COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 24 Primera Parte

SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL

03, 04, 05, 06 DE OCTUBRE DE 2016

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO 3.1.4. NUEVAS ASOCIACIONES 3.1.5. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.9. NUEVA DOSIFICACIÓN 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.10. DERECHOS DE PETICIÓN

3.11. CONSULTAS 3.12. ACLARACIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión extra ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dr. Manuel José Martínez Orozco

Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dra. Lucía del Rosario Arteaga de García Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

No aplica

3. TEMAS A TRATAR

3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO

A) MEDICAMENTOS DE SISNTESIS

3.1.1.1. RAMELTEON 4 mg TABLETAS

RAMELTEON 8 mg TABLETAS

Expediente: 20112484 Radicado: 2016100678 Fecha: 26/07/2016 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A Fabricante: Genfar S.A

Composición: Cada Tableta contiene 4mg y 8mg Tabletas de Ramelteón

Forma farmacéutica: Tabletas

Indicaciones: Ramelteón es un antagonista del receptor de melatonina utilizado como hinóptico en el manejo del insomnio, particularmente en pacientes que tienen dificultad para quedarse dormido.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Ramelteón y alguno de los componentes de la formulación

Precauciones y Advertencias: Debido a los disturbios del sueño que pueden ser la principal manifestación de un trastorno físico y/o psiquiátrico, el tratamiento sintomático del insomnio debe iniciarse solamente después de una cuidadosa evaluación del paciente. La falta de sueño a reportar después de un período razonable de tratamiento, puede indicar la presencia de una condición psiquiátrica o médica subyacente que requiere evaluación. La exacerbación del insomnio o la aparición de nuevas anormalidades cognitivas o conductuales, que se han reportado con el Ramelteón, también puede indicar la presencia de un trastorno psiquiátrico o físico subyacente que requiere más evaluación del paciente reacciones se han reportado raramente. Comportamientos complejos relacionados con el sueño; existe un riesgo potencial de comportamientos complejos relacionados con el sueño como sueño de conducción (es decir, conducir mientras que no totalmente despierto después de la ingestión de una droga sedante-hipnótico, sin la memoria del evento), haciendo llamadas telefónicas, o preparar alimentos y comer mientras duerme. Estas reacciones se han asociado a la terapia con Ramelteón; el riesgo de esta conducta se incrementa cuando se toma con alcohol u otros depresores del SNC. También se han reportado alucinaciones y cambios en el comportamiento, agitación y manía; amnesia y ansiedad que pueden ocurrir impredeciblemente.

Reacciones de sensibilidad: Existe un riesgo potencial de anafilaxia y angioedema en pacientes que recibieron Ramelteón; tales reacciones pueden ocurrir tan pronto con la primera dosis del medicamento.

Efectos Psiquiátricos: Cambios cognitivos y conductuales se han reportado con agentes hipnóticos, incluyendo Ramelteón, en pacientes con depresión primaria, exacerbación de la depresión y la ideación suicida se han reportado después del uso de hipnóticos, así como también como con otros sedantes hipnóticos. La aparición de nuevas anormalidades psiquiátricas con la terapia del Ramelteón requiere evaluación.

Abuso potencial y dependencia: No se ha detectado abuso potencial después de la administración relativamente altade Ramelteón (hasta 20 veces la dosis recomendada de un hipnótico), en pacientes con antecedentes de abuso de drogas (p. ej., sedantes hipnóticos, ansiolíticos). Ramelteón parece no producir dependencia física.

Efectos de retirada: En estudios se emplearon medidas subjetivas (por ejemplo, cuestionarios), los cuales no revelaron evidencia de un síndrome de abstinencia (incluyendo insomnio del rebote) después de la descontinuación de la terapia a largo plazo del Ramelteón (4, 8, o 16 mg al día durante un máximo de 35 días).

Precauciones Generales:

LaSeguridad a largo plazo de Ramelteón se evaluó en un estudio multicéntrico, abierto con una duración de 1 año, en pacientes con insomnio crónico; en este estudio, el tratamiento con dosis diarias de 8 a 16 mg de Ramelteón en pacientes geriátricos o en adultos jóvenes, respectivamente, no hubo cambios clínicamente significativos. En grabaciones de ECG, signos vitales, parámetros de laboratorio, pruebas endocrinas, o la intensidad del sangrado menstrual en tiempo. Además el insomnio de rebote, según lo determinado por la latencia de sueño subjetiva, no se observó tras 1 año con esta terapia.

Reacciones Adversas: Los efectos adversos registrados en el 2% o más de los pacientes que recibieron Ramelteón durante los ensayos clínicos incluyeron dolor de cabeza, somnolencia, fatiga, mareos, náuseas, exacerbación del insomnio, infección del tracto respiratorio superior, diarrea, mialgia, depresión, disgeusia y artralgia

Interacciones: Inhibidores de la isoenzima citocromo P-450 (CYP) 1A2: Interacción farmacocinética observada durante el uso concomitante con fluvoxamina (concentraciones substancialmente creciente ramelteon). Evitar el uso concomitante con fluvoxamina; tener precaución si se utiliza concomitantemente con inhibidores menos potentes CYP1A2.

Inhibidores de la isoenzima CYP3A4: Interacción farmacocinética observada durante el uso concomitante con ketoconazol (aumento de las concentraciones de ramelteon y metabolito activo).Tener precaución si se utiliza concomitantemente con ketoconazol u otros inhibidores potentes de CYP3A4.

Inhibidores isoenzima de CYP2C9: Interacción farmacocinética observada durante el uso concomitante con fluconazol (aumento de las concentraciones de ramelteon y metabolito activo). Tener precaución si se utiliza concomitantemente con fluconazol u otros inhibidores potentes de la CYP2C9.

Inhibidores de la isoenzima CYP2D6: Interacción farmacocinética con fluoxetina

Isoenzimas inductores de CYP: Interacción farmacocinética observada durante el uso concomitante con eficacia de ramelteón posiblemente reducida, rifampicina (disminución concentración de ramelteon y del metabolito activo) cuando se usa concomitante con inductores potentes de CYP como rifampicina.

Alcohol: Interacción potencial famacológica (efectos aditivos sedativos), evitar el uso concomitante con alcohol.

Digoxina: Interaccion farmacológica desconocida.

Warfarina: Interaccion farmacológica desconocida.

Dosificación y Grupo Etario: Ramelteón es administrado vía oral, 30 minutos antes de acostarse. El medicamento no debe ser administrado con o inmediatamente después de una comida alta en grasas, debido a una potencial disminución en la tasa de absorción.

Dosis: La dosis recomendada de Ramelteón en adultos para el manejo delinsomnio es de 8mg antes de acostarse.

Población especial: No hay recomendación específica de dosis para pacientes con deterioro hepático en el momento. Ramelteón puede ser usado con precaución en pacientes con deterioro hepático moderado; el medicamento no puede ser usado en daño hepático severo. Ningún ajuste de dosificación es necesario en pacientes con insufiencia renal ó en aquellos pacientes que requieren hemodiálisis crónica. (Por ejem: Aclaramiento de creatinina de 30 mL/minuto o menos).

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica
Inclusión en Normas Farmacológicas

CONCEPTO:

Revisada la documentacón allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que para sustentar la seguridad y eficacia del principio activo ramelteon es necesario presentar estudios clínicos con comparador activo, por cuanto en la información presentada solo se allegan estudios con placebo. Adiconalmente, en la revisión sistemática y metaanálisis publicado en septiembre de 2012, allegada por el interesado, se precisa que se requiere más estudios para sacar conclusiones robustas particularmente estudios bien diseñados dobles ciegos, aleatorizados controlados y comparativos con otros hipnóticos sedantes.

3.1.1.2. BRIVIACT10 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

BRIVIACT 25 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

BRIVIACT 50 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

BRIVIACT 100 COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

BRIVIATC 10mg/mL SOLUCIÓN INYECTABLE

BRIVIACT 10mg/mL SOLUCIÓN ORAL

Expediente: 20113129 Radicado: 2016108208

Fecha: 09/08/2016 Interesado: Laboratorios Biopas S.A Fabricante: UCB Pharma S.A

Composición:

Briviact 10: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 10 mg.

Briviact 25: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 25 mg.

Briviact 50: Cada comprimido recubierto contiene: Brivaracetam 50 mg.

Briviact 100: Cada comprimido recubierto contiene:Brivaracetam 100 mg Briviact Solución inyectable para perfusión 10 mg/ mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam (Cada vial de 5 ml contiene 50 mg de brivaracetam) Briviact Solución Oral 10 mg/mL: Cada ml contiene 10 mg de brivaracetam.

Forma Farmacéutica:

Comprimidos Recubiertos
Solución Inyectable
Solución Oral

Indicaciones: Briviact estáindicado comoterapiaconcomitanteeneltratamientodelascrisisdeinicioparcialconosingeneralización secundariaenadultosyadolescentesapartirde16añosdeedadconepilepsia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la pirrolidona o a alguno de los excipientes.

Precauciones y Advertencias: Pensamientos y comportamientos suicidas: Sehanreportadocasosdepensamientosycomportamientossuicidasenpacientestratadosco nfármacosantiepilépticos,incluyendo brivaracetam,en diversas indicaciones.Un metaanálisisdeestudios aleatorizadoscontroladosconplacebo,confármacosantiepilépticostambiénha demostradounpequeñoincrementoen el riesgodepensamientosycomportamientossuicidas. El mecanismo de este riesgo no se conoce y los datos disponibles no excluyen la posibilidad de un aumento de este tipo de riesgo con brivaracetam.

Lospacientesdebensermonitoreadosparadetectarsignosdepensamientosycomportamient ossuicidasysedebeconsiderareltratamientoadecuado. Los pacientes (y sus cuidadores) deberán ser advertidos para buscar ayuda médica en caso de que se presenten signosdepensamientosocomportamientossuicidas.

Insuficiencia hepática: Los datos clínicos sobre el uso de brivaracetam en pacientes con insuficiencia hepática preexistente son escasos. Se recomienda el ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Comprimidos recubiertos - Intolerancia a la lactosa: Los comprimidos recubiertos de brivaracetam contienen lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp o problemas de absorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento

Solución oral - Contenido en Sodio: Brivaracetam solución oral contiene sodio, lo que debe sertenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Solución oral - Intolerancia a la Fructosa: La solución oral contiene sorbitol (E420). Los pacientes con intolerancia hereditaria a la fructosa no deben tomar este medicamento.

Solución oral -Excipientes que pueden causar intolerancia: La solución oral contiene parahidroxibenzoato de metilo (E218), lo que puede provocar reacciones alérgicas (posiblemente retardadas).

Solución inyectable - Contenido en sodio: La solución inyectable y para perfusión contiene 0,83 mmol (ó 19,14 mg) de sodio por vial, lo que debe ser tenido en cuenta en pacientes con dietas pobres en sodio.

Reacciones Adversas:

Resumendelperfildeseguridad: Entodoslosestudioscontroladosynocontroladosenpacientesconepilepsia,2.388sujetosreci bieronbrivaracetam,deloscuales1.740fuerontratadosdurante≥6meses,1.363durante≥12m eses,923durante≥24mesesy569durante≥60meses(5años).

Lasreaccionesadversasnotificadasdeformamásfrecuente(>10%)coneltratamientodebriva racetamfueron:somnolencia(14,3%)ymareo(11,0%).Fueronnormalmentelevesamoderad asenintensidad.Somnolenciayfatiga(8,2%)fueronnotificadasconunaincidenciamayoralau mentarladosis.

Los tiposdereaccionesadversasnotificadosdurantelosprimeros7díasdetratamiento fueronsimilaresalosnotificadosduranteelperiododetratamientototal.

Latasadeabandonodebidoareaccionesadversasfue3,5%,3,4%y4,0%parapacientesaleato rizadosabrivaracetamadosisde50mg/día,100mg/díay200mg/díarespectivamente,y1,7%p arapacientesaleatorizadosaplacebo.Lasreaccionesadversasquedeformamásfrecuenteco ndujeronalabandonodeltratamientoconbrivaracetamfueronmareo(0,8%)yconvulsiones(0, 8%).

Tabladereaccionesadversas: Enlasiguientetablaselistanlasreaccionesadversasqueseidentificaroncon base enlarevisióncompletadelabasededatosdeseguridaddeestudiosclínicosconbrivaracetam,s egúnlafrecuenciaylaclasificacióndeórganosdelsistemaMedDRA.

Lasfrecuenciassedefinendelasiguientemanera:muyfrecuentes(≥1/10);frecuentes(≥1/100 a <1/10);pocofrecuentes(≥1/1.000a<1/100).

Loseventosadversossepresentanenordendecrecientedegravedaddentrodecadagrupodef recuencia.

Sistemadeclasificacióndeórgan os	Frecuencia	Reaccionesadversas enestudiosclínicos
Infeccioneseinfestaciones	Frecuente	Influenza
Trastornosdelasangreydelsiste malinfático	Pocofrecuente	Neutropenia
Trastornosdelmetabolismoydelanutric ión	Frecuente	Disminucióndelapetito

		Depresión,ansiedad,inso
	Frecuente
		mnio,irritabilidad



Trastornospsiquiátricos
		Ideasdesuicidio,trastorno
	Pocofrecuente	psicótico,agresividad,agit
		ación

Trastornosdelsistemanervioso Muyfrecuente Mareo,somnolencia Frecuente Convulsión,vértigo Trastornosrespiratorios,torácicosyme diastínicos Frecuente Infeccionesdeltractorespi ratoriosuperior,tos Trastornos gastrointestinales Frecuente Náuseas,vómitos,estreñi miento Trastornosgeneralesyalteracionesen ellugardeadministración Frecuente Fatiga Trastornos del sistema Inmunológico Poco frecuente Hipersensibilidad de tipo I

Descripcióndealgunasreaccionesadversasseleccionadas: Neutropeniasehanotificadoenel0,5%(6/1.099)delospacientesconbrivaracetamyenel0%(0/ 459)delospacientesconplacebo.Aliniciocuatrodeestossujetostuvieronunrecuentodeneutr ófilosmásbajo,yexperimentaronunadisminuciónadicionalenelrecuentodeneutrófilostrasini ciareltratamientoconbrivaracetam.

Ningunodelos6casosdeneutropeniafuegrave,requiriótratamientoespecíficoocondujoalasu spensióndebrivaracetamyningunotuvoinfeccionesasociadas.

Se han reportado ideas suicidas en el 0,3% (3/1.099)delospacientesconbrivaracetamyenel0,7%(3/459)delospacientesconplacebo.

Enlosestudiosclínicosacortoplazodebrivaracetamenpacientesconepilepsia,no se reportaron casosdesuicidioni deintentodesuicidio,sinembargo,ambosse han reportado en los estudios deextensión de etiqueta abierta.

Durante el desarrollo clínico han sido reportadas reacciones sugestivas de hipersensibilidad inmediata (tipo I) en un pequeño número de pacientes con brivaracetam (9/3022)

Estudios deextensión de etiqueta abierta: El perfil de seguridad en los estudios de extensión de etiqueta abierta (hasta ocho años) fue similar a la observada en estudios de corto plazo controlados por placebo.

Poblaciónpediátrica: Losdatosdeseguridaddelosestudiosabiertosenniñosdesde1mesa<16añosdeedadsonesc asos.Untotalde152niños(1mesa<16añosdeedad)fuerontratadosconbrivaracetamenunest udiofarmacocinéticoysuestudiodeseguimientorelacionado.Delosdatoslimitadosdisponible s,lasreaccionesadversasemergentesdeltratamientonotificadasdeformamásfrecuentecons ideradasporelinvestigadorcomorelacionadasconelmedicamentofueronsomnolencia(10%) ,pérdidadelapetito(8%),fatiga(5%)ypérdidadepeso(5%).Elperfildeseguridadfueconsistent econelqueseconoce enadultos.Nohaydatosdisponiblessobreneuro-desarrollo.

Actualmentenohaydatosclínicosdisponiblesenneonatos.

Personasdeedadavanzada: Delas130personasdeedadavanzadareclutadasenelprogramadedesarrollofase2/3debrivar acetam(44conepilepsia),100teníanentre65-74añosdeedady30entre75- 84añosdeedad.Elperfildeseguridadenpacientesdeedadavanzadafuesimilaralobservadoe npacientesadultosmásjóvenes.

Interacciones:

Interaccionesfarmacodinámicas: Tratamientoconcomitanteconlevetiracetam Enlosestudiosclínicos,aunquelosdatosfueronescasos,noseobservóbeneficiodebrivaracet amfrenteaplaceboenpacientesqueestabantomandolevetiracetamdeformaconcomitante.N oseobservaronproblemasdeseguridadotolerabilidadadicionales.

Interacciónconalcohol: Enunestudiodeinteracciónfarmacocinéticoyfarmacodinámicoentreunadosisúnicadebrivar acetamde200mgyunaperfusióncontinuadeetanolde0,6g/lensujetossanos,nohubointeracci ónfarmacocinéticaperobrivaracetamaproximadamentedoblóelefectodelalcoholsobrelafun ciónpsicomotora,laatenciónylamemoria.Noserecomiendatomarbrivaracetamconalcohol.

Interacciones farmacocinéticas: Efectos de otros agentes sobre la farmacocinética de brivaracetam Datos in vitro sugieren que brivaracetam tiene un potencial de interacción bajo. La principal ruta de eliminación de brivaracetam es por hidrólisis independiente de CYP.

Una segunda ruta de eliminación incluye hidroxilación mediada por CYP2C19.

Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam pueden aumentar cuando se administra conjuntamente con inhibidores potentes del CYP2C19 (ej. Fluconazol, fluvoxamina), pero el riesgo de una interacción mediada por el CYP2C19 clínicamente relevante se considera bajo.

Rifampicina: La administración concomitante con el inductor enzimático potente rifampicina (600 mg/día durante 5 días) en sujetos sanos, disminuye el área bajo la curva de concentraciones plasmáticas (ABC) de brivaracetam en un 45%. Los médicos deben considerar un ajuste de la dosis de brivaracetam en pacientes que estén empezando o terminando un tratamiento con rifampicina.

Medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes: Las concentraciones plasmáticas de brivaracetam disminuyen cuando se administra conjuntamente con medicamentos antiepilépticos inductores enzimáticos potentes (carbamazepina, fenobarbital, fenitoína) pero no se requiere ajuste de dosis.

Otros inductores enzimáticos: Otros inductores enzimáticos potentes (como la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum)) también pueden disminuir la exposición sistémica de brivaracetam. Por lo tanto, se debe iniciar o finalizar el tratamiento con la hierba de San Juan con precaución.

Efectos de brivaracetam sobre otros medicamentos: Brivaracetam a dosis de 50 o 150 mg/día no afectó el área bajo la curva (ABC) de midazolam (metabolizado por CYP3A4). El riesgo de interacciones CYP3A4 clínicamente relevantes se considera bajo.

Estudios in vitro han mostrado que brivaracetam no inhibe o inhibe muy poco las isoformas de CYP450 excepto la CYP2C19. Brivaracetam puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos metabolizados por CYP2C19 (ej. lansoprazol, omeprazol, diazepam).

Cuando se ensayó in vitro brivaracetam no indujo el CYP1A1/2 pero indujo moderadamente el CYP3A4 y CYP2B6. No se encontró inducción del CYP3A4 in vivo.

La inducción del CYP2B6 no se ha investigado in vivo y brivaracetam puede reducir las concentraciones plasmáticas de medicamentos metabolizados por CYP2B6 (ej. efavirenz). In vitro,estudios de interacción para determinar los posibles efectos inhibitorios sobre los transportadores concluyeron que no hubo efectos clínicamente relevantes, excepto por OAT3. In vitro, brivaracetam inhibe OAT3 con la mitad de la concentración máxima inhibitoria 42 veces superior que la Cmáx a la dosis clínica más alta. Brivaracetam 200 mg/día puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los medicamentos transportados por OAT3.

Medicamentos antiepilépticos: Las posibles interacciones entre brivaracetam (50 mg/día a 200 mg/día) y otros medicamentos antiepilépticos se investigaron en un análisis conjunto de las concentraciones plasmáticas del medicamento de todos los estudios fase 2-3, en un análisis farmacocinético de la población de los estudios fase 2-3 controlados con placebo, y en estudios de interacción farmacológica (para los siguientes medicamentos antiepilépticos: carbamazepina, lamotrigina, fenitoína y topiramato). El efecto de las interacciones sobre las concentraciones plasmáticas se resume en la tabla 1 (aumento se indica como “↑” y disminución como “↓”, área bajo la curva de concentración plasmática frente al tiempo como “ABC” y concentración máxima observada como Cmáx).

Tabla 1: Interacciones farmacocinéticas entre brivaracetam y otros medicamentos antiepilépticos:

Medicamentosantiepil épticosadministrados deformaconjunta	Influenciadelosmedicament osantiepilépticossobrelaco ncentraciónplasmáticadebri varacetam	Influenciadebrivaraceta msobrelaconcentración plasmáticadelosmedica mentosantiepilépticos
Carbamazepina	ABC29%↓ C 13%↓ máx Noserequiereajustededosis	Carbamazepina- NingunaCarbamazepina - epóxido↑(Vermásabajo) Noserequiereajusteded osis.
Clobazam	Nohaydatosdisponibles	Ninguna
Clonazepam	Nohaydatosdisponibles	Ninguna
Lacosamida	Nohaydatosdisponibles	Ninguna
Lamotrigina	Ninguna	Ninguna
Levetiracetam	Ninguna	Ninguna
Oxcarbazepina	Ninguna	Ninguna(derivadomono hidroxi,MHD)

Fenobarbital	ABC19%↓ Noserequiereajustededosis	Ninguna
Fenitoína	ABC21%↓ Noserequiereajustededosis	Ninguna a ABC20%↑ a Cmax20%↑
Pregabalina	Nohaydatosdisponibles	Ninguna
Topiramato	Ninguna	Ninguna
Ácidovalproico	Ninguna	Ninguna
Zonisamida	Nohaydatosdisponibles	Ninguna

Carbamazepina: Brivaracetam es un inhibidor moderado reversible de la epóxido hidrolasa lo que conlleva a un aumento de la concentración de carbamazepina epóxido, un metabolito activo de carbamazepina. En estudios controlados, las concentraciones plasmáticas de carbamazepina epóxido aumentaron una media del 37%, 62% y 98% con una pequeña variabilidad a dosis de brivaracetam de 50 mg/día, 100 mg/día y 200 mg/día respectivamente. No se observaron riesgos de seguridad. No hubo efecto aditivo de brivaracetam y valproato sobre el ABC de carbamazepina epóxido.

Anticonceptivos orales: La administración concomitante de brivaracetam (100 mg/día) con anticonceptivos orales que contienen etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg) no influyó en la farmacocinética de ninguna de las sustancias. Cuando brivaracetam se administró a una dosis de 400 mg/día (dos veces la dosis diaria máxima recomendada) conjuntamente con un anticonceptivo oral conteniendo etinilestradiol (0,03 mg) y levonorgestrel (0,15 mg), se observó una disminución en las áreas bajo la curva (ABCs) de los estrógenos y la progestina del 27% y 23% respectivamente, sin impacto sobre la supresión de la ovulación. No hubo cambio, en general, en los perfiles de concentración-tiempo de los marcadores endógenos estradiol, progesterona, hormona luteinizante (LH), hormona folículo estimulante (FSH) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG).

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento con brivaracetam puede iniciarse tanto por administración intravenosa como por administración oral. Cuando se pasa de la administración oral a la intravenosa o viceversa, se debe mantener la dosis diaria total y la frecuencia de administración.

Brivaracetam solución inyectable y para perfusión es una alternativa para pacientes en los que la administración oral no es temporalmente viable.

La dosis de inicio recomendada es 50 mg/día ó 100 mg/día, según la evaluación del médico sobre la reducción de las crisis requerida frente a los posibles eventos adversos. La dosis se debe administrar en dos dosis iguales, una por la mañana y otra por la noche. La dosis se puede ajustar en función de la respuesta individual y de la tolerabilidad del paciente en un rango de dosis de 50 mg/día a 200 mg/día.

Dosisolvidadas: Sielpacienteseolvidadetomarunaomásdosis,serecomiendaquetomeunaúnicadosistanpro ntocomoseacuerdeyquetomelasiguientedosisasuhoranormalporla mañanaoporlanoche.Estopuedeevitarquelaconcentraciónplasmáticadebrivaracetamcaig apordebajodelniveldeeficaciayqueocurrancrisisrepentinas.

Suspensióndeltratamiento: Sisetienequesuspendereltratamientoconbrivaracetamserecomiendahacerlodeformagrad ualconreduccionesde50mg/díasemanalmente.

Despuésde1semanadetratamientocon50mg/día,serecomiendaunaúltimasemanadetrata mientoconunadosisde20mg/día.

Vías de Administración: Oral (Comprimidos Recubiertos y Solución Oral) IV (Solución Inyectable)

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de producto Nuevo -Inserto Versión CCDS c2015-027SPC WC500200206 de marzo de 2016 -Información para Prescribir Versión CCDS c2015-027 SPC WC500200206 de marzo de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos adicionales con comparador activo con mayor tiempo de seguimiento que permitan obtener resultados robustos de seguridad y eficacia y que adicionalmente establezcan la dosis óptima para el producto en estudio por cuanto en la información clínica presentada no fue establecida claramente la dosis

La Sala, considera que la información en cuanto a la metodología, tiempo de seguimiento y resultados de los estudios clínicos presentados no esta bien descrita por lo que se solicita hacer claridad al respecto con información más concreta.

Por último, la Sala solicita se aclare la versión del inserto y de la información para prescribir por cuanto se solicita una versión y en los documentos se registra otra.

3.1.1.3. ACOTIAMIDA 100mg TABLETA RECUBIERTA

Expediente: 200113315 Radicado: 2016110197 Fecha: 11/08/2016 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada tableta recubierta contiene 100 mg de acotiamida de liberación inmediata.

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Llenura posprandial, distensión abdominal superior y saciedad temprana en pacientes con dispepsia funcional.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la acotiamida o a cualquier excipiente de la tableta. No se ha demostrado su seguridad en menores de 18 años. Debe administrarse con precaución en pacientes ancianos, con función hepática o renal disminuida. En mujeres embarazadas o en etapa de lactancia, no se ha establecido la seguridad de acotiamida.

Precauciones y Advertencias:

Insuficiencia hepática y/o renal: La dosis inicial no debe exceder 100 mg tres veces al día.
Uso en pediatría: La seguridad del medicamento en población pediátrica no ha sido establecida.
Uso en ancianos: Los pacientes ancianos pueden tener disminución de la función renal o hepática, por lo que se recomienda tener precaución cuando se emplee Acotiamida en este grupo etario. En tales casos puede ser suficiente una dosis de 100 mg tres veces al día.
Uso durante el embarazo y lactancia: El uso de Acotiamida durante el embarazo, o en mujeres con posibilidad de embarazo, puede ser justificable solo si el beneficio terapéutico esperado supera los potenciales riesgos para el feto. Como sucede con la mayoría de medicamentos se desaconseja la administración de Acotiamida durante el primer trimestre de embarazo. El uso de Acotiamida debe ser evitado durante la lactancia; si la administración es necesaria, debería suspenderse la lactancia por el tiempo que dure el tratamiento.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas más frecuentes son diarrea, estreñimiento, náuseas, vómitos, erupción cutánea y urticaria.

Interacciones: La acotiamida acelera el vaciamiento gástrico, por lo que puede modificar la velocidad de absorción de algunos medicamentos. Debe tenerse en cuenta que el uso de anticolinérgicos; al tener un efecto antagonista, disminuye la acción de la acotiamida.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada de Acotiamida es 100mg tres veces al día antes de una comida.

Grupo Etario: Hombres y mujeres, mayores de 18 años.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de Medicamento Nuevo

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que tratandose de una molécula nueva el interesado debe allegar información preclínica completa.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe presentar estudios clínicos adicionales con comparador activo por cuanto los estudios presentados son comparados contra placebo y con metodología inadecuada.

Por último, el interesado debe allegar información poscomercialización analizada en los países donde se encuentre actualmene comercializado.

3.1.1.4. PLANIDEN 5mg TABLETAS ORODISPERSABLES

PLANIDEN 10mg TABLETAS ORODISPERSABLES

Expediente: 20113328 Radicado: 2016110279 Fecha: 11/08/2016 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Laboratorios Recalcine S.A.

Composición:

Cada tableta orodispersable Planiden 5 mg contiene 5 mg de clotiazepam.
Cada tableta orodispersable Planiden 10 mg contiene 10 mg de clotiazepam.

Forma farmacéutica: Tableta orodispersable

Indicaciones: Tratamiento de la Ansiedad Generalizada

Contraindicaciones:

Antecedentes de hipersensibilidad al clotiazepam o a otros componentes de la formulación.
Insuficiencia respiratoria grave.
Síndrome de apnea del sueño.
Insuficiencia hepática grave aguda o crónica (riesgo asociado de encefalopatía).
Miastenia gravis.
Glaucoma de ángulo cerrado.
Antecedentes de dependencia a benzodiazepinas, alcohol u otras s ustancias.

Precauciones y Advertencias:

Embarazo: Este medicamento no debe administrarse durante el primer trimestre del embarazo. Durante los meses restantes, el fármaco sólo debe administrarse en casos de necesidad y bajo estricta supervisión médica.
Si el producto se prescribe a una mujer que pudiera quedar embarazada durante el tratamiento, se le recomendará que a la hora de planificar un embarazo o de detectar que está embarazada, contacte a su médico paraproceder a la suspensión del tratamiento.
Si por estricta exigencia médica, se administra el medicamento durante una fase tardía del embarazo, o a altas dosis durante el parto, es previsible que puedan aparecer efectos sobre el neonato, como hipotermia, hipotonía y depresión respiratoria.
Los niños nacidos de madres que toman benzodiazepinas de forma crónica durante el último período del embarazo pueden desarrollar dependencia física, pudiendo desencadenarse un síndrome de abstinenciaen el período postnatal.
Lactancia: No se sabe si el clotiazepam se excreta en la leche materna, no obstante, la mayoría de las benzodiazepinas sí se excretan por esta vía. Los neonatos metabolizan más lentamente las benzodiazepinas, por lo que es posible la acumulación de estos fármacos y sus metabolitos, alcanzando niveles tóxicos (sedación, dificultades en la alimentación y pérdida de peso). Por lo tanto, se recomienda suspender la lactancia materna o evitar la administración de este medicamento.
Pediatría: La seguridad y eficacia del uso de clotiazepam no han sido establecidas, por lo cual no se recomienda su uso en niños y adolescentes.
Geriatría: Los pacientes geriátricos pueden mostrar una mayor sensibilidad a los efectos adversos de las benzodiazepinas sobre el SNC. Un estudio retrospectivo de control de casos ha mostrado que los ancianos en tratamiento con benzodiazepinas de acción corta tienen menor propensión a sufrir caídas y fracturas que aquellos en tratamiento con benzodiazepinas de acción prolongada. Se recomienda limitar la dosificación a la mínima eficaz y aumentarla gradualmente, si es necesario, para disminuir la posibilidad de ataxia, mareos y sedación excesiva.
Efectos sobre la conducción: Las benzodiazepinas tienden a producir disminución de los reflejos, pequeñas alteraciones de la coordinación psicomotriz y del estado de alerta. Por lo tanto, los pacientes tratados con estos fármacos deberían evitar en lo posible la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria compleja, especialmente durante las primeras horas de la mañana si ha tomado el medicamento por la noche (por la somnolencia residual).
Tolerancia farmacológica: El efecto ansiolítico de las benzodiazepinas puede disminuir progresivamente, en caso de que el medicamento sea utilizado durante varias semanas.
Dependencia: El tratamiento con benzodiazepinas puede provocar el desarrollo de dependencia física y psicológica. El riesgo de dependencia se incrementa con la dosis y duración del tratamiento y también es mayor en pacientes con antecedentes de consumo de drogas o abuso de alcohol.
Una vez que se ha desarrollado la dependencia física, la finalización brusca del tratamiento puede provocar síntomas de abstinencia, tales como insomnio, cefaleas, ansiedad importante, mialgias, tensión muscular, intranquilidad, confusión e irritabilidad. En los casos graves se han descrito los siguientes síntomas: despersonalización, hiperacusia, hormigueo y calambres en las extremidades, intolerancia a la luz, sonido y contacto físico, alucinaciones y convulsiones.
Insomnio de rebote y ansiedad: Se ha descrito un síndrome de carácter transitorio, tras la interrupción del tratamiento, caracterizado por la reaparición de los síntomas, aunque más acentuados. Se puede acompañar de otras reacciones tales como cambios en el humor, ansiedad, trastornos del sueño o intranquilidad.

Ya que la probabilidad de aparición de un fenómeno de retirada/rebote es mayor después de finalizar el tratamiento bruscamente, se recomienda disminuir la dosis de forma gradual hasta su supresión definitiva.

Amnesia: Las benzodiazepinas pueden inducir una amnesia anterógrada. Este hecho ocurre más frecuentemente transcurridas varias horas tras la administración del medicamento, por lo que, para disminuir el riesgo asociado, los paciente deberían asegurarse de poder dormir de forma ininterrumpida durante 7-8 horas.
Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Las benzodiazepinas pueden producir reacciones tales como intranquilidad, agitación, irritabilidad, agresividad, delirios, ataques de ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos adversos sobre la conducta. En caso de que esto ocurriera, se debe suspender el tratamiento. Estas reacciones son más frecuentes en niños y ancianos.
Psicosis: Las benzodiazepinas no están recomendadas para el tratamiento de primera línea de la enfermedad psicótica.
Ansiedad asociada a depresión: Las benzodiazepinas no deben usarse solas para el tratamiento de la ansiedad asociada a la depresión (riesgo de suicidio).

No se recomienda la ingesta concomitante de alcohol, ya que puede potenciar los efectos depresores sobre el SNC.

Reacciones Adversas: El perfil de seguridad de clotiazepam es similar al del resto de las benzodiazepinas. Los efectos adversos tienen una relación directa con la dosis ingerida y la sensibilidad individual del paciente.

Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes: Delirio; confusión; taquicardia o latidos irregulares; pérdida de memoria; depresión mental; desorientación; pérdida del sentido de la realidad; agitación; cambios conductuales; alucinaciones; disminución de la presión arterial; debilidad muscular; picazón y/o ronchas en la piel; dolor de garganta, fiebre y escalofríos; coloración amarilla de la piel u ojos; orina de coloración ámbar u oscura; debilidad o cansancio inusual; pérdida del apetito; deposiciones decoloradas; dolor abdominal.

También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento: Mareos; somnolencia; visión borrosa; ataxia; dolor de cabeza; disminución de la libido; constipación; sequedad bucal.

La interrupción abrupta del tratamiento puede producir los siguientes efectos adversos: Irritabilidad, nerviosismo, dificultad para dormir, confusión, taquicardia o latidos cardíacos irregulares, depresión, convulsiones, alucinaciones.

Interacciones:

Otros depresores del SNC: Se puede producir una potenciación del efecto depresor sobre el SNC al administrar concomitantemente antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos/sedantes, antidepresivos, analgésicos narcóticos, antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes.
Inhibidores enzimáticos, tales como cimetidina, claritromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, fluoxetina, fluvoxamina, indinavir, ritonavir: Los compuestos que inhiben ciertas enzimas hepáticas (particularmente el citocromo P450) pueden potenciar la actividad de las benzodiazepinas.
Itraconazol o ketoconazol: El uso simultáneo está contraindicado.
Clozapina: Se debe tener precaución cuando clozapina es administrada concomitantemente con cualquier agente que pueda producir depresión respiratoria.
Alcohol: El efecto sedante puede potenciarse cuando se administra este fármaco en combinación con alcohol, lo que puede afectar la capacidad de conducir o utilizar maquinaria.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis habitual en adultos: La posología habitual es de 5 mg 2 a 3 veces al día (dosis total: 10 a 15 mg/día). La dosis debe ajustarse individualmente en función de la gravedad de los síntomas y de la respuesta terapéutica.

Casos más severos: Se recomienda una dosis de 5 mg 3 veces al día ó 10 mg 2 a 3 veces al día (dosis total: 15 a 30 mg/día).

Pacientes ancianos o con insuficiencia renal y/o hepática: Se recomienda disminuir la posología, por ejemplo, a la mitad de la dosis promedio.

La duración del tratamiento debe ser lo más breve posible. Se deberá reevaluar al paciente a intervalos regulares, incluyendo la necesidad de continuar el tratamiento, especialmente en aquellos pacientes libres de síntomas. La duración total del tratamiento no debe exceder las 8 a 12 semanas para la mayoría de los pacientes, incluyendo el período de reducción paulatina de la dosis. En ciertos casos, puede requerirse un tratamiento más prolongado, para lo cual se deberán realizar evaluaciones precisas y repetidas del estado del paciente.

Siempre se debe tener presente la modalidad de disminución gradual de la dosis al finalizar o suspender el tratamiento.

Grupo Etario: Hombres y, mujeres mayores de 18 años.

Vía de Administración: Oral. Los comprimidos dispersables se desintegran rápidamente en la boca, así que pueden ser fácilmente deglutidos con o sin agua.

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de producto Nuevo -Información para Prescribir Versión

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológios de la Comisión Revisora considera que tratandose de una molécula nueva el interesado debe allegar información preclínica completa.

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe presentar estudios clínicos adicionales con comparador activo con mayor casuística por cuanto los estudios presentados no son comparativos, abiertos y de baja casuística, lo cual no permite establecer un adecuado balance riesgo beneficio.

Por último, allegar información poscomercialización analizada en los países donde se encuentre actualmene comercializado.

3.1.1.5. RIFBUTIN®

Expediente: 20111784 Radicado: 2016090809/2016105045 Fecha: 13/07/2016-03/08/2016 Interesado: Claripack S.A.

Fabricante: Vesalius Pharma S.A.S.

Composición: Cada cápsula de gelatina dura contiene rifabutina 150 mg Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura Indicaciones:  Rifbutin® está indicado como una alternativa a los macrólidos para la profilaxis de la infección diseminada por el complejo Mycobacterium avium (MAC) en pacientes con infección avanzada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.  Rifbutin® está indicado para el tratamiento de infecciones diseminadas causadas por micobacterias atípicas en pacientes infectados con VIH y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.  Rifbutin® está indicado como un sustituto de la rifampicina en la profilaxis de la tuberculosis latente y el tratamiento de la tuberculosis activa en pacientes infectados con VIH que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.

Contraindicaciones:

Rifbutin® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las rifamicinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. También está contraindicado en mujeres embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y niños.

Precauciones y Advertencias:

Se debe tener especial precaución durante la prescripción de Rifbutin®, ya que requiere que la dosis sea ajustada de acuerdo a la terapia farmacológica administrada de forma concomitante; el uso concomitante de inhibidores de proteasa puede requerir una reducción en la dosis de Rifbutin® y/o del medicamento antirretroviral. También se debe tener especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Se debe realizar periódicamente estudios hematológicos para detectar neutropenia o trombocitopenia. Vigilar los signos y síntomas de las reacciones adversas y de hipersensibilidad, y de ser necesario suspender el medicamento. Los fluidos corporales pueden cambiar a una coloración rojo-naranja, pudiendo decolorar lentes de contacto.

Rifbutin® no debe ser usado indiscriminadamente, debiéndose realizar pruebas de susceptibilidad microbiológica y diagnóstico antes de comenzar el tratamiento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes con rifabutina son: dolor abdominal, astenia, dolor en el pecho, fiebre, cefalea, anemia, anorexia, dispepsia, eructo, flatulencia, náusea, vómito, mialgia, insomnio, erupción cutánea, alteración del gusto, pseudoictericia, decoloración de los fluidos corporales, hipersensibilidad, broncoespasmo, uveítis, edema corneal, miositis, diarrea asociada a C. difficile, poliartralgia, agranulocitosis, leucopenia, linfopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia y eosinofilia.

Interacciones:

La rifabutina se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 (CYP) 3A. Los inhibidores de CYP3A aumentan las concentraciones séricas de rifabutina y uno de sus metabolitos (25-O-desacetil-rifabutina), en ocasiones a niveles tóxicos. Por ejemplo, la administración de ritonavir, un potente inhibidor del CYP3A, administrado de forma concomitante junto a la dosis diaria estándar de rifabutina (300 mg) aumenta las concentraciones séricas de rifabutina (aumento de 4 veces) y de 25-O-desacetilrifabutina (aumento de 35 veces) y se asocia con mayores tasas de leucopenia, artralgia, decoloración de la piel, y uveítis; todos ellos reconocidos como efectos tóxicos de rifabutina o uno de sus metabolitos. Otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rifabutina son claritromicina (también posiblemente otros macrolidos) y fluconazol. Por el contrario, la administración de rifabutina con un inductor del CYP3A disminuye sus concentraciones, en ocasiones a niveles ineficaces.

Por ejemplo, efavirenz, un fármaco antirretroviral potente, disminuye las concentraciones séricas de rifabutina en aproximadamente un tercio.

Adicionalmente, la rifabutina tiene un efecto inductor sobre CYP3A y por tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por esta enzima. Este efecto puede reducir la semivida de zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureas y warfarina. Su efecto en las concentraciones séricas de indinavir y nelfinavir es menor que el de otras rifamicinas.

Dosificación y Grupo Etario:

Rifbutin® puede administrarse como una dosis única diaria en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

Adultos

Profilaxis del complejo Mycobacterium avium (MAC): Rifbutin® administrado como único agente: Administrar 300 mg/día (2 cápsulas).

Tratamiento de infecciones por micobacterias atípicas: Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos Administrar de 450 mg a 600 mg/día (de 3 a 4 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos.

Profilaxis de la tuberculosis latente Administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 4 meses. Si se administra asociado a pirazinamida, administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 2 meses.

Tratamiento de la tuberculosis activa: Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos Administrar de 300 mg a 450 mg/día (de 2 a 3 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos de esputo.

Consideraciones especiales:

Tratamiento de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con inhibidores de proteasa Cuando Rifbutin® es utilizado junto con inhibidores de proteasa, la dosis de Rifbutin® debe ser disminuida a 150 mg/día (1 cápsula).

Tratamiento intermitente de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con inhibidores de proteasa En regímenes de dosificación que lo permitan, se puede administrar 300 mg (2 cápsulas) dos o tres veces por semana durante 6 o 9 meses asociado a otros fármacos anti-micobacterianos. El tratamiento se deberá mantener, al menos, 4 meses después de obtener un cultivo negativo.

Tratamiento de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con efavirenz Cuando Rifbutin® es utilizado junto con efavirenz, la dosis de Rifbutin® debe ser aumentada a un rango de 450 mg/día (3 cápsulas) ó 600 mg (4 cápsulas) dos o tres veces por semana.

-Niños Hasta la fecha no hay suficientes datos que avalen el uso de rifabutina en niños.

-Pacientes de edad avanzada

No se proponen recomendaciones especiales de dosificación en este grupo etario.

-Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal La insuficiencia hepática leve no requiere una modificación de la dosis. Rifbutin® debe utilizarse con precaución en caso de insuficiencia hepática grave. La insuficiencia renal leve a moderada no requiere ningún ajuste de la dosis. La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 mL/min) requiere una reducción del 50% de la dosis.

Nota: Cuando Rifbutin® deba administrarse como un régimen de múltiples fármacos; se deben considerar otros fármacos antimicobacterianos que no pertenezcan a la familia de la rifamicinas, tales como, isoniazida, etambutol, pirazinamida, etionamida y/o cicloserina.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica

Adicionalmente mediante 2016105045 el interesado aclara que debido a un error involuntario en la carta de solicitud se solicito declarar como nueva entidad química, lo cual no es procedente ya que se trata de una molecula con una trayectoria de aprobación y comercialización.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición:

Cada cápsula de gelatina dura contiene rifabutina 150 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura

Indicaciones:

 Rifbutin® está indicado como una alternativa a los macrólidos para la profilaxis de la infección diseminada por el complejo Mycobacterium avium (MAC) en pacientes con infección avanzada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.  Rifbutin® está indicado para el tratamiento de infecciones diseminadas causadas por micobacterias atípicas en pacientes infectados con VIH y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.  Rifbutin® está indicado como un sustituto de la rifampicina en la profilaxis de la tuberculosis latente y el tratamiento de la tuberculosis activa en pacientes infectados con VIH que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.

Contraindicaciones:

Precauciones y Advertencias:

Se debe realizar periódicamente estudios hematológicos para detectar neutropenia o trombocitopenia. Vigilar los signos y síntomas de las reacciones adversas y de hipersensibilidad, y de ser necesario suspender el medicamento. Los fluidos corporales pueden cambiar a una coloración rojo-naranja, pudiendo decolorar lentes de contacto. Rifbutin® no debe ser usado indiscriminadamente, debiéndose realizar pruebas de susceptibilidad microbiológica y diagnóstico antes de comenzar el tratamiento.

Reacciones adversas:

Interacciones:

La rifabutina se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 (CYP) 3A. Los inhibidores de CYP3A aumentan las concentraciones séricas de rifabutina y uno de sus metabolitos (25-O-desacetil-rifabutina), en ocasiones a niveles tóxicos. Por ejemplo, la administración de ritonavir, un potente inhibidor del CYP3A, administrado de forma concomitante junto a la dosis diaria estándar de rifabutina (300 mg) aumenta las concentraciones séricas de rifabutina (aumento de 4 veces) y de 25-O-desacetil-rifabutina (aumento de 35 veces) y se asocia con mayores tasas de leucopenia, artralgia, decoloración de la piel, y uveítis; todos ellos reconocidos como efectos tóxicos de rifabutina o uno de sus metabolitos. Otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rifabutina son claritromicina (también posiblemente otros macrolidos) y fluconazol. Por el contrario, la administración de rifabutina con un inductor del CYP3A disminuye sus concentraciones, en ocasiones a niveles ineficaces. Por ejemplo, efavirenz, un fármaco antirretroviral potente, disminuye las concentraciones séricas de rifabutina en aproximadamente un tercio.

Dosificación y Grupo Etario:

Rifbutin® puede administrarse como una dosis única diaria en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

Adultos

Profilaxis del complejo Mycobacterium avium (MAC): Rifbutin® administrado como único agente: Administrar 300 mg/día (2 cápsulas).

Tratamiento de infecciones por micobacterias atípicas: Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos

Administrar de 450 mg a 600 mg/día (de 3 a 4 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos.

Profilaxis de la tuberculosis latente Administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 4 meses. Si se administra asociado a pirazinamida, administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 2 meses.

Tratamiento de la tuberculosis activa:

Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos Administrar de 300 mg a 450 mg/día (de 2 a 3 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos de esputo.

Consideraciones especiales:

-Niños Hasta la fecha no hay suficientes datos que avalen el uso de rifabutina en niños.

-Pacientes de edad avanzada No se proponen recomendaciones especiales de dosificación en este grupo etario.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.1.1.N10

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

3.1.3.6. TALTZTM 80mg SOLUCIÓN

Expediente: 20112702 Radicado: 2016102938 Fecha: 29/07/2016 Interesado: Eli Lilly InteramericaInc Fabricante: Eli Lilly andCompany

Composición: Cadajeringaprellenada o inyector (dispositivo) prellenadode TaltzTM80 mg/mLcontiene: Ixekizumab 80mg

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: TaltzTMestá indicado para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a severa en adultos que son candidatos a terapia sistémica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes incluidos en la formula cualicuantitativa; infecciones activas clínicamente importantes (p.ej.tuberculosisactiva)

Precauciones y Advertencias:

El tratamiento con TaltzTM se asocia con un aumento de la tasa de infecciones tales como infecciones del tracto respiratorio superior, candidiasis oral, conjuntivitis e infecciones por tiña.

TaltzTM se debe usar con precaución en pacientes con infección crónica clínicamente importante. Si se desarrollan tales infecciones, se debe hacer un seguimiento estrecho e interrumpir TaltzTM si el paciente no responde al tratamiento estándar o la infección llega a ser grave. No se debe continuar con TaltzTM hasta que la infección se resuelva.

TaltzTM M no se debe administrar a pacientes con tuberculosis activa (TB).

Sedebe considerar la posibilidad de administrar un tratamiento antituberculoso antes de comenzar el tratamiento con TaltzTM en los pacientes con TB latente.

Hipersensibilidad Se han notificado reacciones graves de hipersensibilidad, incluyendo algunos casos de angioedema, urticaria y en raras ocasiones reacciones graves de hipersensibilidad tardías (10-14 días tras la inyección) incluyendo urticaria generalizada, disnea y títulos altos de anticuerpos anti-fármaco.

Si aparece una reacción de hipersensibilidad grave, se debe interrumpir inmediatamente el tratamiento con TaltzTM e iniciar el tratamiento apropiado.

Enfermedad inflamatoria intestinal Se han notificado casos de novo o exacerbaciones de enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa. Se debe tener precaución cuando se prescriba TaltzTM a pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal, incluyendo enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa, y los pacientes deben ser vigilados estrechamente.

Inmunizaciones TaltzTM no se debe administrar simultáneamente con vacunas elaboradas con microorganismos vivos.

No se dispone de datos sobre la respuesta a vacunas elaboradas con microorganismos vivos; no existen datos suficientes sobre la respuesta a vacunas inactivadas.

Excipientes Este medicamento contiene menos de 1 mmolde sodio (23 mg) por 80 mg de dosis, por loque se considera esencialmente “libre desodio”.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres en edad fértil: Las mujeres en edad fértil deben utilizar unmétodo anticonceptivo efectivo durante eltratamiento y durante al menos 10 semanasdespués del tratamiento.

Embarazo:

No se dispone de datos suficientes sobre eluso de ixekizumab en mujeres embarazadas.Los estudios en animales no sugieren efectosperjudiciales directos ni indirectos en lo querespecta al embarazo, el desarrolloembrionario o fetal, el parto o el desarrollopostnatal. Como medida de precaución, espreferible evitar el uso de TaltzTM en elembarazo.

Lactancia: Se desconoce si ixekizumab se excreta en laleche materna o se absorbe sistemáticamentetras la ingestión en humanos. Sin embargo,ixekizumab se excreta a niveles bajos en laleche de monos cynomolgus. Se debe decidirsi es necesario interrumpir la lactancia ointerrumpir el tratamiento con TaltzTM trasconsiderar el beneficio de la lactancia para elniño y el beneficio del tratamiento para lamadre.

Fertilidad: No se ha evaluado el efecto de ixekizumabsobre la fertilidad humana. Los estudios enanimales no indican efectos perjudicialesdirectos o indirectos sobre la fertilidad.

Efectos sobre la capacidad para conducir yutilizar máquinas: La influencia de TaltzTM sobre la capacidadpara conducir y utilizar máquinas es nula oinsignificante.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas al medicamento (RAMs) notificadas con mayor frecuenciafueron las reacciones en el lugar de lainyección e infecciones del tracto respiratoriosuperior (con mayor frecuencia nasofaringitis).

Reacciones en el lugar de la inyección: Las reacciones en el lugar de la inyecciónobservadas de forma más frecuente fueroneritema y dolor. Estas reacciones fueronprincipalmente de intensidad leve a moderaday no dieron lugar a la interrupción de TaltzTM.

Infecciones: Durante la fase controlada con placebo de losestudios clínicos de fase III de psoriasis enplacas, se reportaron infecciones en el 27,2%de los pacientes tratados con TaltzTM hastalas 12 semanas comparado con el 22,9% delos pacientes tratados con placebo.La mayoría de las infecciones se consideraronno graves y de intensidad leve a moderada, lamayoría no necesitó interrupción deltratamiento. Se presentaron infecciones gravesen 13 (0,6%) de los pacientes tratados conTaltzTM y en 3 (0,4%) de los pacientes tratados con placebo. Lasinfecciones se reportaron durante todo elperiodo de tratamiento en el 52,8% de lospacientes tratados con TaltzTM (46,9 por 100pacientes-año). En el 1,6 % de los pacientestratados con TaltzTM (1,5 por 100 pacientes-año)se notificaron infecciones graves.

Evaluación de laboratorio de la neutropenia ytrombocitopenia: El 9% de los pacientes que recibieron TaltzTMdesarrollaron neutropenia. En la mayoría de loscasos, el recuento de neutrófilos en sangre fue ≥ 1.000 células/mm3. Estos niveles deneutropenia pueden persistir, fluctuar o sertransitorios. El 0,1% de los pacientes querecibieron TaltZTM, mostraron un recuento deneutrófilos < 1.000 células/mm3. En general, laneutropenia no necesitó la interrupción deTaltzTM. El 3% de los pacientes expuestos aTaltzTM pasaron de un valor de plaquetasnormal en el nivel basal a un valor deplaquetas entre <150.000 células/mm3 y≥75.000 células/mm3. La trombocitopeniapuede persistir, fluctuar o ser transitoria.

Inmunogenicidad: Aproximadamente el 9-17% de los pacientestratados con TaltzTM a la dosis terapéuticarecomendada, desarrollaron anticuerposantifármaco, la mayoría de los cuales fueron atítulos bajos y no asociados con reducción dela respuesta clínica de hasta 60 semanas detratamiento.

Sin embargo, aproximadamente el1% de los pacientes tratados con TaltzTMtuvieron anticuerpos neutralizantesconfirmados que se asociaron aconcentraciones bajas de fármaco y adisminución en la respuesta clínica. No se haestablecido con claridad una asociación entreinmunogenicidad y acontecimientos adversosque aparecieron con el tratamiento.

Notificación de sospechas de reaccionesadversas: Es importante reportar sospechas dereacciones adversas al medicamento tras suautorización. Ello permite una supervisióncontinua de la relación beneficio/riesgo delmedicamento. Se invita a los profesionalessanitarios a reportar las sospechas dereacciones adversas.

Interacciones: No se ha evaluado la seguridad de TaltzTMen combinación con otros agentesInmunomoduladores o con fototerapia.

No se han llevado a cabo estudios específicos de interacción farmacológica in vivo. No se ha documentado el papel de IL-17 en la regulación de las enzimas CYP450. Sin embargo, la formación de algunas enzimasCYP450 se suprime por niveles aumentadosde citocinas durante la inflamación crónica. Portanto, los tratamientos antiinflamatorios, comoixekizumab, un inhibidor de IL17A, podríannormalizar los niveles de CYP450 y enconsecuencia, disminuir la exposición de losmedicamentos concomitantes metabolizadospor el CYP450. Por lo que no se puede excluirque exista un efecto clínico relevante sobremedicamentos de estrecho margen terapéuticoque sean sustratos de CYP450, donde la dosisse ajusta de forma individual (p. ej. warfarina).Cuando se inicie el tratamiento con ixekizumaben pacientes tratados con este tipo demedicamentos, se debe considerar larealización de monitorización terapéutica

Dosificación y Grupo Etario: Posología: La dosis recomendada es de 160 mg porinyección subcutánea (dos inyecciones de 80mg) en la semana 0, seguido de 80 mg (unainyección) en las semanas 2, 4, 6, 8, 10 y 12,seguido de una dosis de mantenimiento de 80mg (una inyección) cada 4 semanas.

En los pacientes que no muestren unarespuesta tras 16 a 20 semanas detratamiento, se debe considerar interrumpir eltratamiento. Algunos pacientes con unarespuesta parcial al inicio, puedenposteriormente mejorar con un tratamientocontinuado más allá de las 20 semanas.

Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): No es necesario un ajuste de la dosis. La información en pacientes ≥75 años esescasa.

Insuficiencia renal o hepática: No se ha estudiado TaltzTM en estaspoblaciones de pacientes. No se pueden hacerrecomendaciones posológicas.

Población pediátrica No se ha establecido todavía la seguridad yeficacia de TaltzTM en niños ni adolescentesde 6 a 18 años. No se dispone de datos.

El uso de TaltzTM en niños menores de 6años para el tratamiento de la psoriasis enplacas de moderada a severa no es relevante.

Forma de administración:

Vía subcutánea.

TaltzTM se administra por inyecciónsubcutánea. Los lugares de inyección sepueden alternar. En la medida de lo posible, sedeben evitar como lugares de inyección laszonas de la piel que muestren signos depsoriasis. La solución/la jeringa/el inyector(dispositivo) no se debe agitar.

Si el profesional sanitario lo consideraapropiado, los pacientes se puedenautoinyectar TaltzTM tras una formaciónadecuada en técnica de inyección subcutánea.

Sin embargo, el médico debe garantizar unseguimiento adecuado de los pacientes.

Vía de Administración: Vía subcutánea.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica para producto Biológico Nuevo
Protección de datos
Inserto Versión Marzo 2015 (CDS12MAR15)
Resumen de las Caracterísiticas del Producto Versión 01 en Español
Metanálisis Versión 8.0

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.2. PRODUCTO NUEVO

3.1.2.1. ONIVYDE

(IRINOTECAN LIPOSOME INJECTION) SOLUCIÓN INYECTABLE 5mg/5mL

Expediente: 20105680 Radicado: 2016019097 Fecha: 29/07/2016 Interesado: Baxalta Colombia S.A.S Fabricante: Merrimack Pharmaceuticals, Inc.

Composición: Cada vial contiene 5mg/mL de Cloruro de Irinotecan Trihidrato en una dispersión liposómica

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Onivyde® está indicado, en combinación con fluorouracilo y leucovorina, para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma metástasico del páncreas tras la progresión de la enfermedad después del tratamiento con gemcitabina.

Limitación de uso: Onivyde® no está indicado como agente único para el tratamiento de pacientes con adenocarcinoma del páncreas metástasico.

Contraindicaciones: Onivyde®está contraindicado en pacientes que han sufrido reacciones de hipersensibilidad severa a Onivyde® o al clorhidrato de Irinotecan.

Precauciones y Advertencias: Neutropenia Severa:

Onivyde® puede causar neutropenia severa o potencialmente fatal y sepsis neutropénica fatal. En el estudio 1 la incidencia de sepsis neutrogénica fatal fue del 0.8% entre los pacientes que recibían Onivyde®: Se produjo en uno de cada 117 pacientes en el brazo de Onivyde®más Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide /5-FU/LV) y en uno de 147 pacientes que recibían Onivyde® como agente único. Se produjo neutropenia severa o potencialmente fatal en el 20% de los pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV comparados el 2% de los pacientes que recibían Fluorouracilo/leucovorina (Onyvide/5-FU/LV). Se produjo fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica grado 3 o 4 en el 3% de los pacientes que recibían Onyvide/5FU/LV; y no se produjo en pacientes que recibían 5-FU/LV.

En pacientes que recibían Onyvide/5-FU/LV, la incidencia de neutropenia grado 3 o 4 fue mayor en los pacientes asiáticos (18 de 33 (55%)) comparados con los pacientes blancos (13 de 73 (18%)) Se documentó fiebre neutropénica/sepsis neutrogénica en el 6% de los pacientes asiáticos comparados con el 1% de los pacientes blancos.

Supervise el conteo total de células sanguíneas los días 1 y 8 de cada ciclo, y más frecuentemente si está clínicamente indicado. Suspenda la administración de Onyvide si el conteo absoluto de neutrófilos (CAN) es inferior a 1500mm3 o si se produce fiebre neutropénica. Reanude la administración de Onyvide cuando el CAN sea de 1500mm3 o superior. Después de la recuperación, reduzca la dosis de ONYVIDE con neutropenia o fiebre neutropénica grado 3-4 en los ciclos posteriores.

Diarrea Severa: Onyvide puede causar diarrea severa y potencialmente fatal. No administre Onyvide con obstrucción intestinal.

La diarrea potencial o potencialmente fatal siguió uno de dos patrones: Diarrea de aparición tardía (Inicio más de 24 horas después de la quimioterapia) y diarrea de aparición temprana (Inicio en las 24 horas antes de la quimioterapia, produciéndose en ocasiones con otros síntomas de reacción colinérgica).

Un mismo paciente puede presentar ambos tipos de diarrea, temprano y tardía. En el estudio 1 se produjo diarrea grado 3 o 4 en el 13% de los que recibían Onyvide /5- FU/LV comparados con el 4% de quienes recibían 5-FU/LV.

La incidencia de diarrea de aparición tardía grado 3 o 4 fue del 9% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con el 4% en los pacientes que recibían 5- FU/LV. La incidencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 fue del 3% en los pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV comparados con la ausencia de diarrea de aparición temprana grado 3 o 4 en los pacientes que recibían 5-FU/LV. De aquellos pacientes que recibían Onyvide /5-FU/LV en el Estudio 1, al 34% se le administró loperamida para la diarrea de aparición tardía y al 26% se le administró atropina para la diarrea de aparición temprana. Suspenda la administración de Onyvide con diarrea grado 2-4. Inicie con Loperamida para la diarrea de aparición tardía de cualquier gravedad. Administre entre 0.25mg a 1mg de atropina por vía Intravenosa o subcutánea (Salvo que esté clínicamente contraindicada) para la diarrea de aparición temprana de cualquier gravedad. Tras la recuperación a diarrea fase 1, reanude la administración de Onyvide a una dosis reducida.

Enfermedad Pulmonar Intersticial: El clorhidrato de Irinotecan puede causar Enfermedad Pulmonar Intersticial (EPI) severa y fatal. Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con disnea, tos y fiebre recientes y progresivas, a la espera de la evaluación diagnóstica.

Suspenda la administración de Onyvide en pacientes con diagnóstico confirmado de EPI.

Reacción de Hipersensibilidad Severa: El clorhidrato de Irinotecan puede causar reacciones de hipersensibilidad severas, incluyendo reacciones anafilácticas.

Descontinúe de forma permanente la administración de Onyvide en pacientes que sufran una reacción de hipersensibilidad severa.

Toxicidad Fetal y Embrionaria: Basándose en datos de animales con clorhidrato de Irinotecan y el mecanismo de acción de Onyvide, Onyvide puede causar daño fetal si es administrado a una mujer embarazada. Se observó toxicidad fetal y teratogenicidad después del tratamiento después del tratamiento con Clorhidrato de Irinotecan, en dosis que representan exposiciones al Irinotecan inferiores a las obtenidas con 70mg/m2 de Onyvide en humanos, administradas en conejas y ratas embarazadas deben ser informadas de riesgo potencial para el feto. Las mujeres en edad fértil ser informadas de la necesidad de emplear un anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con Onyvide y durante un mes después de la dosis final.

Reacciones Adversas: Las siguientes reacciones adversas al medicamento: *Neutropenia Severa *Diarrea Severa *Reacciones de Hipersensibilidad severa

Interacciones: Inductores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inductores potentes CYP3A4. Sustituir las terapias inductoras no enzimáticas como mínimo dos semanas antes del inicio de Onyvide® Inhibidores potentes de CYP3A4: Evitar en lo posible el uso de inhibidores potentes de CYP3A4 o UGT1A1; descontinuar los inhibidores potentes de CYP3A4 como mínimo 1 semana antes del tratamiento.

Dosificación y Grupo Etario: Administrar Onyvide®antes de la leucovorina y del fluorouracilo.

La dosis recomendada de Onyvide® es de 70mg/m2 administrados mediante infusión intravenosa durante 90 minutos cada 2 semanas.

La dosis inicial recomendada de Onyvide® en pacientes homocigóticos para el alelo UGT1A1* 28 es de 50mg/m2 mediante infusión intravenosa durante 90minutos. Si se toleran aumentar la dosis de Onyvide® a 70mg/m2 en ciclos posteriores.

No hay dosis recomendada de Onyvide® para pacientes con bilirrubina sérica por encima del límite superior al normal.

Administrar un corticosteroide y un antiemético 30 minutos antes del ONYVIDE®.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016006636 generado por concepto emitido mediante Acta No. 11 de 2016 para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica y la aprobación de la Información para Prescribir Versión 10/2015 (Folio 818)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado no se ajustó a lo solicitado en el Acta No. 11 de 2016, numeral 3.1.1.7., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto la información clinica presentada en el estudio NAPOLI-1 no ofrece resultados clinicamente relevantes en cuanto a sobrevida global y supervivencia libre de progresión en la indicación.

Adicionalmente, de los efectos adversos serios tales como anemia leucopenia, trombocitopenia, diarrea, entre otros.

Por último, el analisis comparativo entre la forma liposomal y no liposomal no muestra diferencias relevantes en el estudio presentado (PEP02-MM-398).

3.1.3. PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.3.1. RECORMON POLVO LIOFILIZADO 50.000 UI /10 mL

Expediente: 20033691 Radicado: 2016097483 Fecha: 19/07/2016

Interesado: Productos Roche S.A Fabricante: Roche Diagnostics GMBH

Composición: Cada vial contiene 50000 UI de epoetina beta

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de la anemia asociada a insuficiencia renal crónica (anemia renal) en pacientes sometidos a diálisis peritoneal. Tratamiento de la anemia renal sintomática en pacientes todavía no sometidos a diálisis peritoneal.

Tratamiento de la anemia en pacientes con tumores hematológicos (mieloma múltiple, LNH de bajo grado y LLC) y con una carencia relativa de eritropoyetina y sometidos a tratamiento antitumoral.

Contraindicaciones: No administrar a pacientes con hipertensión difícil de controlar, alérgicos a alguno de sus componentes o al ácido benzoico, un metabolito del alcohol bencílico.

Precauciones y Advertencias:

Recormon debe utilizarse con precaución en presencia de anemia refractaria con exceso de blastos en transformación, epilepsia, trombocitosis o insuficiencia hepática crónica. De igual modo, debe comprobarse que el paciente no sufre una carencia de ácido fólico o vitamina B12, ya que reduciría la eficacia de Recormon.

Reacciones Adversas: De acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos en 1725 pacientes, es de esperarse reacciones adversas en aproximadamente un 8% de los pacientes tratados con Recormon.

Pacientes con anemia por insuficiencia renal crónica:

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia del 1-10%), en especial durante la fase inicial del tratamiento con Recormon, son los episodios hipertensivos consistentes en hipertensión o crisis hipertensivas con o sin síntomas de tipo encefalopático (por ejemplo: cefalea y estado confusional, trastornos sensitivomotores –como alteraciones del habla o deterioro de la marcha– e incluso crisis tonicoclónicas). Estas elevaciones de la tensión arterial pueden producirse en pacientes normotensos o pueden consistir en un agravamiento de una hipertensión ya existente.

Pueden producirse trombosis de la fístula arteriovenosa, sobre todo en pacientes con tendencia a la hipotensión y en los que hayan presentado complicaciones de la fístula (por ejemplo: estenosis, aneurismas). En la mayoría de los casos, se observa una reducción de los valores séricos de ferritina al mismo tiempo que un aumento de la Hb.

También se han descrito casos aislados de aumentos transitorios de potasio y fosfatos en suero.

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia que presentan anemia sintomática:

Los episodios hipertensivos son reacciones adversas frecuentes (1-10%), en especial durante la fase inicial del tratamiento: En algunos pacientes se observa una reducción de los valores de hierro sérico.

Los estudios clínicos han mostrado una mayor frecuencia de episodios tromboembólicos en los pacientes con cáncer tratados con Recormon que en los sujetos de control no tratados o tratados con placebo. En los pacientes tratados con Recormon, esta incidencia era del 7%, frente al 4% en los sujetos de control (“frecuente” en ambos casos); ahora bien, no se ha asociado a un aumento de la mortalidad tromboembólica en comparación con los sujetos de control.

Pacientes que siguen un programa de predonación de sangre autóloga: En pacientes que seguían un programa de predonación de sangre autóloga se ha descrito una frecuencia ligeramente superior de episodios tromboembólicos, pero no se pudo establecer una relación causal con el tratamiento con Recormon.

Puede producirse una ferropenia transitoria.

Recién nacidos prematuros La reducción de los valores séricos de ferritina es muy frecuente (> 10%).

Experiencia tras la comercialización:

Se han descrito casos aislados de aplasia eritrocitaria pura (AEP) por anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina asociados al tratamiento con Recormon.

Con la excepción de la aplasia eritrocitaria pura (AEP) por anticuerpos antieritropoyetina, la información sobre seguridad obtenida en la farmacovigilancia tras la comercialización refleja el perfil de acontecimientos adversos esperado en estas poblaciones y el perfil de reacciones adversas de la epoetina beta.

Interacciones:

La experiencia clínica no muestra ningún indicio de posibles interacciones de Recormon con otros medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica:

La solución reconstituida puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa.

Si la vía elegida es la intravenosa, se inyectará la solución a lo largo de 2 minutos, aproximadamente; por ejemplo a los pacientes hemodializados a través de la fístula arteriovenosa al final de la diálisis.

En los pacientes no hemodializados debe preferirse siempre la administración subcutánea, con objeto de evitar la punción de venas periféricas.

En los pacientes con IRC, el objetivo del tratamiento es alcanzar un valor de Hb de 10- 12 g/dL. No debe superarse una cifra de Hb de 12 g/dL.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1,3 mmol/L) en 4 semanas, deberá contemplarse una reducción apropiada de la dosis. En presencia de hipertensión o de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares o vasculares periféricas ya existentes, el aumento semanal de Hb y el valor diana de Hb deberán determinarse de forma individualizada, teniendo en cuenta el cuadro clínico. Debe mantenerse una vigilancia estrecha de los pacientes para garantizar la utilización de la dosis más baja posible de Recormon que proporcione un control adecuado de los síntomas de anemia.

El tratamiento con Recormon consta de dos fases.

Fase de corrección

Administración subcutánea (todas las formas farmacéuticas): La dosis inicial es de 3 x 20 UI/kg de peso por semana. Puede aumentarse la dosis cada 4 semanas en 3 x 20 UI/kg por semana si el incremento de la Hb no es suficiente (< 0,25 g/dL por semana).

La dosis semanal puede fraccionarse en dosis diarias.

Administración intravenosa (polvo y disolvente para solución inyectable y jeringas precargadas únicamente): La dosis inicial es de 3 x 40 UI/kg por semana. Al cabo de 4 semanas, puede aumentarse la dosis a 80 UI/kg (tres veces por semana). Si es preciso aumentarla de nuevo, deberá hacerse a razón de 20 UI/kg tres veces por semana, a intervalos mensuales.

La dosis máxima no debe exceder de 720 UI/kg/semana por ninguna de ambas vías de administración.

Fase de mantenimiento Para mantener el valor diana de Hb de aproximadamente 10-12 g/dL, primero debe reducirse la dosis a la mitad de la previamente administrada. A continuación, se ajustará la dosis a intervalos de dos a cuatro semanas, de manera individualizada en cada paciente (dosis de mantenimiento). Si la administración es subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección o fraccionarse en tres o siete dosis a la semana. Los pacientes que permanezcan estables con el régimen de una sola dosis semanal pueden pasar a una sola administración cada dos semanas. En este caso, puede ser necesario un aumento de la dosis.

Por lo general, el tratamiento con Recormon es de larga duración. Ahora bien, se lo puede interrumpir en cualquier momento en caso de necesidad. Los datos sobre la pauta de una vez a la semana se han obtenido de estudios clínicos con una duración del tratamiento de 24 semanas.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia:

La solución reconstituida se administra por vía subcutánea; la dosis semanal puede administrarse en una única inyección o fraccionarse en 3-7 dosis semanales.

La dosis inicial recomendada es de 30.000 UI por semana (equivalentes a aproximadamente 450 UI/kg de peso por semana en un paciente de peso medio).

El tratamiento con Recormon está indicado cuando el valor de hemoglobina es ≤ 11 g/dL (6.83 mmol/L). El valor de hemoglobina no debe exceder de 13 g/dL (8.07 mmol/L).

Si al cabo de 4 semanas se ha elevado el valor de hemoglobina por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), debe mantenerse la dosis utilizada. Si el valor de hemoglobina no se ha elevado por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), debe considerarse una dosis semanal el doble de alta.

Si al cabo de 8 semanas no se ha elevado el valor de hemoglobina por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), no es probable que haya respuesta y debe suspenderse el tratamiento.

El tratamiento debe proseguirse hasta 4 semanas después de finalizada la quimioterapia.

La dosis máxima no debe exceder de 60.000 UI por semana.

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico en un paciente determinado, debe reducirse la dosis en un 25-50% para mantener la concentración de hemoglobina en ese nivel. Si es necesario, puede reducirse la dosis aún más con el fin de que la concentración de hemoglobina no supere los 13 g/dL.

Si el aumento de la concentración de hemoglobina en 4 semanas es superior a 2 g/dL (1.3 mmol/L), debe reducirse la dosis en un 25-50%.

Tratamiento para aumentar la cantidad de sangre autóloga:

La solución reconstituida se administra por vía intravenosa, a lo largo de unos 2 minutos, o por vía subcutánea.

Recormon se administra dos veces por semana, durante 4 semanas. Cuando el hematocrito del paciente permita la donación de sangre, es decir, cuando sea ≥ 33 %, se administrará Recormon al final de la donación.

En ningún momento del tratamiento debe sobrepasarse un hematócrito del 48%.

La dosis ha de determinarla el equipo quirúrgico en cada paciente, individualmente, a partir del volumen requerido de sangre predonada y de la reserva endógena de eritrocitos:

El volumen necesario de sangre predonada dependerá de la pérdida prevista de sangre, del uso de medios para conservarla y del estado físico del paciente. Este volumen debería ser el que se prevea que será suficiente para evitar transfusiones de sangre homóloga.

La cantidad requerida de sangre predonada se expresa en unidades, equivaliendo una unidad del nomograma a 180 ml de eritrocitos.

La capacidad de donar sangre depende fundamentalmente del volumen sanguíneo del paciente y del hematócrito basal. Una y otra variables determinan la reserva eritrocitaria endógena, la cual puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

– Reserva eritrocitaria endógena = volumen sanguíneo (ml) x (hematócrito - 33) ÷ 100 – Mujeres: volumen sanguíneo (ml) = 41 (ml/kg) x peso corporal (kg) + 1200 (ml) – Hombres: volumen sanguíneo (ml) = 44 (ml/kg) x peso corporal (kg) + 1600 (ml) (peso corporal ≥ 45 kg)

La indicación para un tratamiento con Recormon y, en su caso, la dosis única debe determinarse en función del volumen requerido de sangre predonada y la reserva endógena de eritrocitos, según los gráficos siguientes:

Paciente femenina

Paciente masculino Volumen necesario de sangre predonada Volumen necesario de sangre Predonada

Reserva eritrocitaria endógena [ml] Reserva eritrocitaria endógena [ml]

[Unidades] [Unidades]

La dosis así determinada se administra dos veces por semana, durante 4 semanas. La dosis máxima no debe exceder de 1.600 UI/kg/semana por vía intravenosa o de 1200 UI/kg/semana por vía subcutánea.

Prevención de la anemia de la prematuridad: Para esta indicación, solamente puede utilizarse la solución inyectable en jeringas precargadas.

La solución se administra por vía subcutánea en una dosis de 3 x 250 UI/kg de peso por semana. El tratamiento con Recormon debe iniciarse lo antes posible, preferiblemente en los tres primeros días de vida. En los recién nacidos prematuros que hayan recibido una transfusión antes de iniciar el tratamiento con Recormon no es probable que el efecto favorable sea tan alto como el observado en los recién nacidos que no han recibido ninguna transfusión. La duración del tratamiento debe ser de 6 semanas.

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario -Inserto versión diciembre 2012 -Información para información versión diciembre 2012

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para los productos de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio de los productos, con la siguiente información:

Composición: Cada vial contiene 50000 UI de epoetina beta

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Tratamiento de la anemia en pacientes con tumores hematológicos (mieloma múltiple, LNH de bajo grado y LLC) y con una carencia relativa de eritropoyetina y sometidos a tratamiento antitumoral.

Contraindicaciones: No administrar a pacientes con hipertensión difícil de controlar, alérgicos a alguno de sus componentes o al ácido benzoico, un metabolito del alcohol bencílico.

Precauciones y Advertencias:

Reacciones Adversas: De acuerdo con los resultados de los ensayos clínicos en 1725 pacientes, es de esperarse reacciones adversas en aproximadamente un 8% de los pacientes tratados con Recormon.

Pacientes con anemia por insuficiencia renal crónica:

Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia que presentan anemia sintomática:

Puede producirse una ferropenia transitoria.

Recién nacidos prematuros La reducción de los valores séricos de ferritina es muy frecuente (> 10%).

Experiencia tras la comercialización:

Se han descrito casos aislados de aplasia eritrocitaria pura (AEP) por anticuerpos neutralizantes antieritropoyetina asociados al tratamiento con Recormon.

Interacciones:

La experiencia clínica no muestra ningún indicio de posibles interacciones de Recormon con otros medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

Tratamiento de pacientes anémicos con insuficiencia renal crónica:

La solución reconstituida puede administrarse por vía subcutánea o intravenosa.

En los pacientes no hemodializados debe preferirse siempre la administración subcutánea, con objeto de evitar la punción de venas periféricas.

En los pacientes con IRC, el objetivo del tratamiento es alcanzar un valor de Hb de 10-12 g/dL. No debe superarse una cifra de Hb de 12 g/dL.

El tratamiento con Recormon consta de dos fases.

Fase de corrección

Administración subcutánea (todas las formas farmacéuticas): La dosis inicial es de 3 x 20 UI/kg de peso por semana. Puede aumentarse la dosis cada 4 semanas en 3 x 20 UI/kg por semana si el incremento de la Hb no es suficiente (< 0,25 g/dL por semana).

La dosis semanal puede fraccionarse en dosis diarias.

Administración intravenosa (polvo y disolvente para solución inyectable y jeringas precargadas únicamente): La dosis inicial es de 3 x 40 UI/kg por semana. Al cabo de 4 semanas, puede aumentarse la dosis a 80 UI/kg (tres veces por semana). Si es preciso aumentarla de nuevo, deberá hacerse a razón de 20 UI/kg tres veces por semana, a intervalos mensuales.

La dosis máxima no debe exceder de 720 UI/kg/semana por ninguna de ambas vías de administración.

Fase de mantenimiento Para mantener el valor diana de Hb de aproximadamente 10-12 g/dL, primero debe reducirse la dosis a la mitad de la previamente administrada. A continuación, se ajustará la dosis a intervalos de dos a cuatro semanas, de manera individualizada en cada paciente (dosis de mantenimiento). Si la administración es subcutánea, la dosis semanal puede administrarse en una inyección o fraccionarse en tres o siete dosis a la semana. Los pacientes que permanezcan estables con el régimen de una sola dosis semanal pueden pasar a una sola administración cada dos semanas. En este caso, puede ser necesario un aumento de la dosis.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia:

La solución reconstituida se administra por vía subcutánea; la dosis semanal puede administrarse en una única inyección o fraccionarse en 3-7 dosis semanales.

La dosis inicial recomendada es de 30.000 UI por semana (equivalentes a aproximadamente 450 UI/kg de peso por semana en un paciente de peso medio).

El tratamiento con Recormon está indicado cuando el valor de hemoglobina es ≤ 11 g/dL (6.83 mmol/L). El valor de hemoglobina no debe exceder de 13 g/dL (8.07 mmol/L).

Si al cabo de 8 semanas no se ha elevado el valor de hemoglobina por lo menos en 1 g/dL (0.62 mmol/L), no es probable que haya respuesta y debe suspenderse el tratamiento.

El tratamiento debe proseguirse hasta 4 semanas después de finalizada la quimioterapia.

La dosis máxima no debe exceder de 60.000 UI por semana.

Si el aumento de la concentración de hemoglobina en 4 semanas es superior a 2 g/dL (1.3 mmol/L), debe reducirse la dosis en un 25-50%.

Tratamiento para aumentar la cantidad de sangre autóloga:

La solución reconstituida se administra por vía intravenosa, a lo largo de unos 2 minutos, o por vía subcutánea.

En ningún momento del tratamiento debe sobrepasarse un hematócrito del 48%.

La dosis ha de determinarla el equipo quirúrgico en cada paciente, individualmente, a partir del volumen requerido de sangre predonada y de la reserva endógena de eritrocitos:

El volumen necesario de sangre predonada dependerá de la pérdida prevista de sangre, del uso de medios para conservarla y del estado físico del paciente. Este volumen debería ser el que se prevea que será suficiente para evitar transfusiones de sangre homóloga.

La cantidad requerida de sangre predonada se expresa en unidades, equivaliendo una unidad del nomograma a 180 ml de eritrocitos.

La capacidad de donar sangre depende fundamentalmente del volumen sanguíneo del paciente y del hematócrito basal. Una y otra variables determinan la reserva eritrocitaria endógena, la cual puede calcularse mediante la fórmula siguiente:

Paciente femenina

Paciente masculino Volumen necesario de sangre predonada Volumen necesario de sangre Predonada

[Unidades] [Unidades]

Reserva eritrocitaria endógena [ml] Reserva eritrocitaria endógena [ml]

Prevención de la anemia de la prematuridad: Para esta indicación, solamente puede utilizarse la solución inyectable en jeringas precargadas.

Vía de Administración: Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a las indicaciones aprobadas.

3.1.3.2. GARDASIL® VACUNA RECOMBINANTE TETRAVALENTE CONTRA EL VHP TIPOS 6; 11;16; 18

Expediente: 19972109 Radicado: 2016099548 Fecha: 25/07/2016 Interesado: Merck Sharp & Dohme Colombia s.a.s Fabricante: Merck Sharp & Dohme Corp

Composición: Cada dosis de 0.5-mL contiene aproximadamente: Proteína L1 VPH Tipo 6: 20 mcg, Proteína L1 VPH Tipo 11: 40 mcg, Proteína L1 VPH Tipo 16: 40 mcg y Proteína L1 VPH Tipo 18: 20 mcg

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: Gardasil® es una vacuna indicada en niñas y mujeres de 9 a 45 años para la prevención de cáncer cervical, vulvar, vaginal y anal, lesiones precancerosas o displásicas, verrugas genitales, e infección causada por los tipos de Virus de Papiloma Humano (VPH) que son el objetivo de la vacuna.

Gardasil® está indicada para prevenir las siguientes enfermedades:

Cáncer de cuello uterino, vulvar, vaginal y anal causado por VPH tipos 16 y 18.

Verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por VPH tipos 6 y 11.

Además de prevenir las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por VPH tipos 6, 11, 16 y 18:

Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) grado 2/3 y Adenocarcinoma cervical in situ (AIS)

Neoplasia Intraepitelial Cervical (NIC) grado 1 Neoplasia Intraepitelial Vulvar (NIV) grado 2 y grado 3 Neoplasia Intraepitelial Vaginal (NIVa) grado 2 y grado 3 NIV grado 1 y NIVa grado 1 Neoplasia intraepitelial anal (NIA) grados 1, 2 y 3.

Gardasil® está indicada en niños y hombres de 9 a 26 años para la prevención de lesiones genitales externas e infecciones y las siguientes enfermedades causadas por los tipos de Virus de Papiloma Humano (VPH) incluidos en la vacuna:

Cáncer anal causado por VPH tipo 16 y 18 Verrugas genitales (Condyloma acuminata) causados por VPH de los tipos 6 y 11

Y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por el VPH de los tipos 6, 11, 16 y 18: Neoplasia intraepitelial anal (NIA) Grados 1, 2 y 3

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de Gardasil® no deben recibir más dosis de Gardasil®.

Precauciones y Advertencias:

General: Como es el caso de cualquier vacuna, la vacunación con Gardasil® puede no producir protección en todos los receptores de la vacuna.

Esta vacuna no está destinada para ser usada para el tratamiento de lesiones genitales externas activas, cáncer de cuello uterino, vulvar, vaginal, o anal; NIC, NIV, NIVa o NIA.

Esta vacuna no protegerá contra enfermedades que no son causadas por VPH.

Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar fácilmente disponible un tratamiento médico apropiado en caso de reacciones anafilácticas raras después de la administración de la vacuna.

Después de cualquier vacunación, o incluso antes, se puede producir, especialmente en adolescentes, síncope (desmayos), algunas veces asociado a caídas. Durante la recuperación éste puede ir acompañado de varios signos neurológicos tales como deterioro visual transitorio, parestesia y movimientos involuntarios en extremidades. Por lo tanto, debe observarse cuidadosamente a los vacunados durante aproximadamente 15 minutos después de la administración de la vacuna.

La decisión para administrar o retrasar la vacunación debido a una enfermedad febril actual o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y su etiología. La fiebre baja y la infección leve de las vías respiratorias superiores generalmente no son contraindicaciones para la vacunación.

Los individuos con respuesta inmunitaria deficiente, ya sea por el uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por el Virus de Inmunodeficiencia

Humana (VIH), u otras causas, podrían tener reducida la respuesta de los anticuerpos a la inmunización activa Esta vacuna deberá administrarse con precaución a los individuos con trombocitopenia o algún trastorno de coagulación debido a que puede ocurrir hemorragia después de la administración intramuscular en estos individuos.

Reacciones Adversas:

En 7 estudios clínicos (6 controlados con placebo), los individuos recibieron Gardasil® o placebo el día del enrolamiento y aproximadamente 2 y 6 meses después. Gardasil® demostró un perfil de seguridad favorable cuando se comparó con placebo (que contiene aluminio o no). Algunos individuos (0.2%) descontinuaron debido a eventos adversos. En todos los estudios clínicos excepto uno, la seguridad se evaluó usando vigilancia asistida por la cartilla de vacunación (VRC, por sus siglas en inglés) durante 14 días después de cada inyección de Gardasil® o placebo. Los individuos que fueron monitoreados usando vigilancia asistida por VRC incluyeron 10088 individuos (6996 niñas y mujeres entre 9 y 45 años y 3092 niños y hombres entre 9 y 26 años en el enrolamiento) que recibieron Gardasil® y 7995 individuos que recibieron placebo.

Se observaron los siguientes eventos adversos relacionados con la vacuna entre los receptores de Gardasil® a una frecuencia de al menos 1.0% y también a una frecuencia mayor a aquella observada entre los receptores de placebo, se listan de acuerdo a la frecuencia y el sistema de clasificación de órganos.

La clasificación por frecuencia es como sigue: Muy común (1/10); Común (1/100, <1/10); Poco Común (1/1.000, <1/100); Raro (1/10.000, <1/1.000); Muy Raro (<1/10.000).

Experiencias Adversas Clínicas Relacionadas en niñas y mujeres de 9-45 años Desórdenes del sistema nervioso Muy común: dolor de cabeza Común: mareos Desórdenes Gastrointestinales Común: nausea Desórdenes Músculo esqueléticos y del tejido conectivo Común: dolor en extremidad Trastornos generales y condiciones del lugar de administración Muy Común: pirexia.

Las siguientes reacciones en el lugar de la inyección ocurrieron con una mayor incidencia en el grupo que recibió Gardasil® comparado con el grupo de placebo que contiene adyuvante aluminio amorfo de sulfato hidroxifosfato o el grupo de placebo de solución salina. Muy común: eritema, dolor, e hinchazón. Comunes: prurito y hematoma.

La mayoría de reacciones en el lugar de la inyección fueron leves a moderadas.Así mismo, el broncoespasmo fue muy raramente reportado como un evento adverso serio.

Eventos adversos relacionados con la Vacuna en niños y hombres de 9 – 26 años: Trastornos del sistema nervioso Comunes: Cefalea Trastornos generales y del sitio de administración Comunes: Pirexia Las siguientes reacciones en el sitio de inyección ocurrieron con mayor incidencia en el grupo que recibió Gardasil® comparados con los grupos administrados con coadyuvante con aluminio amorfo de sulfato hidroxifosfato o el grupo placebo con solución salina. Muy Comunes: Eritema, dolor e Hinchazón.

Las siguientes reacciones en el sitio de inyección ocurrieron con mayor incidencia en el grupo que recibió Gardasil® comparados con el grupo administrado con coadyuvante aluminio amorfo de sulfato hidroxifosfato. Comunes: Hematoma.

La mayoría de las reacciones en el sitio de inyección fueron de leves a moderadas.

Interacciones:

Uso con Otras Vacunas: Los resultados de los estudios clínicos indican que Gardasil® se puede administrar de manera concomitante (en un lugar diferente de aplicación de la inyección) con HBVAX II (vacuna de Hepatitis B recombinante), Menactra [Vacuna conjugada Meningococo (Grupos A, C, Y y W-135) y Toxoide de Difteria], Adacel [Vacuna adsorbida de Toxoide de Tétanos, Toxoide reducido de Difteria y Pertussis acelular], Repevax (Difteria, Tetanos, Pertussis (componente acelular)) y vacuna de Poliomielitis inactivada (Vacuna que contiene antígenos inactivados reducidos adsorbidos).

Uso con Medicamentos Comunes:

En estudios clínicos para niñas y mujeres (de 16 a 26 años), 11.9%, 9.5%, 6.9%, y 4.3% de los individuos usaron analgésicos, antinflamatorios, antibióticos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente.

En un estudio clínico en mujeres (de 24 a 45 años) 30.6%, 20.2%, 11.6%, y 7.5% de los individuos usaron analgésicos, antinflamatorios, antibióticos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente. Al contrario en un estudio clínico en niños y hombres (con edades entre 16 y 26 años), 10.3%, 7.8%, 6.8%, 3.4% y 2.6% de los individuos usaron analgésicos, antiinflamatorios, antibióticos, antihistamínicos, y preparaciones de vitaminas, respectivamente. La eficacia, inmunogenicidad y seguridad de la vacuna no sufrieron impacto por el uso de estos medicamentos.

Uso con Anticonceptivos Hormonales:

En estudios clínicos, 50.2% de mujeres (de 16 a 45 años) que recibieron Gardasil® usaron anticonceptivos hormonales. El uso de anticonceptivos hormonales al parecer no afectó las respuestas inmunitarias a Gardasil®.

Uso con Esteroides:

En estudios clínicos de niñas y mujeres (de 16 a 26 años), 1.7% (n = 158), 0.6% (n = 56), y 1.0% (n = 89) de los individuos usaron inmunosupresores inhalados, tópicos y parenterales, respectivamente. En un estudio clínico en mujeres (de 24 a 45 años), 1.4% (n = 27) usaron corticosteroides para uso sistémico. En un estudio clínico en niños y hombres (con edades entre 16 y 26 años), 1.0% (n=21) utilizaron corticosteroides de uso sistémico. Los corticosteroides fueron administrados cerca del tiempo de la administración de una dosis de Gardasil®. Estos medicamentos al parecer no afectaron las respuestas inmunitarias a Gardasil®. Muy pocos individuos en los estudios clínicos estaban tomando esteroides, y se presume que la cantidad de inmunosupresión fue baja.

Uso con Medicamentos Inmunosupresores Sistémicos:

No existe información sobre el uso concomitante de inmunosupresores potentes con Gardasil®. Los individuos que reciben terapia con agentes inmunosupresores (dosis sistémicas de corticosteroides, antimetabolitos, agentes alquilantes, agentes citotóxicos) pueden no responder de manera óptima a la inmunización activa.

Dosificación y Grupo Etario:

Gardasil® se debe administrar intramuscularmente como 3 dosis separadas de 0.5-mL de acuerdo con el siguiente programa:

Primera dosis: en la fecha elegida Segunda dosis: 2 meses después de la primera dosis Tercera dosis: 6 meses después de la primera dosis

Se anima a que los individuos cumplan un programa de vacunación de 0, 2, y 6 meses.

Sin embargo, en estudios clínicos, se ha demostrado la eficacia en individuos que recibieron las 3 dosis en un periodo de 1 año. La segunda dosis se deberá administrar al menos 1 mes después de la primera dosis, y la tercera dosis se deberá administrar al menos 3 meses después de la segunda dosis. Las tres dosis deben ser administradas dentro de un período de 1 año.

Alternativamente, en individuos de 9 hasta 13 años de edad, Gardasil® puede ser administrado de acuerdo a un esquema de 2 dosis (0, 6 meses o 0, 12 meses).

El uso de Gardasil® debe estar de acuerdo con las recomendaciones oficiales.

Se recomienda que los individuos que reciben una primera dosis de Gardasil® completen el curso de la vacunación con Gardasil®.

Vía de Administración: Intramuscular

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de Renovación del Registro Sanitario
Inserto Versión 02 2015
Información para prescribir Versión 02 2015

Concepto:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que teniendo en cuenta algunos informes de eventos adversos que se han presentado en el país asociado con el uso de la vacuna, el interesado debe allegar un informe de seguridad y del plan de gestión de riesgo de los países donde se encuentra comercializada incluyendo Colombia.

3.1.3.3. QUINVAXEM SUSPENSIÓN INYECTABLE

Expediente: 19972860 Radicado: 2016090831 Fecha: 07/07/2016 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante: Janssen Vaccines Corporation

Composición: Vacuna Pentavalente Toxoide de Difteria Purificado; Toxoide de Tétanos Purificado; B. Pertussis Inactivado; Antígeno de superficie de Hepatitis B; Haemofilus Influenza tipo B (Conjugado con proteína CRM 197)

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: Inmunización activa de lactantes para protección contra Difteria, Tétanos, Pertusis, Hepatitis B y enfermedad invasiva causada por Haemofilus Influenza tipo B.

Contraindicaciones: La hipersensibilidad conocida a cualquier componente de la vacuna o una reacción grave a una dosis previa de esta u otra combinación similar de la vacuna o a cualquiera de sus constituyentes es una contraindicación absoluta para las siguientes dosis de la vacuna combinada o de las vacunas específicas conocidas por provocar alguna reacción adversa. Hay algunas contraindicaciones a la primera dosis de DTwP: los ataques o signos de anomalía cerebral en el recién nacido u otras anomalías neurológicas graves suponen una contraindicación del componente de la tos ferina. Asimismo, los niños que hayan experimentado encefalopatía tras una vacunación previa con una vacuna que contenía la tosferina, no deberán vacunarse con Quinvaxem® iny. En estos casos, las vacunas no deberán administrarse como una vacuna combinada, aunque deberá administrarse la DT en lugar de la DTwP, y las vacunas de la hepatitis B y la Hib deberán administrarse por separado. La vacuna no perjudicará al individuo ya infectado con el virus de la hepatitis B.

Precauciones y Advertencias: Como con cualquier vacuna inyectable, deberán preverse siempre la supervisión y el tratamiento médico adecuado en el caso de reacciones alérgicas inmediatas, tales como un choque anafiláctico o una reacción anafiláctica tras la administración de la vacuna.

Antes de administrar la vacuna, deben tomarse todas las precauciones necesarias para evitar reacciones no deseadas. Estas precauciones incluyen: revisión del historial médico del paciente, especialmente en lo relativo a reacciones de hipersensibilidad a la administración previa de cualquier tipo de vacuna, así como del historial de trastornos de la salud recientes del individuo y de cualquier otra vacunación previa.

Al igual que otras vacunas, la vacunación debe posponerse en niños que sufran fiebres agudas. Las enfermedades menores, tales como un resfriado común u otras infecciones del tracto respiratorio superior, no se consideran contraindicaciones para la vacunación.

Igualmente, no es necesario posponer la vacunación en caso de tratamientos con corticoides tópicos o de uso sistémico a dosis bajas (p. ej., < 0,5 mg/kg de prednisona o equivalente), o en caso de enfermedades de la piel como dermatitis, eczemas u otros trastornos localizados de la piel.

La administración de cualquier dosis posterior de una vacuna que contenga componentes de células completas de la tos ferina deberá sopesarse cuidadosamente si, en conexión con la administración de la vacuna de la DTP, se observan uno o más de los efectos siguientes:

40,0 °C de temperatura dentro de las 48 horas siguientes a la vacunación (no debido a otras causasidentificables);
Colapso o choque (episodios de hipotonía o hipo respuesta) en las 48 horas siguientes a la vacunación;
Llanto persistente que dure más de 3 horas durante las 48 horas posteriores a la vacunación;
Convulsiones, con o sin fiebre, dentro de los 3 días siguientes a la vacunación.

Puede haber circunstancias, tales como una alta incidencia de tos ferina en una determinada población, en las que los beneficios potenciales prevalezcan frente a los riesgos posibles.

La seropositividad para el VIH no representa una contraindicación a la vacunación.

Los pacientes con un trastorno de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia inmunosupresora pueden presentar una menor respuesta inmunológica. Los individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto sintomáticos como asintomáticos, deben ser inmunizados con la vacuna combinada de acuerdo con las pautas habituales.

La vacuna no debe inyectarse en un vaso sanguíneo.

Quinvaxem® iny. (Vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib) debe administrarse con precaución en aquellos sujetos con trastornos sanguíneos o trombocitopenia, ya que estos pueden dar lugar a una hemorragia tras una administración intramuscular en tales pacientes. Se deberá utilizar una aguja fi na para la vacunación y aplicar una presión firme en el lugar de la punción (sin frotar) durante al menos dos minutos después de la administración.

Reacciones Adversas: El tipo y frecuencia de reacciones adversas a la vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib no difieren significativamente de las reacciones a las vacunas de la DTwP, HepB y Hib descritas por separado.

Para la DTwP, las reacciones locales o sistémicas leves son frecuentes. Es habitual, en muchos casos, la aparición de algún tipo de hinchazón, molestia o enrojecimiento temporales, junto con fiebre, en el lugar de la inyección.

Ocasionalmente, se ha informado de reacciones graves de fiebre alta, irritabilidad y gritos en las primeras 24 horas tras la administración. Se ha informado de episodios de hipotonía-hiporrespuesta. También se ha informado de convulsiones febriles en un índice de 1 por cada 12500 dosis administradas. La administración de paracetamol en el momento y entre 4 y 8 horas después de la inmunización reduce la incidencia posterior de reacciones febriles.

El ‘national childhood encephalopathy study’ (estudio nacional de encefalopatía infantil) del Reino Unido mostró un pequeño incremento del riesgo de encefalopatía aguda (principalmente convulsiones) tras la inmunización con DTP.

Sin embargo, informes detallados posteriores de todos los estudios disponibles redactados por varios grupos, lo que incluye el Instituto de Medicina de los Estados Unidos, el Comité Consultivo sobre Prácticas de Inmunizacióny las asociaciones pediátricas de Australia, Canadá, el Reino Unido y los Estados Unidos, concluyeron que los datos no demostraban una relación causal entre la DTwP y la disfunción crónica del sistema nervioso en niños. Porconsiguiente, no hay ninguna evidencia científica de que estas reacciones tengan consecuencias permanentes en los niños.

La vacuna de la hepatitis B se tolera muy bien. En estudios controlados por placebo, con la excepción del dolor local, episodios tales como la aparición de mialgias y fiebre pasajera no han sido más frecuentes que en el grupo de placebo. Los informes sobre reacciones anafilácticas graves son muy raros. Los datos disponibles no indican una asociación causal entre la vacuna de la hepatitis B y el síndrome de Guillain-Barré, o desórdenes de destrucción de la mielina, incluida la esclerosis múltiple. Del mismo modo, tampoco existen datos epidemiológicos que apoyen una asociación causal entre la vacunación de la hepatitis B y el síndrome de fatiga crónica, artritis, trastornos autoinmunes, asma, síndrome de muerte súbita del lactante o diabetes.

La vacuna de la Hib se tolera muy bien. El receptor puede sufrir reacciones localizadas dentro de las primeras 24 horas tras la vacunación, como dolor o molestias en la zona de inyección. Estas reacciones son, por lo general, leves y transitorias. En la mayoría de los casos, se resuelven espontáneamente a los dos o tres días y no se requiere atención médica adicional. En raras ocasiones, se producen casos de reacciones sistémicas leves que incluyan fiebre tras la administración de las vacunas de la Hib.

Otras reacciones más graves son muy poco frecuentes; no se ha establecido una relación causal entre reacciones más graves y la vacuna.

Datos de estudios clínicos: En los cinco ensayos clínicos principales llevados a cabo, se han administrado 3495 dosis de Quinvaxem® iny. (Vacuna combinada totalmente líquida DTwP–HepB–Hib) en 1278 niños sanos de 6 semanas de edad. De estas, 3120 dosis se administraron como parte de una pauta de primera vacunación y 375 como dosis de refuerzo. En estos estudios clínicos, los signos y síntomas se controlaron activamente en todos los sujetos durante entre 5 y 7 días después de la administración de la vacuna. No se ha informado de reacciones adversas graves a la vacuna durante el transcurso de los ensayos clínicos.

Las reacciones recurrentes comunicadas están enumeradas a continuación. Las frecuencias, basadas en el número de dosis, figuran como: Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), Poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100),Raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), Muy raras (< 1/10 000, incluidos. informes aislados).

Trastornos Gastrointestinales: Frecuentes: diarrea, vómitos.

Trastornos Generales y Condiciones del Lugar de Administración: Muy frecuentes: dolor en el lugar de la inyección, hinchazón en el lugar de la inyección, enrojecimiento en el lugar de la inyección, fiebre y llanto.

Frecuentes: llanto persistente.

Poco frecuentes: fiebre ≥ 39,5 °C, enfermedades como gripe.

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición: Muy frecuentes: trastornos de la alimentación.

Trastornos del Sistema Nervioso: Muy frecuentes: somnolencia.

Trastornos Psiquiátricos: Muy frecuentes: irritabilidad.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Raras: tos.

Trastornos de la piel y tejidos Subcutáneos: Frecuentes: sarpullidos.

Las reacciones más recurrentes mostraron frecuencias similares tras la primera vacunación y después de la dosis de refuerzo.

Los mayores índices de incidencia después de la dosis de refuerzo (diferencia con respecto a la primera vacunación de aprox. más del 10%) se registraron como cambios en los hábitos alimenticios.

Las reacciones adversas sistémicas recurrentes normalmente aparecieron dentro de las 48 horas siguientes a la vacunación y, en la mayoría de los casos, desaparecieron espontáneamente. Todas las reacciones locales y sistémicas se resolvieron sin secuelas.

Datos de la experiencia postmarketing:

Como cualquier vacuna, existe la posibilidad de que el uso amplio de la vacuna en post autorización pueda revelar reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos.

La vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib se basa en la unión de los componentes de la vacuna ya conocidos y registrados.

La seguridad y eficacia de estas vacunas se ha demostrado durante varios años y las diferencias en cuanto a seguridad y tolerancia con respecto a la vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib, comparadas con la formulación para las vacunas establecidas, no se consideran clínicamente significativas.

En el periodo post autorización, raramente se ha informado de casos de episodios de hipotonía-hipo respuesta con Quinvaxem® iny. En todos los casos, los síntomas desaparecieron espontáneamente sin secuelas.

Se ha informado de reacciones alérgicas que incluyen urticaria y, en raras ocasiones, reacciones anafilácticas graves.

Interacciones:

Quinvaxem iny, puede administrarse de forma segura y efectiva al mismo tiempo que la vacuna oral contra la polio (OPV) y los suplementos de vitamina A. Los datos clínicos mostraron que la vacuna contra el sarampión se puede administrar de forma conjunta con la dosis de refuerzo de Quinvaxem iny. No se ha estudiado en ensayos clínicos la administración al mismo tiempo que otras vacunas. Si Quinvaxem iny, se administra al mismo tiempo que otras vacunas, debe utilizarse un punto distinto.

Quinvaxem iny, no debe mezclarse en el vial o la jeringa con ninguna otra vacuna, a menos que esté autorizado su uso como producto combinado.

Dosificación y Grupo Etario:

Quinvaxem no debe usarse como dosis al nacimiento de la vacuna de la hepatitis B.

En países en los que la tos ferina supone un especial riesgo para los niños pequeños, la primera vacunación con la vacuna combinada debe iniciarse lo antes posible, con la primera dosis administrada, como pronto, a las 6 semanas y 2 dosis posteriores administradas a intervalos de, al menos, 4 semanas después de la primera dosis.

Quinvaxem iny, puede administrarse a niños que hayan recibido la vacuna de la hepatitis B al nacer.

En el ensayo clínico comparativo, una dosis de Tritanrix HB+Hib seguida de Quinvaxem como segunda y tercera dosis no fue inferior a tres dosis de Quinvaxem en monoterapia en lo que se refiere a la inmunogenicidad. El perfil de seguridad fue similar entre los dos grupos.

Vacunación de refuerzo en niños pequeños (de 13–24 meses de vida): una dosis de 0,5 ml. La dosis de refuerzo de Quinvaxem iny, puede administrarse a niños pequeños para reforzar la primera vacunación.

Vía de Administración: Intramuscular (IM)

Condición de Venta: Venta con fórmula médica - Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de Renovación del Registro Sanitario
Inserto Versión 1453-400-95-3. Febrero 2016

CONCEPTO:

Forma farmacéutica: Suspensión inyectable

Indicaciones: Inmunización activa de lactantes para protección contra Difteria, Tétanos, Pertusis, Hepatitis B y enfermedad invasiva causada por Haemofilus Influenza tipo B.

40,0 °C de temperatura dentro de las 48 horas siguientes a la vacunación (no debido a otras causasidentificables);
Colapso o choque (episodios de hipotonía o hipo respuesta) en las 48 horas siguientes a la vacunación;
Llanto persistente que dure más de 3 horas durante las 48 horas posteriores a la vacunación;
Convulsiones, con o sin fiebre, dentro de los 3 días siguientes a la vacunación.

Puede haber circunstancias, tales como una alta incidencia de tos ferina en una determinada población, en las que los beneficios potenciales prevalezcan frente a los riesgos posibles.

La seropositividad para el VIH no representa una contraindicación a la vacunación.

Los pacientes con un trastorno de inmunodeficiencia o que estén recibiendo terapia inmunosupresora pueden presentar una menor respuesta inmunológica.

Los individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tanto sintomáticos como asintomáticos, deben ser inmunizados con la vacuna combinada de acuerdo con las pautas habituales.

La vacuna no debe inyectarse en un vaso sanguíneo.

Reacciones Adversas:

El tipo y frecuencia de reacciones adversas a la vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib no difieren significativamente de las reacciones a las vacunas de la DTwP, HepB y Hib descritas por separado.

También se ha informado de convulsiones febriles en un índice de 1 por cada 12500 dosis administradas. La administración de paracetamol en el momento y entre 4 y 8 horas después de la inmunización reduce la incidencia posterior de reacciones febriles.

Los informes sobre reacciones anafilácticas graves son muy raros. Los datos disponibles no indican una asociación causal entre la vacuna de la hepatitis B y el síndrome de Guillain-Barré, o desórdenes de destrucción de la mielina, incluida la esclerosis múltiple. Del mismo modo, tampoco existen datos epidemiológicos que apoyen una asociación causal entre la vacunación de la hepatitis B y el síndrome de fatiga crónica, artritis, trastornos autoinmunes, asma, síndrome de muerte súbita del lactante o diabetes.

Datos de estudios clínicos: En los cinco ensayos clínicos principales llevados a cabo, se han administrado 3495 dosis de Quinvaxem® iny. (Vacuna combinada totalmente líquida DTwP– HepB–Hib) en 1278 niños sanos de 6 semanas de edad. De estas, 3120 dosis se administraron como parte de una pauta de primera vacunación y 375 como dosis de refuerzo. En estos estudios clínicos, los signos y síntomas se controlaron activamente en todos los sujetos durante entre 5 y 7 días después de la administración de la vacuna. No se ha informado de reacciones adversas graves a la vacuna durante el transcurso de los ensayos clínicos.

Trastornos Gastrointestinales: Frecuentes: diarrea, vómitos.

Frecuentes: llanto persistente.

Poco frecuentes: fiebre ≥ 39,5 °C, enfermedades como gripe.

Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición: Muy frecuentes: trastornos de la alimentación.

Trastornos del Sistema Nervioso: Muy frecuentes: somnolencia.

Trastornos Psiquiátricos: Muy frecuentes: irritabilidad.

Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Raras: tos.

Trastornos de la piel y tejidos Subcutáneos: Frecuentes: sarpullidos.

Las reacciones más recurrentes mostraron frecuencias similares tras la primera vacunación y después de la dosis de refuerzo.

Los mayores índices de incidencia después de la dosis de refuerzo (diferencia con respecto a la primera vacunación de aprox. más del 10%) se registraron como cambios en los hábitos alimenticios.

Datos de la experiencia postmarketing:

Como cualquier vacuna, existe la posibilidad de que el uso amplio de la vacuna en post autorización pueda revelar reacciones adversas no observadas en los ensayos clínicos. La vacuna combinada totalmente líquida DTwP – HepB – Hib se basa en la unión de los componentes de la vacuna ya conocidos y registrados.

Se ha informado de reacciones alérgicas que incluyen urticaria y, en raras ocasiones, reacciones anafilácticas graves.

Interacciones:

Quinvaxem iny, no debe mezclarse en el vial o la jeringa con ninguna otra vacuna, a menos que esté autorizado su uso como producto combinado.

Dosificación y Grupo Etario:

Quinvaxem no debe usarse como dosis al nacimiento de la vacuna de la hepatitis B.

Vía de Administración: Intramuscular (IM)

Condición de Venta: Venta con fórmula médica - Uso Institucional

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto versión 1453-400-95-3.

Febrero 2016.

3.1.3.4. FACTOR HUMANO ANTI HEMOFÍLICO MÉTODO M HEMOFIL M 1000 UI

Expediente: 20112546 Radicado: 2016101788 Fecha: 28/07/2016 Interesado: Baxalta Colombia SAS Fabricante: Baxter Healthcare Corporation

Composición: Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir a 100 mL contiene: Factor Vlll (Human) 1000 UI/vial

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Prevención y control de episodios hemorrágicos en pacientes con Hemofilia A (Deficiencia congénita de Factor Vlll).

Contraindicaciones: Hemofil M está contraindicado en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a la sustancia activa. A los excipientes o a las proteínas de ratón.

Precauciones y Advertencias: Las reacciones adversas mencionadas en esta sección han sido identificadas con base en la experiencia de ensayos clínicos de Hemofil M en pacientes tratados previamente con otros concentrados de Factor VIII o productos derivados de la sangre (N = 74) y en pacientes no tratados previamente (previously untreated patients. PUP; N = 50).

Se administró Hemofil M a I l pacientes no tratados previamente con Factor anti hemofílico (humano). No presentaron señales de hepatitis ni de infección por VIH después de tres a nueves meses de evaluación.

En un estudio de 25 pacientes tratados con Hemofil M y controlados de tres a seis meses, no hubo datos de respuesta inmunitaria a las proteínas de ratón.

Se han administrado más de 1.000 infusiones de Hemofil M como parte de ensayos clínicos. En cuanto a episodios señalados, sólo se tienen informes de un episodio aislado de sensación de opresión en el pecho, uno de aturdimiento y uno más de mareos. Además de un paciente que dijo sentir un sabor inusual en la boca después de cada infusión.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Además de ensayos clínicos, se tienen informes de las siguientes reacciones adversas como parte de la experiencia posterior a la comercialización del producto, enumeradas según la Clase de sistema de órganos (SOC) de MedDRA y luego por Término preferido.

Trastornos del Sistema Inmunitario: Reacción anafiláctica y reacciones por hipersensibilidad

Trastornos Oculares: Deterioro visual e hiperemia ocular

Trastornos Cardíacos: Cianosis, bradicardia y taquicardia

Trastornos Vasculares: Hipotensión y enrojecimiento

Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Broncoespasmo, disnea, tos e hiperventilación

Trastornos Gastrointestinales: Diarrea, vómito, náusea y dolor abdominal

Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Urticaria, exantema, prurito e hiperhidrosis

Trastornos Generales y del Sitio de Administración: Edema facial, edema, escalofríos, fatiga, dolor en el pecho, dolor musculoesquelético e irritabilidad.

Interacciones: N/A

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de Factor VIII la ubicación y magnitud del sangrado, y el estado clínico del paciente.

El control cuidadoso de la terapia de Factor VIII es de particular importancia en los casos de cirugía mayor o episodios de sangrado posiblemente mortales.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica del producto biológico nuevo
Información para prescribir radicada bajo número 2016101788

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe incluir en precauciones y advertencias tromboembolismo.

Adicionalmente, la Sala considera que debe precisar en la información para prescribir la concentración específica para el producto de la referencia.

Adicionalmente, el interesado debe allegar las interacciones, dosificación y grupo etario.

3.1.3.5. FACTOR HUMANO ANTI HEMOFÍLICO MÉTODO M HEMOFIL M 250 UI

Expediente: 2011550

Radicado: 2016101806 Fecha: 28/07/2016 Interesado: Baxalta Colombia SAS Fabricante: Baxter Healthcare Corporation

Composición: Cada vial con polvo liofilizado para reconstituir a 100 mL contiene: Factor Vlll (Human) 250 UI/vial

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Prevención y control de episodios hemorrágicos en pacientes con Hemofilia A (Deficiencia congénita de Factor Vlll).

Contraindicaciones: Hemofil M está contraindicado en pacientes con antecedente de hipersensibilidad a la sustancia activa. a los excipientes o a las proteínas de ratón.

Precauciones y Advertencias: La identificación de defectos de coagulación tales como la deficiencia del factor VIII es fundamental antes de iniciar la administración de Hemofil M.

Hipersensibilidad: Se han reportado reacciones alérgicas de hipersensibilidad, incluyendo la anafilaxia con Hemofil M, las cuales se han manifestado con broncoespasmo, Disnea, Hipotensión, Dolor en el pecho, edema facial, Urticaria, Erupción cutánea, Enrojecimiento, prurito y náusea.

Anticuerpos neutralizantes: La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) del Factor Vlll es una complicación conocida del tratamiento de pacientes con hemofilia A. La formación de inhibidores se ha documentado sobre todo en pacientes no tratados previamente. El riesgo de formación de inhibidores se correlaciona con el grado de exposición al Factor VIII, siendo mayor durante los primeros 20 días de exposición, y con otros factores genéticos y ambientales. El riesgo de fom1ación de inhibidores depende de varios factores relacionados con las características del paciente (p. ej.: tipo de mutación del gen del Factor Vlll. antecedentes familiares, origen étnico) lo cuales, se piensa, son los factores de riesgo más significativos para la formación de inhibidores.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas mencionadas en esta sección han sido identificadas con base en la experiencia de ensayos clínicos de Hemofil M en pacientes tratados previamente con otros concentrados de Factor VIII o productos derivados de la sangre (N = 74) y en pacientes no tratados previamente (previously untreated patients. PUP; N = 50).

En un estudio de 25 pacientes tratados con Hemofil M y controlados de tres a seis meses, no hubo datos de respuesta inmunitaria a las proteínas de ratón. Se han administrado más de 1.000 infusiones de Hemofil M como parte de ensayos clínicos.

En cuanto a episodios señalados, sólo se tienen informes de un episodio aislado de sensación de opresión en el pecho, uno de aturdimiento y uno más de mareos. Además de un paciente que dijo sentir un sabor inusual en la boca después de cada infusión.

Reacciones adversas posteriores a la comercialización:

Además de ensayos clínicos. Se tienen informes de las siguientes reacciones adversas como parte de la experiencia posterior a la comercialización del producto. Enumeradas según la Clase de sistema de órganos (SOC) de MedDRA y luego por Término preferido.

Trastornos del Sistema Inmunitario: Reacción anafiláctica y reacciones por hipersensibilidad Trastornos Oculares: Deterioro visual e hiperemia ocular Trastornos Cardíacos: Cianosis, bradicardia y taquicardia Trastornos Vasculares: Hipotensión y enrojecimiento Trastornos Respiratorios, Torácicos y del Mediastino: Broncoespasmo, disnea,tos e hiperventilación Trastornos Gastrointestinales: Diarrea, vómito, náusea y dolor abdominal Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo: Urticaria, exantema, prurito e hiperhidrosis Trastornos Generales y del Sitio de Administración: Edema facial, edema, escalofríos, fatiga, dolor en el pecho, dolor musculoesquelético e irritabilidad.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis y duración del tratamiento dependen de la gravedad de la deficiencia de Factor VIII la ubicación y magnitud del sangrado, y el estado clínico del paciente. El control cuidadoso de la terapia de Factor VIII es de particular importancia en los casos de cirugía mayor o episodios de sangrado posiblemente mortales.

Vía de Administración: Vía Intravenosa.

Interacciones: N/A

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica del producto biológico nuevo
Información para prescribir radicada bajo número 2016101806

CONCEPTO:

Adicionalmente, la Sala considera que debe precisar en la información para prescribir la concentración específica para el producto de la referencia.

Adicionalmente, el interesado debe allegar las interacciones y dosificación y grupo etario.

3.1.3.6. HAEMATE® P 1000UIPOLVO LIOFILIZADO HAEMATE® P 500UI POLVO LIOFILIZADO HAEMATE® P 250UI POLVO LIOFILIZADO

Expediente: 20112749 Radicado: 2016103338 Fecha: 29/07/2016 Interesado: Biotoscana S.A Fabricante: CSL Behring GmbH

Composición:

HAEMATE® P 1000UI Factor de coagulación humano VIII 1000UI Factor de Von Wildebrand 2400UI

HAEMATE® P 500UI Factor de coagulación humano VIII 500UI Factor de Von Wildebrand 2000UI

HAEMATE® P 250UI Factor de coagulación humano VIII 250UI Factor de Von Wildebrand 600UI

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Enfermedad de Von Willebrand (VWD): Profilaxis y tratamiento de una hemorragia o sangrado quirúrgico cuando el tratamiento con desmopresina (DDAVP) es ineficaz o está contraindicado.

Hemofilia A (deficiencia congénita del factor VIII): Profilaxis y tratamiento de las hemorragias. Este producto puede usarse para el tratamiento de la ineficiencia adquirida de factor VIII y para el tratamiento de pacientes con anticuerpos frente al factor VIII.

Contraindicaciones Hipersensibilidad a los componentes

Advertencias y Precauciones: Cuando se utiliza un producto que contiene el factor de Von Willebrand, el médico responsable del tratamiento debe tener en cuenta que un tratamiento continuado puede causar un aumento excesivo de FVIII: C. En pacientes que reciban productos con FVW que contienen FVIII, es necesario supervisar los niveles plasmáticos de FVIII:C para evitar niveles plasmáticos excesivos de forma sostenida, lo que podría aumentar el riesgo de efectos trombóticos, y es necesario evaluar medidas antitrombóticas

Precauciones y Advertencias: Seguridad Frente al Virus: Cuando los medicamentos se elaboran a partir de sangre o plasma humano, se ponen en marcha una serie de medidas para prevenir la transmisión de infecciones a los pacientes. Entre ellas se incluyen:

Una selección minuciosa de los donadores de sangre y plasma para estar seguros de que se excluyen los sujetos con riesgo de ser portadores de infecciones
El estudio de cada donación y de cada mezcla de plasma en busca de signos de virus o infecciones.

Los fabricantes de estos productos también incluyen algunos pasos en el proceso de producción de la sangre o el plasma que inactivan o eliminan los virus.

Pese a estas medidas, cuando se administran medicamentos fabricados a partir de sangre o plasma humano no es posible descartar totalmente la transmisión de infecciones.

Lo mismo sucede en el caso de cualquier virus u otros patógenos desconocidos o emergentes.

Las medidas aplicadas se consideran eficaces frente a virus encapsulados como el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, el virus del SIDA), el virus de la hepatitis B y el virus de la hepatitis C (inflamación del hígado) y para el virus no encapsulado de la hepatitis A (inflamación del hígado).

Estas medidas pueden ser insuficientes frente a virus no encapsulados, como el parvovirus B19.

La infección por el parvovirus B19 puede ser grave:

En mujeres embarazadas (infección del niño no nacido)
En sujetos con depresión del sistema inmunitario o con aumento de la producción de eritrocitos debido a algunos tipos de anemia (p. ej., anemia drepanocítica o anemia hemolítica).

Su médico puede recomendar la vacunación contra la hepatitis A y B si usted recibe regular o repetidamente productos derivados del plasma humano.

Se recomienda encarecidamente que su médico anote la fecha de administración, el número de lotey el volumen inyectado cada vez que se administre Haemate P 250/500/1000.

Embarazo y lactancia:

Si está embarazada o dando el pecho, informe a su médico o farmacéutico antes de tomar un medicamento.
Dada la rareza de la aparición de la hemofilia A en las mujeres, no hay experiencia en el uso de factor VIII durante el embarazo y la lactancia.
En el caso de la enfermedad de von Willebrand, las mujeres resultan incluso más afectadas que los hombres debido a riesgos de hemorragia adicionalescomo la menstruación, el embarazo, el trabajo de parto, el alumbramiento y las complicaciones ginecológicas.
De acuerdo con la experiencia postcomercialización,puede recomendarse la terapia sustitutiva con FVW para la prevención y el tratamiento de las hemorragias agudas. No existen estudios clínicos sobre la terapia sustitutiva con FVW en mujeres embarazadas o en fase de lactancia.
Durante el embarazo y la lactancia, Haemate P 250/500/1000 debe administrar sólo si está claramente indicado.

Conducción y uso de máquinas: No se han realizado estudios de los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Información importante sobre algunos de los componentes de Haemate P 250/500/1000: Haemate P 250/500/1000 contiene hasta 35 mg de sodio por 500 UI. Usted debe tener en cuenta este aspecto si debe controlar la ingestión de sodio.

Reacciones Adversas: Al igual que todos los medicamentos, Haemate P 250/500/1000 puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

En muy raras ocasiones (menos de 1 de cada 10.000 pacientes), se han observado los siguientes efectos adversos:

Una reacción alérgica súbita (que se manifiesta como angioedema, sensación de quemazón y de pinchazos en el lugar de la perfusión, escalofríos, rubor, urticaria generalizada, dolor de cabeza, ronchas, hipotensión, letargo, náuseas, inquietud, taquicardia, opresión torácica, hormigueos, vómitos, sibilancias), que en algunos casos progresa a un estado grave de anafilaxia (incluido el shock ).
Aumento de la temperatura corporal (fiebre).

Enfermedad de von Willebrand:

En muy raras ocasiones, existe un riesgo de formación de coágulos sanguíneos (trombosis), especialmente en los pacientes con factores de riesgo conocidos.
En los pacientes tratados con productos que contienen FVW, unas concentraciones plasmáticas excesivas de FVIII:C de forma sostenida pueden aumentar el riesgo de formación de coágulos sanguíneos.

Los pacientes EVW pueden desarrollar muy raramente inhibidores (anticuerpos neutralizantes) contra el FVW. Esto ocurre sobre todo en los pacientes con una forma específica de enfermedad de von Willebrand, el llamado tipo 3.

Estos anticuerpos son precipitantes y pueden aparecer concomitantemente con reacciones anafilácticas. Por lo tanto, los pacientes que sufran reacciones anafilácticas deben evaluarse en busca de la presencia de un inhibidor. En estos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.

Hemofilia A:

Pueden desarrollarse muy raramente inhibidores (anticuerpos neutralizantes) contra el factor VIII. De producirse tales inhibidores, la situación se manifestará como una respuesta clínica insuficiente que llevará a sangrados continuos. En estos casos, se recomienda contactar con un centro especializado en hemofilia.
La experiencia obtenida en ensayos clínicos sobre Haemate P 250/500/1000 en pacientes sin ningún tratamiento previo es muy limitada.

Por consiguiente,no es posible proporcionar cifras válidas sobre la incidencia de inhibidores específicos de importancia clínica.

Interacciones:

Uso de otros medicamentos:
Informe a su médico o farmacéutico si está tomando o ha tomado recientemente cualquier otro medicamento, incluso los adquiridos sin receta.
Haemate P 250/500/1000 no debe mezclarse con otros medicamentos, diluyentes y disolventes.

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento debe empezar y estar supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de este tipo de trastornos.

Dosis: La cantidad de factor de von Willebrand y de factor VIII que necesite y la duración del tratamiento dependerán de varios factores, como el peso corporal, la gravedad de la enfermedad, lalocalización e intensidad de la hemorragia o la necesidad de prevenir la hemorragia durante una operación o estudio

Si le han prescrito Haemate P 250/500/1000 para su administración en su domicilio, su médico comprobará que le enseñan cómo ponerse la inyección y cuánto debe usar.

Siga las instrucciones de su médico o de la enfermera del centro de hemofilia.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.7. RITUXIMAB 100mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN RITUXIMAB 500mg SOLUCIÓN PARA PERFUSIÓN

Expediente: 20103488 Radicado: 2015167018 Fecha: 04/08/2016 Interesado: Tecnoquímicas S.A.

Fabricante: Sinergium Biotech S.A.

Composición:

Cada vial de 100 mg de Rituximab Cada vial de 500 mg de Rituximab

Forma Farmacéutica: Solución concentrada para infusión Indicaciones: Linfoma No-Hodgkin (LNH):

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular estadios III-IV que no hayan sido tratados previamente, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.
En pacientes con Linfoma Folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción, Rituximab está indicado para eltratamiento de mantenimiento.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin folicular estadios III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia, Rituximab está indicado como monoterapia.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Difuso de Células B Grandes CD20 positivas, Rituximab está indicado en combinacióncon quimioterapia CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona).

Leucemia Linfática Crónica (LLC): Pacientes que no hayan sido tratados previamente o que estén en recidiva o hayan sido refractarios a un tratamiento previo, Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia.

Es limitada la evidencia sobre la eficacia y seguridad del tratamientocon Rituximab en pacientes previamente tratados con anticuerpos monoclonales, Rituximab incluido (ya sea solo o acompañado de quimioterapia).

Artritis reumatoidea (AR):

En pacientes adultos con Artritis Reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMES), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (FNT).
Rituximab en combinación con Metotrexato (MTX) está indicado para el tratamiento, ha demostrado reducir la tasa de progresión del daño articular medido con rayos-X y mejorar la función física, cuando se administra en combinación con Metotrexato.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM): En pacientes adultos con estas patologías, Rituximab está indicado en combinación con glucocorticoides (PAM).

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas.

Contraindicaciones para el uso en Linfoma No-Hodgkin yLeucemia Linfática Crónica:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.

Contraindicaciones para el uso en Artritis Reumatoidea:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes o a las proteínas murinas. Infecciones graves y activas.
Pacientes en un estado inmunocomprometido grave.
Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association) o enfermedades cardíacas graves no controladas.

Precauciones y Advertencias:

Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP): Todos los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información para estar alertados sobre el riesgo potencial deinfecciones, incluyendo la Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva,situación que debe considerarse y evaluarse y ante la confirmación se deberá suspender el tratamiento con Rituximab.

El uso de Rituximab puede asociarse con un mayor riesgo de LMP. Los pacientes deben ser monitorizados a intervalos regulares para detectar cualquier nuevo signo o síntoma neurológico, así como cualquier empeoramiento que pueda indicar LMP. Si se sospechase que el paciente sufre LMP, debe suspenderse la administración de Rituximab hasta que se haya descartado dicha posibilidad.

El médico debe evaluar a los pacientes para determinar si los síntomas son indicativos de alteración neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP, en este caso valorar interconsulta con neurólogo. Considerar, además de la evaluación, la realización de imagen como resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del LCR para detectar ADN del virus JCy repetir lasevaluaciones neurológicas.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP, que el paciente pueda no advertir (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Se le debe aconsejar alpaciente que informe a su cuidador, acerca de su tratamiento, ya que ellos pueden detectar síntomas de los cuales el paciente no es consciente. Si el paciente desarrolla LMP, se debe suspender el tratamiento con Rituximab permanentemente y se debe considerar discontinuar o reducir cualquier quimioterapia concurrente o terapia inmunosupresora. Se ha observado estabilización o mejora del desenlace clínico, en pacientes inmunocomprometidos con LMP, tras la reconstitución del sistema inmune. Se desconoce si la detección precoz de LMP y la cesación del tratamiento con Rituximab pueden llevar a una estabilización similar o a una mejoría del desenlace clínico.

Reacciones a la infusión:

Debe tratarse a los pacientes que tienen mayor riesgo de desarrollar Síndrome de Liberación de Citoquinas muy grave, extremando las precauciones durante el tratamiento.

Las reacciones de infusión causadas por Rituximab podrían ser severas, incluso fatales.

Las reacciones severas, en general ocurren durante la primer infusión entre los 30 y 120 minutos, las mismas incluyen urticaria, hipotensión, angiodedema, broncoespasmo, infiltrados pulmonares, síndrome de distrés respiratorio, infarto de miocardio, fibrilación ventricular, shock cardiogénico, eventos anafiláctoides o muerte.

Los pacientes en riesgo serían aquellos pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25.000/mm3) como los pacientes con Leucemia Linfática Crónica (LLC) y los pacientes con condiciones cardíacas o pulmonares preexistentes. Se debe premedicar con paracetamol y antihistamínicos, en AR con glucocorticoides. Estos pacientes deben monitorizarse muy estrechamente durante la primera infusión y se debe considerer reducir la velocidad de la primera infusión o un fraccionamiento dela dosis durante más de dos días en el primer ciclo y algún ciclo posterior si el recuento de linfocitos es aún elevado. En caso necesario instituir tratamiento médico necesario (por ej. glucocorticoides, epinefrina, broncodilatadores u oxígeno).

El Síndrome de liberación de citoquinas grave: Se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema.

Este síndrome puede estar asociado con algunas características del Síndrome de lisis tumorales tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica.

El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen Síndrome de Liberación de Citoquinas Grave sedebe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Se sugiere hidratarapropiadamente (IV), administrar agentes antipruriginosos y monitorear estrechamente función renal. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes hasta que el Síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el Síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores.

En el 77% de los pacientes tratados con Rituximab se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusion (incluyendo el Síndrome de liberación de citoquinas acompañado dehipotensión y broncoespasmo en el 10% de los pacientes).Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y, en caso de necesidad, glucocorticoides. Para reacciones graves.

Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del Síndrome de liberación de citoquinas, las reacciones de hipersensibilidad verdaderas se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato de medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, adrenalina, antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las delSíndrome de liberación de citoquinas anteriormente descripto. Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Además de las reacciones notificadas en algunos hubo casos de infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda. Dado que se puede producer hipotensión durante la infusión con Rituximab, se debe considerer interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha infusión.

Reacciones mucocutáneas severas: En pacientes tratados con Rituximab podrían presentarse reacciones mucocutáneas, en algunos casos con descenlace fatal. Estas reacciones incluyen pénfigo paraneoplásico, Síndrome de Stevens- Johnson, dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobullosa, necrolisis epidérmica tóxica. Estas reacciones han tenido un inicio variable que incluyó reportes con inicio el primer día de exposición al fármaco. Discontinuar esta medicación en pacientes que experimenten reacciones cutáneas mucosas severas. La seguridad de la readministración a pacientes que han experimentado este tipo de eventos, no ha sido determinada. Reactivación de virus de hepatitis B En pacientes tratados con drogas del grupo de los anticuerpos citolíticos dirigidos a CD20, como Rituximab, puede reactivarse el virus de Hepatitis B resultando en ciertos casos en hepatitis fulminante, falla hepática y muerte. Fueron reportados casos en pacientes con antígeno de superficie positivo (Ag HBs +) y también en pacientes con antígeno de superfice negativo (AgHBs -) pero con anticuerpos anticore positivo (anti HBc+).

La reactivación también sucedió en pacientes que parecían no tener resuelta la infección por Hepatitis B (por ejemplo: antígeno de superficie negativo, anticore positivo y anticuerpos anti HBs positivo) Se define reactivación al incremento abrupto en la replicación del virus de hepatitis B manifestada por un rápido incremento del nivel de ADN VHB sérico o detección de AgHBs en una persona con AgHBs previo negativo y anticore positivo (anti-HBc+). La reactivación del virus es seguida a menudo por hepatitis, es decir incremento de los niveles de transaminasas. En ciertos casos severos podría ocurrir incremento de niveles de bilirrubina, insuficiencia hepática y muerte.

Antes de iniciar tratamiento con Rituximab evaluar en todos los pacientes infección por hepatitis B, solicitando AgHBs y antiHBc.

En aquellos pacientes con evidencia de infección previa (AgHBs positivo, más allá del nivel de anticuerpos o AgHBs negativo pero con antiHBc positivo) solicitar interconsulta con un infectólogo, hepatólogo o médico experto para el seguimiento del caso y valoración de terapia antiviral antes o durante el tratamiento con Rituximab. A los pacientes con evidencia de infección por hepatitis B actual o previa seguirlos clínicamente y con laboratorio en búsqueda de reactivación del virus durante el tratamiento con Rituximab y durante varios meses luego. Se han reportado casos de reactivación hasta 24 meses luego de finalizado el tratamiento con Rituximab.

En aquellos pacientes que durante el tratamiento con Rituximab desarrollan reactivación del virus, discontinuar inmediatamente el tratamiento y cualquier quimioterapia concomitante e instituir eltratamiento adecuado.

No existen datos suficientes sobre la seguridad de reanudar el tratamiento con Rituximab en pacientesque tuvieron reactivación de VHB, ésta debe ser discutida entre médicos con experiencia en el manejo de la hepatitis B, una vez resulta la reactivación.

Trastornos cardíacos:

Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter/aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorizar cuidadosamente los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/ocardiotoxicidad asociada con la quimioterapia.

Toxicidad hematológica:

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab, antes de cada ciclo.

En el tratamiento combinado con quimioterapia obtener hemograma complete semanal a mensualmente y más frecuentemente en pacientes que desarrollan citopenias.

Aunque Rituximab con monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o plaquetas < 75 x 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a transplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad.

Se deben realizar recuentos de sangre total en forma regular, incluyendo recuento de neutrófilos y plaquetas, durante el tratamiento con Rituximab.

Infecciones:

Durante el tratamiento con Rituximab o luego de la finalización del mismo pueden producirse infecciones graves e incluso mortals bacterianas o fúngicas e incluso aparición o reactivación de infecciones virales, estas fueron reportadas en pacientes con hipogammaglobulinemia. Las infecciones reportadas incluyeron citomegalovirus, herpes simple, parvovirus B19, varicela zoster, virus del Nilo, hepatitis B. Descontinúe el producto en infecciones serias e instituya el tratamiento antimicrobiano apropiado.

Rituximab no debe ser administrado a pacientes con infecciones graves activas (por ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

El médico debe tener especial precaución cuando considere el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones crónicas o recurrentes o en unas condiciones subyacentes que puedan provocar una mayor predisposición a infecciones.

El tratamiento con Rituximab no debe iniciarse en pacientes con infecciones activas severas. Se han notificado casos de reactivación de hepatitis B, en pacientes tratados con Rituximab que incluyeron casos de hepatitis fulminante con fallecimiento.

Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso pos comercialización de Rituximab. La mayoría de los pacientes habían recibido este anticuerpo monoclonal en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas. En pacientes con LNH y LLC no se ha estudiado la seguridad de lainmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab, por tanto, no se recomienda lavacunación con virus vivos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas los porcentajes de respuesta pueden ser menores.

Inmunizaciones:

Debe examinarse el estado de vacunación de los pacientes y seguir las guías actuales de vacunación antes del tratamiento conRituximab. En pacientes con AR la vacunación debe haberse completado por lo menos 4 semanas antes de iniciar el tratamiento con Rituximab.

No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de recibir tratamiento con Rituximab. Por lo tanto, no está recomendada la vacunación con vacunas de virus vivos durante el tratamiento con Rituximab o mientras haya depleción de células B periféricas. Los pacientes con AR tratados con Rituximab pueden recibir vacunas inactivadas, sin embargo, con las vacunas inactivadas el porcentaje de respuesta puede ser menor.

Obstrucción intestinal y perforación:

Dolor abdominal, obstrucción intestinal y perforación en algunos casos desencadenando la muerte, pueden ocurrir en pacientes en tratamiento con Rituximab en combinación con quimioterapia.

Evaluar exhaustivamente al paciente que consulta por dolor abdominal.

Toxicidad renal:

Toxicidad renal severa, incluso fatal puede suceder luego de la administración de Rituximab en pacientes con LNH, ésta se vio en pacientes con Síndrome de lisis tumoral y en pacientes con LNH en tratamiento conjunto con cisplatino. Esta combinación es desaconsejada. Monitorizar cercanamente buscando signos de falla renal y discontinuar la terapia con Rituximab ante aumento decreatinina u oliguria.

Artritis reumatoidea, Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

No se recomienda Rituximab en poblaciones con Artritis Reumatoidea que no han sido tratados previamente con metotrexato (MTX), ya que no se ha establecido una relación riesgo /beneficio favorable.

Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs):

No está recomendado el uso concomitante de Rituximab y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de Artritis Reumatoidea. Existen datos limitados en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF y otros biológicos) tras la terapia con Rituximab.

Los datos disponibles indican que la incidencia de infección clínicamente relevante no cambia cuando estas terapias se utilizan en pacientes previamente tratados con Rituximab, sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para ver signos de infección si se utilizan agentes biológicos o FAMEs después del tratamiento con Rituximab.

La administración concomitante de inmunosupresores que no sean corticosteroides, existiendo depleción periférica de células B después del tratamiento con Rituximab, no ha sido estudiada aún en pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) o Poliangeítis Microscópica (PAM).

Neoplasias malignas:

Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas.

En base a la limitada experiencia conRituximab en pacientes con Artritis Reumatoidea, los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo de neoplasias malignas.

Sin embargo, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos eneste momento. En los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) oPoliangeítis

Microscópica (PAM), se deben realizar hemogramas completos y recuentos de plaquetas duranteintervalos de 2 a 4 meses durante el tratamiento con Rituximab.

La duración de las citopenias causadas por Rituximab se puede extender durante meses más allá del período de tratamiento.

Retratamiento de pacientes con Granulomatosis de Wegener(GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM):

Existen datos limitados sobre la seguridad y eficacia de Rituximab en ciclos posteriores

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas:

Aunque no se han realizado estudios de los efectos de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no indican que tales efectos sean probables.

Reacciones Adversas:

Experiencia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica: Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia fueron las reacciones relacionadas con la infusión que ocurrieron en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión.

La incidencia de los síntomas relacionados con la infusion disminuyó sustancialmente con las posteriores infusiones y fue menor del 1 % después de 8 dosis de Rituximab.

Durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH, aproximadamente el 30 - 55% de los pacientes experimentaron reacciones infecciosas (en su mayoría bacterianas y virales) y en los estudios de LLC del 30 -50% de los pacientes.

Las reacciones adversas graves al medicamento, notificadas u observadas con mayor frecuencia fueron:

Reacciones relacionadas con la infusión (incluyendo Síndrome de liberación de citoquinas, Síndrome de lisis tumoral).
Infecciones.
Eventos cardiovasculares.
Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP.

Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuente (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) y muy raras ≤ 1/10.000). Las reacciones adversas al medicamento identificadas solo durante los estudios de poscomercialización, y cuya frecuencia no puede ser estimada, se definen como "frecuencia no conocidas".

Infecciones: Muy frecuentes: Infecciones bacterianas, virales, bronquitis.

Frecuentes: Sepsis, neumonía, infección febril, herpes zoster, infección del tracto respiratorio, infección por hongos, infecciones de etiología desconocida, bronquitis aguda, sinusitis, hepatitis B Raras: Infecciones virales graves.

Trastornos hematopoyéticos: Muy frecuentes: Neutropenia, leucopenia, neutropenia febril, trombocitopenia.

Frecuentes: Anemia, pancitopenia, granulocitopenia, Poco frecuentes: Trastornos en la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfadenopatía.

Muy Raras: Aumento transitorio de niveles séricos de IgM. Frecuencia no conocida: Neutropenia tardía.

Trastornos del sistema inmunológico: Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con infusión, angioedema.

Frecuentes: Hipersensibilidad. Raras: Anafilaxia.

Muy Raras: Síndrome de lisis tumoral, Síndrome de liberación de citoquinas.

Frecuencia no conocida: Trombocitopenia grave relacionada con infusión.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: Frecuentes: Hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia,Raras: Anafilaxia.

Trastornos psiquiátricos: Poco Frecuentes: Depresión, nerviosismo.

Trastornos neurológicos: Frecuentes: Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, vértigo, ansiedad.

Poco frecuentes: Disgeusia.

Muy Raras: Neuropatía periférica con parálisis del nervio facial.

Frecuencia no conocida: Neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos.

Trastornos de los sentidos: Frecuentes: Lagrimeo, conjuntivitis, tinnitus, dolor de oído.

Muy Raras: Pérdida grave de visión.

Frecuencia no conocida: Pérdida de audición.

Trastornos cardíacos: Frecuentes: Infarto de miocardio, arritmia, fibrilación auricular, taquicardia, trastornos cardíacos.

Poco frecuentes: Insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardiasupraventricular, taquicardia ventricular, angina, isquemia miocárdica, bradicardia.

Raras: Acontecimientos cardíacos graves.

Muy Raras: Insuficiencia cardíaca.

Trastornos vasculares: Frecuentes: Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión.

Muy Raras: Vasculitis (cutáneas mayormente), vasculitis leucocitoclástica.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor torácico, disnea, aumento de tos, rinitis.

Poco frecuentes: Asma, bronquitis obliterante, alteración pulmonar, hipoxia Raras: Afección pulmonar intersticial.

Muy Raras: Insuficiencia respiratoria.

Frecuencia no conocida: Infiltración pulmonar.

Trastornos gastrointestinales: Muy Frecuentes: Nauseas Frecuentes: Vómitos, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia.

Poco frecuentes: Aumento abdominal.

Muy Raras: Perforación gastrointestinal.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo: Muy Frecuentes: Prurito, erupción, alopecia.

Frecuentes: Urticaria, sudación, sudores nocturnos, trastornos depiel.

Muy Raras: Reacciones graves de la piel bullosa, necrólisisepidérmica tóxica.

Trastornos músculo-esqueléticos y del tejido conjuntivo: Frecuentes: Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor.

Trastornos renales y urinarios: Muy raras: Insuficiencia renal.

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: Muy Frecuentes: Fiebre, escalofríos.

Frecuentes: Dolor del tumor, rubefacción, malestar general,síndrome catarral, fatiga, temblores, insuficiencia multiorgánica.

Poco frecuentes: Dolor en el sitio de infusión.

Exploraciones complementarias: Muy frecuentes: Niveles de IgG bajos.

Los siguientes eventos han sido notificados como eventos adversos durante los estudios clínicos, sin embargo, fueron notificados con una incidencia menor o similar en el brazo de Rituximab comparado con el brazo control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección en el tracto urinario, trastorno sensorial, fiebre.

Reacciones Relacionadas con la Infusión:

Los signos y síntomas indican que más del 50% de los pacientes en los ensayos clínicos sufrieron reacciones relacionadas con la infusión, que en su mayoría se observaron durante la primera infusión, generalmente durante las primeras dos horas.

Estos síntomas incluyeron principalmente fiebre, escalofríos y rigidez. Otros síntomas incluyeron dolor en el lugar de infusión, rubor, angioedema, broncoespasmo, vómitos, náuseas, urticaria/rash, atiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis tumoral Las reacciones graves relacionadas con la infusión (como broncoespasmo, hipotensión) ocurrieron en hasta 12% de los casos. Además en algunos casos las reacciones notificadas fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Se notificaron con menor frecuencia o frecuencia desconocida, exacerbación de las patologías cardíacas preexistentes, tales como angina de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o acontecimientos cardíacos graves (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria.

La incidencia de síntomas relacionados con la infusión disminuye considerablemente en las infusiones siguientes y es menor al 1% de los pacientes en el octavo ciclo del tratamiento con Rituximab.

Infecciones: Rituximab indujo la depleción de células B en el 70- 80% de los pacientes, pero se asoció con una disminución de las inmunoglobulinas séricas solamente en una minoría de pacientes. En los estudios clínicos los pacientes tratados con Rituximab presentaron una mayor incidencia de infecciones localizadas de candida, así como de herpes zóster.

Se notificaron infecciones graves en aproximadamente el 4% de los pacientes tratados con Rituximab como monoterapia.

Comparando un tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años de duración con un grupo control se notificaron frecuencias más elevadas de las infecciones globales, incluyendo infecciones de grado 3 ó 4. No se observó toxicidad acumulada en términos de infecciones notificadas durante los dos años del período de mantenimiento. Además, en los pacientes tratados con Rituximab, se han notificado otras infecciones virales graves, ya sean nuevas, reactivaciones o exacerbaciones, algunas de las cuales fueron mortales.

La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un transplante de células madre hematopoyéticas.

Ejemplos de estas infecciones virales graves son las causadas por los virus de la familia herpes (Citomegalovirus, Virus de la Varicela Zóster y Virus Herpes Simple), virus JC (Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva [LMP]) y el virus de la hepatitis C.

Se han notificado en ensayos clínicos, casos de muerte por LMP tras progresión de la enfermedad y retratamiento. Se han notificado casos de reactivación de la hepatitis B, la mayoría de loscuales aparecieron en pacientes que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica.

En pacientes con LLC en recidiva o refractaria, la incidencia de infección de hepatitis B (reactivación o infección primaria), grado 3 - 4, fue 2% en R-FC frente a 0% en FC.

Se ha observado una progresión del Sarcoma de Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con Sarcoma de Kaposi preexistente. Estos casos ocurrieron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de los pacientes eran VIH positivos.

Reacciones Adversas de tipo hematológico: En los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia administrado durante 4 semanas, las anomalías hematológicas que aparecieron en una minoría de pacientes fueron, en general, leves y reversibles.

Se notificaron casos graves de neutropenia (grado 3/4) en un 4,2%, anemia en un 1,1% y trombocitopenia en el 1,7 % de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab de hasta dos años se notificó una mayor incidencia de casos de leucopenia (grado 3/4, 5% vs 2%) y neutropenia (grado 3/4, 10% vs 4%) comparado con el brazo de observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (grado 3/4, < 1 %) y no hubo diferencias entre los brazos del tratamiento. En aproximadamente la mitad de los pacientes, con datos disponibles sobre la recuperación de células B, después del final del tratamiento de inducción con Rituximab, se necesitaron 12 meses o más para que se recuperaran los valores normales de células B. Durante los ciclos de tratamiento de los ensayos con Rituximab en combinación con quimioterapia se notificaron con mayor frecuencia comparada con la quimioterapia sola los siguientes eventos: leucopenia, neutropenia y pancitopenia.

Sin embargo, esta mayor incidencia de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una mayor incidencia de infecciones e infecciones en comparación con pacientes tratados sólo con quimioterapia. Los estudios en pacientes con LLC previamente no tratados que están en recaída o refractarios, han demostrado que hasta en el 25% de los pacientes tratados con R-FC la neutropenia se prolongó (definida como que el recuento de neutrófilos permanece por debajo de 1 x 109/L entre los días 24 y 42 después de la última dosis) o fue de aparición tardía (definida como recuentode neutrófilos por debajo de 1 x 109/L tras los 42 días después de la última dosis en pacientes que no tuvieron neutropenia prolongada o que se recuperaron antes del día 42) tras el tratamiento en el grupo de Rituximab más Hierro. No se notificaron diferencias para la incidencia de anemia. Se notificaron algunos casos de neutropenia tardía ocurridos tras más de 4 semanas después de la última infusión con Rituximab.

En los ensayos de LLC en primera línea en el estadio C de la clasificación de Binet los pacientes en el brazo de Rituximab experimentaron mayor número de reacciones adversas frente al brazo de quimioterapia. En el estudio de LLC en recidiva o refractaria, fue notificada trombocitopenia grado 3/4 en el 11% de pacientes en grupo Rituximab quimioterapia comparado con el 9%de los pacientes en el grupo quimioterapia. En estudios con Rituximab en pacientes con macroglobulinemia de Waldenstrom se han observado aumentos transitorios de los niveles séricos de IgM tras el inicio del tratamiento que pueden estar asociados con hiperviscosidad y síntomas relacionados. El aumento transitorio de IgM generalmente descendió hasta por lo menos el nivel basal en un período de 4 meses.

Reacciones Cardiovasculares: Durante los ensayos clínicos con Rituximab como monoterapia, se notificaron reacciones cardiovasculares en el 18,8% de los pacientes, siendo hipotensión e hipertensión las reacciones más frecuentemente notificadas.

Se notificaron casos de arritmia de grado 3 ó 4 (incluyendo taquicardia ventricular y supraventricular) y de angina de pecho durante la infusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de los trastornos cardíacos de grado 3/4 fue comparable entre los pacientes tratados Rituximab y el brazo de observación. Los eventos cardíacos se notificaron como reacciones adversas graves (fibrilación auricular, infarto de miocardio, insuficiencia del ventrículo izquierdo, isquemia miocárdica) en el 3% de los pacientes tratados con Rituximab en comparación con <1% de los pacientes del brazo de observación.

En los ensayos que evalúan Rituximab en combinación con quimioterapia, la incidencia de arritmias cardíacas de grado 3/4, fundamentalmente arritmia supraventricular como taquicardia y flutter/fibrilación auricular, fue mayor en el grupo de Rituximabquimioterapia comparado con el grupo de quimioterapia.

Todas estas arritmias estuvieron relacionadas con la infusión de Rituximab o asociadas con condiciones propensas como fiebre, infección, infarto agudo de miocardio o enfermedad preexistente respiratoria y cardiovascular. No se observaron diferencias entre los grupos de Rituximab - quimioterapia y quimioterapia en la incidencia de otras reacciones cardíacas de grado 3/4, incluido insuficiencia cardíaca, trastorno miocárdico y trastorno de las arterias coronarias.

Sistema respiratorio: Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial con resultado de muerte.

Trastornos neurológicos: Durante el periodo de tratamiento, cuatro pacientes (2%) tratados con R-quimioterapia, todos con factores de riesgo cardiovascular, sufrieron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo de tratamiento.

No hubo diferencias en la incidencia de otros trastornos tromboembólicos entre los grupos de tratamiento.

En contraste, tres pacientes (1,5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo de CHOP, todos ellos ocurridos durante el período de seguimiento.

En LLC, la incidencia global de los trastornos del sistema nervioso de grado 3/4 fueron muy infrecuentes, tanto en estudios de primera línea de tratamiento como en estudios de recidiva o refractarios.

Han sido notificados casos de Síndrome de Encefalopatía Posterior Reversible (SEPR)/ Síndrome Leucoencefalopatía Posterior Reversible (SLPR). Los signos y síntomas incluyen alteraciones en la visión, dolor de cabeza, convulsiones y alteración del estado mental con o sin hipertensión asociada. El diagnóstico de SEPR/SLPR debe confirmarse mediante técnicas de imagen cerebral.

En los casos notificados se han reconocido factores de riesgo para SEPR/SLPR, incluyendo enfermedad subyacente, hipertensión, terapia imnunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales: En pacientes con Linfoma No Hodgkin tratados con Rituximab, se han observado casos de perforación gastrointestinal, que en algunos casos causaron la muerte. En la mayoría de estos casos se administró Rituximab en combinación con quimioterapia.

Niveles de IgG: En los ensayos clínicos que evaluaban el tratamiento de mantenimiento con Rituximab en pacientes con Linfoma Folicular en recaída o refractario luego de la inducción la mediana de los niveles de IgG estaba por debajo del límite inferior de la normalidad tanto en el grupo de observación como en el de Rituximab.

En el grupo de observación, la mediana del nivel de IgG aumentó posteriormente por encima del límite inferior de la normalidad, pero se mantuvo constante en el grupo de Rituximab. La proporción de pacientes con niveles IgG por debajo del límite inferior de la normalidad fue aproximadamente del 60% en el grupo de Rituximab durante los 2 años de tratamiento, mientras que en el grupo de observación descendió (36% después de 2 años).

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como monoterapia en Linfoma No-Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): La incidencia de reacciones adversas al medicamento de todos los grados y las reacciones adversas al medicamento grado 3/4 fueron similares en pacientes de edad avanzada en comparación con pacientes más jóvenes (<65 años).

Enfermedad voluminosa o Bulky: Existe una mayor incidencia enlas reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 en pacientes con enfermedad Bulky que en pacientes sin enfermedad Bulky.

Laincidencia de reacciones adversas al medicamento de cualquier grado fue similar en estos dos grupos.

Retratamiento: El porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento en el retratamiento con ciclos posteriores de Rituximab fue similar al porcentaje de pacientes que notificaron reacciones adversas al medicamento de cualquier grado y reacciones adversas al medicamento de grado 3/4 para el tratamiento inicial.

Sub poblaciones de pacientes - Rituximab como terapia de combinación en Linfoma No- Hodgkin y Leucemia Linfática Crónica:

Pacientes de edad avanzada (>65 años): En los pacientes con LLC no tratados previamente o en recidiva o refractarios, la incidencia de eventos adversos sanguíneos y linfáticos de grado ¾ fue más elevada en pacientes de edad avanzada comparados con pacientes más jóvenes (<65 años).

Experiencia en Artritis Reumatoidea: Las reacciones adversas enumeradas a continuación se definen como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥ 1/10.000 a < 1/1.000) Y muy raras ≤ 1/10.000).

Las reacciones adversas más frecuentes y que se consideraron atribuibles a la administración de Rituximab consistieron en reacciones a la infusión. El total de las incidencias de reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos fue del 23% en la primera infusión y disminuyó en las sucesivas infusiones.

Las reacciones graves relacionadas con la infusión fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y en su mayoría en el ciclo inicial. Además de las reacciones adversas observadas en losensayos clínicos, se han notificado, durante la comercialización de Rituximab, Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) (véase Precauciones y advertencias) y reacciones tipo enfermedad del suero.

Infecciones: Muy frecuentes: Infección del tracto respiratorio superior, infeccióndel tracto urinario.

Frecuentes: Bronquitis, sinusitis, tiña pedís.

Muy poco frecuentes: LMP, reactivación de hepatitis B.

Trastornos hematopoyéticos Muy poco frecuentes: Reacciones tipo enfermedad del suero.

Trastornos cardíacos Raras: Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio.

Muy poco frecuentes: Aleteo auricular.

Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusion (hipertensión, nauseas, erupción, fiebre, prurito, urticaria, irritaciónde garganta, sensación de sofoco, hipotensión, rinitis, rigidez, taquicardia, fatiga, dolor oro faríngeo, edema periférico, eritema.

Poco frecuentes: Reacciones relacionadas con la infusión como edema generalizado, broncoespasmo, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacciónanafilactoide, hiperglucemia, pérdida de peso, edema periférico, edema facial, aumento de LDH, hipocalcemia.

Trastornos del metabolismo y nutrición Frecuentes: Hipercolesterolemia.

Trastornos del sistema nervioso Muy frecuentes: Cefalea.

Frecuentes: Parestesia, migraña, mareos, ciática.

Trastornos de piel y tejido subcutáneo.

Frecuentes: Alopecía.

Trastornos psiquiátricos Frecuentes: depresión, ansiedad

Trastornos gastrointestinales

Frecuentes: Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, úlceras en la boca, dolor en la parte superior del abdomen.

Trastornos musculoesqueléticos Frecuentes: Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis.

Múltiples Ciclos de Tratamiento Ciclos múltiples de tratamiento muestran un perfil de reacciones adversas al medicamento similar al observado tras la primera exposición. La incidencia de todas las reacciones adversas al medicamento tras la primera exposición a Rituximab fue más alta durante los 6 primeros meses y disminuyó posteriormente. Esto se explica porque las reacciones relacionada con la infusión (más frecuentes durante el primer ciclo de tratamiento). La exacerbación de artritis reumatoidea y las infecciones fueron más frecuentes en los primeros seis meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas con la infusión: Las reacciones adversas más frecuentes presentadas en los estudios clínicos fueron las reacciones relacionadas con la infusión.

El 36% de los pacientes tratados con Rituximab experimentaron al menos una reacción relacionada con la infusión, de estas la mayoría fue luego de la primera infusión. La incidencia de reacción relacionada con la infusión disminuye en las sucesivas infusiones.

Experimentaron una reacción grave relacionada con la infusión menos del 1% de los pacientes.

No hubo CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 4 de reacciones relacionadas con la infusión, ni muertes debido a reacciones relacionadas con la infusión en los ensayos clínicos. La proporción de casos CTC grado 3, y de reacciones relacionadas con la infusión que condujeron a retirar el medicamento, disminuyó con cada ciclo y fueron raras a partir del ciclo 3. La premedicación con glucocorticoides redujo significativamente la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión.

Durante la comercialización han sido notificadas reacciones graves relacionadas con la infusión con resultado de muerte

Infecciones: La incidencia total de infecciones se aproximó a 94 por 100 pacientes-año en los pacientes tratados con Rituximab. Las infecciones fueron predominantemente de leves a moderadas y afectaron mayoritariamente al tracto respiratorio superior y al tracto urinario. La incidencia de infecciones que fueron graves o requirieron antibióticos IV, fueron del 4 por 100 pacientes-año. La incidencia de infecciones graves no mostró un incremento significativo tras múltiples ciclos con Rituximab. Las infecciones del tracto respiratorio inferior (incluyendo neumonía) han sido notificadas con la misma incidencia en el brazo de Rituximab comparando con el brazo control.

Se han notificado casos de Leucoencefalopatia Multifocal Progresivaque produjeron la muerte tras el uso de Rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes: Estas enfermedades incluyen Artritis Reumatoidea y otras afecciones autoinmunes para las que Rituximab no está autorizado, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis.

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin que recibieron Rituximab en combinación con quimioterapia citotóxica, se han notificado casos de reactivación de hepatitis B: La reactivación de la hepatitis B ha sido también notificada muy raramente en pacientes con Artritis Reumatoidea que recibían Rituximab

Cardiovascular: Se notificaron eventos cardíacos graves con una incidencia del 1,3 por 100 pacientesaños de los pacientes tratados con Rituximab comparado con el 1,3 por 100 pacientesaño de los pacientes tratados con placebo. La proporción de los pacientes que experimentaron eventos cardíacos (todos o graves) no aumentó en los ciclos múltiples.

Anomalías de laboratorio: Se observó hipogamaglobulinemia (IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad) en pacientes con artritis reumatoidea tratados con Rituximab.

No se observó un incremento en la tasa general de infecciones o infecciones serias después del desarrollo de hipogamaglobulinemia.

Se observaron eventos de neutropenia asociados con el tratamiento con Rituximab en los ensayos clínicos en pacientes con artritis reumatoidea después del primer ciclo de tratamiento, la mayoría de los cuales fueron transitorios y de intensidad leve o moderada. La neutropenia puede producirse varios meses después de la administración de Rituximab.

En los periodos controlados con placebo de los ensayos clínicos, el 0,94% (13/1.382) de los pacientes tratados con Rituximab y el 0,27% (2/731) de los pacientes tratados con placebo desarrollaron neutropenia grave (grado 3 o 4). En estos estudios, las tasas de neutropenia grave fueron de 1,06 y 0,53/100 paciente-años después del primer ciclo de tratamiento, respectivamente; y de 0,97 y 0,88/100 paciente-año después de ciclos múltiples de tratamiento respectivamente. Por lo tanto, la neutropenia puede ser considerada solamente una reacción adversa para el primer ciclo. El tiempo hasta el inicio de la neutropenia fue variable. En los ensayos clínicos, la neutropenia no se asoció con un incremento observado en las infecciones graves, y la mayoría de los pacientes continuaron recibiendo ciclos adicionales de Rituximab después de episodios de neutropenia.

En el período de poscomercialización, rara vez se notificaron eventos de neutropenia, incluyendo neutropenia con inicio tardío grave y persistente, algunos de los cuales estaban asociados con infecciones fatales.

Experiencia en Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): En un ensayo clínicos llevados a cabo en pacientes con granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica, se observaron las siguientes reacciones adversas que ocurrieron en ≥10% hasta el 6° mes: infecciones, náuseas, diarrea, cefalea, espasmos musculares, artralgias, anemia, leucocitopenia,edema periférico, fatiga, insomnio, aumento de ALT, tos, epistaxis, disnea, hipertensión, reacciones relacionadas con la infusión, erupciones cutáneas.

De ellas destacamos las reacciones relacionadas con la infusión (cualquier evento adverso producido dentro de las 24 horas siguientes a la infusión y considerado por los investigadores como relacionado con la infusión) se observaron en 12% de los 99 pacientes tratados con Rituximab mientras que el 11% de los 98 pacientes del grupo de ciclofosfamida presentaron este evento. Las reacciones relacionadas con la infusión fueron síndrome de liberación de citoquinas, rubefacción, irritación de garganta y temblor. En el grupo de Rituximab, la proporción de pacientes que experimentaron una reacción relacionada con la infusión fue del 12%, 5%, 4% y 1% después de la primera, segunda, tercera y cuarta infusión, respectivamente.

Los pacientes fueron premedicados con antihistamínicos y paracetamol antes de cada infusión de Rituximab y estaban medicados con corticosteroides que pueden haber mitigado o enmascarado una reacción relacionada con la infusión; sin embargo, no existe suficiente evidencia para determinar si la premedicación disminuye la frecuencia o la gravedad de la reacción relacionada con la infusión.

Las infecciones fueron otro de los eventos más reportados, durante 6 meses, el 62% (61/99) de los pacientes del grupo tratados con Rituximab experimentaron una infección de cualquier tipo, comparado con el 47% (46/98) de los pacientes del grupo tratados con ciclofosfamida. Las infecciones más comunes en el grupo tratado con Rituximab fueron infecciones en las vías respiratorias superiores, infecciones del tracto urinario y herpes zóster.

La incidencia de infecciones graves fue del 11 % en los pacientes tratados con Rituximab y el 10% en el grupo de pacientes tratados con ciclofosfamida, con tasas de alrededor de 25 y 28 de cada 100 pacientes-año, respectivamente. La infección grave más común fue la neumonía.

Retratamiento en pacientes con granulomatosis de Wegener (GW) y poliangeítis microscópica (PAM): En el ensayo con controlador activo, doble ciego, se permitió la administración de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes que manifestaron una recaída de la enfermedad. Los escasos datos descartan cualquier conclusión con respecto a la seguridad de ciclos subsiguientes de Rituximab en pacientes con GW y PAM.

Inmunogenicidad: El 23% de los pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM), tratados con Rituximab y seguidos durante 18 meses, tuvieron resultados positivos para HACA (anticuerpos humanos antiquiméricos). No es clara su relevancia clínica en estos pacientes, parece similar a las descriptas previamente en poblaciones con vasculitis asociadas a ANCA.

Anomalías de laboratorio: En estos pacientes con GW y PAM tratados con Rituximab en ensayos clínicos, se observaron hipogammaglobulinemia (IgA, IgG o IgM por debajo del límite inferior de normalidad).

En un estudio clínico doble ciego, controlado con activo, aleatorizado, multicéntrico, de no inferioridad de Rituximab en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica, el 24% de los pacientes en el grupo de Rituximab (ciclo único) y el 23% de los pacientes en el grupo de ciclofosfamida desarrollaron CTC (Criterios de Toxicidad Comunes) grado 3 o neutropenia severa. En pacientes tratados con Rituximab la neutropenia no estuvo asociada con un incremento observado en infecciones serias.

El efecto de ciclos múltiples de Rituximab en el desarrollo de la neutropenia en pacientes con Granulomatosis de Wegener y Poliangeítis Microscópica no ha sido estudiado en ensayos clínicos.

Interacciones: Actualmente existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab. En pacientes con LLC la administración concomitante de Rituximab y Fludarabina o Ciclofosfamida, no parece tener efectos sobre la farmacocinética de éstos. Además, no hay un efecto aparente de la Fludarabina y Ciclofosfamida sobre la farmacocinética del Rituximab. La coadministración con Metotrexato no modifica la farmacocinética de Rituximab en los pacientes con Artritis Reumatoidea. Los pacientes con títulos de anticuerpos humanos antimurinos o antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden sufrir reacciones alérgicas o de hipersensibilidad al ser tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico. En pacientes con Artritis Reumatoidea, 283 pacientes recibieron un tratamiento secuencial con un FAME biológico después de Rituximab. Durante el tratamiento con Rituximab, la incidencia de infecciones clínicamente relevantes en estos pacientes fue de 6,01 por cien paciente/ año, comparado con 4,97 por cien paciente/ año tras el tratamiento con el FAME biológico.

Poblaciones Especiales Fertilidad / Embarazo:

Se sabe que las inmunoglobulinas IgG atraviesan la barrera placentaria. No se han determinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos.

No existen datos suficientes ni controlados en mujeres embarazadas; sin embargo, se han notificado depleción transitoria de células B y linfocitopenia en algunos niños nacidos de madres expuestas a Rituximab durante el embarazo. Por estos motivos, Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada, a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial.

Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con Rituximab las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en elorganismo en pacientes con depleción de células B.

Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna, Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG se excreta en la leche materna y que se ha detectado Rituximab en la leche de monas en periodo de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Rituximab ni durante los 12 meses siguientes.

Población pediátrica: No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de Rituximab en niños.

Dosificación y Grupo Etario: Ajuste de dosis durante el tratamiento: Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia, y sea necesario reducir la dosis de esta última, se deben aplicar las reducciones de dosis estándares de la misma, pero no se recomiendan reducciones de dosis de Rituximab.

Linfoma No-Hodgkin Folicular: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, según el siguiente esquema: a) Terapia Combinada: Inducción: En pacientes con Linfoma Folicular que no hayan sido previamente tratados, o en pacientes en recidiva o refractarios se sugiere inducción con 375mg/m2 de superficie corporal deRituximab por ciclo, hasta 8 ciclos, en combinación con quimioterapia.

Rituximab debe administrarse el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, luego de la administración del glucocorticoide asociado a la quimioterapia, si correspondiera.

Terapia de mantenimiento para quienes respondieron a inducción:

En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular que no hayan sido tratados previamente, y que hayan respondido a la fase de inducción Rituximab se sugiere un esquema con 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada dos meses (luego de 2 meses de la última dosis de la terapia de inducción), hastala progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de 2 años.
En pacientes con Linfoma No-Hodgkin Folicular en recaída o refractarios, la posología recomendada de Rituximab, luego de 3 meses de la última dosis de la inducción, es 375mg/m2 de superficie corporal, una vez cada 3 meses, hasta progresión de la enfermedad o hasta un periodo máximo de dos años.

b) Monoterapia:

En pacientes adultos con Linfoma Folicular, en estadio III –IV en recaída o refractario la posología recomendada de Rituximab usado como monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporaladministrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas. En aquellos pacientes que hayanrespondido a un tratamiento previo con Rituximab, la dosis sugerida es la misma a la anterior, es decir (375 mg/m2 de superficie corporal)administrada en forma de infusión IV una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes: La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal según el siguiente esquema: Rituximab debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375mg/m2 el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante ocho ciclos, tras la infusión IV del componente glucocorticoide del CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de Rituximab con otras quimioterapias en Linfoma No-Hodgkin difuso de células B grandes.

Leucemia Linfática Crónica (LLC): La dosis sugerida es de 375mg/m2 previo al inicio de Quimioterapia y luego 500mg/m2 el día 1 de ciclos 2 a 6.

En pacientes con LLC se recomienda una profilaxis con una adecuada hidratación y administración de uricostáticos 48 horas antes de comenzar la terapia para disminuir el riesgo del Síndrome de Lisis Tumoral.

Para todos los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos sea > 25 x 109/1 se recomienda administrar 100 mg de prednisona/prednisolona intravenosa poco antes de la infusión con Rituximab para disminuir el riesgo y la gravedad de las reacciones agudas de la infusión y/o el síndrome de liberación de citoquinas.

La dosis recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia para pacientes no tratados previamente o que estén en recidiva o refractarios a un tratamiento previo es 375mg/m2 de superficie corporal de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg/m2 de superficie corporal el día 1 de los siguientes ciclos hasta llegar a 6 ciclos en total. La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión de Rituximab.

Artritis Reumatoidea:

Los pacientes tratados con Rituximab deben recibir información acerca del riesgo de desarrollo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva. Los pacientes deben haber recibido tratamiento con 100 mg deMetilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de la infusión de Rituximab para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones relacionadas con la infusión. Antes de cada infusión de Rituximab se debe administrar siempre premedicación consistente en un analgésico/antipirético (ejemplo: Paracetamol) y un antihistamínico (ejemplo: difenilhidramina).

En esta indicación cada ciclo de Rituximab se compone de dos infusiones intravenosas de 1.000 mg, separadas por dos semanas. Es decir, se sugiere una infusión IV con 1000mg de Rituximab, y dos semanas más tarde la segunda aplicación de la misma dosis. Ante la necesidad de aplicación posterior, no debiera hacerse antes de las 16 semanas, preferentemente luego de las 24 semanas del ciclo anterior.

Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeitis Microscópica (PAM): La dosis sugerida es de 375mg/m2 de superficie corporal, una vez por semana, durante 4 semanas. La dosis recomendada de Rituximab para el tratamiento de la Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) es de 375 mg/m2 de superficie corporal, en infusión IV, una vez por semana, durante 4 semanas. Para tratar los síntomas graves de la vasculitis se recomienda administrar metilprednisolona, en una dosis de 1.000 mg/día IV durante 1 a 3 días, seguido de prednisona oral 1mg/kg/día (sin exceder los 80 mg/día, reducidos progresivamente lo antes posible según el estado clínico) dentro de los 14 días previos al inicio de Rituximab y pueden continuarse durante y luego de del ciclo de 4 semanas detratamiento con Rituximab.

La seguridad y eficacia del tratamiento con ciclos posteriores de Rituximab aún no se han establecido.

Se recomienda para pacientes con Granulomatosis de Wegener (GW) y Poliangeítis Microscópica (PAM) la prevención de la neumonía por Pneumocystis Jiroveci (PCP) durante el tratamiento y por lo menos durante los 6 meses siguientes a la última infusión con Rituximab.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. generado por concepto emitido mediante Acta No. 10 del 2016, numeral 3.1.3.3. Para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica del producto biológico y somete a evaluación el Inserto versión Julio de 2015 y la Información para prescribir versión Julio/2015

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la evaluación de éste producto dado lo voluminoso del expediente, lo que dificulto el estudio para ésta sesión.

3.1.3.8. EPOYET®1000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 2000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 3000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 4000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 10000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 20000UI/mL POLVO LIOFILIZADO

EPOYET® 40000UI/mLPOLVO LIOFILIZADO

Expediente: 1980826 Radicado: 2016109063

Fecha: 10/08/2016

Interesado: Suiphar de Colombia S.A.

Fabricante: Biosidus S.A

Composición: *Hemax®1000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 1000UI *Hemax®2000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 2000UI *Hemax®3000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 3000UI *Hemax®4000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 4000UI *Hemax®10000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 10000UI *Hemax®20000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 20000UI *Hemax®40000UI/mL:Cada vial con polvo liofilizado contiene Eritropoyetina Humana Recombinante: 40000UI

Forma Farmacéutica: Polvo liofilizado para solución inyectable Indicaciones: Hemax® está indicado para:

*Tratamiento de la anemia asociada a la insuficiencia renal crónica: Hemax® está indicado en pacientes renales, tanto en aquéllos que están en diálisis como en los que no requieren diálisis, con el objetivo de elevar o mantener al nivel de glóbulos rojos (determinado por los valores de hematocrito o hemoglobina) y reducir la necesidad de transfusiones. Sin embargo, los pacientes con anemia sintomática que no se encuentran en diálisis deberán tener una hemoglobina inferior a 10 g/dl para ser considerados aptos para el tratamiento con Hemax®.

Hemax® no debe ser utilizado como sustituto de una transfusión de emergencia en pacientes que requieren una corrección inmediata de una anemia severa.

*Tratamiento de la anemia en pacientes infectados por VIH tratados con zidovudina:

Hemax® está indicado para el tratamiento de la anemia asociada al tratamiento con zidovudina en pacientes infectados con el VIH, con el objetivo de elevar o mantener el nivel de glóbulos rojos (determinado por los valores de hematocrito o hemoglobina) y reducir la necesidad de transfusiones. No está indicado para el tratamiento de la anemia vinculada a otros factores (déficit de hierro o folatos, hemólisis, hemorragia gastrointestinal) en este grupo de pacientes.

*Tratamiento de la anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia: En pacientes con neoplasias metastásicas no mieloides, Hemax® está indicado para el tratamiento de la anemia sintomática ocasionada por la administración de quimioterapia. El tratamiento con epoetina ha demostrado reducir la necesidad de transfusiones de glóbulos rojos en pacientes que recibían quimioterapia concomitante durante un período mínimo de 2 meses. Hemax® no está indicado para el tratamiento de la anemia vinculada a otros factores (déficit de hierro o folatos, hemólisis, hemorragia gastrointestinal) en este grupo de pacientes. Hemax® no está indicado en pacientes que reciben tratamiento con productos hormona- les, biológicos o radioterapia sin quimioterapia mielosupresora concomitante.

No está indicado el uso de Hemax® en pacientes con tratamiento quimioterápico en los cuales se prevea curación.

Reducción del número de transfusiones alogénicas en pacientes anémicos sometidos a cirugías programadas.

Hemax® está indicado en pacientes anémicos (hemoglobina mayor a 10 y menor o igual a 13 g/dl), con alto riesgo de presentar hemorragias perioperatorias, sometidos a cirugías programadas, no cardíacas ni vasculares, para reducir la necesidad de transfusiones sanguíneas alogénicas. Está indicado para pacientes con alto riesgo de necesitar transfusiones perioperatorias, por una probabilidad anticipada de una significativa pérdida de sangre. No está indicado para pacientes anémicos que serán donantes autólogos.

Tratamiento de la anemia del prematuro: Hemax® está indicado para el tratamiento de la anemia del prematuro en recién nacidos pretérmino con peso de nacimiento entre 750 – 1.500 g y edad gestacional menor a 34 semanas.

Contraindicaciones:

Hemax®. Está contraindicado contraindicado en pacientes con: 1.

Hipertensión arterial no controlada. 2. Aplasia pura de serie roja luego de tratamiento previo con epoetina. 3. Hipersensibilidad conocida a la albúmina humana. 4. Hipersensibilidad conocida a productos derivados de líneas celulares de mamíferos.

Precauciones y Advertencias: *Insuficiencia renal: En dos estudios clínicos los pacientes experimentaron mayor riesgo de mortalidad y eventos cardiovasculares serios cuando se les administraron agentes estimulantes de la eritropoyesis, buscando mayores niveles de hemoglobina en comparación a valores menores (13,5 vs 11,3 g/dl; 14 vs 10 g/dl). Se recomienda individualizar la dosis con el objetivo de alcanzar y mantener los niveles de hemoglobina en el rango de 10 a 12 g/dl.

*Pacientes con diagnóstico de cáncer: El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis acortó la sobrevida general y/o incrementó el riesgo de progresión tumoral o recurrencia en estudios clínicos en pacientes con cáncer de mama, de cabeza y cuello, linfoides, de pulmón (de células nopequeñas) y cervicales. Para minimizar estos riesgos, al igual que el riesgo de eventos serios cardiovasculares, se recomienda utilizar la dosis más baja para evitar la transfusión sanguínea. Con el objetivo de minimizar los riesgos mencionados el nivel de hemoglobina no debe superar los 12 g/dl. Se recomienda utilizar sólo para el tratamiento de anemia asociada a quimioterapia mielosupresora concomitante y discontinuar su uso luego de haber completado el ciclo de quimioterapia.

*No se recomienda utilizar eritropoyetinas en pacientes con tratamiento quimioterápico en los cuales se prevea curación.

Pacientes que recibieron agentes estimulantes de la eritropoyesis en forma preoperatoria para reducir el número de transfusiones alogénicas: Se ha reportado una mayor incidencia de trombosis venosa profunda en pacientes que recibieron agentes estimulantes de la eritropoyesis sin anticoagulación profiláctica. La profilaxis anticoagulante debe ser considerada cuando se indique un agente estimulante de la eritropoyesis para reducir el número de transfusiones alogénicas.

Precauciones: Inmunogenicidad: Al igual que para todo producto que se administre por vía parenteral, debe tenerse precaución por eventuales reacciones alérgicas que pudieran manifestarse luego de la administración de Hemax®. En los estudios clínicos se han reportado reacciones alérgicas menores y transitorias. No se observaron reacciones anafilácticas o reacciones alérgicas serias con el uso de epoetina alfa.

Hematología: Se ha comunicado exacerbación de la porfiria en pacientes en diálisis tratados con epoetina alfa. Si bien este evento no se observa con frecuencia, deberá tenerse en cuenta en pacientes con antecedentes de porfiria.

*Pérdida o disminución de la respuesta: En pacientes que estén recibiendo dosis de mantenimiento y manifiesten disminución o pérdida de la respuesta a la epoetina alfa deben descartarse las siguientes causas:

Déficit de hierro.
Infección, inflamación o neoplasia.
Pérdida de sangre oculta por materia fecal.
Disfunción de la médula ósea por patología hematológica asociada (talasemia, mielodisplasia, etc.).
Hemólisis.
Intoxicación por aluminio.
Déficit de vitamina B12 o ácido fólico.
Fibrosis quística.
Aplasia pura de la serie roja.

*Suplemento de hierro: Los requerimientos de hierro pueden incrementarse si los depósitos de hierro existentes fueron empleados para la eritropoyesis y en algunos pacientes puede ser necesaria necesario un suplemento de hierro. En algunos pacientes, la suplementación de hierro por vía oral puede ser insuficiente y requerir la administración de hierro sacarato por vía intravenosa.

*Interacciones con otras drogas: No hay evidencias de interacciones entre Hemax® y otras drogas. *Carcinogénesis y mutagénesis: El potencial carcinogenético carcinogénico de Hemax® no ha sido evaluado. La epoetina alfano induce mutaciones genéticas en bacterias ni aberraciones cromosómicas en células de mamíferos. *Fertilidad: En ratas tratadas con dosis de 100 a 500 UI/kg de epoetina alfa por vía endovenosa, se observó una tendencia a un leve aumento de abortos.

*Embarazo: – FDA Categoría C: No hay suficientes estudios sobre el uso de Hemax® durante el embarazo. Por tal motivo este producto sólo debe usarse en caso que se juzgue que el beneficio a obtener justifique el potencial riesgo para el feto. En ratas preñadas se observó aumento de las pérdidas fetales. En conejos tratados con dosis de 500 UI/Kg no se observó ningún efecto adverso.

*Lactancia: La eritropoyetina humana es un componente normal de la leche, aunque su papel en la misma no está claro. Se desconoce si Hemax® es excretada excretado en la leche materna. Debido a que muchas drogas se excretan por leche materna, debe tenerse precaución en las mujeres que estén amamantando si reciben Hemax®.

*Uso Pediátrico: Si bien se han realizado múltiples estudios en recién nacidos, lactantes y niños mayores, demostrando que Hemax® es efectivo y seguro para la prevención y el tratamiento de la anemia, no se ha establecido aún la seguridad de este producto a largo plazo.

Controles de laboratorio: Luego de iniciado el tratamiento, deberá controlarse la hemoglobina o el hematocrito 2 veces por semana hasta alcanzar el valor buscado (10 a 12 g/dl, o 30 a 36%, respectivamente). Una vez alcanzado ese valor deberán efectuarse controles semanales, durante cuatro semanas, para determinar si el mismo se mantiene estable. Posteriormente la determinación se hará a intervalos regulares.

Los recuentos de plaquetas, glóbulos blancos y glóbulos rojos y la determinación de la concentración de hemoglobina deberán realizarse en forma regular (cada 4 semanas).

Se ha descripto moderado aumento del número de plaquetas en pacientes tratados con Hemax®, no significativos desde el punto de vista clínico.

En pacientes con insuficiencia renal crónica deberán controlarse regularmente los valores de urea, creatinina, potasio, fósforo y ácido úrico, ya que se han observado discretos aumentos de los valores de estos parámetros tanto en pacientes sometidos a diálisis como en aquellos en prediálisis.

*Dieta: Al aumentar el hematocrito, se observa una mejoría en el apetito. Por esta razón la ingesta de alimentos en los pacientes en tratamiento con Hemax® suele aumentar. En estas circunstancias debe tenerse cautela con los valores de potasio, ya que pueden aumentar como consecuencia de la mayor ingesta de alimentos.

*Manejo de la diálisis: El tratamiento con Hemax® provoca un aumento del hematocrito con disminución del volumen plasmático que puede afectar la eficacia de la diálisis.

Deben realizarse ajustes de la diálisis para impedir el aumento de los valores de urea, fósforo, potasio y creatinina.

En algunas ocasiones, puede ser necesario aumentar la dosis de heparina durante la diálisis para prevenir la obstrucción de la fístula.

Reacciones Adversas: Pacientes con insuficiencia renal crónica: a) Hipertensión arterial: Más del 80% de los pacientes en hemodiálisis tienen antecedentes de hipertensión arterial. Cuando se inicia el tratamiento con epoetina alfa debe controlarse estrictamente la tensión arterial de los pacientes y adecuarse los tratamientos antihipertensivos así como también las restricciones alimentarias.

El 25% de los pacientes que reciben epoetina alfa sufren un aumento de la tensión arterial, requiriendo ajustes en la medicación antihipertensiva. Existe una probable relación entre la velocidad de aumento del hematocrito y la exacerbación de la tensión arterial, por lo que se recomienda reducir la dosis de Hemax® si el hematocrito aumenta más de 4 puntos durante % en un período de 2 semanas.

b) Aplasia pura de células rojas: Dado que la epoetina alfa es una proteína, algunos pacientes pueden producir anticuerpos contra Hemax®. Algunos casos de aplasia pura de la serie roja se han asociado con anticuerpos neutralizantes contra productos que contenían epoetina alfa. Todos los enfermos padecían de insuficiencia renal y recibían la droga por vía subcutánea. Dichos pacientes no podrán recibir Hemax® ni ningún otro producto que contenga epoetina.

c) Eventos trombóticos: Se ha reportado un aumento de fenómenos trombóticos en pacientes en diálisis con patología cardiovascular evidente concomitante que recibieron epoetina alfa. Éstos consistieron en trombosis de la fístula arteriovenosa, infarto agudo de miocardio y otros. Los eventos trombóticos se observaron en pacientes asignados a alcanzar valores de hematocrito mayores de 40%. Asimismo, este grupo tuvo aumento de la mortalidad. Durante la diálisis los pacientes pueden requerir un aumento de la dosis de heparina para prevenir la trombosis de la fístula. Los niveles de hemoglobina mayores que 12 g/dl pueden ser asociados con un riesgo mayor de eventos cardiovasculares.

d) Convulsiones: En ensayos clínicos con epoetina alfa se observó que 2,5% de pacientes adultos en diálisis tratados sufrieron convulsiones, generalmente asociadas a crisis de hipertensión arterial. Debe controlarse estrictamente la tensión arterial antes y durante el tratamiento. La epoetina alfa deberá administrarse con precaución en pacientes con antecedentes de episodios convulsivos.

*Pacientes infectados con VIH tratados con zidovudina: A diferencia de los pacientes con insuficiencia renal, en este grupo no se ha reportado exacerbación de la hipertensión arterial, convulsiones ni eventos trombóticos.

*Pacientes con cáncer tratados con quimioterapia:

Se ha observado una mayor incidencia de episodios trombóticos e incremento de mortalidad en pacientes con cáncer de mama que recibían quimioterapia, asignadas a tratamiento con epoetina alfa con el objetivo de mantener niveles elevados de hemoglobina (12 a 14 g/dl).

*Albúmina (humana): Hemax® contiene albúmina, un derivado de la sangre humana. El riesgo de transmisión de enfermedades virales es extremadamente remoto, basado en los procesos de obtención de la albúmina y de manufactura del producto. El riesgo teórico de transmisión de enfermedad de Creutzfeldt-Jakob también es considera- do remoto. No han sido identificados casos de transmisión de enfermedades virales por albúmina.

Interacciones: N/A

Dosificación y Grupo Etario: *Tratamiento de la anemia secundaria a insuficiencia renal crónica: La insuficiencia renal crónica es un cuadro clínico en el que se observa una progresiva disminución de la función renal en forma irreversible. El tratamiento con epoetina ha demostrado estimular la eritropoyesis en los pacientes con anemia e insuficiencia renal, requieran o no diálisis. La primera evidencia de la estimulación de la eritropoyesis es el aumento de los reticulocitos a los 8 días de haber iniciado el tratamiento; posteriormente, durante entre la 2° y 6° semanas, se observa el aumento de la hemoglobina y el hematocrito. La velocidad y magnitud de este aumento dependen de la dosis inicial de epoetina alfa, los niveles basales de hematocrito y hemoglobina, las reservas de hierro y las situaciones clínicas que pueden provocar resistencia al tratamiento (estados inflamatorios, infecciosos, etc.). Antes del inicio del tratamiento con Hemax® deben descartarse otras causas de anemia (ej., déficit de ácido fólico o vitamina B12) y corregir factores concomitantes que puedan agravar la anemia, en especial el déficit de hierro. Por lo tanto, deben realizarse estudios del metabolismo del hierro que incluyan ferremia, capacidad total de saturación y porcentaje de saturación de la transferrina, y ferritina sérica. Se recomienda que los pacientes tengan una saturación de transferrina mayor al 20% y más de 100 ng/dl de ferritina antes de iniciar el tratamiento con Hemax®. Los niveles de hierro deben ser monitoreados y mantenidos en valores adecuados durante el tratamiento con epoetina. La tensión arterial debe controlarse previo al tratamiento, y monitorearse estrictamente durante el mismo.

La dosis inicial recomendada en pacientes adultos en hemodiálisis es de 50 UI/Kg/dosis por vía i.v. o de 40 UI/Kg/dosis vía s.c., tres veces por semana. Luego de cuatro semanas de tratamiento, la dosis debe modificarse de acuerdo al aumento alcanzado en los niveles de hemoglobina:

Si el aumento es de 1 g/dl o mayor: continuar con la misma dosis.

Si el aumento es inferior a 1 g/dl: aumentar la dosis, en incrementos de 25 UI/Kg/dosis.

La dosis máxima sugerida es de 300 UI/Kg tres veces por semana. Una vez alcanzado el valor deseado, se puede reducir la dosis en un 30% y pasar a la vía s.c. si es que el paciente había iniciado tratamiento por vía i.v. La dosis de mantenimiento debe ser individualizada para cada paciente.

El 10% de los pacientes en diálisis requiere 25 UI/Kg/dosis tres veces por semana, y otro 10% requiere 200 UI/Kg/dosis tres veces por semana; la dosis promedio de mantenimiento es de 75 UI/Kg/dosis tres veces por semana. Los ajustes de dosis deben efectuarse a intervalos no menores de 4 semanas, ya que la respuesta al cambio de dosis se evidencia luego de 2 a 6 semanas. Los pacientes con insuficiencia renal que no requieren diálisis responden al tratamiento de igual manera que los que están en diálisis. Las dosis recomendadas están entre 75 y 100 UI/Kg/semana; se recomienda usar la vía s.c. En pacientes pediátricos la dosis inicial recomendada es igual a la de los adultos. La dosis de mantenimiento depende del tamaño corporal.

Las dosis usadas habitualmente, en administración tres veces por semana, son: a) Peso inferior a 10 kg: 75 a 150 UI/Kg/dosis; b) Peso entre 10 y 30 kg: 60 a 150 UI/Kg/dosis; c) Peso superior a 30 kg: 30 a 100 UI/Kg/dosis.

La dosis debe reducirse gradualmente hasta el valor más bajo que permita mantener hematocrito y hemoglobina en los niveles deseados.

*Pacientes infectados por el virus VIH tratados con Zidovudina: Hemax® reduce el requerimiento transfusional y aumenta el hematocrito en los pacientes VIH positivos tratados con zidovudina, dando como resultado un aumento significativo en la calidad de vida. Los pacientes con niveles de eritropoyetina endógena inferiores a 500 mU/ml responden mejor al tratamiento, por lo que se recomienda realizar un dosaje de eritropoyetina previo al mismo. La dosis inicial recomendada es de 100 UI/Kg/dosis en adultos y 150 UI/Kg/dosis en niños, tres veces por semana, por vía i.v. o s.c. durante 8 semanas. La respuesta puede evaluarse a las 4 semanas de tratamiento. En caso de no obtenerse una respuesta satisfactoria, esta dosis se puede incrementar de a 50 UI/Kg hasta un máximo de 300 UI/Kg tres veces por semana. La respuesta al tratamiento con epoetina alfa puede disminuir en presencia de infecciones o episodios inflamatorios.

Si los valores de hematocrito exceden el 40%, la administración de Hemax® puede interrumpirse hasta que dicho valor llegue a 36%. La dosis debe reducirse en un 25% cuando se reanude el tratamiento y luego evaluar si el hematocrito se mantiene en los valores deseados.

*Anemia en pacientes con cáncer que reciben quimioterapia: En esta población de pacientes, la epoetina aumenta el hematocrito y reduce las necesidades transfusionales entre el 1ro y el 4to mes de tratamiento.

Existen dos regímenes de administración de Hemax® que pueden emplearse: a) Administración tres veces por semana: La dosis inicial recomendada es de 150 UI/Kg/dosis tres veces por semana por vía s.c. En caso de no obtenerse respuesta a las 8 semanas, la dosis se puede aumentar de a 50 UI/Kg/dosis hasta un máximo de 300 UI/Kg/dosis tres veces por semana. Si la hemoglobina llega a 12 g/dl o aumenta más de 1 g/dl en un período de 2 semanas, reducir la dosis en un 25%. Si los valores de hematocrito exceden el 40%, la administración puede interrumpirse hasta que dicho valor llegue a 36%. La dosis debe reducirse en un 25% cuando se reanude el tratamiento y luego evaluar si el hematocrito se mantiene en los valores deseados. En el caso de pacientes pediátricos cuyas edades oscilan entre los 6 meses y 18 años, las dosis reportadas fueron de 25 a 300 UI/Kg i.v. o s.c., tres a siete veces por semana.

b) Administración en dosis única semanal: La dosis inicial en adultos es de 40.000 UI, vía s.c., una vez por semana. Si luego de 4 semanas la hemoglobina no aumentó 1 g/dl, en ausencia de transfusión, la dosis de Hemax® debe aumentarse a 60.000 UI. Si el tratamiento con Hemax® produce una respuesta rápida, por ejemplo un aumento de hemoglobina mayor de 1 g/dl en un período de 2 semanas, la dosis debe reducirse en un 25%. La administración de Hemax® debe interrumpirse si el valor de hemoglobina excede 13 g/dl, y reiniciarse con una dosis reducida en un 25% cuando la hemoglobina haya descendido a un nivel inferior a 12 g/dl. Se recomienda Discontinuar el tratamiento aproximadamente a las 4 semanas de haber terminado la quimioterapia. Si los pacientes no han respondido satisfactoriamente a la dosis semanal de 60.000 UI luego de 4 semanas, es poco probable que respondan a dosis mayores de Hemax®. En pacientes pediátricos se han utilizado dosis semanales de 10.000 a 20.000 UI.

c) Transfusión autóloga: En pacientes con cirugía electiva (cadera, rodilla, etc.) en programa de autotransfusión se demostró que la utilización de epoetina alfa permite reducir la necesidad de transfusiones alogeneicas alogénicas.

La principal variable predictiva de respuesta al tratamiento es el valor de hemoglobina previo a la cirugía; los pacientes con niveles entre 10 y 13 g/dl son los que más se benefician con esta terapia. La dosis inicial es de 300 UI/Kg/día por vía s.c., comenzando 10 días antes de la cirugía y continuando hasta 4 días posteriores a la misma. Como esquema alternativo, puede administrase en dosis únicas semanales de 600 UI/Kg vía s.c., los días 21, 14 y 7 previos a la cirugía y la cuarta dosis el día de la cirugía. Todos los pacientes deben recibir un suplemento de hierro adecuado, cuya administración deberá iniciarse a más tardar al comienzo del tratamiento con Hemax® y continuar durante todo el curso del mismo.

d) Anemia del prematuro: El uso de Hemax® en la anemia del prematuro reduce los requerimientos transfusionales, medidos tanto en el número de pacientes transfundidos como en el volumen de sangre transfundido. La dosis recomendada es de 250 UI/Kg tres veces por semana, por vía s.c., a partir de la segunda semana de vida y durante ocho semanas.

Vía de Administración: Intravenosa/Subcutánea

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica, con el fin de renovar el registro sanitario

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información poscomercialización que permita aclarar la situación de riesgo incluyendo datos de Colombia, puesto que en el PSUR presentado no hay ningún reporte generado en el país.

Adicionalmente, debe corregir le la información allegada puesto que hace mención al producto Hemax® y no al comercializado en Colombia (Epoyet®).

3.1.3.9. ALBURAAS 20 % SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 19963037 Radicado: 2015171512

Fecha: 12/08/2016 Interesado: Laboratorios Delta S.A.

Fabricante: Shanghai Raas Blood Products, Ltd.

Composición: Cada Vial por 100mL contiene 20g de Albumina purificada

Forma Farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones (Del documento): Shock hipovolemico, sustitución en hipoproteinemia particularmente en hipoalbumina, pérdidas abundantes de plasma o sangre y quemaduras graves.

Contraindicaciones (Del documento): *Hipersensibilidad a la albumina o a cualquiera de los componentes del medicamento *Hipervolemia *Insuficiencia renal, *Insuficiencia cardiaca *Adminístrese con precaución a pacientes con hipertensión, infección pulmonar severa, anemia crónicas y pacientes deshidratados.

Advertencias: Se debe manipular asépticamente y después de 4 horas de haberse puncionado para su administración no debe utilizarse. Desechar cualquier remanente que quede en el frasco. En perfusiones debe hacerse lentamente, a una velocidad no mayor de 3 ml por minuto. (Aproximadamente 50 gotas por minuto).

Precauciones y Advertencias: *El producto no debe ser usado si la solución esta turbia o contiene algún sedimento o material extraño, o si el vial presenta alguna fractura o la tapa esta desprendida. *El vial debe ser usado para una sola infusión y no debe ser usado para infusiones en otros pacientes. *Si el paciente presenta alguna reacción durante a administración, este debe ser suspendida inmediatamente. *No debe congelarse durante su almacenamiento y transporte.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas son raras, en ellas se encuentra: fiebre, escalofrio, enrojecimiento, urticaria, nauseas, vomito. La infusión muy rápida puede causar sobrecarga circulatoria y edema pulmonar. Pueden ocurrir reacciones alérgicas.

Interacciones: N/A

Dosificación y grupo etario: La dosis deber ser descrita por el medico tratante. Generalmente en casos de shock debido a severas quemaduras o perdida de sangre, pueden ser infundidos de 5 a 20 g del producto y la infusión debe repetirse en 4 a 6 horas.

En el tratamiento de la deficiencia crónica de albumina, como en síndrome nefrótico o cirrosis de hígado, diariamente se deben infundir 5 a 10 gramos del producto hasta que el edema disminuya los niveles de albumina sean normales.

Vía de Administración: Intravenosa (I.V.)

Condición de Venta: Venta Bajo Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016005915 generado por concepto emitido mediante Acta No. 08 del 2016, numeral 3.1.3.5. Para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica del producto biológico.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.10. REDDITUX® 500 mg/mL & 100 mg/mL SOLUCIÓN CONCENTRADA

Expediente: 20113058 Radicado: 2016107179 Fecha: 05/08/2016 Interesado: Dr. Reddy´s Laboratories S.A.S Fabricante: Dr. Reddy´s Laboratories Limited

Composición: Cada mL de solución contiene 10 mg de Rituximab

Forma farmacéutica: Solución Concentrada para Infusión

Indicaciones: Las indicaciones de Redditux™ en Colombia están conforme a las indicaciones aprobadas por Invima para este producto:

*Coadyuvante en el tratamiento de pacientes con LNH de células B indoloro, en recaída o resistencia a la quimioterapia. Redditux™ en combinación con CHOP para tratamiento de pacientes con linfomas con células B grandes. *Tratamiento de primera línea en pacientes con Linfoma No Hodgkin indolente de células B, en combinación con quimioterapia a base de CVP. *Terapia de mantenimiento con LNH folicular que hayan respondido al tratamiento de inducción. *Tratamiento en primera línea de la leucemia linfocítica crónica (LLC) en asociación con quimioterapia. *Redditux™ en asociación con quimioterapia para tratamiento de leucemia linfocítica crónica (LLC) recidivante o refractaria.

Contraindicaciones: Pacientes con antecedentes de alergia a cualquier componente del producto o a las proteínas murinas

Precauciones y Advertencias:

En la historia clínica del paciente, debe indicarse con claridad el nombre del medicamento que se está suministrando. Esto permite mejorar la trazabilidad de los medicamentos biológicos.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva: El uso de Rituximab puede estar asociado con un mayor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Sin embargo, muy raros casos de LMP fatales se han reportado después del uso de Rituximab. Los pacientes deben ser monitoreados a intervalos regulares para cualquier síntoma o signos neurológicos nuevos o peores que pueden ser indicativos de LMP. Si se sospecha de LMP, además deberá interrumpirse la administración hasta que se haya descartado una LMP. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas son indicativos de disfunción neurológica, y si es así, si estos síntomas son indicativos de LMP. La consulta con un neurólogo debe ser considerada como clínicamente indicado.

Si existe alguna duda, la evaluación adicional, incluyendo resonancia magnética preferiblemente con contraste, un análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) para detectar ADN del virus JC y repetir las evaluaciones neurológicas, debe ser considerado.

El médico debe estar especialmente alerta a los síntomas indicativos de LMP que el paciente puede no darse cuenta (por ejemplo, cognitiva, neurológica o síntomas psiquiátricos). Los pacientes deben ser advertidos de informar a su pareja o cuidadores acerca de su tratamiento, ya que pueden notar los síntomas que el paciente no es consciente.

Si un paciente desarrolla LMP la dosis de Rituximab debe interrumpirse de forma permanente.

Después de la reconstitución del sistema inmune en pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha visto la estabilización o la mejora de los resultados clínicos. Aún se desconoce si la detección precoz de la LMP y la suspensión de la terapia con Rituximab pueden conducir a la estabilización similar o a un mejor resultado clínico.

Linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica: Reacciones a la infusión: Los pacientes con una alta carga tumoral o con un número alto (≥25 x 109 / l) de células malignas circulantes, tales como pacientes con LLC, que pueden estar en mayor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas especialmente grave, sólo deben ser tratados con extrema precaución. Estos pacientes deben ser monitoreados muy de cerca a lo largo de la primera infusión.

Se debe considerar el uso de una velocidad de infusión reducido para la primera infusión en estos pacientes o una fracción de la dosificación de más de dos días durante el primer ciclo y cualquiera de los ciclos subsiguientes si el recuento de linfocitos es todavía> 25 x 109 / L.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas de las características del síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hiperpotasemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, lactato deshidrogenasa elevada (LDH) y puede estar asociada con insuficiencia respiratoria aguda y la muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede ir acompañada de eventos tales como la infiltración intersticial pulmonar o edema, visible en una radiografía de tórax. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de una o dos horas de iniciada la primera infusión. Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden estar en mayor riesgo y deben ser tratados con una mayor precaución. Los pacientes que desarrollan un síndrome de liberación de citoquinas grave deben interrumpir la perfusión inmediatamente y debe recibir el tratamiento sintomático de choque. Dado que la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede ser seguido por deterioro, estos pacientes deben ser estrechamente monitoreados hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o descartado Estos síntomas son generalmente reversibles con la interrupción de la infusión de Rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico, y, ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y glucocorticoides, si es necesario.

Las reacciones anafilácticas y de hipersensibilidad, se han reportado después de la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad suelen producirse en cuestión de minutos después de iniciar la infusión. Medicamentos para el tratamiento de reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, la epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponibles para su uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Rituximab.

Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecerse a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Las reacciones notificadas en algunos casos fueron infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia aguda reversible.

Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión de rituximab, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de Rituximab.

Trastornos cardíacos: Angina de pecho o arritmias cardíacas tales como aleteo auricular y la insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio han ocurrido en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardiaca y / o quimioterapia cardiotóxicos deben ser estrechamente monitoreados.

Toxicidad hematológica: Aunque no es mielosupresor, Rituximab cuando se utiliza en monoterapia, se debe tener precaución al considerar el tratamiento de pacientes con recuento de neutrófilos <1,5 x 109 / l y / o recuento de plaquetas <75 x 109 / l, según la experiencia clínica en esta población es limitada. El Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Infecciones: Las infecciones graves, incluso fatales, pueden ocurrir durante el tratamiento con Rituximab no se debe administrar a pacientes con una infección activa, grave (por ejemplo, la tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas). Los médicos deben tener precaución cuando consideren el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con condiciones subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves

Los casos de reactivación de hepatitis B han sido reportados en los sujetos que recibieron Rituximab incluyendo hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes habían estado expuestos también a la quimioterapia citotóxica. La información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída / refractario sugiere que el tratamiento con Rituximab también puede empeorar el resultado de las infecciones por hepatitis B primarias. Virus de la hepatitis B de cribado (VHB) se debe realizar en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con rituximab.

Los pacientes con serología positiva de la hepatitis B (HBsAg o bien anti-HBc) deben consultar a los expertos en enfermedades del hígado antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y administrados siguiendo los estándares médicos locales para prevenir la hepatitis B reactivación.

Se han notificado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante el uso post-comercialización de Rituximab en el LNH y LLC.

Lamayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas.

Neutropenia tardía:

Se debe medir los neutrófilos de sangre antes de cada curso de Rituximab, y regularmente hasta 6 meses después de la interrupción del tratamiento, y en los signos o síntomas de infección

Reacciones Cutáneas: Se han reportado reacciones graves en la piel, tales como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y el Síndrome de Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal. En caso de un evento de este tipo, el tratamiento debe interrumpirse de forma permanente.

Inmunización: Los médicos deben revisar el estado de vacunación del paciente y seguir las pautas de vacunación vigente antes de proceder a la terapia con Rituximab. La vacunación debe completarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Rituximab La seguridad de la inmunización con vacunas de virus vivos después de la terapia con Rituximab no se ha estudiado. Por lo tanto, la vacunación con vacunas de virus vivos no se recomienda mientras este bajo tratamiento con Rituximab o mientras haya depleción de célula B periféricas.

Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir las vacunas no vivas. Sin embargo, las tasas de respuesta a las vacunas no vivas pueden ser reducidos. En un estudio aleatorizado, los pacientes con AR tratados con Rituximab y metotrexato tuvieron tasas de respuesta comparables cn el antígeno de recuerdo del tétanos (39% vs. 42%), la reducción de las tasas a la vacuna antineumocócica de polisacáridos (43% vs. 82% a por lo menos 2 serotipos de neumococo de anticuerpos), y KLH neoantígeno (47% vs. 93%), cuando se les da 6 meses después de Rituximab en comparación con los pacientes sólo recibieron metotrexato. Si se requieren las vacunas no vivas mientras estaban recibiendo la terapia con Rituximab, estos deben ser completados al menos 4 semanas antes de comenzar el próximo curso de Rituximab.

En general, la experiencia de la repetición del tratamiento con Rituximab más de un año en la artritis reumatoide, la proporción de pacientes con títulos de anticuerpos positivos contra S. pneumoniae, la gripe, las paperas, la rubéola, la varicela y el tétanos tóxico fueron generalmente similares a las proporciones al inicio del estudio.

Uso concomitante / secuencial de otros FAMEs (Fármacos Modificadores de Enfermedad): No se recomienda el uso concomitante de Rituximab y terapias antirreumáticos distintos de los incluidos en la indicación artritis reumatoide y la posología.

Existen datos limitados de ensayos clínicos para evaluar plenamente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores de TNF y otros productos biológicos) después de Rituximab.

Los datos disponibles indican que la tasa de infección clínicamente relevante es sin cambios cuando se utilizan este tipo de terapias en pacientes previamente tratados con

Rituximab, sin embargo, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados para detectar signos de infección si se utilizan agentes biológicos y / o un FAME después de la terapia con Rituximab.

Malignidad: Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de malignidad. La experiencia limitada con Rituximab en pacientes con artritis reumatoide un posible riesgo para el desarrollo de los tumores sólidos no se puede excluir en este momento, aunque no parecen presentan datos que sugieren un aumento del riesgo.

Reacciones Adversas: Análisis de Efectos Adversos: Se presenta un análisis de comparabilidad del DRL-Rituximab (Rituximab) con el medicamento de referencia (RMP).

La mayoría de los TEAEs (Tratamiento de los eventos adversos emergentes) más comunes (incidencia ≥ 10% de los pacientes) pertenecía al SOC de trastornos de la sangre y del sistema linfático [global: 134 (88,7%); DRL-Rituximab: 67 (88,2%); RMP: 67 (89,3%)], seguido de trastornos gastrointestinales [generales: 84 (55,6%); Rituximab DRL-: 43 (56,6%); RMP: 41 (54,7%)]; y trastornos generales y condiciones del lugar de administración [en general: 64 (42,4%); DRL-Rituximab: 26 (34,2%); RMP: 38 (50,7%)].

Neutropenia (73,5%) fue el más frecuente EA, seguido de la anemia (27,8%), leucopenia (27,2%), vómitos (23,2%), pirexia (20,5%), trombocitopenia (19,2%), diarrea (18,5%) y neutropenia febril (17,9%).

La frecuencia de la mayoría de estos eventos adversos fueron comparables entre los dos grupos de tratamiento (DRL-Rituximab vs RMP), sin embargo, se informó de la neutropenia febril en 11 (14,5%) frente a 16 (21,3%)], la diarrea en 10 (13,2%) frente a 18 (24,0%)], y la pirexia en 10 (13,2%) frente a 21 (28,0%)] pacientes en el brazo DRL- Rituximab y el brazo RMP respectivamente.

En general, la frecuencia de las reacciones relacionadas con la infusión reportada en el estudio fue bastante baja en comparación con lo que se ha reportado en la literatura; la mayoría de las reacciones fueron leves a moderados, y se incluyen eventos como hipotensión, erupción cutánea, prurito y sequedad de boca.

En general, el ciclo de tratamiento 1 se asoció con una mayor incidencia de TEAEs, que mostró una tendencia a la baja con ciclos posteriores. Según se observó con el perfil general de EA, la mayoría de los TEAEs reportados en todos los ciclos de tratamiento pertenecía a trastornos de la sangre y del sistema linfático seguidos de investigaciones, trastornos gastrointestinales y trastornos generales y condiciones del lugar de administración (Tabla 1)

Un total de 88 (58,3%) pacientes - 50 (65,8%) en el brazo DRL-Rituximab y 38 (50,7%) en el brazo RMP - experimentaron al menos 1 tratamiento relacionado con TEAE. Los TEAEs más frecuentes relacionadas con DRL-Rituximab pertenecían a los trastornos de la sangre SOC y del sistema linfático [38 (50,0%)]), las investigaciones [15 (19,7%)], trastornos gastrointestinales [10 (13,2%)], y trastornos generales y las condiciones del lugar de administración [9 (11,8%)]. Los acontecimientos adversos más frecuentes relacionados con el RMP pertenecían a trastornos de la sangre y del sistema linfático [27 (36,0%)]), las investigaciones [15 (20,0%)], trastornos generales y condiciones del lugar de administración [12 (16,0%)], y las infecciones y infestaciones [8 (10,7%)]. Los más comúnmente reportados TEAE relacionados con el fármaco del estudio fueron neutropenia [global preferido: 48 (31,8%); Rituximab DRL-: 29 (38,2%); RMP: 19 (25,3%)] y leucopenia [global: 24 (15,9%);Rituximab DRL-: 16 (21,1%); RMP: 8 (10,7%)].

El mayor número de pacientes experimentaron EAE grado 3/4, con una incidencia comparables entre los grupos de tratamiento [en general: 121 (80,1%); DRL-Rituximab: 57 (75,0%); RMP: 64 (85,3%)]. La neutropenia de grado 3/4 fue el caso más frecuente, seguido de la neutropenia febril, leucopenia y anemia.

Efectos Adversos (EA) relacionados con la infusión: EA relacionados con la infusión son los eventos más comunes conocidos por estar asociados con el uso de Rituximab. Los acontecimientos adversos relacionados con la infusión observada en el estudio CDP-02-05 se presentan en la Tabla 2. Un total de 32 reacciones relacionadas con la infusión se registraron en 17 pacientes en este estudio.

Como era de esperar, los EA relacionados con la perfusión fueron reportados predominantemente en el ciclo 1 (29 de estos 32 EA reportados). El más común EA relacionado con la infusión fueron rigores (n = 8, 25%) seguido de escalofríos (n = 7, 22%).

Cuatro casos de vómitos (12,5%), 3 casos de bradicardia (9,4%), 2 casos cada uno de fiebre (6,3%) e hipersensibilidad (6,3%) se informaron como otros eventos adversos relacionados con la infusión. La falta de aire, hipoglucemia, hipotensión, prurito, rash, y la taquicardia se produjeron como instancia única cada uno (3%). Como se señaló anteriormente, casi todos estos eventos ocurrieron durante la primera infusión en el ciclo 1. Las medidas correctoras, como fueron disminuir la velocidad de infusión y la interrupción temporal se llevaron a cabo para todos los pacientes que experimentaron síntomas y todas las reacciones se resolvieron. Ninguno de los acontecimientos adversos relacionados con la infusión condujo a la retirada del paciente del estudio.

Sólo 2 eventos relacionados con la perfusión fueron reportados en el Ciclo 2, y 1 de cada ciclo 3, mientras que no hubo otros casos de reacciones adversas relacionadas con la infusión en cualquiera de los ciclos posteriores.

Otros Efectos adversos (EA): Los EA no relacionados con la infusión observada en el estudio CDP-02-05 se presentan en la Tabla 3. Un total de 493 eventos adversos se reportaron a través de un total de 406 ciclos de tratamiento y 75 pacientes. Alrededor de 57% de estos EA (279 de 493) fueron de grado 1 en la clasificación CTCAE y menos del 5% (13 de 493) fueron de grado 4. Los acontecimientos adversos más comunes fueron leucopenia (21%), neutropenia (5%), alopecia (5%), anemia (4%) y fiebre, estreñimiento, fatiga, vómito, tos eran alrededor de 3% cada uno. Estas seis categorías representaron casi el 50% de todos los acontecimientos adversos notificados. Los EA más comunes de grado 3/4 fueron leucopenia, neutropenia y anemia, sumando> 85% de todos los EA de grado 3/4.

Tabla 1: Resumen de los más comunesTEAEs (incidencia preferido en ≥ 10% de los pacientes) por MedDRA sistema de órganos con los detalles de causalidad - Población de Seguridad en el estudio RI-01-002

MedDRA SOC Término preferido prepreferido	DRL RI _ N = 76	—	—	RMP N = 75	—	Total (Relacionado )
pacientes con al menos 1 TEAE relacionada con el tratamiento	74 (97.4)			75 (100)		88 (58.3%)
	Relacio- nado	No relacionado		Relacio- nado	No relacionado
Desordenes en sangre y Sistema linfático						65 (43.0%)
Neutropenia	29 (38.2)		27 (35.5)	19 (25.3)	36 (48.0)	48 (31.8%)
Leucopenia	16 (21.1)		6 (7.9)	8 (10.7)	11 (14.7)	24 (15.9%)
trombocitopenia	10 (13.2)		5 (6.6)	11 (14.7)	3 (4.0)	21 (13.9%)
Anemia	14 (18.4)		9 (11.8)	5 (6.7)	14 (18.7)	19 (12.6%)
Neutropenia febril	4 (5.3)		7 (9.2)	10 (13.3)	6 (8.0)	14 (9.3%)
Investigaciones						30 (19.9%)
recuento de neutrófilos disminuido	9 (11.8)		1 (1.3)	9 (12.0)	0	18 (11.9%)
recuento de glóbulos blancos disminuido	4 (5.3)		5 (6.6)	14 (18.7)	0	18 (11.9%)
Pérdida de peso	2 (2.6)		4 (5.3)	1 (1.3)	8 (10.7)	3 (2.0%)
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración						21 (13.9%)
Pirexia	4 (5.3)		6 (7.9)	5 (6.7)	16 (21.3)	9 (6.0%)
Astenia	2 (2.6)		9 (11.8)	4 (5.3)	8 (10.7)	6 (4.0%)
Dolor	0		3 (3.9)	2 (2.7)	9 (12.0)	2 (1.3%)
Desórdenes gastrointestinales						17 (11.3%)
Vómitos	4 (5.3)		15 (19.7)	3 (4.0)	13 (17.3)	7 (4.6%)
Nauseas	3 (3.9)		10 (13.2)	1 (1.3)	7 (9.3)	4 (2.6%)

Dolor Abdominal	1 (1.3)	7 (9.2)	—	1 (1.3)	—	13 (17.3)	—	2 (1.3%)
Estreñimiento	1 (1.3)	12 (15.8)		1 (1.3)		8 (10.7)		2 (1.3%)
Diarrea	1 (1.3)	9 (11.8)		1 (1.3)		17 (22.7)		2 (1.3%)
Trastornos metabólicos y nutricionales								12 (7.9%)
Hiperglucemia	4 (5.3)	7 (9.2)		1 (1.3)		11 (14.7)		5 (3.3%)
Disminución del apetito	1 (1.3)	7 (9.2)		0		9 (12.0)		1 (0.7%)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos								6 (4.0%)
Tos	1 (1.3)	6 (7.9)		2 (2.7)		12 (16.0)		3 (2.0%)
Trastornos en la piel y tejido subcutáneo								4 (2.6%)
Alopecia	2 (2.6)	6 (7.9)		0		11 (14.7)		2 (1.3%)
Trastornos musculo esqueléticos y del tejido conjuntivo								3 (2.0%)
Dolor en la mandíbula	2 (2.6)	0		0		3 (4.0)		2 (1.3%)
Dolor de espalda	0	1 (1.3)		0		9 (12.0)		0
Datos presentados como: número de pacientes (porcentaje)
MedDRA SOC Término preferido (porcentaje)dDRA			DRL RI _ N = 76		RMP N = 75		Total N = 151
Cetoacidosis diabética			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Hipocalamia			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Hiponatremia			0		1 (1.3)		1 (0.7)
Síndrome de lisis tumoral			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos			0		4 (5.3)		4 (2.6)
Derrame pleural			0		2 (2.7)		2 (1.3)
Neumotórax			0		1 (1.3)		1 (0.7)
Embolia pulmonar			0		1 (1.3)		1 (0.7)
Trastornos del sistema nervioso			2 (2.6)		1 (1.3)		3 (2.0)
Lesión del sistema nervioso central			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Convulsión			0		1 (1.3)		1 (0.7)
Mareo			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Trastornos cardíacos			2 (2.6)		0		2 (1.3)
Paro cardíaco			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Infarto de miocardio			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos			2 (2.6)		0		2 (1.3)
Fractura de fémur			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Luxación de la articulación			1 (1.3)		0		1 (0.7)
Dehiscencia de la herida			1 (1.3)		0		1 (0.7)

Trastornos vasculares	1 (1.3)	1 (1.3)	2 (1.3)
Trombosis venosa profunda	1 (1.3)	1 (1.3)	2 (1.3)
Investigaciones	0	1 (1.3)	1 (0.7)
Disminución recuento de leucocitos	0	1 (1.3)	1 (0.7)
Desordenes de la piel y tejido subcutáneo	0	1 (1.3)	1 (0.7)
Ulcera de la piel	0	1 (1.3)	1 (0.7)

Tabla 2: Frecuencia de los Eventos Adversos relacionados con la infusión por ciclo de tratamiento en el estudio CDP-02-05

Efectos adversos relacionados con la infusión	Frecuen-cia total	Frecuencia por ciclo de tratamiento (Rituximab de Dr. Reddy´s + CHOP)	—	—	—	—	—	—
	N (%)	Ciclo 1		Ciclo 2	Ciclo 3	Ciclo 4	Ciclo 5	Ciclo 6
Total Aes relacionados con la infusión	32 (100%)	29 (90.63%)	2 (6.25%)		1 (3.13%)	0	0	0
Rigores	8 (25.00%)	7 (21.88%)	1 (3.13%)		0	0	0	0
Resfriado	7 (21.88%)	6 (18.75%)	1 (3.13%)		0	0	0	0
Vomito	4 (12.50%)	4 (12.50%)	0		0	0	0	0
Bradicardia	3 (9.38%)	2 (6.25%)	0		1 (3.13%)	0	0	0
Fiebre	2 (6.25%)	2 (6.25%)	0		0	0	0	0
Hipersensibilidad	2 (6.25%)	2 (6.25%)	0		0	0	0	0
Falta de aire	1 (3.13%)	1 (3.13%)	0		0	0	0	0
Hipoglicemia	1 (3.13%)	1 (3.13%)	0		0	0	0	0
Hipotensión	1 (3.13%)	1 (3.13%)	0		0	0	0	0
Prurito	1 (3.13%)	1 (3.13%)	0		0	0	0	0
Erupción	1 (3.13%)	1 (3.13%)	0		0	0	0	0

Taquicardia 1 (3.13%) 1 (3.13%) 0 0 0 0 0 Datos presentados como: número de pacientes (porcentaje) Tabla 3: Eventos adversos no relacionadas con la infusión por CTCAE- Ciclo de 1 a 6 meses de seguimiento en el estudio CDP-02-05 Estudio: Frecuencia y Sistema de clasificación de órganos

Sistema corporal1	Término preferido1	Frecuen-cia total	Frecuencia por clasificación CTCAE3	—	—	—
		2 N(%)	Grado 1	Grado 2	Grado 3	Grado 4

	Total AEs no relacionadas con Infusión Related AEs	493 (100%)	279 (56.5 9%)	118 (23.94 %)	81 (16.4 3%)	13 (2.64%)
Trastornos en la sangre y Sistema linfático	Leucocito- penia	102 (20.69%)	13	24	60	5
Trastornos en la sangre y Sistema linfático	Neutropenia	26 (5.27%)	9	2	8	7
Trastornos en piel y tejido subcutáneo	Alopecia	26 (5.27%)	17	9	0	0
Trastornos en la sangre y Sistema linfático	Anemia	21 (4.26%)	11	5	5	0
Trastornos generales y en el lugar de administración	Fatiga	17 (3.45%)	13	4	0	0
Trastornos generales y en el lugar de administración	Fiebre	17 (3.45%)	11	4	1	0
Trastornos gastrointestinales	Estreñimiento	15 (3.04%)	10	5	0	0
Trastornos gastrointestinales	Vomito	14 (2.84%)	12	2	0	0
Trastornos respiratorios, toráxicos y del mediastino	Tos	14 (2.84%)	11	3	0	0
Trastornos en sistema nervioso	Neuropatía Periférica	12 (2.43%)	11	1	0	0

Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal	11 (2.23%)	11	0	0	0
Trastornos gastrointestinales	Diarrea	11 (2.23%)	6	5	0	0
Trastornos de nutrición y metabolismo	Anorexia	11 (2.23%)	11	0	0	0
Trastornos en sistema nervioso	Dolor de cabeza	11 (2.23%)	10	1	0	0
Trastornos gastrointestinales	Gastritis	9 (1.83%)	7	2	0	0
Trastornos generales y el lugar de administración	Astenia	9 (1.83%)	3	4	1	1
Trastornos gastrointestinales	Nausea	8 (1.62%)	5	3	0	0
Trastornos vasculares	Flebitis	7 (1.42%)	1	6	0	0
Trastornos generales y el lugar de administración	Inflamación de la mucosa	6 (1.22%)	5	1	0	0
Infecciones e infestaciones	Infección	5 (1.01%)	2	2	0	0
Trastornos musculo esqueléticos y del tejido	Dolor de espalda	5 (1.01%)	4	1	0	0
Trastornos en piel y tejido subcutáneo	alteraciones de las uñas	5 (1.01%)	5	0	0	0

En general, los efectos adversos observados con Redditux no difieren a los reportados para el medicamento de referencia En general, los efectos adversos observados con Redditux® no difieren a los reportados para el medicamento de referencia

Interacciones:

Actualmente, existen datos limitados sobre las posibles interacciones medicamentosas con Rituximab.

En pacientes con LLC, la administración conjunta con Rituximab no parece tener un efecto sobre la farmacocinética de fludarabina o ciclofosfamida. Además, no hubo ningún efecto aparente de fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de Rituximab.

La co-administración con metotrexato no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de Rituximab en pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con anticuerpos anti-ratón humano o anticuerpo anti-quimérico humano (HACA/HAMA) Los títulos pueden tener reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando son tratados con otros anticuerpos monoclonales terapéuticos o de diagnóstico.

En pacientes con artritis reumatoide, 283 pacientes recibieron tratamiento posterior con un DMARD biológica después de Rituximab. En estos pacientes, la tasa de infección clínicamente relevante, mientras que con en Rituximab fue 6,01 por 100 pacientes en comparación con el 4,97 por 100 pacientes después del tratamiento con el biológico FAME.

Dosificación y Grupo Etario: Rituximab sólo debe administrarse bajo supervisión médica por una persona con experiencia, en una instalación donde se disponga de medidas de reanimación.

La premedicación con glucocorticoides se debe considerar si, Rituximab no se administra en combinación con quimioterapia que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no Hodgkin y la leucemia linfocítica crónica.

Premedicación consistente en un antipirético y un medicamento antihistamínico, por ejemplo, paracetamol y difenhidramina, deben administrarse siempre antes de cada infusión de Rituximab Primera perfusión: La tasa de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h; después de los primeros 30 minutos, se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Infusiones posteriores: Las dosis posteriores de Rituximab se pueden infundir a una velocidad inicial de 100 mg/h, y aumentaron en incrementarse a 100 mg/h a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

La solución Rituximab preparada debe ser administrada como una infusión intravenosa a través de una línea dedicada. No se debe administrar como una inyección intravenosa o bolo.

Los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para detectar la aparición de un síndrome de liberación de citoquinas. Los pacientes con datos de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia deben interrumpir inmediatamente la perfusión. En los pacientes con linfoma no Hodgkin se deben evaluar la evidencia de síndrome de lisis tumoral incluyendo pruebas de laboratorio adecuados y, por infiltración pulmonar, con una radiografía de tórax.

En todos los pacientes, la infusión no debe reiniciarse hasta la resolución completa de todos los síntomas, y la normalización de los valores de laboratorio y resultados de los rayos X de tórax. En este momento, la infusión puede se reanuda a no más de la mitad de la tasa anterior. Si las mismas reacciones adversas graves se producen por segunda vez, la decisión de interrumpir el tratamiento debe considerarse seriamente sobre la base de un análisis de caso por caso.

Las reacciones leves o moderadas relacionadas con la perfusión responden generalmente a una reducción en la velocidad de infusión. La velocidad de perfusión puede incrementarse cuando mejoren los síntomas.

Linfoma no Hodgkin: Ajustes de dosis durante el tratamiento No se recomiendan reducciones de dosis de Rituximab. Cuando Rituximab se administra en combinación con quimioterapia, la reducción de la dosis estándar para los medicamentos quimioterapéuticos se debe aplicar.

Linfoma folicular no Hodgkin: Terapia de combinación La dosis recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia para el tratamiento de inducción de pacientes no tratados previamente o pacientes en recaída / refractaria con LNH folicular es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, para un máximo de 8 ciclos.

Rituximab debe ser administrado en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia, si procede.

La terapia de mantenimiento: Linfoma folicular no tratados previamente La dosis recomendada de Rituximab utiliza como tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular no tratados previamente que han respondido al tratamiento de inducción es de 375 mg / m2 de superficie corporal una vez cada 2 meses (a partir de 2 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta la progresión de la enfermedad por un período máximo de dos años.

Linfoma folicular en recaída / refractaria: La dosis recomendada de Rituximab como tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular/refractaria en recaída que han respondido al tratamiento de inducción es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada3 meses (a partir de 3 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta progresión de la enfermedad o por un período máximo de dos años.

Vía de Administración: Formulación intravenosa (IV): Concentrado para solución para infusión Condición de Venta: Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica para producto Biotecnológico -Inclusión en la norma farmacológica para producto biosimilar bajo la norma 6.0.0.0.N10

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.11. BLASTOFERON 22 µg/vial

BLASTOFERON 44 µg//vial

Expediente: 20100713 Radicado: 2015139624 Fecha: 20/06/2016 Interesado: Suiphar de Colombia S.A.

Fabricante: Biosidus S.A

Composición:

Cada jeringa prellenada contiene:

Interferón beta 1a 22 µg (6 M UI) Interferón beta 1a 22 µg 44 µg (12 M UI)

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Blastoferon® está indicado para el tratamiento de pacientes con formas de esclerosis múltiple con recaídas para disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas y demorar la progresión de la discapacidad física. No se ha establecido la eficacia del Blastoferon® en la esclerosis múltiple progresiva crónica.

Contraindicaciones: Blastoferon® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, a la albúmina humana, o a cualquier otro componente de la formulación.

Asimismo, está contraindicado en pacientes con depresión severa crónica y/o tendencias suicidas.

El inicio del tratamiento con Blastoferon® está contraindicado en pacientes embarazadas.

Precauciones y advertencias: Advertencias: Depresión:

El Interferón beta 1a deberá ser administrado con precaución en pacientes con depresión, una condición común en pacientes con esclerosis múltiple. Se han informado episodios de depresión, ideación suicida e intentos de suicidio con mayor frecuencia en pacientes que reciben preparados que contienen interferón, incluyendo el Interferón beta 1a. Debe advertirse a los pacientes que informen inmediatamente al médico tratante cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Blastoferon® en caso que un paciente desarrolle un estado depresivo.

Daño hepático:

Se ha informado un caso de insuficiencia hepática fulminante que demandó trasplante de hígado en un paciente que inició tratamiento con Interferón beta 1b que recibía en forma simultánea una medicación potencialmente hepatotóxica. Se ha reportado la disfunción hepática sintomática, que se presenta inicialmente bajo la forma de ictericia, como una complicación extremadamente poco frecuente del uso del Interferón beta 1a.

La elevación asintomática de transaminasas hepáticas (particularmente ALT sérica) es común en pacientes que reciben tratamiento con interferón. El tratamiento con Interferón beta 1a debe iniciarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática activa, abuso de alcohol, ALT sérica aumentada (>2,5 veces el límite superior normal), o historia de enfermedad hepática significativa. Deberá considerarse una reducción de dosis si la ALT aumenta por encima de cinco veces el límite superior del valor normal.

La dosis puede ser gradualmente re-escalada al normalizarse los niveles enzimáticos.

Deberá interrumpirse el tratamiento con Blastoferon® si aparecen síntomas como ictericia u otro síntoma clínico de disfunción hepática.

Anafilaxis:

Se ha reportado la anafilaxis como una complicación poco frecuente asociada al uso del Interferón beta 1a. Otras reacciones alérgicas incluyeron rash cutáneo y urticaria, y han sido de leves a severas sin poder establecerse una relación clara con respecto a la dosis o duración del tratamiento. Luego del uso prolongado, se han producido varias reacciones alérgicas, algunas graves.

Albúmina humana:

Este producto contiene albúmina humana, un derivado de la sangre. En base a un relevamiento efectivo de los donantes, y del proceso de fabricación del producto, la presencia de albúmina trae aparejado un riesgo extremadamente remoto de transmisión de enfermedades virales. También se considera extremadamente remoto el riesgo teórico de contraer la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o CDJ para la albúmina empleada en este producto.

Precauciones:

Generales:

Deberán tomarse precauciones cuando se administre Blastoferon® a pacientes con historia previa de convulsiones. Se han asociado episodios de convulsiones con el uso de los Interferones beta. No se ha establecido una relación entre episodios convulsivos y el uso de Blastoferon ®. Algunos pacientes en tratamiento con interferón beta 1a han desarrollado leucopenia o agravamiento de anormalidades tiroideas.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas graves más frecuentemente comunicadas para los pacientes en tratamiento con Interferón beta 1a fueron los trastornos psiquiátricos, que incluyen depresión e ideación suicida o intento de suicidio. La incidencia de depresión de cualquier gravedad en ambos grupos (los tratados con Interferón beta 1a y en el grupo placebo) fue de aproximadamente 25%. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas fueron molestias en el sitio de inyección, síntomas de tipo gripal (cefalea, fatiga, fiebre, rigidez, dolor en el pecho, dolor de espalda, mialgias), dolor abdominal, depresión, elevación de enzimas hepáticas y anormalidades hematológicas. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas que dieron lugar a intervención clínica (ej., interrupción en la administración de Interferón beta 1a, ajuste de dosis, o necesidad de medicación concomitante para tratar los síntomas de la reacción adversa) fueron dolor o lesión en el sitio de inyección, síntomas del tipo gripal, depresión y elevación de enzimas hepáticas.

En un estudio de tratamiento durante 2 años con interferón beta 1a, el mismo principio activo de Blastoferon, se detectaron lesiones descriptas como necrosis en el sitio de inyección (1% con 22 µg 3 veces por semana y 3 % con 44 µg 3 veces por semana).

Éstas presentaron una respuesta apropiada a tratamiento médico; 1 caso fue tratado con la interrupción transitoria del Interferón beta 1a, en tanto que los restantes continuaron sin modificación.

La tasa y descripción de las reacciones adversas asociadas con el Interferón beta 1a en pacientes con esclerosis múltiple recaída-remisión se han obtenido a partir de dos estudios publicados: uno controlado con placebo (n= 560) y otro controlado con interferón beta 1b (n= 339) y de fuentes como el Formulario Nacional Británico (BNF).

La mayoría de la población estudiada eran mujeres de raza blanca, entre 18 y 55 años.

Estas tasas no son comparables en forma directa con las obtenidas en otros ensayos en esclerosis múltiple y pueden no ser representativas de lo observable en la práctica asistencial.

En esos ensayos se detectó la presencia de manifestaciones de tipo gripal y cefalea en más de la mitad de los pacientes, cansancio en alrededor del 40% de los pacientes y fiebre en casi el 30%; estas manifestaciones disminuyen durante el tratamiento. El evento más común fue la producción de irritación local en el sitio de inyección, que a lo largo de la duración de los estudios aparecieron en algún momento en alrededor del 90% de los casos. Entre un cuarto y un quinto de los pacientes tuvieron alguna anomalía en las pruebas de función hepática, como aumento de transaminasas. El BNF (septiembre de 2004) recomienda evitar el empleo de interferón beta en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Otras reacciones incluyen hipersensibilidad, con formación de anticuerpos, rash cutáneo, y, raramente, anafilaxia y urticaria, en ocasiones náuseas y vómitos, y disfunción tiroidea. Se ha registrado disminución en el recuento de leucocitos y plaquetas, y más raramente, anemia. Algunos pacientes en los ensayos clínicos mencionados presentaron somnolencia; por su parte el BNF menciona cambios en la personalidad y el humor, confusión y convulsiones, y en algunos casos, ideación e intentos suicidas.

Los pacientes con enfermedad cardíaca, como angina, falla cardíaca congestiva o arritmia, deben ser rigurosamente monitoreados durante el inicio de la terapia con Interferón beta 1a.

El síndrome pseudogripal podria ser experimentado con mayor molestia en pacientes cardíacos tratados con Interferón beta 1a.

Microangiopatía trombótica (MAT): Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos con interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir transcurridas varias semanas o años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresia) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio sugestivos de MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en un frotis de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, frotis de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento inmediatamente (considerar recambio plasmático) y se recomienda suspender inmediatamente Blastoferón.

Interacciones:

No se han efectuado estudios formales de interacción de medicamentos con Blastoferon®. Debido al potencial del Interferón beta 1a para causar neutropenia y linfopenia, deberá realizarse un adecuado control de los pacientes en tratamiento con Blastoferon® en combinación con agentes mielosupresores

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Blastoferon® es de 44 µg por inyección subcutánea tres veces por semana. De ser posible, Blastoferon® deberá administrarse a la misma hora (preferentemente a última hora de la tarde o noche) en los mismos tres días de la semana (ej. Lunes, Miércoles y Viernes), debiendo transcurrir un lapso de al menos 48 horas entre aplicaciones. Generalmente, los pacientes deben comenzar con una dosis de 8,8 µg subcutánea 3 veces por semana y aumentar paulatinamente en un período de 4 semanas hasta alcanzar la dosis de 44 µg 3 veces por semana. Luego de la administración de cada dosis, el producto residual de la jeringa deberá descartarse en forma segura y adecuada.

En base a los ensayos mencionados, se propone iniciar el tratamiento con una dosis de 8,8 µg (0,2 mL de Blastoferon® 22 µg), tres veces por semana durante 2 semanas, aumentando luego a 22 µg (0,5 ml de Blastoferon® 22 µg) tres veces por semana durante las dos semanas siguientes y alcanzando la dosis plena de 44 µg (0,5 ml de Blastoferon® 44 µg) tres veces por semana a partir de la quinta semana.

En caso de producirse leucopenia o alteración de la función hepática determinada por pruebas de laboratorio, puede ser necesaria una reducción de dosis del 20 al 50% hasta que la toxicidad se haya resuelto.

Blastoferon® deberá usarse bajo la supervisión de un médico. Se recomienda que los médicos o personal médico calificado entrenen a los pacientes sobre la técnica adecuada de autoinyección subcutánea usando la jeringa prellenada. Deberá advertirse a los pacientes que roten los sitios de inyección subcutánea. El uso concurrente de analgésicos y/o antipiréticos puede ayudar a disminuir los síntomas de tipo gripal durante los días de tratamiento. Antes de ser administrado, deberá efectuarse una inspección visual de Blastoferon® para comprobar la ausencia de partículas visibles o eventual decoloración.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016003448 generado por concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2016, numeral 3.1.3.4., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2015139624

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.12. CRESP®

Expediente: 20101671 Radicado: 2015149393 Fecha: 20/05/2016 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S Fabricante: Dr. Reddy´s Laboratories Limited, Biologic Development Center

Composición: Darbepoetina alfa (origen ADN-r).

Cada vial de 1 ml de dosis única de Cresp® contiene 25, 40, 60, 100, 150, 200, 300 ó 500 microgramos (µg) de la sustancia activa darbepoyetina alfa.

Cada jeringa pre-llenada de dosis única de Cresp® contiene 25, 40, 60, 100, 150, 200, 300 0 500 microgramos (µg) de la sustancia activa darbepoyetina alfa.

Forma farmacéutica: Solución para inyección-jeringa prellenada

Indicaciones: Tratamiento de la anemia sintomática asociada a insuficiencia renal crónica (IRC) en adultos y pacientes pediátricos.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con cáncer con patologías malignas no mieloides tratados con quimioterapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la Darbepoetina alfa, a EPOHu-r o a cualquiera de los componentes del producto. Hipertensión mal controlada.

Precauciones y Advertencias:

Generales: a. La presión arterial de todos los pacientes, se debe controlar especialmente al inicio del tratamiento con Cresp®. En pacientes con IRC tratados con Darbepoetina, se han observado casos de hipertensión grave, incluyendo crisis hipertensiva, encefalopatía hipertensiva y ataques. Si fuera difícil controlar la presión arterial mediante la instauración de medidas apropiadas, se puede contemplar la posibilidad de disminuir la dosis de Cresp® o la suspensión del tratamiento. b. Con objeto de asegurar una eritropoyesis efectiva, se deben determinar los niveles de hierro en todos los pacientes antes y durante el tratamiento, pudiendo ser necesario un tratamiento con un suplemento de hierro. c. Siempre se debe determinar la causa subyacente, ante una ausencia de respuesta al tratamiento con Cresp®. Las deficiencias de hierro, ácido fólico o vitamina B12 reducen la efectividad de la Darbepoetina y por lo tanto, deben corregirse. Las infecciones intercurrentes, los episodios inflamatorios o traumáticos, las hemorragias ocultas, la hemólisis, la toxicidad grave por aluminio, las enfermedades hematológicas subyacentes o la fibrosis de médula ósea pueden comprometer también la respuesta eritropoyética; en estos casos, se debe considerar la realización de un recuento de reticulocitos como parte de la evaluación. Si se han excluido las causas comunes de falta de respuesta, y el paciente presenta reticulocitopenia, se considerará la realización de un examen de la médula ósea. Si la biopsia de la médula ósea es compatible con la aplasia pura de células rojas, se realizará un test de anticuerpos anti-eritropoyetina. d. Se han descrito casos de aplasia pura de células rojas causada por anticuerpos neutralizantes Anti-eritropoyetina, asociados a tratamientos con agentes estimulantes de la eritropoyesis, incluyendo Darbepoetina. La mayoría de los mismos han sido encontrados en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados por vía subcutánea.

Se ha observado que estos anticuerpos presentan reacciones cruzadas con todas las proteínas eritropoyéticas, por lo que los pacientes en los que se sospeche o se haya confirmado la presencia de anticuerpos neutralizantes contra eritropoyetina, no deben ser tratados con Cresp®.

e. Una reducción paradójica en la concentración de hemoglobina y el desarrollo de anemia grave asociada con recuentos bajos de reticulocitos durante el tratamiento con Cresp®, debería llevar a la interrupción del tratamiento y a la realización de un test con anticuerpos de anti-eritropoyetina. f. Cresp® no está aprobado en el tratamiento de la anemia asociada a hepatitis C. g. No se tienen datos a la fecha, acerca de como es el comportamiento de Cresp® en pacientes con función hepática alterada. Debido a que el hígado parece ser la principal vía de eliminación de Darbepoetina alfa, Cresp® debe ser administrado con precaución en pacientes con enfermedad hepática. h. Cresp® debe utilizarse con precaución en los pacientes con anemia de células falciformes. i. El uso indebido de Cresp® por personas sanas puede producir un aumento excesivo del volumen de la masa globular. Ello puede asociarse a complicaciones del sistema cardiovascular que pueden llegar a tener consecuencias fatales. j. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase de mantenimiento no debe exceder el límite de 12 g/dL (7.5 mmol/L). En ensayos clínicos con agentes estimulantes de la eritropoyesis, se ha observado un aumento del riesgo de muerte, de aparición de episodios cardiovasculares graves o cerebrovasculares- incluyendo ictus- y de trombosis de los accesos vasculares; igualmente, no se han observado beneficios significativos en cuanto a la posibilidad de reducción de transfusiones, cuando se intenta alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7.5 mmol/L).

k. El tratamiento con suplementos de hierro está recomendado para todos los pacientes cuyos niveles de Ferritina séricos sean inferiores a 100 μg/L o cuya saturación de Transferrina esté por debajo del 20%. l. Cresp® se debe utilizar con precaución en pacientes epilépticos. Se han notificado casos de convulsiones en pacientes tratados con Darbepoetina. 2. Pacientes con Insuficiencia Renal Crónica a. En pacientes con insuficiencia renal crónica, la concentración de hemoglobina en la fase de mantenimiento no debe exceder el límite de 12 g/dL (7.5 mmol/L). En ensayos clínicos con agentes estimulantes de la eritropoyesis, se ha observado un aumento del riesgo de muerte, de aparición de episodios cardiovasculares graves o cerebrovasculares- incluyendo ictus- y de trombosis de los accesos vasculares; igualmente, no se han observado beneficios significativos en cuanto a la posibilidad de reducción de transfusiones, cuando se intenta alcanzar niveles de hemoglobina superiores a 12 g/dl (7.5 mmol/L). b. Los niveles séricos de potasio deben vigilarse regularmente durante el tratamiento con Cresp®. Se ha reportado elevación de los niveles de potasio en algunos pacientes tratados con Darbepoetina, aunque no se ha establecido una relación de causalidad. Si se observaran niveles de potasio altos o una elevación de los mismos, debería considerarse la suspensión del tratamiento con Cresp® hasta que dichos niveles sean corregidos. 3. Población pediátrica con insuficiencia renal crónica:

Existen datos limitados en relación con la seguridad de Darbepoetina en la población pediátrica. Un estudio clínico adelantado sobre pacientes entre 1 y 18 años de edad con insuficiencia renal crónica, independientemente de si se hallaban o no en manejo con diálisis, demostró que los niveles de hemoglobina se mantuvieron estables durante la terapia con Darbepoetina. No se hallaron reacciones adversas adicionales a aquellas previamente identificadas en pacientes adultos.

Pacientes con enfermedades oncológicas a. Las epoetinas son factores de crecimiento que estimulan principalmente la producción de glóbulos rojos. Los receptores de eritropoyetina pueden ser expresados en la superficie de diversos tipos de células tumorales. Como ocurre con todos los factores de crecimiento, existe la preocupación que las epoetinas puedan estimular el crecimiento de tumores. En diversos ensayos clínicos controlados, no se ha observado que las epoetinas mejoren la supervivencia global o reduzcan el riesgo de progresión tumoral en pacientes con anemia asociada a cáncer. b. En ensayos clínicos controlados, se ha observado que el uso de Darbepoetina u otros agentes estimulantes de la eritropoyesis, pueden reducir el tiempo hasta la progresión del tumor, de la supervivencia global o un incremento en el riesgo de muerte.

Se ha evidenciado que en pacientes con cáncer de cabeza y cuello avanzado, que recibían radioterapia, se redujo el tiempo de progresión del tumor, cuando este tipo de agentes se administró con el objetivo de conseguir una concentración de hemoglobina por encima de 14 g/dl (8.7 mmol/l). El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, no está indicado en esta población de pacientes.

También se ha observado que el uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, puede disminuir la supervivencia global y aumentar el número de muertes atribuidas a la progresión de la enfermedad a los cuatro (4) meses, en pacientes con cáncer de mama metastásico que recibían quimioterapia, cuando se les administraba este tipo de tratamiento para conseguir una concentración de hemoglobina entre 12 y 14 g/dl (entre 7.5 y 8.7 mmol/l).

Igualmente se ha encontrado un aumento en el riesgo de muerte cuando se han administrado agentes estimulantes de la eritropoyesis, con el fin de conseguir una concentración de hemoglobina de 12 g/dl (7.5 mmol/l) en pacientes con neoplasia maligna activa, que no recibían ni quimioterapia ni radioterapia. El uso de agentes estimulantes de la eritropoyesis, no está indicado en esta población de pacientes.

En vista de lo anterior, en algunas situaciones clínicas asociadas al cáncer, la transfusión sanguínea debe ser el tratamiento de elección para la anemia. La decisión de administrar eritropoyetinas recombinantes se tomará en base a la evaluación de la relación beneficio/riesgo junto con la aceptación individual del paciente y teniendo en cuenta el contexto clínico específico. Los factores que deben considerarse en esta evaluación son el tipo de tumor y su estadio, el grado de anemia, la esperanza de vida, el entorno en el que el paciente está siendo tratado y la preferencia del paciente. En pacientes con tumores sólidos o malignidades linfoproliferativas, si los valores de hemoglobina superan los 12 g/dl (7.5 mmol/l), se seguirá el ajuste de dosis descrito en la posología con objeto de minimizar el riesgo potencial de accidentes tromboembólicos. El recuento de plaquetas y los niveles de hemoglobina también deberán monitorizarse periódicamente.

Embarazo y Lactancia a. No hay estudios adecuados y bien controlados de la utilización de Darbepoetina en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican efectos nocivos directos sobre el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, el parto o el desarrollo posparto. No se ha detectado alteración en la fertilidad. El uso de Cresp® durante la gestación, dependerá de la evaluación completa del balance beneficio-riesgo y del estricto criterio médico. b. Se desconoce si Darbepoetina se excreta en la leche materna humana. No puede descartarse un riesgo para el lactante. La decisión respecto de la posibilidad de suspender la lactancia o discontinuar/abstenerse de la terapia con Cresp®, se debe tomar de acuerdo a la evaluación completa del balance beneficio-riesgo y del estricto criterio médico.

Dosificación y Grupo Etario:

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes adultos con insuficiencia renal crónica Fase de corrección: La dosis inicial- tanto por vía subcutánea como intravenosa- es de 0.45 μg de Cresp® por Kg de peso corporal, en esquema de administración de una única inyección semanal. En pacientes no sometidos a diálisis, se puede administrar una dosis inicial de 0.75 μg/Kg como inyección única cada dos semanas por vía subcutánea. Si el aumento de la hemoglobina fuera inadecuado (menos de 1 g/dl (0.6 mmol/L) en cuatro (4) semanas) la dosis se aumentará en 25% (0.93 μg/Kg). La dosis no se aumentará antes de cada cuatro (4) semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en el periodo de cuatro (4) semanas, la dosis se debe reducir en 25% (0.57 μg/Kg).

Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continua aumentando, la dosis debe reducirse mínimo en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con Cresp®, hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis 25% inferior a la dosis previamente administrada.

Los niveles de hemoglobina se medirán en forma seriada cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente, la hemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

Fase de mantenimiento: En pacientes sometidos a diálisis, Cresp® se puede administrar como inyección única semanal o cada dos (2) semanas, pero manteniendo la dosis total en forma equivalente.

En pacientes no sometidos a diálisis, Cresp® se puede administrar como una inyección única semanal, bisemanal o mensual. Una vez que los niveles objetivo de hemoglobina se han alcanzado, Cresp® puede ser administrado por vía subcutánea una vez al mes, utilizando inicialmente una dosis total igual a la previamente administrada en forma semanal o bisemanal.

La dosis se titulará según sea necesario para mantener los niveles objetivo de hemoglobina. Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en 25%.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dL (1.25 mmol/L) en cuatro (4) semanas, se debe reducir la dosis de Cresp® en 25%. Si la hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se deberá evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse en 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de la dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con Cresp® hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis 25% inferior a la dosis previa.

Después de un ajuste de la dosis o de la pauta de administración de Cresp®, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis de Cresp® durante la fase de mantenimiento del tratamiento, se realizarán dejando intervalos mínimos de dos (2) semanas.

Cuando se cambie la vía de administración de Cresp®, se mantendrá la misma dosis y se controlará la hemoglobina cada una o dos semanas, de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios de la dosis que permitan mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Los pacientes adultos tratados previamente con r-HuEPO, pueden cambiar a Cresp® en régimen semanal o bisemanal. La dosis semanal o bisemanal inicial de Cresp®, puede calcularse dividiendo entre 200 la dosis semanal o bisemanal total de r-HuEPO (IU/semana). Cuando se haga la sustitución de r-HuEPO por Cresp® se debe monitorizar la hemoglobina cada una o dos semanas y se mantendrá la vía de administración.

Tratamiento de la anemia sintomática en pacientes pediátricos con insuficiencia renal crónica

El tratamiento en pacientes pediátricos menores de un (1) año de edad no ha sido estudiado.

Fase de corrección: En pacientes ≥11 años de edad, la dosis inicial tanto por vía subcutánea como intravenosa es de 0.45 μg de Darbepoetina / Kg de peso corporal, administrada en inyección única semanal. En pacientes no sometidos a diálisis, se puede administrar una dosis inicial bisemanal de 0.75 μg/Kg como inyección única por vía subcutánea.

Si el aumento de la hemoglobina no fuera adecuado (menos de 1 g/dL (0.6 mmol/l) en cuatro (4) semanas, la dosis se aumentará en 25% (0.56 μg/Kg). Los incrementos de dosis se harán como máximo una vez cada cuatro (4) semanas.

Si el aumento de la hemoglobina es superior a 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de cuatro (4) semanas, la dosis se debe reducir en 25% (0.34 μg/kg), dependiendo de la velocidad de aumento de la hemoglobina. Si el nivel de la hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse en 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras la reducción de la dosis de Cresp®, el tratamiento se debe suspender hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con Cresp® a una dosis 25% inferior a la dosis previa. La hemoglobina se medirá cada una o dos semanas hasta que se estabilice. Posteriormente la hemoglobina se medirá a intervalos de tiempo más amplios.

La corrección de la anemia en pacientes pediátricos con una frecuencia de dosificación de Darbepoetina una vez al mes no ha sido estudiada. No hay instrucciones disponibles sobre la corrección de la hemoglobina con Darbepoetina en pacientes pediátricos de 1 a 10 años de edad.

Fase de mantenimiento: En pacientes pediátricos ≥11 años de edad, Cresp® se puede administrar como inyección única en esquema semanal o bisemanal. Los pacientes en diálisis que cambien del régimen de administración semanal a bisemanal, deberán recibir inicialmente una dosis de Cresp® equivalente al doble de la dosis semanal previa.

En pacientes no sometidos a diálisis, una vez que se alcancen los niveles objetivo de hemoglobina mediante el régimen de administración bisemanal, Cresp® puede ser administrado por vía subcutánea en esquema mensual, utilizando una dosis inicial igual a dos (2) veces la dosis previamente administrada en forma bisemanal.

Pacientes pediátricos que vienen siendo tratados con r-HuEPO dos o tres veces a la semana pueden cambiar su tratamiento a Cresp® una vez a la semana, mientras que aquéllos tratados con r-HuEPO una vez a la semana, pueden cambiar a Cresp® una vez cada dos (2) semanas. La dosis pediátrica semanal inicial de Cresp® (μg/semana) puede calcularse dividiendo entre 240 la dosis semanal total de r-HuEPO (IU/semana).

La dosis inicial de Cresp® administrada cada dos semanas (μg/cada dos semanas) puede calcularse dividiendo entre 240 la dosis total acumulada de r-HuEPO durante el mismo periodo de dos semanas. Siempre se debe monitorizar la hemoglobina cada una o dos semanas, manteniendo la misma vía de administración.

Si fuera necesario ajustar la dosis para mantener el nivel deseado de hemoglobina, se recomienda ajustar la dosis en 25%. Si el aumento de la hemoglobina es superior a los 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un lapso de cuatro (4) semanas, se debe reducir la dosis de Cresp® en 25%. Si el nivel de hemoglobina rebasa los 12 g/dL (7.5 mmol/L), se debe evaluar la necesidad de reducir la dosis. Si el nivel de hemoglobina continúa aumentando, la dosis debe reducirse en un 25%. En caso de que el nivel de hemoglobina continúe aumentando tras una reducción de dosis, debe interrumpirse temporalmente el tratamiento con Cresp®, hasta que los niveles de hemoglobina empiecen a disminuir, momento en el que se reiniciará el tratamiento con una dosis 25% inferior a la dosis previa.

Después de cualquier ajuste de la dosis o del esquema de administración, se monitorizará la hemoglobina cada una o dos semanas. Los cambios de dosis durante la fase de mantenimiento del tratamiento no se realizarán con mayor frecuencia de una vez cada dos (2) semanas.

Cuando se cambie la vía de administración se mantendrá la misma dosis y se controlará la hemoglobina cada una o dos semanas, de manera que se puedan hacer los ajustes necesarios para mantener el nivel deseado de hemoglobina.

Tratamiento de la anemia sintomática inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer Cresp® debe administrarse por vía subcutánea a pacientes con anemia (concentración de hemoglobina ≤ 10 g/dL (6.2 mmol/L)) con el objeto de aumentar los niveles de concentración de hemoglobina a no más de 12 g/dL (7.5 mmol/L). Los síntomas de la anemia y sus secuelas pueden variar en función de la edad, el sexo y del grado de enfermedad. Por ello es necesario el seguimiento médico basado en la evolución clínica y el estado general del paciente.

Debido a la variabilidad propia de cada paciente, se pueden observar valores individuales de hemoglobina superiores o inferiores a los niveles deseados. La variabilidad en los niveles de hemoglobina se debe controlar mediante el ajuste de la dosis con el objeto de mantener los valores de la hemoglobina dentro del intervalo entre 10 g/dL (6.2 mmol/L) y 12 g/dL (7.5 mmol/L). El nivel de hemoglobina no debe mantenerse de forma continuada por encima de 12 g/dL (7.5 mmol/L).

La dosis inicial recomendada de Cresp® es de 500 μg (6.75 μg/kg) administrados cada tres (3) semanas, o bien una dosis de 2.25 μg/Kg de peso corporal administrada una vez a la semana.

En caso de que la respuesta clínica del paciente sea inadecuada (persistencia de la fatiga, o aumentos de la hemoglobina por debajo del objetivo terapéutico deseado) después de nueve (9) semanas, se debe evaluar la continuación del tratamiento con Cresp®.

El tratamiento con Cresp® se debe suspender cuatro (4) semanas después de terminada la quimioterapia.

Una vez alcanzado el objetivo terapéutico para el paciente, se debe reducir la dosis de Cresp® entre el 25 y el 50% para garantizar que se utiliza aquella dosis más baja autorizada que permita mantener el nivel de hemoglobina necesario para controlar los síntomas de la anemia. Debe realizarse un ajuste adecuado de la dosis entre 500 μg, 300 μg y 150 μg.

Se debe monitorizar muy de cerca a los pacientes, ya que si se observan valores de hemoglobina por encima de 12 g/dL (7.5 mmol/L) se debe reducir la dosis entre 25% y 50%. Si los niveles de hemoglobina superan los 13 g/dL (8.1 mmol/L) se debe interrumpir temporalmente el tratamiento con Cresp®. Una vez que los niveles de hemoglobina hayan disminuido hasta 12 g/dL (7.5 mmol/L) o por debajo de este valor, se reiniciará el tratamiento con una dosis 25% inferior a la dosis previa.

Si el incremento de hemoglobina es mayor de 2 g/dL (1.25 mmol/L) en un periodo de 4 semanas, se debe reducir la dosis entre 25 y 50%.

Vía de Administración: Parenteral, subcutánea o intravenosa

Interacciones: Los resultados clínicos hasta la fecha no indican ninguna interacción de Darbepoetina alfa con otras substancias. Sin embargo, existe la posibilidad de interacción potencial con sustancias que se unen a los glóbulos rojos, como la Ciclosporina o Tacrolimus. Si se administra Cresp® concomitantemente con cualquiera de estos tratamientos, los niveles de estas sustancias en sangre deberán monitorizarse y sus dosis ajustarse de acuerdo a las mediciones seriadas de hemoglobina

Efectos Adversos: La incidencia de reacciones adversas se detalla a continuación según el sitio de compromiso y la frecuencia. Las frecuencias se definen como: Muy frecuente (≥1/10), frecuente (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuente (de ≥1/1000 a <1/100), rara (de ≥1/10,000 a <1/1000), muy rara (<1/10,000) y desconocida (no se puede estimar con la información disponible).

Pacientes con Insuficiencia renal crónica

Tipo de sistema Incidencia Descripción Trastornos del sistema linfático y de la sangre Desconocida Aplasia pura de células rojas Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuente Hipersensibilidad Trastornos del sistema nervioso Frecuente Apoplejia Poco Frecuente Convulsiones Trastornos cardiacos Muy frecuente Hipertensión arterial Trastornos vasculares Poco frecuentes Eventos tromboembólicos Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo Frecuentes Rash / Eritema Trastornos en el lugar de la administración Frecuentes Dolor en el sitio de la inyección

Pacientes con cáncer

Tipo de sistema Incidencia Descripción Trastornos del sistema inmunológico Muy frecuentes Hipersensibilidad Trastornos del sistema nervioso Poco frecuentes Convulsiones Trastornos cardiacos Frecuentes Hipertensión arterial Trastornos vasculares Frecuentes Eventos tromboembólicos, incluida la tromboembolia pulmonar Trastornos de la piel y del tejido celular subcutáneo Frecuentes Rash / Eritema Trastornos en el lugar de la administración Frecuentes Edema Dolor en el sitio de la inyección

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016003455 generado por concepto emitido mediante Acta No.03 de 2016, numeral 3.1.3.9., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inclusión en Normar farmacológicas

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.13. INSULEX R 100 UI/mL (INSULINA HUMANA)

Expediente: 20013207 Radicado: 2016006682

Fecha: 11/07/2016 Interesado: Pisa Farmacéutica de Colombia S.A.

Fabricante: Laboratorios Pisa S.A. DE C.V.

Composición: Insulina humana 100.000 UI

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: La insulina se utiliza en el tratamiento de pacientes insulino-dependientes y en el control de pacientes diabéticos descompensados no insulinodependientes; La insulina humana rápida puede ser útil en la preparación del paciente diabético que será sometido a cirugía y en el tratamiento del coma hiperglucémico. También es útil en el control de la glucosa del paciente diabético que cursa con trauma o infección grave, así como en el control de la glucosa durante el embarazo.

Este tipo de insulina puede ser utilizado de manera cotidiana bajo prescripción médica y de acuerdo a cada paciente en particular.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al medicamento. Se contraindica en cualquier tipo de insulina en estado de hipoglucemia.

Precauciones y advertencias: Los requerimientos de insulina pueden ser alterados por diversos factores tales como presencia de infección, tensión emocional, trauma quirúrgico o accidental, pubertad, embarazo e insuficiencia renal o hepática.

De la misma manera puede ser necesario ajustar la dosis de insulina si los pacientes aumentan su actividad física o si modifican su hábito dietético.

Algunos pacientes al cambiar de insulina de origen animal a insulina pueden requerir que sea reducida la dosis como prevención de una posible hipoglicemia. Generalmente se considera, que si la dosis por día es menor a las 40 unidades el paciente deberá ser hospitalizado para realizar la transferencia a otras insulinas.

Reacciones adversas: Los efectos adversos que pueden presentarse, aunque en forma aislada son: alergia local, lipodistrofia, resistencia a la insulina y reacciones de hipersensibilidad.

En algunos casos, el paciente puede presentar hipoglicemia al cambiar de una insulina de origen animal a la insulina humana, por lo que se requiere vigilancia estricta al efectuar el cambio.

Interacciones: Medicamentos tales como los anticonceptivos orales, corticoesteroides o terapia sustitutiva tiroidea pueden aumentar los requerimientos de insulina.

Puede llegar a requerirse una disminución en la dosis de insulina cuando el paciente recibe medicamentos como hipoglucemiantes orales, salicilatos, antibióticos del tipo de las sulfamidas, bloqueadores beta-adrenérgicos y algunos antidepresivos.

Dosificación y Grupo Etario: Se determina la dosis de acuerdo a los requerimientos del paciente.

Vía de administración: Vía subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido mediante Acta No. 08 de 2016, numeral 3.1.3.4., para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica para seguir con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.14. GARDASIL ® VACUNA RECOMBINANTE TETRAVALENTE CONTRA EL VHP TIPOS 6. 11. 16 .18.

Expediente: 19972109 Radicado: 2016054069 Fecha: 16/04/2016 Interesado: Merck Sharp & Dohme Corp

Composición: Cada 0.5 mL contiene:

Proteína L1 VPH tipo 6 20 µg Proteína LI VPH tipo 11 40 µg Proteína LI VPH tipo 16 40 µg Proteína LI VPH tipo 18 20 µg

Forma Farmacéutica: Suspensión inyectable.

Indicaciones: indicaciones recomendadas por comisión revisora según concepto emitido en acta 09 de 2012 numeral 3.3.11. las cuales corresponden textualmente a:gardasil es una vacuna indicada en niñas y mujeres de 9 a 45 años para la prevención de cáncer cervical, vulvar, vaginal y anal, lesiones precancerosas o displásicas, verrugas genitales, e infecciones causadas por el virus de papiloma humano (vph) gardasil está indicado para prevenir las siguientes enfermedades: o cáncer cuello uterino, vulvar, vaginal y anal causado por vph tipos 16 y 18o verrugas genitales (condiloma acuminado) causadas por vph tipos 6 y 11. Además de prevenir las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por vph tipos 6, 11, 16 y 18: o neoplasia intraepitelial cervical (nic) grado 2 y 3 adenocarcinoma cervical in situ (ais) o neoplasia intraepitelial cervical (nic) grado 1 o neoplasia intraepitelial vulvar (niv) grado 2 y grado 3 o neoplasia intraepitelial vaginal (niva) grado 2 y grado 3 o niv grado 1 y niva grado 1o neoplasia intraepitelial anal (nia) grados 1, 2, y 3. gardasil está indicada en niños y hombres de 9 a 26 años para la prevención de lesiones genitales externas e infecciones y las siguientes enfermedades causadas por los tipos de virus de papiloma humano (vph) incluidos en la vacuna: o cáncer anal causado por vph tipos 16 y 18 o verrugas genitales (condiloma acuminado) causado por vph tipos 6 y 11 y las siguientes lesiones precancerosas o displásicas causadas por vph tipos 6, 11, 16 y 18: o neoplasia intraepitelial anal (nia) grados 1, 2, y 3.

Contraindicaciones y Advertencias: Contraindicaciones: hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los excipientes de la vacuna. Los individuos que desarrollen síntomas indicativos de hipersensibilidad después de recibir una dosis de gardasil®) no deben recibir más dosis de gardasil®.

Precauciones y Advertencias: como es el caso de cualquier vacuna, la vacunación con gardasil® puede no producir protección en todos los receptores de la vacuna. Esta vacuna no está destinada para ser usada para el tratamiento de lesiones genitales externas activas, cáncer de cuello uterino, vulvar, vaginal, o anal; nic, niv, niva o nia.

Esta vacuna no protegerá contra enfermedades que no son causadas por vph. Como sucede con todas las vacunas inyectables, siempre deberá estar fácilmente disponible un tratamiento médico apropiado en caso de reacciones anafilácticas raras después de la administración de la vacuna. Sincope (desmayos) pueden presentarse después de la vacunación, especialmente en adolescentes y adultos jóvenes. El síncope algunas veces asociado con caídas, se ha presentado después de la vacunación con gardasil®, por lo tanto, se debe realizar observación cuidadosa de los pacientes por 15 minutos después de la aplicación de gardasil®. La decisión para administrar o retrasar la vacunación debido a una enfermedad febril actual o reciente depende en gran medida de la gravedad de los síntomas y su etiología. La fiebre baja y la infección leve de las vías respiratorias superiores generalmente no son contraindicaciones para la vacunación. Los individuos con respuesta inmunitaria deficiente, ya sea por el uso de terapia inmunosupresora, un defecto genético, infección por el virus de inmunodeficiencia humana (VIH), u otras causas, podrían tener reducida la respuesta de los anticuerpos a la inmunización activa. Esta vacuna deberá administrarse con precaución a los individuos con trombocitopenia o algún trastorno de coagulación debido a que puede ocurrir hemorragia después de la administración intramuscular en estos individuos.

Se solicita a Sala especializada de Medicamentos y Productos Biológicos, evaluación y concepto respecto a la necesidad de requerir estudios preclínicos y/o clínicos que confirmen que la seguridad y la eficacia del producto no han sido afectadas debido al cambio en el proceso de fabricación que se somete como modificación al registro sanitario bajo el radicado de la referencia, los hallazgos importantes para determinar que hay cambios relevantes en la molécula, se detallan en la sección de antecedentes de la presente solicitud.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.4. NUEVA ASOCIACIÓN

3.1.4.1. MOMATE AZ AEROSOL NASAL

Expediente: 20112248 Radicado: 2016097486 Fecha: 19/07/2016 Interesado: Glenmark Pharmaceuticals Limited Fabricante: Glenmark Pharmaceuticals Colombia SAS

Composición: Cada puff o pulverización de aerosol nasal contiene furoato de mometasona 50 µg + azelastina 140 µg

Forma farmacéutica: Aerosol nasal

Indicaciones: Alivio de los síntomas asociados con la rinitis alérgica

Contraindicaciones: Alergia a la azelastina clorhidrato o al Furoato de Mometasona o cualquiera de los demás componentes; Infección no tratada en la nariz y Cirugía en la nariz o lesiones recientes en la nariz

Precauciones y advertencias: Tuberculosis; Cualquier infección; Fibrosis quística; Contacto con personas con sarampión o varicela; Infección de la nariz o la garganta;

Irritación persistente de la nariz o de la garganta; Picor o irritación en los ojos; No se recomienda para niños menores de 12 años de edad; Cuando se usa durante mucho tiempo puede hacer que los niños y los adolescentes crezcan más lentamente; Embarazo y lactancia y Conducción y uso de máquinas.

Reacciones Adversas: Dolor de cabeza y disgeusia; Somnolencia, letargo, náuseas, dispepsia y estornudos; Sabor desagradable en la boca; Irritación leve de la parte interna de la nariz (escozor, picor) estornudos y epistaxis; Reacciones de hipersensibilidad (como erupción cutánea, prurito, urticaria); Reacciones de hipersensibilidad inmediata (alérgicas): hinchazón de la cara, la lengua o la garganta; Dificultad al tragar; Urticaria y Sibilancias o dificultad para respirar Estornudos

Interacciones: No se han estudiado interacciones específicas.

Dosificación y Grupo Etario: Adultos y adolescentes de 12 años o más: La dosis recomendada es una pulverización o puff en cada fosa nasal dos veces al día

Población pediátrica: El aerosol nasal de mometasona y azelastina no se recomienda para uso en niños menores de 12 años de edad dado que no se han establecido la seguridad y la eficacia en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No se necesita ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina >79 ml/min). Para pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina < 79 ml/min - >10ml/min), este producto debe ser usado con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia hepática: No se requieren ajustes de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Vía de administración: Intranasal

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de la nueva asociación -Prospecto para el paciente versión julio de 2016 -Información para prescribir versión julio de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, considera que el interesado debe presentar estudios adicionales que permitan evidenciar la real utilidad de la asociación frente a los productos individuales.

3.1.4.2. GLEMONT L® TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20112251 Radicado: 2016097528 Fecha: 19/07/2016 Interesado: Glenmark Pharmaceuticals Colombia SAS Fabricante: Glenmark Pharmaceuticals Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene Montelukast 10 mg y Levocetirizina clorhidrato 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
Insuficiencia renal severa.
Enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa típica de los lapones o malabsorción de glucosa-galactosa

Precauciones y advertencias:

Alergia al Montelukast, la Levocetirizina o a otros medicamentos.
Pacientes que están tomando fenobarbital, rifampina, antidepresivos, medicamentos para la ansiedad, las enfermedades mentales o las convulsiones, ritonavir, sedantes, píldoras para dormir, teofilina y tranquilizantes.
Enfermedad de los riñones
Enfermedad del hígado.
Embarazo o lactancia
Trastornos o enfermedades mentales: puede producir agitación, comportamiento agresivo, ansiedad, irritabilidad, sueños extraños, alucinaciones, depresión, dificultad para dormir o permanecer dormido, inquietud, sonambulismo, pensamientos o acciones suicidas, temblor
Levocetirizina puede causar somnolencia. Se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas.
Se debe evitar tomar bebidas alcohólicas

Reacciones Adversas:

Dolor de cabeza
Mareo
Acidez estomacal
Dolor de estómago
Cansancio
Dificultad para respirar o tragar
Hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas
Ronquera
Picazón
Sarpullido
Erupción de la piel
Fiebre
Síntomas similares a gripa
Hormigueo o entumecimiento en los brazos o las piernas
Dolor e inflamación de los senos paranasales
Somnolencia
Debilidad
Dolor de garganta
Boca seca
Fiebre
Tos
Hemorragia nasal
Urticaria
Comezón

Interacciones:

Se debe tener cuidado al tomar: fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

En pacientes sensibles, la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Dosificación y Grupo Etario:

Pacientes adultos: La dosis recomendada es una tableta por vía oral en la noche. Las tabletas deben tomarse enteras con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos y adolescentes (<18 años de edad): Este medicamento no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina >79 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina <79 ml/min hasta > 10 ml/min), el medicamento debe ser usado con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Vía de administración: Oral

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de la nueva asociación -Inserto versión 001 – Julio 2016 -Resumen de las características del producto versión Julio 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia únicamente con la siguiente información:

Composición: Cada tableta recubierta contiene Montelukast 10 mg y Levocetirizina clorhidrato 5 mg

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Alivio de los síntomas de la rinitis alérgica persistente que no han respondido a la terapia con corticosteroides nasales o antihestamínicos solos o asociados o al montelukast en monoterapia

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a cualquiera de los excipientes.
Insuficiencia renal severa.
Enfermedades hereditarias raras como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa típica de los lapones o malabsorción de glucosagalactosa

Precauciones y advertencias:

Alergia al Montelukast, la Levocetirizina o a otros medicamentos.
Pacientes que están tomando fenobarbital, rifampina, antidepresivos, medicamentos para la ansiedad, las enfermedades mentales o las convulsiones, ritonavir, sedantes, píldoras para dormir, teofilina y tranquilizantes.
Enfermedad de los riñones
Enfermedad del hígado.
Embarazo o lactancia
Trastornos o enfermedades mentales: puede producir agitación, comportamiento agresivo, ansiedad, irritabilidad, sueños extraños, alucinaciones, depresión, dificultad para dormir o permanecer dormido, inquietud, sonambulismo, pensamientos o acciones suicidas, temblor
Levocetirizina puede causar somnolencia. Se debe evitar conducir vehículos u operar máquinas.
Se debe evitar tomar bebidas alcohólicas

Reacciones Adversas:

Dolor de cabeza
Mareo
Acidez estomacal
Dolor de estómago
Cansancio
Dificultad para respirar o tragar
Hinchazón de la cara, garganta, lengua, labios, ojos, manos, pies, tobillos o pantorrillas
Ronquera
Picazón
Sarpullido
Erupción de la piel
Fiebre
Síntomas similares a gripa
Hormigueo o entumecimiento en los brazos o las piernas
Dolor e inflamación de los senos paranasales
Somnolencia
Debilidad
Dolor de garganta
Boca seca
Fiebre
Tos
Hemorragia nasal
Urticaria
Comezón

Interacciones:

Se debe tener cuidado al tomar: fenitoína, fenobarbital y rifampicina.

En pacientes sensibles, la administración simultánea de cetirizina o levocetirizina y alcohol u otros depresores del SNC puede producir efectos adversos sobre el sistema nervioso central.

Dosificación y Grupo Etario:

Pacientes adultos: La dosis recomendada es una tableta por vía oral en la noche.

Las tabletas deben tomarse enteras con o sin alimentos.

Pacientes pediátricos y adolescentes (<18 años de edad): Este medicamento no se recomienda en este grupo de edad.

Pacientes con insuficiencia renal: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (depuración de creatinina >79 ml/min).

En pacientes con insuficiencia renal moderada a severa (depuración de creatinina <79 ml/min hasta > 10 ml/min), el medicamento debe ser usado con precaución y bajo estricta supervisión médica.

Pacientes con insuficiencia hepática: No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática.

Vía de administración: Oral

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 11.1.4.0.N10

Adicionalmente, debe ajustar el inserto versión 001 – Julio 2016 y el resumen de las características del producto versión Julio 2016 a las indicaciones anteriores.

3.1.4.3. DESLER-M TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 20112763 Radicado: 2016103639 Fecha: 01/08/2016 Interesado: Galeno Química S.A Fabricante: Laboratorios La Santé

Composición: Cada tableta recubierta contiene: 10 mg de Montelukast + 5 mg de Desloratadina

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

Indicaciones: Tratamiento de la rinitis alérgica en mayores de 12 años: está indicado, para el alivio de los síntomas nasales y no-nasales, diurnos y nocturnos, de la rinitis alérgica (estacional y perenne) en mayores de 12 años.

Contraindicaciones:  Pacientes con hipersensibilidad al Montelukast u otros antileucotrienos, a la Desloratadina, loratadina o a cualquier otro componente del medicamento.  Pacientes con daño hepático severo por el posible riesgo de una menor depuración de los principios activos.  Embarazo, lactancia y niños menores de 12 años.

Precauciones y Advertencias: Si con el consumo de este medicamento se observan cambios de humor, agresividad, irritabilidad, alteraciones del sueño, depresión e ideación suicida, suspenda el medicamento y comuníquese inmediatamente con el médico tratante.

El uso de Montelukast ha sido asociado a la aparición del síndrome de Churg-Strauss, el cual posiblemente está relacionado con la disminución o supresión del uso deesteroides. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de los receptores de leucotrienos, se recomienda precaución y supervisión clínica apropiada en pacientes que estén recibiendo Montelukast y estén siendo tratados con corticosteroides.

Este medicamento no debe usarse concomitantemente con otros productos que contengan los mismos ingredientes activos, Montelukast, Desloratadina, Loratadina u otros antihistamínicos sistémicos.

Reacciones Adversas: Durante los ensayos clínicos en los que se ha utilizado la combinación Montelukast + Desloratadina, el principal efecto adverso reportado ha sido cefalea en un 1.5%

Otras reacciones adversas poco comunes (<1%) reportadas durante los estudios clínicos en pacientes con rinitis alérgica fueron: somnolencia, sed, letargo, dolor de cabeza, tos, molestia nasal, sequedad nasal, diarrea, irritabilidad, dolor faringolaríngeo, dispepsia, vómito, mareo, boca seca, náusea, fatiga, anorexia e insomnio, todos estos efectos han sido de intensidad leve y con incidencia similar al placebo.

Interacciones: Interacciones del Montelukast:

El fenobarbital disminuye el área bajo la curva del Montelukast en más o menos un 40% después de una dosis oral de 10 mg de Montelukast. No se recomienda ajuste de la dosificación de Montelukast. Es razonable emplear monitoreo clínico apropiado cuando se coadministran inductores potentes de las enzimas del citocromo P-450, como el fenobarbital o la rifampicina con Montelukast.
La coadministración de Montelukast con itraconazol resulta en un aumento no significativo en la exposición sistémica de Montelukast.
Montelukast no produce cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la teofilina ni de la warfarina. No se han detectado cambios en la excreción urinaria dedigoxina o sobre el perfil plasmático de la terfenadina o fexofenadina, su metabolito carboxilato, y no prolongó el intervalo QTc después de la administración concomitante con terfenadina 60 mg dos veces al día.
Montelukast no produjo ninguna alteración sobre las concentraciones plasmáticas de un anticonceptivo oral que contiene 1 mg noretrindona/35 µg de etinilestradiol; de igual forma no causa cambios clínicamente significativos en los perfiles plasmáticos de prednisona o prednisolona.
Montelukast no inhibe el CYP2C8 in vivo, por lo que no se prevén alteraciones en el metabolismo de fármacos metabolizados por esta vía enzimática (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida). Con base en estudios in vitro se ha podido demostrar que el Montelukast no inhibe los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, o 2D6.

Interacciones de la Desloratadina:

La azitromicina, así como la eritromicina, la fluoxetina, el ketoconazol la cimetidina y el jugo de toronja incrementan las concentraciones séricas de la Desloratadina y de su metabolito activo; sin embargo, estos cambios carecen de importancia clínica o sobre los signos físicos o bioquímicos

Dosificación y Grupo Etario: Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis recomendada es de una tableta (Montelukast 10 mg + Desloratadina 5 mg) una vez al día, administrada en la noche.

El tiempo de administración debe ser individualizado en pacientes con rinitis alérgica para ajustar las necesidades del paciente.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica de la Nueva Asociación

CONCEPTO:

Composición: Cada tableta recubierta contiene: 10 mg de Montelukast + 5 mg de Desloratadina

Forma farmacéutica: Tableta Recubierta

El uso de Montelukast ha sido asociado a la aparición del síndrome de Churg- Strauss, el cual posiblemente está relacionado con la disminución o supresión del uso deesteroides. Aunque no se ha establecido una relación causal con el antagonismo de los receptores de leucotrienos, se recomienda precaución y supervisión clínica apropiada en pacientes que estén recibiendo Montelukast y estén siendo tratados con corticosteroides.

Este medicamento no debe usarse concomitantemente con otros productos que contengan los mismos ingredientes activos, Montelukast, Desloratadina, Loratadina u otros antihistamínicos sistémicos.

Reacciones Adversas: Durante los ensayos clínicos en los que se ha utilizado la combinación Montelukast + Desloratadina, el principal efecto adverso reportado ha sido cefalea en un 1.5% Otras reacciones adversas poco comunes (<1%) reportadas durante los estudios clínicos en pacientes con rinitis alérgica fueron: somnolencia, sed, letargo, dolor de cabeza, tos, molestia nasal, sequedad nasal, diarrea, irritabilidad, dolor faringolaríngeo, dispepsia, vómito, mareo, boca seca, náusea, fatiga, anorexia e insomnio, todos estos efectos han sido de intensidad leve y con incidencia similar al placebo.

Interacciones: Interacciones del Montelukast:

El fenobarbital disminuye el área bajo la curva del Montelukast en más o menos un 40% después de una dosis oral de 10 mg de Montelukast. No se recomienda ajuste de la dosificación de Montelukast. Es razonable emplear monitoreo clínico apropiado cuando se coadministran inductores potentes de las enzimas del citocromo P-450, como el fenobarbital o la rifampicina con Montelukast.
La coadministración de Montelukast con itraconazol resulta en un aumento no significativo en la exposición sistémica de Montelukast.
Montelukast no produce cambios clínicamente significativos en la farmacocinética de la teofilina ni de la warfarina. No se han detectado cambios en la excreción urinaria dedigoxina o sobre el perfil plasmático de la terfenadina o fexofenadina, su metabolito carboxilato, y no prolongó el intervalo QTc después de la administración concomitante con terfenadina 60 mg dos veces al día.
Montelukast no produjo ninguna alteración sobre las concentraciones plasmáticas de un anticonceptivo oral que contiene 1 mg noretrindona/35 µg de etinilestradiol; de igual forma no causa cambios clínicamente significativos en los perfiles plasmáticos de prednisona o prednisolona.
Montelukast no inhibe el CYP2C8 in vivo, por lo que no se prevén alteraciones en el metabolismo de fármacos metabolizados por esta vía enzimática (por ejemplo, paclitaxel, rosiglitazona y repaglinida). Con base en estudios in vitro se ha podido demostrar que el Montelukast no inhibe los citocromos P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19, o 2D6.

Interacciones de la Desloratadina:

La azitromicina, así como la eritromicina, la fluoxetina, el ketoconazol la cimetidina y el jugo de toronja incrementan las concentraciones séricas de la Desloratadina y de su metabolito activo; sin embargo, estos cambios carecen de importancia clínica o sobre los signos físicos o bioquímicos

Dosificación y Grupo Etario: Adultos y niños mayores de 12 años: La dosis recomendada es de una tableta (Montelukast 10 mg + Desloratadina 5 mg) una vez al día, administrada en la noche.

El tiempo de administración debe ser individualizado en pacientes con rinitis alérgica para ajustar las necesidades del paciente.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

Norma Farmacológica: 11.1.4.0.N10

3.1.4.4. LISONORM FORTE COMPRIMIDOS

Expediente: 20112992 Radicado: 2016106728 Fecha: 05/08/2016 Interesado: Altadis Farmacéutica S.A.S Fabricante: Gedeon Richter Plc.

Composición: Cada comprimidocontiene 20mg de Lisinopril (como dihidrato) y 10mg de amlodipino (como besilato)

Forma farmacéutica: Comprimido

Indicaciones: Tratamiento de la Hipertensión esencial en adultos Lisonorm está indicado como tratamiento de sustitución en pacientes adultos con la presión sanguínea adecuadamente controlada con Lisinopril y amlodipino administrados simultáneamente a su mismo nivel de dosis.

Contraindicaciones: Relacionado con Lisinopril:

Hipersensibilidad a lisinopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Una historia de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA
Angioedema hereditario o idiopático.
Segundo y tercer trimestre del embarazo
El uso concomitante de Lisinorm con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml / min / 1,73m2).

Relacionada con Amlodipina:

Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otro derivado de dihidropiridina*Hipotensión grave
Shock (incluyendo shock cardiogénico)
La obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica de alto grado)
Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable después de un infarto agudo de miocardio

Relacionado con Lisonorm:

Todas las contraindicaciones arriba detalladas relacionadas con los monocomponentes individuales también se relacionan con la combinación fija Lisinorm.
Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes

Precauciones y Advertencias: Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Lisonorm si:

Tiene problemas de corazón
Tiene problemas en sus vasos sanguíneos (Enfermedad vascular del colágeno)
Tiene problemas de riñón
Tiene problemas de hígado
Va a someterse a una cirugía (incluidas las cirugías dentales) o a anestesia
Está en diálisis
Está a punto de recibir un tratamiento llamado aféresis de LDL para eliminar el colesterol de la sangre
Tiene más de 65 años
Tiene diabetes
Tiene una dieta baja en sal y utiliza sustitutos de la sal o suplementos que contienen potasio
Tiene diarrea o vómitos
Recibe tratamiento de desensibilización para reducir la alergia a las picaduras de abeja o de avispa
Tiene niveles elevados de potasio en sangre (hiperpotasemia)
Es usted de origen afroamericano porque los inhibidores de la ECA pueden ser menos efectivos, y también puede que sea más propenso a padecer angioedema (hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta)
Si usted piensa que está (o que pudiera quedarse) embarazada debe decírselo a su médico. No se recomienda utilizar Lisonorm al principio del embarazo, y no debe tomarse si su embarazo es de más de 3 meses, ya que puede causar daños graves a su bebé si lo toma en esa fase del embarazo
Si presenta tos seca persistente durante un periodo prolongado después de empezar a tomar Lisonorm, coménteselo a su médico.

Niños y adolescentes: No debe administrarse Lisonorm a niños menores de 18 años.

Uso de Lisonorm con otros medicamentos:

Comunique a su médico o farmacéutico que está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, amilorida, triamtereno, utilizados para reducir la retención de líquidos) y los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio sólo se pueden tomar a la vez que Lisonorm bajo estrecha supervisión médica.

Es necesario tener especial prudencia cuando se toma Lisonorm con los siguientes medicamentos:

Medicamentos para orinar llamadas diuréticas (utilizados para reducir la retención de líquidos)
Otros medicamentos utilizados para reducir la tensión sanguínea (antihipertensivos)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos(AINEs) como al ácido acetilsalicílico (utilizado para tratar artritis, dolores musculares, cefaleas, inflamación, fiebre)
El litio, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos (utilizados para tratar trastornos mentales)
Insulina y antidiabéticos orales
Estimulantes del sistema nervioso autónomo (simpaticomiméticos), como efedrina, fenilefrina, xilometazolina y salbutamol (utilizados para tratar la congestión, la tos, el resfriado y el asma)
Inmunosupresores (utilizados para evitar el rechazo de un trasplante, p. ej., corticoides, agentes citotóxicos y antimetabolitos)
Alopurinol (utilizado para tratar la gota) - procainamida (utilizado en arritmias)
Heparina (utilizada para tratar los coágulos sanguíneos)
Simvastatina (para bajar el colesterol y determinadas grasas de su sangre)
Narcóticos, morfina y medicamentos relacionados (que se utilizan para tratar el dolor severo)
Medicamentos anticancerosos
Anestésicos (utilizados en cirugía o en algunos procedimientos dentales). Dígale a su médico o dentista que está tomando Lisonorm antes de que le administren un anestésico local o general, dado el riesgo de disminución de la tensión sanguínea a corto plazo.
Anticonvulsivantes (como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), utilizados para tratar la epilepsia
Medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas (rifampicina), por VIH (ritonavir) o fúngicas (ketoconazol)
Sales de oro, especialmente cuando se administran por vía intravenosa (utilizadas para tratar los síntomas de la artritis reumatoide)
Dantroleno (relajante muscular que se utiliza para tratar la hipertermia maligna)
Preparados herbales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Toma de Lisonorm con los alimentos, bebidas y alcohol: Deberá evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento. El zumo de pomelo puede interactuar con amlodipino aumentando su efecto; no obstante, este aumento generalmente no es significativo.

Embarazo, lactancia y fertilidad: Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo: Debe comentarle a su médico si piensa que está (o que puede estar) embarazada.

Habitualmente su médico le aconsejará que deje de tomar Lisonorm antes de quedarse embarazada o tan pronto como sepa que está embarazada, y le aconsejará que tome otro medicamento en vez de Lisonorm, ya que Lisonorm no está recomendado al principio del embarazo y no debe tomarlo más allá del tercer mes de embarazo, ya que puede producir daños graves a su bebé si se utiliza después del tercer mes de embarazo.

Lactancia: Coméntele a su médico si está en periodo de lactancia o si está a punto de empezarlo.

Lisonorm no se recomienda en madres que están en periodo de lactancia, y su médico puede elegir otro tratamiento si usted desea dar lactancia materna, sobre todo si su bebé es recién nacido, o nació de forma prematura.

Conducción y uso de máquinas: Antes de conducir un vehículo, utilizar herramientas o máquinas o realizar otras actividades que requieran concentración, asegúrese que conoce cómo le afecta Lisonorm comprimidos. Lisonorm puede afectar a su capacidad de conducir y usar máquinas con seguridad (especialmente al inicio del tratamiento). No conduzca ni utilice máquinas si percibe que Lisonorm afecta negativamente a su capacidad de conducir o usar máquinas.

Reacciones Adversas: Al igual que todos los medicamentos, Lisonorm puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Estos efectos adversos pueden aparecer con determinadas frecuencias, que se definen así:

Muy frecuente: puede afectar a más de 1 de cada 10 personas
Frecuente: puede afectar a entre 1 y 10 de cada 100 personas
Poco frecuente: puede afectar a entre 1 y 10 de cada1000 personas.
Raro: puede afectar a entre 1 y 10 de cada 10.000 personas
Muy raro: puede afectar a menos de 1 de cada 10.000 personas.
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los siguientes efectos adversos frecuentes se observaron en un ensayo clínico realizado con la combinación de amlodipino y lisinopril: Cefalea, tos, y mareo.

Con la utilización de Lisonorm pueden aparecer reacciones alérgicas (hipersensibilidad). Usted debe dejar de tomar Lisonorm y buscar atención médica inmediatamente si desarrolla cualquiera de los siguientes síntomas de angioedema:

Dificultad para respirar con o sin hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta
Hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta que puede causar dificultad para tragar
Picor severo de la piel (con bultos).

Los efectos adversos adicionales de los que se ha informado con amlodipino o lisinopril solos (los dos principios activos de Lisonorm), y que también pueden aparecer con este medicamento son:

Amlodipino Efectos adversos frecuentes: Cefalea, palpitaciones (sentir el latido del corazón), edema (por ejemplo hinchazón de tobillos), sentirse cansado, somnolencia, náuseas, mareo, dolor abdominal, enrojecimiento. Coménteselos a su médico si estos efectos le causan algún problema o si duran más de una semana.

Efectos adversos poco frecuentes: Erupción cutánea, picor en la piel, caída del cabello, manchas rojas en la piel, decoloración de la piel, indigestión, vómitos, calambres musculares, alteración del hábito intestinal (diarrea y estreñimiento), dolor muscular o articular, dolor de espalda, dolor de pecho, cambios de humor (incluyendo ansiedad), depresión, insomnio, temblor, alteraciones visuales, tinnitus (zumbidos en el oído), hipotensión (presión sanguínea baja), dificultad para respirar, alteración del gusto, parestesias (sensaciónde hormigueo o acorchamiento), nariz que no para de moquear, necesidad de orinar frecuentemente por la noche, trastornos de la micción, boca seca, pérdida de la sensación de dolor, aumento del sudor, desvanecimiento, dolor, malestar, debilidad, aumento de los pechos en varones, impotencia, aumento de peso, disminución de peso.

Efectos adversos raros: Confusión.

Efectos adversos muy raros: Reacciones alérgicas, pruebas de función hepática anormales, inflamación del hígado (hepatitis), piel que se vuelve amarilla (ictericia), disminución en el número de leucocitos y plaquetas en la sangre, elevación de la glucosa sanguínea, ataque al corazón (infarto de miocardio), latidos del corazón irregulares (arritmia), tos, reacciones severas de la piel (urticaria, descamación de la piel, reacciones alérgicas severas acompañadas de fiebre, manchas rojas, dolor articular y/o trastornos oculares (síndrome de Stevens- Johnson), hinchazón de labios, párpados y genitales (edema de Quincke)), hinchazón o dolor en las encías, inflamación del páncreas (pancreatitis), inflamación de las paredes estomacales (gastritis), urticaria, sensibilidad a la luz, hipertonía (aumento de la tensión muscular), neuropatía periférica (trastorno de los nervios que causa debilidad y sensación de hormigueo), inflamación de los vasos sanguíneos.

Lisinopril:

Efectos adversos frecuentes Cefalea, mareo o vértigo especialmente al ponerse de pie rápidamente, diarrea, tos, vómitos, problemas renales.

Efectos adversos poco frecuentes: Variaciones del estado de ánimo, cambios en la coloración (azul pálido que pasa a ser rojo) y/o dedos de las manos y los pies dormidos o con hormigueo (fenómeno de Raynaud), cambios en el sabor de las cosas, cansancio, sensación de somnolencia o dificultad para dormirse, sueños extraños, sensación de giro (vértigo), sensaciones anormales en la piel (como hormigueo, cosquilleo, picor, o quemazón), sensación de latidos rápidos e irregulares del corazón (palpitaciones), ataque al corazón (infarto demiocardio), infarto cerebral, nariz que no para de moquear, náuseas (mareo),dolor de estómago o indigestión, impotencia, cansancio, alteraciones en los resultados de algunas pruebas de laboratorio (Que muestran el funcionamiento de riñones e hígado), erupción cutánea, picor, latidos rápidos (taquicardia).

Efectos adversos raros: Angioedema (reacción de hipersensibilidad con hinchazón súbito de labios, cara y cuello y ocasionalmente de los pies y las manos; la tasa de angioedema es más alta en pacientes de raza negra que en pacientes que no son de raza negra), confusión, secreción inadecuada de hormona antidiurética que controla la cantidad de orina que se excreta, problemas renales agudos, fallo renal, boca seca, caída del cabello, psoriasis, urticaria, aumento de los pechos en los hombres. Deterioro del análisis de sangre: disminución de los glóbulos rojos y la hemoglobina. Aumento en el nivel de bilirrubina (pigmento biliar), nivel bajo de sodio en sangre.

Efectos adversos muy raros: Disminución de la glucosa de la sangre (hipoglucemia), dolor de los senos nasales, sibilancias, inflamación de los pulmones (neumonía), piel y/o ojos amarillos (ictericia), inflamación del hígado o del páncreas, insuficiencia hepática, trastornos severos de la piel (entre cuyos síntomas están: enrojecimiento, ampollas, descamación), sudor.

Reducción en el volumen de orina o ausencia de orina. Edema intestinal. Deterioro del recuento sanguíneo: disminución en el número de glóbulos rojos (anemia).

Estos problemas pueden producir hemorragias prolongadas, cansancio, debilidad, enfermedad de los ganglios linfáticos, trastorno autoinmune (cuando su sistema inmune produce anticuerpos contra sus propios tejidos). Es más fácil que usted tenga infecciones.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Desmayo, depresión.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, o farmacéutico, incluso si se trata de efectosadversos que no aparecen en este prospecto

Interacciones: Los diuréticos ahorradores de potasio (como espironolactona, amilorida, triamtereno, utilizados para reducir la retención de líquidos) y los suplementos de potasio o los sustitutos de la sal que contienen potasio sólo se pueden tomar a la vez que Lisonorm bajo estrecha supervisión médica.

Es necesario tener especial prudencia cuando se toma Lisonorm con los siguientes medicamentos:

Medicamentos para orinar llamadas diuréticos (utilizados para reducir la retención de líquidos)
Otros medicamentos utilizados para reducir la tensión sanguínea (antihipertensivos)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como al ácido acetilsalicílico (utilizado para tratar artritis, dolores musculares, cefaleas, inflamación, fiebre)
Litio, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos (utilizados para tratar trastornos mentales)
Insulina y antidiabéticos orales
Estimulantes del sistema nervioso autónomo (simpaticomiméticos), como efedrina, fenilefrina, xilometazolina y salbutamol (utilizados para tratar la congestión, la tos, el resfriado y el asma)
Inmunosupresores (utilizados para evitar el rechazo de un trasplante, p. ej., corticoides, agentes citotóxicos y antimetabolitos)
Alopurinol (utilizado para tratar la gota)
Procainamida (utilizado en arritmias)
Heparina (utilizada para tratar los coágulos sanguíneos)
Simvastatina (para bajar el colesterol y determinadas grasas de su sangre)
Narcóticos, morfina y medicamentos relacionados (que se utilizan para tratar el dolor severo)
Medicamentos anticancerosos
Anestésicos (utilizados en cirugía o en algunos procedimientos d entales).

Dígale a su médico o dentista que está tomando Lisonorm antes de que le administren un anestésico local o general, dado el riesgo de disminución de la tensión sanguínea a corto plazo.

Anticonvulsivantes (como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), utilizados para tratar laepilepsia
Medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas (rifampicina), por VIH (ritonavir) o fúngicas (ketoconazol)
Sales de oro, especialmente cuando se administran por vía intravenosa (utilizadas para tratar los síntomas de la artritis reumatoide)
Dantroleno (relajante muscular que se utiliza para tratar la hipertermia maligna)
Preparados herbales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Toma de Lisonorm con los alimentos, bebidas y alcohol Deberá evitarse el consumo de alcohol durante el tratamiento. El zumo de pomelo puede interactuar con amlodipino aumentando su efecto; no obstante, este aumento generalmente no es significativo.

Embarazo, lactancia y fertilidad Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo Debe comentarle a su médico si piensa que está (o que puede estar) embarazada.

Lactancia Coméntele a su médico si está en periodo de lactancia o si está a punto de empezarlo.

Conducción y uso de máquinas Antes de conducir un vehículo, utilizar herramientas omáquinas o realizar otras actividades que requieran concentración, asegúrese que conoce cómo le afecta Lisonorm comprimidos. Lisonorm puede afectar a su capacidad de conducir y usar máquinas con seguridad (especialmente al inicio del tratamiento).

No conduzca ni utilice máquinas si percibe que Lisonorm afecta negativamente a su capacidad de conducir o usar máquinas.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Lisonorm puede tomarse con o sin comida. Debe tomar el comprimido a la misma hora del día.

Si tiene la impresión de que el efecto de Lisonorm comprimidos es demasiado fuerte o demasiado débil, coménteselo a su médico o farmacéutico.

Uso en niños y adolescentes Lisonorm no debe usarse en niños menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada: En general no es necesaria ninguna modificación de la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Pacientes con insuficiencia hepática: Una enfermedad hepática puede influir en el nivel sanguíneo de amlodipino. En este caso su médico le aconsejará que realice controles médicos más frecuentes.

Pacientes con insuficiencia renal: En su seguimiento médico se realizarán controles frecuentes de la función renal, el potasio sérico y los niveles de sodio durante el tratamiento con Lisonorm. Si empeora su función renal se retirará Lisonorm y se sustituirá por un tratamiento con sus componentes individuales adecuadamente ajustados.

Si toma más Lisonorm del que debe Póngase inmediatamente en contacto con su médico o vaya al servicio de urgencias del hospital más cercano. Es probable que una sobredosis de Lisonorm dé lugar a una tensión sanguínea muy baja, que debe monitorizarse cuidadosamente, y si aparecen síntomas característicos como mareo y cefalea, se le debe colocar tumbado boca arriba. Su médico tomará las medidas que sean oportunas.

En caso de sobredosis o ingestión accidental, consulte con su médico o farmacéutico o llame al Servicio de Información Toxicológica, teléfono 91 562 04 20, indicando el medicamento y la cantidad ingerida. Se recomienda llevar el envase y el prospecto al profesional sanitario.

Si olvidó tomar Lisonorm Si olvida tomar un comprimido, excluya esa dosis por completo. Con el fin de evitar el riesgo de sobredosis no tome una dosis doble para compensar un comprimido olvidado. Tome la siguiente dosis a la hora habitual.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica de la nueva asociación -Inclusión en las normas Farmacológicas -Inserto radicado bajo número 2016106728

CONCEPTO:

Composición: Cada comprimido contiene 20 mg de Lisinopril (como dihidrato) y 10 mg de amlodipino (como besilato)

Forma farmacéutica: Comprimido

Contraindicaciones: Relacionado con Lisinopril:

Hipersensibilidad a lisinopril o a cualquier otro inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE).
Una historia de angioedema asociado a un tratamiento previo con un inhibidor de la ECA
Angioedema hereditario o idiopático.
Segundo y tercer trimestre del embarazo
El uso concomitante de Lisinorm con productos que contienen aliskiren está contraindicado en pacientes con diabetes mellitus o insuficiencia renal (TFG <60 ml / min / 1,73m2).

Relacionada con Amlodipina:

Hipersensibilidad a amlodipino o a cualquier otro derivado de dihidropiridina*Hipotensión grave
Shock (incluyendo shock cardiogénico)
La obstrucción del tracto de salida del ventrículo izquierdo (por ejemplo, estenosis aórtica de alto grado)
Insuficiencia cardíaca hemodinámicamente inestable después de un infarto agudo de miocardio

Relacionado con Lisonorm:

Todas las contraindicaciones arriba detalladas relacionadas con los monocomponentes individuales también se relacionan con la combinación fija Lisinorm.
Hipersensibilidad a cualquiera de los excipientes

Precauciones y Advertencias: Consulte a su médico o farmacéutico antes de empezar a tomar Lisonorm si:

Tiene problemas de corazón
Tiene problemas en sus vasos sanguíneos (Enfermedad vascular del colágeno)
Tiene problemas de riñón
Tiene problemas de hígado
Va a someterse a una cirugía (incluidas las cirugías dentales) o a anestesia
Está en diálisis
Está a punto de recibir un tratamiento llamado aféresis de LDL para eliminar el colesterol de la sangre
Tiene más de 65 años
Tiene diabetes
Tiene una dieta baja en sal y utiliza sustitutos de la sal o suplementos que contienen potasio
Tiene diarrea o vómitos
Recibe tratamiento de desensibilización para reducir la alergia a las picaduras de abeja o de avispa
Tiene niveles elevados de potasio en sangre (hiperpotasemia)
Es usted de origen afroamericano porque los inhibidores de la ECA pueden ser menos efectivos, y también puede que sea más propenso a padecer angioedema (hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta)
Si usted piensa que está (o que pudiera quedarse) embarazada debe decírselo a su médico. No se recomienda utilizar Lisonorm al principio del embarazo, y no debe tomarse si su embarazo es de más de 3 meses, ya que puede causar daños graves a su bebé si lo toma en esa fase del embarazo
Si presenta tos seca persistente durante un periodo prolongado después de empezar a tomar Lisonorm, coménteselo a su médico.

Niños y adolescentes: No debe administrarse Lisonorm a niños menores de 18 años.

Uso de Lisonorm con otros medicamentos:

Comunique a su médico o farmacéutico que está tomando, ha tomado recientemente o podría tener que tomar cualquier otro medicamento.

Es necesario tener especial prudencia cuando se toma Lisonorm con los siguientes medicamentos:

Medicamentos para orinar llamadas diuréticas (utilizados para reducir la retención de líquidos)
Otros medicamentos utilizados para reducir la tensión sanguínea (antihipertensivos)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos(AINEs) como al ácido acetilsalicílico (utilizado para tratar artritis, dolores musculares, cefaleas, inflamación, fiebre)
El litio, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos (utilizados para tratar trastornos mentales)
Insulina y antidiabéticos orales
Estimulantes del sistema nervioso autónomo (simpaticomiméticos), como efedrina, fenilefrina, xilometazolina y salbutamol (utilizados para tratar la congestión, la tos, el resfriado y el asma)
Inmunosupresores (utilizados para evitar el rechazo de un trasplante, p. ej., corticoides, agentes citotóxicos y antimetabolitos)
Alopurinol (utilizado para tratar la gota) - procainamida (utilizado en arritmias)
Heparina (utilizada para tratar los coágulos sanguíneos)
Simvastatina (para bajar el colesterol y determinadas grasas de su sangre)
Narcóticos, morfina y medicamentos relacionados (que se utilizan para tratar el dolor severo)
Medicamentos anticancerosos
Anestésicos (utilizados en cirugía o en algunos procedimientos dentales).

Dígale a su médico o dentista que está tomando Lisonorm antes de que le administren un anestésico local o general, dado el riesgo de disminución de la tensión sanguínea a corto plazo.

Anticonvulsivantes (como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), utilizados para tratar la epilepsia
Medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas (rifampicina), por VIH (ritonavir) o fúngicas (ketoconazol)
Sales de oro, especialmente cuando se administran por vía intravenosa (utilizadas para tratar los síntomas de la artritis reumatoide)
Dantroleno (relajante muscular que se utiliza para tratar la hipertermia maligna)
Preparados herbales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Embarazo, lactancia y fertilidad:

Si está embarazada o en periodo de lactancia, cree que podría estar embarazada o tiene intención de quedarse embarazada, consulte a su médico o farmacéutico antes de utilizar este medicamento.

Embarazo: Debe comentarle a su médico si piensa que está (o que puede estar) embarazada.

Lactancia: Coméntele a su médico si está en periodo de lactancia o si está a punto de empezarlo. Lisonorm no se recomienda en madres que están en periodo de lactancia, y su médico puede elegir otro tratamiento si usted desea dar lactancia materna, sobre todo si su bebé es recién nacido, o nació de forma prematura.

Reacciones Adversas: Al igual que todos los medicamentos, Lisonorm puede producir efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

Estos efectos adversos pueden aparecer con determinadas frecuencias, que se definen así:

Muy frecuente: puede afectar a más de 1 de cada 10 personas
Frecuente: puede afectar a entre 1 y 10 de cada 100 personas
Poco frecuente: puede afectar a entre 1 y 10 de cada1000 personas.
Raro: puede afectar a entre 1 y 10 de cada 10.000 personas
Muy raro: puede afectar a menos de 1 de cada 10.000 personas.
Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Los siguientes efectos adversos frecuentes se observaron en un ensayo clínico realizado con la combinación de amlodipino y lisinopril: Cefalea, tos, y mareo.

Dificultad para respirar con o sin hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta
Hinchazón de cara, labios, lengua y/o garganta que puede causar dificultad para tragar
Picor severo de la piel (con bultos).

Los efectos adversos adicionales de los que se ha informado con amlodipino o lisinopril solos (los dos principios activos de Lisonorm), y que también pueden aparecer con este medicamento son:

Efectos adversos raros: Confusión.

Efectos adversos muy raros: Reacciones alérgicas, pruebas de función hepática anormales, inflamación del hígado (hepatitis), piel que se vuelve amarilla (ictericia), disminución en el número de leucocitos y plaquetas en la sangre, elevación de la glucosa sanguínea, ataque al corazón (infarto de miocardio), latidos del corazón irregulares (arritmia), tos, reacciones severas de la piel (urticaria, descamación de la piel, reacciones alérgicas severas acompañadas de fiebre, manchas rojas, dolor articular y/o trastornos oculares (síndrome de Stevens-Johnson), hinchazón de labios, párpados y genitales (edema de Quincke)), hinchazón o dolor en las encías, inflamación del páncreas (pancreatitis), inflamación de las paredes estomacales (gastritis), urticaria, sensibilidad a la luz, hipertonía (aumento de la tensión muscular), neuropatía periférica (trastorno de los nervios que causa debilidad y sensación de hormigueo), inflamación de los vasos sanguíneos.

Lisinopril:

Efectos adversos frecuentes Cefalea, mareo o vértigo especialmente al ponerse de pie rápidamente, diarrea, tos, vómitos, problemas renales.

Efectos adversos muy raros:

Disminución de la glucosa de la sangre (hipoglucemia), dolor de los senos nasales, sibilancias, inflamación de los pulmones (neumonía), piel y/o ojos amarillos (ictericia), inflamación del hígado o del páncreas, insuficiencia hepática, trastornos severos de la piel (entre cuyos síntomas están: enrojecimiento, ampollas, descamación), sudor. Reducción en el volumen de orina o ausencia de orina. Edema intestinal. Deterioro del recuento sanguíneo: disminución en el número de glóbulos rojos (anemia).

Empeoramiento del análisis de sangre: disminución en el número de plaquetas en la sangre (trombocitopenia), disminución en el número de glóbulos blancos (neutropenia, leucopenia, agranulocitosis). Estos problemas pueden producir hemorragias prolongadas, cansancio, debilidad, enfermedad de los ganglios linfáticos, trastorno autoinmune (cuando su sistema inmune produce anticuerpos contra sus propios tejidos). Es más fácil que usted tenga infecciones.

Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles) Desmayo, depresión.

Si experimenta efectos adversos, consulte a su médico, o farmacéutico, incluso si se trata de efectosadversos que no aparecen en este prospecto

Es necesario tener especial prudencia cuando se toma Lisonorm con los siguientes medicamentos:

Medicamentos para orinar llamadas diuréticos (utilizados para reducir la retención de líquidos)
Otros medicamentos utilizados para reducir la tensión sanguínea (antihipertensivos)
Medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) como al ácido acetilsalicílico (utilizado para tratar artritis, dolores musculares, cefaleas, inflamación, fiebre)
Litio, antidepresivos tricíclicos, antipsicóticos (utilizados para tratar trastornos mentales)
Insulina y antidiabéticos orales
Estimulantes del sistema nervioso autónomo (simpaticomiméticos), como efedrina, fenilefrina, xilometazolina y salbutamol (utilizados para tratar la congestión, la tos, el resfriado y el asma)
Inmunosupresores (utilizados para evitar el rechazo de un trasplante, p. ej., corticoides, agentes citotóxicos y antimetabolitos)
Alopurinol (utilizado para tratar la gota)
Procainamida (utilizado en arritmias)
Heparina (utilizada para tratar los coágulos sanguíneos)
Simvastatina (para bajar el colesterol y determinadas grasas de su sangre)
Narcóticos, morfina y medicamentos relacionados (que se utilizan para tratar el dolor severo)
Medicamentos anticancerosos
Anestésicos (utilizados en cirugía o en algunos procedimientos d entales). Dígale a su médico o dentista que está tomando Lisonorm antes de que le administren un anestésico local o general, dado el riesgo de disminución de la tensión sanguínea a corto plazo.
Anticonvulsivantes (como carbamazepina, fenobarbital y fenitoína), utilizados para tratar laepilepsia
Medicamentos utilizados para tratar infecciones bacterianas (rifampicina), por VIH (ritonavir) o fúngicas (ketoconazol)
Sales de oro, especialmente cuando se administran por vía intravenosa (utilizadas para tratar los síntomas de la artritis reumatoide)
Dantroleno (relajante muscular que se utiliza para tratar la hipertermia maligna)
Preparados herbales que contienen Hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Embarazo Debe comentarle a su médico si piensa que está (o que puede estar) embarazada.

Lactancia

Coméntele a su médico si está en periodo de lactancia o si está a punto de empezarlo. Lisonorm no se recomienda en madres que están en periodo de lactancia, y su médico puede elegir otro tratamiento si usted desea dar lactancia materna, sobre todo si su bebé es recién nacido, o nació de forma prematura.

No conduzca ni utilice máquinas si percibe que Lisonorm afecta negativamente a su capacidad de conducir o usar máquinas.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de 1 comprimido al día. Lisonorm puede tomarse con o sin comida. Debe tomar el comprimido a la misma hora del día.

Si tiene la impresión de que el efecto de Lisonorm comprimidos es demasiado fuerte o demasiado débil, coménteselo a su médico o farmacéutico.

Uso en niños y adolescentes Lisonorm no debe usarse en niños menores de 18 años debido a la falta de datos de seguridad y eficacia.

Pacientes de edad avanzada: En general no es necesaria ninguna modificación de la dosis en pacientes mayores de 65 años.

Si tiene cualquier otra duda sobre el uso de este medicamento, pregunte a su médico o farmacéutico.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

Norma farmacológica: 7.3.0.0.N30

Adicionalmente, la Sala recomienda aprobar el inserto radicado bajo número 2016106728

3.1.4.5. LEVORCET® 10mg – 5mg TABLETAS MASTICABLES

LEVORCET® 5mg – 2.5mg TABLETAS MASTICABLES

LEVORCET® 4mg – 1.25mg TABLETAS MASTICABLES

Expediente: 20113389 Radicado: 2016111116 Fecha: 12/08/2016 Interesado: Laboratorios Legrand S.A Fabricante: Titan Laboratories Pvt Ltd

Composición: *Levorcet® 10mg - 5mg: Cada Tableta contiene: Montelukast 10 mg + Levocetirizina 5 mg *Levorcet® 5mg - 2,5mg: Cada Tableta contiene: Montelukast 5 mg + Levocetirizina 2.5 mg *Levorcet® 4mg - 1,25mg: Cada Tableta contiene: Montelukast 4 mg + Levocetirizina 1.25 mg

Forma Farmacéutica: Tabletas Masticables

Indicaciones: Está indicado en el manejo de los síntomas de la rinitis alérgica persistente.

Contraindicaciones: Levorcet® (Montelukast + Levocetirizina) presenta las siguientes contraindicaciones: *Se contraindica en pacientes con historia de hipersensibilidad a la levocetirizina, cetirizina o a cualquier otro componente de la formulación o a cualquier derivado piperazínico. *Enfermedad renal terminal con una depuración de creatinina inferior a 10 mL/min. *Levocetirizina puede presentar interacción con IMAOs, por lo tanto debe evitarse su uso concomitante. *Historia de hipersensibilidad a montelukast o a alguno de sus componentes. *Embarazo y lactancia.

Precauciones y Advertencias: Precauciones relacionadas con efectos adversos: *Depresión del SNC: Puede causar depresión del SNC, afectando las capacidades físicas o mentales; los pacientes deben ser advertidos sobre cómo realizar tareas que requieran alerta mental (por ejemplo, operar maquinaria o conducir).

*Eosinofilia y vasculitis: En casos raros, los pacientes pueden presentar eosinofilia sistémica, que algunas veces presenta síntomas clínicos de vasculitis consistente con el síndrome de Churg-Strauss, una condición que a menudo se trata con terapia con corticosteroides sistémicos. Se debe evaluar la eosinofilia, erupciones, vasculitis, empeoramiento de los síntomas pulmonares, complicaciones cardíacas y / o neuropatía presentando en sus pacientes. Aunque la asociación causal entre montelukast y estas condiciones subyacentes no se ha establecido.

*Eventos neuropsiquiátricos: Informes posteriores a la comercialización han reportado cambios de comportamiento (por ejemplo, sueños anormales, agitación, agresividad, ansiedad, déficit de atención, depresión, desorientación, alucinaciones, hostilidad, insomnio, irritabilidad, alteraciones de la memoria, agitación, trastornos del sueño, ideación suicida / comportamiento, y temblor) y aunque son raros, se han observado en pacientes pediátricos, adolescentes y adultos. Los pacientes deben ser instruidos para notificar a la persona que prescribe si se producen cambios en el comportamiento.

Precauciones relacionadas con la enfermedad: *Insuficiencia renal: Utilizar con precaución en pacientes adultos con insuficiencia renal leve a severa; Pueden ser necesarios ajustes de dosis. Su uso está contraindicado en la enfermedad renal terminal (depuración de creatinina <10 ml / minuto), los pacientes sometidos a hemodiálisis, y en lactantes y niños de 6 meses a 11 años de edad con insuficiencia renal

*Retención urinaria: Utilizar con precaución en pacientes con un mayor riesgo de retención urinaria (incluyendo lesiones de la médula espinal o la hiperplasia prostática); suspender si se produce retención urinaria.

*Se recomienda precaución con la ingesta de alcohol.

*Ancianos: Usar con precaución en los ancianos

*Asma aguda o broncoespasmo: No debe usarse para reducir los broncoespasmo en los ataques agudos de asma, incluyendo la crisis asmática.

*Asmáticos sensibles a aspirina: Montelukast no detiene la bronchoconstricción inducida por aspirina u otros AINEs

Problemas concurrentes de la farmacoterapia: *Pacientes que toman corticosteroides: Cuando se inhala o se toman corticosteroides sistémicos y están recibiendo montelukast se recomienda reducción gradual de la dosis del esteroide.

Reacciones Adversas: Se pueden presentar los siguientes eventos adversos: Cefalea, mareos, somnolencia, fatiga, agitación, sequedad de boca, malestar abdominal y reacciones alérgicas o de hipersensibilidad.

Podrían presentarse eventos adversos que han sido descritos para otros fármacos antihistamínicos, tales como: Alteración psicomotriz, efectos antimuscarínicos (como retención urinaria, boca seca, visión borrosa y trastornos gastrointestinales), palpitaciones, taquicardia, hipotensión arterial, reacciones de hipersensibilidad (incluyendo broncoespasmo, angioedema, anafilaxia, rash cutáneo, reacciones maculopapulares y fotosensibilidad), eventos adversos extrapiramidales, confusión, agresión, agitación,alucinaciones, depresión, alteraciones del sueño, tremor, convulsiones, parestesias, alteraciones hematológicas, alteraciones hepáticas (hepatitis colestásica, anormalidades de la función hepática).

-Niños de 15 o más años y adultos:>10%: Sistema nervioso central: Cefalea (18%)

-1% a 10%: *Sistema nervioso central: mareos (2%), fatiga (2%), fiebre (2%) *Dermatológica: Erupción cutánea (2%) *Gastrointestinal: Dispepsia (2%), gastroenteritis (2%), dolor de dientes(2%) *Hepática: Aumento de la AST (2%), aumento de la ALT sérica (≥1%) *Neuromuscular y esquelético: Debilidad (2%) *Respiratorio: Congestión nasal (2%), tos (≥1%), epistaxis (≥1%), sinusitis (≥1%), infección del tracto respiratorio superior (≥1%)

-Niños de 2 a ≤14 años: ≥2%: *Sistema nervioso central: fiebre, cefalea Dermatológicos: dermatitis, eczema, erupción cutánea, urticaria, Gastrointestinales: dolor abdominal, dispepsia, gastroenteritis, náusea *Infección: Influenza, varicela, infección viral *Oftálmica: Conjuntivitis *Ótica: otalgia, otitis *Respiratorio: laringitis, faringitis, neumonía, rinorrea, sinusitis, infección del tracto respiratorio superior

-Los niños de 6 a 23 meses:≥2%: *Respiratorio: tos, otitis media, faringitis, rinitis, amigdalitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sibilancias

Informes posteriores a la comercialización: Churg-Strauss, depresión, desorientación, eosinofilia (sistémica), neumonía eosinofílica, eritema multiforme, eritema nudoso, alucinación, la infiltración eosinofílica hepática, hepatitis (patrón mixto, hepatocelular y colestática), hipersensibilidad, insomnio, pérdida de memoria, pancreatitis, parestesia, convulsiones, sonambulismo, síndrome de Stevens-Johnson, ideación suicida, tendencias suicidas, trombocitopenia, necrólisis epidérmica tóxica, incontinencia urinaria en niños.

Interacciones: No se recomienda la administración concomitante de Levocetirizina con fármacos o sustancias que tengan efecto sedante.

Algunas interacciones son: -Alcohol: El efecto sedativo puede ser aumentado. -Antidepresivos tricíclicos: Efecto antimuscarínico pueden estar aumentados.

-Antimuscarínicos: Incremento de los efectos adversos antimuscarínicos, tales como boca seca, retención de la orina, estreñimiento; el uso concomitante puede llevar también a la confusión en pacientes de edad avanzada. -Ansiolíticos e hipnóticos: Efecto sedativo aumentado. -Inhibidores de la MAO: Efectos antimuscarínicos y sedantes aumentados. -Montelukast es sustrato aunque en menor grado de la CYP2C8, CYP2C9, y la CYP3A4. -Amodiaquina: Inhibidores de CYP2C8 puede aumentar la concentración sérica de amodiaquina. Gemfibrozilo: puede aumentar la concentración sérica de Montelukast. -Loxapina inhalado: Agentes para tratar la enfermedad de las vías respiratorias pueden aumentar el efecto adverso de loxapina. -Lumacaftor: Puede disminuir la concentración sérica de Montelukast.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada Levorcet® (Montelukast + Levocetirizina) es: -Niños de 6 meses a 5 años: Montelukast 4 mg + Levocetirizina 1.25 mg una vez al día -Niños de 6 a 14 años: Montelukast 5 mg + Levocetirizina 2.5 mg una vez al día -Adolescentes mayores de 14 años y adultos: Montelukast 10 mg + Levocetirizina 5 mg una vez al día.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica de la nueva asociación -Inclusión en las normas Farmacológicas -Inserto Versión 01 2016 -Información para Prescribir Versión 01 2016

CONCEPTO:

Forma Farmacéutica: Tabletas Masticables

Contraindicaciones: Levorcet® (Montelukast + Levocetirizina) presenta las siguientes contraindicaciones:

*Se contraindica en pacientes con historia de hipersensibilidad a la levocetirizina, cetirizina o a cualquier otro componente de la formulación o a cualquier derivado piperazínico. *Enfermedad renal terminal con una depuración de creatinina inferior a 10 mL/min. *Levocetirizina puede presentar interacción con IMAOs, por lo tanto debe evitarse su uso concomitante. *Historia de hipersensibilidad a montelukast o a alguno de sus componentes. *Embarazo y lactancia.

*Se recomienda precaución con la ingesta de alcohol.

*Ancianos: Usar con precaución en los ancianos

*Asma aguda o broncoespasmo: No debe usarse para reducir los broncoespasmo en los ataques agudos de asma, incluyendo la crisis asmática.

*Asmáticos sensibles a aspirina: Montelukast no detiene la bronchoconstricción inducida por aspirina u otros AINEs

-Niños de 15 o más años y adultos:>10%: Sistema nervioso central: Cefalea (18%)

-Los niños de 6 a 23 meses:≥2%: *Respiratorio: tos, otitis media, faringitis, rinitis, amigdalitis, infecciones del tracto respiratorio superior, sibilancias

Interacciones: No se recomienda la administración concomitante de Levocetirizina con fármacos o sustancias que tengan efecto sedante.

Algunas interacciones son: -Alcohol: El efecto sedativo puede ser aumentado. -Antidepresivos tricíclicos: Efecto antimuscarínico pueden estar aumentados.

-Lumacaftor: Puede disminuir la concentración sérica de Montelukast.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 11.1.4.0.N10

Adicionalmente, el interesado debe ajustar el inserto y la información para Prescribir a la indicación aprobada en esta Acta.

3.1.5 NUEVA FORMA FARMACÉUTICA

3.1.5.1. PROXYM TABLETAS 200 mg

PROXYM TABLETAS 300 mg

Expediente: 20104092 Radicado: 2015171132 Fecha: 01/08/2016 Interesado: Vitalchem Laboratories de Colombia S.A.

Fabricante: Emcure Pharmaceuticals LTD

Composición: Cada tableta de liberación extendida contiene 200 mg de S(+) etodolaco Cada tableta de liberación extendida contiene 300 mg de S(+) etodolaco

Forma farmacéutica: Tableta de liberación prolongada

Indicaciones: Indicado para el alivio del dolor y la inflamación en pacientes con artritis reumatoide y osteoartritis.

Contraindicaciones: S (+) Etodolac no debe utilizarse en pacientes que previamente han mostrado hipersensibilidad a Etodolac. Tampoco debe utilizarse en pacientes con ulcera péptica activa o con antecedentes de enfermedad de úlcera péptica (incluyendo hemorragia gastrointestinal debido a otro medicamento antiinflamatorio no esteroide).

Debido a la posible reactividad cruzada, S (+) Etodolac no debe ser administrado a pacientes que sufren de asma, rinitis o urticaria o que la hayan experimentado durante terapia con aspirina u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos

Precauciones y Advertencias: Se requiere precaución si S (+) Etodolac es administrado a pacientes que sufren de, o tienen antecedentes de asma bronquial ya que los AINES pueden causar broncoespasmo en tales pacientes. Aunque los fármacos antiinflamatorios no esteroides no tienen los mismos efectos directos sobre las plaquetas como aspirina, todos los fármacos que inhiben la biosíntesis de las prostaglandinas pueden interferir, en cierta medida, con la función plaquetaria. Deben observarse cuidadosamente a los pacientes que reciben S (+) Etodolac ya que pueden ser afectados adversamente por tales acciones.

En pacientes con deterioro renal, cardiaco o hepático especialmente aquellos que toman diuréticos, se requiere especial precaución, ya que el uso de AINES puede resultar en deterioro de la función renal. La dosis debe mantenerse tan baja como sea posible y debe vigilarse la función renal.

Sin embargo, el deterioro de la función renal o hepática debido a otras causas puede alterar metabolismo de la droga; pacientes que reciben terapia concomitante a largo plazo, especialmente los ancianos, deben ser observados por los posibles efectos secundarios y las dosis de otros medicamentos deberán ser ajustadas según sea necesario, o descontinuar la droga.

Los efectos adversos gastrointestinales graves como sangrado, ulceración y perforación, pueden ocurrir en cualquier momento con o sin síntomas de advertencia en pacientes tratados con AINEs. Si se presenta cualquier signo de sangrado gastrointestinal, S (+) Etodolac debe suspenderse inmediatamente. Los pacientes en tratamiento prolongado con S (+) Etodolac deben revisarse regularmente, como medida de precaución por ejemplo para evaluar e identificar cambios en la función hepática, renal y parámetros hematológicos. S (+) Etodolac debe utilizarse con precaución en pacientes con retención de líquidos, hipertensión o insuficiencia cardíaca

Reacciones Adversas: Reacciones adversas y efectos secundarios

S-Etodolac puede causar dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, vómitos, náuseas, etc. La mayoría de estos efectos secundarios son leves y no específicos en las terapias de dosis más bajas.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción: Debido a que S (+) Etodolac se une ampliamente a las proteínas, puede ser necesario modificar la dosis de otros fármacos que utilizan un mecanismo similar. La administración concomitante de warfarina y S (+) etodolaco no requieren un ajuste de la dosificación de cualquiera de los fármacos, sin embargo, rara vez ha encontrado prolongación de los tiempos de protrombina, por lo tanto, se debe ejercer precaución cuando S (+) el etodolaco se administra conjuntamente con warfarina. Las pruebas de bilirrubina pueden dar un resultado falso positivo debido a la presencia de metabolitos fenólicos de S (+) Etodolac en la orina.

El uso concomitante de ciclosporina, metotrexato, digoxina o litio con AINES puede provocar un aumento en los niveles séricos de estos compuestos y toxicidad asociada.

También se debe tener cuidado en los pacientes tratados con cualquiera de los siguientes fármacos:

*Antihipertensivos: Reduce el efecto de antihipertensivos. *Mifepristona: AINES deben no utilizarse durante 8 a 12 días después de la administración de mifepristona ya que los AINES pueden reducir el efecto de la mifepristona. *Otros analgésicos: Evitar el uso concomitante de dos o más AINES. *Corticosteroides: Aumento del riesgo de sangrado gastrointestinal. *Antibióticos: Quinolonas: Datos animales indican que los AINEs puede aumentar el riesgo de convulsiones asociadas con antibióticos de quinolona. Los pacientes que toman AINES y quinolonas pueden tener un mayor riesgo de desarrollar convulsiones.

Embarazo y la lactancia: Los medicamentos que inhiben la biosíntesis de prostaglandinas pueden causar distocia y retraso del parto según lo evidenciado por estudios en animales gestantes. Algunos inhibidores de la biosíntesis de prostaglandinas han demostrado interferir con el cierre del ductus arterioso. La seguridad de S (+) Etodolac en el embarazo humano no ha sido establecida y por tanto no debería utilizarse; tampoco se ha establecido su seguridad durante la lactancia y como tal debe evitarse su uso en madres lactantes

Dosificación y Grupo Etario: Dosis: Adultos: una tableta diaria para tomarse entera con un vaso de agua.

Al igual que con otros AINEs, se debe buscar para cada paciente la dosis más baja y el intervalo de dosificación más largo. Por lo tanto, después de observar la respuesta a la terapia inicial con etodolac tabletas de liberación prolongada, la dosis y la frecuencia deben ajustarse para que se adapten a las necesidades individuales de los pacientes.

Para el manejo de los signos y síntomas de la osteoartritis o de la artritis reumatoide, la dosis inicial recomendada de etodolac tabletas de liberación prolongada es de 400 a 1000 mg administrados una vez al día.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Formula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016006530 generado por concepto emitido mediante Acta No. 10 del 2016, numeral 3.1.5.5 para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica de la nueva forma farmacéutica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.5.2. VITAMINA D3 SOLUCIÓN ORAL

Expediente: 200113276 Radicado: 2016109908 Fecha: 11/08/2016 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Fabricante: Laboratorio Franco Colombiano Lafrancol S.A.S.

Composición: Cada 3 mL contienen 300000 UI de vitamina D3 (Colecalciferol). Cada gota contiene 3125 UI de vitamina D3 (Colecalciferol)

Forma farmacéutica: Solución Oral

Indicaciones: Tratamiento de deficiencias orgánicas de Vitamina D, prevención de fracturas osteoporóticas y reducción de la pérdida ósea posmenopáusica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto.

Hipercalcemia y/o hipercalciuria. Hipervitaminosis D.

Precauciones y Advertencias: *Adminístrese con precaución en pacientes con litiasis o insuficiencia renal.

*Deterioro de la función renal: La vitamina D debe ser utilizada con precaución en pacientes con deterioro de la función renal y se debe monitorizar su efecto sobre los niveles de calcio y fosfato. Se debería tener en cuenta el riesgo de calcificación de los tejidos blandos.

*Sarcoidosis: La vitamina D debe prescribirse con precaución en pacientes con Sarcoidosis debido a un posible aumento de la forma activa del colecalciferol, también deben monitorizarse los niveles de calcio en suero y orina.

No hay evidencia clara sobre la relación entre suplementación con vitamina D y la aparición de cálculos renales, aunque dicha relación es plausible especialmente en pacientes que se haga suplementación simultánea con calcio.

Se ha comunicado un aumento del riesgo de fracturas en personas de edad avanzada asociado a la administración de dosis ultra altas de vitamina D (500.000 UI en toma única anual), siendo dicho riesgo mayor durante los tres primeros meses posteriores a la toma única.

*Fertilidad, embarazo y lactancia: Durante el embarazo no se recomiendan dosis de vitamina D, mayores a 1000 UI /día.

Si es necesario se puede prescribir vitamina D en el período de lactancia a dosis que sean equivalentes a 1000 UI/día; esta suplementación no sustituye la administración de Vitamina D del neonato. No se han observado sobredosis inducidas por las madres suplementadas con Vitamina D.

Reacciones Adversas: *Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100) hipercalcemia e hipercalciuria *Raros (>1/10000 a <1/1000) prurito, rash y urticaria.

*La absorción gastrointestinal de Vitamina D3 puede reducirse por el tratamiento simultáneo con resinas intercambiadoras de iones como la Colestiramina, hidrocloruro de Colestipol, Orlistat, o algunos laxantes como el aceite de Parafina. *Algunos agentes citotóxicos como la Actinomicina y los antifúngicos imidazólicos interfieren con la actividad de la Vitamina D3 inhibiendo la conversión de 25- hidroxivitamina D a 1,25 dihidroxivitamina D, mediante la enzima renal 25- hidroxivitaminaD-1-hidroxilasa.

Dosificación y Grupo Etario: Recién nacidos prematuros, recién nacidos, lactantes, niños mayores de 1 año, adolescentes y adultos

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora:

-Evaluación Farmacológica de la Nueva Forma Farmacéutica

CONCEPTO:

Composición: Cada 3 mL contienen 300000 UI de vitamina D3 (Colecalciferol).

Cada gota contiene 3125 UI de vitamina D3 (Colecalciferol)

Forma farmacéutica: Solución Oral

Indicaciones: Tratamiento de deficiencias orgánicas de Vitamina D, prevención de fracturas osteoporóticas y reducción de la pérdida ósea posmenopáusica.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes del producto. Hipercalcemia y/o hipercalciuria. Hipervitaminosis D.

Precauciones y Advertencias: *Adminístrese con precaución en pacientes con litiasis o insuficiencia renal.

Se debería tener en cuenta el riesgo de calcificación de los tejidos blandos.

*Fertilidad, embarazo y lactancia: Durante el embarazo no se recomiendan dosis de vitamina D, mayores a 1000 UI/día.

Reacciones Adversas: *Poco frecuentes (>1/1000 a <1/100) hipercalcemia e hipercalciuria *Raros (>1/10000 a <1/1000) prurito, rash y urticaria.

Interacciones: *El uso concomitante de antiepilépticos (Fenitoína, barbitúricos u otros medicamentos inductores de enzimas hepáticas) puede reducir el efecto de la Vitamina D3 mediante su inactivación metabólica. *Se recomienda la monitorización del calcio sérico en caso de tratamiento con diuréticos tiazídicos, ya que estos pueden reducir la eliminación del Calcio en orina *El uso concomitante de glucocorticoides puede disminuir el efecto de la Vitamina D3 *La administración de Vitamina D3 puede aumentar el riesgo de toxicidad por digitálicos u otros glucósidos cardíacos, en estos casos se requiere controles electrocardiográficos y monitorización médica estricta. *La absorción gastrointestinal de Vitamina D3 puede reducirse por el tratamiento simultáneo con resinas intercambiadoras de iones como la Colestiramina, hidrocloruro de Colestipol, Orlistat, o algunos laxantes como el aceite de Parafina. *Algunos agentes citotóxicos como la Actinomicina y los antifúngicos imidazólicos interfieren con la actividad de la Vitamina D3 inhibiendo la conversión de 25- hidroxivitamina D a 1,25 dihidroxivitamina D, mediante la enzima renal 25-hidroxivitaminaD-1-hidroxilasa.

Dosificación y Grupo Etario: Recién nacidos prematuros, recién nacidos, lactantes, niños mayores de 1 año, adolescentes y adultos

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

Normas Farmacológica: 21.1.0.0.N10

3.1.5.3. DACEPTON®

Expediente: 20104307 Radicado: 2015172471 / 2016074519 Fecha: 03/06/2016 Interesado: Laboratorios Legrand S.A.

Fabricante: EVER Neuro Pharma GmbH

Composición: Cada vial de 20mL contiene Apomorfina hidrocloruro hemihidrato equivalentes a 100mg de apomorfina Cada cárpula de 3mL contiene Apomorfina hidrocloruro hemihidrato equivalentes 30mg de apomorfina

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Dacepton® (Apomorfina solución inyectable), está indicado como coadyuvante en el tratamiento de la Enfermedad de Parkinson en fase “off”.

Contraindicaciones: Dacepton® (Apomorfina solución inyectable) tiene las siguientes contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Pacientes con depresión respiratoria.

Demencia.

Enfermedades psicóticas.

Insuficiencia hepática.

Menores de 18 años de edad.

No debe administrarse apomorfina a pacientes con una respuesta “on” a la levodopa que se acompañe por discinesia o distonía graves.

Embarazo y Lactancia: No hay experiencia del uso de apomorfina en mujeres embarazadas ni durante la lactancia, por lo cual no se recomienda su utilización en estas situaciones, salvo que el balance riesgo/beneficio y el criterio médico así lo indique y sea claramente necesaria su administración

Precauciones y advertencias: Dacepton® (Apomorfina solución inyectable) tiene las siguientes precauciones:

La apomorfina debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedad renal, pulmonar o cardiovascular y en personas con predisposición o tendencia a presentar náuseas y vómitos.

Se recomienda precaución adicional durante el inicio del tratamiento en personas de edad avanzada y/o pacientes debilitados.

Puesto que la apomorfina puede producir hipotensión (incluso aunque se administre con tratamiento previo con domperidona), se debe tener precaución y tomar las medidas que se consideren pertinentes en los pacientes con cardiopatías previas o en los pacientes que tomen medicamentos vasoactivos, como antihipertensivos y especialmente en los pacientes con enfermedad actual o historia de hipotensión postural.

Puesto que la apomorfina, especialmente a dosis elevadas, puede provocar la prolongación del intervalo QT, se debe tener precaución al tratar a pacientes con historia o enfermedad actual de arritmias, especialmente aquellos con riesgo de presentar arritmia por “torsades de pointes”.

La apomorfina se asocia con efectos subcutáneos locales que a veces pueden reducirse si se rotan los lugares de inyección o posiblemente si se utiliza ultrasonido (en caso de estar disponible) para evitar las zonas de nodularidad e induración.

Se recomienda precaución al combinar apomorfina con otros medicamentos, especialmente aquellos con un estrecho rango terapéutico.

Los problemas neuropsiquiátricos coexisten en muchos pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada. Se ha documentado que en algunos pacientes los trastornos neuropsiquiátricos se pueden exacerbar con la apomorfina. Se debe tener especial precaución al utilizar apomorfina en estos pacientes.

La apomorfina se ha asociado con somnolencia y con episodios de comienzo repentino del sueño, especialmente en pacientes con enfermedad de Parkinson. Debe informarse de esto a los pacientes y recomendarles que tengan precaución si conducen o utilizan máquinas durante el tratamiento con apomorfina. Los pacientes que han experimentado somnolencia y/o un episodio de comienzo repentino del sueño, deben evitar conducir o manejar máquinas. Además, se debe considerar una reducción de la dosis o la interrupción del tratamiento

Dacepton® (Apomorfina solución inyectable) tiene las siguientes advertencias: La apomorfina no debe usarse por vía intravenosa.

Los pacientes seleccionados para el tratamiento con Dacepton® solución inyectable (o sus cuidadores), deberán ser capaces de reconocer la aparición de los síntomas “off” y de inyectarse por sí mismos el medicamento o, de lo contrario, disponer de un cuidador responsable.

Se recomienda que el tratamiento con apomorfina sea iniciado en un centro clínico y/o médico, controlado por un especialista. El paciente deberá ser supervisado por un médico con experiencia en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (p. ej. un neurólogo).

El tratamiento del paciente con levodopa, con o sin agonistas de dopamina, deberá optimizarse antes de iniciar el tratamiento con Dacepton® La solución de Dacepton® (Apomorfina solución inyectable), debe inspeccionarse visualmente antes de usarla.

Solo debe usarse si es una solución transparente, incolora a ligeramente amarillenta y sin partículas.

Dacepton® solución inyectable contiene metabisulfito de sodio, que en raras ocasiones, puede producir broncoespasmo y reacciones alérgicas graves.

Dacepton® solución inyectable contiene 3,4 mg de sodio por cada ml, lo cual deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Se ha notificado anemia hemolítica y trombocitopenia en pacientes tratados con apomorfina. Se recomienda hacer controles hematológicos periódicos, al igual que en aquellos casos de tratamiento concomitante con levodopa.

Trastornos de control de los impulsos: Los pacientes deben ser controlados con regularidad para detectar el desarrollo de trastornos de control de los impulsos. Los pacientes y sus cuidadores deben ser informados de que pueden presentarse síntomas conductuales de trastornos de control de los impulsos en los pacientes tratados con agonistas de la dopamina, incluida la apomorfina, como son el juego patológico, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras o los gastos compulsivos y el comer de manera compulsiva. Deberá considerarse reducir o interrumpir gradualmente la dosis si se desarrollan estos síntomas

Dosificación y Grupo Etario: Dacepton® es una solución inyectable disponible en Vial o en Cárpulas para administración por vía subcutánea en pacientes adultos.

La dosis diaria de Dacepton® solución para administración subcutánea varía de forma considerable entre pacientes adultos, oscilando habitualmente entre 3 y 30 mg al día.

Se recomienda que la dosis diaria total de apomorfina en adultos no supere los 100 mg.

La dosis puede variar y se puede cambiar en función de la respuesta del paciente. La posología óptima de apomorfina varía de una persona a otra, pero, una vez establecida, se mantiene relativamente constante en cada paciente.

En pacientes cuyo control global siga siendo insatisfactorio utilizando inyecciones intermitentes, o en aquellos en quienes se requieran muchas y frecuentes inyecciones, podrán comenzar o cambiar a perfusiones subcutáneas continuas mediante una bomba de infusión y/o minibomba y/o bomba de jeringa y/o pluma inyectora (“pen injector”). La elección del dispositivo que se deba utilizar, así como el ajuste de la dosis requerida, será determinada por el médico de acuerdo con las necesidades particulares del paciente.

La perfusión subcutánea se inicia a una velocidad de 1 mg de apomorfina por hora y, después, se aumenta de acuerdo con la respuesta individual cada día.

Los aumentos en la velocidad de la perfusión no deben exceder 0,5 mg a intervalos no inferiores a 4 horas. La velocidad de perfusión por hora puede variar entre 1 mg y 4 mg, lo cual equivale un rango aproximado entre 0,014 y 0,06 mg/kg/hora.

Las perfusiones solo deben realizarse durante las horas de vigilia. Excepto que el paciente sufra problemas nocturnos graves, no se aconsejan perfusiones durante las 24 horas. No se ha observado que se produzca un fenómeno de tolerancia a la terapia siempre y cuando haya un período sin tratamiento de al menos 4 horas durante la noche. En cualquiera de los casos, el lugar de la perfusión debe cambiarse cada 12 horas.

Es posible que los pacientes deban complementar la perfusión continua con bolos de refuerzo intermitentes, según sean necesarios, y según lo indique el médico.

Puede considerarse una reducción de la dosificación de otros agonistas de la dopamina durante el tratamiento con apomorfina. Algunos estudios han demostrado que se puede reducir la dosis de Levodopa, aunque este efecto varía de forma importante entre pacientes y deberá ser considerado y controlado cuidadosamente por un médico con experiencia.

Se recomienda prescribir domperidona, generalmente 20 mg tres veces al día, durante al menos dos días antes de comenzar el tratamiento. Una vez establecido el tratamiento, la terapia con domperidona podrá reducirse gradualmente en algunos pacientes, pero solo podrá eliminarse con éxito en algunos casos, sin que se observe vómito y/o hipotensión

Vía de administración: Dacepton® (Apomorfina solución inyectable) se administra por vía subcutánea.

Interacciones: Se pueden presentar las siguientes interacciones farmacológicas:

Los medicamentos con acción antidopaminérgica (por ejemplo, neurolépticos, metoclopramida, etc) pueden tener un efecto antagonista si se usan con apomorfina. Si se deben usar medicamentos neurolépticos en pacientes con enfermedad de Parkinson tratados con agonistas de la dopamina, podrá considerarse una reducción gradual de la dosis de apomorfina.

Existe la posibilidad de interacción entre la clozapina y la apomorfina; sin embargo, la clozapina también puede usarse para reducir los síntomas de complicaciones neuropsiquiátricas.

No se han estudiado los posibles efectos de la apomorfina sobre las concentraciones plasmáticas de otros medicamentos.

Por lo tanto, se recomienda precaución al combinar la apomorfina con otros medicamentos, especialmente los que tienen un rango terapéutico estrecho.

La apomorfina puede potenciar los efectos de fármacos con acción vasodilatadora, antihipertensivos y cardíacos.

Se recomienda evitar la administración de apomorfina con otros medicamentos que puedan prolongar el intervalo QT.

No se recomienda la administración concomitante con antagonistas del receptor de serotonina (por ejemplo, alosetron, dolasetron, granisetron, ondansetron, palonosetron) debido a la posibilidad de hipotensión e incluso pérdida del estado de conciencia.

La apomorfina puede causar somnolencia, por lo cual se debe tener precaución al administrar concomitantemente con fármacos que tengan efectos sedantes o depresores del sistema nervioso, incluyendo el alcohol

Efectos Adversos: Dacepton® (Apomorfina solución inyectable) puede ocasionar lo siguiente

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Poco frecuentes: anemia hemolítica y trombocitopenia.

Raros: Eosinofilia.

Trastornos del sistema inmunológico: Raros: Debido a la presencia del metabisulfito sódico, pueden aparecer reacciones alérgicas (que incluyen anafilaxis y broncoespasmo).

Trastornos Psiquiátricos: Frecuentes: Los trastornos neuropsiquiátricos son frecuentes en los pacientes con enfermedad de Parkinson. La administración de apomorfina debe realizarse con especial precaución en estos pacientes. Se han producido trastornos neuropsiquiátricos (que incluyen confusión transitoria leve y alucinaciones visuales) durante el tratamiento con apomorfina.

Frecuencia No conocida: Trastornos de control de los impulsos: Los pacientes tratados con agonistas de la dopamina, incluyendo apomorfina, pueden presentar síntomas conductuales de trastornos de control de los impulsos; algunos ejemplos son: juego patológico, el aumento de la libido, la hipersexualidad, las compras o los gastos compulsivos y el comer de manera compulsiva.

Trastornos del sistema nervioso: Frecuentes: Puede aparecer sedación transitoria tras cada dosis de apomorfina al comienzo del tratamiento; esto normalmente se resuelve en las primeras semanas. La apomorfina se asocia con somnolencia, vértigo/mareos.

Poco frecuentes: La apomorfina puede provocar discinesias durante los períodos “on”, que pueden ser graves en algunos casos y, en algunos pacientes pueden llevar a la interrupción del tratamiento. La apomorfina se ha asociado con episodios de inicio súbito del sueño.

Trastornos vasculares: Poco frecuentes: Se ha observado hipotensión postural en forma ocasional y normalmente es transitoria.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos: Frecuentes: Se han notificado bostezos.

Poco frecuentes: Se ha notificado dificultad respiratoria.

Trastornos gastrointestinales: Frecuentes: Náuseas y vómito.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Poco frecuentes: Erupción local y generalizada.

Trastornos generales y relacionados con el lugar de administración: Muy Frecuentes: La mayoría de los pacientes experimentan reacciones en el lugar de la inyección, especialmente con el uso continuado. Se puede presentar: nódulos subcutáneos, sensibilidad a la palpación, induración, paniculitis y eritema. También pueden aparecer otras reacciones locales (tales como irritación, prurito, hematomas y dolor).

Poco frecuentes: Se han notificado casos de necrosis y ulceración en el lugar de inyección.

Frecuencia no conocida: Edema periférico.

Otros eventos adversos que se han reportado con la utilización de apomorfina son: cefalea, tremor, calor, sudoración, hiperhidrosis, salivación, artralgias, dolor lumbar, dolores musculoesqueléticos, estreñimiento y/o diarrea, reacciones alérgicas dermatológicas, dermatitis de contacto, equimosis, granuloma en el sitio de la inyección, paniculitis (algunas veces con ulceración), delirios, confusión, desorientación, paranoia, agresividad, agitación, euforia, inquietud, ansiedad, depresión, disnea, edemas, fatiga, debilidad, alteraciones del sueño (incluyendo insomnio), degeneración macular, erecciones dolorosas o priapismo, prolongación del intervalo QT, palpitaciones, taquicardia, sincope, falla cardíaca, arresto cardíaco, angina, dolor torácico, infarto, estomatitis.

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al requerimiento emitido mediante Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.5.3 en el sentido de allegar la información para prescribir Versión 01-2015 corregida y una nueva versión de inserto diferente al allegado inicialmente y distinto para cada uno de los productos Dacepton 10 mg/mL y Dacepton 5 mg/mL.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado dio respuesta satisfactoria al concepto emitido mediante Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.5.3., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar la información para prescribir versión 01-2015 Diciembre / 2015 e inserto allegados mediante radicado 2016074519

3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. XUMADOL1g GRANULADO EFERVESCENTE

Expediente: 20112653 Radicado: 2016102598 Fecha: 29/07/2016 Interesado: Rb Pharmaceuticals S.A.S Fabricante: Italfarmaco, S.A.

Composición: Cada sobre contiene paracetamol 1 g

Forma farmacéutica: Granulado efervescente

Indicaciones: Tratamiento sintomático del dolor de intensidad moderada. Estados febriles.

Contraindicaciones: * Hipersensibilidad al paracetamol o a alguno de los excipientes.

Pacientes con enfermedades hepáticas (con insuficiencia hepática o sin ella) o hepatitis viral ya que aumenta el riesgo de hepatotoxicidad

Precauciones y Advertencias: Se debe administrar el paracetamol con precaución, evitando tratamientos prolongados en pacientes con anemia, afecciones cardíacas o pulmonares o con disfunción renal (en este último caso, el uso ocasional es aceptable, pero la administración prolongada de dosis elevadas puede aumentar el riesgo de aparición de efectos renales adversos).

La utilización de paracetamol en pacientes que consumen habitualmente alcohol (tres o más bebidas alcohólicas al día) puede provocar daño hepático.

En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol. Se recomienda precaución en pacientes asmáticos sensibles al ácido acetilsalicílico, debido a que se han descrito ligeras reacciones broncoespásmicas con paracetamol (reacción cruzada) en estos pacientes, aunque solo se manifestaron en menos del 5% de los ensayados.

El uso simultáneo de más de un medicamento que contenga paracetamol, puede dar lugar a cuadros de intoxicación. Los cuadros tóxicos asociados a paracetamol sepueden producir tanto por la ingesta de una sobredosis única o por varias tomas con dosis excesivas de paracetamol.

Se han producido comunicaciones de casos de hepatotoxicidad con dosis diarias inferiores a 4g. Si el dolor se mantiene durante más de 5 días o la fiebre durante más de 3 días, o empeoran o aparecen otros síntomas, se debe reevaluar la situación clínica.

Advertencias sobre excipientes: Este medicamento puede ser perjudicial para personas con fenilcetonuria porque contiene aspartamo que es una fuente de fenilalanina. Este medicamento contiene 3,97 mmol (91,34 mg) de sodio por sobre, lo que deberá tenerse en cuenta en el tratamiento de pacientes con dietas pobres en sodio.

Interacciones con pruebas de diagnóstico: El paracetamol puede alterar los valores de las siguientes determinaciones analíticas: *Sangre: aumento biológico de transaminasas (ALT y AST), fosfatasa alcalina, amoníaco, bilirrubina, creatinina, lactato deshidrogenasa (LDH) y urea; aumento (interferencia analítica) de glucosa, teofilina y ácido úrico. Aumento del tiempo de protrombina (en pacientes con dosis de mantenimiento de warfarina, aunque sin significación clínica). Reducción (interferencia analítica) de glucosa cuando se utiliza el método de oxidasa-peroxidasa. *Orina: pueden aparecer valores falsamente aumentados de metadrenalina y ácido úrico.

*Pruebas de función pancreática mediante la bentiromida: el paracetamol, como la bentiromida, se metaboliza también en forma de arilamina, por lo que aumenta la cantidad aparente de ácido paraaminobenzoico (PABA) recuperada; se recomienda interrumpir el tratamiento con paracetamol al menos tres días antes de la administración de bentiromida. *Determinaciones del ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en orina: en las pruebas cualitativas diagnósticas de detección que utilizan nitrosonaftol como reactivo, el paracetamol puede producir resultadosfalsamente positivos. Las pruebas cuantitativas no resultan alteradas.

Reacciones Adversas: Las reacciones adversas del paracetamol son, por lo general, raras o muy raras. Se han observado las siguientes reacciones adversas, que se clasifican por órganos y sistemas y por frecuencias.

Los siguientes datos de frecuencia son la base para la evaluación de las reacciones adversas: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos Generales: Raros: Malestar.

Muy raros: Reacciones de hipersensibilidad que oscilan, entre una simple erupción cutánea o una urticaria y shock anafiláctico.

Trastornos hepatobiliares: Raros: Niveles aumentados de transaminasas hepáticas.

Muy raros: Hepatotoxicidad (ictericia).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición:

Muy raros: Hipoglucemia.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático: Muy raros: Trombocitopenia, agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, anemia hemolítica.

Trastornos vasculares: Raros: Hipotensión.

Trastornos renales y urinarios: Muy raros: Piuria estéril (orina turbia), efectos renales adversos.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: Muy raras: se han notificado reaccionescutáneas graves.

Interacciones: El paracetamol se metaboliza a nivel hepático, dando lugar a metabolitos hepatotóxicos por lo que puede interaccionar con fármacos que utilicen sus mismas vías de metabolización. Dichos fármacos son:

*Anticoagulantes orales (acenocumarol, warfarina): La administración crónica de dosis de paracetamol superiores a 2 g/día con este tipo de productos, puede provocar un incremento del efecto anticoagulante, posiblemente debido a una disminución de la síntesis hepática de los factores que favorecen la coagulación. Dada su aparente escasa relevancia clínica, se considera la alternativa terapéutica a salicilatos, cuando existe terapia con anticoagulantes.

*Alcohol etílico: Potenciación de la toxicidad del paracetamol, por posible inducción de la producción hepática de productos hepatotóxicos derivados del paracetamol.

*Anticonvulsivantes (fenitoína, fenobarbital, metilfenobarbital, primidona): Disminución de la biodisponibilidad del paracetamol así como potenciación de la hepatotoxicidad en sobredosis, debido a la inducción del metabolismo hepático.

*Cloranfenicol: Potenciación de la toxicidad del cloranfenicol, por posible inhibición de su metabolismo hepático.

*Estrógenos: Disminución de los niveles plasmáticos de paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo.

*Diuréticos del asa: Los efectos de los diuréticos pueden verse reducidos, ya que el paracetamol puede disminuir la excreción renal de prostaglandinas y la actividad de la renina plasmática.

*Isoniazida: Disminución del aclaramiento de paracetamol, con posible potenciación de su acción y/o toxicidad, por inhibición de su metabolismo hepático.

*Lamotrigina: Disminución del área bajo la curva (20%) y de la vida media (15%) de lamotrigina, con posible inhibición de su efecto, por posible inducción de su metabolismo hepático.

*Probenecid: Puede incrementar ligeramente la eficacia terapéutica del paracetamol.

*Propanolol: El propranolol inhibe el sistema enzimático responsable de la glucuronidación y oxidación del paracetamol. Por lo tanto, puede potenciar la acción del paracetamol.

*Rifampicina: Aumento del aclaramiento de paracetamol por posible inducción de su metabolismo hepático. - Anticolinérgicos (glicopirrono, propantelina): Disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por la disminución de velocidad en el vaciado gástrico. *Resinas de intercambio iónico (colestiramina): Disminución en la absorción del paracetamol, con posible inhibición de su efecto, por fijación del paracetamol en intestino.

*Zidovudina: Puede provocar la disminución de los efectos farmacológicos de la zidovudina por un aumento del aclaramiento de dicha sustancia

Dosificación y Grupo Etario: Posología Adultos y adolescentes mayores de 15 años: La dosis habitual es de 1 sobre (1g de paracetamol) de 3 a 4 veces al día. Las tomas deben espaciarse al menos 4 horas. No se excederá de 4 g (4 sobres) cada 24 horas.

Insuficiencia renal grave:

Cuando se administra paracetamol en caso de insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina inferior a 10 ml/min), se recomienda que el intervalo entre 2 tomas sea como mínimo de 8 horas.

Insuficiencia hepática: Está contraindicado. Pacientes de edad avanzada En pacientes geriátricos se ha observado un aumento de la semivida de eliminación del paracetamol por lo que serecomienda reducir la dosis del adulto en un 25%.

Otras situaciones clínicas: En alcohólicos crónicos no se debe administrar más de 2 g/día de paracetamol.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta Libre

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica de la Nueva concentración -Inserto Versión Noviembre 2015

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.6.2. AVONZA®TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente: 200113357 Radicado: 2016110742 Fecha: 12/08/2016 Interesado: Laboratorios VIHCorp Ltd Fabricante: Mylan Laboratories Limited

Composición: Cada tableta recubierta contiene 300 mg fumarato disoproxilo tenofovir, 300mg lamivudina y 400mg efavirenz

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas por una película

Indicaciones: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400mg tabletas es una combinación de dosis fija de tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina y efiravenz.

Está indicado en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana – 1 (VIH-1) en adultos y adolescentes (a partir de los 12 años de edad y >40 kg de peso) con supresión virológica a niveles de ARN VIH de <50 copias / ml en la combinación actual de la terapia antiretroviral por más de 3 meses. Los pacientes no deben haber experimentado falla virológica en ninguna de las terapias antirretrovirales previas.

La elección de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas para el tratamiento de pacientes con experiencia en terapias antirretrovirales con infección VIH-1 se debe basar en las pruebas de resistencia viral individual y/o la historia de tratamientos del paciente.

Se deben considerar las directrices oficiales del tratamiento para la infección por VIH-1 (ej, las de la OMS).

Contraindicaciones: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas está contraindicado en pacientes con hipersensiblidad clínicamente significativa a tenofovir, lamivudina o efavirenz o a alguno de los excipientes contenidos en la formulación.

Las preparaciones herbales que contienen la Hierba de San Juan (Hypericum perforatum) no deben ser usadas cuando se está tomando Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas debido al riesgo de disminución de la concentración plasmática.

Debido a que Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas es un producto de una combinación de dosis fija, la dosis de efavirenz no puede ser alterada, por lo tanto, voriconazol y Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no deben ser coadministradas.

Precauciones y Advertencias: General: *Como combinación fija, Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no debe ser co-administrado con otro producto médico que contenga cualquiera de los mismos ingredientes activos, efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato.

*Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no deben ser administrados de manera concomitante con otros análogos de la citidina tales como emtricitabina.

*Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no debe ser suministrado de manera concomitante con adefovir dipivoxil.

Transmisión de VIH: No se ha demostrado que el tratamiento con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas elimine el riesgo de transmisión de la infección de VIH por transmisión sexual o por transfusión sanguínea, aunque el riesgo puede disminuir. Los pacientes deben seguir usando las protecciones adecuadas para evitar la transmisión de VIH.

Didanosina: La co-administración de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas y didanosina no está recomendada debido a que la exposición a la didanosina es incrementada de manera significativa después de la coadministración con tenofovir disoproxil fumarato.

Enfermedad hepática: La seguridad y la farmacocinética de efavirenz, no ha sido investigada en pacientes con falla hepática severa. Por lo tanto, Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas solo deben ser usadas en este grupo de pacientes si los beneficios sobrepasan los riesgos y con un monitoreo de seguridad muy de cerca.

Toxicidad hepática: Un incremento en los niveles de las transaminasas puede ocurrir meses después del inicio con efavirenz y puede ser más frecuente en pacientes con co-infección de HBV – y/o HCV.

Se recomienda descontinuar si hay Hepatotoxicidad sintomática, o si los niveles de transaminasas son >10 veces al límite superior normal.

La falla hepática se ha presentado en pacientes sin enfermedad hepática preexistente u otros factores de riesgo que puedan ser identificados. El monitoreo de las enzimas hepáticas debe ser considerado en pacientes sin preexistencia de disfunción hepática u otros factores de riesgo.

*Pacientes con VIH y co-infección con hepatitis B (HBV) o virus C (HCV): Los pacientes con hepatitis B o C crónica y tratados con una terapia antiretroviral combinada tienen un riesgo incrementado para reacciones hepáticas adversas severas o potencialmente fatales.

Los médicos deben referirse a las directrices de tratamiento para el óptimo mantenimiento de los pacientes con infección de VIH coinfectados con HBV.

La lamivudina y el tenofovir disoproxil fumarato también son activos contra HBV. Por lo tanto, la suspensión de la terapia de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas en pacientes coinfectados con VIH y HBV puede estar asociado con exacerbaciones de hepatitis agudas severas.

Los pacientes coinfectados con VIH y HBV que suspenden Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas deben ser monitoreados de cerca con un seguimiento tanto clínico como de laboratorio de por lo menos 4 meses después de suspendido el tratamiento con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas. Si es adecuado, el reinicio del de una terapia específica anti hepatitis B puede ser garantizada.

En pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, la suspensión del tratamiento no está recomendada debido a que la exacerbación de la hepatitis puede conllevar a una descompensación hepática.

Rash: Un brote ligero a moderado se desarrolla muy frecuentemente dentro de las dos primeras semanas después del inicio del tratamiento con efavirenz y no requiere una suspensión del tratamiento. El brote generalmente se resuelve en dos semanas. Brote severo o eritema, incluyendo el Síndrome de Stevens – Johnson, requiere de una suspensión inmediata.

Sistema nervioso central y efectos psiquiátricos: Los efectos colaterales del sistema nervioso central y psiquiátricos son muy comunes después del inicio del tratamiento con efavirenz. Estos síntomas típicamente ocurren dentro de la primera semana de tratamiento y usualmente se resuelven dentro de las primeras 4 semanas de tratamiento. Hay un efecto adicional potencial con el alcohol y las drogas psicoactivas. Los pacientes deben ser advertidos de que si presentan síntomas como depresión severa, psicosis o ideas suicidas, deben contactar inmediatamente a su médico para determinar si los beneficios sobrepasan el riesgo de continuar con la terapia.

Función renal: El tenofovir es principalmente eliminado por vía renal por medio de una combinación de filtración glomerular y secreción tubular activa. Por lo tanto, la eliminación es disminuida en pacientes con falla renal. Hay datos limitados sobre la seguridad y la eficacia de tenofovir disoproxil fumarato en pacientes con falla renal (<80 ml/min). En dichos pacientes, Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas solo deben ser usados si los beneficios potenciales del tratamiento sobrepasan los riesgos potenciales.

En pacientes con falla renal moderada a severa, la vida media en el plasma de lamivudina es incrementada debido a una disminución en la eliminación. Se recomienda disminuir las dosis en pacientes con una depuración de creatinina <50 ml/min.

El uso de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no está recomendado en pacientes con depuración de creatinina <50 ml/min, debido a que no se logra una reducción adecuada en la dosis con una tableta combinada.

La falla renal, la creatinina elevada, hipofosfatemia y tubolopatía proximal (incluyendo el Síndrome de Fanconi) han sido reportados con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en la práctica clínica. Se recomienda que la eliminación de creatinina se calcule en todos los pacientes antes del inicio de la terapia y es clínicamente adecuado durante la terapia con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas.

Un monitoreo de rutina calculando la eliminación de creatinina y fosfato sérico deben ser realizados en pacientes con riesgo de falla renal.

En pacientes recibiendo tenofovir disoproxil fumarato, la función renal debe ser reevaluada dentro de la siguiente semana, incluyendo mediciones de glucosa en sangre, concentraciones de potasio sanguíneo y glucosa en la orina, si el fosfato sérico es < 1.5 mg/dl (0.48 mmol/l) o si la eliminación de creatinina disminuye a niveles inferiores a 50 ml/min.

Se debe también considerar interrumpir el tratamiento con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/400 mg tabletas en pacientes cuya eliminación de creatinina baje a niveles inferiores a 50 ml/min o si el fosfato sérico disminuye a menos de 1.0 mg/dl (0.32 mmol/l).

Las Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas deben ser evitadas con el uso concurrente de un producto medicinal nefrotóxico (ej.: aminoglicósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancicomicina, cidofovir o interleuquina -2). Si no es posible evitar el uso concomitante de tenofovir disoproxil fumarato y agentes nefrotóxicos, la función renal debe ser monitoreada semanalmente.

Efectos óseos: En un estudio clínico controlado, la disminución en la densidad ósea en su densidad mineral de la espina y cambios en los biomarcadores óseos de la línea base fueron observados en ambos grupos de tratamiento, pero fue significativamente mayor en el grupo tratado con tenofovir disoproxil fumaratoque en el grupo de comparación tratado con estavudina (cada combinación con lamivudina y efavirenz) en 144 semanas. Una disminución en la densidad ósea de los huesos de la cadera fue significativamente mayor en este grupo hasta la semana 96. Sin embargo, no hubo un incremento en el riesgo de fracturas o evidencia para una relevancia clínica de anormalidades óseas durante 144 semanas.

El tenofovir fue estudiado en sujetos pediátricos infectados con VIH-1 de 12 años de edad y mayores. Bajo circunstancias normales, la densidad mineral ósea incrementa rápidamente en este grupo de edad. En este estudio, la tasa promedio de ganancia ósea fue menor en el grupo tratado con tenofovir cuando fue comparado con el grupo placebo. El crecimiento esquelético (talla) no se vio afectado. Los marcadores de los recambios óseos en sujetos pediátricos tratados con tenofovir de 12 años de edad y más sugieren un incremento en el recambio óseo que es consistente con los efectos observados en adultos.

Debido a los posibles efectos de tenofovir sobre el metabolismo óseo, Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas solamente deben ser usadas en adolescentes bajo la edad de 18 años si se considera que los beneficios superan los riesgos.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es rara pero severa, es una complicación que pone en riesgo la vida asociada con el uso de inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR).

Se sabe que varios otros agentes de esta clase producen acidosis láctica. Los datos preclínicos y clínicos sugieren que el riesgo de ocurrencia de la acidosis láctica, considerada un efecto de clase putativo de los análogos de los nucleósidos, es muy bajo para tenofovir fumarato y lamivudina. Sin embargo, el riesgo no puede ser descartado. La acidosis láctica puede presentarse después de varios meses con tratamiento INTR. Los pacientes con hiperlactacemia pueden ser asintomáticos, estar críticamente enfermos o presentar síntomas no específicos como disnea, fatiga, náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Los factores de riesgo asociados con la acidosis láctica por INTR incluyen el género femenino y la obesidad. Los pacientes con alto riesgo deben ser monitoreados clínicamente muy de cerca. El tamizaje para hiperlactacemia en pacientes asintomáticos tratados con INTR no está recomendado.

Los pacientes sintomáticos normalmente presentan niveles de >5 mmol/l y requieren de la suspensión del tratamiento de todos los INTRs. Los niveles de ácido láctico <10 mmol/l usualmente son una emergencia médica.

Lipodistrofia y desórdenes metabólicos: Se ha demostrado, in vivo e in vitro, que la terapia antiretroviral combinada causa un grado variable de daño mitocondrial. Ha habido reportes de disfunción mitocondrial en infantes VIH negativos expuestos in útero y/o post natal a los análogos de nucleósidos.

Los principales eventos adversos son alteraciones hematológicos (anemia, neutropenia) y desórdenes metabólicos (hiperlactacemia, hperlipasemia).

Estos eventos normalmente son transitorios. Algunos desórdenes neurológicos tardíos han sido reportados (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Si los desórdenes neurológicos son transitorios o permanentes actualmente no se sabe. Cualquier niño expuesto in útero a análogos nucleótidos o nucleósidos, incluso niños VIH negativos, deben tener un seguimiento clínico y de laboratorio y deben ser completamente investigados en busca de posible disfunción mitocondrial en el caso de que haya signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones nacionales actuales para el uso de terapia antiretroviral en mujeres en estado de embarazo para la prevención de la transmisión vertical.

Pancreatitis: El tratamiento con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas debe ser inmediatamente suspendido si hay signos clínicos, síntomas o anormalidades de laboratorio que sugieran la ocurrencia de pancreatitis.

Infecciones oportunistas: Los pacientes recibiendo una terapia antiretroviral pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección con VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cuidadosa por parte de los médicos durante el tratamiento de la infección.

Síndrome de Reactivación Inmune: En pacientes infectados con VIH con una deficiencia inmune severa preexistente, típicamente en las primeras semanas o meses después del inicio de la combinación ART, puede presentarse una reacción inflamatoria a patógenos asintomáticos o residuales (ej:, retinitis CMV, infecciones micobacteriales, Pneumocystis pneumonia) y causar condiciones clínicas serias o agravar los síntomas. El tratamiento debe ser instituido cuando sea necesario.

Osteonecrosis: A pesar de que la etiología es considerada multifactorial (incluyendo el uso de corticoesteroides, el consumo de alcohol, inmunosupresión severa, índice de masa corporal alto), casos de osteonecrosis han sido reportados, particularmente en pacientes con enfermedad de VIH avanzada y/o exposición por largos periodos de tiempo a terapias antirretrovirales combinadas. Los pacientes deben estar advertidos de buscar ayuda médica si experimentan dolores o molestias articulares, rigidez articular o dificultad en el movimiento.

Pacientes mayores Es más posible que los pacientes mayores tengan una disminución en el funcionamiento renal; por lo tanto, se debe tener precaución en el momento de tratar personas de la tercera edad con tenofovir disoproxil fumarato (ver a continuación).

Excipientes:

Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 1.9 mmol (43 mg) de sodio por tableta. Esto debe ser tenido en consideración en pacientes con una dieta con sodio controlado.

Reacciones Adversas: Los siguientes efectos adversos han sido reportados en estudios clínicos controlados durante el tratamiento de la infección de VIH con efavirenz, lamivudina y/o tenofovir disoproxil fumarato.

Los eventos adversos considerados por lo menos posiblemente relacionados con el tratamiento están listados a continuación por sistema del cuerpo, clase de órgano y frecuencia absoluta. Las frecuencias están determinadas como muy común (>10), común (>1/100, <10), poco común (>1/1.000, <100), raro (>1/10.000, <1.000), muy raro (<10.000).

Adicionalmente, los efectos adversos identificados durante la post aprobación del uso están listados (frecuencia, categoría: “no conocido”). Debido a que son reportados de manera voluntaria a partir de una población con un tamaño desconocido, los estimados de la frecuencia no pueden realizarse. Estos eventos han sido incluidos debido al potencial de causa de conexión con los componentes activos de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas, teniendo también en cuenta la seriedad y el número de reportes.

Desórdenes metabólicos y de nutrición Muy común: incremento en los triglicéridos en ayuno, colesterol, colesterol de lipoproteínas de alta y baja densidad, hipofosfatemia.

Raro: Acidosis láctica No conocido: Lipodistrofia, hipopotasemia

Desórdenes sanguíneos y del sistema linfático Poco común: Neutropenia, anemia, trombocitopenia Muy raro: Aplasia pura de las células rojas

Desórdenes torácicos, respiratorios y mediastínicos Común: Tos, síntomas nasales Muy raro: Disnea

Desórdenes del sistema nervioso Muy común: Mareo Común: sueños anormales, alteración en la atención, dolor de cabeza, insomnio, somnolencia.

Poco común: Agitación, amnesia, ataxia, coordinación anormal, estado de confusión, convulsiones, pensamientos anormales Muy raro: Neuropatía periférica (parestesia) No conocido: Temores

Desórdenes psiquiátricos: Común: Ansiedad y depresión Poco común: Responsabilidad afectada, agresión, modo eufórico, alucinaciones, manías, paranoia, ideas e intentos de suicidio No conocido: Neurosis, suicidios completados

Desórdenes hepatobiliares: Común: Elevación de las enzimas hepáticas Poco común: Hepatitis aguda No conocido: Falla hepática, esteatosis hepática

Desórdenes renales y urinarios: Raro: Falla renal aguda, falla renal, tubulopatía renal proximal (incluyendo el Síndrome de Fanconi), creatinina sérica incrementada

Muy raro: Nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo: Muy común: Brote Común: prurito, pérdida de cabello Poco común: Eritema multiforme, Síndrome de Steven-Johnson No conocido: Dermatitis fotoalérgica

Desórdenes del sistema musculoesquelético y el tejido conectivo: Común: Artralgia, mialgia No conocido: Rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo e infrecuente contribución a fracturas), debilidad muscular, miopatía, osteonecrosis

Desórdenes del sistema reproductivo y mamario: Poco común: Ginecomastia

Desórdenes oculares: Poco común: Visión borrosa

Desórdenes de oído y laberinto: Poco común: Vértigo No conocido: Tinnitus

Desórdenes gastrointestinales: Muy común: Diarrea, náuseas, vómito Común: Dolor abdominal, flatulencia Poco común: Pancreatitis aguda

Desórdenes generales y desórdenes del sitio de administración: Común: Fatiga, malestar, fiebre No conocido: Síndrome de Reconstitución Inmune, enrojecimiento

Descripción de reacciones adversas seleccionadas: Tubulopatía renal: Las siguientes reacciones adversas, listadas bajo el título de sistemas del cuerpo anteriormente, pueden ocurrir como consecuencia de una tubulopatía renal proximal debido al tenofovir disoproxil fumarato: rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada con dolores óseos e infrecuentemente contribuyendo a fracturas), hipopotasemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Estos eventos no están considerados como asociados de manera causal al Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas en ausencia de tubulopatía renal proximal

Síntomas del sistema nervioso central: Los síntomas del sistema nervioso central son comunes con efavirenz, uno de los componentes de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas. En estudios clínicos controlados con efavirenz, los síntomas del sistema nervioso central de intensidad moderada a severa fueron experimentados por el 19% (severo 2%) de los pacientes y 2% de los pacientes suspendieron la terapia debido a estos síntomas. Usualmente inician durante el primer o segundo día de la terapia con efavirenz y generalmente se resuelven durante las primeras dos a cuatro semanas de tratamiento. Pueden ocurrir más frecuentemente cuando Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas se toman de manera concomitante con las comidas posiblemente por el incremento en los niveles plasmáticos de efavirenz. La dosificación antes de dormir parece mejorar la tolerancia de estos síntomas.

Efectos óseos de tenofovir en adolescentes: El efecto del tenofovir sobre la masa muscular en aquellos que no han terminado su crecimiento es un hecho de seguridad teórico específico. La evaluación de las reacciones adversas se basa en un estudio al azar en 87 pacientes pediátricos infectados con VIH-1 (12 a <18 años de edad) que recibieron el tratamiento con tenofovir (N= 45) o placebo (N=42) en combinación con otros agentes retrovirales durante 48 semanas.

Los efectos óseos observados en pacientes pediátricos de 12 años y más, como el recambio óseo fueron consistentes con los observados en estudios clínicos en adultos.

Interacciones: Interacciones relevantes a la Lamivudina: La coadministración con trimetoprim/ sulfametoxazol genera un incremento del 40% en el área de lamivudina bajo la curva de concentración. Ningún ajuste de dosis de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas es necesario. La lamivudina no tiene efecto sobre la farmacocinética de trimetoprim/ sulfametoxazol.

Interacciones relevantes al tenofovir Didanosina: La coadministración de tenofovir disoproxil fumarato y didanosina no está recomendada.

Productos médicos eliminados por vía renal: Dado que tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la coadministración de tenofovir disoproxil fumarato con medicamentos que reducen la función renal o compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas de transporte hOAT 1, hOAT 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir), puede aumentar las concentraciones séricas de tenofovir y / o los medicamentos que se administran simultáneamente.

Tenofovir disoproxil fumarato debe ser evitado con el uso concomitante de fármacos nefrotóxicos, como los aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2.

Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda una estrecha vigilancia cuando se coadministra con tenofovir disoproxil fumarato.

Interacciones relevantes con efavirenz: El efavirenz es eliminado por medio de metabolismo hepático, principalmente catabolizado por la isoforma del citocromo (CYP) 450 genéticamente polimórfico, CYP2B6 pero también por CYP3A4. Por lo tanto, los agentes que alteran la actividad de CYP2B6 o CYP3A pueden alterar la concentración plasmática de efavirenz.

Efavirenz es un importante inductor clínico de las enzimas del citocromo P450, tales como CYP3A4; por lo tanto, las interacciones con los productos médicos metabolizados por esta vía pueden ocurrir. El efavirenz in vitro, también es un inhibidor de UDPglucoronosil transferasa, CYP3A4, CYP2C9 y CYP 2C19. En la gran mayoría de los casos donde efavirenz interactúa in vivo con sustratos conocidos de CYP3A, la red de resultados después de múltiples dosis es una disminución de la exposición sistémica del medicamento interactuando con el efavirenz.

A pesar de que el efavirenz puede actuar in vivo como un inhibidor de red de CYP3A4 después de la primera dosis, no ha sido demostrado que esto ocurra una vez que la inducción de CYP3A4 haya ocurrido.

El efavirenz no debe ser administrado de manera concurrente con midazolam, triazolam, terfenadina, astemizol, cisaprida pimozide, bepridil o derivados del ergot (es decir dihidroergotamina, ergonovina, ergotamina, metilergonovina) debido a que esto puede generar una alteración en las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

Tabla de interacciones de medicamentos para Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas:

La siguiente lista de interacciones no debe ser considerada como exhaustiva pero como representativa de esta clase de productos médicos en donde se debe tener precaución (incremento en la exposición indicado como ↑, disminución en la exposición representada como ↓, sin cambios representado como ↔, tres veces al día como t.i.d, dos veces al día como b.i.d y una vez al día como q.d)

Productos medicinales por áreas terapéuticas	Interacción	Recomendaciones relacionada con la coadministración
ANTI-INFECCIOSOS
Antiretrovirales
Análogos Nucleósidos Zidovudina Estavudina Abacavir	No se espera interacción
Abacavir / tenofovir		Abacavir y Tenofovir Disoproxilo Fumarato/Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas no deben ser coadministrados debido que se espera que el efecto adicional del abacavir sea limitado o ausente.
Emtricitabina / lamivudina		Emtricitabina y Tenofovir Disoproxil Fumarato/Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg tabletas no deben se coadministrados debido a la similitud entre la emtricitabina y la lamivudina y consecuentemente la ausencia de efectos adicionales.

Didanosina (400 mg q.d.) / tenofovir	Didanosina AUC ↑ 40-60%	El riesgo de los efectos adversos relacionados con didanosina (ej: pancreatitis, acidosis láctica aparecen incrementados y el conteo celular CD4 puede disminuir de manera significativa en la coadministración. También al didanosina a 250 mg co- administrada con tenofovir dentro de los diferentes regímenes antiretrovirales combinados han sido asociados con una alta tasa de falla virológica. La coadministración con Efavirenz/Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato 400mg/ 300mg/ 300mg Tabletas y la didanosina no está recomendada.
Inhibidor de la transcriptasa inversa no análogo de los nucleósido Nevirapina Etravirina		El uso concomitante de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg tabletas no está recomendado debido a los efectos tóxicos adicionales sin beneficios en términos de eficacia.
Inhibidores de la proteasa
Fosamprenavir/rit onavir (700/100 mg b.i.d) / efavirenz	Amprenavir camino C ↓ 17% No hay interacción significativa con régimen de dosis de dos veces al día en estado estable.	No se requiere ajuste de la dosis.
Fosamprenavir/rit onavir (1400/200 mg q.d.) / efavirenz	Amprenavir C : ↓ min 36% en estado estable	Evite el uso concomitante delTenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tableta con un régimen de fosamprenavir una vez al día.
Saquinavir HCG/ritonavir (1000/100mg b.i.d) / efavirenz	No hay interacciones clínicas relevantes notadas.	Hay datos insuficientes disponibles para hacer una recomendación en la dosis para saquinavir con o sin ritonavir cuando se coadministra con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas. La co- administración con saquinavir, con o sin ritonavir, no se recomienda.
Indinavir (800 mg t.i.d) / efavirenz	Indinavir AUC ↓ 31%, C ↓ 40% trough	El uso concomitante de Efavirenz /Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato400mg/ 300mg/300mg Tabletas con indinavir sin

—	—	potencializar no está recomendado.
Indinavir/ritonavir (800/100 mg b.i.d.) / efavirenz	Indinavir AUCss ↓ 25%, C ↓ 50% trough	El uso concomitante deEfavirenz/ Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato 400mg/300mg/300mg Tabletas con indinavir potencializado solamente se recomienda cuando es posible monitorear la concentración plasmática de indinavir.
Ritonavir (500 mg b.i.d) / efavirenz	Los estudios de interacción han demostrado incrementos moderados en AUC tanto para ritonavir como para efavirenz.	Evite el uso concomitante de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg tableta con una dosis completa de ritonavir debido a la baja tolerancia.
Nelfinavir (varias dosis) / efavirenz	Los estudios de interacción han demostrado resultados variables incluyendo un incremento en el AUC de nelfinavir de 20% y C así como una min disminución de 45% en C . min	El uso concomitante Efavirenz/ Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato 400mg/ 300mg/300mg Tabletas solamente se recomienda si es posible monitorear la concentración plasmática de nelfinavir.
Lopinavir/ritona vir cápsulas suaves o solución oral / efavirenz Lopinavir/ritonavir tabletas (400/100 mg b.i.d.) (500/125 mg	Disminución sustancial en la exposición de lopinavir. Lopinavir C ↓≈ 40% min Concentraciones de lopinavir son	Hay datos disponibles insuficientes para hacer una dosis recomendada de lopinavir/ritonavir cuando es dosificado con Tenofovir/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas. La coadministración de lopinavir/ritonavir y Efavirenz/Lamivudina/Tenofovir Disoproxil Fumarato 400mg/300mg/300mg Tabletas no está recomendada.

b.i.d.) /efavirenz Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg b.i.d.) /tenofovir	similares a lopinavir/ritonavir 400/100 mg dos veces al día sin efavirenz Lopinavir/ritonavir: No hay efectos significativos sobre los parámetros PK de lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC: ↑ 32% C : ↔ max C : ↑ 51% min	—
Atazanavir/ritonav ir/tenofovir disoproxil fumarato (300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)	Atazanavir: AUC: ↓ 25% (↓ 42 to ↓ 3) C : ↓ 28% (↓ 50 to ↑ max 5) C : ↓ 26% (↓ 46 to ↑ min 10) La coadministración de atazanavir/ ritonavir con tenofovir generó un incremento en la exposición de tenofovir. Concentraciones de tenofovir más altas pueden potencializar efectos adversos relacionados incluyendo desórdenes renales.	La coadministración de atazanavir/ ritonavir and Tenofovir Disoproxil Fumarato/Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas no está recomendada.

Atazanavir/ritonav

Atazanavir: AUC: ↔* (↓ 9% to ↑ 10%) Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 to ↑ 27) Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 to ↓ 51) Atazanavir: ir/efavirenz (400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., todos administrados con comida)

Atazanavir/ritonav ir/efavirenz (400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., todos administrados con comida)	AUC: ↔/ (↓ 10% to ↑ 26%) C : ↔/ (↓ max 5% to ↑ 26%) C : ↑ min 12%/** (↓ 16 to ↑ 49) (inducción de CYP3A4). Cuando se compara con Atazanavir 300 mg/ ritonavir 100 mg q.d. en la tarde sin efavirenz. Esta disminución en atazanavir C puede min impactar de manera negativa la eficacia del atazanavir. Basado en una comparación histórica. La coadministración de Efavirenz con atazanavir /ritonavir no está recomendada.	—
Tipranavir/ritonavi r / efavirenz	Los datos adecuados sobre la interacción entre el régimen aprobado de tipranavir y efavirenz son deficientes.	La combinación de Tenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas y tipranavir/ritonavir debe ser evitada.
Darunavir/ritonavi r (300/100 mg b.i.d) / efavirenz Darunavir/ritonavi r (300 mg/100 mg b.i.d.) / tenofovir	Darunavir AUC en estado estable ↓ 13%, C ↓ min 31%. Efavirenz AUC ↑ 21%, C ↑ 17% min Darunavir: No hay efectos significativos sobre los parámetros farmacocinéticos de darunavir/ritonavir Tenofovir: AUC: ↑ 22% C : ↑ 37% min	La significancia clínica de los cambios en las concentraciones de darunavir y efavirenz no ha sido establecida, puede variar dependiendo de, por ejemplo, si hay una resistencia clínica significativa al darunavir. La combinación darunavir/ritonavir debe ser usada con precaución cuando se combina con Efavirenz/Lamivudina/Tenofovir Disoproxilo Fumarato 400mg/ 300mg/300mg Tabletas.
CCR-5 antagonistas

Maraviroc AUC: ↓ Cuando se está realizando un cotratamiento con maraviroc y efavirenz en ausencia de PI potencializado, la dosis de maraviroc debe ser incrementada a 600 mg dos veces al día. Para otras combinaciones por favor referirse a la ficha técnica para productos medicinales conteniendo maraviroc.

Maraviroc (100 45% Maraviroc Cmax: ↓ mg b.i.d) / efavirenz 600 mg 51% q.d

inhibidor de la transferencia de la cadena de la integrasa	—	—
Raltegravir (400 mg dosis única) / efavirenz Raltegravir (400 mg b.i.d.) / tenofovir	Raltegravir AUC ↓ 36% Raltegravir AUC ↑ 49% Raltegravir C ↑ 64% max	No se requiere de un ajuste de dosis si Tenofovir Disoproxil Fumarato /Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas y raltegravir son co-administrados.
Antifúngicos
Ketoconazol (400 mg dosis única; efavirenz 600 mg en estado estable) / efavirenz	Ketoconazol AUC ↓ 72%	Considere un antifúngico alternativo o use el monitoreo de medicamento terapéutico (TDM) si está disponible.
Itraconazol (200 mg b.i.d) / efavirenz	Itraconazol AUC en estado estable↓ 39%, C ↓ 44% min	Considere un antifúngico alternativo o use el monitoreo de medicamento terapéutico (TDM) si está disponible.
Posaconazol (400 mg b.i.d./400 mg q.d.) / efavirenz	Posaconazol: AUC ↓50% C ↓ 45% max	El uso concomitante de posaconazol y efavirenz debe ser evitado.
Fluconazol (200 mg q.d) / efavirenz	No hay interacción significativa
Voriconazol (200 b.i.d) / efavirenz (600mg)	No hay datos disponibles	Efavirenz y voriconazol no deben ser coadministrados con dosis estándar.
Voriconazol (200 mg b.i.d.) / efavirenz 400 mg q.d)	Voriconazol AUCss: ↓ 77%; efavirenz AUCss: ↑ 44%	La reducción de la dosis de efavirenz con voriconazol a una dosis estándar conlleva a una alteración significativa en la farmacocinética de los dos medicamentos y por lo tanto no se deben ser usados.

Voriconazol (400 mg b.i.d) / efavirenz 300 mg q.d)	Voriconazol AUCss ↓ 7%; efavirenz AUCss↑ 17%; ambos comparados con dosis estándar de voriconazol y efavirenz (200 mg b.i.d and 600 mg q.d, respectivamente)	Si la co-administración es considerada necesaria, voriconazol debe ser dosificado a 400 mg b.i.d y efavirenz debe ser dosificado a 300 mg q.d. Debido a que la reducción de la dosis de efavirenz no puede acomodarse con Tenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas, se deben usar formulaciones alternativas de efavirenz, tenofovir y lamivudina.
Antibacteriales/Anti tuberculosos
Claritromicina (500 mg b.i.d, múltiples dosis) / efavirenz	Claritromicina AUC ↓ 39%; 14-OH-claritromicina AUC ↑ 34%	La significancia clínica, si la hay, de estas alteraciones en la exposición de la claritromicina no son conocidos. Una alta frecuencia en la presencia de brotes fue notada cuando el medicamento fue coadministrado en voluntarios sanos. Considere la azitromicina si es posible.
Azitromicina (600 mg dosis única) / efavirenz (400 mg una vez al día)	No hay interacción farmacocinética clínicamente significativa.	No se requiere de un ajuste de dosis para ninguno de los medicamentos
Rifampicina (600 mg q.d, dosis múltiples)/ efavirenz	Efavirenz AUC ↓ 26%, C ↓ 32% min	Cuando hay un co-tratamiento, un incremento en la dosis de efavirenz de 600 mg a 800 mg q.d. debe ser considerado
---	---	---
Rifabutina (300 mg q.d) / efavirenz	Rifabutina AUCss ↓ 38%	Incremento en la dosis de rifabutina en el 50% si está en co-tratamiento con
Antimaláricos
Atovaquona Cloroquina Mefloquina Proguanil, Sulfadoxina Pirimetamina / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles. Las interacciones y la seguridad en la coadministración con efavirenz no han sido sistemáticamente evaluadas; sobre una base teórica, las interacciones de los medicamentos clínicamente

—	significativas con efavirenz son poco probables	—
Amodiaquina/arte sunato (600/250 mg q.d.) / efavirenz	Un estudio de interacción (EFV en estado estable) fue terminado después de que los dos primeros sujetos desarrollaron una elevación de las enzimas hepáticas asintomática pero significativa después de un curso de 3 días de amodiaquina. Amodiaquina AUC ↑ 114 y 302% respectivamente.	Posiblemente un incremento en la toxicidad hepática. Evite esta combinación.
Quinina / efavirenz	No hay un estudio de interacción disponible. La quinina es extensivamente metabolizada por CYP3A. La coadministración con efavirenz puede disminuir la exposición de la quinina y reducir el efecto antimalárico.	Si es posible, se debe usar un agente alternativo a la quinina en el co-tratamiento con efavirenz.
Lumefantrina, halofantrina / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles. Estos agentes son metabolizados por CYP3A: por lo tanto, el co-tratamiento con efavirenz puede disminuir la exposición.	No se recomienda el co-tratamiento

No hay estudios de interacción formales disponibles.

La Artemisinina y sus derivados son transformados en metabolitos activos por CYP3A.

La exposición puede disminuir por el efavirenz.

Datos empíricos son pocos y las consecuencias clínicas son desconocidas. .

Artemisinina y sus derivados / efavirenz

ANTIVIRALES CONTRA HBV	—	—
Adefovir dipivoxil / tenofovir	AUC: ↔ C : ↔ max	Tenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas no deben ser suministrados de manera concurrente con Adefovir dipivoxil debido a que se espera una ausencia de efecto adicional.
Entecavir (1 mg q.d)	AUC: ↔ C : ↔ max	No hay interacciones clinicamente significativas cuando Tenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas son co-administradas con entecavir.
ANTICONVULSANTES
Carbamazepina (400 mg q.d) / efavirenz	Carbamazepina AUCss: ↓ 27%, C ↓ 35%; min efavirenz AUCss: ↓ 36%, C ↓ 47% min	La coadministración se debe evitar a menos de que las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y efavirenz puedan ser monitoreadas.
Fenitoína / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles. Las eliminaciones de Fenitoína y efavirenz tienden a incrementar.	La coadministración se debe evitar a menos de que las concentraciones plasmáticas de carbamazepina y efavirenz puedan ser monitoreadas.
Ácido valproico (250 mg b.i.d) / efavirenz	No es probable una interacción significativa

Vigabatrina	No es probable una interacción significativa	Tenofovir Disoproxil Fumarato/ Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas y vigabatrina puede ser coadministrados sin ajuste de la dosis.
AGENTES CARDIOVASCULARES
Bloqueadores del canal del calcio
Diltiazem (240 mg q.d.) / efavirenz	Diltiazem: AUC: ↓ 69% Desacetil diltiazem: AUC: ↓75% N-monodesmetil diltiazem: AUC: ↓37%	Monitoree el efecto clínico de diltiazem e incremente la dosis si es necesario.
Verapamilo, felodipina, nifedipina, nicardipina / efavirenz	La interacción no ha sido estudiada. La exposición del canal del calcio tiende a disminuir en el co- tratamiento con efavirenz.	Monitoree el efecto clínico e incremente la dosis del bloqueador del calcio si es necesario.
AGENTES REDUCTORES DE LOS LÍPIDOS
Atorvastatina (10 mg q.d) / efavirenz	Atorvastatina: AUC: ↓ 43% Fracción total activa: AUC: ↓ 34%	Los niveles de colesterol deben ser monitoreados periódicamente y la dosis de la atorvastatina debe ser incrementada en caso de una eficacia insuficiente.
Pravastatina (40 mg q.d.) / efavirenz	Pravastatina: AUC: ↓ 40%	Los niveles de colesterol deben ser monitoreados periódicamente y la dosis de la pravastatina debe ser incrementada en caso de una eficacia insuficiente.
---	---	---
Simvastatina 40 mg q.d.) / efavirenz	Simvastatina: AUC: ↓ 69% Fracción total activa: AUC: ↓ 60%	Los niveles de colesterol deben ser monitoreados periódicamente y la dosis de la simvastatina debe ser incrementada en caso de una eficacia insuficiente.
Rosuvastatina / efavirenz	La interacción no ha sido estudiada. La Rosuvastatina es ampliamente eliminada sin cambios en las heces, por lo tanto no se espera una interacción

—	metabólica del medicamento con efavirenz.	—
ANTICONCEPTIV OS HORMONALES
Etinilestradiol/nor gestimato (0.035 mg + 0.25 mg q.d) / efavirenz	No hay cambio en la exposición del etinilestradiol. Levonorgestrol AUC ↓ 83%, norelgestromina AUC ↓ 64% (metabolitos activos).	Un método confiable anticonceptivo debe ser usado adicionalmente a los anticonceptivos orales.
DMPA (150 mg i.m. dosis única) / efavirenz	La farmacocinética y la eficacia de DMPA no se vio alterada debido al tratamiento con efavirenz	Debido a que hay información disponible limitada, un método de barrera anticonceptivo confiable debe ser usado adicionalmente al anticonceptivo oral.
Etonogestrel (implante) / efavirenz	La interacción no se ha estudiado. Una exposición disminuida de etonogestrel puede ser esperado debido a la inducción de CYP3A de efavirenz. Ha habido reportes de fallas anticonceptivas de postmercadeo en pacientes expuestos a efavirenz.	Un método confiable anticonceptivo debe ser usado adicionalmente a los anticonceptivos orales.
INMUNOSUPRE SORES
Tacrolimus, cIclosporina, sirolimus / efavirenz	La interacción no ha sido estudiada formalmente. Una baja exposición de estos inmunosupresonres puede ser esperada cuando se está haciendo un co- tratamiento con efavirenz.	Un ajuste de dosis de los inmunosupresores puede ser necesario. Un monitoreo cercano de las concentraciones de los inmunosupresores de por lo menos dos semanas (hasta que se alcancen estados estables de concentración) se recomienda cuando se inicie o se suspenda la terapia con Tenofovir Disoproxilo Fumarato/Lamivudina/Efavirenz 300 mg/300 mg/400 mg Tabletas.
OTROS

Metadona / efavirenz	Metadona AUC ↓ 52%	Monitorear los síntomas de abstinencia y aumentar la dosis de la metadona si es necesario.
Buprenorfina / efavirenz	Buprenorfina AUC ↓ 50%; norbuprenorfina AUC ↓ 71% (metabolito activo) A pesar de las disminuciones en la exposición, ninguno de los pacientes del estudio presentó síntomas de abstinencia. No ha estudios de interacción disponibles	Monitorear los síntomas de abstinencia y aumentar la dosis de la buprenorfina si es necesario.
Warfarina / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles. La Coadministración puede disminuir (y menos posible) aumentar la exposición de la warfarina.	Monitoree INR. El ajuste la dosis de warfarina puede ser necesaria.
Lorazepam (2mg dosis única) / efavirenz	Lorazepam: AUC: ↑ 7% (↑ 1 to ↑ 14)	No se requiere ajuste de la dosis.
Midazolam, Triazolam / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles.	Estas benzodiacepinas son metabolizadas por CYP3A in vivo, actúa como un inhibidor in vitro. Mientras que efavirenz es un inductor de CYP3A in vivo, actúa como un inhibidor in vitro. El impacto de la coadministración sobre la farmacocinética de midazolam y triazolam es desconocido. Co-administre con precaución.
Hierba de San Juan (hypericum perforatum ) / efavirenz	No hay estudios de interacción disponibles.	El tratamiento concomitante está contraindicado. La coadministración tiende a disminuir los niveles de efavirenz a precipitar una falla virológica.

Dosificación y Grupo Etario: La terapia debe ser prescrita por un médico experimentado en el manejo de la infección de VIH-1.

Posología: Adultos y adolescentes: la dosis recomendada de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas es de una tableta tomada vía oral una vez al día.

Método de administración: Se recomienda que Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas sea tragada completa con agua.

Se recomienda que Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas sea tomada con el estómago vacío debido a que la comida puede incrementar la exposición del efavirenz y conllevar a un incremento en la frecuencia de las reacciones adversas.

Para poder mejorar la tolerancia del efavirenz con relación a los efectos no deseados sobre el sistema nervioso central, se recomienda tomar la dosis a la hora de dormir.

Se anticipa que la exposición de tenofovir será aproximadamente 35% menos después de la administración de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas en un estómago vacío si se compara con el componente individual de tenofovir disoproxil fumarato cuando es consumido con alimentos. Se espera que la relevancia clínica en pacientes virológicamente suprimidos sea limitada.

Niños: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no está recomendado en niños menores de 12 años deedad debido a la deficiencia de datos de seguridad y eficacia.

Adultos mayores: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas debe ser suministrado con precaución en los adultos mayores.

Ajuste de dosis: Cuando se indique la suspensión del tratamiento con uno de los componentes de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas o si se hace necesaria la modificación de la dosis, hay disponibles formulaciones separadas de tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina y efavirenz. Por favor refiérase al Resumen de Características del Producto para estos productos medicinales.

Si Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas es co-administrada con rifampicina, se debe considerar una dosis adicional de efavirenz de 200 mg/ día (800 mg total).

Falla renal: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no está recomendado en pacientes con falla renal moderada o severa (eliminación de creatinina (CrCl) <50 ml/min). Los pacientes con una falla renal moderada o severa requieren de dosis de ajuste de intervalos de lamivudina y tenofovir disoproxil fumarato que no se logran con la tableta combinada.

Falla hepática: La farmacocinética de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no ha sido estudiada en pacientes con falla hepática. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente en busca de reacciones adversas, especialmente síntomas del sistema nervioso central relacionados con efavirenz.

Si Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas son descontinuadas en pacientes coinfectados con VIH y HBV, estos pacientes deben ser monitoreados de cerca en busca de evidencia de exacerbación de hepatitis.

Debido a la variación entre pacientes en estos parámetros y las preocupaciones relacionadas con el desarrollo de resistencias, las directrices del tratamiento de VIH deben ser consultadas, también teniendo en cuenta la razón para la suspensión.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con Fórmula Médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación Farmacológica de la Nueva concentración

CONCEPTO: Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 300 mg fumarato disoproxilo tenofovir, 300mg lamivudina y 400 mg efavirenz

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas por una película

Indicaciones: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400mg tabletas es una combinación de dosis fija de tenofovir disoproxil fumarato, lamivudina y efiravenz.

Está indicado en el tratamiento del virus de la inmunodeficiencia humana – 1 (VIH- 1) en adultos y adolescentes (a partir de los 12 años de edad y >40 kg de peso) con supresión virológica a niveles de ARN VIH de <50 copias / ml en la combinación actual de la terapia antiretroviral por más de 3 meses. Los pacientes no deben haber experimentado falla virológica en ninguna de las terapias antirretrovirales previas.

Se deben considerar las directrices oficiales del tratamiento para la infección por VIH-1 (ej, las de la OMS).

Contraindicaciones: Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas está contraindicado en pacientes con hipersensiblidad clínicamente significativa a tenofovir, lamivudina o efavirenz o a alguno de los excipientes contenidos en la formulación.

Precauciones y Advertencias: General: *Como combinación fija, Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no debe ser co-administrado con otro producto médico que contenga cualquiera de los mismos ingredientes activos, efavirenz, lamivudina o tenofovir disoproxil fumarato. *Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no deben ser administrados de manera concomitante con otros análogos de la citidina tales como emtricitabina.

*Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas no debe ser suministrado de manera concomitante con adefovir dipivoxil.

Se recomienda descontinuar si hay Hepatotoxicidad sintomática, o si los niveles de transaminasas son >10 veces al límite superior normal.

Los médicos deben referirse a las directrices de tratamiento para el óptimo mantenimiento de los pacientes con infección de VIH coinfectados con HBV.

La lamivudina y el tenofovir disoproxil fumarato también son activos contra HBV.

Por lo tanto, la suspensión de la terapia de Tenofovir Disoproxilo Fumarato/ Lamivudina/ Efavirenz 300 mg/ 300 mg/ 400 mg tabletas en pacientes coinfectados con VIH y HBV puede estar asociado con exacerbaciones de hepatitis agudas severas.

Un monitoreo de rutina calculando la eliminación de creatinina y fosfato sérico deben ser realizados en pacientes con riesgo de falla renal.

Acidosis láctica: La acidosis láctica es rara pero severa, es una complicación que pone en riesgo la vida asociada con el uso de inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa reversa (INTR). Se sabe que varios otros agentes de esta clase producen acidosis láctica. Los datos preclínicos y clínicos sugieren que el riesgo de ocurrencia de la acidosis láctica, considerada un efecto de clase putativo de los análogos de los nucleósidos, es muy bajo para tenofovir fumarato y lamivudina. Sin embargo, el riesgo no puede ser descartado. La acidosis láctica puede presentarse después de varios meses con tratamiento INTR. Los pacientes con hiperlactacemia pueden ser asintomáticos, estar críticamente enfermos o presentar síntomas no específicos como disnea, fatiga, náuseas, vómito, diarrea y dolor abdominal. Los factores de riesgo asociados con la acidosis láctica por INTR incluyen el género femenino y la obesidad. Los pacientes con alto riesgo deben ser monitoreados clínicamente muy de cerca. El tamizaje para hiperlactacemia en pacientes asintomáticos tratados con INTR no está recomendado. Los pacientes sintomáticos normalmente presentan niveles de >5 mmol/l y requieren de la suspensión del tratamiento de todos los INTRs. Los niveles de ácido láctico <10 mmol/l usualmente son una emergencia médica.

Los principales eventos adversos son alteraciones hematológicos (anemia, neutropenia) y desórdenes metabólicos (hiperlactacemia, hperlipasemia). Estos eventos normalmente son transitorios. Algunos desórdenes neurológicos tardíos han sido reportados (hipertonía, convulsiones, comportamiento anormal). Si los desórdenes neurológicos son transitorios o permanentes actualmente no se sabe. Cualquier niño expuesto in útero a análogos nucleótidos o nucleósidos, incluso niños VIH negativos, deben tener un seguimiento clínico y de laboratorio y deben ser completamente investigados en busca de posible disfunción mitocondrial en el caso de que haya signos o síntomas relevantes. Estos hallazgos no afectan las recomendaciones nacionales actuales para el uso de terapia antiretroviral en mujeres en estado de embarazo para la prevención de la transmisión vertical.

Osteonecrosis:

A pesar de que la etiología es considerada multifactorial (incluyendo el uso de corticoesteroides, el consumo de alcohol, inmunosupresión severa, índice de masa corporal alto), casos de osteonecrosis han sido reportados, particularmente en pacientes con enfermedad de VIH avanzada y/o exposición por largos periodos de tiempo a terapias antirretrovirales combinadas. Los pacientes deben estar advertidos de buscar ayuda médica si experimentan dolores o molestias articulares, rigidez articular o dificultad en el movimiento.

Excipientes: Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, la deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Este medicamento contiene 1.9 mmol (43 mg) de sodio por tableta. Esto debe ser tenido en consideración en pacientes con una dieta con sodio controlado.

Reacciones Adversas: Los siguientes efectos adversos han sido reportados en estudios clínicos controlados durante el tratamiento de la infección de VIH con efavirenz, lamivudina y/o tenofovir disoproxil fumarato.