COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 03

SESIÓN ORDINARIA - PRESENCIAL

23, 24, 25 Y 26 DE FEBRERO DE 2015

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1. EVALUACIONES FARMACOLÓGICAS 3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.2. PRODUCTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLÓGICO 3.1.4. NUEVA ASOCIACIÓN 3.1.5. NUEVA FORMA FARMACÉUTICA 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.1.7. INCLUSIÓN EN NORMAS FARMACOLÓGICAS 3.1.9. NUEVA DOSIFICACIÓN 3.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4. MODIFICACIÓN DE CONTRAINDICACIONES 3.5. MODIFICACIÓN DE CONDICIÓN DE VENTA 3.6. INFORMES DE SEGURIDAD 3.8. RECURSOS DE REPOSICIÓN 3.9. MEDICAMENTOS VITALES NO DISPONIBLES 3.12. ACLARACIONES Y CORRECCIONES

DESARROLLO DEL ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DE QUÓRUM

Siendo las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria – presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la Sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dra. Olga Clemencia Buriticá Arboleda Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dra. Lucía del Rosario Arteaga de García

Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos Mayra Alejandra Gómez Leal

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

No aplica

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO.

3.1.1.1. KYPROLIS®

Expediente : 20087826 Radicado: 2014171450 Fecha: 19/12/2014 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S.

Fabricante: Patheon Manufacturing Services LLC

Composición: Cada vial contiene 60 mg de carfilzomib

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado

Indicaciones: Kyprolis está indicado para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos dos terapias previas, incluyendo bortezomib y un inmunomodulador, y han demostrado progresión de la enfermedad durante el tratamiento o en los 60 días siguientes de completar la terapia previa.

Contraindicaciones: Ninguna.

Monitorear por complicaciones cardiacas y manejar adecuadamente. Posponer Kyprolis en caso de eventos cardiacos Grado 3 o 4 hasta la recuperación y evaluar reinicio de Kyprolis basados en la evaluación de riesgo/beneficio. Los pacientes con falla cardiaca (según New York Heart Association) Clases III y IV, infarto de miocardio en los 6 meses previos y anormalidades de conducción no controladas por medicamentos no eran elegibles en los estudios clínicos. Esos pacientes pueden estar a mayor riesgo de complicaciones cardiacas.

Hipertensión pulmonar:

Se ha informado hipertensión arterial pulmonar (PAH) en 2% de pacientes tratados con Kyprolis y fue Grado 3 o superior en menos del 1% de los pacientes. Evaluar con imágenes cardiacas y/o con otros métodos según esté indicado. Posponer Kyprolis en hipertensión pulmonar hasta que se resuelva o retorne a cifra basal y considere si se debe reiniciar Kyprolis basados en la evaluación de riesgo/beneficio.

Complicaciones pulmonares: La disnea fue reportada en el 35% de los pacientes participantes en los estudios clínicos.

La disnea Grado 3 ocurrió en 5%; no se informaron eventos de Grado 4, y se reportó una muerte (Grado 5). Monitorear y manejar de inmediato la disnea, interrumpir KYPROLIS hasta la resolución de síntomas o retorno al nivel basal.

Reacciones a la Infusión:

Las reacciones a la infusión se caracterizaron por un espectro de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, calofríos, artralgia, mialgia, eritema/rubor facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad respiratoria, hipotensión, síncope, “pecho apretado” o angina. Esas reacciones pueden ocurrir inmediatamente o en las 24 horas post infusión de Kyprolis.

Administrar dexametasona previa a Kyprolis para reducir la incidencia y severidad de las reacciones. Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y que deben ir al médico si ocurren síntomas por la infusión.

Síndrome de lisis tumoral: El Síndrome de lisis tumoral (TLS) ocurrió luego de la administración de Kyprolis en < 1% de los pacientes. Los pacientes con mieloma múltiple y una alta carga tumoral deben ser considerados de mayor riesgo de TLS. Antes de recibir Kyprolis, asegurarse que los pacientes estén bien hidratados. Monitorear por evidencia de TLS durante el tratamiento y manejar en forma rápida. Interrumpir el uso de Kyprolis hasta que se resuelva el TLS.

Trombocitopenia: KYPROLIS causa trombocitopenia con nadir de plaquetas cerca al Día 8 de cada ciclo de 28-días y la recuperación a los valores iniciales para el inicio del próximo ciclo de 28- días. En pacientes con mieloma múltiple, 36% de los pacientes presentaron trombocitopenia, incluyendo Grado 4 en 10%. La trombocitopenia luego de la administración de Kyprolis llevó a reducción de dosis en el 1% de los pacientes y descontinuación del tratamiento con Kyprolis en <1% de los pacientes. Monitorear recuentos de plaquetas frecuentemente durante el tratamiento con Kyprolis. Reduzca o interrumpa las dosis según se indique clínicamente.

Toxicidad hepática y falla hepática: Se han informado casos de falla hepática, incluyendo casos fatales (< 1%). Kyprolis puede ocasionar elevaciones de transaminasas en suero y de las bilirrubinas. Evitar Kyprolis en pacientes que presenten Grado 3 o superior de elevación de transaminasas, bilirrubina, o de otras anormalidades de hígado hasta que se resuelvan o regresen a los valores iniciales. Luego de la resolución evaluar si la reiniciación de Kyprolis es apropiada. Monitorear las enzimas hepáticas frecuentemente.

Toxicidad embrión fetal: Kyprolis puede ocasionar daño fetal cuando se administra a la mujer gestante basados en su mecanismo de acción y los hallazgos en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas usando Kyprolis. Carfilzomib causó toxicidad embriónfetal en conejas gestantes a dosis que son inferiores a las recomendadas en pacientes.

Las mujeres en edad gestacional deben ser advertidas para evitar iniciar embarazo mientras están siendo tratadas con Kyprolis. Si este medicamento se usa en gestante, o si la paciente inicia gestación mientras recibe este medicamento, la paciente debe ser advertida del potencial riesgo fetal.

Reacciones adversas: Reacciones adversas: Las siguientes reacciones adversas se discuten en mayor detalle en otras secciones de este escrito:  Paro cardiaco, Falla cardiaca congestiva, Isquemia miocárdica  Hipertensión Pulmonar  Complicaciones Pulmonares  Reacciones a la Infusión  Síndrome de Lisis tumoral  Trombocitopenia  Toxicidad y falla hepática

Las reacciones adversas más comunes (incidencia del 30% o superior) a Kyprolis observadas en estudios clínicos de los pacientes con mieloma múltiple fueron fatiga, anemia, náuseas, trombocitopenia, disnea, diarrea, y pirexia.

Experiencia sobre seguridad en Estudios Clínicos Debido que los estudios clínicos se efectúan bajo condiciones de amplia variabilidad, las tasas de reacciones adversas observadas en los estudios clínicos de un medicamento no se pueden comparar directamente con las tasas en los estudios clínicos de otro medicamento, y puede no reflejar las tasas observadas en la práctica clínica.

Un total de 526 pacientes con mieloma múltiple en recaída y/o refractario recibieron Kyprolis como monoterapia o con dosis previa de dexametasona. Los pacientes recibieron una media de cuatro ciclos de tratamiento con dosis media acumulada de Kyprolis de 993.4 mg.

Las mujeres debidas a toda causa en los 30 días de la última dosis de Kyprolis ocurrieron en 37/526 (7%) de los pacientes. Las muertes no atribuidas a progresión de la enfermedad fueron cardiacas en 5 pacientes (síndrome coronario agudo, paro cardiaco, problema cardiaco), falla terminal de órgano en 4 pacientes (falla multi-orgánica, falla hepática, falla renal), infección en 4 pacientes (sepsis, neumonía, infección bacteriana respiratoria), disnea y hemorragia intracraneal en 1 paciente cada uno, y 1 paciente murió de causa desconocida.

Se informaron reacciones adversas serias en 45% de los pacientes. Las más comunes reacciones adversas serias fueron neumonía (10%), falla renal aguda (4%), pirexia (3%), y falla cardiaca congestiva (3%). Las reacciones adversas llevan a la descontinuación de Kyprolis ocurrieron en 15% de los pacientes e incluyen falla cardiaca congestiva (2%), paro cardiaco, disnea, incremento de creatinina en sangre y falla renal aguda (1% cada una).

Las reacciones adversas que ocurrieron a tasa de 10% o superiores se presentan en la Tabla 4.

Descripción de reacciones adversas seleccionadas Eventos Renales Las más comunes reacciones adversas eran incremento de creatinina en sangre (24%) y falla renal (9%), que en su mayoría eran de Grado 1 o Grado 2 en severidad. Las reacciones adversas Grado 3 renales ocurrieron en 6% de los pacientes y eventos Grado 4 ocurrieron en el 1%. Las descontinuaciones debido al incremento de creatinina sérica y falla renal aguda era 1% de cada una. En un paciente la muerte ocurrió con sepsis concurrente y empeoramiento de función renal.

Neuropatía Periférica: La neuropatía periférica (incluyendo todos los eventos de neuropatía periférica sensorial y motora) ocurrió en 14% de los pacientes que ingresaron a los estudios clínicos. La neuropatía periférica Grado 3 ocurrió en 1% de los pacientes. La neuropatía seria periférica ocurrió en < 1% de los pacientes, lo que lleva a reducción de dosis en < 1% y descontinuación de tratamiento en < 1%. Se recomienda posponer o descontinuar el tratamiento.

Infección por Virus Herpes: La reactivación de Herpes zoster se informó en 2% de los pacientes. Considerar terapia antiviral profiláctica para los pacientes que tienen historia de infección herpes zoster.

 Tabla4: Incidencia de reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de pacientes con Mieloma múltiple tratados con KYPROLIS 

 Pacientes (N = 526) [n (%)]  Evento  Todos Gradosa  Grado 3 Eventos  Grado 4 Eventos  Fatiga 292 (55.5) 38 (7.2) 2 (0.4)  Anemia 246 (46.8) 111 (21.1) 7 (1.3)  Náusea 236 (44.9) 7 (1.3) 0  Trombocitopenia 191 (36.3) 69 (13.1) 54 (10.3)  Disnea 182 (34.6) 25 (4.8) 1 (0.2)b  Diarrea 172 (32.7) 4 (0.8) 1 (0.2)  Pirexia 160 (30.4) 7 (1.3) 2 (0.4)  Infección respiratoria alta 149 (28.3) 17 (3.2) 0  Cefalea 145 (27.6) 7 (1.3) 0  Tos 137 (26.0) 1 (0.2) 0  Incremento de creatinina sérica 127 (24.1) 13 (2.5) 1 (0.2)  Linfopenia 126 (24.0) 84 (16.0) 11 (2.1)  Edema periférico 126 (24.0) 3 (0.6) 0  Vómitos 117 (22.2) 5 (1.0) 0  Constipación 110 (20.9) 1 (0.2) 0  Neutropenia 109 (20.7) 50 (9.5) 4 (0.8)  Dolor lumbar 106 (20.2) 15 (2.9) 0  Insomnio 94 (17.9) 0 0  Calofrìos 84 (16.0) 1 (0.2) 0  Artralgia 83 (15.8) 7 (1.3) 0  Espasmos musculares 76 (14.4) 2 (0.4) 0  Hipertensión 75 (14.3) 15 (2.9) 2 (0.4)  Astenia 73 (13.9) 12 (2.3) 1 (0.2)  Hipopotasemia 72 (13.7) 14 (2.7) 3 (0.6)  Hipomagnesemia 71 (13.5) 2 (0.4) 0  Leucopenia 71 (13.5) 27 (5.1) 1 (0.2)  Dolor en extremidad 70 (13.3) 7 (1.3) 0  Neumonía 67 (12.7) 52 (9.9) 3 (0.6)b  Aumenta Aspartatoaminotransferasa 66 (12.5) 15 (2.9) 1 (0.2)  Mareos 66 (12.5) 5 (1.0) 1 (0.2)  Hipoestesia 64 (12.2) 3 (0.6) 0 

 Tabla 4: Incidencia de Reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de pacientes con Mieloma múltiple tratados con KYPROLIS (continuación)



 Pacientes (N = 526) [n (%)]  Evento  Todos los Grados a  Grado 3 Eventos  Grado 4 Eventos  Anorexia 63 (12.0) 1 (0.2) 0  Dolor 63 (12.0) 12 (2.3) 1 (0.2)  Hiperglicemia 62 (11.8) 16 (3.0) 3 (0.6)  Dolor en pared torácica 60 (11.4) 3 (0.6) 0  Hipercalcemia 58 (11.0) 13 (2.5) 8 (1.5)  Hipofosfatemia 55 (10.5) 24 (4.6) 3 (0.6)  Hiponatremia 54 (10.3) 31 (5.9) 3 (0.6) a NationalCancerInstituteCommonTerminologyCriteriaforAdverse Events (NCI CTCAE) Versión 3.0 bUn evento de severidad Grado 5.

Interacciones: Carfilzomib se metaboliza primordialmente vía peptidasa y epóxidohidrolasa y, como resultado, es poco probable que el perfil farmacocinético sea afectado por la administración concomitante de inhibidores o inductores de citocromo P450. Se espera que Carfilzomib no influencia la exposición de otros medicamentos.

Vía de administración: Intravenosa.

Dosificación y grupo etario: Kyprolis es administrado Intravenosamente (IV) durante 2 a 10 minutos, en dos días consecutivos cada semana durante tres semanas (Días 1, 2, 8, 9, 15, y 16), seguido de un reposo de 12 días (Días 17 a 28). Cada período de 28 días se considera un ciclo de tratamiento.

En el Ciclo 1, Kyprolis se administra a dosis de 20 mg/m2. Si se tolera en el Ciclo 1 la dosis se debe incrementar hasta 27 mg/m2 en Ciclo 2 y seguir esta dosis en ciclos posteriores. El tratamiento puede ser continuado hasta cesar la progresión de la enfermedad o hasta que ocurra toxicidad inaceptable.

La dosis se calcula usando el área corporal del paciente al momento del inicio. Los pacientes con área corporal superior a 2.2 m2 deben recibir una dosis basada en un área corporal de 2.2 m2. No se necesitan ajustes de dosis para cambios de peso de 20% o menos.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Aprobación de la evaluación farmacológica de nueva entidad química, forma farmacéutica y concentración.
Declarar como nueva entidad química y protección de datos de prueba de acuerdo con el decreto 2085/2002.
Aprobación de inserto para paciente versión 1.0 de julio de 2012
Aprobación de la información para prescribir versión 1.0 de julio de 2012.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y teniendo los resultados de los estudios preclínicos y clínicos, incluyendo de fase III comparativos con la terapia estándar y la especificidad de la indicación, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada vial contiene 60 mg de carfilzomib

Forma farmacéutica: Polvo Liofilizado

Contraindicaciones: Hipersensibilidad

Advertencias y Precauciones: Paro Cardíaco, Falla cardiaca congestiva, Isquemia de miocardio Ha ocurrido muerte debido a paro cardiaco en el mismo día de la administración de Kyprolis. El inicio o empeoramiento de falla cardiaca congestiva persistente con baja de la función ventricular izquierda o isquemia de miocardio se han presentado luego de la aplicación Kyprolis. Los eventos de falla cardiaca (e.g., falla cardiaca congestiva, edema pulmonar, baja de la fracción de eyección) se informaron en 7% de los pacientes. Monitorear por complicaciones cardiacas y manejar adecuadamente. Posponer Kyprolis en caso de eventos cardiacos Grado 3 o 4 hasta la recuperación y evaluar reinicio de Kyprolis basados en la evaluación de riesgo/beneficio. Los pacientes con falla cardiaca (según New York Heart Association) Clases III y IV, infarto de miocardio en los 6 meses previos y anormalidades de conducción no controladas por medicamentos no eran elegibles en los estudios clínicos. Esos pacientes pueden estar a mayor riesgo de complicaciones cardiacas.

Hipertensión pulmonar:

Complicaciones pulmonares: La disnea fue reportada en el 35% de los pacientes participantes en los estudios clínicos. La disnea Grado 3 ocurrió en 5%; no se informaron eventos de Grado 4, y se reportó una muerte (Grado 5). Monitorear y manejar de inmediato la disnea, interrumpir KYPROLIS hasta la resolución de síntomas o retorno al nivel basal.

Reacciones a la Infusión: Las reacciones a la infusión se caracterizaron por un espectro de síntomas sistémicos incluyendo fiebre, calofríos, artralgia, mialgia, eritema/rubor facial, edema facial, vómitos, debilidad, dificultad respiratoria, hipotensión, síncope, “pecho apretado” o angina. Esas reacciones pueden ocurrir inmediatamente o en las 24 horas post infusión de Kyprolis. Administrar dexametasona previa a Kyprolis para reducir la incidencia y severidad de las reacciones. Informar a los pacientes del riesgo y de los síntomas y que deben ir al médico si ocurren síntomas por la infusión.

Trombocitopenia: KYPROLIS causa trombocitopenia con nadir de plaquetas cerca al Día 8 de cada ciclo de 28-días y la recuperación a los valores iniciales para el inicio del próximo ciclo de 28-días. En pacientes con mieloma múltiple, 36% de los pacientes presentaron trombocitopenia, incluyendo Grado 4 en 10%. La trombocitopenia luego de la administración de Kyprolis llevó a reducción de dosis en el 1% de los pacientes y descontinuación del tratamiento con Kyprolis en <1% de los pacientes.

Monitorear recuentos de plaquetas frecuentemente durante el tratamiento con Kyprolis. Reduzca o interrumpa las dosis según se indique clínicamente.

Evitar Kyprolis en pacientes que presenten Grado 3 o superior de elevación de transaminasas, bilirrubina, o de otras anormalidades de hígado hasta que se resuelvan o regresen a los valores iniciales. Luego de la resolución evaluar si la reiniciación de Kyprolis es apropiada. Monitorear las enzimas hepáticas frecuentemente.

Toxicidad embrión fetal: Kyprolis puede ocasionar daño fetal cuando se administra a la mujer gestante basados en su mecanismo de acción y los hallazgos en animales. No hay estudios adecuados y bien controlados en embarazadas usando Kyprolis. Carfilzomib causó toxicidad embrión-fetal en conejas gestantes a dosis que son inferiores a las recomendadas en pacientes.

Las mujeres debidas a toda causa en los 30 días de la última dosis de Kyprolis ocurrieron en 37/526 (7%) de los pacientes. Las muertes no atribuidas a progresión de la enfermedad fueron cardiacas en 5 pacientes (síndrome coronario agudo, paro cardiaco, problema cardiaco), falla terminal de órgano en 4 pacientes (falla multiorgánica, falla hepática, falla renal), infección en 4 pacientes (sepsis, neumonía, infección bacteriana respiratoria), disnea y hemorragia intracraneal en 1 paciente cada uno, y 1 paciente murió de causa desconocida.

Las reacciones adversas que ocurrieron a tasa de 10% o superiores se presentan en la Tabla 4.

Las reacciones adversas Grado 3 renales ocurrieron en 6% de los pacientes y eventos Grado 4 ocurrieron en el 1%. Las descontinuaciones debido al incremento de creatinina sérica y falla renal aguda era 1% de cada una. En un paciente la muerte ocurrió con sepsis concurrente y empeoramiento de función renal.

 Tabla4: Incidencia de reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de pacientes con Mieloma múltiple tratados con KYPROLIS 

 Tabla 4: Incidencia de Reacciones adversas que ocurren en ≥ 10% de pacientes con Mieloma múltiple tratados con KYPROLIS (continuación)



Vía de administración: Intravenosa.

Condición de venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a las contraindicaciones conceptuadas.

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo carfilzomib como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.2. SYLVANT™100 mg

SYLVANT™400 mg

Expediente : 20079305 Radicado: 2014081666/2014159105 Fecha: 2014/07/07 Interesado: Janssen Cilag S.A Fabricante: Cilag AG

Composición: Sylvant™ 400 mg Cada vial contiene 420.0 mg de Siltuximab

Sylvant™100 mg Cada vial contiene 110.0 mg de Siltuximab

Forma farmacéutica: Polvo liofilizado para reconstituir a solución inyectable

Indicaciones: Sylvant™ se indica para el tratamiento de pacientes con la enfermedad multicéntrica de Castleman (MCD) que son virus de inmunodeficiencia humana (VIH) negativos y virus del herpes humano-8 (HHV-8) negativos

Contraindicaciones: Hipersensibilidad grave al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y Advertencias:

Parámetros de lípidos: Se observaron elevaciones en los triglicéridos y el colesterol (parámetros de lípidos) en pacientes tratados con Sylvant™. Los pacientes se deben manejar según los lineamientos clínicos vigentes para el manejo de la hiperlipidemia.

Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad: Durante la perfusión IV de Sylvant™, las reacciones de perfusión leves a moderadas pueden mejorar tras la disminución o interrupción de la perfusión. Tras la resolución de la reacción, se puede considerar reiniciar la perfusión con una tasa de perfusión inferior y una administración clínica de antihistamínicos, acetaminofen y corticosteroides. Para los pacientes que no toleran la perfusión tras estas intervenciones, se debe interrumpir el tratamiento con Sylvant™.

Neoplasias: Los medicamentos inmunomodulatorios pueden aumentar el riesgo de neoplasias. De acuerdo con la experiencia limitada con siltuximab los datos actuales no sugieren ningún riesgo de neoplasia.

Perforación gastrointestinal: Se ha informado perforación gastrointestinal (GI) en ensayos clínicos de siltuximab, aunque no en ensayos de MCD. Utilice con precaución en pacientes que pueden tener un riesgo mayor de perforación GI. Evalúe de inmediato a los pacientes que presenten síntomas que puedan sugerir o asociarse con una perforación GI.

Advertencias:

Infecciones graves activas concurrentes: Se deben tratar las infecciones, entre ellas las infecciones localizadas, antes de la administración de Sylvant™. Se observaron infecciones graves, como por ejemplo, neumonía y sepsis, durante los estudios clínicos.

Sylvant™ puede enmascarar signos y síntomas de inflamación aguda, entre ellos, supresión de fiebre y de reactantes de fase aguda tales como la proteína C reactiva (PCR). Por lo tanto, los prescriptores deben monitorizar con diligencia a los pacientes que reciben tratamiento a fin de detectar infecciones graves.

Vacunas: No se deben administrar vacunas vivas y atenuadas de manera concurrente o 4 semanas antes de iniciar la administración de Sylvant™, dado que no se ha establecido seguridad clínica y debido a que la inhibición de IL 6 puede interferir con la respuesta inmune normal a nuevos antígenos.

Durante o después de la perfusión, se debe interrumpir el tratamiento con Sylvant™ en pacientes que presenten reacciones graves de hipersensibilidad relacionadas con la perfusión (por ejemplo, anafilaxia). El manejo de las reacciones de perfusión graves se debe dictar mediante los signos y síntomas de la reacción. Tanto el personal como el medicamento adecuados deben estar disponibles para tratar la anafilaxia, si ocurre.

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más frecuentes (>20% de pacientes) durante el tratamiento con Sylvant™ en los estudios clínicos de MCD fueron las siguientes: infección de las vías respiratorias superiores, prurito y erupción maculopapular. La reacción adversa más grave asociada con la administración de Sylvant™ fue la reacción anafiláctica. Reacciones relacionadas con la perfusión e hipersensibilidad: En los estudios clínicos, Sylvant™ estuvo asociado con una reacción relacionada con la perfusión o con reacción de hipersensibilidad en el 4,8% (reacción grave en el 0,8%) de los pacientes tratados con la monoterapia de Sylvant™.

Interacciones: En los estudios no clínicos, IL 6 es conocido por disminuir la actividad del citocromo P450 (CYP450). La unión del bioactivo IL 6 mediante el siltuximab puede ocasionar el aumento del metabolismo de sustratos del CYP450, dado que se normalizará la actividad enzimática del CYP450. Por lo tanto, la administración de Sylvant™ con sustratos del CYP450 que tienen un índice clínico estrecho cuenta con la posibilidad de cambiar los efectos clínicos y la toxicidad del medicamento debido a las alteraciones en las vías del CYP450. Tras el inicio o la interrupción de Sylvant™ en pacientes que reciben tratamiento con medicamentos concomitantes que son sustratos del CYP450 y tienen un índice clínico estrecho, se recomienda el monitoreo del efecto (por ejemplo, warfarina) o la concentración del medicamento (por ejemplo, ciclosporina o teofilina). La dosis del medicamento concomitante se debe ajustar según sea necesario.

El efecto de Sylvant™ en la actividad enzimática del CYP450 puede persistir durante varias semanas luego de la interrupción del tratamiento. Además, los prescriptores deben ser prudentes al administrar Sylvant™ en forma conjunta con medicamentos del sustrato del CYP3A4 donde una disminución en la eficacia (por ejemplo, anticonceptivos orales) no sería deseada

Dosificación y Grupo Etario:

Dosificación: Sylvant™ 11 mg/kg se coloca durante 1 hora como perfusión intravenosa administrada cada 3 semanas hasta el fracaso del tratamiento.

Se deben realizar pruebas de laboratorio hematológicas antes de cada dosis del tratamiento con Sylvant™ durante los primeros 12 meses y cada 3 ciclos de la administración de la dosis posteriormente. El prescriptor debe considerar el retraso del tratamiento si no se cumplen los criterios terapéuticos establecidos relacionados con Recuento absoluto de neutrófilos, Recuento de plaquetas, hemoglobina antes de la administración de Sylvant™. No se recomienda la reducción de la dosis.

Grupo etario: Mayores de 18 años.

Vía de Administración: Intravenosa

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2014010922 generado por concepto emitido mediante Acta No. 18 de 2014, numeral 3.1.1.3., en el sentido de anexar información que explica la respuesta de los pacientes con los tipos histológicos vascular hialino y de células plasmáticas, para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Información para prescribir versión 003 de fecha 05-mayo-14 y el inserto del 5 de mayo de 2014 -Se considere nueva entidad química al principio activo siltuximab

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda negar el producto de la referencia por cuanto los resultados del estudio clínico fase II presentado, son inconsistentes con relación a la clasificación histológica vascular hialino, al subgrupo de pacientes latinoamericanos y los datos de supervivencia global aun son inmaduros.

Adicionalmente, la Sala considera que se requerirían estudios fase III para demostrar la verdadera eficacia y seguridad del producto de la referencia en la indicación propuesta.

3.1.1.3. IMLYGIC

Expediente : 20086691 Radicado: 2014163090 Fecha: 2014/12/10 Interesado: Amgen Biotecnológica S.A.S.

Fabricante: Biovex Inc

Composición: Cada vial de un solo uso contiene 1 mL de volumen aplicable de talimogene Iaherparepvec a una concentración nominal de 1 x 106 (1 millón) de unidades formadoras de placa (UFP)/mL o de 1 x 108 (100 millones) de UFP/mL.

Forma farmacéutica: Solución para inyección intralesional

Presentaciones:

Imlygic se suministra en viales de un solo uso de 1 mL cada uno, en dos concentraciones distintas:  106 (1 millón) UFP/mL – Únicamente para la dosis inicial.  108 (100 millones) UFP/mL – Para todas las dosis subsiguientes.

Indicaciones: Imlygic es un agente inmunoterapéutico oncolítico indicado para el tratamiento de melanoma metastásico regional o distante.

Contraindicaciones: Imlygic está contraindicado en: Pacientes severamente inmunocomprometidos (por ejemplo, pacientes con deficiencias inmunológicas severas, adquiridas o congénitas, celulares o humorales). Estos pacientes pueden estar en riesgo de infección herpética diseminada que amenaza la vida.

Precauciones y Advertencias:

Pacientes Inmunocomprometidos: No se han realizado estudios con Imlygic en pacientes inmunocomprometidos. Con base en datos en animales, los pacientes altamente inmunocomprometidos pueden estar en riesgo aumentado de infección herpética diseminada y no deben recibir tratamiento con Imlygic.

Pueden darse casos de infección herpética diseminada también en pacientes inmunocomprometidos (como aquellos con VIH/SIDA, leucemia, linfoma, inmunodeficiencia variable común, o aquellos que hayan recibido tratamiento crónico con altas dosis de esteroides u otros agentes inmunosupresores). Tenga en cuenta los riesgos y beneficios antes de administrar Imlygic a estos pacientes.

Exposición Accidental a Imlygic: La exposición accidental a Imlygic puede dar lugar a la transmisión de Imlygic y a la infección por herpes. El personal de salud y los contactos cercanos (miembros del hogar, cuidadores, parejas sexuales o personas con que comparten lecho) deben evitar el contacto directo con lesiones inyectadas o con fluidos corporales de los pacientes que recibieron tratamiento. Se ha reportado punción accidental con aguja y salpicadura en el personal de salud durante la preparación y administración de Imlygic.

Se debe recomendar a los pacientes evitar tocar o rascar los sitios de inyección, dado que esto podría causar la transferencia involuntaria de Imlygic a otras áreas del cuerpo.

Los contactos cercanos que se encuentren en estado de embarazo o en condición de inmunosupresión no deben manipular las prendas del paciente o limpiar sus sitios de inyección.

Se debe recomendar a los cuidadores la utilización de guantes de protección durante la asistencia de los pacientes en el cambio o aplicación de los vendajes oclusivos y seguir al pie de la letra las precauciones de seguridad con relación a la eliminación de vendajes utilizados y materiales de limpieza.

En caso de exposición accidental a Imlygic, se debe recomendar a los individuos expuestos la realización de una limpieza meticulosa del área afectada con agua y jabón y/o desinfectante. Si se presentan signos o síntomas de infección herpética, deben acudir a su servicio de salud. Imlygic es sensible a aciclovir.

Infección por Herpes en Pacientes Tratados con Imlygic: Se han reportado en estudios clínicos infecciones herpéticas (incluidas herpes labial y queratitis herpética) en pacientes tratados con Imlygic. Se debe recomendar el seguimiento de las prácticas estándar de higiene a los pacientes que presenten infección por herpes con el fin de prevenir la transmisión del virus.

Imlygic es sensible al aciclovir. Tenga en cuenta los riesgos y beneficios del tratamiento previamente a la administración de aciclovir y otros agentes antivirales indicados para el tratamiento de las infecciones por herpes. La efectividad de Imlygic puede verse alterada por la utilización de estos agentes.

Celulitis del Sitio de Inyección:

Puede presentarse necrosis o ulceración del tejido tumoral durante el tratamiento con Imlygic. Se ha reportado celulitis y sepsis bacteriana. Se recomiendan cuidados de la herida y medidas minuciosas de prevención de infecciones, particularmente si la necrosis tisular da lugar a heridas abiertas.

Alteraciones de Cicatrización en el Sitio de Inyección:

Se han reportado en estudios clínicos alteraciones de la cicatrización en el sitio de inyección. Imlygic puede aumentar el riesgo de alteraciones de la cicatrización en pacientes con factores de riesgo subyacentes (por ejemplo, radioterapia previa en el sitio de inyección o lesiones en áreas con vascularización escasa).

Tenga en cuenta los riesgos y beneficios de Imlygic previamente a la continuación del tratamiento si se presentan infecciones persistentes o cicatrización retardada.

Eventos mediados Inmunológicamente: Se han reportado en los estudios clínicos eventos mediados inmunológicamente entre los que se encuentran glomerulonefritis, vasculitis, neumonitis y exacerbación de psoriasis en pacientes tratados con Imlygic.

Tenga en cuenta los riesgos y beneficios de Imlygic antes de iniciar tratamiento en pacientes que padecen enfermedades autoinmunes subyacentes, o antes de la continuación del tratamiento en pacientes que hayan presentado eventos mediados inmunológicamente.

Plasmacitoma en el Sitio de Inyección: Se ha reportado la presentación de plasmacitoma en las áreas colindantes al sitio de inyección posteriormente a la administración de Imlygic. Tenga en cuenta los riesgos y beneficios de Imlygic en pacientes con mieloma múltiple o en aquellos que presenten plasmacitoma durante el tratamiento.

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más comúnmente reportadas (≥ 25%) en pacientes tratados con Imlygic fueron astenia, escalofríos, pirexia, náuseas, enfermedad tipo influenza y dolor en el sitio de inyección. La mayoría de las reacciones reportadas fueron de intensidad leve a moderada y remitieron generalmente en 72 horas. La reacción adversa más frecuentemente reportada grado 3 o de más alto grado fue celulitis.

Pueden presentarse en cualquier momento del tratamiento con Imlygic pirexia, escalofríos y enfermedad tipo influenza, pero fueron reportadas con más frecuencia durante los primeros 3 meses de tratamiento, particularmente en pacientes que al inicio del estudio eran seronegativos para HSV-1.

Interacciones: No se han realizado estudios de interacción medicamentosa con Imlygic.

Dosificación y Grupo Etario:

Grupo etario: ≥ 18 años de edad.

La seguridad y eficacia de Imlygic no han sido establecidas en pacientes pediátricos.

Vía de Administración: Intralesional

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Declaración como Nueva Entidad Química y protección de los datos de prueba de acuerdo con el Decreto 2085 para el principio activo talimogene laherparepvec -Inserto versión 1.0 de 21/10/2014 -Información para prescribir versión 1.0 de 21/10/2014

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe presentar estudios clínicos fase III adicionales comparativos, incluyendo los estudios en curso, que permitan establecer el balance riesgo beneficio del medicamento en la indicación propuesta, teniendo en cuenta las características de manejo del producto y por tratarse de un virus modificado con propiedades oncolíticas.

3.1.1.4. DAKLINZATM 30mg TABLETAS RECUBIERTAS

DAKLINZATM 60mg TABLETAS RECUBIERTAS

Expediente : 20079424 Radicado: 2014083185/2014115337/2014165007 Fecha: 2014/12/12 Interesado: Bristol-Myers Squibb de Colombia S.A.

Fabricante: Bristol-Myers Squibb Company

Composición: Cada tableta contiene 33 mg de daclatasvir diclorhidrato equivalente a 30 mg de daclatasvir Cada tableta contiene 66 mg de daclatasvir diclorhidrato equivalente a 60 mg de daclatasvir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Daklinza® (daclatasvir) es un inhibidor del complejo de replicación NS5A del virus de la hepatitis C (VHC) indicado en combinación con otros agentes para el tratamiento de la infección crónica por el VHC.

Contraindicaciones: Daklinza® (daclatasvir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a daclatasvir o a cualquier otro componente del producto. Las contraindicaciones a otros agentes del régimen también se aplican a la terapia de combinación con daclatasvir. Daclatasvir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja mujer está embarazada. Daclatasvir está contraindicado en combinación con fármacos que son inductores potentes de la enzima 3A4 del citocromo P450 (CYP3A4).

Advertencias y precauciones:

Daklinza® (Daclatasvir) no debe administrarse como monoterapia. Las pacientes deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo realizada antes de iniciar la terapia con peginterferón alfa y ribavirina, deben usar al menos 2 métodos anticonceptivos efectivos y deben realizarse pruebas de embarazo mensuales. Estudios de daclatasvir en animales han mostrado toxicidad materna y del desarrollo. Daklinza® no se debe usar durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Se debe mantener el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante 5 semanas después de completar la terapia con Daklinza®

Para mayor información ver la Información para prescribir e inserto para el paciente que se adjunta junto con este radicado

Reacciones adversas: Las reacciones adversas más comunes (≥ 10%) observadas con Daklinza® en combinación con Sunvepra® fueron cefalea y fatiga. Las reacciones adversas más comunes (≥ 15%) observadas con Daklinza® en combinación con Sunvepra®, peginterferón alfa y ribavirina fueron fatiga, cefalea, prurito, astenia, enfermedad tipo influenza, insomnio, anemia, erupción cutánea, alopecia, irritabilidad y náuseas.

Interacciones:

Potenciales de otros fármacos para afectar a Daklinza®:

Daclatasvir es un sustrato de CYP3A4. Por lo tanto, los inductores moderados o potentes de CYP3A4 pueden disminuir los niveles plasmáticos y el efecto terapéutico de daclatasvir. Los inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, claritromicina, eritromicina, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pueden aumentar los niveles plasmáticos de daclatasvir.

Potencial de Daklinza® para afectar a otros fármacos:

Daclatasvir es un inhibidor del transportador de glicoproteína P (P-gp), el anión orgánico que transporta el polipéptido (OATP) 1B1 y 1B3, y la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP). La administración de Daklinza®. Puede aumentar la exposición sistémica a los productos medicinales que son sustratos de P-gp, OATP 1B1 o 1B3, o BCRP, que pueden aumentar o prolongar su efecto terapéutico y las reacciones adversas. Se debe tener precaución si el producto medicinal tiene un estrecho rango terapéutico.

Interacciones medicamentosas establecidas y potencialmente significativas:

Remítase a la respectiva información sobre prescripción para los otros agentes del régimen para obtener información sobre interacciones medicamentosas. Se deberá seguir la recomendación más conservadora.

Otros fármacos:

Sobre la base de los resultados de los estudios de interacciones medicamentosas, no se recomienda ningún ajuste de dosis cuando se administra Daklinza® con asunaprevir, ciclosporina, escitalopram, etinil estradiol+norgestimato, etinil estradiol+acetato de noretindrona, famotidina, metadona, midazolam, omeprazol, peginterferón alfa, ribavirina, simeprevir, sofosbuvir, tacrolimus o tenofovir.

Dosificación y Grupo Etario:

60 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimento.

Daklinza® debe administrarse en combinación con otros agentes.

Regímenes recomendados para pacientes que no recibieron tratamiento previo y para no respondedores a peginterferón alfa y ribavirina:

Genotipo del virus de la hepatitis C (VHC)	Tratamiento	Duración
Genotipo 1b	DAKLINZA® y SUNVEPRA®	24 semanas
Genotipo 1 ó 4	DAKLINZA®, SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina	24 semanas

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2014011660 generado por concepto emitido mediante Acta No. 21 de 2014, numeral 3.1.1.5., en el sentido de aclarar los siguientes ítems, teniendo en cuenta que los diseños de los estudios allegados, en su mayor parte son de etiqueta abierta y no aleatorizados:

¿Cuáles son las subpoblaciones de pacientes que se benefician de la terapia dual y de la terapia quaid?
Presentar una síntesis y análisis de las respuestas de los pacientes con polimorfismos NS5A en los diferentes ensayos clínicos.

Lo anterior para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica
Información para prescribir versión Diciembre 2014
Inserto versión Diciembre 20144
Se considere como nueva entidad química al principio activo Daclatasvir

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 21 de 2014, numeral 3.1.1.5., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada tableta contiene 33 mg de daclatasvir diclorhidrato equivalente a 30 mg de daclatasvir Cada tableta contiene 66 mg de daclatasvir diclorhidrato equivalente a 60 mg de daclatasvir

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Daklinza® (daclatasvir) es un inhibidor del complejo de replicación NS5A del virus de la hepatitis C (VHC) indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis), en combinación con:  Sunvepra® (Asunaprevir) para pacientes con infección causada por el genotipo 1b del VHC. No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con polimorfismo N5SA dado que no hay evidencia significativa de respuesta.  Sunvepra® (Asunaprevir), peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 ó 4 del VHC.

Advertencias y precauciones:

Estudios de daclatasvir en animales han mostrado toxicidad materna y del desarrollo. Daklinza® no se debe usar durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no usen métodos anticonceptivos. Se debe mantener el uso de métodos anticonceptivos efectivos durante 5 semanas después de completar la terapia con Daklinza®

Para mayor información ver la Información para prescribir e inserto para el paciente que se adjunta junto con este radicado

Interacciones:

Potenciales de otros fármacos para afectar a Daklinza®:

Potencial de Daklinza® para afectar a otros fármacos:

Interacciones medicamentosas establecidas y potencialmente significativas:

Otros fármacos:

Dosificación y Grupo Etario:

60 mg por vía oral una vez al día, con o sin alimento.

Daklinza® debe administrarse en combinación con otros agentes.

Regímenes recomendados para pacientes que no recibieron tratamiento previo y para no respondedores a peginterferón alfa y ribavirina:

Genotipo del virus de la hepatitis C (VHC)	Tratamiento	Duración
Genotipo 1b	DAKLINZA® y SUNVEPRA®	24 semanas
Genotipo 1 ó 4	DAKLINZA®, SUNVEPRA®, peginterferón alfa y ribavirina	24 semanas

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a la indicación conceptuada y reenviar el documento para su evaluación.

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo daclatasvir como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

La Sala recomienda en el momento de estudiar la protección tener en cuenta el literal c) del artículo 4 del Decreto 2085 de 2002.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales -

Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.5. SUNVEPRA® 100mg CÁPSULAS BLANDAS

Expediente : 20079427 Radicado: 2014083210/2014115341/2014165002 Fecha: 2014/12/12 Interesado: Bristol-Myers Squibb de Colombia S.A.

Fabricante: Catalent Pharma Solutions, LLC

Composición: Cada cápsula contiene 100 mg de asunaprevir

Forma farmacéutica: Cápsulas blandas

Indicaciones:

Sunvepra® (Asunaprevir) es un inhibidor de proteasa NS3/4A del virus de la Hepatitis C (VHC) indicado para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) en combinación con:

 Daklinza® (Daclatasvir), un inhibidor del complejo de replicación NS5A para pacientes con infección causada por el genotipo 1b del VHC.

 Daklinza®, peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 ó 4 del VHC”

Contraindicaciones:

Sunvepra® (asunaprevir) está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad a asunaprevir o a cualquier otro componente del producto. Las contraindicaciones a otros agentes del régimen también se aplican a la terapia con asunaprevir. Asunaprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja mujer está embarazada. Contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo o enfermedad hepática descompensada. Contraindicado en combinación con inhibidores o inductores potentes o moderados de la enzima 3A4 del citocromo P450, tioridazina (un sustrato de CYP2D6 para el cual concentraciones elevadas en plasma son asociadas con arritmias ventriculares graves y muerte súbita) e inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 ó 2B1.

Advertencias y Precauciones:

Sunvepra® (asunaprevir) no debe administrarse como monoterapia. Las enzimas del hígado deben ser monitoreadas al menos una vez cada 2 semanas durante las primeras 12 semanas de tratamiento, y cada 4 semanas hasta la finalización del tratamiento. Las pacientes deben tener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar el tratamiento con peginterferón alfa y ribavirina, usar por lo menos 2 métodos efectivos de anticoncepción y tener pruebas de embarazo mensualmente. Sunvepra® en combinación con Daklinza® no debe usarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos

Reacciones adversas:

Las reacciones adversas más frecuentes (10%) observadas con Sunvepra® en combinación con Daklinza® fueron dolor de cabeza y fatiga. Las reacciones adversas más frecuentes (15%) observadas con SunvepraTM en combinación con Daklinza®, peginterferón alfa y ribavirina fueron fatiga, dolor de cabeza, prurito, astenia, enfermedad similar a influenza, insomnio, anemia, erupción cutánea, alopecia, irritabilidad y náuseas.

Potencial de hepatotoxicidad: Las elevaciones en ALT y AST fueron observadas en ensayos clínicos fase 2 y 3 de regímenes conteniendo Sunvepra. En algunos casos, las elevaciones en ALT/AST estuvieron acompañadas de disfunción hepática, con o sin pirexia o eosinofilia. Puede ocurrir daño hepático grave inducido por fármacos con regímenes que contienen Sunvepra, como fue observado en un paciente con cirrosis en la semana 6 de tratamiento en un ensayo clínico de asunaprevir y daclatasvir combinado con un inhibidor en investigación NS5B del VHC no nucleósido.

Interacciones:

Potencial de que otros medicamentos afecten a Sunvepra®

CYP3A está involucrada en la eliminación de asunaprevir. Por lo tanto, los inductores moderados o potentes de CYP3A pueden reducir los niveles plasmáticos de asunaprevir, y los inhibidores moderados o potentes de CYP3A pueden incrementar los niveles plasmáticos de asunaprevir. El OATP 1B1, y en menor medida, el 2B1 están involucrados en la distribución hepática de asunaprevir. Por consiguiente, los inhibidores del transporte mediado por el polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP, por su sigla en inglés) pueden incrementar las concentraciones plasmáticas de asunaprevir y reducir su efecto terapéutico al disminuir la distribución al hígado.

Potencial de que Sunvepra® afecte a otros medicamentos:

Asunaprevir es un inhibidor moderado de CYP2D6, un inhibidor de OATP 1B1/1B3 y del transporte mediado por el trasportador de glicoproteína P (P-gp), y un inductor débil de CYP3A. Se debe tener precaución al administrar Sunvepra® con sustratos de estas enzimas o transportadores, y realizar un monitoreo clínico estrecho de los resultados terapéuticos deseados y las reacciones adversas.

Interacciones medicamentosas establecidas y potencialmente significativas: Se debe consultar los datos sobre interacciones medicamentosas en la respectiva información sobre prescripción de los otros agentes contenidos en el régimen. Se debe seguir la recomendación más conservadora.

Otros medicamentos: Sobre la base de los resultados de los estudios de interacciones medicamentosas, no se recomienda ajustar la dosis cuando se administra Sunvepra® con daclatasvir, escitalopram, buprenorfina/naloxona, metadona, peginterferón alfa, ribavirina, sertralina, cafeína y otros sustratos de CYP1A2, losartan y otros sustratos de CYP2C9, u omeprazol y otros sustratos de CYP2C19.

No se prevé interacción clínicamente importante para asunaprevir ni para los siguientes medicamentos concomitantes: inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la transcriptasa inversa (INTR, como tenofovir o lamivudina), rilpivirina, raltegravir, dolutegravir, enfuvirtida, maraviroc, azitromicina, warfarina, inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE-5) (como sildenafil), inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) (como enalapril), amiodarona, disopiramida, quinidina, famoridina o antiácidos.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis recomendada de Sunvepra® es de 100mg por vía oral, dos veces al día, con o sin alimentos. Sunvepra® se debe administrar en combinación con Daklinza® o con Daklinza®, peginterferón alfa y ribavirina.

En la siguiente tabla se muestran los regímenes recomendados y la duración del tratamiento:

Genotipo del VHCa	Tratamiento	Duración
Genotipo 1b	SUNVEPRA® y DAKLINZA®	24 semanas
Genotipo 1 ó 4	SUNVEPRA®, DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina	24 semanas

Daño renal:

Para pacientes con daño renal severo [depuración de creatinina (CrCl) menor a 30 mL/min] que no están recibiendo hemodiálisis, la dosis recomendada de Sunvepra es 100 mg una vez al día. No se requiere ajuste de la dosis de Sunvepra para la mayoría de pacientes con daño renal incluyendo aquellos que reciben hemodiálisis o aquellos con daño renal leve o moderado (CrCl 30 mL/min or mayor).

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al Auto No. 2014010939 generado por concepto emitido mediante Acta No. 21 de 2014, numeral 3.1.1.6., en el sentido de aclarar los siguientes ítems, teniendo en cuenta que los diseños de los estudios allegados, en su mayor parte son de etiqueta abierta y no aleatorizados:

¿Cuáles son las subpoblaciones de pacientes que se benefician de la terapia dual y de la terapia quaid?
Presentar una síntesis y análisis de las respuestas de los pacientes con polimorfismos NS5A en los diferentes ensayos clínicos.

Lo anterior para continuar con la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

-Evaluación farmacológica -Información para prescribir versión Nov. 2014 -Inserto versión Nov. 2014 -Considere como nueva entidad química al principio activo asunaprevir

CONCEPTO:

Composición: Cada cápsula contiene 100 mg de asunaprevir

Forma farmacéutica: Cápsulas blandas

Indicaciones:

Sunvepra® (Asunaprevir) es un inhibidor de proteasa NS3/4A del virus de la Hepatitis C (VHC) indicado como alternativo para el tratamiento de la infección crónica por el VHC en adultos con enfermedad hepática compensada (incluyendo cirrosis) en combinación con:

 Daklinza® (Daclatasvir), para pacientes con infección causada por el genotipo 1b del VHC. No se recomienda el uso de esta combinación en pacientes con polimorfismo N5SA dado que no hay evidencia significativa de respuesta.  Daklinza®, peginterferón alfa y ribavirina para pacientes con infección causada por el genotipo 1 ó 4 del VHC.

Contraindicaciones:

Asunaprevir en combinación con peginterferón alfa y ribavirina está contraindicado en mujeres embarazadas y en hombres cuya pareja mujer está embarazada. Contraindicado en pacientes con daño hepático moderado o severo o enfermedad hepática descompensada. Contraindicado en combinación con inhibidores o inductores potentes o moderados de la enzima 3A4 del citocromo P450, tioridazina (un sustrato de CYP2D6 para el cual concentraciones elevadas en plasma son asociadas con arritmias ventriculares graves y muerte súbita) e inhibidores potentes del polipéptido transportador de aniones orgánicos (OATP) 1B1 ó 2B1.

Advertencias y Precauciones:

Sunvepra® en combinación con Daklinza® no debe usarse durante el embarazo o en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos

Reacciones adversas:

Puede ocurrir daño hepático grave inducido por fármacos con regímenes que contienen Sunvepra, como fue observado en un paciente con cirrosis en la semana 6 de tratamiento en un ensayo clínico de asunaprevir y daclatasvir combinado con un inhibidor en investigación NS5B del VHC no nucleósido.

Interacciones:

Potencial de que otros medicamentos afecten a Sunvepra®

Potencial de que Sunvepra® afecte a otros medicamentos:

Dosificación y Grupo Etario:

En la siguiente tabla se muestran los regímenes recomendados y la duración del tratamiento:

Genotipo del VHCa	Tratamiento	Duración
Genotipo 1b	SUNVEPRA® y DAKLINZA®	24 semanas
Genotipo 1 ó 4	SUNVEPRA®, DAKLINZA®, peginterferón alfa y ribavirina	24 semanas

Daño renal:

Vía de Administración: Oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

Norma Farmacológica: 4.1.3.0.N10

Adicionalmente, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a la indicación conceptuada.

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo asunaprevir como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

La Sala recomienda en el momento de estudiar la protección tener en cuenta el literal c) del artículo 4 del Decreto 2085 de 2002.

3.1.1.6. POMALYST

Expediente : 20086750 Radicado: 2014163559

Fecha: 2014/12/11 Interesado: Tecnofarma S.A Fabricante: Celgene International Sarl

Composición: Cada cápsula contiene 1mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg

Forma farmacéutica: Cápsula contiene 1mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg de pomalidomida

Indicaciones: Pomalyst en combinación con dexametasona está indicado en el tratamiento de los pacientes adultos con mieloma múltiple resistente al tratamiento y recidivante que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan experimentado una progresión de la enfermedad en el último tratamiento.

Contraindicaciones: Embarazo.

Mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo.

Pacientes varones incapaces de seguir o cumplir las medidas anticonceptivas requeridas.

Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes

Precauciones y advertencias: Teratogenicidad

Pomalidomida no debe tomarse durante el embarazo ya que es esperable un efecto teratogénico. Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida.

Talidomida es un teratógeno conocido en humanos, que causa defectos congénitos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis.

Todas las pacientes deben cumplir las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo a menos que exista evidencia fiable de que la paciente no tiene capacidad de gestación.

Criterios para definir a las mujeres que no tienen capacidad de gestación Se considera que una paciente o la pareja de un paciente varón no tiene capacidad de gestación si cumple por lo menos uno de los siguientes criterios: Edad ≥50 años y con amenorrea natural durante ≥2 años*.

Insuficiencia ovárica prematura confirmada por un ginecólogo especialista.

Salpingooforectomía bilateral o histerectomía previas.

Genotipo XY, síndrome de Turner, agenesia uterina. *La amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico o durante la lactancia no descarta la capacidad de gestación.

Asesoramiento En mujeres con capacidad de gestación, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación:

Comprende el riesgo teratogénico esperado para el feto.

Comprende la necesidad de utilizar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, desde 4 semanas antes de iniciar el tratamiento, durante la duración completa del mismo y 4 semanas después de finalizarlo.

Incluso si una mujer con capacidad de gestación tiene amenorrea, debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz.

Debe ser capaz de cumplir las medidas anticonceptivas eficaces.

Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de consultar rápidamente a un especialista si hay riesgo de embarazo.

Comprende la necesidad de comenzar a utilizar métodos anticonceptivos tan pronto como se le dispense pomalidomida y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Comprende la necesidad de realizar pruebas de embarazo y acepta hacérselas cada 4 semanas, excepto en el caso de que se halla sometido previamente a una ligadura de trompas de eficacia confirmada.

Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociadas al uso de pomalidomida.

El médico prescriptor debe comprobar que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación:

La paciente cumple las condiciones del Programa de Prevención de Embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado.

La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente.

En el caso de pacientes varones que toman pomalidomida, los datos farmacocinéticos han demostrado que pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben cumplir los siguientes requisitos:

Comprende el riesgo teratogénico esperado si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación.

Comprende la necesidad del uso de preservativos si tiene relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación que no utiliza métodos anticonceptivos eficaces, durante el tratamiento y durante los 7 días posteriores a la interrupción de la dosis y/o el cese del tratamiento. Los varones vasectomizados deben utilizar preservativos si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada ya que la pomalidomida puede estar presente en el semen aún en ausencia de espermatozoides.

Comprende que si su pareja se queda embarazada mientras él está tomando pomalidomida o durante los 7 días posteriores a la suspensión del tratamiento con pomalidomida, debe informar inmediatamente a su médico y es recomendable derivar a su pareja a un médico especialista o con experiencia en teratología para su evaluación y asesoramiento.

Anticoncepción Las mujeres con capacidad de gestación deben usar dos (2) métodos anticonceptivos eficaces desde 4 semanas antes del tratamiento, durante el tratamiento y hasta 4 semanas después del tratamiento con pomalidomida, e incluso en el caso de interrupción de la administración, a menos que la paciente se comprometa a mantener una abstinencia sexual absoluta y continua, que será confirmada mensualmente. Si la paciente no utiliza dos (2) métodos anticonceptivos eficaces, debe ser derivada a un profesional sanitario debidamente capacitado con objeto de que reciba asesoramiento para empezar a utilizar métodos anticonceptivos.

Los siguientes métodos pueden considerarse ejemplos de métodos anticonceptivos adecuados: Dispositivo intrauterino (DIU) Sistema de liberación intrauterino de levonorgestrel Sistemas “depot” de liberación de acetato de medroxiprogesterona Ligadura de trompas

Relaciones sexuales sólo con varones vasectomizados; la eficacia de la vasectomía debe confirmarse mediante dos análisis de semen negativos

Inhibidores de la ovulación que contienen progestágeno solo (p. ej. desogestrel)

Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso (TEV) en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados. Si una paciente está tomando anticonceptivos orales combinados, debe cambiar a uno de los métodos anticonceptivos eficaces enumerados anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4 a 6 semanas después de suspender el tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona.

Los dispositivos intrauterinos y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos.

La colocación de dispositivos intrauterinos de liberación de cobre no está recomendada, debido al potencial riesgo de infección en el momento de su colocación y a la pérdida de sangre menstrual, que pueden suponer un peligro para las pacientes con neutropenia grave o trombocitopenia grave.

Pruebas de embarazo Las mujeres con capacidad de gestación deben efectuarse pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 50 mUI/ml bajo supervisión médica y conforme a la práctica habitual, tal como se explica a continuación. Este requisito incluye a las mujeres con capacidad de gestación que practican una abstinencia sexual absoluta y continua.

Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día. Pomalidomida se debe dispensar a las mujeres con capacidad de gestación en un plazo de siete días tras la prescripción.

Antes de iniciar el tratamiento Debe efectuarse una prueba de embarazo bajo supervisión médica durante la consulta, en el momento de prescribir pomalidomida o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor, siempre que la paciente haya estado usando dos (2) métodos anticonceptivos eficaces durante al menos 4 semanas. La prueba debe garantizar que la paciente no esté embarazada cuando inicie el tratamiento con pomalidomida.

Seguimiento y finalización del tratamiento:

Se debe repetir cada 4 semanas una prueba de embarazo bajo supervisión médica, y realizar otra 4 semanas después de la finalización del tratamiento, excepto en el caso de que la paciente se halla sometido a una ligadura de trompas de eficacia confirmada. Estas pruebas de embarazo deben efectuarse el mismo día de la consulta en que se prescriba el medicamento o en los tres días anteriores a la visita al médico prescriptor.

Varones:

Pomalidomida está presente en el semen humano durante el tratamiento. Como medida de precaución, y teniendo en cuenta las poblaciones especiales con un tiempo de eliminación potencialmente prolongado, como la insuficiencia renal, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida, incluyendo a aquellos que se hayan sometido a una vasectomía, deben usar preservativos durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 7 días después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Los pacientes varones no deben donar semen o esperma durante el tratamiento (periodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 7 días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.

Precauciones adicionales: Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al final del tratamiento.

Los pacientes no deben donar sangre, semen o esperma durante el tratamiento (períodos de interrupción de la dosis incluidos) ni en el plazo de 7 días después de la suspensión del tratamiento con pomalidomida.

Material educativo, restricciones de prescripción y dispensación Con objeto de ayudar a los pacientes a evitar la exposición fetal a pomalidomida, el Titular de la Autorización de Comercialización distribuirá material educativo a los profesionales sanitarios, destinado a reforzar las advertencias acerca de la teratogenicidad esperada de pomalidomida y a proporcionar asesoramiento sobre anticoncepción antes de iniciar el tratamiento y sobre la necesidad de realizar pruebas de embarazo. El médico debe informar a la paciente acerca del riesgo teratogénico esperado y de las estrictas medidas de prevención de embarazo, especificadas en el Programa de Prevención de Embarazo así como proporcionar a la paciente un folleto informativo adecuado, una tarjeta de paciente y/o una herramienta equivalente conforme al sistema nacional implementado de tarjeta del paciente. Se ha implementado un sistema de distribución nacional controlado.

El sistema de distribución controlada incluye el uso de una tarjeta del paciente y/o un herramienta equivalente para el control de la prescripción y/o dispensación, así como la recogida de datos detallados en relación con la indicación terapéutica, para monitorizar el uso en una indicación no autorizada dentro del territorio nacional. Idealmente, la prueba de embarazo, la prescripción y la dispensación deben realizarse el mismo día. La dispensación de pomalidomida en mujeres con capacidad de gestación debe hacerse dentro de los 7 días de prescripción y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo supervisada por un médico. Las prescripciones a mujeres con capacidad de gestación deben tener una cantidad máxima de una (1) caja/frasco y las prescripciones para el resto de pacientes pueden tener una cantidad máxima de dos (2) cajas/frascos.

Eventos hematológicos La reacción adversa hematológica de Grado 3 o 4 notificada con mayor frecuencia en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario fue la neutropenia, seguido de anemia y trombocitopenia. Se debe monitorizar a los pacientes en busca de posibles reacciones adversas hematológicas, especialmente neutropenia. Se debe advertir a los pacientes que informen rápidamente acerca de los episodios febriles que presenten. Los médicos deben estar atentos a los signos de hemorragia en los pacientes, incluyendo epistaxis, especialmente en el caso de medicación concomitante conocida por aumentar el riesgo de sangrado. Debe efectuarse a los pacientes un hemograma completo semanal en el momento basal, durante las primeras 8 semanas y después mensualmente. Puede ser necesaria una modificación de la dosis. Los pacientes pueden requerir el uso de hemoderivados y/o factores de crecimiento.

Eventos tromboembólicos Se han observado eventos tromboembólicos venosos (predominantemente trombosis venosa profunda y embolia pulmonar) y eventos trombóticos arteriales en pacientes tratados con pomalidomida en combinación con dexametasona. Los pacientes con factores de riesgo conocidos de tromboembolismo, incluida una trombosis previa, deben estar estrechamente monitorizados. Se deben tomar medidas para intentar minimizar todos los factores de riesgo modificables (p. ej. tabaquismo, hipertensión e hiperlipidemia). Se aconseja a médicos y pacientes que estén atentos a los signos y síntomas de tromboembolismo. Se debe advertir a los pacientes que soliciten atención médica si presentan síntomas como respiración entrecortada, dolor torácico o edema de las extremidades. Es recomendable el uso de terapia anticoagulante (si no está contraindicada), como el ácido acetilsalicílico, warfarina, heparina o clopidogrel, especialmente en pacientes con factores de riesgo trombótico adicionales. Después de una cuidadosa evaluación de los factores de riesgo subyacentes del paciente individual, se debe tomar una decisión respecto al uso de medidas profilácticas. En los estudios clínicos los pacientes recibieron ácido aceltilsalicílico profiláctico o terapia antitrombótica alternativa. El uso de agentes eritropoyéticos conlleva un riesgo de eventos trombóticos incluyendo tromboembolismo. Por lo tanto, deben emplearse con precaución los agentes eritropoyéticos así como otros agentes que puedan aumentar el riesgo de eventos tromboembólicos.

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con neuropatía periférica en curso de Grado ≥2. Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Disfunción cardíaca significativa Se excluyó de los estudios clínicos con pomalidomida a los pacientes con una disfunción cardíaca significativa (insuficiencia cardíaca congestiva [Clase III o IV de la NY Heart Association]; infarto de miocardio dentro de los 12 meses desde el inicio del estudio; angina de pecho inestable o mal controlada). Se deben adoptar las precauciones adecuadas al considerar el tratamiento de estos pacientes con pomalidomida.

Síndrome de lisis tumoral Puede producirse un síndrome de lisis tumoral. Los pacientes con mayor riesgo de sufrir un síndrome de lisis tumoral son aquellos que presentan una carga tumoral elevada antes del tratamiento. Se debe monitorizar estrechamente a estos pacientes y se deben adoptar las precauciones adecuadas.

Segundas neoplasias malignas primarias Se han notificado segundas neoplasias malignas primarias en pacientes en tratamiento con pomalidomida. Los médicos deben evaluar cuidadosamente a los pacientes antes y durante el tratamiento, utilizando pruebas estándar de detección de cáncer por si aparecieran segundas neoplasias malignas primarias e instaurar el tratamiento indicado.

Reacciones alérgicas Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves asociadas a talidomida o lenalidomida. Estos pacientes pueden presentar un mayor riesgo de reacciones de hipersensibilidad y no deben tomar pomalidomida.

Mareo y confusión

Se han notificado mareo y estados de confusión con pomalidomida. Los pacientes deben evitar las situaciones en que el mareo o la confusión puedan representar un problema y no tomar otros medicamentos que puedan causar mareo o confusión sin solicitar antes consejo médico.

Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas

La influencia de Pomalyst sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas es pequeña o moderada. Se han notificado casos de fatiga, disminución del nivel de conciencia, confusión y mareo relacionados con el uso de pomalidomida. Si notan estos efectos, se debe advertir a los pacientes de que no deben conducir automóviles, utilizar máquinas o realizar cualquier actividad peligrosa durante su tratamiento con pomalidomida.

Reacciones adversas:

Resumen del perfil de seguridad

Las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en los estudios clínicos han sido los trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo anemia (45,7 %), neutropenia (45,3 %) y trombocitopenia (27 %); trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga (28,3 %), pirexia (21 %) y edema periférico (13 %); e infecciones e infestaciones incluyendo neumonía (10,7 %). Las reacciones adversas relacionadas con neuropatía periférica fueron notificadas en el 12,3 % de los pacientes y las reacciones adversas de embolismo o tromboembolismo venoso fueron notificadas en el 3,3 % de los pacientes. Las reacciones adversas de grado 3 o 4 más frecuentes estaban relacionadas con trastornos de la sangre y del sistema linfático, incluyendo neutropenia (41,7 %), anemia (27 %) y trombocitopenia (20,7 %); infecciones e infestaciones, incluyendo neumonía (9 %); y trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración, incluyendo fatiga (4,7 %), pirexia (3 %) y edema periférico (1,3 %). La reacción adversa grave notificada con mayor frecuencia fue la neumonía (9,3 %). Otras reacciones adversas graves notificadas incluyen neutropenia febril (4,0 %), neutropenia (2,0 %), trombocitopenia (1,7 %) y reacciones adversas de TEV (1,7 %).

Se observó que las reacciones adversas tendían a ocurrir con mayor frecuencia dentro de los primeros 2 ciclos de tratamiento con pomalidomida.

Lista tabulada de reacciones adversas En el estudio aleatorizado CC-4047-MM-003, un total de 302 pacientes con mieloma múltiple en recaída y refractario fueron tratados con 4 mg de pomalidomida administrada una vez al día durante 21 días en cada ciclo de 28 días, en combinación con una dosis baja semanal de dexametasona.

Las reacciones adversas observadas en los pacientes tratados con pomalidomida y dexametasona se incluyen a continuación, según el sistema de clasificación por órganos y la frecuencia (SOC por sus siglas en inglés) para todas las reacciones adversas y para las reacciones adversas de Grado 3 o 4.

Las frecuencias de las reacciones adversas son las notificadas en el grupo de pomalidomida más dexametasona del estudio CC-4047-MM-003 (n=302). Las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad dentro de cada intervalo de SOC (por sus siglas en inglés) y de frecuencia. Las frecuencias se definen, según las guías actuales, como: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100 a < 1/10) y poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100).

Clasificación de órganos del sistema MedDRA / Término preferido Todas las reacciones adversas/Frecuencia Reacciones adversas de Grado 3- 4/Frecuencia

Infecciones e infestaciones Muy frecuentes Neumonía

Frecuentes Sepsis neutropénica Bronconeumonía Bronquitis Infección del tracto respiratorio Infección del tracto respiratorio superior Nasofaringitis

Frecuentes Sepsis neutropénica Neumonía Bronconeumonía Infección del tracto respiratorio Infección del tracto respiratorio superior

Poco frecuentes Bronquitis Trastornos de la sangre y del sistema linfático Muy frecuentes Neutropenia Trombocitopenia Leucopenia Anemia

Frecuentes Neutropenia febril Muy frecuentes Neutropenia Trombocitopenia Anemia

Frecuentes Neutropenia febril Leucopenia Trastornos del metabolismo y de la nutrición Muy frecuentes Disminución del apetito

Frecuentes Hiperpotasemia Hiponatremia

Poco frecuentes Disminución del apetito Trastornos psiquiátricos Frecuentes Estado de confusión Frecuentes Estado de confusión

Clasificación de órganos del sistema MedDRA / Término preferido Todas las reacciones adversas/Frecuencia Reacciones adversas de Grado 3- 4/Frecuencia

Trastornos del sistema nervioso Frecuentes Disminución del nivel de conciencia Neuropatía sensitiva periférica Mareo Temblor Frecuentes Disminución del nivel de conciencia

Poco frecuentes Neuropatía sensitiva periférica Mareo Temblor

Trastornos del oído y del laberinto Frecuentes Vértigo

Frecuentes Vértigo

Trastornos cardíacos Frecuentes Trombosis venosa profunda

Poco frecuentes Trombosis venosa profunda

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos Muy frecuentes Disnea Tos

Frecuentes Embolia pulmonar

Frecuentes Disnea

Poco frecuentes Embolia pulmonar Tos

Trastornos gastrointestinales

Muy frecuentes Diarrea Náuseas Estreñimiento

Frecuentes Vómitos

Frecuentes Diarrea Vómitos Estreñimiento

Poco frecuentes Náuseas Trastornos hepatobiliares Poco frecuentes Hiperbilirrubinemia

Poco frecuentes Hiperbilirrubinemia

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo Frecuentes Erupción Prurito Frecuentes Erupción

Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo Muy frecuentes Dolor óseo Espasmos musculares

Frecuentes Dolor óseo

Poco frecuentes Espasmos musculares

Clasificación de órganos del sistema MedDRA / Término preferido Todas las reacciones adversas/Frecuencia Reacciones adversas de Grado 3- 4/Frecuencia

Trastornos renales y urinarios Frecuentes Insuficiencia renal Retención urinaria

Frecuentes Insuficiencia renal

Poco frecuentes Retención urinaria

Trastornos del aparato reproductor y de la mama

Frecuentes Dolor pélvico Frecuentes Dolor pélvico Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración Muy frecuentes Fatiga Pirexia Edema periférico

Frecuentes Fatiga Pirexia Edema periférico

Exploraciones complementarias Frecuentes Disminución del recuento de neutrófilos Disminución del recuento de leucocitos Disminución del recuento de plaquetas Aumento de la alanina aminotransferasa Frecuentes Disminución del recuento de neutrófilos Disminución del recuento de leucocitos Disminución del recuento de plaquetas Aumento de la alanina aminotransferasa

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Teratogenicidad Pomalidomida está relacionada estructuralmente con talidomida. Talidomida es un principio activo con acción teratogénica conocida en humanos, que causa defectos de nacimiento graves que pueden poner en peligro la vida del niño. Pomalidomida tiene un efecto teratogénico en ratas y conejos cuando se administra durante el periodo de mayor organogénesis. Si se toma pomalidomida durante el embarazo, se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en los seres humanos.

Neutropenia y trombocitopenia El 45,3 % de los pacientes que recibieron pomalidomida más dosis bajas de dexametasona (Pom + LD-Dex) experimentó neutropenia, frente al 19,5 % de los pacientes que recibieron dosis altas de dexametasona (HD-Dex). La neutropenia fue de grado 3 o 4 en un 41,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente al 14,8 % de los que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la neutropenia fue grave en una minoría (2,0 % de los pacientes), no tuvo como consecuencia la suspensión del tratamiento, y se asoció con la interrupción del tratamiento en un 21,0 % de los pacientes y con una reducción de la dosis en un 7,7 % de los pacientes.

El 6,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó neutropenia febril (NF), frente a ninguno de aquellos que recibieron HD-Dex. Todos los casos fueron notificados como de grado 3 o 4. La NF fue notificada como grave en un 4,0 % de los pacientes. Asimismo, la NF se asoció con una interrupción de la dosis en un 3,7 % de los pacientes, con una reducción de la dosis en un 1,3 % de los pacientes y con ningún caso de suspensión del tratamiento.

El 27,0 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó trombocitopenia frente a un 26,8 % de los pacientes que recibieron HD-Dex. La trombocitopenia fue de grado 3 o 4 en un 20,7 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente a un 24,2 % de los que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, la trombocitopenia fue grave en un 1,7 % de los pacientes, conllevó una reducción de la dosis en un 6,3 % de los pacientes, una interrupción de la dosis en un 8 % de los pacientes y la suspensión del tratamiento en un 0,7 % de los pacientes.

Infección La infección fue la toxicidad no hematológica más frecuente, con una incidencia del 55,0 % en los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex frente al 48,3 % en los pacientes que recibieron HD-Dex. Aproximadamente la mitad de dichas infecciones fueron de grado 3 o 4; un 24,0 % en los pacientes tratados con Pom + LD-Dex y un 22,8 % en los pacientes tratados con HD-Dex.

Entre los pacientes tratados con Pom + LD-Dex las infecciones notificadas con mayor frecuencia fueron la neumonía y la infección del tracto respiratorio superior (en un 10,7 % y un 9,3 % de los pacientes, respectivamente); con un 24,3 % de las infecciones notificadas clasificadas como graves o mortales (grado 5) en el 2,7 % de los pacientes tratados. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex las infecciones conllevaron la suspensión de la dosis en un 2,0 % de los pacientes, la interrupción del tratamiento en un 14,3 % de los pacientes y la reducción de la dosis en un 1,3 % de los pacientes.

Eventos tromboembólicos El 3,3 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex y un 2,0 % de los pacientes que recibieron HD-Dex experimentaron un embolismo o tromboembolismo venoso. El 1,3 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó reacciones de grado 3 o 4 frente a ningún caso entre los pacientes que recibieron HD-Dex. En los pacientes tratados con Pom + LD-Dex, el TEV se notificó como grave en el 1,7 %, no se notificó ninguna reacción adversa mortal en los estudios clínicos y el TEV no se asoció con suspensión de la dosis.

La profilaxis con ácido acetilsalicílico (y otros anticoagulantes en pacientes de alto riesgo) fue obligatoria para todos los pacientes participantes en los estudios clínicos. Se recomienda terapia anticoagulante (a no ser que esté contraindicada).

Neuropatía periférica Se excluyó de los estudios clínicos a los pacientes con neuropatía periférica en curso de grado ≥2. El 12,3 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentaron una neuropatía periférica, la mayoría de grado 1 o 2, frente a un 10,7 % de los pacientes que recibieron HD-Dex. El 1,0 % de los pacientes que recibieron Pom + LD-Dex experimentó reacciones de grado 3 o 4 frente al 1,3 % de los pacientes que recibieron HD-Dex. En los estudios clínicos, ninguna de las neuropatías periféricas se notificó como grave en los pacientes tratados con Pom + LD-Dex y la neuropatía periférica condujo a la suspensión de la dosis en un 0,3 % de los pacientes.

La mediana del tiempo hasta la aparición de la neuropatía fue de 2,1 semanas, con una variación de 0,1 a 48,3 semanas. La mediana del tiempo hasta la aparición fue inferior en los pacientes que recibieron HD-Dex comparado con los pacientes tratados con Pom+LD- Dex (1,3 semanas frente a 2,1 semanas).

La mediana del tiempo hasta la desaparición de los síntomas fue de 22,4 semanas en los pacientes que recibieron Pom+LD-Dex y de 13,6 semanas en los pacientes que recibieron HD-Dex. El límite inferior del intervalo de confianza del 95 % fue de 5,3 semanas en los pacientes tratados con Pom+LD-Dex y de 2,0 semanas en los pacientes que recibieron HD-Dex.

Notificación de efectos adversos Si experimenta cualquier tipo de efecto adverso, consulte a su médico, farmacéutico o enfermero, incluso si se trata de posibles efectos adversos que no aparecen en este prospecto. También puede comunicarlos directamente. Mediante la comunicación de efectos adversos usted puede contribuir a proporcionar más información sobre la seguridad de este medicamento.

Interacciones:

Efecto de Pomalyst sobre otros medicamentos No se espera que pomalidomida pueda causar interacciones medicamentosas farmacocinéticas clínicamente relevantes debido a la inhibición o inducción de la isoenzima P450, o inhibición de transportadores cuando se administra de forma concomitante con sustratos de estas enzimas o transportadores. No se ha evaluado clínicamente el potencial de estas interacciones medicamentosas, incluyendo el posible impacto de pomalidomida en la farmacocinética de los anticonceptivos orales combinados.

Efecto de otros medicamentos sobre Pomalyst Pomalidomida se metaboliza parcialmente por CYP1A2 y CYP3A4/5.También es un sustrato de la glicoproteína P. La administración concomitante de pomalidomida con ketoconazol, inhibidor potente del CYP3A4/5 y de la Gp-P, o con el inductor potente del CYP3A4/5, carbamazepina, no demostró ningún efecto clínicamente relevante a la exposición a pomalidomida. La administración concomitante de pomalidomida con el inhibidor potente del CYP1A2 fluvoxamina en presencia de ketoconazol, incrementó la exposición a pomalidomida en un 104 %, con un intervalo de confianza del 90 % [del 88 % al 122 %], frente a pomalidomida más ketoconazol. Se debe vigilar de cerca a los pacientes por la aparición de reacciones adversas, si se administran inhibidores potentes del CYP1A2 (p. ej., ciprofloxacino, enoxacino y fluvoxamina) de forma concomitante con pomalidomida.

Dexametasona La administración concomitante de múltiples dosis de hasta 4 mg de pomalidomida con dexametasona de 20 mg a 40 mg (un inductor leve a moderado de varias enzimas CYP, incluido el CYP3A) en pacientes con mieloma múltiple no tuvo ningún efecto sobre la farmacocinética de pomalidomida frente a pomalidomida administrada sola.

Se desconoce el efecto de dexametasona sobre la warfarina. Se aconseja realizar una monitorización rigurosa de la concentración de warfarina durante el tratamiento.

Fertilidad, embarazo y lactancia: Mujeres con capacidad de gestación / Anticonceptivos en varones y mujeres Las mujeres con capacidad de gestación deben utilizar dos (2) métodos anticonceptivos efectivos. Si una mujer tratada con pomalidomida se queda embarazada, se debe suspender el tratamiento y derivar a la paciente a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Si un paciente varón toma pomalidomida y su pareja se queda embarazada, se recomienda derivar a la mujer a un médico especialista o con experiencia en teratología, para su evaluación y asesoramiento. Pomalidomida está presente en el semen humano. Como medida de precaución, todos los pacientes varones que tomen pomalidomida deben usar preservativos durante todo el tratamiento, durante la interrupción de la administración y hasta 7 días después del final del tratamiento, si su pareja está embarazada o tiene capacidad de gestación y no está usando ningún método anticonceptivo.

Embarazo Se espera un efecto teratogénico de pomalidomida en humanos. Pomalidomida está contraindicada durante el embarazo y en mujeres con capacidad de gestación, a menos que se cumplan todas las condiciones para la prevención del embarazo.

Lactancia Se desconoce si pomalidomida se excreta en la leche materna. Se detectó la presencia de pomalidomida en la leche de ratas que estaban siendo amamantadas tras administrar el medicamento a la madre. Debido a las posibles reacciones adversas en lactantes asociadas a pomalidomida, se debe decidir si es necesario suspender la lactancia o suspender el tratamiento tras considerar la importancia del tratamiento para la madre.

Fertilidad Se sabe que pomalidomida tiene un efecto negativo sobre la fertilidad y que es teratogénica en los animales. Tras su administración a conejas embarazadas, pomalidomida atravesó la placenta y se detectó en la sangre fetal.

Carcinogénesis, mutagénesis y fertilidad: Datos preclínicos sobre seguridad

Estudios de toxicidad de dosis repetidas La administración crónica de pomalidomida en ratas en dosis de 50, 250 y 1000 mg/kg/día durante 6 meses fue bien tolerada. No se detectó ningún efecto adverso hasta los 1000 mg/kg/día (una tasa de exposición 175 veces más elevada que la dosis clínica de 4 mg).

Se evaluó pomalidomida en monos en estudios de dosis repetidas de hasta 9 meses de duración. En estos estudios, los monos mostraron una mayor sensibilidad a los efectos de pomalidomida que las ratas. Las toxicidades primarias observadas en monos estuvieron relacionadas con los sistemas hematopoyético/linforreticular. En el estudio de 9 meses en monos con dosis de 0,05, 0,1 y 1 mg/kg/día se observó morbilidad y eutanasia temprana de 6 animales a dosis de 1 mg/kg/día que fueron atribuidas a los efectos inmunosupresores (infección por estafilococos, reducción de los linfocitos en sangre periférica, inflamación crónica del intestino grueso, reducción histológica de los linfocitos e hipocelularidad de la médula ósea) a exposiciones elevadas de pomalidomida (15 veces la tasa de exposición comparada con una dosis clínica de 4 mg). Dichos efectos inmunosupresores provocaron la eutanasia temprana de 4 monos debido a su mal estado de salud (heces líquidas, inapetencia, ingesta de alimentos reducida y pérdida de peso); la evaluación histopatológica de estos animales demostró inflamación crónica del intestino grueso y atrofia vellosa del intestino delgado. Se observó infección por estafilococos en 4 monos; 3 de éstos respondieron al tratamiento con antibióticos y uno murió sin tratamiento. Además, resultados consistentes con la leucemia mielógena aguda llevaron a la eutanasia de un mono; las observaciones clínicas y la patología clínica y/o alteraciones de la médula ósea observadas en este animal eran consistentes con inmunosupresión. La proliferación mínima o leve en los conductos biliares con incrementos asociados de la ALP y de la GGT también se observaron a dosis de 1 mg/kg/día. La evaluación de los animales recuperados indicó que todos los resultados relacionados con el tratamiento eran reversibles a las 8 semanas del cese de la administración, excepto la proliferación de los conductos biliares intrahepáticos observada en 1 animal en el grupo de 1 mg/kg/día. El nivel sin efecto adverso observado (NOAEL) fue de 0,1 mg/kg/día (una tasa de exposición relativa de 0,5 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg).

Genotoxicidad/carcinogenicidad Pomalidomida no resultó mutagénica en los ensayos de mutaciones bacterianas y de los mamíferos, y no indujo aberraciones cromosómicas en los linfocitos de sangre periférica en humanos así como tampoco a la formación de micronúcleos en eritrocitos policromáticos en la médula ósea de ratas a las que les fueron administradas dosis de hasta 2000 mg/kg/día. No se han realizado estudios de carcinogenicidad.

Fertilidad y desarrollo embrionario temprano En un estudio de fertilidad y desarrollo embrionario temprano en ratas, se administró pomalidomida a los machos y las hembras a dosis de 25, 250 y 1000 mg/kg/día. El examen uterino en el día de gestación 13 mostró una reducción de la cantidad media de embriones viables y un aumento en la pérdida post-implantación con todos los niveles de dosis. Por consiguiente, el NOAEL en estos eventos observados fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 39960 ng·h/ml (nanogramo por hora/mililitros) para la dosis más baja evaluada y una tasa de exposición 99 veces relativa a la dosis clínica de 4 mg). Cuando los machos tratados en este estudio fueron apareados con hembras no tratadas, todos los parámetros uterinos fueron comparables a los controles. Según estos resultados, los efectos observados fueron atribuidos al tratamiento de las hembras.

Desarrollo embriofetal Pomalidomida resultó ser teratógena en ratas y conejos cuando se administró durante el periodo de mayor organogénesis. En el estudio de toxicidad sobre el desarrollo embriofetal de la rata, se observaron malformaciones relacionadas con la ausencia de vejiga urinaria, ausencia de la glándula tiroidea, así como la fusión y la desalineación de los elementos vertebrales torácicos y lumbares (arcos centrales y/o neurales) a todos los niveles de dosis (25, 50 y 1000 mg/kg/día).

En este estudio no se observó toxicidad materna. Por ello, el NOAEL materno fue de 1000 mg/kg/día, y el NOAEL para la toxicidad de desarrollo fue <25 mg/kg/día (con un AUC24h de 34340 ng·h/ml en el día de gestación 17 para la dosis más baja evaluada y la tasa de exposición fue de 85 veces comparada con la dosis clínica de 4 mg). En conejos, pomalidomida a dosis entre los 10 y 250 mg/kg/día produjo malformaciones en el desarrollo embriofetal. Se observaron aumentos de las anomalías cardíacas a todas las dosis con aumentos significativos a 250 mg/kg/día. A dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día se registró un ligero aumento de la pérdida post-implantación y un ligero descenso en el peso del feto. A dosis de 250 mg/kg/día, las malformaciones fetales incluyeron anomalías en las extremidades extremidades anteriores y posteriores dobladas y/o giradas, ausencia de dígito o dígito libre) y malformaciones esqueléticas asociadas (metacarpiano no osificado, metacarpiano y falange no alineados, ausencia de dígito, falange no osificada y tibia corta no osificada o doblada); dilatación moderada de los ventrículos laterales del cerebro; ubicación anormal de la arteria subclavia derecha; ausencia de los lóbulos intermedios pulmonares; par de riñones desplazados hacia abajo; morfología hepática alterada; ausencia de osificación de la pelvis u osificación incompleta; aumento medio de las costillas torácicas supernumerarias y reducción media de los tarsales osificados. Además, se observó una ligera reducción en el incremento del peso materno, una reducción significativa de los triglicéridos, y una reducción significativa del peso absoluto y relativo del bazo a dosis de entre 100 y 250 mg/kg/día. El NOAEL materno fue de 10 mg/kg/día y el NOAEL del desarrollo fue de <10 mg/kg/día (con un AUC24h de 418 ng·h/ml en el día de gestación 19 para la dosis más baja evaluada, similar a la obtenida con una dosis clínica de 4 mg).

Vía de administración: Oral

Dosificación: La dosis inicial recomendada es de 4 mg de Pomalyst una vez al día por vía oral, en los días del 1 al 21 de ciclos repetidos de 28 días. La dosis recomendada de dexametasona es de 40 mg por vía oral una vez al día, en los días 1, 8, 15 y 22 de cada ciclo de tratamiento de 28 días.

La posología se mantiene o modifica en función de los resultados clínicos y de laboratorio.

El tratamiento debe suspenderse si existe evidencia de progresión de la enfermedad.

Grupo Etario: Pacientes mayores de 45 años

Condición de venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobar los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica como nueva entidad química
Declarar el principio activo como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002
Inserto con radicado numero 2014163559
Información para prescribir con radicado numero 2014163559

CONCEPTO:

La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la evaluación de éste producto dado lo voluminoso del expediente, lo que dificulto el estudio para ésta sesión.

3.1.1.7. SEDOXIL I

Expediente : 20079767 Radicado: 2014087387 / 2014165812 Fecha: 2014/12/15 Interesado: Euroetika Ltda.

Fabricante: BIAL- Portela & Cª, S.A.

Composición: Cada comprimido contiene mexazolam 1 mg

Forma farmacéutica: Comprimidos

Indicaciones: Sedoxil está indicado en el tratamiento de la ansiedad asociada o no a estados psiconeuróticos. Las benzodiazepinas sólo están indicadas cuando dichas situaciones son graves, incapacitantes u originan un marcado estado de sufrimiento.

Contraindicaciones: Miastenia gravis, hipersensibilidad a las benzodiazepinas, insuficiencia respiratoria grave, síndrome de apnea del sueño e insuficiencia hepática grave.

Precauciones:

Dependencia:

El uso de benzodiazepinas puede conducir al desarrollo de dependencia psíquica y física.

El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y duración del tratamiento; el riesgo también es mayor en pacientes con antecedentes de drogadicción o alcoholismo.

Si la dependencia física está establecida, la interrupción brusca del tratamiento puede verse acompañada de síntomas de privación. Esta puede manifestarse por cefaleas, dolores musculares, ansiedad extrema, tensión inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden aparecer los síntomas siguientes: Desrealización, despersonalización, hiperacusia, adormecimiento y hormigueros en las extremidades, hipersensibilidad a la luz, ruido y contacto físico, alucinaciones o crisis epilépticas.

Rebote de ansiedad:

Al interrumpirse el tratamiento puede observarse un síndrome transitorio, en el que los síntomas que condujeron al mismo reaparecen de una forma agravada. Puede estar acompañado de otras reacciones que incluyen alteraciones de humor, ansiedad o trastornos del sueño e inquietud. Considerando que los riesgos de fenómenos de privación/fenómenos de rebote son mayores tras la interrupción brusca del tratamiento, se recomienda la reducción gradual de la dosis.

Duración del tratamiento:

Cuando se inicia el tratamiento puede ser útil informar al paciente que éste tendrá una duración limitada, explicándole exactamente como se procederá la disminución progresiva de la dosis. También es importante que el paciente sea informado sobre la posibilidad de aparición del fenómeno de rebote, minimizando así la ansiedad si dichos síntomas se presentaran mientras se procede a la retirada del fármaco.

Cuando se utiliza una benzodiazepina de acción prolongada como el mexazolam, no se debe cambiar por una benzodiazepina de acción corta, puesto que esta actitud podría conducir a la aparición de síntomas de privación.

Amnesia:

Las benzodiazepinas pueden inducir amnesia anterógrada. Esto ocurre con más frecuencia horas después de la ingesta del producto y así, para disminuir el riesgo, los pacientes deben asegurar la posibilidad de tener un período ininterrumpido de sueño de 7-8 horas.

Reacciones paradójicas y psiquiátricas:

Cuando se utilizan benzodiazepinas puede observarse inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ilusiones, furia, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamientos inapropiados y otros efectos adversos que afectan al comportamiento. Si esto ocurre hay que suspender la medicación. Estas reacciones tienen más probabilidad de aparecer en niños y ancianos. Con mexazolam aparecieron reacciones paradójicas en pacientes esquizofrénicos.

Grupos específicos de pacientes:

Los ancianos recibirán una dosis menor, también recomendada en los pacientes con insuficiencia respiratoria crónica, debido a riesgo de depresión respiratoria.

Las benzodiazepinas no están indicadas en pacientes con insuficiencia hepática grave ya que pueden precipitar encefalopatía, ni en el tratamiento primario de la enfermedad psicótica.

Las benzodiazepinas no deben utilizarse solas en el tratamiento de la depresión o ansiedad asociada a depresión (pueden precipitar el suicidio en estos pacientes).

Las benzodiazepinas deben ser usadas con extrema precaución en los pacientes con historia de drogadicción o alcoholismo.

Sedoxil debe ser usado con mucha precaución en los pacientes con alteraciones de las funciones cardíacas, renal o hepática, y en los pacientes con lesión cerebral orgánica.

Reacciones adversas: Los efectos secundarios de las benzodiazepinas son, casi siempre, una extensión de sus acciones farmacológicas e incluyen somnolencia diurna, embotamiento afectivo, reducción del estado de atención, confusión, fatiga, cefaleas, sensación de cabeza vacía, debilidad muscular, ataxia o diplopía.

Con el mexazolam se han descrito con una frecuencia inferior al 0,1%: alteraciones de los movimientos linguales, hipotensión, sensación de cabeza vacía, náuseas, vómitos, anorexia, malestar gástrico, dolor gástrico, dolor abdominal, diarrea, síntomas de hipersensibilidad (por ejemplo erupciones cutáneas), disminución de la líbido, elevación de la fosfatasa alcalina, anemia y leucopenia. Infrecuentemente (0,1 - 5%) se han comunicado somnolencia, vértigo, mareo, cefaleas, ataxia, sequedad de boca, debilidad, elevación del aspartato aminotransferasa, alanina aminotransferasa y elevación de la gama-glutamiltranspeptidasa.

Los efectos indeseables suelen aparecer en los primeros días de tratamiento y suelen desaparecen con el tratamiento continuado.

Amnesia: Puede ocurrir amnesia anterógrada con la utilización de dosis terapéuticas de benzodiazepinas, aumentando el riesgo a medida que se incrementa la dosis. Los efectos amnésicos pueden estar asociados a comportamientos inapropiados.

Depresión: Una depresión preexistente puede evidenciarse durante el uso de benzodiazepinas.

Reacciones psiquiátricas y paradójicas: Pueden ocurrir reacciones tales como inquietud, agitación, irritabilidad, agresividad, ilusiones, furia, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado y otros efectos adversos que afectan a la esfera del comportamiento y que pueden ser particularmente graves con las benzodiazepinas.

Estas reacciones tienen mayor probabilidad de presentación en niños y ancianos.

Dependencia: El uso de Sedoxil, incluso a dosis terapéuticas, puede llevar al desarrollo de dependencia física; la interrupción del tratamiento puede desencadenar fenómenos de privación o rebote. Puede aparecer dependencia psíquica. Se ha comunicado abuso en la utilización de benzodiazepinas.

Interacciones: No se recomienda la ingesta de alcohol durante el tratamiento puesto que el efecto sedante de Sedoxil en asociación con el mismo puede ser potenciado y afectar la capacidad de conducción y de utilización de máquinas.

Se debe tener precaución cuando se administra junto a depresores del SNC.

Puede aparecer potenciación del efecto depresor central cuando se administra mexazolam simultáneamente con antipsicóticos (neurolépticos), hipnóticos, ansiolíticos / sedativos, fármacos antidepresores, analgésicos narcóticos, fármacos antiepilépticos, anestésicos y antihistamínicos sedantes.

En el caso de los analgésicos narcóticos puede manifestarse un aumento de la euforia, que produzca un incremento de la dependencia física.

En los animales de experimentación se han observado las siguientes interacciones: Fármacos que potenciaron el efecto del mexazolam: Cloropromazina, haloperidol, diazepam, ciproheptadina, aminopirina, fenobarbital, etanol, sulpiride, triclorometiazida y alfa-metildopa. Fármacos que antagonizaron el efecto del mexazolam: Imipramina, amitriptilina y clorfeniramina. Fármacos que no han mostrado interacción con el mexazolam: difenilhidatoína, escopolamina butilbromido, gerfanato, propranolol y pindolol.

Dosificación y Grupo Etario:

La dosis de Sedoxil debe ser individualizada según la gravedad de los síntomas y la edad del paciente.

Adultos: en media 1,0 a 3,0 mg al día, preferentemente repartidos en 3 tomas.

Ancianos: no sobrepasar la dosis de 1,5 mg al día.

Niños: Sedoxil no se destina a uso pediátrico

Vía de Administración: Vía oral

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido en el Acta No. 18 del 2014, numeral 3.1.1.9, con el fin continuar con la evaluación farmacológica para el producto de la referencia.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presenta respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 18 de 2014, numeral 3.1.1.9., la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada comprimido contiene mexazolam 1 mg

Forma farmacéutica: Comprimidos

Contraindicaciones: Miastenia gravis, hipersensibilidad a las benzodiazepinas, insuficiencia respiratoria grave, síndrome de apnea del sueño e insuficiencia hepática grave.

Precauciones:

Dependencia:

El uso de benzodiazepinas puede conducir al desarrollo de dependencia psíquica y física. El riesgo de dependencia aumenta con la dosis y duración del tratamiento; el riesgo también es mayor en pacientes con antecedentes de drogadicción o alcoholismo.

Rebote de ansiedad:

Duración del tratamiento:

La duración del tratamiento debe ser tan corta como sea posible dependiendo de la indicación, pero no debe sobrepasar las 8 a 12 semanas en caso de ansiedad, incluyendo el período de suspensión. No se debe prolongar el tratamiento sin reevaluar la situación. Cuando se inicia el tratamiento puede ser útil informar al paciente que éste tendrá una duración limitada, explicándole exactamente como se procederá la disminución progresiva de la dosis. También es importante que el paciente sea informado sobre la posibilidad de aparición del fenómeno de rebote, minimizando así la ansiedad si dichos síntomas se presentaran mientras se procede a la retirada del fármaco.

Amnesia:

Reacciones paradójicas y psiquiátricas:

Grupos específicos de pacientes: