COMISIÓN REVISORA

SALA ESPECIALIZADA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS BIOLÓGICOS

ACTA No. 30

SESIÓN ORDINARIA – PRESENCIAL

12 DE JUNIO DE 2013

ORDEN DEL DÍA

VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM
REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR
TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO 3.1.3. PRODUCTO BIOLOGICO 3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN 3.2. ESTUDIOS FARMACOCINÉTICOS

DESARROLLO ORDEN DEL DÍA

1. VERIFICACIÓN DEL QUÓRUM

Siendo las 8:00 horas se da inicio a la sesión ordinaria - presencial de la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora, en la Sala de Juntas del INVIMA, previa verificación del quórum:

Dr. Jorge Olarte Caro Dr. Jesualdo Fuentes González Dra. Olga Clemencia Buriticá Arboleda

Dr. Manuel José Martínez Orozco Dr. Mario Francisco Guerrero Pabón Dr. Fabio Ancizar Aristizábal Gutiérrez Dra. Lucía del Rosario Arteaga de García Claudia Yaneth Niño Cordero – Coordinadora Grupo Comisión Revisora

2. REVISIÓN DEL ACTA DE LA SESIÓN ANTERIOR

Se aprueban y firman las Actas:

No. 23 de 14 de mayo de 2013 No. 24 de 15 de mayo de 2013 No. 25 de 16 de mayo de 2013 No. 26 de 17 de mayo de 2013 No. 27 de 20 de mayo de 2013 No. 28 de 21 de mayo de 2013

3. TEMAS A TRATAR

3.1.1. MEDICAMENTO NUEVO.

3.1.1.1. ADEMPAS 0.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

ADEMPAS 1.0 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS 1.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS 2.0 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS ADEMPAS 2.5 mg COMPRIMIDOS RECUBIERTOS

Expediente : 20061396 Radicado: 2013043732 / 13037852 Fecha: 2013/04/15 y 2013/05/14 Interesado: Bayer S.A.

Fabricante: Bayer Pharma AG.

Composición: Cada comprimido recubierto contiene 0.5 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 1.0 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 1.5 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 2.0 mg de riociguat Cada comprimido recubierto contiene 2.5 mg de riociguat

Forma farmacéutica: Comprimidos Recubiertos.

Indicaciones: Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC, grupo 4 de la OMS): Además está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con

HPTEC inoperable,
HPTEC persistente o recurrente tras el tratamiento quirúrgico para mejorar la capacidad de ejercicio.

Hipertensión arterial pulmonar (HAP, grupo 1 de la OMS):

Adempas está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con HAP para mejorar la capacidad de ejercicio.

La eficacia se demostró en pacientes tratados con riociguat como monoterapia o en combinación con antagonistas de los receptores de la endotelina o prostanoides.

Los estudios que demostraron la eficacia incluían de forma predominante a pacientes con clases funcionales II-III de la OMS y etiologías de HAP idiopática o hereditaria, o HAP relacionada con enfermedad del tejido conectivo.

Contraindicaciones: Adempas® está contraindicado durante el embarazo.

La administración conjunta de Adempas con nitratos o con donadores de óxido nítrico (tal como nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada (véase el apartado "Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción".

Precauciones: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

Aunque el riociguat y los inhibidores de la PDE-5 son moduladores del GMPc intracelular con diferentes mecanismos de acción, ambos compuestos son vasodilatadores desde el punto de vista clínico. Cuando se elevan los niveles del GMPc al combinar ambas sustancias, cabe esperar un efecto aditivo sobre la presión arterial sistémica.

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática

Enfermedad venooclusiva pulmonar Los vasodilatadores pulmonares pueden empeorar significativamente el estado cardiovascular de los pacientes con enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP). Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas a dichos pacientes. En el caso de que aparezcan signos de edema pulmonar, debe considerarse la posibilidad de que exista una EVOP concomitante, por lo que debe suspenderse el tratamiento con Adempas.

Hemorragia de las vías respiratorias En los pacientes con hipertensión pulmonar es más probable que aparezcan hemorragias de las vías respiratorias, especialmente en aquellos que reciben tratamiento con anticoagulantes.

El riesgo de hemorragias graves o mortales de las vías respiratorias puede aumentar aún más con el tratamiento con Adempas, especialmente cuando hay factores de riesgo, tales como episodios recientes de hemoptisis grave, incluidos los episodios tratados por embolización de arterias bronquiales. El profesional encargado debe valorar de forma periódica la relación riesgobeneficio en cada paciente individual.

Acción vasodilatadora Adempas tiene propiedades vasodilatadoras, que pueden dar lugar a una disminución de la presión arterial. Antes de recetar Adempas, el médico debe sopesar cuidadosamente si los pacientes con ciertos trastornos subyacentes pueden verse perjudicado por dichos efectos vasodilatadores (p. ej., pacientes tratados con antihipertensivos, o que presentan hipotensión en reposo, hipovolemia, obstrucción severa del flujo del ventrículo izquierdo o disfunción autonómica).

Uso concomitante con otros medicamentos No se recomienda el uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes de rutas metabólicas múltiples de CYP y gp-P/BCRP, tales como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir), debido a un marcado aumento en la exposición al riociguat.

El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes del CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa, erlotinib, e inhibidores potentes de la gp- P/BCRP, tales como el inmunosupresor ciclosporina A, puede aumentar la exposición al riociguat. Estos fármacos deben utilizarse con precaución. La presión arterial debe vigilarse, y debe considerarse una disminución de la dosis de riociguat.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento
Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child-Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Advertencias: Inhibidores de la PDE-5 Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafilo, tadalafilo y vardenafilo).

En algunos pacientes, el uso concomitante de estas dos clases de fármacos puede reducir la presión arterial de forma significativa, dando lugar a una hipotensión sintomática.

El uso concomitante de riociguat con inhibidores potentes del CYP1A1, tales como el inhibidor de la tirosina-cinasa, erlotinib, e inhibidores potentes de la gp-P/BCRP, tales como el inmunosupresor ciclosporina A, puede aumentar la exposición al riociguat. Estos fármacos deben utilizarse con precaución. La presión arterial debe vigilarse, y debe considerarse una disminución de la dosis de riociguat.

Grupos de pacientes no estudiados Adempas no ha sido estudiado con los siguientes grupos de pacientes, por lo que no se recomienda su administración a:

Pacientes con presión arterial sistólica < 95 mm Hg al inicio del tratamiento
Pacientes con insuficiencia hepática intensa (grado C de Child-Pugh)

Pacientes con depuración de creatinina < 15 mL/min o sometidos a diálisis.

Dosificación y Grupo Etario: Adultos Inicio del tratamiento La dosis inicial recomendada es 1.0 mg tres veces al día durante 2 semanas.

Los comprimidos deben administrarse tres veces al día, con aproximadamente 6 a 8 horas de diferencia, con o sin alimentos.

La dosis debe aumentarse en intervalos de 2 semanas mediante incrementos de 0.5 mg hasta un máximo de 2.5 mg tres veces al día, si la presión arterial sistólica es ≥ 95 mmHg y el paciente no presenta signos ni síntomas de hipotensión. Si la presión sistólica desciende por debajo de 95 mmHg debe mantenerse la dosis, siempre que el paciente no presente signos ni síntomas de hipotensión. Si en algún momento durante la fase de aumento de la dosis la presión arterial sistólica desciende por debajo de 95 mmHg y el paciente presenta signos o síntomas de hipotensión, la dosis en cuestión deberá reducirse por 0.5 mg 3 v/d.

Dosis de mantenimiento La dosis individual establecida debe mantenerse, a no ser que aparezcan signos o síntomas de hipotensión. La dosis diaria total máxima de Adempas es de 7.5 mg. En el caso que se omita una dosis, debe continuarse el tratamiento con la dosis siguiente, como estaba previsto.

Si la dosis no se tolera, puede considerarse una reducción de la misma en cualquier momento.

Interrupción del tratamiento En caso de que tenga que interrumpirse el tratamiento durante 3 días o más, debe reiniciarse el tratamiento con 1 mg tres veces al día durante 2 semanas, y el tratamiento debe continuarse con el régimen de ajuste de la dosis descrito anteriormente.

Información adicional sobre poblaciones especiales El ajuste de la dosis individual al inicio del tratamiento permite adaptar la dosis a las necesidades del paciente.

Pediatría No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Adempas en pacientes menores de 18 años. No se dispone de datos. Por consiguiente, no se recomienda la administración de Adempas en pediatría.

Pacientes ancianos En el caso de los ancianos (≥ 65 años) debe tenerse especial precaución durante el ajuste de la dosis individual.

Pacientes con insuficiencia hepática Los pacientes con insuficiencia hepática moderada (grado B de Child-Pugh) presentaron una mayor exposición a Adempas. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con insuficiencia hepática severa (grado C de Child-Pugh) no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas a estos pacientes.

Pacientes con insuficiencia renal Los pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o severa (depuración de creatinina entre 80 - 15 mL/min) demostraron una mayor exposición a Adempas. Debe tenerse precaución especial durante el ajuste de la dosis individual.

Los pacientes con depuración de creatinina <15 mL/min o sometidos a diálisis no se han estudiado, por lo que no se recomienda la administración de Adempas a estos pacientes.

Tabaquismo A los pacientes que sean fumadores se les debe recomendar que dejen de fumar. Las concentraciones plasmáticas de riociguat de los fumadores son menores que las de los no fumadores. Puede ser necesario un ajuste de la dosis de riociguat en pacientes que hayan dejado de fumar o que hayan comenzado a fumar durante el tratamiento.

Vía de Administración: Uso Oral.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción Interacciones farmacocinéticas Efectos de otras sustancias sobre riociguat

Riociguat se elimina principalmente por metabolismo oxidativo mediado por el citocromo P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), excreción directa por vía biliar/fecal del fármaco sin cambios y excreción renal del fármaco sin cambios mediante filtración glomerular. A partir de los estudios in vitro se demostró que riociguat era un sustrato para las proteínas de transporte de membranas gp-P/BCRP. Los inhibidores o inductores de estas enzimas o transportadores pueden afectar la exposición a riociguat.

In vitro, el ketoconazol, clasificado como un potente inhibidor del CYP3A4 y de la glucoproteína P (gp-P), ha demostrado ser un "inhibidor de múltiples vías metabólicas del CYP y gp-P/'proteína de resistencia del cáncer de mama' (BCRP)" en el metabolismo y la excreción de riociguat. La administración concomitante de 400 mg de ketoconazol una vez al día llevó a un aumento del

150% (con un intervalo hasta el 370%) de la media del ABC de riociguat y a un aumento del 46% de la media de la Cmáx. La vida media terminal aumentó desde 7.3 hasta 9.2 horas, y el depuración corporal total disminuyó desde 6.1 hasta 2.4 L/h.

Por consiguiente, no se recomienda el uso concomitante con inhibidores potentes de rutas metabólicas múltiples de CYP y gp-P/BCRP, tales como los antimicóticos azólicos (p. ej., ketoconazol, itraconazol) o los inhibidores de la proteasa del VIH (p. ej., ritonavir).

Los fármacos que son potentes inhibidores de la gp-P/BCRP, tales como el fármaco inmunosupresor ciclosporina A, deben emplearse con precaución.

De las isoformas de CYP recombinantes investigadas in vitro, el CYP1A1 catalizaba de forma más eficaz la formación del metabolito principal de riociguat. La clase de compuestos inhibidores de la tirosina-cinasa se identificó como potentes inhibidores del CYP1A1, de los que erlotinib y gefitinib presentaban la máxima potencia inhibidora in vitro. Por consiguiente, las interacciones entre fármacos mediadas por inhibición del CYP1A1 podrían llevar a un aumento de la exposición al riociguat, especialmente en fumadores.

Por consiguiente, los inhibidores potentes del CYP1A1 deben emplearse con precaución.

Riociguat presenta en pH neutro una menor solubilidad que en medio ácido. La administración conjunta de fármacos que aumentan el pH de la zona superior del tubo digestivo puede disminuir la biodisponibilidad oral.

La administración conjunta del antiácido hidróxido de aluminio/hidróxido de magnesio redujo la media del ABC de riociguat en un 34%, y la media de la Cmáx. en un 56%. Los antiácidos deben administrarse por lo menos una hora después de tomar Adempas.

Bosentán, del que se ha descrito ser un inductor moderado del CYP3A4, llevó a una disminución de las concentraciones plasmáticas en estado de equilibrio de riociguat en pacientes con HAP de un 27% sin que se viese afectada la eficacia de la combinación.

El uso concomitante de riociguat con inductores potentes del CYP3A4 (p. ej., fenitoína, carbamazepina, fenobarbital o hierba de San Juan) también puede llevar a una reducción de la concentración plasmática de riociguat.

Efectos de riociguat sobre otras sustancias Ni riociguat ni su metabolito principal son inhibidores o inductores de las principales isoformas del CYP (incluido el CYP 3A4) o de transportadores (p. ej., gp-P/BCRP) in vitro a las concentraciones plasmáticas terapéuticas.

Riociguat y su principal metabolito demostraron ser potentes inhibidores del CYP1A1 in vitro. Por consiguiente, no se pueden descartar interacciones clínicamente relevantes medicamento-medicamento con la administración conjunta de medicamentos que se eliminan predominantemente por biotransformación mediada por CYP1A1, tales como el erlotinib o el granisetrón.

Interacciones farmacodinámicas Nitratos Los comprimidos de 2.5 mg de Adempas potenciaron el efecto reductor de la presión arterial de la nitroglicerina sublingual (0.4 mg) administrada 4 y 8 horas después de la ingesta. Por consiguiente, la administración conjunta de Adempas con nitratos o donadores de óxido nítrico (tales como el nitrito de amilo) de cualquier forma está contraindicada.

Inhibidores de la PDE-5

Los estudios preclínicos en modelos de animales demostraron un efecto aditivo de reducción de la presión arterial sistémica cuando se combinaba riociguat con sildenafil o vardenafil. Al aumentar las dosis se observaron efectos superaditivos sobre la presión arterial sistémica en algunos casos.

En un estudio exploratorio de la interacción con 7 pacientes con HAP tratados de forma estable con sildenafil (20 mg tres veces al día), las dosis únicas de riociguat (0.5 mg y 1 mg de forma secuencial) demostraron tener efectos hemodinámicos aditivos. En este estudio no se investigaron dosis superiores a 1 mg de riociguat.

Se realizó un estudio de combinación de 12 semanas en 18 pacientes con HAP tratados de forma estable con sildenafil (20 mg tres veces al día) y riociguat (de 1.0 mg a 2.5 mg tres veces al día) en comparación con sildenafil solo. En la sección de extensión a largo plazo (no controlado), el uso concomitante de sildenafil y riociguat dio lugar a una elevada tasa de abandonos, debidos principalmente a hipotensión. No se demostró algún efecto clínico favorable de la combinación en la población estudiada.

Debe evitarse la administración concomitante de riociguat con inhibidores de la PDE-5 (tales como sildenafil, tadalafil, vardenafil).

Warfarina / fenprocumon El tratamiento concomitante de riociguat y warfarina no alteró el tiempo de protrombina inducido por el anticoagulante. No se espera que el uso concomitante de riociguat con otros derivados de la cumarina (p. ej., fenprocumon) altere el tiempo de protrombina.

La falta de interacciones farmacocinéticas entre riociguat y el sustrato del CYP2C9 warfarina se demostró in vivo.

Ácido acetilsalicílico Riociguat no potenció el tiempo de hemorragia causado por el ácido acetilsalicílico ni afectó a la agregación plaquetaria en los humanos.

Alimentos y productos lácteos No se observaron interacciones clínicamente relevantes con los alimentos.

Información adicional sobre poblaciones especiales La exposición a riociguat en los fumadores de cigarrillos se reduce en un 50 - 60%. Por consiguiente, se recomienda a los pacientes que dejen de fumar.

Efectos Adversoso: Eventos adversos

Resumen del perfil de seguridad La seguridad de Adempas ha sido evaluada en estudios de fase III con más de 650 pacientes con HPTEC o HAP que recibieron por lo menos una dosis de riociguat.

El perfil de seguridad de Adempas en ambas muestras de población parecía ser similar; por consiguiente, los eventos adversos al medicamento (ADRs) identificados en los ensayos clínicos controlados con placebo de 12 y 16 semanas se presentan como frecuencias agrupadas en la tabla siguiente.

Los eventos adversos reportados con más frecuencia, que ocurrieron en ≥ 10% de los pacientes tratados con Adempas (hasta 2.5 mg 3 v/d), fueron cefalea, mareo, dispepsia, edema periférico, náuseas, diarrea y vómitos.

Con la observación más prolongada en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados, el perfil de seguridad fue similar al observado en los estudios de fase III controlados con placebo.

Se han observado casos graves de hemoptisis y hemorragia pulmonar, incluidos casos con desenlace mortal en pacientes con HPTEC o HAP tratados con Adempas.

Lista tabular de los eventos adversos

Los eventos adversos al medicamento observados con Adempas se presentan en la tabla siguiente.

Están ordenadas según la clase de sistema u órgano (MedDRA). El término MedDRA más adecuado se utiliza para describir una determinada reacción y sus sinónimos y trastornos relacionados.

Los eventos adversos al medicamento observados en los ensayos clínicos se clasifican por orden de frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen con arreglo al siguiente acuerdo:

Muy frecuentes (≥ 1/10), Frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10), Poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100), Raras (de ≥ 1/10 000 a < 1/1000), Muy raras (< 1/10 000).

Tabla 1: Lista completa de eventos adversos al medicamento surgidas durante el tratamiento y reportadas en pacientes en los estudios de fase III (datos agrupados de CHEST 1 y PATENT 1)

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes
Infecciones e infestaciones		Gastroenteritis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático		Anemia (incl. los parámetros analíticos correspondientes)
Trastornos del sistema nervioso	Mareo Cefalea
Trastornos cardiacos		Palpitaciones
Trastornos vasculares		Hipotensión

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos	—	Hemoptisis Epistaxis Congestión nasal	Hemorragia pulmonar*
Trastornos gastrointestinales	Dispepsia Diarrea Náuseas Vómitos	Gastritis Enfermedad por reflujo gastroesofágico Disfagia Dolores gastrointestinales y abdominales Estreñimiento Distensión abdominal
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de la administración	Edema periférico

Se reportó hemorragia pulmonar mortal en los estudios de extensión a largo plazo, no controlados.

Condición de Venta: Con Fórmula facultativa

Código ATC: No Informa.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia.

Evaluación Farmacológica.
Protección de la información no divulgada según decreto 2085 de 2002.

Mediante radicado 13037852 del 14/05/2013 el interesado presenta un alcance con Resumen Ejecutivo en su versión final, el cual de manera concisa describe el producto, cuyo principio activo es Riociguat y es el primer miembro de una clase de compuestos, los estimuladores de la guanilatociclasa soluble (GCs)

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos con mayor tiempo de evaluación, que permitan establecer la real efectividad y seguridad del producto en las indicaciones propuestas.

3.1.1.2. XOFIGO®

Expediente : 20061395 Radicado: 2013043720 Fecha: 2013/04/25 Interesado: Bayer S.A Fabricante: Institute for Energy Technology (IFE), Isotope Laboratories.

Composición: Cada mL de solución contiene 1000 kBq de cloruro de radio Ra 223 (cloruro de radio-223), correspondientes a 0.53 ng de radio-223, en la fecha de referencia. El radio se presenta en la solución como un ión libre.

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas.

Contraindicaciones: No existen contraindicaciones conocidas para el uso de Xofigo.

Precauciones: Supresión de la médula ósea Se ha informado supresión de la médula ósea, en especial trombocitopenia, neutropenia, leucopenia y pancitopenia en pacientes tratados con Xofigo

Por lo tanto, la evaluación hematológica de los pacientes se debe realizar al inicio y antes de cada dosis de Xofigo. Antes de la primera administración de Xofigo, el recuento absoluto de neutrófilos (RAN) debe ser ≥ 1.5 x 109/L, el recuento de plaquetas ≥ 100 x 109/L y la hemoglobina ≥ 10.0 g/dl. Antes de las administraciones subsiguientes, el RAN debe ser ≥ 1.0 x 109/L y el recuento de plaquetas ≥ 50 x 109/L. En caso de que no haya recuperación en estos valores dentro de las 6 semanas posteriores a la última administración de Xofigo a pesar de recibir tratamiento de referencia, sólo se debe continuar el tratamiento con Xofigo luego de una evaluación cuidadosa sobre el beneficio/riesgo.

Los pacientes con evidencia de reserva de médula ósea comprometida se deben tratar con cuidado.

Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Xofigo en pacientes con enfermedad de Crohn y con colitis ulcerosa.

Advertencias: En los pacientes con compresión de la médula espinal establecida o inminente no tratada, la terapia con el tratamiento de referencia, según indicación clínica, se debe completar antes de comenzar o reanudar el tratamiento con Xofigo.

En los pacientes con fracturas óseas, la estabilización ortopédica de las fracturas se debe realizar antes de comenzar o reanudar el tratamiento con Xofigo.

Dosificación y Grupo Etario: Xofigo se administra como una inyección intravenosa lenta (generalmente, hasta 1 minuto).

La sonda o cánula de acceso intravenoso se debe lavar con solución salina isotónica antes y después de la inyección de Xofigo.

El régimen de dosis de Xofigo es de 50 kBq por kg de peso corporal, administrados a intervalos de 4 semanas para 6 inyecciones.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de más de 6 inyecciones de Xofigo.

Vía de Administración: Inyección Intravenosa Lenta.

Interacciones: La quimioterapia concomitante con Xofigo puede tener efectos aditivos en la supresión de la médula ósea. No se ha establecido la seguridad ni la eficacia de la quimioterapia concomitante con Xofigo.

Efectos Adversos: El perfil de seguridad general de Xofigo se basa en los datos de 600 pacientes tratados con Xofigo en el estudio de fase III.

Las reacciones adversas al medicamento más graves fueron trombocitopenia y neutropenia. Las reacciones adversas al medicamento observadas con mayor frecuencia (≥ 10 %) en los pacientes que recibían Xofigo fueron diarrea, náuseas, vómitos y trombocitopenia.

Las reacciones adversas al medicamento observadas con Xofigo están representadas en la tabla a continuación. Están clasificadas según la Clase de sistema u órgano. Se utiliza el término más apropiado del MedDRA para describir una determinada reacción y sus sinónimos y afecciones relacionadas.

Las reacciones adversas al medicamento observadas en los ensayos clínicos se clasifican de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención:

Muy frecuentes: ≥ 1/10, frecuentes: ≥ 1/100 a < 1/10, poco frecuentes: ≥ 1/1,000 a < 1/100 Dentro de cada agrupamiento de frecuencia, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden de gravedad decreciente.

Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Xofigo

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia	Neutropenia, pancitopenia, leucopenia	Linfopenia
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, vómitos, náuseas
Trastornos generales y afecciones del lugar de administración		Reacciones en el lugar de la inyección

Condición de Venta: Con fórmula facultativa.

Código ATC: No Informa.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica.
Protección de la información no divulgada según decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia, con la siguiente información:

Composición: Cada mL de solución contiene 1000 kBq de cloruro de radio Ra (dicloruro) 223 (cloruro de radio-223), correspondientes a 0.53 ng de radio-223, en la fecha de referencia. El radio se presenta en la solución como un ión libre.

Forma farmacéutica: Solución inyectable.

Indicaciones: Tratamiento de pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas.

Contraindicaciones: No existen contraindicaciones conocidas para el uso de Xofigo.

Precauciones: Supresión de la médula ósea.

Se ha informado supresión de la médula ósea, en especial trombocitopenia, neutropenia, leucopenia y pancitopenia en pacientes tratados con Xofigo

Los pacientes con evidencia de reserva de médula ósea comprometida se deben tratar con cuidado.

Enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de Xofigo en pacientes con enfermedad de Crohn y con colitis ulcerosa.

En los pacientes con fracturas óseas, la estabilización ortopédica de las fracturas se debe realizar antes de comenzar o reanudar el tratamiento con Xofigo.

La Sala considera que el interesado debe adicionar en el ítem de Precauciones y Advertencia: “No hay experiencia pacientes con cáncer de próstata resistente a la castración con metástasis óseas y metástasis viceral”

Dosificación y Grupo Etario: Xofigo se administra como una inyección intravenosa lenta (generalmente, hasta 1 minuto).

La sonda o cánula de acceso intravenoso se debe lavar con solución salina isotónica antes y después de la inyección de Xofigo.

El régimen de dosis de Xofigo es de 50 kBq por kg de peso corporal, administrados a intervalos de 4 semanas para 6 inyecciones.

No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de más de 6 inyecciones de Xofigo.

Vía de Administración: Inyección Intravenosa lenta.

Efectos Adversos: El perfil de seguridad general de Xofigo se basa en los datos de 600 pacientes tratados con Xofigo en el estudio de fase III.

Las reacciones adversas al medicamento observadas en los ensayos clínicos se clasifican de acuerdo con su frecuencia. Los grupos de frecuencia se definen según la siguiente convención:

Tabla 1: Reacciones adversas al medicamento informadas en ensayos clínicos en pacientes tratados con Xofigo

Clase de sistema u órgano (MedDRA)	Muy frecuentes	Frecuentes	Poco frecuentes
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Trombocitopenia	Neutropenia, pancitopenia, leucopenia	Linfopenia
Trastornos gastrointestinales	Diarrea, vómitos, náuseas
Trastornos generales y afecciones del lugar de administración		Reacciones en el lugar de la inyección

Condición de Venta: Con fórmula facultativa.

Norma Farmacológica: 6.0.0.0.N10

Asimismo, la Sala considera que no es procedente declarar el principio activo cloruro de radio Ra como nueva entidad química, por cuanto el uso de partículas alfa se conoce desde el siglo pasado.

Los reportes e informes de Farmacovigilancia deben presentarse a la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos – Grupo Programas Especiales - Farmacovigilancia, con la periodicidad establecida en la Resolución Nº 2004009455 del 28 de mayo de 2004.

3.1.1.3. RANOLAZINA 500 mg.

RANOLAZINA 1000 mg.

Expediente : 20061436 Radicado: 2013043957 Fecha: 2013/04/25 Interesado: Biotoscana Farma S.A.

Fabricante: Menarini –Von Heyden Gmbh.

Composición:

Cada comprimido contiene 500 mg de Ranolazina.

Cada comprimido contiene 1000 mg de Ranolazina.

Forma farmacéutica: Comprimidos de liberación prolongada.

Indicaciones: Ranolazina está indicado para el tratamiento de angina crónica.

Ranolazina puede utilizarse con betabloqueadores, nitratos, antagonistas de calcio, terapia antiplaquetaria, terapia de reducción de lípidos, inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA) y bloqueadores de los receptores de angiotensina.

Contraindicaciones: Ranolazina está contraindicado en los pacientes:

Que toman inhibidores fuertes de CYP3A
Que toman inductores de CYP3A
Con cirrosis hepática.

Precauciones: Prolongación del intervalo QT La ranolazina bloquea IKr y prolonga el intervalo QTc de una forma directamente relacionada con la dosis.

La experiencia clínica en una población con síndrome coronario agudo mostró que no existe aumento del riesgo de proarritmia o muerte súbita. Sin embargo, existe poca experiencia con dosis (más de 1.000 mg dos veces al día) o exposición altas, con otros medicamentos que prolongan QT, variantes de los canales de potasio que producen prolongación del intervalo QT, en pacientes con antecedentes familiares (o congénitos) de síndrome de QT prolongado o en pacientes con prolongación del intervalo QT adquirida y confirmada.

Advertencias: Embarazo Embarazo categoría C

En estudios en animales, la exposición a la ranolazina 1,5 (conejo) a 2 (rata) veces la exposición normal en humanos produjo toxicidad materna y esternón deforme o reducción de la osificación en las crías. Estas dosis en ratas y conejos se asociaron con una mayor tasa de mortalidad materna. No existen estudios adecuados y bien controlados en mujeres embarazadas. Ranolazina debe utilizarse durante el embarazo únicamente si el posible beneficio para la paciente justifica el posible riesgo para el feto.

Madres Lactantes Se desconoce si la ranolazina se distribuye en la leche materna. Debido a que muchos medicamentos se distribuyen en la leche materna y debido a la posibilidad de reacciones adversas serias a la ranolazina en lactantes, debe decidirse si interrumpir la lactancia o interrumpir Ranolazina, teniendo en cuenta la importancia del medicamento para la madre.

Utilización Pediátrica No se ha establecido la seguridad y la eficacia en pacientes pediátricos.

Utilización Geriátrica De los pacientes con angina crónica tratados con Ranolazina en estudios controlados, 496 (48%) tenían 65 o más años de edad y 114 (11%) tenían 75 o más años de edad. No se observaron diferencias generales en la eficacia entre los pacientes mayores y los más jóvenes. No existieron diferencias en la seguridad para los pacientes de 65 o más años de edad en comparación con los pacientes más jóvenes, sin embargo, los pacientes de 75 o más años de edad con Ranolazina, en comparación con placebo, tuvieron una mayor incidencia de reacciones adversas, reacciones adversas serias e interrupciones del medicamento debido a reacciones adversas. En general, la selección de la dosis para un paciente anciano debe iniciarse usualmente en el límite inferior del intervalo de dosis, reflejando la frecuencia mayor de disminución de la función hepática, renal o cardíaca y de la enfermedad concomitante o el tratamiento con otros medicamentos.

Utilización en Pacientes con Insuficiencia Hepática Ranolazina está contraindicado en pacientes con cirrosis hepática. En un estudio de pacientes cirróticos, Cmáx de la ranolazina aumentó al 30% en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh Clase A), pero aumentó al 80% en los pacientes cirróticos con insuficiencia hepática moderada (Child-Pugh Clase B) En comparación con pacientes sin insuficiencia hepática. Este aumento no fue suficiente para explicar el aumento de 3 veces en la prolongación del intervalo QT observada en pacientes cirróticos con insuficiencia hepática de leve a moderada.

Utilización en Pacientes con Insuficiencia Renal En comparación con los pacientes sin insuficiencia renal, Cmáx aumentó entre el 40% y el 50% en pacientes con insuficiencia renal leve, moderada o grave, lo que sugiere un aumento similar en la exposición en pacientes con insuficiencia renal independiente del grado de insuficiencia. La farmacocinética de la ranolazina no se ha evaluado en pacientes que se someten a diálisis.

Utilización en Pacientes con Insuficiencia Cardíaca La insuficiencia cardíaca (NYHA Clase I a IV) no tuvo ningún efecto significativo sobre la farmacocinética de la ranolazina. Ranolazina tuvo efectos mínimos sobre la frecuencia cardíaca y la presión arterial en pacientes con angina e insuficiencia cardíaca con NYHA Clase I a IV. No es necesario ajustar la dosis de Ranolazina en pacientes con insuficiencia cardíaca.

Utilización en Pacientes con Diabetes Mellitus Una evaluación farmacocinética poblacional de los datos de los pacientes con angina y personas sanas no mostró ningún efecto de la diabetes sobre la farmacocinética de la ranolazina. No se requiere ajustar la dosis de Raxonalzina en pacientes con diabetes.

Ranolazina produce pequeñas disminuciones en la HbA1c en pacientes con diabetes, se desconoce la importancia clínica de esto. Ranolazina no debe considerarse un tratamiento para la diabetes.

Dosificación y Grupo Etario: Información de la Dosis Iniciar con una dosis de Ranolazina de 500 mg dos veces al día y de acuerdo con los síntomas clínicos puede aumentarse a 1.000 mg dos veces al día, según sea necesario. Tomar Ranolazina con o sin comidas. Tragar las tabletas de Ranolazina enteras; no triturarlas, partirlas o masticarlas.

La dosis diaria máxima recomendada de Ranolazina es de 1.000 mg dos veces al día.

Si se olvida tomar una dosis de Ranolazina, deberá tomarse normalmente la siguiente dosis prescrita a la hora programada, no deberá duplicarse la dosis.

Modificación de la Dosis

Cuando Ranolazina se toma concomitantemente con otros medicamentos podría requerirse ajustes de la dosis de Ranolazina. Limitar la dosis máxima de Ranolazina a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados de CYP3A como diltiazem, verapamilo y eritromicina. Está contraindicada la utilización de Ranolazina con inhibidores fuertes de CYP3A.

Utilizar inhibidores de la gp-P, como ciclosporina, puede aumentar la exposición a Ranolazina. Ajustar la dosis de Ranolazina con base en la respuesta clínica.

Vía de Administración: Vía oral.

Interacciones: Efectos de Otros Medicamentos sobre la Ranolazina Inhibidores fuertes de CYP3A No utilizar Ranolazina con inhibidores fuertes de CYP3A, como ketoconazol, itraconazol, claritromicina, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, indinavir y saquinavir.

Inhibidores Moderados de CYP3A Limitar la dosis de Ranolazina a 500 mg dos veces al día en pacientes con inhibidores moderados de CYP3A, incluidos diltiazem, verapamilo, eritromicina, fluconazol y productos que contienen jugo de toronja o pomelo.

Inhibidores de la gp-P La utilización concomitante de Ranolazina e inhibidores de la gp-P, como la ciclosporina, puede producir un aumento de las concentraciones de ranolazina.

Deberá ajustarse la dosis de Ranolazina con base a la respuesta clínica en pacientes tratados concomitantemente con inhibidores de la gp-P predominantes como la ciclosporina.

Inductores de CYP3A No utilizar Ranolazina con inductores de CYP3A tales como rifampicina, rifabutina, rifapentina, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina y la hierba de San Juan.

Efectos de la Ranolazina sobre otros medicamentos

Medicamentos metabolizados por CYP3A Limitar la dosis de simvastatina a 20 mg una vez al día en pacientes que estén recibiendo alguna dosis de Ranolazina, cuando se coadministre con ranolazina.

Puede ser necesario ajustar la dosis de otros sustratos sensibles a CYP3A (por ejemplo, lovastatina) y los sustratos de CYP3A con un intervalo terapéutico estrecho (por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, sirolimus) debido a que Ranolazina puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estos medicamentos.

Medicamentos Transportados por gp-P La utilización concomitante de ranolazina y digoxina produce un aumento de la exposición a la digoxina. Deberá ajustarse la dosis de digoxina.

Medicamentos Metabolizados por CYP2D6 La exposición a sustratos de CYP2D6, como los antidepresivos tricíclicos y antipsicóticos, puede aumentar durante la administración concomitante de Ranolazina, por lo tanto podrían requerirse dosis más bajas de estos medicamentos.

Efectos Adversos: Un total de 2.018 pacientes con angina crónica fueron tratados con ranolazina en ensayos clínicos controlados. De los pacientes tratados con ranolazina, 1.026 se incluyeron en tres estudios aleatorizados, doble enmascarados y controlados con placebo (CARISA, ERICA, MARISA) de hasta 12 semanas de duración. Además, al finalizar el estudio, 1.251 pacientes recibieron tratamiento con ranolazina en estudios abiertos de largo plazo, 1.227 pacientes fueron expuestos a ranolazina durante más de 1 año, 613 pacientes durante más de 2 años, 531 pacientes durante más de 3 años y 326 pacientes durante más de 4 años.

A las dosis recomendadas, en estudios controlados en pacientes con angina el 6% interrumpieron el tratamiento con ranolazina debido a una reacción adversa en comparación con el 3% en el grupo placebo. Las reacciones adversas más frecuentes que condujeron a la interrupción con mayor frecuencia en el grupo con ranolazina con respecto al grupo con placebo fueron mareos (1,3% frente a 0,1%), náuseas (1% frente a 0%), astenia, estreñimiento y cefalea (cada una de aproximadamente 0,5% frente a 0%). Las dosis superiores a 1.000 mg dos veces al día no son bien toleradas.

En los ensayos clínicos controlados de pacientes con angina, las reacciones adversas debidas al tratamiento reportadas con mayor frecuencia (mayor de 4% y más frecuentes con ranolazina que con placebo) fueron mareos (6,2%), cefalea (5,5%), estreñimiento (4,5%) y náuseas (4,4%). Los mareos pueden estar relacionados con la dosis. En estudios abiertos, de tratamiento a largo plazo, se observó un perfil similar de reacciones adversas.

Las siguientes reacciones adversas adicionales se presentaron con una incidencia de 0,5 a 4,0% en pacientes tratados con ranolazina y fueron más frecuentes que la incidencia observada en los pacientes tratados con placebo:

Trastornos Cardíacos - bradicardia, palpitaciones Trastornos del Oído y del Laberinto - acufenos, vértigo Trastornos Oculares - visión borrosa Trastornos Gastrointestinales - dolor abdominal, xerostomía, vómito, dispepsia Trastornos Generales y Alteraciones en el Lugar de Administración - astenia, edema periférico Trastornos del Metabolismo y de la Nutrición – anorexia Trastornos del Sistema Nervioso - síncope (vasovagal) Trastornos Psiquiátricos - estado de confusión Trastornos Renales y Urinarios - Hematuria Trastornos Respiratorios, Torácicos y Mediastínicos - disnea Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo - hiperhidrosis Trastornos Vasculares - hipotensión, hipotensión ortostática

Otras reacciones adversas (<0,5%) de posible importancia clínica observadas más frecuentemente con el tratamiento con ranolazina que con placebo en todos los estudios controlados incluyeron: angioedema, insuficiencia renal, eosinofilia, cromaturia, aumento de urea en sangre, hipoestesia, parestesia, temblor, fibrosis pulmonar, trombocitopenia, leucopenia y pancitopenia.

Un extenso ensayo clínico en pacientes con síndrome coronario agudo no tuvo éxito en demostrar ventajas de ranolazina, sin embargo no existió un efecto proarrítmico aparente en estos pacientes de alto riesgo.

Alteraciones de Exámenes de Laboratorio Ranolazina produce pequeñas reducciones en la hemoglobina A1c. Ranolazina no es un tratamiento para la diabetes.

Ranolazina produce elevación de 0,1 mg/dl de la creatinina sérica, independientemente de la función renal previa. La elevación tiene un inicio rápido, no presenta signos de progresión durante el tratamiento a largo plazo, es reversible tras la interrupción de Ranolazina y no está acompañada de cambios de nitrógeno ureico en sangre (BUN). En voluntarios sanos, 1.000 mg de ranolazina dos veces al día no tuvo efecto sobre la tasa de filtración glomerular. Es probable que los niveles elevados de creatinina se deban a una inhibición de la secreción tubular de creatinina por la ranolazina o uno de sus metabolitos.

Experiencia Poscomercialización Se identificaron las siguientes reacciones adversas durante la utilización de Ranolazina posterior a la aprobación. Debido a que estas reacciones son reportadas voluntariamente por una población de tamaño incierto, no siempre es posible estimar de manera fiable su frecuencia o establecer una relación causal con la exposición al medicamento:

Trastornos del Sistema Nervioso - temblor, parestesia, hipoestesia Trastornos Psiquiátricos - alucinación Trastornos de la Piel y del Tejido Subcutáneo - angioedema, exantema, prurito.

Condición de Venta: Con fórmula médica.

Código ATC: C01EB18.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para los productos de la referencia.

Evaluación Farmacológica.
Inclusión en normas farmacológicas.
Aprobación de la nueva entidad química con protección del decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora considera que el interesado debe allegar estudios clínicos comparativos que justifiquen su indicación como monoterapia en el tratamiento de la angina crónica, frente a otros antiaginosos con el fin de evaluar la seguridad y eficacia.

Asi mismo, el interesado debe allegar evidencia del esfuerzo considerable en el desarrollo del producto para efectos de protección de datos.

3.1.1.4. FASTURTEC

Expediente : 20060952 Radicado: 2013038848 Fecha: 2013/04/12 Interesado: Sanofi-Aventis de Colombia S.A.

Fabricante: Sanofi-Aventis S.P.A.

Composición: Cada mL contiene 1,5 mg de rasburicasa.

Forma farmacéutica: Polvo y disolvente para concentrado para solución para infusión

Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en adultos, niños y adolescentes (de entre 0 y 17 años), con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a uricasas o a alguno de los excipientes.

Deficiencia de G6PD y otras alteraciones metabólicas celulares que causan anemia hemolítica. El peróxido de hidrógeno es el producto derivado de la conversión del ácido úrico en alantoína.

Por tanto, para evitar una posible anemia hemolítica inducida por el peróxido de hidrógeno, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con estos trastornos.

Precauciones: Se deben tomar precauciones especiales en pacientes con antecedentes de alergia atópica. La administración de Fasturtec® reduce los niveles de ácido úrico por debajo de los niveles normales; por este mecanismo se reduce el riesgo de desarrollo de un deterioro de la función renal causado por la precipitación de cristales de ácido úrico en los túbulos renales, siendo esta precipitación debida a una hiperuricemia. La lisis tumoral puede también provocar hiperfosfatemia, hipercalemia e hipocalcemia. Fasturtec® no es directamente efectivo en el tratamiento de estas anomalías. Por lo que, los pacientes deben ser estrechamente monitorizados.

Fasturtec® no ha sido investigado en pacientes con hiperuricemia relacionada con enfermedades mieloproliferativas. No hay datos disponibles para recomendar el uso secuencial de rasburicasa y alopurinol.

Debido a que la rasburicasa podría degradar en ácido úrico in vitro, se deben tener precauciones especiales para la manipulación de la muestra para efectuar mediciones de ácido úrico en plasma.

Embarazo

No hay datos clínicos disponibles de exposición a rasburicasa de mujeres embarazadas. No se han desarrollado estudios en animales respecto a los efectos en embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo post-natal.

El riesgo potencial en humanos es desconocido. Fasturtec® no deberá utilizarse durante el embarazo excepto que el potencial beneficio para la madre justifique el potencial riesgo para el feto.

Lactancia No se conoce si la rasburicasa se excreta por la leche materna, por lo tanto, no debe utilizarse durante la lactancia Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas No se han realizado estudios relativos a los efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.

Advertencias: Rasburicasa, como otras proteínas, puede inducir respuestas alérgicas en seres humanos. La experiencia clínica con Fasturtec® demuestra que los pacientes deberán monitorizarse estrechamente al inicio de la aparición de los efectos indeseables de tipo alérgico, especialmente, en reacción alérgica cutánea o broncoespasmo. Si se produce una reacción alérgica grave o una reacción anafiláctica, el tratamiento debe ser inmediatamente interrumpido y debe iniciarse un tratamiento adecuado. Actualmente, no hay suficientes datos disponibles en pacientes que hayan sido tratados previamente con Fasturtec® como para recomendar ciclos de tratamiento múltiples. Se han detectado anticuerpos antirasburicasa en pacientes tratados y en voluntarios sanos. Se han notificado casos de metahemoglobinemia en pacientes que recibían rasburicasa. No se sabe si los pacientes con deficiencia de metahemoglobina reductasa o de otras enzimas con actividad antioxidante, se incrementa el riesgo de metahemoglobinemia. Se debe interrumpir el tratamiento de inmediato y permanentemente en los pacientes que hayan desarrollado metahemoglobinemia, y se deben iniciar medidas adecuadas. Se han notificado casos de hemólisis en pacientes tratados con rasburicasa. En este caso, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato y permanentemente discontinuado y se deben iniciar las medidas adecuadas.

Dosificación y Grupo Etario: Fasturtec® debe administrarse bajo supervisión de un médico calificado en quimioterapia de neoplasias hematológicas. Fasturtec® sólo debe utilizarse antes y durante el inicio de la quimioterapia, dado que actualmente no existen suficientes datos como para recomendar ciclos múltiples de tratamiento. La dosis recomendada de Fasturtec® es de 0,20 mg/kg/día. Fasturtec® se administra una vez al día en una infusión intravenosa en 50 ml de solución de cloruro sódico al 9 mg/ml (0,9% p/v) durante 30 minutos.

Vía de Administración: La duración del tratamiento con Fasturtec® podrá variar entre 5 y 7 días. La duración exacta debe basarse en el control adecuado de los niveles séricos de ácido úrico y en el criterio médico. No es necesario ajustar las dosis en poblaciones especiales (pacientes con insuficiencia renal o hepática ni en población pediátrica). La administración de rasburicasa no requiere cambiar el horario o la pauta de inicio de la quimioterapia citorreductora. La solución de rasburicasa debe infundirse por una vía diferente a la utilizada para la infusión de los quimioterápicos para evitar cualquier incompatibilidad farmacológica. Si no puede utilizarse una vía alternativa, la vía debe lavarse con solución salina entre la infusión de quimioterápicos y la infusión de rasburicasa. Para instrucciones de uso, ver “Instrucciones de uso y manipulación”. Dado que rasburicasa podría degradar el ácido úrico in vitro, se deben tomar medidas especiales durante la manipulación de la muestra para determinación del ácido úrico en el plasma.

Debido a que la rasburicasa podría degradar en ácido úrico in vitro, se deben tener precauciones especiales para la manipulación de la muestra para efectuar mediciones de ácido úrico en plasma.

Efectos Adversos: Debido a que Fasturtec® se administra concomitantemente como tratamiento de soporte de quimioterapia citoreductora de neoplasia malignas avanzadas en estado avanzado, es de esperar una alta incidencia de efectos adversos debidos tanto a la enfermedad subyacente como al tratamiento concomitante.

Cuando resulta aplicable la siguiente tabla de frecuencia CIOMS es utilizada: Muy común: ≥10%; Común: ≥1 y <10%; Poco común: ≥0,1 y <1%; Rara: ≥0,01 y <0,1%; Muy rara: <0,01%; Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Registro de ensayos clínicos: Efectos indeseables (Grado 3 o 4) posiblemente atribuibles a rasburicasa:

Trastornos gastrointestinales: Común: vómitos, nauseas Poco común: diarrea
Trastornos del Sistema Nervioso Central Poco común: cefalea
Cuerpo en general Común: fiebre Además, de ensayos clínicos y reportes post-comercialización:
Cuerpo en general Común: Reacciones alérgicas. Estas principalmente incluyen rash y urticaria.

Han sido reportados casos de rinitis, broncoespasmo, hipotensión y shock anafiláctico.

Trastornos hematológicos Poco común: hemólisis que podría estar relacionada a la deficiencia de G6PD, metahemoglobinemia.

Debido a que la digestión enzimática del ácido úrico en alantoína por la rasburicasa produce peróxido de hidrógeno, se ha observado anemia hemolítica en algunas de las poblaciones de riesgo tales como las que padecen un déficit de G6PD.

Condición de Venta: Venta bajo fórmula médica.

Código ATC: V03AF07.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia.

Evaluación Farmacológica.
Protección de la información no divulgada para la molécula Rasburicasa según decreto 2085 de 2002.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda aprobar el producto de la referencia con la siguiente información:

Composición: Cada mL contiene 1,5 mg de rasburicasa.

Forma farmacéutica: Polvo y disolvente para solución para infusión intravenosa.

Indicaciones: Tratamiento y profilaxis de la hiperuricemia aguda para prevenir insuficiencia renal aguda en adultos, niños y adolescentes (entre 0 y 17 años), con neoplasia hematológica maligna, con elevada carga tumoral y riesgo de lisis o reducción tumoral rápida al inicio de la quimioterapia.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad a uricasas o a alguno de los excipientes. Deficiencia de G6PD y otras alteraciones metabólicas celulares que causan anemia hemolítica. El peróxido de hidrógeno es el producto derivado de la conversión del ácido úrico en alantoína.

Por tanto, para evitar una posible anemia hemolítica inducida por el peróxido de hidrógeno, la rasburicasa está contraindicada en pacientes con estos trastornos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se está llevando a cabo ningún estudio de metabolismo. Al ser la rasburicasa una enzima, son improbables las interacciones farmacológicas. Debido a que la rasburicasa podría degradar en ácido úrico in vitro, se deben tener precauciones especiales para la manipulación de la muestra para efectuar mediciones de ácido úrico en plasma.

Embarazo No hay datos clínicos disponibles de exposición a rasburicasa de mujeres embarazadas. No se han desarrollado estudios en animales respecto a los efectos en embarazo, desarrollo embrionario/fetal, parto y desarrollo postnatal. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Fasturtec® no deberá utilizarse durante el embarazo excepto que el potencial beneficio para la madre justifique el potencial riesgo para el feto.

Si se produce una reacción alérgica grave o una reacción anafiláctica, el tratamiento debe ser inmediatamente interrumpido y debe iniciarse un tratamiento adecuado. Actualmente, no hay suficientes datos disponibles en pacientes que hayan sido tratados previamente con Fasturtec® como para recomendar ciclos de tratamiento múltiples. Se han detectado anticuerpos antirasburicasa en pacientes tratados y en voluntarios sanos.

Se han notificado casos de metahemoglobinemia en pacientes que recibían rasburicasa. No se sabe si los pacientes con deficiencia de metahemoglobina reductasa o de otras enzimas con actividad antioxidante, se incrementa el riesgo de metahemoglobinemia. Se debe interrumpir el tratamiento de inmediato y permanentemente en los pacientes que hayan desarrollado metahemoglobinemia, y se deben iniciar medidas adecuadas. Se han notificado casos de hemólisis en pacientes tratados con rasburicasa. En este caso, el tratamiento debe ser interrumpido de inmediato y permanentemente discontinuado y se deben iniciar las medidas adecuadas.

La Sala considera que se debe incluir la advertencia: “No está demostrada su efectividad en ciclos múltiples de quimioterapia.”

La administración de rasburicasa no requiere cambiar el horario o la pauta de inicio de la quimioterapia citorreductora. La solución de rasburicasa debe infundirse por una vía diferente a la utilizada para la infusión de los quimioterápicos para evitar cualquier incompatibilidad farmacológica. Si no puede utilizarse una vía alternativa, la vía debe lavarse con solución salina entre la infusión de quimioterápicos y la infusión de rasburicasa.

Para instrucciones de uso, ver “Instrucciones de uso y manipulación”.

Dado que rasburicasa podría degradar el ácido úrico in vitro, se deben tomar medidas especiales durante la manipulación de la muestra para determinación del ácido úrico en el plasma.

Interacciones: Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción No se está llevando a cabo ningún estudio de metabolismo. Al ser la rasburicasa una enzima, son improbables las interacciones farmacológicas. Debido a que la rasburicasa podría degradar en ácido úrico in vitro, se deben tener precauciones especiales para la manipulación de la muestra para efectuar mediciones de ácido úrico en plasma.

Cuando resulta aplicable la siguiente tabla de frecuencia CIOMS es utilizada:

Muy común: ≥10%; Común: ≥1 y <10%; Poco común: ≥0,1 y <1%; Rara: ≥0,01 y <0,1%; Muy rara: <0,01%; Desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles)

Registro de ensayos clínicos: Efectos indeseables (Grado 3 o 4) posiblemente atribuibles a rasburicasa:

Trastornos gastrointestinales: Común: vómitos, nauseas Poco común: diarrea
Trastornos del Sistema Nervioso Central Poco común: cefalea
Cuerpo en general Común: fiebre Además, de ensayos clínicos y reportes post-comercialización:
Cuerpo en general Común: reacciones alérgicas. Estas principalmente incluyen rash y urticaria.

Han sido reportados casos de rinitis, broncoespasmo, hipotensión y shock anafiláctico.

Trastornos hematológicos Poco común: hemólisis que podría estar relacionada a la deficiencia de G6PD, metahemoglobinemia.

Condición de Venta: Venta bajo fórmula médica.

Código ATC: V03AF07.

Norma farmacológica: 2.0.0.0.N10

Asimismo, la Sala recomienda no declarar el principio activo Rasburicasa como nueva entidad química por cuanto corresponde a la ya conocida enzima urato oxidasa.

3.1.3. PRODUCTOS BIOLÓGICOS

3.1.3.1. NORTAN®

Expediente : 20056117 Radicado: 2012140387 Fecha: 2012/11/27 Interesado: Laboratorios Synthesis S.A.S.

Composición:

Cada vial de 50 mL contiene rituximab (origen ADNr) 500 mg.

Cada vial de 10 mL contiene rituximab (origen ADNr) 100 mg

Forma farmacéutica: Solución concentrada para infusión.

Indicaciones: Linfoma no-Hodgkin

Rituximab en monoterapia está indicado en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadio III-IV que son quimiorresistentes o están en su segunda o posterior recidiva tras la quimioterapia. Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia CVP (ciclofosfamida, vincristina y prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular estadio III-IV que no hayan sido tratados previamente.

Rituximab está indicado en el tratamiento de sostén de pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que respondan a la terapia de inducción con quimioterapia sola o en combinación con Rituximab.

Rituximab está indicado en combinación con quimioterapia CHOP (ciclofosfamida, doxorubicina, vincristina, prednisolona) en el tratamiento de pacientes con linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes CD20 positivas.

Artritis reumatoidea

Rituximab, en combinación con metotrexato, está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con artritis reumatoidea activa grave que hayan presentado una respuesta inadecuada o intolerancia a otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs), incluyendo uno o más tratamientos con inhibidores del factor de necrosis tumoral (TNF).

Contraindicaciones: Contraindicaciones de uso en Linfoma no-Hodgkin.

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas de este producto.

Contraindicaciones de uso en Artritis reumatoidea.

Hipersensibilidad conocida al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas murinas de este producto. Infecciones graves y activas.

Insuficiencia cardíaca grave (clase IV de la New York Heart Association [NYHA]) o enfermedades cardíacas graves no controladas.

Precauciones y Advertencias:

Embarazo: No existen datos suficientes sobre la utilización de Rituximab en mujeres embarazadas.

Como se sabe que la IgG atraviesa la barrera placentaria, Rituximab puede provocar en el feto depleción de células B. Por este motivo, Rituximab no debe administrarse a una mujer embarazada a menos que el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Durante y hasta 12 meses después del tratamiento con Rituximab, las mujeres en edad fértil deben usar métodos contraceptivos eficaces, debido al largo tiempo de permanencia de Rituximab en el organismo en pacientes con depleción de células B. En los estudios de toxicidad llevados a cabo en monos cinomolgos, no se han encontrado indicios de embriotoxicidad intrauterina. Las crías de animales nacidas de madres expuestas a Rituximab presentaron una depleción de las poblaciones de linfocitos B durante el período postnatal. No se han examinado los niveles de linfocitos B en recién nacidos de madres expuestas a Rituximab en ensayos clínicos.

Lactancia: Se desconoce si Rituximab se excreta en la leche materna. Sin embargo, teniendo en cuenta que la IgG materna se excreta en la leche y que se ha detectado Rituximab en la leche de monos en período de lactancia, las mujeres no deben amamantar a sus hijos durante el tratamiento con Rituximab ni durante los 12 meses siguientes.
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas: No se han realizado estudios de los efectos de Rituximab sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria, aunque la actividad farmacológica y las reacciones adversas notificadas hasta la fecha no son indicativas de que tales efectos sean probables.

Linfoma no-Hodgkin:

Los pacientes con gran masa tumoral o con un elevado número de células tumorales circulantes (≥ 25 x 109/l), que pueden tener un riesgo mayor de desarrollar un síndrome de liberación de citoquinas muy grave, deben tratarse únicamente cuando se hayan descartado otras alternativas terapéuticas, extremando las precauciones durante el tratamiento. Estos pacientes deben monitorearse muy estrechamente durante la primera infusión. En estos pacientes se debe considerar reducir la velocidad de la primera infusión.

El síndrome de liberación de citoquinas grave se caracteriza por disnea grave, frecuentemente acompañada de broncoespasmo e hipoxia, además de fiebre, escalofríos, rigidez, urticaria y angioedema. Este síndrome puede estar asociado con algunas características del síndrome de lisis tumoral, tales como hiperuricemia, hiperkalemia, hipocalcemia, hiperfosfatemia, insuficiencia renal aguda, elevación de la lactato dehidrogenasa (LDH) y puede estar asociado con insuficiencia respiratoria aguda y muerte. La insuficiencia respiratoria aguda puede estar acompañada de infiltración intersticial o edema pulmonar, visibles a la exploración radiológica torácica. El síndrome se manifiesta frecuentemente dentro de la primera o segunda hora después de iniciar la primera infusión. Los pacientes con historial de insuficiencia pulmonar o con infiltración tumoral pulmonar, pueden tener un riesgo mayor de mal pronóstico y deben aumentarse las precauciones durante su tratamiento. En aquellos pacientes que desarrollen síndrome de liberación de citoquinas grave se debe interrumpir la infusión inmediatamente y deben recibir tratamiento sintomático de choque. Dado que a la mejoría inicial de los síntomas clínicos puede seguir una recidiva, se debe monitorear estrechamente a estos pacientes hasta que el síndrome de lisis tumoral y la infiltración pulmonar se hayan resuelto o hayan sido descartados. Una vez resueltos completamente los signos y síntomas, raramente se repite el síndrome de liberación de citoquinas en tratamientos posteriores. En el 10% de los pacientes tratados con Rituximab se han observado reacciones adversas relacionadas con la infusión, incluyendo el síndrome de liberación de citoquinas acompañado de hipotensión y broncoespasmo. Generalmente, estos síntomas son reversibles tras la interrupción de la infusión de Rituximab y la administración de un antipirético, un antihistamínico, y ocasionalmente, oxígeno, solución salina intravenosa o broncodilatadores y, en caso de necesidad, glucocorticoides.

-Se han notificado casos de reacciones de hipersensibilidad, incluyendo reacciones anafilácticas, después de la administración intravenosa de proteínas. A diferencia del síndrome de liberación de citoquinas, las auténticas reacciones de hipersensibilidad se presentan típicamente durante los primeros minutos de la infusión. Conviene disponer para uso inmediato aquellos medicamentos utilizados para combatir las reacciones de hipersensibilidad, es decir, epinefrina (adrenalina), antihistamínicos y glucocorticoides, por si ocurriera una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. Las manifestaciones clínicas de anafilaxia pueden asemejarse a las manifestaciones clínicas del síndrome de liberación de citoquinas (anteriormente descrito). Las reacciones atribuibles a la hipersensibilidad se han notificado menos frecuentemente que las atribuidas a la liberación de citoquinas.

Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión con Rituximab, se debe considerar interrumpir los tratamientos antihipertensivos 12 horas antes de dicha infusión.
Se han notificado casos de angina de pecho, arritmias cardíacas tales como flutter y fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca o infarto de miocardio en pacientes tratados con Rituximab. Por lo tanto, se deben monitorear cuidadosamente los pacientes con historial de enfermedad cardíaca y/o tratamiento quimioterápico cardiotóxico y suspender el tratamiento si la reacción adversa es severa o amenaza la vida.
Aunque Rituximab en monoterapia no tiene efecto mielosupresor, se recomienda prudencia antes de aplicar el tratamiento a pacientes con un recuento de neutrófilos < 1,5 × 109/L y/o recuento de plaquetas < 75 × 109/L, puesto que la experiencia clínica en esta población es limitada.

Rituximab se ha utilizado en pacientes sometidos a trasplante autólogo de médula ósea y en otros grupos de riesgo con una función de la médula ósea presumiblemente reducida, sin que haya inducido mielotoxicidad. Se debe considerar la necesidad de realizar recuentos de sangre total de forma regular, incluyendo recuentos de plaquetas, durante la monoterapia con Rituximab. Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia CHOP o CVP, se deben realizar de forma regular recuentos de sangre total de acuerdo a la práctica médica habitual.

Se han notificado casos muy raros de reactivación de hepatitis B en pacientes tratados con Rituximab, que incluyeron reportes de hepatitis fulminante. La mayoría de estos pacientes también habían estado expuestos a quimioterapia citotóxica. Tanto el estado de la enfermedad subyacente como la quimioterapia citotóxica pueden considerarse factores de confusión en la notificación de los casos. Cuando Rituximab se utilice en combinación con quimioterapia citotóxica, los pacientes con antecedentes de hepatitis B deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar signos de infección activa por el virus de la hepatitis B.
Se han notificado casos muy raros de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP), durante el uso post-comercialización de Rituximab en LNH. La mayoría de los pacientes habían recibido Rituximab en combinación con quimioterapia o como parte de un trasplante de células madre hematopoyéticas. Los médicos que traten a pacientes con linfoma no-Hodgkin deben considerar la posibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos y considerar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.
No se ha estudiado la seguridad de la inmunización con ninguna vacuna, particularmente con vacunas de virus vivos, después de recibir tratamiento con Rituximab. Tampoco se ha estudiado la capacidad para generar una respuesta humoral primaria o anamnésica frente a ninguna vacuna.

Artritis reumatoidea:

Reacciones relacionadas con la infusión El uso de Rituximab se asocia con reacciones relacionadas con la infusión que pueden estar mediadas por la liberación de citoquinas y/o otros mediadores químicos. La premedicación con glucocorticoides por vía intravenosa redujo significativamente la incidencia y la gravedad de estas reacciones. La mayoría de las reacciones relacionadas con la infusión notificadas fueron de intensidad leve a moderada. El porcentaje de pacientes afectados disminuye con las sucesivas infusiones. Las reacciones notificadas fueron generalmente reversibles tras disminuir la velocidad de infusión de Rituximab o suspender la infusión y administrar un antipirético, un antihistamínico y, en ocasiones, oxígeno, una solución salina intravenosa o broncodilatadores y, en caso de necesidad, glucocorticoides. En la mayoría de los casos, la infusión se pudo reanudar al 50% de la velocidad anterior (p. ej., de 100 mg/h a 50 mg/h), una vez resueltos completamente todos los síntomas. Después de la administración intravenosa de proteínas, incluyendo Rituximab, se han notificado reacciones anafilácticas y otras reacciones de hipersensibilidad. Los medicamentos para tratar las reacciones de hipersensibilidad, como la epinefrina (adrenalina), los antihistamínicos y los glucocorticoides deben estar disponibles para su uso inmediato por si ocurre una reacción alérgica durante la administración de Rituximab. La presencia de los anticuerpos humanos anti-quiméricos (HACA) puede estar asociada con un empeoramiento en la infusión o con reacciones alérgicas después de la segunda infusión de los ciclos siguientes. Las infusiones de Rituximab deben administrarse en un entorno hospitalario con un equipamiento completo de reanimación inmediatamente disponible y bajo la estrecha vigilancia de un médico experimentado. No existen datos sobre la seguridad de Rituximab en pacientes con insuficiencia cardíaca moderada (clase III de la NYHA) o enfermedad cardiovascular grave no controlada. En pacientes con isquemia miocárdica preexistente se ha notificado su exacerbación sintomática con el uso de Rituximab, resultando en angina de pecho, así como fibrilación auricular y flutter. Por lo tanto, si el paciente refiere antecedentes de cardiopatía, se sopesará el riesgo de complicaciones cardiovasculares derivadas de las reacciones relacionadas con la infusión antes de administrar Rituximab y se vigilará rigurosamente a los pacientes durante el tratamiento. Dado que se puede producir hipotensión durante la infusión de Rituximab, se evaluará la necesidad de interrumpir temporalmente cualquier medicación antihipertensiva 12 horas antes de la infusión de Rituximab.
Infecciones Se han producido infecciones graves, incluyendo casos mortales, durante el tratamiento con Rituximab. No debe administrarse Rituximab a pacientes con una infección activa y/o grave (es decir, tuberculosis, sepsis e infecciones oportunistas) ni a aquellos con inmunodeficiencia grave (p. ej., hipogammaglobulinemia o a los que tengan niveles de CD4 o CD8 muy bajos).

Los médicos extremarán la prudencia antes de administrar Rituximab a pacientes que refieran antecedentes de infecciones recidivantes o crónicas o con patologías subyacentes que puedan predisponer a infecciones graves. Se evaluará de inmediato y se tratará convenientemente a todo paciente que manifieste signos y síntomas de infección después del tratamiento con Rituximab. Antes de administrar los ciclos siguientes del tratamiento con Rituximab, en estos pacientes debe ser re-evaluado el riesgo potencial de infecciones. Se han notificado casos muy raros de reactivación de la hepatitis B entre pacientes con linfoma no- Hodgkin que habían recibido Rituximab en combinación con la quimioterapia citotóxica (ver linfoma no- Hodgkin).

Vacunación No hay datos relativos al uso de las vacunas en pacientes mientras persista la depleción de linfocitos B después del tratamiento con Rituximab. Los médicos deben revisar el estado de vacunación de los pacientes que se estén considerando para el tratamiento con Rituximab y seguir las directrices locales/nacionales para la vacunación de los adultos contra las enfermedades infecciosas. La vacunación deberá finalizar por lo menos cuatro semanas antes de la primera administración de Rituximab. No se recomienda la administración de vacunas de microorganismos vivos a pacientes mientras persista la depleción de linfocitos B.
Uso concomitante/secuencial con otros fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAMEs). No está recomendado el uso concomitante de Rituximab y otros tratamientos antirreumáticos distintos a los incluidos en la indicación y la posología de artritis reumatoidea. No hay datos suficientes en los ensayos clínicos para evaluar totalmente la seguridad del uso secuencial de otros FAMEs (incluidos los inhibidores del TNF) tras la terapia con Rituximab. Si se administra un agente biológico y/o un FAME después de la terapia con Rituximab, los pacientes deben ser estrechamente monitoreados por si hubiese signos de infección.
Neoplasias malignas Los fármacos inmunomoduladores pueden aumentar el riesgo de neoplasias malignas. En base a la limitada experiencia con Rituximab en pacientes con artritis reumatoidea, no se puede excluir un posible riesgo de desarrollo de tumores sólidos en este momento, aunque los datos existentes no parecen sugerir un aumento del riesgo.
Notificación espontánea Se han notificado casos mortales de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva tras el uso en indicaciones no autorizadas de Rituximab para el tratamiento de ciertas enfermedades autoinmunes, incluyendo Lupus Eritematoso Sistémico (LES) y vasculitis. Los pacientes con enfermedades autoinmunes tenían una historia de terapia inmunosupresora anterior o concurrente y se les diagnosticó LMP en los 12 meses siguientes a la última infusión de Rituximab. No se ha notificado ningún caso de LMP en pacientes con artritis reumatoidea. También se han notificado casos de LMP en pacientes con enfermedad autoinmune no tratados con Rituximab. Los casos notificados tenían múltiples factores de riesgo de LMP, incluyendo la enfermedad subyacente y la terapia inmunosupresora a largo plazo. Los médicos que traten a pacientes con enfermedades autoinmunes deben considerar la posibilidad de LMP en el diagnóstico diferencial de pacientes que presenten síntomas neurológicos y considerar la consulta del caso a un neurólogo conforme a su criterio clínico.

No se han establecido la eficacia y seguridad de Rituximab para el tratamiento de enfermedades autoinmunes diferentes a la artritis reumatoidea.

Dosificación y Grupo Etario: Forma de administración: La solución preparada de Rituximab debe administrarse como infusión intravenosa empleando una vía específica. Las soluciones preparadas no deben administrarse en infusión rápida o en bolo intravenoso. Las infusiones de Rituximab deben administrarse bajo la estrecha supervisión de un médico con experiencia, y en un entorno que disponga de forma inmediata de un equipo completo de reanimación. Siempre se debe administrar premedicación consistente en un antipirético y un medicamento antihistamínico, por ejemplo paracetamol y difenhidramina, antes de cada infusión de Rituximab. También se debe considerar la premedicación con glucocorticoides. Los pacientes deben ser estrechamente monitoreados para detectar el inicio de un síndrome de liberación de citoquinas. Se debe interrumpir inmediatamente la infusión en aquellos pacientes que muestren evidencia de reacciones graves, especialmente disnea grave, broncoespasmo o hipoxia. En los pacientes con linfoma no-Hodgkin se debe evaluar posteriormente la evidencia de síndrome de lisis tumoral, incluyendo pruebas de laboratorio adecuadas, y la evidencia de infiltración pulmonar por radiología torácica. En ningún paciente debe reiniciarse la infusión hasta la remisión completa de todos los síntomas, y la normalización de los valores de laboratorio y de los resultados de la radiología torácica. A partir de ese momento, la infusión puede reiniciarse inicialmente como máximo a la mitad de la velocidad de la infusión previa. Si se presentasen por segunda vez las mismas reacciones adversas graves, se debe considerar seriamente, y caso por caso, la decisión de finalizar el tratamiento. Las reacciones relacionadas con la infusión de grado leve o moderado se resuelven generalmente reduciendo la velocidad de infusión. La velocidad de infusión puede incrementarse cuando mejoren los síntomas.

Linfoma no-Hodgkin: Se debe considerar la premedicación con glucocorticoides si Rituximab no se va a administrar en combinación con quimioterapia (CHOP o CVP) que incluya glucocorticoides para el tratamiento del linfoma no-Hodgkin.

Linfoma no-Hodgkin folicular: La posología recomendada de Rituximab en monoterapia usado para pacientes adultos es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de una infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas. La posología recomendada de Rituximab en combinación con quimioterapia CVP es de 375 mg/m2 de superficie corporal por ciclo, hasta 8 ciclos (21 días/ciclo). Rituximab debe ser administrado el día 1 de cada ciclo de quimioterapia, después de la administración intravenosa del componente glucocorticoide de la quimioterapia CVP.

Retratamiento después de la recidiva en linfoma no-Hodgkin: La posología recomendada para repetir el tratamiento con Rituximab en monoterapia en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que ya habían respondido a un tratamiento previo con Rituximab en monoterapia es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada en forma de infusión intravenosa una vez por semana durante cuatro semanas.

Tratamiento de sostén: La posología recomendada de Rituximab, cuando se utiliza para el tratamiento de mantención en pacientes con linfoma no-Hodgkin folicular en recidiva o refractario que hayan respondido a la quimioterapia de inducción con o sin Rituximab, es de 375 mg/m2 de superficie corporal una vez cada 3 meses hasta la progresión de la enfermedad o hasta un período máximo de dos años.

Linfoma no-Hodgkin difuso de células B grandes: Rituximab debe usarse en combinación con quimioterapia CHOP. La posología recomendada es de 375 mg/m2 de superficie corporal, administrada el primer día de cada ciclo de quimioterapia, durante 8 ciclos, tras la administración intravenosa del componente glucocorticoide de CHOP. No se han establecido la seguridad y eficacia de la combinación de Rituximab con otras quimioterapias.

Primera infusión: La velocidad de infusión inicial recomendada es de 50 mg/h; después de los primeros 30 minutos, ésta se puede aumentar en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Siguientes infusiones: Las dosis posteriores de Rituximab pueden ser prefundidas a una velocidad inicial de 100 mg/h, que puede aumentarse en incrementos de 100 mg/h a intervalos de 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Ajustes de dosis durante el tratamiento: No se recomiendan las reducciones de dosis de Rituximab. Cuando Rituximab se administre en combinación con quimioterapia CHOP o CVP, se deben efectuar las reducciones de dosis estándar de los fármacos quimioterápicos.

Artritis reumatoidea: Cada ciclo de Rituximab se compone de dos infusiones intravenosas de 1000 mg. La dosis recomendada de Rituximab es de 1000 mg en infusión intravenosa, seguida de una segunda infusión intravenosa de 1000 mg dos semanas más tarde. La actividad de la enfermedad se debe monitorear periódicamente.

Existen datos clínicos limitados sobre la seguridad y eficacia de la administración de más ciclos de tratamiento con Rituximab. En un pequeño estudio de cohorte observacional, aproximadamente en 600 pacientes que presentaban evidencias de actividad continuada de la enfermedad, se repitió el tratamiento con 2-5 ciclos a los 6 a 12 meses después del ciclo anterior.

Algunos pacientes han desarrollado anticuerpos anti-quiméricos humanos (HACA) después del primer ciclo de tratamiento con Rituximab. La presencia de los HACA puede estar asociada con un agravamiento de las reacciones relacionadas con la infusión o de las reacciones alérgicas después de la segunda infusión de los ciclos siguientes. Además, en un caso con HACA, se ha observado fallo en la depleción de células B después de recibir más ciclos de tratamiento. Por tanto, el balance beneficio/riesgo de la terapia con Rituximab debe ser cuidadosamente considerado antes de administrar los siguientes ciclos de Rituximab. Si se considera repetir un ciclo de tratamiento, no se debe administrar a intervalos menores de 16 semanas. Durante el tratamiento con Rituximab se puede continuar con el tratamiento base con glucocorticoides, salicilatos, antiinflamatorios no esferoidales o analgésicos.

Los pacientes con artritis reumatoidea deben recibir tratamiento con 100 mg de metilprednisolona intravenosa 30 minutos antes de Rituximab, para reducir la incidencia y la gravedad de las reacciones agudas a la infusión.

Primera infusión de cada ciclo: La velocidad inicial recomendada de la infusión es de 50 mg/h; después de los primeros 30 minutos se puede aumentar, en incrementos de 50 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Segunda infusión de cada ciclo: Las dosis posteriores de Rituximab se pueden prefundir con una velocidad inicial de 100 mg/h, y aumentar, en incrementos de 100 mg/h cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/h.

Poblaciones especiales Uso en pediatría: Rituximab no está recomendado para uso en niños y adolescentes debido a la ausencia de datos sobre seguridad y eficacia.

Ancianos: No se requiere ajustar la dosis en los pacientes ancianos (> 65 años).

Incompatibilidades No se han observado incompatibilidades entre Rituximab y las botellas o sets de infusión.

Precauciones especiales de eliminación Rituximab se suministra en frascos ampolla monodosis, apirógenos, estériles, sin preservantes. Extraer bajo condiciones asépticas la cantidad necesaria de Rituximab y diluirla dentro de una bolsa de infusión que contenga una solución acuosa estéril y libre de pirógenos de Cloruro de sodio 0,9% o Dextrosa al 5 % en agua, hasta una concentración calculada de Rituximab de 1 a 4 mg/mL.

Para mezclar la solución, invertir suavemente la bolsa para evitar que se forme espuma. Se debe tener precaución para asegurar la esterilidad de las soluciones preparadas. El medicamento no contiene ningún preservante antimicrobiano ni agentes bacteriostáticos, por lo que se deben mantener las técnicas asépticas. Antes de la administración, los medicamentos parenterales se deben inspeccionar visualmente por si contienen partículas o presentan alteraciones del color. La eliminación del medicamento no utilizado y de todos los materiales que hayan estado en contacto con él se realizará de acuerdo con la normativa local.

Vía de administración: Infusión intravenosa.

Interacciones: Se ha descrito que pueden ocurrir las siguientes interacciones:

Medicamentos antihipertensivos: Se debe considerar la suspensión de los medicamentos antihipertensivos durante las 12 horas anteriores a la administración de Rituximab debido a que este medicamento puede causar hipotensión.
Quimioterapia: La tolerancia de combinaciones simultáneas o secuenciales de Rituximab con quimioterapia, aparte de la quimioterapia CHOP o CVP, o con agentes capaces de provocar depleción de células B normales, no ha sido bien definida.
Cisplatino: Se ha observado toxicidad renal con la administración concomitante. La combinación de cisplatino y Rituximab no es un régimen de tratamiento aprobado. Se debe ejercer una extrema precaución y los pacientes deben ser estrechamente minitoreados por si hubiese signos de insuficiencia renal.
Vacunas de virus muertos o vacunas de virus vivos: Teóricamente, Rituximab puede inhibir la generación de una respuesta humoral o anamnesia a cualquier vacuna. No es recomendable la administración de vacunas a virus vivos.
Metotrexato: La coadministración con metotrexato no modifica la farmacocinética de Rituximab en los pacientes con artritis reumatoidea.

Efectos Adversos: Las reacciones adversas que requieren atención médica son las siguientes:

Incidencia más frecuente: Anemia (palidez; dificultad respiratoria con el ejercicio; sangramiento o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusuales); hiperglicemia (dolor abdominal; visión borrosa; sequedad de la boca; fatiga; rubor; sequedad de la piel; aliento olor a frutas; aumento del apetito; aumento de la sed; aumento de la micción; náuseas; sudoración; dificultad respiratoria; peso inexplicable); hipertensión (visión borrosa; mareos; nerviosismo; dolor de cabeza; palpitaciones en los oídos; latidos cardíacos lentos o rápidos)- sintomática o asintomática; infección (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor de espalda o en el costado; dolor o dificultad al orinar); reacción relacionada con la infusión, incluyendo angioedema (sensación de hinchazón de la lengua o garganta), broncoespasmo o disnea (sensación de falta de aire); fatiga (cansancio inusual); fiebre y escalofríos; enrojecimiento de la cara; dolor de cabeza; hipotensión (mareos); náuseas; prurito; rinitis; urticaria y vómitos; leucopenia (heces negras alquitranadas; dolor en el pecho; escalofríos; tos; fiebre; dolor o dificultad al orinar; sensación de falta de aire; dolor de garganta; úlceras o puntos blancos en los labios o en la boca; glándulas inflamadas; sangramiento o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusuales); linfopenia (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; dolor o dificultad al orinar); neutropenia (heces negras alquitranadas; escalofríos; tos; fiebre; dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; dolor o dificultad al orinar; piel pálida; sensación de falta de aire; dolor de garganta; úlceras o puntos blancos en la boca; sangramiento o hematomas inusuales; cansancio o debilidad inusuales); edema periférico (hinchazón de la cara, brazos, manos, parte inferior de la piernas o pies; hormigueo en las manos o pies; ganancia o pérdida de peso inusuales); sinusitis (dolor o sensibilidad alrededor de los ojos y pómulos; fiebre; congestión nasal; dolor de cabeza; tos; sensación de falta de aire o dificultad respiratoria; estrechez en el pecho o sibilancia); trombocitopenia (heces negras alquitranadas; sangramiento de las encías; sangre en la orina o heces; puntos rojos en la piel; sangramiento o hematomas inusuales).
Incidencia menos frecuente: Artritis (dolor, hinchazón o enrojecimiento de las articulaciones; dolor o rigidez muscular; dificultad para moverse); conjuntivitis (enrojecimiento y picazón de los párpados); depresión (falta de ánimo; sensación de tristeza o vacío; irritabilidad; pérdida del apetito; pérdida del interés; fatiga; dificultad para concentrarse; dificultad para dormir); reacciones muco cutáneas severas, incluyendo pénfigo para neoplásico (ampollas en la boca; ampollas en el tronco, cuero cabelludo u otras áreas; prurito), síndrome de Stevens-Johnson (formación de ampollas, descamación, pérdida de la piel; escalofríos; tos; diarrea; prurito; dolor articular o muscular; enrojecimiento e irritación de los ojos; lesiones rojas en la piel, a menudo con un centro púrpura; dolor de garganta; úlceras o puntos blancos en la boca o en los labios; cansancio o debilidad inusuales), dermatitis liquenoide, dermatitis vesiculobulosa y necrólisis epidérmica tóxica (formación de ampollas, descamación y pérdida de la piel; escalofríos; tos; diarrea; prurito; dolor articular o muscular; enrojecimiento e irritación de los ojos; lesiones rojas en la piel, a menudo con un centro púrpura; dolor de garganta; úlceras o puntos blancos en la boca o en los labios; cansancio o debilidad inusuales); neuritis (adormecimiento u hormigueo de las manos, pies o cara); neuropatía (ardor, hormigueo, adormecimiento o dolor en las manos, brazos, pies o piernas; sensación de alfileres o agujas que causan dolor); parestesia (sensaciones de ardor, prurito, adormecimiento, punzadas u hormigueo); síndrome de lisis tumoral, que conduce a una insuficiencia renal aguda (dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; disminución de la frecuencia o cantidad de orina; orina sanguinolenta; aumento de la sed; pérdida del apetito; náuseas; vómitos; cansancio o debilidad inusuales; hinchazón de la cara, dedos, parte inferior de las piernas; ganancia de peso; dificultad respiratoria; aumento de la presión sanguínea).
Incidencia rara: Angina (dolor en el pecho); arritmias cardíacas, incluyendo taquicardia ventricular, taquicardia, supraventricular, trigeminismo y pulso irregular (latidos cardíacos irregulares).

También se pueden producir los siguientes efectos adversos que normalmente no requieren atención médica, a menos que sean demasiado molestos o no desaparezcan durante el curso del tratamiento:

Incidencia más frecuente: Ansiedad (temor, nerviosismo); artralgia (dolor de las articulaciones; dolor o rigidez muscular; dificultad para moverse); astenia (falta o pérdida de fuerza); dolor de espalda; diarrea; mareos; tos aumentada; mialgia (dolor articular; inflamación de las articulaciones; dolor o calambres musculares; dolor o rigidez muscular; dificultad para moverse); sudoración nocturna; dolor; rash; irritación de la garganta.
Incidencia menos frecuente: Agitación; anorexia; dolor de espalda; trastornos del gusto; diarrea; dispepsia; hiperquinesia (aumento de los movimientos corporales); hipertonía (tono muscular excesivo; tensión muscular; rigidez muscular); hipestesia o parestesia (adormecimiento u hormigueo de las manos o pies); dolor en el sitio de inyección; insomnio; trastornos de la lacrimación (ojo seco); pérdida del apetito; malestar; nerviosismo; somnolencia; vértigo; disminución de peso.

Las reacciones adversas que requieren atención médica si ocurren después de suspender el tratamiento son las siguientes:

Anemia (cansancio o debilidad inusuales) – usualmente asintomática; neutropenia (fiebre o escalofríos; tos o ronquera; dolor del costado o de la parte inferior de la espalda; dolor o dificultad al orinar) – usualmente asintomática; trombocitopenia (sangramiento o hematomas inusuales; heces negras alquitranadas; sangre en la orina o heces; puntos rojos en la piel).

Condición de Venta: Bajo fórmula médica.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora evaluación farmacológica del producto de la referencia en sus dos presentaciones.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora solicita al interesado aclarar los siguientes aspectos:

¿Por qué en el estudio fase II, de grupo único, etiqueta abierta y multicéntrico, se utilizó como objetivo primario la respuesta completa y no la progresión libre de enfermedad, teniendo en cuenta que el primero no es predictor de la supervivencia de los pacientes?
¿En el estudio mencionado fue posible determinar los pacientes respondedores o no a la terapia instaurada?
¿Cuáles fueron los criterios demográficos de exclusión y de inclusión que permitieron definir la posible comparabilidad de los resultados del estudio fase II versus los reportados en la literatura para otros Rituximab?
El interesado debe explicar por qué no ha presentado un estudio de comparación directa.

3.1.3.2. CIMZIA®

Expediente : 20014965 Radicado: 2012049877 Fecha: 2012/05/04 Interesado: UCB Pharma SA

Composición: Cada vial con 1 mL de solución contiene 200 mg de certolizumab pegol.

Forma farmacéutica: Solución inyectable

Indicaciones: Coadyuvante en el tratamiento de la artritis reumatoidea.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes. Tuberculosis activa u otras infecciones severas tales como sepsis, abcesos e infecciones oportunistas. Embarazo y lactancia.

Precauciones y advertencias: no inicie cimzia durante una infección activa. Si se desarrolla infección monitoree cuidadosamente y suspenda cimzia si la infección se torna seria. Algunos casos de linfoma y otras neoplasias malignas han sido observadas en algunos pacientes que recibieron bloqueadores TNF.

Pueden aparecer fallas cardiacas, o empeorar las existentes.

Anafilaxis o reacciones alérgicas pueden aparecer. Se debe monitorear el virus de la hepatitis B (VHB) durante y algunos meses después de la terapia. Si la reactivación del VHB ocurre, suspenda cimzia e inicie terapia antiviral.

Enfermedad desmielinizante, exacerbación o nuevos casos pueden aparecer.

Citopenias, pancitopenias- asesore a los pacientes para buscar atención médica inmediata si los síntomas se desarrollan y considere suspender cimzia.

Suspenda cimzia si se desarrolla un síndrome similar al lupus.

El grupo técnico de medicamentos de la Dirección de Medicamentos y Productos Biológicos solicita a Comisión Revisora conceptuar sobre lo siguiente: registro de sitio adicional para pruebas de control de calidad de L&P y de liberación, cambio en el método de prueba para Isómero 2 y en la prueba de adecuabilidad del sistema para el bioensayo; adición de fabricante de la sustancia activa, y secciones reemplazadas para sustancia activa y producto terminado.

CONCEPTO:

Revisada la documentación allegada, la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora recomienda para el producto de la referencia, la aprobación del sitio adicional para pruebas de control de calidad de L&P y de liberación, cambio en el método de prueba para Isómero 2 y en la prueba de adecuabilidad del sistema para el bioensayo; adición de fabricante de la sustancia activa, y secciones reemplazadas para sustancia activa y producto terminado.

3.1.6. NUEVA CONCENTRACIÓN

3.1.6.1. COLMESDANT®

Expediente : 20060494 Radicado: 2013033928 Fecha: 2013/04/02 Interesado: Stendhal Colombia S.A.S.

Fabricante: Xellia Pharmaceuticals APS

Composición:

Cada vial de 10 mg contiene Colistimetato de Sodio 1,000.000UI (60 mg).

Cada vial de 10 mg contiene Colistimetato de Sodio 2,000.000UI (180 mg).

Forma farmacéutica: Polvo para solución para infusión

Indicaciones: Colistimetato de sodio está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones donde una prueba de sensibilidad sugiere que son causadas por bacterias sensibles:

Administración intravenosa para el tratamiento de algunas infecciones serias causadas por bacterias Gram negativas incluyendo aquellas del tracto respiratorio bajo y el tracto urinario, cuando los agentes antibacterianos sistémicos más comúnmente usados pueden estar contraindicados o pueden ser ineficaces debido a resistencia bacteriana
Tratamiento por inhalación Pseudomona auruginosa, infección pulmonar en pacientes con fibrosis quística.

Contraindicaciones: Hipersensibilidad al Colistimetato de Sodio (Colistin) o a la Polimixina B. Pacientes con Miastenia Gravis.

Precauciones: Usar con extrema precaución en pacientes con porfiria.

Puede ocurrir nefrotoxicidad o neurotoxicidad si la dosis parenteral recomendada es excedida.

Advertencias: Use con precaución en disfunción renal. Es aconsejable monitorear la función renal antes y durante el tratamiento.

Las concentraciones séricas de colistimetato de sodio deben ser monitoreadas.

La inhalación de antibióticos puede producir broncoespasmo. Puede ser prevenido con el uso de un beta-agonista. Si aparece otra molestia el tratamiento debe ser suspendido.

Dosificación y Grupo Etario: Niños y Adultos (incluyendo ancianos)

Hasta 60 kg de peso corporal 50.000 UI / kg/ día a un máximo de 75.000 UI / Kg / día. El total de la dosis diaria debe ser dividida en 3 dosis y administradas con intervalos de 8 horas.

Más de 60 kg de peso corporal 1-2 millones de UI tres veces al día. La dosis máxima diaria es 6 millones de UI en 24 horas.

Por problemas en la distribución, los pacientes con Fibrosis Quística pueden requerir altas dosis para mantener niveles séricos terapéuticos.

Vía de Administración: Intravenosa.

Interacciones: El uso concomitante de colistimetato de sodio con otros medicamentos con potencial neurotóxico y/o nefrotóxico debe ser evitado. Esto incluye los antibióticos aminoglicósidos como la gentamicina, amikacin, netilmicina y trobamicina. Puede haber un riesgo aumentado de nefrotoxicidad si se administra concomitantemente con antibióticos cefalosporínicos.

Medicamentos para el bloqueo neuromuscular y el éter deben ser utilizados con extremo cuidado en pacientes que reciben colistimetato de sodio.

Efectos Adversos: Las probabilidades de eventos adversos pueden ser relacionadas con la edad, la función renal y las condiciones del paciente.

En pacientes con Fibrosis Quística los eventos neurológicos han sido reportados hasta en el 27% de los pacientes. Estos son generalmente leves y se resuelven durante o poco después del tratamiento.

Reducir la dosis puede aliviar los síntomas. Los síntomas pueden incluir apnea, disturbios sensoriales transitorios (parestesia facial y vértigo) y raramente inestabilidad vasomotora, dificultad para hablar, trastornos visuales, confusión o psicosis.

Eventos adversos sobre la función renal han sido reportados, generalmente cuando se usa una dosis más alta que la recomendada en pacientes con función renal normal o si falla la reducción de la dosis en pacientes con insuficiencia renal o durante el uso concomitante con otras drogas nefrotóxicas.

Los efectos generalmente son reversibles cuando se descontinúa el tratamiento.

En pacientes tratados con Fibrosis Quística, con las dosis recomendadas, la nefrotoxicidad es rara (menor al 1%). En los pacientes que no sufren Fibrosis Quística hospitalizados y enfermos, se han reportado signos de nefrotoxicidad en aproximadamente el 20% de ellos.

Las reacciones de hipersensibilidad reportadas incluyen rash y fiebre. Si estas ocurren durante el tratamiento, debe suspenderse el mismo.

Puede ocurrir irritación local en el sitio de la inyección.

Condición de Venta: Bajo fórmula médica.

Código ATC: J01X B01.

El interesado solicita a la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biológicos de la Comisión Revisora la aprobación de los siguientes puntos para el producto de la referencia en las concentraciones de 1,000.000 (80 mg) y 2,000.000 (160 mg).

Evaluación farmacológica.
Inclusión en Norma Farmacológica
Información para Prescribir e inserto AMERICASAPR13

CONCEPTO:

Composición: Cada vial de 10 mg contiene Colistimetato de Sodio 1,000.000UI (60 mg).

Cada vial de 10 mg contiene Colistimetato de Sodio 2,000.000UI (180 mg).

Forma farmacéutica: Polvo para solución para infusión

Indicaciones: Colistimetato de sodio está indicado en el tratamiento de las siguientes infecciones donde una prueba de sensibilidad sugiere que son causadas por bacterias sensibles:

Administración intravenosa para el tratamiento de algunas infecciones serias causadas por bacterias Gram negativas incluyendo aquellas del tracto respiratorio bajo y el tracto urinario, cuando los agentes antibacterianos sistémicos más comúnmente usados pueden estar contraindicados o pueden ser ineficaces debido a resistencia bacteriana.
Tratamiento coadyuvante por inhalación en pacientes con fibrosis quística que tengan infección pulmonar por Pseudomona auruginosa.