COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS ACTA No. 07 DE 2017 SESIÓN ORDINARIA 7 y 15 DE DICIEMBRE DE 2017

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS 3.1.3 PRODUCTO NUEVO 3.1.4 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN 3.1.5 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA 3.1.6 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.7 ESTUDIOS DE BIODISPONIBILIDAD Y BIOEQUIVALENCIA 3.1.11 MODIFICACIÓN DE CONDICIÓN DE VENTA 3.1.12 INCLUSIÓN / EXCLUSIÓN DE MEDICAMENTOS VITALES 3.1.14 MODIFICACIÓN DE CONTRAINDICACIONES, PRECAUCIONES Y ADVERTENCIAS 3.3 CONSULTAS, DERECHOS DE PETICIÓN, AUDIENCIAS Y VARIOS 3.4 ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria de la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Jorge Eliecer Olarte Caro Jesualdo Fuentes González Manuel José Martínez Orozco Mario Francisco Guerrero Pabón Jose Gilberto Orozco Díaz Francisco Javier Sierra Esteban

Secretaria de la Sala Especializada de Medicamentos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR

Acta No. 04 de 2017 SEM Segunda Parte

3. TEMAS A TRATAR

3.1 MEDICAMENTOS DE SÍNTESIS

3.1.3 PRODUCTO NUEVO

3.1.3.1 VEMLIDY®

Expediente: 20134171 Radicado: 2017138188 Fecha: 25/09/2017 Interesado: Gador S.A.S.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 25mg de Tenofovir alafenamida fumarato

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: Vemlidy está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 35 kg)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Transmisión del VHB Se debe advertir a los pacientes que Vemlidy no evita el riesgo de transmisión del VHB a otras personas por contacto sexual o contaminación por sangre. Se deben seguir tomando las precauciones apropiadas.

Pacientes con enfermedad hepática descompensada No existen datos sobre la seguridad y eficacia de Vemlidy en pacientes infectados por el VHB con enfermedad hepática descompensada y que tienen un índice de Child Pugh Turcotte (CPT) >9 (es decir, de clase C). Estos pacientes pueden tener un riesgo mayor de experimentar reacciones adversas hepáticas o renales graves.

Por lo tanto, los parámetros hepatobiliares y renales deben ser monitorizados estrechamente en esta población de pacientes.

Exacerbaciones de la hepatitis Brotes durante el tratamiento Las exacerbaciones espontáneas de la hepatitis B crónica son relativamente frecuentes y se caracterizan por aumentos transitorios de la alaninaaminotransferasa (ALT) sérica. Tras el inicio del tratamiento antiviral los niveles séricos de ALT sérica pueden aumentar en algunos pacientes. En pacientes con enfermedad hepática compensada, estos incrementos en la ALT sérica generalmente no van acompañados de un aumento en las concentraciones de bilirrubina sérica ni descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, y por tanto deben ser cuidadosamente monitorizados durante el tratamiento.

Brotes después de interrumpir el tratamiento Se ha notificado exacerbación aguda de la hepatitis en pacientes que han interrumpido el tratamiento de la hepatitis B, por lo general asociada con aumentos en los niveles de ADN del VHB en plasma. En la mayoría de los casos son autolimitadas, pero pueden ocurrir exacerbaciones graves, incluyendo muertes, después de la interrupción del tratamiento de la hepatitis B. La función hepática debe ser monitorizada a intervalos repetidos mediante seguimiento tanto clínico como de laboratorio durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento de la hepatitis B. Si es adecuado, se debe garantizar la reanudación del tratamiento de la hepatitis B.

En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, no se recomienda interrumpir el tratamiento ya que la exacerbación de la hepatitis postratamiento puede provocar una descompensación hepática. Los brotes hepáticos son especialmente graves, y a veces mortales en pacientes con enfermedad hepática descompensada.

Insuficiencia renal Pacientes con aclaramiento de creatinina <30 ml/min El uso de VEMLIDY una vez al día en pacientes con ClCr ≥15 mL/min pero <30 mL/min y en pacientes con ClCr <15 mL/min que estén recibiendo hemodiálisis está basado en datos farmacocinéticos muy limitados y en modelos y simulaciones. No hay datos de seguridad sobre el uso de Vemlidy para el tratamiento de pacientes infectados por el VHB con ClCr <30 mL/min.

No se recomienda el uso de Vemlidy en pacientes con ClCr <15 mL/min que no estén recibiendo hemodiálisis.

Nefrotoxicidad No se puede descartar un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debido a la administración de tenofovir alafenamida.

Pacientes coinfectados por VHB y el virus de la hepatitis C o D No existen datos sobre la seguridad y eficacia de VEMLIDY en pacientes coinfectados por el virus de la hepatitis C o D. Se debe seguir la orientación acerca de la administración concomitante para el tratamiento de la hepatitis C.

Coinfección por el virus de la hepatitis B y VIH A todos los pacientes infectados por VHB cuyo estado de infección por VIH 1 sea desconocido se les debe ofrecer la posibilidad de que les realicen un análisis de anticuerpos de VIH antes de iniciar el tratamiento con Vemlidy. En pacientes coinfectados por VHB y VIH, se debe administrar Vemlidy de forma conjunta con otros antirretrovirales para garantizar que el paciente recibe una pauta adecuada para el tratamiento de VIH.

Administración concomitante con otros medicamentos No se debe administrar Vemlidy de forma conjunta con productos que contengan tenofovir alafenamida, tenofovir disoproxil fumarato o adefovir dipivoxil.

No se recomienda la administración concomitante de Vemlidy con ciertos anticonvulsivos (por ejemplo, carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital y fenitoína), antimicobacterianos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina y rifapentina) o hierba de San Juan, los cuales son inductores de la glicoproteína P (P gp) y pueden reducir las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida.

La administración concomitante de Vemlidy con inhibidores potentes de la P gp (por ejemplo, itraconazol y ketoconazol) pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida. No se recomienda la administración concomitante.

Intolerancia a la lactosa Vemlidy contiene lactosa monohidrato. En consecuencia, los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o mala absorción de glucosa-galactosa, no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad La evaluación de las reacciones adversas se basa en datos de seguridad procedentes del análisis realizado hasta la semana 72 (mediana de duración de la exposición de 88 semanas), de 2 estudios de fase III en los cuales 866 pacientes infectados por VHB recibieron 25 mg de tenofovir alafenamida una vez al día. Las reacciones adversas notificadas con más frecuencia fueron cefalea (11 %), náuseas (6 %) y fatiga (6 %).

Tabla de reacciones adversas Se han identificado las siguientes reacciones adversas con tenofovir alafenamida en pacientes con hepatitis B crónica (Tabla 2). Las reacciones adversas se enumeran a continuación por clase de órganos y sistemas y frecuencia. Las frecuencias se definen del siguiente modo: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000) o muy raras (<1/10.000).

Tabla 2: Reacciones adversas medicamentosas identificadas con tenofovir alafenamida

Sistema de clasificación de órganos	—
Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Erupción cutánea, prurito
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Aumento de la ALT
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Artralgia

Interacciones: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se debe administrar Vemlidy de forma conjunta con medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida o adefovir dipivoxil.

Medicamentos que pueden afectar a tenofovir alafenamida Tenofovir alafenamida es transportado por la P gp y la proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés). Se espera que los medicamentos inductores de la P gp (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) reduzcan las concentraciones plasmáticas de tenofovir alafenamida, lo que puede ocasionar una pérdida del efecto terapéutico de Vemlidy. No se recomienda la administración concomitante de dichos medicamentos con Vemlidy.

La administración concomitante de Vemlidy con medicamentos que inhiban la P gp y/o la BCRP puede aumentar la concentración plasmática de tenofovir alafenamida. No se recomienda la administración concomitante de inhibidores potentes de la P gp con Vemlidy.

Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y/o OATP1B3.

Efecto de tenofovir alafenamida sobre otros medicamentos Tenofovir alafenamida no es un inhibidor del CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6 in vitro. No es un inhibidor de la CYP3A in vivo.

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. Se desconoce si tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT.

La información sobre las interacciones farmacológicas de Vemlidy con posibles medicamentos concomitantes se resume en la Tabla 3 a continuación (el aumento está indicado como “↑”, la disminución como “↓”, la ausencia de cambios como “↔”; dosis única como “d.u.”, dos veces al día como “d.v.d.”, una vez al día como “u.v.d.”; y por vía intravenosa con “IV”). Las interacciones farmacológicas descritas se basan en estudios realizados con tenofovir alafenamida, o son interacciones farmacológicas potenciales que pueden ocurrir con Vemlidy.

Tabla 3: Interacciones entre VEMLIDY y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
ANTICONVULSIVOS

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx., Cmín.

Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY Carbamazepina (300 mg por vía oral, d.v.d.)

Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamida ↓ Cmáx. 0,43 (0,36, 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51)

Tenofovir ↓ Cmáx. 0,70 (0,65, 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)

No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Oxcarbazepina Fenobarbital	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Fenitoína	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
Midazolamd (2,5 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Midazolam ↔ C 1,02 máx. (0,92, 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23)	No se requiere ajustar la dosis de midazolam (administrado por vía oral o IV).

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Midazolamd (1 mg IV, d.u.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Midazolam ↔ C 0,99 máx. (0,89, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14)
ANTIDEPRESIVOS
Sertralina (50 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 1,00 máx. (0,86, 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03) Tenofovir ↔ C 1,10 máx. (1,00, 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04) ↔ C 1,01 mín. (0,99, 1,03)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sertralina.
Sertralina (50 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Sertralina ↔ C 1,14 máx. (0,94, 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
ANTIFÚNGICOS
Itraconazol Ketoconazol	Interacción no estudiada. Esperado: ↑ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina Rifapentina	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
Rifabutina	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VHC
Sofosbuvir (400 mg por vía oral, u.v.d.)	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sofosbuvir.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx., Cmín.

Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg por vía oral, u.v.d.)

Tenofovir alafenamidaf (25 mg por vía oral, u.v.d.) Ledipasvir ↔ Cmáx. 1,01 (0,97, 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06) ↔ Cmín. 1,02 (0,98, 1,07)

Sofosbuvir ↔ Cmáx. 0,96 (0,89, 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

GS-331007g ↔ Cmáx. 1,08 (1,05, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10) ↔ Cmín. 1,10 (1,07, 1,12)

Tenofovir alafenamida ↔ Cmáx. 1,03 (0,94, 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40)

Tenofovir ↑ Cmáx. 1,62 (1,56, 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de ledipasvir/sofosbuvir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.)	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamida	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sofosbuvir/velpatasvir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,80 máx. (1,48, 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98) Tenofovir ↑ C 3,16 máx. (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67) ↑ C 3,73 mín (3,54, 3,93) Atazanavir ↔ C 0,98 máx. (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11) ↔ C 1,18 mín. (1,06, 1,31) Cobicistat ↔ C 0,96 máx. (0,92, 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09) ↑ C 1,35 mín (1,21, 1,51)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,77 máx. (1,28, 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55, 2,35) Tenofovir ↑ C 2,12 máx. (1,86, 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14, 3,20) Atazanavir ↔ C 0,98 máx. (0,89, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01) ↔ C 1,00 mín. (0,96, 1,04)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 0,93 máx. (0,72, 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19) Tenofovir ↑ C 3,16 máx. (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47) ↑ C 3,21 mín (2,90, 3,54) Darunavir ↔ C 1,02 máx. (0,96, 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07) ↔ C 0,97 mín. (0,82, 1,15) Cobicistat ↔ C 1,06 máx. (1,00, 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15) ↔ C 1,11 mín. (0,98, 1,25)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,42 máx. (0,96, 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35) Tenofovir ↑ C 2,42 máx. (1,98, 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54, 2,72) Darunavir ↔ C 0,99 máx. (0,91, 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 mín. (0,95, 1,34)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 2,19 máx. (1,72, 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85) Tenofovir ↑ C 3,75 máx. (3,19, 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50, 4,96) Lopinavir ↔ C 1,00 máx. (0,95, 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09) ↔ C 0,98 mín. (0,85, 1,12)	No se recomienda la administración concomitante.
Tipranavir/ritonavir	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Dolutegravir (50 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,24 máx. (0,88, 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96, 1,48) Tenofovir ↔ C 1,10 máx. (0,96, 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06, 1,47) Dolutegravir ↔ C 1,15 máx. (1,04, 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) ↔ C 1,05 mín. (0,97, 1,13)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de dolutegravir.
Raltegravir	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Raltegravir	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de raltegravir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
Efavirenz (600 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidah (40 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↓ C 0,78 máx. (0,58, 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02) Tenofovir ↓ C 0,75 máx. (0,67, 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87) ↔ C 0,82 mín. (0,75, 0,89) Esperado: ↔ Efavirenz	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de efavirenz.
Nevirapina	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Nevirapina	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de nevirapina.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Rilpivirina (25 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamida (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 1,01 máx. (0,84, 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09) Tenofovir ↔ C 1,13 máx. (1,02, 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,14) ↔ C 1,18 mín. (1,13, 1,23) Rilpivirina ↔ C 0,93 máx. (0,87, 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 mín. (1,04, 1,23)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de rilpivirina.
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL CCR5
Maraviroc	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Maraviroc	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de maraviroc.
COMPLEMENTOS FITOTERAPÉUTICOS

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentracione del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración sconcomitante con VEMLIDY
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg por vía oral, u.v.d.) Etinilestradiol (0,025 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Norgestromina ↔ C 1,17 máx. (1,07, 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17) ↔ C 1,16 mín. (1,08, 1,24) Norgestrel ↔ C 1,10 máx. (1,02, 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18) ↔ C 1,11 mín. (1,03, 1,20) Etinilestradiol ↔ C 1,22 máx. (1,15, 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16) ↔ C 1,02 mín. (0,93, 1,12)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de norgestimato/etinilestradiol.
a. Todos los estudios de interacciones se realizan en voluntarios sanos.
b. Todos los límites sin efecto son del 70 % - 143 %.

c. Estudio realizado con un comprimido combinado a dosis fija de emtricitabina/tenofovir alafenamida. d. Un sustrato sensible de la CYP3A4. e. Estudio realizado con un comprimido combinado a dosis fija de elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamida. f. Estudio realizado con un comprimido combinado a dosis fija de emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamida. g. El metabolito nucleosídico predominante en circulación de sofosbuvir. h. Estudio realizado con tenofovir alafenamida 40 mg y emtricitabina 200 mg.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Posología Adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 35 kg): un comprimido una vez al día.

Interrupción del tratamiento

Se puede contemplar la interrupción del tratamiento en los siguientes casos: • En pacientes AgHBe positivo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse durante al menos 6 12 meses después de que se confirme la seroconversión deHBe (pérdida del AgHBe y del ADN del VHB con detección de anti-HBe) o hasta la seroconversión de HBs o hasta que haya pérdida de eficacia. Se recomienda la reevaluación periódica después de la interrupción del tratamiento para detectar una recaída virológica.

• En pacientes AgHBe negativo sin cirrosis, el tratamiento debe administrarse al menos hasta la seroconversión del HBs o hasta que haya evidencia de pérdida de eficacia. Cuando el tratamiento se prolongue durante más de 2 años, se recomienda una reevaluación periódica para confirmar que continuar con la terapia seleccionada es adecuado para el paciente.

Dosis omitida

Si se omite una dosis y han transcurrido menos de 18 horas desde la hora habitual de administración, el paciente debe tomar Vemlidy lo antes posible y luego reanudar su pauta habitual de administración. Si se omite una dosis y han transcurrido más de 18 horas desde la hora habitual de administración, el paciente no debe tomar la dosis omitida sino simplemente reanudar la pauta habitual de administración.

Si el paciente vomita en el plazo de 1 hora después de tomar Vemlidy, debe tomar otro comprimido. Si el paciente vomita más de 1 hora después de tomar Vemlidy, no es necesario que tome otro comprimido.

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No se requiere ajustar la dosis de Vemlidy en pacientes de 65 años de edad y mayores.

Insuficiencia renal

No se requiere ajustar la dosis de Vemlidy en adultos o adolescentes (de al menos 12 años de edad y al menos 35 kg de peso corporal) con aclaramiento de creatinina estimado (ClCr) ≥15 mL/min o en pacientes con ClCr <15 mL/min que estén recibiendo hemodiálisis.

En los días de hemodiálisis, Vemlidy se debe administrar tras completar el tratamiento de hemodiálisis.

No pueden darse recomendaciones de dosis para pacientes con ClCr <15 mL/min que no estén recibiendo hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajustar la dosis de Vemlidy en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Vemlidy en niños menores de 12 años de edad, o que pesen <35 kg. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Ver Anexo 2: Folios 213 - 218

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Inserto versión CO-FEB17-EU-JAN17 (v1.0)
Información para prescribir versión CO-FEB17-EU-JAN17 (v1.0)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 25mg de Tenofovir alafenamida fumarato

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones: Vemlidy está indicado para el tratamiento de la hepatitis B crónica en adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 35 kg)

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

No se recomienda el uso de Vemlidy en pacientes con ClCr <15 mL/min que no estén recibiendo hemodiálisis.

Nefrotoxicidad No se puede descartar un posible riesgo de nefrotoxicidad resultante de la exposición crónica a niveles bajos de tenofovir debido a la administración de tenofovir alafenamida.

En pacientes coinfectados por VHB y VIH, se debe administrar Vemlidy de forma conjunta con otros antirretrovirales para garantizar que el paciente recibe una pauta adecuada para el tratamiento de VIH.

Reacciones adversas:

Tabla 2: Reacciones adversas medicamentosas identificadas con tenofovir alafenamida

Sistema de clasificación de órganos	—
Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes	Diarrea, vómitos, náuseas, dolor abdominal, distensión abdominal, flatulencia
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes	Fatiga
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes	Cefalea
Frecuentes	Mareo
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes	Erupción cutánea, prurito
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes	Aumento de la ALT
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Frecuentes	Artralgia

Interacciones: Los estudios de interacciones se han realizado sólo en adultos.

No se debe administrar Vemlidy de forma conjunta con medicamentos que contengan tenofovir disoproxil fumarato, tenofovir alafenamida o adefovir dipivoxil.

Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP1B1 y OATP1B3 in vitro. La distribución de tenofovir alafenamida en el organismo puede verse afectada por la actividad de OATP1B1 y/o OATP1B3.

Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de la uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) 1A1 humana in vitro. Se desconoce si tenofovir alafenamida es un inhibidor de otras enzimas UGT.

Las interacciones farmacológicas descritas se basan en estudios realizados con tenofovir alafenamida, o son interacciones farmacológicas potenciales que pueden ocurrir con Vemlidy.

Tabla 3: Interacciones entre VEMLIDY y otros medicamentos

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
ANTICONVULSIVOS

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Carbamazepina (300 mg por vía oral, d.v.d.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↓ C 0,43 máx. (0,36, 0,51) ↓ AUC 0,45 (0,40, 0,51) Tenofovir ↓ C 0,70 máx. (0,65, 0,74) ↔ AUC 0,77 (0,74, 0,81)	No se recomienda la administración concomitante.
Oxcarbazepina Fenobarbital	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
Fenitoína	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
Midazolamd (2,5 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Midazolam ↔ C 1,02 máx. (0,92, 1,13) ↔ AUC 1,13 (1,04, 1,23)	No se requiere ajustar la dosis de midazolam (administrado por vía oral o IV).

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Midazolamd (1 mg IV, d.u.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Midazolam ↔ C 0,99 máx. (0,89, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,04, 1,14)
ANTIDEPRESIVOS
Sertralina (50 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 1,00 máx. (0,86, 1,16) ↔ AUC 0,96 (0,89, 1,03) Tenofovir ↔ C 1,10 máx. (1,00, 1,21) ↔ AUC 1,02 (1,00, 1,04) ↔ C 1,01 mín. (0,99, 1,03)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sertralina.
Sertralina (50 mg por vía oral, d.u.) Tenofovir alafenamidae (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Sertralina ↔ C 1,14 máx. (0,94, 1,38) ↔ AUC 0,93 (0,77, 1,13)

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
ANTIFÚNGICOS
Itraconazol Ketoconazol	Interacción no estudiada. Esperado: ↑ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTIMICOBACTERIANOS
Rifampicina Rifapentina	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
Rifabutina	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
FÁRMACOS ANTIVIRALES CONTRA EL VHC
Sofosbuvir (400 mg por vía oral, u.v.d.)	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sofosbuvir.

Medicamento por áreas terapéuticas Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, Cmáx., Cmín.

Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY Ledipasvir/sofosbuvir (90 mg/400 mg por vía oral, u.v.d.)

Tenofovir alafenamidaf (25 mg por vía oral, u.v.d.) Ledipasvir ↔ Cmáx. 1,01 (0,97, 1,05) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,06) ↔ Cmín. 1,02 (0,98, 1,07)

Sofosbuvir ↔ Cmáx. 0,96 (0,89, 1,04) ↔ AUC 1,05 (1,01, 1,09)

GS-331007g ↔ Cmáx. 1,08 (1,05, 1,11) ↔ AUC 1,08 (1,06, 1,10) ↔ Cmín. 1,10 (1,07, 1,12)

Tenofovir alafenamida ↔ Cmáx. 1,03 (0,94, 1,14) ↔ AUC 1,32 (1,25, 1,40)

Tenofovir ↑ Cmáx. 1,62 (1,56, 1,68) ↑ AUC 1,75 (1,69, 1,81) ↑ Cmin 1,85 (1,78, 1,92) No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de ledipasvir/sofosbuvir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.)	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 ↔ Velpatasvir ↑ Tenofovir alafenamida	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de sofosbuvir/velpatasvir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA PROTEASA
Atazanavir/cobicistat (300 mg/150 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,80 máx. (1,48, 2,18) ↑ AUC 1,75 (1,55, 1,98) Tenofovir ↑ C 3,16 máx. (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,47 (3,29, 3,67) ↑ C 3,73 mín (3,54, 3,93) Atazanavir ↔ C 0,98 máx. (0,94, 1,02) ↔ AUC 1,06 (1,01, 1,11) ↔ C 1,18 mín. (1,06, 1,31) Cobicistat ↔ C 0,96 máx. (0,92, 1,00) ↔ AUC 1,05 (1,00, 1,09) ↑ C 1,35 mín (1,21, 1,51)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,77 máx. (1,28, 2,44) ↑ AUC 1,91 (1,55, 2,35) Tenofovir ↑ C 2,12 máx. (1,86, 2,43) ↑ AUC 2,62 (2,14, 3,20) Atazanavir ↔ C 0,98 máx. (0,89, 1,07) ↔ AUC 0,99 (0,96, 1,01) ↔ C 1,00 mín. (0,96, 1,04)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Darunavir/cobicistat (800 mg/150 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 0,93 máx. (0,72, 1,21) ↔ AUC 0,98 (0,80, 1,19) Tenofovir ↑ C 3,16 máx. (3,00, 3,33) ↑ AUC 3,24 (3,02, 3,47) ↑ C 3,21 mín (2,90, 3,54) Darunavir ↔ C 1,02 máx. (0,96, 1,09) ↔ AUC 0,99 (0,92, 1,07) ↔ C 0,97 mín. (0,82, 1,15) Cobicistat ↔ C 1,06 máx. (1,00, 1,12) ↔ AUC 1,09 (1,03, 1,15) ↔ C 1,11 mín. (0,98, 1,25)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Darunavir/ritonavir (800 mg/100 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,42 máx. (0,96, 2,09) ↔ AUC 1,06 (0,84, 1,35) Tenofovir ↑ C 2,42 máx. (1,98, 2,95) ↑ AUC 2,05 (1,54, 2,72) Darunavir ↔ C 0,99 máx. (0,91, 1,08) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 mín. (0,95, 1,34)	No se recomienda la administración concomitante.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Lopinavir/ritonavir (800 mg/200 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 2,19 máx. (1,72, 2,79) ↑ AUC 1,47 (1,17, 1,85) Tenofovir ↑ C 3,75 máx. (3,19, 4,39) ↑ AUC 4,16 (3,50, 4,96) Lopinavir ↔ C 1,00 máx. (0,95, 1,06) ↔ AUC 1,00 (0,92, 1,09) ↔ C 0,98 mín. (0,85, 1,12)	No se recomienda la administración concomitante.
Tipranavir/ritonavir	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA INTEGRASA

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Dolutegravir (50 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (10 mg por vía oral, d.u.)	Tenofovir alafenamida ↑ C 1,24 máx. (0,88, 1,74) ↑ AUC 1,19 (0,96, 1,48) Tenofovir ↔ C 1,10 máx. (0,96, 1,25) ↑ AUC 1,25 (1,06, 1,47) Dolutegravir ↔ C 1,15 máx. (1,04, 1,27) ↔ AUC 1,02 (0,97, 1,08) ↔ C 1,05 mín. (0,97, 1,13)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de dolutegravir.
Raltegravir	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Raltegravir	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de raltegravir.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - INHIBIDORES DE LA TRANSCRIPTASA INVERSA NO ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS
Efavirenz (600 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidah (40 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↓ C 0,78 máx. (0,58, 1,05) ↔ AUC 0,86 (0,72, 1,02) Tenofovir ↓ C 0,75 máx. (0,67, 0,86) ↔ AUC 0,80 (0,73, 0,87) ↔ C 0,82 mín. (0,75, 0,89) Esperado: ↔ Efavirenz	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de efavirenz.
Nevirapina	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Nevirapina	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de nevirapina.

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Rilpivirina (25 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamida (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Tenofovir alafenamida ↔ C 1,01 máx. (0,84, 1,22) ↔ AUC 1,01 (0,94, 1,09) Tenofovir ↔ C 1,13 máx. (1,02, 1,23) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,14) ↔ C 1,18 mín. (1,13, 1,23) Rilpivirina ↔ C 0,93 máx. (0,87, 0,99) ↔ AUC 1,01 (0,96, 1,06) ↔ C 1,13 mín. (1,04, 1,23)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de rilpivirina.
ANTIRRETROVIRALES CONTRA EL VIH - ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES DEL CCR5
Maraviroc	Interacción no estudiada. Esperado: ↔ Tenofovir alafenamida ↔ Maraviroc	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de maraviroc.
COMPLEMENTOS FITOTERAPÉUTICOS

Medicamento por áreas terapéuticas	Efectos sobre las concentraciones del medicamento.a,b Cociente de las medias (intervalo de confianza del 90 %) para AUC, C , máx. C mín.	Recomendación relativa a la administración concomitante con VEMLIDY
Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)	Interacción no estudiada. Esperado: ↓ Tenofovir alafenamida	No se recomienda la administración concomitante.
ANTICONCEPTIVOS ORALES
Norgestimato (0,180 mg/0,215 mg/0,250 mg por vía oral, u.v.d.) Etinilestradiol (0,025 mg por vía oral, u.v.d.) Tenofovir alafenamidac (25 mg por vía oral, u.v.d.)	Norgestromina ↔ C 1,17 máx. (1,07, 1,26) ↔ AUC 1,12 (1,07, 1,17) ↔ C 1,16 mín. (1,08, 1,24) Norgestrel ↔ C 1,10 máx. (1,02, 1,18) ↔ AUC 1,09 (1,01, 1,18) ↔ C 1,11 mín. (1,03, 1,20) Etinilestradiol ↔ C 1,22 máx. (1,15, 1,29) ↔ AUC 1,11 (1,07, 1,16) ↔ C 1,02 mín. (0,93, 1,12)	No se requiere ajustar la dosis de VEMLIDY ni de norgestimato/etinilestradiol.
a. Todos los estudios de interacciones se realizan en voluntarios sanos.
b. Todos los límites sin efecto son del 70 % - 143 %.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario: El tratamiento debe ser iniciado por un médico con experiencia en el tratamiento de la hepatitis B crónica.

Posología Adultos y adolescentes (de 12 años de edad y mayores con un peso corporal de al menos 35 kg): un comprimido una vez al día.

Interrupción del tratamiento

Dosis omitida

Poblaciones especiales Pacientes de edad avanzada No se requiere ajustar la dosis de Vemlidy en pacientes de 65 años de edad y mayores.

Insuficiencia renal

En los días de hemodiálisis, Vemlidy se debe administrar tras completar el tratamiento de hemodiálisis.

No pueden darse recomendaciones de dosis para pacientes con ClCr <15 mL/min que no estén recibiendo hemodiálisis.

Insuficiencia hepática

No se requiere ajustar la dosis de Vemlidy en pacientes con insuficiencia hepática.

Población pediátrica

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Vemlidy en niños menores de 12 años de edad, o que pesen <35 kg. No se dispone de datos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N10

La Sala recomienda aprobar el inserto versión CO-FEB17-EU-JAN17 (v1.0) y la información para prescribir versión CO-FEB17-EU-JAN17 (v1.0) para el producto de la referncia

Adicionalmente, la Sala no recomienda declarar como nueva entidad química al principio activo Tenofovir alafenamida fumarato ya que según lo esteblecido en el Decreto 2085 de 2002 no se considerará nueva entidad química modificaciones que impliquen cambios en la farmacocinética

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.3.2 DIAZOXIUS®

Expediente: 20126583 Radicado: 2017139357 Fecha: 27/09/2017 Interesado: Vesalius Pharma S.A.S.

Composición: Cada mL de suspensión oral contiene 50 mg de Diazóxido

Forma farmacéutica: Suspensión oral

Indicaciones: Diazoxius® está indicado para el tratamiento de la hipoglicemia causada por el hiperinsulinismo asociado con las siguientes condiciones:

Adultos: Adenoma o carcinoma inoperable de células de los islotes de Langerhans o malignidad extrapancreática.

Infantes y niños: Sensibilidad a la leucina, hiperplasia de células de los islotes de Langerhans, nesidioblastosis, malignidad extrapancreática, adenoma de las células de los islotes de Langerhans o adenomatosis. Diazoxius® puede ser usado de modo preoperatorio como una medida temporal y, de modo postoperatorio, si la hipoglicemia persiste. Diazoxius® deberá ser usado solo después de diagnosticarse hipoglicemia debida a una de las condiciones mencionadas anteriormente. Cuando otro tratamiento médico específico o el manejo quirúrgico no ha sido exitoso o no es viable, debe considerarse el tratamiento con Diazoxius®.

Contraindicaciones: Este medicamento está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo, a otras tiazidas o a cualquiera de los componentes de la formulación. También está contraindicado en pacientes con hipoglicemia funcional.

Precauciones y advertencias: Administrar con precaución a pacientes con reserva cardíaca comprometida, bilirrubina alta, hiperuricemia, gota, función renal deteriorada y/o mujeres en estado de embarazo o en periodo de lactancia.

Se debe contar con supervisión médica y monitoreo regular de la respuesta clínica, glucosa en sangre, cetonas en orina, ácido úrico y niveles de electrolitos en suero.

Se debe tratar inmediatamente y prestar vigilancia prolongada a pacientes con episodios agudos de cetoacidosis y coma hiperosmolar.

Reacciones adversas:

Frecuentes: Retención de líquidos y de sodio.

Poco frecuentes: Hirsutismo del tipo lanugo, hiperglicemia, glicosuria, cetoacidosis, taquicardia, palpitaciones, aumento de los niveles de ácido úrico en suero, trombocitopenia con o sin púrpura, neutropenia, erupciones cutáneas, dolor de cabeza, debilidad y malestar.

Raras: Cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar no cetónico.

Muy raras: Hipotensión, hipertensión, dolor en pecho y abdomen, anorexia, náuseas, vómito, íleo, diarrea, pérdida transitoria del gusto, eosinofilia, niveles bajos de hemoglobina y hematocrito, sangrado excesivo, disminución de la IgG, AST e incremento de la fosfatasa alcalina, azotemia, disminución en la depuración de creatinina, síndrome nefrótico reversible, hematuria, albuminuria, ansiedad, mareo, insomnio, polineuritis, parestesia, prurito, signos extrapiramidales, cataratas transitorias, hemorragia subconjuntival, escotoma anular, visión borrosa, diplopía, lagrimeo, dermatitis monilial, herpes, avance en la edad de los huesos, pérdida del cabello, fiebre, linfadenopatía, gota, pancreatitis aguda, galactorrea, aumento de ganglios en el pecho

Interacciones: Como Diazóxido se fija ampliamente a proteínas plasmáticas, puede desplazar otras sustancias que también se ligan a proteínas, tales como la bilirrubina o los derivados cumarínicos, resultando en un aumento de los niveles sanguíneos de estas sustancias: 

La administración concomitante con fenitoína puede resultar en la pérdida del control de las convulsiones. 

La administración concomitante con tiazidas u otros diuréticos puede potenciar sus efectos hiperglicémicos e hiperuricémicos.



La administración concomitante con derivados cumarínicos puede requerir reducción en la dosis del anticoagulante.

Debe ser considerado el efecto antihipertensivo del Diazóxido cuando se administra concomitantemente con agentes antihipertensivos

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosificación de Diazoxius® debe ser individualizada basándose en la severidad de la condición hipoglicémica, el nivel de glucosa en sangre y la respuesta clínica del paciente. La dosis deberá ser ajustada hasta que los efectos clínicos y de laboratorio deseados se produzcan con la menor cantidad del medicamento. Se deberá tener especial cuidado para asegurar la exactitud de la dosis en infantes y en niños jóvenes.

Adultos y niños: La dosis diaria usual es de 3 a 8 mg/kg, dividida en dos o tres dosis iguales cada 8 o 12 horas. En ciertas circunstancias, los pacientes con hipoglicemia refractaria pueden requerir de dosis mayores. Por lo general, la dosis de inicio apropiada es de 3 mg/kg/día, dividida en tres dosis iguales cada 8 horas.

Así, un adulto promedio recibirá una dosis inicial de aproximadamente 200 mg al día.

Infantes y neonatos: La dosis diaria usual es de 8 a 15 mg/kg dividida en dos o tres dosis iguales cada 8 a 12 horas. La dosis de inicio apropiada es de 10 mg/kg/día, dividida en tres dosis iguales cada 8 horas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: 1.

El principio activo Diazóxido fue aprobado por la FDA de los Estados Unidos de América el 22 de Enero de 1973 como una nueva entidad química bajo el nombre comercial HYPERSTAT, aprobación que fue concedida a la compañía Schering. El medicamento fue aprobado con una concentración de 15 mg/mL y con forma farmacéutica solución inyectable.

El 28 de Mayo de 1976, la FDA aprobaría las solicitudes realizadas por el laboratorio Teva Branded PHARM, para la inclusión de nuevas formas farmacéuticas del mismo principio activo bajo el nombre comercial de Proglycem, estas fueron: cápsulas duras a concentraciones de 50 y 100 mg, y suspensión oral a una concentración de 50 mg/mL.

A la fecha, Proglycem suspensión oral 50 mg/mL es el único de los tres registros que se encuentra vigente ante la FDA y con producción activa para suplir el mercado nacional e internacional, este se indica para el tratamiento de la hipoglicemia causada por el hiperinsulinismo.

El 31 de Diciembre de 1985 la agencia de medicamentos Health Canadá, aprueba el registro de Proglycem cápsulas 100 mg al laboratorio Merck Canada INC. A la fecha, este registro se encuentra vigente con indicación para el tratamiento de la hipoglicemia.

La misma agencia ha dado aprobación a los registros Hyperstat solución inyectable 15 mg/mL y Proglycem suspensión oral 50 mg/mL, ambos del titular Schering-Plough Canada INC. A la fecha, los dos registros se encuentran en estado de cancelación posterior a la comercialización del producto

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación faramcologica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información: mposición: Cada mL de suspensión oral contiene 50 mg de Diazóxido

Forma farmacéutica: Suspensión oral

Indicaciones: Diazoxius® está indicado para el tratamiento de la hipoglicemia causada por el hiperinsulinismo asociado con las siguientes condiciones:

Adultos: Adenoma o carcinoma inoperable de células de los islotes de Langerhans o malignidad extrapancreática.

Diazoxius® puede ser usado de modo preoperatorio como una medida temporal y, de modo postoperatorio, si la hipoglicemia persiste. Diazoxius® deberá ser usado solo después de diagnosticarse hipoglicemia debida a una de las condiciones mencionadas anteriormente. Cuando otro tratamiento médico específico o el manejo quirúrgico no ha sido exitoso o no es viable, debe considerarse el tratamiento con Diazoxius®.

Se debe contar con supervisión médica y monitoreo regular de la respuesta clínica, glucosa en sangre, cetonas en orina, ácido úrico y niveles de electrolitos en suero.

Se debe tratar inmediatamente y prestar vigilancia prolongada a pacientes con episodios agudos de cetoacidosis y coma hiperosmolar.

Reacciones adversas:

Frecuentes: Retención de líquidos y de sodio.

Raras: Cetoacidosis diabética y coma hiperosmolar no cetónico.

La administración concomitante con fenitoína puede resultar en la pérdida del control de las convulsiones. 

La administración concomitante con tiazidas u otros diuréticos puede potenciar sus efectos hiperglicémicos e hiperuricémicos. 

La administración concomitante con derivados cumarínicos puede requerir reducción en la dosis del anticoagulante.

Debe ser considerado el efecto antihipertensivo del Diazóxido cuando se administra concomitantemente con agentes antihipertensivos

Vía de administración: Oral

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma farmacológica: 8.2.2.0.N10 Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.3.3 IBUPROFENO 100 mg/ 5 mL

Expediente: 20134547 Radicado: 2017142282 Fecha: 02/10/2017 Interesado: Pfizer S.A.S.

Composición: Cada 5mL de suspensión oral contiene 100mg de Ibuprofeno

Forma farmacéutica: Suspensión Oral

Indicaciones: Analgésico, antipirético

Historia previa o actual de úlcera péptica o duodenal, sangrado gastrointestinal y enfermedad ácido-péptica. Disfunción hepática severa. No administrar durante el tercer trimestre del embarazo

Precauciones y advertencias:

Debe consultar al médico si el dolor empeora o dura más de 5 días; o si la fiebre empeora o dura más de 3 días.
Detenga el uso y consulte a su médico si se presentan reacciones alérgicas incluyendo enrojecimiento de la piel, rash o ampollas.
Suspenda la administración y consulte a su médico si presenta vómito con sangre, sangre en las heces o heces negras.
Consulte a su médico antes de administrarlo si tiene asma, enfermedad cardiaca, cirrosis hepática, hipertensión ó enfermedad renal.
Consulte a su médico antes de usar si está consumiendo otro antiinflamatorio no esteroideo (AINEs).
Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en personas mayores de 60 años.
El uso continuo a largo plazo puede incrementar el riesgo de ataque cardiaco o infarto.
Los efectos secundarios pueden ser minimizados con el uso de dosis bajas por períodos cortos de tiempo.
Se recomienda empezar el tratamiento con la dosis efectiva más baja.
Consulte a su médico antes de usar si su niño no ha estado tomando líquidos, ha perdido una cantidad de líquidos debido a vómito continuo o diarrea.
Manténgase fuera del alcance los niños.

Embarazo y lactancia:

Consultar al médico antes de usar si está embarazada o lactando.
No administrar durante el tercer trimestre del embarazo.

Reacciones adversas:

Los siguientes efectos pueden estar asociados al ibuprofeno y están listados de acuerdo al sistema de órganos correspondiente: • Sangre y sistema linfático: Agranulocitosis, anemia, anemia aplásica, anemia hemolítica, leucopenia y trombocitopenia.

• Cardíaco: Falla cardiaca, infarto de miocardio, angina de pecho.

• Oído y laberinto: Tinitus y vértigo.

• Ojos: Alteraciones visuales.

• Gastrointestinal: Dolor abdominal, distensión abdominal, enfermedad de Crohn, colitis, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, hematemesis, melena, ulceración en la boca, náusea, dolor abdominal alto y vómito.

• General y sitio de administración: Edema, hinchazón y edema periférico.

• Hepatobiliar: Trastornos hepáticos, función hepática anormal, hepatitis e ictericia.

• Sistema inmune: Hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

• Infecciones e infestaciones: Meningitis aséptica, meningitis.

• Resultados de laboratorio: Disminución en el hematocrito y disminución en la hemoglobina.

• Sistema nervioso: Mareo, cefalea, accidente cerebrovascular.

• Psiquiátrico: Nerviosismo.

• Renal y urinario: Hematuria, nefritis intersticial, falla renal, síndrome nefrótico, proteinuria, y necrosis papilar renal.

• Respiratorio, tórax y mediastino: Asma, broncoespasmo, disnea y sibilancias.

• Piel y tejido subcutáneo: Edema angioneurótico, dermatitis bullosa, necrólisis epidérmica tóxica, eritema multiforme, edema facial, rash, rash máculo-papular, prurito, púrpura, síndrome de Stevens-Johnson y urticaria.

• Vascular: Hipertensión.

Interacciones: Si está consumiendo ácido acetilsalicílico para la prevención de un infarto de miocardio (cardioprotector) o un accidente cerebrovascular (ACV), preguntar al médico antes de administrar este medicamento, debido a que el ibuprofeno puede disminuir el beneficio del ácido acetilsalicílico y/o incrementar el riesgo de úlcera gastrointestinal y las complicaciones relacionadas.

Si está tomando otros AINEs, anticoagulantes o cualquier otro medicamento, consulte a su médico antes de usar.

Se requiere precaución cuando el ibuprofeno se combina con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) debido a un incremento en el riesgo de sangrado gastrointestinal.

Se debe tener precaución cuando el ibuprofeno se combina con litio, debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de litio.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Encuentre la dosis exacta en el siguiente cuadro. Si es posible, use el peso para dosificar, en caso contrario use la edad.

Peso (Kg)	Edad	Dosis
6 meses a 2 años
5-7	6 a 11 meses	2.5 mL (50 mg)
8-11	12 a 24 meses	3.75 mL (75 mg)

Las dosis se pueden repetir cada 8 horas (Proporciona hasta 8 horas de alivio).

No exceder 3 dosis al día a menos que sea prescrito por el médico.

Condición de venta: Venta Libre

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Resumen de las características del producto (SPC), Ibuprofeno 100 mg/5 mL, Suspensión Oral, versión 1.0 del 13 de septiembre de 2017

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la evaluación farmacológica del producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada 5mL de suspensión oral contiene 100mg de Ibuprofeno

Forma farmacéutica: Suspensión Oral

Indicaciones: Analgésico, antipirético

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al ibuprofeno o a cualquier otro componente del producto. Hipersensibilidad al ácido acetil salicílico o hipersensibilidad a otros AINES, broncoespasmo, rinitis aguda, pólipos nasales y edema angioneurótico. Historia previa o actual de úlcera péptica o duodenal, sangrado gastrointestinal y enfermedad ácido-péptica. Disfunción hepática severa. No administrar durante el tercer trimestre del embarazo

Precauciones y advertencias:

Debe consultar al médico si el dolor empeora o dura más de 5 días; o si la fiebre empeora o dura más de 3 días.
Detenga el uso y consulte a su médico si se presentan reacciones alérgicas incluyendo enrojecimiento de la piel, rash o ampollas.
Suspenda la administración y consulte a su médico si presenta vómito con sangre, sangre en las heces o heces negras.
Consulte a su médico antes de administrarlo si tiene asma, enfermedad cardiaca, cirrosis hepática, hipertensión ó enfermedad renal.
Consulte a su médico antes de usar si está consumiendo otro antiinflamatorio no esteroideo (AINEs).
Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada, en personas mayores de 60 años.
El uso continuo a largo plazo puede incrementar el riesgo de ataque cardiaco o infarto.
Los efectos secundarios pueden ser minimizados con el uso de dosis bajas por períodos cortos de tiempo.
Se recomienda empezar el tratamiento con la dosis efectiva más baja.
Consulte a su médico antes de usar si su niño no ha estado tomando líquidos, ha perdido una cantidad de líquidos debido a vómito continuo o diarrea.
Manténgase fuera del alcance los niños.

Embarazo y lactancia:

Consultar al médico antes de usar si está embarazada o lactando.
No administrar durante el tercer trimestre del embarazo.

Reacciones adversas:

• Cardíaco: Falla cardiaca, infarto de miocardio, angina de pecho.

• Oído y laberinto: Tinitus y vértigo.

• Ojos: Alteraciones visuales.

• Gastrointestinal:

Dolor abdominal, distensión abdominal, enfermedad de Crohn, colitis, constipación, diarrea, dispepsia, flatulencia, gastritis, hemorragia gastrointestinal, perforación gastrointestinal, úlcera gastrointestinal, hematemesis, melena, ulceración en la boca, náusea, dolor abdominal alto y vómito.

• General y sitio de administración: Edema, hinchazón y edema periférico.

• Hepatobiliar: Trastornos hepáticos, función hepática anormal, hepatitis e ictericia.

• Sistema inmune: Hipersensibilidad, reacción anafiláctica.

• Infecciones e infestaciones: Meningitis aséptica, meningitis.

• Resultados de laboratorio: Disminución en el hematocrito y disminución en la hemoglobina.

• Sistema nervioso: Mareo, cefalea, accidente cerebrovascular.

• Psiquiátrico: Nerviosismo.

• Renal y urinario: Hematuria, nefritis intersticial, falla renal, síndrome nefrótico, proteinuria, y necrosis papilar renal.

• Respiratorio, tórax y mediastino: Asma, broncoespasmo, disnea y sibilancias.

• Vascular: Hipertensión.

Interacciones:

Si está consumiendo ácido acetilsalicílico para la prevención de un infarto de miocardio (cardioprotector) o un accidente cerebrovascular (ACV), preguntar al médico antes de administrar este medicamento, debido a que el ibuprofeno puede disminuir el beneficio del ácido acetilsalicílico y/o incrementar el riesgo de úlcera gastrointestinal y las complicaciones relacionadas.

Si está tomando otros AINEs, anticoagulantes o cualquier otro medicamento, consulte a su médico antes de usar.

Se requiere precaución cuando el ibuprofeno se combina con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) debido a un incremento en el riesgo de sangrado gastrointestinal.

Se debe tener precaución cuando el ibuprofeno se combina con litio, debido a un aumento de las concentraciones plasmáticas de litio.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Encuentre la dosis exacta en el siguiente cuadro. Si es posible, use el peso para dosificar, en caso contrario use la edad.

Peso (Kg)	Edad	Dosis
6 meses a 2 años
5-7	6 a 11 meses	2.5 mL (50 mg)
8-11	12 a 24 meses	3.75 mL (75 mg)

Las dosis se pueden repetir cada 8 horas (Proporciona hasta 8 horas de alivio).

No exceder 3 dosis al día a menos que sea prescrito por el médico.

Condición de venta: Venta Libre

Norma farmacológica: 5.2.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el resumen de las características del producto (SPC), Ibuprofeno 100 mg/5 mL, Suspensión Oral, versión 1.0 del 13 de septiembre de 2017

3.1.3.4. ANCOTOSIN

Expediente: 20135088 Radicado: 2017148518 Fecha: 12/10/2017 Interesado: Global Service Pharmaceutical S.A.S.

Composición: Cada Cápsula contiene 500mg de Flucitosina

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Infecciones ocasionadas por hongos Candida y Crytococcus neoformans: Criptococosis, criptococosis pulmonar y meningitis criptocócica en pacientes con VIH, Cándida del sistema nervioso central, Cistitis sintomática causada por cándida, Pielonefritis por candidiasis, Endocarditis por candidiasis, Endoftalmitis endógena por cándida

Contraindicaciones: Antecedente de hipersensibilidad a flucitosina

Precauciones y advertencias: Durante el uso de flucitosina debe solicitarse periódicamente hemograma completo y pruebas de función hepática como mínimo una vez al mes con el fin de monitorear posibles signos de toxicidad.

Si se emplea en combinación con anfotericina se debe vigilara la aparición de discrasias sanguíneas y alteraciones hepáticas que puedan indicar disminución en el aclaramiento de la flucitosina con el fin de realizar ajustes en la dosificación, del mismo modo si se usa en combinación con medicamentos mielosupresores.

La dosis de flucitosina debe ser ajustada según la función renal del paciente, la cual debe vigilarse de manera periódica.

En embarazo debe emplearse con precaución luego del primer trimestre y solo si el beneficio supera los riesgos debido al potencial teratogénico del fármaco.

Reacciones adversas: Hematológico: supresión de la medula ósea (anemia, neutropenia, trombocitopenia); Hepático: Elevación de transaminasas o fosfatasa alcalina, necrosis hepática, insuficiencia hepática, aumento de la bilirrubina, ictericia; Gastrointestinal: nauseas, vómito, diarrea, hemorragia gastrointestinal; Cardiovascular: dolor en el pecho, cardiotoxicidad; Sistema nervioso central: ataxia, confusión, fatiga, alucinaciones, dolor de cabeza, parestesia, neuropatía periférica, psicosis, sedación, convulsiones, vértigo; Dermatológico: prurito, fotosensibilidad, erupción, necrolisis epidérmica, urticaria; Endocrino y metabólico: hipoglucemia, hipocalcemia; Genitourinario: azoemia, cristaluria; Neuromuscular: debilidad, Renal: incremento del nitrógeno ureico, incremento de la creatinina, insuficiencia renal; Respiratorio: disnea

Interacciones: Anfotericina: Disminución del aclaramiento de flucitosina, sinergismo en actividad antifúngica

Fármacos que potencian la inmunosupresión: Carbamazepina, clozapina, fenotiazina, zidovudina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Dosis usual 50-150mg/kg/día dividido en dosis a intervalos de 6 horas.

Las náuseas y vomito pueden evitarse si se toma las capsulas de a pocas a la vez durante 15 minutos.

Si el BUN o la creatinina están elevados o si hay signos de daño renal la dosis inicial debe reducirse

(Dosis correspondiente al innovador: Ancobon)

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Historial comercial: Estados Unidos: Ha sido comercializado para uso en candidiasis y criptococosis desde 1971 por Valeant Pharmaceutical, North America en capsula 250mg y 500mg y posteriormente por Sigma Pharma Labs LLC en las mismas presentaciones. Hasta el momento no se registran retiros del mercado.

Suecia: Se encuentra aprobada solución para infusión 10mg/ml (Ancotil) Italia: Se encuentra aprobada solución para infusión 2,5g/250ml (Ancotil)

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017148518

CONCEPTO:

Composición: Cada cápsula contiene 500 mg de flucitosina

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: en terapia combinada para infecciones serias ocasionadas por Candida y Crytococcus neoformans: Criptococosis, criptococosis pulmonar y meningitis criptocócica en pacientes con VIH, Cándida del sistema nervioso central, Cistitis sintomática causada por cándida, Pielonefritis por candidiasis, Endocarditis por candidiasis, Endoftalmitis endógena por cándida

Contraindicaciones: Antecedente de hipersensibilidad a flucitosina

La dosis de flucitosina debe ser ajustada según la función renal del paciente, la cual debe vigilarse de manera periódica.

En embarazo debe emplearse con precaución luego del primer trimestre y solo si el beneficio supera los riesgos debido al potencial teratogénico del fármaco.

Interacciones: Anfotericina: Disminución del aclaramiento de flucitosina, sinergismo en actividad antifúngica

Fármacos que potencian la inmunosupresión: Carbamazepina, clozapina, fenotiazina, zidovudina

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Adultos: Dosis usual 50-150mg/kg/día dividido en dosis a intervalos de 6 horas.

Las náuseas y vomito pueden evitarse si se toma las capsulas de a pocas a la vez durante 15 minutos.

Si el BUN o la creatinina están elevados o si hay signos de daño renal la dosis inicial debe reducirse

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma farmacológica: 4.1.2.0.N10

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar la información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017148518

3.1.3.5 ONIVYDE®

Expediente: 20123881 Radicado: 2017025942 / 20145587 Fecha: 06/10/2017 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S.

Composición: Cada mL contiene 5mg de Irinotecan (anhydrous free base)

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Onivyde® está indicado, en combinación con fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metástasico del páncreas tras la progresión de la enfermedad después del tratamiento con gemcitabina.

Limitación de uso: Onivyde® no está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del páncreas metástasico

Contraindicaciones: Onivyde® está contraindicado en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad severa a Onivyde® o al clorhidrato de Irinotecan

Precauciones y advertencias: Neutropenia Severa:

Onivyde® puede causar neutropenia severa o potencialmente fatal y sepsis neutropénica fatal. En el estudio 1 la incidencia de sepsis neutrogénica fatal fue del 0.8% entre los pacientes que recibían Onivyde®: Se produjo en uno de cada 117 pacientes en el brazo de Onivyde®más Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide /5- FU/LV) y en uno de 147 pacientes que recibían Onivyde® como agente único. Se produjo neutropenia severa o potencialmente fatal en el 20% de los pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV comparados el 2% de los pacientes que recibían Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide/5-FU/LV).

Se produjo fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica grado 3 o 4 en el 3% de los pacientes que recibían Onyvide/5FU/LV; y no se produjo en pacientes que recibían 5-FU/LV.

En pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV, la incidencia de neutropenia grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes asiáticos (18 de 33 (55%)) comparados con los pacientes blancos (13 de 73 (18%))

Se documentó fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica en el 6% de los pacientes asiáticos comparados con el 1% de los pacientes blancos.

Supervise el conteo total de células sanguíneas los días 1 y 8 de cada ciclo, y más frecuentemente si está clínicamente indicado. Suspenda la administración de Onyvide si el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) es inferior a 1500mm3 o si se produce fiebre neutropénica. Reanude la administración de Onyvide cuando el CAN sea de 1500mm3 o superior. Después de la recuperación, reduzca la dosis de ONYVIDE con neutropenia o fiebre neutropénica grado 3-4 en los ciclos posteriores.

Diarrea Severa: Onyvide puede causar diarrea severa y potencialmente fatal. No administre Onyvide con obstrucción intestinal.

La diarrea potencial o potencialmente fatal siguió uno de dos patrones: Diarrea de aparición tardía (Inicio más de 24 horas después de la quimioterapia) y diarrea de aparición temprana (Inicio en las 24 horas antes de la quimioterapia, produciéndose en ocasiones con otros síntomas de reacción colinérgica).

Un mismo paciente puede presentar ambos tipos de diarrea, temprano y tardía. En el estudio 1 se produjo diarrea grado 3 o 4 en el 13% de los que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% de quienes recibían 5-FU/LV.

La incidencia de diarrea de aparición tardía grado 3 o 4 fue del 9% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% en los pacientes que recibían 5-FU/LV. La incidencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 fue del 3% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con la ausencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 en los pacientes que recibían 5-FU/LV. De aquellos pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV en el Estudio 1, al 34% se le administró loperamida para la diarrea de aparición tardía y al 26% se le administró atropina para la diarrea de aparición temprana. Suspenda la administración de Onyvide con diarrea grado 2-4. Inicie con Loperamida para la diarrea de aparición tardía de cualquier gravedad. Administre entre 0.25mg a 1mg de atropina por vía Intravenosa o subcutánea (Salvo que esté clínicamente contraindicada) para la diarrea de aparición temprana de cualquier gravedad. Tras la recuperación a diarrea fase 1, reanude la administración de Onyvide a una dosis reducida.

Enfermedad Pulmonar Intersticial: El clorhidrato de Irinotecan puede causar Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) severa y fatal. Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con disnea, tos y fiebre recientes y progresivas, a la espera de la evaluación diagnóstica.

Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con diagnóstico confirmado de EPI.

Reacción de Hipersensibilidad Severa:

El clorhidrato de Irinotecan puede causar reacciones de hipersensibilidad severas, incluyendo reacciones anafilácticas. Descontinúe de forma permanente la administración de Onyvide en pacientes que sufran una reacción de hipersensibilidad severa.

Toxicidad Fetal y Embrionaria:

Basándose en datos de animales con clorhidrato de Irinotecan y el mecanismo de acción de Onyvide, Onyvide puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Se observó toxicidad fetal y teratogenicidad después del tratamiento después del tratamiento con Clorhidrato de Irinotecan, en dosis que representan exposiciones al Irinotecan inferiores a las obtenidas con 70mg/m2 de Onyvide en humanos, administradas en conejas y ratas embarazadas deben ser informadas de riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil ser informadas de la necesidad de emplear un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Onyvide y durante un mes después de la dosis final.

Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas al medicamento: *Neutropenia Severa *Diarrea Severa *Reacciones de Hipersensibilidad severa

Interacciones: Inductores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inductores potentes CYP3A4. Sustituir las terapias inductoras no enzimáticas como mínimo dos semanas antes del inicio de Onyvide®

Inhibidores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1; descontinuar los inhibidores potentes de CYP3A4 como mínimo 1 semana antes del tratamiento.

Vía de administración: Intravenosa

Dosificación y Grupo etario: Administrar Onyvide®antes de la leucovorina y del fluorouracilo.

La dosis recomendada de Onyvide® es de 70mg/m2 administrados mediante infusión intravenosa durante 90 minutos cada 2 semanas.

La dosis inicial recomendada de Onyvide® en pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1* 28 es de 50mg/m2 mediante infusión intravenosa durante 90minutos. Si se toleran aumentar la dosis de Onyvide® a 70mg/m2 en ciclos posteriores.

No hay dosis recomendada de Onyvide® para pacientes con bilirrubina sérica por encima del límite superior al normal.

Administrar un corticosteroide y un antiemético 30 minutos antes del ONYVIDE®.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Aprobado por la FDA el 22 de Octubre de 2015 Aprobado por TGA el 19 de Diciembre 2016 Adopción como medicamento Huérfano por EMA 14 de Octubre de 2016.

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017009420 emitido mediante Acta No. 12 de 2017, numeral 3.1.2.1, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017025942

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 12 de 2017 SEMPB, numeral 3.1.2.1., por cuanto la información clínica presentada en el estudio NAPOLI-1 no ofrece resultados clínicamente relevantes en cuanto a sobrevida global (1.9 meses) y supervivencia libre de progresión en la indicación solictada, en relación con los eventos adversos serios tales como anemia leucopenia, trombocitopenia, diarrea, nauseas y vomito, entre otros, la mayoría de los cuales se presentan con el doble de frecuencia que en el grupo control; lo anterior no permite establecer un balance riesgo beneficio favorable y adicionalmente, el interesado no justifico las razones por las cuales se selecciono irinotecan liposomal sobre el convencional en los estudios presentados, por tanto la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda negar la evalución farmaclógica del producto de la referencia como se conceptuó en el Acta No. 03 de 2017 SEM segunda parte de 2017, numeral 3.1.3.4.

3.1.3.6. METREXATO

Expediente: 20121611 Radicado: 2016188362 / 2017095723 / 2017117254 / 2017164987 Fecha: 14/11/2017 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S

Composición: Cada tableta oral contiene 2.5 mg de Metotrexato de sodio

Forma farmacéutica: Tableta oral

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de tumores de trofoblasto, tumores testiculares, coriocarcinoma y mola hidatidiforme y en el tratamiento de la leucemia linfocítica aguda, Linfosarcoma y psoriasis. Artritis psoriatica, y alternativo en artritis reumatoide

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento, embarazo, daño hepático y/o renal, discrasias sanguíneas preexistentes.

Advertencias y precauciones: Precauciones Generales - El metotrexato tiene potencial de toxicidad seria. La frecuencia y la severidad de los efectos tóxicos pueden estar relacionados con dosis o con la frecuencia de administración, sin embargo en todas las dosis fueron observados efectos adversos. Es necesario hacer acompañamiento a los pacientes con tratamiento con metotrexato. La mayoría de las reacciones adversas es reversible, si son detectadas en el inicio. En la ocurrencia de tales reacciones, la dosis deberá ser reducida o el tratamiento interrumpido, uso de medidas apropiadas, incluyendo el uso de leucovorina cálcica si es necesario. Se la terapia con metotrexato fuera reiniciada, se debe comenzar con precaución, considerando la necesidad del tratamiento y con especial atención a las posibles recurrencias de toxicidad.

Exámenes de Laboratorio - pacientes en tratamiento deben ser monitoreados para que los efectos tóxicos sean detectados rápidamente. La evaluación previa al tratamiento debe incluir hemograma, contaje de plaquetas, enzimas hepáticas, evaluación de la función renal y rayos X del tórax. En la terapia de artritis reumatoide y soriasis, se recomienda el monitoreo de estos parámetros, con exámenes hematológicos por lo menos una vez por mes, y evaluación de la función renal y hepática cada 1 o 3 meses. No ha sido establecida, la relación entre la alteración en los exámenes de función hepática y fibrosis o cirrosis hepática. Anormalidades transitorias en exámenes de evaluación de la función hepática fueron observadas con frecuencia después a la administración de metotrexato, sin la necesidad para modificar la terapia. Anormalidades persistentes en estos exámenes previo a la nueva dosis y/o disminución de los niveles séricos de albumina pueden ser indicadores de toxicidad seria hepática y requieren evaluación. Si hay sospecha de alteración pulmonar inducida por el metotrexato, puede ser útil la evaluación de la función pulmonar, especialmente si estuvieran disponibles las condiciones necesarias.

Carcinogénesis, mutagénesis y alteración de la fertilidad – no existe ningún estudio controlado en seres humanos en cuanto el riesgo de neoplasia con el metotrexato. Metotrexato fue evaluado en algunos estudios con animales en cuanto el potencial carcinogénico con resultados sin conclusiones. Sin embargo, existe evidencia que el metotrexato causa daño cromosómico en células somáticas de animales y en las células de la medula ósea en seres humanos, la significancia clínica es incierta. La evaluación del potencial carcinogénico del metotrexato es complicada por la contradictoria evidencia del aumento en el riesgo de ciertos tumores en la artritis reumatoide. Previo al tratamiento con metotrexato debe ser evaluado el riesgo en potencial antes del uso del metotrexato como medicamento único o en combinación con otros, especialmente en niños y adultos jóvenes. El metotrexato causa embriotoxicidad, aborto y defectos fetales en seres humanos. Durante el tratamiento o recién terminado, se han reportado alteraciones en la fertilidad, oligoesperma y alteración menstrual en seres humanos.

Uso durante el embarazo – el producto está contraindicado durante el embarazo.

Uso en lactancia – el producto está contraindicado en lactancia Uso pediátrico – La seguridad y eficacia del uso del producto en niños no han sido establecidas, excepto en la quimioterapia de cáncer.

Toxicidad en el sistema

Gastrointestinal - si se produce vómito, diarrea y estomatitis, que dé lugar a la deshidratación, el metotrexato debe interrumpirse hasta que se produzca la recuperación. El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en los casos de úlcera péptica o colitis ulcerosa.

Hematológico - el metotrexato puede deprimir la hematopoyesis y causar anemia, leucopenia y/o trombocitopenia. En pacientes con neoplasia y deficiencia hematopoyética preexistente, el medicamento debe ser utilizado con precaución.

En estudios clínicos controlados en artritis reumatoide (n=128), fueron observados dos casos de leucopenia (leucocitos < 3.000/mm3), seis casos de trombocitopenia (plaquetas < 100.000/mm3) y dos casos de pantocitopenia. En la psoriasis y la artritis reumatoide el metotrexato debe ser interrumpido de inmediato si hay una caída significativa en los recuentos sanguíneos.

Los pacientes con granulocitopenia severa y fiebre deben ser evaluados de inmediato y por lo general requieren un tratamiento parenteral de antibióticos de amplio espectro.

Hepáticas - El metotrexato tiene potencial para hepatotoxicidad aguda (elevación de las transaminasas) y crónica (fibrosis y cirrosis). La toxicidad crónica es potencialmente mortal y por lo general se produce después de un uso prolongado (generalmente dos años o más) y después de una dosis total de al menos 1,5 g.

En estudios de pacientes con psoriasis, la hepatotoxicidad parecía estar en función de la dosis total acumulada, aumento de alcoholismo, obesidad y vejez.

No ha sido determinada la tasa de incidencia exacta y no son conocidas las tasas de progresión y reversibilidad de las lesiones. Se recomienda especial precaución en presencia de daño hepático preexistente o disfunción hepática. Las pruebas de la función hepática, incluyendo la albúmina en suero, se deben realizar periódicamente, antes de cada tratamiento, pero, con frecuencia, cuando hay un desarrollo normal de la fibrosis o cirrosis. Estas lesiones se detectan solamente por biopsia. En la psoriasis, se recomienda la biopsia hepática cuando la dosis total acumulada alcanza 1,5 g. La fibrosis o cirrosis moderada suelen determinar la interrupción del tratamiento; fibrosis leve normalmente sugiere repetición de la biopsia después de 6 meses. Alteraciones histológicas leves, como la esteatosis y la inflamación portal de bajo grado son relativamente comunes antes de la terapia.

A pesar de estos cambios leves no suelen ser una razón para evitar o interrumpir el tratamiento, el medicamento debe utilizarse con precaución. La experiencia clínica con alteraciones hepáticas en artritis reumatoide es limitada, los factores de riesgo deben ser prevenidos.

Las pruebas de la función hepática por lo general no predicen con exactitud los cambios histológicos en esta población. No ha sido establecido cuando realizar biopsia hepática en pacientes con artritis reumatoide, tanto en términos de dosis acumulada como en términos de duración del tratamiento. En un ensayo con 217 pacientes con artritis reumatoide fue realizada la biopsia hepática antes y durante el tratamiento (después de una dosis acumulativa de al menos 1500 mg) y en otro ensayo con 714 pacientes fue realizada la biopsia solamente durante el tratamiento. Fueron diagnosticados 64 casos (7%) de fibrosis, de los cuales 60 eran leves, y 1 (0,1%) de cirrosis. Tinción con reticulina es más sensible en la fase inicial de fibrosis y su uso puede aumentar estos números. Son desconocidos los efectos de un uso más prolongado que pueda aumentar estos riesgos.

Infecciones o estados inmunológicos - El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de infección activa y por lo general está contraindicado en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia. La inmunización puede ser ineficaz cuando se administra durante la terapia con metotrexato. Generalmente no se recomienda la inmunización con vacunas virales. Hay reportes de infección diseminada por la vacuna después de la inmunización contra la viruela en pacientes sometidos a tratamiento con metotrexato. Hipogammaglobulinemia se há notificado en raras ocasiones.

Neurológicas - Existen reportes de leucoencefalopatía, especialmente después de la administración intravenosa de metotrexato en pacientes que habían tenido radioterapia del sistema nervioso central. Leucoencefalopatía crónica también se ha reportado en pacientes con osteosarcoma que recibieron altas dosis o repetidamente asociadas a la leucovorina sin radioterapia. La interrupción del metotrexato no siempre resultó en completa recuperación. Un síndrome neurológico agudo transitorio ha sido observado en pacientes tratados con regímenes de dosis altas.

Pulmonares - síntomas pulmonares (especialmente la tos seca) o neumonitis no específica que ocurren durante el tratamiento con metotrexato pueden ser indicativo de una lesión potencialmente peligrosa y requerir la interrupción del tratamiento y una investigación cuidadosa. Aunque clínicamente es variable, el paciente típico con enfermedad pulmonar inducida por metotrexato presenta fiebre, tos, disnea, hipoxemia, y un infiltrado en la radiografía de tórax, debiendo excluir el proceso infeccioso. Esta lesión puede ocurrir con cualquier régimen de dosificación.

Renal - altas dosis de metotrexato pueden causar lesiones renales que conducen a la insuficiencia renal aguda. La nefrotoxicidad se debe principalmente a la precipitación de metotrexato y del metabolito 7-hidroximetotrexato en los túbulos renales. La función renal debe ser evaluada frecuentemente durante el tratamiento con metotrexato.

Otras precauciones - El metotrexato debe utilizarse con extrema precaución en presencia de deficiencias. El metotrexato se difunde lentamente hacia el tercer espacio (por ejemplo., Derrame pleural o ascitis). Esto resulta en una vida media plasmática prolongada y toxicidad inesperada. En pacientes con acumulación significativa de líquido en el tercer espacio, es aconsejable eliminar el líquido antes del tratamiento y monitorizar los niveles séricos de metotrexato. Lesiones de psoriasis pueden ser agravadas por la exposición concomitante a la radiación ultravioleta. Dermatitis por radiación y quemaduras de sol pueden regresar por el uso de metotrexato.

Advertencias El uso de metotrexato en dosis alta requiere un especial cuidado. Debido a la posibilidad de reacciones tóxicas graves, el paciente debe ser informado por el médico acerca de los riesgos involucrados y debe ser bajo constante supervisión médica. Han sido reportadas muertes con el uso de metotrexato en el tratamiento de la psoriasis y la artritis reumatoide. En el tratamiento de la psoriasis o la artritis reumatoide, el uso de metotrexato se debe restringir a los pacientes con enfermedad grave, recalcitrante o débiles, que no responden adecuadamente a otras terapias, y sólo cuando se hace el diagnóstico y después de consulta adecuada.

Hay informes de que el metotrexato causó la muerte fetal y / o anomalías congénitas. Por lo tanto, no se recomienda para las mujeres que puedan quedar embarazadas, a menos que exista clara evidencia médica que los beneficios esperados superan los riesgos considerados.

Pacientes embarazadas con psoriasis o artritis reumatoide no deben recibir metotrexato. 2. El monitoreo periódico de la toxicidad, incluyendo hemograma completo con diferencial, recuento de plaquetas y pruebas de función hepática y renal es parte obligatoria de la terapia con metotrexato. En caso de insuficiencia renal, derrame pleural o ascitis, el seguimiento debe hacerse más seguido. 3. El metotrexato provoca hepatotoxicidad, fibrosis y cirrosis, por lo general, solamente después del uso prolongado. Con frecuencia se observan elevaciones agudas de las enzimas hepáticas; normalmente son transitorias y asintomáticas. La biopsia hepática, después del uso continuo de metotrexato, puede tener cambios histológicos e informes de fibrosis y cirrosis; A menudo, estas últimas lesiones no son precedidas por síntomas o pruebas de función hepática anormal. 4. Enfermedad pulmonar inducida por el metotrexato es una lesión potencialmente peligrosa, que puede ocurrir de forma aguda en cualquier momento durante el tratamiento y ha sido reportada en dosis bajas como 7,5 mg / semana. No siempre es completamente reversible. Los síntomas pulmonares (especialmente la tos seca) pueden requerir la interrupción del tratamiento y una investigación cuidadosa. 5. El metotrexato puede producir mielosupresión grave dando lugar a anemia, leucopenia y / o trombocitopenia. 6. La diarrea y estomatitis ulcerativa requieren la interrupción del tratamiento; Del mismo modo, la enteritis hemorrágica y perforación intestinal puede producirse la muerte. 7. La terapia con metotrexato en pacientes con insuficiencia renal debe realizarse con extrema precaución y en dosis reducidas, debido a que la disfunción renal disminuye la eliminación de metotrexato. 8. La supresión inesperada ósea grave (potencialmente mortal) y la toxicidad gastrointestinal se han reportado con la administración concomitante de metotrexato (generalmente en dosis altas), junto con algunos medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINE)

Reacciones adversas: Las reacciones adversas frecuentemente reportadas en pacientes con artritis reumatoide que afectan el sistema gastrointestinal, incluyen síntomas como la estomatitis ulcerativa, leucopenia, náuseas y malestar abdominal. Otros efectos adversos frecuentemente relatados son malestar general, fatiga, escalofríos, fiebre, mareos y disminución de la resistencia a infección. Otras reacciones adversas que se han relatado con metotrexato se enumeran a continuación por sistema:

• Sistema digestivo - gingivitis, faringitis, estomatitis, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea, hematemesis, melena, hemorragia gastrointestinal y úlceras, enteritis, hepatotoxicidad resultante de atrofia aguda hepática, necrosis, alteración de la grasa, fibrosis periportal o cirrosis hepática. • Sistema nervioso central - dolor de cabeza, somnolencia, visión borrosa.

Afasia, hemiparesia, paresia y convulsiones, han ocurrido después de la administración de metotrexato. Después de dosis bajas, algunos pacientes informaron de sutil disfunción cognitiva transitoria, alteración del estado de ánimo o sensaciones inusuales craneales. • Sistema pulmonar – Han sido reportadas muertes por neumonitis intersticial y ocasionalmente ha ocurrido enfermedad pulmonar intersticial obstructiva crónica. • Piel – usualmente han sido relatadas en dosis altas, en quimioterapia antineoplásica. Eritema, prurito, urticaria, fotosensibilidad, alteraciones de pigmentación, alopecia, equimosis, telangiectasia, acné, forunculosis. • Sistema Urogenital - nefropatía severa o insuficiencia renal, uremia, cistitis, hematuria; ovogénesis o espermatogénesis, oligospermia transitoria, disfunción menstrual, secreción vaginal, infertilidad, aborto, malformación fetal. • Sangre – usualmente relatadas en dosis altas, en quimioterapia antineoplásica, anemia hipogammaglobulinemia, hemorragia en varios lugares, septicemia. • Otros - Reacciones raras fueron relacionadas o atribuidas al uso de metotrexato, tales como infección oportunista, artralgia / mialgia, pérdida de la libido / impotencia, trastornos metabólicos, diabetes, osteoporosis, y muerte súbita. Dermatitis por radiación y quemaduras de sol pueden retornar con el uso de metotrexato. Se reportaron algunos casos de reacciones anafilácticas.

• Reacciones adversas en estudios doble-ciegos de artritis reumatoide – los reportes de reacciones adversas atribuibles al metotrexato (es decir, menos la tasa de placebo) en estudios doble ciegos de 12 a 18 semanas de pacientes con artritis reumatoide (n=128) tratados con dosis bajas de metotrexato oral (7,5 a 15 mg/semana) son nombradas abajo. Todos los pacientes estaban recibiendo antinflamatorios no esteroideos concomitantemente, y algunos también recibieron dosis bajas de corticosteroides.

Incidencia mayor del 10%: elevaciones en las pruebas de función hepática (enzimas hepáticas) 15%; náuseas / vómitos 10%. Incidencia de 3% a 10%: estomatitis, trombocitopenia (recuento de plaquetas menor que 100.000 / mm3).

Incidencia de 1% a 3%: erupción / prurito / dermatitis; diarrea, alopecia, leucopenia (leucocitos <3000 mm3), pancitopenia, mareos, anorexia e infección. La toxicidad pulmonar no fue observada en estos dos estudios. Por lo tanto, la incidencia es de menos de 2,5%. Histología hepática no ha sido evaluada en estos estudios.

Incidencia de menos de 1%: dolor en el pecho, epistaxis, prurito, tinnitus, úlceras vaginales.

Otras reacciones menos comunes fueron disminución de hematocrito, dolor de cabeza, infección del tracto respiratorio superior, artralgia, tos, disuria, molestias oculares, fiebre, sudoración y secreción vaginal.

• Reacciones adversas en psoriasis – no hay estudios controlados recientes con placebo en pacientes con psoriasis. Existen dos informes en la literatura relatando una grande casuística (n = 204, 248) de pacientes con psoriasis tratados con metotrexato. Las dosis variaron hasta 25 mg por semana y el tratamiento fue administrado hasta 4 años. Con excepción de alopecia, fotosensibilidad y quemadura de las lesiones de la piel (cada 3% a 10%), tasas de reacciones adversas en estos informes fueron muy similares a los de los estudios de artritis reumatoide. Lesiones de psoriasis fueron agravadas por la exposición concomitante a la radiación ultravioleta.

Las anormalidades de laboratorio incluyen enzimas hepáticas elevadas, y ocasionalmente, leucopenia.

En general, se considera que la incidencia y la gravedad de los efectos secundarios están relacionados con la dosis de metotrexato

Interacciones: Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE) no deben administrarse previo o simultáneamente a altas dosis de metotrexato utilizadas en el tratamiento de osteosarcoma. La administración concomitante de algunos AINEs con altas dosis de metotrexato se ha reportado como responsable de los niveles séricos elevados y prolongados de metotrexato, lo que resulta en la muerte debido a una grave toxicidad gastrointestinal y hematológica. Se debe prestar especial atención cuando los AINEs y los salicilatos se administran concomitantemente con dosis bajas de metotrexato. Hay informes de que estos medicamentos reducen la secreción tubular de metotrexato en modelo animal aumentando su toxicidad. A pesar de las interacciones potenciales, estudios de metotrexato en pacientes con artritis reumatoide normalmente incluyen el uso concomitante y constante de los AINEs, sin problemas aparentes. Sin embargo, se debe considerar que las dosis en artritis reumatoide (7,5 a 15 mg / semana) son más bajas de las utilizadas en el tratamiento de la psoriasis y que dosis altas pueden conducir a toxicidad inesperada. El metotrexato se une parcialmente a la albúmina sérica y puede aumentar la toxicidad en consecuencia del determinado desplazamiento por ciertos medicamentos, tales como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, y sulfonamidas.

El transporte tubular renal también se ve disminuida por el probenecid, salicilatos y los ácidos orgánicos débiles, tales como los AINEs. El uso de metotrexato con estos medicamentos se debe supervisar cuidadosamente. Antibióticos orales, tales como tetraciclina, cloranfenicol y antibióticos de amplio espectro no absorbibles, pueden disminuir la absorción intestinal de metotrexato o interferir con la circulación enterohepática mediante la inhibición de la flora intestinal y el no metabolismo bacteriano del fármaco. Preparados vitamínicos que contienen ácido fólico o derivados de los mismos pueden reducir la respuesta a la administración sistémica del metotrexato. Los estados de deficiencia de folato pueden aumentar la toxicidad del metotrexato. Se ha reportado que trimetoprim / sulfametoxazol han aumentado la depresión de la médula ósea en algunos pacientes que reciben metotrexato, probablemente debido a un efecto antifolato aditivo. Por lo tanto, se debe tener cuidado cuando los AINE, los salicilatos y los fármacos mencionados anteriormente se administran de forma concomitante con metotrexato. En pacientes con artritis reumatoide, han sido incluidos ensayos clínicos controlados con el uso de dosis constantes de los AINEs

Vía de administración: Oral.

Dosificación y grupo etario: Psoriasis y artritis reumatoide - el paciente debe estar plenamente informado acerca de los riesgos involucrados y debe ser bajo constante supervisión médica. Se debe realizar periódicamente la evaluación hematológica, de la función hepática, renal y pulmonar; se debe realizar un examen físico y de laboratorio antes y durante el tratamiento con metotrexato. Se deben realizar medidas apropiadas para evitar acontecimientos durante el tratamiento con metotrexato. Tanto el médico como el farmacéutico deben enfatizar a los pacientes que la dosis recomendada se administra semanalmente en la artritis reumatoide y que el uso diario equivocado de la dosis puede generar la toxicidad fatal. Todos los esquemas de dosificación deben ser evaluados para cada paciente de forma individual.

Una dosis inicial de prueba puede ser administrada antes de iniciar el esquema estándar de dosificación para detectar cualquier aumento de la sensibilidad a los efectos adversos. Hemograma completo y recuento de plaquetas deben ser evaluados durante 7 a 10 días después del inicio del tratamiento. Depresión máxima de la médula puede ocurrir normalmente entre 7 a 10 días.

Psoriasis – esquemas de dosificación recomendadas para el uso de metotrexato oral: 1) dosis única semanal: 10-25 mg por semana hasta que se alcance una respuesta adecuada.

esquema de dosis oral fraccionada: 2,5 mg cada 12 horas por tres dosis. Las dosis en cada uno de los esquemas se pueden ajustar gradualmente para lograr una óptima respuesta clínica; dosis de 30 mg / semana generalmente no debe ser excedida. Después de obtener una óptima respuesta clínica, cada esquema de dosificación debe ser reducido a la menor cantidad de medicamento y con periodos de descanso lo más largos posible. El uso de metotrexato puede permitir el regreso a la terapia tópica convencional, que debe ser fomentada.

Artritis reumatoide - esquemas recomendados de dosis inicial: 1) dosis oral única de 7,5 mg una vez por semana. 2) Posologia oral fraccionada de 2,5 mg, cada 12 horas, por tres dosis administradas como un ciclo, una vez por semana. Las dosis pueden ser ajustadas gradualmente para alcanzar una respuesta óptima, sin embargo no deben exceder, normalmente, una dosis semanal total de 20 mg, se es necesario.

Una experiencia limitada muestra un aumento significativo en la incidencia y severidad de reacciones tóxicas serias, especialmente depresión medular, con dosis superiores a 20 mg/semana. Una vez alcanzada la respuesta clínica, cada esquema posológico debe ser reducido, para la menor dosis efectiva posible y con el mayor intervalo posible. La respuesta terapéutica normalmente inicia de 3 a 6 semanas y el paciente puede continuar su mejora por otras 12 semanas o más. En pacientes que no respondan al tratamiento, las posologías de cada esquema deben ser aumentadas a 15 mg/semana, después de 6 semanas. Sin embargo, algunos pacientes pueden ser mantenidos en dosis de 2,5 mg/semana. La duración óptima de la terapia es desconocida. Datos limitados disponibles de estudios a largo plazo indican que la mejoría clínica inicial es mantenida por lo menos 2 años con la terapia de manutención. Cuando el metotrexato es interrumpido, la artritis normalmente empeora dentro de 3 a 6 semanas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017007061 emitido mediante Acta No. 25 de 2016, numeral 3.2.4 con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2016188362

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora recomienda no aprobar el estudio presentado, por cuanto no se adjuntó la información técnica solicitada en el concepto del Acta No. 08 de 2017, numeral 3.1.2.2.

3.1.4. EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1. BIOCALCIUM D®

Expediente: 20122891 Radicado: 2017014677 / 2017094795 /2017142710 Fecha: 03/10/2017 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada Sobre de Biocalcium® D contiene Carbonato de Calcio 1.668,1 mg, equivalentes a 600 mg de Calcio elemental y Vitamina D 800

Forma farmacéutica: Polvo Efervescente

Indicaciones: Indicado como suplemento de Calcio en aquellas situaciones donde se presente deficiencia de Calcio, o incremento de la demanda, tal como ocurre en el crecimiento, el embarazo, la lactancia, la menopausia y en periodos de consolidación de fracturas. También está indicado en la prevención y manejo de la osteoporosis postmenopáusica. Coadyuvante en el tratamiento de deficiencias orgánicas de vitamina D.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento.

Hipercalciuria, hipercalcemia. Adminístrese con precaución en pacientes con litiasis renal. Evitar la administración simultánea con digitálicos, Fenitoína, Fenobarbital y otros preparados que contengan Vitamina D. No está indicado en hipoparatiroidismo.

Las sales de Calcio están contraindicadas en pacientes con fibrilación ventricular.

Las sales de Calcio deben ser usadas con precaución en pacientes con sarcoidosis, enfermedades cardíacas o renales y en pacientes que reciben digitálicos.

Advertencias y precauciones: Al utilizar Biocalcium® D MK Sobres, se debe tener especial precaución en pacientes con sarcoidosis, enfermedad cardiaca o renal, que reciben glucósidos cardiacos y en pacientes con litiasis o insuficiencia renal.

Reacciones adversas: Puede ser irritante para el tracto gastrointestinal y producir dispepsia y constipación. En pacientes que consumen suplementos de Calcio y Vitamina D, se ha reportado la aparición de hipotensión, cefalea, flatulencia, diarrea, náuseas, vomito, hipofosfatemia e hipomagnesemia. En algunos pacientes que reciben altas dosis de Calcio y Vitamina D y/o que cursen con insuficiencia renal, puede presentarse anorexia, coma, confusión, delirium, cefalea, letargia y la aparición del síndrome de Burnett, que consiste en la aparición de insuficiencia renal con hipercalcemia, en pacientes con úlcera duodenal, que han sido tratados con grandes cantidades de productos lácteos y bicarbonato de Sodio.

Interacciones: Glucósidos cardiacos: Los efectos inotrópicos y tóxicos de los glucósidos cardiacos y el Calcio son sinérgicos y pueden ocurrir arritmias si estas drogas se dan concomitantemente (particularmente cuando el Calcio se da por vía I.V.). Si es indispensable darlo (hay una clara indicación clínica) puede hacerse suministrando pequeñas cantidades, muy lentamente y controlando estrechamente el ritmo cardiaco.

Tetraciclinas: El Calcio forma con las tetraciclinas, unos complejos insolubles que inactivan completamente la acción del antibiótico. Los dos fármacos no pueden darse simultáneamente por vía oral ni pueden mezclarse en soluciones para administración parenteral.

Fenobarbital y Fenitoína: Se ha demostrado una interacción importante entre la Vitamina D y la difenilhidantoína o fenobarbital. Se ha informado raquitismo y osteomalacia en los pacientes que reciben terapia anticonvulsivante con estos fármacos, al parecer debido a que tanto la difenilhidantoína como el fenobarbital aceleran el metabolismo de la Vitamina D.

Fluoruros: La administración simultánea de Calcio y fluoruro interfiere en la absorción de ambos iones, puesto que se unen y se precipitan en forma de sales insolubles.

Orlistat: Por el mecanismo de acción del Orlistat se pueden disminuir los niveles de Vitamina D al interferir en su absorción.

Bifosfonatos: El Calcio puede interferir en la absorción de los bifosfonatos, al inhibir la absorción de estos en el tracto gastrointestinal; para evitar este efecto se recomienda esperar una media hora entre la toma del Calcio y cualquier bifosfonato.

Beta-bloqueadores: El Calcio disminuye la efectividad de los beta-bloqueadores, por un mecanismo de interacción aún desconocido, se recomienda monitorizar a estos pacientes y ajustar las dosis.

Calcio antagonistas: El Calcio disminuye los efectos de los Calcio antagonistas, tanto dihidropiridínicos como no dihidropiridínicos, mediante un antagonismo farmacodinámico.

Fosfatos de potasio: El Calcio disminuye los efectos de los fosfatos de potasio de uso intravenoso, al producir una unión de cationes a nivel del tracto digestivo.

Levotiroxina: La administración simultánea de las formas orales de Calcio y Levotiroxina, disminuyen los niveles circulantes de ésta, al inhibir la absorción gastrointestinal; se recomienda tomar un intervalo de al menos dos horas, entre estas dos medicaciones, con el fin de evitar este fenómeno.

Vía de administración: Biocalcium® D Polvo Efervescente, está diseñado para la administración por vía oral; Se debe disolver el contenido de un sobre en un vaso con agua, que no sea mineral ni gasificada

Dosificación y grupo etario: Cada sobre de Biocalcium® D, provee 600 mg de Calcio elemental. Este contenido de Calcio de cada sobre permite administrar uno cada 12 horas o cada 24 horas. Debido a que cuando se suministra Calcio, la supresión de la paratohormona es mucho mayor en la noche que durante el día, en caso de administrar una sola dosis, es preferible que sea en la mañana. Las dosis recomendadas según The Endocrin Society de Estados Unidos y por otras sociedades científicas de diferentes países para la prevención y tratamiento de la osteoporosis postmenopáusica son: En adultos de 19- 50 años se requiere por lo menos 600 UI / día de vitamina D para maximizar la salud ósea y la función muscular. No se sabe si 600 UI / día es suficiente para proporcionar todos los potenciales beneficios no esqueléticos para la salud asociados con la vitamina D.

Sin embargo, para mantener el nivel de 25 (OH) D constantemente por encima de 30 ng / ml (valor normal) se requiere al menos 1500 a 2000 UI / d de vitamina D.

Estas mismas guías sugieren que todos los adultos de edades entre 50 y 70 años y mayores de 70 años requieren al menos 600 y 800 UI / d, respectivamente de vitamina D. No se sabe hasta el momento si dichas dosis son suficientes para garantizar los beneficios no musculo esqueléticos asociados a la Vitamina D; Sin embargo, para mantener el nivel de 25 (OH) D por encima de 30 ng / ml se requieren al menos1500- 2000 IU / d de vitamina D suplementada.

La absorción de Calcio se puede ver favorecida o interferida con los alimentos.

Alimentos con altos contenidos de fitatos o fibra vegetal, disminuirán la absorción de Calcio por lo tanto no deben consumirse cuando se administra el Calcio. Por el contrario, alimentos ricos en grasas, por su estimulo de la secreción de ácidos biliares que favorece la absorción de Calcio, lo mismo que alimentos ricos en disacáridos que también favorecen la absorción, contribuirán a una mejor absorción del Calcio.

La toma de un suplemento de Calcio, no exime al usuario o paciente de tener una dieta balanceada con un aporte de Calcio suficiente, para lo cual debe consumir por lo menos una vez al día algún producto lácteo. La base de la suplementación de Calcio, es que la persona ya está ingiriendo 700 mg de Calcio, que es lo que suministra la dieta promedio latinoamericana.

Condición de venta: Venta Libre

Historial comercial: No reporta

Solicitud: El interesado presenta ante la Sala Especializada de medicamentos recurso de reposición contra la resolución No. 2017036098 del 31 de Agosto de 2017, con el fin de modificar parcialmente el artículo primero de la resolución de la referencia para declarar que la condición de venta es sin fórmula médica y no con venta con fórmula facultativa.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora ratifica la condición de venta con fórmula médica para el producto de la referencia dado que las indicaciones terapéuticas solicitas requieren evaluación y seguimiento médico.

3.1.4.2 IRBESARTÁN 300 mg / AMLODIPINO 5 mg / HIDROCLOROTIAZIDA 12,5 mg

Expediente: 20133244 Radicado: 2017129542 Fecha: 08/09/2017 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Composición: Cada Tableta contiene 300mg de Irbesartán + 5mg de Amlodipino + 12,5mg de Hidroclorotiazida

Forma farmacéutica: Tableta

Indicaciones: Tratamiento de la hipertensión esencial cuando la monoterapia no ha sido suficiente para el control de las cifras tensionales.

Contraindicaciones: Contraindicaciones: Debido a la presencia de Irbesartán, Amlodipino e Hidroclorotiazida está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a cualquiera de estas sustancias activas o a cualquiera de sus excipientes.

Hipersensibilidad a las dihidropiridinas, shock cardiogénico, estenosis aórtica clínicamente significativa, angina inestable (excluida angina de Prinzmetal), embarazo y lactancia, no usar en menores de 18 años, uso simultaneo con inhibidores de renina como aliskireno e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, insuficiencia renal grave (depuración de creatinina < 30 mL/min), hipopotasemia refractaria, hipercalcemia, insuficiencia hepática grave.

Precauciones y advertencias:

Advertencias: No debe utilizarse con cualquier otro fármaco que actúe directamente en el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Si se comprueba la gestación, debe suspenderse de inmediato este producto. En el paciente con falla hepática se puede prolongar la vida media del Amlodipino. Debe descartarse una estenosis de la arteria renal antes de iniciar antihipertensivos que bloqueen el sistema renina-angiotensinaaldosterona.

Precauciones: • Irbesartán Morbilidad y Mortalidad Fetal/Neonatal Los fármacos que actúan directamente sobre el sistema renina-angiotensina pueden causar morbilidad, muerte fetal y neonatal cuando se administran a mujeres embarazadas. Varias decenas de casos han sido reportados en la literatura mundial en pacientes que estaban tomando inhibidores de la conversión de la angiotensina-enzima.

Hipotensión con depleción de volumen o sodio Se puede presentar una reducción excesiva de la presión arterial (<0,1%) en pacientes con hipertensión no complicada. La iniciación del tratamiento antihipertensivo puede causar hipotensión sintomática en pacientes con depleción intravascular de volumen o sodio, por ejemplo, en pacientes tratados con diuréticos vigorosamente o en pacientes en diálisis.

• Amlodipino En pacientes con enfermedad coronaria En raras ocasiones, pacientes con enfermedad coronaria obstructiva grave han desarrollado una mayor frecuencia, duración y gravedad de la angina o infarto agudo de miocardio al iniciar la terapia de bloqueo de los canales de calcio o en el momento del aumento de la dosis. El mecanismo de este efecto no ha sido aclarado. Dado que la vasodilatación inducida por el Amlodipino es de inicio gradual, la hipotensión aguda rara vez se ha notificado después de la administración oral. No obstante, debe tenerse precaución, al igual que con cualquier otro vasodilatador periférico, cuando se administra Amlodipino, particularmente en pacientes con estenosis aórtica grave.

Uso en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva Aunque Amlodipino no tiene efectos un gran efecto inotrópico negativo, y tiene estudios que han demostrado su seguridad en pacientes con falla cardiaca (clase funcional NYHA III y IV) en general, los bloqueadores de los canales de calcio deben utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Retirada del betabloqueador El Amlodipino no es un bloqueador beta y por lo tanto no proporciona protección contra los peligros de la retirada abrupta de los betabloqueadores.

• Hidroclorotiazida Fármacos antihipertensivos Las tiazidas pueden aumentar o potenciar la acción de otros fármacos antihipertensivos.

Antecedente de asma Las reacciones de sensibilidad pueden ocurrir en pacientes con o sin antecedentes de alergia o asma bronquial.

Lupus eritematoso sistémico Se ha informado de la posibilidad de exacerbación o activación del lupus eritematoso sistémico.

Reacciones adversas: Irbesartán Sistema Frecuentes >10% Infrecuentes 1-10%

Sistema	Frecuentes >10%	Infrecuentes 1-10%	Desconocidos o raros < 1%
Nervioso	mareos,	Cefalea
Cardiovascular	Hiperkalemia	taquicardia
Gastrointestinal		Náuseas/vómitos diarrea, dispepsia/pirosis	Ictericia
Reproductivo y mamarios		disfunción sexual
Generales y afecciones en el sitio de administración	Fatiga, Infección de tracto respiratorio superior	dolor torácico Faringitis	Astenia, urticaria, angioedema, trombocitopenia,
Sistema	Frecuentes >10%	Infrecuentes 1-10%	Muy raros <1%
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Sangre y el sistema linfático			Trombocitopenia
Nervioso		Mareo, cefalea,hipoestesia, parestesia, temblor, perversión del sentido del gusto,	Neuropatía periférica, Trastorno extrapiramidal

—	—	síncope	—
Cardiovascular		Palpitaciones, rubor hipotensión, Edema pulmonar	infarto de miocardio, arritmia, taquicardia ventricular y fibrilación auricular, vasculitis
Gastrointestinal		Náuseas, dolor abdominal dispepsia, vómitos, alteración de los hábitos intestinales, sequedad de boca	pancreatitis, gastritis, hiperplasia gingival
Generales y afecciones en el sitio de administración	Fatiga, edema maleolar	dolor torácico, astenia, malestar, dolor, disfunción sexual, prurito, debilidad muscular, rash

Hidroclorotiazida Sistema Frecuentes

10% | Sistema | Frecuentes
>10% | Infrecuentes
1-10% | Desconocida o raros <1% | | --- | --- | --- | --- | | Sistema
Cardiovascular | | | Hipotensión incluyendo
hipotensión ortostática (puede
ser agravada por alcohol,
barbitúricos, narcóticos o
Antihipertensivos) | | Sistema
Digestivo | | | Pancreatitis, ictericia (ictericia
colestásica intrahepática),
diarrea, vómitos, sialadenitis,
cólicos, estreñimiento, irritación
gástrica, náuseas, anorexia. | | Sistema
Hematológico | | | Anemia aplástica,
agranulocitosis, leucopenia,
anemia hemolítica,
trombocitopenia. | | Generales: | | | Hipersensibilidad: Reacciones
anafilácticas, angitis
necrotizante (vasculitis y
vasculitis cutánea), dificultad
respiratoria incluyendo
neumonitis y edema pulmonar,
fotosensibilidad, fiebre, urticaria,
debilidad, sarpullido, púrpura,
disfunción sexual | | Sistema
Metabólico | | Anorexia, glucosuria,
hiperglucemia e intolerancia a
los carbohidratos, | Desequilibrio electrolítico,
hiperglucemia, glucosuria,
hiperuricemia. | hiperuricemia asintomática, hipocalemia, desequilibrio electrolítico (hiponatremia, hipocloremia, alcalosis metabólica, hipercalcemia e hipopotasemia), aumento del colesterol y triglicéridos

Sistema Nervioso

Vértigo, parestesias, mareos, dolor de cabeza, inquietud, tinnitus

Piel

Eritema multiforme incluyendo síndrome de Stevens-Johnson, dermatitis exfoliativa incluyendo necrólisis epidérmica tóxica, alopecia.

Sistema Renal

Insuficiencia renal, disfunción renal, nefritis intersticial.

Interacciones: Irbesartán/Amlodipino/Hidroclorotiazida no debe usarse en conjunto con Aliskireno, inhibidores de la enzima convertidora de Angiotensina, litio, diltiazem, carbamazepina.

Digoxina, warfarina No se han encontrado interacciones farmacocinéticas o farmacodinámicas significativas en los estudios de interacción con digoxina y warfarina e Irbesartán.

Agentes antiinflamatorios no esteroideos (AINE) que incluyen inhibidores selectivos de ciclooxigenasa-2 La coadministración de AINEs, incluyendo inhibidores selectivos de la COX-2, con antagonistas de los receptores de la angiotensina II incluido el Irbesartán puede provocar un deterioro de la función renal en pacientes adultos mayores, pacientes con trastornos del volumen (incluidos los que reciben tratamiento con diuréticos) o con función renal comprometida, incluyendo posible insuficiencia renal aguda.

Estos efectos suelen ser reversibles. Se debe monitorear periódicamente la función renal en pacientes que reciben tratamiento con Irbesartán, hidroclorotiazida y AINEs.

Ciclosporina, teofilina y ergotamina Amlodipino puede inhibir el metabolismo, dependiente del citocromo P-450, de la ciclosporina, teofilina y ergotamina. Sin embargo, datos procedentes de estudios clínicos indican que el Amlodipino no modifica los principales parámetros farmacocinéticos de la ciclosporina. Dado que no existen estudios in vitro e in vivo sobre la posible interacción de la teofilina y la ergotamina con Amlodipino, se recomienda monitorizar los niveles plasmáticos de estos productos cuando se administre Amlodipino concomitantemente con alguno de ellos.

Rifampina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona), fenitoína La rifampina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital (o primidona), fenitoína pueden inducir el metabolismo de los antagonistas del calcio dependientes de la isoenzima CYP3A4, reduciendo la biodiponibilidad de Amlodipino. Puede ser necesario aumentar las dosis de Amlodipino en los pacientes tratados con estos fármacos.

Pomelo o Toronja La ingestión de pomelo (o de zumo de pomelo) puede aumentar la absorción de la felodipina (un fármaco parecido a Amlodipino) y aumentar los efectos secundarios en los pacientes hipertensos. En voluntarios normales, la administración de zumo de pomelo aumentó las concentraciones plasmáticas máximas y la AUC de Amlodipino, pero no se observaron efectos sobre la presión arterial. Hasta que no se disponga de más información, se recomienda NO consumir el zumo de pomelo al mismo tiempo que un antagonista del calcio de la familia de las dihidropiridinas.

Alcohol, barbitúricos o narcóticos Hidroclorotiazida puede aumentar la posibilidad de hipotensión ortostática con su uso simultáneo con narcóticos y alcohol.

Medicamentos antidiabéticos (agentes orales e insulina) Puede ser necesario ajustar la dosis del fármaco antidiabético oral y/o insulina en pacientes que requieran uso de hidroclorotiazida.

Colestiramina y Colestipol Resinas La absorción de Hidroclorotiazida se ve afectada en presencia de resinas de intercambio aniónico. Las dosis únicas de colestiramina o resinas de colestipol se unen a la Hidroclorotiazida y reducen su absorción del tracto gastrointestinal hasta en un 85% y 43%, respectivamente. Se recomienda dar en horarios separados por al menos dos horas.

Corticosteroides, ACTH Con el uso de hidroclorotiazida se puede presentar disminución electrolítica intensificada, especialmente hipopotasemia.

Relajantes musculares esqueléticos, no depolarizantes (por ejemplo, tubocurarina) Posible aumento de la sensibilidad al relajante muscular en presencia de hidroclorotiazida.

Litio Generalmente no se debe administrar con diuréticos tiazídicos. Los agentes diuréticos reducen la depuración renal de litio y añaden un alto riesgo de toxicidad por litio.

Interacciones con pruebas de laboratorio Las tiazidas deben interrumpirse antes de realizar las pruebas para la función paratiroidea.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis inicial habitual es una Tableta de Irbesartán 300mg/ Amlodipino 5 mg/ Hidroclorotiazida 12,5 mg una vez al día. Las combinaciones a dosis fijas deben utilizarse cuando la monoterapia no logra la reducción esperada de las cifras tensionales.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de evaluación farmacológica de la nueva asociación para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con la asociación solicitada, ya que la información adjuntada corresponde a estudios que incluyeron solamente dos de los tres principios activos del producto de la referencia y los estudios que contienen tres principios activos no son idénticos a los del medicamento de la referencia.

3.1.4.3 DUTICO ®

Expediente: 20133948 Radicado: 2017136258 Fecha: 21/09/2017 Interesado: Industrial Farmacéutica Unión de Vértices de Tecnofarma S.A

Composición: Cada comprimido contiene 75mg de Pregabalina + 37,5mg de Tramadol clorhidrato

Forma farmacéutica: Comprimidos

Indicaciones: La combinación de Pregabalina + Tramadol está indicada en el tratamiento del dolor neuropático periférico y central en adultos

Contraindicaciones:  Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.  Situaciones de intoxicaciones agudas originadas por alcohol, hipnóticos, analgésicos, opioides u otros psicótropos.  Pacientes en tratamiento con inhibidores de la MAO o que los hayan tomado durante los últimos 14 días.  Pacientes con epilepsia que no esté controlada con tratamiento

Precauciones y advertencias:

Tramadol puede administrarse, únicamente con especial precaución en pacientes con dependencia a opioides, con traumatismo craneoencefálico, shock, nivel de conciencia disminuido de origen desconocido, trastornos en el centro respiratorio o de la función respiratoria, o con presión intracraneal elevada.

Depresión respiratoria: Debe administrarse con especial precaución en pacientes con depresión respiratoria, si se administran concomitantemente fármacos depresores del Sistema Nervioso Central (SNC), o si la dosis administrada es marcadamente superior a la recomendada, ya que no puede excluirse que se produzca depresión respiratoria.

Reacciones de hipersensibilidad: Durante el periodo post-comercialización se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo casos de angioedema. Si aparecen síntomas de angioedema, como son tumefacción facial, perioral o de las vías respiratorias superiores, se debe suspender inmediatamente el tratamiento con Pregabalina.

En pacientes especialmente sensibles a opioides, el medicamento sólo debe administrarse con precaución.

Mareos, somnolencia, pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental: El tratamiento con Pregabalina se ha asociado a mareos y somnolencia, lo cual podría incrementar los casos de lesiones accidentales (caídas) en la población anciana. Asimismo se han notificado, durante el periodo post-comercialización, casos de pérdida de conocimiento, confusión y deterioro mental. Por lo tanto, se debe aconsejar a los pacientes que tengan precaución hasta que se familiaricen con los potenciales efectos del medicamento.

Efectos relacionados con la visión: En ensayos clínicos controlados, una mayor proporción de pacientes tratados con Pregabalina, en comparación con aquellos tratados con placebo, notificó visión borrosa que en la mayoría de los casos se resolvió al discontinuar con el tratamiento. En los ensayos clínicos en los que se llevaron a cabo pruebas oftalmológicas, la incidencia de disminución de la agudeza visual y alteración del campo visual fue mayor en pacientes tratados con Pregabalina que en aquéllos tratados con placebo; la incidencia de cambios fundoscópicos fue mayor en pacientes tratados con placebo.

Durante el periodo post-comercialización también se han notificado reacciones adversas visuales incluyendo: pérdida de visión, visión borrosa u otros cambios de agudeza visual, muchos de los cuales fueron transitorios. La suspensión del tratamiento con Pregabalina puede resolver o mejorar estos síntomas visuales.

Insuficiencia renal: Se han notificado casos de insuficiencia renal, de los cuales algunos revirtieron con la interrupción del tratamiento con Pregabalina.

Síntomas de retirada: En algunos pacientes se han observado síntomas de retirada tras la interrupción del tratamiento con Pregabalina tanto a corto como a largo plazo. Se han mencionado los siguientes acontecimientos: insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síndrome gripal, nerviosismo, depresión, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y mareos. Se debe informar al paciente sobre estos síntomas al inicio del tratamiento.

Con respecto a la interrupción del tratamiento de Pregabalina a largo plazo, los datos sugieren que la incidencia y gravedad de los síntomas de retirada pueden estar relacionadas con la dosis.

Riesgo de convulsiones: Durante el tratamiento con Pregabalina, o al poco tiempo de interrumpir el tratamiento con Pregabalina, pueden aparecer convulsiones, incluyendo estatus epiléptico y convulsiones de tipo gran mal.

Se han comunicado convulsiones en pacientes tratados con Tramadol en los niveles de dosificación recomendados. Este riesgo puede aumentar si se excede el límite superior de la dosis diaria recomendada (400 mg). Adicionalmente,

Tramadol puede incrementar el riesgo de que el paciente presente crisis epilépticas si está recibiendo otra medicación que reduzca el umbral convulsivo.

Por este motivo, Pregabalina + Tramadol sólo debe ser usado en pacientes epilépticos o susceptibles a sufrir crisis epilépticas, si los beneficios superan los riesgos.

Insuficiencia cardíaca congestiva: Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia cardiaca congestiva en algunos pacientes en tratamiento con Pregabalina. Estas reacciones se observan sobre todo en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) con función cardiovascular comprometida.

Pregabalina debe utilizarse con precaución en este tipo de pacientes. Estas reacciones pueden revertir tras la suspensión del tratamiento.

Tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal: En el tratamiento del dolor neuropático central debido a lesión de la médula espinal se incrementó la incidencia de reacciones adversas en general, reacciones adversas a nivel del SNC y especialmente somnolencia. Esto puede atribuirse a un efecto aditivo debido a los medicamentos concomitantes (ej. agentes antiespasmódicos) necesarios para esta patología. Este hecho debe tenerse en cuenta cuando se prescriba Pregabalina en estos casos.

Pensamientos y comportamientos suicidas: Se han notificado casos de pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes tratados con medicamentos antiepilépticos en distintas indicaciones. Un metanálisis de ensayos clínicos controlados con placebo, aleatorizados, con fármacos antiepilépticos, ha mostrado también un pequeño aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. Se desconoce el mecanismo por el que se produce este riesgo, y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un incremento del riesgo con Pregabalina.

Por tanto, los pacientes deben ser monitorizados para detectar signos de pensamientos y comportamientos suicidas, y debe considerarse el tratamiento adecuado. Se debe aconsejar a los pacientes (y a sus cuidadores) que consulten a su médico si aparecen pensamientos y comportamientos suicidas.

Disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior: Durante el periodo post-comercialización se han notificado casos relacionados con la disminución de la funcionalidad del tracto gastrointestinal inferior (ej. obstrucción intestinal, íleo paralítico, constipación) al administrarse Pregabalina conjuntamente con medicamentos con potencial para producir estreñimiento, como el Tramadol.

Por este motivo, debe considerarse la utilización de medidas para evitar la constipación (especialmente en mujeres y pacientes de edad avanzada).

Dependencia y tolerancia: Tramadol tiene un potencial de dependencia bajo. Un tratamiento a largo plazo puede inducir tolerancia así como dependencia psíquica y física.

Potencial de abuso: Se han notificado casos de abuso con Pregabalina y con Tramadol. En los pacientes con tendencia al abuso o a la dependencia de medicamentos, Pregabalina + Tramadol sólo debería ser administrado durante períodos cortos y bajo estricto control médico. Además, los pacientes deben ser monitorizados para detectar síntomas de abuso.

Encefalopatía: Se han notificado casos de encefalopatía, mayoritariamente en pacientes con enfermedades subyacentes que podrían haber provocado la encefalopatía.

Precauciones:

Pacientes diabéticos: De acuerdo a la práctica clínica actual, ciertos pacientes diabéticos que ganen peso durante el tratamiento con Pregabalina, pueden precisar un ajuste de los medicamentos hipoglucemiantes.

Pacientes con porfiria: Tramadol debe ser usado con precaución en pacientes con porfiria aguda debido a que en las pruebas in vitro han mostrado un riesgo de acumulación de porfirina hepática, lo que podría desencadenar una crisis porfírica.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas serán descriptas para cada droga por separado.

Las frecuencias se definen de la siguiente forma: Muy frecuentes: ≥ 1/10; Frecuentes: ≥ 1/100, <1/10; Poco frecuentes: ≥1/1000, <1/100; Raras: ≥1/10 000, <1/1000; Muy raras: <1/10 000; Frecuencia no conocida: no puede estimarse a partir de los datos disponibles.

Las reacciones adversas asociadas al uso de Pregabalina comunicadas con más frecuencia fueron mareos y somnolencia.

Las reacciones adversas más frecuentes reportadas con Tramadol son náuseas y mareos, las cuales se presentan en más del 10% de los pacientes.

Pregabalina Tramadol Infecciones e infestaciones Frecuentes: Nasofaringitis. --- Trastornos de la sangre y del sistema linfático Poco frecuentes: Neutropenia. --- Trastornos del sistema inmune Poco frecuentes: Hipersensibilidad.

Raras: Angioedema, reacción alérgica.

Raras: Reacciones alérgicas (disnea, broncoespasmo, sibilancias, edema angioneurótico) y anafilaxia.

Trastornos cardiacos Poco frecuentes: Taquicardia, bloqueo auriculoventricular de primer grado, bradicardia sinusal, insuficiencia cardiaca congestiva.

Raras: Prolongación del intervalo QT, taquicardia sinusal, arritmia sinusal.

Poco frecuentes: Palpitaciones, taquicardia. Estas reacciones adversas pueden presentarse especialmente tras la administración intravenosa y en pacientes sometidos a esfuerzo físico.

Raras: Bradicardia.

Trastornos vasculares Poco frecuentes: Hipotensión, hipertensión, sofocos, rubefacción, frialdad periférica.

Poco frecuentes: Hipotensión postural o colapso cardiovascular. Estas reacciones adversas pueden presentarse especialmente tras la administración intravenosa y en pacientes sometidos a esfuerzo físico.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Mareos, somnolencia, cefalea.

Frecuentes: Ataxia, coordinación anormal, temblor, disartria, amnesia, alteración de la memoria, alteración de la atención, parestesia, hipoestesia, sedación, alteración del equilibrio, letargo.

Poco frecuentes: Síncope, estupor, mioclono, pérdida de conciencia, hiperactividad psicomotora, discinesia, mareo postural, temblor de intención, nistagmo, trastorno cognitivo, deterioro mental, trastorno del Muy frecuentes: Mareos.

Frecuentes: Cefaleas y somnolencia.

Raras: Parestesia, temblor, convulsiones, contracciones involuntarias de los músculos, coordinación anormal, síncope y trastornos del habla. Se han comunicado convulsiones tras la administración de dosis altas de Tramadol o tras el tratamiento concomitante con otros medicamentos que puedan reducir el umbral convulsivo.

habla, hiporreflexia, hiperestesia, sensación de ardor, ageusia, malestar general. Raras: Convulsiones, parosmia, hipocinesia, disgrafía.	—
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes: Aumento del apetito. Poco frecuentes: Anorexia, hipoglucemia.	Raras: Alteraciones del apetito. No conocida: Hipoglucemia.
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: Estado de ánimo eufórico, confusión, irritabilidad, desorientación, insomnio, líbido disminuida. Poco frecuentes: Alucinaciones, crisis de angustia, inquietud, agitación, depresión, estado de ánimo depresivo, estado de ánimo elevado, agresión, cambios del estado de ánimo, despersonalización, dificultad de expresión, sueños anormales, líbido aumentada, anorgasmia, apatía. Raras: Desinhibición.	Raras: Alucinaciones, estado de confusión, alteraciones del sueño, delirio, ansiedad y pesadillas. Pueden darse reacciones adversas psíquicas tras la administración de Tramadol variando de forma individual en intensidad y naturaleza (dependiendo de la personalidad y de la duración del tratamiento). Éstas incluyen alteraciones del estado de ánimo (en general provoca estado de ánimo eufórico, a veces disforia), de la actividad (en general disminuida, a veces aumentada), y alteraciones de la capacidad cognitiva y sensorial (toma de decisiones, alteraciones de la percepción).
Trastornos oculares
Frecuentes: Visión borrosa, diplopía. Poco frecuentes: Pérdida de la visión periférica, alteración de la visión, hinchazón ocular, defecto del campo visual, agudeza visual disminuida, dolor ocular, astenopía, fotopsia, ojo seco, aumento del lagrimeo, irritación ocular. Raras: Perdida de la visión, queratitis, oscilopsia, alteración visual de la percepción de profundidad, midriasis, estrabismo, brillo visual.	Raras: Miosis, visión borrosa, midriasis.
Trastornos del oído y del laberinto
Frecuentes: Vértigo. Poco frecuentes: Hiperacusia.	---

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	—
Poco frecuentes: Disnea, epistaxis, tos, congestión nasal, rinitis, ronquidos, sequedad nasal. Raras: Edema pulmonar, sensación de opresión en la garganta.	Raras: Depresión respiratoria, disnea. Tras la administración de dosis que sobrepasan considerablemente las dosis recomendadas y la administración concomitante con otros medicamentos con acción depresora central, puede presentarse una depresión respiratoria. Se han comunicado casos de empeoramiento del asma, aunque no se ha podido establecer una relación causal.
Trastornos gastrointestinales
Frecuentes: Vómitos, náuseas, estreñimiento, diarrea, flatulencia, distensión abdominal, boca seca. Poco frecuentes: Enfermedad por reflujo gastroesofágico, hipersecreción salival, hipoestesia oral. Raras: Ascitis, pancreatitis, lengua hinchada, disfagia.	Muy frecuentes: Náuseas. Frecuentes: Estreñimiento, sequedad de boca y vómitos. Poco frecuentes: Arcadas, molestias gastrointestinales (sensación de opresión en el estómago, hinchazón), diarrea.
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo
Poco frecuentes: Erupción papular, urticaria, hiperhidrosis, prurito. Raras: Síndrome de Stevens Johnson, sudor frío.	Frecuentes: Hiperhidrosis. Poco frecuentes: Reacciones cutáneas (prurito, erupción cutánea, urticaria).
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo
Frecuentes: Calambres musculares, artralgia, dolor de espalda, dolor en las extremidades, espasmo cervical. Poco frecuentes: Hinchazón articular, mialgia, sacudidas musculares, dolor de cuello, rigidez muscular. Raras: Rabdomiolisis.	Raras: Debilidad motora.
Trastornos hepatobiliares
	En algunos casos aislados, se ha observado un incremento en las enzimas hepáticas coincidiendo

—	con el uso terapéutico de Tramadol.
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes: Incontinencia urinaria, disuria. Raras: Insuficiencia renal, oliguria, retención urinaria.	Raras: Trastorno de la micción (disuria y retención urinaria).
Trastornos del aparato reproductor y de la mama
Frecuentes: Disfunción eréctil. Poco frecuentes: Disfunción sexual, eyaculación retardada, dismenorrea, dolor de mama. Raras: Amenorrea, secreción mamaria, aumento de tamaño de la mama, ginecomastia.	---
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes: Edema periférico, edema, marcha anormal, caídas, sensación de embriaguez, sensación anormal, fatiga Poco frecuentes: Edema generalizado, edema facial, opresión en el pecho, dolor, pirexia, sed, escalofríos, astenia.	Frecuentes: fatiga.
Exploraciones complementarias
Frecuentes: Aumento de peso. Poco frecuentes: CPK elevada en sangre, ALT elevada, glucosa elevada en sangre, recuento disminuido de plaquetas, creatinina elevada en sangre, potasio disminuido en sangre, peso disminuido. Raras: Recuento disminuido de leucocitos.	Raras: Presión arterial aumentada.

Interacciones: Dado que la Pregabalina se excreta principalmente inalterada en orina, experimenta un metabolismo insignificante en humanos (<2% de la dosis recuperada en orina en forma de metabolitos), no inhibe el metabolismo de fármacos in vitro y no se une a proteínas plasmáticas, no es probable que produzca interacciones farmacocinéticas o sea susceptible a las mismas.

Tras la administración concomitante o previa de cimetidina (inhibidor enzimático) no son esperables interacciones clínicamente relevantes con Tramadol (según los resultados de los estudios farmacocinéticos). La administración simultánea o previa de carbamazepina (inductor enzimático) puede disminuir el efecto analgésico o reducir la duración de la acción del Tramadol.

Medicamentos que influyen en el SNC: La Pregabalina puede potenciar los efectos del etanol y del lorazepam. En ensayos clínicos controlados, dosis múltiples orales de Pregabalina administrada junto con oxicodona, lorazepam o etanol no produjeron efectos clínicamente relevantes sobre la respiración. Durante la experiencia post-comercialización se han notificado casos de insuficiencia respiratoria y coma en pacientes en tratamiento con Pregabalina y otros medicamentos depresores del SNC.

Pregabalina parece tener un efecto aditivo en la alteración de la función cognitiva y motora causada por oxicodona. Además, la administración concomitante de Tramadol con otros medicamentos depresores del sistema nervioso central, incluyendo alcohol, puede potenciar los efectos sobre el sistema nervioso central.

Tramadol no debe combinarse con inhibidores de la MAO. Se han observado interacciones con peligro para la vida y que afectan al sistema nervioso central, a la función respiratoria y cardiovascular, en pacientes tratados con inhibidores de la MAO en los últimos 14 días previos a la utilización del opioide petidina. No se puede descartar que se produzcan las mismas interacciones con inhibidores de la MAO, durante el tratamiento con Tramadol.

Tramadol puede provocar convulsiones e incrementar el potencial de originar convulsiones de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, inhibidores de la recaptación de serotonina/norepinefrina, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos y otros medicamentos que reducen el umbral convulsivo (tales como bupropión, mirtazapina, tetrahidrocannabinol).

El uso concomitante de Tramadol y medicamentos serotoninérgicos tales como, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), inhibidores de la recaptación de serotonina/noradrenalina (IRSN), inhibidores de la MAO, antidepresivos tricíclicos y mirtazapina puede causar toxicidad por serotonina. Los síntomas del síndrome serotoninérgico pueden ser por ejemplo: 

Clonus espontáneo. 

Clonus ocular inducible con agitación y diaforesis. 

Temblor e hiperreflexia. 

Hipertonía y temperatura corporal por encima de 38º C y clonus ocular inducible.

La retirada de los medicamentos serotoninérgicos produce una rápida mejoría. El tratamiento depende de la naturaleza y gravedad de los síntomas.

Debe tenerse precaución durante el tratamiento concomitante con Tramadol y derivados cumarínicos (por ejemplo warfarina) ya que se han notificado casos de aumento del RIN (Razón Internacional Normalizada) con hemorragias mayores y equimosis.

Otros medicamentos conocidos como inhibidores de la CYP34A, tales como ketoconazol, eritromicina, ritonavir, quinidina, paroxetina, fluoxetina, sertralina, amitriptilina e isoniacida podrían inhibir el metabolismo de Tramadol (Ndesmetilación) y probablemente también el metabolismo del metabolito activo Odesmetilado. No se ha estudiado la importancia clínica de este tipo de interacción.

En un número limitado de estudios, la administración pre o posoperatoria del antiemético ondansetrón (antagonista 5-HT3) aumentó el requerimiento de Tramadol en pacientes con dolor posoperatorio.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La posología y duración del tratamiento dependerán del criterio médico y los objetivos del tratamiento en el manejo del dolor.

La dosis debe ajustarse a la intensidad del dolor y a la sensibilidad individual de cada paciente. Se debe utilizar la dosis efectiva más baja para la analgesia.

El tratamiento con Pregabalina + Tramadol se puede comenzar con 150 mg de Pregabalina y 75 mg de Tramadol (2 comprimidos) por día. En función de la respuesta y tolerabilidad individual de cada paciente, la dosis se puede incrementar en intervalos de 3 a 7 días, y si fuese necesario, hasta una dosis máxima de 600 mg al día de Pregabalina y 300 mg Tramadol (8 comprimidos). Las dosis pueden dividirse en 2 o 3 tomas al día.

Los comprimidos se deben tomar con suficiente líquido y con o sin comidas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto allegado mediante radicado No. 2017136258
Información para prescribir allegada mediante radicado No. 2017136258

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora encuentra inadecuada la asociación propuesta teniendo en cuenta sus características y la indicación solicitada, que requiere uso prolongado y la falta de flexibilidad posológica, puesto que se trata de un preparado a dosis fijas y podría incrementar innecesariamente los efectos adversos especialmente en el sistema nervioso central.

Adicionalmente, en algunos estudios presentados se usan los dos principios activos pero se ajusta la dosis de cada uno por separado, lo cual no es posible con una asociación a dosis fijas. El interesado presenta un estudio en el cual se utilizaron dosis fijas de los principios activos y se compararon con sus principios activos administrados por separado en cuyos resultados se encuentra una diferencia estadísticamente significativa pero no de relevancia clínica. Por tanto, la Sala considera que el interesado debe allegar información que justifique la asociación en la indicación propuesta.

3.1.4.4 CARIVALAN® 6,25 mg/5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA CARIVALAN® 12,5 mg/5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA CARIVALAN® 12,5 mg/7,5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA CARIVALAN® 25 mg/5 mg Comprimidos Recubiertos Con Película

Expediente: 20134555 Radicado: 2017142434 Fecha: 03/10/2017 Interesado: Mutter y Asociados S.A.S

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene 6,25 mg de carvedilol y 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de ivabradina en forma de hidrocloruro).

Cada comprimido recubierto con película contiene 12,5 mg de carvedilol y 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de ivabradina en forma de hidrocloruro).

Cada comprimido recubierto con película contiene 12,5 mg de carvedilol y 7,5 mg de ivabradina (equivalente a 8,085 mg de ivabradina en forma de hidrocloruro).

Cada comprimido recubierto con película contiene 25 mg de carvedilol y 5 mg de ivabradina (equivalente a 5,390 mg de ivabradina en forma de hidrocloruro).

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto con película.

Indicaciones: Está indicado como terapia de sustitución en pacientes adultos con ritmo sinusal normal ya controlado con ivabradina y carvedilol tomados concomitantemente al mismo nivel de dosis para:

El tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable en pacientes con enfermedad de las arterias coronarias.
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica (clase II-IV de la NYHA) con disfunción sistólica

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a algún beta- bloqueante o a alguno de los excipientes incluidos.
Insuficiencia hepática grave.
Insuficiencia cardíaca aguda o inestable/descompensada.
Angina inestable.
Angina de Prinzmetal.
Bloqueo A-V de 2º o 3er grado.
Enfermedad del nodo sinusal (incluido el bloqueo del nódulo sino-auricular).
Bradicardia sintomática o grave (< 50 latidos por minuto).
Infarto agudo de miocardio.
Shock cardiogénico.
Dependencia del marcapasos (frecuencia cardíaca impuesta exclusivamente por el marcapasos);
Enfermedad vascular periférica grave (ej. fenómeno de Raynaud).
Hipotensión grave (presión arterial sistólica <90 mmHg, presión arterial diastólica <50 mmHg).
Enfermedad pulmonar obstructiva crónica asociada con obstrucción bronquial.
Historia de broncoespasmo o asma.
Acidosis metabólica.
Feocromocitoma no tratado.
Combinación con verapamilo o diltiazem que son inhibidores moderados del CYP3A4 con propiedades reductoras de la frecuencia cardíaca
Combinación con inhibidores potentes del citocromo P450 3A4 tales como antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona
Embarazo, lactancia y mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos apropiados.

Precauciones y advertencias: Advertencias especiales Falta de beneficio sobre eventos cardiovasculares en pacientes con angina de pecho crónica estable sintomática Carivalan está indicado sólo en el tratamiento sintomático de la angina de pecho crónica estable ya que ivabradina no ha demostrado efectos beneficiosos sobre eventos cardiovasculares (ej. infarto de miocardio o muerte cardiovascular) Medición de la frecuencia cardíaca Dado que la frecuencia cardíaca puede fluctuar considerablemente en el tiempo, cuando se mida la frecuencia cardíaca en reposo en pacientes en tratamiento con ivabradina cuando se considere necesario un ajuste de dosis, se tendrán en cuenta mediciones consecutivas de la frecuencia cardíaca, electrocardiograma o monitorización ambulatoria durante 24 horas. Esto también aplica a pacientes con una frecuencia cardíaca baja, especialmente cuando la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 lpm, o después de una reducción de dosis.

Arritmias cardíacas La ivabradina no es eficaz en el tratamiento o la prevención de arritmias cardíacas y probablemente pierde su eficacia cuando aparece una taquiarritmia (ej. taquicardia ventricular o supraventricular). Por tanto, Carivalan no se recomienda en pacientes con fibrilación auricular u otras arritmias cardíacas que interfieren con la función del nodo sinusal.

En pacientes tratados con ivabradina, el riesgo de desarrollar fibrilación auricular está. La fibrilación auricular ha sido más frecuente en pacientes que utilizan de manera concomitante amiodarona o antiarrítmicos potentes de clase I. Se recomienda una monitorización clínica regular de los pacientes tratados con ivabradina para detectar la aparición de fibrilación auricular (sostenida o paroxística), que debe también incluir monitorización electrocardiográfica si está indicado clínicamente (ej. en caso de angina exacerbada, palpitaciones, pulso irregular).

Se debe informar a los pacientes de los signos y síntomas de la fibrilación auricular y se les debe aconsejar que contacten con su médico si éstos aparecen.

Si durante el tratamiento se desarrolla fibrilación auricular, se debe reconsiderar cuidadosamente el balance beneficio-riesgo de continuar el tratamiento con Carivalan.

Los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica con defectos de conducción intraventricular (bloqueo de rama izquierda, bloqueo de rama derecha) y disincronía ventricular deben ser monitorizados estrechamente.

Uso en pacientes con una frecuencia cardíaca baja No se debe iniciar el tratamiento con Carivalan en pacientes con una frecuencia cardíaca en reposo previa al tratamiento inferior a 50 latidos por minuto.

Si, durante el tratamiento con Carivalan, la frecuencia cardíaca en reposo disminuye de forma persistente por debajo de 50 latidos por minuto o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión, se debe reducir progresivamente la dosis de los componentes individuales, asegurando que el paciente se mantiene en una dosis óptima de carvedilol e ivabradina o se suspenderá el tratamiento.

Combinación con bloqueantes de canales de calcio

El uso concomitante de Carivalan con antagonistas del calcio reductores de la frecuencia cardíaca tales como verapamilo o diltiazem está contraindicado. No se han observado problemas de seguridad al combinar la ivabradina con los nitratos y con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina tales como amlodipino. No se ha establecido una eficacia adicional de ivabradina en asociación con los antagonistas del calcio derivados de la dihidropiridina.

Insuficiencia cardíaca crónica

La insuficiencia cardíaca debe ser estable antes de considerar el tratamiento con Carivalan. Carivalan no está recomendado en pacientes con insuficiencia cardíaca de clase IV según la clasificación funcional NYHA, debido a los datos limitados de esta población con ivabradina.

Carivalan se debe utilizar con precaución en combinación con glucósidos digitálicos, ya que estos productos, al igual que el carvedilol, pueden enlentecer la conducción AV.

Ictus No se recomienda el uso de Carivalan inmediatamente después de un ictus, puesto que no se dispone de datos con ivabradina en estas situaciones.

Función visual Ivabradina influye en la función retiniana. No existe evidencia de un efecto tóxico del tratamiento a largo plazo con ivabradina sobre la retina (ver sección 5.1). Se considerará la suspensión del tratamiento si aparece un deterioro inesperado de la función visual. Se tendrá precaución en pacientes con retinitis pigmentosa.

Precauciones de uso

Suspensión del tratamiento La toma de ivabradina se puede interrumpir si es necesario, sin embargo no se debe cesar el tratamiento con beta-bloqueantes bruscamente, especialmente en pacientes con cardiopatía isquémica. La interrupción del tratamiento con Carivalan debe ser continuado con la toma inmediata de comprimidos de carvedilol, asegurándose que el paciente mantiene una dosis óptima de carvedilol. Se debe disminuir progresivamente la posología individual del carvedilol; por ejemplo, reduciendo la dosis diaria a la mitad cada tres días. Si es necesario, se puede iniciar de manera simultánea una terapia de sustitución para prevenir la exacerbación de la angina de pecho. Si el paciente desarrolla cualquier síntoma, la dosis se debe reducir más lentamente.

Función renal en insuficiencia cardíaca congestiva Se ha observado un deterioro reversible de la función renal en el tratamiento con carvedilol a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y presión arterial baja (PAS<100 mmHg), cardiopatía isquémica y enfermedad vascular difusa, y/o insuficiencia renal subyacente.

Pacientes con hipotensión Se dispone de datos limitados en pacientes con hipotensión leve o moderada, y por tanto la ivabradina debe usarse con precaución en estos pacientes. Carivalan está contraindicado en pacientes con hipotensión grave (presión arterial sistólica <90 mmHg, presión arterial diastólica <50 mmHg) (ver sección 4.3).

Fibrilación auricular – Arritmias cardíacas No existe evidencia de riesgo de bradicardia (excesiva) al restablecerse el ritmo sinusal cuando se inicia una cardioversión farmacológica en pacientes tratados con ivabradina. Sin embargo, al no disponer de datos suficientes, la cardioversión con corriente continua de carácter no urgente deberá considerarse 24 horas después de la última dosis de Carivalan.

Uso en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan el intervalo QT Debe evitarse el uso de Carivalan en pacientes con síndrome congénito de alargamiento del intervalo QT o tratados con medicamentos que prolongan dicho intervalo (ver sección 4.5). Si fuera necesaria la asociación terapéutica, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca.

La reducción de la frecuencia cardíaca, como la causada por ivabradina, puede exacerbar la prolongación del intervalo QT, lo cual podría ocasionar arritmias graves, en concreto Torsades de pointes.

Pacientes hipertensos que requieren modificaciones en el tratamiento de la presión arterial.

En el estudio SHIFT un mayor número de pacientes experimentaron episodios de aumento de la presión arterial mientras fueron tratados con ivabradina (7,1%) en comparación con los pacientes tratados con placebo (6,1%). Estos episodios se produjeron con más frecuencia poco después de que se modificara el tratamiento para la presión arterial, fueron transitorios, y no afectaron al efecto del tratamiento de ivabradina. Cuando las modificaciones del tratamiento se realizan en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica tratados con ivabradina, la presión arterial se debe monitorizar en un intervalo apropiado.

Pacientes diabéticos Carvedilol puede enmascarar los síntomas y signos de una hipoglucemia aguda.

En pacientes con insuficiencia cardíaca y diabetes mellitus, el uso de carvedilol puede ir asociado a un empeoramiento del control de la glucosa en sangre. Por lo tanto, en los pacientes diabéticos en tratamiento con Carivalan es necesario hacer un seguimiento regular de la glucemia, debiéndose efectuar el correspondiente ajuste de la terapia hipoglucemiante si es necesario (ver sección 4.5).

Enfermedad vascular periférica Carivalan debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad vascular periférica, dado que su efecto beta-bloqueante podría precipitar o agravar los síntomas de la enfermedad. Lo mismo ocurre a los pacientes con enfermedad de Raynaud, puesto que puede producirse una exacerbación o empeoramiento de los síntomas. Carivalan está contraindicado en caso de enfermedad vascular periférica grave (ver sección 4.3).

Anestesia y cirugía mayor Los beta-bloqueantes reducen el riesgo de arritmias en la anestesia, sin embargo, el riesgo de hipotensión también puede aumentar. Por tanto, se debe tener precaución con el uso de ciertos fármacos anestésicos, debido a la sinergia de los efectos inotrópicos negativos del carvedilol y los anestésicos (ver sección 4.5).

Tirotoxicosis/hipertiroidismo Los beta-bloqueantes, como el carvedilol, pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo y los síntomas de una tirotoxicosis.

Lentes de contacto

Se debe advertir a las personas que utilicen lentes de contacto y estén en tratamiento con Carivalan, ya que se puede disminuir la secreción lacrimal, debido a que contiene carvedilol.

Hipersensibilidad Carivalan debe administrarse con precaución a pacientes con un historial de graves reacciones de hipersensibilidad así como a pacientes sometidos a una terapia de desensibilización puesto que los beta-bloqueantes como el carvedilol, pueden aumentar tanto la sensibilidad frente a los alérgenos como la gravedad de las reacciones anafilácticas.

Psoriasis En pacientes que presenten un historial personal o familiar de psoriasis asociado a una terapia con beta-bloqueantes, Carivalan debe prescribirse solamente después de sopesar cuidadosamente la relación riesgo-beneficio ya que los betabloqueantes pueden empeorar las reacciones de la piel.

Feocromocitoma En pacientes con feocromocitoma, debe comenzarse a administrar un fármaco alfa-bloqueante antes de utilizar cualquier fármaco betabloqueante. Aunque carvedilol presenta actividades farmacológicas alfa y beta-bloqueantes, no hay experiencia sobre su uso en esta enfermedad. Por tanto, será necesario tener precaución al administrar Carivalan a pacientes en los que se sospecha la presencia de un feocromocitoma.

Otras precauciones Debido a la limitada experiencia clínica, carvedilol no debe utilizarse en pacientes con hipertensión lábil o secundaria, hipotensión ortostática, miocarditis aguda, obstrucción hemodinámicamente importante de las válvulas cardíacas o del tracto de salida ventricular, enfermedad arterial periférica en etapa terminal o tratamiento concomitante con antagonistas de los receptores α1 o agonistas de los receptores α2.

Excipientes Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas: Resumen del perfil de seguridad Para el carvedilol, la frecuencia de las reacciones adversas no es dosisdependiente, con excepción de mareo, anomalías de la visión y bradicardia.

Para la ivabradina, las reacciones adversas más frecuentes, fenómenos luminosos (fosfenos) y bradicardia, son dosis dependiente y están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento.

Tabla de reacciones adversas Las siguientes reacciones adversas han sido notificadas durante el tratamiento con carvedilol e ivabradina, administrados por separado, y clasificadas según la convención MedDRA de órganos del sistema y frecuencia: Muy frecuentes (1/10); frecuentes (1/100 a <1/10); poco frecuentes (1/1.000 a <1/100); raras (1/10.000 a <1/1.000); muy raras (<1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles):

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
Infecciones e infestaciones	Bronquitis	Frecuente	-
	Neumonía	Frecuente	-
	Infección del tracto respiratorio superior	Frecuente	-
	Infección del tracto urinario	Frecuente	-
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Anemia	Frecuente	-
	Eosinofilia	-	Poco frecuente
	Trombocitopenia	Rara	-
	Leucopenia	Muy rara	-
Trastornos del sistema inmunológico	Reacciones alérgicas (hipersensibilidad)	Muy rara	-
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipercolesterolemia	Frecuente	-
	Empeoramiento del control de la glucosa en sangre (hiperglucemia o hipoglucemia) en pacientes con diabetes pre-existente	Frecuente	-
	Diabetes mellitus	Frecuente	-

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
	Hiperuricemia	-	Poco frecuente
Trastornos psiquiátricos	Depresión, estado de ánimo deprimido	Frecuente	-
	Trastorno del sueño, pesadillas	Poco frecuente	-
	Confusión	Poco frecuente	-
Trastornos del sistema nervioso	Cefaleas	Muy frecuente	Frecuente
	Mareos	Muy frecuente	Frecuente
	Síncope	Poco frecuente	Poco frecuente
	Presíncope	Poco frecuente	-
	Parestesia	Poco frecuente	-
Trastornos oculares	Lagrimeo disminuido	Frecuente	-
	Fenómenos luminosos (fosfenos)	-	Muy frecuente
	Alteración visual	Frecuente	Poco frecuente
	Irritación ocular	Frecuente	-
	Visión borrosa	-	Frecuente
	Diplopía	-	Poco frecuente
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo	-	Poco frecuente

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
Trastornos cardíacos	Insuficiencia cardíaca	Muy frecuente	-
	Bradicardia	Frecuente	Frecuente
	Edema pulmonar	Frecuente	-
	Edema (incluyendo edema periférico generalizado, edema dependiente y genital, edema en piernas, hipervolemia y sobrecarga de fluidos)	Frecuente	-
	Bloqueo AV	Poco frecuente	-
	Bloqueo A-V de 1er grado (prolongación del intervalo PQ en el ECG)	-	Frecuente
	Bloqueo A-V de 2º grado	-	Muy rara
	Bloqueo A-V de 3er grado	-	Muy rara
	Extrasístoles ventriculares	-	Frecuente
	Fibrilación auricular	-	Frecuente
	Angina de pecho	Poco frecuente	-
	Palpitaciones	-	Poco frecuente
	Extrasístoles supraventriculares	-	Poco frecuente
	Síndrome del nodo sinusal enfermo	-	Muy rara
Trastornos vasculares	Hipotensión	Muy frecuente	Poco frecuente (posiblemente relacionado con bradicardia)
	Hipotensión postural	Frecuente	-

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
	Alteración de la circulación periférica (extremidades frías, vasculopatía periférica, exacerbación de los síntomas en pacientes con claudicación intermitente o síndrome de Raynaud)	Frecuente	-
	Presión arterial no controlada	-	Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disnea	Frecuente	Poco frecuente
	Asma en pacientes predispuestos	Frecuente	-
	Congestión nasal	Rara	-
	Sibilancias	Rara	-
Trastornos gastrointestinales	Náuseas	Frecuente	Poco frecuente
	Estreñimiento	Poco frecuente	Poco frecuente
	Diarrea	Frecuente	Poco frecuente
	Dolor abdominal	Frecuente	Poco frecuente*
	Vómitos	Frecuente	-
	Sequedad de boca	Rara	-
	Dispepsia	Frecuente	-
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Reacciones cutáneas (como exantema alérgico, dermatitis, urticaria, prurito e incremento de la sudoración)	Poco frecuente	-
	Reacciones tipo liquen plano, psoriásicas o exantema psoriasiforme (ocurriendo varias semanas e incluso años después del inicio del tratamiento). Pueden	Poco frecuente	-

Clasificación de órganos del sistema MedDRA	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
	empeorar las lesiones existentes.
	Alopecia	Poco frecuente	-
	Angioedema	-	Poco frecuente
	Urticaria	-	Poco frecuente
	Eritema	-	Rara
	Reacciones cutáneas graves (como eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis tóxica epidérmica)	Muy rara	-
	Prurito	-	Rara
	Urticaria	-	Rara
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Dolor en las extremidades	Frecuente	-
	Gota	Frecuente	-
	Calambres musculares	-	Poco frecuente
Trastornos renales y urinarios	Insuficiencia renal y anomalías de la función renal en pacientes con enfermedad vascular difusa y/o enfermedad renal subyacente	Frecuente	-
	Trastornos de la micción	Frecuente	-
	Incontinencia urinaria en mujeres	Muy rara	-
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Astenia, fatiga	Muy frecuente	Poco frecuente
	Dolor	Frecuente	-
	Malestar (posiblemente relacionado con la bradicardia)	-	Rara
Exploraciones	Aumento de peso	Frecuente	-

Clasificación de órganos del sistema MedDRA complementarias	Efectos adversos	Frecuencia	—
		Carvedilol	Ivabradina
	Creatinina elevada en sangre	-	Poco frecuente
	Intervalo QT prolongado en el ECG	-	Poco frecuente
	Aumento de las transaminasas ALT, AST y GGT	Muy rara	-
Trastornos del aparato reproductor y de la mama	Impotencia, disfunción eréctil	Poco frecuente	-

Frecuencia de los acontecimientos adversos detectados por notificación espontánea calculada en base a los ensayos clínicos Interacciones: No se han observado interacciones entre carvedilol e ivabradina en un estudio de interacción realizado con voluntarios sanos. A continuación se proporciona la información sobre las interacciones con otros productos que son conocidos por los principios activos individuales.

Ivabradina se metaboliza únicamente por el CYP3A4 y es un inhibidor muy débil de este citocromo. Se ha demostrado que ivabradina no influye en el metabolismo ni en las concentraciones plasmáticas de otros sustratos del CYP3A4 (inhibidores leves, moderados y potentes). Los inhibidores e inductores del CYP3A4 pueden interaccionar con ivabradina e influir en su metabolismo y farmacocinética en un grado clínicamente significativo. En los estudios de interacción con otros medicamentos se ha comprobado que los inhibidores del CYP3A4 aumentan las concentraciones plasmáticas de ivabradina, mientras que los inductores las disminuyen. Las concentraciones plasmáticas elevadas de ivabradina pueden estar asociadas con el riesgo de bradicardia excesiva.

Carvedilol es a la vez un sustrato y un inhibidor de la glicoproteína-P. Por lo tanto, si se administra carvedilol concomitantemente es posible que aumente la biodisponibilidad de los medicamentos que son transportados por la glicoproteína- P. Además, la biodisponibilidad del carvedilol puede ser alterada por inductores o inhibidores de la glicoproteína-P.

Tanto los inhibidores como los inductores de las isoenzimas CYP2D6 y CYP2C9 pueden alterar el metabolismo sistémico y presistémico del carvedilol de manera estereoselectiva, lo que puede reducir o elevar la concentración plasmática de Ry S-carvedilol.

A continuación se enumeran algunos de los tipos de interacciones que se han observado en pacientes o sujetos sanos. Sin embargo, esta lista no es exhaustiva.

Uso concomitante contraindicado:

Interacción conocida con los siguientes productos

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
Inhibidores potentes del CYP3A4 (antifúngicos azólicos (ketoconazol, itraconazol), antibióticos macrólidos (claritromicina, eritromicina por vía oral, josamicina, telitromicina), inhibidores de la proteasa del VIH (nelfinavir, ritonavir) y nefazodona)	Ivabradina Uso concomitante contraindicado	Interacción farmacocinética: El uso concomitante de ivabradina con inhibidores potentes del CYP3A4 está contraindicado. Los inhibidores potentes del CYP3A4 ketoconazol (200 mg una vez al día) y josamicina (1 g dos veces al día) aumentaron la exposición plasmática media de ivabradina de 7 a 8 veces. (ver sección 4.3)
	Carvedilol Uso concomitante con precaución	Durante el tratamiento concomitante con carvedilol, hay que vigilar con especial cuidado a aquellos pacientes que reciban inhibidores de las enzimas del citocromo P450 (ej. cimetidina, fluoxetina, verapamilo, ketoconazol, haloperidol, eritromicina).
Inhibidores moderados del CYP3A4 (diltiazem, verapamilo)	Ivabradina Uso concomitante contraindicado	Interacción farmacocinética y farmacodinámica: Estudios específicos de interacción en voluntarios sanos y pacientes han demostrado que la asociación de ivabradina con los fármacos reductores de la frecuencia cardíaca diltiazem o verapamilo produjo un aumento de la exposición a la ivabradina (incremento de la AUC de 2 a 3 veces) y un descenso adicional de la frecuencia cardíaca de 5 lpm (ver sección 4.3).
	Carvedilol Uso concomitante con precaución	Al administrar carvedilol con diltiazem, verapamilo, se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (raramente con efecto hemodinámico). Por lo tanto, y tal y como ocurre con otros fármacos con actividad beta-bloqueante, se recomienda someter al paciente a una cuidadosa monitorización del electrocardiograma y de la presión arterial al administrarle conjuntamente antagonistas del calcio tipo verapamilo o diltiazem, debido al riesgo de

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
		alteración del bloqueo AV.
Uso concomitante no recomendado:
Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
---	---	---
Medicamentos que prolongan el intervalo QT Medicamentos cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. quinidina, disopiramida, bepridil, sotalol, ibutilida, amiodarona). Medicamentos no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT (ej. pimozida, ziprasidona, sertindol, mefloquina, halofantrina, pentamidina, cisaprida, eritromicina intravenosa).	Ivabradina Uso concomitante no recomendado	Debe evitarse el uso concomitante de ivabradina con medicamentos cardiovasculares y no cardiovasculares que prolongan el intervalo QT, puesto que el alargamiento del intervalo QT podría exacerbarse con el descenso de la frecuencia cardíaca. Si fuera necesaria la asociación, se requerirá una cuidadosa monitorización cardíaca (ver sección 4.4).
	Carvedilol Uso concomitante con precaución con amiodarona	En pacientes con insuficiencia cardíaca, la amiodarona redujo el aclaramiento de S- carvedilol, muy probablemente por inhibición del CYP2C9. La concentración plasmática media de R-carvedilol permaneció sin cambios. Como resultado, existe el riesgo potencial de aumento del beta-bloqueo causado por un aumento en la concentración plasmática de S-carvedilol. Al administrar carvedilol con amioradona, se han observado casos aislados de alteraciones en la conducción (raramente con efecto hemodinámico). Se debe someter al paciente a una cuidadosa monitorización en el caso de administración concomitante de carvedilol y amiodarona (vía oral), ya que se han descrito casos de bradicardia, paro cardíaco y fibrilación ventricular justo después del inicio del tratamiento con un beta-bloqueante (como el carvedilol) en pacientes que habían recibido amiodarona.
Agente antiarrítmico intravenoso (diferentes a verapamilo, diltiazem)	Carvedilol Uso concomitante no	Existe riesgo de insuficiencia cardíaca en el caso de tratamiento intravenoso concomitante de carvedilol con antiarrítmicos de clase Ia o

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
	recomendado	Ic. Debe realizarse una monitorización cuidadosa en el caso de un uso concomitante de betabloqueantes con este tipo de agentes.
Zumo de pomelo	Ivabradina Uso concomitante no recomendado	La exposición a la ivabradina se duplicó tras la administración junto con zumo de pomelo. Por tanto, se debe evitar la ingesta de zumo de pomelo.
Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
---	---	---
Inhibidores moderados del CYP3A4 (diferentes a diltiazem, verapamilo) ej. Fluconazol	Ivabradina Uso concomitante con precaución	El uso concomitante de ivabradina con otros inhibidores moderados del CYP3A4 (ej. fluconazol) puede plantearse a la dosis inicial de 2,5 mg, dos veces al día, siempre que la frecuencia cardíaca en reposo sea superior a 70 lpm y con monitorización de la frecuencia cardíaca.
Enzimas inductoras del Citocromo P450	Ivabradina Uso concomitante con precaución	Los inductores del CYP3A4 (ej. rifampicina, barbitúricos, fenitoína, Hypericum perforatum [hierba de San Juan]) pueden reducir la exposición y la actividad de la ivabradina. El uso concomitante de medicamentos inductores del CYP3A4 puede requerir un ajuste de la dosis de ivabradina. Se observó que la asociación de ivabradina a la dosis de 10 mg, dos veces al día, con la hierba de San Juan reducía a la mitad el AUC de ivabradina. Deberá restringirse la ingesta de hierba de San Juan durante el tratamiento con ivabradina.
	Carvedilol Uso concomitante con rifampicina con precaución	En un estudio con 12 sujetos sanos, la administración de rifampicina con carvedilol redujo las concentraciones plasmáticas de carvedilol en un 70%, probablemente por inducción de la glicoproteína-P. Esto provocó una disminución en la absorción intestinal del carvedilol y un efecto antihipertensivo.
Cimetidina	Carvedilol Uso concomitante	Cimetidina aumentó el AUC en un 30% pero no causó cambios en la Cmáx. Se requiere precaución en aquellos pacientes que reciben inductores de oxidasas de función mixta como cimetidina, ya que

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
	con precaución	los niveles séricos de carvedilol pueden verse incrementados. Sin embargo, basado en el efecto de la cimetidina relativamente pequeño sobre los niveles de carvedilol, la posibilidad de cualquier interacción clínicamente importante es mínima.
Fluoxetina	Carvedilol Uso concomitante con precaución	En un estudio aleatorizado, cruzado, en 10 pacientes con insuficiencia cardíaca, la coadministración de carvedilol con fluoxetina, un fuerte inhibidor del CYP2D6, resultó en la inhibición estereoselectiva del metabolismo del carvedilol con un aumento del 77% en el AUC del enantiómero R (+). Sin embargo, no se observaron diferencias en los eventos adversos, la presión arterial o la frecuencia cardíaca entre los grupos de tratamiento.
Glucósidos cardíacos (digoxina, digitoxina)	Carvedilol Uso concomitante con precaución	Las concentraciones de digoxina y digitoxina aumentan cuando se administra concomitantemente digoxina y carvedilol. Digoxina, digitoxina y carvedilol prolongan el tiempo de conducción AV y, por lo tanto, se recomienda monitorizar los niveles de digoxina al iniciar, ajustar o interrumpir el tratamiento con Carivalan.
Ciclosporina	Carvedilol Uso concomitante con precaución	En dos estudios de trasplante de riñón y corazón, los pacientes que recibieron ciclosporina vía oral experimentaron un incremento de la concentración plasmática de ciclosporina tras la iniciación del tratamiento con carvedilol. Parece ser que el carvedilol incrementa la absorción de ciclosporina oral inhibiendo la actividad de la glicoproteína P intestinal. Para mantener los niveles terapéuticos, fue necesario reducir la dosis de ciclosporina en un 30% de los pacientes, mientras que otros pacientes no requirieron ajuste de dosis. De media, la dosis se redujo en estos pacientes un 20% aproximadamente. Debido a la amplia variabilidad interindividual en el ajuste de dosis, se recomienda monitorizar cuidadosamente los niveles de ciclosporina tras el inicio del tratamiento con Carivalan y ajustar la dosis de ciclosporina adecuadamente. No es esperable una interacción entre la administración de ciclosporina vía intravenosa y el tratamiento concomitante con

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
		carvedilol.
Insulina y antidiabéticos orales	Carvedilol Uso concomitante con precaución	Los beta-bloqueantes pueden potenciar los efectos hipoglucemiantes de la insulina y de los hipoglucemiantes orales. Los síntomas de una hipoglucemia pueden estar enmascarados o atenuados (especialmente la taquicardia). Por lo tanto, se recomienda un control regular de la glucemia en pacientes tratados con insulina o hipoglucemiantes orales.
Deplectores de Catecolaminas	Carvedilol Uso concomitante con precaución	En pacientes que toman concomitantemente fármacos con propiedades beta-bloqueantes (como carvedilol) y fármacos que pueden producir una depleción de catecolaminas (p.ej. reserpina, guanitidina, metildopa, guanfacina y los inhibidores de la monoaminooxidasa (excepto para inhibidores MAO-B)) se deben controlar cuidadosamente los signos de hipotensión y/o bradicardia severa.
Clonidina	Carvedilol Uso concomitante con precaución	La administración concomitante de clonidina con medicamentos beta-bloqueantes (como carvedilol), puede aumentar la presión sanguínea y disminuir el ritmo cardíaco. Cuando se va a suspender un tratamiento combinado con beta-bloqueantes y clonidina, se debe retirar primero el beta- bloqueante. El tratamiento con clonidina debe ser retirado varios días después disminuyendo paulatinamente la dosis.
Dihidropiridina	Carvedilol Uso concomitante con precaución	La administración de dihidropiridinas y carvedilol se debe realizar bajo estrecha supervisión médica puesto que se han descrito casos de insuficiencia cardíaca e hipotensión grave.
Anestésicos	Carvedilol Uso concomitante con precaución	Debido a la sinergia de efectos inotrópicos negativos y efectos hipotensores entre carvedilol y anestésicos, es necesaria la monitorización de los signos vitales durante la anestesia.
Broncodilatadores beta- agonistas	Carvedilol Uso concomitante	Los betabloqueantes no cardioselectivos pueden impedir el efecto broncodilatador de los broncodilatadores β-agonistas. Se recomienda una minuciosa monitorización en estos pacientes.

Interacción conocida con los siguientes productos	Componente	Interacción con otros medicamentos
	con precaución
Diuréticos no ahorradores de potasio (diuréticos tiazídicos y diuréticos del asa)	Ivabradina Uso concomitante con precaución	La hipopotasemia puede aumentar el riesgo de arritmia. Como ivabradina puede producir bradicardia, la combinación resultante de la hipopotasemia y la bradicardia es un factor que predispone a la aparición de arritmias graves, especialmente en pacientes con síndrome del QT prolongado, ya sea congénito o inducido por alguna sustancia.

Uso concomitante a tener en cuenta (debido al carvedilol):

Interacción conocida con los siguientes productos	Interacción con otros medicamentos
Antihipertensivos	Al igual que con otros agentes con actividad beta-bloqueante, el carvedilol puede potenciar el efecto de otros fármacos administrados concomitantemente que tengan una acción antihipertensiva (ej. Antagonistas de los receptores α-1) u ocasionen hipotensión como parte de su perfil de efectos adversos.
Antiinflamatorios no esteroideos (AINEs)	La administración concomitante de AINEs y betabloqueantes puede aumentar la presión arterial y disminuir la capacidad de controlar la presión arterial. El efecto antihipertensivo del carvedilol disminuye debido a la retención de agua y sodio.
Estrógenos y corticosteroides	La actividad antihipertensiva del Carvedilol puede reducirse debido a la retención de agua y sodio en pacientes con una presión arterial estabilizada que reciben tratamiento adicional, como estrógenos o corticosteroides.
Nitratos	Los nitratos aumentan el efecto hipotensor.
Simpaticomiméticos con efectos alfa-miméticos y beta-miméticos	Los simpaticomiméticos con efectos alfa-miméticos y beta-miméticos aumentan el riesgo de hipotensión y bradicardia excesiva.
Ergotamina	Aumento de la vasoconstricción.
Agentes bloqueantes neuromusculares	Aumento del bloqueo neuromuscular.

Interacción conocida con los siguientes productos	Interacción con otros medicamentos
Beta-bloqueantes en forma de gotas para los ojos	El uso concomitante de carvedilol con otros beta-bloqueantes en forma de gotas para los ojos puede aumentar los efectos adversos, con los betabloqueantes que presentan un riesgo particular de bradicardia excesiva.
Barbitúricos	La administración concomitante de carvedilol con barbitúricos puede reducir la eficacia del carvedilol debido a la inducción enzimática.

Vía de administración: Oral Dosificación y Grupo etario: Posología La dosis recomendada de Carivalan es un comprimido dos veces al día, uno por la mañana y otro por la noche.

Carivalan sólo debe utilizarse en pacientes controlados con dosis estables de los componentes individuales dados simultáneamente cuando el carvedilol y la ivabradina están en la dosis óptima.

No se recomienda la combinación de una dosis fija para el inicio del tratamiento.

Si se requiere un cambio de posología, se debe realizar un reajuste de los componentes individuales, asegurando que el paciente mantenga una dosis óptima de carvedilol e ivabradina. Se recomienda que la decisión de reajustar el tratamiento se tome disponiendo de mediciones consecutivas de la frecuencia cardíaca, electrocardiograma o monitorización ambulatoria durante 24 horas.

Si, durante el tratamiento, la frecuencia cardíaca disminuye por debajo de 50 latidos por minuto (lpm) en reposo o el paciente presenta síntomas relacionados con la bradicardia, tales como mareos, fatiga o hipotensión, la dosis de los componentes individuales carvedilol e ivabradina se reducirá, asegurando que el paciente se mantiene con una dosis óptima de carvedilol e ivabradina. Tras la reducción de la dosis, la frecuencia cardíaca debe ser monitorizada.

El tratamiento se suspenderá si la frecuencia cardíaca se mantiene por debajo de 50 lpm o persisten los síntomas de bradicardia a pesar de la reducción de la dosis.

Insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal y un aclaramiento de creatinina mayor de 15 ml/min y PAS >100 mmHg no precisan ningún ajuste posológico.

No existen datos en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min. Carivalan debe utilizarse con precaución en pacientes con un aclaramiento de creatinina menor de 15 ml/min.

Se recomienda una monitorización de la función renal en pacientes con insuficiencia cardíaca crónica y PAS <100 mmHg.

Insuficiencia hepática Puede ser necesario un ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática de leve a moderada. Se recomienda precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada Carivalan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática grave

Pacientes de edad avanzada Carivalan puede ser administrado con precaución en pacientes de edad avanzada.

Población pediátrica No se ha establecido la seguridad y eficacia de Carivalan en niños y adolescentes.

No existen datos disponibles con Carivalan. Los datos actualmente disponibles con ivabradina están descritos en la sección de propiedades farmacodinámicas.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: Ver Anexo folio.

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación farmacológica de la nueva asociación
Inserto versión 11/2016
Información para prescribir versión 11/2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera inconveniente la asociación de estos principios activos por cuanto los mismos requieren manejo individual en el tratamiento, por tanto la Sala considera que el interesado debe allegar información clínica que permita controvertir los planteamientos de la sala.

3.1.4.5 DICLOFENACO + TIZANIDINA

Expediente: 20124861 Radicado: 2017037938 / 2017144985 Fecha: 06/10/2017 Interesado: Procaps S.A.

Composición: Cada capsula blanda de gelatina contiene 100mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 100mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 100mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 75mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 75mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 75mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 50mg de Diclofenaco + 2mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 50mg de Diclofenaco + 4mg de Tizanidina Cada capsula blanda de gelatina contiene 50mg de Diclofenaco + 5mg de Tizanidina

Forma farmacéutica: Cápsula Blanda de Gelatina con cubierta entérica

Indicaciones: Espasmos dolorosos músculo-esqueléticos. Tizanidina está indicada en patologías espásticas y dolorosas músculo-esqueléticas, espasmos musculares dolorosos postquirúrgicos, enfermedades de la médula espinal debidas a procesos degenerativos, traumáticos, infecciones o tumorales. Síndromes musculares dolorosos, espasmos paravertebrales, lumbalgias y tortícolis. Espasticidad asociada a trastornos neurológicos, patologías de columna vertebral, hernia discal.

Diclofenaco es un antiinflamatorio no esteroide (AINE) con efectos analgésicos, que inhibe la síntesis de prostaglandinas proinflamatorias.

La asociación de Diclofenaco y Tizanidina posee las acciones farmacológicas de cada uno de los principios activos descritos y origina un sinergismo de potencialización de los efectos individuales

Contraindicaciones: Tizanidina: miastenia, shock, niños de 12 años, hipersensibilidad al fármaco, insuficiencia respiratoria obstructiva o restrictiva severa. Asma bronquial. EPOC. Pacientes sometidos a asistencia respiratoria mecánica. Embarazo y lactancia. Uso concomitante de fluvoxamina.

Diclofenaco: Hipersensibilidad al fármaco. A los salicilatos o a otros AINE, niños menores de 12 años. Adminístrese con precaución a pacientes con asma, broncoespasmo, desórdenes de la coagulación, úlcera péptica o duodenal, enfermedad cardiovascular, falla renal o que estén recibiendo anticoagulantes cumarínicos

Precauciones y advertencias: La posología de Tizanidina deberá adecuarse cuidadosamente en pacientes con insuficiencia cardíaca o renal. Los pacientes, que conduzcan vehículos o manejen maquinarias deben ser prevenidos al iniciar el tratamiento, ya que pueden presentar mareos y somnolencia. Aún no ha sido establecida su inocuidad durante el embarazo y la lactancia, aunque no se han detectado efectos teratogénicos en los estudios preclínicos. Adminístrese con precaución en pacientes con insuficiencia hepática, hipotensión y pacientes con falla cardíaca congestiva o arritmias. En pacientes con falla renal severa reducir la dosis a la mitad y en mujeres que ingieren anticonceptivos orales.

El diclofenaco debe usarse con precaución en pacientes con antecedentes de úlcera péptica o duodenal, asma, broncoespasmo, embarazo, pacientes con insuficiencia renal. Control en pacientes hipertensos, especialmente con insuficiencia cardíaca o renal. Especial precaución en pacientes con diátesis hemorrágicas o anticoagulados. No tomar el medicamento si se han ingerido bebidas alcohólicas. La dosis de diclofenaco se debe reducir en pacientes que reciban ciclosporina.

Reacciones adversas: Los efectos secundarios a las dosis usuales de Tizanidina son raros y pasajeros.

Los más frecuentes son boca seca, 11%, somnolencia en 10%, fatiga 9%, insomnio 6%, e hipotensión 3%.

Por el Diclofenaco se han reportado efectos gastrointestinales como náuseas, vómito y diarreas. Rara vez hemorragias, úlcera péptica. En casos aislados: trastornos hipogástricos (colitis hemorrágica y exacerbación de colitis ulcerativa).

Sistema nervioso central: cefaleas, mareos, vértigo. Dermatológicos: rash o erupción cutánea. Hemáticos: ocasionalmente trombocitopenia, leucopenia, anemia hemolítica. Renales: raras veces insuficiencia renal aguda, alteraciones urinarias, síndrome nefrótico. Reacciones de hipersensibilidad (broncoespasmo, reacciones anafilácticas). Raras veces hepatitis con ictericia o sin ella.

Interacciones: Por su contenido de Tizanidina, no administrar concomitantemente con bebidas alcohólicas debido al riesgo de su efecto aditivo sobre el SNC. El empleo de agentes antihipertensivos o diuréticos puede potenciar la hipotensión arterial.

Por el diclofenaco, se debe tener precaución con el uso concomitante de diuréticos y antihipertensores (ejemplo, betabloqueantes, inhibidores de la ECA), metotrexato, otros AINE, corticoesteroides, e ISRS. Se recomienda controlar a los pacientes que reciben anticoagulantes, antiplaquetarios, así como controlar la glucemia si se usa junto con antidiabéticos. Se recomienda controlar la concentración sérica de litio o digoxina si se usan concomitantemente.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Dosis recomendada: 1 cápsula blanda 2 a 3 veces al día de acuerdo a criterio médico. Dosis máxima de Tizanidina 36 mg/día. Dosis máxima de diclofenaco 200 mg/día

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

Solicitud: El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2017010566 emitido mediante Acta No. 14 de 2017 numeral 3.1.4.2, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva asociación para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que la información adicional allegada, correspondiente a una ampliación del estudio XIAN-FENG de 2008 junto con la información inicial del estudio SIRDALUD de 1998, no permite controvertir el concepto del Acta No. 14 de 2017, numeral 3.1.4.2. Se trata de estudios con moderado a alto riesgo de sesgo y en donde la variable desenlace dolor se categoriza en cuatro niveles, lo que dificulta evaluar la relevancia clínica de las diferencias encontradas entre el tratamiento con los principios activos en asociación a dosis fijas (diclofenaco 50 mg+tizadinida 2 mg cada 12 horas) versus el diclofenaco (50 mg cada 12 horas).

Adicionalmente, la Sala considera que una prueba de la dificultad para ajustar la dosis de cada principio activo es que el interesado solicita 9 asociaciones distintas. Por tanto, la Sala recomienda negar la evaluación farmacológica del producto de la referencia.

3.1.5 EVALUACIÓN FARMACOLÓGICA DE NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1 ACETAMINOFEN

Expediente: 20134162 Radicado: 2017138155 Fecha: 25/09/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada sachet contiene 125 mg de acetaminofén.

Cada sachet contiene 250 mg de acetaminofén Cada sachet contiene 325 mg de acetaminofén.

Forma farmacéutica: Granulado

Indicaciones: Analgésico: el acetaminofén está indicado para el manejo del dolor leve a moderado.

Antipirético

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al acetaminofén (paracetamol) o alguno de los constituyentes de la formulación.

Precauciones y advertencias:

Advertencia hepática:

Este producto contiene acetaminofén. Puede ocurrir…

Daño hepático grave si se toma:

• Más de la concentración máxima diaria indicada en la guía de dosificación para 24 horas. (Ver dosificación y grupo etario). • Con otros fármacos que también contienen acetaminofén Alergia: El acetaminofén puede causar reacciones cutáneas graves. Los síntomas pueden incluir: • Enrojecimiento de la piel • ampollas • sarpullido Si ocurre una reacción de la piel, suspenda el medicamento y busque la ayuda médica inmediata.

No utilice: • Ningún otro medicamento que contenga acetaminofén (con receta o sin receta). Si no está seguro si un medicamento contiene acetaminofén, consulte con su médico.

• Si ha tenido alguna vez una reacción alérgica a este producto o cualquiera de sus ingredientes. • Antecedentes de enfermedades hepáticas o renales. • Está tomando warfarina No exceder la dosis recomendada (vea laadvertencia sobre dosis)

Suspender el medicamento y consultar con un médico si: • El dolor empeora o dura más de 5 días. • La fiebre empeora o dura más de 3 días. • Aparecen nuevos síntomas.

En alcohólicos crónicos no tomar más de 2 g/día

Reacciones adversas: Son poco frecuentes. Se han reportado anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad en piel, exantemas, edema angioneurótico, Stevens-Johnson, hepatopatía; nefropatía; espasmo bronquial en personas con antecedes de hipersensibilidad a otros AINE

Interacciones: La administración concomitante de acetaminofén y warfarina y/o cumarinas puede incrementar los niveles de éste último y por lo tanto e riesgo de sangrado.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: La dosis máxima total diaria recomendada es de 60 mg/kg, la cual deber ser divida en dosis de 10 a 15 mg/kg de peso, distribuidas en las 24 horas.

En niños:

10 a 15 mg/kg por vía oral, cada 6 horas según sea necesario para no exceder 5 dosis en 24 horas.

Según el peso y edad:

Niños de 8,2 a 10,8 kg (12 a 23 meses): 1 sachet de 125 mg por vía oral cada 6 horas según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

Niños de 10,9 a 16,3 kg (2 a 3 años): 1 sachet de 125 mg por vía oral cada 4 a 6 horas, según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

Niños de 16,4 a 21,7 kg (4 a 5 años): 1 sachet de 250 mg por vía oral cada 6 horas, según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

Niños de 21,8 a 27,2 kg (6 a 8 años): 1 sachet de 325 mg por vía oral cada 6 horas según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

Niños de 27,3 a 32,6 kg (9 a 10 años): 1 sachet de 325 mg por vía oral cada 6 horas, según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

Niños de 32,7 a 43,2 kg (11 a 12 años): 1 sachet por 325 mg vía oral cada 6 horas según sea necesario. No exceder 5 dosis en 24 horas.

NOTA: En caso de sobredosificación, sintomática o no, se debe administrar de manera urgente N-acetil cisteína o Metionina

Condición de venta: Venta Libre

Historial comercial: Ésta forma farmacéutica (granulado en sachet) se comercializa en países como Chile bajo el nombre comercial de Xumadol®.

En España está el paracetamol Kern Pharma granulado.

También en España están: el Paracetamol Alter Efg Granulado efervescente; la Couldina granulado; el Gelocatil sobres contiene 500 mg de paracetamol en granulado.

En Colombia se encuentran granulados en sachet, pero en mezclas para la gripa

Solicitud: El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe ajustar em producto de la referencia en la dosificación según concepto emitido mediante Acta No. 02 de 2015, numeral 3.1.9.7.

3.1.5.2 PAINLESS DOLOR

Expediente: 20134161 Radicado: 2017138143 Fecha: 25/09/2017 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S

Composición: Cada sachet contiene 50 mg de ibuprofeno.

Cada sachet contiene 100 mg de ibuprofeno.

Cada sachet contiene 150 mg de ibuprofeno.

Cada sachet contiene 200 mg de ibuprofeno.

Cada sachet contiene 300 mg de ibuprofeno.

Forma farmacéutica: Granulado oral

Indicaciones: Analgésico, antiinflamatorio: el ibuprofeno está indicado para el manejo del dolor leve a moderado.

Antipirético

Contraindicaciones: • Hipersensibilidad al ibuprofeno o alguno de los constituyentes de la formulación. • Antecedentes de cirugía de revascularización coronaria reciente (10 a 14 días post-revascularización).

Precauciones y advertencias: • Eventos trombóticos en pacientes con enfermedad cardiovascular (CV): El aumento relativo de eventos trombóticos graves conferido por el uso de AINEs parece ser similar en aquellos pacientes con y sin enfermedad CV conocida o factores de riesgo para enfermedad CV. Sin embargo, los pacientes con enfermedad CV conocida o factores de riesgo, tienen una mayor incidencia absoluta de eventos trombóticos, debido a su mayor tasa basal. Algunos estudios observacionales encontraron que este aumento del riesgo de eventos trombóticos CV graves se inició tempranamente en las primeras semanas de tratamiento y se ha observado de manera más consistente con dosis altas de ibuprofeno.

• Alergias: No deben tomar el ibuprofeno los pacientes con antecedentes de asma, urticaria, o reacciones de tipo alérgico después de tomar aspirina u otros AINEs. En estos pacientes se han reportado reacciones de tipo anafiláctico severo, raramente fatales.

• Gastrointestinales: El uso de AINEs aumenta el riesgo de úlcera, sangrado y perforación gastrointestinales grave. • Renales: La administración a largo plazo de AINEs ha resultado en necrosis papilar renal y otras lesiones renales. No se recomienda el uso de AINEs en pacientes con disfunción renal avanzada. • Embarazo: el ibuprofeno es categoría C.

• Por lo anterior se sugiere No exceder la dosis recomendada y no tomar por periodos prolongados el ibuprofeno. Ver guía de dosificación.

Reacciones adversas: Son poco frecuentes. Se han reportado anafilaxia, reacciones de hipersensibilidad en piel, exantemas, edema angioneurótico, Stevens-Johnson; nefropatía; espasmo bronquial en personas con antecedes de hipersensibilidad a otros AINEs

Interacciones: Se debe tener precaución con la administración concomitante de ibuprofeno con antihipertensivos, especialmente del grupo de los IECAs, ARA II, y Diuréticos.

Igualmente, Litio; Metrotexato; warfarina y antagonistas H2.

Vía de administración: Oral

Dosificación y Grupo etario: Guía de dosificación para 24 horas: La dosis máxima total diaria recomendada es de 60 mg/kg, la cual debe ser divida en dosis de 10 a 15 mg/kg de peso, distribuidas en las 24 horas.

En niños: 10 a 15 mg/kg por vía oral, cada 6 horas según sea necesario para no exceder 5 dosis en 24 horas.

Según el peso y edad: Niños de 2 a 3 años: 1 sachet de 100 mg por vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Niños de 4 a 5 año: 1 sachet de 150 mg por vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Niños de 6 a 8 años: 1 sachet de 200 mg por vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Niños de 9 a 10 años: 1 sachet de 250 mg por vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Niños de 11 años y más: 1 sachet de 300 mg por vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Adultos: 1 sachet por 400 mg vía oral cada 6 horas. No exceder 4 dosis en 24 horas.

Nota: Todos los sachets, en todas las concentraciones vienen en sabores de:

Condición de venta: Venta Libre

Historial comercial: • Ésta forma farmacéutica (granulado en sobres) está aprobada en Colombia y se encuentra en el listado de los medicamentos venta libre 2017 en las concentraciones de 200 y 400 mg.

• Ésta forma farmacéutica (granulado en sachet) también se comercializa como venta libre en países como: En España con nombre comercial KERN PHARMA sobres con granulado en 200 y 600 mg. También en España con el nombre comercial CINFA, ibuprofeno 600 mg granulado. DALSY 200 mg, granulado efervescente. En Mexico ibuprofeno granulado Rathiofarma en sobres por 600 mg. En Brasil granulado en sobres de 400 y 600 mg con el nombre comercial de SPIDUFE. Por mencionar algunos comercializados.

Como ya mencionamos, en Colombia adicionalmente se encuentran granulados de 200 y 400 mg en las Normas OTC 2017 emanadas de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos (numeral 308), e igualmente en sachet granulado en mezclas antigripales, también como como venta libre

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe ajustar la posología en sentido que no se debe superar los 40 mg/kg/día en tomas de 5 a 10 mg/kg cada 6 a 8 horas.

3.1.5.3 COLECALCIFEROL (VITAMINA D3) + MAGNESIO

Expediente: 20135038 Radicado: 2017148043 Fecha: 12/010/2017 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada Tableta Masticable contiene 1000UI de Colecalciferol (Vitamina D3) + 80mg de Magnesio

Forma farmacéutica: Tabletas masticables

Indicaciones: Tratamiento de la insuficiencia y deficiencia de vitamina D.

Contraindicaciones: Está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a alguno de los componentes de este medicamento; pacientes con hipercalcemia, hipervitaminosis D y osteodistrofia renal con hiperfosfatemia. Asimismo debe valorarse la relación riesgo/beneficio en pacientes con: Ateroesclerosis, insuficiencia cardíaca, hiperfosfatemia, hipersensibilidad a la vitamina D, insuficiencia renal y sarcoidosis.

Precauciones y advertencias: Embarazo: La administración excesiva de vitamina D puede ser riesgosa para la madre y el feto. Las embarazadas con hipersensibilidad a los efectos de la vitamina D pueden presentar hipercalcemia e hipoparatiroidismo; los lactantes, un síndrome de facies particular (tipi diablo), retardo mental y estenosis de aorta congénita.

Lactancia: Si bien pequeñas cantidades de metabolitos de vitamina D están presentes en la leche materna, no se han detectado problemas en humanos con la ingesta de los requerimientos diarios normales. Algunos lactantes pueden ser hipersensibles aún a bajas dosis de Vitamina D.

Uso pediátrico: En niños con una administración diaria prolongada de 1.800 UI de vitamina D, puede detenerse el crecimiento. El uso pediátrico debe efectuarse bajo estricta vigilancia médica.

En ancianos: Las respuestas a la vitamina D y sus análogos, son similares a las observadas en adultos jóvenes. Los pacientes bajo terapia anticonvulsiva pueden requerir suplementos de vitamina D para prevenir la osteomalacia.

La administración de Colecalciferol (Vitamina D3) + Magnesio, debe realizarse bajo prescripción y supervisión médica.

El margen entre la dosis terapéutica y la dosis tóxica es estrecho. El ajuste de la dosis debe realizarse tan pronto se observe una mejoría clínica.

Debe reajustarse el consumo dietético de alimentos fortificados con vitamina D para evitar los trastornos de la sobredosificación de vitamina D o análogos.

El medicamento no reemplaza la dieta balanceada, la actividad física regular y la exposición solar adecuada.

No reemplaza ni complementa una dieta adecuada acompañada de exposición solar y actividad física suficiente.

Reacciones adversas: La ingestión excesiva de vitamina D ya sea en una sola dosis o en tratamientos prolongados puede producir una severa intoxicación. La hipercalcemia inducida por la administración crónica de vitamina D puede originar una calcificación vascular generalizada, nefrocalcinosis y calcificación de otros tejidos blandos lo que puede producir hipertensión y daño renal. Estos efectos pueden aparecer principalmente cuando la hipercalcemia es acompañada por hiperfosfatemia.

En casos de intoxicación por vitamina D puede ocurrir la muerte por daño renal o vascular. Las dosis que pueden causar toxicidad varían con la sensibilidad de cada individuo. Las principales reacciones adversas observadas son: Constipación (más frecuente en niños), diarrea, sequedad de boca, cefalea, aumento de la sed, anorexia, náuseas, vómitos, cansancio. En casos severos: Dolor óseo, hipertensión arterial, turbidez en la orina, prurito, dolores musculares, pérdida de peso y/o convulsiones.

Interacciones: Los bifosfonatos (como el Pamidronato y otros), nitrato de galio y la plicamida, empleados en el tratamiento de la hipercalcemia, pueden antagonizar los efectos de la vitamina D. Los antiácidos a base de sales de aluminio disminuyen la absorción de las vitaminas liposolubles, como la vitamina D.

Los barbitúricos y fármacos anticonvulsivantes pueden reducir el efecto de la vitamina D por la aceleración de su metabolismo hepático enzimático-inducido.

En el tratamiento de la hipercalcemia, la vitamina D puede antagonizar los efectos de la calcitonina si se administran conjuntamente.

Los diuréticos tiazídicos y preparados de calcio administrados junto con la vitamina D pueden aumentar el riesgo de hipercalcemia.

La colestiramina, colestipol y/o aceites minerales disminuyen la absorción intestinal de la vitamina D, por ello, en caso que deban coadministrarse, se deben incrementar la dosis de vitamina D adecuadamente.

En pacientes digitalizados la coadministración de vitamina D puede ocasionar arritmias cardíacas, así como la coadministración con sales conteniendo fosfatos pueden inducir riesgo de hiperfosfatemia.

Vía de administración: Vía Oral

Dosificación y Grupo etario: En personas de 1–100 años como dosis de mantenimiento en deficiencia e insuficiencia de vitamina D.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Historial comercial: N/A

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe aclarar la posología para el producto de la referencia.

Adicionalmente, la Sala indica al interesado que dadas las concentraciones de la asociación estas se ajustan a los valores de referencia diarios y niveles máximos de consumo tolerable de vitaminas, minerales y oligoelementos para suplementos dietarios establecidas en el Anexo 1 del Decreto 3863 de 2008 y como tal no tendria indicación terapeutica.

3.1.5.4 COLECALCIFEROL (VITAMINA D3) + MAGNESIO

Expediente: 20135039 Radicado: 2017148052 Fecha: 12/10/2017 Interesado: Laboratorios Siegfried S.A.S.

Composición: Cada tableta masticable contiene 2000 UI de Colecalciferol (Vitamina D3) + 80mg de Magnesio