, telaprevir, telitromicina, verapamilo y voriconazol. Se debe considerar la posibilidad de administrar medicamentos concomitantes alternativos con menor capacidad de inhibición de la CYP3A y es necesario vigilar la aparición de reacciones adversas en las pacientes.

En caso de que no pueda evitarse la administración conjunta de Kisqali con un inhibidor potente de la CYP3A, habrá que reducir la dosis de Kisqali a 200 mg (una vez al día). No obstante, no se dispone de datos clínicos sobre este ajuste de la dosis. Si se retira el tratamiento con el inhibidor potente de la CYP3A, se debe reanudar la administración de Kisqali (una vez que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se estaba utilizando antes de empezar a administrar el inhibidor. Por motivos de variabilidad interindividual, los ajustes posológicos recomendados podrían no ser óptimos para todas las pacientes, por lo que se recomienda una vigilancia estrecha de las reacciones adversas. En caso de toxicidad relacionada con Kisqali, es necesario modificar la dosis o interrumpir el tratamiento hasta que hayan desaparecido las manifestaciones de toxicidad.

Se debe pedir a las pacientes que no consuman granadas, jugo de granada, pomelos (toronja) ni jugo de pomelo (toronja), pues son inhibidores conocidos de las enzimas CYP3A y pueden aumentar la exposición al ribociclib.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración plasmática de ribociclib La coadministración de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, disminuyó en un 89% la exposición plasmática al ribociclib en sujetos sanos. Debe evitarse el uso simultáneo de inductores potentes de la CYP3A tales como fenitoína, rifampicina, carbamazepina y la hierba de san Juan (Hypericum Perforatum). Se debe considerar la posibilidad de administrar un medicamento concomitante alternativo con capacidad mínima o nula para inducir la CYP3A.

Medicamentos cuya concentración plasmática puede alterarse con ribociclib: La administración conjunta de midazolam (un sustrato de la CYP3A4) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) aumentó la exposición al midazolam en un 280% (la multiplicó por 3,8) en sujetos sanos, en comparación con la administración de midazolam solo. Simulaciones realizadas con un modelo farmacocinético fisiológico indican que la administración de Kisqali a la dosis clínicamente pertinente de 600 mg probablemente aumentará el AUC del midazolam en una proporción de 5,2.

Por lo tanto, se recomienda precaución cuando Kisqali se administre con sustratos de la CYP3A de bajo índice terapéutico. Es posible que deba reducirse la dosis de los sustratos sensibles de la CYP3A que tengan un índice terapéutico bajo tales como alfentanilo, ciclosporina, dihidroergotamina, ergotamina, everolimus, fentanilo, pimozida, quinidina, Sirolimus y Tacrolimus, dado que el ribociclib puede aumentar la exposición a estas sustancias.

Con la dosis clínicamente pertinente de 600 mg, simulaciones realizadas con modelos farmacocinéticos fisiológicos predijeron solo un débil efecto inhibidor por parte del ribociclib en los sustratos de la CYP1A2 (aumento del AUC inferior al doble).

Medicamentos que son sustratos de transportadores: Evaluaciones in vitro indican que, en concentraciones de interés clínico, Kisqali tiene poca capacidad para inhibir la actividad de los transportadores de sustancias gp-P, OAT1/3, OATP1B1/B3 y OCT1, pero puede inhibir la actividad de BCRP, OCT2, MATE1 y del BSEP humano a esas concentraciones.

Interacciones del fármaco con alimentos: Kisqali puede administrarse con o sin alimentos.

En comparación con el estado de ayuno, la administración oral de una sola dosis de 600 mg de ribociclib en comprimidos recubiertos con una comida rica en grasas y calorías no afecta la velocidad ni el grado de absorción del ribociclib (cociente de medias geométricas [CMG] de la Cmáx: 1,00; IC del 90%: 0,898; 1,11; CMG del AUC0-∞: 1,06; IC del 90%: 1,01-1,12

Medicamentos que elevan el pH gástrico: El ribociclib es muy soluble a pH 4,5 o inferior y en medios de interés biológico (a pH 5,0 y 6,5). Aunque no se ha evaluado la administración conjunta de Kisqali con medicamentos que pueden elevar el pH gástrico en un ensayo clínico, no se ha observado una alteración de la absorción del ribociclib en el análisis farmacocinético poblacional ni en las simulaciones con modelos farmacocinéticos fisiológicos.

Interacciones previstas: Antiarrítmicos y otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT

Debe evitarse la administración simultánea de Kisqali con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT tales como los antiarrítmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, etcétera), cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil, pimozida y ondansetrón intravenoso, entre otros.

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento con Kisqali debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Pauta posológica: Población destinataria general La dosis recomendada de Kisqali es de 600 mg (3 comprimidos recubiertos de 200 mg) por vía oral una vez al día durante 21 días consecutivos, seguidos de 7 días sin tratamiento con los que se completa el ciclo de 28 días. Kisqali se puede tomar con o sin alimentos.

Kisqali debe administrarse con 2,5 mg de Letrozol que se tomará una vez al día durante todo el ciclo de 28 días. Consulte la información completa para la prescripción de Letrozol.

Las pacientes deben tomar la dosis de Kisqali y de Letrozol aproximadamente a la misma hora todos los días, preferiblemente por la mañana.

Modificaciones de la dosis: En caso de producirse reacciones adversas severas o intolerables es posible que haya que interrumpir temporalmente la administración, reducir la dosis o retirar el tratamiento con Kisqali. Si está indicado reducir la dosis, en la Tabla 1 se resumen las directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas en las pacientes que presenten reacciones adversas.

Tabla 1 Directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas en las pacientes con reacciones adversas

Kisqali Dosis Número de comprimidos Dosis inicial 600 mg/día 3 comprimidos de 200 mg Primera reducción de dosis 400 mg/día 2 comprimidos de 200 mg Segunda reducción de dosis 200 mg/día* 1 comprimido de 200 mg

*Si es preciso reducir la dosis a menos de 200 mg/día, se retirará el tratamiento.

En las Tablas 2, 3, 4 y 5 se resumen las recomendaciones relativas a la interrupción de la administración, la reducción de la dosis o la retirada del tratamiento con Kisqali en el caso de determinadas reacciones adversas. Será el juicio clínico del médico responsable, basado en un balance de los riesgos y beneficios, el que oriente el plan terapéutico de cada paciente.

Tabla 2 Reacciones adversas hematológicas: modificaciones posológicas y tratamiento

Neutropenia

Grado 1 o 2 (RAN 1000/mm3 – <LIN) Grado 3 (RAN 500 - <1000/mm3) Neutropenia febril de grado 3 Grado 4 (RAN <500/mm3) No es necesario adaptar la dosis.

Interrumpa la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2.

Reanude la administración de Kisqali en el mismo nivel de dosis.

Si reaparece una neutropenia de grado 3, interrumpa la administración de Kisqali hasta que descienda de grado, luego reanúdela en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Interrumpa la administración de Kisqali hasta que la neutropenia sea de grado igual o inferior a 2.

Reanude la administración de Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Interrumpa la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2.

Reanude la administración de Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali debe realizarse un hemograma completo.

Una vez iniciado el tratamiento con Kisqali deben realizarse hemogramas completos cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica. *Neutropenia de grado 3 con un único episodio de fiebre >38,3 ºC (o) superior a 38 ºC durante más de una hora y/o una infección concurrente.

Las reacciones se clasifican según los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de eventos adversos (CTCAE), versión 4.03.

Tabla 3 Reacciones adversas hepatobiliares: modificaciones posológicas y tratamiento

Elevación de la AST, la ALT o ambas respecto al inicio*, sin aumento de la bilirrubina total por encima de 2 × LSN Grado 1 (>LSN a 3 × LSN) Grado 2 (>3 a 5 × LSN) Grado 3 (>5 a 20 × LSN) Grado 4 (>20 × LSN) No es necesario adaptar la dosis.

Grado < 2 al inicio: Interrumpa la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior al inicial, y luego reanúdela en el mismo nivel de dosis. Si reaparece una elevación de grado 2, vuelva a administrar Kisqali en el nivel de dosis inmediatamente inferior. ------------------------------ Grado 2 al inicio: No interrumpa la administración de Kisqali.

Interrumpa la administración de Kisqali hasta que el grado sea de igual o inferior al inicial, y luego reanúdela en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Si reaparece una elevación de grado 3, retire el tratamiento con Kisqali.

Retire el tratamiento con Kisqali.

Elevación de la AST, la ALT o ambas con aumento de la bilirrubina total y sin colestasis Con independencia del grado inicial, si la ALT, la AST o ambas >3 × LSN y la bilirrubina total >2 × LSN, retire el tratamiento con Kisqali.

Antes de iniciar el tratamiento con Kisqali deben realizarse pruebas funcionales hepáticas (PFH).

Una vez iniciado el tratamiento con Kisqali deben realizarse PFH cada 2 semanas durante los 2 primeros ciclos, al comienzo de cada uno de los 4 ciclos siguientes, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica.

En caso de observarse anomalías de grado ≥2, se recomienda realizar PFH con mayor frecuencia. *Inicio = antes de iniciado el tratamiento.

Las reacciones se clasifican según los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de eventos adversos (CTCAE), versión 4.03.

Tabla 4 Prolongación del intervalo QT: modificaciones posológicas y tratamiento

ECG con QTcF >480 ms	Interrumpa la administración de Kisqali. Si el intervalo QT corregido con la fórmula de Fridericia (QTcF) desciende a <481 ms, reanude la administración de Kisqali en el mismo nivel de dosis. Si reaparece un intervalo QTcF ≥481 ms, interrumpa la administración de Kisqali hasta que el QTcF sea <481 ms y luego reanúdela en el nivel de dosis inmediatamente inferior.
ECG con QTcF >500 ms	Si el intervalo QTcF > 500 ms en al menos 2 registros electrocardiográficos distintos: Interrumpa la administración de Kisqali hasta que el intervalo QTcF sea <481 ms y luego reanúdela en el nivel de dosis inmediatamente inferior. Si el intervalo QTcF es >500 ms o se ha prolongado más de 60 ms respecto al intervalo inicial y también se observa taquicardia helicoidal (torsade de pointes) o taquicardia ventricular polimorfa o signos o síntomas de arritmia grave, retire definitivamente el tratamiento con Kisqali.
Antes de iniciar el tratamiento es preciso llevar a cabo una evaluación electrocardiográfica (ECG). Una vez iniciado el tratamiento con Kisqali, se repetirá el ECG en torno al día 14 del primer ciclo, al comienzo del segundo ciclo, y en lo sucesivo cuando exista indicación clínica. En caso de prolongación del intervalo QTcF durante el tratamiento, se recomienda realizar ECG con mayor frecuencia.
Otras reacciones adversas	Grado 1 o 2
---	---
	No es necesario adaptar la dosis. Inicie el tratamiento médico pertinente y vigile a la paciente según esté indicado desde el punto de vista clínico.
*Se excluyen las reacciones adversas hematológicas y hepatobiliares y la prolongación del intervalo QT. Las reacciones se clasifican según los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de eventos adversos (CTCAE), versión 4.03.
*Se excluyen las reacciones adversas hematológicas y hepatobiliares y la prolongación del intervalo QT.

Las reacciones se clasifican según los Criterios terminológicos comunes para la clasificación de eventos adversos (CTCAE), versión 4.03.

Modificaciones posológicas para administrar Kisqali con inhibidores potentes de la CYP3A:

Debe evitarse el uso simultáneo de Kisqali con inhibidores potentes de la CYP3A y hay que considerar la posibilidad de usar un medicamento concomitante alternativo con menor capacidad de inhibición de la CYP3A. Si fuera indispensable administrar un inhibidor potente de la CYP3A, se reducirá la dosis de Kisqali a 200 mg una vez al día.

Si se retira el tratamiento con el inhibidor potente de la CYP3A, se debe aumentar la dosis de Kisqali (una vez que hayan transcurrido al menos 5 vidas medias del inhibidor) a la dosis que se estaba utilizando antes de empezar a administrar el inhibidor.

Poblaciones especiales Disfunción renal: No es necesario ajustar la dosis en las pacientes con disfunción renal leve o moderada. Se procederá con precaución en las pacientes con disfunción renal severa, ya que no se tiene experiencia con el uso de Kisqali en esta población.

Disfunción hepática: Según los resultados de un estudio de la disfunción hepática llevado a cabo en sujetos sanos y en sujetos con disfunción hepática no aquejados de cáncer, no es preciso ajustar la dosis en las pacientes con disfunción hepática leve (grado A de la clasificación de Child-Pugh). Se debe ajustar la dosis en las pacientes con disfunción hepática moderada (grado B de la clasificación de Child-Pugh) y severa (grado C de la clasificación de Child-Pugh); la dosis inicial recomendada es de 400 mg. No se ha estudiado Kisqali en pacientes con cáncer de mama y disfunción hepática moderada o severa.

Pacientes pediátricas: Se tienen escasos datos en pacientes pediátricos y aún no se ha confirmado la seguridad ni la eficacia de Kisqali en esta población.

Pacientes geriátricas (mayores de 65 años): No es preciso ajustar la dosis en las pacientes mayores de 65 años.

Modo de administración: Kisqali debe tomarse por vía oral una vez al día y siempre a la misma hora, preferiblemente por la mañana, con o sin alimentos. Si la paciente vomita después de tomar el medicamento u olvida una dosis, no debe tomar una dosis suplementaria ese día, sino la dosis prescrita siguiente en el horario habitual. Los comprimidos de Kisqali deben ingerirse enteros (sin masticarlos, triturarlos ni partirlos antes de ingerirlos). No se deben tomar comprimidos rotos, agrietados o con otros signos de no estar intactos.

Vía de Administración: Oral Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Solicitud:

El interesado presenta ante la Sala Especializada de medicamentos y productos biológicos de la comisión revisora respuesta al Auto No. 2017004552 emitido con base en el concepto del Acta No. 27 de 2016 numeral 3.1.1.4., con el fin de continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica de la Nueva entidad química
Protección de los datos de prueba de acuerdo con el decreto 2085 /2002
Inserto/ prospecto internaciones IPL y Declaración Sucinta BSS de Referencia Versión 19 de Agosto de 2016
Inclusión en Normas Farmacológicas
Asignación de la condición de venta
Aprobación de la posología

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 27 de 2016, numeral 3.1.1.4., Sala Especializada de Moléculas Nuevas, Nuevas Indicaciones y Medicamentos Biológicos recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada comprimido recubierto contiene succinato de ribociclib, en cantidad equivalente a 200 mg de ribociclib.

Forma Farmacéutica: Comprimidos Recubiertos

Indicaciones:

Ribociclib (un inhibidor de cinasas dependientes de ciclinas, CDKi), en combinación con Letrozol, está indicado para el tratamiento de mujeres postmenopáusicas con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2), como terapia endocrina inicial.

En pacientes con cáncer de mama avanzado o metastásico con positividad de receptores hormonales (RH) y negatividad de receptores 2 del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2). Los inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas CDKI a la fecha no han demostrado incremento en la sobrevida global ni diferencias en los resultados de la calidad de vida frente al tratamiento estándar.

Contraindicaciones: Kisqali® está contraindicado en las pacientes con hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

En las pacientes que presenten neutropenia febril de grado 3 (recuento absoluto de neutrófilos —RAN— entre 500 y <1000/mm3 con un único episodio de fiebre >38,3°C (o) fiebre superior a 38°C durante más de una hora y/o una infección concurrente) y en las que presenten neutropenia de grado 4 se interrumpirá la administración de Kisqali hasta que el grado sea igual o inferior a 2 y luego se reanudará en el nivel de dosis inmediatamente inferior.

Toxicidad hepatobiliar: En el ensayo clínico de fase III se observaron elevaciones de las transaminasas. Se notificaron elevaciones de grado 3 o 4 de la ALT (Kisqali + Letrozol: 10,2%; placebo + Letrozol: 1,2%) y de la AST (Kisqali + Letrozol: 6,9%; placebo + Letrozol: 1,5%).

No se han establecido recomendaciones para las pacientes que presenten elevaciones de la AST o la ALT de grado ≥3 al inicio.

No deben recibir Kisqali las pacientes que ya presenten una prolongación del intervalo QTc o estén muy expuestas a presentarla, como las pacientes aquejadas de:

Síndrome del QT largo
Una cardiopatía no controlada o importante, como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradiarritmia;
Anomalías electrolíticas.

Toxicidad para la función reproductora: Según lo observado en los estudios en animales y el mecanismo de acción del fármaco, Kisqali puede causar daños al feto si se administra durante el embarazo. Es preciso aconsejar a las mujeres con capacidad de procrear que utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Kisqali y hasta por lo menos 21 días después de la última dosis.

La duración mediana de la exposición a Kisqali + Letrozol fue de 13 meses, y el 58,1% de las pacientes estuvieron expuestas al menos 12 meses.

Medicamentos que pueden disminuir la concentración plasmática de ribociclib

La coadministración de rifampicina, un inductor potente de la CYP3A4, disminuyó en un 89% la exposición plasmática al ribociclib en sujetos sanos.

Debe evitarse el uso simultáneo de inductores potentes de la CYP3A tales como fenitoína, rifampicina, carbamazepina y la hierba de san Juan (Hypericum Perforatum). Se debe considerar la posibilidad de administrar un medicamento concomitante alternativo con capacidad mínima o nula para inducir la CYP3A.

La administración conjunta de cafeína (un sustrato de la CYP1A2) con dosis múltiples de Kisqali (400 mg) aumentó la exposición a la cafeína en un 20% (1,20 veces) en sujetos sanos, en comparación con la administración de cafeína sola. Con la dosis clínicamente pertinente de 600 mg, simulaciones realizadas con modelos farmacocinéticos fisiológicos predijeron solo un débil efecto inhibidor por parte del ribociclib en los sustratos de la CYP1A2 (aumento del AUC inferior al doble).

Interacciones del fármaco con alimentos: Kisqali puede administrarse con o sin alimentos.

Interacciones previstas: Antiarrítmicos y otros medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT Debe evitarse la administración simultánea de Kisqali con medicamentos que pueden prolongar el intervalo QT tales como los antiarrítmicos (amiodarona, disopiramida, procainamida, quinidina, sotalol, etcétera), cloroquina, halofantrina, claritromicina, haloperidol, metadona, moxifloxacino, bepridil, pimozida y ondansetrón intravenoso, entre otros.

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento con Kisqali debe iniciarlo un médico con experiencia en el uso de tratamientos antineoplásicos.

Kisqali debe administrarse con 2,5 mg de Letrozol que se tomará una vez al día durante todo el ciclo de 28 días. Consulte la información completa para la prescripción de Letrozol.

Las pacientes deben tomar la dosis de Kisqali y de Letrozol aproximadamente a la misma hora todos los días, preferiblemente por la mañana.

Tabla 5 Directrices relativas a las modificaciones posológicas recomendadas en las pacientes con reacciones adversas

*Si es preciso reducir la dosis a menos de 200 mg/día, se retirará el tratamiento.

Será el juicio clínico del médico responsable, basado en un balance de los riesgos y beneficios, el que oriente el plan terapéutico de cada paciente.

Tabla 6 Reacciones adversas hematológicas: modificaciones posológicas y tratamiento