COMISIÓN REVISORA SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS ACTA No. 22 PRIMERA PARTE SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL 05, 06, 07 y 08 DE SEPTIEMBRE DE 2016

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR 3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO 3.1.4. NUEVAS ASOCIACIONES 3.1.5. NUEVAS FORMAS FARMACÉUTICAS 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.7. INLCUSIÓN EN NORMAS FARMACOLÓGICAS 3.1.9. NUEVA DOSIFICACIÓN 3.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4. MODIFICACIÓN DE CONTRAINDICACIONES 3.5. MODIFICACIÓN DE CONDICIÓN DE VENTA 3.6. INFORMES DE SEGURIDAD

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro
Dr. Jesualdo Fuentes González
Dr. Manuel José Martínez Orozco
Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón
Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez
Dra. Lucía del Rosario Arteaga de García
Dr. Jose Gilberto Orozco Díaz

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Gicel Karina López González

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

No aplica

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO.

3.1.1.1. RIFANIL®

Expediente: 20110687 Radicado: 2016077202/ 2016092427 Fecha: 10/06/2016-11/07/2016 Interesado: Vesalius Pharma S.A.S Fabricante: Claripack S.A.

Composición: Cada tableta recubierta contiene rifapentina 150 mg

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Rifanil® está indicado en adultos en combinación con uno o más fármacos antituberculosos para el tratamiento de la fase inicial y la fase de continuación de la tuberculosis pulmonar activa causada por cepas susceptibles a la rifapentina. También está indicado en combinación con isoniazida, para la profilaxis en pacientes con tuberculosis latente.

Contraindicaciones: Rifanil® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las rifamicinas o a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones y Advertencias:

Rifanil® debe ser administrado con especial precaución a pacientes diagnosticados con el virus de la inmunodeficiencia humana, debido a las potenciales interacciones con los inhibidores de proteasa. Evitar su uso en pacientes con porfiria. Se puede presentar un aumento en el riesgo a desarrollar resistencia a las rifamicinas con regímenes de dosificación muy intermitentes. Rifapentina es teratogénico en animales. Vigilar los signos y síntomas de daño hepático y de reacciones de hipersensibilidad, y de ser necesario suspender el medicamento. Los fluidos corporales pueden cambiar a una coloración rojo-naranja, pudiendo decolorar lentes de contacto y prótesis dentales.

Puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por tanto se recomienda cambiar ó complementar con otro método de anticoncepción disponible.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes con rifapentina son: hiperuricemia, hepatotoxicidad, hipersensibilidad, decoloración de fluidos corporales, diarrea asociada a Clostridium difficile, porfiria, anemia, linfopenia, neutropenia, artralgia, conjuntivitis, cefalea, vómitos, náuseas, erupción cutánea, prurito, anorexia, linfadenopatía.

Interacciones:

La rifapentina es un inductor del citocromo P450 y por tanto puede aumentar el metabolismo de ciertos fármacos administrados concomitantemente (tales como inhibidores de proteasa o ciertos inhibidores de transcriptasa inversa) los cuales se metabolizan por esta enzima. Puede reducir la eficacia de los anticonceptivos hormonales.

Cuando se administra concomitantemente con dosis fijas de antirretrovirales en pacientes infectados con VIH, no se observan cambios clínicamente significativos en los recuentos de células CD4 o carga viral. Con el uso de Rifanil®, se puede requerir un aumento en la dosis de metadona.

Dosificación y Grupo Etario:

Tuberculosis pulmonar activa:

Adultos:

Fase inicial: 600 mg dos veces por semana durante 2 meses, con no menos de 72 horas entre dosis, en combinación con uno o más fármacos antituberculosos.

Fase de continuación: 600 mg una vez por semana durante 4 meses, en combinación con isoniazida u otro fármaco antituberculoso adecuado.

Profilaxis de la tuberculosis latente:

Debe ser administrado en combinación con isoniazida una vez por semana durante 12 semanas en base al peso corporal del paciente:

Rango de peso	Dosis RIFANIL®	Número de tabletas de RIFANIL®
10-14 kg	300 mg	2
14.1-25 kg	450 mg	3
25.1-32 kg	600 mg	4
32.1-50 kg	750 mg	5
>50 kg	900 mg	6
RIFANIL®
10-14 kg 300 mg 2 14.1-25 kg 450 mg 3 25.1-32 kg 600 mg 4 32.1-50 kg 750 mg 5

50 kg 900 mg 6

RIFANIL® debe ser administrado junto con alimentos, si es posible.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica

Adicionalmente mediante 2016092427 el interesado aclara que debido a un error involuntario en la carta de solicitud se solicito declarar como nueva entidad química, lo cual no es procedente ya que se trata de una molecula con una trayectoria de aprobación y comercialización.

Adicionalmente el interesado aclara que no solicita protección de datos no divulgados.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicas de la Comisión Revisora considera que el interesado debe adjuntar datos analizados y actualizados de información poscomercialización para el producto de la referencia, dado que el mismo se comercializa desde 1998.

3.1.1.2. TRIENTIXOR®

Expediente: 20111089

Radicado: 2016082200 Fecha: 20/06/2016 Interesado: Vexxor Medical INC.

Fabricante: Fabrifarma S.A.

Composición: Cada cápsula contiene trientina clorhidrato 250 mg

Forma farmacéutica: Cápsula

Indicaciones: Trientina está indicado en el tratamiento de pacientes con enfermedad de Wilson que son intolerantes a la d-penicilamina. La experiencia clínica con Trientina es menor y regímenes de dosificación alternativos no han sido bien caracterizados; todos los criterios de valoración para determinar la dosis de un paciente individual no han sido estrictamente definidos. Trientina Clorhidrato y d-penicilamina no pueden considerarse intercambiables. Trientina clorhidrato se debe utilizar cuando el tratamiento continuado con d-penicilamina ya no es posible debido a efectos secundarios intolerables o que ponen en peligro la vida.

A diferencia de la d-penicilamina, Trientina Clorhidrato no se recomienda en el tratamiento de cistinuria o artritis reumatoidea. La ausencia de un residuo sulfhidrilo lo incapacita para el enlace con cistina y, por lo tanto, no tiene ninguna utilidad en la cistinuria. En 15 pacientes con artritis reumatoide se informó, que Trientina clorhidrato no es eficaz en la mejoría de cualquier parámetro clínico o bioquímico después de 12 semanas de tratamiento.

Trientina no está indicado para el tratamiento de la cirrosis biliar.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Trientina clorhidrato o cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias:

Los pacientes que reciben Trientina clorhidrato deben permanecer bajo supervisión médica regular durante todo el período de administración del fármaco. Los pacientes (especialmente las mujeres) deben ser estrechamente monitorizadas para la evidencia de la anemia por deficiencia de hierro.

Precauciones:

Generales:

No hay reportes de hipersensibilidad en pacientes que han sido administrados con Trientina clorhidrato para la enfermedad de Wilson. Sin embargo, ha habido informes de asma, bronquitis y dermatitis en los trabajadores que usan clorhidrato de Trientina como endurecedor de resinas epoxi, los que ocurren después de una prolongada exposición ambiental. Los pacientes deben ser observados de cerca para detectar signos de posible hipersensibilidad.

Información para los pacientes:

Se les debe indicar a los pacientes tomar Trientina Clorhidrato con el estómago vacío, por lo menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas y al menos una hora antes o después de cualquier otra droga, comida o leche. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua y no deben abrirse o masticarse. Debido al potencial efecto de producir dermatitis de contacto, cualquier sitio de exposición a los contenidos de la cápsula, se deben lavar con agua rápidamente. Para el primer mes de tratamiento, el paciente debe controlar su temperatura, haciendo la lectura en la noche, y se le debe pedir que se informe cualquier síntoma como fiebre o erupción cutánea

Pruebas de laboratorio:

El índice más confiable para el seguimiento del tratamiento es la determinación de cobre libre en el suero, el que equivale a la diferencia entre valor del cobre total determinado cuantitativamente y al valor de cobre/ceruloplasmina. Pacientes tratados adecuadamente por lo general tienen menos de 10 mcg de cobre libre/dl de suero.

La terapia puede controlarse periódicamente con un análisis de cobre urinario de 24 horas (p.ej.: cada 6-12 meses). La orina debe ser recolectada en recipientes de vidrio libres de cobre. Como una dieta baja en cobre debería mantener la absorción de cobre a menos de un miligramo un día, el paciente estará probablemente en el estado deseado de equilibrio de cobre negativo si 0,5 a 1,0 miligramos de cobre está presente en una recolección de 24 horas de la orina.

Reacciones adversas:

Trientina clorhidrato no está indicado para el tratamiento de la cirrosis biliar, pero en un estudio de 4 pacientes tratados con clorhidrato Trientina para la cirrosis biliar primaria, se reportaron las siguientes reacciones adversas: acidez; dolor y sensibilidad epigástrica; engrosamiento , agrietamiento y descamación de la piel; anemia microcítica hipocrómica; gastritis aguda; úlceras aftoides; dolor abdominal; melena; anorexia; malestar general; calambre; dolor muscular; debilidad; rabdomiólisis. Una relación causal de estas reacciones a la terapia con medicamentos no puede ser rechazada o establecida.

Interacciones:

En general, los suplementos minerales no deben ser administrados, ya que pueden bloquear la absorción de Trientina clorhidrato. Sin embargo, se puede desarrollar una deficiencia de hierro, especialmente en niños y mujeres embarazadas o que menstrúan, o como resultado de la dieta baja en cobre recomendados para la enfermedad de Wilson. Si es necesario, el hierro puede ser dado en cursos de corta duración, pero como el hierro y el Trientina clorhidrato inhiben recíprocamente la absorción del otro, al menos dos horas debe transcurrir entre la administración de Trientina clorhidrato y hierro.

Es importante que Trientina clorhidrato se tome con el estómago vacío, por lo menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas y al menos una hora de diferencia con la ingesta de cualquier otra droga, comida o leche. Esto permite una máxima absorción y reduce la probabilidad de la inactivación del fármaco por una unión con algún metal en el tracto gastrointestinal.

Dosificación y Grupo Etario: No se ha hecho una evaluación sistémica de dosis y / o el intervalo entre dosis. Sin embargo, en la experiencia clínica, la dosis inicial recomendada de TRIENTINA es 500-750 mg / día para pacientes pediátricos y 750-1250 mg / día para adultos, dados en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Esto puede ser aumentada hasta un máximo de 2000 mg / día para los adultos o 1500 mg / día para pacientes pediátricos de 12 años o menores.

La dosis diaria de Trientina clorhidrato debe aumentarse sólo cuando la respuesta clínica no es adecuada o la concentración de cobre libre de suero está persistentemente por encima de 20 mcg / dl. Óptima dosis de mantenimiento a largo plazo deben determinarse a intervalos de 6-12 meses.

Es importante que se ingiera Trientina con el estómago vacío, por lo menos una hora antes de las comidas o dos horas después de las comidas y al menos con una hora de intervalo con cualquier otra droga, comida o leche. Las cápsulas deben tragarse enteras con agua y no deben abrirse o masticarse.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión Junio de 2016
Inclusión en el listado de medicamentos vitales no disponibles

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada cápsula contiene trientina clorhidrato 250 mg

Forma farmacéutica: Cápsula

Trientina no está indicado para el tratamiento de la cirrosis biliar.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Trientina clorhidrato o cualquiera de los componentes de la fórmula.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias:

Precauciones:

Generales:

Información para los pacientes:

Pruebas de laboratorio:

Reacciones adversas:

Interacciones:

Las cápsulas deben tragarse enteras con agua y no deben abrirse o masticarse.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 20.0.0.0.N10

Adicionalmente la Sala recomienda aprobar el inserto versión Junio de 2016 para el producto de la referencia

Por último la Sala considera que el producto trientina clorhidrato 250 mg cápsulas debe ser incluido en el Listado de Medicamentos Vitales No Disponibles por cuanto cumple con lo establecido en el Decreto 481 de 2004

3.1.1.3. NEXOBRID®

Expediente: 20111086 Radicado: 2016082163 Fecha: 20/06/2016 Interesado: Avalon Pharmaceutical Fabricante: MediWound Ltd

Composición:

Nexobrid (1:10) El vial contiene 5 g de concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína, correspondientes a 0,09 g/g de concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína tras la mezcla (o 5 g/55 g de gel).

Las enzimas proteolíticas son una mezcla de enzimas del tallo de Ananas comosus (planta de la piña).

Forma farmacéutica: Polvo y gel para gel

Indicaciones: NexoBrid está indicado para la extracción de escaras en adultos con quemaduras térmicas de espesor parcial profundo y completo.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo, a la piña o a la papaína o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

El concentrado de enzimas proteolíticas enriquecidas en bromelaína se absorbe sistémicamente de las zonas quemadas.

No se recomienda el uso de NexoBrid en:

quemaduras penetrantes en las que se encuentran expuestos, o podrían quedar expuestos durante el desbridamiento, materiales extraños (p. ej., implantes, marcapasos y derivaciones) y/o estructuras vitales (p. ej., vasos de gran calibre, ojos).
quemaduras químicas.
heridas contaminadas con sustancia radiactivas y otras sustancias peligrosas para evitar reacciones imprevisibles con el producto y un riesgo aumentado de diseminación de la sustancia nociva.

Uso en pacientes con enfermedad cardiopulmonar y pulmonar:

NexoBrid debe usarse con precaución en los pacientes con enfermedad cardiopulmonar y pulmonar, incluidos los traumatismos pulmonares por quemadura presuntos o confirmados.

Deben observarse los principios generales de adecuado cuidado de las quemaduras durante el uso de NexoBrid. Esto incluye un apropiado recubrimiento de las heridas para el tejido expuesto.

Heridas para las que no existe experiencia o ésta es limitada:

No existe experiencia con el uso de NexoBrid en:

las quemaduras perineales y genitales.
las quemaduras eléctricas.

La información sobre el uso de NexoBrid es limitada en las quemaduras faciales.

NexoBrid debe usarse con precaución en estos pacientes.

Los datos farmacocinéticos para los pacientes con un ASCT mayor del 15% son limitados. Debido a consideraciones de seguridad, NexoBrid no debe aplicarse a más de un 15% del área de superficie corporal total (ASCT).

Prevención de las complicaciones en la herida:

En los estudios con NexoBrid, las heridas con restos dérmicos visibles se dejaron curar mediante epitelización espontánea. En varios casos, no se produjo una curación adecuada y fue preciso realizar autoinjertos en una fecha posterior, lo que conllevó retrasos significativos en el cierre de las heridas, que se asocian con un riesgo aumentado de complicaciones relacionadas con las mismas. Por lo tanto, en las heridas con zonas de espesor completo y las quemaduras profundas deben implantarse autoinjertos lo antes posible tras el desbridamiento con NexoBrid. También debe evaluarse con cuidado la implantación de cubiertas cutáneas permanentes (p. ej., autoinjertos) en las heridas de espesor parcial profundo poco tiempo después del desbridamiento con NexoBrid.

Tal como ocurre con los lechos desbridados quirúrgicamente, a fin de prevenir la desecación y/o la formación de pseudoescaras y/o las infecciones, la zona desbridada debe recubrirse de forma inmediata con apósitos o sustitutos cutáneos temporales o permanentes. Cuando se aplique una cubierta cutánea permanente (p. ej., un autoinjerto) o un sustituto cutáneo temporal (p. ej., un aloinjerto) a una zona recientemente desbridada mediante métodos enzimáticos, debe tenerse cuidado de limpiar y refrescar el lecho desbridado mediante, p. ej., cepillado o raspado para permitir la adherencia de los apósitos.

Protección ocular:

Debe evitarse el contacto directo con los ojos. Si existe riesgo de contacto ocular, los ojos del paciente deben protegerse con una pomada oftálmica grasa.

En caso de exposición ocular, irrigue los ojos expuestos con abundante cantidad de agua durante al menos 15 minutos.

Reacciones de hipersensibilidad, exposición cutánea:

Existen datos clínicos limitados para evaluar la capacidad de sensibilización de NexoBrid.

En la bibliografía médica se han notificado reacciones alérgicas a la bromelaína (incluidas reacciones anafilácticas y otras reacciones de tipo inmediato con manifestaciones como broncoespasmo, angioedema, urticaria y reacciones mucosas y gastrointestinales). Se han notificado casos de presunta sensibilización tras exposición oral y tras exposición ocupacional repetida por vía aérea. Además, se ha notificado una reacción alérgica cutánea de tipo retardado (queilitis) tras exposición dérmica a largo plazo (enjuague bucal).

La capacidad de NexoBrid (un producto proteico) para causar sensibilización debe tenerse en cuenta cuando se reexponga a los pacientes a productos que contengan bromelaína en ocasiones posteriores. No se recomienda el uso de NexoBrid en lesiones por quemadura subsiguientes.

En caso de exposición cutánea, NexoBrid debe aclararse con agua para reducir la probabilidad de sensibilización cutánea.

Sensibilidad cruzada:

En la bibliografía médica se ha notificado sensibilidad cruzada entre la bromelaína y la papaína, así como las proteínas del látex (conocida como síndrome látex-fruta), el veneno de abeja y el polen de olivo.

Coagulopatía:

Se desconoce si la aplicación de NexoBrid tiene algún efecto clínicamente importante sobre la hemostasia.

En la bibliografía médica, se han notificado un aumento de la frecuencia cardiaca (incluida taquicardia), una reducción de la agregación plaquetaria y de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y un moderado aumento de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina como posibles efectos tras la administración oral de bromelaína. Los datos in vitro y en animales sugieren que la bromelaína puede favorecer también la fibrinolisis. Durante el desarrollo clínico de NexoBrid, no se observaron datos indicativos de un aumento de la tendencia a las hemorragias ni de sangrados en el lugar de desbridamiento.

NexoBrid debe usarse con precaución en los pacientes con trastornos de la coagulación, bajos recuentos plaquetarios y riesgo aumentado de hemorragias por otras causas como, p. ej., úlceras pépticas y sepsis.

Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles signos de anomalías de la coagulación.

Monitorización:

Además de la monitorización habitual en los pacientes quemados (p. ej., constantes vitales, estado en cuanto a volumen/agua/electrolitos, recuento sanguíneo completo, albúmina sérica y concentraciones de enzimas hepáticas), los pacientes tratados con NexoBrid deben monitorizarse en busca de:

Un aumento de la temperatura corporal.
Signos de procesos inflamatorios e infecciosos locales y sistémicos.
Situaciones que podrían precipitarse o empeorar como consecuencia de la premedicación analgésica (p. ej., dilatación gástrica, náuseas y riesgo de vómitos súbitos, estreñimiento) o de la profilaxis antibiótica (p. ej., diarrea).
Signos de reacciones alérgicas locales o sistémicas.
Efectos potenciales sobre la hemostasia.

Retirada de los medicamentos antibacterianos de uso tópico antes de la aplicación de NexoBrid Todos los medicamentos antibacterianos de uso tópico deben retirarse antes de la aplicación de NexoBrid. Los restos de medicamentos antibacterianos pueden interferir con la actividad de NexoBrid reduciendo su eficacia.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad:

Las reacciones adversas más frecuentemente notificadas en relación con el uso de NexoBrid son dolor local y pirexia/hipertermia transitoria. Cuando NexoBrid se utilizó en una pauta que incluía la analgesia preventiva recomendada tal como se emplea habitualmente para los cambios de apósitos de gran tamaño en los pacientes quemados, así como la impregnación con solución antibacteriana de la zona de tratamiento antes y después de la aplicación de NexoBrid, se notificó dolor en el 3,6% de los pacientes y pirexia/hipertermia en el 19,1%. La frecuencia del dolor y la pirexia/hipertermia fue mayor sin estas medidas de precaución

Tabla de reacciones adversas:

Las siguientes definiciones corresponden a la terminología de frecuencia utilizada a partir de ahora: Muy frecuentes (≥1/10) Frecuentes (≥1/100 a <1/10) Poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100) Raras (≥1/10.000 a <1/1.000) Muy raras (<1/10.000) Frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las frecuencias de las reacciones adversas indicadas a continuación reflejan el uso de NexoBrid para extraer la escara de quemaduras de espesor parcial profundo o completo en una pauta con profilaxis antibacteriana local, la analgesia recomendada y el recubrimiento de la zona lesional tras la aplicación de NexoBrid durante 4 horas con un apósito oclusivo para el confinamiento de NexoBrid en la herida.

El asterisco (*) indica que se proporciona información adicional sobre la reacción adversa correspondiente después de la lista de reacciones adversas.

Infecciones e infestaciones Frecuentes: Infección de la herida

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo/Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos Frecuentes: Complicación de la herida*

Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Muy frecuentes: Pirexia/hipertermia* Frecuentes: Dolor local

Descripción de reacciones adversas seleccionadas:

Pirexia/hipertermia: En los estudios en los que se utilizó una impregnación rutinaria con solución antibacteriana de la zona de tratamiento antes y después de la aplicación de NexoBrid, se notificó pirexia o hipertermia en el 19,1% de los pacientes tratados con NexoBrid y en el 15,8% de los pacientes del grupo de control tratados de acuerdo con las pautas de cuidado estándar. En el grupo tratado con NexoBrid, el acontecimiento se clasificó como leve, moderado o grave en el 9,1%, el 9,1% y el 0% de los pacientes, respectivamente.

En los estudios sin impregnación con solución antibacteriana, se notificó pirexia o hipertermia en el 35,6% de los pacientes tratados con NexoBrid, frente al 18,6% de los pacientes del grupo de control. En el grupo tratado con NexoBrid, el acontecimiento se clasificó como leve, moderado o grave en el 30,0%, el 5,6% y el 1,1% de los pacientes, respectivamente.

Dolor:

En los estudios en los que la pauta de tratamiento con NexoBrid incluía la analgesia preventiva recomendada tal como se emplea habitualmente para los cambios de apósitos de gran tamaño en los pacientes quemados, se notificó dolor local en el 3,6% de los pacientes tratados con NexoBrid y en el 4,0% de los pacientes del grupo de control tratados de acuerdo con las pautas de cuidado estándar. En el grupo tratado con NexoBrid, el acontecimiento se clasificó como leve, moderado o grave en el 0,9%, el 0,9% y el 1,8% de los pacientes, respectivamente.

En los estudios en los que se administró analgesia según un régimen a demanda a los pacientes tratados con NexoBrid, se notificó dolor en el 23,3% de los pacientes tratados con NexoBrid y en el 11,4% de los pacientes del grupo de control. En el grupo tratado con NexoBrid, el acontecimiento se clasificó como leve, moderado o grave en el 6,7%, el 7,8% y el 8,9% de los pacientes, respectivamente.

Complicaciones de la herida:

En los estudios clínicos de fases 2 y 3, se notificaron ciertos tipos de complicaciones de la herida con mayor frecuencia en el grupo tratado con NexoBrid que en el tratado de acuerdo con las pautas de cuidados estándar (PCE) de los centros del estudio. Entre estos acontecimientos se encontraban: profundización o desecación (descomposición) de la herida en 5 pacientes (2,4%) con NexoBrid y en 0 con las PCE y fracaso (parcial) del injerto en 6 pacientes (2,9%) con NexoBrid y en 2 (1,6%) con las PCE.

Infecciones generales:

En los estudios clínicos de fases 2 y 3, se notificaron infecciones generales (no relacionadas con la herida, como, p. ej., infecciones del tracto urinario, infecciones víricas) con mayor frecuencia en el grupo tratado con NexoBrid (0,147 acontecimientos por paciente) que en el tratado de acuerdo con las PCE (0,079 acontecimientos por paciente).

Población pediátrica:

Sólo se dispone de datos de seguridad limitados con respecto al uso en la población pediátrica. De acuerdo con estos datos, se prevé que el perfil global de seguridad en niños de 4 o más años de edad y en adolescentes es similar al perfil en adultos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacciones con NexoBrid.

Se han notificado una reducción de la agregación plaquetaria y de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y un moderado aumento de los tiempos de protrombina y parcial de tromboplastina como posibles efectos tras la administración oral de bromelaína. Los datos in vitro y en animales sugieren que la bromelaína puede favorecer también la fibrinolisis. Por lo tanto, es necesario obrar con precaución y realizar una monitorización cuando se prescriban medicamentos concomitantes que afecten a la coagulación.

NexoBrid, cuando se absorbe, es un inhibidor del citocromo P 450 2C8 (CYP2C8) y P 450 2C9 (CYP2C9). Esto debe tenerse en cuenta si se usa en pacientes tratados con sustratos de CYP2C8 (incluidos amiodarona, amodiaquina, cloroquina, fluvastatina, paclitaxel, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona, sorafenib y torasemida) y con sustratos de CYP2C9 (incluidos ibuprofeno, tolbutamida, glipizida, losartán, celecoxib, warfarina y fenitoína).

Los medicamentos antibacterianos de uso tópico (p. ej., sulfadiazina argéntica o povidona yodada) pueden reducir la eficacia de NexoBrid.

La bromelaína puede potenciar las acciones del fluorouracilo y la vincristina.

La bromelaína puede potenciar el efecto hipotensor de los IECA y, por consiguiente, causar una mayor reducción de la presión arterial de lo esperado.

La bromelaína puede aumentar la somnolencia causada por algunos medicamentos (p. ej., benzodiazepinas, barbitúricos, narcóticos y antidepresivos).

Dosificación y Grupo Etario:

La aplicación de NexoBrid debe ser efectuada únicamente por profesionales sanitarios cualificados, en centros especializados en quemados.

Posología:

Se aplican 5 g de NexoBrid polvo en 50 g de gel por área quemada de 250 cm2.

NexoBrid no debe aplicarse a más de un 15% del área de Superficie Corporal Total (ASCT).

NexoBrid debe dejarse en contacto con la quemadura durante un periodo de 4 horas.

La información sobre el uso de NexoBrid en zonas donde la escara persiste tras la primera aplicación es muy limitada.

No se recomienda una segunda aplicación subsiguiente.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal:

No existe información sobre el uso de NexoBrid en los pacientes con insuficiencia renal.

Insuficiencia hepática:

No existe información sobre el uso de NexoBrid en los pacientes con insuficiencia hepática.

Pacientes de edad avanzada:

La experiencia con NexoBrid en los pacientes de edad avanzada (>65 años) es limitada. La evaluación del beneficio/riesgo debe incluir las consideraciones pertinentes a la mayor frecuencia de enfermedades concomitantes o de tratamientos con otros medicamentos en los ancianos. No es necesario ajustar la dosis.

Población pediátrica:

No se ha establecido todavía la seguridad y eficacia de NexoBrid en niños y adolescentes menores de 18 años. Los datos actualmente disponibles están descritos en las secciones 4.8 y 5.1; sin embargo, no se puede hacer una recomendación posológica.

El uso de NexoBrid no está indicado en los pacientes menores de 18 años.

Vía de Administración: Tópico

Condición de Venta: Control especial

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión 01, June 30, 2014
Inclusión en el listado de medicamentos vitales no disponibles

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la evaluación de éste producto dado lo voluminoso del expediente, lo que dificulto el estudio para ésta sesión.

3.1.1.4. BELKYRA™

Expediente: 20111440 Radicado: 2016086408 Fecha: 28/06/2016 Interesado: Allergan De Colombia S.A.

Fabricante: Hospira Inc.

Composición: Cada mL contiene ácido desoxicólico 10 mg

Forma farmacéutica: Solución estéril inyectable

Indicaciones:

Exceso asociado con la grasa submentoniana:

Las inyecciones de Belkyra™ (ácido desoxicólico) se indican para mejorar la apariencia de la convexidad o exceso moderado a grave asociado con la grasa submentoniana en adultos.

Limitación del uso:

La seguridad y uso efectivo de Belkyra™ para el tratamiento de la grasa subcutánea fuera de la región submentoniana no se ha establecido y no se recomienda.

Contraindicaciones:

Belkyra™ está contraindicado en la presencia de infección en los lugares de inyección.

Hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de la formulación.

Precauciones y Advertencias: Lesión del nervio marginal mandibular:

Durante los ensayos clínicos se han informado casos de lesión del nervio marginal mandibular, que se manifiesta con una sonrisa asimétrica o debilidad de los músculos faciales (paresia). Para evitar la posibilidad de lesión del nervio, no se debe inyectar Belkyra™ en el nervio o muy próximo a la rama marginal mandibular del nervio facial.

Todas las lesiones del nervio marginal mandibular informadas en los ensayos se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-298 días, mediana de 44 días).

Disfagia: La dificultad para tragar (disfagia) se presentó en los ensayos clínicos en el contexto de reacciones en el lugar de administración, por ejemplo, dolor, inflamación e induración del área submentoniana. Los casos de disfagia se resolvieron de forma espontánea (osciló entre 1-81 días, mediana de 3 días).

Los sujetos con disfagia en la actualidad o con antecedente de la misma se excluyeron de los ensayos clínicos. Evite el uso de Belkyra™ en estos pacientes puesto que se puede exacerbar la disfagia activa o preexistente.

Hematoma/equimosis en el lugar de la inyección:

En los ensayos clínicos, el 72 % de los sujetos tratados con Belkyra™ experimentaron hematoma/equimosis en el lugar de la inyección.

Belkyra™ se debe usar con precaución en pacientes con trastornos hemorrágicos o que reciban en la actualidad tratamiento antiplaquetario o anticoagulante puesto que se puede presentar hemorragia excesiva o equimosis en el área de tratamiento.

Riesgo de la inyecciones en la proximidad de estructuras anatómicas vulnerables:

Para evitar el posible daño en el tejido, Belkyra™ no se debe inyectar dentro o muy próximo (1-1,5 cm) a las glándulas salivales, ganglios linfáticos y músculos.

Recomiende a los pacientes informar a sus profesionales de la salud si desarrollan signos de paresia del nervio marginal mandibular (por ejemplo, sonrisa asimétrica, debilidad de los músculos faciales), dificultad para tragar o si algún síntoma preexistente empeora.

Sobredosis:

La inyección de dosis/volúmenes excesivos de Belkyra™ puede incrementar el riesgo de reacciones adversas.

Almacenar a temperatura no mayor a 30 °C.

Belkyra™ posee un holograma único en la etiqueta del vial. Si usted no ve un holograma, no utilice el producto.

Cada vial es para uso único en un solo paciente. No lo diluya. Deseche cualquier parte no utilizada.

Reacciones adversas: Experiencia de los ensayos clínicos:

Debido a que los ensayos clínicos se llevan a cabo bajo condiciones muy diversas, las tasas de reacciones adversas observadas en los ensayos clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los ensayos clínicos de otro medicamento y pueden no reflejar las tasas que se observan en la práctica.

En los ensayos clínicos controlados con placebo, con doble enmascaramiento, se trataron 513 sujetos con Belkyra™ y 506 sujetos se trataron con placebo. La población tenía entre 19 y 65 años de edad, 85% eran mujeres, 87% eran caucásicas, 8% afroamericanos. Al inicio la población tenía un IMC medio de 29 kg/m2, convexidad submentoniana moderada a grave (clasificada como 2 o 3 en una escala de 0 a 4) y no presentaba laxitud dérmica excesiva. Los sujetos recibieron hasta 6 tratamientos con al menos 1 mes de separación y se siguieron hasta por 6 meses después de recibir el último tratamiento.

Las reacciones adversas informadas con mayor frecuencia se enumeran a continuación (Tabla 1).

Tabla 1. Reacciones adversas en los ensayos agrupados 1 y 2a Reacciones adversas BELKYRA™ (N=513) n (%) Placebo (N=506) n (%) Reacciones en el lugar de la inyección 492 (96 %) 411 (81 %) edema/inflamación 448 (87 %) 218 (4 3%) hematoma/equimosis 368 (72 %) 353 (70 %) dolor 356 (70 %) 160 (32 %) adormecimiento 341 (66 %) 29 ( 6%) eritema 136 (27 %) 91 (18 %) induración 120 (23 %) 13 (3 %) parestesia 70 (14 %) 20 (4 %) nódulo 68 (13 %) 14 (3 %) prurito 64 (12 %) 30 (6 %) tensión de la piel 24 ( 5%) 6 (1 %) calor en el lugar 22 (4 %) 8 (2 %) lesión del nervio b 20 (4 %) 1 (< 1 %) Cefalea 41 (8 %) 20 (4 %) Dolor orofaríngeo 15 (3 %) 7 (1 %) Hipertensión 13 (3 %) 7 (1 %) Náuseas 12 (2%) 3 (1%) Disfagia 10 (2%) 1 (<1%) a Reacciones adeversas que se presentaron en ≥ 2 % de sujetos tratados con Belkyra™ y con incidencia mayor que el placebo b Paresia del nervio marginal mandibular

Otras reacciones adversas asociadas al uso de Belkyra™ incluyen: hemorragia en el lugar de la inyección, decoloración en el lugar de la inyección, presíncope/síncope, linfadenopatía, urticaria en el lugar de la inyección y dolor cervical.

Las reacciones adversas que duraron más de 30 días y se presentaron en más del 10 % de los sujetos fueron adormecimiento en el lugar de la inyección (42 %), edema/inflamación en el lugar de la inyección (20 %), dolor en lugar de la inyección (16 %) e induración en el lugar de la inyección (13 %).

Interacciones:

Ninguna conocida.

Los resultados provenientes de los estudios in vitro indican que el ácido desoxicólico no inhibe o induce las enzimas del citocromo humano P450 (CYP) a concentraciones clínicamente relevantes. El ácido desoxicólico no inhibe los siguientes transportadores: P-gp, BCRP, MRP4, MRP2, OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, NTCP ni ASBT.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis:

Belkyra™ se inyecta dentro el tejido graso subcutáneo en el área submentoniana mediante el uso de una dosis ajustada al área de 2 mg/cm2.

Un tratamiento individual consta de un máximo de hasta 50 inyecciones de 0,2 mL cada una (hasta un total de 10 mL), separadas por una distancia de 1 cm.
Se pueden administrar hasta 6 tratamientos individuales a intervalos no menores a un mes de separación.

La administración debe ser realizada en Adultos.

Uso en poblaciones específicas: Embarazo:

No existen estudios adecuados y bien controlados de Belkyra™ en mujeres embarazadas para informar el riesgo asociado al medicamento. El riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes y aborto para la población indicada es desconocido. Sin embargo, el riesgo subyacente de anomalías congénitas importantes en la población general de los EEUU es de 2-4 % y de aborto es de 15-20 % de los embarazos clínicamente reconocidos. En estudios sobre reproducción en animales, no se observaron daños en el feto con la administración subcutánea de ácido Desoxicólico a ratas durante la organogénesis a dosis de hasta 5 veces la dosis máxima recomendada en humanos (MRHD, por sus siglas en inglés) de 100 mg

Datos provenientes de estudios en animales:

Se han llevado a cabo estudios del desarrollo embriofetal en ratas y conejos mediante el uso de dosis subcutáneas de ácido desoxicólico administrado durante el periodo de organogénesis. A efectos de comparar las dosis en animales con las dosis en humanos, la MRHD es 1,7 mg/kg (100 mg/60 kg). No se observó evidencia de daño fetal en ratas a las dosis más elevadas evalauadas (50 mg/kg), que es 5 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Sin embargo, se evidenció la pérdida del lóbulo pulmonar medio en conejos a todas las dosis evaluadas, incluso con la dosis más baja (10 mg/kg) que es 2 veces mayor que la MRHD de Belkyra™ basada en una comparación de mg/m2. Estos efectos pueden estar relacionados con la toxicidad materna, que también se observó en todas las dosis evaluadas.

Lactancia:

No existe información disponible sobre la presencia de ácido desoxicólico sintético en la leche humana, de los efectos del medicamento sobre el infante lactante o de los efectos del medicamento sobre la producción de leche. Los beneficios sobre el desarrollo y la salud de la lactancia materna deben considerarse junto con la necesidad clínica para la madre de Belkyra™ y cualquier posible efecto adverso sobre el lactante por Belkyra™ o por la afección materna subyacente.

Uso en población pediátrica:

La seguridad y efectividad en pacientes menores de 18 años no se ha establecido y Belkyra™ no fue diseñada para usarse en niños o adolescentes.

Uso en población geriátrica:

Los ensayos clínicos de Belkyra™ no incluyeron el número suficiente de sujetos de 65 años o más de edad para determinar si ellos responden de forma diferente que los sujetos más jóvenes. Otras experiencias clínicas informadas no han identificado diferencias en las respuestas entre los pacientes ancianos y los más jóvenes. En general, la selección de dosis para los pacientes ancianos debe ser cuidadosa, que usualmente inicia en el extremo inferior del rango de dosis, como consecuencia de la mayor frecuencia de trastornos en la función hepática, renal o cardíaca, enfermedades concomitantes u el uso de otros tratamientos farmacológicos.

Vía de Administración: Subcutánea Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto versión 1.0 Revisión 04-2015

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.5. LONSURF 15 mg/6,14 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA LONSURF 20 mg/8,19 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Expediente: 20111537 Radicado: 2016087623 Fecha: 29/06/2016 Interesado: Laboratorios Servier De Colombia S.A.S Fabricante: Taiho Pharmaceutical Co., Ltd.

Composición:

Cada comprimido recubierto con película contiene 20 mg de trifluridina y 8,19 mg de tipiracilo (equivalente a 9,420 mg de tipiracilo hidrocloruro).

Cada comprimido recubierto con película contiene 15 mg de trifluridina y 6,14 mg de tipiracilo (equivalente a 7,065 mg de tipiracilo hidrocloruro).

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos con Película

Indicaciones:

Indicado en el tratamiento de pacientes adultos con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) que hayan sido previamente tratados o no se les considere candidatos al tratamiento con terapias disponibles, incluidas quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, agentes anti-VEGF y agentes anti-EGFR.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

Supresión de la médula ósea:

Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de mielosupresión, incluyendo anemia, neutropenia, leucopenia y trombocitopenia.

Se deben obtener recuentos hematológicos completos antes del inicio del tratamiento y cuando sea necesario para controlar la toxicidad, pero como mínimo, antes de cada ciclo de tratamiento.

El tratamiento no se debe iniciar si el recuento absoluto de neutrófilos es < 1,5 109/L, si el recuento de plaquetas es < 75 109/L, o si el paciente tiene una toxicidad no hematológica de Grado 3 o 4, no resuelta y clínicamente relevante, como consecuencia de terapias previas.

Se han notificado infecciones graves tras el tratamiento con Lonsurf. Dado que la mayoría fueron notificadas en el contexto de una supresión de la médula ósea, el estado del paciente debe ser controlado cuidadosamente, y se deben adoptar las medidas apropiadas, según el criterio clínico, tales como la administración de antibióticos y factor de estimulación de las colonias de granulocitos (G-CSF). En el estudio RECOURSE, un 9,4% de pacientes en el grupo de Lonsurf recibieron G-CSF principalmente como uso terapéutico.

Toxicidad gastrointestinal:

Lonsurf provocó un aumento en la incidencia de toxicidades gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos y diarrea.

Los pacientes con nauseas, vómitos, diarrea y otras toxicidades gastrointestinales deben ser controlados cuidadosamente, y se debe administrar, según indicación clínica, antieméticos, antidiarreicos y otras medidas, tales como terapia de reemplazo de electrolitos/fluidos. Las modificaciones de la dosis (aplazamiento y/o reducción) se deben aplicar según resulte necesario.

Insuficiencia renal:

No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal (aclaramiento de creatinina [CrCl] < 30 mL/min o que requieran diálisis, respectivamente), ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes.

Los pacientes con insuficiencia renal moderada (CrCl = 30 a 59 mL/min) tuvieron una incidencia más alta (definida como una diferencia de al menos 5%) de eventos adversos ≥ Grado 3, eventos adversos graves y, aplazamientos y reducciones de la dosis comparados con los pacientes con función renal normal (CrCl ≥ 90 mL/min) o con insuficiencia renal leve (CrCl = 60 to 89 mL/min). Además, se observó una exposición más alta de trifluridina y tipiracilo en pacientes con insuficiencia renal moderada, en comparación con pacientes con función renal normal o pacientes con insuficiencia renal leve. Los pacientes con insuficiencia renal moderada deben ser monitorizados más frecuentemente para controlar toxicidades hematológicas.

Insuficiencia hepática:

No se recomienda el uso de Lonsurf en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave (Criterios del Instituto Nacional del Cáncer [NCI] Grupo C y D) ya que Lonsurf no ha sido estudiado en estos pacientes.

Proteinuria:

Se recomienda controlar la proteinuria mediante análisis de orina empleando tiras reactivas antes del inicio del tratamiento y durante el mismo.

Intolerancia a la lactosa:

Lonsurf contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a galactosa, insuficiencia de lactasa de Lapp (insuficiencia observada en ciertas poblaciones de Laponia) o malabsorción de glucosa o galactosa no deben tomar este medicamento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más graves observadas en pacientes que reciben Lonsurf son supresión de la médula ósea y toxicidad gastrointestinal.

Las reacciones adversas observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que reciben Lonsurf son neutropenia (54% [35% ≥ Grado 3]), náuseas (39% [1% ≥ Grado 3]), fatiga (35% [4% ≥ Grado 3]), anemia (32% [13% ≥ Grado 3]) y (31% [12% ≥ Grado 3])leucopenia

Las reacciones adversas más frecuentes en pacientes que reciben Lonsurf y que tuvieron como consecuencia la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis, el aplazamiento de la dosis, o la interrupción de la dosis fueron: neutropenia, deterioro general de la salud, anemia, neutropenia febril, fatiga, diarrea y disnea.

Interacciones:

Estudios in vitro indican que trifluridina, tipiracilo hidrocloruro y 5-[trifluorometilo] uracilo (FTY) no inhibieron la actividad de las isoformas del citocromo humano P450 (CYP). La evaluación in vitro mostró que ni trifluridina ni FTY tuvieron efecto inductor en las isoformas humanas del CYP. No se puede excluir un efecto inductivo de tipiracilo sobre las isoformas humanas del CYP.

Estudios in vitro indicaron que trifluridina es un sustrato para los transportadores de nucleósidos CNT1, ENT1 y ENT2. Por tanto, se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que interactúen con estos transportadores. Tipiracilo hidrocloruro es un sustrato de OCT2 y MATE1, por tanto, la concentración podría aumentar cuando Lonsurf se administre de forma concomitante con inhibidores de OCT2 o MATE1.

Se requiere precaución cuando se utilicen medicamentos que sean sustratos de la timidina quinasa humana, por ejemplo, zidovudina. Tales medicamentos, si se usan de forma concomitante con Lonsurf, pueden competir con el efector, trifluridina, por la activación de la vía timidina quinasa. Por tanto, cuando se utilicen medicamentos antivirales que sean sustratos de la timidina quinasa humana, se precisa monitorizar un posible descenso de la eficacia del antiviral, y considerar el cambio a otro medicamento antiviral alternativo que no sea un sustrato de la timidina quinasa humana, tales como lamivudina, zalcitabina, didanosina y abacavir.

Se desconoce si Lonsurf puede reducir la efectividad de anticonceptivos hormonales.

Por tanto, las mujeres que utilicen anticonceptivos hormonales deben utilizar también un método anticonceptivo barrera.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis inicial recomendada de Lonsurf en adultos es 35 mg/m2/dosis, administrada por vía oral dos veces al día en los Días 1 al 5 y Días 8 al 12 de cada ciclo de 28 días mientras se observen beneficios o hasta la aparición de toxicidad inaceptable

La dosis se calcula en base al área de superficie corporal (ASC). La dosis se debe redondear al incremento de 5 mg más cercano. La dosis no debe exceder de 80 mg/dosis.

Si se omiten dosis o se posponen, el paciente no debe recuperar las dosis omitidas.

Ajustes de dosis recomendados:

Puede requerirse un ajuste de dosis basado en la seguridad y tolerabilidad individual.

Se permite un máximo de 3 reducciones de dosis hasta una dosis mínima de 20 mg/m2 dos veces al día. No está permitido un aumento de dosis después de que se haya reducido.

En el caso de toxicidad hematológica y/o no hematológica, los pacientes deben seguir los criterios de interrupción, reanudación y reducción de la dosis establecidos en la Tabla 2, Tabla 3 y Tabla 4.

Poblaciones especiales:

Insuficiencia renal

Insuficiencia renal leve (CrCl 60 a 89 mL/min) o insuficiencia renal moderada (CrCl 30 a 59 mL/min) No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada.
Insuficiencia renal grave (CrCl inferior a 30 mL/min) o insuficiencia renal terminal No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal terminal ya que no se dispone de datos para estos pacientes.

Insuficiencia hepática:

Insuficiencia hepática leve No se recomienda un ajuste de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve.
Insuficiencia hepática moderada o grave No se recomienda la administración en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave ya que no se dispone de datos para estos pacientes.

Pacientes de edad avanzada:

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en pacientes ≥ 65 años.

Los datos de seguridad y eficacia en pacientes mayores de 75 años son escasos.

Población pediátrica:

El uso de Lonsurf en la población pediátrica para la indicación de cáncer colorrectal metastásico no es relevante.

Diferencias étnicas:

No se requiere un ajuste de la dosis inicial en base a la raza del paciente. Existen escasos datos de Lonsurf en pacientes de raza Negra/Afroamericana pero no hay una base biológica para suponer diferencias entre este subgrupo y la población general.

Forma de administración:

Lonsurf se administra por vía oral. Los comprimidos se deben tomar con un vaso de agua en el transcurso de 1 hora después de la finalización del desayuno y de la cena.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto Radicado 2016087623

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto la información presentada no permite establecer un balance riesgo/beneficio favorable, dado que los resultados del estudio clínico presentado en cuanto a sobrevida global y sobrevida libre de progresión no muestran una real utilidad clínica en el uso propuesto y se presentan efectos adversos frecuentes y serios principalmente hematológicos y gastrointestinales.

3.1.1.6. GENVOYA

Expediente: 20111795 Radicado: 2016090988 Fecha: 13/07/2016 Interesado: Gilead Sciences, INC Fabricante: Patheon Inc.

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida.

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Genvoya está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 12 años de edad o mayores con un peso corporal de al menos 35 kg) infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH 1) sin ninguna mutación conocida asociada con resistencia a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o Tenofovir

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

La administración concomitante con los siguientes medicamentos, debido a la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas graves o potencialmente mortales o pérdida de la respuesta virológica y posible resistencia a Genvoya:

antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1: alfuzosina
antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
antimicobacterianos: rifampicina
derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina
fármacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal: cisaprida
medicamentos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
inhibidores de la HMG Co A reductasa: lovastatina, simvastatina
neurolépticos: pimozida
inhibidores de la PDE 5: sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía oral, triazolam

Precauciones y Advertencias:

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C
Enfermedad hepática
Alteración del peso corporal y parámetros metabólicos
Disfunción mitocondrial
Síndrome de reconstitución inmune
Infecciones oportunistas
Osteonecrosis
Nefrotoxicidad
Administración concomitante de otros medicamentos
Excipientes

Reacciones adversas:

Frecuencia Reacción adversa Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático

Frecuencia	Reacción adversa
Poco frecuentes:	anemia1
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	pesadillas
Poco frecuentes:	depresión2
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	cefalea, mareo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	náuseas
Frecuentes:	diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia
Poco frecuentes:	dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	erupción
Poco frecuentes:	angioedema1,3, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes:	fatiga
Frecuencia
Reacción adversa
Poco frecuentes: anemia1
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes: pesadillas
Poco frecuentes: depresión2
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes: cefalea, mareo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes: náuseas
Frecuentes: diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia
Poco frecuentes: dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes: erupción
Poco frecuentes: angioedema1,3, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración Frecuentes: fatiga

Interacciones:

Genvoya no se debe administrar de forma concomitante con otros medicamentos antirretrovirales. Por lo tanto, no se facilita información sobre interacciones medicamentosas con otros antirretrovirales (incluidos los inhibidores de la proteasa y los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos [ITINN]). Los estudios de interacciones se han realizado solo en adultos.

Genvoya no se debe administrar de forma concomitante con medicamentos que contengan tenofovir disoproxil (en forma de fumarato), lamivudina o adefovir dipivoxil utilizados para el tratamiento de la infección por VHB.

Elvitegravir Elvitegravir se metaboliza principalmente por CYP3A, por lo que los medicamentos que inducen o inhiben CYP3A pueden alterar la exposición a elvitegravir. La administración concomitante de Genvoya con medicamentos inductores de CYP3A puede llevar a concentraciones plasmáticas disminuidas de elvitegravir y un efecto terapéutico reducido de Genvoya. Elvitegravir puede tener potencial para inducir CYP2C9 o enzimas uridina difosfato glucuronosiltransferasa (UGT) inducibles; como tal, puede reducir las concentraciones plasmáticas de los sustratos de estas enzimas.

Cobicistat Cobicistat es un potente inhibidor del mecanismo de CYP3A y también es un sustrato de CYP3A. Cobicistat es también un inhibidor débil de CYP2D6 y se metaboliza, en menor grado, a través de CYP2D6. Los medicamentos que inhiben CYP3A pueden reducir el aclaramiento de cobicistat, dando lugar a concentraciones plasmáticas aumentadas de cobicistat.

Los medicamentos que son altamente dependientes del metabolismo de CYP3A y tienen un elevado metabolismo de primer paso son los más susceptibles a aumentos grandes en la exposición cuando se administran de forma concomitante con cobicistat.

Cobicistat es un inhibidor de los siguientes transportadores: glucoproteína P (P-gp), proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3. La administración concomitante con medicamentos que son sustrato de P-gp, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 puede llevar a concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos.

Emtricitabina Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre emtricitabina y otros medicamentos es bajo. La administración concomitante de emtricitabina con medicamentos que se eliminan mediante secreción tubular activa puede aumentar las concentraciones de emtricitabina y/o del medicamento administrado de forma concomitante. Los medicamentos que reducen la función renal pueden aumentar las concentraciones de emtricitabina.

Tenofovir alafenamida es transportado por la P-gp y BCRP. Los medicamentos que afectan notablemente a la actividad de la P-gp y BCRP pueden producir cambios en la absorción de tenofovir alafenamida. Sin embargo, cuando se administra de forma concomitante con cobicistat en Genvoya, se alcanza prácticamente la inhibición máxima de la P-gp por cobicistat, dando lugar a una mayor disponibilidad de tenofovir alafenamida con unas exposiciones resultantes comparables a las de 25 mg de tenofovir alafenamida administrado solo. De este modo, no se prevé que las exposiciones a tenofovir alafenamida tras la administración de Genvoya aumenten más cuando se utiliza en combinación con otro inhibidor de la P-gp (p. ej., ketoconazol). Se desconoce si la administración concomitante de Genvoya con inhibidores de la xantina oxidasa (p. ej. febuxostat) aumentaría la exposición sistémica a tenofovir. Los estudios de interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicos e in vitro han mostrado que el potencial de interacciones mediadas por el CYP entre tenofovir alafenamida y otros medicamentos es bajo. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamida no es un inhibidor de CYP3A4 in vivo. Tenofovir alafenamida es un sustrato de OATP in vitro. Los inhibidores de OATP y BCRP incluyen la ciclosporina.

Uso concomitante contraindicado La administración concomitante de Genvoya con ciertos medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos, lo que se asocia con la posibilidad de que aparezcan reacciones adversas graves o potencialmente mortales como vasoespasmo periférico o isquemia (p. ej., dihidroergotamina, ergotamina, ergometrina), o miopatía, incluida rabdomiólisis (p. ej., simvastatina, lovastatina), o sedación prolongada o aumentada o depresión respiratoria (p. ej., midazolam administrado por vía oral o triazolam). Está contraindicada la administración concomitante de Genvoya con otros medicamentos principalmente metabolizados por CYP3A como la amiodarona, quinidina, cisaprida, pimozida, alfuzosina y sildenafilo para la hipertensión arterial pulmonar.

La administración concomitante de Genvoya con ciertos medicamentos inductores de CYP3A como hierba de San Juan (Hypericum perforatum), rifampicina, carbamazepina, fenobarbital y fenitoína puede causar una reducción significativa de las concentraciones plasmáticas de cobicistat y elvitegravir, lo que puede provocar una pérdida del efecto terapéutico y la aparición de resistencias.

Otras interacciones: Cobicistat y tenofovir alafenamida no son inhibidores de UGT1A1 humana in vivo. No se sabe si cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida son inhibidores de otras enzimas UGT

Dosificación y Grupo Etario:

Adultos y adolescentes de 12 años de edad o mayores con un peso de al menos 35 kg.

Una tableta que se debe tomar una vez al día con alimentos

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Protección de Información No Divulgada
Inserto versión CO-JUN16-EU-FEB16( v.4.0)
Información para prescribir versión CO-JUN16-EU-FEB16( v.4.0)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 150 mg de elvitegravir, 150 mg de cobicistat, 200 mg de emtricitabina y tenofovir alafenamida fumarato equivalente a 10 mg de tenofovir alafenamida.

Forma farmacéutica: Tabletas Recubiertas

Indicaciones:

Genvoya está indicado para el tratamiento de adultos y adolescentes (de 18 años de edad o mayores con un peso corporal de al menos 35 kg) infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH 1) sin ninguna mutación conocida asociada con resistencia a los inhibidores de la integrasa, emtricitabina o Tenofovir

Adicionalmente la Sala considera que el interesado debe aportar mayor información clinica que permita evaluar la seguridad y eficacia en el grupo etario de 12 a 18 años.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad a los principios activos o a alguno de los excipientes.

antagonistas de los receptores adrenérgicos alfa 1: alfuzosina
antiarrítmicos: amiodarona, quinidina
antiepilépticos: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína
antimicobacterianos: rifampicina
derivados ergóticos: dihidroergotamina, ergometrina, ergotamina
fármacos estimulantes de la motilidad gastrointestinal: cisaprida
medicamentos a base de plantas: hierba de San Juan (Hypericum perforatum)
inhibidores de la HMG Co A reductasa: lovastatina, simvastatina
neurolépticos: pimozida
inhibidores de la PDE 5: sildenafilo para el tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar
sedantes/hipnóticos: midazolam administrado por vía oral, triazolam

Precauciones y Advertencias:

Pacientes coinfectados por el VIH y el virus de la hepatitis B o C
Enfermedad hepática
Alteración del peso corporal y parámetros metabólicos
Disfunción mitocondrial
Síndrome de reconstitución inmune
Infecciones oportunistas
Osteonecrosis
Nefrotoxicidad
Administración concomitante de otros medicamentos
Excipientes

Frecuencia	Reacción adversa
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Poco frecuentes:	anemia1
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	pesadillas
Poco frecuentes:	depresión2
Trastornos del sistema nervioso
Frecuentes:	cefalea, mareo
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	náuseas
Frecuentes:	diarrea, vómitos, dolor abdominal, flatulencia
Poco frecuentes:	dispepsia
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo
Frecuentes:	erupción
Poco frecuentes:	angioedema1,3, prurito
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Frecuentes:	fatiga
CYP3A
pueden reducir el aclaramiento de cobicistat, dando lugar a concentraciones plasmáticas aumentadas de cobicistat.

Cobicistat es un inhibidor de los siguientes transportadores: glucoproteína P (Pgp), proteína de resistencia de cáncer de mama (BCRP), polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 y OATP1B3. La administración concomitante con medicamentos que son sustrato de P-gp, BCRP, OATP1B1 y OATP1B3 puede llevar a concentraciones plasmáticas aumentadas de estos productos.

Otras interacciones: Cobicistat y tenofovir alafenamida no son inhibidores de UGT1A1 humana in vivo.

No se sabe si cobicistat, emtricitabina o tenofovir alafenamida son inhibidores de otras enzimas UGT

Dosificación y Grupo Etario:

De 18 años de edad o mayores con un peso de al menos 35 kg.

Una tableta que se debe tomar una vez al día con alimentos Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N20

En cuanto al inserto y la información para prescribir, el interesado debe ajustarlos a las indicaciones y dosificación enunciadas en este concepto y reenviar el documento para su evaluación.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.7. RIFBUTIN®

Expediente: 20111784 Radicado: 2016090809/2016105045 Fecha: 13/07/2016-03/08/2016 Interesado: Claripack S.A.

Fabricante: Vesalius Pharma S.A.S.

Composición:

Cada cápsula de gelatina dura contiene rifabutina 150 mg

Forma farmacéutica: Cápsulas de gelatina dura

Indicaciones:

Rifbutin® está indicado como una alternativa a los macrólidos para la profilaxis de la infección diseminada por el complejo Mycobacterium avium (MAC) en pacientes con infección avanzada del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.
Rifbutin® está indicado para el tratamiento de infecciones diseminadas causadas por micobacterias atípicas en pacientes infectados con VIH y que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.
Rifbutin® está indicado como un sustituto de la rifampicina en la profilaxis de la tuberculosis latente y el tratamiento de la tuberculosis activa en pacientes infectados con VIH que reciben tratamiento concomitante antirretroviral con un inhibidor de proteasa o un inhibidor de la transcriptasa inversa no nucleósido.

Contraindicaciones:

Rifbutin® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a las rifamicinas o a cualquiera de los componentes de la formulación. También está contraindicado en mujeres embarazadas, mujeres en periodo de lactancia y niños.

Precauciones y Advertencias:

Se debe tener especial precaución durante la prescripción de Rifbutin®, ya que requiere que la dosis sea ajustada de acuerdo a la terapia farmacológica administrada de forma concomitante; el uso concomitante de inhibidores de proteasa puede requerir una reducción en la dosis de Rifbutin® y/o del medicamento antirretroviral. También se debe tener especial precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal grave. Se debe realizar periódicamente estudios hematológicos para detectar neutropenia o trombocitopenia. Vigilar los signos y síntomas de las reacciones adversas y de hipersensibilidad, y de ser necesario suspender el medicamento. Los fluidos corporales pueden cambiar a una coloración rojo-naranja, pudiendo decolorar lentes de contacto.

Rifbutin® no debe ser usado indiscriminadamente, debiéndose realizar pruebas de susceptibilidad microbiológica y diagnóstico antes de comenzar el tratamiento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes con rifabutina son: dolor abdominal, astenia, dolor en el pecho, fiebre, cefalea, anemia, anorexia, dispepsia, eructo, flatulencia, náusea, vómito, mialgia, insomnio, erupción cutánea, alteración del gusto, pseudoictericia, decoloración de los fluidos corporales, hipersensibilidad, broncoespasmo, uveítis, edema corneal, miositis, diarrea asociada a C. difficile, poliartralgia, agranulocitosis, leucopenia, linfopenia, granulocitopenia, neutropenia, trombocitopenia y eosinofilia.

Interacciones:

La rifabutina se metaboliza parcialmente por el citocromo P450 (CYP) 3A. Los inhibidores de CYP3A aumentan las concentraciones séricas de rifabutina y uno de sus metabolitos (25-O-desacetil-rifabutina), en ocasiones a niveles tóxicos. Por ejemplo, la administración de ritonavir, un potente inhibidor del CYP3A, administrado de forma concomitante junto a la dosis diaria estándar de rifabutina (300 mg) aumenta las concentraciones séricas de rifabutina (aumento de 4 veces) y de 25-O-desacetilrifabutina (aumento de 35 veces) y se asocia con mayores tasas de leucopenia, artralgia, decoloración de la piel, y uveítis; todos ellos reconocidos como efectos tóxicos de rifabutina o uno de sus metabolitos. Otros medicamentos que aumentan las concentraciones plasmáticas de rifabutina son claritromicina (también posiblemente otros macrolidos) y fluconazol. Por el contrario, la administración de rifabutina con un inductor del CYP3A disminuye sus concentraciones, en ocasiones a niveles ineficaces.

Por ejemplo, efavirenz, un fármaco antirretroviral potente, disminuye las concentraciones séricas de rifabutina en aproximadamente un tercio.

Adicionalmente, la rifabutina tiene un efecto inductor sobre CYP3A y por tanto puede reducir las concentraciones plasmáticas de los fármacos metabolizados por esta enzima. Este efecto puede reducir la semivida de zidovudina, prednisona, digitoxina, quinidina, ketoconazol, propranolol, fenitoína, sulfonilureas y warfarina. Su efecto en las concentraciones séricas de indinavir y nelfinavir es menor que el de otras rifamicinas.

Dosificación y Grupo Etario:

Rifbutin® puede administrarse como una dosis única diaria en cualquier momento del día, independientemente de las comidas.

Adultos

Profilaxis del complejo Mycobacterium avium (MAC): Rifbutin® administrado como único agente: Administrar 300 mg/día (2 cápsulas).

Tratamiento de infecciones por micobacterias atípicas: Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos Administrar de 450 mg a 600 mg/día (de 3 a 4 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos.

Profilaxis de la tuberculosis latente Administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 4 meses. Si se administra asociado a pirazinamida, administrar 300 mg/día (2 cápsulas) durante 2 meses.

Tratamiento de la tuberculosis activa: Rifbutin® administrado como parte de un régimen de múltiples fármacos Administrar de 300 mg a 450 mg/día (de 2 a 3 cápsulas); el tratamiento debe durar por lo menos 6 meses luego de que se obtengan cultivos negativos de esputo.

Consideraciones especiales:

Tratamiento de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con inhibidores de proteasa Cuando RIFBUTIN® es utilizado junto con inhibidores de proteasa, la dosis de RIFBUTIN® debe ser disminuida a 150 mg/día (1 cápsula).

Tratamiento intermitente de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con inhibidores de proteasa En regímenes de dosificación que lo permitan, se puede administrar 300 mg (2 cápsulas) dos o tres veces por semana durante 6 o 9 meses asociado a otros fármacos anti-micobacterianos. El tratamiento se deberá mantener, al menos, 4 meses después de obtener un cultivo negativo.

Tratamiento de infecciones causadas por micobacterias en regímenes combinados con efavirenz Cuando Rifbutin® es utilizado junto con efavirenz, la dosis de Rifbutin® debe ser aumentada a un rango de 450 mg/día (3 cápsulas) ó 600 mg (4 cápsulas) dos o tres veces por semana.

Niños Hasta la fecha no hay suficientes datos que avalen el uso de rifabutina en niños.
Pacientes de edad avanzada No se proponen recomendaciones especiales de dosificación en este grupo etario.
Pacientes con insuficiencia hepática y/o renal La insuficiencia hepática leve no requiere una modificación de la dosis. Rifbutin® debe utilizarse con precaución en caso de insuficiencia hepática grave. La insuficiencia renal leve a moderada no requiere ningún ajuste de la dosis. La insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina por debajo de 30 mL/min) requiere una reducción del 50% de la dosis.

Nota: Cuando Rifbutin® deba administrarse como un régimen de múltiples fármacos; se deben considerar otros fármacos antimicobacterianos que no pertenezcan a la familia de la rifamicinas, tales como, isoniazida, etambutol, pirazinamida, etionamida y/o cicloserina.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto el interesado presento alcance mediante radicado 2016105045.

3.1.1.8. BLINCYTO

Expediente: 20112074 Radicado: 2016095454 Fecha: 15/07/2016 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S.

Fabricante: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Co. KG

Composición: Cada vial contiene 38,5 µg de blinatumomab sin conservantes.

Después de reconstituir con 3 mL de agua para inyección estéril sin conservantes, el volumen total resultante de solución reconstituida es de aproximadamente 3,1 mL y la concentración final de la solución es 12,5 mcg/mL de blinatumomab.

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstitución.

Indicaciones: Blincyto está indicado para el tratamiento de adultos con leucemia linfoblástica aguda (LLA) de precursores de células B, cromosoma Philadelphia negativo, en recaída o refractaria.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad

Blincyto está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a blinatumomab u otro componente de la formulación del producto.

Precauciones y Advertencias:

Eventos Neurológicos:

Se han observado eventos neurológicos en pacientes que reciben BLINCYTO. Los eventos neurológicos de Grado 3 o superior (severos o que amenazan la vida) después del inicio de la administración de Blincyto incluyeron encefalopatía, convulsiones, trastornos del habla, alteraciones de la conciencia, confusión y desorientación, y alteraciones de la coordinación y el equilibrio. La mediana de tiempo hasta el inicio de un evento neurológico fue 9 días y la mayoría de los eventos se resolvieron y con poca frecuencia conllevaron a la interrupción del tratamiento con Blincyto. Se reportaron algunos eventos con un desenlace fatal.

Existe experiencia limitada con Blincyto en pacientes con leucemia linfoblástica aguda (LLA) activa en el sistema nervioso central (SNC) o antecedentes de eventos neurológicos. Pacientes con antecedentes o presencia de patologías del SNC clínicamente relevantes fueron excluídos de los ensayos clínicos.

Los pacientes que reciben Blincyto deben ser evaluados clínicamente para identificar signos y síntomas de eventos neurológicos. El manejo de estos signos y síntomas puede requerir interrupción temporal o definitiva de Blincyto.

Infecciones:

Los pacientes con LLA están inmunocomprometidos y por ende en un mayor riesgo de infecciones serias. En los pacientes que reciben Blincyto se han observado infecciones serias, que incluyen sepsis, neumonía, bacteriemia, infecciones oportunistas, e infecciones del sitio del catéter, algunas de éstas fueron de amenaza para la vida o fatales. Los pacientes con estado funcional según la Escala del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥ 2, experimentaron una mayor incidencia de infecciones serias comparado con los pacientes con estado funcional ECOG < 2. Existe experiencia limitada con Blincyto en pacientes con infección activa no controlada.

Evaluar a los pacientes con relación a signos y síntomas de infección y tratarlos apropiadamente. El manejo de infecciones puede requerir interrupción temporal o definitiva de Blincyto.

Blincyto debe prepararse por personal capacitado de manera apropiada en manipulaciones asépticas y mezcla de medicamentos oncológicos. La técnica aséptica debe ser estrictamente observada en el momento de preparar la solución para la infusión y al realizar el cuidado rutinario del catéter.

Síndrome de Liberación de Citoquinas:

El Síndrome de Liberación de Citoquinas (SLC), que podría amenazar la vida o ser fatal, fue reportado en pacientes recibiendo Blincyto.

Los eventos adversos serios que podrían estar asociados con SLC incluyen pirexia, astenia, cefalea, hipotensión, incremento de la bilirrubina total y naúseas; estos eventos conllevaron a la interrupción de Blincyto con poca frecuencia. En algunos casos, la coagulación intravascular diseminada (CID), el síndrome de fuga capilar (SFC) y la linfohistiocitosis hemofagocítica/síndrome de activación macrofágica (LH/SAM) se han reportado en el contexto de SLC. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente en busca de signos o síntomas de estos eventos.

Para mitigar el riesgo de SLC es importante iniciar la administración de Blincyto (Ciclo 1, Días 1 a 7) a la dosis de inicio recomendada. El manejo de eventos de SLC puede requerir la interrupción temporal o permanente de Blincyto.

Reacciones a la Infusión:

Las reacciones asociadas a la infusión pueden ser clínicamente indistinguibles de las manifestaciones del síndrome de liberación de citoquinas (SLC).

Los pacientes deben ser observados cuidadosamente en busca de reacciones asociadas a la infusión, especialmente durante la primera infusión del primer ciclo, y tratados apropiadamente. El manejo de las reacciones asociadas a la infusión puede requerir la interrupción temporal o definitiva de BLINCYTO.

Síndrome de Lisis Tumoral:

El síndrome de lisis tumoral (SLT), que podría amenazar la vida o ser fatal, se ha observado en pacientes recibiendo Blincyto.

Las medidas profilácticas adecuadas incluyendo hidratación deben utilizarse para la prevención del SLT durante el tratamiento con Blincyto. Los pacientes deben ser evaluados cuidadosamente en busca de signos o síntomas del SLT. El manejo de estos eventos puede requerir la interrupción temporal o definitiva de Blincyto.

Neutropenia y Neutropenia Febril:

La neutropenia y la neutropenia febril, incluyendo los casos que amenazan la vida, se han observado en pacientes recibiendo Blincyto. Se deben monitorizar los parámetros de laboratorio (incluyendo, pero no limitado a, el recuento de glóbulos blancos y el recuento absoluto de neutrófilos) durante la infusión con Blincyto y tratarse apropiadamente.

Errores de Medicación:

Se han observado errores de medicación con el tratamiento de Blincyto. Es muy importante que las instrucciones para la preparación (incluida la mezcla) y administración sean seguidas estrictamente para minimizar los errores de medicación (incluyendo dosis insuficientes y excesivas).

Elevación de las Enzimas Hepáticas:

El tratamiento con Blincyto se ha asociado con las elevaciones transitorias de las enzimas hepáticas. La mayoría de estos eventos se observaron en la primera semana de inicio con Blincyto y no requirieron interrupción temporal o definitiva de Blincyto.

Se debe monitorizar la alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST), la gamma glutamil transferasa (GGT), y la bilirrubina total en sangre antes de iniciar y durante el tratamiento con Blincyto.

Pancreatitis:

Se ha reportado pancreatitis, que amenaza la vida o fatal, en pacientes recibiendo Blincyto en los ensayos clínicos y en el marco postcomercialización. La terapia con dosis altas de esteroides pudo haber contribuido en algunos casos a la pancreatitis.

Se debe evaluar aquellos pacientes que desarrollen signos y síntomas de pancreatitis.

El manejo de pancreatitis puede requerir la interrupción temporal o definitiva de Blincyto.

Leucoencefalopatía:

Se han observado cambios en las imágenes de resonancia magnética (IRM) craneales que presentan leucoencefalopatía en pacientes recibiendo Blincyto, especialmente en pacientes con tratamiento previo con irradiación craneal y quimioterapia antileucémica (incluyendo metotrexato sistémico a altas dosis o citarabina intratecal). Se desconoce la relevancia clínica de estos cambios en las imágenes.

Reacciones adversas:

Clase de Sistema de Órganos	Reacción Adversa
Infecciones e infestaciones	Otras infecciones por patógenos, infecciones bacterianas, infecciones fúngicas, infecciones virales, neumonía, sepsis
Trastornos del sistema linfático y de la sangre	Neutropenia febril, anemia, neutropenia, trombocitopenia, leucopenia, leucocitosis, linfopenia, histiocitosis hemofagocítica
Trastornos del sistema inmunológico	Síndrome de liberación de citoquinas, tormenta de citoquinas e hipersensibilidad
Trastornos del metabolismo y nutrición	Hipopotasemia, hiperglucemia, hipomagnesemia, síndrome de lisis tumoral, hipoalbuminemia
Trastornos psiquiátricos	Insomnio, confusión, desorientación
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea, temblor, mareo, encefalopatía, parestesia, afasia, convulsión, deterioro de la memoria, trastorno cognitivo, trastorno del habla
Trastornos cardiacos	Taquicardia
Trastornos vasculares	Hipotensión, síndrome de fuga capilar
Trastornos respiratorios,	Tos

Clase de Sistema de Órganos	Reacción Adversa
torácicos y mediastinales
Trastornos gastrointestinales	Naúseas, estreñimiento, diarrea, dolor abdominal, vómito
Trastornos de la piel y tejido subcutáneo	Rash
Trastornos musculoesquelétic os y del tejido conectivo	Dolor lumbar, dolor en las extremidades, artralgia, dolor óseo
Trastornos generales y condiciones del sitio de la administración	Pirexia, edema periférico, fatiga, escalofríos, dolor torácico, edema
Exámenes complementarios	Aumento de peso, disminución de inmunoglobulinas, aumento de bilirrubina en la sangre, aumento de enzimas hepáticas incluyendo alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, y gamma glutamil transferasa
Lesiones, intoxicaciones y complicaciones del procedimiento	Reacciones asociadas a la infusión y síntomas asociados incluyendo sibilancias, rubefacción, edema facial, disnea, hipotensión, e hipertensión

Interacciones:

No se han realizado estudios formales de interacción de medicamentos con Blincyto. Se espera que Blincyto no afecte las actividades de la enzima CYP450.

Los resultados de un ensayo in vitro en hepatocitos humanos sugieren que blinatumomab no afectó las actividades de la enzima CYP450.

La elevación transitoria de las citoquinas puede afectar las actividades de la enzima CYP450. Basado en el modelo farmacocinético basado en fisiología (PBPK), el efecto de la elevación transitoria de citoquinas sobre las actividades de las enzimas CYP450 es menor del 30%, durando menos de una semana; el efecto sobre la exposición a los sustratos sensibles a CYP450 es menor que el doble. Por lo tanto, la elevación de citoquinas mediada por blinatumomab parece tener bajo potencial de interacción con medicamentos clínicamente significativa.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis:

Blincyto se administra como una infusión intravenosa continua administrada a una velocidad de flujo constante utilizando una bomba de infusión. Un ciclo del tratamiento corresponde a 4 semanas de infusión continua. Cada ciclo del tratamiento se separa por un intervalo de reposo sin tratamiento de 2 semanas. Los pacientes pueden recibir 2 ciclos de tratamiento de inducción seguido de 3 ciclos adicionales del tratamiento de consolidación de Blincyto.

Las bolsas para infusión de Blincyto deben prepararse para su infusión durante 24 horas, 48 horas, 72 horas, o 96 horas.

Dosis Inicial: La dosis inicial recomendada de Blincyto en el primer ciclo es de 9 mcg/día durante 1 semana (primeros 7 días) del tratamiento.

Dosis Subsiguientes:

Aumentar la dosis a 28 mcg/día iniciando la semana 2 hasta la semana 4 del primer ciclo. Todos los ciclos subsiguientes deben dosificarse a 28 mcg/día durante el periodo de tratamiento de 4 semanas.

Se recomienda hospitalización como mínimo en los primeros 9 días del primer ciclo y los primeros 2 días del segundo ciclo. Para todos los inicios y reinicios de todos los ciclos subsiguientes (por ejemplo, si el tratamiento se interrumpe por 4 o más horas), se recomienda hospitalización o supervisión de un profesional de la salud.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evalaución farmacológica
Declaración como nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002
Protección de Información No Divulgada
Inserto versión 1 Junio de 2016
Información para prescribir versión 1 Junio de 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.9. FARYDAK® 10 mg CÁPSULAS FARYDAK® 15 mg CÁPSULAS FARYDAK® 20 mg CÁPSULAS

Expediente: 20107051 Radicado: 2016035616/2016094241 Fecha: 13/07/2016 Interesado: Novartis de Colombia S.A Fabricante: Novartis Farmacéutica, S.A

Composición: Cada cápsula contiene 10 mg, 20 mg y 30 mg de panobiniostat

Forma farmacéutica: Cápsulas

Indicaciones: Farydak® en combinación con bortezomib y dexametasona, está indicado para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple que hayan recibido al menos 2 terapias previas incluyendo Bortezomib y un agente inmunomodulador.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y Advertencias:

♦Disminuciones en el hemograma: Es necesario efectuar un hemograma completo antes de comenzar el tratamiento con Farydak y durante el mismo. La cifra de trombocitos (plaquetas) debe ser ≥100 x 109/l antes de iniciar el tratamiento o de comenzar cualquier ciclo terapéutico, y la cifra absoluta de neutrófilos debe ser ≥1,0 x 109/l antes de iniciar el tratamiento. ♦Hemorragia: Tanto los médicos como los pacientes deben estar informados del mayor riesgo de trombocitopenia y de la posibilidad de hemorragia, sobre todo en los pacientes con trastornos de la coagulación que reciben tratamiento crónico con anticoagulantes. ♦Infección: Tanto los médicos como los pacientes deben estar al tanto del mayor riesgo de infección. No debe instaurarse un tratamiento con Farydak en pacientes con infecciones activas; es necesario tratar las infecciones en curso antes de comenzar el tratamiento con Farydak y supervisar los signos y síntomas de infección durante el tratamiento. Ante un diagnóstico de infección, se debe instituir un tratamiento antiinfeccioso adecuado cuanto antes y considerar la posibilidad de interrumpir o de suspender definitivamente la administración de Farydak. ♦Trastornos gastrointestinales: Periódicamente durante el tratamiento se deben supervisar –y corregir, si estuviera clínicamente indicado– el volumen de líquido y la concentración sanguínea de electrólitos, especialmente de potasio, magnesio y fosfato, a fin de evitar posibles deshidrataciones y trastornos electrolíticos. ♦Se administrarán antieméticos preventivos a discreción del médico y de conformidad con la práctica médica local. Ante el primer signo de cólicos intestinales, heces blandas o inicio de diarrea se recomienda administrar un antidiarreico al paciente. ♦Alteraciones electrocardiográficas: Al inicio del tratamiento y periódicamente durante el mismo se debe realizar un control adecuado de electrólitos (p.ej., potasio, magnesio y fosfato) y del ECG. Farydak ha de usarse con cautela en pacientes que ya padecen una prolongación del intervalo QTc o que corren un riesgo significativo de padecerla, como los pacientes con síndrome de QT largo o con cardiopatías no controladas o importantes tales como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca congestiva, angina de pecho inestable o bradicardia clínicamente importante. No se recomienda la coadministración de medicamentos capaces de prolongar el intervalo QTc. ♦Hepatotoxicidad: Se debe vigilar la función hepática antes del tratamiento y periódicamente durante el mismo. Si se observan anomalías en las pruebas de la función hepática, se puede ajustar la dosis y se someterá a observación al paciente hasta que los valores se normalicen o regresen a los niveles preterapéuticos. ♦Inductores potentes del CYP3A4: Pueden reducir la eficacia del panobinostat; debe evitarse su uso simultáneo. ♦Población anciana: En los pacientes de más de 65 años de edad la supervisión debe ser más frecuente. Se debe considerar la conveniencia de un ajuste de dosis en los pacientes de edad igual o superior a 75 años.

Embarazo, lactancia, mujeres y hombres con capacidad reproductora: ♦Embarazo: Farydak sólo debe usarse durante el embarazo si el beneficio previsto justifica el riesgo para el feto. ♦Lactancia: Se debe optar por amamantar (y no usar Farydak) o por usar Farydak (y no amamantar), tomando en consideración la importancia de este medicamento para la madre. ♦Mujeres y hombres con capacidad reproductora: En las mujeres con capacidad reproductora y sexualmente activas debe realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento con Farydak, y se les debe recomendar el uso de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento con el fármaco y al menos durante 3 meses después de la última dosis. Los hombres sexualmente activos deben utilizar preservativos durante el tratamiento y durante los 6 meses siguientes.

Las parejas femeninas de los varones sexualmente activos que reciban tratamiento deben usar también un método anticonceptivo muy eficaz durante el tratamiento y por espacio de seis meses después de que su pareja masculina haya dejado de tomar Farydak. A juzgar por los datos preclínicos, el tratamiento con Farydak puede menoscabar la fecundidad masculina.

Reacciones adversas:

♦Muy frecuentes (≥10%): Neumonía, infección de las vías respiratorias altas, insomnio, cefalea, mareo, hipotensión, disnea, tos, diarrea, vómitos, dolor abdominal, náuseas, dispepsia, fatiga, astenia, edema periférico, pirexia, disminución de peso, falta de apetito. ♦Frecuentes (1 a 10%): Choque septicémico, septicemia, hemorragia gastrointestinal, hematoquecia, colitis por Clostridium difficile, insuficiencia renal, hematuria, infección de las vías urinarias, virosis, herpes bucal, otitis media, celulitis, gastroenteritis, infección de las vías respiratorias bajas, candidiasis, hipotiroidismo, hiperglucemia, deshidratación, hipoalbuminemia, retención de líquido, hiperuricemia, hipocalcemia, hipomagnesemia, hemorragia intracraneal, síncope, temblores, disgeusia, hemorragia conjuntival, fibrilación auricular, bradicardia, taquicardia sinusal, taquicardia, palpitaciones, hipotensión ortostática, hipertensión, hematoma, insuficiencia respiratoria, estertores, sibilancias, epistaxis, gastritis, queilitis, distensión abdominal, sequedad bucal, flatulencia, disfunción hepática, lesiones cutáneas, exantema, eritema, hinchazón de articulaciones, incontinencia urinaria, escalofríos, malestar general, aumento de urea en sangre, disminución de la velocidad de filtración glomerular, aumento de fosfatasa alcalina en sangre, prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. ♦Infrecuente (0,1 a 1%): Choque hemorrágico, hematemesis, neumonía fúngica, hepatitis B, aspergilosis, infarto de miocardio, hemorragia pulmonar, hemoptisis, colitis, dolor gastrointestinal, petequia.

Anomalías de laboratorio: ♦Muy frecuentes (≥10%): Trombocitopenia, neutropenia, linfocitopenia, leucocitopenia, anemia, hipopotasemia, hipofosfatemia, hiponatremia, hiperbilirrubinemia, aumento de alanina-transaminasa (ALT o SGPT), aumento de aspartato-transaminasa (AST o SGOT), aumento de creatinina en sangre.

Interacciones:

♦Se debe contemplar una reducción de la dosis de Farydak cuando se emplea junto con inhibidores potentes del CYP3A, como el ketoconazol, el itraconazol, el voriconazol, el ritonavir, el saquinavir, la telitromicina, el posaconazol y la nefazodona, entre otros. ♦No se debe consumir carambola (Averrhoa carambola), granada o jugo de granada ni pomelo o jugo de pomelo. ♦Hay que evitar la administración simultánea de sustratos sensibles del CYP2D6 (como la atomoxetina, la desipramina, el dextrometorfano, el metoprolol, el nebivolol, la perfenazina, la tolterodina y la venlafaxina, entre otros) o substratos del CYP2D6 que tengan un estrecho margen terapéutico (como la tioridazina y la pimozida, entre otros). Si el uso simultáneo resulta inevitable, deberá supervisarse a los pacientes con frecuencia para identificar posibles reacciones adversas. ♦No se recomienda el uso simultáneo de antiarrítmicos (como la amiodarona, la disopiramida, la procainamida, la quinidina y el sotalol, entre otros) y de otros medicamentos capaces de prolongar el intervalo QT (como la cloroquina, la halofantrina, la claritromicina, la metadona, el moxifloxacino, el bepridil y la pimozida, entre otros)

Dosificación y grupo etario:

Adultos: ♦La dosis inicial recomendada de panobinostat (Farydak) es de 20 mg; se administra una vez al día por vía oral los días 1, 3, 5, 8, 10 y 12 de un ciclo de 21 días.

Los pacientes deben recibir inicialmente 8 ciclos de tratamiento. Se recomienda que los pacientes con beneficio clínico continúen el tratamiento durante 8 ciclos adicionales. La terapia dura hasta 16 ciclos en total (48 semanas). ♦Las cápsulas de Farydak pueden tomarse con o sin alimentos. ♦Puede que sea necesario modificar la dosis o el régimen terapéutico en función de la tolerabilidad y las reacciones adversas del paciente. Si fuera necesario disminuir la dosis, esta se reducirá por escalones de 5 mg diarios. ♦La dosis se reduce a 10 mg cuando se administra simultáneamente con un inhibidor potente del CYP3A.

Niños y adolescentes (menores de 18 años): ♦No se han realizado estudios, ni el uso de Farydak es pertinente en pacientes pediátricos (menores de 18 años).

Poblaciones especiales de pacientes: ♦Disfunción renal: Leve o grave: no requiere ningún ajuste. Nefropatía terminal o pacientes en diálisis: no se ha estudiado. ♦Disfunción hepática: Leve: dosis inicial de 15 mg. Moderada: dosis inicial de 10 mg.

Grave: no se ha estudiado. Es necesario tener cautela y proceder a una vigilancia clínica estrecha de los acontecimientos adversos en los pacientes con disfunción hepática ♦Pacientes de edad avanzada: Pacientes de edad ≥65 años: no es necesario ajustar la dosis inicial. Pacientes de edad > 75 años: considerar la conveniencia de utilizar una dosis inicial de 15 mg y, si es tolerada, aumentarla a 20 mg en el segundo ciclo. Se debe supervisar con mayor frecuencia a los pacientes mayores de 65 años prestando una especial atención a los signos de trombocitopenia y los efectos adversos de tipo gastrointestinal.

Vía de administración: Oral

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

-Evaluación farmacológica -Declaración como nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002

Inserto/Prospecto Internacional IPL .Ref: 2015-PSB/GLC-0768-s Fecha de Distribución 15 de septiembre de 2015, corr. el 4 de diciembre de 2015
Información para prescribir (Hoja de datos Principal CDS . Ref: 2015-PSB/GLC-0768-s Fecha de Distribución 15 de septiembre de 2015, corr. el 2 de diciembre de 2015
Información Sucinta BSS. Ref: 2015-PSB/GLC-0768-s Fecha de Distribución 15 de septiembre de 2015

Adicionalmente mediante radicado 2016094241 el interesado presenta alcance en el sentido de allegar resumen.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar datos clínicos con un tiempo de seguimiento mayor que permita establecer diferencias en la supervivencia global, dado que hasta la fecha los resultados son inmaduros y no se observan diferencia frente al grupo placebo.

Adicionalmente, la Sala considera que es necesario explicar por qué el número de muertes por causas diferentes a la enfermedad de base es superior al grupo placebo.

3.1.1.10. NUCALA (MEPOLIZUMAB) 100 mg POLVO PARA SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente: 20109771 Radicado: 2016067427 Fecha: 20/05/2016 Interesado: Glaxosmithkline Colombia S.A.

Fabricante: Glaxosmithkline Manufacturing S.P.A

Composición: Cada mL contiene de 100 mg de mepolizumab

Forma farmacéutica: Polvo para solución

Indicaciones: Nucala está indicado como un tratamiento de mantenimiento de adición para asma eosinofílica grave en pacientes mayores de 18 años.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a Mepolizumab o cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Nucala no debe usarse para tratarlas exacerbaciones del asma aguda.

Los eventos adversos o las exacerbaciones relacionados con asma pueden ocurrir durante el tratamiento con NUCALA. Se debe indicar a los pacientes que busquen atención médica si el asma no se controla o empeora después de iniciar el tratamiento con Nucala.

La descontinuación abrupta de los corticoesteroides después de iniciar el tratamiento con Nucala no se recomienda. Las reducciones en las dosis de corticoesteroides, si se requieren, deben ser graduales y realizarse bajo la supervisión de un médico.

Hipersensibilidad y Reacciones de Administración: Las reacciones sistémicas agudas y retrasadas, lo que incluye reacciones de hipersensibilidad (p. ej., urticaria, angioedema, exantema, broncoespasmo, hipotensión) han ocurrido después de la administración de Nucala. Estas reacciones por lo general ocurren en un lapso de horas de la administración, pero en algunos casos tienen un inicio retrasado (es decir, días).

Infecciones parasitarias:

Los eosinófilos pueden participar en la respuesta inmunológica a algunas infecciones por helmintos. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos se excluyeron de participar en el programa clínico. Los pacientes con infecciones preexistentes por helmintos deben tratarse por la infección antes del tratamiento con Mepolizumab. Si los pacientes se infectan mientras reciben tratamiento con Mepolizumab y no responden al tratamiento contra helmintos, debe considerarse la descontinuación temporal de Nucala.

Reacciones adversas:

La seguridad de Nucala se estudió en un programa de desarrollo clínico en el asma eosinofílica grave, que incluyó tres estudios con asignación al azar, controlados con placebo, multicéntricos (n=1327). Los sujetos recibieron ya sea Mepolizumab o placebo por vía subcutánea (SC) o intravenosa (IV) durante los estudios clínicos de 24 a 52 semanas de duración. Las reacciones adversas relacionadas con Nucala100 mg administrado por vía subcutánea (n=263) se presentan en la tabla que aparece más adelante.

La frecuencia de reacciones adversas se define usando la siguiente convención: muy frecuente (≥1/10); frecuente (≥1/100 a <1/10)y rara (≥1/1,000 a <1/100).

Clase de sistema órgano	Reacciones adversas	Frecuenci a
Infecciones e infestaciones	Faringitis Infección de vías respiratorias inferiores Infección de vías urinarias	Frecuente Frecuente Frecuente

Clase de sistema órgano	Reacciones adversas	Frecuenci a
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Muy Frecuente
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Congestión nasal	Frecuente
Trastornos gastrointestinales	Dolor abdominal superior	Frecuente
Trastornos cutáneos y de tejido subcutáneo	Eccema	Frecuente
Trastornos musculo esqueléticos y de tejido conjuntivo	Lumbalgia	Frecuente
Trastornos generales y alteraciones del sitio de administración	Pirexia Reacciones en el sitio de inyección*	Frecuente Frecuente

Interacciones: No se han realizado estudios formales de interacciones con Mepolizumab.

Dosificación y Grupo Etario:

Nucala debe ser administrado por un profesional en atención a la salud.

Después de la reconstitución, Nucala sólo debe administrarse como inyección subcutánea (p. ej., parte superior del brazo, muslo o abdomen).

Poblaciones: Adultos: La dosis recomendada es de 100 mg de Nucala administrado por inyección subcutánea (SC) una vez cada 4 semanas.

Niños (hasta 12 años de edad): La seguridad y eficacia de Nucala no se ha establecido en niños menores de 12 años de edad.

Ancianos (65 años o mayores):

No se recomienda ajustar la dosis en pacientes de 65 años de edad o mayores.

Afección renal: Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con afección renal.

Afección hepática: Es poco probable que se requieran ajustes de la dosis en pacientes con afección hepática.

Vía de Administración:Subcutánea

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Declaración de Nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002 -Protección de datos no divulgados. -InsertoGDS04/IPI04 8 abril 2016 -Información para prescribirGDS04/IPI04 8 abril 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.11. ZINOSAL 12.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS CON PELÍCULA

Expediente: 20110672 Radicado: 2016076844 Fecha: 09/06/2016 Interesado: Novamed S.A Fabricante: Laboratorios Liconsa S.A.

Composición: Cada comprimido recubierto con película contiene de tianeptina 12.5 mg

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos con película

Indicaciones: Zinosal está indicado en el tratamiento de la depresión mayor en adultos.

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a la tianeptina sódica o a alguno de los excipientes.  Administración simultánea con IMAO no selectivos

Precauciones y Advertencias:

Población pediátrica:

La tianeptina no debe utilizarse en el tratamiento de los niños y adolescentes menores de 18 años. En los ensayos clínicos, se observaron conductas relacionadas con el suicidio (intentos de suicidio y pensamientos suicidas) y hostilidad (principalmente agresividad, comportamiento confrontativo e ira) con mayor frecuencia en los niños y adolescentes tratados con antidepresivos que en los que recibieron placebo. No obstante, si basándose en una necesidad clínica, se toma la decisión de tratar, el paciente deberá ser vigilado estrechamente para detectar la aparición de síntomas relacionados con el suicidio. Además, no se dispone de datos de seguridad a largo plazo en niños y adolescentes sobre el crecimiento, la maduración y el desarrollo cognitivo y conductual.

Suicidio/pensamientos suicidas o empeoramiento clínico:

La depresión se asocia a un aumento del riesgo de pensamientos suicidas, autolesiones y suicidio (eventos relacionados con el suicidio). Este riesgo persiste hasta que se produce una remisión significativa. Puede que la mejoría no aparezca en las primeras semanas de tratamiento o más, por lo que se vigilará estrechamente a los pacientes hasta que hayan mejorado. Según la experiencia clínica, el riesgo de suicidio puede aumentar en las primeras fases de la recuperación.

Los pacientes con antecedentes de conducta suicida o que manifiesten un grado significativo de tendencias suicidas antes del inicio del tratamiento tienen un mayor riesgo de pensamientos suicidas o intentos de suicidio, por lo que deberán vigilarse estrechamente durante el tratamiento. Un metanálisis de estudios clínicos de antidepresivos controlados con placebo en pacientes adultos con trastornos psiquiátricos reveló un mayor riesgo (en comparación con placebo) de conducta suicida en los pacientes menores de 25 años que utilizaban antidepresivos.

Durante el tratamiento, sobre todo al comienzo y tras la modificación de la dosis, es preciso vigilar estrechamente a los pacientes, en especial a aquellos con riesgo alto.

Deberá advertirse a los pacientes (y a sus cuidadores) de la necesidad de vigilar la aparición de signos de empeoramiento clínico, conducta o ideas suicidas y cambios inusuales de comportamiento, así como de la necesidad de ponerse en contacto inmediatamente con el médico si aparecen estos síntomas.

• Es preciso vigilar estrechamente a los pacientes con riesgo de suicidio, especialmente al comienzo del tratamiento. • Si se necesita anestesia general, tendrá que informarse al anestesista sobre el uso de tianeptina y deberá suspenderse el tratamiento 24 o 48 horas antes de la intervención. • En caso de urgencia, la operación podrá llevarse a cabo sin período de lavado intermedio y se instaurará vigilancia perioperatoria. • Como ocurre con todos los psicofármacos, el producto no debe suspenderse de forma brusca. La dosis tiene que reducirse gradualmente durante un periodo de 7 a 14 días. • No está recomendado el consumo de alcohol durante el tratamiento. En caso de antecedentes de alcoholismo o drogodependencia, debe tenerse especial precaución para evitar el aumento de la dosis. • Tianeptina debe usarse con precaución en pacientes con un historial de manía. Se interrumpirá el tratamiento con tianeptina si el paciente entrase en fase de manía. • No deben superarse las dosis recomendadas

En caso de insuficiencia renal, se considerará la posibilidad de reducir la dosis.

Reacciones adversas:

Se han observado las siguientes reacciones adversas durante el tratamiento con tianeptina. Se clasifican atendiendo a su frecuencia.

Muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a <1/10); poco frecuentes (≥1/1000 a <1/100); raras (≥1/10.000 a <1/1000); muy raras (≥ 1/10.000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Frecuentes: Anorexia. Frecuencia no conocida: Hiponatremia.
Trastornos psiquiátricos	Frecuentes: Pesadillas. Raras: Abuso y dependencia de sustancias, sobre todo en pacientes menores de 50 años con antecedentes de abuso de drogas o alcohol. Frecuencia no conocida: Se han notificado casos de ideación suicida y conductas suicidas durante el tratamiento con tianeptina

—	o poco después de la retirada del tratamiento. Estado confusional, alucinaciones.
Trastornos del sistema nervioso	Frecuentes: Insomnio, somnolencia, mareo, cefalea, desmayo, temblor. Frecuencia no conocida: Síntomas extrapiramidales, Discinesia.
Trastornos oculares	Frecuentes: Alteración de la visión.
Trastornos cardíacos	Frecuentes: Taquicardia, palpitaciones, extrasístoles, dolor precordial (dolor torácico).
Trastornos vasculares	Frecuentes: Sofocos.
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Frecuentes: Disnea.
Trastornos gastrointestinales	Frecuentes: Sequedad de boca, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas, vómitos, dispepsia, diarrea, flatulencia, pirosis.
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	Poco frecuentes: exantema maculopapuloso o eritematoso, prurito, urticaria. Frecuencia no conocida: Acné, Dermatitis ampollosa, en casos excepcionales.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo	Frecuentes: Dolor de espalda, mialgias.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	Frecuentes: Astenia, sensación de nudo en la garganta.
Afecciones hepatobiliares	Frecuencia no conocida: Aumento de las enzimas hepáticas. Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

Hepatitis que pueden en casos excepcionales, ser graves.

La intensidad y la frecuencia de la mayoría de los efectos adversos disminuyen con la duración del tratamiento y, por lo general, no precisan la interrupción del tratamiento.

En la mayoría de los casos, puede ser difícil diferenciar los efectos adversos de la tianeptina de los síntomas somáticos habituales de los pacientes depresivos.

Notificación de sospechas de reacciones adversas:

Es importante notificar sospechas de reacciones adversas al medicamento tras su autorización. Ello permite una supervisión continuada de la relación beneficio/riesgo del medicamento.

Interacciones:

Combinaciones no recomendadas: El uso concomitante de IMAO y tianeptina está contraindicado, pues aumenta el riesgo de colapso circulatorio, hipertensión paroxística, hipertermia, convulsiones y muerte.

Teniendo en cuenta las interacciones graves y, en ocasiones, mortales entre los IMAO y otros antidepresivos, se requiere un intervalo de dos semanas entre el tratamiento IMAO y el tratamiento con tianeptina. Se requiere un intervalo de 24 horas sólo cuando la tianeptina se sustituye con un IMAO.

 Depresores del SNC: Tianeptina debe usarse con precaución con otros depresores del SNC  Alcohol: No es aconsejable la combinación con alcohol.

Mianserina: debido al efecto antagonista observado en modelos animales.

Dosificación y Grupo Etario:

Adultos: La dosis normal es de 3 comprimidos recubiertos con película al día (12, 5 mg de tianeptina sódica), uno por la mañana, uno al mediodía y uno por la noche.

Los comprimidos deben tomarse antes de las comidas.

Los comprimidos deben tragarse enteros con ayuda de un poco de agua.

Uso en pacientes mayores de 70 años: La dosis en los pacientes mayores de 70 años deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

Uso en niños y adolescentes (menores de 18 años): Zinosal no debe administrarse normalmente a niños y adolescentes.

Pacientes con insuficiencia renal o hepática: La dosis en los pacientes con insuficiencia renal deberá reducirse a 2 comprimidos al día.

No es necesaria la modificación de la dosis en los pacientes con dependencia del alcohol con o sin cirrosis.

Duración del tratamiento:

 Pueden pasar varias semanas antes de que empiece a sentirse mejor. Por tanto, deberá seguir tomando Zinosal aunque tarde algún tiempo en notar una mejoría de su estado.  No modifique la dosis de su medicamento sin hablar antes con su médico.  Siga tomando los comprimidos durante el tiempo que le recomiende su médico. Si interrumpe el tratamiento demasiado pronto, podrían reaparecer los síntomas. Se recomienda mantener el tratamiento durante un mínimo de 6 meses después de que se sienta bien de nuevo.

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.1.12. KEVZARA®

Expediente: 20107438 Radicado: 2016040180 Fecha: 30/03/2016 Interesado: Sanofi Aventis de Colombia S.A.

Fabricante: Sanofi Winthrop Industries

Composición:

Cada jeringa pre llenada contiene 150 mg/1,14 mL de sarilumab.

Cada jeringa pre llenada contiene 200 mg/1,14 mL de sarilumab.

Forma farmacéutica: Solución para inyección subcutánea en jeringa pre llenada

Indicaciones: Kevzara® está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide moderada a severamente activa (AR) que presentaron respuesta inadecuada o intolerancia a uno o más Fármacos Antirreumáticos Modificadores del curso de la Enfermedad (DMARD).

Contraindicaciones: Kevzara® (Sarilumab) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al Sarilumab o a cualquiera de los excipientes.

Precauciones y Advertencias:

Precacuciones:

 Inmunosupresión El tratamiento con inmunosupresores puede resultar en un mayor riesgo de malignidades. Se desconoce el impacto del tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) en el desarrollo de malignidades, pero se informaron malignidades en los estudios clínicos.

 Insuficiencia hepática No se recomienda el tratamiento con Keevzara® (Sarilumab) en pacientes con enfermedad hepática activa o insuficiencia hepática.

 Vacunación Evitar el uso concomitante de vacunas vivas durante el tratamiento con KEVZARA® (Sarilumab) ya que no se ha establecido la seguridad clínica. No hay datos disponibles sobre la transmisión secundaria de infección de personas que recibieron vacunas vivas a pacientes que recibieron Sarilumab. El intervalo entre la vacunación viva y el inicio de la terapia con Kevzara® (Sarilumab) debe estar acorde con las guías de vacunación actuales respecto a los agentes inmunosupresores

Advertencias:  Infecciones serias: Infecciones serias y a veces fatales a causa de bacterias, micobacterias, micosis invasivas, virus u otros patógenos oportunistas han sido informadas en pacientes que recibieron agentes inmunosupresores para artritis reumatoide (AR). Las infecciones serias observadas más frecuentemente con Sarilumab incluyeron neumonía y celulitis.

Entre las infecciones oportunistas con Sarilumab se reportó tuberculosis, candidiasis y Pneumocystis. Algunos pacientes presentaron enfermedad diseminada en lugar de localizada y frecuentemente utilizaban inmunosupresores concomitantes como metotrexate o corticosteroides, que junto a la AR puede predisponerlos a infecciones.

Aunque no se informaron en los estudios clínicos de Sarilumab, otras infecciones serias (ej. histoplasmosis, Cryptococcus, aspergilosis) fueron reportadas en los pacientes que recibían otros agentes inmunosupresores para el tratamiento de AR.

No administre Sarilumab a los pacientes con una infección activa, incluyendo las infecciones localizadas. Considere los riesgos y beneficios del tratamiento antes de iniciar Sarilumab en los pacientes con: •Infección crónica o recurrente •Antecedentes de infecciones serias u oportunistas •Condiciones subyacentes que pueden predisponerlos a infección • Exposición a tuberculosis • Estadía o viaje a lugares con tuberculosis o micosis endémica.

Monitorear estrechamente a los pacientes por el desarrollo de signos y síntomas de infección durante el tratamiento con Kevzara® (Sarilumab).

Interrumpir el tratamiento con Sarilumab si un paciente desarrolla una infección seria o una infección oportunista.

Un paciente que desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con Sarilumab debe someterse a pruebas de diagnóstico inmediatas y completas, apropiadas para los pacientes inmunocomprometidos; se debe iniciar la terapia antimicrobiana apropiada y se debe monitorear estrechamente al paciente.

Tuberculosis Se evalúan los factores de riesgo de tuberculosis y los pacientes deben someterse a la prueba de infección latente antes de iniciar el tratamiento con Sarilumab. Pacientes con tuberculosis latente deben tratarse con terapia antimicobacteriana estándar antes de iniciar Kevzara® (Sarilumab). Considere la terapia anti-tuberculosis antes de iniciar Sarilumab en los pacientes con antecedentes de tuberculosis latente o activa, para quienes no es posible confirmar un curso de tratamiento adecuado y para los pacientes con prueba negativa de tuberculosis latente, pero que presentan factores de riesgo para infección por tuberculosis. Al considerar la terapia anti-tuberculosis, es conveniente consultar con un médico experto en tuberculosis.

Antes del inicio de la terapia los pacientes deben monitorearse estrechamente por el desarrollo de signos y síntomas de tuberculosis, incluso los pacientes con prueba negativa de infección por tuberculosis latente.

Reactivación Viral Se reportó reactivación viral con terapias biológicas inmunosupresoras. Se observaron casos de herpes zoster en los estudios clínicos con Sarilumab. No se informaron casos de reactivación de Hepatitis B en los estudios clínicos, sin embargo se excluyeron los pacientes con riesgo de reactivación.

 Parámetros de laboratorio:

 Neutrófilos

El tratamiento con Sarilumab estaba asociado con mayor incidencia de la disminución en el recuento absoluto de neutrófilos (RAN). La disminución en el RAN no estaba asociada con mayor incidencia de infecciones, incluso infecciones serias. • No se recomienda iniciar el tratamiento con Sarilumab en pacientes con un recuento absoluto de neutrófilos bajo, es decir RAN inferior a 2000 por mm3. En los pacientes que desarrollan un RAN inferior a 500 por mm3, debe descontinuarse el tratamiento con Sarilumab. • Monitorear el recuento de neutrófilos 4 a 8 semanas después del inicio de la terapia y cada 3 meses posteriormente. Para las modificaciones de dosis recomendadas con base en los resultados del RAN.

• Basado en la farmacodinamia de las alteraciones en el RAN, use los resultados obtenidos al final del intervalo de dosis al considerar modificaciones de dosis.

 Recuentos de plaquetas El tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) estaba asociado en los estudios clínicos con la reducción en el recuento de plaquetas. La reducción de plaquetas no estaba asociada con eventos de sangrado.

No se recomienda iniciar el tratamiento con Sarilumab en pacientes con un recuento de plaquetas inferior a 150.000 por mm3. En los pacientes que desarrollan un recuento de plaquetas inferior a 50.000 por mm3, descontinuar el tratamiento con Sarilumab.

Monitorear las plaquetas 4 a 8 semanas después del inicio de la terapia y cada 3 meses posteriormente. Para las recomendaciones de ajuste de dosis con base en los recuentos de plaquetas.  Enzimas hepáticas El tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) estaba asociado con mayor incidencia de la elevación de las transaminasas. Las elevaciones eran transitorias y no provocaron ninguna lesión hepática clínicamente evidente en los estudios clínicos. Se observó aumento de la frecuencia y de la magnitud de la elevación cuando se combinaron fármacos potencialmente hepatotóxicos (ej. MTX) con Sarilumab. • No se recomienda iniciar el tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) en pacientes con transaminasas elevadas, ALT o AST superiores a 1.5 x LSN. En los pacientes que desarrollan ALT elevada por encima de 5 x LSN, descontinuar el tratamiento con Kevzara® (Sarilumab). • Monitorear los niveles de ALT y AST 4 a 8 semanas después del inicio de la terapia y cada 3 meses posteriormente. Si se indica clínicamente, considerar otras pruebas de función hepática como bilirrubina. Para las recomendaciones de ajuste de dosis con base en las elevaciones de transaminasas.

 Anormalidades de lípidos

Los niveles de lípidos pueden reducirse en pacientes con inflamación crónica. El tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) estaba asociado con aumento de los parámetros lipídicos como colesterol LDL, colesterol HDL y/o triglicéridos

• Evaluar los parámetros lipídicos aproximadamente 4 a 8 semanas después del inicio del tratamiento con Kevzara® (Sarilumab) y luego en intervalos de aproximadamente 6 meses.

• Tratar a los pacientes de acuerdo con las guías de manejo de la hiperlipidemia.

 Perforación gastrointestinal:

Se informaron eventos de perforación gastrointestinal en los estudios clínicos, principalmente como complicación de la diverticulitis. Usar el Sarilumab con cautela en pacientes con mayor riesgo de perforación gastrointestinal. Evaluar inmediatamente a los pacientes con nuevos síntomas abdominales.

Reacciones adversas:

Se utiliza la siguiente clasificación de frecuencia de CIOMS, cuando sea aplicable: Muy común ≥ 10%; Común ≥ 1 y < 10%; Poco común ≥ 0,1 y < 1%; Rara ≥ 0,01 y < 0,1%; Muy rara < 0,01%; Desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas más comunes (≥1%), que resultaron en interrupción de la terapia con Kevzara® fueron neutropenia y ALT aumentada.

Las reacciones adversas más frecuentes (que ocurren al menos en el 3% de los pacientes tratados con Kevzara® en combinación con S-DMARD) observadas con Kevzara® en los estudios clínicos fueron neutropenia, ALT aumentada, eritema en el sitio de inyección e infecciones respiratorias superiores.

En la población controlada con placebo de 52 semanas, hubo descontinuación prematura a causa de reacciones adversas en el 12,6%, el 10,9% y el 4,7% de los pacientes tratados con Kevzara® 200 mg, Kevzara® 150 mg y placebo, respectivamente.

Las reacciones adversas más comunes (>1%) que resultaron en interrupción de la terapia con Kevzara® fueron neutropenia y ALT aumentada, que también incluyó los requisitos del protocolo para la descontinuación.

Interacciones:

 Uso concomitante con otros fármacos empleados en el tratamiento de la artritis reumatoide:

La exposición a Kevzara® no fue afectada con la administración concomitante de Metotrexate. No se investigó Kevzara® en combinación con inhibidores de las proteínas cinasas Janus (JAK) o DMARD biológicos como antagonistas del factor de necrosis tumoral alfa.

 Interacciones con sustratos del CYP450:

Varios estudios in vitro y estudios humanos in vivo limitados demostraron que las citoquinas y los moduladores de citoquinas pueden influenciar la expresión y la actividad de las enzimas específicas del citocromo P450 (CYP) y por lo tanto pueden cambiar la farmacocinética de los fármacos administrados concomitantemente y que son sustratos de estas enzimas. La concentración elevada de interleucina 6 (IL-6) puede inhibir la actividad de CYP así como en los pacientes con AR y por consiguiente aumenta los niveles del fármaco en comparación con los sujetos sin AR. El bloqueo de la señalización de IL-6 por antagonistas de IL-6Rα como Sarilumab puede revertir el efecto inhibitorio de IL-6 y restaurar la actividad de CYP, provocando la alteración de la concentración del fármaco.

La modulación del efecto de IL-6 en las enzimas de CYP por Sarilumab, puede ser clínicamente relevante para los sustratos de CYP con índice terapéutico estrecho, donde la dosis se ajusta individualmente. Al iniciar o descontinuar KEVZARA® en los pacientes tratados con medicamentos que son sustratos de CYP, realizar el monitoreo del efecto terapéutico (ej. warfarina) o de la concentración del fármaco (ej. teofilina) y ajustar la dosis individual del medicamento según sea necesario.

Debe tenerse cautela cuando se administra concomitantemente KEVZARA® con sustratos de CYP3A4 (ej. anticonceptivos orales o estatinas), ya que puede disminuir la exposición, lo que puede reducir la efectividad del sustrato de CYP3A4.

 Vacunas vivas:

Evite el uso concomitante de vacunas vivas durante el tratamiento con Kevzara®.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Kevzara® (Sarilumab) es 200 mg cada dos semanas dada como una inyección subcutánea.

Se recomienda reducción de la dosis de 200 mg cada dos semanas a 150 mg cada dos semanas para el manejo de neutropenia, trombocitopenia y aumento de enzimas hepáticas.

No hay estudios de seguridad de Kevzara® en menores de 18 años, por lo que no se recomienda su uso en esta población.

Vía de Administración: Subcutánea, endovenoso

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Se otorgue Protección de Información No Divulgada
Declaración como nueva entidad química según lo establecido en el Decreto 2085 de 2002
Inserto Versión CCDS v1 LRC 10-22-2015
Información para prescribir Versión CCDS v1 LRC 10-22-2015
Instrucciones de uso Primera Versión 1.0 Fecha de Aprobación: 13-oct-2015

CONCEPTO:

3.1.3. PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.3.1. REPLAGAL®

Expediente: 20020941 Radicado: 2016081981 Fecha: 20/06/2016 Interesado: Shire Colombia S.A.S Fabricante: Vetter Pharma – Fertigung GmbH & Co.-Cangene bioPharma, Inc

Composición: Cada mL de solución concentrada para infusión contiene agalsidasa alfa 1.0 mg

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Está indicado para la Terapia de reemplazo enzimático (TRE) a largo plazo en pacientes con enfermedad de Fabri.

Contraindicaciones: No use Replagal si es alérgico (hipersensible) a la Agalsidasa alfa o a cualquiera de los demás componentes de Replagal.

Precauciones y Advertencias:

Tenga especial cuidado con Replagal si nota cualquiera de estos efectos durante o después de la infusión, debe informar a su médico inmediatamente: o fiebre alta, escalofríos, sudoración, latido cardiaco rápido, o vómito, o aturdimiento, o urticaria, picazón o erupción, o hinchazón de las manos, de los pies, los tobillos, la cara, los labios, la boca o la garganta, que le puede provocar dificultad para tragar o para respirar.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes fueron las reacciones asociadas con la infusión, que se produjo en el 13,7% de los pacientes adultos tratados con Replagal en ensayos clínicos. La mayoría de las reacciones adversas fue de gravedad leve a moderada.

Lista tabulada de reacciones adversas:

La información se presenta por clase de sistema orgánico y por frecuencia (muy frecuentes ≥1/10; frecuentes ≥1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥1/1.000 a < 1/100). Las reacciones adversas clasificadas como de incidencia “desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)”, se derivan de comunicaciones espontáneas posteriores a la comercialización. Dentro de cada agrupación de frecuencia los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad. La aparición de un evento en un solo paciente se define como poco frecuente en vista del número de pacientes tratados. Un solo paciente puede ser afectado por varias reacciones adversas.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas con la agalsidasa alfa: Tabla 1 Clase de sistema orgánico

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos del metabolismo y nutrición		Edema periférico
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	Mareo, disgeusia, dolor neuropático, temblor, hipersomnia, hipoestesia, parestesia	Parosmia
Trastornos oculares		Reflejo corneal disminuido, lagrimeo aumentado
Oído y laberinto trastornos		Tinnitus, tinnitus agravado

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos cardiacos		Taquicardia, palpitaciones		Arritmias cardiacas (fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia), isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares	ruborización	Hipertensión		hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales		tos, ronquera, sensación de opresión en la garganta, disnea, rinofaringitis, faringitis, aumento de las secreciones de la garganta, rinorrea	Disminución de la saturación de oxígeno
Trastornos gastrointestinales	náuseas	Diarrea, vómito, dolor/malestar abdominal
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo		Acné, eritema, prurito, erupción, livedo reticularis	edema angioneurótico, urticaria	hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos		Molestia musculoesquelética, mialgias, dolor de espalda, dolor en las extremidades, edema periférico, artralgias, artritis	sensación de pesadez
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica, hipersensibilidad

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Escalofríos, fiebre, dolor y malestar, fatiga	Fatiga agravada, sensación de calor, sensación de frío, astenia, dolor en el pecho, opresión en el pecho, enfermedad parecida a la influenza, erupción en el sitio de la inyección, malestar general

Pacientes con enfermedad renal:

Las reacciones medicamentosas adversas en pacientes con antecedentes de enfermedad renal en etapa terminal fueron similares a las informadas en la población general de pacientes.

Niños:

Las reacciones adversas notificadas en la población pediátrica (niños y adolescentes) fueron, en general, similares a las informadas en adultos. Sin embargo, las reacciones relacionadas con la infusión (pirexia, disnea, dolor en el pecho) y exacerbación del dolor se presentaron con más frecuencia.

Interacciones:

Replagal no debe ser administrado conjuntamente con cloroquina, amiodarona, benoquina o gentamicina porque estas sustancias tienen el potencial de inhibir la actividad intracelular de la α-galactosidasa.

Como la α-galactosidasa A, es ella misma una enzima, sería una candidata improbable para las interacciones medicamentosas mediadas por el citocromo P450. En los estudios clínicos los productos medicinales para el dolor neuropático (como carbamazepina, fenitoína y gabapentina) se administraron simultáneamente a la mayoría de los pacientes sin evidencia de interacción.

Dosificación y Grupo Etario:

Posología:

Replagal se administra en dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal cada dos semanas en infusión intravenosa durante 40 minutos.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

No se han hecho estudios en pacientes con edades superiores a 65 años y en el presente no se puede recomendar ningún régimen de dosificación en estos pacientes por cuanto no se han establecido la seguridad y la eficacia..

Pacientes con deterioro de la función hepática No se han realizado estudios en pacientes con deterioro de la función hepática.

Pacientes con deterioro de la función renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

La presencia de daño renal extenso (TFGe <60 mL/min) puede limitar la respuesta renal a la terapia de reemplazo enzimático. Se dispone de datos limitados en pacientes sometidos a diálisis o post-trasplante renal; no se recomienda ajustar la dosis.

Población pediátrica :

Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia de Replagal en niños de 0 a 6 años. Los datos de que se dispone en la actualidad se describen en la sección 5.1 de la información para prescripción pero no se puede hacer ninguna recomendación sobre posología.

En estudios clínicos en niños (7-18 años) que recibieron Replagal 0,2 mg/kg cada dos semanas no se encontraron problemas de seguridad inesperados.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario Inserto versión 3 de fecha Agosto de 2014 -Información para prescribir Versión 3 de fecha Agosto de 2014 -Declaración sucinta Versión 2 de fecha Agosto de 2014

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto, con la siguiente información:

Composición: Cada mL de solución concentrada para infusión contiene agalsidasa alfa 1.0 mg

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones: Está indicado para la Terapia de reemplazo enzimático (TRE) a largo plazo en pacientes con enfermedad de Fabri.

Contraindicaciones: No use Replagal si es alérgico (hipersensible) a la Agalsidasa alfa o a cualquiera de los demás componentes de Replagal.

Precauciones y Advertencias:

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Lista tabulada de reacciones adversas:

La Tabla 1 muestra las reacciones adversas evidenciadas en los 177 pacientes tratados con Replagal en ensayos clínicos, incluidos 21 pacientes con antecedentes de enfermedad renal en etapa terminal, 24 niños (de 7 a 17 años de edad) y 17 pacientes del sexo femenino, y de comunicaciones espontáneas después de la comercialización. La información se presenta por clase de sistema orgánico y por frecuencia (muy frecuentes ≥1/10; frecuentes ≥1/100 a < 1/10; poco frecuentes ≥1/1.000 a < 1/100). Las reacciones adversas clasificadas como de incidencia “desconocida (no se puede estimar a partir de los datos disponibles)”, se derivan de comunicaciones espontáneas posteriores a la comercialización.

Dentro de cada agrupación de frecuencia los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de gravedad. La aparición de un evento en un solo paciente se define como poco frecuente en vista del número de pacientes tratados. Un solo paciente puede ser afectado por varias reacciones adversas.

Se han identificado las siguientes reacciones adversas con la agalsidasa alfa: Tabla 1 Clase de sistema orgánico

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos del metabolismo y nutrición		Edema periférico
Trastornos del sistema nervioso	cefalea	Mareo, disgeusia, dolor neuropático, temblor, hipersomnia, hipoestesia, parestesia	Parosmia
Trastornos oculares		Reflejo corneal disminuido, lagrimeo aumentado

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Oído y laberinto trastornos		Tinnitus, tinnitus agravado
Trastornos cardiacos		Taquicardia, palpitaciones		Arritmias cardiacas (fibrilación auricular, extrasístoles ventriculares, taquiarritmia), isquemia miocárdica, insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares	ruborización	Hipertensión		hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales		tos, ronquera, sensación de opresión en la garganta, disnea, rinofaringitis, faringitis, aumento de las secreciones de la garganta, rinorrea	Disminución de la saturación de oxígeno
Trastornos gastrointestinales	náuseas	Diarrea, vómito, dolor/malestar abdominal
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo		Acné, eritema, prurito, erupción, livedo reticularis	edema angioneurótico, urticaria	hiperhidrosis
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos		Molestia musculoesquelética, mialgias, dolor de espalda, dolor en las extremidades, edema periférico, artralgias, artritis	sensación de pesadez
Trastornos del sistema inmunológico			Reacción anafiláctica, hipersensibilidad

Tabla 1	—	—	—	—
Clase de sistema orgánico	Reacción Adversa
	Muy frecuente	Frecuente	Poco frecuente	Desconocida
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Escalofríos, fiebre, dolor y malestar, fatiga	Fatiga agravada, sensación de calor, sensación de frío, astenia, dolor en el pecho, opresión en el pecho, enfermedad parecida a la influenza, erupción en el sitio de la inyección, malestar general

Pacientes con enfermedad renal:

Las reacciones medicamentosas adversas en pacientes con antecedentes de enfermedad renal en etapa terminal fueron similares a las informadas en la población general de pacientes.

Niños:

Interacciones:

Dosificación y Grupo Etario:

Posología:

Replagal se administra en dosis de 0,2 mg/kg de peso corporal cada dos semanas en infusión intravenosa durante 40 minutos.

Poblaciones especiales:

Pacientes de edad avanzada:

Pacientes con deterioro de la función hepática No se han realizado estudios en pacientes con deterioro de la función hepática.

Pacientes con deterioro de la función renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con deterioro de la función renal.

Población pediátrica:

Aún no se han establecido la seguridad y la eficacia de Replagal en niños de 0 a 6 años. No se puede hacer ninguna recomendación sobre posología.

En estudios clínicos en niños (7-18 años) que recibieron Replagal 0,2 mg/kg cada dos semanas no se encontraron problemas de seguridad inesperados.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente la Sala recomienda aprobar el inserto versión 3 de fecha Agosto de 2014, información para prescribir versión 3 de fecha Agosto de 2014 y declaración sucinta versión 2 de fecha Agosto de 2014

3.1.3.2. BLASTOFERON 22 µg/vial BLASTOFERON 44 µg//vial

Expediente: 20100713 Radicado: 2015139624 Fecha: 20/06/2016 Interesado: Suiphar de Colombia S.A.

Fabricante: Biosidus S.A

Composición:

Cada jeringa prellenada contiene:

Interferón beta 1a 22 µg (6 M UI) Interferón beta 1a 22 µg 44 µg (12 M UI)

Forma farmacéutica: Solución Inyectable

Indicaciones: Blastoferon® está indicado para el tratamiento de pacientes con formas de esclerosis múltiple con recaídas para disminuir la frecuencia de exacerbaciones clínicas y demorar la progresión de la discapacidad física. No se ha establecido la eficacia del Blastoferon® en la esclerosis múltiple progresiva crónica.

Contraindicaciones: Blastoferon® está contraindicado en pacientes con historia de hipersensibilidad al interferón beta natural o recombinante, a la albúmina humana, o a cualquier otro componente de la formulación.

Asimismo, está contraindicado en pacientes con depresión severa crónica y/o tendencias suicidas.

El inicio del tratamiento con Blastoferon® está contraindicado en pacientes embarazadas.

Precauciones y advertencias: Advertencias: Depresión:

El Interferón beta 1a deberá ser administrado con precaución en pacientes con depresión, una condición común en pacientes con esclerosis múltiple. Se han informado episodios de depresión, ideación suicida e intentos de suicidio con mayor frecuencia en pacientes que reciben preparados que contienen interferón, incluyendo el Interferón beta 1a. Debe advertirse a los pacientes que informen inmediatamente al médico tratante cualquier síntoma de depresión y/o ideación suicida. Deberá considerarse la interrupción del tratamiento con Blastoferon® en caso que un paciente desarrolle un estado depresivo.

Daño hepático:

Se ha informado un caso de insuficiencia hepática fulminante que demandó trasplante de hígado en un paciente que inició tratamiento con Interferón beta 1b que recibía en forma simultánea una medicación potencialmente hepatotóxica. Se ha reportado la disfunción hepática sintomática, que se presenta inicialmente bajo la forma de ictericia, como una complicación extremadamente poco frecuente del uso del Interferón beta 1a.

La elevación asintomática de transaminasas hepáticas (particularmente ALT sérica) es común en pacientes que reciben tratamiento con interferón. El tratamiento con Interferón beta 1a debe iniciarse con precaución en pacientes con enfermedad hepática activa, abuso de alcohol, ALT sérica aumentada (>2,5 veces el límite superior normal), o historia de enfermedad hepática significativa. Deberá considerarse una reducción de dosis si la ALT aumenta por encima de cinco veces el límite superior del valor normal.

La dosis puede ser gradualmente re-escalada al normalizarse los niveles enzimáticos.

Deberá interrumpirse el tratamiento con Blastoferon® si aparecen síntomas como ictericia u otro síntoma clínico de disfunción hepática.

Anafilaxis:

Se ha reportado la anafilaxis como una complicación poco frecuente asociada al uso del Interferón beta 1a. Otras reacciones alérgicas incluyeron rash cutáneo y urticaria, y han sido de leves a severas sin poder establecerse una relación clara con respecto a la dosis o duración del tratamiento. Luego del uso prolongado, se han producido varias reacciones alérgicas, algunas graves.

Albúmina humana:

Este producto contiene albúmina humana, un derivado de la sangre. En base a un relevamiento efectivo de los donantes, y del proceso de fabricación del producto, la presencia de albúmina trae aparejado un riesgo extremadamente remoto de transmisión de enfermedades virales. También se considera extremadamente remoto el riesgo teórico de contraer la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD). No se han identificado casos de transmisión de enfermedades virales o CDJ para la albúmina empleada en este producto.

Precauciones:

Generales:

Deberán tomarse precauciones cuando se administre Blastoferon® a pacientes con historia previa de convulsiones. Se han asociado episodios de convulsiones con el uso de los Interferones beta. No se ha establecido una relación entre episodios convulsivos y el uso de Blastoferon ®. Algunos pacientes en tratamiento con interferón beta 1a han desarrollado leucopenia o agravamiento de anormalidades tiroideas.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas graves más frecuentemente comunicadas para los pacientes en tratamiento con Interferón beta 1a fueron los trastornos psiquiátricos, que incluyen depresión e ideación suicida o intento de suicidio. La incidencia de depresión de cualquier gravedad en ambos grupos (los tratados con Interferón beta 1a y en el grupo placebo) fue de aproximadamente 25%. Las reacciones adversas más frecuentemente informadas fueron molestias en el sitio de inyección, síntomas de tipo gripal (cefalea, fatiga, fiebre, rigidez, dolor en el pecho, dolor de espalda, mialgias), dolor abdominal, depresión, elevación de enzimas hepáticas y anormalidades hematológicas. Las reacciones adversas más frecuentemente reportadas que dieron lugar a intervención clínica (ej., interrupción en la administración de Interferón beta 1a, ajuste de dosis, o necesidad de medicación concomitante para tratar los síntomas de la reacción adversa) fueron dolor o lesión en el sitio de inyección, síntomas del tipo gripal, depresión y elevación de enzimas hepáticas.

En un estudio de tratamiento durante 2 años con interferón beta 1a, el mismo principio activo de Blastoferon, se detectaron lesiones descriptas como necrosis en el sitio de inyección (1% con 22 µg 3 veces por semana y 3 % con 44 µg 3 veces por semana).

Éstas presentaron una respuesta apropiada a tratamiento médico; 1 caso fue tratado con la interrupción transitoria del Interferón beta 1a, en tanto que los restantes continuaron sin modificación.

La tasa y descripción de las reacciones adversas asociadas con el Interferón beta 1a en pacientes con esclerosis múltiple recaída-remisión se han obtenido a partir de dos estudios publicados: uno controlado con placebo (n= 560) y otro controlado con interferón beta 1b (n= 339) y de fuentes como el Formulario Nacional Británico (BNF).

La mayoría de la población estudiada eran mujeres de raza blanca, entre 18 y 55 años.

Estas tasas no son comparables en forma directa con las obtenidas en otros ensayos en esclerosis múltiple y pueden no ser representativas de lo observable en la práctica asistencial.

En esos ensayos se detectó la presencia de manifestaciones de tipo gripal y cefalea en más de la mitad de los pacientes, cansancio en alrededor del 40% de los pacientes y fiebre en casi el 30%; estas manifestaciones disminuyen durante el tratamiento. El evento más común fue la producción de irritación local en el sitio de inyección, que a lo largo de la duración de los estudios aparecieron en algún momento en alrededor del 90% de los casos. Entre un cuarto y un quinto de los pacientes tuvieron alguna anomalía en las pruebas de función hepática, como aumento de transaminasas. El BNF (septiembre de 2004) recomienda evitar el empleo de interferón beta en pacientes con enfermedad hepática descompensada. Otras reacciones incluyen hipersensibilidad, con formación de anticuerpos, rash cutáneo, y, raramente, anafilaxia y urticaria, en ocasiones náuseas y vómitos, y disfunción tiroidea. Se ha registrado disminución en el recuento de leucocitos y plaquetas, y más raramente, anemia. Algunos pacientes en los ensayos clínicos mencionados presentaron somnolencia; por su parte el BNF menciona cambios en la personalidad y el humor, confusión y convulsiones, y en algunos casos, ideación e intentos suicidas.

Los pacientes con enfermedad cardíaca, como angina, falla cardíaca congestiva o arritmia, deben ser rigurosamente monitoreados durante el inicio de la terapia con Interferón beta 1a.

El síndrome pseudogripal podria ser experimentado con mayor molestia en pacientes cardíacos tratados con Interferón beta 1a.

Microangiopatía trombótica (MAT): Se han notificado casos de MAT, manifestada como púrpura trombótica trombocitopénica (PTT) o síndrome urémico hemolítico (SUH), incluidos casos mortales, con medicamentos con interferón beta. Los acontecimientos se notificaron en diferentes momentos del tratamiento y pueden ocurrir transcurridas varias semanas o años después de comenzar el tratamiento con interferón beta. Las manifestaciones clínicas incipientes incluyen trombocitopenia, hipertensión de nueva aparición, fiebre, síntomas del sistema nervioso central (por ejemplo, confusión, paresia) e insuficiencia renal. Los resultados de laboratorio sugestivos de MAT incluyen disminución del recuento de plaquetas, aumento de lactato deshidrogenasa (LDH) en suero debido a la hemólisis y esquistocitos (fragmentación de los eritrocitos) en un frotis de sangre. Por lo tanto, si se observan manifestaciones clínicas de MAT, se recomienda realizar más pruebas para controlar los niveles de plaquetas en sangre, la LDH en suero, frotis de sangre y función renal. Si se diagnostica MAT, es preciso iniciar el tratamiento inmediatamente (considerar recambio plasmático) y se recomienda suspender inmediatamente Blastoferón.

Interacciones:

No se han efectuado estudios formales de interacción de medicamentos con Blastoferon®. Debido al potencial del Interferón beta 1a para causar neutropenia y linfopenia, deberá realizarse un adecuado control de los pacientes en tratamiento con Blastoferon® en combinación con agentes mielosupresores

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Blastoferon® es de 44 µg por inyección subcutánea tres veces por semana. De ser posible, Blastoferon® deberá administrarse a la misma hora (preferentemente a última hora de la tarde o noche) en los mismos tres días de la semana (ej. Lunes, Miércoles y Viernes), debiendo transcurrir un lapso de al menos 48 horas entre aplicaciones. Generalmente, los pacientes deben comenzar con una dosis de 8,8 µg subcutánea 3 veces por semana y aumentar paulatinamente en un período de 4 semanas hasta alcanzar la dosis de 44 µg 3 veces por semana. Luego de la administración de cada dosis, el producto residual de la jeringa deberá descartarse en forma segura y adecuada.

En base a los ensayos mencionados, se propone iniciar el tratamiento con una dosis de 8,8 µg (0,2 mL de Blastoferon® 22 µg), tres veces por semana durante 2 semanas, aumentando luego a 22 µg (0,5 ml de Blastoferon® 22 µg) tres veces por semana durante las dos semanas siguientes y alcanzando la dosis plena de 44 µg (0,5 ml de Blastoferon® 44 µg) tres veces por semana a partir de la quinta semana.

En caso de producirse leucopenia o alteración de la función hepática determinada por pruebas de laboratorio, puede ser necesaria una reducción de dosis del 20 al 50% hasta que la toxicidad se haya resuelto.

Blastoferon® deberá usarse bajo la supervisión de un médico. Se recomienda que los médicos o personal médico calificado entrenen a los pacientes sobre la técnica adecuada de autoinyección subcutánea usando la jeringa prellenada. Deberá advertirse a los pacientes que roten los sitios de inyección subcutánea. El uso concurrente de analgésicos y/o antipiréticos puede ayudar a disminuir los síntomas de tipo gripal durante los días de tratamiento. Antes de ser administrado, deberá efectuarse una inspección visual de Blastoferon® para comprobar la ausencia de partículas visibles o eventual decoloración.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016003448 generado por concepto emitido mediante Acta No. 03 de 2016, numeral 3.1.3.4., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Inserto allegado mediante radicado No. 2015139624

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.3. SOLIQUA®

Expediente: 20111469 Radicado: 2016086732 Fecha: 28/06/2016 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A.

Fabricante: Sanofi-Aventis Deutschland GmbH

Composición:

Insulina Glargina 100 U/mL + Lixisenatida 50 µg/mL Insulina Glargina 100 U/mL + Lixisenatida 33 µg/mL

Forma farmacéutica: Solución estéril

Indicaciones: Soliqua® está indicado para el tratamiento de adultos con diabetes mellitus tipo 2 para mejorar el control glucémico cuando los medicamentos hipoglucemiantes orales solos o combinados con insulina basal, o insulina basal sola, no proporcionan el control glucémico adecuado.

Contraindicaciones: Soliqua® está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida a lixisenatida, insulina glargina o a cualquiera de los ingredientes inactivos en la formulación.

Precauciones y advertencias:

Advertencias:

Uso de Soliqua® Soliqua® no se deberá utilizar en pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o para el tratamiento de cetoacidosis diabética.

No se ha estudiado el cambio de agonista del receptor de GLP-1.

Soliqua® no se ha estudiado en combinación con inhibidores de DPP-4, sulfonilureas, glinidas, pioglitazona, e inhibidores de SGLT-2. 2. Riesgo de pancreatitis El uso de agonistas del receptor del péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP-1) se ha asociado con un riesgo de desarrollar pancreatitis aguda. Se han reportado pocos eventos de pancreatitis aguda con lixisenatida, aunque no se ha establecido una relación causal. Se deberá informar a los pacientes de los síntomas característicos de pancreatitis aguda: dolor abdominal persistente e intenso. Si se sospecha de pancreatitis, se deberá suspender Soliqua®; si se confirma pancreatitis aguda, no se deberá reiniciar Soliqua®. Utilice con precaución en pacientes con antecedentes de pancreatitis.

Precauciones:

Hipoglucemia La hipoglucemia fue la reacción adversa no deseable observada que se reportó con mayor frecuencia durante el tratamiento con Soliqua®. Puede ocurrir hipoglucemia si la dosis de Soliqua® es más alta que la requerida. Los factores que aumenten la susceptibilidad a hipoglucemia requieren de monitorización estrecha en particular y puede ser necesario el ajuste de dosis. Los factores incluyen:  Cambio en el área de inyección  Mejor sensibilidad a la insulina (p. ej., eliminación de factores de estrés)  Actividad física no acostumbrada, en exceso o prolongada.  Enfermedad intercurrente (p. ej., vómito y diarrea)  Ingesta alimentaria inadecuada  Comidas omitidas  Consumo de alcohol  Ciertos trastornos endocrinos descompensados (p. ej., en el hipotiroidismo y en la insuficiencia de la pituitaria anterior o adrenocortical)  Tratamiento concomitante con otros productos medicinales.

La dosis de Soliqua® se debe personalizar con base en la respuesta clínica y titular con base en la necesidad de insulina del paciente.

El efecto prolongado de insulina glargina subcutánea puede retrasar la recuperación de la hipoglucemia. 2. Uso en pacientes con gastroparesia grave El uso de agonistas del receptor de GLP-1 se puede asociar con reacciones adversas gastrointestinales. Soliqua® no se ha estudiado en pacientes con enfermedad gastrointestinal grave, incluida la gastroparesia grave y, por lo tanto, no se recomienda el uso de Soliqua® en estos pacientes. 3. Daño renal

No hay experiencia terapéutica en pacientes con deterioro renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad en etapa terminal. No se recomienda el uso en pacientes con daño renal grave o con enfermedad. 4. Productos medicinales concomitantes El retraso en el vaciamiento gástrico con lixisenatida puede reducir la tasa de absorción de los productos medicinales administrados por vía oral. Soliqua® se deberá utilizar con precaución en pacientes que reciban productos medicinales orales que requieran de absorción gastrointestinal rápida, que requieran de la monitorización clínica cuidadosa o que tengan una proporción terapéutica estrecha (vea la sección 7.2 Interacciones- Lixisenatida). 5. Deshidratación Se deberá advertir a los pacientes tratados con Soliqua® del riesgo potencial de deshidratación en relación con las reacciones gastrointestinales adversas y de que tomen precauciones para evitar la depleción de líquidos. 6. Formación de anticuerpos La administración de Soliqua® puede provocar la formación de anticuerpos contra insulina glargina y lixisenatida. En casos raros, la presencia de tales anticuerpos puede necesitar del ajuste de la dosis de Soliqua® a fin de corregir la tendencia de hiperglucemia e hipoglucemia.

Embarazo:

No hay datos clínicos sobre los embarazos expuestos de los estudios clínicos controlados con el uso de Soliqua®, insulina glargina o lixisenatida.

Se desconoce el riesgo potencial para los humanos. Soliqua® no se deberá utilizar durante el embarazo.

Si una paciente desea embarazarse, o si ocurre el embarazo, se deberá suspender Soliqua®.

Los estudios de animales con lixisenatida o insulina glargina, no indican efectos directos nocivos en el embarazo.

Insulina glargina:

Una gran cantidad de datos en mujeres embarazadas (más de 1000 desenlaces de embarazos) con insulina glargina no indican efectos adversos específicos de insulina glargina en el embarazo ni malformaciones específicas, o toxicidad del feto o neonatal con insulina glargina. Los datos de animales no indican toxicidad reproductiva con insulina glargina.

Lixisenatida: Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva.

Fertilidad:

Los estudios en animales con lixisenatida o insulina glargina no indican efectos negativos directos respecto a la fertilidad.

Lactancia:

Se desconoce si Soliqua® se excreta en la leche humana. Debido a la falta de experiencia, Soliqua® no se deberá utilizar durante la lactancia.

No se prevén efectos metabólicos de la insulina glargina ingerida en los recién nacidos/bebés amamantados ya que la insulina glargina, como péptido, se digiere en aminoácidos en el tracto gastrointestinal humano.

Conducción de un vehículo o realización de otras tareas peligrosas:

La capacidad del paciente para concentrarse y reaccionar se puede deteriorar como resultado de, por ejemplo, la hipoglucemia o hiperglucemia o, por ejemplo, como resultado del deterioro visual. Esto puede constituir un riesgo en situaciones en las que estas capacidades sean de importancia especial (p. ej., conducir un auto u operar maquinaria).

Se deberá advertir a los pacientes que tomen precauciones para evitar la hipoglucemia mientras manejan. Esto es particularmente importante en aquellos en los que el conocimiento reducido o la falta de este sobre los síntomas de alerta de hipoglucemia, o que tengan episodios frecuentes de hipoglucemia. Se deberá tener prudencia al conducir en estas circunstancias.

Reacciones adversas:

Se utiliza siguiente calificación de frecuencia del CIOMS, cuando aplique: Muy comunes ≥ 10 %; comunes ≥ 1 y < 10 %; poco comunes ≥ 0,1 y < 1 %; raros ≥ 0,01 y < 0,1 %; muy raros < 0,01 %; se desconoce (no se puede estimar con los datos disponibles).

Insulina glargina y lixisenatida:

Resumen del perfil de seguridad:

Los estudios clínicos fase 3 de Soliqua® incluyeron 834 pacientes tratados con SOLIQUA®.

Las reacciones adversas no deseables reportadas con mayor frecuencia con SOLIQUA® fueron hipoglucemia y reacciones adversas gastrointestinales (vea la sección «Descripción de las reacciones adversas seleccionadas siguientes»).

Lista tabulada de reacciones adversas:

Hipoglucemia:

Los ataques graves de hipoglucemia, especialmente si son recurrentes, pueden producir daño neurológico. Los episodios prolongados o graves de hipoglucemia pueden ser de riego para la vida.

En muchos pacientes, los signos y síntomas de neuroglucopenia son precedidos por signos de contrarregulación adrenérgica. En general, entre mayor y más rápida sea la disminución de glucosa en sangre, más notable es el fenómeno de contrarregulación y de sus síntomas.

Reacciones adversas sintomáticas o graves documentadas de hipoglucemia

** La hipoglucemia sintomática documentada fue un evento en el que los síntomas típicos de hipoglucemia estuvieron acompañados de una concentración medida de glucosa en plasma ≤ 70 mg/dL (3,9 mmol/L).

** La hipoglucemia sintomática grave fue un evento que requirió de la ayuda de otra persona para administrar de forma activa carbohidratos, glucagón, u otras acciones de resucitación.

Trastornos gastrointestinales:

Las reacciones gastrointestinales adversas (náusea, vómito y diarrea) fueron reacciones adversas reportadas con frecuencia durante el período de tratamiento. En pacientes tratados con Soliqua®, la incidencia de náusea, diarrea y vómito relacionados fue del 8,4 %, 2,2 % y 2,2 %, respectivamente. Las reacciones gastrointestinales adversas fueron en su mayoría de naturaleza leve y transitoria. En los pacientes tratados con lixisenatida, la incidencia de náusea, diarrea y vómito relacionados fue del 22,3 %, 3% y 3,9 %, respectivamente.

Lipodistrofia:

La administración subcutánea de productos inyectables que contienen insulina podría resultar en lipoatrofia (depresión en la piel) o lipohipertrofia (agrandamiento o engrosamiento del tejido) en el sitio de inyección. Los sitios de inyección se deberán rotar en la misma región (abdomen, muslos o deltoides) de una inyección a la otra para disminuir el riesgo de lipodistrofia.

Trastornos del sistema inmune:

Se han reportado reacciones alérgicas (urticaria) posiblemente relacionadas con Soliqua® en el 0,3 % de los pacientes. Se han reportado de casos de reacción alérgica generaliza, incluida reacción anafiláctica y angioedema durante el uso de insulina glargina y lixisenatida comercializadas.

Reacciones en el sitio de inyección Algunos pacientes con terapia de insulina, incluyendo Soliqua®, han experimentado eritema, edema local y prurito en el lugar de aplicación de la inyección. Estas condiciones normalmente fueron autolimitantes.

Interacciones:

No se han realizado estudios de interacción con Soliqua®.

Varias sustancias afectan el metabolismo de glucosa y pueden requerir del ajuste de dosis de Soliqua®.

Insulina glargina Varias sustancias afectan el metabolismo de glucosa y pueden requerir del ajuste de dosis de insulina y particularmente de la monitorización estrecha.

Los siguientes son ejemplos de las sustancias que pueden aumentar el efecto hipoglucemiante en sangre y la susceptibilidad a la hipoglucemia:

Antidiabéticos orales, inhibidores de la ECA, salicilatos, disopiramida; fibratos; fluoxetina, inhibidores de la MAO; pentoxifilina; propoxifeno; y antibióticos sulfonamidas.

Los siguientes son ejemplos de sustancias que pueden reducir el efecto hipoglucemiante en sangre: corticosteroides; danazol; diazóxido; diuréticos; agentes simpaticomiméticos (tales como epinefrina, salbutamol, y terbutalina); glucagón; isoniazida; derivados de fenotiazina; somatropina; hormonas tiroideas; estrógenos, progestágenos (p. ej., anticonceptivos orales), inhibidores de la proteasa y medicamentos antipsicóticos atípicos (p. ej., olanzapina y clozapina).

Los bloqueadores beta, clonidina, sales de litio y alcohol pueden potenciar o debilitar el efecto hipoglucemiante en sangre de insulina. Pentamidina puede provocar hipoglucemia, que en ocasiones puede ser seguida por hiperglucemia.

Además, bajo la influencia de productos medicinales simpaticolíticos tales como bloqueadores beta, clonidina, guanetidina y reserpina, los signos de la contrarregulación adrenérgica se pueden reducir o estar ausentes.

Lixisenatida Lixisenatida es un péptido y no lo metaboliza el citocromo P450. En los estudios in vitro, lixisenatida no afectó la capacidad de las isoenzimas del citocromo P450 ni de los transportadores analizados.

Efecto del vaciamiento gástrico en los medicamentos orales Lixisenatida retrasa el vaciamiento gástrico que puede reducir la tasa de absorción de los medicamentos administrados por vía oral. Utilice con precaución cuando se administre de forma concomitante con medicamentos orales con una proporción terapéutica estrecha o que requieran de la monitorización clínica cuidadosa. Si tales medicamentos se administran con alimentos, se debe alertar a los pacientes que los tomen con alguna comida o colación cuando no se administre lixisenatida.

Los medicamentos orales que son particularmente dependientes en concentraciones umbrales para eficacia, tales como antibióticos, se deberán administrar al menos 1 hora antes u 11 horas después de la inyección de Soliqua®.

Paracetamol (acetaminofén) Se utilizó como producto medicinal modelo para evaluar el efecto de lixisenatida en el vaciamiento gástrico. Lixisenatida 10 mcg no cambió la exposición total (AUC) de acetaminofén después de la administración de una dosis única de acetaminofén 1000 mg, ya sea antes o después de lixisenatida. No se observaron efectos en la Cmáx y tmáx de acetaminofén cuando se administró acetaminofén una hora antes de lixisenatida.

Cuando se administra 1 a 4 horas después de 10 mcg de lixisenatida, la Cmáx de acetaminofén disminuyó en 29 % y 31 %, respectivamente, y la mediana de tmáx se retrasó en 2,0 y 1,75 horas, respectivamente. Con base en estos resultados, no se requiere de ajuste de la dosis de acetaminofén.

Anticonceptivos orales:

Después de la administración de una dosis única de algún producto anticonceptivo oral (etinilestradiol 0,03 mg/levonorgestrel 0,15 mg) 1 hora antes u 11 horas después de 10 mcg de lixisenatida, la Cmáx, AUC, t1/2 y tmáx de etinilestradiol y levonorgestrel no cambiaron.

La administración del anticonceptivo oral 1 o 4 horas después de lixisenatida no afectó el AUC ni la t1/2 de etinilestradiol y levonorgestrel, mientras que la Cmáx de etinilestradiol disminuyó en 52 % y 39 %, respectivamente, y la Cmáx de levonorgestrel disminuyó en 46 % y 20 %, respectivamente, y la mediana de la tmáx se retrasó en 1 a 3 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere del ajuste de dosis de los anticonceptivos orales. Se recomienda administrar los anticonceptivos orales al menos 1 hora antes o al menos 11 horas después de la administración de Soliqua®.

Atorvastatina:

Cuando lixisenatida 20 mcg y atorvastatina 40 mg se administraron de forma concomitante en la mañana por 6 días, no se afectó la exposición de atorvastatina, aunque la Cmáx se disminuyó en 31 % y la tmáx se retrasó en 3,25 horas. No se observó tal incremento para la tmáx cuando se administró atorvastatina en la noche y lixisenatida en la mañana, pero el AUC y la Cmáx de atorvastatina aumentaron en 27 % y 66 %, respectivamente.

Estos cambios no son clínicamente relevantes y, por lo tanto, no se requiere del ajuste de la dosis para atorvastatina cuando se administra de forma concomitante con Soliqua®. No obstante, debido al retraso en la tmáx, se deberá alertar a los pacientes que tomen atorvastatina que tomen atorvastatina al menos 1 hora antes u 11 horas después de la administración de Soliqua®.

Warfarina y otros derivados de cumarina:

Después de la administración concomitante de warfarina 25 mg con la administración repetida de lixisenatida 20 mcg, no hubo efectos en el AUC ni en la proporción normalizado internacional (INR), aunque la Cmáx se redujo en 19 % y la tmáx se retrasó 7 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere del ajuste de dosis para warfarina cuando se administra con Soliqua®.

Digoxina Después de la administración concomitante de lixisenatida 20 mcg y de digoxina 0,25 mg en estado de equilibrio, el AUC de digoxina no fue afectada. La tmáx de digoxina se retrasó 1,5 horas y la Cmáx se redujo en 26 %.

Con base en estos resultados, no se requiere de ajuste de dosis para digoxina cuando se administra de forma concomitante con Soliqua®.

Ramipril: Después de la administración concomitante de lixisenatida 20 mcg y ramipril 5 mg durante 6 días, el AUC de ramipril incrementó en 21 %, mientras que la Cmáx se redujo en 63 %. El AUC y la Cmáx del metabolito activo (ramiprilat) no fueron afectados. La tmáx de ramipril y de ramiprilat se retrasó en aproximadamente 2,5 horas.

Con base en estos resultados, no se requiere del ajuste de dosis de ramipril cuando se administre de forma concomitante con Soliqua®.

Dosificación y Grupo Etario:

Posología:

Soliqua® es titulable y se encuentra disponible en dos plumas/lapiceras, que brindan diferentes opciones de dosificación. La diferenciación entre las concentraciones de las plumas/lapiceras se basa en el rango de dosis de la pluma/lapicera:  Soliqua® 100 unidades/ml y 50 mcg/ml: pluma/lapicera de 10 - 40  1 unidad de Soliqua® contiene una unidad de insulina glargina y 0,5 mcg de lixisenatida.  Permite dosis diarias entre 10 y 40 unidades de Soliqua® (10 a 40 unidades de insulina glargina en combinación con 5 a 20 mcg de lixisenatida).

 Soliqua® 100 unidades/ml y 33 mcg/ml: pluma/lapicera de 30 - 60  1 unidad de Soliqua® contiene 1 unidad de insulina glargina y 0,33 mcg de lixisenatida.  Permite dosis diarias entre 30 y 60 unidades de Soliqua® (30 a 60 unidades de insulina glargina/10 a 20 mcg de lixisenatida).

Para evitar errores en la medicación, asegúrese de que la pluma/lapicera correcta de Soliqua®, pluma/lapicera de (10 - 40) o pluma/lapicera de (30 - 60) se indique en la formula médica. La dosis diaria máxima de Soliqua® es de 60 unidades de Soliqua® (60 unidades de insulina glargina y 20mcg de lixisenatida).

Soliqua® se deberá administrar por vía subcutánea una vez al día durante la hora previa a cualquier comida. Es preferible que la inyección prandial de Soliqua® se realice antes de la misma comida diaria, cuando se haya elegido la comida más conveniente. Si se omite la dosis de Soliqua®, se deberá inyectar dentro de la hora previa a la próxima comida.

La dosis de Soliqua® se debe individualizar con base en la respuesta clínica y se titula con base en la necesidad de insulina del paciente. La dosis de lixisenatida se incrementa o se reduce junto con la dosis de insulina glargina y también depende de qué pluma/lapicera se utilice.

El ajuste de la dosis de Soliqua® en los pacientes debe hacerse bajo supervisión médica y con la monitorización adecuada de la glucosa.

Inicio de Soliqua® Dosis de inicio de Soliqua® La dosis de inicio de Soliqua® se selecciona con base en el tratamiento previo contra la diabetes y a fin de no exceder la dosis de inicio recomendada de lixisenatida de 10 mcg:

Unidades de insulina glargina (100 unidades/mL)/mcg de lixisenatida ** Si se tomó alguna insulina basal diferente:  Para la insulina basal dos veces al día o Insulina Glargina U300 - Toujeo® , la dosis total diaria que previamente se tomó se deberá reducir en 20 % para elegir la dosis de inicio de SOLIQUA®.  Para cualquier otra insulina basal en una dosis única al día, se deberá aplicar la misma regla que para la insulina glargina (U100).

Titulación de la dosis de Soliqua®

Soliqua® se administrará de acuerdo a las necesidades individuales de insulina del paciente. Se recomienda optimizar el control glucémico mediante el ajuste de dosis basado en la monitorización de la glucosa en plasma en ayunas. (Vea la sección 15.2 Eficacia Clínica / Estudios Clínicos).

Se recomienda la monitorización estrecha de glucosa durante el inicio y en las siguientes semanas.  Si el paciente comienza con la pluma/lapicera de 10 - 40 de Soliqua®, la dosis se puede titular hasta 40 unidades diarias con esta pluma/lapicera.  Para dosis totales diarias > 40 unidades/día cambie a la pluma/lapicera de 30 – 60 de Soliqua®.  Si el paciente comienza con la pluma/lapicera de 30 – 60 de Soliqua® la dosis se puede titular hasta 60 unidades diarias con esta pluma/lapicera.  Para las dosis totales diarias > 60 unidades/día, no utilice Soliqua®.

4 Administración La administración es una inyección subcutánea en el abdomen, deltoides, o muslo. La velocidad de absorción, y por consecuencia el inicio de la duración de acción, pueden verse afectados por el ejercicio y otras variables tales como, estrés, enfermedad intercurrente, o cambios en los medicamentos administrados de forma concomitante o régimen alimenticio.

Los sitios de inyección se deberán rotar dentro de la misma región (abdomen, muslo o deltoides) de una inyección a otra para disminuir el riesgo de lipodistrofia.

5 Poblaciones Especiales:

Niños:

La seguridad y la eficacia de Soliqua® en pacientes pediátricos menores de 18 años de edad no se ha establecido.

Ancianos (≥ 65 años de edad) Soliqua® se puede utilizar en pacientes ancianos. La dosis se deberá ajustar de forma individual, con base en la monitorización de glucosa. La experiencia terapéutica en pacientes ≥ 75 años de edad es limitada.

Daño hepático:

El efecto del daño hepático en la farmacocinética de Soliqua® no se ha estudiado.

Lixisenatida se depura principalmente a través del riñón, no se espera que la disfunción hepática afecte la farmacocinética de lixisenatida. En pacientes con daño hepático, los requisitos de insulina pueden disminuir debido a la capacidad reducida de gluconeogénesis y la disminución en el metabolismo de insulina. Puede ser necesaria la monitorización frecuente de glucosa y el ajuste de dosis para Soliqua® en pacientes con daño hepático.

Daño renal:

No hay experiencia terapéutica con el uso de lixisenatida en pacientes con daño renal grave (depuración de creatinina < 30 ml/min) o enfermedad renal en etapa terminal y, por lo tanto, no se recomienda usar lixisenatida en estas poblaciones. En pacientes con deterioro renal, los requisitos de insulina pueden disminuir debido a la reducción en el metabolismo de insulina. Puede ser necesaria la moni.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica de la nueva asociación -Inserto versión Insulin glargine + Lixisenatide - CCDSV1.0LRC-11-February-2016.

Revision May 2016 -Información para prescribir Insulin glargine + Lixisenatide ‐ CCDS V1.0 LRC‐11‐ February‐2016. Revision May 2016 -Instructivos de uso Insulin glargine+Lixisenatide SoloStar-CCDM-v1-LRC-01-Feb-2016 .doc. Revisión fecha: Mayo 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto por cuanto requiere de mayor estudio.

3.1.3.4. BCG MEDAC

Expediente: 20104154 Radicado: 2015171617 Fecha: 21/06/2016 Interesado: Global Service Pharmaceutical S.A.S Fabricante: Bilthoven Biologicals B.V

Composición:

Cada vial contiene: Ingrediente activo Cantidad Bacillus Calmette Guérin, cepa RIVM originaria de la cepa Pasteur 1173 P2

Ingrediente activo	Cantidad
Bacillus Calmette Guérin, cepa RIVM originaria de la cepa Pasteur 1173 P2	2 x 108 a 3 x 109 partículas cultivables

Forma farmacéutica: Polvo y solvente para suspensión de uso intravesical

Indicaciones:

 En fase TA G3 o carcinoma urotelial en lámina propia pero no en la muscular de la vejiga (T1) carcinoma in situ

Contraindicaciones:

 Hipersensibilidad a cualquiera de los ingredientes.  BCG-medac no debe ser usado en pacientes inmunosuprimidos o en personas con deficiencias inmunes congénitas o adquiridas, ya sea por enfermedades concurrentes (ej: serología VIH positiva, leucemia, linfoma), terapia contra el cáncer (ej: medicamentos citostáticos, radiación) o terapia inmunosupresora (ej: corticoesteroides).  BCG-medac no debe ser administrado en personas con tuberculosis activa. El riesgo de la tuberculosis activa debe ser reglamentado con una anamnesis adecuada y si está indicado, por la pruebas diagnósticas de acuerdo a las directrices locales.  Historia pasada de radioterapia de la vejiga.  El tratamiento con BCG-medac está contraindicado en mujeres durante la lactancia.  BCG-medac no debe ser instilado antes de 2 o 3 semanas después de terminado el tratamiento con resección transuretral, una biopsia a la vejiga o una cateterización traumática.  Perforación de la vejiga.  Infección aguda del tracto urinario.

Precauciones y advertencias:

BCG-medac no debe ser usado para administración subcutánea, intradérmica, intramuscular o intravenosa ni tampoco para vacunación.

Número de instilaciones de BCG: Los efectos colaterales del tratamiento de BCG son frecuentes pero generalmente son ligeros y pasajeros. Las reacciones adversas generalmente incrementan con el número de instilaciones de BCG.

Infección sistémica severa por BCG/ reacción:

Las infecciones sistémicas por BCG/ reacciones han sido raramente reportadas y se describen como fiebre>39.5°C durante por lo menos 12 horas, fiebre >38.5°C durante por lo menos 48 horas, neumonía miliar, hepatitis granulomatosa, anormalidades en las pruebas de función hepática, disfunción orgánica (diferente a la del tracto genitourinario) con inflamación granulomatosa con la biopsia, Síndrome de Reiter. La posibilidad de infecciones sistémicas severas por BCG debe ser considerada antes de iniciar la terapia.

Una instilación traumática puede promover eventos septicémicos de BCG con un posible shock séptico y potenciales fatalidades.

La infección en el tracto urinario debe descartarse antes de cada instilación de BCG en la vejiga (la inflamación de la membrana mucosa de la vejiga puede incrementar el riesgo de una diseminación hematológica de BCG). Si hay diagnóstico de infección en el tracto urinario, la terapia debe ser interrumpida hasta que el uroanálisis se normalice y se complete el tratamiento con antibióticos.

Se ha reportado infección en implantes e injertos en pacientes con, por ejemplo, aneurisma o prótesis.

Persistencia de BCG: Ha habido un solo caso reportado en donde se encontró la persistencia bacteriana BCG en el tracto urinario por más de 16 meses.

Fiebre o hematuria macroscópica: El tratamiento debe ser pospuesto hasta la resolución de la fiebre concurrente o la hematuria macroscópica.

Baja capacidad de la vejiga: El riesgo de una contractura de la vejiga se incrementa en pacientes con vejiga de baja capacidad.

HLA-B27: Los pacientes con HLA-B27 positivo pueden tener un incremento en la ocurrencia de artritis reactiva o del Síndrome de Reiter.

Precauciones de manejo: BCG-medac no debe ser manejado ya sea en la misma habitación o por el mismo personal que prepara medicamentos citotóxicos para administración intravenosa. BCGmedac no debe ser manejado por una persona que presente una inmunodeficiencia bien conocida. Un contacto de BCG-medac con piel y la mucosa debe ser evitado. La contaminación puede conllevar a una reacción de hipersensibilidad o infección del área involucrada.

Pacientes con inmunodeficiencia: Pacientes con inmunodeficiencia bien conocida deben evitar el contacto con pacientes que estén en tratamiento con BCG.

Pruebas cutáneas de tuberculina:

El tratamiento intravesical con BCG-medac puede inducir sensibilidad a la tuberculina y complicar una interpretación subsecuente de la prueba subcutánea de tuberculina para un diagnóstico de infección micobacteriana. Por lo tanto, la reactividad a la tuberculina debe ser medida antes de la administración de BCG-medac.

Embarazo: El uso de BCG-medac no está recomendado durante el embarazo

Transmisión sexual: La transmisión sexual de BCG no ha sido reportada aun, pero se recomienda usar un condón durante el acto sexual durante una semana después de la terapia para BCG.

Higiene general: Se recomienda lavar muy bien las manos y el área genital después de la micción. Esto aplica especialmente para las primeras micciones después de la instilación de BCG. Si las heridas de la piel se contaminan, recomendamos el uso de un desinfectante adecuado.

Derrames de BCG-medac: El derrame de la solución de BCG-medac debe ser tratado con un desinfectante con actividad probada contra micobacterias. Los derrames sobre la piel deben ser tratados con un desinfectante adecuado.

Reacciones adversas:

Dentro de cada frecuencia de agrupación, los efectos no deseados están presentes en orden descendente de complejidad.

Sistema órgano-clase	Frecuencia y efectos no deseados
Infecciones e infestaciones	Muy común (>1/10): Cistitis y reacciones inflamatorias (granulomatosis) de la vejiga Poco común (>1/1.000, <1/100): Infección del tracto urinario, orquitis, reacción/ infección sistémica severa BCG, sepsis por BCG, pneumonitis miliar, abscesos en piel, Síndrome de Reiter (conjuntivitis, oligoartritis

—	asimétrica y cistitis). Raro (>1/10.000, <1/1.000): Infección vascular (ej: aneurisma infectado), absceso renal. Muy raro (<1/10.000): Infección con BCG en implantes y tejidos circundantes (ej: infección del implante de la aorta, desfibrilador cardiaco, artroplastia de rodilla o cadera), linfadenitis cervical, infección de nódulos linfáticos regionales, osteomielitis, infección de la médula ósea, absceso del psoas, infección del glande del pene, orquitis o epididimitis resistente a la terapia anti tuberculosis.
Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático	Poco común (>1/1.000, <1/100): Citopenia, anemia
Desórdenes del sistema inmune	Muy común (>1/10): Reacciones sistémicas transitorias a BCG (fiebre <38.5°C, síntomas parecidos a los de la gripa incluyendo malestar, fiebre, escalofríos, incomodidad general) Muy raro (<1/10.000): Reacción de hipersensibilidad (ej: edema de los párpados, tos)
Desórdenes en los ojos	Muy raro (<1/10.000): Corioretinitis, conjuntivitis, uveítis
Desórdenes vasculares	Muy raro (<1/10.000): Fístula vascular

Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastínicos	Poco común (>1/1.000, <1/100): Granuloma pulmonar
Desórdenes gastrointestin ales	Muy común (>1/10): Náuseas Muy raro (<1/10.000): Vómito, fístula intestinal, peritonitis
Desórdenes hepatobiliares	Poco común (>1/1.000, <1/100): Hepatitis
Desórdenes de piel y tejido subcutáneo	Poco común (>1/1.000, <1/100): Brotes en la piel
Desórdenes musculares y tejido conectivo	Poco común (>1/1.000, <1/100): Artritis y artralgia
Desórdenes renales y urinarios	Muy común (>1/10): Orina frecuente con dolor e incomodidad Poco común (>1/1.000, <1/100): Hematuria macroscópica, retracción de le vejiga, obstrucción urinaria, contracción de la vejiga.
Desórdenes del sistema reproductivo y del pecho	Muy común (>1/10): Prostatitis granulomatosa asintomática Poco común (>1/1.000, <1/100): Epididimitis, prostatitis granulomatosa

—	asintomática No conocido (no puede ser estimado con los datos disponibles): Desórdenes genitales (ej: dolor vaginal, dispareunia)
Desórdenes generales y del sitio de administración	Común (>1/100, <1/10): Fiebre >38.5°C Poco común (>1/1.000, <1/100): Hipotensión

Los efectos colaterales del tratamiento con BCG son frecuentes pero generalmente son ligeros y transitorios. Las reacciones adversas usualmente incrementan con el número de instilaciones de BCG.

En casos poco comunes puede presentarse artralgia/artritis, brotes en la piel. En la mayoría de los casos, la artritis, artralgia y brotes en la piel, se pueden atribuir a reacciones de hipersensibilidad de los pacientes a BCG. En algunos casos puede ser necesario suspender la administración de BCG-medac.

Reacciones adversas locales: Incomodidad y dolor al orinar y ganas de orinar frecuentes ocurren en hasta el 90% de los pacientes. La cistitis y la reacción inflamatoria (granulomata) puede ser parte esencial de la actividad antitumoral. Efectos colaterales locales posteriores que son observados en raras ocasiones son: hematuria macroscópica, infección del tracto urinario, retracción de la vejiga, obstrucción urinaria, contracción de la vejiga, prostatitis granulomatosa sintomática, orquitis y epididimitis. El absceso renal es raramente observado. Incluso, los desórdenes genitales (ej: dolor en la vagina, disparenuria) pueden ocurrir con una frecuencia desconocida.

Reacciones sistémicas transitorias a BCG: Un bajo grado de fiebre, síntomas de gripa y malestar general pueden presentarse.

Esos síntomas generalmente duran entre 24 y 48 horas y deben ser manejados con un tratamiento sintomático estándar. Estas reacciones son síntoma del inicio de una reacción inmune. Todos los pacientes recibiendo el producto deben ser monitoreados de cerca, advertidos sobre la importancia de reportar todas las incidencias de fiebre y otros eventos que no involucren el tracto urinario.

Reacciones adversas sistémicas severas/ infecciones:

Las reacciones adversas sistémicas severas / infecciones se definen como: Fiebre>39.5°C durante por lo menos 12 horas, fiebre >38.5°C durante por lo menos 48 horas, neumonía miliar debido a BCG, hepatitis granulomatosa, anormalidades en las pruebas de función hepática, disfunción orgánica (diferente al tracto genitourinario) con inflamación en la biopsia, Síndrome de Reiter. La reacción/infección sistémica por BCG puede conllevar a sepsis por BCG que es una situación que pone la vida en peligro.

Interacciones:

Las bacterias BCG son sensibles a los medicamentos contra la tuberculosis (ej: etambutol, estreptomicina, ácido p-aminosalicílico (PAS), isoniazida (INH) y rifampicina), antibióticos, antisépticos y lubricantes. Se ha descrito resistencia contra las pirazinamidas y cicloserina.

Durante la terapia de instilación de BCG, se debe evitar la administración simultánea de agentes antituberculosos y antibióticos tales como las fluoroquinolonas, doxiciclina o gentamicina debido a que BCG es sensible a estos medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis:

El contenido de un vial es requerido para una instilación de la vejiga.

Duración:

Carcinoma in situ:

Un esquema de tratamiento estándar consiste de una instilación intravesical de BCGmedac por semana durante 6 semanas consecutivas como terapia de inducción. El tratamiento con BCG no debe comenzar antes de 2 a 3 semanas después del tratamiento de resección transuretral (RTU). Después de un tiempo libre de tratamiento de 4 semanas, la administración intravesical debe continuar usando una terapia de mantenimiento durante por lo menos un año. Los esquemas del tratamiento de mantenimiento se describen a continuación:

Terapia de inducción (tratamiento profiláctico de recurrencia):

La terapia con BCG debe iniciar 2 a 3 semanas después de la RTU o la biopsia de vejiga y sin cateterización traumática, y debe repetirse semanalmente durante 6 semanas. En tumores de riesgo intermedio y alto esto debe ser seguido con una terapia de mantenimiento.

Terapia de mantenimiento:

Un esquema consiste en una terapia de 12 meses con tratamiento con intervalos mensuales. Otro esquema de mantenimiento consiste en 3 instilaciones semanales con intervalos semanales en el mes 3, 6, 12, 18, 24, 30 y 36. En este esquema un total de 27 instilaciones son administradas en un periodo de 3 años.

Los esquemas de tratamiento específicos con diferentes cepas de BCG, han sido evaluados en estudios clínicos realizados en un gran número de pacientes.

Actualmente no es posible establecer cuál de estos dos regímenes es superior al otro.

Administración:

BCG-medac debe ser administrado en condiciones requeridas para la endoscopia intravesical.

El paciente no debe beber nada durante las 4 horas anteriores antes de la instilación y hasta dos horas después de la instilación. La vejiga debe estar desocupada antes de la instilación de BCG. BCG-medac es introducido en la vejiga por medio de un catéter y a baja presión. La suspensión de BCG-medac debe permanecer por 2 horas si es posible. Durante este periodo de tiempo, BCG-medac debe tener contacto suficiente con toda la superficie de la mucosa de la vejiga. Por lo tanto, el paciente debe moverse lo más posible. Después de dos horas, el paciente debe vaciar la suspensión instilada preferiblemente en posición sentada.

En caso de que no haya una contraindicación médica específica, se recomienda una hiperhidratación al paciente 48 horas antes de cada instilación.

BCG-medac no debe ser usado en niños ya que la seguridad y la eficacia no han sido establecidas. No hay instrucciones de uso especiales para los adultos mayores

Vía de administración: Intravesical

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016004891 generado por concepto emitido mediante Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.3.1., para continuar con la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.3.1., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Ingrediente activo	Cantidad
Bacillus Calmette Guérin, cepa RIVM originaria de la cepa Pasteur 1173 P2	2 x 108 a 3 x 109 partículas cultivables

Forma farmacéutica: Polvo y solvente para suspensión de uso intravesical

Indicaciones:

Tratamiento para el carcinoma urotelial de la vejiga no invasivo:  Tratamiento curativo del carcinoma in situ  Tratamiento profiláctico de recurrencia de: o carcinoma urotelial limitado a la mucosa  En fase TA G1 – G2 si el tumor es multifocal y/o recurrente  En fase TA G3 o carcinoma urotelial en lámina propia pero no en la muscular de la vejiga (T1) carcinoma in situ

Contraindicaciones:

El riesgo de la tuberculosis activa debe ser reglamentado con una anamnesis adecuada y si está indicado, por la pruebas diagnósticas de acuerdo a las directrices locales.  Historia pasada de radioterapia de la vejiga.  El tratamiento con BCG-medac está contraindicado en mujeres durante la lactancia.  BCG-medac no debe ser instilado antes de 2 o 3 semanas después de terminado el tratamiento con resección transuretral, una biopsia a la vejiga o una cateterización traumática.  Perforación de la vejiga.

 Infección aguda del tracto urinario.

Precauciones y advertencias:

BCG-medac no debe ser usado para administración subcutánea, intradérmica, intramuscular o intravenosa ni tampoco para vacunación.

Infección sistémica severa por BCG/ reacción:

Una instilación traumática puede promover eventos septicémicos de BCG con un posible shock séptico y potenciales fatalidades.

Se ha reportado infección en implantes e injertos en pacientes con, por ejemplo, aneurisma o prótesis.

Persistencia de BCG: Ha habido un solo caso reportado en donde se encontró la persistencia bacteriana BCG en el tracto urinario por más de 16 meses.

Fiebre o hematuria macroscópica: El tratamiento debe ser pospuesto hasta la resolución de la fiebre concurrente o la hematuria macroscópica.

Baja capacidad de la vejiga:

El riesgo de una contractura de la vejiga se incrementa en pacientes con vejiga de baja capacidad.

HLA-B27: Los pacientes con HLA-B27 positivo pueden tener un incremento en la ocurrencia de artritis reactiva o del Síndrome de Reiter.

Precauciones de manejo: BCG-medac no debe ser manejado ya sea en la misma habitación o por el mismo personal que prepara medicamentos citotóxicos para administración intravenosa.

BCG-medac no debe ser manejado por una persona que presente una inmunodeficiencia bien conocida. Un contacto de BCG-medac con piel y la mucosa debe ser evitado. La contaminación puede conllevar a una reacción de hipersensibilidad o infección del área involucrada.

Pacientes con inmunodeficiencia: Pacientes con inmunodeficiencia bien conocida deben evitar el contacto con pacientes que estén en tratamiento con BCG.

Pruebas cutáneas de tuberculina: El tratamiento intravesical con BCG-medac puede inducir sensibilidad a la tuberculina y complicar una interpretación subsecuente de la prueba subcutánea de tuberculina para un diagnóstico de infección micobacteriana. Por lo tanto, la reactividad a la tuberculina debe ser medida antes de la administración de BCGmedac.

Embarazo: El uso de BCG-medac no está recomendado durante el embarazo

Transmisión sexual: La transmisión sexual de BCG no ha sido reportada aun, pero se recomienda usar un condón durante el acto sexual durante una semana después de la terapia para BCG.

Higiene general: Se recomienda lavar muy bien las manos y el área genital después de la micción.

Esto aplica especialmente para las primeras micciones después de la instilación de BCG. Si las heridas de la piel se contaminan, recomendamos el uso de un desinfectante adecuado.

Derrames de BCG-medac:

El derrame de la solución de BCG-medac debe ser tratado con un desinfectante con actividad probada contra micobacterias. Los derrames sobre la piel deben ser tratados con un desinfectante adecuado.

Reacciones adversas:

Dentro de cada frecuencia de agrupación, los efectos no deseados están presentes en orden descendente de complejidad.

Sistema órgano-clase	Frecuencia y efectos no deseados
Infecciones e infestaciones	Muy común (>1/10): Cistitis y reacciones inflamatorias (granulomatosis) de la vejiga Poco común (>1/1.000, <1/100): Infección del tracto urinario, orquitis, reacción/ infección sistémica severa BCG, sepsis por BCG, pneumonitis miliar, abscesos en piel, Síndrome de Reiter (conjuntivitis, oligoartritis asimétrica y cistitis). Raro (>1/10.000, <1/1.000): Infección vascular (ej: aneurisma infectado), absceso renal. Muy raro (<1/10.000): Infección con BCG en implantes y tejidos circundantes (ej: infección del implante de la aorta, desfibrilador cardiaco, artroplastia de rodilla o cadera), linfadenitis cervical, infección de nódulos linfáticos regionales, osteomielitis, infección de la médula ósea, absceso del psoas, infección del glande del pene, orquitis o epididimitis resistente a la terapia anti tuberculosis.

Sistema
órgano-clase

Frecuencia y efectos no deseados

Infecciones e
infestaciones

Muy común (>1/10):
Cistitis y reacciones inflamatorias
(granulomatosis) de la vejiga
Poco común (>1/1.000, <1/100):
Infección del tracto urinario, orquitis,
reacción/ infección sistémica severa BCG,
sepsis por BCG, pneumonitis miliar,
abscesos en piel, Síndrome de Reiter
(conjuntivitis, oligoartritis asimétrica y
cistitis).
Raro (>1/10.000, <1/1.000):
Infección vascular (ej: aneurisma infectado),
absceso renal.
Muy raro (<1/10.000):
Infección con BCG en implantes y tejidos
circundantes (ej: infección del implante de
la aorta, desfibrilador cardiaco, artroplastia
de rodilla o cadera), linfadenitis cervical,
infección de nódulos linfáticos regionales,
osteomielitis, infección de la médula ósea,
absceso del psoas, infección del glande del
pene, orquitis o epididimitis resistente a la
terapia anti tuberculosis.

Desórdenes del sistema sanguíneo y linfático	Poco común (>1/1.000, <1/100): Citopenia, anemia
Desórdenes del sistema inmune	Muy común (>1/10): Reacciones sistémicas transitorias a BCG (fiebre <38.5°C, síntomas parecidos a los de la gripa incluyendo malestar, fiebre, escalofríos, incomodidad general) Muy raro (<1/10.000): Reacción de hipersensibilidad (ej: edema de los párpados, tos)
Desórdenes en los ojos	Muy raro (<1/10.000): Corioretinitis, conjuntivitis, uveítis
Desórdenes vasculares	Muy raro (<1/10.000): Fístula vascular
Desórdenes respiratorios, torácicos y mediastínico s	Poco común (>1/1.000, <1/100): Granuloma pulmonar
Desórdenes gastrointesti nales	Muy común (>1/10): Náuseas Muy raro (<1/10.000): Vómito, fístula intestinal, peritonitis
Desórdenes hepatobiliare s	Poco común (>1/1.000, <1/100): Hepatitis

Desórdenes de piel y tejido subcutáneo	Poco común (>1/1.000, <1/100): Brotes en la piel
Desórdenes musculares y tejido conectivo	Poco común (>1/1.000, <1/100): Artritis y artralgia
Desórdenes renales y urinarios	Muy común (>1/10): Orina frecuente con dolor e incomodidad Poco común (>1/1.000, <1/100): Hematuria macroscópica, retracción de le vejiga, obstrucción urinaria, contracción de la vejiga.
Desórdenes del sistema reproductivo y del pecho	Muy común (>1/10): Prostatitis granulomatosa asintomática Poco común (>1/1.000, <1/100): Epididimitis, prostatitis granulomatosa asintomática No conocido (no puede ser estimado con los datos disponibles): Desórdenes genitales (ej: dolor vaginal, dispareunia)
Desórdenes generales y del sitio de administraci ón	Común (>1/100, <1/10): Fiebre >38.5°C Poco común (>1/1.000, <1/100): Hipotensión

Los efectos colaterales del tratamiento con BCG son frecuentes pero generalmente son ligeros y transitorios. Las reacciones adversas usualmente incrementan con el número de instilaciones de BCG.

Reacciones sistémicas transitorias a BCG: Un bajo grado de fiebre, síntomas de gripa y malestar general pueden presentarse. Esos síntomas generalmente duran entre 24 y 48 horas y deben ser manejados con un tratamiento sintomático estándar. Estas reacciones son síntoma del inicio de una reacción inmune. Todos los pacientes recibiendo el producto deben ser monitoreados de cerca, advertidos sobre la importancia de reportar todas las incidencias de fiebre y otros eventos que no involucren el tracto urinario.

Reacciones adversas sistémicas severas/ infecciones: Las reacciones adversas sistémicas severas / infecciones se definen como: Fiebre>39.5°C durante por lo menos 12 horas, fiebre >38.5°C durante por lo menos 48 horas, neumonía miliar debido a BCG, hepatitis granulomatosa, anormalidades en las pruebas de función hepática, disfunción orgánica (diferente al tracto genitourinario) con inflamación en la biopsia, Síndrome de Reiter. La reacción/infección sistémica por BCG puede conllevar a sepsis por BCG que es una situación que pone la vida en peligro.

Interacciones:

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis:

El contenido de un vial es requerido para una instilación de la vejiga.

Duración:

Carcinoma in situ:

Un esquema de tratamiento estándar consiste de una instilación intravesical de BCG-medac por semana durante 6 semanas consecutivas como terapia de inducción. El tratamiento con BCG no debe comenzar antes de 2 a 3 semanas después del tratamiento de resección transuretral (RTU). Después de un tiempo libre de tratamiento de 4 semanas, la administración intravesical debe continuar usando una terapia de mantenimiento durante por lo menos un año. Los esquemas del tratamiento de mantenimiento se describen a continuación:

Terapia de inducción (tratamiento profiláctico de recurrencia):

Terapia de mantenimiento:

Los esquemas de tratamiento específicos con diferentes cepas de BCG, han sido evaluados en estudios clínicos realizados en un gran número de pacientes.

Actualmente no es posible establecer cuál de estos dos regímenes es superior al otro.

Administración:

BCG-medac debe ser administrado en condiciones requeridas para la endoscopia intravesical.

En caso de que no haya una contraindicación médica específica, se recomienda una hiperhidratación al paciente 48 horas antes de cada instilación.

BCG-medac no debe ser usado en niños ya que la seguridad y la eficacia no han sido establecidas. No hay instrucciones de uso especiales para los adultos mayores

Vía de administración: Intravesical

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

3.1.3.5. GENOTROPIN 12 mg (36 U.I.) POLVO PARA RECONSTITUIR A

SOLUCIÓN INYECTABLE

Expediente : 19972058 Radicado: 2016084379 Fecha: 23/06/2016 Interesado: Pfizer S.A.S Fabricante: Vetter Pharma-Fertigung GMBH & CO. KG Vetter Pharma-Fertigung

Composición: Polvo liofilizado para reconstituir a 1 mL contiene somatropina 36 U.I. (12 mg)

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Terapia sustitutiva en la deficiencia de la hormona de crecimiento. Desórdenes en el crecimiento debido a secreción insuficiente de la hormona de crecimiento o asociada con disgénesis gonadal (síndrome de Turner), desórdenes de crecimiento en niños en la prepubertad con insuficiencia renal crónica, terapia de reemplazo en adultos con deficiencia pronunciada en la hormona de crecimiento diagnosticada en dos diferentes pruebas dinámicas para deficiencia de la hormona de crecimiento, indicado en niños nacidos pequeños para la edad gestacional en quienes se evidencia falla en el reatrapamiento (Cath-up) de talla a los 2 años de edad. La somatropina también está indicada para mejorar la composición corporal en niños con síndrome de Prader Willi.

Contraindicaciones:

No debe usarse cuando exista alguna evidencia de tumor en actividad y la terapéutica antitumoral debe completarse previo a la terapia con Genotropin. Genotropin no debe usarse para promover el crecimiento en los niños cuando la epífisis está cerrada. No debe tratarse con Genotropin a los pacientes con una enfermedad crítica aguda, producto de las complicaciones posteriores a una cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, el trauma múltiple accidental, o insuficiencia respiratoria aguda.

Está contraindicado en pacientes con síndrome de Prader Willi, con obesidad severa, portadores de deterioro respiratorio severo, en pacientes con retinopatía diabética proliferativa activa o no proliferativa severa. Administrar con precaución en pacientes diabéticos.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

Se ha informado sobre casos fatales asociados al uso de hormona del crecimiento en pacientes pediátricos con Síndrome de Prader Willi que tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad severa, antecedentes de deterioro respiratorio o apnea del sueño, o infección respiratoria no identificada. El pertenecer al género masculino puede constituir otro posible factor de riesgo. Los pacientes con Síndrome de Prader Willi deben ser evaluados en relación a obstrucciones de la vía aérea superior antes del comienzo del tratamiento con somatropina. Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes presentan signos de obstrucción de la víaaérea superior (incluyendo comienzo o incremento del ronquido), el tratamiento debe ser interrumpido.

Todos los pacientes con Síndrome de Prader Willi deben ser evaluados para apnea del sueño y monitoreados ante la sospecha de las mismas. Estos pacientes también deben ser estrictamente controlados en relación a su peso corporal y deben ser monitoreados respecto a signos de infecciones respiratorias, que deberán ser diagnosticadas lo más pronto posible y tratadas en forma intensiva.

La miositis es un evento adverso muy raro que pudiera estar relacionado con el preservante mcresol.

Si se desarrolla mialgia o dolor desproporcionado en el sitio de inyección, se debe considerar miositis, y en caso de que se confirme, se deberá utilizar una presentación de somatropina sin m-cresol.

La somatropina reduce la sensibilidad de insulina y por lo tanto los pacientes deben ser observados en busca de evidencia de intolerancia a la glucosa. En casos raros, la terapia con somatropina puede producir suficiente intolerancia a la glucosa para cumplir con los criterios diagnósticos de diabetes mellitus Tipo 2. El riesgo de desarrollar diabetes durante el tratamiento con somatropina es mayor en aquellos pacientes con otros factores de riesgo para diabetes mellitus Tipo 2, tales como obesidad, historial familiar de diabetes, tratamiento con esteroides, o deterioro previo de tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus pre-existente, la dosis de la terapia antidiabética podría requerir un ajuste cuando se instituye la somatropina.

En general, los niveles de hormona tiroidea periférica permanecen dentro del rango de referencia normal durante el tratamiento con somatropina. Sin embargo, existe un aumento de conversión de T4 a T3 que podría resultar en una reducción sérica de T4 y en un incremento en las concentraciones séricas de T3. Este efecto podría ser de relevancia clínica para los pacientes con hipotiroidismo subclínico central en quienes teóricamente se puede desarrollar hipotiroidismo. De manera inversa, podría ocurrir hipertiroidismo leve en pacientes que reciban terapia de reemplazo con tiroxina. Por lo tanto, se aconseja revisar el funcionamiento de la tiroides poco después del inicio del tratamiento con somatropina, y después de los ajustes de dosis.

En pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento secundaria al tratamiento de enfermedad maligna se recomienda monitorear signos de recaída de la malignidad. En pacientes con trastornos endocrinos, incluyendo deficiencia de la hormona de crecimiento, puede ocurrir epifisiólisis de la cadera con más frecuencia que en la población general. Los niños que desarrollan cojera durante el tratamiento con somatropina deben ser evaluados.

En caso de cefalea grave o recurrente, problemas visuales, náuseas o vómitos se recomienda realizar un estudio del fondo del ojo para excluir un edema de papila. Si se confirma el edema de papila, se debe considerar el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente no existe suficiente evidencia para guiar la decisión de reintroducir o no la terapia con hormona de crecimiento en pacientes cuya hipertensión intracraneal se ha resuelto. Si se reinicia el tratamiento con la hormona de crecimiento, es necesario un monitoreo cuidadoso de los síntomas de hipertensión intracraneal.

Puede ocurrir progresión de escoliosis en pacientes que experimenten crecimiento rápido.

Debido a que la hormona del crecimiento incrementa la velocidad del crecimiento, los médicos deben estar alerta a esta anormalidad, la cual se podría manifestar durante la terapia con hormona del crecimiento. La escoliosis se observa comúnmente en pacientes con síndrome de Prader-Willi.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el funcionamiento renal debe estar por debajo del 50% de lo normal antes de instituir la terapia con somatropina. Para verificar trastornos del crecimiento, se debe monitorear el crecimiento durante un año después de la institución de la terapia. Se debe establecer un tratamiento conservador para insuficiencia renal y se debe mantener durante la terapia con la hormona del crecimiento. La somatropina se debe descontinuar cuando se realiza un trasplante renal.

Si los pacientes que están recibiendo terapia de reemplazo de hormona de crecimiento sufren una enfermedad aguda crítica, se debe medir el beneficio de continuar con el tratamiento con somatropina en relación al riesgo potencial.

La somatropina no es efectiva para la promoción del crecimiento en niños con epífisis cerradas.

El tratamiento debe ser dirigido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento.

Reacciones adversas:

Los pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento se caracterizan por un déficit del volumen extracelular. Cuando se inicia el tratamiento con somatropina, este déficit se corrige rápidamente. En general, en pacientes adultos los efectos adversos relacionados con la retención de fluidos tales como edema periférico, rigidez musculoesquelética, artralgia, mialgia y parestesia son leves a moderados, surgen dentro de los primeros meses de tratamiento y desaparecen espontáneamente o con la reducción de dosis. La incidencia de estos efectos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y posiblemente está relacionada de manera inversa con la edad de los pacientes al inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento.

Interacciones:

La administración de somatropina puede incrementar la depuración de compuestos metabolizados por el citocromo P4503A4 (por ejemplo, esteroides sexuales, corticosteroides, anticonvulsivantes, y ciclosporina).

Se desconoce la significancia clínica de esta interacción potencial.

Dosificación y Grupo Etario:

El programa de dosificación y administración se debe individualizar. La Somatropina se debe administrar subcutáneamente y el sitio de inyección se debe cambiar para prevenir lipoatrofia.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario -Inserto PIL_Col_CDSv6.0_11Jul2014_CDSv7.0_18Dec2014 -Información para prescribir LLD_Col_CDSv6.0_11Jul2014_CDSv7.0_18Dec2014

CONCEPTO:

Composición: Polvo liofilizado para reconstituir a 1 mL contiene somatropina 36 U.I. (12 mg)

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Contraindicaciones:

No debe usarse cuando exista alguna evidencia de tumor en actividad y la terapéutica antitumoral debe completarse previo a la terapia con Genotropin.

Genotropin no debe usarse para promover el crecimiento en los niños cuando la epífisis está cerrada. No debe tratarse con Genotropin a los pacientes con una enfermedad crítica aguda, producto de las complicaciones posteriores a una cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, el trauma múltiple accidental, o insuficiencia respiratoria aguda.

Hipersensibilidad a la sustancia activa o a cualquiera de sus excipientes.

Precauciones y advertencias:

El pertenecer al género masculino puede constituir otro posible factor de riesgo.

Los pacientes con Síndrome de Prader Willi deben ser evaluados en relación a obstrucciones de la vía aérea superior antes del comienzo del tratamiento con somatropina. Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes presentan signos de obstrucción de la víaaérea superior (incluyendo comienzo o incremento del ronquido), el tratamiento debe ser interrumpido. Todos los pacientes con Síndrome de Prader Willi deben ser evaluados para apnea del sueño y monitoreados ante la sospecha de las mismas. Estos pacientes también deben ser estrictamente controlados en relación a su peso corporal y deben ser monitoreados respecto a signos de infecciones respiratorias, que deberán ser diagnosticadas lo más pronto posible y tratadas en forma intensiva.

La miositis es un evento adverso muy raro que pudiera estar relacionado con el preservante mcresol.

El riesgo de desarrollar diabetes durante el tratamiento con somatropina es mayor en aquellos pacientes con otros factores de riesgo para diabetes mellitus Tipo 2, tales como obesidad, historial familiar de diabetes, tratamiento con esteroides, o deterioro previo de tolerancia a la glucosa. En pacientes con diabetes mellitus pre-existente, la dosis de la terapia anti-diabética podría requerir un ajuste cuando se instituye la somatropina.

En caso de cefalea grave o recurrente, problemas visuales, náuseas o vómitos se recomienda realizar un estudio del fondo del ojo para excluir un edema de papila.

Si se confirma el edema de papila, se debe considerar el diagnóstico de hipertensión intracraneal benigna y, si procede, suspender el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente no existe suficiente evidencia para guiar la decisión de reintroducir o no la terapia con hormona de crecimiento en pacientes cuya hipertensión intracraneal se ha resuelto. Si se reinicia el tratamiento con la hormona de crecimiento, es necesario un monitoreo cuidadoso de los síntomas de hipertensión intracraneal.

Puede ocurrir progresión de escoliosis en pacientes que experimenten crecimiento rápido.

En pacientes con insuficiencia renal crónica, el funcionamiento renal debe estar por debajo del 50% de lo normal antes de instituir la terapia con somatropina.

Para verificar trastornos del crecimiento, se debe monitorear el crecimiento durante un año después de la institución de la terapia. Se debe establecer un tratamiento conservador para insuficiencia renal y se debe mantener durante la terapia con la hormona del crecimiento. La somatropina se debe descontinuar cuando se realiza un trasplante renal.

La somatropina no es efectiva para la promoción del crecimiento en niños con epífisis cerradas.

El tratamiento debe ser dirigido por médicos con experiencia en el diagnóstico y tratamiento de pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento.

Reacciones adversas:

Interacciones:

Se desconoce la significancia clínica de esta interacción potencial.

Dosificación y Grupo Etario:

El programa de dosificación y administración se debe individualizar. La Somatropina se debe administrar subcutáneamente y el sitio de inyección se debe cambiar para prevenir lipoatrofia.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente la Sala recomienda aprobar el inserto PIL_Col_CDSv6.0_11Jul2014_CDSv7.0_18Dec2014 y la información para prescribir LLD_Col_CDSv6.0_11Jul2014_CDSv7.0_18Dec2014.

3.1.3.6. GONAL -f ® 1050 UI/1.75 mL(77 mcg/ 1,75 mL)

Expediente : 19925728 Radicado: 2016085895 Fecha: 27/06/2016 Interesado: Merck S.A.

Fabricante: Merck Serono S.p.A.

Composición: Cada vial con liofilizado contiene folitropina alfa (r-hFSH) 1050 UI (77mcg/1,75 mL).

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Mujeres:

(FIV), transferencia intratubárica de gametos y transferencia intratubárica de cigotos (para ayudar a desarrollar varios folículos (en que cada uno contiene un óvulo) en mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida (técnicas que pueden ayudarla a quedarse embarazada)). • Gonal-f®, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con deficiencia severa de LH y FSH (para ayudar a liberar un óvulo del ovario (ovulación) en mujeres que no están ovulando porque su organismo produce cantidades muy pequeñas de gonadotropinas (FSH y LH)). En los ensayos clínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de < 1,2 UI/L.

Hombres:

Estimulación de la espermatogénesis en varones con hipogonadismo hipogonadotropo congénito o adquirido, administrado de forma concomitante con Gonadotropina Coriónica humana (hCG) (para ayudar a producir esperma en varones que son estériles debido a una concentración baja de ciertas hormonas).

Contraindicaciones:

 Alergia (hipersensibilidad) al principio activo folitropina alfa, a la FSH o a alguno de los excipientes  Tumores del hipotálamo o de la glándula pituitaria.  Aumento del tamaño de los ovarios o bolsas de líquido en el interior de los ovarios (quistes ováricos) no causados por el síndrome del ovario poliquístico.  Sangrado vaginal inexplicable (hemorragias ginecológicas de etiología desconocida).  Carcinoma ovárico, uterino o mamario.

No utilice Gonal-f® si alguna de las condiciones anteriores le aplica a usted. Si no está seguro, pregunte a su médico o farmacéutico antes de usar este medicamento.

Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la administración de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunas pacientes y una respuesta exagerada en otras. Tanto en varones como en mujeres, se debería utilizar la mínima dosis efectiva para lograr el objetivo del tratamiento.

Porfiria:

Informe a su médico antes de iniciar el tratamiento, si usted o cualquier miembro de su familia padece porfiria (una incapacidad para degradar las porfirinas que puede transmitirse de padres a hijos), debido a que GonaL-f® puede incrementar el riesgo de un ataque agudo. Los pacientes con porfiria o con antecedentes familiares de porfiria deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Gonal-f®. El deterioro de dicha enfermedad o su aparición por primera vez puede requerir la interrupción del tratamiento.

Informe inmediatamente a su médico si: • Su piel se vuelve frágil y le salen ampollas con facilidad, especialmente en las zonas expuestas al sol con frecuencia, y/o • Si tiene dolor de estómago, de brazos o piernas. En estos casos, su médico puede recomendar. Tratamiento en mujeres:

Antes de iniciar el tratamiento, se debe evaluar la infertilidad de la pareja apropiadamente. Se recomienda que Gonal-f® no se use en condiciones en las que no se espera una respuesta efectiva, como falla ovárica primaria, malformación de los órganos sexuales incompatible con el embarazo o tumores fibrosos del útero usualmente considerados incompatibles con el embarazo. Antes del tratamiento, debe evaluarse la presencia de hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical e hiperprolactinemia, debiéndose instaurar el tratamiento específico apropiado.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO):

Este medicamento aumenta el riesgo de que presente un SHO. Esto ocurre cuando sus folículos se desarrollan demasiado y se convierten en quistes de gran tamaño. Si se respetan la dosis y el esquema posológico recomendados, la ocurrencia de SHO es menos probable.

Si tiene dolor en la región pélvica, aumenta de peso rápidamente, tiene náuseas o vómitos o dificultad para respirar, consulte inmediatamente con su médico, quien puede interrumpir el tratamiento.

El tratamiento con Gonal-f® rara vez causa un síndrome de hiperestimulación ovárica grave, a menos que se administre el medicamento que se usa para la maduración folicular final (hCG). En caso de desarrollar SHO, su médico puede no recetarle hCG en este ciclo de tratamiento y aconsejarle que se abstenga de realizar el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos 4 días.

Un cierto grado de incremento del tamaño del ovario es un efecto esperado de la estimulación ovárica controlada. Se observa con mayor frecuencia en mujeres con síndrome del ovario poliquístico y, por lo general, remite sin tratamiento.

A diferencia del aumento de tamaño ovárico no complicado, el SHO es una afección que puede manifestarse con grados crecientes de gravedad. Incluye un aumento marcado del tamaño de los ovarios, niveles séricos elevados de esteroides sexuales y un aumento de la permeabilidad vascular que puede dar lugar a una acumulación de líquidos en la cavidad peritoneal, pleural y, raramente, pericárdica.

Las manifestaciones leves del SHO incluyen dolor abdominal, disconfort y distención abdominal y ovarios agrandados. El SHO moderado puede adicionalmente presentarse con náuseas, vómitos, evidencia ecográfica de ascitis y aumento marcado del tamaño de los ovarios.

Los casos de SHO grave incluyen síntomas como aumento importante del tamaño de los ovarios, aumento de peso, disnea u oliguria. La evaluación clínica puede revelar hipovolemia, hemoconcentración, desequilibrio electrolítico, ascitis, derrames pleurales o distrés respiratorio agudo. Muy raramente, el SHO grave puede complicarse con torsión del ovario o episodios tromboembólicos como embolia pulmonar, accidente cerebrovascular isquémico o infarto de miocardio.

Algunos factores de riesgo independientes para presentar el síndrome de hiperestimulación ovárica incluyen juventud, masa corporal magra, síndrome del ovario poliquístico, dosis altas de gonadotropinas exógenas, las concentraciones absolutas de estradiol en suero, altas o en rápido aumento y episodios previos de SHO, una gran cantidad de folículos ováricos en desarrollo y gran número de ovocitos recuperados en ciclos TRA.

El cumplimiento de la dosis recomendada de Gonal-f® y la pauta de administración pueden minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica.

Para identificar tempranamente los factores de riesgo, se recomienda la vigilancia de los ciclos de estimulación mediante ecografías y determinaciones de estradiol.

Hay evidencias que indican que la hCG desempeña una función fundamental en el desencadenamiento del SHO y que el síndrome puede ser más grave y puede tener una duración más prolongada si se produce un embarazo. Por tanto, si se producen signos de hiperestimulación ovárica, se recomienda no administrar hCG y se debe advertir a la paciente que no realice el coito o que utilice métodos anticonceptivos de barrera durante al menos cuatro días. El SHO puede progresar rápidamente (en menos de 24 horas) o en varios días hasta convertirse en un cuadro clínico grave. Debe seguirse a las pacientes durante al menos dos semanas tras la administración de hCG.

En las técnicas de reproducción asistida, la aspiración de todos los folículos, antes de la ovulación, puede reducir la incidencia de hiperestimulación.

El SHO leve o moderado se resuelve generalmente de manera espontánea. Si se produce un SHO grave, se recomienda interrumpir el tratamiento con gonadotropinas si es que todavía continúa, y hospitalizar a la paciente e iniciar el tratamiento adecuado.

Embarazo múltiple:

Cuando utiliza Gonal-f®, tiene un riesgo más alto de quedar embarazada de más de un niño a la vez (“embarazo múltiple“, generalmente gemelos) que en caso de que conciba naturalmente. El embarazo múltiple puede causar complicaciones médicas para usted y para sus bebés.

Ud. puede minimizar el riesgo de embarazo múltiple utilizando la dosis correcta de Gonal-f® en los tiempos correctos. Se recomienda una monitorización cuidadosa de la respuesta ovárica por parte del médico.

Si se somete a técnicas de reproducción asistida (TRA), el riesgo de embarazo múltiple se relaciona principalmente con su edad y con la calidad y el número de óvulos fertilizados o embriones que se coloquen en su interior.

Pérdida del embarazo: Cuando está sometida a TRA o estimulación de los ovarios para producir óvulos (crecimiento folicular), la incidencia de sufrir un aborto es mayor que en el promedio de las mujeres.

Fenómenos tromboembólicos: En mujeres con enfermedad tromboembólica reciente o en curso (cóagulos sanguíneos en la pierna o en el pulmón, o ataque al corazón o accidente cerebrovascular isquémico) o en mujeres con factores de riesgo generalmente reconocidos para presentar problemas tromboembólicos, tales como historia familiar o personal, el tratamiento con gonadotropinas puede aumentar más el riesgo de empeoramiento o aparición de dichos fenómenos. En estas mujeres, los beneficios de la administración de gonadotropinas deben sopesarse frente a los riesgos. No obstante, hay que tener en cuenta que el embarazo por sí mismo, así como el SHO, también comportan un aumento del riesgo de fenómenos tromboembólicos.

Embarazo ectópico: Las mujeres con historia de enfermedad tubárica presentan riesgo de embarazo ectópico, (embarazo fuera del útero), tanto si el embarazo es por concepción espontánea como si se logra mediante tratamientos de fertilidad. Se ha notificado que la prevalencia del embarazo ectópico tras practicar TRA es mayor que en la población general.

Malformaciones congénitas:

La prevalencia de malformaciones congénitas (defectos de nacimiento) tras TRA puede ser ligeramente superior a la observada tras la concepción natural. Esto puede deberse a factores de los progenitores (por ejemplo, la edad de la madre, genética), TRA y a los embarazos múltiples.

Neoplasias del aparato reproductor:

Se han descrito neoplasias, tanto benignas como malignas, del ovario y de otros órganos del aparato reproductor, en mujeres sometidas a múltiples pautas terapéuticas para el tratamiento de la infertilidad. Todavía no está establecido si el tratamiento con gonadotropinas aumenta o no el riesgo de estos tumores en mujeres estériles.

Tratamiento en varones:

Para controlar el tratamiento, su médico puede pedirle que se haga un espermograma, de 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento.

Unos niveles elevados de FSH endógena antes del tratamiento pueden ser un signo de daño testicular (fallo testicular primario). Dichos pacientes no responden al tratamiento con Gonal-f® /hCG.

Embarazo y lactancia:

No existe ninguna indicación para utilizar Gonal-f® durante el embarazo.

Existen datos sobre un número limitado de embarazos expuestos que indican que no hay reacciones adversas de las gonadotropinas en el embarazo, desarrollo embrionario o fetal, del parto o desarrollo postnatal siguiendo la estimulación ovárica controlada.

No se han observado efectos teratogénicos en los estudios en animales. En caso de exposición durante el embarazo, los datos clínicos no son suficientes para descartar un efecto teratógeno de Gonal-f®.

Gonal-f® no está indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreción de prolactina puede comportar un mal pronóstico para la estimulación de la ovulación.

Reacciones adversas:

La frecuencia de los posibles efectos adversos indicados a continuación se clasifica usando las siguientes definiciones: • Muy frecuentes (afecta a más de 1 de cada 10 pacientes) • Frecuentes (afecta a entre 1 y 10 de cada 100 pacientes) • Poco frecuentes (afecta a entre 1 y 10 de cada 1.000 pacientes) • Raras (afecta a entre 1 y 10 de cada 10.000 pacientes) • Muy raras (afecta a menos de 1 de cada 10.000 pacientes) Efectos adversos graves en mujeres: • El dolor pélvico bajo, acompañado de náuseas o vómitos, pueden ser síntomas del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO leve o moderado). Esto puede indicar que los ovarios han reaccionado de forma excesiva al tratamiento y se han desarrollado quistes ováricos de gran tamaño. Este efecto adverso es frecuente. • El SHO puede agravarse con ovarios claramente aumentados de tamaño, disminución de la producción de orina, aumento de peso, dificultad para respirar y/o posible acumulación de líquido en el abdomen o en el pecho. Este efecto adverso es poco frecuente. • En casos raros, también pueden producirse complicaciones del SHO grave como torsión ovárica o coagulación de la sangre. • En casos muy raros pueden producirse complicaciones graves de la coagulación de la sangre (episodios tromboembólicos), independientes del SHO. Esto podría causar dolor en el pecho, sensación de falta de aire, ictus o infarto de miocardio.

Para prevenir reacciones adversas serias, si experimenta algunos de estos síntomas comuníquese inmediatamente con su médico.

Efectos adversos graves en varones y en mujeres: Las reacciones alérgicas, como erupción cutánea, enrojecimiento de la piel, ampollas, hinchazón de la cara con dificultad para respirar, a veces pueden ser graves (reacciones de hipersensibilidad leves o graves incluyendo reacciones anafilácticas y shock). Este efecto adverso es muy raro.

Para prevenir reacciones adversas serias, si experimenta algunos de estos síntomas comuníquese inmediatamente con su médico.

Otros efectos adversos en mujeres: Muy frecuentes: • Bolsas de líquido en el interior de los ovarios (quistes ováricos). • Dolor de cabeza. • Reacciones locales en el lugar de la inyección, como dolor, enrojecimiento, hematoma, hinchazón y/o irritación.  Frecuentes: • Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal o retortijones y flatulencias.  Muy raros: • El asma puede empeorar.

Otros efectos adversos en varones : Muy frecuentes: • Reacciones locales en el lugar de la inyección, como dolor, enrojecimiento, hematoma, hinchazón y/o irritación.

Frecuentes: • Hinchazón de las venas por encima y por detrás de los testículos (varicocele). • Desarrollo de mamas (ginecomastia), acné o aumento de peso.

Muy raros: • El asma puede empeorar.

Interacciones:

La utilización concomitante de Gonal-f® con otros medicamentos utilizados para estimular la ovulación (por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la utilización concomitante de un agonista o antagonista de la GnRH para provocar una desensibilización hipofisaria puede incrementar la dosis de GONAL-f® necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada.

Gonal-f® no debe ser mezclado con otros productos medicinales excepto aquellos mencionados en la sección: “Dosificación”

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento con Gonal-f® debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos de la fertilidad.

Su médico decidirá qué cantidad de medicamento se administrará y con qué frecuencia, de acuerdo a lo que sea más apropiado para usted durante el curso del tratamiento.

Si olvidó usar Gonal-f®, no se tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada.

Consulte a su médico tan pronto como se dé cuenta que se ha olvidado de tomar una dosis.

Mujeres con anovulación (incluyendo el síndrome de ovario poliquístico): Gonal-f® puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En las mujeres con menstruación el tratamiento debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual; por otro lado, el tratamiento puede ser comenzado cualquier día que sea conveniente.

Una pauta comúnmente utilizada comienza con 75-150 UI de FSH diarias y se incrementa preferiblemente en 37,5 ó 75 UI a intervalos de 7 días o, preferiblemente, 14 días, si fuera necesario para obtener una respuesta adecuada, pero no excesiva. El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por una ecografía y/o la secreción de estrógenos. La dosis máxima diaria no suele ser superior a 225 UI de FSH. Si una paciente no responde adecuadamente después de 4 semanas de tratamiento, ese ciclo debe interrumpirse y la paciente deberá someterse a evaluaciones adicionales antes de que pueda reiniciar el tratamiento con una dosis inicial más alta que la del ciclo cancelado.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 250 microgramos de coriogonadotropina alfa humana recombinante (r-hCG), ó 5.000 UI, hasta 10.000 UI, de hCG, 24-48 horas después de la última inyección de Gonal-f®.

Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina (IIU).

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse r-hCG. El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis más baja que la del ciclo previo.

Mujeres sometidas a estimulación ovárica para el desarrollo folicular múltiple previo a la fertilización in vitro u otras técnicas de reproducción asistida.

Una pauta frecuente de tratamiento para inducir superovulación (desarrollo de varios óvulos para recolección, previo a cualquier TRA) consiste en la administración de 150- 225 UI de Gonal-f® por día, comenzando el día 2 ó 3 del ciclo. El tratamiento debe continuar hasta que se alcance un desarrollo folicular adecuado; las dosis deben ajustarse en función de la respuesta de la paciente, sin que se rebasen habitualmente las 450 UI diarias. En general, se alcanza un desarrollo folicular adecuado como media antes del décimo día de tratamiento (entre 5 y 20 días), y es evaluado según los niveles séricos de estrógenos y/o ecografía.

Al cabo de 24 - 48 horas de la última inyección de GONAL-f®, debe administrarse una única inyección de 250 microgramos de r-hCG, ó 5.000 UI, hasta 10.000 UI de hCG, para inducir la maduración folicular final (obtención de los óvulos listos para la recolección).

En la actualidad, se realiza frecuentemente un bloqueo hipofisiario con un agonista o antagonista de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), para suprimir el pico endógeno de LH y controlar los niveles tónicos de LH (primero debe detenerse la ovulación). En un protocolo habitual, la administración de Gonal-f® se inicia aproximadamente 2 semanas después de iniciar el tratamiento con el agonista, continuando ambos tratamientos hasta lograr un desarrollo folicular adecuado. Por ejemplo, tras 2 semanas de tratamiento con el agonista, se administran 150 - 225 UI de Gonal-f® durante los primeros 7 días y, a continuación, se ajusta la dosis según la respuesta ovárica. Cuando se usa un antagonista de la GnRH, éste es administrado desde el 5° o 6° día de tratamiento con Gonal-f® y se continúa hasta la inducción de la ovulación.

La experiencia global con técnicas de FIV indica que, en general, la tasa de éxito del tratamiento permanece estable durante los primeros cuatro intentos, disminuyendo posteriormente de forma gradual.

Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH.

Gonal-f® debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto que estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por una ecografía y la respuesta estrogénica.

Una pauta recomendada comienza con 75 UI de lutropina alfa por día junto con 75 - 150 UI de FSH.

Estos dos medicamentos serán usados todos los días durante 5 semanas como máximo. Si no se observa la respuesta luego de 5 semanas, este ciclo de tratamiento con Gonal-f® debe detenerse. Para el siguiente ciclo, la dosis de Gonal-f® puede ser aumentada cada 7 o cada 14 días en 37,5 – 75 UI, hasta lograr la respuesta deseada.

Cuando se obtiene una respuesta óptima, debe administrarse una inyección única de 250 microgramos de coriogonadotropina alfa recombinante humana (r-hCG), ó 5.000 UI, hasta 10.000 UI, de hCG, 24 - 48 horas después de la última inyección de Gonal-f® y lutropina alfa. Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. De forma alternativa, se puede realizar inseminación intrauterina (IIU) colocando el esperma dentro de la cavidad uterina.

Si se obtiene una respuesta excesiva, debe interrumpirse el tratamiento y no administrarse r-hCG. El tratamiento debe reiniciarse en el ciclo siguiente con una dosis de FSH más baja que la del ciclo previo.

Puede considerarse la necesidad de apoyo de la fase lútea, ya que la falta de hormonas con actividad luteotropa (LH/hCG) después de la ovulación puede dar lugar a un fracaso prematuro del cuerpo lúteo.

Varones con hipogonadismo hipogonadotropo:

Gonal-f® debe administrarse a dosis de 150 UI tres veces por semana, concomitantemente con hCG, durante un mínimo de 4 meses. Si después de este período el paciente no ha respondido, puede continuarse el tratamiento combinado; la experiencia clínica actual indica que puede requerirse un tratamiento de al menos 18 meses para lograr la espermatogénesis.

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario -Inserto Con base en MDS 3.0 -Instrucciones de uso radicada bajo número 2016085895

CONCEPTO:

Composición: Cada vial con liofilizado contiene folitropina alfa (r-hFSH) 1050 UI (77mcg/1,75 mL).

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Mujeres:

• Anovulación (incluyendo el síndrome del ovario poliquístico) en mujeres que no han respondido al tratamiento con citrato de clomifeno (para ayudar a liberar un óvulo del ovario (ovulación) en mujeres que no pueden ovular). • Estimulación del desarrollo folicular múltiple en mujeres sometidas a superovulación para realizar técnicas de reproducción asistida (TRA), tales como la fertilización in vitro (FIV), transferencia intratubárica de gametos y transferencia intratubárica de cigotos (para ayudar a desarrollar varios folículos (en que cada uno contiene un óvulo) en mujeres que se someten a técnicas de reproducción asistida (técnicas que pueden ayudarla a quedarse embarazada)). • Gonal-f®, asociado a un preparado de hormona luteinizante (LH), se recomienda para la estimulación del desarrollo folicular en mujeres con deficiencia severa de LH y FSH (para ayudar a liberar un óvulo del ovario (ovulación) en mujeres que no están ovulando porque su organismo produce cantidades muy pequeñas de gonadotropinas (FSH y LH)). En los ensayos clínicos, estas pacientes se definieron por un nivel sérico de LH endógena de < 1,2 UI/L.

Hombres:

Contraindicaciones:

No utilice Gonal-f® si alguna de las condiciones anteriores le aplica a usted. Si no está seguro, pregunte a su médico o farmacéutico antes de usar este medicamento.

Precauciones y advertencias: El tratamiento con gonadotropinas requiere una cierta dedicación de tiempo por parte de los médicos y profesionales sanitarios, además de disponer de las instalaciones de monitorización apropiadas. En mujeres, el uso seguro y eficaz de Gonal-f® requiere monitorizar la respuesta ovárica mediante ecografías, solas o preferiblemente combinadas con la determinación de los niveles séricos de estradiol, de manera regular. Puede existir un cierto grado de variabilidad en la respuesta a la administración de FSH entre unas pacientes y otras, con una respuesta escasa a la FSH en algunas pacientes y una respuesta exagerada en otras. Tanto en varones como en mujeres, se debería utilizar la mínima dosis efectiva para lograr el objetivo del tratamiento.

Porfiria: Informe a su médico antes de iniciar el tratamiento, si usted o cualquier miembro de su familia padece porfiria (una incapacidad para degradar las porfirinas que puede transmitirse de padres a hijos), debido a que GonaL-f® puede incrementar el riesgo de un ataque agudo. Los pacientes con porfiria o con antecedentes familiares de porfiria deben controlarse estrechamente durante el tratamiento con Gonal-f®. El deterioro de dicha enfermedad o su aparición por primera vez puede requerir la interrupción del tratamiento.

Informe inmediatamente a su médico si:

• Su piel se vuelve frágil y le salen ampollas con facilidad, especialmente en las zonas expuestas al sol con frecuencia, y/o

• Si tiene dolor de estómago, de brazos o piernas. En estos casos, su médico puede recomendar

Tratamiento en mujeres:

Antes del tratamiento, debe evaluarse la presencia de hipotiroidismo, deficiencia adrenocortical e hiperprolactinemia, debiéndose instaurar el tratamiento específico apropiado.

Síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO):

El cumplimiento de la dosis recomendada de Gonal-f® y la pauta de administración pueden minimizar el riesgo de hiperestimulación ovárica. Para identificar tempranamente los factores de riesgo, se recomienda la vigilancia de los ciclos de estimulación mediante ecografías y determinaciones de estradiol.

En las técnicas de reproducción asistida, la aspiración de todos los folículos, antes de la ovulación, puede reducir la incidencia de hiperestimulación.

Embarazo múltiple:

Pérdida del embarazo:

Cuando está sometida a TRA o estimulación de los ovarios para producir óvulos (crecimiento folicular), la incidencia de sufrir un aborto es mayor que en el promedio de las mujeres.

Malformaciones congénitas:

Neoplasias del aparato reproductor:

Tratamiento en varones:

Para controlar el tratamiento, su médico puede pedirle que se haga un espermograma, de 4 a 6 meses después de iniciar el tratamiento.

Unos niveles elevados de FSH endógena antes del tratamiento pueden ser un signo de daño testicular (fallo testicular primario). Dichos pacientes no responden al tratamiento con Gonal-f® /hCG.

Embarazo y lactancia:

No existe ninguna indicación para utilizar Gonal-f® durante el embarazo.

Gonal-f® no está indicado durante la lactancia. Durante la lactancia, la secreción de prolactina puede comportar un mal pronóstico para la estimulación de la ovulación.

Reacciones adversas:

Para prevenir reacciones adversas serias, si experimenta algunos de estos síntomas comuníquese inmediatamente con su médico.

Otros efectos adversos en varones : Muy frecuentes: • Reacciones locales en el lugar de la inyección, como dolor, enrojecimiento, hematoma, hinchazón y/o irritación.

Frecuentes: • Hinchazón de las venas por encima y por detrás de los testículos (varicocele). • Desarrollo de mamas (ginecomastia), acné o aumento de peso.

Muy raros: • El asma puede empeorar.

Interacciones:

La utilización concomitante de Gonal-f® con otros medicamentos utilizados para estimular la ovulación (por ejemplo, hCG, citrato de clomifeno) puede potenciar la respuesta folicular, mientras que la utilización concomitante de un agonista o antagonista de la GnRH para provocar una desensibilización hipofisaria puede incrementar la dosis de Gonal-f® necesaria para lograr una respuesta ovárica adecuada.

Gonal-f® no debe ser mezclado con otros productos medicinales excepto aquellos mencionados en la sección: “Dosificación”

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento con Gonal-f® debe iniciarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de los trastornos de la fertilidad.

Su médico decidirá qué cantidad de medicamento se administrará y con qué frecuencia, de acuerdo a lo que sea más apropiado para usted durante el curso del tratamiento.

Si olvidó usar Gonal-f®, no se tome una dosis doble para compensar la dosis olvidada. Consulte a su médico tan pronto como se dé cuenta que se ha olvidado de tomar una dosis.

Mujeres con anovulación (incluyendo el síndrome de ovario poliquístico):

Gonal-f® puede administrarse mediante un ciclo de inyecciones diarias. En las mujeres con menstruación el tratamiento debería comenzar dentro de los primeros 7 días del ciclo menstrual; por otro lado, el tratamiento puede ser comenzado cualquier día que sea conveniente.

Se recomienda a la paciente que realice el coito el mismo día de la administración de hCG, así como al día siguiente. Alternativamente, puede practicarse inseminación intrauterina (IIU).

Mujeres sometidas a estimulación ovárica para el desarrollo folicular múltiple previo a la fertilización in vitro u otras técnicas de reproducción asistida.

Mujeres con anovulación debida a un déficit severo de LH y FSH.

En mujeres con déficit de LH y FSH (hipogonadismo hipogonadotropo), el objetivo del tratamiento con Gonal-f® asociado a lutropina alfa es desarrollar un único folículo de Graaf maduro, a partir del cual se liberará el ovocito tras la administración de hCG. Gonal-f® debe administrarse como un ciclo de inyecciones diarias, conjuntamente con lutropina alfa. Puesto que estas pacientes son amenorreicas y tienen una escasa secreción endógena de estrógenos, el tratamiento puede comenzar en cualquier momento.

El tratamiento debe adaptarse a la respuesta individual de la paciente, evaluada mediante el tamaño folicular determinado por una ecografía y la respuesta estrogénica. Una pauta recomendada comienza con 75 UI de lutropina alfa por día junto con 75 - 150 UI de FSH.

Varones con hipogonadismo hipogonadotropo:

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente la Sala recomienda aprobar el inserto con base en MDS 3.0 y las instrucciones de uso radicada bajo número 2016085895.

3.1.3.7. JINTROLONG

Expediente : 20111141 Radicado: 2016082956 Fecha: 21/06/2016 Interesado: Laboratorios Delta S.A.

Fabricante: Genescience Pharmaceuticals CO. LTD

Composición: Cada vial contiene 54UI / 9.0mg / 1,0 mL somatropina pegilada (origen ADNr) inyección

Forma farmacéutica: Solución para inyección

Indicaciones: Retraso del crecimiento pediátrico, debido a la secreción inadecuada de GH endógena

Contraindicaciones:  Jintrolong no debe ser utilizado para la retinopatía diabética proliferativa aguda o la no proliferativa severa.  Jintrolong no debe ser utilizado para el propósito de crecimiento en niños con epífisis cerradas.  Jintrolong no debe utilizarse en pacientes con infecciones graves generalizadas que presentan crisis agudas.  Jintrolong no se debe utilizar para los pacientes que tienen tumores potenciales, los cuales presenten signos progresivos, o pacientes con diagnóstico de tumores.

Precauciones y advertencias:

 La dosis farmacológica de acción corta de rhGH puede aumentar la mortalidad en pacientes con enfermedades críticas agudas en las unidades de cuidados intensivos debido a complicaciones después de cirugía a corazón abierto o cirugía abdominal, traumatismo accidental múltiple o insuficiencia respiratoria aguda. La seguridad del tratamiento continuo con la hormona de crecimiento en pacientes que reciben dosis de reemplazo para indicaciones aprobadas que al mismo tiempo desarrollan estas enfermedades no se ha establecido. Por lo tanto, el beneficio potencial de la continuación del tratamiento con hormona de crecimiento en pacientes con enfermedades críticas agudas debe sopesarse frente al riesgo potencial.

 Se requiere la confirmación del diagnóstico antes de la iniciación del tratamiento.

La terapia con Jintrolong debe ser prescrita directamente por médicos calificados. En pacientes con diabetes mellitus, la dosis de insulina puede requerir un ajuste por los médicos antes del tratamiento con Jintrolong.

 El uso simultáneo de la terapia con glucocorticoides inhibe el efecto promotor del crecimiento de la hormona del crecimiento. Los pacientes con deficiencia de

ACTH deben tener su dosis de reemplazo de glucocorticoides cuidadosamente ajustada para evitar un efecto inhibidor sobre el Jintrolong.

 Puede ocurrir deslizamiento de la cabeza femoral en pacientes con trastornos endocrinos. La evaluación debe hacerse con cuidado si surge cojera durante el tratamiento con Jintrolong.

 A veces el Jintrolong puede reducir la sensibilidad a la insulina. Los pacientes deben ser cuidadosamente monitoreados para detectar la intolerancia a la glucosa.

 El tratamiento con insulina puede ser necesario si la glicemia basal supera 10 mmol / l durante el tratamiento. Si la glicemia basal no puede ser controlada con una dosis de insulina superior a 150UI / día, se debe detener el tratamiento con Jintrolong.

 El área de la inyección debe ser variada para evitar la lipodistrofia.

 Los atletas deben ser administrados con precaución.

 Si los pacientes tienen dolor de cabeza severo o recurrente, deficiencia visual, náuseas o vómitos durante el tratamiento, se sugiere hacer el examen de fondo, para comprobar si existe edema de papila. Si existe, se debe considerar el diagnóstico de la hipertensión intracraneal benigna, y detener el tratamiento de Jintrolong. No hay pruebas suficientes que se pueda utilizar para guiar el ensayo clínico para eliminar los pacientes con hipertensión intracraneal para su posterior procesamiento actualmente. Si el tratamiento con hormona de crecimiento se reinició, el síntoma hipertensión intracraneal se debe controlar cuidadosamente.

Reacciones adversas:

 Reacciones adversas Muy frecuentes (≥ 10%) En el tratamiento temprano, se puede producir en algunos pacientes la retención transitoria de líquidos periféricos, tales como edema de párpados, las manos y los pies.

Durante el tratamiento, algunos pacientes pueden sufrir de hipotiroidismo subclínico, y esto indica que la disminución total de, y algunas veces se acompaña con el aumento de la TSH.

 Reacción adversa común (1% ~ 10%, incluyendo 1%): Dolor en las articulaciones.

 Reacción adversa rara (0,1% ~ 1%, incluyendo 0.1%) Sólo unos pocos pacientes pueden tener reacciones en el punto de la inyección, dolor transitorio en las articulaciones y aumento transitorio de la insulina.

Todas las reacciones adversas mencionadas anteriormente en los ensayos clínicos en fase II y III son todos transitorios. Se sugiere que la función tiroidea se debe supervisar periódicamente durante la administración de Jintrolong, y, se debe iniciar el reemplazo de la hormona tiroidea en caso necesario, a fin de no tener un impacto negativo en la eficacia de la hormona del crecimiento.

Interacciones:

Al mismo tiempo el uso de la terapia con glucocorticoides puede inhibir el efecto promotor del crecimiento de Jintrolong. Generalmente, cuando Jintrolong se administra en combinación con glucocorticoides, la dosis de glucocorticoides no puede exceder de 10-15 mg CORT / m2 de área de superficie. Al mismo tiempo el uso de esteroides andrógenos no puede aumentar aún más la tasa de crecimiento.

No hay incompatibilidad con otros fármacos.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis de administración debe estar sujeta a los médicos. La dosis recomendada es de 0,2 mg / kg / hora, una vez a la semana por inyección subcutánea (en el parte superior del brazo, el muslo o abdomen alrededor del ombligo).

Vía de administración: Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Inserto versión 01 Junio 2016

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar datos de inmunogenicidad y el método empleado para su análisis. Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe allegar un plan de gestión de riesgos que permita hacer seguimiento en lo relacionado con inmunogenicidad.

3.1.3.8. EMOCLOT 1000 U.I.

Expediente : 64092 Radicado: 2016086696 Fecha: 28/06/2016 Interesado: Fiac S.A.S Fabricante: Kedrion S.P.A.

Composición: Cada 10 mL de solución reconstituida contiene factor antihemofilico humano (Factor VIII) 1000,00 U.I

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de la hemofilia A. en la que esté demostrada una deficiencia de la actividad del factor VIII.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes, adminístrese con precaución durante el embarazo.

Precauciones y advertencias:

Los pacientes deben ser informados de los signos iniciales de reacciones de hipersensibilidad incluyendo habón urticarial, urticaria generalizada, malestar torácico, sibilancia, hipotensión y anafilaxia. Si ocurren estos síntomas, los pacientes deben ser informados para que suspendan el uso del producto inmediatamente y acudan a su médico.

En caso de shock, las normas médicas actuales para tratamiento de shock se deben observar. La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el Factor VIII es una complicación conocida en el manejo de personas con hemofilia A. Estos inhibidores usualmente son inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad procoagulante del Factor VIII, que son cuantificados en unidades Bethesda (BU) por ml de plasma, utilizando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores guarda correlación con la exposición al Factor VIII antihemofílico, este riesgo está siendo más alto dentro de los primeros 20 días de exposición. Raras veces los inhibidores pueden desarrollarse luego de los primeros 100 días de exposición. Los pacientes tratados con el Factor VIII de coagulación de plasma humano deben monitorearse cuidadosamente en cuanto al desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y exámenes de laboratorio.

Advertencias especiales:

Embarazo y Lactancia Pregunte a su médico (o Farmacéutico) para asesoría antes de tomar cualquier medicamento.

No se han realizado estudios de reproducción animal con el Factor VIII. Con base en la ocurrencia rara de hemofilia A en mujeres, todavía no existen experiencias respecto del uso del Factor VIII durante el embarazo y la lactancia.

Por consiguiente, el Factor VIII debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia solamente si está claramente indicado.

No utilice el producto después de la fecha de vencimiento que aparece en la etiqueta y en la caja externa. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.

Conserve en un refrigerador (+2ºC/+8ºC). No congelar.

Mantenga el vial en la caja externa, para protegerlo de la luz.

El contenido del vial se debe utilizar en una sola administración.

Una vez ha sido abierto el envase de la infusión, el contenido debe ser usado inmediatamente.

No use Emoclot si la solución está turbia o tiene depósitos.

Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños

Reacciones adversas:

Como todos los medicamentos, Emoclot puede causar efectos indeseables aunque no siempre se presentan a todos los pacientes.

Se ha observado hipersensibilidad o reacciones alérgicas (que pueden incluir angioedema, ardor y pinchazos en el lugar de infusión , escalofríos, rubefacción, urticaria generalizada, cefaleas, habón urticarial, hipotensión, letargia, náuseas, inquietud, taquicardia, malestar torácico, parestesia, vómitos, sibilancia) han sido observadas con poca frecuencia , y pueden en algunos casos éstas reacciones progresar a anafilaxia aguda (incluyendo shock ).

En ocasiones raras se ha observado fiebre. Los pacientes con hemofilia A, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el Factor VIII. Si ocurren estos inhibidores, la condición se manifestará como una respuesta clínica insuficiente.

En estos casos, se recomienda que se acuda a un centro especializado de hemofilia.

De acuerdo con las instrucciones contenidas en el inserto, reduce el riesgo de efectos colaterales. Si algunos de los efectos colaterales se empeoran o si el paciente observa algún efecto colateral no incluido en este inserto, consulte al médico (o Farmacéutico).

Interacciones: No se conocen interacciones de productos de Factor VIII de coagulación de plasma humano con otros medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un medico experimentado en el tratamiento de hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la severidad de la deficiencia del Factor VIII, del lugar y del grado de la hemorragia y de la condición clínica del paciente.

El numero de unidades de Factor VIII administrados se expresa en unidades internacionales (UI) que se relacionan con la norma actual de la OMS para productos de Factor VIII. La actividad del Factor VIII en plasma se expresa como un porcentaje (en relación con el plasma humano normal) o en Unidades Internacionales (en relación con el estándar internacional del Factor VIII en el plasma) Una unidad internacional de actividad del Factor VIII es equivalente a la de la cantidad de Factor VIII en un ml de plasma humano normal. El cálculo de la dosis requerida de Factor VIII se basa en el hallazgo empírico de que una UI de Factor VIII por Kg. de peso corporal eleva la actividad del Factor VIII del plasma en 1.5% a 2% de la actividad normal.

La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas = peso del cuerpo (Kg) x elevación de Factor VIII deseado (%) (UI/dl) x reciproco de recuperación observada.

La cantidad que se debe administrar y la frecuencia de la administración siempre debe ser orientada según la efectividad clínica en el caso individual.

Durante el curso del tratamiento se aconseja la determinación apropiada de los niveles de Factor VIII para ser administrados y la frecuencia de las infusiones repetidas. En caso de intervenciones quirúrgicas mayores, en particular, es indispensable realizar monitoreo de la terapia de sustitución por medio del análisis de coagulación (Actividad del Factor VIII del plasma). Los pacientes individuales pueden variar en cuanto a la respuesta al Factor VIII, logrando niveles diferentes de recuperación in vivo, y demostrando diferentes periodos promedios de eliminación.

Los pacientes deben ser monitoreados, en cuanto al desarrollo de inhibidores del Factor VIII. Si no se alcanzan los niveles de actividades de Factor VIII esperados, o si no se controla la hemorragia con una dosis apropiada, se debe realizar un ensayo para determinar si está presente un inhibidor de Factor VIII. En pacientes con niveles altos de inhibidor, la terapia con Factor VIII puede no ser efectiva y se deben considerar otras opciones terapéuticas. El manejo de estos pacientes debe ser orientada por médicos con experiencia en el cuidado de pacientes con hemofilia.

Utilización en niños La seguridad y eficacia de Emoclot en niños menores de 12 años aún no se ha establecido. Para adolescentes (12-18 años) la posología para cada indicación es de acuerdo al peso corporal

Vía de administración: Intravenosa

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de la evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Composición: Cada 10 mL de solución reconstituida contiene factor antihemofilico humano (Factor VIII) 1000,00 U.I

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Tratamiento de la hemofilia A. en la que esté demostrada una deficiencia de la actividad del factor VIII.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes, adminístrese con precaución durante el embarazo.

Precauciones y advertencias:

En caso de shock, las normas médicas actuales para tratamiento de shock se deben observar. La formación de anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el Factor VIII es una complicación conocida en el manejo de personas con hemofilia A. Estos inhibidores usualmente son inmunoglobulinas IgG dirigidas contra la actividad pro-coagulante del Factor VIII, que son cuantificados en unidades Bethesda (BU) por ml de plasma, utilizando el ensayo modificado. El riesgo de desarrollar inhibidores guarda correlación con la exposición al Factor VIII antihemofílico, este riesgo está siendo más alto dentro de los primeros 20 días de exposición. Raras veces los inhibidores pueden desarrollarse luego de los primeros 100 días de exposición. Los pacientes tratados con el Factor VIII de coagulación de plasma humano deben monitorearse cuidadosamente en cuanto al desarrollo de inhibidores mediante observaciones clínicas apropiadas y exámenes de laboratorio.

Advertencias especiales:

Embarazo y Lactancia Pregunte a su médico (o Farmacéutico) para asesoría antes de tomar cualquier medicamento.

Por consiguiente, el Factor VIII debe utilizarse durante el embarazo y la lactancia solamente si está claramente indicado.

No utilice el producto después de la fecha de vencimiento que aparece en la etiqueta y en la caja externa. La fecha de vencimiento se refiere al último día de ese mes.

Conserve en un refrigerador (+2ºC/+8ºC). No congelar.

Mantenga el vial en la caja externa, para protegerlo de la luz.

El contenido del vial se debe utilizar en una sola administración.

Una vez ha sido abierto el envase de la infusión, el contenido debe ser usado inmediatamente.

No use Emoclot si la solución está turbia o tiene depósitos.

Manténgase fuera del alcance y de la vista de los niños

Reacciones adversas:

Como todos los medicamentos, Emoclot puede causar efectos indeseables aunque no siempre se presentan a todos los pacientes.

En ocasiones raras se ha observado fiebre. Los pacientes con hemofilia A, pueden desarrollar anticuerpos neutralizantes (inhibidores) contra el Factor VIII.

Si ocurren estos inhibidores, la condición se manifestará como una respuesta clínica insuficiente. En estos casos, se recomienda que se acuda a un centro especializado de hemofilia.

Interacciones: No se conocen interacciones de productos de Factor VIII de coagulación de plasma humano con otros medicamentos.

Dosificación y Grupo Etario:

El tratamiento se debe iniciar bajo la supervisión de un medico experimentado en el tratamiento de hemofilia.

La dosis y duración de la terapia de sustitución depende de la severidad de la deficiencia del Factor VIII, del lugar y del grado de la hemorragia y de la condición clínica del paciente.

VIII por Kg. de peso corporal eleva la actividad del Factor VIII del plasma en 1.5% a 2% de la actividad normal.

La dosis requerida se determina utilizando la siguiente fórmula: Unidades requeridas = peso del cuerpo (Kg) x elevación de Factor VIII deseado (%) (UI/dl) x reciproco de recuperación observada.

La cantidad que se debe administrar y la frecuencia de la administración siempre debe ser orientada según la efectividad clínica en el caso individual.

Vía de administración: Intravenosa

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Sin embargo, la Sala considera que el interesado debe allegar un plan de gestión de riesgos junto con el Registro Sanitario con el fin de generar información poscomercialización robusta que se pueda relacionar con la información de seguridad del producto.

3.1.3.9. ACELLBIA®

Expediente : 20111101 Radicado: 2016082412 Fecha: 21/06/2016 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante: CJSC Biocad

Composición: Rituximab 10,0 mg

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión

Indicaciones:

Linfoma No Hodgkin • Células B Recurrentes o quimio resistentes, CD-20 positivas de bajo grado o linfoma follicular No Hodgkin. • Linfoma follicular de estados III-IV en combinación con quimioterapia en pacientes no tratados previamente. • Como terapia de mantenimiento para linfoma follicular en pacientes que responden a la inducción de la terapia. • Linfoma no Hodgkin con células B grandes CD 20-positivas en combinación con quimioterapia CHOP.

Leucemia linfocítica crónica • Leucemia linfocítica crónica en combinación con quimioterapia en pacientes no tratados previamente con terapia estándar. • Leucemia linfocítica crónica recurrente o quimioresistente en combinación con quimioterapia.

Artritis Reumatoide  Acellbia en combinación con Metotrexato es indicada para el tratamiento de pacientes adultos con Artritis reumatoide active critica quienes han presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros medicamentos antirreumáticos que modifican la enfermedad (DMARD) incluyendo una o más terapias para la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF).

Granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica  Acellbia, en combinación con glucocorticoides, está indicado en pacientes adultos con granulomatosis active severa con poliangitis (de Wegener) (GPA) y Poliangitis microscopica (MPA).

Contraindicaciones:

Contraindicaciones para utilización en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica:

Hipersensibilidad al ingrediente activo o a las proteínas murinas, o a cualquiera de los demás excipientes.

Infecciones activas severas. Pacientes en estado severamente inmunocomprometidos.

Contraindicaciones para utilización en la artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica:

Hipersensibilidad al ingrediente activo o a proteínas murinas, o a cualquiera de los demás excipientes.

Infecciones activas y severas.

Los pacientes en estado severamente inmunocomprometidos.

Insuficiencia cardiaca severa (Clase IV de la New York Heart Association) o enfermedad cardiaca severa o no controlada.

Precauciones y advertencias:

Leucoencefalopatía multifocal progresiva:

Todos los pacientes tratados con Acellbia para artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica deben recibir la tarjeta de alerta del paciente con cada infusión. La tarjeta de alerta contiene información de seguridad importante para los pacientes sobre el posible aumento del riesgo de infecciones, incluida Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).

Se han reportado casos muy raros de LMP después de la utilización de Rituximab.

Deberán controlarse los pacientes a intervalos regulares para determinar la presencia de síntomas o signos nuevos neurológicos o su empeoramiento que puedan sugerir la aparición de LMP. Si se sospecha LMP, deberán suspenderse las dosis adicionales hasta que la LMP se haya descartado. El médico debe evaluar al paciente para determinar si los síntomas indican disfunción neurológica, y si es así, si estos síntomas posiblemente sugieren LMP. Deberá considerarse clínicamente apropiado la consulta por neurología.

Si existen dudas, deberán considerarse evaluaciones adicionales, incluidas IRM preferiblemente con contraste, pruebas de líquidos cefalorraquídeo (LC) para ADN Viral de JC y repetir las evaluaciones neurológicas.

El médico debe alertar especialmente sobre los síntomas que sugieran LMP que puedan ser notados por el paciente (por ejemplo, síntomas cognitivos, neurológicos o psiquiátricos). Deberá también recomendarse a los pacientes informar a su cónyuge o cuidadores sobre su tratamiento, ya que ellos podrían observar síntomas que los pacientes no.

Si un paciente desarrolla LMP, la administración de Acellbia deberá interrumpirse de forma permanente. Después de la reconstitución del sistema inmune en los pacientes inmunocomprometidos con LMP, se ha observado estabilización o mejora del desenlace. Se desconoce si la detección temprana de LMP y la suspensión de la terapia con Acellbia pueden conllevar a estabilización similar o mejora del desenlace.

Linfoma No Hodgkin y leucemia linfocítica crónica:

Reacciones relacionadas con la Infusión:

Acellbia se asoció con reacciones relacionadas con infusión, que pueden estar relacionadas con la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. El síndrome de liberación de citoquinas podría ser clínicamente indistinguible a partir de las reacciones de hipersensibilidad aguda.

Este conjunto de reacciones que incluyen el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibilidad se describen a continuación. No están específicamente relacionadas con la vía de administración de Acellbia y pueden observarse con ambas formulaciones.

Las reacciones relacionadas con la infusión severa con desenlace fatal se han reportado durante la utilización poscomercialización de la formulación intravenosa de Rituximab, con aparición entre los 30 minutos y las 2 horas después de iniciar la primera infusión IV de Rituximab. Se caracterizaron por eventos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características de síndrome de lisis tumoral además de fiebre, resfriados, temblores, hipotensión, urticaria, angioedema y otros síntomas.

El síndrome de liberación de citoquinas severo se caracteriza por disneas severa, a menudo acompañada de broncoespasmos e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, temblores, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características de síndrome de lisis tumoral tales como hiperuricemia, hipercalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, lactato de hidrogenasa (LDH) elevado y puede estar asociada con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguada puede estar acompañada de eventos tales como infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles en la radiografía de tórax. El síndrome frecuentemente se manifiesta dentro de la una o dos horas de iniciar la primera infusión.

Los pacientes con antecedentes de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar pueden estar en mayor riesgo de mal desenlace y deben tratarse con mayor precaución. Los pacientes que desarrollan síndrome de liberación de citoquinas severo deben interrumpir inmediatamente la infusión y deben recibir tratamiento sintomático agresivo. Debido a que después de la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede presentarse deterioro, estos pacientes deben controlarse estrictamente hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resulto o descartado.

El tratamiento adicional de pacientes después de resolución completa de los signos y síntomas raramente con llevo a síndrome de liberación de citoquinas severo repetido.

Los pacientes con alta carga tumoral o con un número alto (≥25 x 109/L) de células malignas circulantes como los pacientes con LLC, que pueden estar en mayor riesgo de síndrome de liberación de citoquinas severo especialmente, deben tratarse únicamente con extrema precaución. Estos pacientes deben controlarse muy estrictamente durante la primera infusión. Deberá considerarse la utilización de una velocidad de infusión menor durante la primera infusión en estos pacientes o una división de la administración durante 2 días para el primer ciclo y los ciclos posteriores si el recuento de linfocitos aún continúa siendo >25 x 109/L.

Reacciones adversas relacionadas con la infusión de todo tipo se han observado en 77% de los pacientes tratados con Rituximab (incluido el síndrome de liberación de citoquinas acompañado por hipotensión y broncoespasmos en 10% de los pacientes).

Estos síntomas son usualmente reversibles con interrupción de la infusión de Rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico y ocasionalmente, oxigeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores, y glucocorticoides si se requiere. Ver síndrome de liberación de citoquinas para reacciones severa.

Se ha reportado reacciones anafilácticas y otras de hipersensibilidad después de la administración intravenosa de proteínas a los pacientes. En contraste con el síndrome de liberación de citoquinas, se presentan reacciones de hipersensibilidad reales típicamente dentro de algunos minutos después de iniciada la infusión. Los medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, deben estar disponible para la utilización inmediata en caso de reacción alérgica durante la administración de Acellbia. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden parecer similares a manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas (descrito anteriormente). Reacciones atribuidas a hipersensibilidad se han reportado con menos frecuencia que las atribuidas a liberación de citoquinas.

Reacciones adicionales reportadas en algunos casos fueron infarto al miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda

Como puede presentarse hipotensión durante la administración de Acellbia, deberá considerarse la suspensión de los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de Acellbia.

Trastornos cardíacos:

Se han presentado angina de pecho, arritmia cardíaca como por ejemplo aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca y/o quimioterapia cardiotóxica deben controlarse estrictamente.

Toxicidades hematológicas:

Aunque Acellbia no es mielosupresor como monoterapia, deberá tenerse precaución cuando se considere el tratamiento en pacientes con neutrófilos < 1,5 x 109/L y/o recuentos de plaquetas < 75 x 109/L ya que la experiencia clínica en esta población es limitada. Rituximab se ha utilizado en 21 pacientes que fueron sometidos a trasplante de medula ósea autólogo y otros grupos de riesgos con función de la médula ósea presumiblemente reducida sin inducir mielotoxicidad.

Durante la terapia con Acellbia deberán realizarse exámenes de hemograma regulares, que incluyan el recuento de neutrófilos y plaquetas.

Infecciones: Pueden presentarse infecciones serias, incluidas muertes, durante la terapia con Acellbia.

Acellbia no debe administrarse a pacientes con infección activa severa (por ejemplo tuberculosis, sepsis, infecciones oportunistas).

Los médicos deben tener precaución cuando consideren la utilización Acellbia en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con condiciones subyacentes, que puedan a demás predisponer los pacientes a infección seria.

Se han reportado casos de reactivación de la Hepatitis B en pacientes que reciben Rituximab incluida hepatitis fulminante con desenlace fatal. La mayoría de estos pacientes se expusieron también a quimioterapias citotóxicas. Información limitada de un estudio en pacientes con LLC en recaída es la refractaria sugiere que el tratamiento con Rituximab puede también empeorar el desenlace de las infecciones de Hepatitis B primarias. Deberá realizarse exámenes de detección del virus de la Hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Acellbia. Como mínimo, debe incluir el estado para HbsAg y el estado para HBcAb. Estos pueden complementarse con otros marcadores apropiados según las directrices locales. El paciente con Hepatitis B activa no deben tratarse con Acellbia. Los pacientes con serología positiva para Hepatitis B (ya sea para HBsAg o HBcAb) deben consultar expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento y controlarse y manejarse de acuerdo con los estándares médicos locales para evitar la reactivación de la hepatitis B. Sean reportado casos muy raros de Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) durante la utilización poscomercialización de Rituximab en LNH y LLC. La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyético.

Inmunizaciones:

La seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas, después de la terapia con Acellbia no se ha estudiado para pacientes con LNH y LLC y no se recomienda la vacunación con vacunas de virus vivos. Los pacientes tratados con Acellbia pueden recibir vacunas no vivas. Sin embargo, puede reducirse las tasas de respuestas a las vacunas no vivas. En un estudio no aleatorizado, pacientes con LNH de bajo grado en recaída que recibieron monoterapia con Rituximab cuando se comparaban con los controles sanos no tratados presentaron una tasa de respuesta menor a la vacunación con el antígeno de memoria del tétano (16% vs. 81%) y el neoantígeno de la Hemocianina de Lapa de California (HLC) (4% vs. 76% cuando se evaluó para aumento

2 veces en la titulación de anticuerpos). Para pacientes con LLC, se asumen resultados similares considerando las similitudes entre ambas enfermedades, pero esto no se ha investigado en ensayos clínicos.

Las titulaciones medias de anticuerpos preterapéuticas con respecto a un panel de antígenos (Streptococcus pneumoniae, influenza A, paperas, rubiola, varicela) se mantuvieron durante al menos 6 meses después del tratamiento con Rituximab.

Reacciones cutáneas:

Sean reportado para Rituximab reacciones cutáneas severas tales como Necrosis epidérmica toxica (síndrome de Lyell) y síndrome Stevens-Johnson, algunas con desenlace fatal. En caso de que se presente este evento, con sospecha de relación con Acellbia, el tratamiento deberá interrumpirse de forma permanente.

Artritis reumatoide, granulomatosis con poliangeitis y poliangeitis microscópica:

Población no tratada previamente con Metotrexato (MTX) con artritis reumatoide La utilización de Rituximab no se recomienda en pacientes no tratados previamente con MTX ya que no se ha establecido una relación riesgo-beneficio favorable.

Reacciones relacionadas con la infusión:

Acellbia se asocia con reacciones relacionadas con la infusión (RRI), que pueden deberse a la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. La premedicación con un analgésico/antipirético y un antihistamínico debe siempre administrarse antes de cada infusión de Acellbia. En la premedicación para artritis reumatoide, debe también administrarse premedicación con glucocorticoides antes de cada infusión de Acellbia con el fin de reducir la frecuencia y severidad de las RRI.

Las RRI severas con desenlace fatal se han reportado en pacientes con artritis reumatoide en el entorno poscomercialización. En artritis reumatoide la mayoría de los eventos reportados relacionados con la infusión en los ensayos clínicos fueron de severidad leve a moderada. Los síntomas más frecuentes fueron reacciones alérgicas como cefalea, prurito, irritación de garganta, rubefacción, erupción urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentaron alguna reacción de infusión fue mayor después de la primera infusión que de la segunda infusión de algún ciclo de tratamiento. La incidencia de las RRI disminuyo con los ciclos posteriores. Las reacciones reportadas fueron usualmente reversibles con una reducción de la velocidad, o interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxigeno, suero fisiológico, intravenoso o broncodilatadores y glucocorticoides, si se requería. Deberá controlarse estrictamente los pacientes con condiciones cardíacas preexistentes y los que experimentaron reacciones adversar cardiopulmonares previas. Dependiendo de la severidad de las RRI y las intervenciones requeridas, deberá interrumpirse de forma temporal o permanente Rituximab. En la mayoría de los casos, la infusión puede reiniciarse a una velocidad reducida en un 50% (por ejemplo, de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas se hayan resuelto completamente.

Deben estar disponibles para utilización inmediata medicamentos para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo, epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, en caso de presentarse una reacción alérgica durante la administración de Acellbia.

No existen datos disponibles sobre la seguridad de Rituximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (Clase III de NYHA) o enfermedad cardiovascular severa no controlada. En los pacientes tratados con Rituximab, la ocurrencia de condiciones cardíacas isquémicas preexistentes que se vuelven sintomáticas, como por ejemplo Angina de pecho, se ha observado, así como fibrilación y aleteo auricular. Por tanto, en pacientes con antecedes cardíacos conocidos, y que hayan experimentado reacciones adversas cardiopulmonares previas, el riesgo de complicación cardiovasculares debido a las reacciones de infusión deberá considerarse antes del tratamiento con Acellbia y los pacientes deberán monitorearse estrictamente durante la administración. Como puede presentarse hipotensión durante la infusión con Acellbia, deberá considerarse la suspensión de los medicamentos antihipertensivos 12 horas antes de la infusión de Acellbia. Las RRI en pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica fueron similares a las observadas en los pacientes con artritis reumatoide en los ensayos clínicos.

Trastornos cardíacos:

Se ha presentado Angina de pecho, arritmias cardíacas como aleteo y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca y/o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por tanto, los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca deben controlarse estrictamente.

Infecciones:

Con base en el mecanismo de acción de Acellbia y el conocimiento de que los linfocitos B desempeñan un papel importante en el mantenimiento de la respuesta inmune normal, los pacientes tienen mayor riesgo de infección después de la terapia con Acellbia. Durante el tratamiento con Rituximab pueden presentarse infecciones serias, incluidas muertes. Acellbia no debe administrase a pacientes con infección activa severa o pacientes severamente inmunocomprometidos (por ejemplo, cuando los niveles de CD4 o CD8 son muy bajos). Los médicos deben tener precaución cuando consideren la utilización de Acellbia en pacientes con antecedentes de infecciones recurrentes o crónicas o con condiciones subyacentes, que pueden además predisponer a los pacientes a infección seria, por ejemplo, hipogammaglobulinemia. Se recomienda determinar los niveles de inmunoglobulina antes de iniciar el tratamiento con Acellbia.

Los pacientes que reporten signos y síntomas de infección después del tratamiento con Acellbia deben evaluarse inmediatamente y tratarse de manera apropiada. Antes de administrar el ciclo siguiente del tratamiento con Acellbia, deberán revaluarse los pacientes con relación al posible riesgo de infecciones.

Se han reportado casos muy raros de Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) después de la utilización de Rituximab para el tratamiento de la artritis reumatoide incluidos Lupus Sistémico Eritematoso (LSE) y vasculitis.

Infecciones de Hepatitis B:

Se han reportado casos de reactivación de la hepatitis B incluidos casos de desenlace fatal en pacientes con artritis reumatoide, granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópica que estaban recibiendo Rituximab.

Deberá realizarse la detención del virus de la hepatitis B (VHB) en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con Acellbia. Como mínimo, deberá incluirse el estado HBsAg y el estado HBcAb. Estos pueden complementarse con otros marcadores apropiados según las directrices locales. Los pacientes con hepatitis B activa no deben tratarse con Acellbia. Los pacientes con serología positiva para hepatitis B (ya sea HBsAg o HBcAb) deben consultar expertos en hepatopatías antes de iniciar el tratamiento y deberán monitorearse y manejarse de acuerdo con las normas médicas locales para evitar la reactivación de la hepatitis B.

Neutropenia tardía:

Antes de cada ciclo de Acellbia deberá medirse los neutrófilos sanguíneos y de forma regular hasta los 6 meses después de la interrupción del tratamiento, y una vez se observen signos o síntomas de infección

Reacciones cutáneas:

Se han reportado reacciones cutáneas severas como por ejemplo Necrosis Epidérmica Toxica (síndrome de Lyell) y síndrome Stevens-Johnson, algunos con desenlaces fatales durante el tratamiento con Rituximab. En caso de presentarse este evento con sospecha de relación con Acellbia, deberá interrumpirse el tratamiento de forma permanente.

Inmunización:

Los médicos deben revisar el estado de vacunación del paciente y seguir las directrices de inmunización actuales antes de la terapia con Acellbia. La vacunación debe realizarse al menos 4 semanas antes de la primera administración de Acellbia.

La seguridad de la inmunización con vacunas virales vivas después de la terapia con Acellbia no se ha estudiado. Por tanto, la vacunación con vacunas de virus vivos no se recomienda mientras se está bajo tratamiento con Acellbia o mientras los linfocitos B periféricos se encuentran disminuidos.

Los pacientes tratados con Acellbia pueden recibir vacunas no vivas. Sin embargo, pueden reducirse las tasas de respuesta a las vacunas no vivas. En un ensayo aleatorizado, los pacientes con artritis reumatoide tratados con Rituximab y metotrexato presentaron tasas de respuesta comparables para el antígeno de memoria del tétano (39% vs. 42%), reducción de las tasas para la vacuna polisacárida neumocócica (43% vs. 82% para al menos 2 serotipos de anticuerpos neumocócicos) y para el neoantígeno KLH (47% vs. 93%), cuando se administró 6 meses después de Rituximab en comparación con pacientes que únicamente recibieron metotrexato. Si son necesarias vacunas no vivas mientras está recibiendo la terapia de Acellbia, estas deberán administrarse al menos 4 semanas antes de iniciar el siguiente ciclo Acellbia.

En la experiencia general de tratamiento repetido de Rituximab durante un año para la artritis reumatoide, la proporción de pacientes con titulaciones de anticuerpos positivas contra S. pneumoniae, influenza, paperas, rubeola, varicela y toxoide del tétano generalmente fueron similares a la proporción en la línea base.

Utilización concomitante/secuencial de otros ARME en la artritis reumatoide:

El uso concomitante de Acellbia y terapias antirreumáticas diferentes a las establecidas bajo indicación y posología para artritis reumatoide no se recomienda.

Existes datos limitados de los ensayos clínicos para evaluar completamente la seguridad de la utilización secuencial de otros ARME (incluido los inhibidores del FNT y otros biológicos) después de la administración de Rituximab. Los datos disponibles indican que la tasa de infección clínicamente relevante no cambia cuando dichas terapias se utilizan en pacientes tratados previamente con Rituximab, sin embargo, los pacientes deben observarse estrictamente con relación a signos de infección si se utilizan biológicos y/o ARME después de la terapia con Acellbia.

Cáncer:

Los medicamentos inmunológicos pueden aumentar el riesgo de cáncer. Con base en la experiencia limitada con Rituximab en paciente con artritis reumatoide los datos presentes no parecen sugerir aumento del riesgo de cáncer. Sin embargo, en este momento el posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos no puede descartarse.

Reacciones adversas:

Experiencia con linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica.

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad global de Rituximab en linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica se basa en datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización. Estos pacientes fueron tratados con monoterapia de Rituximab (como tratamiento de inducción, o tratamiento de mantenimiento después del tratamiento de inducción) o en combinación con quimioterapia.

Las reacciones adversas al medicamento (RAM) observadas frecuentemente en pacientes que estaban recibiendo Rituximab fueron RRI, que ocurrió en la mayoría de los pacientes durante la primera infusión. La incidencia de los síntomas relacionados con la infusión disminuye sustancialmente con las infusiones posteriores y es menor del 1% después de 8 dosis de Rituximab.

Eventos infecciosos (predominantemente bacterianos y virales) se presentaron en aproximadamente 30-55% de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con LNH y en 30-50% de los pacientes durante los ensayos clínicos en pacientes con LLC.

Las reacciones adversas serias más frecuentemente reportadas u observadas fueron:

 RRI (incluido el síndrome de liberación de citoquinas, síndrome de lisis tumoral).  Infecciones.  Eventos cardiovasculares.

Otras RAM serias reportadas incluyen reactivación de la hepatitis B y LMP.

Lista tabulada de reacciones adversas:

Las frecuencias de las RA reportadas con Rituximab solo o en combinación con la quimioterapia se resumen en la Tabla 1. Dentro de cada grupo de frecuencia los efectos indeseables se presentan en orden decreciente de seriedad. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a < 1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a < 1/100), raras (≥1/10.000 a < 1/1.000), muy raras (< 1/10.000) y desconocidas (no se puede estimar la frecuencia a partir de los datos disponibles).

Las RAM identificadas únicamente durante la vigilancia pos comercialización y para las cuales una frecuencia no puede estimarse, se listan bajo “desconocidas”.

Tabla 1 RAM reportadas en ensayos clínicos o durante la vigilancia pos comercialización en pacientes, con LNH y LLC tratados con monoterapia/terapia de mantenimiento con Rituximab o en combinación con quimioterapia.

Clase de órgano	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocida
Infecciones e infestaciones	Infecciones bacterianas, infecciones virales, +bronquitis	Sepsis, +neumonía, +infección febril, +herpes zoster, +infecciones de las vías respiratorias, infecciones fúngicas, infecciones de etiología desconocida, +bronquitis aguda, +sinusitis, hepatitis B		Infecciones virales serias infección por Pneumocystis jirovecii	LMP
Trastornos del sistema sanguíneo y linfático	Neutropenia, leucopenia, +neutropenia febril, +trombocitopenia	Anemia, +pancitopenia, +granulocitopenia	Trastornos de la coagulación, anemia aplásica, anemia hemolítica, linfoadenopatía		Aumento transitorio en los niveles IgM séricos 3	Neutropenia tardía 3
Trastornos del sistema inmune	Reacciones relacionadas con la infusión, angioedema	Hipersensibilidad		Anafilaxis	Síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas 4, enfermedad del suero	Trombocitopenia reversible aguada relacionada con la infusión 4

Clase de órgano	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras	Desconocida
Trastornos del metabolismo y la nutrición		Hiperglicemia, disminución del peso, edema periférico, edema, facial, aumento de LDH, hipocalcemia
Trastornos psiquiátricos			Depresión, nerviosismo
Trastornos del sistema nervioso		Parestesia, hipoestesia, agitación, insomnio, vasodilatación, mareo, ansiedad	Disgeusia		Neuropatía periférica, parálisis del nervio facial 5	Neuropatía craneal, perdida de otros sentidos 5
Trastornos oculares		Trastornos de lacrimación, conjuntivitis			Perdida severa de la visión 5
Trastornos del oído y el laberinto		Acúfenos, dolor de oído				Perdida del oído 5
Trastornos cardíacos		+Infarto de miocardio, arritmia, +fibrilación auricular, taquicardia, +trastornos cardíacos	+Insuficiencia ventricular izquierda, +taquicardia supraventricular, +taquicardia ventricular, +angina, +isquemia miocárdica, bradicardia	Trastornos cardíacos severos	Insuficiencia cardiaca
Trastornos vasculares		Hipertensión, hipotensión ortostática, hipotensión			Vasculitis (predominantemente cutánea), vasculitis leucocitoclástica
Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino		Broncoespasmo, enfermedad respiratoria, dolor de pecho, disnea, aumento de la tos , rinitis	Asma, bronquiolitis obliterante, trastorno del pulmón, hipoxia	Enfermedad pulmonar intersticial	Insuficiencia respiratoria	Infiltración pulmonar
Trastornos gastrointestinales	Náusea	Vómito, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, dispepsia, anorexia, irritación de la garganta	Agrandamiento del abdomen		Perforación gastrointestinal
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo	Prurito, sarpullido, +alopecia	Urticaria, sudoración, sudoración nocturna, +trastornos cutáneos			Reacciones cutáneas ampollosas severas, síndrome de Stevens- Johnson, necrosis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell)

Clase de órgano	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Muy raras
Trastornos musculoesqueléticos, del tejido conectivo y óseos		Hipertonía, mialgia, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor
Trastornos renales y urinarios				Insuficiencia renal
Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración	fiebre, resfriado, astenia, cefalea	Dolor del tumor, rubefacción, malestar general, síndrome de frio, +fatiga, +temblores, +falla multiorgánica	Dolor en el área de infusión
Investigaciones	Disminución de los niveles IgG

Los siguientes términos se han reportado como eventos adversos durante los ensayos clínicos, sin embargo, fueron reportados con una incidencia similar o menor en los grupos de Rituximab en comparación con los grupos de control: hematotoxicidad, infección neutropénica, infección de las vías urinarias, alteración sensorial, pirexia.

Se reportaron signos y síntomas que sugieran reacción relacionada con infusión en más del 50% de los pacientes de los ensayos clínicos, y fueron observados principalmente durante la primera infusión, usualmente durante la primera o dos horas. Estos síntomas principalmente incluyeron fiebre, resfriado y escalofríos. Otros síntomas incluyeron rubefacción, angioedema, broncoespasmos, vomito, náuseas, urticaria/erupción, fatiga, cefalea, irritación de garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características de síndrome de lisis tumoral.

Se presentaron varias reacciones relacionadas con la infusión (como por ejemplo broncoespasmo, hipotensión) hasta en el 12% de los casos. En algunos casos se reportaron reacciones adicionales como infarto de miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.

Se reportaron exacerbaciones de condiciones cardiacas preexistentes tales como anginas de pecho o insuficiencia cardíaca congestiva o trastornos cardíacos severos (insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio y fibrilación auricular), edema pulmonar, falla multiorgánica, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquinas, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria a frecuencias menores o desconocidas. La incidencia de los síntomas relacionados con infusión disminuyo sustancialmente con las infusiones posteriores y es<1% de los pacientes en el ciclo octavo del tratamiento (que contiene) Rituximab.

Experiencia en artritis reumatoide:

Resumen del perfil de seguridad: El perfil de seguridad de Rituximab en la artritis reumatoide se basa en datos de pacientes de ensayos clínicos y de la vigilancia poscomercialización.

El perfil de seguridad de Rituximab en pacientes con artritis reumatoide (AR) moderada a severa se resume en las siguientes secciones. Los ensayos clínicos de más de 3100 pacientes recibieron al menos un ciclo de tratamiento y se sometieron a seguimiento durante periodos que variaron entre 6 meses y más de 5 años; aproximadamente más de 2400 pacientes recibieron dos o más ciclos de tratamiento con más de 1000 que habían recibido 5 o más ciclos. La información de seguridad recolectada durante la experiencia poscomercialización refleja el perfil de reacciones adversas observado en los ensayos clínicos de Rituximab Los pacientes recibieron 2 x 1000 mg de Rituximab con un intervalo de separación de dos semanas además de metotrexato (10-25 mg/semanas). Las infusiones de Rituximab fueron administradas después de infusión intravenosa de 100 mg de metilprednisolona; los pacientes también recibieron tratamiento con prednisona oral durante 15 días.

Lista tabulada de reacciones adversas: Las reacciones adversas se listan en la Tabla 2. Las frecuencias se definen como muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), y muy raras (<1/10.000). Dentro de cada grupo de frecuencia, los efectos indeseables se presentan, en orden decreciente de seriedad.

Las reacciones adversas más frecuentes consideras como consecuencia de la administración de Rituximab fueron las RRI. La incidencia global de las RRI en los ensayos clínicos fue 23% con la primera infusión y disminuyó con las infusiones posteriores. Las RRI serias fueron poco frecuentes (0,5% de los pacientes) y fueron observadas predominantemente durante el ciclo inicial. Además de las reacciones adversar observas en los ensayos clínicos de AR para Rituximab, se ha reportado Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y se ha reportado reacción similar a la enfermedad del suero durante la experiencia pos comercialización.

Tabla 2 Resumen de las reacciones adversas al medicamento reportadas en los ensayos clínicos o durante la vigilancia pos comercialización que ocurrieron en pacientes con artritis reumatoide que estaban recibiendo Rituximab.

Clase de órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Infecciones e infestaciones	Infecciones de las vías respiratorias superiores, infecciones de las vías urinarias	Bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, pie de atleta			LMP, reactivación de la hepatitis B

Clase de órganos y sistemas	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raras	Muy raras
Trastornos de la sangre y sistema linfático		Neutropenia		Neutropenia tardía	Reacción similar a la enfermedad del suero
Trastornos cardiacos				Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca, infarto de miocardio	Aleteo auricular
Trastornos del sistema inmune	Reacciones relacionadas con la infusión		Reacciones relacionadas con la infusión
Trastornos generales y condiciones en el área de administración	(Hipertensión, nausea, erupción , pirexia, prurito, urticaria, irritación de la garganta, sofocos, hipotensión, rinitis, escalofríos, taquicardia, fatiga, dolor bucofaríngeo, edema periférico, eritema)		(Edema generalizado, broncoespasmos, sibilancias, edema laríngeo, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoides)
Trastornos metabólicos y nutricionales		Hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	parestesia, migraña, mareo, ciática
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo		Alopecia			Necrosis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), síndrome de Stevens- Johnson 5
Trastorno psiquiátrico		Depresión, ansiedad
Trastornos gastrointestinales		Dispepsia, diarrea, reflujo gastroesofágico, ulceración en la boca, dolor abdominal superior.
Trastornos musculoesqueléticos		Artralgia/dolor musculoesquelético, osteoartritis, bursitis
Investigaciones	Disminución de los niveles de IgM	Disminución de los niveles de IgM

Reacciones relacionadas con la infusión: Las RAM más frecuentes después de recibir Rituximab en los estudios clínicos fueron las RRI. Entre los 3189 pacientes tratados con Rituximab, 1135 (36%) experimentaron al menos una RRI, 733/3189 (23%) de ellos experimentaron una RRI después de la primera infusión de la primera exposición a Rituximab. La incidencia de las RRI disminuyo en las infusiones posteriores. En los ensayos clínicos, menos del 1% (17/3189) de los pacientes experimentaron RRI seria. No existieron RRI Grado 4 CTC y ninguna muerte debida a las RRI en los ensayos clínicos. La proporción de eventos Grado 3 CTC y de RRI que conllevaron a el retiro disminuyeron por ciclo y fueron raras desde el ciclo 3 en adelante. La premedicación con glucocorticoides intravenosos redujo significativamente la incidencia y severidad de las RRI.

Las RRI severas con desenlace fatal se han reportado en el entorno poscomercialización.

En un ensayo diseñado para evaluar la seguridad de una infusión de Rituximab más rápida en pacientes con artritis reumatoide, los pacientes con AR activa moderada a severa que no experimentaron una RRI seria durante o dentro de las 24 horas de su primera infusión estudiada se les permitió recibir infusión intravenosa de 2 horas de Rituximab. Los pacientes con antecedentes de reacción seria a la infusión a una terapia biológica para AR se excluyeron del ingreso al estudio. La incidencia, los tipos y la severidad de las RRI fueron consistentes con las observadas históricamente. Ninguna RRI seria fue observada.

Interacciones:

Existen datos limitados sobre interacciones medicamentosas con Rituximab.

Actualmente, existen datos limitados sobre posibles interacciones medicamentosas con Acellbia.

En los pacientes con LLC, la coadministración con Rituximab no parece tener efecto sobre la farmacocinética de fludarabina o ciclofosfamida. Además, no existe efecto aparente de fludarabina y ciclofosfamida sobre la farmacocinética de Rituximab.

La coadministración con metotrexato no tuvo efecto sobre la farmacocinética de Rituximab en pacientes con artritis reumatoide.

Los pacientes con titulaciones de anticuerpos humanos anti-ratón o anticuerpos humanos antiquiméricos (HAMA/HACA) pueden presentar reacciones alérgicas o de hipersensibilidad cuando se tratan con otros anticuerpos monoclonales diagnostico o terapéuticos.

De los pacientes con artritis reumatoide, 283 pacientes recibieron terapia posterior con un ARME biológico después de Rituximab. En estos pacientes la tasa de infección clínicamente relevante mientras se encontraba en tratamiento con Rituximab fue 6,01 por 100 pacientes-año en comparación con 4,97 por 100 pacientes-año después del tratamiento con el ARME biológico.

Dosificación y Grupo Etario:

Es importante comprobar las etiquetas de los productos medicinales para asegurar que la formulación adecuada se le está dando al paciente, según lo prescrito.

Linfoma no-Hodgkin (linfoma folicular no Hodgkin):

Terapia combinada

La dosis recomendada de Acellbia en combinación con la quimioterapia para el tratamiento de inducción de pacientes no tratados previamente o en recaída / refractaria con linfoma folicular es de 375 mg / m2 de superficie corporal por ciclo, para un máximo de 8 ciclos.

Acellbia debe ser administrado en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia si aplica.

Terapia de mantenimiento  Linfoma follicular no tratado previamente La dosis de Acellbia recomendada para ser usada como tratamiento de mantenimiento para pacientes con linfoma folicular no tratado previamente quienes han respondido al tratamiento de inducción es: 375 mg/m2 por superficie de área una vez cada 2 meses (iniciando 2 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta la progresión de la enfermedad o por un período máximo de dos años.

 Linfoma folicular reincidente/refractario

La dosis recomendada de Acellbia utiliza como tratamiento de mantenimiento en pacientes con linfoma folicular reincidente / refractario que han respondido al tratamiento de inducción es: 375 mg / m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses (a partir de 3 meses después de la última dosis de la terapia de inducción) hasta que progresión de la enfermedad o por un período máximo de dos años

Monoterapia

 Linfoma folicular reincidente/refractario

La dosis recomendada de Acellbia usado como tratamiento de inducción en monoterapia para pacientes adultos con estadio III-IV linfoma folicular que son quimiorresistentes o están en su segunda o subsiguiente recaída después de la quimioterapia es: 375 mg / m2 de superficie corporal, administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. Para retratamiento con Acellbia monoterapia para pacientes que han respondido al tratamiento previo con la monoterapia de Rituximab para linfoma folicular reincidente / refractario, la dosis recomendada es: área de superficie corporal de 375 mg / m2, administrada como una infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

Linfoma no Hodking difuso de células B grandes:

Acellbia se debe utilizar en combinación con quimioterapia CHOP. La dosis recomendada es 375 mg/ m2 de superficie corporal, administrado en el día 1 de cada ciclo de quimioterapia durante 8 ciclos después de la infusión intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. La seguridad y eficacia de Rituximab no se han establecido en combinación con otras quimioterapias en linfoma de Hodgkin difuso de células B grandes.

Ajustes de dosis durante el tratamiento:

No se recomienda la reducción de dosis de Acellbia. Cuando Acellbia es administrado en combinación con quimioterapia, las reducciones de dosis estándar para medicamentos quimioterapeuticos deben ser aplicadas.

Leucemia linfocítica Crónica:

Se recomienda profilaxis con hidratación y administración de uricostáticos a partir de 48 horas antes de comenzar el tratamiento adecuado para los pacientes con LLC para reducir el riesgo del síndrome de lisis tumoral. Para los pacientes con LLC cuyo recuento de linfocitos son> 25 x 109 / L se recomienda administrar prednisona / prednisolona 100 mg por vía intravenosa poco antes de la infusión con Acellbia para disminuir la velocidad y la gravedad de las reacciones agudas a la infusión y / o síndrome de liberación de citoquinas.

La dosis recomendada de Acellbia en combinación con quimioterapia en pacientes no tratados previamente y en recaída / refractaria es 375 mg / m2 de superficie corporal administrada el día 0 del primer ciclo de tratamiento seguido de 500 mg / m2 de superficie corporal administrada el día 1 de cada subsecuente ciclo de 6 ciclos en total.

La quimioterapia debe ser administrada después de la infusión Acellbia.

Artritis Reumatoide:

Los pacientes tratados con Acellbia deben tener la tarjeta de alerta por cada paciente con cada infusión.

Un curso de Acellbia consta de dos infusiones intravenosas 1.000 mg. La dosis recomendada de Acellbia es 1.000 mg por infusión intravenosa seguida de una segunda infusión intravenosa 1,000 mg dos semanas más tarde.

La necesidad de nuevos cursos deben ser evaluados 24 semanas siguiendo el curso anterior. El retratamiento se debe dar en ese momento si la actividad de la enfermedad residual permanece, de lo contrario el retratamiento debe retrasarse hasta que vuelva actividad de la enfermedad.

Los datos disponibles sobre la eficacia de Rituximab sugieren que la respuesta clínica se alcanza generalmente dentro de 16 - 24 semanas de un curso de tratamiento inicial.

La continuación del tratamiento debe ser considerado cuidadosamente en pacientes que no muestran evidencia de beneficio terapéutico dentro de este período de tiempo.

Granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica:

Los pacientes tratados con Acellbia deben tener la tarjeta de alerta por cada paciente con cada infusión.

La dosis recomendada de Acellbia para la inducción de la terapia de remisión de Granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica es la superficie corporal de 375 mg / m2, administrada como una infusión intravenosa una vez por semana durante 4 semanas (cuatro infusiones en total).

Se recomienda anafilaxis para pneumonia por Pneumocystis jiroveci (PCP) para pacientes con Granulomatosis de Wegener y poliangeítis microscópica durante y seguido al tratamiento con Acellbia, como sea apropiado.

Poblaciones especiales:

Población pediátrica: La seguridad y eficacia de Rituximab en niños menores a 18 años no ha sido establecida. No hay datos disponibles.

Ancianos: No se requiere ajuste de dosis en pacientes ancianos (ancianos mayores a 65 años).

Vía de administración: Intravenosa IV

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Inserto versión 1 COL Junio 2-2015 -Información para prescribir versión 1 COL Junio 29 -2015.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar la caracterización molecular, fisicoquímica y biológica completa (incluyendo prueba de identidad biológica, sistema de expresión evaluación de la pureza, validación de las metodologías utilizadas en el desarrollo del producto, entre otros) y el método de fabricación para este producto en específico.

Adicionalmente, la Sala considera que se deben allegar estudios clínicos con mayor tiempo de seguimiento y allegar información sobre el desarrollo de otros estudios con el producto de la referencia, como el estudio: “Clinical Trial to Evaluate Efficacy and Safety ofAcellbia® (JSC "BIOCAD") With Methotrexate in First Line Biological Therapy of Patients With Active Rheumatoid Arthritis (ALTERRA)”, iniciado en 2015 registrado en el link https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02744196?term=acellbia&rank=1

Así mismo, la Sala considera que el interesado debe presentar un plan de gestión del riesgo que permita hacer un seguimiento pos comercialización del producto incluyendo lo relacionado con inmunogenicidad.

Por último, la Sala considera que el interesado debe aclarar la versión del inserto y de la información para prescribir ya que en el formato se solicita una versión diferente a la de los documentos.

3.1.3.10. MABALL 100 MABALL 500

Expediente : 20111833 Radicado: 2016091853 Fecha: 13/07/2016 Interesado: Akar Colombia S.A.S Fabricante: Hetero Drugs Limited, Unit-III

Composición:

Cada 10 mL contiene 100 mg de rituximab Cada 50 mL contiene 500 mg de rituximab

Forma farmacéutica: Solución Inyectable concentrada

Indicaciones:

Rituximab está indicado para el tratamiento de: Linfoma no Hodgkin (NHL):  Pacientes adultos, hombres y mujeres de 18 años o mayores.  Pacientes que necesitan una prescripción o requieren administración de Hetero- Rituximab con el fin de ser evaluables.  Los pacientes diagnosticados con linfoma no Hodgkin incluyen los siguientes subtipos: a) Células grandes B difusas previamente sin tratar, NHL CD20 positivo en combinación con el CHOP u otros regímenes quimioterapéuticos en base a antraciclina. b) NHL de células grandes B, CD20 positivo, de bajo grado, sin procesar (incluye enfermedades estables) como agente único tras la quimioterapia CVP de primera línea. c) NHL de células grandes B, retrasadas o refractarias, CD20 positivo o de bajo grado o folicular como un agente único. d) NHL de células grandes B, CD20 positivo foliculares previamente sin tratar en combinación con la cromatografía de primera línea en pacientes que logran una respuesta parcial o completa para Rituximab en combinación con la quimioterapia como una terapia de mantenimiento de agente único.

Pacientes diagnosticados con leucemia linfocítica crónica  Rituximab en combinación con fludarabina y ciclofosfamida (FC) indicado para el tratamiento de pacientes con CLL CD20 positivo tratado previamente y sin tratar.

Artritis reumatoide (RA):  Rituximab en combinación con metotrexato se indica para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoide activa moderada a severa que tuvieron una respuesta inadecuada a una o más de las terapias antagonistas TNF.

Contraindicaciones:

Rituximab está contraindicado en pacientes con: • Hipersensibilidad a la substancia activa o a proteína murina o cualquiera de los excipientes. • Activo, infecciones severas. • Pacientes en un estado inmunocomprometido severo.

• Pacientes que tienen o han tenido leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Precauciones y advertencias:

Reacciones relacionados de perfusión:

Rituximab está asociado con las reacciones relacionadas a la perfusión que se puede relacionar a la liberación de citoquinas y/u otros químicos mediadores. El síndrome de liberación de citoquina no se puede distinguir clínicamente de las reacciones de hipersensibilidad aguda asociada con las reacciones que incluye el síndrome de la liberación de citoquina, síndrome de lisis tumoral y reacciones anafilácticas e hipersensibles. Específicamente, no se relacionan con la vía de administración de Rituximab y se puede observar con ambas formulaciones.

Se han reportado reacciones severas relacionadas a la perfusión con desenlaces fatales durante el uso de Rituximab vía intravenosa luego de la comercialización con un inicio repentino dentro de los 30 minutos a 2 horas luego de iniciar la primera perfusión de Rituximab IV. Se caracterizaron por casos pulmonares y en algunos casos incluyeron lisis tumoral rápida y características del síndrome de lisis pulmonar además de fiebre, resfrío, aspereza, hipotensión, urticaria, angioedema y otros.

El síndrome de liberación de citoquina severa con frecuencia se manifiesta a sí mismo dentro de una o dos horas de iniciada la primera perfusión. Los pacientes con un historial de insuficiencia pulmonar o aquellos con infiltración del tumor pulmonar pueden tener un riesgo mayor en un desenlace deficiente y se debe tratar con mucho cuidado.

Los pacientes que desarrollan síndrome de liberación de citoquina severa deben tener una perfusión ininterrumpida y deben recibir tratamiento sintomático. Como se puede seguir una mejora inicial en los síntomas clínicos por deterioro, estos pacientes se deben monitorear de cerca hasta que el síndrome de lisis tumoral e infiltración pulmonar se resolvió o descartó. Además, el tratamiento de pacientes luego de la resolución completa de signos y síntomas rara vez ha resultado en un síndrome de liberación de citoquina severa repetida.

Las reacciones adversas relacionadas a la perfusión de todos los tipos se han observado en el 77% de pacientes tratados con Rituximab (incluye síndrome de liberación de citoquina acompañada por hipotensión y broncoespasmo en 10% de pacientes). Normalmente estos síntomas son reversibles con interrupción de perfusión de Rituximab y administración de antipiréticos, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido.

Favor, ver el síndrome de liberación de citoquina anterior para reacciones severas.

Se han reportado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad tras administración de proteínas intravenosa a los pacientes. A diferencia del síndrome de liberación de citoquina, las verdaderas reacciones de hipersensibilidad normalmente ocurren dentro de unos minutos tras la perfusión de inicio. Los productos medicinales para el tratamiento de las reacciones de hipersensibilidad, ej. Epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides deben estar disponibles para uso inmediato en caso de una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxis pueden aparecer de forma similar a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquina. Las reacciones atribuidas a la hipersensibilidad se han reportado con menos frecuencia a aquellos atribuidos a la liberación de citoquina.

Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos fueron el infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar, trombocitopenia reversible aguda. Como la hipotensión puede ocurrir durante la administración de Rituximab, se debe retener las medicinas hipersensibles 12 horas antes de la perfusión de Rituxumab.

La premedicación de artritis reumatoide con glucocorticoides también se debe administrar antes de cada perfusión de Rituximab con el fin de reducir la frecuencia y severidad de IRR.

Se ha reportado IRR severa con desenlaces mortales en pacientes con artritis reumatoide luego del ajuste de comercialización. En la artritis reumatoide la mayoría de casos relacionados a la perfusión reportados en pruebas clínicas fueron leves a moderados en severidad. Los síntomas más comunes fueron las reacciones alérgicas como dolor de cabeza, puritos, irritación en la garganta, enrojecimiento, sarpullido, urticaria, hipertensión y pirexia. En general, la proporción de pacientes que experimentan cualquier reacción de perfusión fue más alta tras la primera perfusión en vez de la segunda perfusión de cualquier pauta de tratamiento. La incidencia de IRR se redujo con pautas posteriores. Las reacciones reportadas fueron normalmente reversibles con una reducción en la velocidad o interrupción de perfusión de Rituximab y administración de un antipirético, un antihistamínico y con frecuencia oxígeno, salina intravenosa o broncodilatadores y glucocorticoides, de ser requerido. Monitorear cercanamente a los pacientes con condiciones cardiacas preexistentes y aquellos que experimentaron previas reacciones adversas cardiopulmonares. Dependiendo de la severidad del IRR y las intervenciones requeridas, suspender temporalmente o permanentemente Rituximab. En la mayoría de los casos, la perfusión se puede resumir en una reducción del 50% en cuanto a velocidad (ej. de 100 mg/h a 50 mg/h) cuando los síntomas se han resuelto completamente.

Los IRRS para pacientes con granulomatosis con poliangitis y poliangitis microscópicas fueron similares a aquellos pacientes vistos con artritis reumatoide en pruebas clínicas.

Trastornos cardiacos:

Se presentó angina de pecho, arritmias cardiacas como aleteo auricular y fibrilación, insuficiencia cardiaca y/o infarto del miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, los pacientes con un antecedente de trastornos cardiacos y/o quimioterapia cardiotóxica se debe monitorear de cerca.

Toxicidades hematológicas:

Aunque Rituximab no es una mielosupresiva en monoterapia, se debe tener cuidado cuando se considere el tratamiento en pacientes con neutrófilos < 1.5 x 109/l y/o recuento de plaquetas <75 x 109/l como experiencia clínica en esta población es limitada. Se ha usado Rituximab en 21 pacientes que han sido sometidos a un trasplante autólogo de médula y otros grupos de riesgo con una función presumible reducida en la médula sin inducir a mielotoxicidad. Los recuentos regulares de glóbulos rojos completos, que incluyen recuento de neutrófilos y plaquetas se deben realizar durante la terapia con Rituximab.

Infecciones: Las infecciones serias, que incluyen muertes, pueden ocurrir durante la terapia con Rituximab, el cual no se debe administrar a pacientes con infección severa activa (ej. tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas).

Los médicos deben tener cuidado cuando consideran el uso de Rituximab en pacientes con antecedentes de recurrencia de infecciones crónicas o con condiciones subyacentes que además pueden predisponer al paciente a infecciones.

Los casos de reactivación de hepatitis B se ha reportado en individuos administrados con Rituximab que incluye hepatitis fulminante con desenlaces mortales. La mayoría de estos individuos también fueron expuestos a quimioterapia citotóxica. El escaneo del virus de la hepatitis B (HBV) siempre se debe realizar en pacientes con alto riesgo de infección con HBV antes de iniciar el tratamiento con Rituxumab. Por lo menos, esto debe incluir el estado HBsAg y estado HBcAb. Esto se puede complementar con otros marcados adecuados según las directrices locales. Los pacientes con enfermedad de hepatitis B activa no deben ser tratados con Rituximab. Los pacientes con serología positiva de hepatitis B (ya sea estado HBsAg o estado HBcAb) deben consultar a los expertos en enfermedades hepáticas antes de comenzar el tratamiento y deben ser monitoreados y organizados de acuerdo a las normas médicas locales para prevenir la reactivación de la hepatitis B.

Se han reportado casos muy raros de leucoencefalopatía multifocal (PML) durante el uso luego de la comercialización de Rituximab en NHL. La mayoría de pacientes recibió Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante celular hematopoyético.

Inmunizaciones: No se ha estudiado la seguridad de inmunización con vacunas virales hepáticas tras la terapia con Rituximab en pacientes con NHL y no se recomiendan vacunas con vacunas de virus hepáticos. Los pacientes tratados con Rituximab pueden recibir vacunas no vivas. Sin embargo, se puede reducir con velocidades de respuesta de vacunas no vivas. En un estudio no aleatorio, los pacientes con NHL de bajo grado retraído que recibieron monoterapia de Rituximab cuando se compararon a los controles saludables sin tratar tuvieron una baja velocidad de respuesta a la vacuna con antígeno del conocido tétano (16% vs 81%) y neoantígeno hemocianina de Limpet

Keyhole (KLH) (4% vs 69% cuando se evaluó por > 2 incremento doble en titulación de anticuerpo).

Las titulaciones del anticuerpo promedio preterapéutico contra un panel de antígenos (Streptococcus pneumonia, influenza A, paperas, rubeola y varicela) se mantuvieron por lo menos 6 meses luego del tratamiento con Rituximab.

Reacciones en la piel: Las reacciones severas en la piel como necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyerll) y síndrome de Stevens-Johnson, se han reportado algunos casos con desenlaces mortales. En dichos casos, se debe suspender el tratamiento con Rituximab por ser sospechoso de la relación.

Uso de concomitantes/secuencia de otros DMARD en artritis reumatoide: No se recomienda el uso concomitante de Rituximab y terapias antireumáticas, que no sean las especificadas según la indicación de artritis reumatoide y posología.

Existen datos limitados de pruebas clínicas para evaluar completamente la seguridad del uso secuencia de otros DMARD (incluye inhibidores TNF y otros elementos biológicos) tras Rituximab. Los datos disponibles indican que la velocidad de la infección relevante clínicamente no es cambiante cuando tales terapias se usan en pacientes previamente tratados con Rituximab. Sin embargo, los pacientes deben ser monitoreados cercanamente en caso de presentar signos de infección si los agentes biológicos y/o DMARD se usan luego de la terapia con Rituximab.

Neoplasias malignas: Los medicamentos inmunomodulatorios puede elevar el riego de neoplasias malignas.

En base de la experiencia limitada con Rituximab en pacientes con artritis reumatoide, los datos presentes no parecen sugerir ninguna disminución en el riesgo de neoplasias malignas. Sin embargo, el riesgo posible para el desarrollo de tumores sólidos no se puede excluir en este momento.

Reacciones adversas:

Experiencia del linfoma no Hodgkin y leucemia linfocítica crónica:

El siguiente perfil de seguridad en linfoma de no Hodgkin se basa en los datos de pruebas clínicas y vigilancia luego de la comercialización. Estos pacientes no fueron tratados con monoterapia de Rituximab (como tratamiento de inducción o tratamiento de mantenimiento luego del tratamiento de inducción) o en combinación con la quimioterapia.

Las reacciones adversas más comunes de Rituximab (incidencia ≥ 25%) observadas en pruebas clínicas de pacientes con NHL fueron reacciones ante la perfusión como fiebre, linfopenia, resfríos, infección y astenia que se presentó en la mayoría de pacientes durante la primera perfusión. La incidencia de los síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es menos de 1% luego de las ocho dosis de Rituximab.

Los casos de infección (predominantemente bacteriana y viral) se presentó en aproximadamente 30-55% de pacientes durante las pruebas clínicas en pacientes con NHL.

Las reacciones más frecuentes reportadas u observadas frente al medicamento fueron: • IRR (incluye síndrome de liberación citoquina, síndrome de lisis tumoral) • Infecciones • Eventos cardiovasculares • Otras ADR graves reportadas que incluyen reactivación de hepatitis B y reacciones relacionadas de perfusión PML.

Reacciones frente a la perfusión:

Los signos y síntomas sugestivos de una reacción relacionada a la perfusión se reportaron en más del 50% de pacientes en pruebas clínicas y principalmente se observaron durante la primera perfusión, normalmente en la primera hora a dos horas.

Principalmente, estos síntomas incluyeron fiebre, resfríos y asperezas. Otros síntomas incluyeron enrojecimiento, angioedema, broncoespasmo, vómito, náusea, urticaria/sarpullido, mialgia, mareos, fatiga, dolor de cabeza, irritación de la garganta, rinitis, prurito, dolor, taquicardia, hipertensión, hipotensión, disnea, dispepsia, astenia y características del síndrome de lisis pulmonar. Las reacciones graves relacionadas a la perfusión (como broncoespasmo, hipotensión) se presentaron hasta en 12% de los casos. Las reacciones adicionales reportadas en algunos casos, fueron infarto del miocardio, fibrilación auricular, edema pulmonar y trombocitopenia reversible aguda.

Las exacerbaciones de las condiciones cardiacas preexistentes como angina en el pecho o insuficiencia cardiaca congestiva o casos cardiacos severos (insuficiencia cardiaca, infarto del miocardio y fibrilación auricular), edema pulmonar, insuficiencia de órganos múltiples, síndrome de lisis tumoral, síndrome de liberación de citoquina, insuficiencia renal e insuficiencia respiratoria se reportaron en frecuencias bajas o desconocidas. La incidencia de síntomas relacionados a la perfusión se redujo substancialmente con perfusiones posteriores y es <1% de pacientes por el octavo ciclo de Rituximab (que contiene) tratamiento.

Infecciones:

Rituximab induce a la depleción de célula B en cerca del 70-80% de pacientes, pero se asoció con la reducción de inmunoglobulinas séricas solo en una minoría de pacientes.

Las infecciones por Candida así como el zóster de Herpes se reportó en incidencias más altas del grupo que contiene Rituximab de los estudios aleatorizados. Se reportaron infecciones graves en cerca del 4% de pacientes tratados con monoterapia de Rituximab. Las frecuencias más altas de infecciones globales incluyeron las infecciones de grado 3 o 4 se observaron durante el tratamiento de mantenimiento con

Rituximab hasta 2 años cuando se compararon. No hubo toxicidad acumulada en términos de infecciones reportadas durante un período de tratamiento de dos años.

Además, se reportaron otras infecciones virales serias nuevas, reactivadas o exacerbadas, algunas de las cuales fueron mortales con el tratamiento de Rituximab. La mayoría de pacientes recibieron Rituximab en combinación con la quimioterapia o como parte de un trasplante de célula hematopoyética. Los ejemplos de estas infecciones virales serias son infecciones causadas por los virus de herpes (Cytomegalovirus, Virus Varicella Zoster y Virus Herpes Simplex), virus JC (leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML)) y virus de la hepatitis C. Los casos de PML mortales que ocurrieron luego de una progresión de la enfermedad y retratamiento también se reportaron en pruebas clínicas. Se reportaron casos de reactivación de hepatitis B, la mayoría de los cuales fueron personas que recibían Rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica. Se observó progresión del sarcoma Kaposi en pacientes expuestos a Rituximab con sarcoma Kaposi preexistente. Estos casos se presentaron en indicaciones no aprobadas y la mayoría de pacientes fueron VIH positivo. Rara vez se reportó Pneumocystis jirovecii.

Reacciones hematológicas adversas:

En las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab administradas cada 4 semanas, las anormalidades hematológicas ocurrieron en una minoría de pacientes y normalmente fueron leves y reversibles. Se reportó neutropenia severa (grado 3/4) en 4.2%, anemia en 1.1% y trombocitopenia en 1.7% de los pacientes. Durante el tratamiento de mantenimiento con Rituximab hasta por 2 años, se reportaron leucopenia (5% vs 2%, grado 3/4) y neutropenia (10% vs 4%, grado 3/4) en una incidencia más alta en comparación a la observación. La incidencia de trombocitopenia fue baja (<1, grado ¾%) y no hubo diferencia entre los grupos de tratamiento. Sin embargo, la incidencia más alta de neutropenia en pacientes tratados con Rituximab y quimioterapia no se asoció con una incidencia más altas de infecciones e infestaciones comparadas con pacientes tratados solo con quimioterapia. No hubo diferencias reportadas para las incidencias de anemia. Se reportaron algunos casos de la neutropenia tardía que ocurre en más de 4 semanas tras la última perfusión de Rituximab.

Se observaron en el estudio de Rituximab en pacientes con incrementos transitorios de macroglobulinanemia de Waldenstrom, elevaciones en los niveles séricos lgM tras el inicio del tratamiento que se puede asociar con la hipersensibilidad y síntomas relacionados. El incremento transitorio de IgM normalmente regresó por lo menos al nivel de la línea base dentro de 4 meses.

Reacciones cardiovascular:

Las reacciones cardiovasculares durante las pruebas clínicas con monoterapia de Rituximab se reportaron en 18.8% de pacientes con la mayoría de casos reportados que son de hipotensión e hipertensión. Se reportaron casos de arritmia de grado 3 o 4 (incluyendo la taquicardia ventricular y supra ventricular) así como angina de pecho durante la perfusión. Durante el tratamiento de mantenimiento, la incidencia de trastornos cardiacos de grado ¾ fueron comparables entre los pacientes tratados con Rituximab y la observación. Se reportaron casos cardiacos como casos adversos graves (que incluye fibrilación auricular, infarto del miocardio, insuficiencia ventricular izquierda, isquemia del miocardio) en 3% de pacientes tratados con Rituximab comparados a <1% en observación. En estudios que evalúan Rituximab en combinación con la quimioterapia, la incidencia de arritmias cardiacas de grado 3 y 4, principalmente arritmias ventriculares tales como taquicardia y aleteo/fibrilación auricular fue más alto en el grupo R-CHOP (14 pacientes, 6.9%) como se comparó frente al grupo CHOP (3 pacientes 1.5%). Todas estas arritmias, ocurrieron en el contexto de una perfusión de Rituximab o estaban asociados con las condiciones de predisposición como fiebre, infección e infarto agudo de miocardio o enfermedades cardiovasculares y respiratorias preexistentes. No se observó diferencia entre el R- CHOP y grupo CHOP en la incidencia de otros casos cardiacos de grado 3 y 4 que incluyen insuficiencia cardiaca, enfermedad del miocardio y manifestaciones de la enfermedad de arteria coronaria.

Sistema respiratorio:

Se reportaron casos de enfermedades pulmonares intersticiales, algunos con desenlaces fatales.

Eventos neurológicos:

Durante el período de tratamiento, se trataron a 4 pacientes (2%) con R-CHOP, todos con factores de riesgo cardiovascular, quienes experimentaron accidentes cerebrovasculares tromboembólicos durante el primer ciclo del tratamiento. No hubo diferencia entre los grupos de tratamiento en el incidente de otros casos tromboembólicos.

A diferencia de tres pacientes (1.5%) tuvieron eventos cerebrovasculares en el grupo CHOP, todos los cuales ocurrieron durante el período de seguimiento.

Se reportaron casos del síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS). Los signos y síntomas incluyeron perturbación visual, dolor de cabeza, convulsiones y estado mental alterado con o sin estar asociado a la hipertensión. Un diagnóstico de PRES/RPLS requiere una confirmación por imágenes del cerebro. Los casos reportados han reconocido factores de riesgo para PRES/RPLS que incluye la enfermedad subyacente del paciente, hipertensión, terapia inmunosupresora y/o quimioterapia.

Trastornos gastrointestinales:

Se observó que la perforación gastrointestinal en algunos casos conllevaron a la muerte en pacientes que recibían Rituximab para el tratamiento del linfoma no Hodgkin. En la mayoría de estos casos, se administró Rituximab con quimioterapia.

Niveles IgG:

En las pruebas clínicas que evalúa el tratamiento de mantenimiento de Rituximab en el linfoma folicular retraído/refractario, los niveles IgG medios estaban debajo del límite menos del normal (LLN) (<7 g/L) luego del tratamiento de inducción en la observación y el grupo de Rituximab. En el grupo de observación, el nivel posterior lgG medio se incrementó por encima del LLN, pero permaneció constante en el grupo de Rituximab.

La proporción de pacientes con niveles lgG por debajo del LLN fue cerca de 60% en el grupo Rituximab a lo largo del período de tratamiento de 2 años, mientras reduce el grupo de observación (36% luego de 2 años).

Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogamaglobulinaemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos y que requieren terapia de substitución de inmunoglobulina a largo plazo.

Las consecuencias de depleción de célula B a largo plazo en pacientes pediátricos son desconocidas.

Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo:

Rara vez se han reportado necrolisis epidérmica tóxica (síndrome Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson, algunos con desenlaces mortales.

Se han reportado otras reacciones adversas con Rituximab como infecciones febriles, depresión, nerviosismo, parestesia, hipostesia, agitación, insomnio, vasodilatación, ansiedad, disgeusia, neuropatía periférica, parálisis del nervio facial, neuropatía craneal, pérdida de otros sentidos, trastornos de lagrimeo, conjuntivitis, pérdida grave de la visión, tinnitus, dolor de oído, pérdida de la audición, neutropenia febril, edema periférico granulocitopenia, edema facial, LDH elevado, hipocalcemia, hipotensión ortostático, vasculitis leucocito clástico, aumento de tos, dolor en el pecho, enfermedad respiratoria, asma, hipoxia, infiltración pulmonar, diarrea, dolor abdominal, disfagia, estomatitis, estreñimiento, anorexia, alargamiento abdominal, alopecia, sudoración, sudoraciones nocturnas, reacciones cutáneas graves vesiculares, hipertonía, artralgia, dolor de espalda, dolor de cuello, dolor tumoral, malestar general, síndrome de resfrío, escalofrío.

Experiencia luego de la comercialización:

Se reportan las siguientes reacciones voluntarias de una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de forma fiable su frecuencia o establecer una relación causal a la exposición del medicamento. Las decisiones para incluir estas reacciones en la etiqueta por lo general se basan en uno o más de los siguientes factores: (1) seriedad de la reacción, (2) frecuencia de reporte o (3) potencia de la conexión causal de Rituximab.

Hematológico: Pancitopenia prolongada, hipoplasia de la médula en grado 3-4 prolongado o neutropenia de inicio tardío, síndrome de hiperviscosidad en la macroglobunemia de Waldenstrom e hipogammaglobulinemia prolongada.

Cardiaco: Insuficiencia cardiaca mortal Eventos inmunes/autoinmunes: Uveitis, neuritis óptica, vasculitis sistémica, pleuritis, síndrome tipo lupus, enfermedad sérica, artritis poliarticular, vasculitis con sarpullido.

Infección: Infecciones virales que incluye la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML), incremento en las infecciones mortales en linfoma asociado a VIH y una incidencia elevada reportada de infecciones grado 3 y 4.

Neoplasia: Progresión de la enfermedad del sarcoma Kaposi Piel: Reacciones mucocutáneas grave Gastrointestinal: Obstrucción de las deposiciones y perforaciones Pulmonar: Enfermedad obliterante bronquiolitis mortal y enfermedad pulmonar intersticial mortal.

Experiencia de la artritis reumatoide:

El perfil de seguridad completo de Rituximab en artritis reumatoide se basa en datos de los pacientes de las pruebas clínicas y de la vigilancia luego de la comercialización. Las reacciones adversas más frecuentes se consideran debido a que la recepción de Rituximab fue IRR. La incidencia global de IRR en pruebas clínicas fue 23% con la primera perfusión y se redujo con las perfusiones posteriores. Las IRR graves fueron poco comunes (0.5% de pacientes) y se observaron principalmente durante la pauta inicial. Además, las reacciones adversas observadas en las pruebas clínicas RA para Rituximab, leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML) y reacciones tipo enfermedades séricas se observaron durante la experiencia luego de la comercialización.

Tabla 1: Resumen de las reacciones adversas al medicamento reportado en pruebas clínicas o durante la vigilancia poscomercialización que ocurre en pacientes con artritis reumatoide que reciben Rituximab

Clases del sistema del organismo	Efectos adversos
Infecciones e infestaciones	Infección en el tracto respiratorio superior, infecciones en el tracto urinario, bronquitis, sinusitis, gastroenteritis, pie de atleta, PML y reactivación de la hepatitis B.
Trastornos del sistema linfático y sanguíneo	Neutropenia, neutropenia tardía y reacción tipo enfermedad sérica.
Trastornos cardiacos	Angina de pecho, fibrilación auricular, insuficiencia cardiaca,

—	infarto del miocardio y aleta auricular.
Trastornos del sistema inmune	Reacciones relacionadas a la perfusión (hipertensión, nausea, sarpullido, pirexia, prurito, urticaria, irritación de la garganta, enrojecimiento caliente, hipotensión, rinitis, asperezas, taquicardia, fatiga, dolor orofaringeal, edema periférico, eritema). Reacciones relacionadas a la perfusión (edema generalizado, broncoespasmo, respiración silbante, edema laringeal, edema angioneurótico, prurito generalizado, anafilaxis, reacción anafilactoide).
Trastornos generales y condiciones en el lugar de administración
Trastornos nutricionales y del metabolismo	Hipercolesterolemia
Trastornos del sistema nervioso	Dolor de cabeza, parestesia, migraña, mareos y ciática.
Trastornos del tejido cutáneo y subcutáneo	Alopecia, necrolisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) y síndrome de Stevens-Johnson.
Trastornos psiquiátricos	Depresión y ansiedad
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia, diarrea, reflujo gastrooseofageal, ulceración bucal y dolor abdominal superior.
Trastorno musculo esquelético	Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.
Investigaciones	Reducción de los niveles IgM e IgG
Artralgia, dolor musculo esquelético, osteoartritis y bursitis.

Investigaciones Reducción de los niveles IgM e IgG

Pautas múltiples:

Las pautas múltiples del tratamiento se asocian con un perfil similar ADR al observado en la primera exposición siguiente. La velocidad de todos los ADR expuestos primeros a Rituximab fue más alta durante los primeros 6 meses y se redujeron. Mayormente, esto se debe al IRR (más frecuente durante la primera pauta de tratamiento), exacerbación RA e infecciones, todas las cuales fueron más frecuentes en los primeros 6 meses de tratamiento.

Reacciones relacionadas a la perfusión:

Los ADR más frecuentes tras la recepción de Rituximab en estudios clínicos fueron IRR. La incidencia de IRR se redujo con las perfusiones posteriores. La premedicación glucocorticoide intravenoso redujo significativamente la incidencia y severidad de IRR.

La IRR grave con desenlaces fatales se reportó en el ajuste luego de la comercialización.

Anormalidades de laboratorio:

Se observó hipogammaglobulinaemia (IgG o IgM por debajo del nivel más bajo del normal) en pacientes RA tratados con Rituximab. No hubo aumento de velocidad en las infecciones globales o infecciones serias tras el desarrollo de IgG o IgM bajo. Se observó un pequeño número de casos espontáneos y literatura de hipogammaglobulinemia en pacientes pediátricos tratados con Rituximab, en algunos casos severos que requieren una terapia de substitución inmunoglobulina a largo plazo.

Se desconocen las consecuencias de la depleción de la célula B a largo plazo en pacientes pediátricos.

Interacciones: En pacientes con CLL, Rituximab no alteró la exposición sistémica a fludarabina o ciclofosfamida. En ensayos clínicos de pacientes con RA, administración concomitante de metotrexato o ciclofosfamida alteró las farmacocinéticas de rituximab.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis recomendada para el linfoma no Hodgkin (NHL):

La dosis recomendada es 375 mg/m2 como una perfusión intravenosa según los siguientes programas: • NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 u 8 dosis. • Retratamiento para NHL de células B con CD20 positivo retrasado o refractario, de bajo grado o folicular Administrar una vez a la semana por 4 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo folicular previamente sin tratar Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta por 8 dosis. En pacientes con respuesta completa o parcial, iniciar el mantenimiento con Rituximab ocho semanas tras el término de Rituximab en combinación con quimioterapia. Administrar Rituximab como un agente de dosis única cada 8 semanas por 12 dosis. • NHL de células B con CD20 positivo de bajo grado no progresivo tras la quimioterapia CVP de primera línea Tras el término de 6 a 8 ciclos de quimioterapia CVP, administrar una vez a la semana por 4 dosis a intervalos de 6 meses a un máximo de 16 dosis.

• NHL de células B grandes difusas Administrar el día 1 de cada ciclo de quimioterapia hasta 8 perfusiones.

Dosis recomendada para leucemia linfocítica crónica (CLL): La dosis recomendada es: • 375 mg/m2 el día anterior al inicio de la quimioterapia FC, luego 500 mg/m2 el día 1 de los ciclos 2-6 (cada 28 días).

Dosis recomendada para artritis reumatoide (RA): • Administrar Rituximab como dos perfusiones de 1000 mg separadas por 2 semanas. • Glucocorticoides administradas como metilprednisolona 100 mg vía intravenosa o su equivalente 30 minutos, antes de cada perfusión se recomienda reducir las incidencias y severidad de las reacciones de perfusión. • Las pautas posteriores se deben administrar cada 24 semanas o en base a evaluación clínica, pero no antes de cada 16 semanas. • Rituximab se administra en combinación con metotrexato.

Administración:

Administrar solo como perfusión intravenosa No administrar como empujes intravenosos o bolos.

Premedicar antes de cada perfusión con acetaminofeno y un antihistamínico. Para pacientes administrados con Rituximab según la velocidad de perfusión de 90 minutos, el componente glucocorticoide de su régimen quimioterapéutico se debe administrar antes de la perfusión. Para pacientes con RA, se recomienda metilprednisolona de 100 mg administrado vía intravenosa o su equivalente 30 minutos antes de cada perfusión.

Rituximab solo se debe administrar por un profesional de la salud con respaldo médico apropiado para manejar reacciones de perfusión severas que pueden ser mortales, si ocurren.

Primera perfusión de cada pauta La velocidad inicial recomendada para la perfusión es 50 mg/hr luego de los primeros 30 minutos, se puede aumentar en 50mg/hr cada 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Segunda perfusión de cada pauta Las dosis posteriores de Rituximab se pueden administrar por perfusión a una velocidad inicial de 100 mg/hr y se incrementa por 100 mg/hr a intervalos de 30 minutos a un máximo de 400 mg/hr.

Para NHL folicular previamente sin tratar y pacientes DLBCL:

Si los pacientes no experimentaron un grado de perfusión 3 o 4 relacionado a casos adversos durante el ciclo 1, se puede administrar una perfusión de 90 minutos en un ciclo 2 con un régimen de quimioterapia que contiene glucocorticoides.

Iniciar a una velocidad de 20% de la dosis total proporcionada en los primeros 30 minutos y el 80% restante de la dosis total administrada durante los siguientes 60 minutos. Si se tolera la perfusión de 90 minutos en el ciclo 2, se puede usar la misma velocidad cuando se administra el sobrante del régimen de tratamiento (a lo largo del ciclo 6 al ciclo 8).

Los pacientes que tienen enfermedades cardiovasculares clínicamente significantes o que tienen un recuento de linfocitos circulantes ≥5000/mm3 antes del ciclo 2 no se deben administrar en perfusión de 90 minutos.

Detener la perfusión o reducir la velocidad de infusión para las reacciones de perfusión.

Continuar la infusión a la mitad de la velocidad previa si existe mejora de síntomas.

Ajustes de dosis:

Ajustes de dosis durante el tratamiento No se recomiendan reducciones de la dosis de Rituximab. Cuando se administra Rituximab en combinación con la quimioterapia, se deben aplicar reducciones de dosis estándar para productos medicinales quimioterapéuticos.

Uso en personas de edad avanzada No se requiere realizar ningún ajuste en pacientes de edad avanzada (edad > 65 años).

Vía de administración: Infusión Intravenosa

Condición de venta: Uso Institucional

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Inserto radicado bajo número 2016091853

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar un plan de gestión del riesgo que permita hacer un seguimiento pos comercialización del producto incluyendo lo relacionado con inmunogenicidad.

3.1.3.11. NANO-ALBUMON® 1 mg

Expediente : 20103376 Radicado: 2015166237 Fecha: 29/06/2016 Interesado: Pronuclear S.A.S Fabricante: Medi-Radiopharma LTD

Composición: Cada vial con polvo liofilizado contiene Nanocoloide de Albúmina Sérica Humana 1 mg

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución Inyectable.

Indicaciones:

Este producto medicinal es para uso diagnóstico solamente. El producto es un radiofármaco después de su reconstitución con solución sódica de 99mTcpertenectato y puede ser usado para: Administración intravenosa:  Exploración de la médula ósea: Sirve para visualizar defectos en la distribución de la medula ósea, expansión de la médula ósea en los huesos largos lo cual ocurre en la mielofibrosis, anemia hemolítica o en desordenes mieloprofliferativos (El producto no es indicado para estudios de actividad hematopoyética de la médula ósea.)  Exploración de inflamaciones, en áreas diferentes al abdomen.

Administración subcutánea: Exploración linfática: para demostrar la integridad del sistema linfático y diferenciación entre obstrucción venosa y obstrucción linfática. Es una definición muy útil en los puntos de irradiación en radioterapia y en seguimiento de las secuelas linfáticas a la irradiación externa y endolinfática.

Contraindicaciones:

Hipersensibilidad al principio activo. El uso de partículas coloidales de suero albumina humano están contraindicadas en personas con historia de hipersensibilidad a los productos que contengan albúmina. Debe disponerse siempre de un equipo para la reanimación durante la investigación.

Durante el embarazo: la linfocentellografía en la pelvis está estrictamente contraindicada debido a la acumulación de nódulos linfáticos.

Precauciones y advertencias:

No debe ser administrada a embarazadas y madres lactantes o a pacientes menores de18 años a excepción que el valor de la información clínica exceda el riesgo de la actividad administrada. Mujeres en edad fértil, la investigación debe llevarse siempre a cabo durante los primeros 10 días después del inicio de la menstruación. La molécula marcada no puede ser administrad después de 6 horas de reconstituida la solución. La preparación marcada puede ser diluida, si es necesario, por adición de solución isotónica estéril. El producto reconstituido puede ser almacenado a cualquier temperatura por debajo de 25ºC y protegido contra agentes oxidantes. La linfocentellografía no puede realizarse a pacientes con total obstrucción linfática por el riesgo potencial de radiación en el sitio de la inyección. La inyección subcutánea debe hacerse sin presión para no perder la conectividad del tejido. Después de la inyección debe hacerse aspiración para estar seguro de que no se pinchó un vaso sanguíneo inadvertidamente. Debe asegurarse que el paciente no ha comido nada 4 horas antes de la investigación y que solamente comerá alimentos ligeros después de la inyección, para así, facilitar la eliminación del cuerpo del radiofármaco.

Los agentes radiofarmacéuticos deben ser usados por personal calificado con la debida autorización gubernamental para el uso y manipulación de radionúclidos. Estos radiofármacos deben ser recibidos, usados y administrados por personas autorizadas y designadas en los centros clínicos. Su recepción, almacenamiento, uso, transferencia y disposición están sujetos a la regulación y/o apropiadas licencias de los organismos oficiales competentes de la localidad.

Los radiofármacos deben ser preparados para su uso de una manera tal que satisfagan los requerimientos de seguridad radiológica y calidad farmacéutica. Deben tenerse en cuenta apropiadas precauciones asépticas que cumplan con los requerimientos de Buenas Prácticas de Manufactura para radiofármacos.

Reacciones adversas:

Cuando un radiofármaco contiene proteínas como 99mTc Nano-Albumon® se administra a un paciente se pueden desarrollar reacciones de hipersensibilidad a la medicación, por lo que debe tener siempre equipos de re-animación durante la investigación. Para cada paciente la exposición a ionizantes radioactivos se debe justificar en base a los beneficios. La dosis administrada de radioactividad debe ser tal que los resultados de la radiación sean los más bajos teniendo en cuenta la necesidad de obtener los resultados diagnósticos que se buscan. La exposición a la radiación ionizante está relacionada con la inducción al cáncer y aun posible desarrollo de defectos hereditarios. Para una investigación por diagnóstico nuclear, sugiere que estos efectos adversos sean de baja frecuencia con la más baja de dosis de radiación en que se incurra.

La radiación derivada de una investigación usando un procedimiento con un producto de medicina nuclear, la radiación liberada (EDE) debe ser menor de 20 mSv. Las altas dosis pueden ser justificadas por circunstancias clínicas. Ocasionalmente pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad que pongan en peligro la vida por anafilaxis.

Interacciones:

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

La administración de agentes anestésicos locales antes de la administración de preparaciones marcadas puede afectar la actividad linfática.

El medio de contraste con yodo, usado en la linfocentellografía puede interferir en el escaneo linfático cuando se usa 99mTc Nano-Albumon®.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis para adultos:

Para la marcación de un vial del polvo liofilizado, usar 1.5 ml de solución estéril de 99mTc pertecnetato sódico con un máximo de radioactividad de 5.5 GBq. Dependiendo de la actividad de la solución de 99mTc usada, la inyección puede ser distribuida en 3- 5 porciones. L a actividad recomendada para el examen de adultos con un peso promedio de 70 kilos es 150-200 MBq.

La actividad recomendada para adultos es como sigue:

Administración intravenosa:

Escaneo de médula ósea: 185-500 MBq. Las imágenes se pueden obtener 45-60 minutos después de la administración.

Imágenes de inflamación: 370- 500 MBq, La imagen dinámica se puede obtener de inmediato. La imagen estática comprendida en una fase primaria, se obtiene 15 minutos después de la inyección y en la fase de lavado (washout), 30-60 minutos después de la inyección.

Administración subcutánea:

La actividad recomendada para la linfocentellografía por inyección subcutánea simple o múltiple es de los rangos de 18.5-110 MBq en cada sitio de inyección y depende de las áreas anatómicas a investigar y del intervalo de tiempo entre la inyección y la toma de la imagen. El volumen inyectado no debe exceder de 0.2 -0.3 ml. Un volumen máximo de 0.5 ml por inyección es crítico.

El sitio de inyección es subcutáneo, y se debe hacer aspiración para asegurarse que no se ha pinchado inadvertidamente un vaso sanguíneo. Cuando se trate de miembros inferiores las imágenes dinámicas se toman de inmediato después de la inyección y las imágenes estáticas después de 30.60 minutos.

En escaneo parasternal linfático, puede requerirse la repetición de la inyección e imágenes adicionales.

Detección de Nódulo (ganglio) centinela:

Se administran 3-5 inyecciones subcutáneas cerca de la lesión. Se usa un volumen de 0.2ml de 18MBq por inyección: La imagen se comienza a obtener a los 20 minutos después de la inyección y se repite 1-5 horas después hasta la aparición del primer nódulo linfático.

Dosis Pediátrica:

La actividad para niños puede ser calculada del rango recomendado para de actividad para adultos y ajustada según el peso corporal o área de superficie.

Sin embargo el Grupo Pediátrico de la EANM recomienda calcular la actividad del peso corporal de acuerdo a la siguiente tabla:

Para niños hasta de un año, es necesaria una dosis mínima de 20MBq (escaneo de médula ósea) para obtener imágenes de buena calidad.

En niños es posible diluir la inyección a un volumen de 1:50 con solución salina. Este producto no se recomienda para administración regular o continua

Vía de administración: Intravenosa; Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016005157 generado por concepto emitido mediante Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.3.5., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica para renovación del registro sanitario
Información para prescribir versión Enero de 2007

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presento respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 05 de 2016, numeral 3.1.3.5., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto, con la siguiente información:

Composición: Cada vial con polvo liofilizado contiene Nanocoloide de Albúmina Sérica Humana 1 mg

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución Inyectable.

Indicaciones:

Este producto medicinal es para uso diagnóstico solamente. El producto es un radiofármaco después de su reconstitución con solución sódica de 99mTcpertenectato y puede ser usado para:

Administración intravenosa:

 Exploración de la médula ósea: Sirve para visualizar defectos en la distribución de la medula ósea, expansión de la médula ósea en los huesos largos lo cual ocurre en la mielofibrosis, anemia hemolítica o en desordenes mieloprofliferativos (El producto no es indicado para estudios de actividad hematopoyética de la médula ósea.)  Exploración de inflamaciones, en áreas diferentes al abdomen.

Administración subcutánea:

Exploración linfática: para demostrar la integridad del sistema linfático y diferenciación entre obstrucción venosa y obstrucción linfática. Es una definición muy útil en los puntos de irradiación en radioterapia y en seguimiento de las secuelas linfáticas a la irradiación externa y endolinfática.

Contraindicaciones:

Durante el embarazo: la linfocentellografía en la pelvis está estrictamente contraindicada debido a la acumulación de nódulos linfáticos.

Precauciones y advertencias:

Tecnetato, no se debe administrar a ningún paciente. La posibilidad de hipersensibilidad puede incluir: amenaza de la vida, reacción fatal anafiláctica/ anafilactoide deben tenerse siempre en cuenta. La preparación que contenga radionúclidos no debe ser administrada a personas con conocida hipersensibilidad a la albúmina sérica humana. No debe ser administrada a embarazadas y madres lactantes o a pacientes menores de18 años a excepción que el valor de la información clínica exceda el riesgo de la actividad administrada. Mujeres en edad fértil, la investigación debe llevarse siempre a cabo durante los primeros 10 días después del inicio de la menstruación. La molécula marcada no puede ser administrad después de 6 horas de reconstituida la solución. La preparación marcada puede ser diluida, si es necesario, por adición de solución isotónica estéril. El producto reconstituido puede ser almacenado a cualquier temperatura por debajo de 25ºC y protegido contra agentes oxidantes. La linfocentellografía no puede realizarse a pacientes con total obstrucción linfática por el riesgo potencial de radiación en el sitio de la inyección. La inyección subcutánea debe hacerse sin presión para no perder la conectividad del tejido. Después de la inyección debe hacerse aspiración para estar seguro de que no se pinchó un vaso sanguíneo inadvertidamente. Debe asegurarse que el paciente no ha comido nada 4 horas antes de la investigación y que solamente comerá alimentos ligeros después de la inyección, para así, facilitar la eliminación del cuerpo del radiofármaco.

Los agentes radiofarmacéuticos deben ser usados por personal calificado con la debida autorización gubernamental para el uso y manipulación de radionúclidos.

Estos radiofármacos deben ser recibidos, usados y administrados por personas autorizadas y designadas en los centros clínicos. Su recepción, almacenamiento, uso, transferencia y disposición están sujetos a la regulación y/o apropiadas licencias de los organismos oficiales competentes de la localidad.

Los radiofármacos deben ser preparados para su uso de una manera tal que satisfagan los requerimientos de seguridad radiológica y calidad farmacéutica.

Deben tenerse en cuenta apropiadas precauciones asépticas que cumplan con los requerimientos de Buenas Prácticas de Manufactura para radiofármacos.

Reacciones adversas:

Ocasionalmente pueden presentarse reacciones de hipersensibilidad que pongan en peligro la vida por anafilaxis.

Interacciones:

Los estudios de interacción solo se han realizado en adultos.

La administración de agentes anestésicos locales antes de la administración de preparaciones marcadas puede afectar la actividad linfática.

El medio de contraste con yodo, usado en la linfocentellografía puede interferir en el escaneo linfático cuando se usa 99mTc Nano-Albumon®.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis para adultos:

Para la marcación de un vial del polvo liofilizado, usar 1.5 ml de solución estéril de 99mTc pertecnetato sódico con un máximo de radioactividad de 5.5 GBq.

Dependiendo de la actividad de la solución de 99mTc usada, la inyección puede ser distribuida en 3-5 porciones. L a actividad recomendada para el examen de adultos con un peso promedio de 70 kilos es 150-200 MBq.

La actividad recomendada para adultos es como sigue:

Administración intravenosa:

Escaneo de médula ósea: 185-500 MBq. Las imágenes se pueden obtener 45-60 minutos después de la administración.

Administración subcutánea:

La actividad recomendada para la linfocentellografía por inyección subcutánea simple o múltiple es de los rangos de 18.5-110 MBq en cada sitio de inyección y depende de las áreas anatómicas a investigar y del intervalo de tiempo entre la inyección y la toma de la imagen. El volumen inyectado no debe exceder de 0.2 - 0.3 ml. Un volumen máximo de 0.5 ml por inyección es crítico.

En escaneo parasternal linfático, puede requerirse la repetición de la inyección e imágenes adicionales.

Detección de Nódulo (ganglio) centinela:

Dosis Pediátrica:

La actividad para niños puede ser calculada del rango recomendado para de actividad para adultos y ajustada según el peso corporal o área de superficie.

Sin embargo el Grupo Pediátrico de la EANM recomienda calcular la actividad del peso corporal de acuerdo a la siguiente tabla:

Para niños hasta de un año, es necesaria una dosis mínima de 20MBq (escaneo de médula ósea) para obtener imágenes de buena calidad.

En niños es posible diluir la inyección a un volumen de 1:50 con solución salina.

Este producto no se recomienda para administración regular o continua

Vía de administración: Intravenosa; Subcutánea

Condición de venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente se recomienda aprobar la información para prescribir versión Enero de 2007

3.1.3.12. ERITROMAX 2000U.I./mL, ERITROMAX 4000 U.I./mL, ERITROMAX 4000 U.I. JERINGA PRELLENADA, ERITROMAX 2000 U.I., ERITROMAX LIOFILIZADO 2000 U.I., ERITROMAX LIOFILIZADO 4000 U.I., ERITROMAX 10.000 U.I., ERITROMAX 40.000 U.I.

Expediente : 20013654 Radicado: 2015097461 Fecha: 01/07/2016 Interesado: Blau Farmacéutica Colombia S.A.S Fabricante: Blau Farmacéutica S.A

Composición:

Eritropoyetina humana recombinante (epoetin alfa) 40.000 U.I. Eritropoyetina humana recombinante (epoetin alfa) 4000 U.I. Eritropoyetina humana recombinante (epoetin alfa) 2000 U.I., Eritropoyetina humana recombinante (epoetin alfa) 10.000 U.I. Eritropoyetina humana recombinante (epoetin alfa) 2000U.I.

Forma farmacéutica: Solución inyectable, polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Anemia asociada a insuficiencia renal crónica.
Anemia debida a Zidovudina en pacientes con HIV
Anemia debida a quimioterapia en pacientes con cáncer
Reducción de transfusión alogénica.

Contraindicaciones:

Hipertensión no controlada.
Aplasia de células rojas asociadas a eritropoyetina o sus análogos.
Hipersensibilidad a la eritropoyetina.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias: Si es observado el desarrollo de hipertensión se debe excluir la sobrecarga de fluidos y se debe prescribir drogas antihipertensivas, de preferencia vasodilatadores periféricos.

Si ocurrieran encefalopatías debido a la hipertensión aguda (con o sin convulsiones), debe ser realizado un tratamiento antihipertensivo agresivo y el tratamiento con Eritromax® deberá ser interrumpido. Luego de controlada la hipertensión, y si fuera recomendada la continuación del tratamiento con eritropoyetina, su administración deberá ser reestablecida con bajas dosis (15-20 U.I./Kg, tres veces a la semana) y bajo control médico y monitoreo riguroso de la hemoglobina y de la presión sanguínea. Si la hipertensión permaneciera bajo control, el tratamiento podrá continuar hasta que la hemoglobina alcance valores entre 10-12 g/dL. No se recomienda su uso en anemias intensas que requieren de corrección del volumen globular.

El tratamiento debe ser individualizado y utilizar la dosis más baja de este medicamento para reducir la necesidad de trasfusiones de glóbulos rojos en este tipo de pacientes con el fin de evitar el aumento del riesgo de acontecimientos cardiovasculares graves.

Precauciones: En pacientes con hipertensión arterial incontrolable, con enfermedad isquémica y/o antecedentes de convulsiones y pérdida de la memoria, este medicamento deberá ser administrado con extremo cuidado, y solamente con un monitoreo clínico riguroso, incluyendo evidencia de aumento de hipertensión.

Durante el tratamiento con Eritromax®, debe ser controlada la presión arterial, los electrolitos de la sangre, las plaquetas y la hemoglobina. Las plaquetas pueden crecer moderadamente durante el tratamiento inicial. Si la presión arterial comenzara a aumentar, eventualmente acompañada de dolor de cabeza, se debe realizar un tratamiento agresivo antihipertensivo.

Los pacientes con dificultad para controlar la presión arterial deben ser tratados clínicamente hasta que adquieran un adecuado control de la presión sanguínea.

Durante el tratamiento con este medicamento, la hemoglobina debe ser controlada, por lo menos 1-2 veces a la semana, hasta que alcance un nivel estable de 10-12 g/dL. Una vez que la hemoglobina se estabilice a un valor deseado, debe ser controlada semanalmente. Durante el tratamiento de la anemia, puede ocurrir aumento del apetito asociado a un aumento del potasio. Si durante la diálisis se observa la hipercalemia, se debe ajustar la dieta y el régimen de diálisis. Si es observado un aumento de la viscosidad sanguínea debido a un aumento de la masa circulante de glóbulos rojos, puede ser exigida una adición en la demanda de heparina.

Reacciones adversas:

Los datos que se disponen en la actualidad indican que este producto es, en general, bien aceptado. Los efectos adversos que fueron descritos no son necesariamente atribuidos a la terapia con eritropoyetina. Se ha descrito como efecto secundario: hipertensión, trombosis, síntomas “flu-like” (similares a los de la gripe), hipercalemia.

Uso para personas de más de 65 años de edad:

No fueron establecidas la seguridad y eficacia de eritropoyetina humana recombinante en ancianos.

Niños: No fueron establecidas la seguridad y eficacia de eritropoyetina humana recombinante en niños.

Uso durante el embarazo y lactación: Durante la gestación y lactación, este medicamento deberá ser administrado solamente en casos de extrema necesidad. No se conoce los efectos de la administración de eritropoyetina durante este período sobre el feto o recién nacido, o sobre la capacidad reproductiva.

Interacciones: Interacciones Medicamentosas: Las interacciones medicamentosas mencionadas a continuación fueron seleccionadas en vista de su potencial clínico (no ocurren necesariamente).

Nota: Combinaciones que contengan alguno de esos medicamentos, pueden interactuar con la eritropoyetina.

Agentes antihipertensivos: La eritropoyetina aumenta la presión sanguínea, posiblemente el nivel de hipertensión, especialmente cuando el hematocrito crece rápidamente, se aconseja la administración de una terapia antihipertensiva más intensiva (aumento en la dosis, administración adicional y/o medicamentos más potentes), como un control en la presión sanguínea.

Heparina: Un aumento en la dosis de heparina puede ser exigida en pacientes que reciben hemodiálisis, porque la eritropoyetina humana recombinante aumenta el volumen celular sanguíneo, que puede llevar a la coagulación en el dializador y/o acceso vascular.

Suplementos de hierro: Algunos médicos recomiendan la suplementación de hierro por vía oral o, endovenosa, así como el dextrano, por aumentar la eritropoyesis.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis inicial: Para el tratamiento inicial, cuando sea necesario, la dosis deberá ser aumentada de 15- 25 U.I./Kg tres veces a la semana, con intervalos de 2 semanas, o mejor, después de dos semanas del tratamiento inicial, a 40-55 U.I./Kg tres veces a la semana, y si necesario aumentar, llegar a 60-75 U.I./Kg hasta alcanzar un nivel óptimo de hemoglobina de 10-12 g/dL (hematocrito 30-35%).

Los niveles de hierro deben ser analizados antes y durante el tratamiento. En caso de deficiencia de hierro se puede administrar hierro por vía oral o intravenosa. Las reservas de hierro pueden bajar de forma rápida al iniciar el tratamiento y normalmente, el nivel de hierro ferritina debe ser mantenido cerca de 100 ng/mL, antes y durante el tratamiento.

Si la hemoglobina del paciente aumentar muy rápidamente (cerca de 2 g/dL a la semana), el tratamiento con Eritromax® debe ser reducido o suspendido y reiniciado con dosis menores, cuando son restablecidos los niveles deseados.

Antes de iniciar el tratamiento, deberán ser tenidos en cuenta otras causas de anemia (deficiencia de vitamina B12 o ácido fólico, intoxicación con aluminio, deficiencia de hierro, infecciones, etc), caso contrario, la eficiencia de la eritropoyetina no puede ser garantizada.

El límite máximo de la dosis de este medicamento, de 225 U.I./Kg a la semana, no debe jamás ser sobrepasado sin ser analizados previamente otros factores que pueden contribuir para la falta de respuesta de la eritropoyesis. Los pacientes con medula ósea funcional, reservas de hierro y exenta de infecciones, normalmente responden al tratamiento con 50 U.I./Kg (o menos) tres veces a la semana y llegan a los niveles esperados en 3-6 semanas.

Tratamiento prolongado: Se recomienda una dosis media de mantenimiento de 60-100 U.I./Kg a la semana, dividida en 2 a 3 dosis.

Una vez que la dosis de mantenimiento es establecida, el hematocrito/hemoglobina debe ser analizado semanalmente. Si la respuesta hematológica indica la necesidad de una dosis de mantenimiento que exceda a 100-125 U.I./Kg a la semana, se debe analizar detalladamente el nivel de hierro, pérdida de sangre, condiciones inflamatorias, infecciones, exceso de aluminio y otras causas de hipoplasia de medula ósea y entonces solamente así la dosis de Eritromax® podrá ser aumentada en niveles escalonados de 15-25 U.I./Kg por dosis durante un período de 3-4 semanas, bajo la supervisión de un médico. No se recomienda exceder 200 U.I./Kg tres veces a la semana. En pacientes con reservas bajas de hierro, o con infecciones, o con intoxicación por aluminio, el efecto de la eritropoyetina puede ser retardado o reducido.

Sobredosis: La dosis máxima que puede ser administrada en dosis única o múltiples dosis no fue determinada.

Dosis mayores que 1.500 U.I./Kg por tres o cuatro semanas fueron administradas sin ser observado efecto tóxico directo. La terapia con Eritromax® puede resultar en policitemia si el hematocrito no es cuidadosamente monitoreado y la dosis apropiadamente ajustada. Si el valor del hematocrito excediera los niveles esperados, el tratamiento con Eritromax® podrá ser interrumpido temporalmente hasta volver a los valores propuestos; la terapia podrá ser mantenida utilizándose dosis bajas. Una flebotomía podrá ser indicada en caso de constatarse un nivel muy elevado de hemoglobina y/o hematocrito.

Vía de Administración: IV/SC

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016005263 generado por concepto emitido mediante Acta No. 21 de 2015, numeral 3.1.3.3., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica para continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario -Inserto Rev. Julio/2015 7000191-08

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presento respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 21 de 2015, numeral 3.1.3.3., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto, con la siguiente información:

Composición:

Forma farmacéutica: Solución inyectable, polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones:

Anemia asociada a insuficiencia renal crónica.
Anemia debida a Zidovudina en pacientes con HIV
Anemia debida a quimioterapia en pacientes con cáncer
Reducción de transfusión alogénica.

Contraindicaciones:

Hipertensión no controlada.
Aplasia de células rojas asociadas a eritropoyetina o sus análogos.
Hipersensibilidad a la eritropoyetina.

Precauciones y Advertencias:

Advertencias: Si es observado el desarrollo de hipertensión se debe excluir la sobrecarga de fluidos y se debe prescribir drogas antihipertensivas, de preferencia vasodilatadores periféricos. Si ocurrieran encefalopatías debido a la hipertensión aguda (con o sin convulsiones), debe ser realizado un tratamiento antihipertensivo agresivo y el tratamiento con Eritromax® deberá ser interrumpido. Luego de controlada la hipertensión, y si fuera recomendada la continuación del tratamiento con eritropoyetina, su administración deberá ser reestablecida con bajas dosis (15-20 U.I./Kg, tres veces a la semana) y bajo control médico y monitoreo riguroso de la hemoglobina y de la presión sanguínea. Si la hipertensión permaneciera bajo control, el tratamiento podrá continuar hasta que la hemoglobina alcance valores entre 10-12 g/dL. No se recomienda su uso en anemias intensas que requieren de corrección del volumen globular.

Los pacientes con dificultad para controlar la presión arterial deben ser tratados clínicamente hasta que adquieran un adecuado control de la presión sanguínea.

Reacciones adversas:

Uso para personas de más de 65 años de edad: No fueron establecidas la seguridad y eficacia de eritropoyetina humana recombinante en ancianos.

Niños: No fueron establecidas la seguridad y eficacia de eritropoyetina humana recombinante en niños.

Interacciones: Interacciones Medicamentosas: Las interacciones medicamentosas mencionadas a continuación fueron seleccionadas en vista de su potencial clínico (no ocurren necesariamente).

Nota: Combinaciones que contengan alguno de esos medicamentos, pueden interactuar con la eritropoyetina.

Suplementos de hierro: Algunos médicos recomiendan la suplementación de hierro por vía oral o, endovenosa, así como el dextrano, por aumentar la eritropoyesis.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis inicial: Para el tratamiento inicial, cuando sea necesario, la dosis deberá ser aumentada de 15-25 U.I./Kg tres veces a la semana, con intervalos de 2 semanas, o mejor, después de dos semanas del tratamiento inicial, a 40-55 U.I./Kg tres veces a la semana, y si necesario aumentar, llegar a 60-75 U.I./Kg hasta alcanzar un nivel óptimo de hemoglobina de 10-12 g/dL (hematocrito 30-35%).

Tratamiento prolongado: Se recomienda una dosis media de mantenimiento de 60-100 U.I./Kg a la semana, dividida en 2 a 3 dosis.

Eritromax® podrá ser aumentada en niveles escalonados de 15-25 U.I./Kg por dosis durante un período de 3-4 semanas, bajo la supervisión de un médico. No se recomienda exceder 200 U.I./Kg tres veces a la semana. En pacientes con reservas bajas de hierro, o con infecciones, o con intoxicación por aluminio, el efecto de la eritropoyetina puede ser retardado o reducido.

Sobredosis: La dosis máxima que puede ser administrada en dosis única o múltiples dosis no fue determinada.

Vía de Administración: IV/SC

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Adicionalmente la Sala recomienda aprobar el inserto Rev. Julio/2015 7000191-08

3.1.3.13. OMNITROPE SOLUCION INYECTABLE EN CARTUCHO DE 10 mg / 1.5 mL

Expediente : 20022714 Radicado: 2015144022 Fecha: 01/07/2016 Interesado: Novartis de Colombia S.A.

Fabricante: Sandoz GMBH

Composición: Cada 1.5 mL contiene 10 mg de somatropina recombinante (30 U.I.)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Lactantes, niños y adolescentes con: trastorno del crecimiento debido a secreción insuficiente de la hormona de crecimiento (GH); trastorno del crecimiento asociado a síndrome de Turner; trastorno del crecimiento asociado a insuficiencia renal crónica; trastorno del crecimiento (puntuación de la desviación estándar actual de la talla (SDS) < 2.5 y sds <-1 ajustada para los padres) en niños y adolescentes nacidos con baja talla para su edad gestacional (PEG), con un peso al nacer y/o longitud por debajo de - 2 desviación estándar (DE), que no alcanzaron el estirón de crecimiento (velocidad de crecimiento (VC) sds <0 durante el último año) a los cuatro años de edad o más.; el síndrome de Prader - Willi (SPW) para la mejoría del crecimiento y composición corporal.

El diagnostico de spw debe ser confirmado por pruebas genéticas apropiadas.

Adultos: Terapia de sustitución en los adultos con deficiencia pronunciada de la hormona de crecimiento, se define como pacientes con deficiencia grave de la hormona de crecimiento en la edad adulta, a los pacientes con patología pituitaria hipotalámica conocida y con, por lo menos, una deficiencia hormonal de pituitaria conocida que no sea prolactina. Estos pacientes deben someterse a una prueba dinámica única, para así diagnosticar o excluir una deficiencia de la hormona del crecimiento.

En los pacientes con un comienzo de deficiencia gh aislada en la niñez (sin pruebas de enfermedad hipotálamo-hipofisaria o de la irradiación craneal). Se recomiendan dos pruebas dinámicas, excepto en aquellos que presenten concentraciones bajas de ig-i (sds <-2) que pueden ser considerados para recibir una sola prueba. El punto de corte de la prueba dinámica debe ser escrito.

Posología: La posología y la pauta de dosificación deben individualizarse; trastorno del crecimiento debido a secreción insuficiente de la hormona del crecimiento en los pacientes pediátricos; en términos generales se recomienda una dosis de 0.025 a 0.035 mg / kg de peso corporal por día o de 0.7 a 1.0 mg/ m (2) (metro cuadrado) de superficie corporal por día incluso dosis más altas han sido utilizadas. síndrome de Prader Willi para la mejora del crecimiento y composición corporal en los pacientes pediátricos: en general se recomienda una dosis de 0.035 mg/kg de peso corporal por día o 1.0 mg / metro cuadrado de superficie corporal por día, no exceder las dosis diarias de 2.7 mg.; trastorno del crecimiento asociado al síndrome de Turner: se recomienda una dosis de 0.045 a 0.050 mg/kg de peso corporal al día o 1.4 mg/ metro cuadrado de superficie corporal; trastorno del crecimiento asociado a insuficiencia renal crónica: se recomienda una dosis de 1.4 mg/ metro cuadrado de superficie corporal al día (de 0.045 a 0.050 mg/kg de peso corporal al día); trastorno del crecimiento en los niños y adolescentes nacidos con baja talla para su edad gestacional (epg): se recomienda una dosis de 0.035 mg/kg de peso corporal pro día o (1 mg/metro cuadrado de superficie corporal por día)

La somatropina no debe usarse en la promoción del crecimiento en los pacientes con epífisis cerradas. Los pacientes con enfermedad crítica aguda que presenten complicaciones después de cirugía cardiaca abdominal aguda o enfermedades similares no deben ser tratados con somatropina.

Precauciones y Advertencias: La dosis diaria máxima recomendada no debe ser excedida.

Sensibilidad a insulina: Somatropina puede inducir un estado de resistencia a la insulina. Para pacientes con diabetes mellitus, la dosis de insulina puede requerir un ajuste cuando se instituye la terapia de somatropina. Los pacientes con diabetes, intolerancia a la glucosa, o factores de riesgo adicionales para diabetes deben ser monitoreados de cerca durante la terapia de somatropina.

Función tiroidea: La hormona de crecimiento aumenta la conversión extra tiroidea de T4 a T3, que puede resultar en una reducción del T4 sérico y un aumento de las concentraciones séricas de T3. Si bien los niveles hormonales tiroideos periféricos han permanecido dentro de los rangos de referencia de sujetos sanos, teóricamente puede presentarse hipotiroidismo en sujetos con hipotiroidismo subclínico. Por esta razón, es necesario proceder al monitoreo de la función tiroidea en todos los pacientes. En pacientes con hipopituitarismo en la terapia estándar de remplazo, el efecto potencial del tratamiento con la hormona de crecimiento en la función tiroidea debe ser monitoreado de cerca.

En la deficiencia de hormona de crecimiento, secundaria al tratamiento de enfermedad maligna, se recomienda dar atención a los signos de relapso de la malignidad.

En pacientes con perturbaciones endocrinas, incluyendo la deficiencia de hormona de crecimiento, puede presentarse deslizamiento de la epífisis de la cadera con más frecuencia que en la población general. Los pacientes que cojeen durante el tratamiento con somatropina deben ser examinados clínicamente.

En infantes sobrevivientes de cáncer, se ha reportado un riesgo incrementado de un segundo neoplasma en pacientes tratados con somatropina después de su primer neoplasma. Tumores intracraneales, en particular meningiomas, en pacientes tratados con radiación a la cabeza para el primer neoplasma, fueron los más comunes de estos segundos neoplasmas.

Actualmente, las evidencias son insuficientes para poder recomendar un procedimiento específico sobre la continuación del tratamiento con hormonas de crecimiento en pacientes con hipertensión craniana resuelta. Si el tratamiento de hormonas de crecimiento es retomado, se requiere el monitoreo cuidadoso para síntomas de hipertensión craniana.

Leucemia: Se ha reportado la ocurrencia de leucemia en un número reducido de pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento, algunos de los cuales fueron tratados con somatropina. Sin embargo, no hay evidencias de que la incidencia aumente en los receptores de hormonas de crecimiento sin factores de predisposición.

Anticuerpos: Tal como ocurre con todos los productos con contenido de somatropina, un pequeño porcentaje de pacientes pueden desarrollar anticuerpos a somatropina. Somatropina ha dado origen a la formación de anticuerpos en cerca del 1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos es baja y no produce efecto en la tasa de crecimiento. Las pruebas para anticuerpos de somatropina deben ser realizadas en todos los pacientes que presenten falta de respuesta sin explicación.

Pacientes mayores: La experiencia con pacientes mayores de 80 años es limitada. Los pacientes mayores pueden ser más sensibles a la acción de somatropina, por lo que pueden tener más probabilidad de presentar reacciones adversas.

Enfermedad crítica aguda: Los efectos de somatropina en la recuperación fueron estudiados en dos estudios placebo controlado que incluyeron a 522 pacientes adultos con enfermedad crítica que presentaron complicaciones tras una cirugía de corazón abierto, cirugía abdominal, trauma accidental múltiple o falla respiratoria aguda.

La mortalidad fue más elevada en pacientes tratados con 5.3 o 8 mg de somatropina, 42% vs. 19%. Con base en esa información, estos tipos de pacientes no deben ser tratados con somatropina. Como no hay información disponible sobre la seguridad de la terapia de sustitución de hormonas de crecimiento en pacientes con enfermedad crítica aguda, los beneficios del tratamiento continuado en esta situación deben ser sopesados frente a los riesgos potenciales.

En todos los pacientes que desarrollen otra enfermedad crítica aguda o una similar, el posible beneficio del tratamiento con somatropina debe ser sopesado frente al riesgo potencial involucrado.

Síndrome de Prader-Willi: En pacientes con PWS, el tratamiento debe ser siempre en combinación con una dieta con restricción de calorías.

Hay reportes de fatalidades asociadas con el uso de la hormona de crecimiento en pacientes pediátricos con PWS quienes tenían uno o más de los siguientes factores de riesgo: obesidad severa (pacientes con peso o altura superior a 200%), historia de deterioro respiratorio o apnea del sueño o infección respiratoria no identificada. Los pacientes con uno o más de estos factores de riesgo pueden tener riesgo incrementado.

Antes del inicio del tratamiento con somatropina, los pacientes con PWS, signos de obstrucción de las vías respiratorias superiores, apnea del sueño o infecciones respiratorias deben ser evaluados.

Si se observan hallazgos patológicos durante la evaluación de la obstrucción de las vías respiratorias superiores, el niño debe ser remitido a un especialista de oído, nariz y garganta para el tratamiento y resolución de la perturbación respiratoria antes de iniciar el tratamiento con hormonas de crecimiento.

La apnea del sueño debe ser evaluada antes del inicio del tratamiento con hormonas de crecimiento por medio de métodos reconocidos como sean la polisomnografía u oximetría durante la noche, y monitoreados si hay sospecha de apnea del sueño.

Si durante el tratamiento con somatropina los pacientes muestran signos de obstrucción de las vías respiratorias superiores (incluyendo inicio o aumento de la ronquera), habrá que interrumpir el tratamiento y proceder a una nueva evaluación de ENT.

Todos los pacientes con PWS deben ser monitoreados si hay sospecha de apnea del sueño.

Los pacientes deben ser monitoreados para signos de infección respiratoria, que deben ser diagnosticados lo más pronto posible y tratados agresivamente.

Todos los pacientes con PWS deben tener control de peso efectivo antes y durante el tratamiento con hormonas de crecimiento.

La escoliosis es común en pacientes con PWS. La escoliosis puede progresar en cualquier niño durante el crecimiento rápido. Los signos de escoliosis pueden ser monitoreados durante el tratamiento.

La experiencia con el tratamiento prolongado en adultos y en pacientes con PWS es limitada.

Niños pequeños para la edad de gestación (small for gestational age, SGA): En niños pequeños con SGA, se deben excluir otras razones médicas o tratamientos que podrían explicar la perturbación del crecimiento antes de dar inicio al tratamiento.

En niños SGA, se recomienda medir la insulina y la glucosa sanguínea en ayuno antes del inicio del tratamiento, y de ahí en adelante cada año. En pacientes con aumento de riesgo de diabetes mellitus (por ej. historia familiar de diabetes, obesidad, resistencia severa a la insulina, acanthosis nigricans), se debe realizar la prueba de tolerancia a la glucosa oral (oral glucose tolerance testing, OGTT). Si se presenta diabetes manifiesta, no se debe administrar la hormona de crecimiento.

En niños SGA, se recomienda medir el nivel de IGF-I antes del inicio del tratamiento y de ahí en adelante dos veces al año. Si en las mediciones repetidas de los niveles de IGF-I exceden +2 SD comparadas con las referencias existentes para la edad y el estado de pubertad, el ratio IGF-I / IGFBP-3 puede tenerse en cuenta para considerar el ajuste de dosis.

La experiencia con el inicio del tratamiento en pacientes SGA cercanos al inicio de la pubertad es limitada. Por esta razón, no se recomienda iniciar el tratamiento cerca del inicio de la pubertad. La experiencia en pacientes con síndrome de Silver-Russell es limitada.

Parte del aumento de estatura obtenido al tratar niños de baja estatura nacidos con SGA con la hormona de crecimiento puede perderse si el tratamiento es suspendido antes de que alcance la estatura final.

Insuficiencia renal crónica: En la insuficiencia renal crónica, la función renal debe estar por debajo del 50% de lo normal antes de iniciar la terapia. Para verificar la perturbación del crecimiento, se debe acompañar el crecimiento durante un año antes de la institución de la terapia. Durante este periodo, el tratamiento conservador para la insuficiencia renal (que incluye control de la acidosis, hiperparatiroidismo y estado nutricional) ya debe estar establecido y debe ser mantenido durante el tratamiento.

El tratamiento debe ser descontinuado en caso de trasplante renal.

Hasta la fecha, no hay disponibles datos sobre la estatura final en pacientes con insuficiencia renal crónica tratados con somatropina.

Pancreatitis en los niños: Los niños tratados con somatropina tienen un mayor riesgo de desarrollar pancreatitis comparados con los adultos tratados con somatropina. Si bien es rara, se debe considerar la pancreatitis en niños tratados con somatropina quienes desarrollen dolor abdominal

Dosificación y Grupo Etario: Sólo debe recibir este medicamento de un médico que tenga experiencia con la hormona de crecimiento y que haya confirmado su diagnóstico.

Dosificación recomendada La dosis depende de su tamaño, de la afección para la que recibe tratamiento y de lo bien que funcione la hormona de crecimiento en usted. Todas las personas son diferentes. El médico le aconsejará acerca de su dosis individualizada de Omnitrope en miligramos (mg) a partir de su peso corporal en kilogramos (kg) o por su superficie corporal, calculada a partir de su estatura y peso en metros cuadrados (m2), así como su pauta de tratamiento. No cambie la dosificación y la pauta de tratamiento sin consultarle al médico.

Niños con deficiencia de la hormona de crecimiento: 0,025 a 0,035 mg/kg de peso corporal al día o 0,7 a 1,0 mg/m2 de superficie corporal al día. Pueden utilizarse dosis más altas. Cuando la deficiencia de hormona de crecimiento continúa durante la adolescencia, Omnitrope® debe continuarse hasta finalizar el desarrollo físico.

Niñas con síndrome de Turner: 0,045 a 0,050 mg/kg de peso corporal al día o 1,4 mg/m2 de superficie corporal al día.

Niños con insuficiencia renal crónica: 0,045 a 0,050 mg/kg de peso corporal al día o 1,4 mg/m2 de superficie corporal al día).

Pueden ser necesarias dosis más altas si la velocidad de crecimiento es demasiado baja. Puede ser necesario un ajuste de la dosis después de seis meses de tratamiento.

Niños con síndrome de Prader-Willi: 0,035 mg/kg de peso corporal al día o 1,0 mg/m2 de superficie corporal al día. La dosificación diaria no debe ser superior a 2,7 mg. El tratamiento no debe utilizarse en los niños que casi han dejado de crecer después de la pubertad.

Niños nacidos más pequeños o más ligeros que lo esperado y con un trastorno del crecimiento:

0,035 mg/kg de peso corporal al día o 1,0 mg/m2 de superficie corporal al día. Es importante continuar el tratamiento hasta que se alcance la estatura final. El tratamiento debe suspenderse después del primer año si no responde, o si ha alcanzado la estatura final y dejado de crecer.

Adultos con deficiencia de la hormona de crecimiento: Si la deficiencia de la hormona de crecimiento comienza durante la vida adulta, debe comenzar con 0,15 a 0,3 mg al día. Esta dosificación debe aumentarse gradualmente según los resultados de los análisis de sangre, así como la respuesta clínica y los efectos secundarios. La dosis de mantenimiento diaria rara vez es superior a 1,0 mg diarios. Las mujeres pueden necesitar dosis más altas que los hombres. La dosificación debe vigilarse cada seis meses. Debe utilizarse la dosis mínima eficaz. Siga las instrucciones que le haya dado el médico.

Vía de Administración: Subcutanea

Interacciones: El tratamiento concomitante con glucocorticoides puede inhibir los efectos promotores del crecimiento de los productos con contenido de somatropina.

Siendo así, los pacientes tratados con glucocorticoides deben ser objeto de monitoreo cuidadoso de su crecimiento para evaluar el potencial impacto del tratamiento con glucocorticoides en el crecimiento

Los datos de un estudio de interacción realizado con pacientes con deficiencia de hormona de crecimiento sugiere que la administración de somatropina puede aumentar la depuración de compuestos que se sabe son metabolizados por las isoenzimas de citocromo P450. La depuración de compuestos metabolizados por el citocromo P 450 3A4 (por ejemplo, esteroides sexuales, corticoesteroides, anticonvulsivantes y ciclosporina) puede aumentar especialmente, conllevando a menores niveles plasmáticos de estos compuestos. El significado clínico de este hecho no es conocido.

Efectos Adversos: Los pacientes con deficiencia de la hormona de crecimiento se caracterizan por el déficit de volumen extracelular. Cuando se inicia el tratamiento con somatropina, este déficit es rápidamente corregido. En pacientes adultos, las reacciones adversas relacionadas con la retención de líquidos, como sean el edema periférico, rigidez musculo-esquelética, artralgia, mialgia y parestesia son comunes. En general estos eventos adversos son leves a moderados, presentándose en los primeros meses de tratamiento y desapareciendo espontáneamente o con la reducción de la dosis.

La incidencia de estos efectos adversos está relacionada con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y posiblemente inversamente relacionada con la edad del paciente en el inicio de la deficiencia de hormona de crecimiento. Estos efectos adversos son poco comunes en los niños.

Somatropina ha dado origen a la formación de anticuerpos en aproximadamente el 1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos ha sido baja y no se han observado cambios clínicos asociados con su formación.

Los efectos no deseados han sido observados y reportados durante el tratamiento con somatropina con las frecuencias a continuación: Muy común (≥1/10); común (≥1/100 a <1/10); poco común (≥1/1,000 a <1/100); rara (≥1/10,000 a <1/1,000); muy rara (<1/10,000), no conocido (no puede ser estimado de la data disponible)

Ensayos clínicos en niños con déficit de hormona de crecimiento

Tratamiento a largo término de niños con problemas de crecimiento debido a insuficiente secreción de hormona de crecimiento

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos): Poco común: Leucemia †

Desordenes del metabolismo y la nutrición: No conocido: diabetes mellitus Tipo 2

Perturbaciones del sistema nervioso: No conocido: Parestesia*, hipertensión benigna intracraneal

Perturbaciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo: Poco comunes: Artralgia* No conocidas: Mialgia*, rigidez musculo esquelética*

Perturbaciones generales y condiciones en el sitio de administración: Muy comunes: Reacción en el sitio de inyección$ No conocidas: Edema periférico*

Investigaciones: No conocidas: Decrecimiento de cortisol sanguíneo ‡

En general, estos efectos adversos son leves a moderados, surgen en los primeros meses de tratamiento, y disminuyen espontáneamente o con reducción de dosis. La incidencia de estos eventos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y está posiblemente relacionado de manera inversa a la edad de los pacientes en el inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento. $ Han sido reportados reacciones transitorias en niños en el lugar de la inyección ‡ Significancia Clínica no conocida.

† Reportados en niños con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, pero a incidencia parece ser similar en niños sin deficiencia de hormona de crecimiento.

Ensayos clínicos en niños con insuficiencia renal crónica

Tratamiento a largo termino de niños con deficiencia de crecimiento debida a insuficiencia renal crónica

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos): No conocido: Leucemia †

Desordenes del metabolismo y la nutrición: No conocido: diabetes mellitus Tipo 2

Perturbaciones del sistema nervioso: No conocido: Parestesia*, hipertensión benigna intracraneal

Perturbaciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo: No conocidas: Artralgia*, Mialgia*, rigidez musculo esquelética*

Perturbaciones generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: Reacción en el sitio de inyección$ No conocidas: Edema periférico*

Investigaciones: No conocidas: Decrecimiento de cortisol sanguíneo ‡

En general, estos efectos adversos son leves a moderados, surgen en los primeros meses de tratamiento, y disminuyen espontáneamente o con reducción de dosis. La incidencia de estos eventos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y está posiblemente relacionado de manera inversa a la edad de los pacientes en el inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento. $ Han sido reportados reacciones transitorias en niños en el lugar de la inyección ‡ Significancia Clínica no conocida. † Reportados en niños con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, pero a incidencia parece ser similar en niños sin deficiencia de hormona de crecimiento.

Ensayos clínicos en niños con SGA

Tratamiento a largo termino de niños con perturbaciones del crecimiento debidas a nacidos pequeños para la edad gestacional

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos): No conocido: Leucemia †

Desordenes del metabolismo y la nutrición: No conocido: Diabetes mellitus Tipo 2

Perturbaciones del sistema nervioso: No conocido: Parestesia*, hipertensión benigna intracraneal

Perturbaciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo: Poco común: Artralgia* No conocidas: Mialgia*, rigidez musculo esquelética*

Perturbaciones generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: Reacción en el sitio de inyección$ No conocidas: Edema periférico*

Investigaciones: No conocidas: Decrecimiento de cortisol sanguíneo ‡

En general, estos efectos adversos son leves a moderados, surgen en los primeros meses de tratamiento, y disminuyen espontáneamente o con reducción de dosis. La incidencia de estos eventos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y está posiblemente relacionado de manera inversa a la edad de los pacientes en el inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento. $ Han sido reportados reacciones transitorias en niños en el lugar de la inyección ‡ Significancia Clínica no conocida. † Reportados en niños con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, pero a incidencia parece ser similar en niños sin deficiencia de hormona de crecimiento.

Ensayos clinicos en PWS

Tratamiento a largo término y mejora de la postura corporal de niños con perturbación de crecimiento debida a síndrome de Prader-Willi

Neoplasmas benignos, malignos y no especificados (incluyendo quistes y pólipos): No conocido: Leucemia †

Desordenes del metabolismo y la nutrición: No conocido: diabetes mellitus Tipo 2

Perturbaciones del sistema nervioso: Común: Parestesia*, hipertensión benigna intracraneal

Perturbaciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo: Común: Artralgia*, Mialgia*, No conocidas: rigidez musculo esquelética*

Perturbaciones generales y condiciones en el sitio de administración: Comunes: Edema periférico* No conocidas: Reacción en el sitio de inyección$

Investigaciones: No conocidas: Decrecimiento de cortisol sanguíneo ‡

En general, estos efectos adversos son leves a moderados, surgen en los primeros meses de tratamiento, y disminuyen espontáneamente o con reducción de dosis. La incidencia de estos eventos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y está posiblemente relacionado de manera inversa a la edad de los pacientes en el inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento. $ Han sido reportados reacciones transitorias en niños en el lugar de la inyección ‡ Significancia Clínica no conocida. † Reportados en niños con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina, pero a incidencia parece ser similar en niños sin deficiencia de hormona de crecimiento.

Ensayos clínicos en adultos con GHD

Terapia de reemplazo en adultos con deficiencia de hormona de crecimiento

Desordenes del metabolismo y la nutrición: No conocido: diabetes mellitus Tipo 2

Perturbaciones del sistema nervioso: Comun: Parestesia*, sindrome del túnel carpal

No conocidas: hipertensión craneal benigna

Perturbaciones músculo esqueléticas y del tejido conectivo: Muy Común: Artralgia*, Común: Mialgia*, rigidez musculo esquelética*

Perturbaciones generales y condiciones en el sitio de administración: Muy Comunes: Edema periférico* No conocidas: Reacción en el sitio de inyección$

Investigaciones: No conocidas: Decrecimiento de cortisol sanguíneo ‡

En general, estos efectos adversos son leves a moderados, surgen en los primeros meses de tratamiento, y disminuyen espontáneamente o con reducción de dosis. La incidencia de estos eventos adversos se relaciona con la dosis administrada, la edad de los pacientes, y está posiblemente relacionado de manera inversa a la edad de los pacientes en el inicio de la deficiencia de la hormona de crecimiento. $ Han sido reportados reacciones transitorias en niños en el lugar de la inyección ‡ Significancia Clínica no conocida.

Descripción de las reacciones adversas seleccionadas:

Reducción de niveles de cortisol sérico: Se ha reportado que Somatropina reduce los niveles de cortisol sérico, posiblemente por afectar las proteínas transportadoras o por afectar el clearance hepático. La relevancia clínica de estos hallazgos puede ser limitada. No obstante, el reemplazo de la terapia de corticosteroides debe ser optimizada antes del inicio de la terapia con somatropina.

Sindrome de Prader-Willi: En la experiencia de post-mercadeo se han reportado casos raros de muerte súbita en pacientes afectados por el síndrome de Prader-Willi tratados con somatropina, aunque no ha sido demostrada una relación causal.

Leucemia: Casos de leucemia (raros o muy raros) han sido reportados en niños con deficiencia de hormona de crecimiento tratados con somatropina e incluidos en la experiencia postmercadeo. No obstante, no hay evidencia de un riesgo incrementado de leucemia sin factores de predisposición, tales como radiación al cerebro o a la cabeza.

Deslizamiento de la epífisis capital femoral y la enfermedad de Legg-Calvé- Perthes

Deslizamiento de la epífisis capital femoral y la enfermedad de Legg-Calvé- Perthes han sido reportados en niños tratados con hormona de crecimiento.

Deslizamiento de la epífisis capital femoral ocurre más frecuentemente en casos de desórdenes endocrinos y Legg-Calvé-Perthes es más frecuente en casos de estatura corta. Pero se desconoce si estas dos patologías, son más frecuentes o no cuando hay tratamiento con somatropina. El diagnostico debe ser considerado en un niño con falta de confort o dolor en cadera o rodilla.

Otras reacciones adversas: Otras reacciones adversas pueden ser consideradas como efectos de clase de somatropina, tales como posible hiperglicemia causada por sensibilidad disminuida a la insulina, decrecimiento de los niveles de tiroxina libre e hipertensión craneal benigna.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2016005428 generado por concepto emitido mediante Acta No. 08 de 2016, numeral 3.1.3.6., para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica para renovación de registro sanitario
Inserto versión enero de 2015 radicado bajo número 2015108994

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, y dado que el interesado presento respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 08 de 2016, numeral 3.1.3.6., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda continuar con el proceso de renovación del Registro Sanitario para el producto de la referencia, teniendo en cuenta que la información permite concluir que no se han presentado cambios que modifiquen el balance riesgo/beneficio del producto, con la siguiente información:

Composición: Cada 1.5 mL contiene 10 mg de somatropina recombinante (30 U.I.)

Forma farmacéutica: Solución inyectable

El diagnostico de spw debe ser confirmado por pruebas genéticas apropiadas.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a la somatropina o a alguno de los excipientes: La somatropina no debe usarse cuando existan indicios de actividad tumoral. Debiendo completarse el tratamiento antitumoral antes de inicial el tratamiento con somatropina. La somatropina no debe usarse en la promoción del crecimiento en los pacientes con epífisis cerradas. Los pacientes con enfermedad crítica aguda que presenten complicaciones después de cirugía cardiaca abdominal aguda o enfermedades similares no deben ser tratados con somatropina.

Precauciones y Advertencias: La dosis diaria máxima recomendada no debe ser excedida.

En la deficiencia de hormona de crecimiento, secundaria al tratamiento de enfermedad maligna, se recomienda dar atención a los signos de relapso de la malignidad.

Hipertensión craniana benigna: En caso de dolor de cabeza severo o recurrente, problemas visuales, náusea y/o vómito, se recomienda una fundoscopia para edema papilar. Si se confirma el edema papilar, se debe considerar un diagnóstico de hipertensión craniana benigna y, si es apropiado, se deberá descontinuar el tratamiento con hormona de crecimiento. Actualmente, las evidencias son insuficientes para poder recomendar un procedimiento específico sobre la continuación del tratamiento con hormonas de crecimiento en pacientes con hipertensión craniana resuelta. Si el tratamiento de hormonas de crecimiento es retomado, se requiere el monitoreo cuidadoso para síntomas de hipertensión craniana.

Anticuerpos: Tal como ocurre con todos los productos con contenido de somatropina, un pequeño porcentaje de pacientes pueden desarrollar anticuerpos a somatropina.

Somatropina ha dado origen a la formación de anticuerpos en cerca del 1% de los pacientes. La capacidad de unión de estos anticuerpos es baja y no produce efecto en la tasa de crecimiento. Las pruebas para anticuerpos de somatropina deben ser realizadas en todos los pacientes que presenten falta de respuesta sin explicación.