SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 47

SESIÓN ORDINARIA – PRESENCIAL

5, 6 Y 7 DE NOVIEMBRE DE 2013

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Se aprueban y firman las Actas:

No. 45 de 8, 9 y 10 de octubre de 2013 No. 46 de 15 y 16 de octubre de 2013

TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.2. PRODUCTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTOS BIOLÓGICOS 3.1.4. NUEVA ASOCIACIÓN 3.1.5. NUEVA FORMA FARMACÉUTICA 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS 3.3. MODIFICACIÓN DE INDICACIONES 3.4. MODIFICACIÓN DE CONTRAINDICACIONES 3.5. MODIFICACIÓN DE CONDICIÓN DE VENTA

DESARROLLO ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM

Siendo el 5 de noviembre a las 7:30 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la Sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dra. Olga Clemencia Buriticá Arboleda Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dra. Lucía del Rosario Arteaga de García Mayra Alejandra Gómez Leal Secretaria Ejecutiva de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

No aplica

3. TEMAS A TRATAR

3.1. La Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aclara que el Acta No. 46 de 2013 corresponde a las sesiones virtuales celebradas los días 15 y 16 de OCTUBRE y no Septiembre como aparece en el Acta mencionada.

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO.

3.1.1.1. FORXIGA® 5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

FORXIGA® 10 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20067183 Radicado: 2013106949

Fecha: 20/09/2013 Interesado: Bristol-Myers Squibb de Colombia S.A.

Fabricante: Bristol-Myers Squibb Manufacturing Company

Composición:

Cada comprimido de 5 mg contiene: 6.15 mg de dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 5 mg de dapagliflozina.
Cada comprimido de 10 mg contiene: 12.3 mg de dapagliflozina propanodiol monohidrato equivalente a 10 mg de dapagliflozina.

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos.

Indicaciones: Monoterapia: Forxiga® está indicado, en complemento de la dieta y del ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2.

Adición al tratamiento con otros fármacos: Forxiga® está indicado para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2 al usarse en combinación con la metformina, con una tiazolidinediona, una sulfonilurea, un inhibidor de la DPP4 (con o sin metformina), o con insulina (sola o combinada hasta con dos antidiabéticos orales), cuando el tratamiento existente, solo o junto con una dieta y ejercicio, no permiten un control glucémico adecuado.

Tratamiento combinado inicial: Forxiga® está indicado como tratamiento inicial al combinarse con la metformina, en complemento de una dieta y ejercicio, para mejorar el control glucémico en pacientes con diabetes tipo 2, cuando resulta adecuada la administración de una asociación de dapagliflozina y metformina.

Contraindicaciones: Forxiga® está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones graves de hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: Forxiga® no debe usarse en pacientes con insuficiencia renal moderada a grave (VFGe continuamente < 45 ml/min/1.73 m2 o una DEPCr continuamente < 60 ml/min) o nefropatía terminal (NPT).

Se debe evaluar la función renal antes de iniciar el tratamiento con Forxiga® y luego periódicamente durante el mismo. Forxiga® no se ha investigado en pacientes con insuficiencia renal grave (VFGe < 30 ml/min/1.73 m2) o con nefropatía terminal, por lo que no debe usarse en esta población.

En los pacientes que desarrollan hipovolemia, debe considerarse la interrupción temporal de Forxiga®.

La insulina y los secretagogos de insulina, como las sulfonilureas, causan hipoglucemia. En consecuencia, en caso de coadministración con Forxiga®, puede ser necesario reducir la dosis de insulina o del secretagogo de insulina Forxiga® no debe usarse durante el segundo y tercer trimestres del embarazo.

No se han realizado estudios adecuados y bien controlados con Forxiga® en mujeres embarazadas. Si se detecta un embarazo, debe suspenderse el tratamiento con Forxiga®.

Las mujeres que amamantan no deben usar Forxiga®.

No se han establecido la seguridad y la eficacia de Forxiga® en pacientes pediátricos.

No se recomienda ningún ajuste de la dosis en función de la edad.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada de Forxiga® es de 10 mg una vez al día y puede tomarse a cualquier hora del día independientemente del horario de las comidas.

Monoterapia y adición al tratamiento con otros fármacos.

La dosis recomendada de Forxiga® es de 10 mg una vez al día administrada en monoterapia o añadida al tratamiento con metformina, una tiazolidinediona, una sulfonilurea, un inhibidor de la DPP4 (con o sin metformina) o insulina (asociada o no con un tratamiento antidiabético oral que puede ser una biterapia de metformina + insulina o una triterapia de metformina + una sulfonilurea + insulina).

Tratamiento combinado inicial

En el marco de un tratamiento combinado inicial, la dosis inicial recomendada es de 10 mg de Forxiga® + 500 mg de metformina una vez al día. En los pacientes cuyo control glucémico sigue siendo inadecuado con esta dosis, puede aumentarse la dosis de metformina conforme a la información de prescripción local aprobada.

Vía de Administración: Oral.

Interacciones: El metabolismo de la dapagliflozina consiste básicamente en glucuronidación dependiente de la UGT1A9. Su principal metabolito, el 3-Oglucurónido de dapagliflozina, no es un inhibidor del SGLT2.

En estudios in vitro, la dapagliflozina y el 3-O-glucurónido de dapagliflozina no inhibieron las enzimas CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 y no indujeron las enzimas CYP 1A2, 2B6 o 3A4. En consecuencia, se prevé que la dapagliflozina no alterará la depuración metabólica de los fármacos coadministrados cuyo metabolismo depende de dichas enzimas y que los fármacos coadministrados que inhiben o inducen dichas enzimas tampoco alterarán la depuración metabólica de la dapagliflozina. La dapagliflozina es un sustrato débil del transportador activo de glucoproteína P (P-gp), mientras que el 3-O-glucurónido de dapagliflozina es un sustrato del transportador activo OAT3.51 Ni la dapagliflozina ni el 3-O-glucurónido de dapagliflozina inhibieron de manera significativa los transportadores activos P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.

De manera general, es improbable que la dapagliflozina afecte la farmacocinética de fármacos coadministrados que sean sustratos de los transportadores P-gp, OCT2, OAT1 u OAT3.

Efectos Adversos: Experiencia adquirida durante los estudios clínicos.

Se utilizaron dos grupos importantes de pacientes para evaluar las reacciones con Forxiga® 10 mg versus control, un grupo de estudios placebo-controlados y un grupo más grande de estudios activo- y placebo-controlados.

Estudios placebo-controlados.

El primero es un grupo pre-especificado de pacientes de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados, usados para evaluar y presentar todos los datos de seguridad diferentes a enfermedades malignas, pruebas hepáticas e hipoglucemia (evaluadas por estudio individual). Este grupo incluyó los estudios de monoterapia, varios estudios adicionales (metformina, sulfonilúrea, pioglitazona, inhibidor de DPP4, insulina, y dos estudios con una combinación de terapias adicionales), y una combinación inicial con el estudio de metformina. A través de estos 13 estudios, 2360 pacientes recibieron tratamiento una vez al día con Forxiga® 10 mg y 2295 fueron tratados con placebo (como monoterapia o en combinación con otros tratamientos antidiabéticos).

Estos 13 estudios proveen una duración media de exposición de 22 semanas.

La edad promedio de la población era de 59 años y 4% era mayor de 75 años.

Cincuenta y ocho por ciento (58%) de la población era de sexo masculino; 84% era de raza blanca, 9% asiática y 3% de raza negra o afroamericana. En el nivel basal, la población había tenido diabetes por 9 años, la HbA1c media era de 8.2%, y la función renal era normal o estaba ligeramente alterada en 88% de los pacientes, y moderadamente alterada en el 11%.

Estudios activo- y placebo-controlados.

El segundo es un grupo de pacientes de 21 estudios activo- y placebocontrolados, usados para evaluar y presentar datos de enfermedades malignas y pruebas hepáticas. En este grupo, 5936 pacientes fueron tratados con Forxiga® y 3403 recibieron control (como monoterapia o en combinación con otros tratamientos antidiabéticos).

Estos 21 estudios proveen una duración media de exposición a Forxiga® 10 mg de 55 semanas (6247 pacientes-años). A través de ambos grupos de tratamiento, la edad promedio de la población era de 58 años y 3.5% era mayor de 75 años. Cincuenta y seis por ciento (56%) de la población era de sexo masculino; 77% era de raza blanca, 16% asiática, y 4% de raza negra o afroamericana. En el nivel basal, la población había tenido diabetes durante un promedio de 7 años, 34% de los pacientes tenía historia de enfermedad cardiovascular, la HbA1c media era de 8.2%, y la función renal basal era normal o ligeramente alterada en 89% de los pacientes, y moderadamente alterada en 11% de los pacientes.

Adicionalmente, Forxiga® 5 mg fue evaluado en un grupo de 12 estudios a corto plazo, placebo-controlados, que incluyeron 1145 pacientes tratados con Forxiga® 5 mg como monoterapia o en combinación con otro tratamiento antidiabético (exposición media = 22 semanas) y 1393 pacientes tratados con placebo como monoterapia o en combinación con otro tratamiento antidiabético (exposición media = 21 semanas). Todos los datos de seguridad presentados para Forxiga® 5 mg provienen de este grupo.

La incidencia global de eventos adversos para el grupo de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados (tratamiento a corto plazo) en pacientes tratados con Forxiga® 10 mg fue de 60.0% comparada con 55.7% para el grupo placebo. La descontinuación del tratamiento debido a eventos adversos en pacientes que recibieron Forxiga® 10 mg fue de 4.3% comparada con 3.6% para el grupo placebo. Los eventos más comúnmente reportados que condujeron a descontinuación y que fueron reportados por lo menos en 3 pacientes tratados con Forxiga® 10 mg fueron daño renal (0.8%), disminución en la depuración de creatinina (0.6%), aumento en la creatinina sérica (0.3%), infecciones del tracto urinario (0.2%), e infección micótica vulvovaginal (0.1%).

En la Tabla 1 se muestran las reacciones adversas en este análisis agrupado de 13 estudios placebo-controlados (independientemente de la evaluación de causalidad por el investigador) reportadas en 2% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg, y con una frecuencia 1% que en los pacientes tratados con placebo.

Tabla 1: Reacciones adversas (independientemente de la evaluación de causalidad por el investigador) en estudios placebo-Controlados, reportadas en 2% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg, y con una frecuencia 1% que en los pacientes tratados con placebo (excluyendo hipoglucemia)*,†

Clase de sistema orgánico Término preferido	FORXIGA® 10 mg N=2360
Infecciones e infestaciones ‡ Infección genital	Frecuente
Infecciones e infestaciones § Infección del tracto urinario	Frecuente
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conectivo Dolor de espalda	Frecuente
Trastornos del metabolismo y la nutrición ¶ Poliuria	Frecuente

Los 13 estudios placebo-controlados incluyeron 3 sobre la monoterapia, 1 sobre el tratamiento combinado inicial con metformina, 2 sobre la adición al tratamiento con metformina, 2 sobre la adición al tratamiento con insulina, 1 sobre la adición al tratamiento con pioglitazona, 1 sobre la adición al tratamiento con sitagliptina, 1 sobre la adición al tratamiento con glimepirida, y 2 estudios con terapia combinada adicional. La Tabla muestra datos hasta de 24 semanas (corto plazo) independientemente del tratamiento de rescate glucémico.

‡ La infección genital incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia reportada: infección micótica vulvovaginal, balanitis, infección vaginal, infección fungosa genital, infección genital, candidiasis vulvovaginal, balanitis causada por cándida, vulvovaginitis, candidiasis genital, vulvitis, balanopostitis, infección genital masculina, infección del tracto genitourinario, absceso peneano, infección peneana, postitis, absceso vulvar, y vaginitis bacteriana.

§ La infección del tracto urinario incluye los siguientes términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia reportada: infección del tracto urinario, cistitis, infección del tracto urinario por Escherichia, infección del tracto genitourinario, pielonefritis, trigonitis, uretritis, infección renal, y prostatitis.

¶ Poliuria incluye los términos preferidos, enumerados en orden de frecuencia reportada: polaquiuria, poliuria, aumento de la producción de orina.

A continuación se describen, por cada régimen terapéutico, las demás reacciones adversas notificadas en  5% de los pacientes tratados con 10 mg de Forxiga®, con una incidencia  1% mayor que en los pacientes tratados con un placebo o con el fármaco de referencia, y que se observaron en al menos 3 pacientes o más del grupo tratado con 10 mg de Forxiga®, independientemente de la relación causal evaluada por el investigador.

Estudios sobre la adición de la dapagliflozina al tratamiento con metformina: cefalea (Forxiga® 10 mg: 5.3%; placebo: 3.1%).

Estudios sobre la adición de la dapagliflozina al tratamiento con una tiazolidinediona: rinofaringitis (Forxiga® 10 mg: 7.9%; placebo: 3.6%), diarrea (Forxiga® 10 mg: 6.4%; placebo: 4.3%).

Hipovolemia Se reportaron eventos relacionados con depleción de volumen (incluyendo reportes de deshidratación, hipovolemia o hipotensión) en 1.1% y 0.7% de los pacientes que recibieron Forxiga® 10 mg y placebo, respectivamente, en el grupo de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados. Ocurrieron eventos graves en 0.2% de los pacientes a través de los 21 estudios activo- y placebocontrolados, y fueron equilibrados entre Forxiga® 10 mg y el comparador. En el análisis de subgrupo de pacientes que estaban tomando diuréticos de asa, o con edad ≥65 años en el grupo de 13 estudios placebo-controlados, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue ligeramente más alta en aquellos tratados con Forxiga® 10 mg que en quienes recibieron placebo (eventos en pacientes que estaban tomando diuréticos de asas: 2.5% vs. 1.5%; eventos en pacientes 65 años de edad: 1.7% vs. 0.8%, respectivamente).

Se reportaron eventos relacionados con depleción de volumen en 0.6% de los pacientes que recibieron Forxiga® 5 mg comparados con 0.4% de quienes recibieron placebo en el grupo de 12 estudios a corto plazo, placebocontrolados. Ningún paciente que estaba tomando diurético de asa y sólo 1 paciente 65 años de edad (0.5%) tuvo un evento relacionado con depleción de volumen durante el tratamiento con Forxiga® 5 mg comparado con 1 paciente que estaba recibiendo diurético de asa (1.8%) y 1 paciente 65 años de edad (0.4%) tratado con placebo

Adicionalmente, en el subgrupo de pacientes con daño renal moderado, con VFGe ≥45 a <60 mL/min/1.73m2, la proporción de pacientes con eventos relacionados con depleción de volumen fue más alta en pacientes con Forxiga® 10 mg (4.7%) y Forxiga® 5 mg (2.3%) que en aquellos tratados con placebo (1.4%).

Infecciones genitales En el grupo de 13 estudios controlados con placebo a corto plazo se notificaron infecciones genitales en el 5.5% y el 0.6% de los pacientes tratados con 10 mg de Forxiga® y con un placebo, respectivamente. Todas las infecciones genitales notificadas en pacientes tratados con 10 mg de Forxiga® fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de las infecciones genitales respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y sólo en raras ocasiones provocaron el retiro del paciente del estudio (Forxiga® 10 mg: 0.2%; placebo: 0%). Las infecciones fueron más frecuentes en las mujeres (Forxiga® 10 mg: 8.4%; placebo: 1.2%) que en los varones (Forxiga® 10 mg: 3.4%; placebo: 0.2%). Las infecciones genitales notificadas con mayor frecuencia consistieron en micosis vulvovaginales en mujeres, y en balanitis en los varones.

En 9 de los 13 estudios del grupo placebo-controlado, con tratamiento a largo plazo se tuvieron datos disponibles. Para este grupo a corto plazo más el grupo a largo plazo placebo-controlado (duración media del tratamiento: 439.5 días con 10 mg de Forxiga® y 419.0 días con el placebo), las proporciones de pacientes con infecciones genitales fueron del 7.7% (156/2026) con el grupo de Forxiga® 10 mg y del 1.0% (19/1956) con el grupo placebo. De los 156 pacientes tratados con 10 mg de Forxiga® que desarrollaron una infección, 106 (67.9%) sólo tuvieron un episodio infeccioso y 17 (10.9%) tres o más. De los 19 pacientes tratados con un placebo que presentaron una infección, 17 (89.5%) tuvieron un solo episodio infeccioso y ninguno tres o más.

En el grupo de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados, los pacientes con antecedentes de infecciones genitales recurrentes tuvieron una mayor probabilidad de contraer una infección genital durante el estudio (33.3% de los pacientes con antecedentes infecciosos tratados con 10 mg de Forxiga® y 9.5% con el placebo) que los pacientes que no tenían una historia de infección (Forxiga® 10 mg: 5.2%; placebo: 0.5%).

Globalmente, los tratamientos con 5 mg y 10 mg de Forxiga® fueron similares.

Infecciones urinarias Se reportaron eventos de infecciones urinarias en 4.7% y 3.5% de los pacientes que recibieron Forxiga® 10 mg y placebo, respectivamente, en el grupo de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados.La mayoría de las infecciones urinarias de los pacientes tratados con 10 mg de Forxiga® fueron de intensidad leve a moderada. La mayoría de los pacientes respondieron a un ciclo inicial de tratamiento convencional y las infecciones urinarias sólo provocaron la retirada del paciente del estudio en raras ocasiones (FORXIGA® 10 mg: 0.2%; placebo: 0.1%). Las infecciones fueron más frecuentes en las mujeres (Forxiga® 10 mg: 8.5%; placebo: 6.7%) que en los varones (Forxiga® 10 mg: 1.8%; placebo: 1.3%).

En 9 de los 13 estudios en el grupo placebo-controlado, estuvieron disponibles datos de tratamiento a largo plazo. Para este análisis combinado de los estudios controlados con placebo a corto plazo y a largo plazo (duración media del tratamiento: 439.5 días con Forxiga® 10 mg y 419.0 días con el placebo), las proporciones de pacientes que contrajeron infecciones urinarias fueron del 8.6% (174/2026) con el grupo de Forxiga® 10 mg y del 6.2% (121/1956) con el grupo placebo. De los 174 pacientes tratados con 10 mg de Forxiga® que contrajeron una infección, 135 (77.6%) tuvieron un solo episodio infeccioso y 11 (6.3%) tuvieron tres o más. De los 121 pacientes tratados con un placebo que contrajeron una infección, 94 (77.7%) tuvieron un solo episodio infeccioso y 12 (9.9%) tuvieron tres o más.

En el grupo de 13 estudios a corto plazo, placebo-controlados, los pacientes con antecedentes de infecciones urinarias recurrentes tuvieron una mayor probabilidad de contraer una infección urinaria durante el estudio (6.0% de los pacientes con antecedentes infecciosos tratados con 10 mg de Forxiga® y 5.9% con el placebo) que los pacientes sin una historia de infección (Forxiga® 10 mg: 4.4%; placebo: 3.0%).97

Globalmente, los tratamientos con 5 mg y 10 mg de Forxiga® fueron similares.

Hipoglucemia La frecuencia de hipoglucemia dependió del tipo de terapia de fondo usada en cada estudio. Los estudios de Forxiga® adicionado a sulfonilúrea o como una adición a insulinoterapia tuvo índices de hipoglucemia con el tratamiento con Forxiga® más altos que con el tratamiento con placebo

En estudios con Forxiga® usado como monoterapia, adicionado a metformina, adicionado a pioglitazona, y combinación inicial con metformina hasta por 102 semanas, no se produjeron reportes de episodios de hipoglucemia mayor. En un estudio de Forxiga® 10 mg adicionado a sitagliptina (con o sin metformina) hasta por 48 semanas, se reportó un episodio mayor de hipoglucemia en un paciente tratado con Forxiga® 10 mg más sitagliptina (sin metformina). En estos estudios, la frecuencia de episodios de hipoglucemia menor fue similar (<5%) a través de los grupos de tratamiento, incluyendo el grupo placebo.

En un estudio con Forxiga® 10 mg adicionado a glimepirida hasta por 48 semanas, que también incluyó otras dosis de Forxiga®, se produjo un episodio de hipoglucemia mayor en un paciente tratado con dapagliflozina 2.5 mg más glimepirida. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 7.9% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg más glimepirida y 2.1% de los pacientes tratados con placebo más glimepirida.

En un estudio de adición a metformina, que comparó Forxiga® con glipizide hasta por 104 semanas, hubo 3 episodios (0.7%) de hipoglucemia mayor en pacientes tratados con glipizide más metformina, y ninguno en pacientes tratados con Forxiga® más metformina. Se reportaron episodios menores de hipoglucemia en 2.5% de los pacientes tratados con Forxiga® más metformina y 42.4% de los pacientes tratados con glipizide más metformina.

En un estudio de adición a insulina (con o sin 2 agentes antidiabéticos orales adicionales, incluyendo metformina) que comparó Forxiga® 10 mg más insulina con placebo más insulina hasta por 24 semanas, se produjo un episodio (0.5%) de hipoglucemia mayor en un paciente tratado con Forxiga® 10 mg más insulina y 1 (0.5%) episodio en un paciente tratado con placebo más insulina. A la semana 104, se reportaron episodios de hipoglucemia mayor en 1.0% y 0.5% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg o placebo adicionado a insulina, respectivamente. Se reportaron episodios menores en 40.3% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg más insulina y en 34% de los pacientes tratados con placebo más insulina hasta por 24 semanas. A la semana 104, se reportaron episodios menores en 53.1% y 41.6% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg o placebo adicionado a insulina, respectivamente. En dos estudios adicionales que también incluyeron una gran proporción de pacientes que recibieron insulina como terapia de fondo (sola o con uno o más tratamientos antidiabéticos orales), el índice de episodios menores de hipoglucemia también se incrementó en pacientes tratados con Forxiga® 10 mg comparados con aquellos tratados con placebo.

Cáncer En el grupo de 21 estudios activo- y placebo-controlados, la proporción global de pacientes con tumores malignos o no especificados fue similar entre aquellos tratados con Forxiga® (1.50%) y placebo/comparador (1.50%), y no hubo señales de carcinogenicidad o mutagenicidad en datos de animales. Al considerar los casos de tumores que ocurren en los diferentes sistemas orgánicos, el riesgo relativo asociado con Forxiga® fue superior a 1 para algunos tumores (por ej., vejiga y seno) e inferior a 1 para otros (por ej., sangre y tejido linfático, ovarios, tracto renal). Ni los incrementos ni las reducciones en el riesgo fueron estadísticamente significativos en ninguno de los sistemas orgánicos. Teniendo en cuenta la ausencia de hallazgos de tumores en estudios no clínicos, como también la corta latencia entre la primera exposición al medicamento y el diagnóstico de tumor, se considera improbable una relación causal con ningún tipo de tumor.

Pruebas de la función hepática En el grupo de 21 estudios activo- y placebo-controlados, no hubo desequilibrio a través de los grupos de tratamiento en la incidencia de elevaciones de la alanina aminotransferasa sérica (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST). Se reportó alanina aminotransferasa (ALT) >3 x ULN en 1.2% de los pacientes tratados con Forxiga® 10 mg y 1.6% tratados con comparador. Se reportó alanina aminotransferasa (ALT) o AST >3 x ULN y bilirrubina >2 x ULN en 7 pacientes (0.1%) que estaban recibiendo cualquiera de las dosis de Forxiga®, 5 pacientes (0.2%) recibiendo Forxiga® 10 mg, y 4 pacientes (0.1%) tratados con comparador.

Seguridad cardiovascular Se llevó a cabo un meta-análisis de las reacciones cardiovasculares notificadas en los 21 estudios activo- y placebo-controlados y confirmadas por un comité de evaluación independiente. La variable principal fue el tiempo transcurrido hasta el primero de los siguientes acontecimientos: muerte de origen cardiovascular, accidente vascular cerebral, infarto de miocardio y hospitalización debida a angina inestable. La incidencia de acontecimientos incluidos en la variable principal fue del 1.46por 100 pacientes-años en pacientes tratados con Forxiga® y del 2.14 en pacientes tratados con el comparador, por 100 pacientes-años. La razón de riesgos entre FORXIGA® y el fármaco de referencia fue de 0.79 (intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.58, 1.10). El tratamiento con Forxiga® no se asocia con un aumento del riesgo cardiovascular en pacientes con diabetes tipo 2.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Aprobación de la información farmacológica de nueva entidad química.
Forma farmacéutica.
Concentración.
Clasificación como nueva entidad química y protección de los datos de prueba de acuerdo con el Decreto 2085 de 2002.
Aprobación de indicaciones.
Aprobación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Aprobación de información para prescribir clave 1-2013. Fecha de preparación de la versión Septiembre de 2013.
Aprobación de inserto fuente CV.000-804-209.2.0, fecha de revisión del texto 10 de Junio de 2013.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de este concepto, teniendo en cuenta la muy extensa información presentada por el interesado, lo cual no permitió completar la evaluación para ésta sesión.

Adicionalmente, la Sala recuerda a los interesados que no es práctico el envío de información individual pormenorizada de animales ni de pacientes que aumentan injustificadamente la información a examinar.

3.1.1.2. INVOKANATM TABLETAS RECUBIERTAS 100 mg y 300 mg

Expediente: 20066296 Radicado: 2013098138 Fecha: 30/08/2013 Interesado: Janssen Cilag S.A.

Fabricante: Jansen Ortho LLC., Gurabo, Puerto Rico

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 100 mg de canagliflozina.

Cada tableta recubierta contiene 300 mg de canagliflozina.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2.

Contraindicaciones: Ninguna

Precauciones: No se ha estudiado el uso de Invokana™ en pacientes con diabetes tipo 1 y por lo tanto no se recomienda su uso.

Invokana™ no debe utilizarse para el tratamiento de la cetoacidosis diabética o en pacientes con insuficiencia renal grave, enfermedad renal terminal (IRT), o en pacientes en diálisis, ya que no sería eficaz en esas situaciones

Advertencias: Invokana™ mostró una baja incidencia de hipoglucemia durante su uso en monoterapia o como complemento del tratamiento con fármacos hipoglucemiantes no asociados con hipoglucemia. El uso de Invokana™ como complemento del tratamiento con insulina o con un secretagogo de insulina (p.ej., sulfonilureas) se asoció a una incidencia de hipoglucemia superior a la del placebo.

Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda una reducción de la dosis de insulina o de secretagogo de insulina.

Invokana™ presenta una acción diurética por el aumento de la excreción urinaria de glucosa, lo que da lugar a una diuresis osmótica que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular.

En los estudios clínicos de 26 semanas, se observó candidiasis vulvovaginal (incluida la vulvovagitinis y la infección micótica vulvovaginal) en el 10,4% y el 11,4% de las mujeres tratadas con Invokana™ 100 mg y Invokana™ 300 mg, respectivamente, en comparación con el 3,2% de las mujeres tratadas con placebo. Las pacientes con antecedentes de candidiasis vulvo vaginal fueron las más propensas a desarrollar esta infección.

No existen estudios pertinentes con control adecuado en mujeres embarazadas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Invokana™ durante el embarazo.

No se puede excluir riesgo para los lactantes por lo que se recomienda no utilizar Invokana™ en mujeres que están amamantando.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada de Invokana™ es de 100 mg o 300 mg una vez al día, preferiblemente antes la primera comida del día. En los pacientes  75 años de edad, se recomienda una dosis inicial de 100 mg, una vez al día.

Vía de Administración: Oral

Interacciones: Evaluación in vivo de las interacciones: Se realizaron estudios específicos de interacción farmacológica para investigar los efectos de los inhibidores o inductores de las enzimas metabolizadoras de fármacos UGT1A9 y UGT2B4 y de los transportadores P-gp y MRP2 sobre la farmacocinética de canagliflozina, y también para evaluar los efectos de canagliflozina sobre la farmacocinética del sustrato de la P-gp digoxina.

Efectos de otros fármacos sobre canagliflozina: Los datos clínicos descritos a continuación sugieren que el riesgo de interacciones clínicamente significativas por la administración concomitante de fármacos es bajo.

Efectos de canagliflozina sobre otros fármacos: En los estudios clínicos, canagliflozina no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, los anticonceptivos orales [etinilestradiol (EE) y levonorgestrel], gliburida, simvastatina, paracetamol, o warfarina, lo que proporciona evidencia in vivo de una baja propensión a causar interacciones farmacológicas con sustratos de CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8 y transportador de cationes orgánicos (OCT).

Digoxina: Canagliflozin tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Ver interacciones.

Las reacciones adversas que causaron la discontinuación de ≥ 0,5% de todos los pacientes tratados con Invokana™ en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones).

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declarar como nueva entidad química.
Inclusión en normas farmacológicas.
Aprobación de inserto.
Aprobación de información para prescribir.
Consideración de que existe información de tipo confidencial que merece la protección dada en el decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente información:

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 100 mg de canagliflozina.

Cada tableta recubierta contiene 300 mg de canagliflozina.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas

Indicaciones: Adyuvante de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en adultos con diabetes mellitus tipo 2 como alternativa o complementaria a metformina.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad, insuficiencia renal grave, menores de 18 años

Precauciones: No se ha estudiado el uso de Invokana™ en pacientes con diabetes tipo 1 y por lo tanto no se recomienda su uso.

Por lo tanto, para reducir el riesgo de hipoglucemia, se recomienda una reducción de la dosis de insulina o de secretagogo de insulina.

Invokana™ presenta una acción diurética por el aumento de la excreción urinaria de glucosa, lo que da lugar a una diuresis osmótica que puede conducir a reducciones en el volumen intravascular.

No existen estudios pertinentes con control adecuado en mujeres embarazadas. Como medida de precaución, es preferible evitar el uso de Invokana™ durante el embarazo.

No se puede excluir riesgo para los lactantes por lo que se recomienda no utilizar Invokana™ en mujeres que están amamantando.

Vía de Administración: Oral

Digoxina: Canagliflozina tuvo un pequeño efecto sobre las concentraciones plasmáticas de digoxina. Los pacientes que toman digoxina deben ser monitorizados adecuadamente.

Efectos Adversos: En este análisis conjunto, las reacciones adversas comunicadas con más frecuencia durante el tratamiento (≥ 5%) fueron candidiasis vulvovaginal, infección del tracto urinario y poliuria o polaquiuria. Las reacciones adversas que causaron la discontinuación de ≥ 0,5% de todos los pacientes tratados con Invokana™ en estos estudios fueron candidiasis vulvovaginal (0,7% de las mujeres) y balanitis o balanopostitis (0,5% de los varones).

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 8.2.3.0.N10

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo canagliflozina como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

Por último, la Sala considera que el interesado debe ajustar el inserto y la información para prescribir a las indicaciones y contraindicaciones recomendadas y reenviarlos para su revisión.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.3. RONJOLI®

Expediente: 20061998 Radicado: 13076084 Fecha: 10/09/2013 Interesado: Boehringer Ingelheim S.A Fabricante: Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co Kg

Composición: Cada tableta recubierta contiene 25 mg de empagliflozina.

Forma farmacéutica: Tabletas recubiertas de administración oral

Indicaciones: Ronjoli® tabletas (empagliflozina 25 mg) está indicado junto con la dieta y el ejercicio para mejorar el control glicémico en pacientes adultos con Diabetes Mellitus tipo 2.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al empagliflozin o a cualquiera de los componentes del medicamento.

Precauciones: Ronjoli ® no debe utilizarse en pacientes con diabetes tipo 1 o en el tratamiento de la cetoacidosis diabética.

Los pacientes mayores de 75 años tienen un mayor riesgo de depleción de volumen, por lo tanto, Ronjoli ® debe prescribirse con precaución en estos pacientes.

Advertencias: Este producto contiene 113 mg de lactosa por dosis diaria recomendada. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, por ejemplo galactosemia no deben tomar este medicamento.

Dosificación y Grupo Etario: Dosis: Una tableta de 25 mg, administrada una vez por día, con o sin alimentos.

Grupo etario: Adultos únicamente.

La seguridad y la eficacia de empagliflozin en menores de 18 años no han sido estudiadas. Por lo tanto su uso no es recomendable en niños o adolescentes.

Vía de Administración: Oral.

Interacciones: Evaluación in vitro de interacciones farmacológicas: Empagliflozin no inhibe, inactiva ni induce isoformas de la CYP450. Los datos in vitro sugieren que la principal vía de metabolismo de empagliflozin en los seres humanos es la glucuronidación por las uridina 5'-difosfotao glucuronosil transferasas UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 y UGT1A9. Empagliflozin no inhibe UGT1A1. A dosis terapéuticas, el potencial para empagliflozin para inhibir o inactivar las principales isoformas del CYP450 o UGT1A1 reversiblemente es remota. Por lo tanto, las interacciones fármaco-fármaco que afectan a los principales isoformas CYP450 o UGT1A1 con empagliflozin y con sustratos de estas enzimas administrados de forma concomitante se consideran improbables.

Empagliflozin es un sustrato de la glicoproteína P (GP-P) y de la proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP), pero no inhibe estos transportadores de eflujo a dosis terapéuticas. Con base en estudios in vitro, se considera poco probable que empagliflozin cause interacciones con medicamentos que son sustratos de la GP-P. Empagliflozin es un sustrato de los transportadores de captación humanos OAT3, OATP1B1, y OATP1B3, pero no OAT1 y OCT2. En concentraciones plasmáticas clínicamente relevantes, empagliflozin no inhibe ninguno de estos transportadores de captación y como tal se consideran improbables las interacciones fármaco-fármaco con sustratos de estos transportadores.

Evaluación in vivo de interacciones farmacológicas:

Cuando empagliflozin se administró junto con otros medicamentos de uso común no se observaron interacciones clínicamente significativas. Con base en los resultados de los estudios farmacocinéticos no se recomienda ajustar la dosis de Ronjoli® cuando se co-administra con medicamentos comúnmente prescritos. En voluntarios sanos la farmacocinética de empagliflozin fue similar con y sin la co-administración de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, verapamilo, ramipril, simvastatina, torasemida e hidroclorotiazida.

Se observaron incrementos en la exposición global (ABC) de empagliflozin después de la administración concomitante de gemfibrozilo (59%), rifampicina (35%) o probenecid (53%). Estos cambios no se consideraron clínicamente significativos. Cuando se administró en voluntarios sanos, empagliflozin no tuvo ningún efecto clínicamente relevante sobre la farmacocinética de metformina, glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, warfarina, digoxina, ramipril, simvastatina, hidroclorotiazida, torasemida y anticonceptivos orales.

Efectos Adversos: Hipoglicemia.

Infección del tracto urinario.

Moniliasis vaginal, vulvovaginitis, balanitis y otras infecciones genitales.

Incremento de la micción.

Depleción de volumen.

Condición de Venta: Con fórmula facultativa.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido en el Acta No. 35 de 2013, numeral 3.1.1.3, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Inclusión en normas farmacológicas.
Protección de la molécula según Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aplaza la emisión de éste concepto para ampliar la discusión en Sala.

3.1.1.4. TAFINLAR® (Dabrafenib) 50 mg CÁPSULAS DURAS

TAFINLAR® (Dabrafenib) 75 mg CÁPSULAS DURAS

Expediente: 20066919 Radicado: 2013105202 Fecha: 17/09/2013 Interesado: GlaxoSmithKline Colombia S.A.

Fabricante: Glaxo Operations UK Ltd.

Composición:

Cada cápsula dura contiene 50 mg de dabrafenib.

Cada cápsula dura contiene 75 mg de dabrafenib

Forma farmacéutica: Cápsula Dura

Indicaciones: Tafinlar está indicado en el tratamiento de pacientes con melanoma no resecable o metastásico, con una mutación BRAF V600.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes de la formulación.

Precauciones y advertencias: Pirexia y eventos febriles no infecciosos serios: Se reportó fiebre en estudios clínicos. En una minoría de casos, la fiebre estuvo acompañada de escalofríos intensos graves, deshidratación e hipotensión, que en algunos casos condujeron a una insuficiencia renal aguda. La aparición de estos eventos febriles serios no infecciosos generalmente ocurrió dentro del primer mes de terapia. Se observaron eventos febriles no infecciosos graves en 1% de los pacientes en los estudios clínicos, los cuales respondieron bien a la interrupción y/o reducción de la dosis y la terapia de apoyo.

La terapia con Tafinlar debe ser interrumpida si la temperatura del paciente es ≥ 38.5ºC. Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a signos y síntomas de infección. Se puede reiniciar la administración de Tafinlar una vez que la fiebre se resuelva con el uso de una profilaxis adecuada con medicamentos antiinflamatorios no esteroides o acetaminofén. Si la fiebre está asociada con otros signos o síntomas graves, se debe reiniciar la administración de Tafinlar a una dosis reducida una vez que la fiebre se resuelva, y según lo indique la clínica.

Carcinoma cutáneo de células escamosas (CUSCC por sus siglas en inglés): Se han reportado casos de cuSCC (que incluyen los clasificados como queratoacantoma o subtipo de queratoacantoma mixto) en pacientes tratados con Tafinlar. Se debe realizar una exploración de la piel antes de iniciar la administración de Tafinlar y durante el tratamiento con Tafinlar, cada 2 meses durante los primeros 6 meses de terapia, y luego a intervalos de 3 meses a partir de entonces. Se debe contemplar una exploración adicional 2 meses después de la suspensión de la administración de Tafinlar.

Los casos de CUSCC deben manejarse a través de una escisión dermatológica, y se debe continuar el tratamiento con Tafinlar sin ningún ajuste posológico. Se debe instruir a los pacientes para que informen inmediatamente a su médico si desarrollan nuevas lesiones.

Nuevo melanoma primario: Se han reportado nuevos casos de melanoma primario en pacientes tratados con Tafinlar. Estos fueron identificados dentro de los primeros 5 meses de terapia y no ameritaron una modificación del tratamiento distinta de la escisión. La monitorización de lesiones cutáneas debe llevarse a cabo de acuerdo con lo descrito para cuSCC.

Neoplasias malignas no cutáneas: Experimentos in vitro han demostrado una activación paradójica de señalización de MAPKinasa en células con BRAFwild type (o de tipo salvaje) que estuvieron expuestas a inhibidores de BRAF. Esto podría conducir a un mayor riesgo de desarrollar neoplasias malignas no cutáneas, incluyendo aquellas con mutaciones RAS, en pacientes tratados con Tafinlar. Se debe monitorizar a los pacientes según se indique clínicamente.

Uveítis: Se han reportado reacciones oftalmológicas, incluyendo uveítis e iritis.

Monitorizar a los pacientes en cuanto a signos y síntomas visuales (tales como cambios en la visión, fotofobia y dolor ocular) durante la terapia.

Dosificación y Grupo Etario:

Dosis y administración Se requiere una confirmación de la mutación BRAF V600 mediante una prueba aprobada/validada para la selección de pacientes adecuados para la terapia con Tafinlar.

Aún no se han establecido los perfiles de eficacia y seguridad de Tafinlar en pacientes con melanoma con BRAF de tipo salvaje. Tafinlar no debe utilizarse en pacientes con melanoma con BRAF de tipo salvaje.

Adultos La dosis recomendada es de 150 mg (dos cápsulas de 75 mg) dos veces al día (correspondiente a una dosis diaria total de 300 mg).

Tafinlar debe tomarse ya sea cuando menos una hora antes, o cuando menos dos horas después de una comida, dejando un intervalo de aproximadamente 12 horas entre las dosis. Tafinlar debe tomarse a la misma hora todos los días.

El tratamiento debe continuar hasta la progresión de la enfermedad o el desarrollo de toxicidad inaceptable.

Si se omite una dosis, no debe tomarse si faltan menos de 6 horas para la siguiente dosis.

Modificaciones a las dosis El tratamiento de las reacciones adversas podría ameritar una interrupción del tratamiento, una reducción de la dosis o la suspensión del tratamiento.

No se recomienda realizar modificaciones o interrupciones de la dosis por reacciones adversas de carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC) o un nuevo melanoma primario.

La terapia debe ser interrumpida si la temperatura del paciente es ≥ 38.5ºC.

Los pacientes deben ser evaluados en cuanto a signos y síntomas de infección.

Las reducciones recomendadas en los niveles posológicos y las modificaciones recomendadas en las dosis se presentan en la Tabla 1 y la Tabla 2, respectivamente. No se recomienda realizar ajustes posológicos que den como resultado una dosis inferior a 50 mg dos veces al día.

Tabla 1: Reducciones recomendadas en los niveles posológicos de Tafinlar

Nivel posológico	Dosis/esquema
Dosis completa	150 mg dos veces al día
Primera reducción	100 mg dos veces al día
Segunda reducción	75 mg dos veces al día
Tercera reducción	50 mg dos veces al día

Grado (CTC-AE)*	Modificaciones posológicas recomendadas para TAFINLAR
Grado 1 o Grado 2 (tolerable)	Continuar el tratamiento y monitorizar como se haya indicado clínicamente.
Grado 2 (intolerable) o Grado 3	Interrumpir la terapia hasta que la toxicidad sea de grado 0-1 y reducir un nivel posológico al reanudar el tratamiento.
Grado 4	Suspender permanentemente o interrumpir la terapia hasta alcanzar un grado 0-1 y reducir un nivel posológico al reanudar el tratamiento.

La intensidad de los efectos adversos clínicos clasificados de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para Eventos Adversos (CTC-AE) v4.0 Cuando las reacciones adversas de un individuo son manejadas de manera eficaz, es posible que se contemple un nuevo aumento progresivo de la dosis tras las mismas etapas posológicas de la disminución progresiva. La dosis no debe exceder los 150 mg dos veces al día.

Poblaciones Niños y adolescentes Aún no se establecen los perfiles de seguridad y eficacia de Tafinlar en niños y adolescentes (< 18 años).

Personas de edad avanzada No es necesario ajustar la dosis en pacientes mayores de 65 años de edad

Insuficiencia renal No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la presencia de insuficiencia renal leve y moderada no produjo efectos significativos en la depuración oral de dabrafenib ni en las concentraciones de sus metabolitos. No existen datos clínicos en sujetos con insuficiencia renal grave, por lo cual no es posible determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. Tafinlar debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal grave.

Insuficiencia hepática No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve.

Con base en el análisis farmacocinético poblacional, la presencia de insuficiencia hepática leve no produjo efectos significativos en la depuración oral de Dabrafenib ni en las concentraciones de sus metabolitos. No existen datos clínicos en sujetos con insuficiencia hepática moderada a grave, por lo cual no es posible determinar la posible necesidad de ajustar la dosis. El metabolismo hepático y la secreción biliar son las vías principales de eliminación de Dabrafenib y sus metabolitos, por lo cual los pacientes con insuficiencia hepática de moderada a grave podrían experimentar un aumento en el grado de exposición. Tafinlar debe utilizarse con precaución en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Embarazo y lactancia Fertilidad No hay datos en seres humanos. En animales, se han observado efectos adversos en órganos reproductivos masculinos. Se debe informar a los pacientes varones sobre el riesgo potencial de experimentar alteraciones en la espermatogénesis, las cuales podrían ser irreversibles.

Embarazo No se han realizado estudios adecuados y bien controlados de Tafinlar en mujeres embarazadas. Los estudios realizados en animales han demostrado toxicidad reproductiva. Tafinlar no debe ser administrado a mujeres embarazadas o madres lactantes. Las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante la terapia y durante 4 semanas después de la suspensión. Tafinlar podría disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales, por lo cual se debe utilizar un método alternativo de anticoncepción, como los métodos de barrera. Si se utiliza Tafinlar durante el embarazo, o si la paciente queda embarazada mientras se encuentra tomando Tafinlar, se debe informar a la paciente sobre el posible riesgo para el feto.

Lactancia Se desconoce si Dabrafenib se excreta en la leche humana. Debido a que muchos medicamentos se excretan en la leche humana, no es posible descartar que exista un riesgo para el lactante. Se debe tomar una decisión acerca de suspender la lactancia, o bien, suspender la administración de TAFINLAR, teniendo en cuenta la importancia de Dabrafenib para la madre.

Vía de Administración: Oral.

Interacciones: Efecto de otros fármacos sobre Tafinlar: Con base en estudios preclínicos in vitro, se demostró que Dabrafenib experimenta un metabolismo mediado principalmente por las isoenzimas CYP2C8 y CYP3A4. La coadministración de ketoconazol (inhibidor de CYP3A4) aumentó el AUC de Dabrafenib en un 57%. Los medicamentos que son potentes inhibidores o inductores de CYP2C8 o CYP3A4 son capaces de aumentar o disminuir, respectivamente, las concentraciones de Dabrafenib.

Cuando sea posible, se debe contemplar la administración de agentes alternativos durante la administración de Tafinlar. Tener precaución en caso de coadministrar potentes inhibidores (por ejemplo, ketoconazol, nefazodona, claritromicina, ritonavir) o inductores (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) de CYP2C8 o CYP3A4 con Tafinlar.

Efecto de Tafinlar sobre otros fármacos: Dabrafenib induce un metabolismo mediado por CYP3A4 y es capaz de inducir a otras enzimas, incluyendo CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C19. El AUC de midazolam (sustrato de CYP3A4) experimentó una reducción con la coadministración de dabrafenib. La coadministración de Tafinlar y medicamentos que se ven afectados por la inducción de estas enzimas, como anticonceptivos hormonales, warfarina o dexametasona, podría conducir a menores concentraciones y una pérdida de eficacia. Si la coadministración de estos medicamentos es necesaria, monitorizar a los sujetos en cuanto a una pérdida de eficacia, o considerar las sustituciones de estos medicamentos.

Efectos Adversos: Datos de estudios clínicos Los datos de seguridad fueron integrados a partir de cinco estudios clínicos en monoterapia e incluyeron 578 pacientes con melanoma. Aproximadamente 30% de los pacientes recibieron tratamiento con Dabrafenib por más de 6 meses.

En la población integrada de seguridad de Tafinlar, las reacciones adversas más comunes ( 15%) fueron hiperqueratosis, cefalea, pirexia, artralgia, fatiga, náuseas, papiloma cutáneo, alopecia, exantema y vómito.

A continuación se enlistan las reacciones adversas por clases de sistemas orgánicos según el MedDRA.

Se ha utilizado la siguiente convención para la clasificación de la frecuencia: Muy común  1 en 10 Común

 1 en 100 y < 1 en 10 No común

 1 en 1,000 y < 1 en 100 Rara

 1 en 10,000 y < 1 en 1,000 Muy rara

< 1 en 10,000

Neoplasias benignas y malignas (incluyendo quistes y pólipos)	—
Muy común	Papiloma
Comunes	Acrocordones (marcas en la piel), carcinoma cutáneo de células escamosas (cuSCC), incluyendo SCC de la piel, SCC in situ (enfermedad de Bowen) y queratoacantoma, queratosis seborreica
No común	Nuevo melanoma primario
Trastornos del sistema inmune
No común	Hipersensibilidad
Trastornos metabólicos y nutricionales
Muy común	Disminución del apetito
Común	Hipofosfatemia
Trastornos del sistema nervioso
Muy común	Cefalea
Trastornos oculares
No común	Uveítis
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Muy común	Tos
Trastornos gastrointestinales
Muy comunes	Náuseas, vómito, diarrea
Común	Estreñimiento
No común	Pancreatitis
Trastornos de la piel y el tejido subcutáneo
Muy comunes	Efectos cutáneos (exantema, hiperqueratosis), alopecia, síndrome de eritrodisestesia palmo-plantar
Comunes	Efectos cutáneos (queratosis actínica, lesiones cutáneas, piel seca, eritema)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy comunes	Artralgia, mialgia, dolor en las extremidades
Trastornos renales
No común	Insuficiencia renal, insuficiencia renal aguda
Trastornos generales y afecciones en el sitio de administración
Muy comunes	Astenia, escalofríos, fatiga, pirexia
Comunes	Enfermedad similar a la influenza

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

Evaluación farmacológica.
Declaración de Nueva Entidad Química y protección de datos de prueba en aplicación del Decreto 2085 de 2002.
Aprobación de indicaciones.
Aprobación de contraindicaciones, precauciones y advertencias.
Asignación de condición de venta.
Aprobación de inserto versión GDS01/IPI01 de fecha 21 de Julio de 2012.
Aprobación de información para prescribir versión GDS01/IPI01 de fecha 21 de Julio de 2012.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos fase III comparativos con medicamentos de actividad similar, que permitan evaluar su eficacia y seguridad frente a los mismos.

En cuanto la información allegada, la Sala considera que el interesado debe presentar datos actualizados sobre la supervivencia global, teniendo en cuenta que el último corte fue en diciembre de 2011.

Asimismo, aclarar si la población beneficiada es la de paciente con melanoma estado 3 y 4, con mutación BRAF V600E, sin metástasis cerebral y sin tratamiento previo.

3.1.1.5. FIDAXOMICINA

Expediente: 20067163 Radicado: 2013106725 Fecha: 19/09/2013 Interesado: AstraZeneca Colombia S.A.

Fabricante: Patheon INC.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de fidaxomicina.

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos.

Indicaciones: Fidaxomicina es un antibacteriano macrocíclico indicado para el tratamiento en adultos (mayores de 18 años) de la infección por Clostridium difficile (ICD), también conocida como diarrea asociada a Clostridium difficile (DACD).

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: No indicado para infecciones sistémicas: La absorción sistémica de la fidaxomicina es mínima; por lo tanto, Fidaxomicina no debe emplearse para tratar infecciones sistémicas.

Desarrollo de bacterias farmacorresistentes: Fidaxomicina no debe administrarse si no se ha confirmado una infección por C. difficile o si no existen fuertes sospechas de la misma ya que lo más probable es que no produzca ningún beneficio para el paciente y que aumente el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los fármacos

Disfunción renal y hepática: Se dispone de escasos datos clínicos en pacientes con disfunción hepática grave. Como estos pacientes pueden presentar una mayor exposición a la fidaxomicina, Fidaxomicina debe emplearse con precaución en esta población. Se dispone de escasos datos clínicos en pacientes con disfunción renal grave. Por lo tanto, Fidaxomicina debe emplearse con precaución en tales pacientes.

Enfermedad intestinal inflamatoria y colitis pseudomembranosa: Se carece de información en pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias y se dispone solamente de escasos datos en pacientes con colitis pseudomembranosa. En consecuencia, Fidaxomicina debe usarse con precaución en tales pacientes.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada de Fidaxomicina en adultos mayores de 18 años es de un comprimido de 200 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, con o sin alimentos.

En adultos, no es necesario ajustar la dosis en función de la edad, el sexo, la raza o el peso. No es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción renal o hepática.

Uso en poblaciones especiales

Embarazo Categoría B. Se han realizado estudios sobre la reproducción en ratas y conejos que recibieron dosis de hasta 12.6 mg/kg y 7 mg/kg por vía intravenosa, respectivamente.

Las exposiciones plasmáticas (ABC0-t) alcanzadas después de estas dosis fueron aproximadamente 200 y 66 veces mayores que las observadas en el ser humano, respectivamente, y no revelaron daños fetales causados por la fidaxomicina. Sin embargo, no se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios sobre la reproducción en animales no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, este fármaco sólo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Lactancia No se sabe si la Fidaxomicina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se requiere precaución al administrar Fidaxomicina a mujeres que amamantan.

Uso pediátrico No se han demostrado la seguridad y la eficacia de Fidaxomicina en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico De todos los pacientes que participaron en los estudios controlados de Fidaxomicina, casi la mitad de los que recibieron este medicamento (272, 48.2%) tenían 65 años o más. Al comparar Fidaxomicina con la vancomicina, no se observaron diferencias entre estos sujetos y los más jóvenes en cuanto a seguridad y eficacia.

En los estudios controlados, los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) alcanzaron concentraciones plasmáticas de Fidaxomicina y de su principal metabolito principal (OP 1118) más elevadas que el resto de los pacientes (< 65 años). Aun así, se consideró que el aumento de la exposición en pacientes de edad avanzada carecía de importancia clínica. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes.

Vía de Administración: Oral

Interacciones: La Fidaxomicina no es metabolizada in vitro por las enzimas del citocromo P450 (CYP) humano, y no induce ni inhibe tales enzimas in vitro. La Fidaxomicina y su principal metabolito, OP-1118, son sustratos e inhibidores in vitro del transportador de salida, glucoproteína P (P-gp), producido en el aparato digestivo. La coadministración de Fidaxomicina y de dosis únicas del inhibidor de la P-gp, ciclosporina A, en voluntarios sanos produjo aumentos de 4 veces de la Cmax (concentración plasmática máxima) de la Fidaxomicina y de 2 veces de su ABC (área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo), así como aumentos de 9.5 veces y 4 veces de la Cmax y el ABC, respectivamente, del principal metabolito activo, OP-1118.

Inhibidores y sustratos de la P-gp

Inhibidores de la P-gp La ciclosporina es un inhibidor de varios transportadores, incluida la P-gp. Tras la coadministración de la ciclosporina con Fidaxomicina en voluntarios adultos sanos, las concentraciones plasmáticas de Fidaxomicina y de OP-1118 aumentaron de manera significativa, aunque siguieron siendo del orden del ng/ml. La inhibición de la P-gp también puede provocar una disminución de las concentraciones de Fidaxomicina y de OP-1118 en su sitio de acción (es decir, el aparato digestivo); no obstante, en los estudios clínicos controlados que se efectuaron en pacientes con DACD, el uso concomitante de un inhibidor de la P-gp no afectó a la seguridad ni al resultado del tratamiento con Fidaxomicina.

Habida cuenta de estos resultados, Fidaxomicina puede coadministrarse con inhibidores de la P-gp sin que sea necesario ajustar la dosis.

Sustratos de la P-gp Tras la coadministración de digoxina, un sustrato de la P-gp, con Fidaxomicina (200 mg dos veces al día) en voluntarios sanos, la Cmax de la digoxina aumentó un 14% y el ABC un 12%. Se considera que este efecto de la Fidaxomicina en la exposición a la digoxina carece de importancia clínica y que no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que Fidaxomicina ejerza un mayor efecto en sustratos de la P-gp que tengan una menor biodisponibilidad y una mayor sensibilidad a la inhibición intestinal de la P-gp, por ejemplo el dabigatrán etexilato.

Enzimas del citocromo P450 (CYP)

La Fidaxomicina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450, y no induce ni inhibe estas enzimas in vitro. In vivo, en voluntarios sanos, la

Fidaxomicina no tuvo un efecto de importancia clínica en la warfarina (sustrato de la forma CYP2C9), el midazolam (sustrato de las formas CYP3A4/5) y el omeprazol (sustrato de la forma CYP2C19). Así pues, al coadministrar Fidaxomicina con un sustrato de las formas del CYP, no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los dos medicamentos.

Efectos Adversos: Estudios clínicos

Dado que los estudios clínicos se llevan a cabo en condiciones muy variables, las frecuencias de los acontecimientos adversos observados en los estudios clínicos no pueden compararse directamente con las frecuencias registradas en estudios clínicos de otro medicamento y es posible que tampoco reflejen las frecuencias observadas en la práctica clínica.

La seguridad de los comprimidos Fidaxomicina de 200 mg tomados dos veces al día durante 10 días se evaluó en 564 pacientes con DACD en el marco de dos estudios controlados con fármacos de referencia durante los cuales el 86.7% de los pacientes recibieron un ciclo de tratamiento completo [4,5].

Un total de 33 pacientes tratados con Fidaxomicina (5.9%) se retiraron de los estudios debido a acontecimientos adversos. aunque fueron muy variables los tipos de acontecimientos responsables de dicha retirada.

El vómito fue la principal reacción adversa (RA) que condujo a la suspensión de la administración; se produjo con una incidencia del 0.5% tanto en pacientes tratados con Fidaxomicina como con la vancomicina en los estudios de Fase 3.

La Tabla 1 muestra las RA notificadas con mayor frecuencia con Fidaxomicina, calculando la frecuencia a partir de la evaluación del investigador de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento.

Tabla 1. Selección de RA notificadas con una incidencia ≥ 1% en pacientes tratados con FIDAXOMICINA en estudios controlados (frecuencia derivada de los acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en opinión del investigador)

—	Fidaxomicina (N=564)	Categoría (muy frecuente [≥ 1/10 ]; frecuente [< 1/10]	Vancomicina (N=583)	Categoría (muy frecuente [≥ 1/10 ]; frecuente [< 1/10]
Clase de trastornos por sistema y órgano Término preferido	n (%)		n(%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	15 (2.7%)	Frecuente	20 (3.4%)	Frecuente
Vómito	7 (1.2%)	Frecuente	8 (1.4%)	Frecuente
Estreñimiento	7 (1.2%)	Frecuente	3 (0.5%)	Poco frecuente

Las siguientes reacciones adversas se notificaron como acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento en menos del 1% de los pacientes que participaron en estudios controlados y que recibieron Fidaxomicina, pero al menos en 2 pacientes.

Trastornos gastrointestinales: Distensión abdominal, flatulencia, boca seca Trastornos del sistema nervioso: Cefalea, mareos, disgeusia Trastornos del metabolismo y la nutrición: Anorexia Trastornos hepatobiliares: Elevación de la alanina aminotransferasa

Experiencia desde la comercialización del producto

Las reacciones adversas notificadas desde la comercialización del producto corresponden a una población de tamaño indeterminado y su notificación es de carácter voluntario. Por lo tanto, no siempre es posible utilizarlas como base para calcular la frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento.

Desde la comercialización del producto se han notificado reacciones de hipersensibilidad aguda como exantema, prurito, edema angioneurótico y disnea.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Aprobación de la evaluación farmacológica de nueva entidad química.
Forma farmacéutica.
Concentración.
Clasificación como nueva entidad química y protección de los datos de prueba de acuerdo con el Decreto 2085/2002.
Aprobación de indicaciones.
Aprobación de contraindicaciones.
Aprobación de inserto: Fuente: INF. 000-147-849.2.0, fecha de revisión del texto: Junio de 2013.
Aprobación de IPP: Clave 1-2003, fecha de preparación de la versión: Septiembre de 2013.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 200 mg de fidaxomicina.

Forma farmacéutica: Comprimidos recubiertos.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.

Precauciones y advertencias: No indicado para infecciones sistémicas: La absorción sistémica de la fidaxomicina es mínima; por lo tanto, fidaxomicina no debe emplearse para tratar infecciones sistémicas.

Desarrollo de bacterias farmacorresistentes: Fidaxomicina no debe administrarse si no se ha confirmado una infección por C. difficile o si no existen fuertes sospechas de la misma, ya que lo más probable es que no produzca ningún beneficio para el paciente y que aumente el riesgo de desarrollo de bacterias resistentes a los fármacos.

Disfunción renal y hepática: Se dispone de escasos datos clínicos en pacientes con disfunción hepática grave. Como estos pacientes pueden presentar una mayor exposición a la fidaxomicina, fidaxomicina debe emplearse con precaución en esta población. Se dispone de escasos datos clínicos en pacientes con disfunción renal grave. Por lo tanto, fidaxomicina debe emplearse con precaución en tales pacientes.

Enfermedad intestinal inflamatoria y colitis pseudomembranosa: Se carece de información en pacientes con enfermedades intestinales inflamatorias y se dispone solamente de escasos datos en pacientes con colitis pseudomembranosa. En consecuencia, fidaxomicina debe usarse con precaución en tales pacientes.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada de fidaxomicina en adultos mayores de 18 años es de un comprimido de 200 mg por vía oral dos veces al día durante 10 días, con o sin alimentos.

En adultos, no es necesario ajustar la dosis en función de la edad, el sexo, la raza o el peso. No es necesario ajustar la dosis en caso de disfunción renal o hepática.

Uso en poblaciones especiales

Embarazo Categoría B. Se han realizado estudios sobre la reproducción en ratas y conejos que recibieron dosis de hasta 12.6 mg/kg y 7 mg/kg por vía intravenosa, respectivamente. Las exposiciones plasmáticas (ABC0-t) alcanzadas después de estas dosis fueron aproximadamente 200 y 66 veces mayores que las observadas en el ser humano, respectivamente, y no revelaron daños fetales causados por la fidaxomicina. Sin embargo, no se han realizado estudios comparativos adecuados en mujeres embarazadas. Dado que los estudios sobre la reproducción en animales no siempre permiten pronosticar la respuesta humana, este fármaco sólo debe usarse durante el embarazo si es claramente necesario.

Lactancia No se sabe si la fidaxomicina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. Puesto que muchos fármacos se excretan en la leche humana, se requiere precaución al administrar fidaxomicina a mujeres que amamantan.

Uso pediátrico No se han demostrado la seguridad y la eficacia de fidaxomicina en pacientes menores de 18 años.

Uso geriátrico De todos los pacientes que participaron en los estudios controlados de fidaxomicina, casi la mitad de los que recibieron este medicamento (272, 48.2%) tenían 65 años o más. Al comparar fidaxomicina con la vancomicina, no se observaron diferencias entre estos sujetos y los más jóvenes en cuanto a seguridad y eficacia.

En los estudios controlados, los pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años) alcanzaron concentraciones plasmáticas de fidaxomicina y de su metabolito principal (OP 1118) más elevadas que el resto de los pacientes (< 65 años). Aun así, se consideró que el aumento de la exposición en pacientes de edad avanzada carecía de importancia clínica. No es necesario ajustar la dosis en esta categoría de pacientes.

Vía de Administración: Oral

Interacciones: La fidaxomicina no es metabolizada in vitro por las enzimas del citocromo P450 (CYP) humano, y no induce ni inhibe tales enzimas in vitro. La fidaxomicina y su principal metabolito, OP-1118, son sustratos e inhibidores in vitro del transportador de salida, glucoproteína P (P-gp), producido en el aparato digestivo. La coadministración de fidaxomicina y de dosis únicas del inhibidor de la P-gp, ciclosporina A, en voluntarios sanos produjo aumentos de 4 veces de la Cmax (concentración plasmática máxima) de la fidaxomicina y de 2 veces de su ABC (área bajo la curva de concentraciones en función del tiempo), así como aumentos de 9.5 veces y 4 veces de la Cmax y el ABC, respectivamente, del principal metabolito activo, OP-1118.

Inhibidores y sustratos de la P-gp

Inhibidores de la P-gp La ciclosporina es un inhibidor de varios transportadores, incluida la Pgp. Tras la coadministración de la ciclosporina con fidaxomicina en voluntarios adultos sanos, las concentraciones plasmáticas de fidaxomicina y de OP-1118 aumentaron de manera significativa, aunque siguieron siendo del orden del ng/mL. La inhibición de la P-gp también puede provocar una disminución de las concentraciones de fidaxomicina y de OP-1118 en su sitio de acción (es decir, el aparato digestivo); no obstante, en los estudios clínicos controlados que se efectuaron en pacientes con DACD, el uso concomitante de un inhibidor de la P-gp no afectó a la seguridad ni al resultado del tratamiento con fidaxomicina.

Habida cuenta de estos resultados, fidaxomicina puede coadministrarse con inhibidores de la P-gp sin que sea necesario ajustar la dosis.

Sustratos de la P-gp Tras la coadministración de digoxina, un sustrato de la P-gp, con Fidaxomicina (200 mg dos veces al día) en voluntarios sanos, la Cmax de la digoxina aumentó un 14% y el ABC un 12%. Se considera que este efecto de la fidaxomicina en la exposición a la digoxina carece de importancia clínica y que no es necesario ajustar la dosis. Sin embargo, no puede descartarse la posibilidad de que fidaxomicina ejerza un mayor efecto en sustratos de la P-gp que tengan una menor biodisponibilidad y una mayor sensibilidad a la inhibición intestinal de la P-gp, por ejemplo el dabigatrán etexilato.

Enzimas del citocromo P450 (CYP)

La fidaxomicina no es metabolizada por las enzimas del citocromo P450, y no induce ni inhibe estas enzimas in vitro. In vivo, en voluntarios sanos, la Fidaxomicina no tuvo un efecto de importancia clínica en la warfarina (sustrato de la forma CYP2C9), el midazolam (sustrato de las formas CYP3A4/5) y el omeprazol (sustrato de la forma CYP2C19). Así pues, al coadministrar fidaxomicina con un sustrato de las formas del CYP, no es necesario ajustar la dosis de ninguno de los dos medicamentos.

Efectos Adversos: Estudios clínicos

La seguridad de los comprimidos fidaxomicina de 200 mg tomados dos veces al día durante 10 días se evaluó en 564 pacientes con DACD en el marco de dos estudios controlados con fármacos de referencia durante los cuales el 86.7% de los pacientes recibieron un ciclo de tratamiento completo [4,5].

Un total de 33 pacientes tratados con fidaxomicina (5.9%) se retiraron de los estudios debido a acontecimientos adversos. Aunque fueron muy variables los tipos de acontecimientos responsables de dicha retirada.

El vómito fue la principal reacción adversa (RA) que condujo a la suspensión de la administración; se produjo con una incidencia del 0.5% tanto en pacientes tratados con fidaxomicina como con la vancomicina en los estudios de Fase 3.

—	Fidaxomicina (N=564)	Categoría (muy frecuente [≥ 1/10 ]; frecuente [< 1/10]	Vancomicina (N=583)	Categoría (muy frecuente [≥ 1/10 ]; frecuente [< 1/10]
Clase de trastornos por sistema y órgano Término preferido	n (%)		n(%)
Trastornos gastrointestinales
Náuseas	15 (2.7%)	Frecuente	20 (3.4%)	Frecuente
Vómito	7 (1.2%)	Frecuente	8 (1.4%)	Frecuente
Estreñimiento	7 (1.2%)	Frecuente	3 (0.5%)	Poco frecuente

Experiencia desde la comercialización del producto

Desde la comercialización del producto se han notificado reacciones de hipersensibilidad aguda como exantema, prurito, edema angioneurótico y disnea.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo fidaxomicina como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

Por último, se recomienda aprobar el inserto: Fuente: INF. 000-147- 849.2.0, fecha de revisión del texto: Junio de 2013 y la información para prescribir IPP: Clave 1-2003, fecha de preparación de la versión: Septiembre de 2013.

3.1.1.6. ADEMPAS® 0.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

ADEMPAS® 1.0 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS® 1.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS® 2.0 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS® 2.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente: 20061396 Radicado: 13079911 Fecha: 20/09/2013 Interesado: Bayer S.A.

Fabricante: Bayer Pharma AG.

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene 0.5 mg de riociguat.

Cada comprimido recubierto contiene 1.0 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 1.5 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 2.0 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 2.5 mg de riociguat.

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos.

Indicaciones: Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC, grupo 4 de la OMS): Adempas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con

HPTEC inoperable,
HPTEC persistente o recurrente tras el tratamiento quirúrgico para mejorar la capacidad de ejercicio.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo 1 de la OMS):

Adempas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con HAP para mejorar la capacidad de ejercicio.

La eficacia se demostró en pacientes tratados con riociguat como monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina o prostanoides.

Los estudios que demostraron la eficacia incluían de forma predominante a pacientes con clases funcionales II-III de la OMS y etiologías de HAP idiopática o hereditaria, o HAP relacionada con enfermedad del tejido conectivo.

Contraindicaciones: Adempas® está contraindicado durante el embarazo.

La administración conjunta de Adempas con nitratos o con donadores de óxido nítrico (tal como nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada.

Precauciones: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

Aunque el riociguat y los inhibidores de la PDE-5 son moduladores del GMPc intracelular con diferentes mecanismos de acción, ambos compuestos son vasodilatadores desde el punto de vista clínico. Cuando se elevan los niveles del GMPc al combinar ambas sustancias, cabe esperar un efecto aditivo sobre la presión arterial sistémica.

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática.

Enfermedad venooclusiva pulmonar Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP). Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas a dichos pacientes. En el caso de que aparezcan signos de edema pulmonar, debe considerarse la posibilidad de que exista una EVOP concomitante, por lo que debe suspenderse el tratamiento con Adempas.

Hemorragia de las vías respiratorias En los pacientes con hipertensión pulmonar es más probable que aparezcan hemorragias de las vías respiratorias, especialmente en aquellos que reciben tratamiento con anticoagulantes.

El riesgo de hemorragias graves o mortales de las vías respiratorias puede aumentar aún más con el tratamiento con Adempas, especialmente cuando hay factores de riesgo, tales como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los episodios tratados por embolización de arterias bronquiales. El profesional encargado debe valorar de forma periódica la relación riesgobeneficio en cada paciente individual.

Acción vasodilatadora Adempas tiene propiedades vasodilatadoras, que pueden dar lugar a una disminución de la presión arterial. Antes de recetar Adempas, el médico debe sopesar cuidadosamente si los pacientes con ciertos trastornos subyacentes pueden verse perjudicado por dichos efectos vasodilatadores (p. ej., pacientes tratados con antihipertensivos, o que presentan hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción severa del flujo del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

Uso concomitante con otros medicamentos No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de rutas metabólicas múltiples de CYP y gp-P/BCRP, tales como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir), debido a un marcado aumento en la exposición al riociguat.

El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes del CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa, erlotinib, e inhibidores potentes de la gp- P/BCRP, tales como el inmunosupresor ciclosporina A, puede aumentar la exposición al riociguat. Estos fármacos deben utilizarse con precaución. La presión arterial debe vigilarse, y debe considerarse una disminución de la dosis de riociguat.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento
Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child-Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Advertencias: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática.

Hemorragia de las vías respiratorias

En los pacientes con hipertensión pulmonar es más probable que aparezcan hemorragias de las vías respiratorias, especialmente en aquellos que reciben tratamiento con anticoagulantes.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento

Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child-Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Dosificación y Grupo Etario: Adultos Inicio del tratamiento La dosis inicial recomendada es 1.0 mg tres veces al día durante 2 semanas.

Los comprimidos deben administrarse tres veces al día, con aproximadamente 6 a 8 horas de diferencia, con o sin alimentos.

La dosis debe aumentarse en intervalos de 2 semanas mediante incrementos de 0.5 mg hasta un máximo de 2.5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mmHg y el paciente no presenta signos ni síntomas de hipotensión. Si la presión sistólica desciende por debajo de 95 mmHg debe mantenerse la dosis, siempre que el paciente no presente signos ni síntomas de hipotensión. Si en algún momento durante la fase de aumento de la dosis la presión arterial sistólica desciende por debajo de 95 mmHg y el paciente presenta signos o síntomas de hipotensión, la dosis en cuestión deberá reducirse por 0.5 mg 3 v/d.

Dosis de mantenimiento La dosis individual establecida debe mantenerse, a no ser que aparezcan signos o síntomas de hipotensión. La dosis diaria total máxima de Adempas es de 7.5 mg. En el caso que se omita una dosis, debe continuarse el tratamiento con la dosis siguiente, como estaba previsto.

Si la dosis no se tolera, puede considerarse una reducción de la misma en cualquier momento.

Interrupción del tratamiento En caso de que tenga que interrumpirse el tratamiento durante 3 días o más, debe reiniciarse el tratamiento con 1 mg tres veces al día durante 2 semanas, y el tratamiento debe continuarse con el régimen de ajuste de la dosis descrito anteriormente.

Información adicional sobre poblaciones especiales El ajuste de la dosis individual al inicio del tratamiento permite adaptar la dosis a las necesidades del paciente.

Pediatría

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Adempas en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas en pediatría.

Pacientes ancianos En el caso de los ancianos (≥ 65 años) debe tenerse especial precaución durante el ajuste de la dosis individual.

Pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de Child-Pugh) presentaron una mayor exposición a Adempas. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (grado C de Child-Pugh) no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (depuración de creatinina entre 80 - 15 mL/min) demostraron una mayor exposición a Adempas. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min o sometidos a diálisis no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas a estos pacientes.

Tabaquismo A los pacientes que sean fumadores se les debe recomendar que dejen de fumar. Las concentraciones plasmáticas de riociguat de los fumadores son menores que las de los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de riociguat en pacientes que hayan dejado de fumar o que hayan comenzado a fumar durante el tratamiento.

Vía de Administración: Uso Oral.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas Efectos de otras sustancias sobre riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción directa por vía biliar/fecal del fármaco sin cambios y excreción renal del fármaco sin cambios mediante filtración glomerular. A partir de los estudios in vitro se demostró que riociguat era un sustrato para las proteínas de transporte de membranas gp-P/BCRP. Los inhibidores o inductores de estas enzimas o transportadores pueden afectar la exposición a riociguat.

In vitro, el ketoconazol, clasificado como un potente inhibidor del CYP3A4 y de la glucoproteína P (gp-P), ha demostrado ser un "inhibidor de múltiples vías metabólicas del CYP y gp-P/'proteína de resistencia del cáncer de mama' (BCRP)" en el metabolismo y la excreción de riociguat. La administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día llevó a un aumento del 150% (con un intervalo hasta el 370%) de la media del ABC de riociguat y a un aumento del 46% de la media de la Cmáx. La vida media terminal aumentó desde 7.3 hasta 9.2 horas, y el depuración corporal total disminuyó desde 6.1 hasta 2.4 L/h.

Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante con inhibidores potentes de rutas metabólicas múltiples de CYP y gp-P/BCRP, tales como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir).

Los fármacos que son potentes inhibidores de la gp-P/BCRP, tales como el fármaco inmunosupresor ciclosporina A, deben emplearse con precaución.

De las isoformas de CYP recombinantes investigadas in vitro, el CYP1A1 catalizaba de forma más eficaz la formación del metabolito principal de riociguat. La clase de compuestos inhibidores de la tirosina-cinasa se identificó como potentes inhibidores del CYP1A1, de los que erlotinib y gefitinib presentaban la máxima potencia inhibidora in vitro. Por consiguiente, las interacciones entre fármacos mediadas por inhibición del CYP1A1 podrían llevar a un aumento de la exposición al riociguat, especialmente en fumadores.

Por consiguiente, los inhibidores potentes del CYP1A1 deben emplearse con precaución.

Riociguat presenta en pH neutro una menor solubilidad que en medio ácido. La administración conjunta de fármacos que aumentan el pH de la zona superior del tubo digestivo puede disminuir la biodisponibilidad oral.

La administración conjunta del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo la media del ABC de riociguat en un 34%, y la media de la Cmáx. en un 56%. Los antiácidos deben administrarse por lo menos una hora después de tomar Adempas.

Bosentán, del que se ha descrito ser un inductor moderado del CYP3A4, llevó a una disminución de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de riociguat en pacientes con HAP de un 27% sin que se viese afectada la eficacia de la combinación.

El uso concomitante de riociguat con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede llevar a una reducción de la concentración plasmática de riociguat.

Efectos de riociguat sobre otras sustancias Ni riociguat ni su metabolito principal son inhibidores o inductores de las principales isoformas del CYP (incluido el CYP 3A4) o de transportadores (p. ej., gp-P/BCRP) in vitro a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Riociguat y su principal metabolito demostraron ser potentes inhibidores del CYP1A1 in vitro. Por consiguiente, no se pueden descartar interacciones clínicamente relevantes medicamento-medicamento con la administración conjunta de medicamentos que se eliminan predominantemente por biotransformación mediada por CYP1A1, tales como el erlotinib o el granisetrón.

Interacciones farmacodinámicas Nitratos Los comprimidos de 2.5 mg de Adempas potenciaron el efecto reductor de la presión arterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) administrada 4 y 8 horas después de la ingesta. Por consiguiente, la administración conjunta de Adempas con nitratos o donadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada.

Inhibidores de la PDE-5

Los estudios preclínicos en modelos de animales demostraron un efecto aditivo de reducción de la presión arterial sistémica cuando se combinaba riociguat con sildenafil o vardenafil. Al aumentar las dosis se observaron efectos superaditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.

En un estudio exploratorio de la interacción con 7 pacientes con HAP tratados de forma estable con sildenafil (20 mg tres veces al día), las dosis únicas de riociguat (0.5 mg y 1 mg de forma secuencial) demostraron tener efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se investigaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.

Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas en 18 pacientes con HAP tratados de forma estable con sildenafil (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1.0 mg a 2.5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafil solo. En la sección de extensión a largo plazo (no controlado), el uso concomitante de sildenafil y riociguat dio lugar a una elevada tasa de abandonos, debidos principalmente a hipotensión. No se demostró algún efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.

Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Warfarina / fenprocumon El tratamiento concomitante de riociguat y warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. No se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados de la cumarina (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.

La falta de interacciones farmacocinéticas entre riociguat y el sustrato del CYP2C9 warfarina se demostró in vivo.

Ácido acetilsalicílico Riociguat no potenció el tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en los humanos.

Alimentos y productos lácteos No se observaron interacciones clínicamente relevantes con los alimentos.

Información adicional sobre poblaciones especiales La exposición a riociguat en los fumadores de cigarrillos se reduce en un 50 - 60%. Por consiguiente, se recomienda a los pacientes que dejen de fumar.

Efectos Adversos: Eventos adversos

Resumen del perfil de seguridad La seguridad de Adempas ha sido evaluada en estudios de fase III con más de 650 pacientes con HPTEC o HAP que recibieron por lo menos una dosis de riociguat.

El perfil de seguridad de Adempas en ambas muestras de población parecía ser similar; por consiguiente, los eventos adversos al medicamento (ADRs) identificados en los ensayos clínicos controlados con placebo de 12 y 16 semanas se presentan como frecuencias agrupadas en la tabla siguiente.

Los eventos adversos reportados con más frecuencia, que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con Adempas (hasta 2.5 mg 3 v/d), fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.

Con la observación más prolongada en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados, el perfil de seguridad fue similar al observado en los estudios de fase III controlados con placebo.

Se han observado casos graves de hemoptisis y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas.

Lista tabular de los eventos adversos

Los eventos adversos al medicamento observados con Adempas se presentan en la tabla siguiente.

Están ordenadas según la clase de sistema u órgano (MedDRA). El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Los eventos adversos al medicamento observados en los ensayos clínicos se clasifican por orden de frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen con arreglo al siguiente acuerdo:

Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10 000).

Tabla 1: Lista completa de eventos adversos al medicamento surgidas durante el tratamiento y reportadas en pacientes en los estudios de fase III (datos agrupados de CHEST 1 y PATENT 1)

Clase de sistema u órgano (MedDRA)

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia (incl. los parámetros analíticos correspondientes)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo Cefalea
Trastornos cardiacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemoptisis Epistaxis Congestión nasal	Hemorragia pulmonar*
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia Diarrea Náuseas Vómitos	Gastritis Enfermedad por reflujo gastroesofágico Disfagia Dolores gastrointestinales y abdominales Estreñimiento Distensión abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Edema periférico

Se reportó hemorragia pulmonar mortal en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados.

Condición de Venta: Con Fórmula Facultativa.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido en el Acta No. 30 de 2013, numeral 3.1.1.1, en el sentido de allegar la información con un año más de datos (Mayo 2012 a Marzo de 2013), información que ratifica la eficacia y seguridad del producto, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

Evaluación Farmacológica.
Protección de la información no divulgada según decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada y dado que el interesado presentó respuesta satisfactoria al requerimiento emitido en el Acta No. 30 de 2013, numeral 3.1.1.1, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, únicamente con la siguiente indicación:

Composición:

Cada comprimido recubierto contiene 0.5 mg de riociguat.

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC) grupo 4 de la OMS.

Tratamiento de pacientes adultos con Hipertensión arterial pulmonar (HAP) grupo 1 de la OMS.

Contraindicaciones: Adempas® está contraindicado durante el embarazo.

La administración conjunta de Adempas con nitratos o con donadores de óxido nítrico (tal como nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada.

Precauciones: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática.

Enfermedad venooclusiva pulmonar Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP). Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas® a dichos pacientes. En el caso de que aparezcan signos de edema pulmonar, debe considerarse la posibilidad de que exista una EVOP concomitante, por lo que debe suspenderse el tratamiento con Adempas.

Acción vasodilatadora Adempas® tiene propiedades vasodilatadoras, que pueden dar lugar a una disminución de la presión arterial. Antes de recetar Adempas, el médico debe sopesar cuidadosamente si los pacientes con ciertos trastornos subyacentes pueden verse perjudicado por dichos efectos vasodilatadores (p. ej., pacientes tratados con antihipertensivos, o que presentan hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción severa del flujo del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes del CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa, erlotinib, e inhibidores potentes de la gp-P/BCRP, tales como el inmunosupresor ciclosporina A, puede aumentar la exposición al riociguat. Estos fármacos deben utilizarse con precaución. La presión arterial debe vigilarse, y debe considerarse una disminución de la dosis de riociguat.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento
Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child-Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Advertencias: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática.

El riesgo de hemorragias graves o mortales de las vías respiratorias puede aumentar aún más con el tratamiento con Adempas®, especialmente cuando hay factores de riesgo, tales como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los episodios tratados por embolización de arterias bronquiales. El profesional encargado debe valorar de forma periódica la relación riesgo-beneficio en cada paciente individual.

Acción vasodilatadora Adempas® tiene propiedades vasodilatadoras, que pueden dar lugar a una disminución de la presión arterial. Antes de recetar Adempas®, el médico debe sopesar cuidadosamente si los pacientes con ciertos trastornos subyacentes pueden verse perjudicado por dichos efectos vasodilatadores (p. ej., pacientes tratados con antihipertensivos, o que presentan hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción severa del flujo del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes del CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa, erlotinib, e inhibidores potentes de la gp-P/BCRP, tales como el inmunosupresor ciclosporina A, puede aumentar la exposición al riociguat. Estos fármacos deben utilizarse con precaución. La presión arterial debe vigilarse, y debe considerarse una disminución de la dosis de riociguat.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento

Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child- Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Dosificación y Grupo Etario: Adultos Inicio del tratamiento La dosis inicial recomendada es 1.0 mg tres veces al día durante 2 semanas. Los comprimidos deben administrarse tres veces al día, con aproximadamente 6 a 8 horas de diferencia, con o sin alimentos.

Dosis de mantenimiento La dosis individual establecida debe mantenerse, a no ser que aparezcan signos o síntomas de hipotensión. La dosis diaria total máxima de

Adempas® es de 7.5 mg. En el caso que se omita una dosis, debe continuarse el tratamiento con la dosis siguiente, como estaba previsto.

Si la dosis no se tolera, puede considerarse una reducción de la misma en cualquier momento.

Información adicional sobre poblaciones especiales El ajuste de la dosis individual al inicio del tratamiento permite adaptar la dosis a las necesidades del paciente.

Pediatría No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Adempas® en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas® en pediatría.

Pacientes ancianos En el caso de los ancianos (≥ 65 años) debe tenerse especial precaución durante el ajuste de la dosis individual.

Pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de Child- Pugh) presentaron una mayor exposición a Adempas®. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (grado C de Child-Pugh) no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (depuración de creatinina entre 80 - 15 mL/min) demostraron una mayor exposición a Adempas®. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min o sometidos a diálisis no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas® a estos pacientes.

Vía de Administración: Uso Oral.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas Efectos de otras sustancias sobre riociguat

La administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día llevó a un aumento del 150% (con un intervalo hasta el 370%) de la media del ABC de riociguat y a un aumento del 46% de la media de la Cmáx. La vida media terminal aumentó desde 7.3 hasta 9.2 horas, y el depuración corporal total disminuyó desde 6.1 hasta 2.4 L/h.

Los fármacos que son potentes inhibidores de la gp-P/BCRP, tales como el fármaco inmunosupresor ciclosporina A, deben emplearse con precaución.

Efectos de riociguat sobre otras sustancias Ni riociguat ni su metabolito principal son inhibidores o inductores de las principales isoformas del CYP (incluido el CYP 3A4) o de transportadores

(p. ej., gp-P/BCRP) in vitro a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Interacciones farmacodinámicas Nitratos Los comprimidos de 2.5 mg de Adempas® potenciaron el efecto reductor de la presión arterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) administrada 4 y 8 horas después de la ingesta. Por consiguiente, la administración conjunta de Adempas® con nitratos o donadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada.

Inhibidores de la PDE-5

Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil).

La falta de interacciones farmacocinéticas entre riociguat y el sustrato del CYP2C9 warfarina se demostró in vivo.

Ácido acetilsalicílico Riociguat no potenció el tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en los humanos.

Alimentos y productos lácteos No se observaron interacciones clínicamente relevantes con los alimentos.

Efectos Adversos: Eventos adversos

Resumen del perfil de seguridad La seguridad de Adempas ha sido evaluada en estudios de fase III con más de 650 pacientes con HPTEC o HAP que recibieron por lo menos una dosis de riociguat.

Los eventos adversos reportados con más frecuencia, que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con Adempas® (hasta 2.5 mg 3 v/d), fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.

Con la observación más prolongada en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados, el perfil de seguridad fue similar al observado en los estudios de fase III controlados con placebo.

Se han observado casos graves de hemoptisis y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas®.

Lista tabular de los eventos adversos

Los eventos adversos al medicamento observados con Adempas® se presentan en la tabla siguiente.

Están ordenadas según la clase de sistema u órgano (MedDRA). El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Los eventos adversos al medicamento observados en los ensayos clínicos se clasifican por orden de frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen con arreglo al siguiente acuerdo:

Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10 000).

Tabla 1: Lista completa de eventos adversos al medicamento surgidas durante el tratamiento y reportadas en pacientes en los estudios de fase III (datos agrupados de CHEST 1 y PATENT 1)

Clase de sistema u órgano (MedDRA)

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis

Trastornos de la sangre y del sistema linfático	—	Anemia (incl. los parámetros analíticos correspondientes)	—
Trastornos del sistema nervioso	Mareo Cefalea
Trastornos cardiacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos		Hemoptisis Epistaxis Congestión nasal	Hemorragia pulmonar*
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia Diarrea Náuseas Vómitos	Gastritis Enfermedad por reflujo gastroesofágico Disfagia Dolores gastrointestinales y abdominales Estreñimiento Distensión abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Edema periférico

Se reportó hemorragia pulmonar mortal en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados.

Condición de Venta: Con Fórmula Facultativa.

Norma Farmacológica: 7.9.0.0.N60

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo riociguat como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas

Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.7. ADCETRIS®

Expediente : 20058697 Radicado: 2013012956 Fecha: 2013/02/21 Interesado: Takeda S.A.S.

Composición: Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotin.

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable para infusión.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin recurrente o refractario. Tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico recurrente o refractario.

Contraindicaciones: Está contraindicado su uso en combinación con Bleomicina debido a que puede causa toxicidad pulmonar.

Precauciones:  Aparición o empeoramiento de signos neurológicos, cognitivos o de comportamiento pueden sugerir leuco encefalopatía multifocal (LMP).  Debe vigilarse atentamente a los pacientes durante el tratamiento en busca de posibles infecciones graves y oportunistas  Se han notificado reacciones relacionadas con la infusión (RRP) inmediatas y retardadas, así como anafilaxia, si ocurre la perfusión debe interrumpirse e instaurar el manejo médico adecuado.  Síndrome de lisis tumoral.  Neuropatía periférica  Neutropenia  Stevens-Johnson síndrome  Adcetris puede causar daño al feto al ser administrado en pacientes en embarazo.

Advertencias: No Informa.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg.

No se han establecido aún la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años, mayores de 65 años y en insuficiencia renal y hepática.

Vía de Administración: Intravenosa.

Interacciones: La administración concomitante de brentuximab vedotin con inhibidores potentes de la CYP3A4 deben ser estrechamente monitoreados en caso de eventos adversos. En la administración concomitante con inductores de CYP3A4 no se espera impacto en la seguridad y eficacia. Adcetris no se espera que altere la exposición a los fármacos que son metabolizados por las enzimas CYP3A4.

Efectos Adversos:  Las reacciones adversas graves al medicamento fueron neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, pirexia, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitiva periférica, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral y síndrome de Stevens-Johnson.  Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los pacientes que recibían este tratamiento fueron: neuropatía sensitiva periférica, cansancio, náuseas, diarrea, neutropenia, fiebre, vómitos, infección respiratoria del tracto superior y tos  Las reacciones adversas relacionadas con la infusión fueron: escalofríos, nauseas, disnea, prurito y tos.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al concepto emitido en el Acta No. 23 de 2013, numeral 3.1.1.6, con el fin de continuar con el proceso de aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

 Evaluación Farmacológica.  Inclusión en normas farmacológicas.  Protección de la molécula Brentuximab Vedotin según Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Composición: Cada vial contiene 50 mg de brentuximab vedotin.

Forma farmacéutica: Polvo para reconstituir a solución inyectable para infusión.

Indicaciones:

Tratamiento de pacientes adultos con Linfoma de Hodgkin recurrente o refractario a trasplante autólogo o después de la falla de al menos dos regímenes terapéuticos en pacientes que no son candidatos a trasplante autólogo.
Tratamiento de pacientes adultos con linfoma anaplásico de células grandes (LACG) sistémico recurrente o refractario después de la falla de al menos un regímen terapéutico.

Contraindicaciones: Está contraindicado su uso en combinación con Bleomicina debido a que puede causa toxicidad pulmonar.

Advertencias: No Informa.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de 1,8 mg/kg, administrados en perfusión intravenosa a lo largo de 30 minutos cada 3 semanas.

Si el paciente pesa más de 100 kg, la dosis debe calcularse basándose en un peso de 100 kg.

No se han establecido aún la seguridad y la eficacia en niños menores de 18 años, mayores de 65 años y en insuficiencia renal y hepática.

Vía de Administración: Intravenosa.

Efectos Adversos:  Las reacciones adversas graves al medicamento fueron neutropenia, trombocitopenia, estreñimiento, diarrea, vómitos, pirexia, neuropatía motora periférica y neuropatía sensitiva periférica, polineuropatía desmielinizante, síndrome de lisis tumoral y síndrome de Stevens- Johnson.  Las reacciones adversas observadas con más frecuencia en los pacientes que recibían este tratamiento fueron: neuropatía sensitiva periférica, cansancio, náuseas, diarrea, neutropenia, fiebre, vómitos, infección respiratoria del tracto superior y tos  Las reacciones adversas relacionadas con la infusión fueron: escalofríos, nauseas, disnea, prurito y tos.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Asimismo, la Sala recomienda declarar el principio activo brentuximab vedotin como nueva entidad química a la luz del Decreto 2085 de 2002.

3.1.1.8. KITOSCELL® GEL

Expediente : 20066453 Radicado: 2013100078 Fecha: 05/09/2013 Interesado: Laboratorios Biopas S.A.

Fabricante: Grupo Medipharma S.A. de C.V.

Composición: Cada 100 gramos de gel contiene 8 g de 5-metil-1-fenil-2-[1H]- piridona.

Forma farmacéutica: Gel

Indicaciones: Kitoscell® gel está indicado para el tratamiento de cicatrices hipertróficas y de cicatrices queloides.

Contraindicaciones: Kitoscell® gel está contraindicado en pacientes hipersensibles a los componentes de la fórmula.

Precauciones y Advertencias: Exclusivamente para uso externo.

Dosificación y Grupo Etario: Aplicar dos a tres veces al día con un masaje suave, previo aseo de la zona.

Vía de Administración: Vía Tópica

Interacciones: No se tienen reportes de interacciones con otros fármacos u otras formas de interacción.

Efectos Adversos: Kitoscell® gel es bien tolerado y tiene pocos efectos colaterales. La incidencia de efectos adversos es relativamente baja. A dosis terapéuticas, ocasionalmente se han reportado datos de dermatitis por contacto y foto-sensibilidad, que suelen desaparecer al reducir la dosis o suspender el medicamento.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia.

 Evaluación farmacológica.  Inclusión en normas farmacológicas.  Aprobación del prospecto: información para el paciente.  Resumen de las características del producto

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar información clínica con mayor número de paciente que evidencie la real eficacia y seguridad del producto de la referencia, en la presentación e indicación propuesta.

3.1.1.9. STIVARGA®

Expediente : 20065956 Radicado: 2013095059 Fecha: 23/08/2013 Interesado: Bayer Pharma AG.

Fabricante: Bayer Pharma AG.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 40 mg de regorafenib

Forma farmacéutica: Comprimido recubierto

Indicaciones:

Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CRC) que previamente recibieron, o que no sean candidatos a recibir: quimioterapia basada en fluoropirimidina o terapias moleculares contra el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) y, si presentan el gen KRAS no mutado, con agentes contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR).
Stivarga está indicado para el tratamiento de pacientes con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) que fueron tratados previamente con 2 inhibidores de la tirosina cinasa

Contraindicaciones: No hay contraindicación para el uso de Stivarga®.

Precauciones: Con frecuencia, se han observado alteraciones en las pruebas de la función hepática (alanina aminotransferasa [ALT]), aspartato aminotransferasa [AST] y bilirrubina) en pacientes tratados con Stivarga. Se han informado alteraciones en la prueba de la función hepática (Grado 3 a 4) y disfunción hepática con manifestaciones clínicas (incluidos desenlaces mortales) en una pequeña proporción de pacientes.

Se recomienda realizar pruebas de la función hepática (ALT, AST y bilirrubina) antes del inicio del tratamiento con Stivarga y monitorear atentamente (al menos cada dos semanas) durante los primeros 2 meses de tratamiento. En adelante, el monitoreo periódico debe continuar al menos una vez por mes y según resulte indicado desde el punto de vista clínico.

El regorafenib es un inhibidor de uridin difosfato glucuronosiltransferasa UGT1A1. Puede aparecer hiperbilirrubinemia indirecta (no conjugada) leve en pacientes con síndrome de Gilbert.

Para los pacientes en los que se observó un empeoramiento en la prueba de la función hepática considerado relacionado con el tratamiento con Stivarga (es decir, donde no es evidente ninguna causa alternativa, como una colestasis post-hepática o la progresión de la enfermedad).

Se ha informado síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS) asociado con el tratamiento con Stivarga.

Los signos y los síntomas del RPLS incluyen convulsiones, cefalea, alteración del estado mental, trastorno visual o ceguera cortical, con o sin hipertensión asociada. Un diagnóstico de RPLS requiere confirmación por diagnóstico por imágenes del cerebro. En pacientes que presentan RPLS, se recomienda la suspensión de Stivarga, junto con el control de la hipertensión y el tratamiento médico de apoyo de otros síntomas. No se conoce la seguridad de recomenzar la terapia con Stivarga en pacientes que anteriormente experimentaron RPLS.

Advertencias: No se recomienda el uso de Stivarga en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C) ya que no se ha estudiado Stivarga en esta población y la exposición podría aumentar en estos pacientes.

Stivarga se ha sido asociado con un aumento de la incidencia de eventos hemorrágicos, algunos de los cuales fueron mortales. Los hemogramas y los parámetros de coagulación deben ser monitoreados en pacientes con afecciones que los predisponen al sangrado y en los que son tratados con anticoagulantes (p. ej., warfarina) u otros medicamentos concomitantes que aumentan el riesgo de sangrado. En caso de sangrado grave que necesite intervención médica urgente, debe considerarse la suspensión permanente de Stivarga.

Stivarga se ha asociado con un aumento de la incidencia de isquemia e infarto de miocardio. Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca isquémica deben ser monitoreados para detectar signos y síntomas clínicos de isquemia de miocardio. En pacientes que presentan isquemia y/o infartos cardíacos, se recomienda la interrupción de Stivarga hasta su resolución. La decisión de reiniciar la terapia con Stivarga debe tomarse en función de una cuidadosa consideración de los beneficios y riesgos potenciales del paciente individual. Stivarga debe ser suspendido permanentemente si no hay resolución.

No se observó ninguna diferencia entre Stivarga y el placebo en la incidencia de arritmias cardíacas o insuficiencia cardíaca clínicamente relevantes.

Se han informado perforación gastrointestinal y fístula en pacientes tratados con Stivarga. Se sabe que estos eventos también son complicaciones comunes relacionadas con la enfermedad en los pacientes con neoplasias intraabdominales. Se recomienda la interrupción de Stivarga en pacientes que presentan perforación gastrointestinal o fístula. Se desconoce si es seguro reiniciar la terapia con Stivarga después de una perforación gastrointestinal o fístula.

Dosificación y Grupo Etario: La dosis recomendada es de 160 mg de regorafenib (4 comprimidos de Stivarga cada uno con 40 mg de regorafenib), administrado por vía oral una vez por día durante 3 semanas de terapia seguidas de 1 semana sin terapia para completar un ciclo de 4 semanas.

Stivarga debe tomarse a la misma hora todos los días. Los comprimidos deben tragarse enteros con agua después de una comida ligera.

Si se omite una dosis de Stivarga, debe tomarse el mismo día tan pronto como el paciente lo recuerde. El paciente no debe tomar dos dosis el mismo día para compensar una dosis omitida.

El tratamiento debe continuar mientras se observe un beneficio o hasta que ocurra una toxicidad inaceptable.

Vía de Administración: Oral

Interacciones: Los datos in vitro indican que el citocromo CYP3A4 metaboliza el regorafenib y la uridin difosfato glucuronosiltransferasa UGT1A9.

La administración de ketoconazol (400 mg durante 18 días), un inhibidor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 5) resultó en un aumento en la exposición media del regorafenib (AUC) de aproximadamente un 33%, y una disminución en la exposición media de los metabolitos activos, M-2 (N-óxido) y M-5 (N-óxido y N-desmetil) de aproximadamente un 90%. Se recomienda evitar el uso concomitante de inhibidores fuertes de la actividad de CYP3A4 (p. ej., claritromicina, jugo de toronja, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, telitromicina y voriconazol) ya que no se ha estudiado su influencia en la exposición en estado estable de regorafenib y sus metabolitos (M-2 y M-5).

La administración de rifampicina (600 mg durante 9 días), un inductor potente del CYP3A4, con una dosis única de regorafenib (160 mg el día 7) resultó en una disminución de la exposición media del regorafenib (AUC) de aproximadamente un 50%, un aumento de 3 a 4 veces la exposición media del metabolito activo M-5, y ningún cambio en la exposición del metabolito activo M-2. Otros inductores potentes de la actividad del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital) también pueden aumentar el metabolismo de regorafenib. Dado que una reducción de las concentraciones plasmáticas de regorafenib puede provocar una disminución de la eficacia, deben evitarse los inductores potentes del CYP3A4 o debe considerarse la posibilidad de elegir un medicamento concomitante alternativo sin potencial para inducir el CYP3A4 o con un potencial mínimo de hacerlo.

Los datos in vitro indican que regorafenib así como su metabolito activo M-2 inhibe la glucuronidación mediada por uridin difosfato glucuronosiltransferasas UGT1A1 y UGT1A9, mientras que el M-5 solo inhibe UGT1A1 en concentraciones que se obtienen in vivo en estado estable.

La administración de regorafenib con una pausa de 5 días antes de la administración de irinotecán produjo un incremento de aproximadamente el 44% en la exposición media (AUC) de SN-38, un sustrato de la UGT1A1 y un metabolito activo del irinotecán. También se observó un aumento en la exposición media (AUC) de irinotecán de aproximadamente 28%. Esto indica que la administración concomitante de regorafenib puede aumentar la exposición sistémica a los sustratos de UGT1A1 y UGT1A9.

Los datos in vitro indican que regorafenib es un inhibidor de la BCRP y glucoproteína-P. La administración concomitante de regorafenib puede aumentar las concentraciones plasmáticas de los sustratos de BCRP concomitantes, como metotrexato, o sustratos de la glucoproteína-P, como la digoxina.

Efectos Adversos: El perfil de seguridad general de Stivarga se basa en datos de más de 1,200 pacientes tratados en ensayos clínicos, incluidos 500 en un estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con cáncer colorrectal (CRC) metastásico y 132 pacientes con tumores estromales gastrointestinales (GIST).

Las reacciones adversas al fármaco observadas con mayor frecuencia (≥ 30%) en pacientes que recibieron Stivarga son astenia/fatiga, reacción cutánea de manos y pies, diarrea, disminución del apetito y de la ingesta de alimentos, hipertensión, disfonía e infección.

Las reacciones adversas al fármaco más graves en los pacientes que recibieron Stivarga son lesión hepática grave, hemorragia y perforación gastrointestinal.

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes	Raros
Infecciones e infestaciones	Infección
Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidos quistes y pólipos)				Queratoacantoma /carcinoma cutáneo de células escamosas
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia Anemia	Leucopenia
Trastornos endocrinos		Hipotiroidismo
Trastornos del metabolismo y la nutrición	Disminución del apetito y de la ingesta de alimentos	Hipocalemia Hipofosfatemia Hipocalcemia Hiponatremia Hipomagnesemia Hiperuricemia
Trastornos del sistema nervioso	Cefalea	Temblores		Síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (RPLS)
Trastornos cardíacos			Infarto de miocardio Isquemia de miocardio
Trastornos vasculares	Hemorragia* Hipertensión		Crisis hipertensiva
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	Disfonía
Trastornos gastrointestinale s	Diarrea Estomatitis Vómitos Náuseas	Trastornos del gusto Boca seca Reflujo	Perforación gastrointestinal* Fístula gastrointestinal

Descripción de reacciones adversas seleccionadas

Hemorragia: En dos estudios clíncos de fase III controlados con placebo, la incidencia general de eventos de hemorragia/sangrado fue del 19.3% en pacientes tratados con Stivarga. La mayoría de los casos de sangrado en pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2:

16.9%), más notablemente epistaxis (7.6%). Los eventos mortales en pacientes tratados con Stivarga fueron poco frecuentes (0.6%) e involucraron los aparatos respiratorio, gastrointestinal y genitourinario.

Infección En dos ensayos de fase III controlados con placebo, se observaron infecciones con más frecuencia en los pacientes tratados con Stivarga en comparación con los pacientes que recibieron placebo (todos los grados: 31.0% comparado con 14.4%). La mayoría de las infecciones en los pacientes tratados con Stivarga fueron de gravedad de leve a moderada (Grados 1 y 2: 22.9%) e incluyeron infecciones del aparato urinario (6.8%), así como también infecciones mucocutáneas e infecciones sistémicas por hongos (2.4%). No se observó ninguna diferencia en los desenlaces mortales asociados con la infección entre los grupos de tratamiento (0.6% en el grupo de Stivarga en comparación con el 0.6% en el grupo de placebo).

Reacción de la piel de manos y pies:

En el estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con CRC metastásico, la incidencia general de reacciones cutáneas de manos y pies fue del 45.2% en pacientes tratados con Stivarga en comparación con el 7.1% de los pacientes que reciben placebo. En el estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con GIST, la incidencia general de reacciones cutáneas de manos y pies fue del 66.7% en pacientes tratados con Stivarga en comparación con el 15.2% de los pacientes que reciben placebo. En ambos estudios clínicos, la mayoría de los casos de reacciones cutáneas de manos y pies en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 28.6%, CRC y 44.7%, GIST). La incidencia de reacción cutánea de manos y pies de Grado 3 fue del 16.6% (CRC) y 22.0% (GIST).

Hipertensión En el ensayo de fase III controlado con placebo en pacientes con CRC metastásico, la incidencia general de hipertensión fue del 30.4% en pacientes tratados con Stivarga en comparación con el 7.9% de los pacientes que reciben placebo. En el estudio clínico de fase III controlado con placebo en pacientes con GIST, la incidencia general de hipertensión fue del 59.1% en pacientes tratados con Stivarga en comparación con el 27.3% de los pacientes que reciben placebo. En ambos estudios, la mayoría de los casos de hipertensión en pacientes tratados con Stivarga se presentaron durante el primer ciclo de tratamiento y fueron de gravedad leve a moderada (Grados 1 y 2: 22.8 %, CRC y 31.1%, GIST). La incidencia hipertensión de Grado 3 fue del 7.6% (CRC) y del 27.3% (GIST). Se informó un caso de hipertensión de Grado 4 en el ensayo GIST.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia:

 Evaluación farmacológica.  Inclusión en normas farmacológicas.  Protección de la información no divulgada según Decreto 2085 de 2002.  Aprobación de inserto CCDS versión 05 del 05-Nov-2012

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que la misma muestra datos de supervivencia global y supervivencia libre de enfermedad que dejan incertidumbre sobre su real efectividad clínica en las dos indicaciones propuestas, con la presencia de importantes efectos adversos potencialmente serios. Adicionalmente, el análisis estadístico muestra una alta variabilidad en las respuestas con respecto a los intervalos de confianza, por lo que la Sala recomienda llegar información que desvirtue lo anterior.

3.1.1.10. GIOTRIF®

Expediente : 20066634 Radicado: 2013102058 Fecha: 10/09/2013 Interesado: Boehringer Ingelheim International GmbH Fabricante: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG. - Alemania

Composición:

Cada tableta recubierta contiene 20 mg de afatinib base.

Cada tableta recubierta contiene 30 mg de afatinib base.

Cada tableta recubierta contiene 40 mg de afatinib base.

Cada tableta recubierta contiene 50 mg de afatinib base.

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones: Giotrif® está indicado en el tratamiento de pacientes con cáncer de pulmón de célula no pequeña localmente avanzado ó metastásico con mutación (es) del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al Afatinib o a cualquiera de los componentes del medicamento

Precauciones: Mutaciones del EGFR:

Al evaluar las mutaciones del EGFR es importante emplear una metodología bien validada y robusta para evitar determinaciones falsamente negativas o falsamente positivas.

Diarrea: La diarrea es un evento adverso frecuente con el uso de afatinib. La diarrea puede causar deshidratación con o sin insuficiencia renal, que en raras ocasiones se ha traducido en resultados fatales. La diarrea se produjo normalmente dentro de las primeras 2 semanas de tratamiento. Se recomienda iniciar un manejo proactivo de la diarrea para prevenir la deshidratación.

Eventos adversos cutáneos: Se ha informado la ocurrencia de rash/acné durante el tratamiento. En general, se manifiesta como una erupción eritematosa leve o moderada y una erupción acneiforme, que puede ocurrir o empeorar en las zonas expuestas al sol. Se recomienda el uso de protección anti-solar.

Lactosa: Este producto contiene lactosa. Los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Uso pediátrico: La seguridad y la eficacia de afatinib en menores de 18 años no han sido estudiadas. Por lo tanto su uso no es recomendable en niños o adolescentes.

Mujeres, bajo peso y deterioro renal subyacente:

Se ha observado una mayor exposición a afatinib en pacientes de sexo femenino, pacientes con un peso corporal más bajo y aquellos con un deterioro renal subyacente. Esto podría resultar en un mayor riesgo de desarrollar eventos adversos tales como diarrea, rash / acné y estomatitis. Un seguimiento más detallado se recomienda en pacientes con estos factores de riesgo.

Advertencias: Insuficiencia hepática: La exposición a afatinib no cambia significativamente en pacientes con insuficiencia hepática leve (Child Pugh A) o moderada (Child Pugh B) por lo tanto no se requiere de ajustes a la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. El uso de afatinib no se ha estudiado en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child Pugh C) y su uso en esta población, no se recomienda.

Insuficiencia renal: Afatinib no ha sido estudiado específicamente en sujetos con insuficiencia renal, sin embargo los datos obtenidos sobre la extensión de su depuración renal permiten afirmar que no es necesario realizar ajustes de dosis en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada. No se recomienda el tratamiento con afatinib en pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina <30 ml / min).

Dosificación y Grupo Etario: Pacientes adultos, para el tratamiento del cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), la dosis recomendada de afatinib es de 40 mg por vía oral, una vez al día, cuando se usa como tratamiento de primera línea o en pacientes no tratados previamente con un EGFR TKI.

Para los pacientes con CPNM que recibieron tratamiento previo con un EGFR TKI, la dosis recomendada de afatinib es de 50 mg por vía oral una vez al día.

Es posible reducir la dosis (basado en la gravedad y en la duración de los eventos adversos relacionados con el tratamiento) a una dosis mínima de afatinib de 20 mg una vez al día.

Existe la opción de incrementar la dosis a 50 mg una vez al día, en aquellos pacientes no tratados previamente con EGFR TKI´s y que toleren bien la dosis de afatinib de 40 mg.

Vía de Administración: Oral

Interacciones: El afatinib se excreta en su mayoría de forma inalterada y su dependencia de las enzimas CYP450 para su metabolismo es insignificante.

Por lo tanto no se espera que existan interacciones con fármacos metabolizados por esta u otras enzimas metabólicas. Por otra parte, afatinib no inhibe ni induce las enzimas del CYP450 por lo que resulta poco probable que se produzcan interacciones con otros fármacos que si son sus sustratos.

La administración simultánea de ritonavir con afatinib puede incrementar la exposición sistémica (ABC) del afatinib en un 47,6%, sin que se afecte el Tmax.

El uso simultáneo de afatinib con los inhibidores potentes de la glicoproteína P (gp-P) puede conducir a una mayor exposición a afatinib por lo que debe utilizarse con precaución. No existe ninguna interacción clínicamente relevante con los alimentos.

Efectos Adversos: Diarrea.

Rash / acné.

Estomatitis.

Alteraciones de las uñas.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

 Aprobación de la evaluación farmacológica.  Inclusión en normas farmacológicas.  Protección de la información no divulgada según Decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios comparativos con fármacos inhidores de factor de crecimiento epidérmico para evidenciar su real utilidad clínica. Adicionalmente, la Sala observa que los datos de supervivencia global en los estudios allegados no tienen el tamaño de muestra suficiente para considerarse “maduros” por lo que recomienda completar el estudio.

3.1.1.11. BEPOSTATINA

Expediente : 20067043 Radicado: 2013105699 Fecha: 18/09/2013 Interesado: Scandinavia Pharma Ltda

Composición: Cada 1 ml contiene 15 mg de bepotastina besilato.

Forma farmacéutica: Solución oftálmica

Indicaciones: Antihistamínico-Antialérgico.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a los componentes de la formula.

Precauciones: Hipersensibilidad a los componentes de la formula. Embarazo y lactancia

Advertencias: Es posible que tenga la visión temporalmente inestable después de aplicar este medicamento. No manejar, ni usar maquinaria ni lleve a cabo ninguna actividad que requiera tener buena visión, hasta estar seguro de que puede realizar estas actividades sin peligro. Se puede colocar los lentes de contacto después de 10 minutos de usar el medicamento en el ojo. No use lentes de contacto si sus ojos están enrojecidos. No debe usar este medicamento para tratar la irritación relacionada con el uso de lentes de contacto.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la evaluación farmacológica para la aprobación en Normas Farmacológicas para el producto de la referencia

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios preclínicos y más estudios clínicos comparativos con medicamentos de uso similar, dado que los estudios presentados son insuficientes para evaluar la eficacia y seguridad del medicamento propuesto.

3.1.1.12. CETILISTAT 120 mg CÁPSULAS.

Expediente : 20058264 Radicado: 2013008315/2013098820 Fecha: 02/09/2013 Interesado: Laboratorio Franco Colombiano LaFrancol S.A.S.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al auto No. 2013006016, en el sentido de desistir del trámite.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acusa recibo del desistimiento de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia y procede de conformidad.

3.1.1.13. OBEFREN 60 mg.

OBEFREN 120 mg.

Expediente : 20058760 Radicado: 2013013677/2013100075 Fecha: 05/09/2013 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S.

El interesado presenta a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora respuesta al auto No. 2013006017, en el sentido desistir del trámite.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora acusa recibo del desistimiento de la aprobación de la evaluación farmacológica para el producto de la referencia y procede de conformidad.

3.1.2. PRODUCTO NUEVO.

3.1.2.1. TIROKINIB® 100 mg

TIROKINIB® 400 mg

Expediente : 20066920

Radicado: 2013105219 Fecha: 17/09/2013 Interesado: HB Human Bioscience S.A.S.

Fabricante: Natco Pharma Limited

Composición:

 Cada tableta recubierta contiene 100 mg de imatinib  Cada tableta recubierta contiene 400 mg de imatinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

 Pacientes adultos y pediátricos con leucemia mieloide crónica (LMC), cromosoma Filadelfia positivo (Ph +) (bcr-abl) de diagnóstico reciente para los que no se considera como tratamiento de primera línea el trasplante de médula ósea.  Pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.  Pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia.  Pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia.  Pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).  Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1- PDGFR.  El tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos.  El tratamiento adyuvante de pacientes adultos que presentan un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST Kit (CD117) positivo. Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir tratamiento adyuvante.

 El tratamiento de pacientes adultos con dermato fibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía

Contraindicaciones: Pacientes con hipersensibilidad al Imatinib o a cualquiera de sus componentes. Embarazo. Lactancia.

Precauciones: Pacientes con cardiopatía, factores de riesgo para insuficiencia cardiaca o antecedentes de insuficiencia renal deben ser controlados cuidadosamente y cualquier paciente con signos y síntomas consistentes con insuficiencia cardiaca o renal deberá ser evaluado y tratado.

Es importante monitorear el peso ya que Edema y retención de fluidos se han presentado en pacientes tratados con Imatinib.

En caso de insuficiencia hepática, debe monitorearse las funciones hépaticas del paciente, especialmente cuando se administra quimioterapia que altera funciones hepáticas.

Citopenias, particularmente anemia, neutropenia y trombocitopenia han ocurrido durante el tratamiento con Imatinib. Es necesario realizar un conteo periódico de las células sanguíneas.

Se pueden presentar hemorragias grado 3 o 4 en pacientes con LMC recientemente diagnosticada y TEGI.

En pacientes con tumores del estroma del tracto digestivo, se recomienda la evaluación de metástasis a este nivel.

Advertencias: Mujeres en edad fértil en tratamiento deben ser advertidas sobre el riesgo potencial del fetotoxicidad para evitar un embarazo.

Puede ocurrir retardo en el crecimiento en niños y adolescentes, es necesario monitorear el crecimiento de cerca.

Interacciones medicamentosas a nivel de CYP3A4 pueden presentarse en terapias simultaneas con otros medicamentos (ver Inserto).

Hipotiroidismo ha sido reportado en pacientes tiroidectomizados que estén tomando levotiroxina e Imatinib. Se deben controlar los niveles de TSH.

Dosificación y Grupo Etario: El tratamiento debe ser iniciado por un médico experimentado en el tratamiento de pacientes con procesos malignos hematológicos y sarcomas malignos, según el caso.

La dosis prescrita debe ser administrada oralmente con alimentos y con un gran vaso de agua para minimizar el riesgo de irritaciones gastrointestinales.

Dosis de 400 mg ó 600 mg deben administrarse una vez al día, mientras que una dosis diaria de 800 mg debe administrarse en dosis de 400 mg dos veces al día, por la mañana y por la noche. Para los pacientes (niños) incapaces de tragar las cápsulas, puede diluirse el contenido en un vaso de agua o zumo de manzana.

Posología para LMC en pacientes adultos

En pacientes adultos con LMC en fase crónica la dosis recomendada es de 400 mg/día. La fase crónica de la LMC está definida por los siguientes criterios: blastos < 15% en sangre y en médula ósea, basófilos en sangre periférica < 20%, plaquetas > 100 x 109/L.

Para pacientes adultos en fase acelerada es de 600 mg/día. La fase acelerada está definida por la presencia de cualquiera de los siguientes parámetros: blastos ≥15% pero < 30% en sangre o en médula ósea, blastos más promielocitos ≥ 30% en sangre o en médula ósea (siempre que blastos < 30%), basófilos en sangre periférica ≥ 20%, plaquetas < 100 x 109 /L no relacionados con el tratamiento.

Para pacientes adultos en crisis blástica es de 600 mg/día. La crisis blástica se define como blastos ≥ 30 % en sangre o médula ósea, o enfermedad extramedular distinta a hepatospleno-megalia.

Duración del tratamiento

En los ensayos clínicos reportados para Imatinib, el tratamiento se continuó hasta la progresión de la enfermedad. El efecto de la suspensión del tratamiento después de lograr una respuesta citogenética completa aún no ha sido investigado.

Los aumentos en la dosis de 400 a 600 mg u 800 mg en pacientes con enfermedad en fase crónica, o de 600 miligramos a un máximo de 800 miligramos (administrados en forma de 400 miligramos 2 veces al día), en pacientes con una fase acelerada o crisis blástica, pueden considerarse en ausencia de reacciones adversas al medicamento y neutropenia severa no relacionada con leucemia, o trombocitopenia en las siguientes circunstancias:

Progresión de enfermedad (en cualquier momento):

Falla en conseguir una respuesta hematológicas satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento Falla en conseguir una respuesta citogenética después de 12 meses de tratamiento Pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente conseguía.

Se debe monitorear estrechamente a los pacientes después de aumentar la dosis, teniendo en cuenta el potencial de un aumento en la incidencia de reacciones adversas con dosis más altas.

Posología de niños con LMC

El tratamiento se puede administrar con una sola dosis al día o alternativamente la dosis diaria se puede dividir en 2 administraciones -una en la mañana y una en la noche. La recomendación de dosis está actualmente basada en una pequeña población de pacientes pediátricos. No existe experiencia en tratamiento de niños por debajo de los 2 años de edad.

Incrementos en la dosis de 340 mg/m2 al día a 570 mg/m2 al día (sin exceder la dosis total de 800 mg), se pueden considerar en aquellos niños en los cuales hay ausencia de reacción adversa al medicamento o reacciones severas, o neutropenia severa no relacionada con la leucemia o trombocitopenia en las siguientes circunstancias:

Progresión de la enfermedad (en cualquier momento).

Falla en conseguir una respuesta hematológica satisfactoria después de por lo menos 3 meses de tratamiento.

Falla en conseguir una respuesta citogenética después de 2 meses de tratamiento.

Pérdida de una respuesta hematológica y/o citogenética previamente conseguía.

Los pacientes deben monitorearse estrechamente después de aumentar la dosis teniendo en cuenta el potencial de mayor incidencia de reacciones adversas con dosis más altas.

Posología para pacientes adultos LLA Ph+

Para pacientes adultos con LLA Ph+, la dosis recomendada de es de 600 mg al día de Imatinib; Hematólogos expertos en el manejo de esta enfermedad deben supervisar la terapia durante todas las fases.

Programa del tratamiento:

Basándose en los datos existentes Imatinib ha demostrado ser efectivo y seguro cuando se administra a 600 mg/ día en combinación con quimioterapia en la fase de inducción, consolidación y mantenimiento de la quimioterapia para los pacientes con diagnóstico reciente. La duración del tratamiento, varía de acuerdo con el programa de terapéutico escogido, pero se han producido mejores resultados con tratamientos prolongados de Imatinib. Así mismo en pacientes adultos que tienen LLA Ph+, refractaria o recaída se recomienda administrar 600 mg/ día de Imatinib hasta que ocurra progresión de la enfermedad.

Posología para niños con LLA Ph+

La dosificación en niños se hace con base en el área de superficie corporal (mg/m2), se recomienda una dosis diaria de 340 mg/m2 para los niños con LLA Ph+ (sin exceder la dosis total de 600 mg).

Posología para SMD/SMP

La dosificación recomendada de Imatinib, es de 400 mg/día para pacientes adultos con SMD/SMP.

Duración del tratamiento

La información clínica disponible revela que el tratamiento debe continuarse hasta progresión de la enfermedad.

Posología para SHE/LEC

La dosis recomendada de Imatinib es de 100 mg/día para pacientes adultos con SHE/LEC.

Un aumento en la dosis de 100 a 400 mg se puede tener en cuenta en ausencia de reacciones adversas al medicamento, si las evaluaciones demuestran que hay una respuesta insuficiente la terapia. El tratamiento se debe continuar siempre y cuando el paciente continúe beneficiándose.

Posología para GIST

Para pacientes adultos que tienen GIST maligno metastásico y /o no resecable.

La dosis recomendada de Imatinib es de 400 mg/día

Existen datos limitados sobre el efecto de aumentar la dosis de 400 a 600 o a 800 mg.

Duración del tratamiento

En ensayos clínicos en pacientes con GIST, se continuó el tratamiento hasta la progresión de la enfermedad.

La dosis recomendada de Imatinib es de 400 mg/ día para el tratamiento adyuvante de pacientes adultos después de resección de GIST. La duración opcional del tratamiento no está establecida. La duración de tratamiento en el ensayo clínico respalda una indicación de 36 meses.

Posología para DFSP

La dosis recomendada de Imatinib es de 800 mg/ día para pacientes adultos con DFSP.

Ajuste de la dosis por reacciones adversas

Reacciones adversas no hematológicas:

Si ocurre una reacción adversa no hematológica con el uso de Imatinib, se debe detener el tratamiento hasta que se resuelva el evento. Después, se puede reasumir el tratamiento según sea pertinente dependiendo de la severidad inicial del evento.

Si ocurre elevación de bilirrubina > 3 veces el límite alto institucional normal (IULN), o las transaminasas hepáticas aumentan más de 5 veces IULN, Imatinib debe ser suspendido hasta que los niveles de bilirrubina regresen a un nivel <1.5 veces IULN, y los niveles de transaminasas a un nivel < 2.5 veces el IULN. El tratamiento con Imatinib se puede continuar entonces a una dosis diaria reducida. En los adultos la dosis se debe reducir de 400 a 300 mg o de 600 a 400 mg, o de 800 a 600 mg, y en los niños de 340 a 260 mg/m2 por día.

Reacciones adversas hematológicas

Se recomienda la reducción de dosis o interrupción del tratamiento ante neutropenia y trombocitopenia severa como lo indica la tabla a continuación.

Ajuste de dosis para neutropenia y trombocitopenia:

RAN <1,0 x 109 / L y / o plaquetas <50 x 109 / L	—	—
1. Detener administración de Imatinib hasta que RAN ≥ 1,5 x 109 / l plaquetas ≥ 75 x 109 / l.	2. Reanudar el tratamiento a la dosis previa (antes de la reacción adversa).	3. En caso de descenso del RAN <1,0 x 109 / l y / o plaquetas <50 x 109 / l, repetir el paso 1 y reanudar Imatinib a la dosis reducida de:  300 mg (en fase crónica de la LMC, SMD / DMP y GIST, HES / CEL)  260 mg/m2 en LMC pediátrica en fase crónica
RAN <0,5 x 109 / L y / o plaquetas <10 x 109 / L
1. Comprobar si la citopenia está relacionada con la leucemia (aspirado de médula ósea o biopsia).	2. Si la citopenia no está relacionada con la leucemia reducir la dosis de Imatinib a:  400 mg. en LMC y crisis blástica y LLA Ph +  260 mg/m2 en crisis blástica y en fase	3. Si la citopenia persiste durante 2 semanas, reducirla dosis hasta:  300 mg en LMC y crisis blástica y LLA Ph +  200 mg/m2 en LMC en crisis blástica y en fase acelerada en Pediatría 4. Si la citopenia persiste durante 4 semanas y sigue sin estar relacionada con la leucemia, interrumpir IMATINIB hasta que

—	acelerada en Pediatría	RAN ≥ 1 x 109 / ly plaquetas ≥ 20 x 109 / l, entonces reanudar el tratamiento con:  300 mg en CML y crisis blástica y LLA Ph +  200 mg/m2 en LMC en crisis blástica y en fase acelerada en Pediatría
RAN <1,0 x 109 / L y / o plaquetas <50 x 109 / L en tratamiento de DFSP
1. Detener Imatinib hasta que RAN ≥ 1,5 x 109 / l plaquetas ≥ 75 x 109 / l.	2. Reanudar el tratamiento con Imatinib a 600 mg.	3. En caso de descenso del RAN <1,0 x 109 / l y / o plaquetas <50 x 109 / l, repetir el paso 1 y reanudar Imatinib a la dosis reducida de 400 mg.
RAN = Recuento absoluto de neutrófilos a: que ocurra al menos después de 1 mes de tratamiento

Vía de Administración: Oral

Interacciones: Debido al metabolismo hepático de Imatinib, múltiples interacciones han sido reportadas:

Sustancias que pueden aumentar las concentraciones plasmáticas de Imatinib

Sustancias inhibitorias del citocromo P450 y la isoenzima CYP3A4 (por ejemplo los inhibidores de proteasas tales como, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir, antifungicos tipo azol incluyendo, ketoconazol, itraconazol, posaconazol, voriconazol; ciertos macrólidos, tales como la eritromicina, claritromicina y telitromicina), pueden disminuir el metabolismo la familia CYP3A4 y aumentar las concentraciones plasmáticas de Imatinib.

Hubo un aumento significativo en la exposición a Imatinib (Cmax promedio y área bajo la curva de Imatinib aumentó en 26% y 40% respectivamente), en sujetos sanos cuando fue co- administrada con una sola dosis de ketoconazol (como inhibidor de CYP3A4).

Sustancias que pueden disminuir las concentraciones plasmáticas de Imatinib

Sustancias inductoras de CYP3A4 (por ejemplo, dexametasona, fenitoína, carbamacepina, rifampicina, fenobarbital, fosfenitoína, primidona o Hypericum perforatum, también conocido como St. John's Wort), pueden reducir el metabolismo, incrementando la concentración de Imatinib y aumentando el riesgo de falla hepática. El pretratamiento con dosis múltiples de rifampicina 600 mg seguido por una sola dosis de 400 mg de Imatinib, dio como resultado una disminución de la concentración máxima y en el área bajo la curva de por lo menos 54, 74 % de los valores respectivos, sin el tratamiento con rifampicina. Resultados similares en pacientes tratados con Imatinib que reciben tratamiento anti epiléptico que inducen la enzima (EIAEDS), tales como la carbamacepina, oxcarbacepina, fenitoína, fenobarbital y primidona. El área bajo la curva plasmática para Imatinib disminuyó 73 por ciento en comparación con pacientes que no toman EIAED. El uso concomitante de rifampicina y otros inductores fuertes CYP3A4, e imatibin debe evitarse.

Sustancias activas que pueden ver alterada su concentración plasmática por Imatinib

Con sustratos de CYP3A4 que tienen una ventana terapéutica estrecha (por ejemplo, ciclosporina, pimozida, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanilo, alfentanilo, terfenadina, bortezomib, docetaxel y quinidina) es necesario tener precaución en la administración de Imatinib.

Imatinib puede aumentar la concentración plasmática de otros fármacos metabolizados por CYP3A4 (por ejemplo, trizol benzodiacepinas, bloqueadores de canal de calcio dihidropiridina, ciertos inhibidores de HMG-Coa reductasa por ejemplo las estatinas, etc).

En pacientes que reciben tratamiento con anticoagulantes, es recomendado utilizar heparinas de bajo peso molecular reemplazando los derivados cumarinicos, disminuyendo el riesgo de sangrado.

Interacción de Imatinib con medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP2D6

Los estudios in vitro de Imatinib, demuestran su actividad inhibitoria sobre la actividad de la isoenzima CYP2D6 de la citocromo P450, similar a aquellos que afectan la actividad de CYP3A4. La concentración máxima de metoprolol y el AUC aumentan aproximadamente 23% intervalo de confianza 90% (/1.16- 1.30); con una administración de 800 mg al día de Imatinib.

No parecen necesarios ajustes en la dosis cuando Imatinib se co-administra con sustratos de CYP2D6, con una ventana terapéutica estrecha tales como el metoprolol, sin embargo se recomienda el monitoreo clínico.

Interacción de Imatinib con medicamentos metabolizados por la isoenzima CYP2D6

En estudios in vitro, Imatinib inhibe la O-glucuronidación de paracetamol (Ki de 58.5 micromoles/L). No se ha observado esta inhibición en vivo después de la administración diaria de Imatinib (400 mg) y de paracetamol (1000 mg). No hay datos de seguridad o farmacocinética de esta interacción con dosis superiores a 400 mg de Imatinib y uso crónico y concomitante de paracetamol.

Otras Interacciones

En pacientes con tiroidectomía, que reciben levotiroxina, los niveles plasmáticos de levotiroxina se puede disminuir cuando se co administra Imatinib Se debe ejercer precaución. Sin embargo, el mecanismo de interacción observado actualmente se desconoce.

En los pacientes con Ph+, existe experiencia clínica de co- administrar Imatinib con quimioterapia, pero no se han caracterizado muy bien las interacciones entre medicamentos, entre Imatinib y regímenes de quimioterapia. Los eventos adversos relacionados con Imatinib por ejemplo, hepatotoxicidad, mileosupresión, y otros, pueden aumentar y se ha reportado que el uso concomitante con L-asparaginasa podría estar asociado con un aumento en la hepatotoxicidad. Por lo tanto se requiere de una precaución especial y monitoreo constante de las funciones relacionadas.

Efectos Adversos: Los pacientes en fases avanzadas de procesos malignos pueden tener múltiple sintomatología clínica que puede hacer difícil la atribución de causalidad de las reacciones adversas, dada la variedad de síntomas relacionados con la enfermedad subyacente, su progresión y la administración conjunta de numerosos medicamentos.

Se detallan a continuación las reacciones adversas notificadas, excepto los casos aislados, por órganos y sistemas y por frecuencia. Las categorías de frecuencias se definen utilizando la siguiente convención: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (≥1/1.000 a <1/100), raras (≥1/10.000 a <1/1.000), muy raras (<1/10.000), frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de frecuencia dentro de cada intervalo de frecuencia.

Las reacciones adversas y sus frecuencias que se presentan en la Tabla 1 están basadas en los principales estudios para el registro.

Tabla 1 Reacciones adversas en ensayos clínicos

Infecciones e infestaciones	—
Poco frecuentes:	Herpes zoster, herpes simple, rinofaringitis, pneumonia1, sinusitis, celulitis, infección de las vías respiratorias altas, gripe, infección del tracto urinario, gastroenteritis, sepsis
Raras:	La infección por hongos
Neoplasias benignas, malignas y no especificadas (incluyendo quistes y pólipos)
Raras:	El síndrome de lisis tumoral
Trastornos de la sangre y del sistema linfático
Muy frecuentes:	La neutropenia, trombocitopenia, anemia
Frecuentes:	Pancitopenia, neutropenia febril
Poco frecuentes:	Trombocitemia, linfopenia, depresión de la médula ósea, eosinofilia, linfadenopatía
Raras:	Anemia hemolítica
Trastornos del metabolismo y de la nutrición
Frecuentes:	Anorexia
Poco frecuentes:	Hipopotasemia, aumento del apetito, hipofosfatemia, disminución del apetito, deshidratación, gota, hiperuricemia, hipercalcemia, hiperglucemia, hiponatremia
Raras:	Hiperpotasemia, hipomagnesemia
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes:	Insomnio
Poco	La depresión, disminución de la libido,

frecuentes:	ansiedad
Raras:	Estado de confusión
Trastornos del sistema nervioso
Muy frecuentes:	Cefalea
Frecuentes:	Mareos, parestesia, alteraciones del gusto, hipoestesia
Poco frecuentes:	Migraña, somnolencia, síncope, neuropatía periférica, trastornos de la memoria, la ciática, síndrome de piernas inquietas, temblor, hemorragia cerebral
Raras:	Aumento de la presión intracraneal, convulsiones, neuritis óptica
Trastornos oculares
Frecuentes:	Edema de párpados, aumento del lagrimeo, hemorragia conjuntival, conjuntivitis ocular, seca, visión borrosa
Poco frecuentes:	Irritación ocular, dolor ocular, edema orbital, hemorragia escleral, hemorragia retinal, blefaritis, edema macular
Raras:	Cataratas, glaucoma, edema de papila
Trastornos del oído y del laberinto
Poco frecuentes:	Pérdida de Vértigo, acúfenos, oyendo
Trastornos cardíacos
Poco frecuentes:	Palpitaciones, taquicardia, insuficiencia cardiaca congestiva, edema pulmonar
Raras:	Arritmia, fibrilación auricular, paro cardiaco, infarto de miocardio, angina de pecho, derrame pericárdico
Trastornos vasculares
Frecuentes:	Enrojecimiento, Hemorragia
Poco frecuentes:	Hipertensión, hematoma, hematoma subdural, frialdad periférica, hipotensión, fenómeno de Raynaud
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos
Frecuentes:	Disnea, epistaxis, tos
Poco frecuentes:	Derrame pleural, dolor faringolaríngeo, faringitis
Raras:	Dolor pleural, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, hemorragia pulmonar
Trastornos gastrointestinales
Muy frecuentes:	Náuseas, diarrea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal
Frecuentes:	Flatulencia, distensión abdominal, reflujo gastro-esofágico, estreñimiento, sequedad de boca, gastritis

Poco frecuentes:	Estomatitis, úlceras bucales, hemorragia gastrointestinal, eructos, melena, esofagitis, ascitis, úlcera gástrica, hematemesis, queilitis, disfagia, pancreatitis
Raras:	Colitis, íleo, enfermedad inflamatoria del intestino
Trastornos hepatobiliares
Frecuentes:	El aumento de las enzimas hepáticas
Poco frecuentes:	Hiperbilirrubinemia, hepatitis, ictericia
Raras:	Falla hepática, necrosis hepática
Trastornos de piel y del tejido subcutáneo
Muy frecuentes:	Edema periorbital, dermatitis / eccema / rash
Frecuentes:	Prurito, edema facial, sequedad de la piel, eritema, alopecia, sudoración nocturna, reacción de fotosensibilidad
Poco frecuentes:	Erupción pustulosa, contusión, aumento de la sudoración, urticaria, equimosis, aumento de la tendencia a tener moretones, hipotricosis, hipopigmentación de piel, dermatitis exfoliativa, onicoclasis, foliculitis, petequias, psoriasis, púrpura, hiperpigmentación de la piel, erupciones ampollosas
Raras:	Dermatosis neutrofílica febril aguda (síndrome de Sweet), decoloración de la uña, edema angioneurótico, erupción vesicular, eritema multiforme, vasculitis leucocitoclástica, el síndrome de Stevens- Johnson, pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA)
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo
Muy frecuentes:	Espasmos musculares y calambres, dolor musculo esquelético incluyendo mialgia, artralgia, dolor óseo
Frecuentes:	Inflamación de las articulaciones
Poco frecuentes:	Rigidez articular y muscular
Raras:	Debilidad muscular, artritis, rabdomiolisis / miopatía
Trastornos renales y urinarios
Poco frecuentes:	Dolor renal, hematuria, insuficiencia renal aguda frecuencia, urinario aumenta
Trastornos del sistema y de la mama reproductivos
Poco frecuentes:	Ginecomastia, disfunción eréctil, menorragia, menstruación irregular, disfunción sexual, dolor en el pezón, aumento de pecho, edema

—	escrotal
Raras:	Hemorrágica cuerpo lúteo / quiste ovárico hemorrágico
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración
Muy frecuentes:	La retención de líquidos y edema, fatiga
Frecuentes:	Debilidad, pirexia, anasarca, escalofríos, rigidez
Poco frecuentes:	Dolor en el pecho, malestar
Investigaciones Complementarias
Muy frecuentes:	Aumento de peso
Frecuentes:	Pérdida de peso
Poco frecuentes:	Creatinina en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre aumenta, lactato deshidrogenasa aumento de la fosfatasa alcalina en sangre
Raras:	Amilasa en sangre aumenta
Creatinina en sangre, aumento de la creatina fosfoquinasa en sangre aumenta, lactato deshidrogenasa aumento de la fosfatasa alcalina en sangre Raras: Amilasa en sangre aumenta

La neumonía se notificó de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada y en pacientes con GIST.
La cefalea fue la más frecuente en pacientes con GIST.
Basándose en los resultados por paciente-año, los trastornos cardiacos, incluyendo insuficiencia cardiaca congestiva, se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC transformada que en pacientes con LMC crónica.
Los sofocos fueron más frecuentes en pacientes con GIST y los sangrados (hematoma, hemorragia) fueron más frecuentes en pacientes con GIST y con LMC transformada (LMC-FA y LMC-CB).
El derrame pleural se notificó de forma más frecuente en pacientes con GIST y en pacientes con LMC transformada (LMC-fase acelerada y LMC-crisis blástica) que en pacientes con LMC crónica.

6+7. El dolor abdominal y la hemorragia gastrointestinal se observaron de forma más frecuente en pacientes con GIST.

Se han notificado algunos casos mortales de insuficiencia hepática y de necrosis hepática.
El dolor musculo esquelético y los acontecimientos relacionados se observaron de forma más frecuente en pacientes con LMC que en pacientes con GIST.

Condición de Venta: Venta con fórmula médica

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia:

 Evaluación farmacológica.  Aprobación del inserto versión IP-CO-092013.  Aprobación de la información para prescribir versión SPC-CO-092013.

CONCEPTO:

Composición:

 Cada tableta recubierta contiene 100 mg de imatinib  Cada tableta recubierta contiene 400 mg de imatinib

Forma farmacéutica: Tableta recubierta

Indicaciones:

 Pacientes adultos y pediátricos con LMC Ph + en fase crónica tras el fallo del tratamiento con interferón-alfa, o en fase acelerada o crisis blástica.  Pacientes adultos y pediátricos con leucemia linfoblástica aguda cromosoma Filadelfia positivo (LLA Ph+) de diagnóstico reciente, integrado con quimioterapia.  Pacientes adultos con LLA Ph+ refractaria o en recaída, como monoterapia.  Pacientes adultos con síndromes mielodisplásicos/ mieloproliferativos (SMD/SMP) asociados con el reordenamiento del gen del receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGFR).  Pacientes adultos con síndrome hipereosinofílico (SHE) avanzado y/o leucemia eosinofílica crónica (LEC) con reordenación de FIP1L1-PDGFR.  El tratamiento de pacientes adultos con tumores del estroma gastrointestinal (GIST) malignos no resecables y/o metastásicos Kit (CD 117) positivos.  El tratamiento adyuvante de pacientes adultos que presentan un riesgo significativo de recaída después de la resección de GIST Kit (CD117) positivo. Los pacientes que tienen un riesgo bajo o muy bajo de recaída no deben recibir tratamiento adyuvante.  El tratamiento de pacientes adultos con dermato fibrosarcoma protuberans (DFSP) no resecable y pacientes adultos con DFSP recurrente y/o metastásico que no son de elección para cirugía